JP2023528816A - ジアホラーゼの阻害剤を検出するための分析物センサおよびセンシング方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ジクマロールおよび他のクマリン系薬物が特定の糖尿病薬物の活性に影響を与える傾向があるため、ジアホラーゼの阻害剤およびグルコースの同時検出が特に望ましい場合がある。したがって、ジアホラーゼ阻害剤およびグルコースの両方を分析することが可能な分析物センサは、治療法の決定を促し、患者の予後を潜在的に改善し得る。阻害剤またはジアホラーゼと組み合わせて、グルコースなどの第2の分析物を検出するための考慮事項を以下に提供する。
グルコースオキシダーゼなどのオキシダーゼ酵素は、本明細書に開示される分析物センサにおける酸素除去を促すために適した任意の位置に配置されてもよい。例えば、グルコースオキシダーゼは、グルコース検出を促すためにグルコースオキシダーゼが機能的および/または非機能的であるように、センサ尾部上に配置されてもよい。グルコース検出を促すためには非機能的である場合、グルコースオキシダーゼは、グルコース酸化の間に生成される電子が、作用電極からグルコースオキシダーゼを電気的に絶縁することを介するなど、作用電極に到達することを不可能とするように、センサ尾部上に配置されてもよい。
A.ジアホラーゼの阻害剤に応答する分析物センサ。分析物センサは、少なくとも第1の作用電極を含むセンサ尾部と、第1の作用電極の表面上に配置された第1の活性領域とを含み、前記第1の活性領域は、電子移動剤と、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)、還元型NAD、またはそれらの任意の組合せ、NAD依存性脱水素酵素、およびジアホラーゼを含む酵素システムとを含み、第1の活性領域から第1の作用電極への電子の移動は、第1の活性領域がジアホラーゼの阻害剤に応答するように、ジアホラーゼに対して律速である。
要素1:NAD依存性グルコースデヒドロゲナーゼである、前記NAD依存性脱水素酵素。
要素5:阻害剤とは異なる分析物に応答する第2の活性領域をさらに備える前記分析物センサ。
要素6A:第2の活性領域を覆う、グルコースに対して透過性である、分析物透過性膜。
要素9:第1の活性領域を含むポリマーに共有結合している、少なくとも前記電子移動剤、前記ジアホラーゼ、および前記NAD依存性脱水素酵素。
非限定的な例として、Aに適用可能な例示的な組み合わせとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:1と2;1と3;1と4;1と5;1と6;1、6と6A;1、6、6Aと7;1と7;1と8;1と9;1と10;1、2と3;1、2と4;1、2、4と5;1、4、5と7;1、2と9;1、2と10;2と3;2~4;2と4;2と5;2、4と5;2と6;2、6と6A;2、6、と7;2、6、6Aと7;2と7;2と8;2と9;2と10、2、4、5および7;2、3と4;2、3、5と6;2、4、5、6と6A;2、4,5と7;3と4;3と5;と3、4と5;3、4、5と6;3、4、5、6と6A;3と7;3と8;3と9;3と10;4と5;4、5と6;4、5、6と6A;4と7;4と8;4と9;4と10;8と9;8と10;および9と10。
要素11:前記NAD依存性グルコース脱水素酵素であり、前記基質がグルコースである、前記NAD依存性脱水素酵素。
要素15:前記阻害剤とは異なる分析物に応答する第2の活性領域をさらに含む、前記センサ尾部。
要素16B:グルコースに対して透過性であり、前記第2の活性領域を覆う、分析物透過性膜。
要素19:異なる時点で取得される、前記第1のシグナルおよび前記第2のシグナル。
要素20:第1のチャネルおよび第2のチャネルを介して同時に取得される、前記第1のシグナルおよび前記第2のシグナル。
要素22:アルブミンをさらに含む、前記第1の活性領域。
非限定的な実施例として、Bに適用可能な例示的な組み合わせとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:11と12;11と13;11~13;11と14;11、12と14;11、13と14;11~14;11と15、11、15と16;11、15、16と16A;11、15、16、16B;11、15と17;11、15、17と18;11、15、17、18と19;11、15、17、18と20;11と21;11と22;11と23;11、12と21;11、12、13と21;11、12と23;11、12、13と23;12と13;12と14;12~14;12と15;12、15と16;12、15、16と16A;12、15、16と16B;12、15と17;12、15、17と18;12、13、14 15と17;12、13、14、15、17と18;12、15、17と19;12、15、17と20;12と21;12と22;12と23;13と14;13と15;13、15と16;13、15、16と16A;13、15、16と16B;13と17;13、17と18;13、17と19;13、17と20;13と21;13、17と18;13、17と19;13、17と20;13と21;13と22;13と23;14と15;14~16;14、15、16と16A;14、15、16と16B;14、15と17;14、15、17と18;14、15、17と19;14、15、17と20;14と21;14と22;14と23;15と16;15、16と16A;15、16と16B;15と17;15と18;15、17と18;15、17と19;15、17と20;15と21;15と22;15と23;21と22;21と23;および22と23。
化学式1に示される構造を有するポリ(ビニルピリジン)結合遷移金属錯体を調製した。この遷移金属錯体およびそれを用いた電子移動に関するさらなる詳細は、上記参照により組み込まれた共同所有の米国特許第6605200号明細書に提供されている。各モノマーの下付き文字は、例示的な原子比を表し、特定のモノマーの順序を示すものではない。
ジクマロールによるジアホラーゼの阻害。この実施例のために、以下の表1に示されるスポッティング製剤を別々の炭素作用電極上にコーティングした。マイクロシリンジを使用し、35nLの各製剤を、別々の炭素作用電極上に約0.2mm2の面積を有する単一スポットとして堆積させた。堆積後、作用電極を25℃で一晩硬化させた。
グルコース脱水素酵素および作用電極への律速電子移動を伴う活性領域を有する分析物センサを使用したジクマロールの検出。この実施例のために、以下の表2に示されるスポッティング製剤を別々の炭素作用電極上にコーティングした。マイクロシリンジを使用し、35nLの各製剤を、別々の炭素作用電極上に約0.2mm2の面積を有する単一スポットとして堆積させた。堆積後、作用電極を25℃で一晩硬化させた。
Claims (25)
- 分析物センサにおいて:
少なくとも第1の作用電極を備えるセンサ尾部;および
前記第1の作用電極の表面上に配置された第1の活性領域を含み、
前記第1の活性領域は電子移動剤と、
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)、還元型NAD、またはそれらの任意の組み合わせ、
NAD依存性脱水素酵素、および
ジアホラーゼを含む酵素システムとを含み、
前記第1の活性領域から前記第1の作用電極への電子の移動は、前記第1の活性領域がジアホラーゼの阻害剤に応答するように、前記ジアホラーゼに対して律速である、前記分析物センサ。 - 前記NAD依存性脱水素酵素が、NAD依存性グルコース脱水素酵素である、請求項1に記載の分析物センサ。
- 前記第1の活性領域が、前記第1の作用電極への電子の移動に関して律速量の前記ジアホラーゼを含むか、前記ジアホラーゼが、前記第1の作用電極への電子の移動に関して律速になるように修飾されているか、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項1に記載の分析物センサ。
- 前記ジアホラーゼの阻害剤が、ワルファリン、ジクマロール、N-メチルマレイミド、ジフェニレンヨードニウム、5,6-ジメチルキサンテノン-4-酢酸、フラボン-8-酢酸、塩化ジメチルベンジル(alk)アンモニウム、7,8-ジヒドロキシフラボン、クリシン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つの化合物を含む、請求項1に記載の分析物センサ。
- 少なくとも前記第1の活性領域を覆う分析物透過性膜をさらに含み、
前記分析物透過性膜は、前記阻害剤に対して透過性である、請求項1に記載の分析物センサ。 - 前記阻害剤とは異なる分析物に応答する第2の活性領域をさらに含む、請求項1に記載の分析物センサ。
- 前記第2の活性領域が、前記センサ尾部上に配置されたグルコース応答性酵素を含むグルコース応答性活性領域である、請求項6に記載の分析物センサ。
- 第2の作用電極であって、前記第2の作用電極の表面上に配置されている前記第2の活性領域と、
前記第2の活性領域を覆う分析物透過性膜とをさらに含む、請求項6に記載の分析物センサ。 - 前記センサ尾部は、組織内に挿入されるように構成される、請求項1に記載の分析物センサ。
- 少なくとも前記電子移動剤、前記ジアホラーゼ、および前記NAD依存性脱水素酵素が、前記第1の活性領域を含むポリマーに共有結合されている、請求項1に記載の分析物センサ。
- 前記第1の活性領域がアルブミンをさらに含む、請求項1に記載の分析物センサ。
- ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)依存性脱水素酵素の基質およびジアホラーゼの阻害剤を含む流体に分析物センサを曝露することであって;
前記分析物センサが、少なくとも第1の作用電極と、前記第1の作用電極の表面上に配置された第1の活性領域とを含むセンサ尾部を備え、前記第1の活性領域が、電子移動剤と、NAD、還元型NAD、またはそれらの任意の組み合わせ;前記NAD依存性脱水素酵素を含む酵素システムとを含み、
前記第1の活性領域から前記第1の作用電極への電子の移動は、前記第1の活性領域が前記阻害剤に応答するように、前記ジアホラーゼに対して律速である、前記分析物センサを前記暴露することと、
前記第1の作用電極へ電位を印加することと、
前記第1の活性領域の酸化還元電位以上の第1のシグナルであって、前記流体中の前記阻害剤の濃度に比例する前記第1のシグナルを取得することと、
前記第1のシグナルを前記流体中の前記阻害剤の濃度に相関させることとを含む、方法。 - 前記NAD依存性脱水素酵素がNAD依存性グルコース脱水素酵素であり、前記基質がグルコースである、請求項12に記載の方法。
- 前記第1の活性領域が、前記第1の作用電極への電子の移動に関して律速量の前記ジアホラーゼを含むか、前記ジアホラーゼが、前記第1の作用電極への電子の移動に関して律速になるように改変されているか、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項12に記載の方法。
- 前記阻害剤が、ワルファリン、ジクマロール、N-メチルマレイミド、ジフェニレンヨードニウム、5,6-ジメチルキサンテノン-4-酢酸、フラボン-8-酢酸、塩化ジメチルベンジル(alk)アンモニウム、7,8-ジヒドロキシフラボン、クリシン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つの化合物を含む、請求項12に記載の方法。
- 分析物透過性膜が少なくとも前記第1の活性領域を覆い、前記分析物透過性膜が前記阻害剤に対して透過性である、請求項12に記載の方法。
- 前記センサ尾部が、前記阻害剤とは異なる分析物に応答する第2の活性領域をさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 前記第2の活性領域は、前記センサ尾部上に配置されたグルコース応答性酵素を含むグルコース応答性活性領域であり、前記方法は、
前記グルコース応答性活性領域の酸化還元電位以上の第2のシグナルであって、前記流体中のグルコース濃度に比例する前記第2のシグナルを取得することと、
前記第2のシグナルを前記流体中のグルコース濃度に相関させることと、をさらに含む、請求項17に記載の方法。 - 前記第2の活性領域が第2の作用電極の表面上に配置され、前記第2の活性領域の酸化還元電位以上の第2のシグナルを得るために前記第2の作用電極に第2の電位が印加される、請求項17に記載の方法。
- 分析物透過性膜が前記第2の活性領域を覆う、請求項19に記載の方法。
- 前記第1のシグナルおよび前記第2のシグナルは、異なる時刻に取得される、請求項19に記載の方法。
- 前記第1のシグナルおよび前記第2のシグナルは、第1チャネルおよび第2チャネルを介して同時に取得される、請求項19に記載の方法。
- 少なくとも前記電子移動剤、前記ジアホラーゼ、および前記NAD依存性脱水素酵素が、前記第1の活性領域を含むポリマーに共有結合している、請求項12に記載の方法。
- 前記第1の活性領域がアルブミンをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 前記流体が生体液であり、前記分析物センサがin vivoで前記生体液に曝露される、請求項12に記載の方法。
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