JP2023528453A - 片頭痛障害を治療するためのゾーンおよび標的化方法および使用 - Google Patents

片頭痛障害を治療するためのゾーンおよび標的化方法および使用 Download PDF

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Abstract

本明細書は、片頭痛障害を治療するための方法および使用を開示する。開示された方法は、個人の前頭部内にある前頭筋膜層の１つ以上の領域、個人の側頭部内にある側頭頂筋膜層の１つ以上の領域、および個人の後頭部内にある後頭筋膜層の１つ以上の領域において、ボツリヌス毒素を個人に筋肉外投与することを含む。開示されている方法および使用は、頭頸部の１つ以上の神経出口点および／または１つ以上の皮下位置ならびに帽状腱膜の１つ以上の部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む。開示されている方法および使用は、ボツリヌス毒素を、左頭板状筋および右頭板状筋、左咬筋および右咬筋、左僧帽筋および右僧帽筋、またはそれらの任意の組み合わせ内の１つ以上の位置に筋肉内投与することを任意によりさらに含む。【選択図】図１Ａ

Description

本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に準じて、２０２０年６月３日出願された米国仮特許出願第６３／０３４，２１５号の出願日に優先権の利益を主張し、その権利が与えられ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
片頭痛障害は、複数の症状を引き起こす神経状態である。それは多くの場合、動きによって悪化する激しい衰弱性頭痛を特徴とする。症状としては、悪心、嘔吐、発話困難、しびれ感および刺痛感、光および音への感受性が挙げられ得る。国際頭痛分類（ＩＣＨＤ－３）で定義されているとおり、片頭痛障害の特徴を有する慢性外傷後片頭痛および持続性外傷後頭痛は、同様に生活支障度が高く、最も生活支障度の高い病状のうちの１つである。
持続性外傷後頭痛は、多くの場合、外傷後ストレス、不安、および抑うつを含む可能性がある外傷後症候群（ＰＴＳまたはＰＴＳＤ）の一部であり、その原因となる。報告では、兵士の４０％近くが、勤務中に片頭痛または片頭痛の可能性を有していたが、配備前に片頭痛の病歴を有していた人はほとんどいなかった。本発明によれば、患者群は、調査または研究によって識別することができる。例えば、任務からの復帰時に調査した２，６８７名の兵士のうちの１９％が明確な片頭痛の基準を満たし、１８％が片頭痛の可能性を有し、１１％が非片頭痛型頭痛であった。明確な片頭痛を有する兵士は、片頭痛が平均３．５日／月であった。イラクへの派遣前に片頭痛病歴を有していた兵士は、わずか５％であった。
一例として、イラクから帰国後、兵士は、医療処置所に送られる。ある団のメンバーは、頭痛に関する検証済みの１７の質問調査に回答した。調査への回答に基づいて、兵士は３つの群：明確な片頭痛、可能性のある片頭痛、または非片頭痛型頭痛に細分した。これは、米国の片頭痛試験で使用されたものと同様の分類システムである。回答者の平均年齢は、２７歳であった。この群では、男性９５％、女性５％であった。兵士たちは、片頭痛を１０段階の重症度尺度で平均６．５と評価し、平均５．２時間持続した。しかし、急性片頭痛の治療の推奨標準治療であるトリプタンなどの医薬品の投与を受けたのはわずか２％であった。
本明細書は、ボツリヌス毒素Ａを使用して、片頭痛障害を安全かつ効果的に治療するための方法および使用を開示する。方法および使用は、外傷後片頭痛の結果に一般的に関連する頭部への外傷性損傷またはむち打ちに起因する慢性外傷後片頭痛および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の症状などの片頭痛の治療のために、より高用量のボツリヌス毒素の投与を用いる。
本明細書は、片頭痛障害を治療するための方法および使用を開示する。開示されている方法および使用は、個人の前頭部内にある前頭筋膜層の１つ以上の領域、個人の側頭部内にある側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域、および個人の後頭部内にある後頭筋膜層の１つ以上の領域において、ボツリヌス毒素を個人に筋肉外投与することを含む。前頭筋膜層の１つ以上の領域は、左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーンを含む。側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域は、左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーンを含む。後頭筋膜層の１つ以上の領域は、左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーンを含む。開示されている方法および使用は、約２０単位～約３０単位のボツリヌス毒素を左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーンのそれぞれ内の１つ以上の部位、約２０単位～約３５単位のボツリヌス毒素を左側頭神経クラスターゾーンのおよび右側頭神経クラスターゾーンのそれぞれ内の１つ以上の部位、および約３０単位～約５５単位のボツリヌス毒素を左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーンのそれぞれ内の１つ以上の部位に、筋肉外投与することを含み、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する。投与されるボツリヌス毒素の濃度は、約５単位／１００μＬ～約５単位／２００μＬである。開示されている方法および使用によって治療される片頭痛障害の例としては、これらに限定されないが、慢性片頭痛、反復性片頭痛、外傷性脳損傷に関連する片頭痛、外傷後頭部損傷に関連する片頭痛、むち打ちに関連する片頭痛が挙げられる。
本明細書の態様はまた、開示されている方法および使用が、眼窩上神経、滑車上神経、滑車上神経内側枝、大耳介神経、頸神経叢、鎖骨上神経、またはそれらの任意の組み合わせの１つ以上の神経出口点など、頭頸部内の１つ以上の神経出口点に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含むことを示す。１つ以上の神経出口点のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する。投与されるボツリヌス毒素の濃度は、約５単位／１００μＬ～約５単位／２００μＬである。
開示されている方法および使用は、帽状腱膜の１つ以上の部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む。１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する。投与されるボツリヌス毒素の濃度は、約５単位／１００μＬ～約５単位／２００μＬである。
開示されている方法および使用は、左頭板状筋および右頭板状筋、左咬筋および右咬筋、左胸鎖乳突筋および右胸鎖乳突筋および僧帽筋、またはそれらの任意の組み合わせ内の１つ以上の位置に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することを任意によりさらに含む。１つ以上の位置のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する。投与されるボツリヌス毒素の濃度は、約５単位／１００μＬ～約５単位／２００μＬである。
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図面は、以下の説明でさらに詳細に定義される例示的な実施形態のうちの少なくとも１つにおいて、開示された主題の態様を示す。本開示の特徴、要素、および態様は、１つ以上の実施形態に従って、同一、同等、または類似の特徴、要素、または態様を表す異なる図面において、同様の数字を有する数字によって参照される。図面は必ずしも縮尺ではなく、代わりに本発明の例示的な実施形態によって説明され、提供される本明細書の原理を説明することに重点を置いている。
本明細書で開示されている方法および使用からの前頭筋膜層の前頭神経クラスターゾーンの例示的な実施形態を示す。図１Ａは、額内にある例示的な左前頭神経クラスターゾーンＬＺＩおよび右前頭神経クラスターゾーンＲＺＩ、ならびに固定された追加の筋肉外投与部位を示す。図１Ｂは、左前頭神経クラスターゾーンＬＺＩおよび右前頭神経クラスターゾーンＲＺＩ内にある例示的な投与部位を示す。 本明細書に開示されている方法および使用による側頭頭頂筋膜層の右側頭神経クラスターゾーンの例示的な実施形態を示す。図２Ａは、例示的な右側頭神経クラスターゾーンＲＺＩＩ、追加の固定筋肉外投与部位、ならびに任意の筋肉内投与部位を示す。図２Ｂは、右側頭神経クラスターゾーンＲＺＩＩ内にある例示的な投与部位を示す。 本明細書で開示されている方法および使用からの後頭筋膜層の後頭神経クラスターゾーンの例示的な実施形態を示す。図３Ａは、例示的な左後頭神経クラスターゾーンＬＺＩＩＩおよび右後頭神経クラスターゾーンＲＺＩＩＩ、追加の固定筋肉外投与部位、ならびに任意の筋肉内投与部位を示す。図３Ｂは、左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーンＬＺＩＩＩおよびＲＺＩＩＩ内にある一実施形態の例示的な投与部位を示す。図３Ｃは、左後頭神経クラスターゾーンＬＺＩＩＩおよび右後頭神経クラスターゾーンＲＺＩＩＩ内にある別の実施形態の例示的な投与部位を示す。
片頭痛を治療するためにボツリヌス毒素を使用する現在の方法は、毒素の総用量および投与量が少ない。例えば、現在のＦＤＡ承認の片頭痛治療では、頭頸部の３１部位に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与し、各部位に５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を合計１５５単位投与する。以下の表１には、７つの筋肉の投与位置および用量を示す。
Figure 2023528453000002
現在のＦＤＡ承認プロトコールに関連する１つの問題は、注射部位ごとに１００μＬのみ使用されることである。注射部位からの毒素の拡散を最小限に抑え、それによって望ましくない隣接筋肉の麻痺などの望ましくない副作用を軽減するために、部位ごとにこのような少量の投与量を使用する。より低い投与量を使用することの欠点は、指定された領域内の痛みシグナルを運ぶ神経への毒素の曝露および片頭痛に関連する他の症状が制限されることである。これは、片頭痛の原因となる感覚神経の散発的な治療範囲となる。
現在のＦＤＡ承認プロトコールに関連する別の問題は、１５５単位のみ投与されることである。現在では、片頭痛に関連する痛みシグナルおよび他の症状を運ぶ役割を担う神経が、頭頸部のより広い領域を刺激することが知られている。そのため、現在承認されているプロトコールに関連する別の欠点は、痛みの症状の神経ゾーン領域の分岐、相互嵌合および重複のすべての神経および部位を効果的に治療するのに十分な毒素を単に提供しないことである。これは、片頭痛の不完全で有効でない可能性のある治療となる。
現在のＦＤＡ承認プロトコールに関連するさらに別の問題は、筋肉内投与であることである。ボツリヌス毒素の筋肉内投与は、片頭痛の根底にある症状の原因である感覚神経を必ずしも標的にするものではないが、代わりに、毒素は、筋肉および筋肉を神経支配する運動ニューロンのシナプス部位に向けられ、筋肉麻痺の望ましくない結果を引き起こす。
したがって、無効な有効性および望ましくない関連副作用を呈する片頭痛障害を治療するために、現在利用可能な方法によってアクセスされる散発的な範囲および限定された領域に対処する、片頭痛障害を治療するための方法および使用を開発する必要がある。
本明細書は、ボツリヌス毒素のより多い総投与量およびより多い容量を用いて、片頭痛障害を治療する方法および使用を開示する。開示されている方法および使用では、深部にあり筋肉内である、根底にある筋肉内の部内ではなく、より浅い筋肉外の皮下部内にある神経に対して、ほとんどの部位において、ボツリヌス毒素を投与する。さらに、開示された方法では、ボツリヌス毒素のより多い総用量と、より多くの筋肉外部位においてより大きい容量を用いることにより、片頭痛障害の根底にある症状の原因であるすべての感覚神経を確実に均一に網羅する。開示されている方法および使用はさらに、外傷後片頭痛に関連する特定の筋肉を標的とすることを含み、より効果的な治療をもたらすと同時に、過度の望ましくない筋肉麻痺のこうした治療の望ましくない副作用を軽減する。開示されている方法および使用は、ボツリヌス毒素を特定の神経出口点部位に投与することをさらに含むことができ、筋肉内または筋肉外のいずれかで投与することができる。
本明細書の態様は、片頭痛障害を治療するための方法を部分的に開示する。本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」は、個人が経験する片頭痛障害に関連する１つ以上の生理学的状態または症状を、一時的または永久的に軽減するまたは消失させることを意味する。これには、片頭痛障害に関連する１つ以上の生理学的状態または症状が一時的または永久的に個人に現れるのを遅らせるまたは防ぐための予防的適用を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている片頭痛障害を治療するための方法および使用が、個人の前頭部内にある前頭筋膜層の１つ以上の領域、個人の側頭部内にある側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域、および個人の後頭部内にある後頭筋膜層の１つ以上の領域において、ボツリヌス毒素を個人に筋肉外投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている片頭痛障害を治療するための方法および使用は、頭頸部内の１つ以上の神経出口点、鎖骨上神経および／または頸神経叢に沿った１つ以上の部位、帽状腱膜の１つ以上の部位またはその任意の組み合わせへボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている片頭痛障害を治療するための方法および使用は、頭板状筋、咬筋、僧帽筋、胸鎖乳突筋、またはそれらの任意の組み合わせ内の１つ以上の位置に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することをさらに含む。本明細書で使用される「筋肉外」または「筋肉外に」という用語は、筋肉組織へのボツリヌス毒素の直接送達を回避する特定の投与経路を指す。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている片頭痛障害を治療するための方法および使用が、個人の前頭部内にある前頭筋膜層の１つ以上の領域、個人の側頭部内にある側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域、および個人の後頭部内にある後頭筋膜層の１つ以上の領域において、ボツリヌス毒素を個人に皮下投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている片頭痛障害を治療するための方法および使用は、頭頸部内の１つ以上の神経出口点、鎖骨上神経および／または頸神経叢に沿った１つ以上の部位、帽状腱膜の１つ以上の部位またはその任意の組み合わせへボツリヌス毒素を皮下投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている片頭痛障害を治療するための方法および使用は、頭板状筋、咬筋、僧帽筋、胸鎖乳突筋、またはそれらの任意の組み合わせ内の１つ以上の位置に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することをさらに含む。本明細書で使用する場合、「皮下」または「皮下に」という用語は、ボツリヌス毒素を真皮の直下の組織層である下皮（皮下組織または表在筋膜としても知られる）に直接送達する特定の型の筋肉外投与を指す。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、ボツリヌス毒素を個人に筋肉内投与しない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、ボツリヌス毒素を、頭板状筋、咬筋、僧帽筋、胸鎖乳突筋、またはそれらの任意の組み合わせ内の１つ以上の位置に、個人に筋肉内投与するが、他の筋肉内位置には投与しない。本明細書で使用される「筋肉内」または「筋肉内で」という用語は、ボツリヌス毒素が筋肉組織に直接送達される特定の投与経路を指す。
本明細書の態様は、ボツリヌス毒素を部分的に開示する。ボツリヌス毒素は、ボツリヌス菌によって産生される神経毒であり、組換えにより作製されるボツリヌス毒素（またはその軽鎖または重鎖）である。ボツリヌス毒素は、ボツリヌス毒素複合体（例えば、３００ｋＤａ、６００ｋＤａ、および９００ｋＤａの複合体）、ならびに複合タンパク質とは関連しないボツリヌス毒素の神経毒性成分（１５０ｋＤａ）を含む。本明細書で使用される「ボツリヌス毒素」という用語は、細胞傷害性ボツリヌス毒素血清型Ｃ２（ボツリヌスＣ２毒素）およびボツリヌス毒素血清型Ｃ３（ボツリヌスＣ３毒素）などの非神経毒を除外する。いくつかの実施形態では、ボツリヌス毒素としては、ボツリヌス毒素血清型Ａ（ボツリヌスＡ毒素）、ボツリヌス毒素血清型Ｂ（ボツリヌスＢ毒素）、ボツリヌス毒素血清型Ｃ１（ボツリヌスＣ１毒素）、ボツリヌス毒素血清型Ｄ（ボツリヌスＤ毒素）、ボツリヌス毒素血清型Ｅ（ボツリヌスＥ毒素）、ボツリヌス毒素血清型Ｆ（ボツリヌスＦ毒素）、ボツリヌス毒素血清型Ｇ（ボツリヌスＧ毒素）、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、ボツリヌス毒素としては、血清型Ａ、Ｂ、Ｃ１、Ｄ、Ｅ、Ｆ、またはＧのいずれか１つの改変ボツリヌス毒素、血清型Ａ、Ｂ、Ｃ１、Ｄ、Ｅ、Ｆ、またはＧのいずれか１つの再操作されたボツリヌス毒素、または改変ボツリヌス毒素または再操作ボツリヌス毒素の類似体、誘導体、相同体、部分、サブ部分、バリアント、またはバージョンが挙げられる。市販のボツリヌス毒素としては、ボツリヌス毒素Ａ型神経毒複合体であるＢＯＴＯＸ（登録商標）（オナボツリヌス毒素Ａ）、ボツリヌス毒素Ａ型神経毒であるＣＳ－ＢＯＴ（日本ではＢＴＸ－Ａ）、ＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標）（アボボツリヌス毒素Ａ）、ＪＥＵＶＥＡＵ（登録商標）（プラボツリヌス毒素Ａ）、ボツリヌス毒素Ａ型神経毒複合体、ボツリヌス毒素Ａ型神経毒複合体、ＭＹＯＢＬＯＣ（登録商標）、ボツリヌス毒素Ｂ型神経毒複合体、ＰＲＯＳＩＧＮＥ（登録商標）（中国ではＢＴＸ－Ａ）、ボツリヌス毒素Ａ型神経毒、およびＸＥＯＭＩＮ（登録商標）（インコボツリヌス毒素Ａ）、１５０ｋＤａボツリヌス毒素Ａ型毒素が挙げられる。
ボツリヌス毒素の量は、単位で投与される。本明細書で使用される場合、「単位」という用語は、Ｕ．Ｓ．Ｆｅｄｅｒａｌ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）承認試験、例えば、マウス腹腔内（ｉｐ）ＬＤ５０テストに基づく国際的に標準化されたマウス単位（ＭＵ）におけるボツリヌス毒素に起因する効力または活性を指す。本明細書で開示される単位は、オナボツリヌス毒素Ａに割り当てられた単位を指す。しかし、製造方法が異なるため、市販されている他のボツリヌス毒素に割り当てられた単位は、オナボツリヌス毒素Ａとは異なり得る。目安として、オナボツリヌス毒素Ａは、１）インコボツリヌス毒素Ａと同等である；２）プラボツリヌス毒素Ａと同等である；３）アボボツリヌス毒素Ａよりも約２．５倍から３倍大きい；および４）ＭＹＯＢＬＯＣ（登録商標）の約５０倍である効力を有する。したがって、インコボツリヌス毒素Ａおよびプラボツリヌス毒素Ａは、それぞれ、開示された方法において、オナボツリヌス毒素Ａの量に匹敵する量で投与され、一方、アボボツリヌス毒素Ａは、開示された方法で投与され、オナボツリヌス毒素Ａの量よりも約２．５倍～３倍多い量で使用される。ＭＹＯＢＬＯＣ（登録商標）は、開示された方法で投与され、オナボツリヌス毒素Ａの量の約５０倍多い量で使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用を使用して個人に投与されるボツリヌス毒素の総用量は、１９５単位～２４０単位の範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用を用いて個人に投与されるボツリヌス毒素の濃度は、１００単位／２ｍＬ～１００単位／４ｍＬの範囲のボツリヌス毒素、すなわち、５単位／１００μＬ～５単位／２００μＬのボツリヌス毒素である。ボツリヌス毒素は、１００単位のボツリヌス毒素を２ｍＬの希釈剤（５単位／１００μＬ）または代替的に４ｍＬの希釈剤（５単位／２００μＬ）で希釈することによって調製される。典型的には、ボツリヌス毒素は、水、防腐剤を含まない生理食塩水、非防腐剤を含まない生理食塩水、または他の好適な希釈剤を使用して希釈される。
いくつかの実施形態では、ボツリヌス毒素は、ボツリヌスＡ毒素を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用を使用して個人に投与されるボツリヌスＡ毒素の総用量は、１９５単位～２４０単位の範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用を使用して個人に投与されるボツリヌス毒素Ａの濃度は、１００単位／２ｍＬ～１００単位／４ｍＬの範囲のボツリヌス毒素Ａ、すなわち５単位／１００μＬ～５単位／２００μＬのボツリヌス毒素Ａである。ボツリヌス毒素Ａは、１００単位のボツリヌス毒素Ａを２ｍＬの希釈剤（５単位／１００μＬ）または代替的に４ｍＬの希釈剤（５単位／２００μＬ）で希釈することによって調製される。典型的には、ボツリヌスＡ毒素は、水、防腐剤を含まない生理食塩水、非防腐剤を含まない生理食塩水、または他の好適な希釈剤を使用して希釈される。
いくつかの実施形態では、ボツリヌスＡ毒素は、オナボツリヌス毒素Ａを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用を使用して個人に投与されるオナボツリヌス毒素Ａの総用量は、１９５単位～２４０単位の範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用を用いて個人に投与されるオナボツリヌス毒素Ａの濃度は、１００単位／２ｍＬ～１００単位／４ｍＬ単位のオナボツリヌス毒素Ａ、すなわち、５単位／１００μＬ～５単位／２００μＬの範囲のオナボツリヌス毒素Ａである。オナボツリヌス毒素Ａは、１００単位のオナボツリヌス毒素Ａを２ｍＬの希釈剤（５単位／１００μＬ）または代替的に４ｍＬの希釈剤（５単位／２００μＬ）で希釈することによって調製される。典型的には、オナボツリヌス毒素Ａは、水、防腐剤を含まない生理食塩水、非防腐剤を含まない生理食塩水、または他の好適な希釈剤を使用して希釈される。
本明細書の態様は、部分的に、前頭筋膜層、側頭頭頂筋膜層、および／または後頭筋膜層へのボツリヌス毒素の投与を開示する。前頭筋膜層、側頭頭頂筋膜層、および／または後頭筋膜層には、頭頸部に感覚を付与する神経が走行している。クラスターゾーンとして記載されている領域に局在し、集中している神経のネットワークを形成するために、神経が重なり合って交互嵌合する枝内で集結するのは、これらの表面的な筋肉外の場所である。片頭痛による痛みの領域の根底にあるこれらのより広い神経ネットワークでは、より大きい量および／またはより多くの投与部位が、より多くの容量で送達され、片頭痛障害に関連する領域を「飽和」させるかまたは満ち溢れさせる。これらの実施形態の態様では、開示されている方法および使用は、ボツリヌス毒素を、頭頸部に感覚を与える神経が走行する前頭筋膜層、側頭頭頂筋膜層、および後頭筋膜層に皮下投与する。
いくつかの実施形態では、図１Ａに示すとおり、本明細書に開示されている方法および使用は、額の前頭筋膜層の領域内にある左右対称の前頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩおよびＲＺＩ）に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含む。筋肉外の前頭筋膜層は、形状が薄くて四角形であり、帽状腱膜から出て、額および眉毛の皮膚に遠位に付着する前頭筋の上にある。前頭筋の下部３分の１が、眉毛の上昇の大部分を担っていることに留意されたい。皺筋および前頭筋からの筋線維は、眉の内側の部内で交互嵌合している。
ここでも図１Ａを参照すると、左前頭神経クラスターゾーンは、第１の左前頭水平境界、第２の左前頭水平境界、第１の左前頭垂直境界、および第２の左前頭垂直境界を有する閉鎖領域によって画定される。第１の左前頭水平境界は、頭皮線に沿っており、左眼窩上隆起の約４．５ｃｍ～７．５ｃｍ上に平行してある。第２の左前頭水平境界は、第１の左前頭水平境界の約２ｃｍ～約３ｃｍ下にある。第１の左前頭垂直境界は、額の正中線から約０．５～約１ｃｍ左横方向にある。第２の左前頭垂直境界は、左眼窩上隆起の内側下縁に沿ってある。右前頭神経クラスターゾーンは、第１の右前頭水平境界、第２の右前頭水平境界、第１の右前頭垂直境界、および第２の右前頭垂直境界を有する閉鎖領域によって画定される。第１の右前頭水平境界は、頭皮線に沿っており、右眼窩上隆起の約４．５ｃｍ～７．５ｃｍ上に平行してある。第２の右前頭水平境界は、第１の右前頭水平境界の約２ｃｍ～約３ｃｍ下にある。第１の右前頭垂直境界は、額の正中線から約０．５～約１ｃｍ右横方向にある。第２の右前頭垂直境界は、右眼窩上隆起の内側下縁に沿ってある。各前頭神経クラスターゾーンは、眼窩上神経からの枝、滑車上神経の側枝、および耳介側頭神経の前内側枝を含み、解剖すると、各前頭神経クラスターゾーンに神経のネットワークを形成する。右前頭神経クラスターゾーン（ＲＺＩ）には、右眼窩上からの枝、右滑車上神経の側枝、右耳介側頭神経の前内側枝が含まれる。左前頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩ）には、左眼窩上からの枝、左滑車上神経の側枝、左耳介側頭神経の前内側枝が含まれる。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、前頭筋膜層の右前頭神経クラスターゾーンに１５単位のボツリヌス毒素を、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンに１５単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、前頭筋膜層の右前頭神経クラスターゾーンに２０単位のボツリヌス毒素を、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンに２０単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、前頭筋膜層の右前頭神経クラスターゾーンに２５単位のボツリヌス毒素を、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンに２５単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、前頭筋膜層の右前頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、前頭筋膜層の右前頭神経クラスターゾーンに１５単位のボツリヌス毒素を、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンに１５単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、前頭筋膜層の右前頭神経クラスターゾーンに２０単位のボツリヌス毒素を、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンに２０単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、前頭筋膜層の右前頭神経クラスターゾーンに２５単位のボツリヌス毒素を、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンに２５単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、前頭筋膜層の右前頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、前頭筋膜層の右前頭神経クラスターゾーンに１５単位のボツリヌス毒素を、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンに１５単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、前頭筋膜層の右前頭神経クラスターゾーンに２０単位のボツリヌス毒素を、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンに２０単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、前頭筋膜層の右前頭神経クラスターゾーンに２５単位のボツリヌス毒素を、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンに２５単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、前頭筋膜層の右前頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、前頭筋膜層の右前頭神経クラスターゾーンに１５単位のボツリヌス毒素を、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンに１５単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、前頭筋膜層の右前頭神経クラスターゾーンに２０単位のボツリヌス毒素を、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンに２０単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、前頭筋膜層の右前頭神経クラスターゾーンに２５単位のボツリヌス毒素を、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンに２５単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、前頭筋膜層の右前頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。
いくつかの実施形態では、図１Ｂに示すとおり、本明細書に開示されている方法および使用は、額の前頭筋膜層の領域内にある左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩおよびＲＺＩ）のそれぞれ内の３つの位置に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含む。３つの部位は、各前頭神経クラスターゾーンを３つの等間隔部に分割してあり、投与部位は、各部内の中央にある（図１Ｂにおいて１と表示している）。前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーン内の各投与部位に、５単位のボツリヌス毒素を投与する。この実施形態の態様では、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーン内の各部位に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーン内の各部位に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。この実施形態の他の態様では、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーン内の各部位に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、前頭筋膜層の左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーン内の各部位に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。
いくつかの実施形態では、図２Ａに示すとおり、本明細書に開示されている方法および使用は、側頭の側頭頭頂筋膜層の領域内にある左右対称の側頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩおよびＲＺＩ）に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含む。筋肉外の側頭頭頂筋膜層は、側頭筋に重なってあり、幅広い扇形形状であり、側頭窩および側頭筋膜の深層から起始し、下顎の筋突起の上面および内側表面に挿入する。歯を食いしばることは、側頭領域の前縁の位置を確認する助けとなる。
ここでも図２Ａを参照すると、左側頭神経クラスターゾーンは、第１の左側頭水平境界、第２の左側頭水平境界、第１の左側頭垂直境界、および第２の左側頭垂直境界を有する閉鎖領域によって画定される。第１の左側頭水平境界は、左上側頭線に沿っており、その湾曲に従っている。第２の左側頭水平境界は、左頬骨弓の上面、ならびに左耳の左輪脚（ｌｅｆｔ ｃｒｕｘ）の外縁の湾曲および左輪縁の上部の約１．５ｃｍ～約２ｃｍ上にあり、それらに従っている。第１の左側頭垂直境界は、左耳の左輪縁の外側背縁に沿って位置する。第２の左側頭垂直境界は、左下顎枝の左顆突起頭部の腹側縁に沿って位置する。右側頭神経クラスターゾーンは、第１の右側頭水平境界、第２の右側頭水平境界、第１の右側頭垂直境界、および第２の右側頭垂直境界を有する閉鎖領域によって画定される。第１の右側頭水平境界は、右上側頭線に沿っており、その湾曲に従っている。第２の右側頭側頭水平境界は、右頬骨弓の上面、ならびに右耳の右輪脚（ｒｉｇｈｔ ｃｒｕｘ）の外縁の湾曲および右輪縁の上部の約１．５ｃｍ～約２ｃｍ上にあり、それらに沿っている。第１の右側頭垂直境界は、右耳輪縁の外側背縁に沿って位置する。第２の右側頭垂直境界は、右下顎枝の右顆突起頭部の腹側縁に沿って位置する。各側頭神経クラスターゾーンは、耳介側頭神経からの枝、眼窩上神経の後枝、頬骨側頭神経（Ｖ２）のいくつかの枝を含み、解剖すると、各側頭神経クラスターゾーン内で神経のネットワークを形成する。右側頭神経クラスターゾーン（ＲＺＩＩ）には、右耳介側頭神経の枝、右眼窩上神経の後枝、および右頬骨側頭神経（Ｖ２）のいくつかの枝が含まれる。左側頭神経クラスターゾーン（ＲＺＩＩ）には、左耳介側頭神経の枝、左眼窩上神経の後枝、および左頬骨側頭神経（Ｖ２）のいくつかの枝が含まれる。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、側頭頭頂筋膜層の右側頭神経クラスターゾーンに２０単位のボツリヌス毒素を、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンに２０単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、側頭頭頂筋膜層の右側頭神経クラスターゾーンに２５単位のボツリヌス毒素を、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンに２５単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、側頭頭頂筋膜層の右側頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、側頭頭頂筋膜層の右側頭神経クラスターゾーンに３５単位のボツリヌス毒素を、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンに３５単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。いくつかの実施形態では、左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーン内での本明細書に開示される筋肉外投与は、顔面神経の頬骨側頭神経枝（第７脳神経－ＣＮＶＩＩ）の運動機能を損なうであろう顔面神経の側頭枝または顔面神経の頬骨側頭神経枝の付近への投与が回避される。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、側頭頭頂筋膜層の右側頭神経クラスターゾーンに２０単位のボツリヌス毒素を、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンに２０単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、側頭頭頂筋膜層の右側頭神経クラスターゾーンに２５単位のボツリヌス毒素を、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンに２５単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、側頭頭頂筋膜層の右側頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、側頭頭頂筋膜層の右側頭神経クラスターゾーンに３５単位のボツリヌス毒素を、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンに３５単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。いくつかの実施形態では、左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーン内での本明細書に開示される筋肉外投与は、顔面神経の頬骨側頭神経枝（第７脳神経－ＣＮＶＩＩ）の運動機能を損なうであろう顔面神経の側頭枝または顔面神経の頬骨側頭神経枝の付近への投与が回避される。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、側頭頭頂筋膜層の右側頭神経クラスターゾーンに２０単位のボツリヌス毒素を、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンに２０単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、側頭頭頂筋膜層の右側頭神経クラスターゾーンに２５単位のボツリヌス毒素を、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンに２５単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、側頭頭頂筋膜層の右側頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、側頭頭頂筋膜層の右側頭神経クラスターゾーンに３５単位のボツリヌス毒素を、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンに３５単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。いくつかの実施形態では、左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーン内での本明細書に開示される筋肉外投与は、顔面神経の頬骨側頭神経枝（第７脳神経－ＣＮＶＩＩ）の運動機能を損なうであろう顔面神経の側頭枝または顔面神経の頬骨側頭神経枝の付近への投与が回避される。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、側頭頭頂筋膜層の右側頭神経クラスターゾーンに２０単位のボツリヌス毒素を、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンに２０単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、側頭頭頂筋膜層の右側頭神経クラスターゾーンに２５単位のボツリヌス毒素を、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンに２５単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、側頭頭頂筋膜層の右側頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、側頭頭頂筋膜層の右側頭神経クラスターゾーンに３５単位のボツリヌス毒素を、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンに３５単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。いくつかの実施形態では、左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーン内での本明細書に開示される筋肉外投与は、顔面神経の頬骨側頭神経枝（第７脳神経－ＣＮＶＩＩ）の運動機能を損なうであろう顔面神経の側頭枝または顔面神経の頬骨側頭神経枝の付近への投与が回避される。
いくつかの実施形態では、図２Ｂに示すとおり、本明細書に開示されている方法および使用は、側頭の側頭頭頂筋膜層の領域内にある左および右の側頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩおよびＲＺＩ）のそれぞれ内の４つの位置に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含む。この実施形態の態様では、４つの部位は、各側頭神経クラスターゾーンを４つの等間隔の四分円に分割することによって配置され、投与部位は、各部内の中央にある（図２で２と表示している）。この実施形態の他の態様では、４つの部位が、耳介側頭神経の経路に沿っており、第１の部位は、耳の上輪縁から約２ｃｍ～約２．５ｃｍ上方（頭側）および約２ｃｍ～約２．５ｃｍ腹側にあり、第２の部位は、第１の注射部位の約１．５～２ｃｍ上にあり、第３の部位は、人の歯を食いしばったときに生じる側頭筋の前面の隆起上方にあり、第４の部位は、約４．０ｃｍ上（頭側）から耳の上輪縁（または、第２の注射部位から約１．５ｃｍ背側および約０．５ｃｍ下側（尾側））までにある。側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーン内の各投与部位に、５単位のボツリヌス毒素を投与する。この実施形態の態様では、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーン内の各部位に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーン内の各部位に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。この実施形態の他の態様では、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーン内の各部位に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーン内の各部位に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。
いくつかの実施形態では、図３Ａに示すとおり、本明細書に開示されている方法および使用は、ボツリヌス毒素を、後頭部の後頭筋膜層の領域内にある左右対称の後頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩＩＩおよびＲＺＩＩＩ）に筋肉外投与することを含む。筋肉外の後頭筋膜層は、後頭筋に重なってあり、薄くて四角形の形状であり、後頭骨の上項線の側部３分の２からの腱線維および側頭骨の乳様突起から生じ、帽状腱膜で終結する。
ここでも図３Ａを参照すると、左後頭神経クラスターゾーンは、第１の左後頭水平境界、第２の左後頭水平境界、第１の左後頭垂直境界、および第２の左後頭垂直境界を有する閉鎖領域によって画定される。第１の左後頭水平境界は、項部上縁の左上面の約３ｃｍ上にあり、平行に走行している。第２の左後頭水平境界は、項部上縁の左上面に沿ってある。第１の左後頭垂直境界は、外後頭稜から約０．５ｃｍ左横方向にある。第２の左後頭垂直境界は、左乳様突起および左上側頭線の背側部分に沿って位置する。右後頭神経クラスターゾーンは、第１の右後頭水平境界、第２の右後頭水平境界、第１の右後頭垂直境界、および第２の右後頭垂直境界を有する閉鎖領域によって画定される。第１の右後頭水平境界は、項部上縁の右上面の約３ｃｍ上にあり、それに続く。第２の右後頭水平境界は、項部上縁の右上面に沿ってある。第１の右後頭垂直境界は、外後頭稜から約０．５ｃｍ右横方向にある。第２の右後頭垂直境界は、右乳様突起および右上側頭線の背側部分に沿って位置する。各後頭神経クラスターゾーンは、小後頭神経からの枝、大後頭神経の側方（末梢）枝、および後耳介神経（大耳介神経の枝）からの後枝を含み、解剖すると、各後頭神経クラスターゾーン内に神経のネットワークを形成する。右後頭神経クラスターゾーン（ＲＺＩＩＩ）には、右小後頭神経からの枝、右大後頭神経の側（末梢）枝、および右後耳介神経からの後枝（右大耳介神経の枝）が含まれる。左後頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩＩＩ）には、左小後頭神経からの枝、左大後頭神経の側（末梢）枝、および左後耳介神経からの後枝（左大耳介神経の枝）が含まれる。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに３５単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに３５単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに４０単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに４０単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに４５単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに４５単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに５０単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに５０単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに５５単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに５５単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに３５単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに３５単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに４０単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに４０単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに４５単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに４５単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに５０単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに５０単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに５５単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに５５単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに３５単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに３５単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに４０単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに４０単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに４５単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに４５単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに５０単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに５０単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに５５単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに５５単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに３０単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに３５単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに３５単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに４０単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに４０単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに４５単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに４５単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに５０単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに５０単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、後頭筋膜層の右後頭神経クラスターゾーンに５５単位のボツリヌス毒素を、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンに５５単位のボツリヌス毒素を皮下投与することを含み、ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである。
いくつかの実施形態では、図３Ｂに示すとおり、本明細書に開示されている方法および使用は、ボツリヌス毒素を、後頭部の後頭筋膜層の領域内にある左および右の後頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩＩＩおよびＲＺＩＩＩ）のそれぞれ内の６つの位置に筋肉外投与することを含む（図３で３と表示している）。この実施形態の態様では、６つの部位は、３つの２列にあり、第１の列は、項部上縁の上面の約１ｃｍ上にあり、各部位は、外側乳様突起側頭線および正中線後頭稜境界および項部上縁の上面の約２ｃｍ上にある第２列から約１ｃｍ、等間隔に互いに離間してあり、各部位は、乳様突起側頭線および後頭頂境界約１ｃｍ（すなわち、第１の列の３つの投与部位の各々の約１ｃｍ上）、等間隔に互いに離間してある。後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーン内の各投与部位に、５単位のボツリヌス毒素を投与する。この実施形態の態様では、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーン内の各部位に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーン内の各部位に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。この実施形態の他の態様では、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーン内の各部位に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーン内の各部位に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。
いくつかの実施形態では、図３Ｃに示すとおり、本明細書に開示されている方法および使用は、ボツリヌス毒素を、後頭部の後頭筋膜層の領域内にある左および右の後頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩＩＩおよびＲＺＩＩＩ）のそれぞれ内の８つの位置に筋肉外投与することを含む（図３Ｃで３と表示している）。この実施形態の態様では、８つの部位は、４つの２列にあり、第１の列は、項部上縁の上面の約１ｃｍ上にあり、各部位は、外側乳様突起側頭線および後頭稜境界および項部上縁の上面から約２ｃｍ上にある第２列から約０．７５ｃｍ～約１．０ｃｍ、等間隔に互いに離間してあり、各部位は、乳様突起側頭線および後頭頂境界から約０．７５ｃｍ～約１．０ｃｍ（すなわち、第１の列の４つの投与部位の各々の約１ｃｍ上）、等間隔に互いに離間してある。後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーン内の各投与部位に、５単位のボツリヌス毒素を投与する。この実施形態の態様では、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーン内の各部位に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーン内の各部位に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。この実施形態の他の態様では、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーン内の各部位に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーン内の各部位に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。
本明細書の態様は、頭頸部内の１つ以上の神経出口点、鎖骨上神経および／または頸神経叢に沿った１つ以上の部位、帽状腱膜の１つ以上の部位またはその任意の組み合わせへのボツリヌス毒素の投与を部分的に開示する。いくつかの実施形態では、図１Ａ、２Ａおよび３Ａに示すとおり、本明細書に開示されている方法および使用は、ボツリヌス毒素を頭頸部内の追加部位に筋肉外投与することを含む。例えば、追加の投与部位には、１つ以上の神経出口点が含まれる。これらの追加の筋肉外投与部位は、左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩおよびＲＺＩ）、左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩＩおよびＲＺＩＩ）、ならびに左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩＩＩおよびＲＺＩＩＩ）の外側にある。
図１Ａに示すとおり、眼窩上神経および滑車上神経の対になった神経出口点は、左および右の眼窩上孔および滑車上孔（図１ではそれぞれ４および５と表示されている）にあり、前頭骨の開口部は、左および右の眼窩上縁の上面にある。上孔を出た後、眼窩上神経および滑車上神経はすぐに分岐し、皺筋を通って上方に移動し、次に鼻根筋を介して内側に移動し、次に前頭筋を介して上方に移動し、分岐を続けるが、筋肉の表面にある筋膜層内の表面レベルで分岐を続ける。皺筋は、内側で鼻の前頭骨に付着し、次に横方向で眉毛の皮膚に付着する。これは、眉毛の内側半分を下に引っ張る内側眉毛下制筋である。これらの筋肉の収縮により、眉毛間に垂直線が作出される。この領域に注射することにより、皺筋が弛緩し、眉毛の内側面の若干の上昇がもたらされる。骨の眼窩上隆起で組織を上方に押して圧縮することにより、皺筋が上昇し、眼窩上孔および滑車上孔が露出する。ボツリヌス毒素の投与は、シリンジおよび針を４５度の角度で上向きにして行う必要があり、これにより、上眼窩縁から上まぶたへの毒素の下方移行を防ぎ、それによって溶液が下方に広がる可能性がなくなり、したがって、眼瞼下垂を防ぐ。さらに、皺筋は、比較的薄く、これらの筋肉の中間面にボツリヌス毒素を表面投与することは、滑車上神経および眼窩上神経の既存の神経叢のほとんどが標的になる。ボツリヌス毒素の投与は、針の斜端を上にして、皮膚から離れた方向に向けて行う必要がある。これにより、毒素が針の先端から出るときに、下にある筋肉に対して筋膜のより表面的な平面内に毒素が保持される。さらに、送達速度が遅いことにより、組織への溶液の広がりが減少し、したがって注射の痛みが軽減される。このように、３２ゲージ針の使用は、こうした場所（額の下部領域）での使用が好ましい。これは、高速な送達速度を低下させ、他の周囲領域への希釈剤の血管外遊出を防ぎ、溶液を所望の領域内に保持するためである。眼窩上神経および滑車上神経の一対の神経出口点の各投与部位に、５単位のボツリヌス毒素を投与する。この実施形態の態様では、眼窩上神経および滑車上神経の対になった神経出口点の各部位に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、眼窩上神経および滑車上神経の対になった神経出口点の各部位に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。この実施形態の他の態様では、眼窩上神経および滑車上神経の対になった神経出口点の各部位に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、眼窩上神経および滑車上神経の対になった神経出口点の各部位に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。
図１Ａに示すとおり、左滑車上神経および右滑車上神経の内側枝が、鼻根筋（図１Ａで６と表示している）の上方で収束している。鼻根筋は、鼻骨の下部および外側鼻軟骨の上部を覆う筋膜の腱線維から生じている小さい錐体筋（ｐｙｒａｍｉｄａｌ ｓｌｉｐ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ）である。正中線のいずれかの側にもある２つの眉毛の間の額の下部の皮膚に挿入され、その繊維は、前頭筋の繊維と融合する。いくつかの実施形態では、図１Ａに示すとおり、本明細書に開示されている方法および使用は、鼻根筋の中央部分の皮下にある左滑車上神経および右滑車上神経の内側枝近くの単一の位置において、５単位のボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含む。この実施形態の態様では、鼻根筋の中央部分の上方の皮下にある左滑車上神経および右滑車上神経の内側枝近くの単一の位置に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、鼻根筋の中央部分の上方の皮下にある左滑車上神経および右滑車上神経の内側枝近くの単一の位置に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。この実施形態の他の態様では、鼻根筋の中央部分の上方の皮下にある左滑車上神経および右滑車上神経の内側枝近くの単一の位置に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、鼻根筋の中央部分の上方の皮下にある左滑車上神経および右滑車上神経の内側枝近くの単一の位置に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。
図２Ａおよび図３Ａに示すとおり、大耳介神経は、左胸鎖乳突筋および右胸鎖乳突筋の中間点の後端の上方の皮下にある。この時点で、大耳介神経が頸部内の深部から頸の皮下部に入り、本質的に、これは神経出口点である。胸鎖乳突筋は、最大かつ最も表面的頸部筋のうちの１つであり、胸骨柄および鎖骨から始まり、頭蓋骨の側頭骨の乳様突起に挿入される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、左胸鎖乳突筋および右胸鎖乳突筋の中間点の後端上方の皮下にある左大耳介神経および右大耳介神経の出口位置において（図２Ａ＆図３Ａにおいて、７ａと表示している）、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、乳様突起と胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置で、皮下にある左大耳介神経および右大耳介神経のそれぞれに沿った任意の第２の位置（図２Ａ＆３Ａに７ｂと表示している）に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含む。出口位置または大耳介神経に沿った位置での各投与は、５単位のボツリヌス毒素を投与する。この実施形態の態様では、各出口位置ならびに左大耳介神経および右大耳介神経に沿った位置に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、各出口位置ならびに左大耳介神経および右大耳介神経に沿った位置に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。この実施形態の他の態様では、各出口位置ならびに左大耳介神経および右大耳介神経に沿った位置に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、各出口位置ならびに左大耳介神経および右大耳介神経に沿った位置に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、滑車上神経および眼窩上神経の１つ以上の神経出口点、鼻根筋の中央部分の皮下にある左滑車上神経および右滑車上神経の内側枝の近くの位置、左および右の胸鎖乳突筋の中間点の後端の皮下にある大耳介神経の出口位置、および任意により、乳様突起と胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の位置の皮下にある大耳介神経に沿った１つ以上の位置、またはそれらの任意の組み合わせに、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含む。１）滑車上神経および眼窩上神経の１つ以上の神経出口点、２）鼻根筋の中央部分の皮下にある左の滑車上神経および右の滑車上神経の内側枝近くの位置、３）左の胸鎖乳突筋および右の胸鎖乳突筋の中間点の後端の皮下にある大耳介神経の出口位置、４）任意により、乳様突起と胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の位置の皮下にある大耳介神経に沿った１つ以上の位置のうちの１つ以上の投与部位のそれぞれに、ボツリヌス毒素を５単位投与する。
この実施形態の態様では、滑車上神経および眼窩上神経の１つ以上の神経出口点、鼻根筋の中央部分の皮下にある左の滑車上神経および右の滑車上神経の内側枝近くの位置、左の胸鎖乳突筋および右の胸鎖乳突筋の中間点の後端の皮下にある大耳介神経の出口位置、任意により、乳様突起と胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の位置の皮下にある大耳介神経に沿った１つ以上の位置のうちの１つ以上の投与部位のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。本実施形態の他の態様では、滑車上神経および眼窩上神経の１つ以上の神経出口点、鼻根筋の中央部分の皮下にある左の滑車上神経および右の滑車上神経の内側枝近くの位置、左の胸鎖乳突筋および右の胸鎖乳突筋の中間点の後端の皮下にある大耳介神経の出口位置、任意により、乳様突起と胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の位置の皮下にある大耳介神経に沿った１つ以上の位置のうちの１つ以上の投与部位のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。本実施形態の他の態様では、滑車上神経および眼窩上神経の１つ以上の神経出口点、鼻根筋の中央部分の皮下にある左の滑車上神経および右の滑車上神経の内側枝近くの位置、左の胸鎖乳突筋および右の胸鎖乳突筋の中間点の後端の皮下にある大耳介神経の出口位置、任意により、乳様突起と胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の位置の皮下にある大耳介神経に沿った１つ以上の位置のうちの１つ以上の投与部位のそれぞれに、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。本実施形態の他の態様では、滑車上神経および眼窩上神経の１つ以上の神経出口点、鼻根筋の中央部分の皮下にある左の滑車上神経および右の滑車上神経の内側枝近くの位置、左の胸鎖乳突筋および右の胸鎖乳突筋の中間点の後端の皮下にある大耳介神経の出口位置、任意により、乳様突起と胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の位置の皮下にある大耳介神経に沿った１つ以上の位置のうちの１つ以上の投与部位のそれぞれに、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、頭頸部の１つ以上の追加の投与部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに任意に含む。これらの実施形態の態様では、約２０～２５単位のボツリヌス毒素が、頭頸部の１つ以上の追加の投与部位に投与される。頭頸部の１つ以上の追加投与部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する。この実施形態の態様では、頭頸部内の１つ以上の追加の投与部位のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、頭頸部内の１つ以上の追加の投与部位のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。この実施形態の他の態様では、頭頸部内の１つ以上の追加の投与部位のそれぞれに、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、頭頸部内の１つ以上の追加の投与部位のそれぞれに、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、片頭痛障害の痛みまたは他の症状に従うことによって、ボツリヌス毒素を１つ以上の追加の投与部位に筋肉外投与することをさらに任意により含む。したがって、これらの追加投与部位は、片頭痛障害の痛みまたは他の症状が現れる症候部位である。片頭痛障害の痛みまたは他の症状後に、１つ以上の追加の投与部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する。この実施形態の態様では、片頭痛障害の痛みまたは他の症状後に、１つ以上の追加投与部位のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、片頭痛障害の痛みまたは他の症状後に、１つ以上の追加投与部位のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。この実施形態の他の態様では、片頭痛障害の痛みまたは他の症状後に、１つ以上の追加投与部位のそれぞれに、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、片頭痛障害の痛みまたは他の症状後に、１つ以上の追加投与部位のそれぞれに、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されている左前頭神経クラスターおよび右前頭神経クラスター、左側頭神経クラスターおよび右側頭神経クラスター、ならびに左後頭神経クラスターおよび右後頭神経クラスター内にある１つ以上の追加の投与部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに任意により含む。これらの実施形態の態様では、本明細書に開示されている左前頭神経クラスターおよび右前頭神経クラスター、左側頭神経クラスターおよび右側頭神経クラスター、ならびに左後頭神経クラスターおよび右後頭神経クラスター内にある１つ以上の追加の投与部位に、約１０～２５単位のボツリヌス毒素を投与する。左前頭神経クラスターおよび右前頭神経クラスター、左側頭神経クラスターおよび右側頭神経クラスター、ならびに左後頭神経クラスターおよび右後頭神経クラスター内にある１つ以上の追加の投与部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する。この実施形態の態様では、左前頭神経クラスターおよび右前頭神経クラスター、左側頭神経クラスターおよび右側頭神経クラスター、ならびに左後頭神経クラスターおよび右後頭神経クラスター内にある１つ以上の追加の投与部位のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、左前頭神経クラスターおよび右前頭神経クラスター、左側頭神経クラスターおよび右側頭神経クラスター、ならびに左後頭神経クラスターおよび右後頭神経クラスター内にある１つ以上の追加の投与部位のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。この実施形態の他の態様では、左前頭神経クラスターおよび右前頭神経クラスター、左側頭神経クラスターおよび右側頭神経クラスター、ならびに左後頭神経クラスターおよび右後頭神経クラスター内にある１つ以上の追加の投与部位のそれぞれに、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、左前頭神経クラスターおよび右前頭神経クラスター、左側頭神経クラスターおよび右側頭神経クラスター、ならびに左後頭神経クラスターおよび右後頭神経クラスター内にある１つ以上の追加の投与部位のそれぞれに、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、鎖骨上神経に沿ってある１つ以上の追加の投与部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに任意により含む。図３に示すとおり、鎖骨上神経は、左僧帽筋および右僧帽筋の上部の頂端隆起の皮下にある（図３ＡでＡと表示している）。僧帽筋は、後頭骨から脊椎の下部胸椎まで縦方向に伸長し、肩甲骨の脊椎まで横方向に伸長している大きい一対の表面筋である。鎖骨上神経は、第３および第４頸神経から生じる。それらは、胸鎖乳突筋の後縁の下に出現し、広頸筋および深頸部筋膜の下の頸部の後三角で下降する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、左および右の僧帽筋の上部の頂端隆起の皮下にある左および右の鎖骨上神経に沿った３対の部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含む。これらの実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、左僧帽筋および右僧帽筋の上部の頂端隆起において、皮下にある左鎖骨上神経および右鎖骨上神経に沿った３つの対の部位にボツリヌス毒素を投与することを含み、第１の部位は、左僧帽筋および右僧帽筋の上部の頂端隆起の中間点にあり、第２の部位は、第１の部位と肩峰との中間点にあり、第３の部位は、第１の部位と頸飾り線からの中間点にある。左鎖骨上神経および右鎖骨上神経に沿った一対の部位の各投与部位に、５単位のボツリヌス毒素を投与する。この実施形態の態様では、左鎖骨上神経および右鎖骨上神経に沿った一対の部位の各部位に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、左鎖骨上神経および右鎖骨上神経に沿った一対の部位の各部位に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。この実施形態の他の態様では、左鎖骨上神経および右鎖骨上神経に沿った一対の部位の各部位に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、左鎖骨上神経および右鎖骨上神経に沿った一対の部位の各部位に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、頸神経叢に沿ってある１つ以上の追加の投与部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに任意により含む。頸神経叢に沿った一対の部位は、傍脊柱筋群の左頭最長筋および右頭最長筋および頸最長筋の頸椎挿入部位上方の皮下にある。胸最長筋の内側に位置する頸最長筋（頸横筋（ｔｒａｎｓｖｅｒｓａｌｉｓ ｃｅｒｖｉｃｉｓ））は、胸椎１～５の横突起の頂点から長く細い腱によって生じ、同様の腱によって頸椎２～６の横突起の後結節に挿入される。頭最長筋（頸椎乳突筋）は、頸最長筋の内側、それと頭半棘筋との間にある。上部の４つまたは５つの胸椎の横突起、および下部の３つまたは４つの頸椎の関節突起から腱によって生じ、乳様突起の後縁、頭棘筋および胸鎖乳突筋の下に挿入される。頸神経叢には、小後頭神経、大耳介神経、横頸神経、および鎖骨上神経の皮枝が含まれる。いくつかの実施形態では、図３Ａに示すとおり、本明細書に開示されている方法および使用は、頸神経叢の左側の２つの部位ならびに左頭最長筋および右頭最長筋および頸最長筋の頸椎挿入部位上方の頸椎神経叢の右側の２つの部位（図３ＡでＢと表示している）に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含む。この第１の部位は、第２頸椎のレベルで、脊柱正中線から横方向に約１ｃｍの皮下にある。この第２の部位は、第３頸椎のレベルで、脊柱正中線から横方向に約１ｃｍの皮下にある。頸神経叢に沿った一対の部位の各投与部位に、５単位のボツリヌス毒素を投与する。この実施形態の態様では、左頸神経叢および右頸神経叢に沿った一対の部位の各部位に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、左頸神経叢および右頸神経叢に沿った一対の部位の各部位に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。この実施形態の他の態様では、左頸神経叢および右頸神経叢に沿った一対の部位の各部位に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、左頸神経叢および右頸神経叢に沿った一対の部位の各部位に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。
いくつかの実施形態では、追加の投与部位は、鎖骨上神経、頸神経叢、またはそれらの任意の組み合わせに沿って、１つ以上の位置を含む。これらの実施形態の態様では、約１０～２５単位のボツリヌス毒素が、鎖骨上神経および頸神経叢に沿った１つ以上の位置を含む、１つ以上の追加の投与部位に投与される。１つ以上の追加の投与部位のそれぞれは、鎖骨上神経に沿った１つ以上の位置を含み、頸神経叢に５単位のボツリヌス毒素が投与される。この実施形態の態様では、１つ以上の追加の投与部位のそれぞれは、鎖骨上神経に沿った１つ以上の位置を含み、頸神経叢は、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与される。この実施形態の他の態様では、１つ以上の追加の投与部位のそれぞれは、鎖骨上神経に沿った１つ以上の位置を含み、頸神経叢は、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与される。この実施形態の他の態様では、１つ以上の追加の投与部位のそれぞれは、鎖骨上神経に沿った１つ以上の位置を含み、頸神経叢は、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与される。この実施形態の他の態様では、１つ以上の追加の投与部位のそれぞれは、鎖骨上神経に沿った１つ以上の位置を含み、頸神経叢は、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩおよびＲＺＩ）、左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩＩおよびＲＺＩＩ）、ならびに／または左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩＩＩおよびＲＺＩＩＩ）の末梢の１つ以上の追加の投与部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに任意により含む。これらの実施形態の態様では、左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩおよびＲＺＩ）、左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩＩおよびＲＺＩＩ）、ならびに／または左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩＩＩおよびＲＺＩＩ）Ｉの末梢の１つ以上の投与部位に、約１０単位～２５単位のボツリヌス毒素が投与される。１つ以上の末梢投与部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する。この実施形態の態様では、１つ以上の末梢部位のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、１つ以上の末梢部位のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。この実施形態の他の態様では、１つ以上の末梢部位のそれぞれに、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、１つ以上の末梢部位のそれぞれに、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。そのような末梢投与部位の非限定的な一例は、帽状腱膜内にある。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、帽状腱膜内の１つ以上の追加の投与部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに任意に含む（図１Ａ、２Ａ＆３ＡでＣと表示している）。帽状腱膜（ａｐｏｎｅｕｒｏｓｉｓ ｅｐｉｃｒａｎｉａｌｉｓ、ｇａｌｅａ ａｐｏｎｅｕｒｏｔｉｃａ）は、頭蓋の上部を覆い、後頭筋と前頭筋とをつなぐ緻密な繊維組織の強靭な層である。眼窩上神経、滑車上神経、小後頭神経、大後頭神経、および耳介側頭神経からの枝は、帽状腱膜を通って走行している。これらの実施形態の態様では、約１０単位～２５単位のボツリヌス毒素が、帽状腱膜の１つ以上の投与部位に投与される。帽状腱膜の１つ以上の投与部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する。この実施形態の態様では、帽状腱膜の１つ以上の部位のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、帽状腱膜の１つ以上の部位のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。この実施形態の他の態様では、帽状腱膜の１つ以上の部位のそれぞれに、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉外投与する。この実施形態の他の態様では、帽状腱膜の１つ以上の部位のそれぞれに、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を皮下投与する。
ボツリヌス毒素は、局所的および非経口的に投与される。ボツリヌス毒素の局所投与は、非全身経路による個人の症候部位への、またはその付近への投与である。したがって、局所投与は、静脈内または経口投与などの全身投与経路を除く。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されているボツリヌス毒素は、ボーラスとしての注射による筋肉外投与または皮下投与である。本明細書に開示されているボツリヌス毒素は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を含有するプレフィルドシリンジまたは自動注射器を使用する注射によって個人に送達され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されているボツリヌス毒素は、３０ゲージまたは３２ゲージの半インチ針、および１ｍＬシリンジを使用する注射によって筋肉外投与または皮下投与される。注射の容量および位置は、頭頸部に感覚を与える神経が走行する筋膜層の標的領域に治療が集中するように設計されており、外傷後頭痛および片頭痛の痛みに最も頻繁に関連する領域と相関している。この実施形態の態様では、額中の部位への筋肉外投与または皮下投与は、３２ゲージ針を使用して達成され、頭、首および／または肩の他の領域内にある部位への筋肉外投与または皮下投与は、３０ゲージ針を使用して達成される。この実施形態の他の態様では、滑車上孔、眼窩上孔、および鼻根筋上方の神経出口点での部位、ならびに前頭筋膜層の左前頭神経クラスターおよび右前頭神経クラスター内の部位への筋肉外投与または皮下投与が、３２ゲージの針を使用して達成されるのに対し、頭、首、および／または肩の他の領域内の部位への筋肉外投与または皮下投与は、３０ゲージの針を使用して達成される。この実施形態のさらに他の態様では、滑車上孔、眼窩上孔、および鼻根筋上方の神経出口点での部位、ならびに前頭筋膜層の左前頭神経クラスターおよび右前頭神経クラスター内の部位への筋肉外投与または皮下投与が、３２ゲージの針を使用して達成されるのに対し、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターおよび右側頭神経クラスター、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターおよび右後頭神経クラスター、および胸鎖乳突筋および僧帽筋上方の神経出口点での部位への筋肉外投与または皮下投与は、３０ゲージの針を使用して達成される。この実施形態のさらなる他の態様では、滑車上孔、眼窩上孔、および鼻根筋上方の神経出口点での部位、ならびに前頭筋膜層の左前頭神経クラスターおよび右前頭神経クラスター内の部位への筋肉外投与または皮下投与が、３２ゲージの針を使用して達成されるのに対し、側頭頭頂筋膜層の左側頭神経クラスターおよび右側頭神経クラスター、後頭筋膜層の左後頭神経クラスターおよび右後頭神経クラスター、および胸鎖乳突筋および頭板状筋上方の神経出口点での部位への筋肉外投与または皮下投与は、３０ゲージの針を使用して達成される。
本明細書の態様は、頭頸部内の１つ以上の位置へのボツリヌス毒素の筋肉内投与をさらに任意に含む、本明細書に開示されている方法および使用を部分的に開示する。このような任意の筋肉内投与は、治療を完了するまたは強化するために、必要な場合にのみ使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、頭板状筋、咬筋、僧帽筋、胸鎖乳突筋、またはそれらの任意の組み合わせ内の１つ以上の位置に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することをさらに任意により含む。いくつかの実施形態では、図２Ａおよび３Ａに示されるとおり、追加の筋肉内投与部位は、左頭板状筋および右頭板状筋、左咬筋および右咬筋、左僧帽筋および右僧帽筋、左胸鎖乳突筋および右胸鎖乳突筋、またはそれらの任意の組み合わせ内の１つ以上の位置を含む。このような筋肉内投与は、むち打ち成分を単独で、または外傷後片頭痛障害に関連して治療する場合に典型的に使用される場合である。これらの追加の筋肉内投与部位は、左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩおよびＲＺＩ）、左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩＩおよびＲＺＩＩ）、ならびに左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩＩＩおよびＲＺＩＩＩ）の外側にある。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、左頭板状筋および右頭板状筋内の１つ以上の追加の投与部位に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することをさらに任意に含む。ボツリヌス毒素のこの筋肉内投与部位は、典型的には、少なくとも部分的にむち打ちまたは同様の首の捻挫もしくは緊張に起因する外傷後片頭痛障害を患っている個人に対して行われる。図３Ａに示すとおり、頸神経叢の一対の神経出口点が、左および右の頭板状筋の上縁のちょうど頭側にある軟らかい三角くぼみ上方の皮下にある。頭板状筋は、首の後部にある一対の幅広のひも状筋肉であり、項靭帯の下半分、第７頸椎の棘突起、および上部３または４胸椎の棘突起から生じる。この筋が、首および胸部上部の椎骨から頭蓋骨の付け根を引っ張る。これは、頭を振るなどの動きに関与し、多くの場合、頸部強直およびむち打ちによる頭部外傷に関与する。頸神経叢には、小後頭神経、大耳介神経、横頸神経、および鎖骨上神経の皮枝が含まれる。いくつかの実施形態では、図３Ａに示すとおり、本明細書に開示されている方法および使用は、頸神経叢の神経出口点付近の左頭板状筋および右頭板状筋のそれぞれの単一の位置に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することを含む（図３ＡでＤと表示している）。この部位は、頭蓋骨底の僧帽筋の挿入部と胸鎖乳突筋の挿入部との間にある、項部上縁の約１ｃｍ下の柔らかい三角形のくぼみにある。左頭板状筋および右頭板状筋の対になった各投与部位に、５単位のボツリヌス毒素を投与する。この実施形態の態様では、左頭板状筋および右頭板状筋の対になった各投与部位に、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉内投与する。この実施形態の他の態様では、左頭板状筋および右頭板状筋の対になった各投与部位に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉内投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、左咬筋および右咬筋内の１つ以上の追加の投与部位に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することをさらに任意に含む。下顎神経（三叉神経の枝）の対になった神経出口点は、下顎骨の傾斜した下顎枝の近くの左咬筋および右咬筋上方の皮下にある。咬筋は、厚く、若干四角形状であり、２つの頭部からなる。浅頭は、頬骨の側頭突起から、および頬骨弓の下縁の前方３分の２から、厚い腱性筋膜によって生じる。その繊維が、下方および後方を通過し、それによって傾斜した下顎骨および下顎骨の枝の側面の下半分に挿入される。深頭は、頬骨弓の下縁の後方３分の１および内側表面全体から生じる。その繊維は、下方および前方に移動し、下顎骨の筋突起と同じ高さで枝の上半分に挿入される。左三叉神経および右三叉神経の枝である左および右の下顎神経の大きい感覚神経根は、卵円孔を通って頭蓋腔から出て、それぞれが、頬側枝、耳介側頭枝、および舌側枝となる。いくつかの実施形態では、図２Ａに示すとおり、本明細書に開示されている方法および使用は、下顎骨の傾斜した下顎枝近くの左咬筋および右咬筋の２つの対の部位（図２ＡでＥと表示されている）に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することを含む。第１の部位は、下顎骨の傾斜した下顎枝から腹側約０．５ｃｍ、および約０．５ｃｍ上方（頭側）にある。第２の部位は、下顎骨の傾斜した下顎枝から腹側約１．５ｃｍ、および上方（頭側）約０．５ｃｍにある。一対の咬筋の各投与部位に、５単位のボツリヌス毒素を投与する。この実施形態の態様では、左咬筋および右咬筋のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉内投与する。この実施形態の他の態様では、左咬筋および右咬筋のそれぞれに、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉内投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、左僧帽筋および右僧帽筋内の１つ以上の追加の投与部位に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することをさらに任意に含む。一般に、これらの筋肉内投与部位は、鎖骨上神経に沿ってある筋肉外投与部位と同じ付近にある。これらの実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、左僧帽筋および右僧帽筋の３つの対の筋肉内部位にボツリヌス毒素を投与することを含み、第１の部位は、左僧帽筋および右僧帽筋の上部の頂端隆起の中間点にあり、第２の部位は、第１の部位と肩峰との中間点にあり、第３の部位は、第１の部位と頸飾り線からの中間点にある（図３ＡでＡと表示している）。一対の僧帽筋の各筋肉内投与部位に、５単位のボツリヌス毒素を投与する。この実施形態の態様では、左僧帽筋および右僧帽筋のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉内投与する。この実施形態の他の態様では、左僧帽筋および右僧帽筋のそれぞれに、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉内投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、左胸鎖乳突筋および右胸鎖乳突筋内の１つ以上の追加の投与部位に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することをさらに任意により含む。一般に、これらの筋肉内投与部位は、大耳介神経に沿ってある筋肉外投与部位と同じ付近にある。これらの実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、乳様突起と胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置で、皮下にある左胸鎖乳突筋および右胸鎖乳突筋の３つの対の筋肉内部位（図２Ａ＆図３Ａにおいて、７ｂと表示されている）にボツリヌス毒素を投与することを含む。一対の胸鎖乳突筋の各筋肉内投与部位に、５単位のボツリヌス毒素を投与する。この実施形態の態様では、左胸鎖乳突筋および右胸鎖乳突筋のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素を筋肉内投与する。この実施形態の他の態様では、左胸鎖乳突筋および右胸鎖乳突筋のそれぞれに、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素を筋肉内投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている片頭痛障害を治療するための方法および使用は、単一のボツリヌス毒素療法または反復ボツリヌス毒素療法を含み得る。いくつかの実施形態では、ボツリヌス毒素療法の治療効果および有益な効果を維持するために、開示されている方法および使用を定期的に繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、年に複数回、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を、例えば、毎月１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回、５ヶ月に１回、６ヶ月に１回、７ヶ月に１回、８ヶ月に１回、９ヶ月に１回、１０ヶ月に１回、１１ヶ月に１回、１２ヶ月に１回、またはそれらの任意の組み合わせで、個人に投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を、個人が経験する片頭痛障害に関連する１つ以上の生理学的状態または症状を軽減するまたは消失させるのに十分な用量で個人に投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与されていない別の一致した個人（すなわち、対照個人）が経験した片頭痛障害に関連する１つ以上の症状と比較して、個人が経験する片頭痛障害に関連する１つ以上の生理学的状態または症状を軽減するかまたは消失させるのに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。本明細書に開示されているボツリヌス毒素は、片頭痛障害を治療するのに十分な用量で投与される。本明細書で使用される「十分な用量」という用語は、「十分な量」、「有効量」、「有効用量」、「治療有効量」または「治療有効用量」を含み、所望の治療効果を達成するのに必要な、本明細書で開示されているボツリヌス毒素の最小限の量を指し、片頭痛障害に関連する１つ以上の生理学的状態または症状を軽減するのに十分な量を含む。
この実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、片頭痛障害に関連する１つ以上の生理学的状態または症状を、例えば少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、またはそれ以上軽減するまたは消失させるのに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、片頭痛障害に関連する１つ以上の生理学的状態または症状を、例えば最大１０％、最大２０％、最大３０％、最大４０％、最大５０％、最大６０％、最大７０％、最大８０％、最大９０％または最大１００％軽減するまたは消失させるのに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、片頭痛障害に関連する１つ以上の生理学的状態または症状を、例えば約約１０％～約１００％、約１０％～約９０％、約１０％～約８０％、約１０％～約７０％、約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約１０％～約３０％、約１０％～約２０％、約２０％～約１００％、約２０％～約９０％、約２０％～約８０％、約２０％～約７０％、約２０％～約６０％、約２０％～約５０％、約２０％～約４０％、約２０％～約３０％、約３０％～約１００％、約３０％～約９０％、約３０％～約８０％、約３０％～約７０％、約３０％～約６０％、約３０％～約５０％、約３０％～約４０％、約４０％～約１００％、約４０％～約９０％、約４０％～約８０％、約４０％～約７０％、約４０％～約６０％、約４０％～約５０％、約５０％～約１００％、約５０％～約９０％、約５０％～約８０％、約５０％～約７０％、約５０％～約６０％、約６０％～約１００％、約６０％～約９０％、約６０％～約８０％、約６０％～約７０％、約７０％～約１００％、約７０％～約９０％、約７０％～約８０％、約８０％～約１００％、約８０％～約９０％、または約９０％～約１００％軽減するまたは消失させるのに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、例えば少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月または少なくとも１２ヶ月、片頭痛障害に関連する１つ以上の生理学的状態または症状を軽減するまたは消失させるのに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与前に個人が経験した月間片頭痛日数（すなわち、個人の治療前ベースライン）および／または本明細書に開示されているボツリヌス毒素が投与されていない別の一致した個人（すなわち、対照個人）が経験した月間片頭痛日数と比較して、一月の間に個人が経験する片頭痛日数を減少させるのに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。片頭痛の日とは、個人が本明細書に開示されている片頭痛の発症、継続、または再発を、３０分より長く持続する前兆の有無にかかわらず、経験する任意の暦日または暦日の一部である。片頭痛としては、悪心、嘔吐、または光もしくは音への感受性を伴う頭痛、および／または次の痛みの特徴：片側性疼痛、拍動性疼痛、中等度から重度の痛みの強さ、または身体活動によって悪化する痛みのうち少なくとも２つを特徴とする頭痛が挙げられる。治療前ベースラインは、本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与前の１、２、３、４、５、または６ヶ月またはそれ以上の期間に関連パラメータ（例えば、片頭痛の日数）を決定することによって確立することができる。いくつかの実施形態では、治療前ベースラインは、本明細書に開示されているボツリヌス毒素投与前の３ヶ月における特定のパラメータの測定に基づいて確立される。いくつかの実施形態では、それを必要とする個人において月間片頭痛日数を減少させるのに十分な用量は、約１９５単位～約２４０単位である。
これらの実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に個人が経験する月間片頭痛日数を、例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に個人が経験する月間片頭痛日数を、例えば少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも１００％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に個人が経験する月間片頭痛日数を、例えば、約２５％～約５０％、約２５％～約７５％、約２５％～約１００％、約５０％～約７５％、約５０％～約１００％、または約７５％～約１００％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に個人が経験する月間片頭痛日数を、少なくとも５０％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に個人が経験する月間片頭痛日数を、少なくとも７５％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与前に個人が経験した月間片頭痛時間数（すなわち、個人の治療前ベースライン）および／または本明細書に開示されているボツリヌス毒素が投与されていない別の一致した個人（すなわち、対照個人）が経験した月間片頭痛時間数と比較して、一月の間に個人が経験する片頭痛時間数を減少させるのに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。片頭痛時間とは、前兆のあるまたは前兆のない、本明細書に開示されている片頭痛の発症、継続、または再発を個人が経験する任意の時間または時間の一部である。治療前ベースラインは、本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与前の１、２、３、４、５、または６ヶ月またはそれ以上の期間に関連パラメータ（例えば、片頭痛の時間数）を決定することによって確立することができる。いくつかの実施形態では、治療前ベースラインは、本明細書に開示されているボツリヌス毒素投与前の３ヶ月における特定のパラメータの測定に基づいて確立される。いくつかの実施形態では、それを必要とする個人において月間片頭痛時間数を減少させるのに十分な用量は、約１９５単位～約２４０単位である。
これらの実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に、個人が経験する月間片頭痛時間数を、例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に個人が経験する月間片頭痛時間数を、例えば少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも１００％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に、個人が経験する月間片頭痛時間数を、例えば、約２５％～約５０％、約２５％～約７５％、約２５％～約１００％、約５０％～約７５％、約５０％～約１００％、または約７５％～約１００％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に個人が経験する月間片頭痛時間数を、少なくとも５０％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に個人が経験する月間片頭痛時間数を、少なくとも７５％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与前に個人が経験した月間片頭痛発作数（すなわち、個人の治療前ベースライン）および／または本明細書に開示されているボツリヌス毒素が投与されていない別の一致した個人（すなわち、対照個人）が経験した月間片頭痛発作数と比較して、一月の間に個人が経験する片頭痛発作数を減少させるのに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。片頭痛発作は、本明細書で定義される任意の片頭痛のエピソードを指す。睡眠によって中断されるか、一時的に寛解し、その後４８時間以内に再発する片頭痛発作は、一般に単発発作と見なされる。同様に、急性片頭痛特有医薬品による治療が奏功したが、４８時間以内に再発した片頭痛発作も、単発発作と見なす。
これらの実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に、個人が経験する月間片頭痛発作数を、例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に個人が経験する月間片頭痛発作数を、例えば少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも１００％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に、個人が経験する月間片頭痛発作数を、例えば、約２５％～約５０％、約２５％～約７５％、約２５％～約１００％、約５０％～約７５％、約５０％～約１００％、または約７５％～約１００％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に個人が経験する月間片頭痛発作数を、少なくとも５０％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に個人が経験する月間片頭痛発作数を、少なくとも７５％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与前に個人が経験した片頭痛特有医薬品の月間使用日数（すなわち、個人の治療前ベースライン）および／または本明細書に開示されているボツリヌス毒素が投与されていない別の一致した個人（すなわち、対照個人）が経験した片頭痛特有医薬品の月間使用日数と比較して、一月の間に個人が経験する片頭痛特有医薬品の月間使用日数を減少させるのに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。片頭痛特有医薬品使用日とは、個人が片頭痛に特有の医薬品を服用した任意の暦日を指す。片頭痛特有医薬品として、これらに限定されないが、トリプタン（例えば、アルモトリプタン、フロバトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、およびゾルミトリプタン）、エルゴタミン（例えば、ジヒドロエルゴタミンおよびエルゴタミン・カフェイン）、非ステロイド性抗炎症薬、（例えば、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、およびジクロフェナク）、ＣＧＲＰ阻害剤（例えば、エレヌマブ－ａｏｏｅ、フレマネズマブ、ガルカネズマブ－ｇｎｌｍおよびエプチネズマブ－ｊｊｍｒ）およびオピオイド（例えば、コデイン、モルヒネ、ヒドロコドン、フェンタニル、メペリジン、およびオキシコドン）が挙げられる。いくつかの実施形態では、それを必要とする個人において片頭痛特有医薬品の月間使用日数を減少させるのに十分な用量は、約１９５単位～約２４０単位である。
これらの実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に、個人が経験する片頭痛特有医薬品の月間使用日数を、例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に個人が経験する片頭痛特有医薬品の月間使用日数を、例えば少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも１００％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に、個人が経験する片頭痛特有医薬品の月間使用日数を、例えば、約２５％～約５０％、約２５％～約７５％、約２５％～約１００％、約５０％～約７５％、約５０％～約１００％、または約７５％～約１００％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に個人が経験する片頭痛特有医薬品の月間使用日数を、少なくとも５０％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に個人が経験する片頭痛特有医薬品の月間使用日数を、少なくとも７５％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与前に個人が経験した片頭痛特有の身体障害月間日数（すなわち、個人の治療前ベースライン）および／または本明細書に開示されているボツリヌス毒素が投与されていない別の一致した個人（すなわち、対照個人）が経験した片頭痛特有の身体障害月間日数と比較して、一月の間に個人が経験する片頭痛障害による身体障害日数を減少させるのに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与前の片頭痛特有の機能障害月間日数（すなわち、治療前ベースライン）および／または本明細書に開示されているボツリヌス毒素が投与されていない個人（すなわち、対照個人）が経験した片頭痛特有の機能障害月間日数と比較して、一月の間に個人が経験する片頭痛障害による機能障害日数を減少させるのに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。個人の日常活動における片頭痛障害による身体的および／または機能的障害は、本明細書に記載の複数の有効な質問票を使用して評価することができる。いくつかの実施形態では、それを必要とする個人において片頭痛特有の身体的および／または機能的障害月間日数を減少させるのに十分な用量は、約１９５単位～約２４０単位である。
これらの実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に、個人が経験する片頭痛特有の身体的および／または機能的障害月間日数を、例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に個人が経験する片頭痛特有の身体的および／または機能的障害月間日数を、例えば少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも１００％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に、個人が経験する片頭痛特有の身体的および／または機能的障害月間日数を、例えば、約２５％～約５０％、約２５％～約７５％、約２５％～約１００％、約５０％～約７５％、約５０％～約１００％、または約７５％～約１００％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に個人が経験する片頭痛特有の身体的および／または機能的障害月間日数を、少なくとも５０％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後に個人が経験する片頭痛特有の身体的および／または機能的障害月間日数を、少なくとも７５％減少させる用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与前に個人によって報告された身体障害または生活の質のインパクトスコア（すなわち、個人の治療前ベースライン）、および／または本明細書に開示されているボツリヌス毒素を受けていない別の一致した個人（すなわち、対照個人）によって報告された身体障害または生活の質のインパクトスコアと比較し、インパクト支障度で個人によって報告された身体障害または生活の質のインパクトスコアを改善するのに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。片頭痛障害は、多くの場合、患者の生活の質にインパクトを与え、余暇および日常活動への参加を妨げ、個人の仕事の生産性の低下となる。これらの影響は、例えば、頭痛インパクトテスト－６（ＨＩＴ－６）、患者健康質問票（ＰＨＱ－９）、全般性不安障害７（ＧＡＤ－７）、ＰＴＳＤチェックリスト、ＤＳＭ－５（ＰＣＬ－５）、改訂片頭痛障害評価質問票（ＭＩＤＡＳ）、片頭痛固有の生活の質質問票（ＭＳＱ）、片頭痛機能インパクト質問票（ＭＦＩＱ）、片頭痛身体機能インパクトダイアリー（ＭＰＦＩＤ）、またはそれらの任意の組み合わせなどの有効なインパクト質問票を使用して評価できる。したがって、開示されている方法および使用は、個人の生活の質の１つ以上の態様を改善し、かつ／または個人の身体的、社会的、または感情的機能の１つ以上の態様に対する片頭痛のインパクトを減少させる。これらは、これらのインパクト質問票の１つ以上によって評価される。いくつかの実施形態では、それを必要とする個人において報告される身体障害または生活の質のインパクトスコアを改善するのに十分な用量は、約１９５単位～約２４０単位である。
ＨＩＴ－６は、片頭痛障害の重症度をスクリーニングし、測定する６項目の自己記入式質問票である。ＨＩＴ－６は、痛み、社会的機能、役割機能、活力、認知機能、および精神的苦痛の６つの項目からなる。個人は、次の５つの回答のいずれかを使用して、６つの関連する質問のそれぞれに回答する：「まったくない」、「ほとんどない」、「時々」、「非常に頻繁に」、または「常に」。これらの回答を合計して、３６～７８の範囲の合計ＨＩＴ－６スコアを生成する。スコアが高いほど、回答者の日常生活に対する頭痛のインパクトが大きいことを示す。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与前の個人のＨＩＴ－６スコア（すなわち治療前ベースライン）および／または本明細書に開示されているボツリヌス毒素を受けていない個人（すなわち対照個人）のＨＩＴ－６スコアと比較して、個人のＨＩＴ－６スコアを改善する（すなわち、片頭痛の頻度または重症度を低下させる）のに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。
ＰＨＱ－９は、抑うつの重症度をスクリーニングし、測定する９項目の自己記入式質問票である。この尺度では、個人が２週間にわたって不安を感じていた日数に値を割り当てる規範的なスコアリングシステムを使用する。個人は、４段階尺度を使用して各項目に回答する：０＝まったくない；１＝数日；２＝日数の半分以上；３＝ほぼ毎日。スコアは、回答の項目の合計として計算される。０～４＝抑うつが最小限であるかまたはまったくない。５～９＝軽度の抑うつ；１０～１４＝中等度の抑うつ；１５～１９＝中程度の重度の抑うつ（心理療法、医薬品、または併用による積極的な治療が必要）；２０～２７＝重度の抑うつ。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与前の個人のＰＨＱ－９スコア（すなわち治療前ベースライン）および／または本明細書に開示されているボツリヌス毒素を受けていない個人（すなわち対照個人）のＰＨＱ－９スコアと比較して、個人のＰＨＱ－９スコアを改善する（すなわち、抑うつの頻度または重症度を低下させる）のに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。
ＧＡＤ－７は、全般性不安障害の重症度をスクリーニングし、測定する７項目の自己記入式質問票である。この尺度では、個人が２週間にわたって不安を感じていた日数に値を割り当てる規範的なスコアリングシステムを使用する。個人は、４段階尺度を使用して各項目に回答する：０＝まったくない；１＝数日；２＝日数の半分以上；３＝ほぼ毎日。スコアは、項目の回答の合計として計算される：０～４＝最小の不安；５～９＝軽度の不安；１０～１４＝中等度の不安；１５～２１＝重度の不安。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与前の個人のＧＡＤ－７スコア（すなわち治療前ベースライン）および／または本明細書に開示されているボツリヌス毒素を受けていない個人（すなわち対照個人）のＧＡＤ－７スコアと比較して、個人のＧＡＤ－７スコアを改善する（すなわち、不安の頻度または重症度を低下させる）のに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。
ＰＣＬ－５は、ＰＴＳＤの２０のＤＳＭ－５症状を評価する２０項目の自己記入式質問票である。ＰＣＬ－５は、様々な方法で採点できる。合計症状重症度スコア（範囲－０～８０）は、２０項目のそれぞれのスコアを合計することによって得ることができる。ＤＳＭ－５症状クラスター重症度スコアは、特定のクラスター内の項目、すなわち、クラスターＢ（項目１～５）、クラスターＣ（項目６～７）、クラスターＤ（項目８～１４）およびクラスターＥ（項目１５－２０）内のスコアを合計することによって得ることができる。仮のＰＴＳＤ診断は、２＝「中等度」以上と評価された各項目を承認された症状として扱い、以下を少なくとも必要とするＤＳＭ－５診断規則に従うことで行うことができる：１つのＢ項目（質問１～５）、１つのＣ項目（質問６～７）、２つのＤ項目（質問８～１４）、２つのＥ項目（質問１５～２０）。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与前の個人のＰＣＬ－５スコア（すなわち治療前ベースライン）および／または本明細書に開示されているボツリヌス毒素を受けていない個人（すなわち対照個人）のＰＣＬ－５スコアと比較して、個人のＰＣＬ－５スコアを改善する（すなわち、不安の頻度または重症度を低下させる）のに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。
ＭＩＤＡＳは、過去１ヶ月間に職場および家庭で失われた生産的日数を合計する５項目の自己記入式質問票である。ＭＩＤＡＳでは、家族、社会、および余暇活動における能力障害も評価する。ＭＩＤＡＳスコアは、頭痛のために、有給の仕事、家事、および仕事以外（家族、社交、余暇）の活動を喪失した日数、および生産性が少なくとも半分低下した有給の仕事または家事の日の合計である。スコアは、４つの重症度グレードに分類される。グレードＩ＝０～５（最小または低頻度の能力障害として定義）、グレードＩＩ＝６～１０（軽度または低頻度の能力障害）、グレードＩＩＩ＝１１～２０（中等度の能力障害）、およびグレードＩＶ＝２１以上（重度の能力障害）。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与前の個人のＭＩＤＡＳスコア（すなわち治療前ベースライン）および／または本明細書に開示されているボツリヌス毒素を受けていない個人（すなわち対照個人）のＭＩＤＡＳスコアと比較して、個人のＭＩＤＡＳスコアを改善する（すなわち、片頭痛によって生じる能力障害の頻度または重症度を低下させる）のに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。
ＭＳＱは、以下を測定する自己記入式の１４項目手段である：（ｉ）片頭痛が個人の日常の社会活動および仕事関連の活動をどのように制限するか（役割機能制限）、（ｉｉ）片頭痛がこれらの活動をどのように防止するか（役割機能予防）、および（ｉｉｉ）個人の片頭痛に関連する感情（感情的機能）。個人は、６段階尺度「なし」、「少し」、「時々」、「かなり」、「ほとんど」、「常時」を使用して項目に回答し、それぞれ１～６のスコアが割り当てられる。生寸法スコアは、項目の回答の合計として計算され、０～１００の尺度に再スケーリングし、スコアが高いほどより良い生活の質を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与前の個人のＭＳＱスコア（すなわち、個人の治療前ベースライン）および／または本明細書に開示されているボツリヌス毒素を受けていない別の一致した個人（すなわち対照個人）のＭＳＱスコアと比較して、個人のＭＳＱスコアを改善する（すなわち、個人の生活の質を改善する）のに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。
ＭＦＩＱは、より広範な機能に対する片頭痛のインパクトを測定する自己記入式型の２６項目手段である。具体的には、個人の片頭痛が、身体機能、通常の活動、社会的機能、および感情的機能に及ぼすインパクトを測定する。対象は、１～５までのスコアが割り当てられた５段階尺度を使用して、項目に回答する。５は最大の負荷を表す。スコアは、項目の回答の合計として計算され、合計は、０～１００の尺度に再スケーリングされる。スコアが高いほど、負荷が大きいことを表す。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与前の個人のＭＦＩＱスコア（すなわち、個人の治療前ベースライン）および／または本明細書に開示されているボツリヌス毒素を受けていない別の一致した個人（すなわち対照個人）のＭＦＩＱスコアと比較して、個人のＭＦＩＱスコアを改善する（すなわち、片頭痛が個人の機能に及ぼすインパクトを減少させる）のに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。
ＭＰＦＩＤは、身体機能を測定する自己記入式１３項目手段である。日常活動および身体障害へのインパクトを評価する。対象は、５段階尺度を使用して項目に回答する。難易度項目は「困難ではない」から「できない」まで、頻度項目は「まったくない」から「常時」までの範囲である。これらには１～５までのスコアが割り当てられ、５が最大の負荷を表す。スコアは、項目の回答の合計として計算され、合計は、０～１００の尺度に再スケーリングされる。スコアが高いほど、片頭痛のインパクトが大きいこと（すなわち、負荷が高いこと）を表す。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法および使用は、本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与前の個人のＭＰＦＩＤスコア（すなわち、個人の治療前ベースライン）および／または本明細書に開示されているボツリヌス毒素を受けていない別の一致した個人（すなわち対照個人）のＭＰＦＩＤスコアと比較して、個人のＭＰＦＩＤスコアを改善する（すなわち、片頭痛が個人の身体機能または日常活動に及ぼすインパクトを減少させる）のに十分な用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。
これらの実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後にインパクト質問票を使用して、個人によって報告された身体障害または生活の質のインパクトスコアを、例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％改善する用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後にインパクト質問票を使用して、個人によって報告された身体障害または生活の質のインパクトスコアを、例えば少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも１００％改善する用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後にインパクト質問票を使用して、個人によって報告された身体障害または生活の質のインパクトスコアを、例えば、約２５％～約５０％、約２５％～約７５％、約２５％～約１００％、約５０％～約７５％、約５０％～約１００％、または約７５％～約１００％改善する用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後にインパクト質問票を使用して、個人によって報告された身体障害または生活の質のインパクトスコアを、少なくとも５０％改善する用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。これらの実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法および使用は、治療前ベースラインおよび／または対照個人と比較して、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を投与後にインパクト質問票を使用して、個人によって報告された身体障害または生活の質のインパクトスコアを、少なくとも７５％改善する用量で、本明細書に開示されているボツリヌス毒素を個人に投与する。
方法および使用のいくつかの実施形態では、本明細書に記載の投薬量での本明細書に開示のボツリヌス毒素の投与は、個人において有害な副作用を実質的に引き起こさない。特に、本明細書に記載の投薬量で本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与は、抗てんかん薬、ベータ遮断薬、抗うつ薬およびＣＧＲＰ阻害剤に関連する有害な副作用など、他の片頭痛予防治療に関連する有害な副作用を実質的に引き起こさない。特定の実施形態では、本明細書に開示されているボツリヌス毒素の投与に関連する有害な副作用の数および種類は、プラセボの投与に関連する有害な副作用の数および種類と統計的に異ならない。
本明細書は、片頭痛障害を部分的に開示する。本明細書に開示されている方法および使用は、慢性片頭痛、反復性片頭痛、外傷性脳損傷に関連する片頭痛、外傷後ストレス障害を併発している患者に関連する片頭痛、およびむち打ちに関連する片頭痛など、複数のタイプの片頭痛の治療に有用である。本明細書に開示されている方法および使用は、外傷後頭痛の治療に有用である。
本明細書に開示されている方法および使用は、片頭痛の治療に有用である。片頭痛は、自律神経症状を伴う中等度から重度の頭痛が再発することを特徴とする一次性頭痛障害である。痛みの重症度、頭痛の持続時間、発作の頻度は変動し得る。典型的には、頭痛は、頭の半分に影響を及ぼし、本質的に脈動しており、数時間から３日間継続する。７２時間より長く続く片頭痛を片頭痛重積症と称する。関連する症状としては、悪心、嘔吐、光、音、またはにおいに対する感受性などが挙げられ得る。痛みは、一般的に身体活動によって悪化する。影響を受けた人の約１５％～３０％が前兆を有し、典型的には、頭痛がすぐに起こることを知らせる短期間の視力障害である。時折、前兆が発生し、その後頭痛がほとんどまたはまったくない場合があり、前兆を経験した人は、前兆のない片頭痛も高頻度で有する。片頭痛には４つの段階が考えられるが、必ずしもすべての段階を経験するものではない：１）頭痛の数時間前または数日前に発生する前駆症状；２）頭痛の直前の前兆；３）頭痛期としても知られる痛み期；４）後発症状、片頭痛発作の終了後に経験した影響。片頭痛は、大うつ病、双極性障害、不安障害、および強迫性障害に関連している。これらの精神障害は、前兆のない一般的な人では、約２～５倍、前兆のある一般的な人では３～１０倍多く発生する。慢性片頭痛の現在のＡｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの定義は、片頭痛の生涯発作を少なくとも５回以上有する個人で、月に１５日以上の頭痛の日を有し、頭痛の日のうち少なくとも８日が、片頭痛の日である場合である。しかし、「慢性片頭痛」または「慢性外傷後片頭痛」を定義するこの定義（すなわち、片頭痛の頭痛の日数）は、慢性片頭痛の今後の説明を定義することを決定する国内または国際的に認められた組織によって設定されている標準による、あらゆる定義の今後の変更に応じて、頻度が変動し、変更され得る。
本明細書に開示されている方法および使用は、外傷後脳損傷（ＴＢＩ）に関連する片頭痛を治療するのに有用である。頭蓋内損傷としても知られるＴＢＩは、急激な加速または減速、衝撃、爆風、発射体による貫通など、外部の機械的な力によって引き起こされる脳への損傷である。ＴＢＩは、損傷の重症度、損傷の解剖学的特徴、または機序（原因となる力）に基づいて分類できる。グラスゴーコーマスケール（Ｇｌａｓｇｏｗ Ｃｏｍａ Ｓｃａｌｅ；ＧＣＳ）は、ＴＢＩの重症度を分類するために最も一般的に使用されるシステムである。このシステムは、刺激に対する口頭、運動、および開眼反応に基づいて、個人の意識レベルを３～１５の尺度で等級付けする。以下は重度の外傷性脳損傷である。１３以上のＧＣＳは、軽度のＴＢＩであり、９～１２は、中等度のＴＢＩであり、８以下は、重度のＴＢＩである。重症度関連分類では、ＴＢＩは、軽度の頭部外傷、中等度の頭部外傷、および重度の頭部外傷に分類される。機序関連の分類では、ＴＢＩを以下のように分ける；損傷が頭蓋骨を破らず、脳が外部環境にさらされていない非貫通性（閉鎖性または鈍性とも呼ばれる）、および損傷が頭蓋骨を突き通し、脳を外部環境にさらす貫通性（閉鎖性とも呼ばれる）。ＴＢＩの非限定的な例としては、これらに限定されないが、頭蓋内出血、軸内出血（実質内出血および脳室内出血を含む）、軸外出血（硬膜下血腫、硬膜外血腫、くも膜下出血など）、脳ヘルニア、脳挫傷、脳裂傷、脳震盪（脳震盪後症候群、二次的衝撃症候群、拳闘家認知症および慢性外傷性脳症など）、びまん性軸索損傷、虐待による頭部外傷、および貫通性頭部外傷が挙げられる。外傷性脳損傷を経験した個人では、片頭痛の発生率が高く、外傷性脳損傷は、発症頻度ならびに痛みおよび他の症状の重症度に関して、片頭痛を悪化させる。
本明細書に開示されている方法および使用は、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤまたはＰＴＳ）に関連する片頭痛を治療するのに有用である。ＰＴＳＤは、以前に頭部外傷にさらされ、その後の片頭痛の症状にさらされた個人において、強い恐怖、無力感、および恐怖の感情を引き起こす外傷性ストレス因子にさらされた結果として生じ得る。個人の応答は、特徴としては、その事象を感情的に再体験し、感情を麻痺させ、その事象に関連する刺激を回避し、喚起を高めることを伴う。ＰＴＳＤは、高い発生率を有し、外傷後片頭痛の後遺症として非常に有病率が高いことが示されているが、ＰＴＳＤは、発症の頻度ならびに痛みおよび他の症状の重症度の点で、片頭痛を悪化させることも示されている。同様に、これは下向きの螺旋状の「フィードバックループ」につながり、これによって、片頭痛の衰弱症状が、ＰＴＳＤに関連する症状を悪化させる可能性がある。両方が組み合わさって（オピオイド治療にも関連して）、十分に重症化した場合に、このことが、ＰＴＳＤに関連する自殺関連死の既知の原因の１つに寄与し得る。
本明細書に開示されている方法および使用は、むち打ちに関連する片頭痛の治療に有用である。むち打ちは、正確な損傷機序は依然として不明であるが、伸展に関連する首の突然の歪みによって引き起こされる、またはこの歪みに関連する首への損傷の範囲を表す非医学用語である。「頸部加減速（Ｃｅｒｖｉｃａｌ ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ－ｄｅｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ）」（ＣＡＤ）は、損傷機序を表し、「むち打ち関連障害」（ＷＡＤ）は、損傷の後遺症および症状を表す。症状としては、これらに限定されないが、頸部および背部の痛みおよびうずき、肩の関連痛、腕および脚の感覚障害（ピンおよび針など）、ならびに頭痛が挙げられる。症状は、受傷直後に現れ得るが、多くの場合、数日後まで感じない。
本明細書に開示されている方法および使用は、外傷後頭痛の治療に有用である。外傷後頭痛では、外傷後１週間以内に、頭痛が始まる必要がある。この頭痛が、３ヶ月未満の間持続する場合は、その後、急性外傷後頭痛と呼ばれる。頭痛が３ヶ月超持続する場合は、慢性外傷後頭痛と呼ばれる。これらの頭痛は、頭痛を引き起こした損傷の程度に応じて、軽度、中等度、または重度にさらに細分される。外傷後頭痛は、これに限定されないが、閉鎖性頭部外傷、例えば、爆傷；血腫および打撲傷などの実質内病変の有無にかかわらず、開放性頭部外傷、外科的影響に続発する外傷を伴う開頭術後；精神的外傷、例えば、抑うつ、不安神経症、外傷後ストレス障害；むち打ち症、および頭頸部領域周囲の他の軟部組織損傷によって引き起こされ得る。
本明細書の態様は、以下の実施形態によっても説明され得る：
１．片頭痛障害を治療するための方法であって、個人の前頭部内にある前頭筋膜層の１つ以上の領域、個人の側頭部内にある側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域、および個人の後頭部内にある後頭筋膜層の１つ以上の領域において、ボツリヌス毒素を個人に筋肉外投与することを含む、方法。
２．前頭筋膜層の１つ以上の領域が、左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーンを含み、左前頭神経クラスターゾーンが、前頭部の左部分にあり、右前頭神経クラスターゾーンが、前頭部の右部分にある、実施形態１に記載の方法。
３．左前頭神経クラスターゾーンが、第１の左前頭水平境界と、第２の左前頭水平境界と、第１の左前頭垂直境界と、第２の左前頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、頭皮線に続く第１の左前頭水平境界は、左眼窩上隆起の約４．５ｃｍ～７．５ｃｍ上に平行してあり、第２の左前頭水平境界は、第１の左前頭水平境界の約２ｃｍ～約３ｃｍ下にあり、第１の左前頭垂直境界は、額の正中線から約０．５～約１ｃｍ左横方向にあり、第２の左前頭垂直境界は、左眼窩上隆起の内側下縁に沿ってあり、右前頭神経クラスターゾーンが、第１の右前頭水平境界と、第２の右前頭水平境界と、第１の右前頭垂直境界と、第２の右前頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、頭皮線に続く第１の右前頭水平境界は、右眼窩上隆起の約４．５ｃｍ～７．５ｃｍ上に平行してあり、第２の右前頭水平境界は、第１の右前頭水平境界の約２ｃｍ～約３ｃｍ下にあり、第１の右前頭垂直境界は、額の正中線から右横方向に約０．５～約１ｃｍにあり、第２の右前頭垂直境界は、右眼窩上隆起の内側下縁に沿ってある、実施形態２に記載の方法。
４．側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域が、左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーンを含み、左側頭神経クラスターゾーンが、左側頭部内にあり、右側頭神経クラスターゾーンが、右側頭部内にある、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
５．実施形態４に記載の方法であって、左側頭神経クラスターゾーンは、第１の左側頭水平境界と、第２の左側頭水平境界と、第１の左側頭垂直境界と、第２の左側頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の左側頭水平境界は、左上側頭線の湾曲に沿っており、それに従い、第２の左側頭水平境界は、左頬骨弓の上面、ならびに左耳の左輪脚の外縁の湾曲および左輪縁の上部の約１．５ｃｍ～約２ｃｍ上にあり、それらに従い、第１の左側頭垂直境界は、左耳の左輪縁の外側背縁に沿って位置し、第２の左側頭垂直境界は、左下顎枝の左顆突起頭部の腹側縁に沿って位置しており、右側頭神経クラスターゾーンは、第１の右側頭水平境界と、第２の右側頭水平境界と、第１の右側頭垂直境界と、第２の右側頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の右側頭水平境界は、右上側頭線の湾曲に沿っており、それに従い、第２の右側頭水平境界は、右頬骨弓の上面、ならびに右耳の右輪脚の外縁の湾曲および右輪縁の上部の約１．５ｃｍ～約２ｃｍ上にあり、それらに従い、第１の右側頭垂直境界は、右耳の右輪縁の外側背縁に沿って位置し、第２の右側頭垂直境界は、右下顎枝の右顆突起頭部の腹側縁に沿って位置している、方法。
６．後頭筋膜層の１つ以上の領域は、左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーンを含み、左後頭神経クラスターゾーンが、後頭部の左部分内にあり、右後頭神経クラスターゾーンが、後頭部の右部分内にある、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
７．実施形態６に記載の方法であって、左後頭神経クラスターゾーンが、第１の左後頭水平境界と、第２の左後頭水平境界と、第１の左後頭垂直境界と、第２の左後頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の左後頭水平境界は、項部上縁の左上面の約３ｃｍ上にあり、それに従い、第２の左後頭水平境界は、項部上縁の左上面に沿ってあり、第１の左後頭垂直境界は、外後頭稜から約０．５ｃｍ左横方向にあり、第２の左後頭垂直境界は、左乳様突起および左上側頭線の背側に沿って位置し、右後頭神経クラスターゾーンが、第１の右後頭水平境界と、第２の右後頭水平境界と、第１の右後頭垂直境界と、第２の右後頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の右後頭水平境界は、項部上縁の右上面の約３ｃｍ上にあり、それに従い、第２の右後頭水平境界は、項部上縁の右上面に沿ってあり、第１の右後頭垂直境界は、外後頭稜から約０．５ｃｍ右横方向にあり、第２の右後頭垂直境界は、右乳様突起および右上側頭線の背側に沿って位置している、方法。
８．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
１０．４０単位～６０単位のボツリヌス毒素が前頭筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
１１．４０単位～７０単位のボツリヌス毒素が側頭頭頂筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．６０単位～１１０単位のボツリヌス毒素が後頭筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１３．２０単位～３０単位のボツリヌス毒素が、左前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、２０単位～３０単位のボツリヌス毒素が、右前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態２～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．２０単位～３５単位のボツリヌス毒素が、左側頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、２０単位～３５単位のボツリヌス毒素が、右側頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態４～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．３０単位～５５単位のボツリヌス毒素が、左後頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、３０単位～５５単位のボツリヌス毒素が、右後頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態６～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．頭頸部内の１つ以上の神経出口点に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．ボツリヌス毒素が、眼窩上神経、滑車上神経、またはそれらの任意の組み合わせの１つ以上の神経出口点に筋肉外投与される、実施形態１６に記載の方法。
１８．眼窩上神経の１つ以上の神経出口点が、左眼窩上孔および右眼窩上孔を含む、実施形態１７に記載の方法。
１９．滑車上神経の１つ以上の神経出口点が、左滑車上孔および右滑車上孔を含む、実施形態１７または１８に記載の方法。
２０．ボツリヌス毒素が、鼻根筋の中央部分の皮下にある滑車上神経の内側枝に沿った位置に筋肉外投与される、実施形態１６～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．ボツリヌス毒素が、左胸鎖乳突筋の中間点の後端上方の皮下にある大耳介神経の出口位置、および左胸鎖乳突筋の中間点の後端上方の皮下にある大耳介神経の出口位置に筋肉外投与される、実施形態１６～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．乳様突起と左胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置上方の皮下にある大耳介神経に沿った位置、および乳様突起と右胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置上方の皮下にある大耳介神経に沿った位置に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、実施形態２１に記載の方法。
２３．１つ以上の神経出口点のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する、実施形態１６～２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態１６～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態１６～２３のいずれか１つに記載の方法。
２６．鎖骨上神経、頸神経叢、またはそれらの任意の組み合わせに沿った１つ以上の部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．鎖骨上神経に沿った１つ以上の部位が、左僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の皮下部位、または右僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の皮下部位を含む、実施形態２６に記載の方法。
２８．頸神経叢に沿った１つ以上の部位が、左頭最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、左頸最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、右頭最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、または右頸最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位を含む、実施形態２６または２７に記載の方法。
２９．１つ以上の神経出口点のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する、実施形態２６～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態２６～２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態２６～２９のいずれか１つに記載の方法。
３２．帽状腱膜の１つ以上の部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態３２に記載の方法。
３４．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態３２または３３に記載の方法。
３５．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態３２または３３に記載の方法。
３６．左頭板状筋および右頭板状筋、左咬筋および右咬筋、左僧帽筋および右僧帽筋、またはそれらの任意の組み合わせ内の１つ以上の位置に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することをさらに含む、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．左頭板状筋および右頭板状筋の１つ以上の位置が、左頭板状筋の上縁に対して頭側の柔らかい三角形のくぼみの上方にある筋肉内部位、または右頭板状筋の上縁に対して頭側の柔らかい三角形のくぼみの上方にある筋肉内部位を含む、実施形態３６に記載の方法。
３８．左下顎神経および右下顎神経の１つ以上の位置が、左の傾斜した下顎枝近くの左咬筋上方にある１つ以上の筋肉内部位、または右の傾斜した下顎枝近くの右咬筋上方にある１つ以上の筋肉内部位を含む、実施形態３６または３７に記載の方法。
３９．左僧帽筋および右僧帽筋の１つ以上の位置が、左僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の筋肉内部位、または右僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の筋肉内部位を含む、実施形態３５～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．片頭痛障害を治療するための方法であって、本方法は、個人の前頭部内にある前頭筋膜層の１つ以上の領域、個人の側頭部内にある側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域、個人の後頭部内にある後頭筋膜層の１つ以上の領域において、個人にボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、前頭筋膜層の１つ以上の領域は、左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーンを含み、左前頭神経クラスターゾーンが、前頭部の左部分にあり、右前頭神経クラスターゾーンが、前頭部の右部分にあり、側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域は、左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーンを含み、左側頭神経クラスターゾーンが、左側頭部内にあり、右側頭神経クラスターゾーンが、右側頭部内にあり、後頭筋膜層の１つ以上の領域は、左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーンを含み、左後頭神経クラスターゾーンが、後頭部の左部分にあり、右後頭神経クラスターゾーンが、後頭部の右部分にある、方法。
４１．左前頭神経クラスターゾーンが、第１の左前頭水平境界と、第２の左前頭水平境界と、第１の左前頭垂直境界と、第２の左前頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、頭皮線に続く第１の左前頭水平境界は、左眼窩上隆起の約４．５ｃｍ～７．５ｃｍ上に平行してあり、第２の左前頭水平境界は、第１の左前頭水平境界の約２ｃｍ～約３ｃｍ下にあり、第１の左前頭垂直境界は、額の正中線から約０．５～約１ｃｍ左横方向にあり、第２の左前頭垂直境界は、左眼窩上隆起の内側下縁に沿ってあり、右前頭神経クラスターゾーンが、第１の右前頭水平境界と、第２の右前頭水平境界と、第１の右前頭垂直境界と、第２の右前頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、頭皮線に続く第１の右前頭水平境界は、右眼窩上隆起の約４．５ｃｍ～７．５ｃｍ上に平行してあり、第２の右前頭水平境界は、第１の右前頭水平境界の約２ｃｍ～約３ｃｍ下にあり、第１の右前頭垂直境界は、額の正中線から右横方向に約０．５～約１ｃｍにあり、第２の右前頭垂直境界は、右眼窩上隆起の内側下縁に沿ってある、実施形態４０に記載の方法。
４２．実施形態４０または４１に記載の方法であって、左側頭神経クラスターゾーンは、第１の左側頭水平境界と、第２の左側頭水平境界と、第１の左側頭垂直境界と、第２の左側頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の左側頭水平境界は、左上側頭線の湾曲に沿っており、それに従い、第２の左側頭水平境界は、左頬骨弓の上面、ならびに左耳の左輪脚の外縁の湾曲および左輪縁の上部の約１．５ｃｍ～約２ｃｍ上にあり、それらに従い、第１の左側頭垂直境界は、左耳の左輪縁の外側背縁に沿って位置し、第２の左側頭垂直境界は、左下顎枝の左顆突起頭部の腹側縁に沿って位置しており、右側頭神経クラスターゾーンは、第１の右側頭水平境界と、第２の右側頭水平境界と、第１の右側頭垂直境界と、第２の右側頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の右側頭水平境界は、右上側頭線の湾曲に沿っており、それに従い、第２の右側頭水平境界は、右頬骨弓の上面、ならびに右耳の右輪脚の外縁の湾曲および右輪縁の上部の約１．５ｃｍ～約２ｃｍ上にあり、それらに従い、第１の右側頭垂直境界は、右耳の右輪縁の外側背縁に沿って位置し、第２の右側頭垂直境界は、右下顎枝の右顆突起頭部の腹側縁に沿って位置している、方法。
４３．実施形態４０～４２のいずれか１つに記載の方法であって、左後頭神経クラスターゾーンが、第１の左後頭水平境界と、第２の左後頭水平境界と、第１の左後頭垂直境界と、第２の左後頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の左後頭水平境界は、項部上縁の左上面の約３ｃｍ上にあり、それに従い、第２の左後頭水平境界は、項部上縁の左上面に沿ってあり、第１の左後頭垂直境界は、外後頭稜から約０．５ｃｍ～１ｃｍ左横方向にあり、第２の左後頭垂直境界は、左乳様突起および左上側頭線の背側に沿って位置し、右後頭神経クラスターゾーンが、第１の右後頭水平境界と、第２の右後頭水平境界と、第１の右後頭垂直境界と、第２の右後頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の右後頭水平境界は、項部上縁の右上面の約３ｃｍ上にあり、それに従い、第２の右後頭水平境界は、項部上縁の右上面に沿ってあり、第１の右後頭垂直境界は、外後頭稜から約０．５ｃｍ～１ｃｍ右横方向にあり、第２の右後頭垂直境界は、右乳様突起および右上側頭線の背側に沿って位置している、方法。
４４．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態４０～４３のいずれか１つに記載の方法。
４５．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態４０～４３のいずれか１つに記載の方法。
４６．４０単位～６０単位のボツリヌス毒素が前頭筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態４０～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．４０単位～７０単位のボツリヌス毒素が側頭頭頂筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態４０～４５のいずれか１つに記載の方法。
４８．６０単位～１１０単位のボツリヌス毒素が後頭筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態４０～４７のいずれか１つに記載の方法。
４９．２０単位～３０単位のボツリヌス毒素が、左前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、２０単位～３０単位のボツリヌス毒素が、右前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態４０～４８のいずれか１つに記載の方法。
５０．２０単位～３５単位のボツリヌス毒素が、左側頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、２０単位～３５単位のボツリヌス毒素が、右側頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態４０～４９のいずれか１つに記載の方法。
５１．３０単位～５５単位のボツリヌス毒素が、左後頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、３０単位～５５単位のボツリヌス毒素が、右後頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態４０～５０のいずれか１つに記載の方法。
５２．頭頸部内の１つ以上の神経出口点に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、実施形態４０～５１のいずれか１つに記載の方法。
５３．ボツリヌス毒素が、眼窩上神経、滑車上神経、またはそれらの任意の組み合わせの１つ以上の神経出口点に筋肉外投与される、実施形態５２に記載の方法。
５４．眼窩上神経の１つ以上の神経出口点が、左眼窩上孔および右眼窩上孔を含む、実施形態５３に記載の方法。
５５．滑車上神経の１つ以上の神経出口点が、左滑車上孔および右滑車上孔を含む、実施形態５３または５４に記載の方法。
５６．ボツリヌス毒素が、鼻根筋の中央部分の上方の皮下にある滑車上神経の内側枝に沿った位置に筋肉外投与される、実施形態５２～５５のいずれか１つに記載の方法。
５７．ボツリヌス毒素が、左胸鎖乳突筋の中間点の後端上方の皮下にある大耳介神経の出口位置、および左胸鎖乳突筋の中間点の後端上方の皮下にある大耳介神経の出口位置に筋肉外投与される、実施形態５２～５６のいずれか１つに記載の方法。
５８．乳様突起と左胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置上方の皮下にある大耳介神経に沿った位置、および乳様突起と右胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置上方の皮下にある大耳介神経に沿った位置に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、実施形態５７に記載の方法。
５９．１つ以上の神経出口点のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する、実施形態５２～５８のいずれか１つに記載の方法。
６０．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態５２～５９のいずれか１つに記載の方法。
６１．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態５２～５９のいずれか１つに記載の方法。
６２．鎖骨上神経、頸神経叢、またはそれらの任意の組み合わせに沿った１つ以上の部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、実施形態４０～６１のいずれか１つに記載の方法。
６３．鎖骨上神経に沿った１つ以上の部位が、左僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の皮下部位、または右僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の皮下部位を含む、実施形態６２に記載の方法。
６４．頸神経叢に沿った１つ以上の部位が、左頭最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、左頸最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、右頭最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、または右頸最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位を含む、実施形態６２または６３に記載の方法。
６５．１つ以上の神経出口点のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する、実施形態６２～６４のいずれか１つに記載の方法。
６６．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態６２～６５のいずれか１つに記載の方法。
６７．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態６２～６５のいずれか１つに記載の方法。
６８．帽状腱膜の１つ以上の部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、実施形態４０～６７のいずれか１つに記載の方法。
６９．１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態６８に記載の方法。
７０．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態６８または６９に記載の方法。
７１．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態６８または６９に記載の方法。
７２．左頭板状筋および右頭板状筋、左咬筋および右咬筋、左僧帽筋および右僧帽筋、またはそれらの任意の組み合わせ内の１つ以上の位置に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することをさらに含む、実施形態４０～７１のいずれか１つに記載の方法。
７３．左頭板状筋および右頭板状筋の１つ以上の位置が、左頭板状筋の上縁に対して頭側の柔らかい三角形のくぼみの上方にある筋肉内部位、または右頭板状筋の上縁に対して頭側の柔らかい三角形のくぼみの上方にある筋肉内部位を含む、実施形態７２に記載の方法。
７４．左下顎神経および右下顎神経の１つ以上の位置が、左の傾斜した下顎枝近くの左咬筋上方にある１つ以上の筋肉内部位、または右の傾斜した下顎枝近くの右咬筋上方にある１つ以上の筋肉内部位を含む、実施形態７２または７３に記載の方法。
７５．左僧帽筋および右僧帽筋の１つ以上の位置が、左僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の筋肉内部位、または右僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の筋肉内部位を含む、実施形態７２～７４のいずれか１つに記載の方法。
７６．片頭痛障害を治療するための方法であって、本方法は、個人の前頭部内にある前頭部筋膜層の１つ以上の領域、個人の側頭部内にある側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域、個人の後頭部内にある後頭筋膜層の１つ以上の領域、頭頸部内の１つ以上の領域、例えば、眼窩上神経および滑車上神経の１つ以上の神経出口点、胸鎖乳突筋上方の大耳介神経の出口位置、またはそれらの任意の組み合わせにおいて、個人にボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、前頭筋膜層の１つ以上の領域は、左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーンを含み、左前頭神経クラスターゾーンが、前頭部の左部分にあり、右前頭神経クラスターゾーンが、前頭部の右部分にあり、側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域は、左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーンを含み、左側頭神経クラスターゾーンが、左側頭部内にあり、右側頭神経クラスターゾーンが、右側頭部内にあり、後頭筋膜層の１つ以上の領域は、左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーンを含み、左後頭神経クラスターゾーンが、後頭部の左部分にあり、右後頭神経クラスターゾーンが、後頭部の右部分にある、方法。
７７．左前頭神経クラスターゾーンが、第１の左前頭水平境界と、第２の左前頭水平境界と、第１の左前頭垂直境界と、第２の左前頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、頭皮線に続く第１の左前頭水平境界は、左眼窩上隆起の約４．５ｃｍ～７．５ｃｍ上に平行してあり、第２の左前頭水平境界は、第１の左前頭水平境界の約２ｃｍ～約３ｃｍ下にあり、第１の左前頭垂直境界は、額の正中線から約０．５～約１ｃｍ左横方向にあり、第２の左前頭垂直境界は、左眼窩上隆起の内側下縁に沿ってあり、右前頭神経クラスターゾーンが、第１の右前頭水平境界と、第２の右前頭水平境界と、第１の右前頭垂直境界と、第２の右前頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、頭皮線に続く第１の右前頭水平境界は、右眼窩上隆起の約４．５ｃｍ～７．５ｃｍ上に平行してあり、第２の右前頭水平境界は、第１の右前頭水平境界の約２ｃｍ～約３ｃｍ下にあり、第１の右前頭垂直境界は、額の正中線から右横方向に約０．５～約１ｃｍにあり、第２の右前頭垂直境界は、右眼窩上隆起の内側下縁に沿ってある、実施形態７６に記載の方法。
７８．実施形態７６または７７に記載の方法であって、左側頭神経クラスターゾーンは、第１の左側頭水平境界と、第２の左側頭水平境界と、第１の左側頭垂直境界と、第２の左側頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の左側頭水平境界は、左上側頭線の湾曲に沿っており、それに従い、第２の左側頭水平境界は、左頬骨弓の上面、ならびに左耳の左輪脚の外縁の湾曲および左輪縁の上部の約１．５ｃｍ～約２ｃｍ上にあり、それらに従い、第１の左側頭垂直境界は、左耳の左輪縁の外側背縁に沿って位置し、第２の左側頭垂直境界は、左下顎枝の左顆突起頭部の腹側縁に沿って位置しており、右側頭神経クラスターゾーンは、第１の右側頭水平境界と、第２の右側頭水平境界と、第１の右側頭垂直境界と、第２の右側頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の右側頭水平境界は、右上側頭線の湾曲に沿っており、それに従い、第２の右側頭水平境界は、右頬骨弓の上面、ならびに右耳の右輪脚の外縁の湾曲および右輪縁の上部の約１．５ｃｍ～約２ｃｍ上にあり、それらに従い、第１の右側頭垂直境界は、右耳の右輪縁の外側背縁に沿って位置し、第２の右側頭垂直境界は、右下顎枝の右顆突起頭部の腹側縁に沿って位置している、方法。
７９．実施形態７６～７８のいずれか１つに記載の方法であって、左後頭神経クラスターゾーンが、第１の左後頭水平境界と、第２の左後頭水平境界と、第１の左後頭垂直境界と、第２の左後頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の左後頭水平境界は、項部上縁の左上面の約３ｃｍ上にあり、それに従い、第２の左後頭水平境界は、項部上縁の左上面に沿ってあり、第１の左後頭垂直境界は、外後頭稜から約０．５ｃｍ～１ｃｍ左横方向にあり、第２の左後頭垂直境界は、左乳様突起および左上側頭線の背側に沿って位置し、右後頭神経クラスターゾーンが、第１の右後頭水平境界と、第２の右後頭水平境界と、第１の右後頭垂直境界と、第２の右後頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の右後頭水平境界は、項部上縁の右上面の約３ｃｍ上にあり、それに従い、第２の右後頭水平境界は、項部上縁の右上面に沿ってあり、第１の右後頭垂直境界は、外後頭稜から約０．５ｃｍ～１ｃｍ右横方向にあり、第２の右後頭垂直境界は、右乳様突起および右上側頭線の背側に沿って位置している、方法。
８０．眼窩上神経の１つ以上の神経出口点が、左眼窩上孔および右眼窩上孔を含む、実施形態７６～７９のいずれか１つに記載の方法。
８１．滑車上神経の１つ以上の神経出口点が、左滑車上孔および右滑車上孔を含む、実施形態７６～８０のいずれか１つに記載の方法。
８２．滑車上神経の内側枝に沿った１つ以上の皮下位置が、鼻根筋の中央部分の上方にある、実施形態７６～８１のいずれか１つに記載の方法。
８３．大耳介神経の１つ以上の出口位置が、左胸鎖乳突筋の中間点の後端の上方の大耳介神経の出口位置と、左胸鎖乳突筋の中間点の後端の上方の大耳介神経の出口位置とを含む、実施形態７６～８２のいずれか１つに記載の方法。
８４．大耳介神経に沿った１つ以上の皮下位置は、乳様突起と左胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置上方の皮下にある大耳介神経に沿った位置、および乳様突起と右胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置上方の皮下にある大耳介神経に沿った位置を含む、実施形態８３に記載の方法。
８５．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態７６～８４のいずれか１つに記載の方法。
８６．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態７６～８４のいずれか１つに記載の方法。
８７．４０単位～６０単位のボツリヌス毒素が前頭筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態７６～８６のいずれか１つに記載の方法。
８８．４０単位～７０単位のボツリヌス毒素が側頭頭頂筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態７６～８７のいずれか１つに記載の方法。
８９．６０単位～１１０単位のボツリヌス毒素が後頭筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態７６～８８のいずれか１つに記載の方法。
９０．２０単位～３０単位のボツリヌス毒素が、左前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、２０単位～３０単位のボツリヌス毒素が、右前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態７６～８９のいずれか１つに記載の方法。
９１．２０単位～３５単位のボツリヌス毒素が、左側頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、２０単位～３５単位のボツリヌス毒素が、右側頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態７６～９０のいずれか１つに記載の方法。
９２．３０単位～５５単位のボツリヌス毒素が、左後頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、３０単位～５５単位のボツリヌス毒素が、右後頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態７６～９１のいずれか１つに記載の方法。
９３．頭頸部内の１つ以上の領域は、頸神経叢、鎖骨上神経、またはそれらの任意の組み合わせに沿った１つ以上の部位をさらに含む、実施形態７６～９２のいずれか１つに記載の方法。
９４．鎖骨上神経に沿った１つ以上の部位が、左僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の皮下部位、または右僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の皮下部位を含む、実施形態９３に記載の方法。
９５．頸神経叢に沿った１つ以上の部位が、左頭最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、左頸最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、右頭最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、または右頸最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位を含む、実施形態９３または９４に記載の方法。
９６．１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態９３～９５のいずれか１つに記載の方法。
９７．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載の方法。
９８．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載の方法。
９９．帽状腱膜の１つ以上の部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、実施形態７６～９８のいずれか１つに記載の方法。
１００．１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態９９に記載の方法。
１０１．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態９９または１００に記載の方法。
１０２．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態９９または１００に記載の方法。
１０３．左頭板状筋および右頭板状筋、左咬筋および右咬筋、左僧帽筋および右僧帽筋、またはそれらの任意の組み合わせ内の１つ以上の位置に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することをさらに含む、実施形態７６～１０２のいずれか１つに記載の方法。
１０４．左頭板状筋および右頭板状筋の１つ以上の位置が、左頭板状筋の上縁に対して頭側の柔らかい三角形のくぼみの上方にある筋肉内部位、または右頭板状筋の上縁に対して頭側の柔らかい三角形のくぼみの上方にある筋肉内部位を含む、実施形態１０３に記載の方法。
１０５．左下顎神経および右下顎神経の１つ以上の位置が、左の傾斜した下顎枝近くの左咬筋上方にある１つ以上の筋肉内部位、または右の傾斜した下顎枝近くの右咬筋上方にある１つ以上の筋肉内部位を含む、実施形態１０３または１０４に記載の方法。
１０６．左僧帽筋および右僧帽筋の１つ以上の位置が、左僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の筋肉内部位、または右僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の筋肉内部位を含む、実施形態１０２～１０５のいずれか１つに記載の方法。
１０７．１つ以上の神経出口点のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する、実施形態１０２～１０６のいずれか１つに記載の方法。
１０８．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態１０２～１０７のいずれか１つに記載の方法。
１０９．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態１０２～１０７のいずれか１つに記載の方法。
１１０．片頭痛障害を治療するための方法であって、本方法は、個人の前頭部内にある前頭筋膜層の１つ以上の領域、個人の側頭部内にある側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域、個人の後頭部内にある後頭筋膜層の１つ以上の領域、頭頸部の１つ以上の領域において、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、前頭筋膜層の１つ以上の領域は、左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーンを含み、左前頭神経クラスターゾーンが、前頭部の左部分にあり、右前頭神経クラスターゾーンが、前頭部の右部分にあり、ボツリヌス毒素の２０単位～３０単位が、左前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、ボツリヌス毒素の２０単位～３０単位が、右前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与され、側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域は、左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーンを含み、左側頭神経クラスターゾーンが、左側頭部にあり、右側頭神経クラスターゾーンが、右側頭部にあり、ボツリヌス毒素の２０単位～３５単位が、左側頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、ボツリヌス毒素の２０単位～３５単位が、右前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、ここで、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与され、後頭筋膜層の１つ以上の領域は、左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーンを含み、左後頭神経クラスターゾーンが、後頭部の左部分にあり、右後頭神経クラスターゾーンが、後頭部の右部分にあり、３０単位～５５単位のボツリヌス毒素が、左後頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、３０単位～５５単位のボツリヌス毒素が、右後頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、ここで、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与され、頭頸部内の１つ以上の領域は、左眼窩上孔にある左眼窩上神経の神経出口点、右眼窩上孔にある右眼窩上神経の神経出口点、左滑車上孔にある左滑車上神経の神経出口点、右滑車上孔にある右滑車上神経の神経出口点、左胸鎖乳突筋の中間点の後端上方の皮下にある大耳介神経の出口位置、左胸鎖乳突筋の中間点の後端上方の皮下にある大耳介神経の出口位置を含み、ここで、神経出口点のそれぞれに５単位のボツリヌス毒素が投与される、方法。
１１１．頭頸部内の１つ以上の領域は、乳様突起と左胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置上方の皮下にある大耳介神経に沿った位置、および乳様突起と右胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置上方の皮下にある大耳介神経に沿った位置を含む、実施形態１１０に記載の方法。
１１２． 実施形態１１０または１１１に記載の方法であって、頭頸部内の１つ以上の領域は、頭側の左頭板状筋の上縁までの頭側の柔らかい三角形のくぼみ上方の皮下にある頸神経叢の左側に沿った部位、頭側の右頭板状筋の上縁までの頭側の柔らかい三角形のくぼみ上方の皮下にある頸神経叢の右側に沿った部位、左僧帽筋の上部の頂端隆起において皮下にある左鎖骨上神経に沿った部位、および右僧帽筋の上部の頂端隆起において皮下にある右鎖骨上神経に沿った部位をさらに含み、神経出口点のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、方法。
１１３． 実施形態１１０～１１２のいずれか１つに記載の方法であって、左頭最長筋の頸椎挿入上方の皮下にある頸神経叢の左側の神経出口点、左頸最長筋の頸椎挿入上方の皮下にある頸神経叢の左側の神経出口点、右頭最長筋の頸椎挿入上方の皮下にある頸神経叢の右側の神経出口点、右頸最長筋の頸椎挿入上方の皮下にある頸神経叢の右側の神経出口点に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することをさらに含み、ここで、神経出口点のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が筋肉外投与される、方法。
１１４．帽状腱膜の１つ以上の部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含み、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する、実施形態１１０～１１３のいずれか１つに記載の方法。
１１５．左頭板状筋および右頭板状筋のうちの１つ以上の位置、または左僧帽筋および右の僧帽筋のうちの１つ以上の位置に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することをさらに含む、ボツリヌス毒素または実施形態１１０～１１４のいずれか１つに記載の方法であって、左頭板状筋および右頭板状筋のうちの１つ以上の位置は、左頭板状筋の上縁までの頭側の柔らかい三角形のくぼみ上方にある筋肉内部位、または右頭板状筋の上縁までの頭側の柔らかい三角形のくぼみ上方にある筋肉内部位、左の傾斜した下顎枝近くの左咬筋上方にある１つ以上の筋肉内部位、または右の傾斜した下顎枝近くの右咬筋上方にある１つ以上の筋肉内部位を含み、左僧帽筋および右の僧帽筋のうちの１つ以上の位置は、左僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の筋肉内部位、または右僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の筋肉内部位を含み、神経出口点のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する、方法。
１１６．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態１１０～１１５のいずれか１つに記載の方法。
１１７．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態１１０～１１５のいずれか１つに記載の方法。
１１８．投与されるボツリヌス毒素の総量が、１９５単位～２４０単位である、実施形態１～１１７のいずれか１つに記載の方法。
１１９．ボツリヌス毒素が、ボツリヌスＡ毒素、ボツリヌスＢ毒素、ボツリヌスＣ１毒素、ボツリヌスＣ２毒素、ボツリヌスＥ毒素、ボツリヌスＦ毒素、ボツリヌスＧ毒素またはその任意の組み合わせである、実施形態１～１１８のいずれか１つに記載の方法。
１２０．ボツリヌス毒素が、ボツリヌスＡ毒素である、実施形態１～１１９のいずれか１つに記載の方法。
１２１．ボツリヌスＡ毒素が、オナボツリヌス毒素Ａである、実施形態１２０に記載の方法。
１２２．片頭痛障害が、慢性片頭痛、外傷性脳損傷に関連する片頭痛、外傷後ストレス障害に関連する片頭痛、またはむち打ちに関連する片頭痛である、実施形態１～１２１のいずれか１つに記載の方法。
１２３．片頭痛障害が、外傷後ストレス障害に関連する慢性片頭痛である、実施形態１～１２２のいずれか１つに記載の方法。
本明細書の態様は、以下の実施形態によっても説明され得る：
１．片頭痛障害の治療における使用のためのボツリヌス毒素、片頭痛障害の治療におけるボツリヌス毒素の使用、または片頭痛障害を治療するための医薬品の製造におけるボツリヌス毒素の使用であって、ボツリヌス毒素が、個人の前頭部内にある前頭筋膜層の１つ以上の領域、個人の側頭部内にある側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域、および個人の後頭部内にある後頭筋膜層の１つ以上の領域において、個人に筋肉外投与される、ボツリヌス毒素またはその使用。
２．前頭筋膜層の１つ以上の領域は、左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーンを含み、左前頭神経クラスターゾーンが、前頭部の左部分にあり、右前頭神経クラスターゾーンが、前頭部の右部分にある、実施形態１に記載のボツリヌス毒素または使用。
３．左前頭神経クラスターゾーンが、第１の左前頭水平境界と、第２の左前頭水平境界と、第１の左前頭垂直境界と、第２の左前頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、頭皮線に続く第１の左前頭水平境界は、左眼窩上隆起の約４．５ｃｍ～７．５ｃｍ上に平行してあり、第２の左前頭水平境界は、第１の左前頭水平境界の約２ｃｍ～約３ｃｍ下にあり、第１の左前頭垂直境界は、額の正中線から約０．５～約１ｃｍ左横方向にあり、第２の左前頭垂直境界は、左眼窩上隆起の内側下縁に沿ってあり、右前頭神経クラスターゾーンが、第１の右前頭水平境界と、第２の右前頭水平境界と、第１の右前頭垂直境界と、第２の右前頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、頭皮線に続く第１の右前頭水平境界は、右眼窩上隆起の約４．５ｃｍ～７．５ｃｍ上に平行してあり、第２の右前頭水平境界は、第１の右前頭水平境界の約２ｃｍ～約３ｃｍ下にあり、第１の右前頭垂直境界は、額の正中線から右横方向に約０．５～約１ｃｍにあり、第２の右前頭垂直境界は、右眼窩上隆起の内側下縁に沿ってある、実施形態２に記載のボツリヌス毒素または使用。
４．側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域は、左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーンを含み、左側頭神経クラスターゾーンが、左側頭部内にあり、右側頭神経クラスターゾーンが、右側頭部内にある、実施形態１～３のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
５．実施形態４に記載のボツリヌス毒素または使用であって、左側頭神経クラスターゾーンは、第１の左側頭水平境界と、第２の左側頭水平境界と、第１の左側頭垂直境界と、第２の左側頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の左側頭水平境界は、左上側頭線の湾曲に沿っており、それに従い、第２の左側頭水平境界は、左頬骨弓の上面、ならびに左耳の左輪脚の外縁の湾曲および左輪縁の上部の約１．５ｃｍ～約２ｃｍ上にあり、それらに従い、第１の左側頭垂直境界は、左耳の左輪縁の外側背縁に沿って位置し、第２の左側頭垂直境界は、左下顎枝の左顆突起頭部の腹側縁に沿って位置しており、右側頭神経クラスターゾーンは、第１の右側頭水平境界と、第２の右側頭水平境界と、第１の右側頭垂直境界と、第２の右側頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の右側頭水平境界は、右上側頭線の湾曲に沿っており、それに従い、第２の右側頭水平境界は、右頬骨弓の上面、ならびに右耳の右輪脚の外縁の湾曲および右輪縁の上部の約１．５ｃｍ～約２ｃｍ上にあり、それらに従い、第１の右側頭垂直境界は、右耳の右輪縁の外側背縁に沿って位置し、第２の右側頭垂直境界は、右下顎枝の右顆突起頭部の腹側縁に沿って位置している、ボツリヌス毒素または使用。
６．後頭筋膜層の１つ以上の領域は、左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーンを含み、左後頭神経クラスターゾーンが、後頭部の左部分にあり、右後頭神経クラスターゾーンが、後頭部の右部分にある、実施形態１～５のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
７．実施形態６に記載のボツリヌス毒素または使用であって、左後頭神経クラスターゾーンが、第１の左後頭水平境界と、第２の左後頭水平境界と、第１の左後頭垂直境界と、第２の左後頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の左後頭水平境界は、項部上縁の左上面の約３ｃｍ上にあり、それに従い、第２の左後頭水平境界は、項部上縁の左上面に沿ってあり、第１の左後頭垂直境界は、外後頭稜から約０．５ｃｍ左横方向にあり、第２の左後頭垂直境界は、左乳様突起および左上側頭線の背側に沿って位置し、右後頭神経クラスターゾーンが、第１の右後頭水平境界と、第２の右後頭水平境界と、第１の右後頭垂直境界と、第２の右後頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の右後頭水平境界は、項部上縁の右上面の約３ｃｍ上にあり、それに従い、第２の右後頭水平境界は、項部上縁の右上面に沿ってあり、第１の右後頭垂直境界は、外後頭稜から約０．５ｃｍ右横方向にあり、第２の右後頭垂直境界は、右乳様突起および右上側頭線の背側に沿って位置している、ボツリヌス毒素または使用。
８．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態１～７のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
９．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態１～７のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１０．４０単位～６０単位のボツリヌス毒素が前頭筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態１～９のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１１．４０単位～７０単位のボツリヌス毒素が側頭頭頂筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１２．６０単位～１１０単位のボツリヌス毒素が後頭筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１３．２０単位～３０単位のボツリヌス毒素が、左前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、２０単位～３０単位のボツリヌス毒素が、右前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態２～１２のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１４．２０単位～３５単位のボツリヌス毒素が、左側頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、２０単位～３５単位のボツリヌス毒素が、右側頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態４～１３のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１５．３０単位～５５単位のボツリヌス毒素が、左後頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、３０単位～５５単位のボツリヌス毒素が、右後頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態６～１４のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１６．頭頸部内の１つ以上の神経出口点に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、実施形態１～１５のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１７．ボツリヌス毒素が、眼窩上神経、滑車上神経、またはそれらの任意の組み合わせの１つ以上の神経出口点に筋肉外投与される、実施形態１６に記載のボツリヌス毒素または使用。
１８．眼窩上神経の１つ以上の神経出口点が、左眼窩上孔および右眼窩上孔を含む、実施形態１７に記載のボツリヌス毒素または使用。
１９．滑車上神経の１つ以上の神経出口点が、左滑車上孔および右滑車上孔を含む、実施形態１７または１８に記載のボツリヌス毒素または使用。
２０．ボツリヌス毒素が、鼻根筋の中央部分の上方の皮下にある滑車上神経の内側枝に沿った位置に筋肉外投与される、実施形態１６～１９のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
２１．ボツリヌス毒素が、左胸鎖乳突筋の中間点の後端上方の皮下にある大耳介神経の出口位置、および左胸鎖乳突筋の中間点の後端上方の皮下にある大耳介神経の出口位置に筋肉外投与される、実施形態１６～２０のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
２２．乳様突起と左胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置上方の皮下にある大耳介神経に沿った位置、および乳様突起と右胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置上方の皮下にある大耳介神経に沿った位置に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、実施形態２１に記載のボツリヌス毒素または使用。
２３．１つ以上の神経出口点のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する、実施形態１６～２２のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
２４．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態１６～２３のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
２５．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態１６～２３のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
２６．鎖骨上神経、頸神経叢、またはそれらの任意の組み合わせに沿った１つ以上の部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
２７．鎖骨上神経に沿った１つ以上の部位が、左僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の皮下部位、または右僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の皮下部位を含む、実施形態２６に記載のボツリヌス毒素または使用。
２８．頸神経叢に沿った１つ以上の部位が、左頭最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、左頸最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、右頭最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、または右頸最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位を含む、実施形態２６または２７に記載のボツリヌス毒素または使用。
２９．１つ以上の神経出口点のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する、実施形態２６～２８のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
３０．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態２６～２９のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
３１．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態２６～２９のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
３２．帽状腱膜の１つ以上の部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、実施形態１～３１のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
３３．１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態３２に記載のボツリヌス毒素または使用。
３４．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態３２または３３に記載のボツリヌス毒素または使用。
３５．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態３２または３３に記載のボツリヌス毒素または使用。
３６．左頭板状筋および右頭板状筋、左咬筋および右咬筋、左僧帽筋および右僧帽筋、またはそれらの任意の組み合わせ内の１つ以上の位置に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することをさらに含む、実施形態１～３５のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
３７．左頭板状筋および右頭板状筋の１つ以上の位置が、左頭板状筋の上縁に対して頭側の柔らかい三角形のくぼみの上方にある筋肉内部位、または右頭板状筋の上縁に対して頭側の柔らかい三角形のくぼみの上方にある筋肉内部位を含む、実施形態３６に記載のボツリヌス毒素または使用。
３８．左下顎神経および右下顎神経の１つ以上の位置が、左の傾斜した下顎枝近くの左咬筋上方にある１つ以上の筋肉内部位、または右の傾斜した下顎枝近くの右咬筋上方にある１つ以上の筋肉内部位を含む、実施形態３６または３７に記載のボツリヌス毒素または使用。
３９．左僧帽筋および右僧帽筋の１つ以上の位置が、左僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の筋肉内部位、または右僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の筋肉内部位を含む、実施形態３５～３８のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
４０．片頭痛障害の治療における使用のためのボツリヌス毒素、片頭痛障害の治療におけるボツリヌス毒素の使用、または片頭痛障害を治療するための医薬品の製造におけるボツリヌス毒素の使用であって、個人の前頭部内にある前頭筋膜層の１つ以上の領域、個人の側頭部内にある側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域、個人の後頭部内にある後頭筋膜層の１つ以上の領域において、個人にボツリヌス毒素が筋肉外投与されることを含み、前頭筋膜層の１つ以上の領域は、左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーンを含み、左前頭神経クラスターゾーンが、前頭部の左部分にあり、右前頭神経クラスターゾーンが、前頭部の右部分にあり、側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域は、左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーンを含み、左側頭神経クラスターゾーンが、左側頭部内にあり、右側頭神経クラスターゾーンが、右側頭部内にあり、後頭筋膜層の１つ以上の領域は、左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーンを含み、左後頭神経クラスターゾーンが、後頭部の左部分にあり、右後頭神経クラスターゾーンが、後頭部の右部分にある、ボツリヌス毒素またはその使用。
４１．左前頭神経クラスターゾーンが、第１の左前頭水平境界と、第２の左前頭水平境界と、第１の左前頭垂直境界と、第２の左前頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、頭皮線に続く第１の左前頭水平境界は、左眼窩上隆起の約４．５ｃｍ～７．５ｃｍ上に平行してあり、第２の左前頭水平境界は、第１の左前頭水平境界の約２ｃｍ～約３ｃｍ下にあり、第１の左前頭垂直境界は、額の正中線から約０．５～約１ｃｍ左横方向にあり、第２の左前頭垂直境界は、左眼窩上隆起の内側下縁に沿ってあり、右前頭神経クラスターゾーンが、第１の右前頭水平境界と、第２の右前頭水平境界と、第１の右前頭垂直境界と、第２の右前頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、頭皮線に続く第１の右前頭水平境界は、右眼窩上隆起の約４．５ｃｍ～７．５ｃｍ上に平行してあり、第２の右前頭水平境界は、第１の右前頭水平境界の約２ｃｍ～約３ｃｍ下にあり、第１の右前頭垂直境界は、額の正中線から右横方向に約０．５～約１ｃｍにあり、第２の右前頭垂直境界は、右眼窩上隆起の内側下縁に沿ってある、実施形態４０に記載のボツリヌス毒素または使用。
４２．実施形態４０または４１に記載のボツリヌス毒素または使用であって、左側頭神経クラスターゾーンは、第１の左側頭水平境界と、第２の左側頭水平境界と、第１の左側頭垂直境界と、第２の左側頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の左側頭水平境界は、左上側頭線の湾曲に沿っており、それに従い、第２の左側頭水平境界は、左頬骨弓の上面、ならびに左耳の左輪脚の外縁の湾曲および左輪縁の上部の約１．５ｃｍ～約２ｃｍ上にあり、それらに従い、第１の左側頭垂直境界は、左耳の左輪縁の外側背縁に沿って位置し、第２の左側頭垂直境界は、左下顎枝の左顆突起頭部の腹側縁に沿って位置しており、右側頭神経クラスターゾーンは、第１の右側頭水平境界と、第２の右側頭水平境界と、第１の右側頭垂直境界と、第２の右側頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の右側頭水平境界は、右上側頭線の湾曲に沿っており、それに従い、第２の右側頭水平境界は、右頬骨弓の上面、ならびに右耳の右輪脚の外縁の湾曲および右輪縁の上部の約１．５ｃｍ～約２ｃｍ上にあり、それらに従い、第１の右側頭垂直境界は、右耳の右輪縁の外側背縁に沿って位置し、第２の右側頭垂直境界は、右下顎枝の右顆突起頭部の腹側縁に沿って位置している、ボツリヌス毒素または使用。
４３．実施形態４０～４２のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用であって、左後頭神経クラスターゾーンが、第１の左後頭水平境界と、第２の左後頭水平境界と、第１の左後頭垂直境界と、第２の左後頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の左後頭水平境界は、項部上縁の左上面の約３ｃｍ上にあり、それに従い、第２の左後頭水平境界は、項部上縁の左上面に沿ってあり、第１の左後頭垂直境界は、外後頭稜から約０．５ｃｍ～１ｃｍ左横方向にあり、第２の左後頭垂直境界は、左乳様突起および左上側頭線の背側に沿って位置し、右後頭神経クラスターゾーンが、第１の右後頭水平境界と、第２の右後頭水平境界と、第１の右後頭垂直境界と、第２の右後頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の右後頭水平境界は、項部上縁の右上面の約３ｃｍ上にあり、それに従い、第２の右後頭水平境界は、項部上縁の右上面に沿ってあり、第１の右後頭垂直境界は、外後頭稜から約０．５ｃｍ～１ｃｍ右横方向にあり、第２の右後頭垂直境界は、右乳様突起および右上側頭線の背側に沿って位置している、ボツリヌス毒素または使用。
４４．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態４０～４３のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
４５．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態４０～４３のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
４６．４０単位～６０単位のボツリヌス毒素が前頭筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態４０～４５のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
４７．４０単位～７０単位のボツリヌス毒素が側頭頭頂筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態４０～４５のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
４８．６０単位～１１０単位のボツリヌス毒素が後頭筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態４０～４７のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
４９．２０単位～３０単位のボツリヌス毒素が、左前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、２０単位～３０単位のボツリヌス毒素が、右前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態４０～４８のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
５０．２０単位～３５単位のボツリヌス毒素が、左側頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、２０単位～３５単位のボツリヌス毒素が、右側頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態４０～４９のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
５１．３０単位～５５単位のボツリヌス毒素が、左後頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、３０単位～５５単位のボツリヌス毒素が、右後頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態４０～５０のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
５２．頭頸部内の１つ以上の神経出口点に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、実施形態４０～５１のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
５３．ボツリヌス毒素が、眼窩上神経、滑車上神経、またはそれらの任意の組み合わせの１つ以上の神経出口点に筋肉外投与される、実施形態５２に記載のボツリヌス毒素または使用。
５４．眼窩上神経の１つ以上の神経出口点が、左眼窩上孔および右眼窩上孔を含む、実施形態５３に記載のボツリヌス毒素または使用。
５５．滑車上神経の１つ以上の神経出口点が、左滑車上孔および右滑車上孔を含む、実施形態５３または５４に記載のボツリヌス毒素または使用。
５６．ボツリヌス毒素が、鼻根筋の中央部分の上方の皮下にある滑車上神経の内側枝に沿った位置に筋肉外投与される、実施形態５２～５５のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
５７．ボツリヌス毒素が、左胸鎖乳突筋の中間点の後端上方の皮下にある大耳介神経の出口位置、および左胸鎖乳突筋の中間点の後端上方の皮下にある大耳介神経の出口位置に筋肉外投与される、実施形態５２～５６のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
５８．乳様突起と左胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置上方の皮下にある大耳介神経に沿った位置、および乳様突起と右胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置上方の皮下にある大耳介神経に沿った位置に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、実施形態５７に記載のボツリヌス毒素または使用。
５９．１つ以上の神経出口点のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する、実施形態５２～５８のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
６０．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態５２～５９のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
６１．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態５２～５９のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
６２．鎖骨上神経、頸神経叢、またはそれらの任意の組み合わせに沿った１つ以上の部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、実施形態４０～６１のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
６３．鎖骨上神経に沿った１つ以上の部位が、左僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の皮下部位、または右僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の皮下部位を含む、実施形態６２に記載のボツリヌス毒素または使用。
６４．頸神経叢に沿った１つ以上の部位が、左頭最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、左頸最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、右頭最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、または右頸最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位を含む、実施形態６２または６３に記載のボツリヌス毒素または使用。
６５．１つ以上の神経出口点のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する、実施形態６２～６４のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
６６．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態６２～６５のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
６７．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態６２～６５のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
６８．帽状腱膜の１つ以上の部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、実施形態４０～６７のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
６９．１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態６８に記載のボツリヌス毒素または使用。
７０．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態６８または６９に記載のボツリヌス毒素または使用。
７１．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態６８または６９に記載のボツリヌス毒素または使用。
７２．左頭板状筋および右頭板状筋、左咬筋および右咬筋、左僧帽筋および右僧帽筋、またはそれらの任意の組み合わせ内の１つ以上の位置に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することをさらに含む、実施形態４０～７１のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
７３．左頭板状筋および右頭板状筋の１つ以上の位置が、左頭板状筋の上縁に対して頭側の柔らかい三角形のくぼみの上方にある筋肉内部位、または右頭板状筋の上縁に対して頭側の柔らかい三角形のくぼみの上方にある筋肉内部位を含む、実施形態７２に記載のボツリヌス毒素または使用。
７４．左下顎神経および右下顎神経の１つ以上の位置が、左の傾斜した下顎枝近くの左咬筋上方にある１つ以上の筋肉内部位、または右の傾斜した下顎枝近くの右咬筋上方にある１つ以上の筋肉内部位を含む、実施形態７２または７３に記載のボツリヌス毒素または使用。
７５．左僧帽筋および右僧帽筋の１つ以上の位置が、左僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の筋肉内部位、または右僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の筋肉内部位を含む、実施形態７２～７４のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
７６．片頭痛障害の治療における使用のためのボツリヌス毒素、片頭痛障害の治療におけるボツリヌス毒素の使用、または片頭痛障害を治療するための医薬品の製造におけるボツリヌス毒素の使用であって、個人の前頭部内にある前頭筋膜層の１つ以上の領域、個人の側頭部内にある側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域、個人の後頭部内にある後頭筋膜層の１つ以上の領域、頭頸部内の１つ以上の領域、例えば、眼窩上神経および滑車上神経の１つ以上の神経出口点、胸鎖乳突筋上方の大耳介神経の出口位置、またはそれらの任意の組み合わせにおいて、個人にボツリヌス毒素が筋肉外投与されることを含み、前頭筋膜層の１つ以上の領域は、左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーンを含み、左前頭神経クラスターゾーンが、前頭部の左部分にあり、右前頭神経クラスターゾーンが、前頭部の右部分にあり、側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域は、左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーンを含み、左側頭神経クラスターゾーンが、左側頭部内にあり、右側頭神経クラスターゾーンが、右側頭部内にあり、後頭筋膜層の１つ以上の領域は、左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーンを含み、左後頭神経クラスターゾーンが、後頭部の左部分にあり、右後頭神経クラスターゾーンが、後頭部の右部分にある、ボツリヌス毒素またはその使用。
７７．左前頭神経クラスターゾーンが、第１の左前頭水平境界と、第２の左前頭水平境界と、第１の左前頭垂直境界と、第２の左前頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、頭皮線に続く第１の左前頭水平境界は、左眼窩上隆起の約４．５ｃｍ～７．５ｃｍ上に平行してあり、第２の左前頭水平境界は、第１の左前頭水平境界の約２ｃｍ～約３ｃｍ下にあり、第１の左前頭垂直境界は、額の正中線から約０．５～約１ｃｍ左横方向にあり、第２の左前頭垂直境界は、左眼窩上隆起の内側下縁に沿ってあり、右前頭神経クラスターゾーンが、第１の右前頭水平境界と、第２の右前頭水平境界と、第１の右前頭垂直境界と、第２の右前頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、頭皮線に続く第１の右前頭水平境界は、右眼窩上隆起の約４．５ｃｍ～７．５ｃｍ上に平行してあり、第２の右前頭水平境界は、第１の右前頭水平境界の約２ｃｍ～約３ｃｍ下にあり、第１の右前頭垂直境界は、額の正中線から右横方向に約０．５～約１ｃｍにあり、第２の右前頭垂直境界は、右眼窩上隆起の内側下縁に沿ってある、実施形態７６に記載のボツリヌス毒素または使用。
７８．実施形態７６または７７に記載のボツリヌス毒素または使用であって、左側頭神経クラスターゾーンは、第１の左側頭水平境界と、第２の左側頭水平境界と、第１の左側頭垂直境界と、第２の左側頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の左側頭水平境界は、左上側頭線の湾曲に沿っており、それに従い、第２の左側頭水平境界は、左頬骨弓の上面、ならびに左耳の左輪脚の外縁の湾曲および左輪縁の上部の約１．５ｃｍ～約２ｃｍ上にあり、それらに従い、第１の左側頭垂直境界は、左耳の左輪縁の外側背縁に沿って位置し、第２の左側頭垂直境界は、左下顎枝の左顆突起頭部の腹側縁に沿って位置しており、右側頭神経クラスターゾーンは、第１の右側頭水平境界と、第２の右側頭水平境界と、第１の右側頭垂直境界と、第２の右側頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の右側頭水平境界は、右上側頭線の湾曲に沿っており、それに従い、第２の右側頭水平境界は、右頬骨弓の上面、ならびに右耳の右輪脚の外縁の湾曲および右輪縁の上部の約１．５ｃｍ～約２ｃｍ上にあり、それらに従い、第１の右側頭垂直境界は、右耳の右輪縁の外側背縁に沿って位置し、第２の右側頭垂直境界は、右下顎枝の右顆突起頭部の腹側縁に沿って位置している、ボツリヌス毒素または使用。
７９．実施形態７６～７８のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用であって、左後頭神経クラスターゾーンが、第１の左後頭水平境界と、第２の左後頭水平境界と、第１の左後頭垂直境界と、第２の左後頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の左後頭水平境界は、項部上縁の左上面の約３ｃｍ上にあり、それに従い、第２の左後頭水平境界は、項部上縁の左上面に沿ってあり、第１の左後頭垂直境界は、外後頭稜から約０．５ｃｍ～１ｃｍ左横方向にあり、第２の左後頭垂直境界は、左乳様突起および左上側頭線の背側に沿って位置し、右後頭神経クラスターゾーンが、第１の右後頭水平境界と、第２の右後頭水平境界と、第１の右後頭垂直境界と、第２の右後頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、第１の右後頭水平境界は、項部上縁の右上面の約３ｃｍ上にあり、それに従い、第２の右後頭水平境界は、項部上縁の右上面に沿ってあり、第１の右後頭垂直境界は、外後頭稜から約０．５ｃｍ～１ｃｍ右横方向にあり、第２の右後頭垂直境界は、右乳様突起および右上側頭線の背側に沿って位置している、ボツリヌス毒素または使用。
８０．眼窩上神経の１つ以上の神経出口点が、左眼窩上孔および右眼窩上孔を含む、実施形態７６～７９のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
８１．滑車上神経の１つ以上の神経出口点が、左滑車上孔および右滑車上孔を含む、実施形態７６～８０のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
８２．滑車上神経の内側枝に沿った１つ以上の皮下位置が、鼻根筋の中央部分の上方にある、実施形態７６～８１のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
８３．大耳介神経の１つ以上の出口位置が、左胸鎖乳突筋の中間点の後端の上方の大耳介神経の出口位置と、左胸鎖乳突筋の中間点の後端の上方の大耳介神経の出口位置とを含む、実施形態７６～８２のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
８４．大耳介神経に沿った１つ以上の皮下位置は、乳様突起と左胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置上方の皮下にある大耳介神経に沿った位置、および乳様突起と右胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置上方の皮下にある大耳介神経に沿った位置を含む、実施形態８３に記載のボツリヌス毒素または使用。
８５．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態７６～８４のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
８６．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態７６～８４のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
８７．４０単位～６０単位のボツリヌス毒素が前頭筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態７６～８６のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
８８．４０単位～７０単位のボツリヌス毒素が側頭頭頂筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態７６～８７のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
８９．６０単位～１１０単位のボツリヌス毒素が後頭筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態７６～８８のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
９０．２０単位～３０単位のボツリヌス毒素が、左前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、２０単位～３０単位のボツリヌス毒素が、右前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態７６～８９のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
９１．２０単位～３５単位のボツリヌス毒素が、左側頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、２０単位～３５単位のボツリヌス毒素が、右側頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態７６～９０のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
９２．３０単位～５５単位のボツリヌス毒素が、左後頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、３０単位～５５単位のボツリヌス毒素が、右後頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態７６～９１のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
９３．頭頸部内の１つ以上の領域が、頸神経叢、鎖骨上神経、またはそれらの任意の組み合わせに沿った１つ以上の部位をさらに含む、実施形態７６～９２のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
９４．鎖骨上神経に沿った１つ以上の部位が、左僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の皮下部位、または右僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の皮下部位を含む、実施形態９３に記載のボツリヌス毒素または使用。
９５．頸神経叢に沿った１つ以上の部位が、左頭最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、左頸最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、右頭最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、または右頸最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位を含む、実施形態９３または９４に記載のボツリヌス毒素または使用。
９６．１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態９３～９５のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
９７．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
９８．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
９９．帽状腱膜の１つ以上の部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、実施形態７６～９８のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１００．１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、実施形態９９に記載のボツリヌス毒素または使用。
１０１．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態９９または１００に記載のボツリヌス毒素または使用。
１０２．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態９９または１００に記載のボツリヌス毒素または使用。
１０３．左頭板状筋および右頭板状筋、左咬筋および右咬筋、左僧帽筋および右僧帽筋、またはそれらの任意の組み合わせ内の１つ以上の位置に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することをさらに含む、実施形態７６～１０２のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１０４．左頭板状筋および右頭板状筋の１つ以上の位置が、左頭板状筋の上縁に対して頭側の柔らかい三角形のくぼみの上方にある筋肉内部位、または右頭板状筋の上縁に対して頭側の柔らかい三角形のくぼみの上方にある筋肉内部位を含む、実施形態１０３に記載のボツリヌス毒素または使用。
１０５．左下顎神経および右下顎神経の１つ以上の位置が、左の傾斜した下顎枝近くの左咬筋上方にある１つ以上の筋肉内部位、または右の傾斜した下顎枝近くの右咬筋上方にある１つ以上の筋肉内部位を含む、実施形態１０３または１０４に記載のボツリヌス毒素または使用。
１０６．左僧帽筋および右僧帽筋の１つ以上の位置が、左僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の筋肉内部位、または右僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の筋肉内部位を含む、実施形態１０２～１０５のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１０７．１つ以上の神経出口点のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する、実施形態１０２～１０６のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１０８．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態１０２～１０７のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１０９．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態１０２～１０７のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１１０．片頭痛障害の治療に使用するためのボツリヌス毒素、片頭痛障害の治療におけるボツリヌス毒素の使用、または片頭痛障害を治療するための医薬品の製造におけるボツリヌス毒素の使用であって、個人の前頭部内にある前頭筋膜層の１つ以上の領域、個人の側頭部内にある側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域、個人の後頭部内にある後頭筋膜層の１つ以上の領域、頭頸部の１つ以上の領域に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することを含み、前頭筋膜層の１つ以上の領域は、左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーンを含み、左前頭神経クラスターゾーンが、前頭部の左部分にあり、右前頭神経クラスターゾーンが、前頭部の右部分にあり、ボツリヌス毒素の２０単位～３０単位が、左前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、ボツリヌス毒素の２０単位～３０単位が、右前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、ここで、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与され、側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域は、左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーンを含み、左側頭神経クラスターゾーンが、左側頭部にあり、右側頭神経クラスターゾーンが、右側頭部にあり、ボツリヌス毒素の２０単位～３５単位が、左側頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、ボツリヌス毒素の２０単位～３５単位が、右前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、ここで、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与され、後頭筋膜層の１つ以上の領域は、左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーンを含み、左後頭神経クラスターゾーンが、後頭部の左部分にあり、右後頭神経クラスターゾーンが、後頭部の右部分にあり、３０単位～５５単位のボツリヌス毒素が、左後頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、３０単位～５５単位のボツリヌス毒素が、右後頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、ここで、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与され、頭頸部内の１つ以上の領域は、左眼窩上孔にある左眼窩上神経の神経出口点、右眼窩上孔にある右眼窩上神経の神経出口点、左滑車上孔にある左滑車上神経の神経出口点、右滑車上孔にある右滑車上神経の神経出口点、左胸鎖乳突筋の中間点の後端上方の皮下にある大耳介神経の出口位置、左胸鎖乳突筋の中間点の後端上方の皮下にある大耳介神経の出口位置を含み、ここで、神経出口点のそれぞれに５単位のボツリヌス毒素が投与される、ボツリヌス毒素または使用。
１１１．頭頸部内の１つ以上の領域は、乳様突起と左胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置上方の皮下にある大耳介神経に沿った位置、および乳様突起と右胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置上方の皮下にある大耳介神経に沿った位置を含む、実施形態１１０に記載のボツリヌス毒素または使用。
１１２．実施形態１１０または１１１に記載のボツリヌス毒素または使用であって、頭頸部の１つ以上の領域が、頭側の左頭板状筋の上縁までの頭側の柔らかい三角形のくぼみ上方の皮下にある頸神経叢の左側に沿った部位、頭側の右頭板状筋の上縁までの頭側の柔らかい三角形のくぼみ上方の皮下にある頸神経叢の右側に沿った部位、左僧帽筋の上部の頂端隆起において皮下にある左鎖骨上神経に沿った部位、および右僧帽筋の上部の頂端隆起において皮下にある右鎖骨上神経に沿った部位をさらに含み、神経出口点のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が投与される、ボツリヌス毒素または使用。
１１３．実施形態１１０～１１２いずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用であって、左頭最長筋の頸椎挿入上方の皮下にある頸神経叢の左側の神経出口点、左頸最長筋の頸椎挿入上方の皮下にある頸神経叢の左側の神経出口点、右頭最長筋の頸椎挿入上方の皮下にある頸神経叢の右側の神経出口点、右頸最長筋の頸椎挿入上方の皮下にある頸神経叢の右側の神経出口点に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することをさらに含み、ここで、神経出口点のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素が筋肉外投与される、ボツリヌス毒素または使用。
１１４．帽状腱膜の１つ以上の部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含み、１つ以上の部位のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する、実施形態１１０～１１３のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１１５．左頭板状筋および右頭板状筋のうちの１つ以上の位置、または左僧帽筋および右の僧帽筋のうちの１つ以上の位置に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することをさらに含む、ボツリヌス毒素または実施形態１１０～１１４のいずれか１つに記載の使用であって、左頭板状筋および右頭板状筋のうちの１つ以上の位置は、左頭板状筋の上縁までの頭側の柔らかい三角形のくぼみ上方にある筋肉内部位、または右頭板状筋の上縁までの頭側の柔らかい三角形のくぼみ上方にある筋肉内部位、左の傾斜した下顎枝近くの左咬筋上方にある１つ以上の筋肉内部位、または右の傾斜した下顎枝近くの右咬筋上方にある１つ以上の筋肉内部位を含み、左僧帽筋および右の僧帽筋のうちの１つ以上の位置は、左僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の筋肉内部位、または右僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の筋肉内部位を含み、神経出口点のそれぞれに、５単位のボツリヌス毒素を投与する、ボツリヌス毒素または使用。
１１６．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態１１０～１１５のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１１７．ボツリヌス毒素の濃度が、５単位／２００μＬである、実施形態１１０～１１５のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１１８．投与されるボツリヌス毒素の総量が、１９５単位～２４０単位である、実施形態１～１１７のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１１９．ボツリヌス毒素が、ボツリヌスＡ毒素、ボツリヌスＢ毒素、ボツリヌスＣ１毒素、ボツリヌスＣ２毒素、ボツリヌスＥ毒素、ボツリヌスＦ毒素、ボツリヌスＧ毒素またはその任意の組み合わせである、実施形態１～１１８のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１２０．ボツリヌス毒素が、ボツリヌスＡ毒素である、実施形態１～１１９のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１２１．ボツリヌスＡ毒素が、オナボツリヌス毒素Ａである、実施形態１２０に記載のボツリヌス毒素または使用。
１２２．片頭痛障害が、慢性片頭痛、外傷性脳損傷に関連する片頭痛、外傷後ストレス障害に関連する片頭痛、またはむち打ちに関連する片頭痛である、実施形態１～１２１のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
１２３．片頭痛障害が、外傷後ストレス障害に関連する慢性片頭痛である、実施形態１～１２２のいずれか１つに記載のボツリヌス毒素または使用。
実施例
以下の非限定的な例は、現在企図されている代表的な実施形態をより完全に容易に理解するために、例示のみを目的として提供される。これらの実施例は、本明細書に開示される化合物、医薬組成物、または方法および使用に関するものを含め、本明細書に記載される実施形態のいずれかを限定すると解釈されるべきではない。
実施例１
この実施例は、本明細書に開示されている方法を記載し、ここでは、最大３９の投与部位を包含し、各部位に５単位／２００μＬのボツリヌス毒素Ａが注射される。表２に示すとおり、一実施形態において、１９５単位のボツリヌス毒素Ａが、３９の固定投与部位に投与される。３２ゲージの針を使用して、眼窩および前頭領域（部位４～６）周辺の急速な注射速度を低下させ、毒素の緩徐な送達を容易にし、まぶたの眼瞼下垂の可能性を低下させ、３０ゲージの針は、頭頸部の他の部位（部位１～３およびＡ）に使用した。代替的実施形態では、３９の投与部位のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素Ａを注射する。
Figure 2023528453000003
代替的実施形態では、１５５単位のボツリヌス毒素Ａが、３１の固定投与部位（表２の部位１～６）に投与され、４０単位のボツリヌス毒素Ａが、８つの追加の投与部位（部位７およびＡ）に任意により投与され、各部位に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素Ａを注射する。３２ゲージの針を使用して、眼窩および前頭領域（部位４～６）周辺の急速な注射速度を低下させ、毒素の緩徐な送達を容易にし、眼瞼下垂の可能性を低下させ、３０ゲージの針は、頭頸部の他の部位（部位１～３、７およびＡ）に使用した。代替的実施形態では、３９の投与部位のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素Ａを注射する。
実施例２
この実施例では、最大４６の投与部位を包含する、本明細書に開示されている方法を記載し、各部位に５単位／２００μＬのボツリヌス毒素Ａが注射される。表３および表４に示すとおり、一実施形態において、１８５単位のボツリヌス毒素Ａが３７の固定投与部位（部位１～７、部位７では１部位／側部に注射、７ａ）に投与され、４０～４５単位のボツリヌス毒素Ａが、８～９の追加投与部位（部位Ａ～Ｅ）に投与される。３２ゲージの針を使用して、眼窩および前頭領域（部位４～６）周辺の急速な注射速度を低下させ、毒素の緩徐な送達を容易にし、まぶたの眼瞼下垂の可能性を低下させ、３０ゲージの針は、頭頸部の他の部位（部位１～３、７ａおよびＡ～Ｅ）に使用した。代替的実施形態では、４５～４６の投与部位のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素Ａを注射する。
Figure 2023528453000004
Figure 2023528453000005
代替的実施形態では、１９５単位のボツリヌス毒素Ａが、３９の固定投与部位（表３の部位１～７、部位７には、２部位／側部（７ａおよび７ｂ）に注射される）に投与され、４０～４５単位のボツリヌス毒素Ａが、８～９の追加の投与部位（部位Ａ～Ｅ）に投与され、各部位に、５単位／２００μＬのボツリヌス毒素Ａを注射する。３２ゲージの針を使用して、眼窩および前頭領域（部位４～６）周辺の急速な注射速度を低下させ、毒素の緩徐な送達を容易にし、眼瞼下垂の可能性を低下させ、３０ゲージの針は、頭頸部の他の部位（部位１～２、７ａ、７ｂおよびＡ～Ｅ）に使用した。代替的実施形態では、４７～４８の投与部位のそれぞれに、５単位／１００μＬのボツリヌス毒素Ａを注射する。
実施例３
頭部への軽度の外傷性損傷および／またはむち打ち（ＩＣＨＤ－３５．２．２＆５．４で定義）に起因する片頭痛の特徴を伴い、かつ／またはＰＴＳＤ症状のない持続性外傷後頭痛の治療に対するボツリヌス毒素Ａ療法の安全性および有効性を評価するために、非盲検、非無作為化臨床試験が実施される。初期段階では、軽度の外傷性脳損傷に起因し、軽度または中等度のＰＴＳＤ症状を有するかまたは有さない、片頭痛の特徴を有し、持続性外傷性頭痛を経験する１８歳～６５歳までの３６０名の対象が募集される。試験期間は、最大１８ヶ月（個々の対象の場合、４０週間未満）継続することが予測される。
この試験は、４週間のベースライン期間および３６週間の治療期間に細分される。４週間のベースライン期間中、各対象は、ＰＴＳＤスクリーナーによって評価され、かつ適格性を判断し、本試験の比較対照として役立つベースラインデータを収集するために、ＰＱＨ９およびＰＣＬ－５手段にすべて記入する。次いで、適格な対象は、実施例１および２に記載の投与プロトコールの１つに従って、ボツリヌス毒素Ａ療法を１２週間間隔で３回の治療サイクルを受ける。３６週間の治療期間中、各対象は、０、１２、２４、および３６週目にＰＨＱ９、ＧＡＤ７、ＨＩＴ－６手段にすべて記入し、３６週目にＰＣＬ－５手段にすべて記入する。これは、慢性外傷後片頭痛の治療研究であり、数ヶ月間にわたる測定に基づくため、この治療サイクルは、最初の概念実証研究で使用されたＮ、および７２週間の期間の間およびその終わりに収集されるデータに応じて、１～２回繰り返され得る。
本試験の主な目的は、頭部への軽度の外傷性損傷に起因する、またはむち打ちに起因し、ＰＴＳＤ症状を有するかつ／または有さない片頭痛の特徴を伴う持続性外傷後頭痛の治療について、本明細書に記載のパラダイムに従って、ボツリヌス毒素Ａ療法の有効性および安全性を判断することである。そのため、主要評価項目には、次のものが含まれる：１）病歴およびＡＥによって評価された片頭痛の特徴を有する軽度の持続性外傷後頭痛の治療に関するボツリヌス毒素Ａ療法の安全性および忍容性の評価；および２）３６週間の治療期間の１８週目および３０週目に終了する２８日間にわたって測定される片頭痛および片頭痛の可能性のある日の平均日数での４週間のベースライン期間からの変化の評価。
臨床試験では、慢性外傷後頭痛の症状の結果として、および慢性的外傷後片頭痛に関連するイベントの結果として、ＰＴＳまたはＰＴＳＤの関連症状の影響を評価する。
副次的目的には、１）ボツリヌス毒素Ａ療法で治療された対象が、片頭痛の頻度の低下を有するか否かを評価すること；２）ボツリヌス毒素Ａ療法で治療された対象が、頭痛の頻度の減少を有するか否かを評価することが含まれる。そのため、副次的評価項目には、１）３６週間の治療期間の１８週目および３０週目に終了する２８日間にわたって測定される中等度から重度の頭痛の平均日数の４週間のベースライン期間からの変化を評価すること；２）３６週間の治療期間の１８週目および３０週目に終了する２８日間にわたって測定される片頭痛または片頭痛の可能性のない平均日数の４週間のベースライン期間からの変化を評価すること；３）３６週間の治療期間の１８週目および３０週目に終了する２８日間にわたって測定される頭痛のない平均日数の４週間のベースライン期間からの変化を評価することを含む。
探索的目的には、ボツリヌス毒素Ａ療法で治療された対象が、ＨＩＴ－６、ＰＨＱ９、ＧＡＤ７、およびＰＣＬ－５のスコアのいずれか１つ以上に変化を有するか否かを評価することを含む。評価項目には、次のものが含まれる：１）３６週間の治療期間の１８週目および３０週目、および２４週目で終了する２８日間にわたって測定されるＰＨＱ９スコアの重症度カテゴリにおける４週間のベースライン期間からの変化を評価すること；２）３６週間の治療期間の１８週目および３０週目で終了する２８日間にわたって測定されるＧＡＤ７スコアの重症度カテゴリにおける４週間のベースライン期間からの変化を評価すること；３）３６週間の治療期間の１８週目および３０週目で終了する２８日間にわたって測定されるＨＩＴ－６スコアの重症度カテゴリにおける４週間のベースライン期間からの変化を評価すること；４）３６週間の治療期間の３６週目に測定されたＣＬ－５スコアの重症度カテゴリにおける４週間のベースライン期間からの変化を評価すること；５）３６週間の治療期間の１８週目および３０週目で終了する２８日間での急性頭痛医薬品の使用における４週間のベースライン期間からの変化を評価すること；６）４週間のベースライン期間と比較したときの、３６週間の治療期間の１８週目および３０週目で終了する２８日間での平均頭痛日数の少なくとも５０％の低下を有する対象の割合を評価すること。
臨床試験では、本明細書に開示されている方法および使用が、頭部への軽度の心的外傷による損傷に起因するまたはＰＴＳＤ症状を伴うおよび／または伴わないむち打ちに起因する片頭痛の特徴を伴う持続性外傷後頭痛に罹患している個人の治療において、有意な改善をもたらしたことを示すであろう。
実施例４
この実施例では、本明細書に開示されているゾーンおよび標的化した方法および使用の有効性を実証する１４の症例を提示する。
症例１．４３歳の女性で、２０年の長い片頭痛歴を有するか、または慢性片頭痛を有する。祖母、兄弟叔母、叔父の片頭痛歴が陽性である。この患者は、イミトレックスおよび他の片頭痛薬を使用して、頭痛の専門家によって長年治療を受け、部分的に緩和されていた。片頭痛は、頭部外傷および顎の骨折に関連する自動車事故の後に悪化し、その後、時間の経過とともに悪化する片頭痛の症状を伴う慢性的な外傷後頭痛に進行した。これらの頭痛は、不安障害、抑うつ、睡眠障害、集中力の低下などの外傷後ストレス障害の症状と関連していた。頭痛の頻度は、週に４～５回の片頭痛に増加し、めまい、悪心、嘔吐、光過敏症、および音過敏症の関連症状の悪化とともに、それぞれが少なくとも２４時間継続した。疼痛分布区域には、目の後ろの領域が含まれ、外側前頭または額領域内の右眼上方、側頭領域および外側後頭領域内の後頭部、および胸鎖乳突筋上方の頸部、および咬筋部内の顎に集中した。患者は、関連する外傷による背中痛も伴っていた。患者は当初、数人の医師および神経科医により、標準ＰＲＥＥＭＰＴ（片頭痛予防を評価する第３相試験）筋肉内注射部位プロトコールを使用して、頭痛のためにオナボツリヌス毒素Ａ注射を受けたが、時間の経過とともに結果が減少した。持続性外傷後慢性片頭痛の症状および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の症状は、繰り返しの治療にもかかわらず悪化した。最後のＰＲＥＥＭＰＴ治療プロトコールは、新しい治療パラダイムが使用される５年前に実施した。４ｃｃ／１００単位および２ｃｃ／１００単位の両方の希釈で、Ｚｏｎａｌ注射技術プロコールを使用した。注射には、内側眼窩上神経および滑車上神経、ならびに左額および右額の上方の前頭クラスターゾーン領域用の２ｃｃ／１００希釈のオナボツリヌスＡを含めた。次に、４ｃｃ／１００単位希釈液を使用して、左側頭クラスターゾーンおよび右の側頭クラスターゾーン、ならびに後頭神経と耳介後神経とが交流する神経終末の後頭クラスターゾーンを標的として、腱膜筋膜内の後頭部および外側後頭領域にわたる片側８部位に注射した。大耳介神経および下顎神経の注射の標的領域は、胸鎖乳突筋および咬筋の出口点に向けた。１回の注射は、大耳介神経を治療するために胸鎖乳突筋の後面境界および中面に向け、次に２つの注射部位は、下顎神経を治療するために咬筋に向けた。前述の方法でクラスターゾーンＩ～ＩＩＩおよび特定の痛みゾーンを標的とする治療の初期投与量の合計は、ＰＲＥＥＭＰＴプロトコールにより以前に投与された１５５単位未満に対して、２４５単位に増加した。患者は、完全な「人生の変化」の結果を伴う「奇跡の」治療として患者によって記載されたものについて、治療後３ヶ月間追跡した。頭痛の頻度が７０％減少し、痛みが少なくとも８０％減少した。不安、睡眠障害（睡眠パターンの改善による悪夢の減少）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に関連する集中力の欠如などの症状は、片頭痛発作の付随する減少とともに弱まった。ここで、患者は、４年間追跡され、用量は、１回の治療につき１９５単位から２４５単位で引き続き安定し、４～６ヶ月作用期間が延長し、持続的している。治療プロトコールは、標準化されて、胸骨乳突筋、咬筋を含む頸部筋肉上の神経出口点上の３つのクラスターゾーンおよび領域に注射ポイントを集中させ、５単位（２ｃｃ／１００単位）の１つの注射部位を頭板状筋両側に追加している。
症例２．４５歳の女性患者は、１９９６年に顔面損傷を受けた病歴を有する。鼻の手術後、患者は、鼻の損傷後の呼吸における症状の問題から解放された。患者は、１０代の頃に片頭痛の特徴と診断された初期の頭痛の病歴を有していた。患者は、２００３年に自動車事故に巻き込まれるまで、片頭痛を適切にコントロールして、治療を受けていた。むち打ちを含む事故後、患者は、頸部痛を伴う毎日の頭痛および重度の外傷後の慢性片頭痛のエピソードを発症し、週に２～３回発生し、２４時間以上続く毎日の頭痛に重なった。重症度は、少なくとも９／１０の評価となった。片頭痛のエピソードには、前兆、重度の悪心、および時折の嘔吐を伴う、頭痛（主に左半頭蓋）、頸部、および下顎の痛みを含めた。イミトレックス、マクサルト、鎮痛剤、他の片頭痛治療を含む初期治療後、数年後にオナボツリヌス毒素Ａが投与された。初期治療には、僧帽筋を含む標準化された３１の注射部位が含まれ、希釈率は２ｃｃ／１００単位で、総投与量は１５０単位未満であった。初めに、ボツリヌス毒素治療は、片頭痛の頻度および重症度を軽減することに奏功した。ＰＲＥＥＭＰＴパラダイム治療は、一般化された治療パラダイムへの応答と、治療による作用の持続期間の段階的延長を伴って、少なくとも５年間継続した。その後、患者の神経内科医が、マクサルトによって治療レジメンを補足した。頭痛の症状は、患者が入院した２０１０年に２回目の外傷後乗馬イベントが生じるまでコントロールされていた。外傷後片頭痛は、悪心、嘔吐、めまい、光過敏症、および重度の頸部痛の再発により激しく悪化した。外傷後、患者は、最終的に、不機嫌、抑うつ、集中力の低下、不規則な睡眠パターン、および悪夢などの外傷後ストレス障害の症状を発症した。ＰＲＥＥＭＰＴオナボツリヌス毒素Ａ治療が開始されたが、部分的な結果のみ得られた。患者は、妊娠後、フォローアップしなかった。妊娠中は、頭痛が改善された。その後、患者は、２０１８年に片頭痛の再発および悪化が見られた。頻度は、週３回で、各エピソードが２４時間より長く続いた。症状は、最近投与されたＣＧＲＰ／Ｍａｂ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド／モノクローナル抗体）阻害薬を含む全身性片頭痛治療に応答しなかった。その後、患者は、神経内科医によってオナボツリヌス毒素Ａの標準的なＰＲＥＥＭＰＴプロトコールでの治療も受けたが、有意な応答はなかった。その後、患者は、２０１８年に現在のゾーン高用量（Ｚｏｎａｌ ｈｉｇｈ ｄｏｓｅ）プロトコールによる治療を受けた。１ｃｃ、２ｃｃ、および４ｃｃの希釈液の組み合わせを使用して、記述された痛みの領域を治療し、注射部位は、頭部の３つのクラスターゾーン領域を標的とした。注射は、これらの３つのクラスターゾーン領域内に集中させ、頸部痛は、９ヶ月間にわたり、総用量が１９５単位から２４５単位の範囲である３回の治療で、胸鎖乳突筋、頸部の首の筋肉、および頭板状筋に、記載されているように、注射により治療した。患者は、痛みの頻度および強度が少なくとも８０％減少した。強化された注射パラダイムによる効果の持続期間は、ほぼ６ヶ月まで延長した。睡眠パターン、不安、および気分のむらが著しく改善された。
症例３．４３歳の女性は、１０代の頃から片頭痛の病歴を有する。この患者は加齢とともに、頭痛の頻度の段階的進行を有していた。患者は、毎日、主に後頭部および側頭部に頭痛を呈する。関連する悪心および光過敏症を有する。痛みは、拍動性であり、動くことにより悪化し得る。この患者は、頭痛に関連する重大なめまいを有する。検査では、後頭頭皮異痛症が残っていた。診断は、前庭性片頭痛を伴う慢性片頭痛である。患者は、固定された場所において注射部位３１部位のＰＲＥＥＭＰＴプロトコールに従って、オナボツリヌス毒素Ａの注射を受ける。また、後頭筋領域および側頭筋領域の標準的な疼痛部位注射を受ける。１２週間間隔で、２サイクルの治療を受けている。３回目の治療に戻ったとき、患者は全体的な改善を認めたが、左耳上方および後方、ならびに外側後頭領域の中央に継続的な痛みを有していた。患者は、注射後１０週で、頭痛の頻度が増加し始め、元の頭痛のベースラインに戻っていることも認めている。新しいゾーン注入プロトコールは、有効性および持続時間を向上させるために使用される。患者は、４回目の治療サイクルに戻り、サイクルの全３ヶ月間で、頭痛が全体的にコントロールされていることを認めている。さらに、患者は、もはや頭皮異痛症を有さずに、めまいも完全に解消したと認めている。
症例４．２４歳のオリンピック体操選手が、慢性片頭痛を有する。この患者の頭痛は、運動およびストレスによって引き起こされる。この患者は、疲れさせる、または調整もしくは身体の調整を妨げる可能性のある標準経口予防片頭痛薬をいずれも使用できないため、ＰＲＥＥＭＰＴ注射プロトコールを使用してオナボツリヌス毒素Ａによる治療を受けている。この治療の２週間後、患者は、首の筋力低下および頸部痛を認め、これにより、高レベルで、実施するための能力が低下している。ゾーン注射プロトコール（頸部筋肉を除く）を使用して、頸部筋肉への注射による副作用を軽減しながら、頭痛を軽減する。これにより、疲労、集中力低下、頸部の衰弱、頸部痛など、あらゆる副作用のない頭痛のコントロールが得られる。
症例５．５５歳の女性患者は、生涯にわたる片頭痛の病歴を患っている。患者は、１５年間にわたり、イミトレックスを含む標準用量の片頭痛薬による治療を受けた。全身性片頭痛薬および鎮痛剤の合併症により、片頭痛の症状を適切にコントロールできなかった。オナボツリヌス毒素Ａ治療も１５年前に開始され、３１部位の筋肉内注射部位を含む標準プロトコールを使用した。しかし、その後、過去５年間で、慢性片頭痛の頻度および強度が増すにつれて、患者は、治療抵抗性を有し始めた。むち打ち症を負った後面衝突を経験したこの患者は、ＨＭＯで行われたオナボツリヌス毒素Ａ治療の標準用量では、片頭痛の痛みの頻度および強度の進行を抑えるのに不十分であった。患者は、眼窩上領域での２－ｃｃ／１００単位および４－ｃｃ／１００単位の希釈の組み合わせで記載されているプロトコールで治療を開始し、クラスターゾーン領域にオナボツリヌスＡを注入した。頸部の領域には、胸鎖乳突筋の後面を含み、最も痛みのある部位を有することが認められている側頭領域内の注射部位が集中している３つのクラスターゾーン領域内を含めて治療した。初期治療用量は、１９５単位であり、改善がみられた。その後の治療では、記載された方法に従って、４ヶ月間の２４５単位の投与で、片頭痛の症状のより有効な緩和となった。
症例６．６５歳の女性は、２０年以上前に慢性片頭痛と診断された頭痛との生涯にわたる戦いを含む病歴を有する。患者は、主治医によって投与された既知の片頭痛療法に応答せず、１５年より前に神経内科医に紹介された。患者は、治療セッションあたり１００単位未満の低用量でのオナボツリヌス毒素Ａ療法に１２年間にわたって応答した。保険の払い戻しの問題により、患者は、ＨＭＯクリニックでオナボツリヌス毒素Ａ療法による治療を受け、少ない用量で様々な奏功を得た。３年前、患者は、自転車に乗っていて、転倒して頭を打った。ヘルメットを着用していたが、これにより、頭痛、めまい、悪心、および光過敏症の頻度の増加が引き起こされた。患者が得た唯一の軽減は、騒音のない暗い部屋への隔離であった。ボトックスの以前のＰＲＥＥＭＰＴ（Ｐｈａｓｅ ３ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ Ｍｉｇｒａｉｎｅ Ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）プロトコールを再び診療所で試みたが、奏功は限定的であった。片頭痛の特徴を伴う持続性外傷後頭痛の診断のための他の治療法は奏功しなかった。医療費の払い戻しの承認後、患者は、片頭痛の特徴を伴う持続性外傷後頭痛に対して、オナボツリヌス毒素Ａを使用した、強化されたゾーンプロトコールによって治療した。疼痛分布区域は、前頭、側頭、および後頭のクラスターゾーンに明確に位置していた。１９５単位のオナボツリヌス毒素Ａの投与後、患者は、痛みの強さの減少および８０％の頻度の減少の応答を報告した。以前の低用量投与では２～３ヶ月の部分的な軽減が報告されたのに対し、作用の持続時間は、３．５ヶ月続いた。
症例７．７３歳の女性は、コントロールが困難であることが判明している生涯片頭痛を有していた。検査では、この患者は、加齢により眼窩縁に過剰な軟部組織を有する。次に、偽眉下垂に対する前頭筋の代償により、眉毛が上昇している。ＰＲＥＥＭＰＴ注射部位を使用したオナボツリヌス毒素Ａ注射は、頭痛をコントロールする助けをするが、治療するごとに、偽眉毛下垂が悪化する。ゾーン注射プロトコール（前頭筋の下１／３の上方に留まる）を使用して、患者の片頭痛のコントロールを維持しながら、この副作用を減少させる。
症例８．オナボツリヌス毒素Ａの使用のためのＰＲＥＥＭＰＴプロトコールを使用して、ほぼ１５年間治療され、プラスの結果が得られた６５歳の男性患者。過去４～５年間で応答が低下したため、治療パラダイムは、頭痛の痛みの局所化により向けられた治療に転換した。より濃縮させ（１ｃｃ／１００単位、２ｃｃ／１００単位、３ｃｃ／１００単位および４ｃｃ／１００単位）、かつより多くの注射部位を、外側後頭領域の標的クラスター領域（ＣＬＩＩＩ）に向けることにより、患者は、記載されている現在のプロトコールにより大幅に軽減したことを認めた。注射部位の数は、痛みが最も集中する後頭部および耳介後部の片側あたり８に増加させた。４回の注射治療で１５ヶ月にわたって有意な効果（痛みおよび片頭痛の症状の頻度が５０％を超えて減少）が認められた。治療では、記載のとおり、クラスターゾーンＩＩＩ領域内にある後頭部痛の標的領域内の注射部位の数および用量を増加させた。注射部位は、筋肉に関連しない領域を含む後頭神経終末および耳介後神経終末が分布し、重なっているところに局在化させた。
症例９．長年片頭痛を有する５６歳の男性は、過去３年間、３ヶ月ごとにオナボツリヌス毒素Ａの注射を受けている。ＰＲＥＥＭＰＴ注射プロトコールが、日常的に使用されていた。この患者の頭痛は、８週間良好にコントロールされていたが、治療サイクルの最後の４週間に高頻度で再発した。患者の保険会社は、治療から１２週間以内の反復注射は補償しない。その結果、治療サイクルの最後の４週間、この患者は、生活支障度の高い頭痛のために仕事または社会活動への参加が不可能である。この患者の頭痛は、主に耳介後および後頭領域／外側後頭領域に一貫して再発する。その後、ゾーン注射プロトコールが使用され、これにより、有効性およびプラスの効果の持続時間が延長した。その後、ゾーンプロトコールレジメンを１２週間間隔で次の３回の治療に使用した。患者は、頭痛が完全にコントロールされていることを報告するまで戻っている。
症例１０．４６歳の女性は、難治性慢性片頭痛を有し、不安、抑うつ、およびＰＴＳＤが併存している。この患者は、幼少期に虐待歴を有する。患者の精神科医は、多くの異なる投薬試験後、抗うつ薬治療を最適化したが、それにもかかわらず、患者健康質問票（ＰＨＱ９）の指数スコアでは、主治医によるスコア１０により、中等度の進行中の抑うつが示されている。この患者は、自殺念慮は有さないが、不眠症、悪夢、侵入思考、および頭痛を毎日経験している。この症例の複雑性および高度な障害の結果として、医療提供者は、オナボツリヌス毒素Ａのゾーン注射プロトコールを使用して、患者の状態をある程度のコントロール下に可能な限り迅速に戻すようにすることを決定した。この患者は、１９５単位を使用したゾーン治療プロトコールによる治療を受けている。追跡調査では、主治医は、頭痛のコントロールが改善され、不安、抑うつ、他のＰＴＳＤの症状の一部の緩和に役立ったことを認めている。依然として頭痛を有する日であっても、睡眠パターンおよび気分が大幅に改善されていることを認めた。
症例１１．６４歳の女性患者は、医療業界に従事している。２０代の頃、患者は、軽度の頭部外傷を経験し、慢性片頭痛に進行した片頭痛の生涯にわたる病歴を悪化させた。痛みの領域は、主に前頭領域および側頭領域に限定されていた。症状には、前兆、主に前頭部（ＣＺＩ）および側頭領域（ＣＺＩＩ）での片側左側の痛みを含めた。オナボツリヌス毒素Ａ療法を１０年間受け、推奨されるＰＲＥＥＭＰＴ希釈により頭痛の痛みをコントロールした後、時間の経過とともに、治療結果は、奏効率の低下となり、作用持続期間が短くなり、プラスの結果が得られなかった。２年前、患者のレジメンが変更された。疼痛分布区域である眼窩上領域および滑車上領域を治療するために１ｃｃ／１００単位の希釈を使用し、領域あたり４０単位に増量した２ｃｃ／１００単位の希釈を使用して、ゾーンＩの額領域上の領域を治療し、両側頭領域にわたって面積あたり４０単位の増量を使用して、頭部の前頭部に対して、総投与量を１９５単位（１５０単位から増加）とした。３回の治療の１２ヶ月のフォローアップでは、頭痛の軽減が少なくとも５０％改善され、頻度が減少し、重篤な副作用があった補助的な片頭痛療法への患者の依存が減少した。
症例１２．３３歳の経営者は、生活支障度の高い、難治性慢性片頭痛を呈している。この患者は、抗うつ薬、抗けいれん薬、および血圧薬に応答しなかった。この患者は、ＰＲＥＥＭＰＴ注射プロトコールを使用するオナボツリヌス毒素Ａにより、頭痛が、ベースラインである頭痛２０日／月から頭痛１２日／月に減少したことが確認された。この患者には、３年より長く、１２週間ごとに反復治療を行った。１年前、神経内科医により、オナボツリヌス毒素Ａ治療にＣＧＲＰモノクローナル抗体薬を追加した。これにより、頭痛が１日あたりさらに３～４回減少したが、両方の治療を受けているにもかかわらず、ここでは、８～１０日／月の頭痛が戻っている。ＣＧＲＰモノクローナル抗体の投与量は、神経内科医によって増加することはできず、保険会社による払い戻しも得ることができなかった。要求の後、医療提供者は、新しいゾーン注射プロトコールを行うように選択し、これにより有効性を高め、作用持続時間を延長するようにした。２回の治療サイクルの後、患者は、頭痛の日の頻度１～２日／月を認め、これらの発作は、トリプタン（スマトリプタン）薬に迅速に応答し、ＣＧＲＰ／Ｍａｂ療法を追加として必要としなくなった。
症例１３．７０歳の女性は、６年前に重篤な自動車事故に巻き込まれた。以前の軽度から中等度の片頭痛の病歴が、側頭領域に局在化していた。損傷の結果、腕の骨折および足の破砕損傷を伴い、６回の外科的修復、足の距骨下固定術、および患部の下肢のＣＲＰＳに関連する生涯にわたる障害の膝関節全置換術を必要とした。損傷および入院の結果として、片頭痛の頻度および重症度は、片頭痛の特徴を伴う重度の持続性外傷後慢性片頭痛の診断に発展し、エピソードの頻度が、月に１５～２０を超えるまで増加した。外傷前に存在していた痛みは、側頭領域に集中し、その後、後頭領域およびむち打ち後の損傷に関連する頸部の領域への放射線に展開した。外傷後症状には、抑うつの発症、傾眠、応答性の喪失、麻薬および抗うつ薬の薬物依存が含まれ、これらが、ＭＶ事故に続発する外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に関連する症状を悪化させた。患者は、以前に、オナボツリヌス毒素Ａを側頭領域および前頭領域に投与され、事故前に良好な結果を得ていたが、事故前に与えられていた治療パラダイムおよび投与量では、片頭痛の症状の適切な軽減が生じることはなく、使用量を超える薬物の増量および同時抑うつをもたらした。評価により、疼痛分布区域が、クラスターゾーンＩ、ＩＩ、およびＩＩＩ内の前頭領域、側頭領域、および後頭領域に集中していることが明らかになった。さらに、両側側頭後頭領域内の胸鎖乳突筋および頸部後部に集中している外傷後誘発頸部痛があった。ゾーン治療プロトコールを開始して、１年間にわたって、胸鎖乳突筋および脾頭を含む前頭領域、側頭領域および後頭領域にわたって、投与量を増加させ、濃度を変化させた。これには、３回の治療を含み、初回治療用量は、１９５単位、２回目の治療用量は、２４５単位、最終治療用量も２４５単位とした。３回目の来院までに、頭痛の頻度は、月に数エピソードまで減少し、片頭痛鎮痛薬の必要性は、６０％より多く減少した。片頭痛の症状の軽減とともに痛みおよび三環系抗うつ薬への依存度が有意に減少し、気分、抑うつ、不安およびＰＴＳＤの症状に関連する症状の改善が認められた。
症例１４．２９歳のプロサッカー選手は、片頭痛の特徴を伴う持続性外傷後頭痛障害を有している。この患者は、過去に多くの脳震盪を有し、後遺頭痛障害を有するが、能力を制限し得るいかなる医薬品の使用も望んでいない。患者は、可能な限り早く活発なプレイに戻ることを望み、副作用を起こすことなくこれを行う最も信頼できる方法を提供するように医療提供者に依頼している。通常の経口予防薬が引き起こし得る倦怠感および／または認知効果などの全身性有害事象を回避するために、オナボツリヌス毒素Ａの初期用量１９５単位を使用して、新規ゾーン注射プロトコールにより治療する。この患者は、フォローアップのために戻り、頭痛がはるかに良くなっていることを認め、その後、いかなる悪影響も認めずに、サッカーをプレイできている。
最後に、本発明の実施形態の前述の説明は、例示および説明の目的で提示している。本発明の態様は、特定の実施形態を参照することによって強調されるが、当業者であれば、これらの記載された実施形態が、本発明を含む原理を例示するのみであることを容易に理解するであろう。そのように、特定の実施形態は、網羅的であるか、または本発明を開示された正確な形態に限定することを意図するものではない。したがって、開示された主題の実施形態は、そのように明示的に述べられない限り、本明細書に記載される特定の要素、化合物、組成物、成分、物品、装置、方法論、使用、プロトコール、ステップ、および／または制限に決して限定されないことを理解されたい。
加えて、本発明の代替的な実施形態、要素、ステップおよび／または限定のグループ化は、限定として解釈されるべきではない。このような各グループ化は、個々に、または本明細書に開示される他のグループ化と任意に組み合わせて、参照および請求され得る。グループ化の１つ以上の代替実施形態、要素、ステップおよび／または限定は、便宜上および／または特許性の理由から、グループ化に包含されるか、またはグループ化から排除され得ることが予想される。こうした包含または排除が生じた場合、明細書は、修正され、したがって、添付の特許請求の範囲で使用されるすべてのマーカッシュグループの記述を満たすようにグループを含むと見なされる。
さらに、当業者であれば、特定の変更、修正、並び換え、改変、付加、差し引くおよびそれらのサブの組み合わせが、本発明の趣旨から逸脱することなく本明細書の教示に従って行うことができることを認識するであろう。さらに、以下の添付の特許請求の範囲および本明細書に導入する特許請求の範囲は、それらの真の趣旨および範囲内にあるすべてのそのような変更、修正、並び換え、改変、付加、差し引くおよびサブ組み合わせを含むものと解釈されることが意図される。したがって、本発明の範囲は、本明細書によって正確に示され記載されるものに限定されるものではない。
本発明を実施するための発明者に知られている最良の様態を含む、本発明の特定の実施形態が本明細書に記載されている。当然のことながら、これらの記載された実施形態の変形は、前述の説明を読むときに当業者には明らかとなるであろう。発明者は、当業者がそのような変形を適切に採用することを期待し、発明者らは、本明細書に具体的に記載された以外の方法で本発明が実施されることを意図する。したがって、本発明は、適用法によって認められるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題のすべての変更および等価物を含む。さらに、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、すべての可能な変形における上記の実施形態の任意の組み合わせが、本発明に包含される。
本明細書で使用される単語、文体、および専門用語は、特定の実施形態、要素、ステップ、および／または限定を説明することのみを目的としており、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。さらに、そのような単語、文体、および用語は、それらの一般的に定義された意味の意義のみでなく、一般的に定義された意味の範囲を超えるこの明細書の構造、材料または行為において特別な定義によって含まれることが理解されるものとする。したがって、要素、ステップまたは制限が、本明細書の文脈において複数の意味を含むと理解できる場合、特許請求の範囲におけるその使用は、本明細書および単語自体によって裏付けられるすべての可能な意味に汎用的であると理解されなければならない。
このため、以下に記載されている特許請求の範囲に記載されている要素、ステップ、または限定の定義および意味は、文字どおり述べられている要素、ステップまたは限定の組み合わせのみでなく、実質的に同じ結果を得るために、実質的に同じ機能を実質的に同じ方法で実行するためのすべての同等の構造、材料または作用を含むように本明細書において定義される。したがって、この意味で、２つ以上の要素、ステップまたは限定の等価な置換が、以下に記載される特許請求の範囲における要素、ステップまたは限定のいずれか１つに対して行われ得ること、または単一の要素、ステップまたは限定が、そのような特許請求の範囲における２つ以上の要素、ステップまたは限定に対して置換され得ることが企図される。要素、ステップまたは限定は、特定の組み合わせで作用するものとして上記に記載され得、当初そのように特許請求されたとしても、特許請求された範囲の組み合わせからの１つ以上の要素、ステップまたは限定は、場合によっては、組み合わせから切り取られ得、特許請求された範囲の組み合わせは、サブ組合せまたはサブ組合せの変形例に向けられ得ることは、明示的に理解されるものとする。そのため、特許請求の範囲の要素、ステップおよび／または限定が特定の組み合わせで以下に記載されているという事実にもかかわらず、本発明は、そのような組み合わせで最初に特許請求されない場合であっても、上記に開示されている、より少ない、より多い、または異なる要素、ステップおよび／または限定の他の組み合わせを含むことを明示的に理解しなければならない。さらに、当業者によって考察され、現在知られているか、または後に考案された、特許請求された主題からの実質的な変化は、特許請求の範囲内で同等であることが明示的に企図される。したがって、当業者に現在知られているかまたは今後知られる明白な置換は、定義された要素の範囲内であると定義される。したがって、特許請求の範囲は、したがって、上記で具体的に図示および説明されたもの、概念的に同等なもの、明らかに置換できるもの、および本発明の本質的な考案を本質的に組み込むものを含むと理解されるべきである。
別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される特徴、項目、数量、パラメータ、特性、用語などを表すすべての数値は、用語「約」によってすべての場合において変更されていると理解されるべきである。本明細書で使用される場合、用語「約」は、そのように限定された特徴、項目、数量、パラメータ、特性、または用語が、記載された特徴、項目、数量、パラメータ、特性、または用語の値の上および下のプラスマイナス１０パーセントの範囲を包含することを意味する。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、変化し得る近似値である。例えば、質量分析装置は、特定の分析物の質量を決定する際にわずかに異なり得るため、イオンの質量またはイオンの質量／電荷比の文脈での「約」という用語は、＋／－０．５０原子質量単位を指す。少なくとも、均等法理の適用を特許請求の範囲に限定する試みとしてではなく、各数値表示は、少なくとも報告された有効桁数に照らして、通常の丸め手法を適用することによって解釈されるものとする。
本発明の広い範囲を記載した数値範囲および値が近似値であるにもかかわらず、具体例に記載される数値範囲および値は、可能な限り正確に報告される。しかし、数値の範囲または値には、本質的に、それぞれの試験測定値で求められた標準偏差から必然的に生じる特定の誤差が含まれている。本明細書における数値範囲の列挙は、範囲内に入るそれぞれ別個の数値を個々に言及する簡単な方法として機能することを単に意図している。本明細書で別段の指示がない限り、数値範囲の各個々の値は、本明細書で個別に列挙されているように、本明細書に組み込まれる。
実施形態または実施形態の態様に関する用語「し得る（ｍａｙ）」または「できる（ｃａｎ）」の使用はまた、「し得ない（ｍａｙ ｍｏｔ）」または「できない（ｃａｎｎｏｔ）」という代替の意味も保持する。そのように、本明細書が、実施形態または実施形態の態様が、発明主題の一部として含まれ得るか、または含まれることできることを開示する場合、否定的な限定または排他的但し書きも明示的に意味され、これは、実施形態または実施形態の態様が、発明主題の一部として含まれ得ないか、または含めることができないことを意味する。同様の様式で、実施形態または実施形態の態様に関する「任意により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」という用語の使用は、そのような実施形態または実施形態の態様が、発明主題の一部として含まれてもよく、また発明主題の一部として含まれなくてもよいことを意味する。そのような否定的な制限または排他的な但し書きが適用されるか否かは、否定的な制限または排他的な但し書きが特許請求された主題に記載されているか否かに基づく。
本発明を説明する文脈において使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似の言及は、本明細書において別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含するように解釈されるべきである。さらに、識別された要素の序数指標（例えば、「第１」、「第２」、「第３」など）は、要素を区別するために使用され、そのような要素の必要数または限定された数を示すまたは暗示するものではなく、特に明記されていない限り、そのような要素の特定の位置または順序を示すものでもない。本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施され得る。本明細書中で提供される任意のすべての例または例示的な文体（例えば、「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、単に本発明をより良好に明らかにすることを意図しており、さもなければ特許請求される本発明の範囲に限定をもたらすものではない。本明細書の文体は、本出願の実施に必須の特許請求されないあらゆる要素を示すものとして解釈されるべきではない。
特許請求の範囲で使用される場合、補正ごとに提出または追加されたものであるかどうかにかかわらず、オープンエンドの移行用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、それらの変形、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」など、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」などの同等のオープンエンドの移行句は、明示的に列挙されたすべての要素、限定、ステップ、整数、および／または機能を単独で、または列挙されていない主題と組み合わせて包含し、名前を有する要素、限定、ステップ、整数、および／または機能は、必須であるが、他の名前のない要素、限定、ステップ、整数、および／または機能が追加されてもよく、特許請求の範囲内で構築物を形成してもよい。本明細書に開示される具体的な実施形態は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の代わりにまたは補正として、クローズドエンド移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ、ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」または「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」（またはそれらの変形、例えば、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」、「本質的にからなる（ｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、および「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」）を使用する特許請求の範囲においてさらに限定され得る。特許請求の範囲で使用される場合、出願されたか、補正ごとに追加されたかにかかわらず、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」というクローズドエンドの移行句は、特許請求の範囲で明示的に言及されていないあらゆる要素、制限、ステップ、整数、または特徴を除外する。「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」というクローズドエンドの移行語句は、特許請求の範囲を、明示的に引用された要素、限定、ステップ、整数、および／または機能、および特許請求された主題の基本的かつ新規な特徴（複数可）に実質的に影響しない他の要素、限定、ステップ、整数、および／または特徴に限定する。したがって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」というオープンエンドの移行句の意味は、具体的に列挙されたすべての要素、限定、ステップおよび／または機能、ならびにあらゆる任意の追加の不特定のものを包含するものとして定義されている。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」というクローズドエンドの移行句の意味は、特許請求の範囲で具体的に引用されている要素、限定、ステップ、整数、および／または機能のみを含むものとして定義されており、「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」というクローズドエンドの移行句の意味は、特許請求の範囲で具体的に言及されている要素、限定、ステップ、整数、および／または機能、特許請求された主題の基本的かつ新規特徴（複数可）に実質的に影響を与えない要素、制限、ステップ、整数、および／または機能のみを含むものとして定義されている。したがって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（およびその同等のオープンエンド移行句）は、その意味の範囲内で、限定的な場合として、クローズドエンド移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」によって特定される特許請求された主題を含む。そのように、本明細書に記載される実施形態または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語句で特許請求される実施形態は、「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」という語句の説明、有効化、および支持を明示的かつ明確に提供する。
最後に、本明細書において引用および同定される全ての特許、特許公報、および他の参考文献は、例えば、本発明に関連して使用され得るそのような刊行物に記載される組成物および方法論を記載および開示する目的で、参照によりその全体が個々かつ明示的に本明細書に組み込まれる。これらの刊行物は、本出願の出願日より前の開示のためのみに提供される。この点に関するいかなるものも、発明者が、先行発明または任意の他の理由により、そのような開示に先行する権利がないことを認めるものではなく、またそのように解釈されるべきではない。これらの文書の内容に関する日付または表明に関するすべての記述は、出願者が入手可能な情報に基づき、これらの文書の日付または内容の正確性に関するいかなる承認を構成するものもない。

Claims (37)

  1. 片頭痛障害を治療するための方法であって、前記方法が、
    前記個人の前頭部内にある前頭筋膜層の１つ以上の領域と、前記個人の側頭部内にある側頭頭頂筋膜層の１つ以上の領域と、前記個人の後頭部内にある後頭筋膜層の１つ以上の領域と、において、ボツリヌス毒素を個人に筋肉外投与することを含み、前記前頭筋膜層の前記１つ以上の領域は、左前頭神経クラスターゾーンおよび右前頭神経クラスターゾーンを含み、前記左前頭神経クラスターゾーンが、前記前頭部の左部分にあり、前記右前頭神経クラスターゾーンが、前記前頭部の右部分にあり、
    前記側頭頭頂筋膜層の前記１つ以上の領域は、左側頭神経クラスターゾーンおよび右側頭神経クラスターゾーンを含み、前記左側頭神経クラスターゾーンが、左側頭部内にあり、前記右側頭神経クラスターゾーンが、右側頭部内にあり、
    前記後頭筋膜層の前記１つ以上の領域は、左後頭神経クラスターゾーンおよび右後頭神経クラスターゾーンを含み、前記左後頭神経クラスターゾーンが、前記後頭部の左部分にあり、前記右後頭神経クラスターゾーンが、前記後頭部の右部分にある、方法。
  2. 前記左前頭神経クラスターゾーンが、第１の左前頭水平境界と、第２の左前頭水平境界と、第１の左前頭垂直境界と、第２の左前頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、頭皮線に続く前記第１の左前頭水平境界は、左眼窩上隆起の約４．５ｃｍ～７．５ｃｍ上に平行してあり、前記第２の左前頭水平境界は、前記第１の左前頭水平境界の約２ｃｍ～約３ｃｍ下にあり、前記第１の左前頭垂直境界は、額の正中線から約０．５～約１ｃｍ左横方向にあり、前記第２の左前頭垂直境界は、前記左眼窩上隆起の内側下縁に沿ってあり、前記右前頭神経クラスターゾーンが、第１の右前頭水平境界と、第２の右前頭水平境界と、第１の右前頭垂直境界と、第２の右前頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、頭皮線に続く前記第１の右前頭水平境界は、右眼窩上隆起の約４．５ｃｍ～７．５ｃｍ上に平行してあり、前記第２の右前頭水平境界は、前記第１の右前頭水平境界の約２ｃｍ～約３ｃｍ下にあり、前記第１の右前頭垂直境界は、前記額の前記正中線から右横方向に約０．５～約１ｃｍにあり、前記第２の右前頭垂直境界は、前記右眼窩上隆起の内側下縁に沿ってある、請求項１に記載の方法。
  3. 請求項１または２に記載の方法であって、前記左側頭神経クラスターゾーンは、第１の左側頭水平境界と、第２の左側頭水平境界と、第１の左側頭垂直境界と、第２の左側頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、前記第１の左側頭水平境界は、左上側頭線の湾曲に沿っており、それに従い、前記第２の左側頭水平境界は、左頬骨弓の上面、ならびに左耳の左輪脚の外縁の湾曲および左輪縁の上部の約１．５ｃｍ～約２ｃｍ上にあり、それらに従い、前記第１の左側頭垂直境界は、左耳の左輪縁の外側背縁に沿って位置し、前記第２の左側頭垂直境界は、左下顎枝の左顆突起頭部の腹側縁に沿って位置しており、
    前記右側頭神経クラスターゾーンは、第１の右側頭水平境界と、第２の右側頭水平境界と、第１の右側頭垂直境界と、第２の右側頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、前記第１の右側頭水平境界は、右上側頭線の湾曲に沿っており、それに従い、前記第２の右側頭水平境界は、右頬骨弓の上面、ならびに右耳の右輪脚の外縁の湾曲および右輪縁の上部の約１．５ｃｍ～約２ｃｍ上にあり、それらに従い、前記第１の右側頭垂直境界は、右耳の右輪縁の外側背縁に沿って位置し、前記第２の右側頭垂直境界は、右下顎枝の右顆突起頭部の腹側縁に沿って位置している、方法。
  4. 請求項１～３のいずれか一項に記載の方法であって、前記左後頭神経クラスターゾーンが、第１の左後頭水平境界と、第２の左後頭水平境界と、第１の左後頭垂直境界と、第２の左後頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、前記第１の左後頭水平境界は、項部上縁の左上面の約３ｃｍ上にあり、それに従い、前記第２の左後頭水平境界は、項部上縁の左上面に沿ってあり、前記第１の左後頭垂直境界は、外後頭稜から約０．５ｃｍ～１ｃｍ左横方向にあり、前記第２の左後頭垂直境界は、左乳様突起および左上側頭線の背側に沿って位置しており、
    前記右後頭神経クラスターゾーンが、第１の右後頭水平境界と、第２の右後頭水平境界と、第１の右後頭垂直境界と、第２の右後頭垂直境界と、を有する閉鎖領域によって画定され、前記第１の右後頭水平境界は、項部上縁の右上面の約３ｃｍ上にあり、それに従い、前記第２の右後頭水平境界は、項部上縁の右上面に沿ってあり、前記第１の右後頭垂直境界は、外後頭稜から約０．５ｃｍ～１ｃｍ右横方向にあり、前記第２の右後頭垂直境界は、右乳様突起および右上側頭線の背側に沿って位置している、方法。
  5. 前記ボツリヌス毒素の前記濃度が、５単位／１００μＬである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記ボツリヌス毒素の前記濃度が、５単位／２００μＬである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  7. ４０単位～６０単位の前記ボツリヌス毒素が前記前頭筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、前記１つ以上の部位のそれぞれに、５単位の前記ボツリヌス毒素が投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. ４０単位～７０単位の前記ボツリヌス毒素が前記側頭頭頂筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、前記１つ以上の部位のそれぞれに、５単位の前記ボツリヌス毒素が投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  9. ６０単位～１１０単位の前記ボツリヌス毒素が前記後頭筋膜層内の１つ以上の部位に投与され、前記１つ以上の部位のそれぞれに、５単位の前記ボツリヌス毒素が投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. ２０単位～３０単位の前記ボツリヌス毒素が、前記左前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、２０単位～３０単位の前記ボツリヌス毒素が、前記右前頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、前記１つ以上の部位のそれぞれに、５単位の前記ボツリヌス毒素が投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. ２０単位～３５単位の前記ボツリヌス毒素が、前記左側頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、２０単位～３５単位の前記ボツリヌス毒素が、前記右側頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、前記１つ以上の部位のそれぞれに、５単位の前記ボツリヌス毒素が投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. ３０単位～５５単位の前記ボツリヌス毒素が、前記左後頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、３０単位～５５単位の前記ボツリヌス毒素が、前記右後頭神経クラスターゾーン内の１つ以上の部位に投与され、前記１つ以上の部位のそれぞれに、５単位の前記ボツリヌス毒素が投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記頭頸部内の１つ以上の神経出口点に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記ボツリヌス毒素が、眼窩上神経、滑車上神経、またはそれらの任意の組み合わせの１つ以上の神経出口点に筋肉外投与される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記眼窩上神経の前記１つ以上の神経出口点が、前記左眼窩上孔および前記右眼窩上孔を含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記滑車上神経の前記１つ以上の神経出口点が、前記左滑車上孔および前記右滑車上孔を含む、請求項１４または１５に記載の方法。
  17. 前記ボツリヌス毒素が、前記鼻根筋の前記中央部分の上方の皮下にある滑車上神経の内側枝に沿った位置に筋肉外投与される、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記ボツリヌス毒素が、前記左胸鎖乳突筋の中間点の後端上方の皮下にある前記大耳介神経の出口位置、および前記左胸鎖乳突筋の中間点の後端上方の皮下にある前記大耳介神経の出口位置に筋肉外投与される、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記乳様突起と前記左胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置上方の皮下にある前記大耳介神経に沿った位置、および前記乳様突起と前記右胸鎖乳突筋の中間点に引かれた線との間の中間の位置上方の皮下にある前記大耳介神経に沿った位置に、前記ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記１つ以上の神経出口点のそれぞれに、５単位の前記ボツリヌス毒素を投与する、請求項１３～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記ボツリヌス毒素の前記濃度が、５単位／１００μＬである、請求項１３～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記ボツリヌス毒素の前記濃度が、５単位／２００μＬである、請求項１３～２０のいずれか一項に記載の方法。
  23. 鎖骨上神経、頸神経叢、またはそれらの任意の組み合わせに沿った１つ以上の部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記鎖骨上神経に沿った１つ以上の部位が、左僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の皮下部位、または右僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の皮下部位を含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記頸神経叢に沿った前記１つ以上の部位が、左頭最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、左頸最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、右頭最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位、または右頸最長筋の頸椎挿入部上方にある皮下部位を含む、請求項２３または２４に記載の方法。
  26. 前記１つ以上の神経出口点のそれぞれに、５単位の前記ボツリヌス毒素を投与する、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記ボツリヌス毒素の前記濃度が、５単位／１００μＬである、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記ボツリヌス毒素の前記濃度が、５単位／２００μＬである、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記左前頭神経クラスターゾーンおよび前記右前頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩおよびＲＺＩ）、前記左側頭神経クラスターゾーンおよび前記右側頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩＩおよびＲＺＩＩ）ならびに／または前記左後頭神経クラスターゾーンおよび前記右後頭神経クラスターゾーン（ＬＺＩＩＩおよびＲＺＩＩＩ）の末梢の１つ以上の追加の投与部位をさらに含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 帽状腱膜の１つ以上の部位に、ボツリヌス毒素を筋肉外投与することをさらに含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記１つ以上の部位のそれぞれに、５単位の前記ボツリヌス毒素が投与される、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記ボツリヌス毒素の前記濃度が、５単位／１００μＬである、実施形態３０または３１に記載の方法。
  33. 前記ボツリヌス毒素の前記濃度が、５単位／２００μＬである、請求項３０または３１に記載の方法。
  34. 前記左頭板状筋および前記右頭板状筋、前記左咬筋および前記右咬筋、前記左僧帽筋および前記右僧帽筋、またはそれらの任意の組み合わせ内の１つ以上の位置に、ボツリヌス毒素を筋肉内投与することをさらに含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記左頭板状筋および前記右頭板状筋の１つ以上の位置が、左頭板状筋の上縁に対して頭側の柔らかい三角形のくぼみの上方にある筋肉内部位、または右頭板状筋の上縁に対して頭側の柔らかい三角形のくぼみの上方にある筋肉内部位を含む、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記左下顎神経および前記右下顎神経の前記１つ以上の位置が、左の傾斜した下顎枝近くの左咬筋上方にある１つ以上の筋肉内部位、または右の傾斜した下顎枝近くの右咬筋上方にある１つ以上の筋肉内部位を含む、請求項３４または３５に記載の方法。
  37. 前記左僧帽筋および前記右僧帽筋の前記１つ以上の位置が、前記左僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の筋肉内部位、または前記右僧帽筋の上部の頂端隆起にある１つ以上の筋肉内部位を含む、請求項３４～３６のいずれか一項に記載の方法。

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