JP2023526288A - ビフィドバクテリウム・ロンガムによる不溶性繊維の発酵性及び短鎖脂肪酸産生の改善 - Google Patents

ビフィドバクテリウム・ロンガムによる不溶性繊維の発酵性及び短鎖脂肪酸産生の改善 Download PDF

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Abstract

本発明は、対象における胃腸管道中の植物繊維の発酵性を改善するために使用するための、ビフィドバクテリウム・ロンガムプロバイオティクスであって、該植物繊維は、４０～８０％（ｗ／ｗ）の不溶性画分を有する。【選択図】 なし

Description

不溶性の複雑な食物繊維は、それらの構造が、腸内微生物叢による利用にとり非常に困難なものであるため、ヒトの腸内における発酵性が低い。これにより、それらの食物繊維の有益な生理学的影響が大幅に低減する。
食品製品中の食物繊維含有量を増加させるために一般的に使用されている可溶性難消化性オリゴ糖は、腸内でのそれらの発酵速度が速いことに起因して、胃腸の不快感を引き起こす可能性がある。更に、それらは天然物ではなく、したがって消費者にとり受け入れやすいものではない。
複雑な食物繊維のヒト腸内における発酵性を改善して、関連する胃腸の不快感を引き起こすことなくそれらの有益な生理学的影響を増加させることが、明らかに必要とされている。
［発明の概要］
エンドウ由来の複雑な食物繊維と、プロバイオティクス、特にビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＮＣＣ３００１（ＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９、以下、Ｂ．ロンガムＮＣＣ３００１）との組み合わせは、繊維の発酵性の驚くべき改善をもたらす。プロバイオティクスと組み合わせた場合、腸内に存在する共生微生物が前記繊維を発酵して、アセテート及びプロピオネートなどの短鎖脂肪酸の産生の増加をももたらし、宿主に対する好ましい効果を発揮する。かかる効果としては、免疫障害及び食欲の調節、並びに結腸がんからの保護が挙げられる。更に、具体的な発酵の結果、この繊維及びプロバイオティクスの組み合わせは、予想外にも過剰なガス生成による腸の不快感を引き起こさないことが示される。
第１の態様では、本発明は、植物繊維の発酵性を改善するためのビフィドバクテリウムプロバイオティクスの使用であって、該植物繊維が４０～８０％（ｗ／ｗ）の不溶性画分を有する、使用を提供する。
第２の態様では、本発明は、有効量のマメ科（Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓｅａｅ）植物の繊維と、ビフィドバクテリウムプロバイオティクスとを含む組成物であって、該植物繊維が、４０～８０％（ｗ／ｗ）の不溶性画分を有する、組成物を提供する。
第３の態様では、本発明は、有効量のマメ科植物の繊維と、ビフィドバクテリウムプロバイオティクスとを含む組成物であって、該植物繊維が、４０～８０％（ｗ／ｗ）の不溶性画分を有し、該ビフィドバクテリウムが、ａ．ビフィドバクテリウムを、細菌増殖培地で発酵させるステップ、及びｂ．培養したビフィドバクテリウムプロバイオティクスを回収するステップ、を含むプロセスにより得られる、組成物を提供する。
第４の態様では、本発明は、医療用食品として使用するための、本明細書に記載の組成物を提供する。
給餌及び絶食条件の両方で、胃及び小腸の条件を連続的にシミュレートする反応器を備える、調整済みのＳＨＩＭＥ（登録商標）システムの概略図。 上部ＧＩＴ域の条件を模倣するインキュベーションのｐＨプロファイル。胃のインキュベーションの開始（ＳＴ０）、胃のインキュベーションの終了（ＳＴ２）、小腸のインキュベーションの開始（ＳＩ０）、小腸のインキュベーションにおける吸収フェーズの開始（ＳＩ０．４）、及び小腸のインキュベーションの終了時（ＳＩ４）、において試料を採取した。 ４８時間の結腸のインキュベーションの間の、（Ａ）アセテート、（Ｂ）プロピオネート、（Ｃ）ブチレート及び（Ｄ）総ＳＣＦＡの濃度（ｍＭ）の平均変化。（＊）、（＊＊）、（＊＊＊）、及び（＊＊＊＊）は、連結線によって示す試料間の統計的有意差を表し、それぞれｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１、及びｐ＜０．０００１である。 ０～４８時間の結腸のインキュベーションの間の、頂部空間内のガス圧の平均変化。（＊）、（＊＊）、（＊＊＊）、及び（＊＊＊＊）は、連結線によって示す試料間の統計的有意差を表し、それぞれｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１、及びｐ＜０．０００１である。 ４８時間の結腸のインキュベーションの間のアンモニア濃度（ｍＭ）の平均変化。（＊）、（＊＊）、（＊＊＊）、及び（＊＊＊＊）は、連結線によって示す試料間の統計的有意差を表し、それぞれｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１、及びｐ＜０．０００１である。 （Ａ）ビフィドバクテリウム科、（Ｂ）ビフィドバクテリウム・ロンガム関連ＯＴＵ６、（Ｃ）ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラトゥム（ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ）関連ＯＴＵ３及び（Ｄ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム（ｂｉｆｉｄｕｍ）関連ＯＴＵ８の、４８時間の結腸のインキュベーションにおける平均絶対レベル（対数カウント／ｍＬ）。陰影の強度は、絶対存在量と相関する。連結線によって示す（＊）、（＊＊）、（＊＊＊）、及び（＊＊＊＊）は、試料間の統計的有意差を表し、連結線は付さずに示される（＊）、（＊＊）、（＊＊＊）、及び（＊＊＊＊）は、試料と対照との間の統計的有意差を表し、それぞれｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１、及びｐ＜０．０００１である。 （Ａ）ビフィドバクテリウム科、（Ｂ）ビフィドバクテリウム・ロンガム関連ＯＴＵ６、（Ｃ）ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラトゥム（ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ）関連ＯＴＵ３及び（Ｄ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム（ｂｉｆｉｄｕｍ）関連ＯＴＵ８の、４８時間の結腸のインキュベーションにおける平均絶対レベル（対数カウント／ｍＬ）。陰影の強度は、絶対存在量と相関する。連結線によって示す（＊）、（＊＊）、（＊＊＊）、及び（＊＊＊＊）は、試料間の統計的有意差を表し、連結線は付さずに示される（＊）、（＊＊）、（＊＊＊）、及び（＊＊＊＊）は、試料と対照との間の統計的有意差を表し、それぞれｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１、及びｐ＜０．０００１である。 （Ａ）ビフィドバクテリウム科、（Ｂ）ビフィドバクテリウム・ロンガム関連ＯＴＵ６、（Ｃ）ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラトゥム（ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ）関連ＯＴＵ３及び（Ｄ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム（ｂｉｆｉｄｕｍ）関連ＯＴＵ８の、４８時間の結腸のインキュベーションにおける平均絶対レベル（対数カウント／ｍＬ）。陰影の強度は、絶対存在量と相関する。連結線によって示す（＊）、（＊＊）、（＊＊＊）、及び（＊＊＊＊）は、試料間の統計的有意差を表し、連結線は付さずに示される（＊）、（＊＊）、（＊＊＊）、及び（＊＊＊＊）は、試料と対照との間の統計的有意差を表し、それぞれｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１、及びｐ＜０．０００１である。 （Ａ）ビフィドバクテリウム科、（Ｂ）ビフィドバクテリウム・ロンガム関連ＯＴＵ６、（Ｃ）ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラトゥム（ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ）関連ＯＴＵ３及び（Ｄ）ビフィドバクテリウム・ビフィダム（ｂｉｆｉｄｕｍ）関連ＯＴＵ８の、４８時間の結腸のインキュベーションにおける平均絶対レベル（対数カウント／ｍＬ）。陰影の強度は、絶対存在量と相関する。連結線によって示す（＊）、（＊＊）、（＊＊＊）、及び（＊＊＊＊）は、試料間の統計的有意差を表し、連結線は付さずに示される（＊）、（＊＊）、（＊＊＊）、及び（＊＊＊＊）は、試料と対照との間の統計的有意差を表し、それぞれｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１、及びｐ＜０．０００１である。 （Ａ）ＩＬ６及び（Ｂ）ＩＬ１０の分泌に対する結腸バッチ試料の効果。結腸バッチ試料による先端側の２４時間の前処理後、サイトカインレベルを、Ｃａｃｏ－２／ＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ（商標）共培養の基底外側へのＬＰＳ処理の６時間後に測定した。赤色の点線は、対照実験のＬＰＳ＋に対応する。データを、平均±ＳＥＭとして表した。（＊）は、処理試料と対照試料との間の、又は示される処理間の、統計的有意差を表す。（＊）＝ｐ＜０．０５（＊）＝ｐ＜０．０１（Ａ）シンバイオティクスとしてのプロバイオティクス３のサイトカイン産生に対する効果。繊維３＝繊維混合物（本明細書に記載の繊維１）、繊維４＝エンドウ繊維、プロバイオティクス３＝Ｂ．ロンガム；シンバイオティクス５＝繊維３＋プロバイオティクス３；シンバイオティクス６＝繊維４＋プロバイオティクス３。 （Ａ）ＴＮＦ－α及び（Ｂ）ＩＬ８の分泌に対する結腸バッチ試料の効果。結腸バッチ試料による先端側の２４時間の前処理後、サイトカインレベルを、Ｃａｃｏ－２／ＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ（商標）共培養の基底外側へのＬＰＳ処理の６時間後に測定した。赤色の点線は、対照実験のＬＰＳ＋に対応する。データを、平均±ＳＥＭとして表した。（＊）は、処理試料と対照試料との間の、又は示される処理間の、統計的有意差を表す。（＊）＝ｐ＜０．０５（＊＊）＝ｐ＜０．０１（Ａ）シンバイオティクスとしてのプロバイオティクス３のサイトカイン産生に対する効果。繊維３＝繊維混合物（本明細書に記載のＦｉｂｒｅ１）、繊維４＝エンドウ繊維；プロバイオティクス３＝Ｂ．ロンガム；シンバイオティクス５＝繊維３＋プロバイオティクス３；シンバイオティクス６＝繊維４＋プロバイオティクス３。
発明が解決しようとする課題
本発明は、広義には、ビフィドバクテリウム・ロンガムプロバイオティクスに関する。
具体的には、植物繊維の発酵性を改善するための、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムの使用に関し、該植物繊維は、４０～８０％（ｗ／ｗ）の不溶性画分を有する。一実施形態では、ヒト対象における植物繊維のインビボ発酵性を改善するための、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムの使用に関する。
いくつかの実施形態では、プロバイオティクス ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、繊維の存在下で増殖させることによって事前調整される。
いくつかの実施形態では、プロバイオティクス ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、インビトロで繊維の存在下で増殖させることによって事前調整される。
いくつかの実施形態では、プロバイオティクスは、Ｂ．ロンガムＮＣＣ３００１（ＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９）である。
いくつかの実施形態では、プロバイオティクス Ｂ．ロンガムＮＣＣ３００１は、インビトロで繊維の存在下で増殖させることによって事前調整される。
高不溶性画分を有するトウモロコシ繊維などのイネ科植物の繊維を使用することができる。いくつかの実施形態では、イネ科植物の繊維は、７０～８０％（ｗ／ｗ）の不溶性画分を有する。いくつかの実施形態では、イネ科繊維はトウモロコシ繊維である。いくつかの実施形態では、トウモロコシ繊維は、約４５％（ｗ／ｗ）のトウモロコシ繊維を含むトウモロコシ繊維混合物である。
いくつかの実施形態では、プロバイオティクス Ｂ．ロンガムＮＣＣ３００１は、インビトロでトウモロコシ繊維の存在下で増殖させることによって事前調整される。
低不溶性画分を有するエンドウ細胞壁の繊維などのマメ科繊維を使用することができる。いくつかの実施形態では、マメ科繊維は、４０～５０％（ｗ／ｗ）の不溶性画分を有する。いくつかの実施形態では、マメ科繊維は、エンドウ細胞壁の繊維である。
いくつかの実施形態では、プロバイオティクス ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、インビトロで繊維の存在下で増殖させることによって予備調整される。
いくつかの実施形態では、プロバイオティクスは、Ｂ．ロンガムＮＣＣ３００１（ＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９）である。
いくつかの実施形態では、プロバイオティクス Ｂ．ロンガムＮＣＣ３００１は、インビトロでエンドウ細胞壁の繊維の存在下で増殖させることによって事前調整される。
植物繊維は、イネ科繊維及びマメ科繊維の組み合わせとすることができる。
一実施形態では、植物繊維の発酵性の改善は、例えば、対象の胃腸管におけるガス形成の低減に対応する。
一実施形態では、植物繊維の発酵性の改善は、例えば、対象の胃腸管におけるガス形成の低減に対応し、プロバイオティクスは、Ｂ．ロンガムＮＣＣ３００１（ＡＴＣＣＢＡＡ－９９９）であり、Ｂ．ロンガムＮＣＣ３００１は、インビトロでエンドウ細胞壁の繊維の存在下で増殖させることによって事前調整される。
一実施形態では、植物繊維の発酵性の改善は、例えば、対象の胃腸管における総短鎖脂肪酸の産生の増加に対応する。一実施形態では、植物繊維の発酵性の改善は、例えば、対象の胃腸管におけるアセテートの産生の増加に対応する。一実施形態では、植物繊維の発酵性の改善は、例えば、対象の胃腸管におけるプロピオネートの産生の増加に対応する。
一実施形態では、植物繊維の発酵性の改善は、例えば、対象の胃腸管における総短鎖脂肪酸の産生の増加に対応し、プロバイオティクスは、Ｂ．ロンガムＮＣＣ３００１（ＡＴＣＣＢＡＡ－９９９）であり、Ｂ．ロンガムＮＣＣ３００１は、インビトロでエンドウ細胞壁の繊維の存在下で増殖させることによって事前調整される。
一実施形態では、短鎖脂肪酸の産生の増加は、例えば、対象胃腸管道におけるＩＬ６及びＩＬ１０の産生の増加に対応する。
一実施形態では、ヒト胃腸管道におけるＩＬ６及びＩＬ１０の産生の増加は、改善された抗炎症状態に対応する。ＩＬ６は、腸上皮の再生及び創傷治癒に正の効果を有する。ＩＬ６は、粘膜組織における細胞外微生物に対する宿主防御において重要な役割を有する細胞の誘導に関与する。
ＩＬ－１０は、抗炎症性サイトカインであり、いくつかの自然及び適応免疫細胞型を抑制することができ、免疫ホメオスタシスの回復に関与する。
該植物繊維を、特にトウモロコシ繊維などのイネ科植物の繊維を、ビフィドバクテリウムにより発酵させることにより、有益な効果が得られると考えられる。
本発明は更に、有効量のイネ科及び／又はマメ科植物の繊維と、ビフィドバクテリウムプロバイオティクスと、を含む組成物に関し、該植物繊維は、４０～８０％（ｗ／ｗ）の不溶性画分を有し、ビフィドバクテリウムプロバイオティクスは、ａ．ビフィドバクテリウムを、細菌増殖培地で発酵させるステップ、及びｂ．培養したビフィドバクテリウムプロバイオティクスを回収するステップ、を含むプロセスにより得られたものである。
いくつかの実施形態では、植物繊維はイネ科植物の繊維であり、例えばトウモロコシ繊維である。
いくつかの実施形態では、植物繊維はマメ科繊維であり、例えばエンドウ細胞壁の繊維である。
一実施形態では、組成物は、食品、医療用食品、経管栄養、又は栄養補助食品である。
一実施形態では、食品は、乳、ヨーグルト、カード、チーズ、発酵乳、乳ベースの発酵製品、米ベースの製品、乳ベースの粉末、乳児用フォーミュラ、及びペットフードから選択される。
一実施形態では、組成物は、医薬組成物であり、この医薬組成物は、１種以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、及び／又は添加物を含む。
定義
本開示及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「１つの」（「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」）には、別段の指示がない限り、複数の参照物も含まれる。したがって、例えば、「微生物株（ａ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｓｔｒａｉｎ）」又は「微生物株（ｔｈｅ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｓｔｒａｉｎ）」というときは、２種以上の微生物株も含まれる。
用語「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含んでいる／備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という単語は、排他的にではなく、他を含み得るものとして解釈されることになっている。同様にして、用語「含有する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含有する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「又は（ｏｒ）」は全て、このような解釈が文脈から明確に妨げられない限りは他を含み得るものであると解釈されるべきである。
しかしながら、本明細書に開示されている組成物は、具体的に開示されていない要素を含まない場合がある。したがって、用語「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を用いて提示される実施形態の開示は、特定された成分「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び「を含む（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」実施形態の開示を含む。同様にして、本明細書で開示される方法には、本明細書において具体的に開示されない任意の工程が存在しない場合がある。したがって、「を含む」という用語を用いた実施形態の開示は、特定されるステップ「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」実施形態、及び特定されるステップ「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」実施形態の開示を含む。
「Ｘ及び／又はＹ」の文脈で使用される用語「及び／又は」は、「Ｘ」、又は「Ｙ」、又は「Ｘ及びＹ」と解釈されるべきである。本明細書において使用する場合、用語「例（ｅｘａｍｐｌｅ）」及び「などの（ｓｕｃｈ ａｓ）」は、特に後に用語の掲載が続く場合は、単に例示的なものであり、かつ説明のためのものであり、排他的又は包括的なものであると判断すべきではない。別途記載のない限り、本明細書で開示される任意の実施形態を、本明細書で開示される任意の別の実施形態と組み合わせることができる。
本明細書で使用するとき、「約（ａｂｏｕｔ）」及び「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、数値範囲内、例えば、参照されている数の－１０％から＋１０％の範囲、好ましくは参照されている数の－５％から＋５％の範囲内、より好ましくは、参照されている数の－１％から＋１％の範囲内、最も好ましくは参照されている数の－０．１％から＋０．１％の範囲内の数を指すものと理解される。
更に、本明細書における全ての数値範囲は、その範囲内の全ての整数（ｉｎｔｅｇｅｒｓ）、整数（ｗｈｏｌｅ）又は分数、を含むものと理解されたい。用語「間（ｂｅｔｗｅｅｎ）」は、特定の範囲の端点を包含する。更に、これらの数値範囲は、この範囲内の任意の数又は数の部分集合を対象とする請求項をサポートすると解釈されたい。例えば、１～１０という開示は、１～８、３～７、１～９、３．６～４．６、３．５～９．９などの範囲をサポートするものと解釈されたい。
用語「対象」は、本明細書ではヒトに関して用いられることが多いが、本開示はヒトに限定されない。したがって、「個体」及び「患者」という用語は、処置が有益となり得る任意の動物、哺乳動物を指す。
本明細書で使用する場合、「有効量」とは、対象において、欠乏を防ぐ量、障害、状態、若しくは疾患を治療する量、又は更に一般的には、症状を軽減する、疾患の進行を管理する、又は栄養学的、生理学的、若しくは医学的利益を対象に提供する量である。
用語「治療」及び「治療すること」には、症状又は疾患（障害）の改善をもたらす任意の効果、例えば症状又は疾患（障害）を和らげる／改善すること、軽減すること、制御すること、又は解消させることが含まれる。この用語は、必ずしも完治するまで対象が治療されることを意味するものではない。症状又は疾患（障害）を「治療すること」又は「治療」の非限定的な例としては、（１）症状又は疾患（障害）を阻害すること、すなわち症状若しくは疾患（障害）又はその臨床症状の発症を止めること、及び（２）症状又は疾患（障害）を緩和すること、すなわち症状若しくは疾患（障害）又はその臨床症状の一時的又は永続的な軽減を生じさせることが挙げられる。治療は患者に関連するものであってもよく、又は医師に関連するものであってもよい。
「予防」又は「予防すること」という用語は、個体において、参照される症状又は疾患（障害）の臨床症状を引き起こさないこと、またはそれらの進行のリスクを低減することを意味する。個体は、症状又は疾患（障害）に曝露され得る又はかかりやすい状態であり得るが、症状又は疾患（障害）の病徴をまだ経験していない又は示さない。用語「症状」及び「疾患（障害）」は、任意の疾患、症状、病徴、又は徴候を意味する。
本明細書で使用される場合、相対的な用語「最適化（ｏｐｔｉｍｉｚｅ）」又は「最適化（ｏｐｔｉｍｉｓｅ）」は、改善、増加、又は増強することを意味する。
用語「食品」、「食品製品」、及び「食品組成物」は、ヒトなどの個体による摂取が意図され、かかる個体に対して少なくとも１種の栄養素を提供する、製品又は組成物を意味する。食品製品は、例えば、栄養が完全なフォーミュラ（例えば、乳児用フォーミュラ又は臨床栄養製品）、乳製品、飲料粉末、乾燥スープ、ダイエタリー・サプリメント、食事代替物、栄養バー、シリアル、菓子製品、又は完全及びバランスペットフード、例えば、ドライペットフード組成物又はウェットペットフード組成物、であり得る。
用語「ペットフード」又は「ペットフード組成物」とは、ペットによる摂取が意図される任意の食品組成物を意味する。用語「ペット」とは、本開示により提供される組成物から恩恵を得られる、又はかかる組成物を堪能することのできる、任意の動物を意味する。例えば、ペットは、鳥類、ウシ科動物、イヌ科動物、ウマ科動物、ネコ科動物、ヤギ、オオカミ科動物、ネズミ、ヒツジ又はブタといった動物であってもよいが、ペットは任意の好適な動物であり得る。一態様では、ペットは、コンパニオンアニマルであり得る。したがって、「キャットフード組成物」という用語は、ネコによって摂取されることを意図した任意の食品組成物を意味し、「ドッグフード組成物」という用語は、イヌによって摂取されることを意図した任意の組成物を意味する。
用語「完全かつバランスのとれた」は、食品組成物について言及する場合、動物栄養学の分野で認められた権威の推奨に基づき、既知の必要な栄養素の全てを、適切な量及び割合で含有しており、したがって、栄養補給源を追加せずとも、生命を維持し、又は生産を促進するための食餌摂取の唯一の供給源としての役割を果たすことができる食品組成物を意味する。栄養バランスのとれたペットフード及び動物の食餌組成物は公知であり、当該技術分野において広く利用されており、例えば、米国飼料検査官協会（ＡＡＦＣＯ）によって確立された基準に従って配合された、完全かつバランスのとれた食品組成物がある。
用語「コンパニオンアニマル」とは、イヌ又はネコを意味する。
「ウェットペットフード」とは、含水率が約５０％～約９０％、一態様では約７０％～約９０％であるペットフードを意味する。「ドライペットフード」とは、含水率が約２０％未満、一態様では約１５％未満、特定の態様では約１０％未満であるペットフードを意味する。「セミモイストフード」とは、含水率が約２０％～約５０％、一態様では約２５％～約３５％のペットフードを意味する。
いくつかの実施形態では、ペットフード組成物は、タンパク質を含むことができる。タンパク質は、粗タンパク質原料であってもよく、大豆ミール、大豆タンパク質濃縮物、トウモロコシグルテンミール、小麦グルテン、綿実、及びピーナッツミールなどの植物性タンパク質、又はカゼイン、アルブミン、及び肉タンパク質などの動物性タンパク質を含み得る。本明細書で有用な肉タンパク質の例としては、牛肉、豚肉、子羊、ウマ、家禽、魚、及びこれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、食品組成物は、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、又は更には６０％から、約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、又は更には７０％までの、これらの量の中での様々な部分範囲を含む量で、タンパク質を含み得る。一態様では、タンパク質は、食品組成物の約３０％～約５５％であり得る。
いくつかの実施形態では、ペットフード組成物は、炭水化物を含むことができる。概して、任意の種類の炭水化物を食品組成物に使用することができる。好適な炭水化物の例としては、米、トウモロコシ、キビ、ソルガム、アルファルファ、大麦、大豆、キャノーラ、オート麦、小麦、ライ麦、ライ小麦、及びこれらの混合物などの穀類又は穀物が挙げられる。組成物はまた、乾燥乳清及び他の乳製品副産物などの他の材料を任意に含み得る。一実施形態では、炭水化物は、食品組成物の約５％～約１０％を構成する。別の実施形態では、炭水化物は、食品組成物の約１０％～約１５％を構成する。他の態様では、炭水化物は、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、又は更には４０％から、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は更には５０％までの量で存在し得る。
いくつかの実施形態では、ペットフード組成物は脂肪を含むことができる。好適な脂肪の例としては、動物性脂肪及び植物性脂肪が挙げられる。一態様では、脂肪源は、獣脂又は家禽脂肪などの動物脂肪源であり得る。植物油、例えば、コーン油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ブドウ種子油、大豆油、オリーブ油、並びに一価不飽和及び多価不飽和脂肪酸に富む他の油も使用され得る。一実施形態では、食品組成物は、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は更には３５％から、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、又は更には４０％までの、これらの量の中での様々な部分範囲を含む量で、脂肪を含み得る。一態様では、脂肪は、食品組成物の約２５％～約３５％を構成する。
ペットフード組成物の投与は、必要に応じて、所望に応じて、定期的に、又は断続的に、行うことができる。一態様において、ペットフード組成物は、動物に定期的に投与することができる。一態様では、少なくとも週１回の投与を行うことができる。特定の実施形態では、週２回又は３回など、より頻回な投与又は摂取を実施できる。一態様では、投与計画は、少なくとも１日１回の摂取を含み得る。
広義には、ペットフード組成物は、イヌ及びネコなどのコンパニオンアニマルを含む動物による、食事、食事の成分、スナック、栄養補助食品、又はトリートとしての摂取に好適なものとすることができる。このような組成物としては、動物に必要な食餌所要量を供給することを目的とした完全食品が挙げられ得る。このようなペットフード組成物の例としては、限定するものではないが、ドライフード、ウェットフード、セミモイストフード、ドリンク、バー、調理済みの冷凍食品、調理済みの保存食品、及び調理済みの冷蔵食品などが挙げられる。
本明細書で論じられるように、ペットフード組成物は、単独でもって、完全栄養でバランスのとれた食餌として、栄養補助食品として、又は併用でもって、動物の総合的な健康維持増進プログラムの一部としてダイエタリー・サプリメント、ビタミン、及び／若しくは当業者によく知られている他の栄養的に有益な作用物質との組み合わせにおいて、動物に投与され得る。本発明の組成物はまた、獣医学的治療製品としても有用であり得る。したがって、組成物は、任意に、担体、希釈剤、又は添加物を含有し得、その意図する使用に対する好適性は、当業者によく知られている。
「プレバイオティクス」という用語は、健康上の利益を与える宿主微生物によって選択的に利用される基質を意味する（Ｅｘｐｅｒｔ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｄｏｃｕｍｅｎｔ：Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ（ＩＳＡＰＰ）ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｃｏｐｅ ｏｆ ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ＆Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１７，１４，４９１－５０２）。
「プロバイオティクス」という用語は、適切な量で投与された場合に宿主に健康上の利益を与える、生きている微生物を意味する（ＦＡＯ／ＷＨＯ、２００２）。微生物細胞は、広義には細菌又は酵母である。
「シンバイオティクス」という用語は、プロバイオティクス（複数可）及びプレバイオティクス（複数可）の両方を組み合わせた栄養組成物又はフード・サプリメントを意味し、これらにおいて、プレバイオティクス（複数可）は、プロバイオティクス（複数可）を選択的に元気づける（ＤｅＶｒｅｓｅ ａｎｄ Ｓｃｈｒｅｚｅｎｍｅｉｒ，Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ，ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ ｓｙｎｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ ｆｏｏｄ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，ｐｐ１－６６を参照）。「シンバイオティクス効果」という用語は、本明細書では、プロバイオティクス単独の効果と比較した、シンバイオティクスの有利な健康上の効果の増加を指す。
本明細書に記載の多くの実施形態を含む本開示の組成物は、本明細書に記載の必須成分（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｍｅｎｔｓ）及び制限に加え、本明細書に記載の、又はそうでなければ食事療法に有用な、任意の追加の若しくは任意選択的な原材料、構成成分、又は制限を含んでよく、これらから構成されてよく、又は本質的にこれらから構成されてよい。
ビフィドバクテリウムの使用
本発明は、広義には、植物繊維の発酵性を改善するための、ビフィドバクテリウムプロバイオティクスの使用に関する。
一実施形態では、ヒト対象における植物繊維のインビボ発酵性を改善するための、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムの使用に関する。
具体的には、本発明は、植物繊維の発酵性を改善するための、ビフィドバクテリウム・ロンガムプロバイオティクスの使用に関し、該植物繊維は、４０％（ｗ／ｗ）超、好ましくは４０～８０％（ｗ／ｗ）の不溶性画分を有する。
ビフィドバクテリウム・ロンガムによる植物繊維の発酵性の改善は、対象、好ましくはヒト対象の、胃腸管におけるガス形成の低減に関連する。
植物繊維の発酵性の改善はまた、対象、好ましくはヒト対象の、胃腸管における総短鎖脂肪酸の産生の増加に対応する。植物繊維の発酵性の改善はまた、対象、好ましくはヒト対象の、胃腸管における腸内微生物叢のタンパク質分解活性の低下に対応し得る。
短鎖脂肪酸は、アセテート、又はプロピオネートであってもよく、又はアセテートとプロピオネートとの組み合わせであってもよい。
短鎖脂肪酸の産生の増加は、対象の胃腸管道におけるＩＬ産生の増加に対応する。特に、短鎖脂肪酸産生の増加は、対象、好ましくはヒト対象の、胃腸管道におけるＩＬ６及びＩＬ１０の産生の増加に対応する。特に、短鎖脂肪酸、特にアセテート及びプロピオネートの産生の増加は、ヒト対象の胃腸管道におけるＩＬ６及びＩＬ１０の産生の増加に対応する。
一実施形態では、胃腸管道におけるＩＬ産生の増加は、対象における改善された抗炎症状態に対応する。特に、胃腸管道におけるＩＬ６及びＩＬ１０の産生の増加は、対象、好ましくはヒト対象における、改善された抗炎症状態に対応する。
発酵性を改善する方法
本発明は更に、植物繊維の発酵性を改善する方法であって、培養培地においてビフィドバクテリウム・ロンガムを増殖させることを含み、培養培地が、イネ科及び／又はマメ科植物の繊維を含むか、又はそれらの組み合わせを含むことを特徴とする、方法に関する。好ましくは、ビフィドバクテリウム・ロンガムは、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムである。
組成物
本発明は更に、有効量の植物繊維と、ビフィドバクテリウムプロバイオティクスとを含む組成物に関し、該植物繊維は、４０～８０％（ｗ／ｗ）の不溶性画分を有する。
具体的には、本発明は、有効量のイネ科及び／又はマメ科植物の繊維と、ビフィドバクテリウムプロバイオティクスと、を含む組成物に関し、該植物繊維は、４０～８０％（ｗ／ｗ）の不溶性画分を有する。
具体的には、本発明は、有効量のイネ科及び／又はマメ科植物の繊維と、ビフィドバクテリウムプロバイオティクスと、を含む組成物に関し、該植物繊維は、４０～８０％（ｗ／ｗ）の不溶性画分を有する。
具体的には、本発明は、有効量のイネ科及び／又はマメ科植物の繊維と、ビフィドバクテリウムプロバイオティクスと、を含む組成物に関し、該植物繊維は、４０～８０％（ｗ／ｗ）の不溶性画分を有し、該ビフィドバクテリウムプロバイオティクスは、ａ．ビフィドバクテリウムを、プロバイオティクス細菌増殖培地で発酵させるステップ、及びｂ．培養したビフィドバクテリウムプロバイオティクスを回収するステップ、を含むプロセスにより得られたものである。
一実施形態では、細菌増殖培地は、イネ科及び／又はマメ科植物の繊維を含む。
本発明の組成物は、食品、医療用食品、経管栄養、栄養組成物、又は栄養補助食品の形態であってもよい。用語「栄養補助食品」とは、対象の普段の食生活を補助することを意図する製品を指す。
一実施形態では、食品は、乳、ヨーグルト、カード、チーズ、発酵乳、乳ベースの発酵製品、米ベースの製品、乳ベースの粉末、乳児用フォーミュラ、及びペットフードから選択される。
組成物は、医療用食品の形態であってもよい。本明細書で使用するとき、用語「医療用食品」は、医学的疾患又は状態の食事管理のために特別に配合された食料製品を指す。医療用食品は、医学的管理下で投与される場合がある。医療用食品は、経口摂取又は経管栄養のためのものであってもよい。
組成物は、経管栄養の形態であってもよい。用語「経管栄養」とは、栄養を供給管によって対象の胃腸管に直接導入することを意図する製品を指す。経管栄養は、例えば、対象の鼻を通して配置された供給管（経鼻胃管、経鼻十二指腸管、及び経鼻空腸管など）、又は対象の腹部に直接配置された供給管（胃瘻供給管、胃空腸瘻供給管、又は空腸供給管など）によって投与されてもよい。
組成物は医薬組成物の形態であってもよく、医薬として許容される１種以上の好適な担体、希釈剤、及び／又は添加物を含んでもよい。
本明細書に記載の組成物のそのような好適な添加物の例は、Ａ Ｗａｄｅ及びＰＪ Ｗｅｌｌｅｒ編の「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）に見出すことができる。
治療用途に許容される担体又は希釈剤は、医薬分野において既知であり、例えば、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５）に記載されている。
好適な担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、及びソルビトールなどが挙げられる。好適な希釈剤の例としては、エタノール、グリセロール、及び水が挙げられる。
医薬担体、添加物又は希釈剤の選定にあたっては、意図した投与経路及び標準的な医薬業務に関連して選択することができる。医薬組成物は、担体、添加物、若しくは希釈剤として、又はそれに加え、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、及び／若しくは可溶化剤を含んでもよい。
好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース、無水ラクトース、流動性ラクトース、β－ラクトースなど、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えばアカシア、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、及びポリエチレングリコールが挙げられる。好適な潤滑剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
防腐剤、安定剤、染料、及び更には香味剤を組成物に含ませてもよい。防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ－ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。酸化防止剤及び懸濁剤もまた使用することができる。
栄養学的に許容される担体、希釈剤、及び添加物としては、食品業界で規格として使用される、ヒト又は動物の摂取に好適なものが挙げられる。典型的な栄養学的に許容される担体、希釈剤、及び添加物は、当業者によく知られている。
組成物は、錠剤、糖衣錠、薬用キャンディ、カプセル、ゲルキャップ、粉末、顆粒、溶液、エマルジョン、懸濁液、被覆粒子、噴霧乾燥粒子、又はピルの形態とすることができる。
理想的な用量が、例えば、治療する対象、その健康状態、性別、年齢、又は体重、及び投与経路によって異なることは、当業者には明らかである。その結果、理想的に使用される用量は、様々であり得るが、当業者によって容易に決定することができる。
しかしながら、一般に、本発明の組成物は、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを、１日用量当たり１０６～１０１０ｃｆｕ、及び／又は１０６～１０１０個細胞で含む場合が好ましい。本発明の組成物はまた、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを、組成物の乾燥重量１ｇ当たり１０６～１０１１ｃｆｕ、及び／又は１０６～１０１１個細胞で含んでもよい。
イネ科植物の繊維
イネ科植物の繊維は、トウモロコシ、大麦、オート麦、米、ライ麦、ソルガム、小麦、又はキビに由来し得る。好ましくは、植物繊維は、トウモロコシに由来する。植物繊維は、粉砕の副産物として、例えば、繊維混合物の形態で製造され得る。
植物繊維がイネ科繊維である場合、不溶性画分は、好ましくは７０～８０％（ｗ／ｗ）である。
トウモロコシ繊維は、トウモロコシ繊維混合物の形態であり得る。混合物は、３０～６０％（ｗ／ｗ）、若しくは３５～５５％（ｗ／ｗ）、若しくは４０～５０％（ｗ／ｗ）、若しくは約４５％（ｗ／ｗ）の食物繊維、及び／又は２０～５０％（ｗ／ｗ）、若しくは３０～４０％（ｗ／ｗ）、若しくは約３３％（ｗ／ｗ）のトウモロコシふすま、及び／又は１～１０％（ｗ／ｗ）の小麦粉、好ましくは全粒小麦粉、好ましくは約５．３％（ｗ／ｗ）の全粒小麦粉、及び／又は１～１０％（ｗ／ｗ）のデキストリン、好ましくは難消化性デキストリン、好ましくは約５％の難消化性デキストリン、及び／又は１～５％（ｗ／ｗ）のガム、好ましくはグアーガム、好ましくは約０．８％のグアーガム、及び／又は１～５％（ｗ／ｗ）のカルボキシメチルセルロース、好ましくは約０．５％（ｗ／ｗ）のカルボキシメチルセルロースを含み得る。
いくつかの実施形態では、イネ科繊維は、トウモロコシ繊維、好ましくは約４５％（ｗ／ｗ）のトウモロコシ繊維を含む。いくつかの実施形態では、該イネ科繊維は、約５％（ｗ／ｗ）の難消化性デキストリン、約２．５％（ｗ／ｗ）の小麦ふすま、約１％（ｗ／ｗ）のグアーガム、及び約０．５％（ｗ／ｗ）のカルボキシメチルセルロースを更に含む。
ビフィドバクテリウムプロバイオティクスは、イネ科植物の繊維により事前調整され得る。例えば、Ｂ．ロンガムＮＣＣ３００１は、トウモロコシ繊維の存在下で増殖させることによって事前調整され得る。
マメ科植物の繊維
植物繊維は、マメ科繊維であり得る。植物繊維がマメ科繊維であるとき、不溶性画分は、好ましくは４０～５０％（ｗ／ｗ）である。マメ科には、Ｐｉｓｕｍ ｓａｔｉｖｕｍ（エンドウ豆）、Ｇｌｙｃｉｎｅ ｍａｘ（大豆）、Ｐｈａｓｅｏｌｕｓ（インゲン豆）、Ｃｉｃｅｒ ａｒｉｅｔｉｎｕｍ（ヒヨコ豆）、Ｍｅｄｉｃａｇｏ ｓａｔｉｖａ（アルファルファ）、Ａｒａｃｈｉｓ ｈｙｐｏｇａｅａ（ピーナッツ）、Ｃｅｒａｔｏｎｉａ ｓｉｌｉｃａ（イナゴマメ）、及びＧｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ ｇｌａｂｒａ（カンゾウ）などの多くの重要な農業及び食品植物が含まれる。好ましくは、マメ科植物の繊維は、エンドウ繊維である。好ましくは、エンドウ繊維は、エンドウ細胞壁の繊維である。
ビフィドバクテリウムプロバイオティクスは、マメ科植物の繊維により事前調整され得る。例えば、Ｂ．ロンガムＮＣＣ３００１は、エンドウ細胞壁の繊維の存在下で増殖させることによって事前調整され得る。
ビフィドバクテリウムプロバイオティクス
本発明のビフィドバクテリウムプロバイオティクスは、ビフィドバクテリウム・ロンガム、ビフィドバクテリウム・アニマルス（ａｎｉｍａｌｉｓ）亜種ラクチス、又はビフィドバクテリウム・ブレーブ（ｂｒｅｖｅ）であり得る。最も好ましくは、ビフィドバクテリウム・ロンガム、例えば、Ｂ．ロンガム亜種ロンガム、Ｂ．ロンガム亜種インファンティス（ｉｎｆａｎｔｉｓ）、又はＢ．ロンガム亜種スイス（ｓｕｉｓ）、好ましくは、Ｂ．ロンガム亜種ロンガムである。Ｂ．ロンガム亜種ロンガムは、ビフィドバクテリウム・ロンガムＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９、ビフィドバクテリウム・ロンガムＡＴＣＣ １５７０７、及びビフィドバクテリウム・ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８から選択することができる。最も好ましくは、ビフィドバクテリウム・ロンガムＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９（ＮＣ３００１）である。
Ｂ．ロンガムＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９は、ＮＣＣ３００１としても既知であり、専門の供給業者より、例えば、森永乳業株式会社（日本）より、商品名ＢＢ５３６として市販品を入手することができる。用語「Ｂ．ロンガムＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９」には、かかる細菌、かかる細菌の一部、及び／又はかかる細菌による発酵を受けた増殖培地が含まれる。
Ｂ．ロンガムＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９は寄託されており、２００４年６月７日に、Ｔｏｍｏｋｏ Ｙａｅｓｈｉｍａ（森永乳業株式会社、神奈川県座間市東原）により、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ ２０１１０－２２０９）にて公的に入手可能である。
Ｂ．ロンガムＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９は、任意の好適な方法により培養され得る。Ｂ．ロンガムＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９は、任意の技術的に適切な形態、例えば、凍結乾燥又は噴霧乾燥形態で組成物に添加され得る。
ＡＴＣＣ１５７０７株は１９９０以前に寄託されており、市販されている。ＣＮＣＭＩ－２６１８株は、２００１年１月２９日に、Ｎｅｓｔｅｃ Ｓ．Ａ．（ａｖｅｎｕｅ Ｎｅｓｔｌｅ ５５，１８００ Ｖｅｖｅｙ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）により寄託された。その後、Ｎｅｓｔｅｃ Ｓ．Ａ．はＳｏｃｉｅｔｅ ｄｅｓ Ｐｒｏｄｕｉｔｓ Ｎｅｓｔｌｅ Ｓ．Ａに合併されているため、ブダペスト条約第２条（ｉｘ）により、Ｓｏｃｉｅｔｅ ｄｅｓ Ｐｒｏｄｕｉｔｓ Ｎｅｓｔｌｅ Ｓ．Ａ．がＮｅｓｔｅｃ Ｓ．Ａ．の権利承継者である。
ＡＴＣＣは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｌｖｄ．，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ ２０１１０－２２０９，Ｕ．Ｓ．Ａ．を指す。ＣＮＣＭは、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｎａｔｉｏｎａｌｅ ｄｅ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｄｅ ｍｉｃｒｏ－ｏｒｇａｎｉｓｍｅｓ（パスツール研究所、２８，ｒｕｅ ｄｕ Ｄｒ Ｒｏｕｘ，Ｆ－７５７２４ Ｐａｒｉｓ Ｃｅｄｅｘ １５，Ｆｒａｎｃｅ）を指す。
本発明のビフィドバクテリウムプロバイオティクスは、生きているプロバイオティクス細菌である。細菌は、制御された培養条件下で増殖し、コロニー若しくは懸濁液を形成することができる場合、又は微生物代謝活性及び／若しくは膜完全性を、例えばフローサイトメトリーなどの当業者に既知の方法を使用して確認することができる場合、「生きている」と見なされる。
食品製品
本発明は更に、本明細書に記載の組成物を含む食品製品に関する。食品製品は、シリアルバー、ビスケット、ヨーグルト、粉末飲料などであり得る。
医療用食品としての使用
本発明は更に、対象における症状又は疾患を予防又は治療するための医療用食品として使用するための、本明細書に記載の組成物又は食品製品に関する。いくつかの実施形態では、該組成物は、対象における体重管理、過敏性腸症候群、慢性腸症、及び／又はアトピー性皮膚炎のための、医療用食品として使用するためのものである。いくつかの実施形態では、該組成物は、対象における過敏性腸症候群、又は慢性腸症のための医療用食品として使用するためのものである。いくつかの実施形態では、医療用食品は、過敏性腸症候群を予防又は治療するためのものである。いくつかの実施形態では、医療用食品は、慢性腸疾患を予防又は治療するためのものである。いくつかの実施形態では、医療用食品は、アトピー性皮膚炎を予防又は治療するためのものである。いくつかの実施形態では、医療用食品は、炎症を予防又は治療するためのものである。いくつかの実施形態では、医療用食品は、結腸がんを予防又は治療するためのものである。
実施例１：上部ＧＩＴのシミュレーション及び短期間結腸インキュベーション
ＢＬ９９９とも呼ばれるＢ．ロンガム亜種ロンガムＮＣＣ３００１株を、本インビトロ試験に使用した。２．０Ｅ８ ＣＦＵの総量を系にフィードした。エンドウ細胞壁の繊維（市販品を入手）及びトウモロコシ繊維混合物（朝食用シリアルのＣＰＷ社から入手、Ｆｉｂｒｅ１としても知られている）を繊維として使用し、それぞれ２２ｇ／Ｌの濃度で系にフィードした。トウモロコシ繊維混合物（繊維１）は、４５％の食物繊維を含有し、３３．５％のトウモロコシふすま、５．３％の全粒小麦粉、５％の難消化性デキストリン、及び０．８％のグアーガムを含む。シンバイオティクスの各組み合わせ、並びにプロバイオティクス成分のみ及びプレバイオティクス成分のみを、３つずつの生物学的反復で試験した。
調整したＳＨＩＭＥ（登録商標）システムを使用して、上部ＧＩＴ（胃及び小腸）におけるプロバイオティクスの生存能力を試験した。インビボでの上部ＧＩＴ試験のため、ＩｎｆｏＧｅｓｔコンセンサス法及び動的ｐＨプロファイルにより調整したプロトコルを使用して、試験を実施した。１つの反応器を、最初に胃の条件に、その後小腸の条件に供し、摂食状態及び絶食条件の両方を模倣した（図１）。
インキュベーションは、本試験のプロバイオティクス試料及びプレバイオティクス試料を、７ｇ／Ｌフルクトースと共に、３７℃で２時間、混合しながらフィードすることによって開始した。その際、ｐＨが５．５から２．５に低下した（図２）。次いで、特殊な胃懸濁液（ペプシン、ホスファチジルコリン、フルクトース及び追加の栄養培地）を添加して、胃相をシミュレートした。５分後、ブタ膵臓由来のパンクレアチンと、１０ｍＭのウシ胆汁抽出物とを含む、標準化された膵液を添加して、十二指腸相をシミュレートした。２０分後、反応器の内容物を透析膜（再生セルロース、３．５ｋＤａ）に移し、これを膜内の含量と同じ濃度の重炭酸塩を含む、４倍体積の、ｐＨ７の溶液に浸漬した。空腸及び回腸インキュベーションをシミュレートするために、透析を３．６７時間行った。
宿主由来及び食餌由来の化合物、並びに一人の健康なヒト成人ドナーの結腸微生物叢を含有する、代表的な結腸培地を使用して、腸管微生物代謝解析のための短期間の結腸インキュベーションを行った。プレバイオティクス繊維を有する試料を除き、発酵性炭水化物を追加せずに、３つずつの生物学的反復で、上部ＧＩＴ懸濁液（フルクトースの未吸収画分を含有する）を結腸インキュベーションに組み入れた。対照には、胃液中にフルクトースの未吸収画分のみを含有する上部ＧＩＴ懸濁液（プロバイオティクス又はプレバイオティクスを添加しない）を組み入れた。インキュベーションは、３７℃で、ｐＨ６．５で４８時間嫌気的に行った。
実施例２：短鎖脂肪酸産生の改善
結腸インキュベーションの４８時間後、微生物叢によって産生された短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）を、水素炎イオン化検出を用いたガスクロマトグラフィー（ＧＣ－ＦＩＤ）を使用して測定した。
ＮＣＣ３００１を、プレバイオティクス繊維と、特にトウモロコシふすま混合物と共に投与したときに、アセテート産生の増加が観察された（図３のＡ）。アセテートの産生が、系内に存在する微生物叢のＮＣＣ３００１自体に起因するのか、又は他のメンバーに起因するのかは明らかではない。Ｂ．ロンガムは、ビフィドシャントを通じて、複雑な繊維の存在下で、多量のアセテートを産生することができると考えられる。全体として、高いアセテート濃度は、トウモロコシふすま混合物を共添加したときのＢ．ロンガムの高い代謝活性のみならず、プロバイオティクス及び他の結腸微生物叢メンバーによる繊維の利用の増加をも示すものである。
プロピオネートの産生は、シンバイオティクスとのインキュベーションにおいても、繊維のみを有するものと比較して増加した（図３のＢ）。更に、ＮＣＣ３００１のエンドウ繊維との事前調整もまた、事前調整のない場合よりも有意に高いプロピオネートの産生をもたらした（データ非掲載）。Ｂ．ロンガムはプロピオネートを産生しないため、この結果からは、他の結腸細菌の代謝活性の増加及びトウモロコシ繊維混合物又はエンドウ繊維の利用の増加によって、最終的にクロスフィードによる相互作用を通じてプロピオネートが産生されたことが示唆される。アセテート及びプロピオネートの増加は、総ＳＣＦＡ濃度の変化においても反映され、すなわち、シンバイオティクス製剤は、特にトウモロコシふすま混合物をＮＣＣ３００１と共添加したときに、ＳＣＦＡ産生を改善した（図３のＤ）。
実施例３：繊維忍容性の改善
人体によって消化されない食物繊維の消費は、多くの場合、結腸微生物叢によるガス産生の増加を促進し、お腹の張り及び鼓腸につながる。本試験では、結腸インキュベーションの頂部空間内のガス圧の変化を、０～４８時間で記録した。トウモロコシ繊維混合物をＮＣＣ３００１と共添加すると、有望なガス圧減少が生じたが、トウモロコシ繊維混合物単独とのインキュベーションにおけるガス圧と統計的有意差はない（図４）。事前調整されたＮＣＣ３００１のエンドウ繊維の共添加は、結腸インキュベーションにおけるガス産生の有意な減少をもたらし、エンドウ繊維の忍容性が高いことを示す。
実施例４：タンパク質分解を伴う発酵のエンドウ繊維による減少
結腸インキュベーションの終了時のアンモニウム産生を定量することにより、系内で生じる全体的なタンパク質分解を伴う発酵の指標とする。ＮＣＣ３００１をエンドウ繊維と共添加した場合、エンドウ繊維単独で又はトウモロコシふすま混合物と共に実施した実験と比較して統計的に有意に少ないアンモニウムが産生された（図５）。このような産生は、Ｂ．ロンガムとエンドウ繊維とを併用投与した際の、タンパク質分解を伴う発酵の減少に対して、相乗効果が存在することを示唆するものであり得る。
１６Ｓ特異的なＩｌｌｕｍｉｎａ１８を使用したマイクロバイオームプロファイリングに連結したライブ／デッドフローサイトメトリーを使用して、結腸微生物叢を決定した。リン酸緩衝生理食塩水による１０倍希釈系列で試料を調製することによって、ライブ／デッドフローサイトメトリーを、ＢＤ ＦＡＣＳＶｅｒｓｅにおいて実施した。培養試料における生存、非生存、及び総細胞数の評価は、ＳＹＴＯ２４及びヨウ化プロピジウムで染色することによって行った。ビフィドバクテリウム科の増殖は、特にエンドウ繊維をＮＣＣ３００１と共に添加したときに、４８時間の結腸インキュベーション後に誘導された（図６Ａ）。この増加は、ＮＣＣ３００１及び他のＢ．ロンガム亜種の存在の増加に起因するだけでなく（図６Ｂ）、Ｂ．シュードカテヌラトゥムの存在の増加（重要なアセテート生産菌）（図６Ｃ）、及びＢ．ビフィダムの増加（図６Ｄ）にもよるものである。
以前に観察されたプロピオネート産生の強い刺激は（図３のＢ）、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ門の、公知のスクシネート変換、プロピオネート産生腸内微生物であるファスコラクトバクテリウム・スクシナツテンス（Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｕｃｃｉｎａｔｕｔｅｎｓ）に関連するＯＴＵ４の刺激に起因した可能性があると考えられる。スクシネートは、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）に関連するＯＴＵ２、バクテロイデス・ステルコリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｔｅｒｃｏｒｉｓ）に関連するＯＴＵ５、及びバクテロイデス・ブルガトゥス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）に関連するＯＴＵ１２に由来したと考えられる（表１）。
表１．結腸インキュベーションの４８時間後のＯＴＵ（所与の種に関連）の平均絶対レベル（対数カウント／ｍＬ）。陰影の強度は、絶対存在量と相関し、各時点（各行内）で各ＯＴＵ内で正規化したものである。各ＯＴＵ及び時点内の対照処理と特定処理との間の統計的有意差を太字で示す（ｐ＜０．０５）。
Figure 2023526288000001
予め選択したＢ．ロンガムＮＣＣ３００１とトウモロコシふすま混合物（Ｆｉｂｒｅ１）又はエンドウ繊維との混合物の試験を先進的な（ｉｎ ａｎ ａｄｖａｎｃｅｄ）模擬胃腸管系（ＳＨＩＭＥ（登録商標））で試験したところ、シンバイオティクス挙動を示した。結果は、繊維を添加したときの上部ＧＩＴインキュベーション中における、ＮＣＣ３００１の生存能力及び代謝活性の増加を示した。結腸インキュベーション中、プロバイオティクス及びプレバイオティクスの両方の添加は、繊維のみの投与と比較して、ＳＣＦＡの産生、特にアセテート及びプロピオネートの産生を増加させた。更に、事前調整されたＮＣＣ３００１とエンドウ繊維との結腸インキュベーションは、全体的なガス圧を低下させたことから、繊維の忍容性の増加を示唆する。シンバイオティクスＮＣＣ３００１及びエンドウ繊維もまた、ビフィドバクテリウム科、バクテロイデス科、及びアシダミノコッカス（Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）科由来の幾つかの種の存在量の増加を顕著に誘導した。プロバイオティクスを毎日添加する４週間のＧＩＴインキュベーション後における、プロバイオティクスの生存能力及び健康上の利益を検証するために、長期間のＳＨＩＭＥ試験を計画している。更に、全ビフィドバクテリウムのＯＴＵに対してこの株の特異的な量を同定し、ひいては結腸内でのプロバイオティクスの生存能力を確認することを目的として、現在、結腸培養物中のＢ．ロンガム亜種ロンガムＮＣＣ３００１の特異的な定量を、ｑＰＣＲによって解析している。
実施例５：全ＧＩＴ域通過後のプロバイオティクス産物及びシンバイオティクス産物の炎症に対する効果のＳＨＩＭＥ（登録商標）技術による評価
ビフィドバクテリウム・ロンガムとそのシンバイオティクス（事前調整有及び無）との組み合わせの、結腸発酵時の腸壁機能に対する効果を、炎症条件下での「腸管漏出」（リーキーガット）の調整の観点から試験した。Ｂ．ロンガムを、繊維混合物及びエンドウ繊維と共に配合した。エンドポイントを、インビトロでのＣａｃｏ－２／ＴＨＰ１共培養モデルにおける免疫マーカー（炎症性及び抗炎症性サイトカイン及びケモカイン）と関連付けた。結腸試料を第１相試験から選択することで、生成物及び腸内微生物叢によって産生されるそれらの発酵由来の代謝産物によって誘導される効果を評価可能にした。
頂部の（ａｐｉｃａｌ）Ｃａｃｏ－２／ＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ（商標）と結腸バッチ試料との共培養の２４時間後に、基底外側の上清を廃棄し、細胞をＬＰＳで刺激した。６時間の刺激後、基底外側の上清を回収して、培地中に分泌されたサイトカイン及びケモカインを測定した。
シンバイオティクス６（エンドウ繊維＋Ｂ．ロンガム）は、天然の条件下では、繊維４（エンドウ繊維）又はプロバイオティクス３（Ｂ．ロンガム）による処理と比較して、ＩＬ－６分泌を増加させる傾向がある（図７のＡ）。天然のシンバイオティクス６は、プロバイオティクス３と比較してＩＬ－１０分泌を有意に増加させた（図７のＢ）。このレベルはまた、それぞれの繊維と比較して高い傾向があった。シンバイオティクス６は、繊維４による処理と比較してＴＮＦ－αの分泌を減少させた（図８のＡ）。天然のシンバイオティクス６は、プロバイオティクス処理のみと比較してＩＬ－８分泌を減少させる傾向があったが、しかしながら、繊維４単独での処理と比較して、レベルは依然として高かった（図８のＢ）。

Claims (14)

  1. 植物繊維の発酵性を改善するためのビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムプロバイオティクスの使用であって、前記植物繊維が、４０～８０％（ｗ／ｗ）の不溶性画分を有する、使用。
  2. 前記プロバイオティクスが、ビフィドバクテリウム・ロンガムＮＣＣ３００１である、請求項１に記載のビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムプロバイオティクスの使用。
  3. 前記植物繊維が、イネ科及び／又はマメ科の繊維から選択される、請求項１又は２に記載のビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムプロバイオティクスの使用。
  4. 前記植物繊維が、イネ科の繊維であり、好ましくは、総植物繊維の７０～８０％（ｗ／ｗ）の不溶性画分を有する、請求項３に記載のビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムプロバイオティクスの使用。
  5. 前記イネ科繊維が、トウモロコシ繊維を含む、請求項４に記載のビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムプロバイオティクスの使用。
  6. 前記植物繊維が、マメ科の繊維である、請求項３に記載のビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムプロバイオティクスの使用。
  7. 前記マメ科の繊維が、エンドウ細胞壁の繊維であり、好ましくは、総植物繊維の４０～５０％（ｗ／ｗ）の不溶性画分を有する、請求項６に記載のビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムプロバイオティクスの使用。
  8. 植物繊維の発酵性の改善が、
    ａ．対象の胃腸管におけるガス形成の低減、及び／又は
    ｂ．対象の胃腸管における総短鎖脂肪酸の産生の増加、に対応する、請求項１～７に 記載のビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムプロバイオティクスの使用。
  9. 前記短鎖脂肪酸が、アセテート及び／又はプロピオネートである、請求項８に記載のビフィドバクテリウム・ロンガムプロバイオティクスの使用。
  10. 前記短鎖脂肪酸、特にアセテート及び／又はプロピオネートの産生の増加が、胃腸管道におけるＩＬ６及びＩＬ１０の産生の増加に対応する、請求項８又は９に記載の使用のための、ビフィドバクテリウム・ロンガムプロバイオティクスの使用。
  11. 前記胃腸管道における前記ＩＬ６及びＩＬ１０の産生の増加が、改善された抗炎症状態に対応する、請求項１０に記載の使用のための、ビフィドバクテリウム・ロンガムプロバイオティクスの使用。
  12. 植物繊維の発酵性を改善する方法であって、培養培地においてビフィドバクテリウム・ロンガムを増殖させることを含み、前記培養培地がイネ科及び／又はマメ科植物の繊維、又はそれらの組み合わせを含むことを特徴とする、方法。
  13. 有効量のマメ科植物の繊維と、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムプロバイオティクスと、を含む組成物であって、
    前記植物繊維が、４０～８０％（ｗ／ｗ）の不溶性画分を有し、
    前記ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムが、
    ａ．前記ビフィドバクテリウムを、前記植物繊維を含む細菌増殖培地で発酵させるステップ、及び
    ｂ．前記培養したビフィドバクテリウムプロバイオティクスを回収するステップ、を含むプロセスにより得られる、組成物。
  14. 対象における過敏性腸症候群又は慢性腸症のための医療用食品として使用するための、請求項１３に記載の組成物。

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