JP2023525981A - 肺炎症および間質性肺疾患を処置するためのレリグリタゾン - Google Patents

Abstract

本開示は、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩を用いて、ウイルスにより誘発される炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を処置する方法を提供する。

Description

発明の背景
発明の分野
本開示は、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩を用いて、ウイルスにより誘発される炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を処置する方法を提供する。

背景
肺疾患は、重要な健康問題である。例えば、間質性肺疾患（ＩＬＤ）は、肺における空気嚢（肺胞）周辺の組織および空間（間質）に影響を及ぼす疾患の大きなグループである。特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、ＩＬＤの最も一般的な形態である。米国では、６０歳を超える成人２００名あたり１名が、ＩＰＦに罹患していると推定されている。ＩＬＤに起因する肺損傷は、非可逆的なことがある。ＩＰＦおよび他のＩＬＤを処置するための薬物が必要とされている。

多数の肺疾患が、急性肺炎症に関係している。急性肺損傷は、低酸素症、炎症、肺浮腫、呼吸コンプライアンスの低下を特徴とし、より侵襲性の炎症過程である急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）のより軽度の形態、またはそれへの前兆とみなすことができる。白血球動員は、急性肺損傷のおける重要な事象であり、炎症および血漿漏出に至る。

例えば、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、肺の進行性機能不全の急速な発生を含み、通常、酸素を取り込むことができないため、他の臓器の機能不全と関連する。この状態は、広範囲の肺炎症、およびすべての罹患臓器における微小血管の損傷を伴う。原因には、以下に限定されないが、細菌感染もしくはウイルス感染、外傷、敗血症または吸引を含むことができる。

コロナウイルスは、動物およびヒトにおいて疾患を引き起こすことが知られている、大きなゲノムサイズを有するプラス鎖ＲＮＡウイルスである。ヒトでは、コロナウイルスは、風邪などの、通常軽度の気道感染を引き起こす。しかし、コロナウイルスは、コロナウイルス誘発性重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）などの、はるかにより重度の感染を引き起こす恐れもある。Ｗｏｏ ｅｔ ａｌ．， Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ４９：８９９－９０８ （２００５）。７種の株のヒトコロナウイルス：ヒトコロナウイルス２２９Ｅ（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ）；ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）；重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）；ヒトコロナウイルスＮＬ６３（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎコロナウイルス）；ヒトコロナウイルスＨＫＵ１；中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、新規なコロナウイルス２０１２およびＨＣｏＶ－ＥＭＣとしても公知）；およびまた２０１９－ｎＣｏＶまたは新規コロナウイルス２０１９としての重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）が公知である。

２０２０年３月に、世界保健機関は、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の大流行をパンデミックと宣言した。２００３年の重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の大流行、ならびに２０１２年、２０１５年および２０１８年の中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）の大流行のように、ＣＯＶＩＤ－１９は、世界中で、深刻な疾病および死亡を引き起こしている。コロナウイルスおよび他のウイルス感染が引き金となる、炎症性肺状態または疾患を処置する薬物が必要とされている。Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｖｉｒｏｌ ９２：４２４－４３２ （２０２０）。

ヒトコロナウイルス、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９、ＨＩＶおよびインフルエンザによって引き起こされる感染を含む多数のウイルス感染が、ＡＲＤＳおよび他の炎症状態または疾患の発症に関連している。Ｍｅｈｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ ３９５：１０３３－１０３４ （２０２０）； Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ． ３９５（１０２２３）：４９７－５０６ （２０２０）。ＡＲＤＳは、肺胞－毛細血管障壁への傷害が引き金となり、流体蓄積および急性呼吸不全をもたらす。ウイルス感染を引き金とするＡＲＤＳは、宿主免疫応答の劇的な増大、および肺内への免疫細胞の浸潤、ならびに肺損傷に至る恐れのあるサイトカイン発現にリンクしている。Ｒｏｃｋｘ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ８３： ７０６２－７０７４ （２００９）。証拠の蓄積により、重度のＣＯＶＩＤ－１９を有する患者の部分群は、ウイルス感染が一般に引き金となる、続発性血球貪食性リンパ組織球症（ｓＨＬＨ）に似た、サイトカインストーム症候群を有することが示唆されている。これは、多臓器不全を伴う、劇症かつ致死性の高サイトカイン血症を特徴とする、過炎症性症候群（ｈｙｐｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）である。サイトカインプロファイルは、ＩＬ－２、ＩＰ－１０、ＴＮＦ－アルファおよびＩＬ－６を含む。非常に高いレベルのＩＬ－６が、中国における最近の研究において、ＣＯＶＩＤに感染した患者において観察された。Ｒｕａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０２０； ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ Ｍａｒｃｈ ３． ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ００１３４－０２０－０５９９１－ｘ。

５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンは、慢性閉塞性肺疾患などの炎症性呼吸器疾患、および髄膜炎などの中枢神経系のウイルス性疾患を処置するために使用することができる、選択的ＰＰＡＲガンマアゴニストである。ＵＳ２０２０／００９３８１２；ＵＳ２０１６／０２３５７２９。

米国特許公開公報第２０２０／００９３８１２号明細書 米国特許公開公報第２０１６／０２３５７２９号明細書

Ｗｏｏ ｅｔ ａｌ．， Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ４９：８９９－９０８ （２００５） Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｖｉｒｏｌ ９２：４２４－４３２ （２０２０） Ｍｅｈｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ ３９５：１０３３－１０３４ （２０２０） Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ． ３９５（１０２２３）：４９７－５０６ （２０２０） Ｒｏｃｋｘ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ８３： ７０６２－７０７４ （２００９） Ｒｕａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０２０； ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ Ｍａｒｃｈ ３． ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ００１３４－０２０－０５９９１－ｘ

発明の簡単な概要
一態様では、本開示は、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患の処置を必要とする対象において、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患（ＩＬＤ）を処置する方法であって、対象に治療有効量の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または治療有効量の５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。

別の態様では、本開示は、それを必要とする対象において、ウイルス感染、例えば、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルスまたはＨＩＶ（ヒト免疫不全）ウイルスによって引き起こされる、炎症性肺状態または疾患、例えば、過炎症性症候群、高サイトカイン血症、ＡＲＤＳまたは血球貪食性リンパ組織球症（ｓＨＬＨ）を処置する方法であって、治療有効量の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または治療有効量の５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の態様では、本開示は、それを必要とする対象における、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患の処置に使用するための、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または治療有効量の５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の態様では、本開示は、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患を処置するための医薬を製造するための、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または治療有効量の５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

別の態様では、本開示は、それを必要とする対象における、肺の急性炎症を処置する方法であって、治療有効量の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または治療有効量の５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の態様では、本開示は、それを必要とする対象における、肺の急性炎症の処置に使用するための、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または治療有効量の５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の態様では、本開示は、肺の急性炎症を処置するための医薬を製造するための、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または治療有効量の５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

別の態様では、本開示は、それを必要とする対象における、ＩＬＤを処置する方法であって、治療有効量の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または治療有効量の５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の態様では、本開示は、それを必要とする対象における、ＩＬＤの処置に使用するための、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または治療有効量の５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の態様では、本開示は、ＩＬＤを処置するための医薬を製造するための、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または治療有効量の５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

別の態様では、本開示は、１つまたは複数のサイトカイン、例えば、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６、またはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルの低下を、それを必要とする対象において行うための方法であって、対象に治療有効量の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、方法を提供する。

別の態様では、本開示は、それを必要とする対象において、１つまたは複数のサイトカイン、例えば、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６、またはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルの低下に使用するための、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物であって、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、組成物を提供する。

別の態様では、本開示は、対象における、１つまたは複数のサイトカイン、例えば、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６もしくはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルを低下させるための医薬を製造するための、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩の使用であって、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、使用を提供する。

別の態様では、本開示は、細菌感染またはウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症またはＩＬＤを有する対象を処置するための、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、および５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩を使用するための指示を含むキットを提供する。

図１は、感染して２４時間後にＬｕｍｉｎｅｘ技術によって測定した、上清に放出されたＩＰ－１０を示すグラフである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝露されたまたは曝露されていない、表示濃度のレリグリタゾン（「Ｌｅｒｉ」）により治療条件で培養したマクロファージは、３名の異なるドナーの二連の測定を含む。統計学的差異は、対応のあるｔ検定によりアッセイし、ｐ値＜０．００５を有意であるとみなした。^＊Ｐ＜０．０５；^＊＊Ｐ＜０．０１；^＊＊＊：Ｐ＜０．００１および^＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。

図２は、感染して２４時間後にＬｕｍｉｎｅｘ技術によって測定した、上清に放出されたＩＬ－４を示すグラフである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝露されたまたは曝露されていない、表示濃度のレリグリタゾン（「Ｌｅｒｉ」）により治療条件で培養したマクロファージは、３名の異なるドナーの二連の測定を含む。統計学的差異は、対応のあるｔ検定によりアッセイし、ｐ値＜０．００５を有意であるとみなした。^＊Ｐ＜０．０５；^＊＊Ｐ＜０．０１；^＊＊＊：Ｐ＜０．００１および^＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。

図３は、感染して２４時間後にＬｕｍｉｎｅｘ技術によって測定した、上清に放出されたＩＦＮ２αを示すグラフである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝露されたまたは曝露されていない、表示濃度のレリグリタゾン（「Ｌｅｒｉ」）により治療条件で培養したマクロファージは、３名の異なるドナーの二連の測定を含む。統計学的差異は、対応のあるｔ検定によりアッセイし、ｐ値＜０．００５を有意であるとみなした。^＊Ｐ＜０．０５；^＊＊Ｐ＜０．０１；^＊＊＊：Ｐ＜０．００１および^＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。

図４は、感染して２４時間後にＬｕｍｉｎｅｘ技術によって測定した、上清に放出されたＩＦＮγを示すグラフである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝露されたまたは曝露されていない、表示濃度のレリグリタゾン（「Ｌｅｒｉ」）により治療条件で培養したマクロファージは、３名の異なるドナーの二連の測定を含む。統計学的差異は、対応のあるｔ検定によりアッセイし、ｐ値＜０．００５を有意であるとみなした。^＊Ｐ＜０．０５；^＊＊Ｐ＜０．０１；^＊＊＊：Ｐ＜０．００１および^＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。

図５は、感染して２４時間後にＬｕｍｉｎｅｘ技術によって測定した、上清に放出されたＴＮＦαを示すグラフである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝露されたまたは曝露されていない、表示濃度のレリグリタゾン（「Ｌｅｒｉ」）により治療条件で培養したマクロファージは、３名の異なるドナーの二連の測定を含む。統計学的差異は、対応のあるｔ検定によりアッセイし、ｐ値＜０．００５を有意であるとみなした。^＊Ｐ＜０．０５；^＊＊Ｐ＜０．０１；^＊＊＊：Ｐ＜０．００１および^＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。

図６は、感染して２４時間後にＬｕｍｉｎｅｘ技術によって測定した、上清に放出されたＭＣＰ１を示すグラフである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝露されたまたは曝露されていない、表示濃度のレリグリタゾン（「Ｌｅｒｉ」）により治療条件で培養したマクロファージは、３名の異なるドナーの二連の測定を含む。統計学的差異は、対応のあるｔ検定によりアッセイし、ｐ値＜０．００５を有意であるとみなした。^＊Ｐ＜０．０５；^＊＊Ｐ＜０．０１；^＊＊＊：Ｐ＜０．００１および^＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。

図７は、感染して２４時間後にＬｕｍｉｎｅｘ技術によって測定した、上清に放出されたＩＬ－６を示すグラフである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝露されたまたは曝露されていない、表示濃度のレリグリタゾン（「Ｌｅｒｉ」）により治療条件で培養したマクロファージは、３名の異なるドナーの二連の測定を含む。統計学的差異は、対応のあるｔ検定によりアッセイし、ｐ値＜０．００５を有意であるとみなした。^＊Ｐ＜０．０５；^＊＊Ｐ＜０．０１；^＊＊＊：Ｐ＜０．００１および^＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。

図８は、感染して２４時間後にＬｕｍｉｎｅｘ技術によって測定した、上清に放出されたＭＩＰ１－αを示すグラフである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝露されたまたは曝露されていない、表示濃度のレリグリタゾン（「Ｌｅｒｉ」）により治療条件で培養したマクロファージは、３名の異なるドナーの二連の測定を含む。統計学的差異は、対応のあるｔ検定によりアッセイし、ｐ値＜０．００５を有意であるとみなした。^＊Ｐ＜０．０５；^＊＊Ｐ＜０．０１；^＊＊＊：Ｐ＜０．００１および^＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。

図９は、感染して２４時間後にＬｕｍｉｎｅｘ技術によって測定した、上清に放出されたＩＬ－２を示すグラフである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に曝露されたまたは曝露されていない、表示濃度のレリグリタゾン（「Ｌｅｒｉ」）により治療条件で培養したマクロファージは、３名の異なるドナーの二連の測定を含む。統計学的差異は、対応のあるｔ検定によりアッセイし、ｐ値＜０．００５を有意であるとみなした。^＊Ｐ＜０．０５；^＊＊Ｐ＜０．０１；^＊＊＊：Ｐ＜０．００１および^＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。

図１０は、マウスにおけるＬＰＳにより誘発された急性肺損傷モデルにおいて使用した、研究概略図の例示である。

図１１は、ＭＩＮ－１０２またはＭ３を表示用量で投与した後の、ＬＰＳにより誘発された急性肺損傷（ＡＬＩ）モデルからの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）における、ＣＤ４５^＋細胞の量を示す棒グラフである。

図１２は、ＭＩＮ－１０２またはＭ３を表示用量で投与した後の、ＬＰＳにより誘発されたＡＬＩモデルからのＢＡＬＦにおける、好中球の量を示す棒グラフである。

図１３は、ＭＩＮ－１０２またはＭ３を表示用量で投与した後の、ＬＰＳにより誘発されたＡＬＩモデルからのＢＡＬＦにおける、Ｔ細胞の量を示す棒グラフである。

図１４は、ＭＩＮ－１０２またはＭ３を表示用量で投与した後の、ＬＰＳにより誘発されたＡＬＩモデルからのＢＡＬＦにおける、総タンパク質の量を示す棒グラフである。

図１５は、ＭＩＮ－１０２またはＭ３を表示用量で投与した後の、ＬＰＳにより誘発されたＡＬＩモデルからのＢＡＬＦにおける、ＩＬ－６の量を示す棒グラフである。

図１６は、ＭＩＮ－１０２またはＭ３を表示用量で投与した後の、ＬＰＳにより誘発されたＡＬＩモデルからのＢＡＬＦにおける、ＩＬ－１２ｐ４０の量を示す棒グラフである。

図１７は、ＭＩＮ－１０２またはＭ３を表示用量で投与した後の、ＬＰＳにより誘発されたＡＬＩモデルからのＢＡＬＦにおける、ＣＸＣＬ１０／ＩＰ－１０の量を示す棒グラフである。

図１８は、ＭＩＮ－１０２またはＭ３を表示用量で投与した後の、ＬＰＳにより誘発されたＡＬＩモデルからのＢＡＬＦにおける、ＣＸＣＬ９の量を示す棒グラフである。

図１９は、ＭＩＮ－１０２またはＭ３を表示用量で投与した後の、ＬＰＳにより誘発されたＡＬＩモデルからのＢＡＬＦにおける、ＲＡＮＴＥＳの量を示す棒グラフである。

図２０は、ＭＩＮ－１０２またはＭ３を表示用量で投与した後の、ＬＰＳにより誘発されたＡＬＩモデルからのＢＡＬＦにおける、ＴＮＦαの量を示す棒グラフである。

図２１は、血管周囲／細気管支周囲の空間における、単核細胞浸潤、ならびに間質および肺胞における好中球動員に関する、ＭＩＮ－１０２またはＭ３を表示用量で投与した後の、ＬＰＳにより誘発されたＡＬＩモデルにおける、平均組織病理スコアを示す棒グラフである。

図２２は、肺胞における中隔肥厚（ｓｅｐｔａｌ ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）に関する、ＭＩＮ－１０２またはＭ３を表示用量で投与した後の、ＬＰＳにより誘発されたＡＬＩモデルにおける、平均組織病理スコアを示す棒グラフである。ビヒクル群に対する統計学的差異は、Ｄｕｎｎｅｔ事後検定による一元配置ＡＮＯＶＡによりアッセイし、ｐ値＜０．００５を有意であるとみなした。^＊Ｐ＜０．０５；^＊＊Ｐ＜０．０１；^＊＊＊：Ｐ＜０．００１および^＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。

発明の詳細な説明
抗炎症剤は、ヒト対象において、ＡＲＤＳのいかなる死亡率への利益を示さない。Ｈａｎ ａｎｄ Ｍａｌｌａｍｐａｌｌｉ， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９４：８５５－８６０ （２０１５）を参照されたい。同様に、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体－γ（ＰＰＡＲ－γ）アゴニストである、ピオグリタゾンは、健常なヒト志願者において、内毒素誘発性肺炎症に対して効果を有さなかった。Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ ＯＮＥ １３（２）：ｅ０１９１７８３． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１９１７８３ （２０１８）。本出願人は、レリグリタゾンは、対象において、ＡＲＤＳまたは高サイトカイン血症などの、コロナウイルス誘発性炎症性肺状態または疾患を処置するために使用することができることを予想外なことに発見した。任意の特定の理論によって拘束されることを望むものではないが、この発見は、リンパ球数および機能に影響を及ぼすことなく、例えば、ＩＬ－６、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＭＣＰ１およびＴＮＦ－アルファサイトカインレベルの低下を引き起こす、対象の肺組織へのレリグリタゾンの予想外の分布、および血漿中の非結合薬物の量（表１を参照されたい）に、少なくとも一部、基づいている。レリグリタゾンはまた、急性肺損傷によって生じる白血球浸潤および中隔肺胞変質を阻害する。

Ｉ． 本開示の化合物
用語「化合物１」とは、本明細書で使用される場合、まとめて、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオン、すべての可能な立体異性体、例えば、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を指す。一実施形態では、化合物１は、対象に投与される。５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの構造は、以下である。

本開示は、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの立体異性体の使用を包含する。５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンは、２個の不斉中心を有しており、したがって、以下の通り、４種の立体異性体が可能である：

一実施形態では、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの４種の立体異性体のうちの１種、または薬学的に許容されるその塩が、対象に投与される。

別の実施形態では、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの４種の立体異性体のうちの２種、または薬学的に許容されるそれらの塩を含む混合物が、対象に投与される。混合物の２種の立体異性体は、等モル量で存在することができるか、または混合物の１種の立体異性体が、他の立体異性体に比べて、微量、例えば、１０重量％未満、３重量％未満、１重量％未満もしくは０．１重量％未満で、存在する。

別の実施形態では、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの４種の立体異性体のうちの３種、または薬学的に許容されるそれらの塩を含む混合物が、対象に投与される。混合物の３種の立体異性体は、等モル量で存在することができるか、または混合物の１種の立体異性体が、他の２種の立体異性体に比べて、微量、例えば、１０重量％未満、３重量％未満、１重量％未満もしくは０．１重量％未満で、存在するか、または混合物の２種の立体異性体が、他の立体異性体に比べて、微量、例えば、１０重量％未満、３重量％未満、１重量％未満もしくは０．１重量％未満で、存在する。

別の実施形態では、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの４種の立体異性体のすべて、または薬学的に許容されるそれらの塩を含む混合物が、対象に投与される。別の実施形態では、混合物は、各立体異性体を２０％±１０％ｗ／ｗの量で含む。別の実施形態では、混合物は、各立体異性体を２５％±５％ｗ／ｗの量で含む。別の実施形態では、混合物は、各立体異性体を２５％ｗ／ｗの量で含む。別の実施形態では、混合物の１種の立体異性体が、他の３種の立体異性体に比べて、微量、例えば、１０重量％未満、３重量％未満、１重量％未満または０．１重量％未満で、存在する。別の実施形態では、混合物の２種の立体異性体が、他の２種の立体異性体に比べて、微量、例えば、１０重量％未満、３重量％未満、１重量％未満または０．１重量％未満で、存在する。別の実施形態では、混合物の３種の立体異性体が、他の立体異性体に比べて、微量、例えば、１０重量％未満、３重量％未満、１重量％未満または０．１重量％未満で、存在する。

用語「化合物２」とは、本明細書で使用される場合、まとめて、５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオン、すべての可能な立体異性体、例えば、Ｒ－およびＳ－鏡像異性体、ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を指す。一実施形態では、化合物２は、対象に投与される。５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの構造は、以下である：

５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンは、代謝されて、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンをもたらす。ＷＯ２０１９／２３４６９０。５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンはまた、Ｍ３としても公知である。

本明細書において開示されている治療法および使用において、化合物１、化合物２、または化合物１および化合物２の混合物は、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する対象に投与することができる。

本開示は、以下に限定されないが、塩酸塩を含む、化合物１および化合物２の塩の使用を包含する。用語「薬学的に許容される塩」とは、本明細書で使用される場合、例えば、化合物１または化合物２と、対象、例えばヒトにおいて生理的に耐容される酸との反応により得られる任意の塩を指す。化合物１または化合物２の塩は、無機酸または有機酸から誘導することができる。酸の例には、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、スルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などを含む。

一実施形態では、化合物１は、ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩である。ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩は、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオン塩酸塩、すなわちＭＩＮ－１０２またはレリグリタゾンとしても公知である。

一実施形態では、化合物２は、ラセミ５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩である。

本開示は、化合物１または化合物２の溶媒和物の使用を包含する。溶媒和物は、通常、化合物の生理学的活性または毒性を著しく変えず、そのままで、薬理学的等価物として機能することができる。用語「溶媒和物」は、本明細書で使用される場合、例えば、溶媒分子対化合物１または化合物２の比が、それぞれ、約２：１、約１：１または約１：２である、二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などの、化合物１または化合物２と溶媒分子との組合せ、物理的会合および／または溶媒和である。この物理的会合は、水素結合を含むイオン性結合および共有結合の様々な程度を含む。ある特定の例では、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれた場合などの、溶媒和物が単離され得る。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と分離可能な溶媒和物の両方を包含する。化合物１または化合物２は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形態として存在することができ、本開示は、化合物１または化合物２の溶媒和物形態および非溶媒和物形態の両方を含むことが意図されている。１つのタイプの溶媒和物は、水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特定の部分群に関する。溶媒和物は、通常、薬理学的等価物として機能することができる。溶媒和物の調製は、当分野において公知である。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製を記載している、Ｍ． Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ． Ｓｃｉ．， ９３（３）：６０１－６１１ （２００４）を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの類似の調製は、Ｅ．Ｃ． ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． Ｔｅｃｈ．， ５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ １２ （２００４）およびＡ．Ｌ． Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ６０３－６０４ （２００１）によって記載されている。典型的で非限定的な、溶媒和物を調製する方法は、所望の溶媒（有機物、水またはこれらの混合物）に、２０℃超～約２５℃の温度において、化合物１または化合物２を溶解し、次に、結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却し、公知の方法、例えばろ過により結晶を単離することを含む。赤外分光法などの分析技法を使用して、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。

ＩＩ． 本開示の方法
化合物１もしくはその医薬組成物、または化合物２もしくはその医薬組成物は、それを必要とする任意の対象、例えば、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患に既に罹患している対象、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患を有することが疑われる対象、またはウイルス感染によって引き起こされる、肺に影響を及ぼす炎症性肺状態もしくは疾患を発症するリスクにある対象に投与することができる。

一実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患を処置する方法であって、治療有効量の化合物１または化合物２を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患を処置する方法であって、治療有効量の化合物１および化合物２の混合物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本開示は、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患の処置に使用するための、化合物１もしくはその医薬組成物、または化合物２もしくはその医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本開示は、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患を処置するための医薬の製造における、化合物１または化合物２の使用を提供する。

別の実施形態では、本開示は、肺の急性炎症、例えば、肺炎、ＡＲＤＳを処置する方法であって、治療有効量の化合物１または化合物２を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本開示は、慢性病理における、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）における、急性炎症エピソード（ＡＩＥ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物１または化合物２を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における、肺の急性炎症の処置に使用するための、化合物１もしくは化合物２、またはそれらの医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本開示は、慢性病理における、例えばＣＯＰＤにおける、ＡＩＥの処置に使用するための、化合物１もしくは化合物２、またはそれらの医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本開示は、肺の急性炎症を処置するための医薬の製造のための、化合物１または化合物２の使用を提供する。

別の実施形態では、本開示は、慢性病理における、例えばＣＯＰＤにおける、ＡＩＥを処置するための医薬を製造するための、化合物１もしくは化合物２、またはそれらの医薬組成物の使用を提供する。

別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における、ＩＬＤ、例えば、ＩＰＦを処置する方法であって、治療有効量の化合物１または化合物２を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における、ＩＬＤの処置に使用するための、化合物１もしくは化合物２、またはそれらの医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本開示は、ＩＬＤを処置するための医薬の製造のための、化合物１または化合物２の使用を提供する。

一部の実施形態では、本開示の方法は、対象、または対象から得られた試料における、サイトカイン発現レベルを検出するステップを含む。

一実施形態では、１種または複数のサイトカイン、例えば、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６もしくはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルは、別の表現型状態の対象、例えば、健常な対象に比べて、１つの表現型状態の対象、例えば、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する対象においてより高い。

別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における、炎症細胞、サイトカインもしくはケモカイン、またはそれらの組合せを低下させる方法であって、対象に治療有効量の化合物１または化合物２を投与するステップを含む、方法を提供する。別の実施形態では、対象は、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する。別の実施形態では、対象は、細菌感染によって引き起こされる肺の急性炎症を有する。別の実施形態では、対象は、ＡＲＤＳを有する。

別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６もしくはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルを低下させる方法であって、対象に治療有効量の化合物１または化合物２を投与するステップを含み、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、方法を提供する。

別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における、白血球、例えば、ＣＤ４５^＋細胞（汎白血球マーカー）、好中球もしくはＴ細胞、またはそれらの組合せのレベルを低下させる方法であって、対象に治療有効量の化合物１または化合物２を投与するステップを含み、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、方法を提供する。

別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における、ＩＬ－１２ｐ４０、ＣＸＣＬ１０／ＩＰ－１０、ＣＸＣＬ９もしくはＲＡＮＴＥＳ、またはそれらの組合せのレベルを低下させる方法であって、対象に治療有効量の化合物１または化合物２を投与するステップを含み、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、方法を提供する。

別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６、ＭＩＰ１－α、ＩＬ－１２ｐ４０、ＣＸＣＬ９、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＤ４５^＋細胞、Ｔ細胞もしくは好中球、またはそれらの組合せのレベルを低下させる方法であって、対象に治療有効量の化合物１または化合物２を投与するステップを含み、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、方法を提供する。

別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における、１つもしくは複数のサイトカイン、例えば、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６もしくはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルの低下に使用するための、化合物１または化合物２であって、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、化合物１または化合物２を提供する。

別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における、白血球、例えば、ＣＤ４５^＋細胞（汎白血球マーカー）、好中球もしくはＴ細胞、またはそれらの組合せのレベルの低下に使用するための、化合物１または化合物２であって、方法が、対象に治療有効量の化合物１または化合物２を投与するステップを含み、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、化合物１または化合物２を提供する。

別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における、ＩＬ－１２ｐ４０、ＣＸＣＬ１０／ＩＰ－１０、ＣＸＣＬ９もしくはＲＡＮＴＥＳ、またはそれらの組合せのレベルの低下に使用するための、化合物１または化合物２であって、方法が、対象に治療有効量の化合物１または化合物２を投与するステップを含み、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、化合物１または化合物２を提供する。

別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６、ＭＩＰ１－α、ＩＬ－１２ｐ４０、ＣＸＣＬ１０／ＩＰ－１０、ＣＸＣＬ９、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＤ４５^＋細胞、好中球もしくはＴ細胞、またはそれらの組合せのレベルの低下に使用するための、化合物１または化合物２であって、方法が、対象に治療有効量の化合物１または化合物２を投与するステップを含み、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、化合物１または化合物２を提供する。

別の実施形態では、本開示は、対象における、１つもしくは複数のサイトカイン、例えば、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６もしくはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルを低下させるための医薬を製造するための、化合物１または化合物の使用であって、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、使用を提供する。

別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における、白血球、例えば、ＣＤ４５^＋細胞、好中球もしくはＴ細胞、またはそれらの組合せのレベルを低下させるための医薬を製造するための、化合物１または化合物の使用であって、方法が、対象に治療有効量の化合物１または化合物２を投与するステップを含み、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、使用を提供する。

別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における、ＩＬ－１２ｐ４０、ＣＸＣＬ１０／ＩＰ－１０、ＣＸＣＬ９もしくはＲＡＮＴＥＳ、またはそれらの組合せのレベルを低下させるための医薬を製造するための、化合物１または化合物の使用であって、方法が、対象に治療有効量の化合物１または化合物２を投与するステップを含み、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、使用を提供する。

別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６、ＭＩＰ１－α、ＩＬ－１２ｐ４０、ＣＸＣＬ１０／ＩＰ－１０、ＣＸＣＬ９、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＤ４５^＋細胞、Ｔ細胞もしくは好中球、またはそれらの組合せのレベルを低下させるための医薬を製造するための、化合物１または化合物の使用であって、方法が、対象に治療有効量の化合物１または化合物２を投与するステップを含み、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、使用を提供する。

別の実施形態では、化合物１は、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩（すなわち、レリグリタゾン）である。

別の実施形態では、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患は、過炎症である。

別の実施形態では、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）である。

別の実施形態では、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または急性肺損傷（ＡＬＩ）である。

別の実施形態では、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患は、肺炎である。

別の実施形態では、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患は、過炎症性症候群である。別の実施形態では、過炎症性症候群は、高サイトカイン血症または「サイトカインストーム」である。別の実施形態では、高サイトカイン血症は、多臓器不全に関係する。別の実施形態では、過炎症性症候群は、血球貪食性リンパ組織球症である。

別の実施形態では、ウイルス感染は、二本鎖および一本鎖ＤＮＡウイルスによって引き起こされる。例示的なＤＮＡウイルスには、以下に限定されないが、水痘、ヒトサイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルスタイプ１、アデノウイルス、パピロウイルス（ｐａｐｉｌｌｏｖｉｒｕｓ）、水痘帯状疱疹（ｖａｒｉｃｅｌｌ－ｚｏｓｔｅｒ）、サイトメガロウイルス、エプスタイン－バー、天然痘、ウシ痘、ワクシニア（ｖａｃｃｉｏｎｉａ）ウイルスおよびパルボウイルスが含まれる。

別の実施形態では、ウイルス感染は、ＲＮＡウイルスによって引き起こされる。例示的なＲＮＡウイルスには、以下に限定されないが、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザ－３ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス、デングウイルス、黄熱ウイルス、コクサッキーＢ３ウイルス、脳心筋炎ウイルス、インフルエンザＡウイルス、ジカウイルス、エボラウイルス、フニンウイルス、ラッサ熱ウイルス、チクングニヤウイルス レオウイルス、ロタウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパトウイルス、カルジオウイルス、アフトウイルス、ポリオウイルス、パレコウイルス、エルボウイルス、コブウイルス、テッショウウイルス、コクサッキー、風疹ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、イサウイルス、トゴトウイルス 麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、牛疫ウイルス、イヌジステンパーウイルス、狂犬病ウイルス、水疱性口内炎、マールブルグウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、レンチウイルス（ＨＩＶ）およびハンタウイルスが含まれる。

別の実施形態では、ウイルス感染は、ＨＩＶ、カリモウイルス、カカオ膨梢ウイルス（ＣＳＳＶ）およびＢ型肝炎ウイルスなどの、逆転写ウイルスによって引き起こされる。

別の実施形態では、ウイルス感染は、コロナウイルスによって引き起こされる。

別の実施形態では、コロナウイルスは、動物のコロナウイルスである。

別の実施形態では、コロナウイルスは、ヒトコロナウイルスである。

別の実施形態では、ヒトコロナウイルスは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶもしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、またはＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶもしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異株である。

別の実施形態では、ヒトコロナウイルスは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

別の実施形態では、ヒトコロナウイルスは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異株である。

別の実施形態では、ヒトコロナウイルスは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅである。

別の実施形態では、ヒトコロナウイルスは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅの変異株である。

別の実施形態では、ヒトコロナウイルスは、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３である。

別の実施形態では、ヒトコロナウイルスは、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３の変異株である。

別の実施形態では、ヒトコロナウイルスは、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３である。

別の実施形態では、ヒトコロナウイルスは、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３の変異株である。

別の実施形態では、ヒトコロナウイルスは、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１である。

別の実施形態では、ヒトコロナウイルスは、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１の変異株である。

別の実施形態では、ヒトコロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶである。

別の実施形態では、ヒトコロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶの変異株である。

別の実施形態では、ヒトコロナウイルスは、ＭＥＲＳ－ＣｏＶである。

別の実施形態では、ヒトコロナウイルスは、ＭＥＲＳ－ＣｏＶの変異株である。

別の実施形態では、ヒトコロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

別の実施形態では、ヒトコロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異株である。

別の実施形態では、肺の急性炎症は、細菌感染、寄生生物感染、上記のウイルス感染のいずれか（Ｍｏｌｄｏｖｅａｎｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｓ ２：１－１１ （２００９））または任意の他の原因によって引き起こされる。Ｒｅｚｏａｇｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ５（１４）：２８２ ｄｏｉ： １０．２１０３７／ａｔｍ．２０１７．０６．６２ （２０１７）。

別の実施形態では、肺の急性炎症は、肺炎である。

別の実施形態では、肺の急性炎症は、ＡＲＤＳである。別の実施形態では、ＡＲＤＳは、ウイルス感染によって引き起こされない。

別の実施形態では、ＩＬＤは、薬物／化学物質、例えば、化学療法、環境曝露；自己免疫疾患；または任意の他の、例えば、特発性の原因によって引き起こされる。

別の実施形態では、ＩＬＤは、急性間質性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、石綿症、ベリリウム病、自己免疫性肺胞タンパク症、ブラウ症候群、閉塞性細気管支炎、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎、慢性肉芽腫症、炭坑労働者の塵肺症、ＣＲＥＳＴ症候群、特発性器質化肺炎、嚢胞性線維症、びまん性特発性肺神経内分泌細胞過形成、びまん性汎細気管支炎、線維性縦隔炎、Ｆｒｏｓｔｅｒ－Ｈｕｃｈ症候群、特発性急性好酸球性肺炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、特発性肺ヘモジデリン沈着、歌舞伎症候群、カオリン塵肺、カルタゲナー症候群、肺の無形成、マヌブリエ症候群（Ｍａｎｏｕｖｒｉｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、胎便吸引症候群、非結核性マイコバクテリア肺疾患、上葉性肺線維症（ｐｌｅｕｒｏｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ ｆｉｂｒｏｅｌａｓｔｏｓｉｓ）、肺胞微石症、再発性呼吸器パピローマ症、呼吸窮迫症候群、ケイ肺症、気管気管支軟化症（ｔｒａｃｈｅｏｂｒｏｎｃｈｏｍａｌａｃｉａ）、Ｗｏｌｆ－Ｈｉｒｓｃｈｈｏｒｎ症候群またはＹｏｕｎｇ症候群である。

別の実施形態では、ＩＬＤは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。

一実施形態では、化合物１または化合物２は、単剤として、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症またはＩＬＤを有する対象に投与される。別の実施形態では、化合物１または化合物２は、１種または複数の必要に応じた治療剤と組み合わせて、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症またはＩＬＤを有する対象に投与される。必要に応じた治療剤には、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、抗レトロウイルス剤、例えばレムデシビルおよびファビピラビル、ＩＬ６阻害剤、例えばケブザラおよびアクテムラ（Ｒｏｃｈｅ）、コルチコイド、ならびにアナキンラおよび抗ｊａｋ阻害剤を含む抗サイトカイン阻害剤が含まれる。

別の実施形態では、化合物１または化合物２は、１種の必要に応じた治療剤と組み合わせて、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症またはＩＬＤを有する対象に投与される。

別の実施形態では、化合物１または化合物２は、２種の必要に応じた治療剤と組み合わせて、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症またはＩＬＤを有する対象に投与される。

別の実施形態では、化合物１または化合物２は、３種の必要に応じた治療剤と組み合わせて、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症またはＩＬＤを有する対象に投与される。

必要に応じた治療剤には、以下に限定されないが、抗ウイルス剤、抗生剤および抗真菌剤が含まれる。

非限定的な例示的な抗ウイルス剤には、オセルタミビル、ガンシクロビル、ロピナビル／リトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））およびレムデシビルが含まれる。抗ウイルス剤はまた、逆転写酵素阻害剤（ＲＴＩ）を含む。一実施形態では、ＲＴＩは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）である。非限定的な例示的なＮＲＴＩには、アバカビル（ＺＩＡＧＥＮ（商標））、アバカビル／ラミブジン（エプジコム）、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（ＴＲＩＺＩＶＩＲ（商標））、アデホビル、アロブジン、アムドキソビル、アプリシタビン、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）、ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標）、ＢＩＫＴＡＲＶＹ（登録商標）、センサブジン、ＣＯＶＩＲＡＣＩＬ（商標）、ＤＡＰＤ／ＤＸＧ、Ｄ－Ｄ４ＦＣ、デクセルブシタビン、ジダノシン（ＶＩＤＥＸ（商標））、ジダノシン延長放出（Ｖｉｄｅｘ ＥＣ）、ｄＯＴＣ、ＥＦｄＡ、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（商標））、エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド（ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標））、エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標））、エルブシタビン、フォサルブジン、ラミブジン／ジドブジン（ＣＯＭＢＩＶＩＲ（商標））、ＥＶＩＰＬＥＲＡ（商標）、ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）、ＨＩＶＩＤ（商標）、ＫＩＶＥＸＡ（商標）、ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ（商標））、ＬＯＤＥＮＯＳＩＮＥ（商標）、ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）、ＰＲＥＶＥＯＮ（登録商標）、ラシビル、スタンピジン、スタブジン（ＺＥＲＩＴ（商標））、ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）、ＴＥＮＯＦＯＶＩＲ（商標）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（商標））、ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）、トリジビル、ＶＥＭＬＩＤＹ（登録商標）およびジドブジン（ＲＥＴＲＯＶＩＲ（商標））が含まれる。別の実施形態では、ＲＴＩは、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）である。非限定的な例示的なＮＮＲＴＩには、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピンおよびリルビピリンが含まれる。抗ウイルス剤はまた、プロテアーゼ阻害剤を含む。非限定的な例示的なプロテアーゼ阻害剤には、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、アタザナビル、ダルナビルおよびチプラナビルが含まれる。

一実施形態では、１種または複数の必要に応じた治療剤は、メリメポディブ、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、ファビピラビル（Ａｖｉｇａｎ（登録商標））、トシリズマブ／ファビピラビル、レロンリマブ（ＰＲＯ１４０）、レムデシビル、ルキソリチニブ（Ｋｅｖｚａｒａ（登録商標））、サリルマブ、クロロキンリン酸塩（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）、Ｒｅｓｏｃｈｉｎ（登録商標））、クロロキン塩酸塩、アジスロマイシン（Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ（登録商標））、硫酸ヒドロキシクロロキン／アジスロマイシン、ロピナビル／リトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））、ヒトモノクローナル抗体標的化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＡＰＮ０１、ダノプレビル（Ｇａｎｏｖｏ（登録商標））、ＴＪＭ２（ＴＪ００３２３４）、セリネクソール（ＸＰＯＶＩＯ（登録商標））、レメステムセル－Ｌ（ＲＹＯＮＣＩＬ（商標））、ＬＡＭ－００２（アピリモド）、リンタトリモド（Ａｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標））、ＤＡＳ１８１、ＣＭ４６２０－ＩＥ、ＣＡＰ－１００２、ＳＡＢ－１８５、ＥＮＵ２００、カモスタットメシル酸塩、ＩＦＸ－１、ナミルマブ（ＩＺＮ－１０１）、ＧＩＡＰＲＥＺＡ（商標）（アンジオテンシンＩＩ）、ＭＮ－１６６（イブジラスト）、Ｒｅｂｉｆ（登録商標）（インターフェロンベータ－１ａ）、イベルメクチン（Ｓｔｒｏｍｅｃｔｏｌ（登録商標）、Ｍｅｃｔｉｚａｎ（登録商標））、ＮＶＸ－ＣｏＶ２３７３、Ｔｈｉｏｌａｎｏｘ（登録商標）、プリチデプシン（Ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）（Ａｐｌｉｄｉｎ（登録商標））、オパガニブ（Ｙｅｌｉｖａ（登録商標））、ＲＨＢ－１０７、オパガニブ／ＲＨＢ－１０７、ＥＩＤＤ－２８０１、ギムシルマブ、ＴＡＫ－８８８、ＡＲＭＳ－１、ＧＥＮＯＳＹＬ（登録商標）（一酸化窒素）ガス、ＩＮＯｐｕｌｓｅ（登録商標）、ＢＰＩ－００２、ｒｈｕ－ｐＧＳＮ、ガリデシビル（ＢＣＸ４４３０）、ＢＸＴ－１０、Ｌ－グルタミン経口散剤（Ｅｎｄａｒｉ（登録商標））、シルバント（Ｓｙｌｖａｎｔ）（シルツキシマブ）、ラインバッカー（Ｌｉｎｅｂａｃｋｅｒ）、エクイビル（Ｅｑｕｉｖｉｒ）、ＨＴＣＣ（Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－３－トリメチルアンモニウム４７キトサンクロリド）、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ダルナビル／コビシスタット（Ｐｒｅｚｃｏｂｉｘ（商標））、ＩＮＯｍａｘ（登録商標）（一酸化窒素）、ＷＰ１１２２、ＯＹＡ１、アルビドール（ウミフェノビル）、Ｒｅｍｅｓｃｏｒ（登録商標）、ＭＡＮ－０１、ＳＴＩ－４９２０（ＣＭＡＢ０２０）、ＴＺＬＳ－５０１、ＩＦＮ－アルファ２ｂ、ニクロサミド、ＫＬ４またはＷＰ１１２２を含む。

化合物１または化合物２および１種または複数の必要に応じた治療剤は、以下の条件：異なる周期、異なる期間、異なる濃度、異なる投与経路によってなどの１つまたは複数の下で、組み合わせて投与され得る。

一実施形態では、化合物１または化合物２は、連続投薬スケジュールに従い、例えば、処置サイクル期間の間、１日１回または２回、毎日、対象に投与される。

一実施形態では、化合物１または化合物２は、断続的な投薬スケジュール、例えば、処置サイクル期間の間、月曜日、水曜日もしくは金曜日に１日１回もしくは２回、または任意の他の非連続投薬スケジュールに従い、対象に投与される。

一実施形態では、化合物１または化合物２は、対象に経口投与される。別の実施形態では、経口剤形は、経口液剤または経口懸濁剤である。

本明細書において提供される治療法は、化合物１または化合物２を、その所期の目的を達成するのに有効な量で、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症またはＩＬＤを有する対象に投与するステップを含む。個体のニーズは様々であるが、各構成成分の有効量の最適な範囲の決定は、当分野の技術範囲内にある。通常、化合物１または化合物２は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇまたは約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。一実施形態では、化合物１または化合物２は、１日１回、投与される。一実施形態では、化合物１または化合物２は、１日２回、投与される。これらの投与量は、例示であるが、一層多い投与量または一層少ない投与量が利点となる個々の場合もあり得、そのようなものも、本開示の範囲内にある。実際に、医師は、個々の対象にとって最も好適な実際の投薬レジメンを決定し、これは、具体的な対象の年齢、体重および応答により様々となり得る。

単位用量は、化合物１または化合物２を約０．０１～約１０００ｍｇ、例えば、約１０～約３００ｍｇ、例えば、約５０～約２００ｍｇ含むことができる。一実施形態では、化合物１または化合物２の単位経口用量は、０．０５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ １２ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２５ｍｇ、２７ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇまたは約２００ｍｇである。単位用量は、毎日、１回または複数回、投与されてもよい。単位用量は、任意の好適な経路によって、例えば、経口により、対象に投与されてもよい。一実施形態では、単位用量は、対象に経口懸濁剤として投与される。

化合物１または化合物２の典型的な１日の経口投与量は、成人の場合、０．１～１０００ｍｇ、例えば、５０～６００ｍｇ、例えば、８０～３００ｍｇ、例えば、１５０～２００ｍｇである。一実施形態では、成人の場合の１日用量は、約５０ｍｇ～約３００ｍｇである。一実施形態では、成人の場合の１日用量は、約９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１８０ｍｇまたは約２１０ｍｇである。一実施形態では、成人の場合の１日用量は、経口懸濁剤として投与される１８０ｍｇである。小児の場合の１日用量は、約０．１ｍｇ～約１８０ｍｇである。別の実施形態では、小児の場合の１日の経口用量は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇである。

化合物１または化合物２は、未加工化学物質の形態で、対象に投与することができる。化合物１または化合物２はまた、好適な薬学的に許容される担体と組み合わせて化合物を含有する医薬組成物の部分として対象に投与され得る。そのような担体は、薬学的に許容される賦形剤、ビヒクルおよび補助剤から選択され得る。用語「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容されるビヒクル」または「薬学的に許容されるビヒクル」は、標準の薬学的担体、溶媒、界面活性剤またはビヒクルのいずれかを包含する。好適な薬学的に許容されるビヒクルは、水性ビヒクルおよび非水性ビヒクルを含む。標準の薬学的担体およびその製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９ｔｈ ｅｄ． １９９５に記載されている。

化合物１または化合物２を含む医薬組成物は、約０．０１～９９重量パーセント、例えば、約０．２５～７５重量パーセントの化合物１または化合物２、例えば、約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％もしくは約７５重量％の化合物１または化合物２を含有することができる。

一実施形態では、１ｍｌあたり約１５ｍｇの５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオン塩酸塩を含む経口懸濁剤の約１～３０ミリリットル、例えば、約５ｍＬ、約１０ｍＬ、約１５ｍＬ、約２０ｍＬまたは約２５ｍＬが、１日１回、対象に投与される。

化合物１もしくは化合物２、または化合物１もしくは化合物２を含む医薬組成物は、任意の好適な経路によって、例えば、経口、口内、吸入、舌下、直腸、膣、槽内または腰椎穿刺による髄腔内、経尿道、鼻、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、すなわち、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）または非経口（静脈内、筋肉内、皮下、冠内（ｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙ）、皮内、乳房内、腹腔内、関節内、髄腔内、眼球後（ｒｅｔｒｏｂｕｌｂａｒ）、肺内注射および／または特定部位における外科移植を含む）投与によって、対象に投与することができる。剤形は、経路投与に依存する。剤形には、以下に限定されないが、錠剤、糖剤、緩徐放出ロゼンジ剤、カプセル剤、口腔リンス剤および口腔洗浄剤、ゲル剤、毛髪用リンス剤、毛髪用ジェルおよびシャンプー、ならびに坐剤、および静脈注入によって投与するのに好適な液剤、および皮下注射による投与に好適な懸濁剤、および再構成に好適な散剤が含まれる。非経口投与は、ニードルおよびシリンジを使用して、または当分野で公知の他の技法を使用して行うことができる。

本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１または化合物２の有益な効果を受けることができる、いずれの対象に投与されてもよい。このような対象の中での最重要なものは、哺乳動物、例えば、ヒトであるが、本明細書において提供される方法および組成物は、そのように限定されることを意図するものではない。他の対象は、獣医学的動物、例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコなどを含む。一実施形態では、対象はヒトである。別の実施形態では、対象は、ヒトコロナウイルスに感染したヒトである。

本明細書において提供される医薬調製物は、慣用的な混合、造粒、糖剤作製、溶解または凍結乾燥プロセスによって製造される。したがって、経口使用のための医薬調製物は、錠剤または糖剤のコアを得るために、活性化合物を固体賦形剤と一緒にし、得られた混合物を必要に応じて摩砕し、所望の場合または必要な場合、好適な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。

好適な賦形剤は、特に、糖、例えば、ラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物、および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムなどの充填剤、および、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプンを使用するデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤である。所望の場合、上記のデンプン、およびさらにはカルボキシメチル－デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が添加されてもよい。補助剤は、好適な流動調節剤および滑沢剤とすることができる。好適な補助剤には、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのその塩、および／あるいはポリエチレングリコールが含まれる。糖剤コアは、好適なコーティングが設けられており、このコーティングは、所望の場合、胃液に対して耐性がある。この目的の場合、濃縮糖溶液が使用されてもよく、この溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を必要に応じて含有してもよい。胃液に耐性のコーティングを生成するために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチル－セルロースフタレートなどの好適なセルロース調製物の溶液が使用される。例えば、活性化合物の用量の組合せを識別するため、または特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖剤のコーティングに加えてもよい。

経口により使用され得る他の医薬調製物は、ゼラチンから作製されたプッシュフィット式カプセル剤、ならびにゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作製された軟質の密封カプセル剤を含む。プッシュフィット式カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および必要に応じて安定剤と混合され得る、顆粒剤の形態の活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤では、一実施形態では、活性化合物を、脂肪油または流動パラフィンなどの好適な液体中に溶解または懸濁させる。さらに、安定剤が添加されてもよい。

直腸に使用され得る可能な医薬調製物は、例えば、１種または複数の活性化合物と坐剤用基剤との組合せからなる坐剤を含む。好適な坐剤用基剤は、例えば、天然もしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組合せからなる、ゼラチンの直腸用カプセル剤を使用することも可能である。可能な基剤材料には、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素が含まれる。

非経口投与に好適な製剤は、水溶性形態、例えば、水溶性塩およびアルカリ溶液中の活性化合物の水溶液を含む。さらに、化合物１または化合物２の懸濁剤が、対象に投与されてもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール－４００が含まれる。水性注射懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含む、懸濁剤の粘度を増加させる物質を含んでもよい。必要に応じて、懸濁剤は、安定剤および他の添加物も含有してもよい。

標準薬務に従って製剤化された、治療有効量の化合物１または化合物２が、それを必要とする対象に投与される。そのような処置が適応されるかどうかは、個々の場合に依存し、存在する徴候、症状および／または機能不全、特定の徴候、症状および／または機能不全を発症するリスク、ならびに他の因子を考慮に入れた、医療評価（診断）次第である。

医薬組成物は、化合物１または化合物２が、その所期の目的を達成する有効量で投与されるものを含む。正確な製剤、投与経路および投与量は、診断された状態または疾患を鑑みて、個々の医師により決定される。投与量および間隔は、個々に調節して、治療効果を維持するのに十分な、化合物１または化合物２のレベルを達成することができる。

化合物１または化合物２の毒性および治療的効力は、例えば、対象における毒性を引き起こさない最高用量と規定する、化合物の最大耐量（ＭＴＤ）を決定するため、細胞培養物または実験動物における、標準医薬手順によって求めることができる。最大耐量と治療効果（例えば、炎症応答の低下、例えば、サイトカインの低下）との間の用量比が、治療指数である。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で様々となり得る。治療有効量の決定は、とりわけ、本明細書において提供されている詳細な開示に照らし合わせると、当業者の能力の範囲内に十分にある。

治療に使用するために必要な化合物１または化合物２の治療有効量は、処置される疾患の性質、活性が望まれる時間の長さ、ならびに対象の年齢および状態により様々となり、最終的には、担当医師により決定される。例えば、投与量および間隔は、個々に調節して、所望の治療効果を維持するのに十分な、化合物１の血漿中レベルを提供することができる。所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で、例えば、１日あたり、１回、２回、３回、４回またはそれより多い部分用量として投与される複数回用量として都合よく投与することができる。

ＩＩＩ． キット
別の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実施するため、その使用を促進するように包装された、化合物１または化合物２（または、化合物１または化合物２を含む組成物）を含むキットを提供する。化合物１または化合物２は、例えば、経口懸濁剤として、対象に投与するのに好適な任意の投与量で提供されてもよい。

一実施形態では、本キットは、容器に貼り付けられた、またはキット中に含まれる、本開示の方法を実施するための本化合物または組成物の使用を説明するラベルと共に、密封ボトルまたは容器などの容器中に包装された、化合物１もしくは化合物２またはそれらの組成物を含む。一実施形態では、単位剤形で包装されている、化合物１もしくは化合物２、またはそれらの組成物。本キットは、化合物１もしくは化合物２、またはそれらの医薬組成物の単回用量または複数回用量を含んでもよい。

別の実施形態では、本キットは、化合物１もしくは化合物２またはそれらの医薬組成物を希釈または懸濁するための、薬学的賦形剤を含む第２の容器をさらに含む。一部の実施形態では、第１の容器中で提供される化合物１もしくは化合物２、またはそれらの医薬組成物、および第２の容器中で提供される希釈または懸濁するための薬学的賦形剤が一緒にされて、１個の単位剤形が形成される。

別の実施形態では、本キットは、対象への所期の投与経路に従い、化合物１または化合物２の投与を支援するためのデバイスまたは機器をさらに含む。そのようなデバイスは、シリンジ、カテーテル、または医療的に承認されている任意の送達手段であってもよい。

ＩＶ． 定義
本開示を記載する文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および類似の指示対象は、特に示さない限り、単数および複数の両方に及ぶと解釈されたい。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書中において特に指摘がない限り、その範囲内に収まる別個の値のそれぞれを個々に言及する省略法として働くことが単に意図されているに過ぎず、別個の値はそれぞれ、あたかも本明細書において個々に列挙されているかのごとく、本明細書に組み込まれている。本明細書において提示されているあらゆる例、または例示的な語句、例えば、「など」の使用は、特に主張しない限り、本開示をよりよく例示することを意図しており、本開示の範囲に関する限定ではない。本明細書中におけるいかなる語句も、本開示の実施に必須なものとして、特許請求されていないいずれの要素をも示すものとして解釈されるべきではない。

用語「約」は、本明細書で使用される場合、列挙された数±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９～１１を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置すること」、「処置」などは、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患および／またはそれらに関連する症状をなくす、軽減するまたは改善することを指す。ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患の症状には、以下に限定されないが、発熱、咳および息切れが含まれる。除外するものではないが、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患を処置することは、状態、疾患、またはそれらに関連する症状を完全になくすことを必要としない。しかし、一実施形態では、化合物１または化合物２の投与により、炎症性肺状態または疾患、および関連症状が完全になくなる。

用語「治療有効量」とは、本明細書で使用される場合、炎症性肺状態もしくは疾患の１つもしくは複数の症状の改善をもたらす、または炎症性肺状態もしくは疾患の進行を予防する、またはウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患の退行を引き起こすのに十分な、化合物１もしくは化合物２、および／または１種もしくは複数の必要に応じた治療剤の量を指す。一実施形態では、例えば、ウイルス感染（例えば、ヒトコロナウイルス感染）によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患の処置に関して、治療有効量は、治療的応答を引き起こす、例えば、対象における炎症および／または炎症応答を、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％もしくは少なくとも約１００％、またはこれより高く、軽減する、化合物１または化合物２の量を指す。一実施形態では、対象における１種または複数のサイトカインのレベルを低下させることに関すると、治療有効量は、対象、または対象から採取した生体試料におけるサイトカインのレベルの約１％～約３００％の全体的な低下を引き起こす、化合物１または化合物２の量を指す。対象におけるサイトカイン発現レベルは、当分野で公知のアッセイ技法を使用して決定することができる。例えば、Ａｍｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． ５１１： １０７－１４２ （２００９）を参照されたい。例示的な非限定的なアッセイは、ＰＣＲをベースとするアッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕでのハイブリダイゼーションアッセイ、フローサイトメトリーアッセイおよび免疫学的または免疫組織学的アッセイを含む。

したがって、用語「容器」は、化合物１または化合物２を保管する、輸送する、分注するおよび／または取り扱うのに好適な、任意のレセプタクルおよび閉鎖物（ｃｌｏｓｕｒｅ）を意味する。非限定的な例示的な容器は、バイアル、アンプル、ボトルおよびシリンジを含む。

用語「インサート」とは、医師、薬剤師および対象が、製品の使用に関して情報に基づく決定を行うことを可能にするために必要な安全性および効力データと共に、製品を投与する方法の説明を提示する、医薬製品に伴う情報を意味する。添付文書は、一般に、医薬製品に関する「ラベル」とみなされる。

一部の実施形態では、２種またはそれより多い治療剤を組み合わせて投与すると、相乗効果を有することができる。「相乗効果」または「相乗性組合せ」または「相乗性組成物」におけるような、用語「相乗作用」、「相乗性」、「相乗的に」およびそれらの派生語とは、本明細書で使用される場合、薬剤および少なくとも１種の追加の治療剤の組合せの生物活性が、個々の薬剤が個々に投与された場合の生物活性の合計よりも大きい状況を指す。例えば、用語「相乗的に有効な」とは、本明細書で使用される場合、複数の薬物の総効果が、各薬物の個々の効果の合計よりも大きくなることを引き起こす、化合物１または化合物２と別の治療剤との間の相互作用を指す。Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ４１：９３－１４１ （１９８９）。

相乗作用は、「相乗作用指数（ｓｙｎｅｒｇｙ ｉｎｄｅｘ）（ＳＩ）」に関して表すことができ、これは、Ｆ． Ｃ． Ｋｕｌｌ ｅｔ ａｌ． Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ９， ５３８ （１９６１）によって記載されている方法によって、以下：
Ｑ_ａＱ_Ａ＋Ｑ_ｂＱ_Ｂ＝相乗作用指数（ＳＩ）
（式中、

Ｑ_Ａは、構成成分Ａに関する、エンドポイントを生じる、単独で作用する構成成分Ａの濃度であり、

Ｑ_ａは、エンドポイントを生じる、混合物中での構成成分Ａの濃度であり、

Ｑ_Ｂは、構成成分Ｂに関する、エンドポイントを生じる、単独で作用する構成成分Ｂの濃度であり、および

Ｑ_ｂは、エンドポイントを生じる、混合物中での構成成分Ｂの濃度である）
によって決定される比から、一般に、決定することができる。

一般に、Ｑ_ａ／Ｑ_ＡおよびＱ_ｂ／Ｑ_Ｂの和が、１より大きい場合、拮抗作用が示される。和が１に等しい場合、相加性が示される。和が１未満である場合、相乗作用が実証される。ＳＩが小さいほど、その具体的な混合物によって示される相乗作用が大きくなる。したがって、「相乗性組合せ」は、単独で使用される際に、個々の構成成分の観察された活性に基づいて予期され得るものよりも高い活性を有する。さらに、構成成分の「相乗的に有効な量」とは、例えば、組成物中に存在する別の治療剤において相乗効果を発揮するのに必要な、構成成分の量を指す。

用語「断続的用量投与」、「断続的な投薬スケジュール」および類似の用語は、本明細書で使用される場合、化合物１または化合物２の対象への非連続投与を指す。例えば、月曜日、水曜日および金曜日に対象に化合物１または化合物２を投与し、火曜日、木曜日、土曜日および日曜日に投与しないことが、非限定的な例示的な断続的な投薬スケジュールである。

化合物１または化合物２の断続的用量投与は、連続投薬により達成される効力を維持または改善することがあるが、副作用は少なく、例えば、体重減少が少ない。本開示において有用な断続的用量投与レジメンは、それを必要とする対象への化合物１または化合物２の治療有効量を提供する任意の不連続な投与レジメンを包含する。断続的な投薬レジメンは、連続投薬レジメンにおいて使用される場合と等しい用量、それよりも少ない用量、または多い用量の化合物１または化合物２を使用することができる。化合物１または化合物２の断続的用量投与の利点には、以下に限定されないが、安全性の改善、毒性の低下、例えば、体重低下の減少、曝露の増大、効力の増大、および／または対象の服薬遵守の向上が含まれる。化合物１または化合物２が、単剤として投与された場合、または１種または複数の必要に応じた治療剤と組み合わせて投与された場合、これらの利点が実現され得る。投与は、化合物１または化合物２を、対象に投与するよう計画されたその日に、単回用量で、または分割用量で、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、またはそれより多く行われ得る。投薬はまた、任意の好適な経路、例えば、経口、静脈内または皮下を介して行うことができる。一実施形態では、化合物１または化合物２は、対象に経口投与される。別の実施形態では、化合物１または化合物２は、化合物を投与するよう計画されたその日に、１回（ＱＤ）または２回（ＢＩＤ）、対象に投与される。

化合物１または化合物２および１種または複数の必要に応じた治療剤を対象に投与することに関連して使用される、「組み合わせて」という語句は、化合物１または化合物２および１種または複数の必要に応じた治療剤が、例えば、単一医薬組成物もしくは製剤の部分として一緒に、または例えば、２種もしくはそれより多い別個の医薬組成物もしくは製剤の部分として別個に、対象に投与され得ることを意味する。したがって、化合物１または化合物２および１種または複数の必要に応じた治療剤を対象に投与することに関連して使用される、「組み合わせて」という語句は、化合物１または化合物２および１種または複数の必要に応じた治療剤を逐次に投与することを包含することが意図されており、この場合、化合物１または化合物２および１種または複数の必要に応じた治療剤は、異なる時間に対象に投与される、および同時に投与される、または実質的に同時に投与される。化合物１または化合物２および１種または複数の必要に応じた治療剤の逐次投与または実質的同時投与は、以下に限定されないが、経口経路、静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路などを含む、任意の適切な経路によって実施され得る。化合物１または化合物２および１種または複数の必要に応じた治療剤は、同一経路によって、または異なる経路によって投与され得る。例えば、組合せのうちの１種または複数の必要に応じた治療剤は、静脈内注射により投与されてもよい一方、組合せのうちの化合物１は、経口投与されてもよい。化合物１または化合物２および１種または複数の必要に応じた治療剤はまた、交互に投与されてもよい。一実施形態では、化合物１または化合物２および１種または複数の必要に応じた治療剤は、別個に、例えば、２種またはそれより多くの別個の医薬組成物または製剤の部分として、対象に投与される。

用語「ヒトコロナウイルス」とは、本明細書で使用される場合、ヒトに感染する、棒状突起物がちりばめられた脂質エンベロープを有する、プラス鎖ＲＮＡウイルス、およびその変異株を指す。Ｓｅｘｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ９０：７４１５－７４２８ （２０１６）。

用語「ＨＣｏＶ－２２９Ｅ」、「ＨＣｏＶ－ＯＣ４３」、「ＨＣｏＶ－ＮＬ６３」、「ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１」、「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ」、「ＭＥＲＳ－ＣｏＶ」および「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」は、本明細書で使用される場合、ヒトに感染することが知られている、コロナウイルス病原体を指す。Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２０１６， ４， ２６； ｄｏｉ：１０．３３９０／ｄｉｓｅａｓｅｓ４０３００２６； Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔ ５５：１－９ （２０２０）。

用語「急性呼吸窮迫症候群」または「ＡＲＤＳ」とは、本明細書で使用される場合、とりわけ血液中の低い酸素レベルをもたらす、肺の状態を指す。Ｒａｎｉｅｉ ｅｔ ａｌ．， ＪＡＭＡ ３０７：２５２６－２５３３ （２０１２）。

用語「全身性炎症反応症候群」または「ＳＩＲＳ」は、本明細書で使用される場合、体全体に罹患する炎症状態を指す。Ｊａｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＨＳＲ Ｐｒｏｃ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ａｎｅｓｔｈ． ２： １６１－１７５ （２０１０）。ＳＩＲＳの合併症には、以下に限定されないが、急性腎臓損傷、ショックおよび多臓器不全症候群が含まれる。ＳＩＲＳの症状発現には、以下に限定されないが、３６℃（９６．８°Ｆ）未満または３８℃（１００．４°Ｆ）より高い体温；１分間あたり９０拍より多い心拍数；１分間あたり２０回の呼吸より多い頻呼吸（高い呼吸数）；または４．３ｋＰａ（３２ｍｍＨｇ）未満の二酸化炭素の動脈血分圧；および４０００個の細胞／ｍｍ^３（４×１０９細胞／Ｌ）未満または１２，０００個の細胞／ｍｍ^３（１２×１０９細胞／Ｌ）超の白血球数が含まれる。これらの診断基準の２つまたはそれより多くが、感染の証拠を伴ってまたは伴わずに合致する場合、患者は、ＳＩＲＳと診断され得る。Ｂｏｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｓｔ １０１：１６４４－１６５５ （１９９２）。

「コロナウイルス疾患２０１９」または「ＣＯＶＩＤ－１９」という用語は、本明細書で使用される場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるウイルス性呼吸器疾患を指す。

用語「レベル」、「発現のレベル」、「発現レベル」などは、互換的に使用され、対象、または対象から採取した生体試料中に存在するサイトカインの量を指す。

用語「レベルの低下」などは、本明細書で使用される場合、参照値、または対象に由来する別の生体試料と比べた、対象、または対象から採取した生体試料におけるサイトカインのレベルの約１％～約１０００％、例えば、約１％～約３００％、約１％～約１００％、約５％～約７５％または約３０％～約７０％の全体的な低下を指す。一実施形態では、レベルの低下は、参照値、または対象に由来する別の生体試料と比べた、対象、または対象から採取した生体試料におけるサイトカインのレベルの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％または約５００％の全体的な低下を指す。

用語「レベルの上昇」などは、本明細書で使用される場合、参照値、または対象に由来する別の生体試料と比べた、対象、または対象から採取した生体試料におけるサイトカインのレベルの約１％～約１０００％、例えば、約１％～約３００％、約１％～約１００％、約５％～約５０％、または約３０％～約７０％の全体的な上昇を指す。一実施形態では、レベルの上昇は、参照値、または対象に由来する別の生体試料と比べた、対象、または対象から採取した生体試料におけるサイトカインのレベルの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％または約５００％の全体的な上昇を指す。

用語「参照値」とは、本明細書で使用される場合、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有さない対象、あるいはウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有さない対象から採取した生体試料に存在する、サイトカインの量の所定の値を指す。当業者が認識している通り、参照値は、予め決められており、例えば、サイトカインを定量するために使用される具体的なサイトカイン検出アッセイの特異度および／または感度に関して、要件を満たすように設定される。例えば、アッセイ感度または特異度はそれぞれ、ある特定の限界値、例えば、８０％、９０％または９５％に設定されなければならないことがある。これらの要件は、正または負の予測値に関しても定義され得る。それにもかかわらず、本開示の教示に基づいて、それらの要件を満たす参照値に到達することが常に可能となる。一実施形態では、参照値は健常な個体において決定される。参照値は、一実施形態では、対象が属する疾患実体、例えば、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患において、予め決められている。ある特定の実施形態では、参照値は、調査した疾患実体における、値の全体的な分布の、例えば２５％～７５％の間の任意のパーセンテージに設定することができる。他の実施形態では、参照レベルは、調査した疾患実体または所与の集団における、値の全体的な分布から決定される、例えば、メジアン、三分位数、四分位数または五分位数に設定することができる。一実施形態では、参照値は、調査した疾患実体における、値の全体的な分布から決定される、メジアン値に設定される。一実施形態では、参照値は、患者の性別に依存することがあり、例えば、男性および女性は、対象の状態または疾患の、異なる参照レベルおよび／または重症度を有することがある。

サイトカイン発現レベルは、ＰＣＲベースのアッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションアッセイ、フローサイトメトリーアッセイ、免疫学的または免疫組織学的アッセイなどの、いくつかの公知のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ技法の１つによって求めることができる。一実施形態では、サイトカイン発現レベルは、定量的ＰＣＲ、プロテオミクス、免疫学的方法、プロテオミクス、例えば、ＥＬＩＳＡ、酵素結合免疫吸着スポット（ＥＬＩｓｐｏｔ）、抗体アレイアッセイおよびビーズベースのアッセイ、フローサイトメトリーまたはマイクロ流体プラットフォームによって求められる。別の実施形態では、サイトカイン発現レベルは、免疫学的アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡによって求められる。

非限定的な、例示的なサイトカインとしてＩＬ－４を使用する例として、好適な技法は、生体試料をＩＬ－４またはＩＬ－４に対する受容体に結合することが可能な作用剤に接触させ、この作用剤とＩＬ－４、またはＩＬ－４に対する受容体との複合体の形成を検出することによって、試料中のＩＬ－４またはＩＬ－４に対する受容体のレベルを検出する方法を含む。作用剤は、任意の好適な結合性分子、例えば、抗体、ポリペプチド、ペプチド、オリゴヌクレオチド、アプタマーまたは低分子とすることができ、形成された複合体の検出を可能にするよう、例えば可視化するよう必要に応じて標識されてもよい。それらの検出のための好適な標識および手段は、当業者に周知であり、蛍光標識（例えば、フルオレセイン、ローダミン、エオシンおよびＮＤＢ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ユーロピウム（Ｅｕ）、テルビウム（Ｔｂ）およびサマリウム（Ｓｍ）などの希土類元素のキレート、テトラメチルローダミン、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、４－メチルウンベリフェロン、７－アミノ－４－メチルクマリン、Ｃｙ３、Ｃｙ５）、同位体マーカー、放射性同位体（例えば、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ）、化学発光標識（例えば、アクリジニウムエステル、ルミノール、イソルミノール）、酵素（例えば、ペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、グルコースオキシダーゼ、ベータ－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ）、抗体、リガンドおよび受容体を含む。検出技法は、当業者に周知であり、標識剤に対応するよう選択することができる。好適な技法には、オリゴヌクレオチドタグのＰＣＲ増幅、質量分析法、例えば、レポータータンパク質による基質の酵素変換時の蛍光もしくは色の検出、または放射能の検出が含まれる。アッセイは、試料中のＩＬ－４、またはＩＬ－４に対する受容体の量を定量するよう構成され得る。対象からの試験試料に由来する、ＩＬ－４、またはＩＬ－４に対する受容体の定量した量は、参照値または対象に由来する別の試料と比較してもよく、この比較は、試験試料が、参照値または他の試料の量よりも多い、または少ないＩＬ－４、またはＩＬ－４に対する受容体の量を、統計学的有意性の選択された程度に含有しているかどうかを決定するために使用することができる。一実施形態では、例えば、化合物１または化合物２の投与前に対象から採取した生体試料中のＩＬ－４の量を、化合物１または化合物２の投与後、例えば、投与の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、１週間後、２週間後、３週間後または４週間後に対象から採取した生体試料中のＩＬ－４の量と比較することができる。

対象から得られた生体試料は、任意の種類であってもよい。試料は、任意の組織または体液、例えば、血液試料、血液に由来する試料、血清試料、リンパ液試料、精液試料、唾液試料、滑液試料から採取されてもよい。血液に由来する試料は、対象の血液の選択された画分、例えば、選択された細胞を含有する画分、または血漿もしくは血清画分とすることができる。試料は、組織試料もしくは生検材料；または対象から分離された細胞を含んでもよい。試料は、生検またはニードル吸引などの公知技法によって採取することができる。生体試料は、サイトカイン発現レベルを後で決定するため、保管および／または処理されてもよい。

一部の実施形態では、生体試料は、肺組織試料である。他の実施形態では、生体試料は、気管支肺胞洗浄液である。

用語「ＩＰ－１０」とは、本明細書で使用される場合、ＣＸＣＬ１０遺伝子によってコードされるサイトカインを指す。ＩＰ－１０はまた、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１０（ＣＸＣＬ１０）または小誘導性サイトカインＢ１０としても知られている。

用語「ＩＬ－４」とは、本明細書で使用される場合、インターロイキン４として知られるサイトカインを指す。

用語「ＩＦＮα２」とは、本明細書で使用される場合、ＩＦＮＡ２遺伝子によってコードされるサイトカインを指す。ＩＦＮα２は、インターフェロンアルファ－２としても知られている。

用語「ＩＦＮγ」とは、本明細書で使用される場合、ＩＦＮＧ遺伝子によってコードされるサイトカインを指す。ＩＦＮγはまた、タイプＩＩインターフェロンまたはインターフェロンガンマとしても知られている。

用語「ＴＮＦα」とは、本明細書で使用される場合、腫瘍壊死因子アルファまたはＴＮＦ－アルファとして知られるサイトカインを指す。

用語「ＭＣＰ１」は、本明細書で使用される場合、単球走化性タンパク質１、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）または小誘導性サイトカインＡ２としても知られるサイトカインを指す。

用語「ＩＬ－６」とは、本明細書で使用される場合、ＩＬ６遺伝子によってコードされるサイトカインを指す。ＩＬ－６は、インターロイキン６としても知られている。

用語「ＭＩＰ１－α」とは、本明細書で使用される場合、ＣＣＬ遺伝子によってコードされるサイトカインを指す。ＭＩＰ１－αは、マクロファージ炎症性タンパク質１－アルファまたはケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド３（ＣＣＬ３）としても知られている。

用語「ＩＬ－１２ｐ４０」とは、本明細書で使用される場合、ＩＬ１２Ｂ遺伝子によってコードされるサイトカインを指す。ＩＬ－１２ｐ４０は、ＩＬ－１２Ｂ、ナチュラルキラー細胞刺激因子２、細胞毒性リンパ球成熟因子ｐ４０またはインターロイキン－１２サブユニットｐ４０としても知られている。

用語「ＣＸＣＬ９」とは、本明細書で使用される場合、ガンマインターフェロン（ＭＩＧ）によって誘導されるモノカインとして知られるサイトカインを指す。

用語「ＲＡＮＴＥＳ」とは、本明細書で使用される場合、ＣＣＬ５遺伝子によってコードされるサイトカインを指す。

用語「ＣＤ４５」とは、本明細書で使用される場合、白血球共通抗原である汎白血球マーカーとしても知られる膜貫通タンパク質チロシンホスファターゼを指す。

Ｖ． 特定の実施形態
本開示は、それを必要とする対象における、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６、ＭＩＰ１－α、ＩＬ－１２ｐ４０、ＣＸＣＬ９、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＤ４５^＋細胞、Ｔ細胞もしくは好中球、またはそれらの組合せのレベルの低下に関する、以下の特定の実施形態を提供する。

実施形態１． それを必要とする対象における、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６またはＭＩＰ１－α、ＩＬ－１２ｐ４０、ＣＸＣＬ９、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＤ４５^＋細胞、Ｔ細胞もしくは好中球、またはそれらの組合せのレベルを低下させる方法であって、対象に治療有効量の化合物１または化合物２を投与するステップを含み、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、方法。

実施形態２． 対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患を有する、実施形態１の方法。

実施形態３． ウイルス感染が、ヒトコロナウイルス感染、インフルエンザウイルス感染またはＨＩＶウイルス感染である、実施形態２の方法。

実施形態４． ヒトコロナウイルスが、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶもしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、またはそれらの変異株である、実施形態３の方法。

実施形態５． ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、実施形態４の方法。

実施形態６． ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異株である、実施形態５の方法。

実施形態７． ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患が、高サイトカイン血症、血球貪食性リンパ組織球症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群または全身性炎症反応症候群である、実施形態２～６のいずれか１つの方法。

実施形態８． ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患が、急性呼吸窮迫症候群である、実施形態７の方法。

実施形態９． 対象が肺の急性炎症を有する、実施形態１の方法。

実施形態１０． 肺の急性炎症が、肺炎または急性呼吸窮迫症候群である、実施形態９の方法。

実施形態１１． 対象が間質性肺疾患を有する、実施形態１の方法。

実施形態１２． 間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、実施形態１１の方法。

実施形態１３． 対象に１種または複数の必要に応じた治療剤を投与するステップをさらに含む、実施形態１～１２のいずれか１つの方法。

実施形態１４． ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩を対象に投与するステップを含む、実施形態１～１３のいずれか１つの方法。

実施形態１５． ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩が、対象に経口懸濁剤として投与される、実施形態１４の方法。

実施形態１６． １ｍＬあたり約１５ｍｇのラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩を含む経口懸濁剤約５ｍＬ～約２５ｍＬが、１日１回、対象に投与される、実施形態１５の方法。

実施形態１７． ＩＰ－１０のレベルが低下する、実施形態１～１６のいずれか１つの方法。

実施形態１８． ＩＬ－４のレベルが低下する、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。

実施形態１９． ＩＦＮα２のレベルが低下する、実施形態１～１８のいずれか１つの方法。

実施形態２０． ＩＦＮγのレベルが低下する、実施形態１～１９のいずれか１つの方法。

実施形態２１． ＴＮＦαのレベルが低下する、実施形態１～２０のいずれか１つの方法。

実施形態２２． ＭＣＰ１のレベルが低下する、実施形態１～２１のいずれか１つの方法。

実施形態２３． ＩＬ－６のレベルが低下する、実施形態１～２２のいずれか１つの方法。

実施形態２４． ＭＩＰ１－αのレベルが低下する、実施形態１～２３のいずれか１つの方法。

実施形態２５． ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６もしくはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルが、免疫学的方法、例えば、ＥＬＩＳＡによって測定される、実施形態１～２４のいずれか１つの方法。

実施形態２６． ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６もしくはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルが、約１％～約１００％、例えば、約５％～約９５％、例えば、約１０％～約９０％、例えば、約２０％～約８５％、例えば、約３０％～約７０％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下する、実施形態１～２５のいずれか１つの方法。

実施形態２７． ＩＰ－１０のレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態２６の方法。

実施形態２８． ＩＬ－４のレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態２６または２７の方法。

実施形態２９． ＩＦＮα２のレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態２６～２８のいずれか１つの方法。

実施形態３０． ＩＦＮγのレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態２６～２９のいずれか１つの方法。

実施形態３１． 対象における、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６、ＭＩＰ１－α、ＩＬ－１２ｐ４０、ＣＸＣＬ９、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＤ４５^＋細胞、好中球もしくはＴ細胞、またはそれらの組合せのレベルの低下に使用するための、（ｉ）化合物１および薬学的に許容される担体；または（ｉｉ）化合物２および薬学的に許容される担体を含む組成物であって、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、組成物。

実施形態３２． 対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患を有する、実施形態３１の組成物。

実施形態３３． ウイルス感染が、ヒトコロナウイルス感染、インフルエンザウイルス感染またはＨＩＶウイルス感染である、実施形態３２の組成物。

実施形態３４． ヒトコロナウイルスが、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶもしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、またはそれらの変異株である、実施形態３３の組成物。

実施形態３５． ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、実施形態３４の組成物。

実施形態３６． ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異株である、実施形態３５の組成物。

実施形態３７． ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患が、高サイトカイン血症、血球貪食性リンパ組織球症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群または全身性炎症反応症候群である、実施形態３２～３６のいずれか１つの組成物。

実施形態３８． ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患が、急性呼吸窮迫症候群である、実施形態３７の組成物。

実施形態３９． 対象が肺の急性炎症を有する、実施形態３１の組成物。

実施形態４０． 肺の急性炎症が、肺炎または急性呼吸窮迫症候群である、実施形態３９の組成物。

実施形態４１． 対象が間質性肺疾患を有する、実施形態３１の組成物。

実施形態４２． 間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、実施形態４１の組成物。

実施形態４３． 対象に１種または複数の必要に応じた治療剤とともに投与する、実施形態３１～４２のいずれか１つの組成物。

実施形態４４． ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩を対象に投与するステップを含む、実施形態３１～４３のいずれか１つの組成物。

実施形態４５． ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩が、対象に経口懸濁剤として投与される、実施形態４４の組成物。

実施形態４６． １ｍＬあたり約１５ｍｇのラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩を含む経口懸濁剤約５ｍＬ～約２５ｍＬが、１日１回、対象に投与される、実施形態４５の組成物。

実施形態４７． ＩＰ－１０のレベルが低下する、実施形態１～４６のいずれか１つの組成物。

実施形態４８． ＩＬ－４のレベルが低下する、実施形態１～４７のいずれか１つの組成物。

実施形態４９． ＩＦＮα２のレベルが低下する、実施形態１～４８のいずれか１つの組成物。

実施形態５０． ＩＦＮγのレベルが低下する、実施形態１～４９のいずれか１つの組成物。

実施形態５１． ＴＮＦαのレベルが低下する、実施形態１～５０のいずれか１つの組成物。

実施形態５２． ＭＣＰ１のレベルが低下する、実施形態１～５１のいずれか１つの組成物。

実施形態５３． ＩＬ－６のレベルが低下する、実施形態１～５２のいずれか１つの組成物。

実施形態５４． ＭＩＰ１－αのレベルが低下する、実施形態１～５３のいずれか１つの組成物。

実施形態５５． ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６もしくはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルが、定量的ＰＣＲ、プロテオミクス、免疫学的方法、プロテオミクス、例えば、ＥＬＩＳＡ、酵素結合免疫吸着スポット（ＥＬＩｓｐｏｔ）、抗体アレイアッセイおよびビーズベースのアッセイ、フローサイトメトリーまたはマイクロ流体プラットフォームによって測定される、実施形態３１～４４のいずれか１つの組成物。

実施形態５６． ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６もしくはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルが、約１％～約１００％低下する、実施形態３１～５５のいずれか１つの組成物。

実施形態５７． ＩＰ－１０のレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態５６の組成物。

実施形態５８． ＩＬ－４のレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態５６または５７の組成物。

実施形態５９． ＩＦＮα２のレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態５６～５８のいずれか１つの組成物。

実施形態６０． ＩＦＮγのレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態５６～５９のいずれか１つの組成物。

実施形態６１． 対象における、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６またはＭＩＰ１－α、ＩＬ－１２ｐ４０、ＣＸＣＬ９、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＤ４５^＋細胞、好中球、またはＴ細胞、またはそれらの組合せのレベルの低下における使用のための化合物１または化合物２であって、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、化合物１または化合物２。

実施形態６２． 対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患を有する、実施形態６１の使用のための化合物１または化合物２。

実施形態６３． ウイルス感染が、ヒトコロナウイルス感染、インフルエンザウイルス感染またはＨＩＶウイルス感染である、実施形態６２の使用のための化合物１または化合物２。

実施形態６４． ヒトコロナウイルスが、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶもしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、またはそれらの変異株である、実施形態６３の使用のための化合物１または化合物２。

実施形態６５． ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、実施形態６４の使用のための化合物１または化合物２。

実施形態６６． ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異株である、実施形態６５の使用のための化合物１または化合物２。

実施形態６７． ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患が、高サイトカイン血症、血球貪食性リンパ組織球症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群または全身性炎症反応症候群である、実施形態６２～６６のいずれか１つの使用のための化合物１または化合物２。

実施形態６８． ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患が、急性呼吸窮迫症候群である、実施形態６７の使用のための化合物１または化合物２。

実施形態６９． 対象が肺の急性炎症を有する、実施形態６１の使用のための化合物１または化合物２。

実施形態７０． 肺の急性炎症が、肺炎または急性呼吸窮迫症候群である、実施形態６９の使用のための化合物１または化合物２。

実施形態７１． 対象が間質性肺疾患を有する、実施形態６１の使用のための化合物１または化合物２。

実施形態７２． 間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、実施形態７１の使用のための化合物１または化合物２。

実施形態７３． 対象に１種または複数の必要に応じた治療剤を投与するステップをさらに含む、実施形態６１～７２のいずれか１つの使用のための化合物１または化合物２。

実施形態７４． ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩を対象に投与するステップを含む、実施形態６１～７３のいずれか１つの使用のための化合物１または化合物２。

実施形態７５． ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩が、対象に経口懸濁剤として投与される、実施形態７４の使用のための化合物１または化合物２。

実施形態７６． １ｍＬあたり約１５ｍｇのラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩を含む経口懸濁剤約５ｍＬ～約２５ｍＬが、１日１回、対象に投与される、実施形態７５の使用のための化合物１または化合物２。

実施形態７７． ＩＰ－１０のレベルが低下する、実施形態６１～７６のいずれか１つの使用のための化合物１または化合物２。

実施形態７８． ＩＬ－４のレベルが低下する、実施形態６１～７７のいずれか１つの使用のための化合物１または化合物２。

実施形態７９． ＩＦＮα２のレベルが低下する、実施形態６１～７８のいずれか１つの使用のための化合物１または化合物２。

実施形態８０． ＩＦＮγのレベルが低下する、実施形態６１～７９のいずれか１つの使用のための化合物１または化合物２。

実施形態８１． ＴＮＦαのレベルが低下する、実施形態６１～８０のいずれか１つの使用のための化合物１または化合物２。

実施形態８２． ＭＣＰ１のレベルが低下する、実施形態６１～８１のいずれか１つの使用のための化合物１または化合物２。

実施形態８３． ＩＬ－６のレベルが低下する、実施形態６１～８２のいずれか１つの使用のための化合物１または化合物２。

実施形態８４． ＭＩＰ１－αのレベルが低下する、実施形態６１～８３のいずれか１つの使用のための化合物１または化合物２。

実施形態８５． ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６もしくはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルが、免疫学的方法、例えば、ＥＬＩＳＡによって測定される、実施形態６１～８４のいずれか１つの使用のための化合物１または化合物２。

実施形態８６． ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６もしくはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルが、約１％～約１００％、例えば、約５％～約９５％、例えば、約１０％～約９０％、例えば、約２０％～約８５％、例えば、約３０％～約７０％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下する、実施形態６１～８５のいずれか１つの使用のための化合物１または化合物２。

実施形態８７． ＩＰ－１０のレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態８６の使用のための化合物１または化合物２。

実施形態８８． ＩＬ－４のレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態８６または８７の使用のための化合物１または化合物２。

実施形態８９． ＩＦＮα２のレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態８６～８８のいずれか１つの使用のための化合物１または化合物２。

実施形態９０． ＩＦＮγのレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態８６～８９のいずれか１つの使用のための化合物１または化合物２。

実施形態９１． 対象における、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６、ＭＩＰ１－α、ＩＬ－１２ｐ４０、ＣＸＣＬ９、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＤ４５^＋細胞、Ｔ細胞もしくは好中球、またはそれらの組合せのレベルを低下させるための医薬の製造における化合物１または化合物２の使用であって、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、使用。

実施形態９２． 対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患を有する、実施形態９１の使用。

実施形態９３． ウイルス感染が、ヒトコロナウイルス感染、インフルエンザウイルス感染またはＨＩＶウイルス感染である、実施形態９２の使用。

実施形態９４． ヒトコロナウイルスが、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶもしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、またはそれらの変異株である、実施形態９３の使用。

実施形態９５． ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、実施形態９４の使用。

実施形態９６． ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異株である、実施形態９５の使用。

実施形態９７． ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患が、高サイトカイン血症、血球貪食性リンパ組織球症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群または全身性炎症反応症候群である、実施形態９２～９６のいずれか１つの使用。

実施形態９８． ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患が、急性呼吸窮迫症候群である、実施形態９７の使用。

実施形態９９． 対象が肺の急性炎症を有する、実施形態９１の使用。

実施形態１００． 肺の急性炎症が、肺炎または急性呼吸窮迫症候群である、実施形態９９の使用。

実施形態１０１． 対象が間質性肺疾患を有する、実施形態９１の使用。

実施形態１０２． 間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、実施形態１０１の使用。

実施形態１０３． 対象に１種または複数の必要に応じた治療剤を投与するステップをさらに含む、実施形態９１～１０２のいずれか１つの使用。

実施形態１０４． ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩を対象に投与するステップを含む、実施形態９１～１０３のいずれか１つの使用。

実施形態１０５． ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩が、対象に経口懸濁剤として投与される、実施形態１０４の使用。

実施形態１０６． １ｍＬあたり約１５ｍｇのラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩を含む経口懸濁剤約５ｍＬ～約２５ｍＬが、１日１回、対象に投与される、実施形態１０５の使用。

実施形態１０７． ＩＰ－１０のレベルが低下する、実施形態９１～１０６のいずれか１つの使用。

実施形態１０８． ＩＬ－４のレベルが低下する、実施形態９１～１０７のいずれか１つの使用。

実施形態１０９． ＩＦＮα２のレベルが低下する、実施形態９１～１０８のいずれか１つの使用。

実施形態１１０． ＩＦＮγのレベルが低下する、実施形態９１～１０９のいずれか１つの使用。

実施形態１１１． ＴＮＦαのレベルが低下する、実施形態９１～１１０のいずれか１つの使用。

実施形態１１２． ＭＣＰ１のレベルが低下する、実施形態９１～１１１のいずれか１つの使用。

実施形態１１３． ＩＬ－６のレベルが低下する、実施形態９１～１１２のいずれか１つの使用。

実施形態１１４． ＭＩＰ１－αのレベルが低下する、実施形態９１～１１３のいずれか１つの使用。

実施形態１１５． ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６もしくはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルが、免疫学的方法、例えば、ＥＬＩＳＡによって測定される、実施形態９１～１１４のいずれか１つの使用。

実施形態１１６． ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６もしくはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルが、約１％～約１００％、例えば、約５％～約９５％、例えば、約１０％～約９０％、例えば、約２０％～約８５％、例えば、約３０％～約７０％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下する、実施形態９１～１１５のいずれか１つの使用。

実施形態１１７． ＩＰ－１０のレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態１１６の使用。

実施形態１１８． ＩＬ－４のレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態１１６または１１７の使用。

実施形態１１９． ＩＦＮα２のレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態１１６～１１８のいずれか１つの使用。

実施形態１２０． ＩＦＮγのレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態１１６～１１９のいずれか１つの使用。

実施形態１２１． 容器中の化合物１または化合物２、およびＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６、ＭＩＰ１－α、ＩＬ－１２ｐ４０、ＣＸＣＬ９、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＤ４５^＋細胞、好中球もしくはＴ細胞、またはそれらの組合せのレベルの上昇を有する対象に化合物１または化合物２を投与するための指示を含むキットであって、対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患、肺の急性炎症または特発性肺線維症を有する、キット。

実施形態１２２． 対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患を有する、実施形態１２１のキット。

実施形態１２３． ウイルス感染が、ヒトコロナウイルス感染、インフルエンザウイルス感染またはＨＩＶウイルス感染である、実施形態１２２のキット。

実施形態１２４． ヒトコロナウイルスが、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶもしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、またはそれらの変異株である、実施形態１２３のキット。

実施形態１２５． ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、実施形態１２４のキット。

実施形態１２６． ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異株である、実施形態１２５のキット。

実施形態１２７． ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患が、高サイトカイン血症、血球貪食性リンパ組織球症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群または全身性炎症反応症候群である、実施形態１２２～１２６のいずれか１つのキット。

実施形態１２８． ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患が、急性呼吸窮迫症候群である、実施形態１２７のキット。

実施形態１２９． 対象が肺の急性炎症を有する、実施形態１２１のキット。

実施形態１３０． 肺の急性炎症が、肺炎または急性呼吸窮迫症候群である、実施形態１２９のキット。

実施形態１３１． 対象が間質性肺疾患を有する、実施形態１２１のキット。

実施形態１３２． 間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、実施形態１３１のキット。

実施形態１３３． 対象に１種または複数の必要に応じた治療剤を投与するステップをさらに含む、実施形態１２１～１３２のいずれか１つのキット。

実施形態１３４． ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩を対象に投与するステップを含む、実施形態１２１～１３３のいずれか１つのキット。

実施形態１３５． ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩が、対象に経口懸濁剤として投与される、実施形態１３４のキット。

実施形態１３６． １ｍＬあたり約１５ｍｇのラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩を含む経口懸濁剤約５ｍＬ～約２５ｍＬが、１日１回、対象に投与される、実施形態１３５のキット。

実施形態１３７． ＩＰ－１０のレベルが低下する、実施形態１２１～１３６のいずれか１つのキット。

実施形態１３８． ＩＬ－４のレベルが低下する、実施形態１２１～１３７のいずれか１つのキット。

実施形態１３９． ＩＦＮα２のレベルが低下する、実施形態１２１～１３８のいずれか１つのキット。

実施形態１４０． ＩＦＮγのレベルが低下する、実施形態１２１～１３９のいずれか１つのキット。

実施形態１４１． ＴＮＦαのレベルが低下する、実施形態１２１～１４０のいずれか１つのキット。

実施形態１４２． ＭＣＰ１のレベルが低下する、実施形態１２１～１４１のいずれか１つのキット。

実施形態１４３． ＩＬ－６のレベルが低下する、実施形態１２１～１４２のいずれか１つのキット。

実施形態１４４． ＭＩＰ１－αのレベルが低下する、実施形態１２１～１４３のいずれか１つのキット。

実施形態１４５． ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６もしくはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルが、免疫学的方法、例えば、ＥＬＩＳＡによって測定される、実施形態１２１～１４４のいずれか１つのキット。

実施形態１４６． ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６もしくはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルが、約１％～約１００％、例えば、約５％～約９５％、例えば、約１０％～約９０％、例えば、約２０％～約８５％、例えば、約３０％～約７０％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下する、実施形態１２１～１４５のいずれか１つのキット。

実施形態１４７． ＩＰ－１０のレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態１４６のキット。

実施形態１４８． ＩＬ－４のレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態１４６または１４７のキット。

実施形態１４９． ＩＦＮα２のレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態１４６～１４８のいずれか１つのキット。

実施形態１５０． ＩＦＮγのレベルが、約２０％～約８５％低下する、実施形態１４６～１４９のいずれか１つのキット。

実施形態１５１． それを必要とする対象に、治療有効量の化合物１または化合物２を投与するステップを含む方法であって、

（ａ）対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有しており、

（ｂ）ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患が、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６、ＭＩＰ１－α、ＩＬ－１２ｐ４０、ＣＸＣＬ９、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＤ４５^＋細胞、好中球もしくはＴ細胞、またはそれらの組合せのレベルの上昇を有することを特徴とする、
方法。

実施形態１５２． 対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患を有する、実施形態１５１の方法。

実施形態１５３． ウイルス感染が、ヒトコロナウイルス感染、インフルエンザウイルス感染またはＨＩＶウイルス感染である、実施形態１５２の方法。

実施形態１５４． ヒトコロナウイルスが、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶもしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、またはそれらの変異株である、実施形態１５３の方法。

実施形態１５５． ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、実施形態１５４の方法。

実施形態１５６． ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異株である、実施形態１５５の方法。

実施形態１５７． ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患が、高サイトカイン血症、血球貪食性リンパ組織球症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群または全身性炎症反応症候群である、実施形態１５２～１５６のいずれか１つの方法。

実施形態１５８． ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患が、急性呼吸窮迫症候群である、実施形態１５７の方法。

実施形態１５９． 対象が肺の急性炎症を有する、実施形態１５１の方法。

実施形態１６０． 肺の急性炎症が、肺炎または急性呼吸窮迫症候群である、実施形態１５９の方法。

実施形態１６１． 対象が間質性肺疾患を有する、実施形態１５１の方法。

実施形態１６２． 間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、実施形態１６１の方法。

実施形態１６３． 対象に１種または複数の必要に応じた治療剤を投与するステップをさらに含む、実施形態１５１～１６２のいずれか１つの方法。

実施形態１６４． ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩を対象に投与するステップを含む、実施形態１５１～１６３のいずれか１つの方法。

実施形態１６５． ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩が、対象に経口懸濁剤として投与される、実施形態１６４の方法。

実施形態１６６． １ｍＬあたり約１５ｍｇのラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩を含む経口懸濁剤約５ｍＬ～約２５ｍＬが、１日１回、対象に投与される、実施形態１６５の方法。

実施形態１６７． ＩＰ－１０のレベルが上昇する、実施形態１５１～１６６のいずれか１つの方法。

実施形態１６８． ＩＬ－４のレベルが上昇する、実施形態１５１～１６７のいずれか１つの方法。

実施形態１６９． ＩＦＮα２のレベル上昇する、実施形態１５１～１６８のいずれか１つの方法。

実施形態１７０． ＩＦＮγのレベルが上昇する、実施形態１５１～１６９のいずれか１つの方法。

実施形態１７１． ＴＮＦαのレベルが上昇する、実施形態１５１～１７０のいずれか１つの方法。

実施形態１７２． ＭＣＰ１のレベルが上昇する、実施形態１５１～１７１のいずれか１つの方法。

実施形態１７３． ＩＬ－６のレベルが上昇する、実施形態１５１～１７２のいずれか１つの方法。

実施形態１７４． ＭＩＰ１－αのレベルが上昇する、実施形態１５１～１７３のいずれか１つの方法。

実施形態１７５． ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６もしくはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルが、免疫学的方法、例えば、ＥＬＩＳＡによって測定される、実施形態１５１～１７４のいずれか１つの方法。

実施形態１７６． ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６もしくはＭＩＰ１－α、またはそれらの組合せのレベルが、約１％～約１００％、例えば、約５％～約９５％、例えば、約１０％～約９０％、例えば、約２０％～約８５％、例えば、約３０％～約７０％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％上昇する、実施形態１５１～１７５のいずれか１つの方法。

実施形態１７７． ＩＰ－１０のレベルが、約２０％～約８５％上昇する、実施形態１７６の方法。

実施形態１７８． ＩＬ－４のレベルが、約２０％～約８５％上昇する、実施形態１７６または１７７の方法。

実施形態１７９． ＩＦＮα２のレベルが、約２０％～約８５％上昇する、実施形態１７６～１７８のいずれか１つの方法。

実施形態１８０． ＩＦＮγのレベルが、約２０％～約８５％上昇する、実施形態１７６～１７９のいずれか１つの方法。

実施形態１８１． ＩＬ－１２ｐ４０のレベルが、例えば、約３０％～約９０％低下する、実施形態１～３０のいずれか１つの方法。

実施形態１８２． ＣＸＣＬ９のレベルが、例えば、約３０％～約９０％低下する、実施形態１～３０または１８１のいずれか１つの方法。

実施形態１８３． ＲＡＮＴＥＳのレベルが、例えば、約３０％～約９０％低下する、実施形態１～３０、１８１または１８２のいずれか１つの方法。

実施形態１８４． ＣＤ４５^＋細胞のレベルが、例えば、約３０％～約６０％低下する、実施形態１～３０または１８１～１８３のいずれか１つの方法。

実施形態１８５． 好中球のレベルが、例えば、約４０％～約８０％低下する、実施形態１～３０または１８１～１８４のいずれか１つの方法。

実施形態１８６． ＩＬ－１２ｐ４０のレベルが、例えば、約３０％～約９０％低下する、実施形態３１～６０のいずれか１つの組成物。

実施形態１８７． ＣＸＣＬ９のレベルが、例えば、約３０％～約９０％低下する、実施形態３１～６０または１８６のいずれか１つの組成物。

実施形態１８８． ＲＡＮＴＥＳのレベルが、例えば、約３０％～約９０％低下する、実施形態３１～６０、１８６または１８７のいずれか１つの組成物。

実施形態１８９． ＣＤ４５^＋細胞のレベルが、例えば、約３０％～約６０％低下する、実施形態３１～６０または１８６～１８８のいずれか１つの組成物。

実施形態１９０． 好中球のレベルが、例えば、約４０％～約８０％低下する、実施形態３１～６０または１８６～１８９のいずれか１つの組成物。

実施形態１９１． ＩＬ－１２ｐ４０のレベルが、例えば、約３０％～約９０％低下する、実施形態６１～９０のいずれか１つの使用のための、化合物１または化合物２。

実施形態１９２． ＣＸＣＬ９のレベルが、例えば、約３０％～約９０％低下する、実施形態６１～９０または１９１のいずれか１つの使用のための、化合物１または化合物２。

実施形態１９３． ＲＡＮＴＥＳのレベルが、例えば、約３０％～約９０％低下する、実施形態６１～９０、１９１または１９２のいずれか１つの使用のための、化合物１または化合物２。

実施形態１９４． ＣＤ４５^＋細胞のレベルが、例えば、約３０％～約６０％低下する、実施形態６１～９０または１９１～１９３のいずれか１つの使用のための、化合物１または化合物２。

実施形態１９５． 好中球のレベルが、例えば、約４０％～約８０％低下する、実施形態６１～９０または１９１～１９４のいずれか１つの使用のための、化合物１または化合物２。

実施形態１９６． ＩＬ－１２ｐ４０のレベルが、例えば、約３０％～約９０％低下する、実施形態９１～１２０のいずれか１つの使用。

実施形態１９７． ＣＸＣＬ９のレベルが、例えば、約３０％～約９０％低下する、実施形態９１～１２０または１９６のいずれか１つの使用。

実施形態１９８． ＲＡＮＴＥＳのレベルが、例えば、約３０％～約９０％低下する、実施形態９１～１２０、１９６または１９７のいずれか１つの使用。

実施形態１９９． ＣＤ４５^＋細胞のレベルが、例えば、約３０％～約６０％低下する、実施形態９１～１２０または１９６～１９８のいずれか１つの使用。

実施形態２００． 好中球のレベルが、例えば、約４０％～約８０％低下する、実施形態９１～１２０または１９６～１９９のいずれか１つの使用。

（実施例１）
ＣＯＶＩＤ－１９対象の処置
下気道感染症（ＬＲＴＩ）を有する患者に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって引き起こされる肺炎の症状を呈する場合、最大で２８日間の期間、ＭＩＮ－１０２を、１日１回用量として投与する。１日用量のＭＩＮ－１０２は、経口懸濁剤として１８０ｍｇとなる。この研究は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によってＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染、および肺浸潤のＸ線撮影での証拠によりＬＲＴＩが確認された≧１８歳の男性および女性の入院患者を募る。患者は、以下の基準：発熱、呼吸数、末梢血中の酸素飽和度、酸素補給の必要性および咳の重症度に基づいて、死亡の発生数、集中治療室への配置の必要性およびＬＲＴＩの症状から回復するまでの時間について定期的に調査する。症状が改善した場合、退院時期も決まるであろう。

（実施例２）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイク糖タンパク質を含有するウイルス様粒子の存在下での、マクロファージ、単球およびＤＣにおけるサイトカイン産生。
プロトコル：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質ＶＬＰは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質をコードするプラスミド、および非感染性であるが融合性のシュードタイプ化ＶＬＰ（エボラＶＰ４０－ｅＧＦＰ、エボラＶＰ４０－ナノ－ルシフェラーゼ、およびエボラ－ＶＰ４０－ベータラクタマーゼ）を生成するために使用される様々な構築物との共トランスフェクションによって生成する。ＨＥＫ－２９３Ｔ細胞をトランスフェクトし、４８時間後に、ウイルスを含有する上清を採集し、使用するまで－８０℃で凍結する。これらのウイルスストックは、Ｖｅｒｏ Ｅ６を使用してトリチウム化し、ＶＰ４０ ＥＬＩＳＡ免疫アッセイにより定量する。マクロファージ、単球およびＤＣ（ＡＰＣ；ｎ＝３の異なる細胞ドナー）は、レリグリタゾンの非存在下または存在下で２４時間、ＶＬＰ_{ＣｏＶ２－スパイク／ＶＰ４０－ｅＧＦＰ}およびＶＬＰ_{ＣｏＶ２－スパイク／ＶＰ４０－ベータラクタマーゼ}に曝露させる。条件ごとに、１２ウェルプレートにおいて、ＶＦ＝１ｍｌで、０．８×１０^６個の細胞を使用する。３つのＡＰＣを評価する。ウイルス曝露して２４時間後、上清を採集し、Ｌｕｍｉｎｅｘ評価まで、－８０℃で保管する。並行して、細胞も採集し、ＦＡＣＳによってアッセイして測定する。

１）ｅＧＦＰによるウイルスの取り込み

２）ベータ－ラクタマーゼによるウイルス融合

３）活性化マーカー（ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ８３、ＣＤ８６、Ｓｉｇｌｅｃ－１、ＤＣ－ＳＩＧＮ）の上方調節

上清をサイトカイン放出について評価し、Ｌｕｍｉｎｅｘ技術を使用して、モック処置細胞と比較する。

（実施例３）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の存在下での、マクロファージにおけるサイトカイン産生に及ぼすＭＩＮ－１０２の免疫調節効果
材料および方法
Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞で増殖し、配列決定済みのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２臨床分離株を、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞で滴定し、「細胞の５０％を死滅させる組織培養感染用量」（ＴＣＩＤ５０）を確立し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２核タンパク質ＥＬＩＳＡ免疫アッセイ（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）で定量した。

３名のドナーからの単球（ネガティブ選択）に由来するマクロファージを、Ｐｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ １２：３７ （２０１５）に記載されている通りに培養し、ＭＩＮ－１０２の非存在下または存在下で、１～２のＭＯＩ／ＴＣＩＤ５０で２４時間、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２臨床分離株に曝露させたかまたは未処置のまま静置した。

ＭＩＮ－１０２（レリグリタゾン）を、２つの異なる時点で追加した：１）前処置（感染の４８時間前および感染時）、および２）治療（感染時）。再懸濁後、０．５μＭ、２μＭおよび５μＭの３つの異なる濃度をアッセイした。対照細胞は、５μＭで再懸濁に使用するＤＭＳＯビヒクルを含んだ。ウェルあたり３３０μｌのＶｆ中０．３×１０^６個の細胞を、２４ウェルプレートに２連でプレートした。以下の条件をドナーごとにアッセイした。

ウイルスなし

ＤＭＳＯ１０％を含む５μＭのビヒクル；

治療および前処置のための、５００ｎＭ（０．１ｍＭ ＤＭＳＯ１０％）のＭＩＮ－１０２；および

治療および前処置のための、５μＭ（０．１ｍＭ ＤＭＳＯ１０％）のＭＩＮ－１０２。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス

ＤＭＳＯ１０％を含む５μＭのビヒクル；

治療および前処置のための、５００ｎＭ（０．１ｍＭ ＤＭＳＯ１０％）のＭＩＮ－１０２；

治療および前処置のための、２μＭ（０．１ｍＭ ＤＭＳＯ１０％）のＭＩＮ－１０２；および

治療および前処置のための、５μＭ（０．１ｍＭ ＤＭＳＯ１０％）のＭＩＮ－１０２。

感染して２４時間後に、細胞および上清（６００μｌ）を採集した。細胞をＥＬＩＳＡのために溶解緩衝液により溶解し、５分間、３００ｇで遠心分離によって集めて、ＥＬＩＳＡ用に上清を採集した。細胞滴定Ｇｌｏ発光アッセイを使用して、細胞を生存率についてアッセイした。上清および溶解細胞を処理するまで、－８０℃で保管した。

ウイルスを不活性化するため、ホルムアルデヒドにより固定した採集した上清（Ｄｏｗａｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ３４８（１－２）：３０－３５ （２００９））を、サイトカイン放出について評価し、Ｌｕｍｉｎｅｘ技術を使用してモック処置細胞と比較した。サイトカインパネルは、以下のサイトカイン：ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－６、ＩＬ－４、インターフェロン－γ、誘導性タンパク質１０（ＩＰ－１０）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ１）、マクロファージ炎症性タンパク質１－α（ＭＩＰ１－α）、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦα）およびインターフェロンアルファ－２（ＩＦＮα２）を含んだ。

結果
モック処置したマクロファージの上清において、いくつかのサイトカインを測定し、Ｌｕｍｉｎｅｘ技術を使用して、感染の２４時間後に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を曝露させた培養物と比較した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２曝露時に、マクロファージは、より高いレベルのＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγおよびＩＬ－６を放出した（図１～１０）。上昇傾向が、ＴＮＦαおよびＭＩＰ１－αなどの他のサイトカインについても観察された。

ＭＩＮ－１０２の存在下でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって上方調節されたそれらのサイトカインの減少があり、その効果は、ほとんどが治療条件について観察された。ＩＰ－１０、ＩＬ４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１およびＩＬ６について、サイトカインの有意な減少（サイトカイン分泌の低下は、平均で６７％～３６％までの範囲）が観察された。ＭＩＰ１－αの場合、９０％の減少に達した。ＩＬ２およびＩＬ７分泌に対する効果は、検出されなかった。

この実験の結果により、ＭＩＮ－１０２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の存在下でマクロファージに対して効果を示し、ＡＲＤＳ合併症に関与するいくつかのサイトカインを減少させる一助となることが示される。Ｄｅｌ Ｖａｌｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２６：１７ （２０２０）。この効果は、治療条件、および２μＭの濃度において、特に有意であった。

ＣＯＶＩＤ－１９患者において、ＭＩＮ－１０２の投与により、ＩＰ－１０、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ－６、ＭＣＰ１およびＭＩＰ１－αを下方調節する治療利益は以下の通りに要約することができる：

ＩＰ－１０：疾患悪化を発症し続けた患者において増加した。Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ５８８：３１５－３２０ （２０２０）。

ＩＦＮα２およびＩＦＮγ：インターフェロンは、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２に感染した個体における、ウイルス複製を制御する一助となり得る、強力な抗ウイルス薬である。しかし、ウイルス複製は経時的に低下し、疾患進行の後期では、これらのＩＦＮは、免疫活性化の一因となり得る。さらに、ウイルス受容体ＡＣＥ２は、インターフェロンにより刺激された遺伝子であるので（Ｚｉｅｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ １８１（５）：１０１６－１０３５．ｅ１９ （２０２０））、インターフェロンの制御は、この受容体の発現を低下させる一助となり得る。重篤なＣＯＶＩＤ－１９患者は、ＩＦＮ応答が損なわれている一方（Ｈａｄｊａｄｊ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ３６９（６５０４）：７１８－７２４ （２０２０））、ＷＨＯの大規模な臨床試験では、ＩＦＮγによる処置は、いかなる利益もないことが実証されている。Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２０２０ Ｄｅｃ ２： ＮＥＪＭｏａ２０２３１８４。さらに、呼吸補助を必要とする患者において、死亡率が低下した唯一の処置である、デキサメタゾン（Ｈｏｒｂｙ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２０２０ Ｊｕｌｙ １７： ＮＥＪＭｏａ２０２１４３６）もまた、Ｉ型インターフェロン（Ｆｌａｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ３０（１９）：４５６４－４５７４ （２０１０））およびＩＩＩ型インターフェロンを阻害した。Ｈｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７０（９）：４８３３－４８３９ （２００３）。

ＴＮＦαおよびＩＬ－６：これらのサイトカインの血清中レベルは、疾患重症度および死亡の独立した、有意な予測因子である。Ｄｅｌ Ｖａｌｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２６：１７ （２０２０）。

ＭＣＰ１およびＭＩＰ１－α：ＩＣＵ患者は、非ＩＣＵ患者と比べて、これらの２種のサイトカインのより高い血漿中レベルを有した。Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ． ３９５（１０２２３）：４９７－５０６ （２０２０）。

（実施例４）
マウスにおける、ＬＰＳにより誘発された急性肺損傷モデルにおける、ＭＩＮ－１０２およびＭ３の評価
表２は、マウスにおける、ＬＰＳにより誘発された急性肺損傷（ＡＬＩ）モデル研究において試験した群を要約している。研究概略図は、図１１に示されている。

手短に述べると、７～８週齢のＣ５７Ｂｌ／６マウスを、リポ多糖（ＬＰＳ）口腔吸引（５ｍｇ／Ｋｇ）に曝露させた。動物は、－１日目から２日目まで６～８時間の間隔でｂｉｄで、および３日目の安楽死させる１時間前にＱＤで、ビヒクル、Ｍ３（５０ｍｇ／Ｋｇ、または異なる用量２５および５０ｍｇ／ＫｇのＭＩＮ－１０２）のいずれかで経口処置した。３日目に、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中のタンパク質含有量、サイトカイン評価、およびＦＡＣＳ解析による白血球計数を行った。これらの結果は、図１１～２０、ならびに表３および表４に示されている。Ｈ＆Ｅ組織学のために、肺を採集し、埋包し、処理した。これらの結果は、図２１および図２２に示されている。

ＭＩＮ－１０２により、すべての用量において、白血球（ＣＤ４５陽性細胞）の総数がビヒクル群に対して５０％、および好中球（約５８％の最大低下）が低下した。Ｔ細胞（約４７％の最大低下）。ＢＡＬＦにおける総タンパク質含有量も、用量依存的に、３０から５０％に低下した。同様に、Ｍ３により、白血球の合計数が６７％、好中球が７２％、Ｂ細胞が５２％、Ｔ細胞が７４％、およびタンパク質含有量が６３％、低下した。

サイトカイン分析により、ＭＩＮ－１０２およびＭ３の両方の、ＢＡＬＦでのサイトカインおよびケモカイン（ＩＬ－６、ＩＬ１２ｐ４０；ＩＰ－１０、ＭＩＧ、ＲＡＮＴＥＳおよびＴＮＦ－アルファ）の分泌が、５０％から９０％に、大部分は用量依存的に減少させる効果があることが明らかになった。

ＭＩＮ－１０２およびＭ３は、好中球およびＴ細胞の動員および活性化を低下させ、これによって、ＬＰＳにより誘発されたＡＬＩを予防する。

組織学的研究により、Ｍ３またはＭＩＮ－１０２の処置からの改善が示される。例えば、血管周囲／細気管支周囲空間（４０および３１％）における単核細胞浸潤の軽減、ならびに間質（６２および４８％）および肺胞（６４および５３％）における好中球動員の低下が存在する。図２１を参照されたい。さらに、肺胞における中隔肥厚は、それぞれ、Ｍ３およびＭＩＮ－１０２について減少した（７９および４３％）。図２２を参照されたい。

本明細書において化合物、方法、キットおよび組成物をこれまで十分に説明してきたが、本明細書において提示されている方法、化合物および組成物、またはそれらの任意の実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、条件、製剤および他のパラメータの広く等価な範囲内で同じことを行うことができることが、当業者によって理解されよう。本明細書において引用されている特許、特許出願および公開物はすべて、これらの全体が参照により本明細書に完全に組み込まれている。

Claims (78)

1. ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患の処置を必要とする対象において、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を処置する方法であって、前記対象に治療有効量の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
2. ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患の処置を必要とする対象において、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患を処置するための、請求項１に記載の方法。
3. 前記ウイルス感染が、ヒトコロナウイルス感染、インフルエンザウイルス感染またはＨＩＶウイルス感染である、請求項２に記載の方法。
4. 前記ヒトコロナウイルスが、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶもしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、またはそれらの変異株である、請求項３に記載の方法。
5. 前記ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項４に記載の方法。
6. 前記ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異株である、請求項５に記載の方法。
7. 前記ウイルス感染によって引き起こされる前記炎症性肺状態または疾患が、高サイトカイン血症、血球貪食性リンパ組織球症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群または全身性炎症反応症候群である、請求項２～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記ウイルス感染によって引き起こされる前記炎症性肺状態または疾患が、急性呼吸窮迫症候群である、請求項７に記載の方法。
9. 肺の急性炎症の処置を必要とする対象において、肺の急性炎症を処置するための、請求項１に記載の方法。
10. 肺の前記急性炎症が細菌感染によって引き起こされる、請求項９に記載の方法。
11. 肺の前記急性炎症が、肺炎または急性呼吸窮迫症候群である、請求項９に記載の方法。
12. 間質性肺疾患の処置を必要とする対象において、間質性肺疾患を処置するための、請求項１に記載の方法。
13. 前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記対象に１種または複数の必要に応じた治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩を前記対象に投与するステップを含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩が、前記対象に経口懸濁剤として投与される、請求項１５に記載の方法。
17. １ｍＬあたり約１５ｍｇのラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩を含む経口懸濁剤約５ｍＬ～約２５ｍＬが、１日１回、前記対象に投与される、請求項１６に記載の方法。
18. ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患の処置に使用するための、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
19. ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患の処置を必要とする対象において、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患を処置するための、請求項１８に記載の組成物。
20. 前記ウイルス感染が、ヒトコロナウイルス感染、インフルエンザウイルス感染またはＨＩＶウイルス感染である、請求項１９に記載の組成物。
21. 前記ヒトコロナウイルスが、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶもしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、またはそれらの変異株である、請求項２０に記載の組成物。
22. 前記ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項２１に記載の組成物。
23. 前記ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異株である、請求項２２に記載の組成物。
24. 前記ウイルス感染によって引き起こされる前記炎症性肺状態または疾患が、高サイトカイン血症、血球貪食性リンパ組織球症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群または全身性炎症反応症候群である、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の組成物。
25. 前記ウイルス感染によって引き起こされる前記炎症性肺状態または疾患が、急性呼吸窮迫症候群である、請求項２４に記載の組成物。
26. 肺の急性炎症の処置を必要とする対象において、肺の急性炎症を処置するための、請求項１８に記載の組成物。
27. 肺の前記急性炎症が細菌感染によって引き起こされる、請求項２６に記載の組成物。
28. 肺の前記急性炎症が、肺炎または急性呼吸窮迫症候群である、請求項２６に記載の組成物。
29. 間質性肺疾患の処置を必要とする対象において、間質性肺疾患を処置するための、請求項１８に記載の組成物。
30. 前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、請求項２９に記載の組成物。
31. ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩を含む、請求項１８～３０のいずれか一項に記載の組成物。
32. ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患の処置に使用するための、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩。
33. ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患の処置を必要とする対象において、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患を処置するための、請求項３２に記載の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩。
34. 前記ウイルス感染が、ヒトコロナウイルス感染、インフルエンザウイルス感染またはＨＩＶウイルス感染である、請求項３３に記載の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩。
35. 前記ヒトコロナウイルスが、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶもしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、またはそれらの変異株である、請求項３４に記載の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩。
36. 前記ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項３５に記載の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩。
37. 前記ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異株である、請求項３６に記載の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩。
38. 前記ウイルス感染によって引き起こされる前記炎症性肺状態または疾患が、高サイトカイン血症、血球貪食性リンパ組織球症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群または全身性炎症反応症候群である、請求項３２～３７のいずれか一項に記載の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩。
39. 前記ウイルス感染によって引き起こされる前記炎症性肺状態または疾患が、急性呼吸窮迫症候群である、請求項３８に記載の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩。
40. 肺の急性炎症の処置を必要とする対象において、肺の急性炎症を処置するための、請求項３２に記載の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩。
41. 肺の前記急性炎症が細菌感染によって引き起こされる、請求項４０に記載の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩。
42. 肺の前記急性炎症が、肺炎または急性呼吸窮迫症候群である、請求項４０に記載の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩。
43. 間質性肺疾患の処置を必要とする対象において、間質性肺疾患を処置するための、請求項３２に記載の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩。
44. 前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、請求項４３に記載の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩。
45. ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩を含む、請求項３２～４４のいずれか一項に記載の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩。
46. ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を処置するための医薬の製造における、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩の使用。
47. ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患の処置を必要とする対象において、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患を処置するための、請求項４６に記載の使用。
48. 前記ウイルス感染が、ヒトコロナウイルス感染、インフルエンザウイルス感染またはＨＩＶウイルス感染である、請求項４７に記載の使用。
49. 前記ヒトコロナウイルスが、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶもしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、またはそれらの変異株である、請求項４８に記載の使用。
50. 前記ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項４９に記載の使用。
51. 前記ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異株である、請求項５０に記載の使用。
52. 前記ウイルス感染によって引き起こされる前記炎症性肺状態または疾患が、高サイトカイン血症、血球貪食性リンパ組織球症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群または全身性炎症反応症候群である、請求項４７～５１のいずれか一項に記載の使用。
53. 前記ウイルス感染によって引き起こされる前記炎症性肺状態または疾患が、急性呼吸窮迫症候群である、請求項５２に記載の使用。
54. 肺の急性炎症の処置を必要とする対象において、肺の急性炎症を処置するための、請求項４６に記載の使用。
55. 肺の前記急性炎症が細菌感染によって引き起こされる、請求項５４に記載の使用。
56. 肺の前記急性炎症が、肺炎または急性呼吸窮迫症候群である、請求項５４に記載の使用。
57. 間質性肺疾患の処置を必要とする対象において、間質性肺疾患を処置するための、請求項４６に記載の使用。
58. 前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、請求項５７に記載の使用。
59. ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩を含む、請求項４６～５８のいずれか一項に記載の使用。
60. 容器中の、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、および５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩を、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患、肺の急性炎症または特発性肺線維症を有する対象に投与するための指示を含む、キット。
61. ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患の処置を必要とする対象において、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態または疾患を処置するための、請求項６０に記載のキット。
62. 前記ウイルス感染が、ヒトコロナウイルス感染、インフルエンザウイルス感染またはＨＩＶウイルス感染である、請求項６１に記載のキット。
63. 前記ヒトコロナウイルスが、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶもしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、またはそれらの変異株である、請求項６２に記載のキット。
64. 前記ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項６３に記載のキット。
65. 前記ヒトコロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異株である、請求項６４に記載のキット。
66. 前記ウイルス感染によって引き起こされる前記炎症性肺状態または疾患が、高サイトカイン血症、血球貪食性リンパ組織球症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群または全身性炎症反応症候群である、請求項６０～６５のいずれか一項に記載のキット。
67. 前記ウイルス感染によって引き起こされる前記炎症性肺状態または疾患が、急性呼吸窮迫症候群である、請求項６６に記載のキット。
68. 肺の急性炎症の処置を必要とする対象において、肺の急性炎症を処置するための、請求項６７に記載のキット。
69. 肺の前記急性炎症が細菌感染によって引き起こされる、請求項６８に記載のキット。
70. 肺の前記急性炎症が、肺炎または急性呼吸窮迫症候群である、請求項６８に記載のキット。
71. 間質性肺疾患の処置を必要とする対象において、間質性肺疾患を処置するための、請求項６０に記載のキット。
72. 前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、請求項７１に記載のキット。
73. ラセミ５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンの塩酸塩を含む、請求項６０～７２のいずれか一項に記載のキット。
74. ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６、ＭＩＰ１－α、ＩＬ－１２ｐ４０、ＣＸＣＬ９、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＤ４５^＋細胞、Ｔ細胞もしくは好中球、またはそれらの組合せのレベルの低下を、それを必要とする対象において行うための方法であって、前記対象に治療有効量の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、前記対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、方法。
75. 対象において、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６、ＭＩＰ１－α、ＩＬ－１２ｐ４０、ＣＸＣＬ９、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＤ４５^＋細胞、Ｔ細胞もしくは好中球、またはそれらの組合せのレベルの低下に使用するための、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む組成物であって、前記対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、組成物。
76. 対象において、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６、ＭＩＰ１－α、ＩＬ－１２ｐ４０、ＣＸＣＬ９、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＤ４５^＋細胞、Ｔ細胞もしくは好中球、またはそれらの組合せのレベルの低下に使用するための、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩であって、前記対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩。
77. 対象において、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６、ＭＩＰ１－α、ＩＬ－１２ｐ４０、ＣＸＣＬ９、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＤ４５^＋細胞、Ｔ細胞もしくは好中球、またはそれらの組合せのレベルを低下させるための医薬の製造における、５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩の使用であって、前記対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有する、使用。
78. 治療有効量の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩、または５－［［４－［２－［５－アセチルピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンもしくは薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法であって、
    （ａ）前記対象が、ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患を有しており、
    （ｂ）前記ウイルス感染によって引き起こされる炎症性肺状態もしくは疾患、肺の急性炎症または間質性肺疾患が、ＩＰ－１０、ＩＬ－４、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ－６、ＭＩＰ１－α、ＩＬ－１２ｐ４０、ＣＸＣＬ９、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＤ４５^＋細胞、Ｔ細胞もしくは好中球、またはそれらの組合せのレベルの上昇を有することを特徴とする、
    方法。

Images