JP2023525756A - Ａｋｔ３モジュレーター - Google Patents

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Abstract

式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃJPEG2023525756000689.jpg74127の化合物の化合物が記載され、ここで、種々の置換基はここで定義される。化合物は、インビトロまたはインビボでＡｋｔ３の性質または効果を修飾でき、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、多様な状態の予防または処置にも使用され得る。化合物を合成する方法が記載される。医薬組成物およびこれら化合物または組成物を単独でまたは他の薬剤もしくは組成物と組み合わせて、多様な状態の予防または処置に使用する方法も記載される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年５月８日出願の米国仮出願６３／０２１,９８７および２０２０年１２月３日出願の米国仮出願６３／１２１,００１に基づく利益および優先権を主張し、これら出願各々の内容を、引用により全体として本明細書に包含させる。
引用による取り込み
ここで引用するあらゆる特許、特許公開、刊行物またはその他文献は、引用により全体として明示的に本明細書に包含させる。
発明の分野
本発明は、一般にＡｋｔ３モジュレーターおよびＡｋｔ３シグナル伝達の調節による疾患を処置および予防する方法に関する。
発明の背景
慢性疾病および疾患は、治療の継続を必要とし、一般に患者のクオリティ・オブ・ライフに負に影響する、持続する状態である。慢性疾患は、米国における能力障害および死亡の筆頭原因である。一般的慢性疾患は、心疾患、がん、神経変性疾患、糖尿病、肥満、摂食障害および関節炎を含むが、これらに限定されない。米国で大まかに成人１０名中６名が慢性疾患を有し、１０名中４名が２個以上の慢性疾患を有すると推定されている。慢性疾患はまた米国で年間３兆３０００億ドルの医療費の代表的駆動要因でもある(“About Chronic Diseases”, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Centers for Disease Control and Prevention; updated October 23, 2019参照)。これらの統計は、例えば、がん、炎症性疾患、神経変性疾患、病原性感染、免疫不全障害、体重増加障害、体重減少障害、ホルモン不均衡、結節性硬化症、網膜色素変性症およびうっ血性心不全などの疾患に対する新規かつ改善された処置および予防的介入の必要性を強調する。
神経変性疾患は、ニューロンとも称される神経細胞の変性および死亡の進行により特徴づけられる、衰弱性状態である。ニューロンは神経系の構成要素であり、通常損傷または死亡後自己補充されない。神経変性疾患を有する患者におけるニューロンの喪失または機能不全は、体の動きおよび脳機能に影響を与え得る。神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、プリオン病、運動神経疾患、脊髄小脳失調および脊髄性筋萎縮を含むが、これらに限定されない。進行した神経変性疾患の症状は破壊的であり得て、患者は記憶、運動の制御および人格を失う。神経変性疾患に対する既存の処置は症状を管理できるものの、一般に疾患を予防または治癒できない。このような既存の処置は、典型的に患者のクオリティ・オブ・ライフをさらに悪化させる負の副作用を有する。
神経変性疾患およびがんなどの慢性疾患の重度の合併症はカヘキシーまたは消耗性症候群である。カヘキシーは、慢性疾病の存在下、１２カ月以内での体重の５％を超える体重減少として定義される。カヘキシーの他の症状は、筋肉萎縮、疲労、脱力およびしばしば食欲減退を含む。カヘキシーに付随する体重減少は、脂肪だけでなく、筋肉量の減少のせいでもある。カヘキシーを有する患者は、しばしば、まだ通常の食事をしていても、体重が減少する。神経変性疾患と同様、多くの慢性疾患関連死をもたらすカヘキシーに対する有効な処置は現在ない。
故に、これらおよび他の疾患および疾患と関連する合併症に対するより有効かつ容認できる処置および予防的介入の満たされていない需要がある。
発明の概要
ここで使用するＡｋｔ３は、ヒトにおいて、Ａｋｔ３遺伝子によりコードされる酵素であるＲＡＣ－ガンマセリン／スレオニン－タンパク質キナーゼである。ある態様において、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ
Figure 2023525756000002
 の構造を有する化合物またはその塩が記載され、ここで、種々の置換基は本明細書中で定義される。ある実施態様において、化合物はインビトロまたはインビボでＡｋｔ３の性質または効果を調節できおよび／または、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、多様な状態の予防または処置にも使用できる。他の実施態様において、化合物を合成する方法が提供される。他の態様において、化合物を含む医薬組成物および、単独でまたは他の薬剤もしくは組成物と組み合わせて、これらの組成物を多様な状態の予防または処置に使用する方法もここに記載される。
ある態様において、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ
Figure 2023525756000003
 の化合物またはその薬学的に許容される塩が記載され、
ここで：
Figure 2023525756000004
 は
Figure 2023525756000005
 であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９は各場合独立してＣＲ１またはＮであり；
Ｒ１はＨ、Ｄ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａ、
Figure 2023525756000006
 および場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ハロゲン化(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２Ｒａまたは－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２で置換されている一部飽和二環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１の(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ハロゲン化(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＣＮまたは－Ｎ(Ｒａ)２で置換されており；
ｎは原子価により可能である０～４の整数であり；
ＱはＣ(Ｒａ)２、Ｏ、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)ＲａまたはＮＳＯ２Ｒａであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々独立して原子価により可能であるＮまたはＣＲ２であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａ、
Figure 2023525756000007
 からなる群から選択され；
－Ｅ－Ｇ－は－(Ｃ＝Ｏ)ＮＲｘ－、－ＮＲｘ(Ｃ＝Ｏ)－、－Ｎ(Ｒｘ)(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒｘ)－、－Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒｘ)－、
－Ｎ(Ｒｘ)(Ｃ＝Ｏ)Ｏ－、－ＳＯ２ＮＲｘ－、－ＮＲｘＳＯ２－または
Figure 2023525756000008
 であり；ここで
Ｒｘは各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはＲｘおよびＹ３、ＲｘおよびＹ４、ＲｘおよびＺ１またはＲｘおよびＺ４は一体となって場合により置換されている５～６員ヘテロ環を形成し；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は各々独立して原子価により可能であるＣＲ６、ＮまたはＮＲ６であり；
Ｒ６は各場合独立してＨ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｔは各場合独立して原子価により可能であるＯ、Ｎ、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｒａ、ＮＣ(Ｒｂ)２ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲｂ)２またはＮＳＯ２Ｒａであり；
Ｕは各場合独立して原子価により可能であるＯ、Ｎ、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｒａ、ＮＣ(Ｒｂ)２ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲｂ)２またはＮＳＯ２Ｒａであり；
Ｒｂは各場合独立してＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は各々独立して原子価により可能であるＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３はＨ、Ｄ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａ、
Figure 2023525756000009
 からなる群から選択され；
Ｖは不在、Ｃ(Ｒａ)２、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｒａ、ＮＳＯ２ＲａまたはＯであり；
Ｒ４は(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、各々場合により１以上のＲ５で置換されており；
またはそれとは別にＶおよびＲ４は一体となって(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルまたは(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキルを形成し；
Ｒ５は各場合独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａ、Ｎ(Ｒａ)ＣＯＲａ、
Figure 2023525756000010
 からなる群から選択され；そして
Ｒａは各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるかまたは２個のＲａは一体となって場合によりハロゲンまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている４～６員環を形成する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｑ、ＴおよびＵは各々独立してＯ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｈ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、ＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は各々独立してＣＨまたはＮである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、
Figure 2023525756000011
 は
Figure 2023525756000012
 である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000013
 は
Figure 2023525756000014
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、ｎは０、１または２である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000015
 は
Figure 2023525756000016
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000017
 は
Figure 2023525756000018
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、
Figure 2023525756000019
 は
Figure 2023525756000020
 である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000021
 は
Figure 2023525756000022
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、ｎは０、１または２である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000023
 は
Figure 2023525756000024
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000025
 は
Figure 2023525756000026
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000027
 は
Figure 2023525756000028
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、
Figure 2023525756000029
 は
Figure 2023525756000030
 である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000031
 は
Figure 2023525756000032
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000033
 は
Figure 2023525756000034
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、ＱはＯである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、ＱはＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)ＲａまたはＮＳＯ２Ｒａである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒ１は各場合独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、ＯＲａ、Ｎ(Ｒａ)２、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、アリール、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、－ＣＮ、－ＮＣ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＳＯ２Ｒａまたは－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２であり；ここで、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒ１は各場合独立してＨ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、Ｎ(Ｒａ)２または－ＣＮであり；ここで、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒ１は各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルまたは(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルであり；ここで、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルは場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒ１は各場合独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、
Figure 2023525756000035
 である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000036
Figure 2023525756000037
Figure 2023525756000038
 である。ここに開示する実施態様の何れかにおいて、
Figure 2023525756000039
 は
Figure 2023525756000040
 である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒ１は各場合独立してＨ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、
Figure 2023525756000041
 である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000042
 は
Figure 2023525756000043
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000044
 は
Figure 2023525756000045
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000046
 は
Figure 2023525756000047
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨであり、Ｒ１はＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルまたはハロゲンである。。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000048
 は
Figure 2023525756000049
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000050
 は
Figure 2023525756000051
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、化合物は、式Ｉａの式を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000052
 は
Figure 2023525756000053
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000054
 は
Figure 2023525756000055
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒ２は各場合独立してＨ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000056
 は
Figure 2023525756000057
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000058
 は
Figure 2023525756000059
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000060
 は
Figure 2023525756000061
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000062
 は
Figure 2023525756000063
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000064
 は
Figure 2023525756000065
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000066
 は
Figure 2023525756000067
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000068
 は
Figure 2023525756000069
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒ３は各場合Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、部分構造
Figure 2023525756000070
 は
Figure 2023525756000071
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000072
 は
Figure 2023525756000073
 の構造を有し、ここで、Ｒ３はＨ、ＣＨ３、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であり；ここで、ＲｘはＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000074
 は
Figure 2023525756000075
 の構造を有し、ここで、ｍは各場合独立して１または２であり、ＪはＣ(Ｒｙ)２であり、Ｒｙは各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000076
 は
Figure 2023525756000077
 の構造を有し、ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は各々独立してＮ、ＣＨ、ＣＣＨ３またはＣＦである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000078
 は
Figure 2023525756000079
 の構造を有し、ここで、ｍは各場合独立して１または２であり、ＪはＣ(Ｒｚ)２であり、Ｒｚは各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000080
 は
Figure 2023525756000081
 の構造を有し、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は各々独立してＮ、ＣＨ、ＣＣＨ３またはＣＦである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、化合物は、式Ｉｂの式を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000082
 は
Figure 2023525756000083
 の構造を有し、ここで、ＴおよびＵは各場合独立して原子価により可能であるＯ、Ｎ、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｒａ、ＮＣ(Ｒｂ)２ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲｂ)２またはＮＳＯ２Ｒａである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000084
 は
Figure 2023525756000085
 の構造を有し、ここで、Ｒ３はＨ、ＣＨ３、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であり；ここで、ＲａはＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000086
 は
Figure 2023525756000087
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒｂは各場合独立してＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒｂは各場合独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ(ＣＨ３)２である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、化合物は、式Ｉｃの式を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000088
 は
Figure 2023525756000089
 の構造を有し、ここで、ＴおよびＵは各場合独立して原子価により可能であるＯ、Ｎ、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｒａ、ＮＣ(Ｒｂ)２ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲｂ)２またはＮＳＯ２Ｒａである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000090
 は
Figure 2023525756000091
 の構造を有し、ここで、Ｒ２はＨ、ＣＨ３、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であり；ここで、ＲａはＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000092
 は
Figure 2023525756000093
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒｂは各場合独立してＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒｂは各場合独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ(ＣＨ３)２である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒ２は各場合独立してＨ、ＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２またはハロゲンである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000094
 は
Figure 2023525756000095
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000096
 は
Figure 2023525756000097
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000098
 は
Figure 2023525756000099
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000100
 のＶおよびＲ４は一体となって(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキルを形成する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｖは不在である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒ４は(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
Figure 2023525756000101
 であり、ここで、ｍは０～３の整数である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒ５は各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ＯＲａ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｒａ)ＣＯＲａ、ＣＮ、ＣＦ３、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルまたは
Figure 2023525756000102
 であり、Ｒａは各場合独立してＨ、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニルまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000103
 は
Figure 2023525756000104
 の構造を有し、ここで、ＶはＣ(Ｒａ)２、Ｏ、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)ＲａまたはＮＳＯ２Ｒａであり、Ｖ’はＣＲａまたはＮである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒ５は各場合独立してＨ、ＣＨ３、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、
Figure 2023525756000105
 ＣＦ３、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルまたはＮＨ２である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒａは各場合独立してＨ、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニルまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒａは各場合Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000106
 は
Figure 2023525756000107
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、構造部分
Figure 2023525756000108
 は
Figure 2023525756000109
 の構造を有する。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、式Ｉａの化合物は
Figure 2023525756000110
Figure 2023525756000111
 の構造を有し、ここで、Ｒ１はＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｎ(Ｒａ)２、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ５およびＲ１１は各々独立してＨまたはＣＨ３であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｌ１およびＬ２は各々独立してＣＨまたはＮであり；そしてＶはＮＨまたはＯである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、
Figure 2023525756000112
 である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、式Ｉｂの化合物は
Figure 2023525756000113
 の構造を有し、ここで、Ｒ１１およびＲ５は各々独立してＨまたはＣＨ３であり；そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は各々独立してＣＨまたはＮである。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、式Ｉａの化合物は
Figure 2023525756000114
Figure 2023525756000115
Figure 2023525756000116
Figure 2023525756000117
Figure 2023525756000118
Figure 2023525756000119
Figure 2023525756000120
Figure 2023525756000121
Figure 2023525756000122
Figure 2023525756000123
Figure 2023525756000124
Figure 2023525756000125
Figure 2023525756000126
 である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、式Ｉｂの化合物は
Figure 2023525756000127
Figure 2023525756000128
 である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、式Ｉｃの化合物は
Figure 2023525756000129
 である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、化合物は
Figure 2023525756000130
 である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、化合物は、それぞれ実施例２～２２の化合物２～２２からなる群から選択される。
他の態様において、対象に有効量のここに開示する実施態様の何れかの化合物を投与することを含む、処置を必要とする対象における疾患を処置する方法が記載される。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、疾患は神経変性疾患、カヘキシー、摂食障害、肥満、肥満の合併症、炎症性疾患、ウイルス誘導炎症反応、湾岸戦争症候群、結節性硬化症、網膜色素変性症、移植片拒絶、がん、自己免疫性疾患、虚血性組織傷害、外傷性組織傷害およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、疾患は神経変性疾患である。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、神経変性疾患はパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動神経疾患、ハンチントン病、ＨＩＶ誘導神経変性、レビー小体病、脊髄性筋萎縮、プリオン病、脊髄小脳失調、家族性アミロイドポリニューロパチー、多発性硬化症およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、疾患はカヘキシーまたは摂食障害である。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、疾患は肥満または肥満の合併症である。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、肥満の合併症はグルコース不耐性、脂肪肝、異脂肪血症およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、疾患は炎症性疾患である。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、炎症性疾患はアトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、疾患はウイルス誘導炎症反応である。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、ウイルス誘導炎症反応はＳＡＲＳ誘導炎症性肺炎、コロナウイルス疾患２０１９またはそれらの組み合わせである。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、疾患は湾岸戦争症候群または結節性硬化症である。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、疾患は網膜色素変性症または移植片拒絶である。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、疾患は虚血性組織傷害または外傷性組織傷害である。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、疾患はがんである。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、がんは成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱、脳、乳房、子宮頚、結腸直腸、食道、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、膵臓、前立腺、皮膚、胃、子宮、卵巣および精巣のがんからなる群から選択される。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、がんは白血病である。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、白血病は成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫である。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫はヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルスにより引き起こされる。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、疾患は自己免疫性疾患である。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、自己免疫性疾患はアカラシア、アジソン病、成人スチル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイド症、強直性脊椎炎、抗糸球体基底膜疾患、抗尿細管基底膜抗体腎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索および神経細胞ニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性再発性多発性骨髄炎、チャーグ・ストラウス症候群、好酸球性肉芽腫症、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素疾患、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維化肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性類天疱瘡、汗腺膿瘍(反対型ざ瘡)、低ガンマグロブリン症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫血小板減少性紫斑病、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病(１型糖尿病)、若年性筋炎、川崎病、ランバート－イートン症候群、白血球破砕性脈管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合型結合組織疾患、モーレン潰瘍、ムッカ・ハーベルマン病、多巣性運動神経障害、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、小児自己免疫性精神神経障害、傍腫瘍性小脳変性、発作性夜間ヘモグロビン尿症、パリー・ロンベルグ症候群、扁平部炎(末梢ブドウ膜炎)、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発性動脈炎、多腺性症候群Ｉ型、多腺性症候群II型、多腺性症候群III型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌心内膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎(巨細胞性動脈炎)、血小板減少性紫斑病、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑症、フォークト・小柳・原田病およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、化合物は免疫細胞におけるＡｋｔ３を調節する。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、免疫細胞はＴ細胞、Ｂ細胞、マクロファージおよびグリア細胞からなる群から選択される。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、グリア細胞はアストロサイト、ミクログリアまたはオリゴデンドロサイトである。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、Ｔ細胞はＴ制御性細胞である。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、化合物はＡｋｔ３シグナル伝達を活性化する。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、化合物はＡｋｔ３シグナル伝達を阻害する。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、化合物はＴ制御性細胞活性または産生を増加する。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、化合物はＴ制御性細胞活性または産生を減少する。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、方法は対象への第二治療剤の投与をさらに含む。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、第二治療剤は栄養補充、化学療法、抗炎症剤、免疫抑制剤、コリンエステラーゼ阻害剤、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病剤、リルゾール、エダラボン、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ Ｂ阻害剤、カテコールＯ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤、抗コリン剤、抗痙攣剤、テトラベナジン、カルビドパ－レボドパ、鎮痙剤、抗体、融合タンパク質、酵素、核酸、リボ核酸、抗増殖性、細胞毒性剤、食欲増進剤、５－ＨＴ３アンタゴニスト、Ｃｏｘ－２阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、方法は、対象を免疫治療剤、免疫モジュレーター、共刺激活性化アゴニスト、サイトカイン、ケモカイン、ケモカイン因子、腫瘍溶解性ウイルス、生物製剤、ワクチン、小分子、標的化療法、抗炎症剤、細胞療法、化学療法剤または放射線療法で処置することをさらに含む。
ここに開示する実施態様の何れかを、ここに開示する他の実施態様の何れかと適切に組み合わせ得る。ここに開示する実施態様の何れかとここに開示する他の実施態様の何れかの組み合わせは、明確に意図される。具体的に、１置換基についての１個以上の実施態様の選択を、ある他の置換基の１個以上の特定の実施態様の選択と適切に組み合わせ得る。このような組み合わせを、ここに記載する本願の１個以上の実施態様の何れかまたはここに記載する式の何れかで実施し得る。
本願は、説明の目的でのみ提供され、限定を意図しない次の図を参照して記載される。図面において、次のことが記載される。
ここに記載する１個以上の実施態様による、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８／ＩＬ－２／ＴＧＦβ存在下、化合物２２で処理したヒトＣＤ４ Ｔ細胞からのｉＴｒｅｇ誘導(ＦｏｘＰ３)の評価を示す。
発明の詳細な記載
定義
本発明はここに記載する組成物および方法ならびに記載する実験条件に限定されず、それらは変わり得ることは認識されるべきである。本発明の範囲は添付する特許請求の範囲によってのみ限定されるため、ここで使用する用語は、ある実施態様を説明する目的のみで使用し、限定する意図はないことも理解されるべきである。
他に定義しない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者により共通して理解されるのと同じ意味を有する。ここに記載するものに類似するまたは等価のあらゆる組成物、方法および物質を、本発明の実施または試験に使用し得る。
ここに請求する発明の記載(特に特許請求の範囲における記載)における単数表現の使用は、ここで特に断らない限りまたは文脈に明らかに反しない限り、単数および複数両方を包含すると解釈されるべきである。
ここでの値の範囲の記載は、ここで特に断らない限り、単に当該範囲内に入る各個々の値をいう省略法として提供することが意図され、各別々の値は、ここに個別に言及されているのと同程度に本明細書に包含される。
用語「約」の使用は、記載する値の上下約±１０％の範囲の値をいうことを意図する。ある実施態様において、値は記載する値の上下約±５％の範囲であり得る。ある実施態様において、値は記載する値の上下約±２％の範囲であり得る。他の実施態様において、値は記載する値の上下約±１％の範囲であり得る。前述の範囲は文脈から明らかとなることが意図され、さらなる限定を意味するものではない。ここに記載する全ての方法は、ここで特に断らない限りまたは文脈に明らかに反しない限り、任意の適当な順番で実施し得る。ここに提供される任意かつ全ての例または例示的用語(例えば、「例示的」、「など」、「例えば」、「含むが、しかし限定されない」)は、特に断らない限り、単に本発明の理解をより容易にすることを意図し、本発明の範囲に限定を課さない。
次は、本明細書で使用する用語の定義である。ある基または用語について提供された最初の定義は、特に断らない限り、本明細書をとおして、個々にまたは他の基の一部としてのその基または用語に適用される。他に定義されない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、当業者により共通して理解されるのと同じ意味を有する。
用語「アルキル」および「アルク」は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖アルカン(炭化水素)ラジカルをいう。「アルキル」基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４－ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４－トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含む。用語「(Ｃ１－Ｃ４)アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチルおよびイソブチルなどの１～４個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖アルカン(炭化水素)ラジカルをいう。「置換アルキル」は、利用可能な結合点のどこかで１個以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されているアルキル基をいう。置換基の例は、次の基の１個以上を含むが、これらに限定されない：水素、ハロゲン(例えば、単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基であって、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３担持アルキル基を形成するもの)、シアノ、ニトロ、オキソ(すなわち、＝Ｏ)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｐ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒａ)、Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲａ)(＝Ｎ(Ｒａ)２)(ＳまたはＮを介して分子に結合)、Ｐ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｐ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｄ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＯＲｅ、ＮＲｄＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＲａまたはＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ここで、Ｒａは各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールであるかまたは該ＲｂおよびＲｃはそれらが結合しているＮと一体となって、場合によりヘテロ環を形成し、Ｒｅは各場合独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールである。ある実施態様において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロ環およびアリールなどの基は、それ自体場合により置換されていてよい。
用語「ヘテロアルキル」は、鎖内に好ましくは２～１２個の炭素、より好ましくは２～１０個の炭素を有し、その１個以上がＳ、Ｏ、ＰおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換わっている、直鎖または分岐鎖アルキル基をいう。ヘテロアルキルの例は、アルキルエーテル、２級および３級アルキルアミン、アルキルスルフィドなどを含むが、これらに限定されない。基は末端基でも架橋基でもよい。
用語「アルケニル」は、２～１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルをいう。このような基の例は、エテニルまたはアリルを含む。用語「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」は、エチレニル、プロペニル、２－プロペニル、(Ｅ)－ブト－２－エニル、(Ｚ)－ブト－２－エニル、２－メチ(Ｅ)－ブト－２－エニル、２－メチ(Ｚ)－ブト－２－エニル、２,３－ジメチ－ブト－２－エニル、(Ｚ)－ペント－２－エニル、(Ｅ)－ペント－１－エニル、(Ｚ)－ヘキシ－１－エニル、(Ｅ)－ペント－２－エニル、(Ｚ)－ヘキシ－２－エニル、(Ｅ)－ヘキシ－２－エニル、(Ｚ)－ヘキシ－１－エニル、(Ｅ)－ヘキシ－１－エニル、(Ｚ)－ヘキシ－３－エニル、(Ｅ)－ヘキシ－３－エニルおよび(Ｅ)－ヘキシ－１,３－ジエニルなどの２～６個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルをいう。「置換アルケニル」は、利用可能な結合点のどこかで１個以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されているアルケニル基をいう。置換基の例は、次の基の１個以上を含むが、これらに限定されない：水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル(すなわち、単一ハロゲン置換基またはＣＦ３またはＣＣｌ３などの複数ハロゲン置換基を担持するアルキル基)、シアノ、ニトロ、オキソ(すなわち、＝Ｏ)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒａ)、－ＲａＳ(＝Ｏ)(＝ＮＲａ)、Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲａ)(＝Ｎ(Ｒａ)２)(ＲａまたはＮを介して分子に結合)、Ｐ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、Ｐ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｐ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｄ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＯＲｅ、ＮＲｄＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＲａまたはＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ここで、Ｒａは各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールであるかまたは該ＲｂおよびＲｃはそれらが結合しているＮと一体となって場合によりヘテロ環を形成し；そしてＲｅは各場合独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールである。例示的置換基は、それ自体場合により置換されていてよい。
用語「アルキニル」は、２～１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルをいう。基の例は、エチニルを含む。用語「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」は、エチニル、プロプ－１－イニル、プロプ－２－イニル、ブト－１－イニル、ブト－２－イニル、ペント－１－イニル、ペント－２－イニル、ヘキシ－１－イニル、ヘキシ－２－イニルまたはヘキシ－３－イニルなどの、２～６個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルをいう。「置換アルキニル」は、利用可能な結合点のどこかで１個以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されているアルキニルをいう。置換基の例は、次の基の１個以上を含むが、これらに限定されない：水素、ハロゲン(例えば、単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基であって、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３担持アルキル基を形成するもの)、シアノ、ニトロ、オキソ(すなわち、＝Ｏ)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｐ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒａ)、－ＲａＳ(＝Ｏ)(＝ＮＲａ)、Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲａ)(＝Ｎ(Ｒａ)２)(ＲａまたはＮを介して分子に結合)、Ｐ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｐ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｄ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＯＲｅ、ＮＲｄＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＲａまたはＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ここで、Ｒａは各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールであるかまたは該ＲｂおよびＲｃはそれらが結合しているＮと一体となって場合によりヘテロ環を形成し；そしてＲｅは各場合独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールである。例示的置換基は、それ自体場合により置換されていてよい。
用語「シクロアルキル」は、１～４個の環および環あたり３～８個の炭素を含む、完全飽和環状得炭化水素基をいう。「Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルをいう。「置換シクロアルキル」は、利用可能な結合点のどこかで１個以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されているシクロアルキル基をいう。置換基の例は、次の基の１個以上を含むが、これらに限定されない：水素、ハロゲン(例えば、単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基であって、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３担持アルキル基を形成するもの)、シアノ、ニトロ、オキソ(すなわち、＝Ｏ)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒａ)、－ＲａＳ(＝Ｏ)(＝ＮＲａ)、Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲａ)(＝Ｎ(Ｒａ)２)(ＲａまたはＮを介して分子に結合)、Ｐ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、Ｐ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｐ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｄ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＯＲｅ、ＮＲｄＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＲａまたはＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ここで、Ｒａは各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールであるかまたは該ＲｂおよびＲｃはそれらが結合しているＮと一体となって場合によりヘテロ環を形成し；そしてＲｅは各場合独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールである。例示的置換基は、それ自体場合により置換されていてよい。置換基の例はスピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロ環(ヘテロアリールを除く)、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロ環または縮合アリールも含み、ここで、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環およびアリール置換基は、それ自体場合により置換されていてよい。
用語「ビシクロアルキル」または「スピロアルキル」は、少なくとも１個の他のシクロアルキル環と１個以上の環原子を共有する少なくとも１個のシクロアルキル環を含む、化合物をいう。用語「ヘテロビシクロアルキル」または「ヘテロスピロアルキル」は、少なくとも１個の環の少なくとも１個の、好ましくは１～３個の炭素原子が、Ｎ、Ｓ、ＯまたはＰからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、ビシクロアルキル基をいう。ヘテロ原子は末端位置でも架橋位置(すなわち、２個の環の結合点)でもよいビシクロアルキル基の例は、アダマンチル、ビシクロ[１.１.１]ペンチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[３.３.３]ウンデカニル、デカヒドロナフタレニル、ビシクロ[３.２.０]ヘプチル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、ビシクロ[４.２.１]ノナニルなどを含む。スピロビシクロアルキル基の例は、スピロ[４.４]ノニル、スピロ[３.３]ヘプチル、スピロ[５.５]ウンデシル、スピロ[３.５]ノニル、スピロ[４.５]デシルなどを含む。「置換ビシクロアルキル」、「置換スピロアルキル」、「置換ヘテロビシクロアルキル」および「置換ヘテロスピロアルキル」は、利用可能な結合点のどこかで１個以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されているビシクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロビシクロアルキルまたはヘテロスピロアルキル基をいう。置換基の例は、次の基の１個以上を含むが、これらに限定されない：水素、ハロゲン(例えば、単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基であって、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３担持アルキル基を形成するもの)、シアノ、ニトロ、オキソ(すなわち、＝Ｏ)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒａ)、－ＲａＳ(＝Ｏ)(＝ＮＲａ)、Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲａ)(＝Ｎ(Ｒａ)２)(ＲａまたはＮを介して分子に結合)、Ｐ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、Ｐ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｐ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｄ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＯＲｅ、ＮＲｄＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＲａまたはＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ここで、Ｒａは各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールであるかまたは該ＲｂおよびＲｃはそれらが結合しているＮと一体となって場合によりヘテロ環を形成し；そしてＲｅは各場合独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールである。例示的置換基は、それ自体場合により置換されていてよい。置換基の例はスピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロ環(ヘテロアリールを除く)、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロ環または縮合アリールも含み、ここで、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環およびアリール置換基は、それ自体場合により置換されていてよい。
用語「ヘテロシクロアルキル」または「シクロヘテロアルキル」は、少なくとも１個の環に少なくとも１個の窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子、好ましくは１～３個のヘテロ原子を含む、飽和または一部飽和単環式、二環式または多環式環をいう。各環は好ましくは３～１０員、より好ましくは４～７員である。適当なヘテロシクロアルキル置換基の例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１,３－ジアゼパニル、１,４－ジアゼパニル、１,４－オキサゼパニルおよび１,４－オキサチアパニルを含むが、これらに限定されない。基は末端基でも架橋基でもよい。
用語「シクロアルケニル」は、１～４個の環および環あたり３～８個の炭素を含む、一部不飽和環状炭化水素基をいう。このような基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む。「置換シクロアルケニル」は、利用可能な結合点のどこかで１個以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されているシクロアルケニル基をいう。置換基の例は、次の基の１個以上を含むが、これらに限定されない：水素、ハロゲン(例えば、単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基であって、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３担持アルキル基を形成するもの)、シアノ、ニトロ、オキソ(すなわち、＝Ｏ)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒａ)、－ＲａＳ(＝Ｏ)(＝ＮＲａ)、Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲａ)(＝Ｎ(Ｒａ)２)(ＲａまたはＮを介して分子に結合)、Ｐ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、Ｐ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｐ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｄ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＯＲｅ、ＮＲｄＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＲａまたはＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ここで、Ｒａは各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールであるかまたは該ＲｂおよびＲｃはそれらが結合しているＮと一体となって場合によりヘテロ環を形成し；そしてＲｅは各場合独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールである。例示的置換基は、それ自体場合により置換されていてよい。置換基の例はスピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロ環(ヘテロアリールを除く)、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロ環または縮合アリールも含み、ここで、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環およびアリール置換基は、それ自体場合により置換されていてよい。
用語「アリール」は、１～５個の芳香環を有する環状、芳香族炭化水素基、特にフェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式または二環式基をいう。２個以上の芳香環(二環式など)を含むとき、アリール基の芳香環は、一点で結合するか(例えば、ビフェニル)または縮合(例えば、ナフチル、フェナントレニルなど)していてよい。用語「縮合芳香環」は、２個の隣接芳香環が共通した２個の炭素原子を有する、２個以上の芳香環を有する分子構造をいう。「置換アリール」は、利用可能な結合点のどこかで１個以上の置換基、好ましくは１～３個の置換基により置換された、アリール基をいう。置換基の例は、次の基の１個以上を含むが、これらに限定されない：水素、ハロゲン(例えば、単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基であって、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３担持アルキル基を形成するもの)、シアノ、ニトロ、オキソ(すなわち、＝Ｏ)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒａ)、－ＲａＳ(＝Ｏ)(＝ＮＲａ)、Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲａ)(＝Ｎ(Ｒａ)２)(ＲａまたはＮを介して分子に結合)、Ｐ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、Ｐ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｐ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｄ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＯＲｅ、ＮＲｄＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＲａまたはＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ここで、Ｒａは各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールであるかまたは該ＲｂおよびＲｃはそれらが結合しているＮと一体となって場合によりヘテロ環を形成し；そしてＲｅは各場合独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールである。例示的置換基は、それ自体場合により置換されていてよい。置換基の例はまた縮合環状基、特に縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロ環または縮合アリールを含み、ここで、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環およびアリール置換基は、それ自体場合により置換されていてよい。
用語「ビアリール」は、単結合により結合した２個のアリール基をいう。用語「ビへテロアリール」は、単結合により結合した２個のヘテロアリール基をいう。同様に、用語「ヘテロアリール－アリール」は、単結合により結合したヘテロアリール基およびアリール基をいい、用語「アリール－ヘテロアリール」は、単結合により結合したアリール基およびヘテロアリール基をいう。ある実施態様において、ヘテロアリールおよび／またはアリール環の環原子数は、置換基におけるアリールまたはヘテロアリール環のサイズを特定するため使用される。例えば、５,６－ヘテロアリール－アリールは、５員ヘテロアリールが６員アリール基に結合した置換基をいう。他の組み合わせおよび環サイズは同様に特定され得る。
用語「炭素環」または「炭素の環」は、１～４個の環および環あたり３～８個の炭素を含む完全飽和または一部飽和環状炭化水素基または１～５個の芳香環を有する環状、芳香族炭化水素基、特にフェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式または二環式基をいう。用語「炭素環」は、上で定義したシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびアリールを含む。用語「置換炭素環」は、利用可能な結合点のどこかで１個以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されている炭素環または炭素環式基をいう。置換基の例は、上で置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキニルおよび置換アリールについて記載したものを含むが、これらに限定されない。置換基の例は、利用可能な１個以上の結合点のどこかのスピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロ環(ヘテロアリールを除く)、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロ環または縮合アリールも含み、ここで、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環およびアリール置換基は、それ自体場合により置換されていてよい。
用語「ヘテロ環」および「ヘテロ環式」は、少なくとも１個の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、完全飽和または一部飽和もしくは芳香族(すなわち、「ヘテロアリール」)を含む完全不飽和環状基(例えば、３～７員単環式、７～１１員二環式または８～１６員三環式環系)をいう。ヘテロ環式基の各環は、独立して飽和または一部もしくは完全不飽和であり得る。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有してよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は場合により４級化されていてよい。(用語「ヘテロアリーリウム」は、４級窒素原子、故に正電荷を有するヘテロアリール基をいう。)ヘテロ環式基は、環または環系のヘテロ原子または炭素原子のどれかで分子の残りに結合し得る。単環式ヘテロ環式基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４－ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３－ジオキソランおよびテトラヒドロ－１,１－ジオキソチエニルなどを含む。二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、インドリニル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソリル、ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン、２,３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えばフロ[２,３－ｃ]ピリジニル、フロ[３,２－ｂ]ピリジニル]またはフロ[２,３－ｂ]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば３,４－ジヒドロ－４－オキソ－キナゾリニル)、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。用語「一部飽和二環式ヘテロアリール」は、例えば、飽和シクロアルキルまたはヘテロ環式アルキル環を有する、一部飽和である二環式ヘテロアリールをいう。
「置換ヘテロ環」および「置換ヘテロ環式」(例えば「置換ヘテロアリール」)は、利用可能な結合点のどこかで１個以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されているヘテロ環またはヘテロ環式基をいう。置換基の例は、次の基の１個以上を含むが、これらに限定されない：水素、ハロゲン(例えば、単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基であって、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３担持アルキル基を形成するもの)、シアノ、ニトロ、オキソ(すなわち、＝Ｏ)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒａ)、－ＲａＳ(＝Ｏ)(＝ＮＲａ)、Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲａ)(＝Ｎ(Ｒａ)２)(ＲａまたはＮを介して分子に結合)、Ｐ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、Ｐ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｐ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｄ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＯＲｅ、ＮＲｄＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＲａまたはＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ここで、Ｒａは各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールであるかまたは該ＲｂおよびＲｃはそれらが結合しているＮと一体となって場合によりヘテロ環を形成し；そしてＲｅは各場合独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールである。例示的置換基は、それ自体場合により置換されていてよい。置換基の例は、利用可能な１個以上の結合点のどこかのスピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロ環(ヘテロアリールを除く)、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロ環または縮合アリールも含み、ここで、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環およびアリール置換基は、それ自体場合により置換されていてよい。
用語「オキソ」は、炭素環またはヘテロ環の炭素環原子に結合し得る
Figure 2023525756000131
 置換基をいう。オキソ置換基が芳香族基、例えば、アリールまたはヘテロアリールの炭素環原子に結合しているとき、芳香環の結合は、原子価要件を満たすよう再配置され得る。例えば、２－オキソ置換基を有するピリジンが
Figure 2023525756000132
 の構造を有し得るとき、それはまた
Figure 2023525756000133
 のその互変異性形態も含む。
用語「アルキルアミノ」は、構造－ＮＨＲ’(式中、Ｒ’はここで定義した水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである)を有する基をいう。アルキルアミノ基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソ－プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノなどを含むが、これらに限定されない。
用語「ジアルキルアミノ」は、構造－ＮＲＲ’(式中、ＲおよびＲ’は上に定義する各々独立してアルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、アリールまたは置換アリール、ヘテロ環または置換ヘテロ環である)を有する基をいう。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミノ部分で同一でも異なってもよい。ジアルキルアミノ基の例は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ(ｎ－プロピル)アミノ、ジ(イソ－プロピル)アミノ、ジ(シクロプロピル)アミノ、ジ(ｎ－ブチル)アミノ、ジ(ｔｅｒｔ－ブチル)アミノ、ジ(ネオペンチル)アミノ、ジ(ｎ－ペンチル)アミノ、ジ(ヘキシル)アミノ、ジ(シクロヘキシル)アミノなどを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、ＲおよびＲ’は、結合して環状構造を形成する。得られた環状構造は芳香族でも非芳香族でもよい。得られた環状構造の例は、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１,２,４－トリアゾリルおよびテトラゾリルを含むが、これらに限定されない。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいう。
用語「置換」は、分子、分子部分または置換基(例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリール基またはここに開示する何れかの他の基)が、利用可能な結合点のどこかで、原子価により可能である、１個以上の置換基、好ましくは１～６置換基で置換されている実施態様をいう。置換基の例は、次の基の１個以上を含むが、これらに限定されない：水素、ハロゲン(例えば、単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基であって、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３担持アルキル基を形成するもの)、シアノ、ニトロ、オキソ(すなわち、＝Ｏ)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、ハロゲン－置換アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｐ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒａ)、－ＲａＳ(＝Ｏ)(＝ＮＲａ)、Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲａ)(＝Ｎ(Ｒａ)２)(ＲａまたはＮを介して分子に結合)、Ｐ(＝Ｏ)２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｐ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｄ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＯＲｅ、ＮＲｄＣ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ(＝Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ(＝Ｏ)ＲａまたはＮＲｂＰ(＝Ｏ)２Ｒｅ、ここで、Ｒａは各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各場合独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールであるかまたは該ＲｂおよびＲｃはそれらが結合しているＮと一体となって場合によりヘテロ環を形成し；そしてＲｅは各場合独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールである。上記置換基の例において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロ環およびアリールなどの基は、それ自体場合により置換されていてよい。用語「場合により置換されている」は、分子、分子部分または置換基(例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリール基またはここに開示する何れかの他の基)が上記１個以上の置換基で置換されていても、いなくてもよい実施態様をいう。
特に断らない限り、原子価が充足されていないあらゆるヘテロ原子は、原子価を充足するのに十分な水素原子を有すると推定される。
本発明の化合物は塩を形成でき、それもまた本発明の範囲内である。本発明の化合物の言及は、特に断らない限り、その塩の言及を含むと理解される。ここで用いる用語「塩」は、無機および／または有機酸および塩基と形成される、酸性および／または塩基性塩をいう。さらに、本発明の化合物がピリジンまたはイミダゾールなどの、しかしこれらに限定されない塩基性部分およびカルボン酸を含むが、これに限定されない酸性部分の両方を含むとき、双性イオン(「分子内塩」)が形成され得て、これはここで使用する用語「塩」の範囲内に含まれる。薬学的に許容される(すなわち、非毒性、生理学的に許容される)塩が好ましいが、他の塩も、例えば、単離または精製工程で有用であり、製造中に用い得る。本発明の化合物の塩は、例えば、ここに記載する化合物と、当量などの一定量の酸または塩基を、塩が沈殿するものなどの媒体または水性媒体中で反応させ、その後凍結乾燥することにより得られる。
アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの、しかし、これらに限定されない塩基性部分を含む本発明の化合物は、多様な有機および無機酸と塩を形成し得る。酸付加塩の例は、酢酸塩(例えば酢酸またはトリハロ酢酸；例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩(例えば、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩)、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば、２－ナフタレンスルホン酸塩)、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩(例えば、３－フェニルプロピオン酸塩)、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。
カルボン酸などの酸性部分を含む本発明の化合物は、多様な有機および無機塩基と塩を形成し得る。塩基性塩の例は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン(Ｎ,Ｎ－ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミンと形成)、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミド、ｔ－ブチルアミンなどの有機塩基(例えば、有機アミン)との塩およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などを含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、ジアルキル硫酸塩(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよび硫酸ジアミル)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド)およびなどの薬剤で４級化され得る。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もここで意図される。ここで用いる用語「プロドラッグ」は、対象への投与により、代謝による化学変換または化学過程に付されて、本発明の化合物またはその塩および／または溶媒和物を生ずる化合物をいう。本発明の化合物の溶媒和物は、例えば、水和物を含む。
本発明の化合物およびその塩または溶媒和物は、互変異性形態で存在し得る(例えば、アミドまたはイミノールとして)。全てのこのような互変異性形態は、ここで本発明の一部として意図される。ここで使用する化合物の記載する何れかの構造は、その互変異性形態を含む。
エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含む本化合物の全立体異性体(例えば、種々の置換基の不斉炭素により存在し得るもの)は、本発明の範囲内で意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的になくてよく(例えば、特定の活性を有する純粋または実質的に純粋な光学異性体)または例えば、ラセミ体としてまたは全ての他のまたは他の選択した立体異性体と混合されてよい。本発明のキラル中心は、International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) 1974 Recommendationsにより定義されたＳまたはＲ配置を有し得る。ラセミ体は、ジアステレオマー誘導体の、例えば、分別結晶、分離または結晶化などの物理的方法またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離により分解できる。個々の光学異性体は、例えば、光学活性酸との塩形成と続く結晶化などの、慣用法を含むが、これに限定されない、何れかの適当な方法により、ラセミ体から得られ得る。
本発明の化合物は、その製造に続き、好ましくは単離および精製されて、重量で９０％以上、例えば、９５％以上、９９％以上の化合物(「実質的に純粋」な化合物)を含む組成物を得て、次いで、それはここに記載するとおり使用または製剤化される。このような「実質的に純粋」な本発明の化合物も、本発明の一部として意図される。
本発明の化合物の全配置異性体が、混合または純粋もしくは実質的に純粋な形態で意図される。本発明の化合物の定義は、ｃｉｓ(Ｚ)およびｔｒａｎｓ(Ｅ)アルケン異性体、ならびに環状炭化水素またはヘテロ環式環のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体を含む。
本明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように選択され得る。
特定の官能基および化学用語の定義をここにより詳細に記載する。本発明の目的で、化学元素は、元素周期表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.、表紙裏に従い定義し、特定の官能基は、一般にそこに記載されるとおり、定義される。Ａさらに、有機化の一般的原則学ならびに特定の官能部分および反応性は、内容全体を引用により本明細書に包含させる、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito (1999)に記載される。
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性形態で存在し得る。本発明は、ｃｉｓ－およびｔｒａｎｓ－異性体、Ｒ－およびＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、(Ｄ)－異性体、(Ｌ)－異性体、それらのラセミ混合物および他のそれらの混合物を含む全てのこのような化合物は、本発明の範囲内に含まれる。さらなる不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在し得る。全てのこのような異性体およびそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。
多様な異性体比の何れかを含む異性体混合物を、本発明に従い使用し得る。例えば、２個の異性体のみを合わせるとき、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１または１００：０異性体比を含む混合物が、全て、本発明により意図される。当業者は、より複雑な異性体混合物について、類似の比が意図されることを容易に認識する。
本発明はまた、１個以上の原子が通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているとの事実以外、ここに開示する化合物と同一である、同位体標識された化合物も含む。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。ある同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素－１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は、その製造の容易さおよび検出能により特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの重い同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因する治療上の利点、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少を提供でき、故に、ある状況で好ましいことがある。同位体標識した化合物は、一般に、同位体標識していない反応材を、容易に入手可能な同位体標識した反応材に変えて、下のスキームおよび／または実施例に記載する方法を実施することにより製造され得る。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれるならば、不斉合成によりまたはキラル助剤で誘導体化し、得られたジアステレオマー混合物を分離し、助剤基を開裂して純粋な所望のエナンチオマーを得ることにより製造し得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基またはカルボキシルなどの酸性官能基を含むとき、ジアステレオマー塩が、適切な光学活性酸または塩基と形成され、続いて、こうして形成されたジアステレオマーが当分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段により分割され、純粋エナンチオマーが回収される。
ここに記載する化合物は、多数の置換基または官能部分で置換し得ることは認識される。一般に、用語「置換」は、用語「場合により」および本発明の式に含まれる置換基が前に／後に記載されていてもいなくても、ある構造における水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルでの置き換えをいう。ある構造の１か所以上が、特定の群から選択される１個をこえる置換基で置換され得るとき、置換基は、全位置で同一でも異なってもよい。ここで使用する用語「置換」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが意図される。広い態様において、許容される置換基は、有機化合物の環状および環状、分岐および非分岐、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。本発明の目的で、窒素などのヘテロ原子は、該ヘテロ原子の原子価を充足する水素置換基および／またはここに記載する有機化合物あらゆる許容名能な置換基を有し得る。さらに、本発明は、有機化合物の許容される置換基により、いかなる方法でも限定されないことが意図される。本発明により想起される置換基および可変基の組み合わせは、好ましくは例えば、増殖性障害の処置に有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。ここで使用する用語「安定な」は、好ましくは、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、検出すべき十分な期間、好ましくは、ここに詳述する目的で有用な十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物をいう。
ここで使用する用語「がん」および、同等に、「腫瘍」は、宿主起源の異常に複製する細胞が、対象に検出可能な量で存在する状態をいう。がんは悪性または非悪性がんであり得る。がんまたは腫瘍は、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫(ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス(ＨＴＬＶ－１)が原因のものを含む)、胆管がん；脳がん；乳がん；子宮頚がん；絨毛がん；結腸がん；子宮内膜がん；食道がん；胃(胃体)がん；上皮内腫瘍；白血病；リンパ腫；肝臓がん；肺がん(例えば、小細胞および非小細胞)；黒色腫；神経芽腫；口腔がん；卵巣がん；膵臓がん；前立腺がん；直腸がん；腎(腎臓)がん；肉腫；皮膚がん；精巣がん；甲状腺がん；ならびに他のがん腫および肉腫を含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語「リンパ腫」は、リンパ球から進展する、リンパ系のがんまたは血液がんをいう。がんは原発または転移であり得る。がん以外の疾患が、Ｒａｓシグナル伝達経路の要素の変異的改変と関連し得て、ここに開示する化合物をこれら非がん疾患の処置に使用し得る。このような非がん疾患は、神経線維腫症；レオパード症候群；ヌーナン症候群；レジウス症候群；コステロ症候群；心臓・顔・皮膚症候群；遺伝性歯肉線維腫症１型；自己免疫性リンパ増殖性症候群；および毛細血管奇形－動静脈奇形を含む。
ここで使用する「有効量」は、所望のアウトカムの達成または促進に必要または十分である何れかの量をいう。ある場合、有効量は治療有効量である。治療有効量は、対象における所望の生物学的応答の達成または促進に必要または十分である何れかの量である。ある特定の適用に対する有効量は、処置する疾患または状態、投与する特定の薬剤、対象の体格または疾患または状態の重症度などの因子に依存して変わり得る。当業者は、特定の薬剤の有効量を、過度の実験の必要なく、経験により決定できる。
ここで使用する用語「対象」は、脊椎動物をいう。ある実施態様において、対象は哺乳動物または哺乳動物種である。ある実施態様において、対象はヒトである。他の実施態様において、対象は、非ヒト霊長類、実験動物、家畜、競走馬、飼育動物および非飼育動物を含むが、これらに限定されない非ヒト脊椎動物である。
ここで使用する用語「免疫細胞」は、好中球、好酸球、好塩基球、グリア細胞(例えば、アストロサイト、ミクログリアおよびオリゴデンドロサイト)、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞およびＮＫ細胞を含むリンパ球を含むが、これらに限定されない、自然および獲得免疫系の細胞をいう。
ここで使用する「従来型Ｔ細胞」は、αβ Ｔ細胞受容体(「ＴＣＲ」)および共受容体ＣＤ４またはＣＤ８を発現するＴリンパ球である。従来型Ｔ細胞は、末梢血液、リンパ節および組織に存在する。引用により全体として本明細書に包含するRoberts and Girardi, “Conventional and Unconventional T Cells”, Clinical and Basic Immunodermatology, pp. 85-104, (Gaspari and Tyring (ed.)), Springer London (2008)参照。ここで使用する「非従来型Ｔ細胞」は、γδ ＴＣＲを発現し、皮膚、消化管または尿生殖器管などの上皮性環境に一般に存在し得るリンパ球である。非従来型Ｔ細胞の他のサブセットは、従来型Ｔ細胞の表現型および機能的能力ならびにナチュラルキラー細胞の特性(例えば、細胞溶解活性)を有する、不変ナチュラルキラーＴ(「ＮＫＴ」)細胞である。同文献参照。ここで使用する制御性Ｔ細胞(「Ｔｒｅｇ」)は、免疫系を調節し、自己抗原に対する耐容性を維持し、自己免疫性疾患を抑止しかつ他の点で他の細胞の免疫刺激または活性化応答を抑制する、Ｔ細胞の亜集団である。Ｔｒｅｇは多くの形態があり、最もよく理解されているのは、ＣＤ４、ＣＤ２５およびＦｏｘｐ３を発現するものである。ここで使用する「天然Ｔｒｅｇ」または「ｎＴｒｅｇ」は、胸腺で発達するＴｒｅｇまたは細胞をいう。ここで使用する「誘導型Ｔｒｅｇ」または「ｉＴｒｅｇ」は、胸腺の外で、成熟ＣＤ４＋従来型Ｔ細胞から発達するＴｒｅｇまたは細胞をいう。
Ａｋｔ３の「活性」は、Ａｋｔ３タンパク質の生物学的機能をいう。生物活性は、タンパク質の基底レベルの活性の増減、タンパク質の基底レベルのアビディティーの増減、タンパク質の量、Ａｋｔ３のＡｋｔの他のアイソフォーム(例えば、Ａｋｔ１またはＡｋｔ２)タンパク質の１個以上に対する比、タンパク質の発現レベルの増減(Ａｋｔ３のｍＲＮＡ発現の増減を含む)またはそれらの組み合わせにより増減され得る。例えば、生体利用可能Ａｋｔ３タンパク質は、キナーゼ活性を有し、Ａｋｔ３の基質に結合し、リン酸化できる、タンパク質である。生体利用可能ではないＡｋｔ３タンパク質は、誤った場所に局在化したまたはＡｋｔ基質に結合し、リン酸化できないＡｋｔ３タンパク質である。
ある実施態様において、開示する化合物は、Ａｋｔ１およびＡｋｔ２と比較してＡｋｔ３を選択的に調節する。ある実施態様において、開示する化合物の何れかは、統計的に有意な程度にＡｋｔ１およびＡｋｔ２を調節しない。他の実施態様において、開示する化合物によるＡｋｔ３の調節は、Ａｋｔ１および／またはＡｋｔ２の調節より約５倍、１０倍、１５倍、５０倍、１００倍、１０００倍または５０００倍大きい。
ここで使用する用語「ペプチド」または「ポリペプチド」は、修飾(例えば、リン酸化またはグルコシル化)に関係なく、あらゆる長さのアミノ酸鎖をいう。本用語は、タンパク質およびそのフラグメントを含む。ポリペプチドは、「異種」である、すなわち、細菌細胞により産生されるヒトポリペプチドなど、利用される宿主細胞に対して外来であることを意味する、「外因性」である。ポリペプチドは、ここでは、アミノ酸残基配列として記載する。これらの配列は、左から右に、アミノ末端からカルボキシ末端方向で記載する。標準命名法に従い、アミノ酸残基配列は、次に示す、３文字または１文字コードで命名される：アラニン(Ａｌａ、Ａ)、アルギニン(Ａｒｇ、Ｒ)、アスパラギン(Ａｓｎ、Ｎ)、アスパラギン酸(Ａｓｐ、Ｄ)、システイン(Ｃｙｓ、Ｃ)、グルタミン(Ｇｌｎ、Ｑ)、グルタミン酸(Ｇｌｕ、Ｅ)、グリシン(Ｇｌｙ、Ｇ)、ヒスチジン(Ｈｉｓ、Ｈ)、イソロイシン(Ｉｌｅ、Ｉ)、ロイシン(Ｌｅｕ、Ｌ)、リシン(Ｌｙｓ、Ｋ)、メチオニン(Ｍｅｔ、Ｍ)、フェニルアラニン(Ｐｈｅ、Ｆ)、プロリン(Ｐｒｏ、Ｐ)、セリン(Ｓｅｒ、Ｓ)、スレオニン(Ｔｈｒ、Ｔ)、トリプトファン(Ｔｒｐ、Ｗ)、チロシン(Ｔｙｒ、Ｙ)およびバリン(Ｖａｌ、Ｖ)。
用語「発現を刺激」は、例えば、発現または活性を誘導するまたは正常、健常対照に対して増加した／大きな発現または活性を誘導するよう、発現に影響することを意味する。
用語「免疫活性化応答」、「活性化免疫応答」および「免疫刺激応答」は、自然または適応免疫の活性化の開始、誘導、増強または増加をまたはそれらを効率化する応答をいう。このような免疫応答は、例えば、レシピエント患者のペプチドに対する有益な液性(抗体介在)および／または細胞(抗原特異的Ｔ細胞またはその分泌産物介在)応答の進展をいう。このような応答は、免疫原投与により誘導された能動応答または抗体または感作Ｔ細胞投与により誘導された受動応答であり得る。細胞免疫応答は、抗原特異的ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞および／またはＣＤ８＋細胞毒性Ｔ細胞を活性化するための、クラスＩまたはクラスII主要組織適合性複合体(「ＭＨＣ」)分子と結合したポリペプチドエピトープの提示により誘発される。応答はまた単球、マクロファージ、ＮＫ細胞、好塩基球、樹状細胞、アストロサイト、ミクログリア細胞、好酸球の活性化、好中球または自然免疫の他の成分の活性化または動員も含み得る。細胞介在免疫学的応答の存在は、増殖アッセイ(ＣＤ４＋Ｔ細胞)または細胞毒性Ｔリンパ球(「ＣＴＬ」)アッセイにより決定され得る。免疫原の保護的または治療的効果に対する液性および細胞応答の相対的寄与は、免疫化同系動物から抗体およびＴ細胞を別々に単離し、第二対象における保護的または治療的効果を測定することにより、区別され得る。
用語「抑制性免疫応答」および「免疫抑制性応答」は、自然または適応免疫の活性化または効率を低減または防止する応答をいう。
用語「免疫寛容」は、有害な可能性のある免疫応答を予防する、抑制するまたは非有害免疫応答にシフトする何れかの機構をいう(Bach, et al., N. Eng. J. Med., 347:911-920 (2002)参照)。
用語「免疫原性剤」または「免疫原」は、所望によりアジュバントと組み合わせて、哺乳動物への投与によりそれに対する免疫学的応答を誘導できる薬剤をいう。
化合物
ある態様において、Ａｋｔ３モジュレーターとしての式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物が記載される。出願人は、驚くべきことにここに開示する化合物が、その構造および置換に依存して、Ａｋｔ３活性を調節する、例えば、Ａｋｔ３活性および／または下流事象を活性化または阻害することを発見した。
ある態様において、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ
Figure 2023525756000134
 またはその薬学的に許容される塩が記載され、
ここで：
Figure 2023525756000135
 は
Figure 2023525756000136
 であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９は各場合独立してＣＲ１またはＮであり；
Ｒ１はＨ、Ｄ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａ、
Figure 2023525756000137
 および場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ハロゲン化(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２Ｒａまたは－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２で置換されている一部飽和二環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１の(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ハロゲン化(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＣＮまたは－Ｎ(Ｒａ)２で置換されており；
ｎは原子価により可能である０～４の整数であり；
ＱはＣ(Ｒａ)２、Ｏ、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)ＲａまたはＮＳＯ２Ｒａであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々独立して原子価により可能であるＮまたはＣＲ２であり；
Ｒ２はＨ、Ｄ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａ、
Figure 2023525756000138
 からなる群から選択され；
－Ｅ－Ｇ－は－(Ｃ＝Ｏ)ＮＲｘ－、－ＮＲｘ(Ｃ＝Ｏ)－、－Ｎ(Ｒｘ)(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒｘ)－、－Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒｘ)－、
－Ｎ(Ｒｘ)(Ｃ＝Ｏ)Ｏ－、－ＳＯ２ＮＲｘ－、－ＮＲｘＳＯ２－または
Figure 2023525756000139
 であり；ここで
Ｒｘは各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはＲｘおよびＹ３、ＲｘおよびＹ４、ＲｘおよびＺ１またはＲｘおよびＺ４は一体となって場合により置換されている５～６員ヘテロ環を形成し；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は各々独立して原子価により可能であるＣＲ６、ＮまたはＮＲ６であり；
Ｒ６は各場合独立してＨ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｔは各場合独立して原子価により可能であるＯ、Ｎ、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｒａ、ＮＣ(Ｒｂ)２ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲｂ)２またはＮＳＯ２Ｒａであり；
Ｕは各場合独立して原子価により可能であるＯ、Ｎ、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｒａ、ＮＣ(Ｒｂ)２ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲｂ)２またはＮＳＯ２Ｒａであり；
Ｒｂは各場合独立してＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は各々独立して原子価により可能であるＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３はＨ、Ｄ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａ、
Figure 2023525756000140
 からなる群から選択され；
Ｖは不在、Ｃ(Ｒａ)２、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｒａ、ＮＳＯ２ＲａまたはＯであり；
Ｒ４は(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、各々場合により１以上のＲ５で置換されており；
またはそれとは別にＶおよびＲ４は一体となって(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルまたは(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキルを形成し；
Ｒ５は各場合独立してＨ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａ、Ｎ(Ｒａ)ＣＯＲａ、
Figure 2023525756000141
 からなる群から選択され；そして
Ｒａは各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるかまたは２個のＲａは一体となって場合によりハロゲンまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている４～６員環を形成する。
ある実施態様において、
Figure 2023525756000142
 は
Figure 2023525756000143
 である。ある実施態様において、
Figure 2023525756000144
 は
Figure 2023525756000145
 である。ある実施態様において、
Figure 2023525756000146
 は
Figure 2023525756000147
 である。
ある実施態様において、ＱはＣ(Ｒａ)２、ＯまたはＮＲａである。ある実施態様において、ＱはＯである。ある実施態様において、ＱはＮＲａである。ある実施態様において、ＱはＮＨである。ある実施態様において、ＱはＮＣＨ３またはＮＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、ＱはＮ(Ｃ＝Ｏ)ＲａまたはＮＳＯ２Ｒａである。ある実施態様において、ＱはＮ(Ｃ＝Ｏ)Ｈである。ある実施態様において、ＱはＮ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ３またはＮ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、ＱはＮＳＯ２Ｈである。ある実施態様において、ＱはＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、ｎは０、１、２、３または４である。ある実施態様において、ｎは０である。ある実施態様において、ｎは１である。ある実施態様において、ｎは２である。ある実施態様において、ｎは３である。ある実施態様において、ｎは４である。
ある実施態様において、
Figure 2023525756000148
 は
Figure 2023525756000149
 である。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々独立してＣＲ１またはＮである。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１である。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＨである。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個はＮであり、残りはＣＲ１である。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個はＮであり、残りはＣＨである。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の２個はＮであり、残りはＣＲ１である。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の２個はＮであり、残りはＣＨである。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000150
 は
Figure 2023525756000151
 の構造を有する。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000152
 は
Figure 2023525756000153
 の構造を有する。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000154
 は
Figure 2023525756000155
 の構造を有する。
ある実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は各々独立してＣＲ１またはＮである。ある実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７はＣＲ１である。ある実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は各々独立してＣＨまたはＣＣＨ３である。ある実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１個はＮであり、残りはＣＲ１である。ある実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１個はＮであり、残りは各々独立してＣＨまたはＣＣＨ３である。ある実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の２個はＮであり、残りはＣＲ１である。ある実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の２個はＮであり、残りは各々独立してＣＨまたはＣＣＨ３である。ある実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の３個はＮであり、残りはＣＲ１である。ある実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の３個はＮであり、残りは各々独立してＣＨまたはＣＣＨ３である。ある実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の４個はＮであり、残りはＣＲ１である。ある実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の４個はＮであり、残りは各々独立してＣＨまたはＣＣＨ３である。ある実施態様において、Ｘ２はＮであり、Ｘ７はＣＲ１であり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は各々独立してＣＨまたはＣＣＨ３である。ある実施態様において、Ｘ２はＮであり、Ｘ７はＣＲ１であり、Ｘ３はＣＣＨ３であり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６はＣＨである。ある実施態様において、Ｘ２およびＸ７はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６はＣＲ１である。ある実施態様において、Ｘ２およびＸ７はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は各々独立してＣＨまたはＣＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ８およびＸ９は各々独立してＣＲ１またはＮである。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ８およびＸ９は各ＣＲ１である。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ８およびＸ９は各々独立してＣＨまたはＣＣＨ３である。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ８およびＸ９の１個はＮであり、残りはＣＲ１である。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ８およびＸ９の１個はＮであり、残りは各々独立してＣＨまたはＣＣＨ３である。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ８およびＸ９の２個はＮであり、残りはＣＲ１である。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ８およびＸ９の２個はＮであり、残りは各々独立してＣＨまたはＣＣＨ３である。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ８およびＸ９の３個はＮであり、残りはＣＲ１である。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ８およびＸ９の３個はＮであり、残りは各々独立してＣＨまたはＣＣＨ３である。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ８およびＸ９の４個はＮであり、１個はＣＲ１である。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ８およびＸ９の４個はＮであり、１個はＣＨまたはＣＣＨ３である。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000156
 は
Figure 2023525756000157
 の構造を有する。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000158
 は
Figure 2023525756000159
 の構造を有する。ある実施態様において、ＱはＯである。ある実施態様において、ＱはＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)ＲａまたはＮＳＯ２Ｒａである。ある実施態様において、ＱはＮＨである。ある実施態様において、ＱはＮＣＨ３またはＮＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000160
 は
Figure 2023525756000161
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000162
 は
Figure 2023525756000163
 の構造を有する。ある実施態様において、ＱはＯである。ある実施態様において、ＱはＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)ＲａまたはＮＳＯ２Ｒａである。ある実施態様において、ＱはＮＨである。ある実施態様において、ＱはＮＣＨ３またはＮＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000164
 は
Figure 2023525756000165
 の構造を有する。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000166
 は
Figure 2023525756000167
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000168
 は
Figure 2023525756000169
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000170
 は
Figure 2023525756000171
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000172
 は
Figure 2023525756000173
 の構造を有する。ある実施態様において、部分構造
Figure 2023525756000174
 は
Figure 2023525756000175
 の構造を有する。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000176
 は
Figure 2023525756000177
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000178
 は
Figure 2023525756000179
 の構造を有する。ある実施態様において、ＱはＯである。ある実施態様において、ＱはＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)ＲａまたはＮＳＯ２Ｒａである。ある実施態様において、ＱはＮＨである。ある実施態様において、ＱはＮＣＨ３またはＮＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒ１は各場合独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２および－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａからなる群から選択され；ここで、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている。ある実施態様において、Ｒ１は各場合独立して(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキルからなる群から選択され；ここで、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキルは各々場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている。ある実施態様において、Ｒ１は各場合独立してアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている。ある実施態様において、Ｒ１は各場合独立して－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２および－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａからなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ１は各場合独立して
Figure 2023525756000180
 からなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ１は各場合独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、ＯＲａ、Ｎ(Ｒａ)２、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキニル、アリール、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、－ＣＮ、－ＮＣ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＳＯ２Ｒａまたは－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２であり；ここで、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、アリールおよび(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキルは各々場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている。ある実施態様において、Ｒ１は各場合独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、Ｎ(Ｒａ)２または－ＣＮであり；ここで、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキルは各々場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個はハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ１は各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキニル、アリール、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、－ＳＯ２Ｒａまたは－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２であり；ここで、アリールおよび(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキルは各々場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されているハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ１は各場合独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、
Figure 2023525756000181
 であり、ここで、Ｒａ’はＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、Ｒ１は各場合独立してＨ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、
Figure 2023525756000182
 であり、ここで、Ｒａ’はＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、Ｒ１は各場合独立して
Figure 2023525756000183
 である。
ある実施態様において、Ｒ１の(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々場合により１以上のハロゲン、－ＯＲａ、－ＣＮまたは－Ｎ(Ｒａ)２で置換されている。
ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ハロゲン化(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２Ｒａまたは－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２で置換されている一部飽和二環式ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000184
 である。ある実施態様において、
Figure 2023525756000185
 は
Figure 2023525756000186
 である。
ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個はＨ、Ｄまたはハロゲンである。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個はＨである。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個はＤである。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個はＦである。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個はＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個はＯＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個はＮＨ２である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個はＮＨＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個はＮ(ＣＨ３)２である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個はＦである。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000187
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000188
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000189
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000190
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000191
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000192
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000193
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000194
 であり、ここで、Ｒａ’はＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000195
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000196
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000197
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000198
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000199
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000200
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000201
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000202
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000203
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000204
 である。ある実施態様において、Ｒ１は
Figure 2023525756000205
 である。ある実施態様において、少なくともＲ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000206
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000207
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000208
 であり、ここで、Ｒａ’はＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000209
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000210
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000211
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000212
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000213
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000214
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は－ＣＮである。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は－ＮＣである。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000215
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000216
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000217
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000218
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個はＮＯ２である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個はＮ３である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000219
 である。ある実施態様において、Ｒ１の少なくとも１個は
Figure 2023525756000220
 である。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000221
 は
Figure 2023525756000222
Figure 2023525756000223
Figure 2023525756000224
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000225
 は
Figure 2023525756000226
 の構造を有する。ある実施態様において、部分構造
Figure 2023525756000227
 は
Figure 2023525756000228
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000229
 は
Figure 2023525756000230
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000231
 は
Figure 2023525756000232
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000233
 は
Figure 2023525756000234
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000235
 は
Figure 2023525756000236
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000237
 は
Figure 2023525756000238
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000239
 は
Figure 2023525756000240
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000241
 は
Figure 2023525756000242
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000243
 は
Figure 2023525756000244
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000245
 は
Figure 2023525756000246
 の構造を有する。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000247
 は
Figure 2023525756000248
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨである。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000249
 は
Figure 2023525756000250
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨである。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000251
 は
Figure 2023525756000252
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨである。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000253
 は
Figure 2023525756000254
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨである。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000255
 は
Figure 2023525756000256
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨである。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000257
 は
Figure 2023525756000258
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨである。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000259
 は
Figure 2023525756000260
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨである。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000261
 は
Figure 2023525756000262
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨである。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000263
 は
Figure 2023525756000264
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨである。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000265
 は
Figure 2023525756000266
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨである。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000267
 は
Figure 2023525756000268
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨであり、Ｒ１はＨ、Ｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルまたはハロゲンである。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000269
 は
Figure 2023525756000270
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨであり、Ｒ１はＨ、Ｄ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000271
 は
Figure 2023525756000272
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨである。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000273
 は
Figure 2023525756000274
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨである。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000275
 は
Figure 2023525756000276
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨである。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000277
 は
Figure 2023525756000278
 の構造を有し、ここで、ＱはＯまたはＮＨである。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000279
 は
Figure 2023525756000280
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000281
 は
Figure 2023525756000282
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000283
 は
Figure 2023525756000284
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000285
 は
Figure 2023525756000286
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000287
 は
Figure 2023525756000288
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000289
 は
Figure 2023525756000290
 の構造を有する。ある実施態様において、ＱはＯまたはＮＨである。
ある実施態様において、化合物は、式Ｉａの構造を有する。
ある実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々独立してＣＲ２またはＮである。ある実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々ＣＲ２である。ある実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々ＣＨである。ある実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々Ｎである。ある実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１個はＣＲ２であり、残りはＮである。ある実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１個はＣＨであり、残りはＮである。ある実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２個はＣＲ２であり、残りはＮである。ある実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２個はＣＨであり、残りはＮである。ある実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の３個はＣＲ２であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２個はＮである。ある実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の３個はＣＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２個はＮである。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000291
 は
Figure 2023525756000292
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000293
 は
Figure 2023525756000294
 の構造を有する。
ある実施態様において、Ｒ２は各場合独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２および－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａからなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ２は各場合独立して(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキルからなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ２は各場合独立してアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ２は各場合独立して－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２および－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａからなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ２は各場合独立して
Figure 2023525756000295
 からなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ２は各場合独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、ＯＲａ、Ｎ(Ｒａ)２、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキニル、アリール、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、－ＣＮ、－ＮＣ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＳＯ２Ｒａまたは－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２である。ある実施態様において、Ｒ２は各場合独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、Ｎ(Ｒａ)２または－ＣＮである。ある実施態様において、Ｒ２は各場合独立して(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｒ２は各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキニル、アリール、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、－ＳＯ２Ｒａまたは－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２である。ある実施態様において、Ｒ２は各場合独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)２、
Figure 2023525756000296
 である。ある実施態様において、Ｒ２は各場合独立してＨ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、
Figure 2023525756000297
 である。
ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個はＨ、Ｄまたはハロゲンである。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個はＨである。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個はＤである。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個はＦである。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個はＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個はＯＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個はＮＨ２である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個はＮ(ＣＨ３)２である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000298
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000299
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000300
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000301
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000302
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000303
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000304
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000305
 であり、ここで、Ｒａ’はＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000306
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000307
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000308
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000309
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000310
 であり、ここで、Ｒａ’はＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000311
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000312
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000313
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000314
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000315
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000316
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は－ＣＮである。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は－ＮＣである。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000317
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000318
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000319
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000320
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個はＮＯ２である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個はＮ３である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000321
 である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は
Figure 2023525756000322
 である。
ある実施態様において、Ｒ２は各場合独立してＨ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－Ｎ(Ｒａ)２、ＮＯ２および－ＯＲａからなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ２は各場合独立してＨ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２である。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個はＨである。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個は－Ｎ(Ｒａ)２、ＮＯ２または－ＯＲａである。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個はＨ、ＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２またはハロゲンである。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個はＨである。ある実施態様において、Ｒ２の少なくとも１個はＣＦ３である。ある実施態様において、Ｒ２はＨまたはＣＨ３である。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000323
 は
Figure 2023525756000324
 の構造を有する。
ある実施態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は各々独立してＣＲ３またはＮである。ある実施態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は各々独立してＣＲ３である。ある実施態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は各々独立してＣＨである。ある実施態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は各々Ｎである。ある実施態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１個はＣＲ３であり、残りはＮである。ある実施態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１個はＣＨであり、残りはＮである。ある実施態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の２個はＣＲ３であり、残りはＮである。ある実施態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の２個はＣＨであり、残りはＮである。ある実施態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の３個はＣＲ３であり、２個はＮである。ある実施態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の３個はＣＨであり、２個はＮである。ある実施態様において、Ｚ４はＮであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３およびＺ５はＣＲ３である。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000325
 は
Figure 2023525756000326
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000327
 は
Figure 2023525756000328
 の構造を有する。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000329
 は
Figure 2023525756000330
 の構造を有する。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000331
 は
Figure 2023525756000332
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000333
 は
Figure 2023525756000334
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000335
 は
Figure 2023525756000336
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000337
 は
Figure 2023525756000338
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000339
 は
Figure 2023525756000340
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000341
 は
Figure 2023525756000342
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000343
 は
Figure 2023525756000344
 の構造を有する。これら実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000345
 は
Figure 2023525756000346
 の構造を有する。
ある実施態様において、Ｒｘは各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはＲｘおよびＹ３、ＲｘおよびＹ４、ＲｘおよびＺ１またはＲｘおよびＺ４は一体となって場合により置換されている５～６員ヘテロ環を形成する。ある実施態様において、Ｒｘは各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｒｘは各場合独立してＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、ＲｘおよびＹ４は一体となって場合により置換されている５～６員ヘテロ環を形成する。ある実施態様において、ＲｘおよびＹ３は一体となって場合により置換されている５～６員ヘテロ環を形成する。ある実施態様において、ＲｘおよびＺ１は一体となって場合により置換されている５～６員ヘテロ環を形成する。ある実施態様において、ＲｘおよびＺ４は一体となって場合により置換されている５～６員ヘテロ環を形成する。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000347
 は
Figure 2023525756000348
 の構造を有する。
ある実施態様において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は各々独立して原子価により可能であるＣＲ６、ＮまたはＮＲ６である。ある実施態様において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５の１個はＮまたはＮＲ６であり、残りは原子価により可能であるＣまたはＣＲ６である。ある実施態様において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５の２個はＮまたはＮＲ６であり、残りは原子価により可能であるＣまたはＣＲ６である。ある実施態様において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５の３個はＮまたはＮＲ６であり、２個は原子価により可能であるＣまたはＣＲ６である。ある実施態様において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５の１個はＮであり、残りは原子価により可能であるＣまたはＣＲ６である。ある実施態様において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５の２個はＮであり、残りは原子価により可能であるＣまたはＣＲ６である。ある実施態様において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５の３個はＮであり、２個は原子価により可能であるＣまたはＣＲ６である。
ある実施態様において、Ｒ６は各場合独立してＨ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルからなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ６は各場合独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000349
 は
Figure 2023525756000350
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000351
 は
Figure 2023525756000352
 の構造を有する。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000353
 は
Figure 2023525756000354
 の構造を有する。ある実施態様において、Ｒ３はＨ、ＣＨ３、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２である。ある実施態様において、ＲｘはＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000355
 は
Figure 2023525756000356
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000357
 は
Figure 2023525756000358
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000359
 は
Figure 2023525756000360
 の構造を有する。これら実施態様において、ｍは各場合独立して１または２であり、ＪはＣ(Ｒｙ)２であり、Ｒｙは各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである。ある実施態様において、ｍは１である。ある実施態様において、ｍは２である。ある実施態様において、Ｒｙは各場合独立してＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、Ｒｙは各場合独立してＯＨ、Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである。ある実施態様において、Ｒｙは各場合Ｈである。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000361
 は
Figure 2023525756000362
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000363
 は
Figure 2023525756000364
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000365
 は
Figure 2023525756000366
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000367
 は
Figure 2023525756000368
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000369
 は
Figure 2023525756000370
 の構造を有する。ある実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は各々独立してＮ、ＣＨ、ＣＣＨ３またはＣＦである。ある実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は各々独立してＮまたはＣＨである。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000371
 は
Figure 2023525756000372
 の構造を有し、ここで、ｍは各場合独立して１または２であり、ＪはＣ(Ｒｚ)２であり、Ｒｚは各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである。ある実施態様において、ｍは１である。ある実施態様において、ｍは２である。ある実施態様において、Ｒｚは各場合独立してＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、Ｒｚは各場合独立してＯＨ、Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである。ある実施態様において、Ｒｚは各場合Ｈである。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000373
 は
Figure 2023525756000374
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000375
 は
Figure 2023525756000376
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000377
 は
Figure 2023525756000378
 の構造を有する。ある実施態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は各々独立してＮ、ＣＨ、ＣＣＨ３またはＣＦである。ある実施態様において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は各々独立してＮまたはＣＨである。
ある実施態様において、化合物は、式Ｉｂの構造を有する。
ある実施態様において、ＴはＮ(Ｃ＝Ｏ)ＲａまたはＮＳＯ２Ｒａである。ある実施態様において、ＴはＮ(Ｃ＝Ｏ)ＭｅまたはＮ(Ｃ＝Ｏ)Ｅｔである。ある実施態様において、ＴはＮＳＯ２ＭｅまたはＮＳＯ２Ｅｔである。ある実施態様において、ＴはＯまたはＮＲａである。ある実施態様において、ＴはＯである。ある実施態様において、ＴはＮＲａである。ある実施態様において、ＴはＮＨである。ある実施態様において、ＴはＮＣＨ３またはＮＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、ＴはＮＣ(Ｒｂ)２ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲｂ)２である。
ある実施態様において、ＵはＮ(Ｃ＝Ｏ)ＲａまたはＮＳＯ２Ｒａである。ある実施態様において、ＵはＮ(Ｃ＝Ｏ)ＭｅまたはＮ(Ｃ＝Ｏ)Ｅｔである。ある実施態様において、ＵはＮＳＯ２ＭｅまたはＮＳＯ２Ｅｔである。ある実施態様において、ＵはＯまたはＮＲａである。ある実施態様において、ＵはＯである。ある実施態様において、ＵはＮＲａである。ある実施態様において、ＵはＮＨである。ある実施態様において、ＵはＮＣＨ３またはＮＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、ＵはＮＣ(Ｒｂ)２ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲｂ)２である。
ある実施態様において、Ｒｂは各場合独立してＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、Ｒｂは各場合独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。ある実施態様において、Ｒｂは各場合独立してＨまたはＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒｂは各場合Ｈである。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000379
 は
Figure 2023525756000380
 の構造を有し、ここで、ＴおよびＵは各場合独立して原子価により可能であるＯ、Ｎ、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｒａ、ＮＣ(Ｒｂ)２ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲｂ)２またはＮＳＯ２Ｒａである。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000381
 は
Figure 2023525756000382
 の構造を有する。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000383
 は
Figure 2023525756000384
 の構造を有し、ここで、Ｒｂは各場合独立してＨまたはＣＨ３である。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000385
 は
Figure 2023525756000386
 の構造を有し、ここで、Ｒｂは各場合独立してＨまたはＣＨ３である。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000387
 は
Figure 2023525756000388
 の構造を有し、ここで、Ｒｂは各場合独立してＨまたはＣＨ３である。
ある実施態様において、化合物は、式Ｉｃの構造を有する。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000389
 は
Figure 2023525756000390
 の構造を有し、ここで、ＴおよびＵは各場合独立して原子価により可能であるＯ、Ｎ、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｒａ、ＮＣ(Ｒｂ)２ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲｂ)２またはＮＳＯ２Ｒａである。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000391
 は
Figure 2023525756000392
 の構造を有し、ここで、Ｒ２はＨ、ＣＨ３、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であり；そしてここで、ＲａはＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ２はＨ、ＣＨ３、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２である。ある実施態様において、ＲａはＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000393
 は
Figure 2023525756000394
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000395
 は
Figure 2023525756000396
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000397
 は
Figure 2023525756000398
 の構造を有する。ある実施態様において、Ｒｂは各場合独立してＨまたはＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒ３は各場合独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２および－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａからなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ３は各場合独立して(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｒ３は各場合独立して(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキルからなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ３は各場合独立してアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ３は各場合独立して－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２および－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａからなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ３は各場合独立して
Figure 2023525756000399
 からなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ３は各場合独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、ＯＲａ、Ｎ(Ｒａ)２、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキニル、アリール、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、－ＣＮ、－ＮＣ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＳＯ２Ｒａまたは－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２である。ある実施態様において、Ｒ３は各場合独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、Ｎ(Ｒａ)２または－ＣＮである。ある実施態様において、Ｒ３は各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキニル、アリール、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、－ＳＯ２Ｒａまたは－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２である。ある実施態様において、Ｒ３は各場合独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)２、
Figure 2023525756000400
 である。ある実施態様において、Ｒ３は各場合独立してＨ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、
Figure 2023525756000401
 である。
ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個はＨ、Ｄまたはハロゲンである。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個はＨである。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個はＤである。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個はＦである。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個はＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個はＯＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個はＮＨ２である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個はＮ(ＣＨ３)２である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000402
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000403
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000404
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000405
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000406
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000407
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000408
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000409
 であり、ここで、Ｒａ’はＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000410
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000411
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000412
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000413
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000414
 であり、ここで、Ｒａ’はＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000415
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000416
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000417
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000418
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000419
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000420
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は－ＣＮである。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000421
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000422
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000423
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は－ＮＣである。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000424
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個はＮＯ２である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個はＮ３である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000425
 である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個は
Figure 2023525756000426
 である。
ある実施態様において、Ｒ３は各場合独立してＨ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－Ｎ(Ｒａ)２、ＮＯ２および－ＯＲａからなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個はＨ、ＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２またはハロゲンである。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個はＨまたはＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個はＯＨまたはＮＨ２である。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個はハロゲンである。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個はＨである。ある実施態様において、Ｒ３の少なくとも１個はＣＦ３である。ある実施態様において、Ｒ３はＨまたはＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｖは不在、ＯまたはＮＲａである。ある実施態様において、Ｖは不在である。ある実施態様において、ＶはＯである。ある実施態様において、ＶはＮＲａである。ある実施態様において、ＶはＮＨである。ある実施態様において、ＶはＮＣＨ３またはＮＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、ＶはＮ(Ｃ＝Ｏ)ＲａまたはＮＳＯ２Ｒａである。ある実施態様において、ＶはＮ(Ｃ＝Ｏ)Ｈである。ある実施態様において、ＶはＮ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ３またはＮ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、ＶはＮＳＯ２Ｈである。ある実施態様において、ＶはＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000427
 は
Figure 2023525756000428
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000429
 は
Figure 2023525756000430
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000431
 は
Figure 2023525756000432
 の構造を有する。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000433
 のＶおよびＲ４は一体となって(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキルを形成する。
ある実施態様において、Ｒ４は(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、各々場合により１以上のＲ５で置換されている。ある実施態様において、Ｒ４は０個、１個、２個、３個、４個、５個または６個のＲ５置換基で置換されており、ここで、各Ｒ５はＨ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、Ｎ(Ｒａ)ＣＯＲａ、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａ、
Figure 2023525756000434
 からなる群から独立して選択される。ある実施態様において、Ｒ５は各場合独立して(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｒ４は
Figure 2023525756000435
 であり、ここで、
Figure 2023525756000436
 において、Ｒ５は、橋頭炭素を含むビシクロアルキルまたはヘテロビシクロアルキルのどの位置に結合してもよく、ここで、
Figure 2023525756000437
 において、Ｒ５は何れかの環の利用可能などの位置に結合してもよい。ある実施態様において、Ｒ４は
Figure 2023525756000438
 である。ある実施態様において、Ｒ４は
Figure 2023525756000439
 である。ある実施態様において、Ｒ４は
Figure 2023525756000440
 である。ある実施態様において、Ｒ４は
Figure 2023525756000441
 である。ある実施態様において、Ｒ４は
Figure 2023525756000442
 である。ある実施態様において、Ｒ４は
Figure 2023525756000443
 である。ある実施態様において、Ｒ４は
Figure 2023525756000444
 である。ある実施態様において、Ｒ４は
Figure 2023525756000445
 である。ある実施態様において、ｍは０～３の整数である。ある実施態様において、ｍは０である。ある実施態様において、ｍは１である。ある実施態様において、ｍは２である。ある実施態様において、ｍは３である。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000446
 は
Figure 2023525756000447
 の構造を有する。ある実施態様において、ＶはＣ(Ｒａ)２、Ｏ、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)ＲａまたはＮＳＯ２Ｒａである。ある実施態様において、Ｖ’はＣＲａまたはＮである。
ある実施態様において、Ｒ５は各場合独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、Ｎ(Ｒａ)ＣＯＲａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２および－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａからなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ５は各場合独立して(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキルからなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ５は各場合独立して(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ５は各場合独立して－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、Ｎ(Ｒａ)ＣＯＲａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２および－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａからなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ５は各場合独立して
Figure 2023525756000448
 からなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ５は各場合独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、ＯＲａ、Ｎ(Ｒａ)２、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキニル、アリール、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、－ＣＮ、－ＮＣ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＳＯ２Ｒａ、Ｎ(Ｒａ)ＣＯＲａまたは－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２である。ある実施態様において、Ｒ５は各場合独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、Ｎ(Ｒａ)ＣＯＲａ、Ｎ(Ｒａ)２または－ＣＮである。ある実施態様において、Ｒ５は各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキニル、アリール、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、－ＳＯ２Ｒａまたは－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２である。ある実施態様において、Ｒ５は各場合独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)２、
Figure 2023525756000449
 である。ある実施態様において、Ｒ５は各場合独立してＨ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、
Figure 2023525756000450
 である。
ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個はＨ、Ｄまたはハロゲンである。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個はＨである。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個はＤである。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個はＦである。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個はＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個はＯＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個はＮＨ２である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個はＮ(ＣＨ３)２である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000451
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000452
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000453
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000454
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000455
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000456
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000457
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000458
 、ここで、Ｒａ’はＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000459
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000460
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000461
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000462
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000463
 、ここで、Ｒａ’はＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000464
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000465
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000466
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000467
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000468
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000469
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000470
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は－ＣＮである。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は－ＮＣである。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000471
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000472
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000473
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000474
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個はＮＯ２である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個はＮ３である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000475
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000476
 である。
ある実施態様において、Ｒ５は各場合独立してハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、ＯＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、Ｎ(Ｒａ)ＣＯＲａ、－ＣＮ、ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａ、
Figure 2023525756000477
 からなる群から選択される。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２または
Figure 2023525756000478
 である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個はＣＨ３、ハロゲン、ＯＨまたはＮＨ２である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個はＯＨである。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個はＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ５の少なくとも１個は
Figure 2023525756000479
 である。
ここに記載する実施態様の何れかにおいて、Ｒａは各場合Ｈ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。ここに記載する実施態様の何れかにおいて、Ｒａの少なくとも１個はアリールまたはヘテロアリールである。ここに記載する実施態様の何れかにおいて、Ｒａは各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニルまたは(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルであるかまたは２個のＲａは一体となって、場合によりハロゲンまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている５員または６員環を形成する。ある実施態様において、Ｒａは各場合独立してＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、Ｒａは各場合独立して(Ｃ２－Ｃ６)アルケニルである。ある実施態様において、Ｒａは各場合独立してＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒａの少なくとも１個はＨまたはＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒａは各場合Ｈである。ある実施態様において、Ｒａは各場合ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒａの少なくとも１個は場合によりハロゲンまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒａの少なくとも１個は場合によりハロゲンまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000480
 は
Figure 2023525756000481
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000482
 は
Figure 2023525756000483
 の構造を有する。ある実施態様において、構造部分
Figure 2023525756000484
 は
Figure 2023525756000485
 の構造を有する。
ある実施態様において、式Ｉａの化合物は
Figure 2023525756000486
Figure 2023525756000487
 の構造を有し、ここで、Ｒ１はＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｎ(Ｒａ)２、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ５およびＲ１１は各々独立してＨまたはＣＨ３であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｌ１およびＬ２は各々独立してＣＨまたはＮであり；そしてＶはＮＨまたはＯである。ある実施態様において、式Ｉａの化合物は
Figure 2023525756000488
 の構造を有し、ここで、Ｒ１はＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｎ(Ｒａ)２、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ５およびＲ１１は各々独立してＨまたはＣＨ３であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｌ１およびＬ２は各々独立してＣＨまたはＮであり；そしてＶはＮＨまたはＯである。ある実施態様において、式Ｉａの化合物は
Figure 2023525756000489
 の構造を有し、ここで、Ｒ１はＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｎ(Ｒａ)２、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ５およびＲ１１は各々独立してＨまたはＣＨ３であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｌ１およびＬ２は各々独立してＣＨまたはＮであり；そしてＶはＮＨまたはＯである。ある実施態様において、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ(ＣＨ３)２、
Figure 2023525756000490
 である。ある実施態様において、Ｒ１は
Figure 2023525756000491
 である。ある実施態様において、Ｒ１は
Figure 2023525756000492
 である。
ある実施態様において、式Ｉｂの化合物は
Figure 2023525756000493
 の構造を有し、ここで、Ｒ１１およびＲ５は各々独立してＨまたはＣＨ３であり；そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は各々独立してＣＨまたはＮである。ある実施態様において、式Ｉｂの化合物は
Figure 2023525756000494
 の構造を有し、ここで、Ｒ１１およびＲ５は各々独立してＨまたはＣＨ３であり；そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は各々独立してＣＨまたはＮである。ある実施態様において、式Ｉｂの化合物は
Figure 2023525756000495
 の構造を有し、ここで、Ｒ１１およびＲ５は各々独立してＨまたはＣＨ３であり；そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は各々独立してＣＨまたはＮである。
ある実施態様において、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物はＡｋｔ３を活性化し、化合物
Figure 2023525756000496
 である。ある実施態様において、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物はＡｋｔ３を活性化し、表２に示す化合物２である。
ある実施態様において、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物はＡｋｔ３を阻害し、
Figure 2023525756000497
 からなる群から選択される。ある実施態様において、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物はＡｋｔ３を阻害し、表１に示す化合物３および１８～２１からなる群から選択される。
ある実施態様において、式Ｉａの化合物は
Figure 2023525756000498
Figure 2023525756000499
Figure 2023525756000500
Figure 2023525756000501
Figure 2023525756000502
Figure 2023525756000503
Figure 2023525756000504
Figure 2023525756000505
Figure 2023525756000506
Figure 2023525756000507
Figure 2023525756000508
Figure 2023525756000509
Figure 2023525756000510
 である。
ある実施態様において、式Ｉａの化合物は
Figure 2023525756000511
 であり、ここで、Ｒ１は－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３または
Figure 2023525756000512
 である。
ある実施態様において、式Ｉａの化合物は
Figure 2023525756000513
 であり、ここで、Ｒ１は－ＣＮまたは－ＦおよびＧ１およびＧ２は－Ｎ－および－ＣＨ－または－ＣＨ－および－Ｎ－である。
ある実施態様において、式Ｉａの化合物は
Figure 2023525756000514
 であり、ここで、Ｒ１は－ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＣＨ３または
Figure 2023525756000515
 であり、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６およびＪ７の各々は独立して－Ｎ－または－ＣＦである。
ある実施態様において、式Ｉｂの化合物は
Figure 2023525756000516
Figure 2023525756000517
Figure 2023525756000518
 である。
ある実施態様において、式Ｉｃの化合物は
Figure 2023525756000519
 である。
ある実施態様において、化合物は
Figure 2023525756000520
 である。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、化合物は、それぞれ実施例２～２２における化合物２～２２からなる群から選択される。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、化合物は、表１に示す化合物３および１８～２１からなる群から選択される。
ここに開示する実施態様の何れかにおいて、化合物は表２に示す化合物２である。
プロドラッグ
ある実施態様において、ここに記載する化合物の何れかは、その中の１個以上の官能基に開裂可能部分を結合させることにより、プロドラッグとし得る。例えば、J. Med. Chem., Vol. 61, pp. 62-80 (2018); J. Med. Chem., Vol. 61, pp. 6308-6327 (2018); and J. Med. Chem., Vol. 61, pp. 3918-3929 (2018)参照。ある実施態様において、部分は刺激因子への暴露により開裂可能である。このような刺激因子の非限定的例は、温度、電磁放射、音波振盪、ｐＨ、溶媒および物質および生存生物上またはその内部で見られる過程を含む。ある実施態様において、開裂可能部分は生存生物との接触により除去される。ある実施態様において、開裂可能部分は酵素との接触により除去される。ある実施態様において、開裂可能部分はアルカリホスファターゼとの接触により除去される。ある実施態様において、開裂可能部分は、下記スキームＡに説明するとおり開裂される、ホスホノオキシメチル部分である。
Figure 2023525756000521
Ａｋｔ３を調節する方法
Ａｋｔ３は、ＲＡＣ－ガンマセリン／スレオニン－タンパク質キナーゼとも称され、ヒトにおいてＡｋｔ３遺伝子によりコードされる酵素である。Ａｋｔキナーゼは、インスリンおよび増殖因子に応答する細胞シグナル伝達の制御因子であり、細胞増殖、分化、アポトーシスおよび腫瘍形成ならびにグリコーゲン合成およびグルコース取り込みを含むが、これらに限定されない広範な生物学的過程に関与することが知られている。Ａｋｔ３は、血小板由来増殖因子(「ＰＤＧＦ」)、インスリンおよびインシュリン様増殖因子１(「ＩＧＦ１」)により刺激されることが示されている。
Ａｋｔ３キナーゼ活性は、ある範囲の下流基質のセリンおよび／またはスレオニンリン酸化に介在する。Ａｋｔ３の核酸配列は当分野で知られる。例えば、引用によりその全体として包含し、次の核酸配列を提供するGenbank accession no. AF124141.1: Homo sapiens protein kinase B gamma mRNA, complete cds参照：
AGGGGAGTCATCATGAGCGATGTTACCATTGTGAAGGAAGGTTGGGTTCAGAAGAGGGGA
GAATATATAAAAAACTGGAGGCCAAGATACTTCCTTTTGAAGACAGATGGCTCATTCATA
GGATATAAAGAGAAACCTCAAGATGTGGATTTACCTTATCCCCTCAACAACTTTTCAGTG
GCAAAATGCCAGTTAATGAAAACAGAACGACCAAAGCCAAACACATTTATAATCAGATGT
CTCCAGTGGACTACTGTTATAGAGAGAACATTTCATGTAGATACTCCAGAGGAAAGGGAA
GAATGGACAGAAGCTATCCAGGCTGTAGCAGACAGACTGCAGAGGCAAGAAGAGGAGAGA
ATGAATTGTAGTCCAACTTCACAAATTGATAATATAGGAGAGGAAGAGATGGATGCCTCT
ACAACCCATCATAAAAGAAAGACAATGAATGATTTTGACTATTTGAAACTACTAGGTAAA
GGCACTTTTGGGAAAGTTATTTTGGTTCGAGAGAAGGCAAGTGGAAAATACTATGCTATG
AAGATTCTGAAGAAAGAAGTCATTATTGCAAAGGATGAAGTGGCACACACTCTAACTGAA
AGCAGAGTATTAAAGAACACTAGACATCCCTTTTTAACATCCTTGAAATATTCCTTCCAG
ACAAAAGACCGTTTGTGTTTTGTGATGGAATATGTTAATGGGGGCGAGCTGTTTTTCCAT
TTGTCGAGAGAGCGGGTGTTCTCTGAGGACCGCACACGTTTCTATGGTGCAGAAATTGTC
TCTGCCTTGGACTATCTACATTCCGGAAAGATTGTGTACCGTGATCTCAAGTTGGAGAAT
CTAATGCTGGACAAAGATGGCCACATAAAAATTACAGATTTTGGACTTTGCAAAGAAGGG
ATCACAGATGCAGCCACCATGAAGACATTCTGTGGCACTCCAGAATATCTGGCACCAGAG
GTGTTAGAAGATAATGACTATGGCCGAGCAGTAGACTGGTGGGGCCTAGGGGTTGTCATG
TATGAAATGATGTGTGGGAGGTTACCTTTCTACAACCAGGACCATGAGAAACTTTTTGAA
TTAATATTAATGGAAGACATTAAATTTCCTCGAACACTCTCTTCAGATGCAAAATCATTG
CTTTCAGGGCTCTTGATAAAGGATCCAAATAAACGCCTTGGTGGAGGACCAGATGATGCA
AAAGAAATTATGAGACACAGTTTCTTCTCTGGAGTAAACTGGCAAGATGTATATGATAAA
AAGCTTGTACCTCCTTTTAAACCTCAAGTAACATCTGAGACAGATACTAGATATTTTGAT
GAAGAATTTACAGCTCAGACTATTACAATAACACCACCTGAAAAATATGATGAGGATGGT
ATGGACTGCATGGACAATGAGAGGCGGCCGCATTTCCCTCAATTTTCCTACTCTGCAAGT
GGACGAGAATAAGTCTCTTTCATTCTGCTACTTCACTGTCATCTTCAATTTATTACTGAA
AATGATTCCTGGACATCACCAGTCCTAGCTCTTACACATAGCAGGGGCACCTTCCGACAT
CCCAGACCAGCCAAGGGTCCTCACCCCTCGCCACCTTTCACCCTCATGAAAACACACATA
CACGCAAATACACTCCAGTTTTTGTTTTTGCATGAAATTGTATCTCAGTCTAAGGTCTCA
TGCTGTTGCTGCTACTGTCTTACTATTA
(配列番号１)。
Ａｋｔ３のアミノ酸配列も当分野で知られる。例えば、引用によりその全体として包含し、次のアミノ酸配列を提供する、UniProtKB/Swiss-Prot accession no. Q9Y243 (Akt3_HUMAN)参照：
MSDVTIVKEGWVQKRGEYIKNWRPRYFLLKTDGSFIGYKEKPQDVDLPYPLNNFSVAKCQ
LMKTERPKPNTFIIRCLQWTTVIERTFHVDTPEEREEWTEAIQAVADRLQRQEEERMNCS
PTSQIDNIGEEEMDASTTHHKRKTMNDFDYLKLLGKGTFGKVILVREKASGKYYAMKILK
KEVIIAKDEVAHTLTESRVLKNTRHPFLTSLKYSFQTKDRLCFVMEYVNGGELFFHLSRE
RVFSEDRTRFYGAEIVSALDYLHSGKIVYRDLKLENLMLDKDGHIKITDFGLCKEGITDA
ATMKTFCGTPEYLAPEVLEDNDYGRAVDWWGLGVVMYEMMCGRLPFYNQDHEKLFELILM
EDIKFPRTLSSDAKSLLSGLLIKDPNKRLGGGPDDAKEIMRHSFFSGVNWQDVYDKKLVP
PFKPQVTSETDTRYFDEEFTAQTITITPPEKYDEDGMDCMDNERRPHFPQFSYSASGRE
(配列番号２)。
Ａｋｔ３のドメイン構造はRomano, Scientifica, Volume 2013 (2013), Article ID 317186, 12頁にレビューされ、Ｎ末端プレクストリン相同性ドメイン(「ＰＨ」)、続く触媒的キナーゼドメイン(「ＫＤ」)およびＣ末端制御性疎水性領域を含む。ＫＤおよび制御性ドメインは、いずれもＡｋｔタンパク質キナーゼにより介在される生物学的作用に重要であり、３Ａｋｔアイソフォーム間での相同性の程度が最大である。ＰＨドメインは、ホスファチジルイノシトール(３,４)ジホスフェート(「ＰＩＰ２」)およびホスファチジルイノシトール(３,４,５)トリホスフェート(「ＰＩＰ３」)などの脂質基質に結合する。ＡＴＰ結合部位は触媒的キナーゼドメインのほぼ中央に位置し、ｐ７０ Ｓ６キナーゼ(「Ｓ６Ｋ」)およびｐ９０リボソームＳ６キナーゼ(「ＲＳＫ」)、タンパク質キナーゼＡ(「ＰＫＡ」)およびタンパク質キナーゼＢ(「ＰＫＢ」)などのＡＧＣキナーゼファミリーの他の要素と相当な程度の相同性を有する。疎水性制御性部分は、ＡＧＣキナーゼファミリーの典型的特性である。配列番号２、Ａｋｔ ３は、一般に次に概説する分子プロセシングおよびドメイン構造を有すると考えられる。
Figure 2023525756000522
配列番号２の開始メチオニンはＡｋｔ３機能では使い捨てである。それ故に、ある実施態様において、化合物は次のアミノ酸配列を有するＡｋｔ３の発現またはバイオアベイラビリティを直接的または間接的に調節する：
SDVTIVKEGWVQKRGEYIKNWRPRYFLLKTDGSFIGYKEKPQDVDLPYPLNNFSVAKCQ
LMKTERPKPNTFIIRCLQWTTVIERTFHVDTPEEREEWTEAIQAVADRLQRQEEERMNCS
PTSQIDNIGEEEMDASTTHHKRKTMNDFDYLKLLGKGTFGKVILVREKASGKYYAMKILK
KEVIIAKDEVAHTLTESRVLKNTRHPFLTSLKYSFQTKDRLCFVMEYVNGGELFFHLSRE
RVFSEDRTRFYGAEIVSALDYLHSGKIVYRDLKLENLMLDKDGHIKITDFGLCKEGITDA
ATMKTFCGTPEYLAPEVLEDNDYGRAVDWWGLGVVMYEMMCGRLPFYNQDHEKLFELILM
EDIKFPRTLSSDAKSLLSGLLIKDPNKRLGGGPDDAKEIMRHSFFSGVNWQDVYDKKLVP
PFKPQVTSETDTRYFDEEFTAQTITITPPEKYDEDGMDCMDNERRPHFPQFSYSASGRE
(配列番号３)。
一方はキナーゼドメイン(配列番号２を参照してＴｈｒ－３０５)および他方はＣ末端制御性領域(配列番号２を参照してＳｅｒ－４７２)にある２個の特定の部位が、Ａｋｔ３の完全活性化のためにリン酸化される必要がある。Ａｋｔ３のＰＨドメインおよびＴＣＬ１Ａの間の相互作用はＡｋｔ３リン酸化および活性化を増強する。ＩＧＦ－１は、細胞生存制御に役割を有し得るＡｋｔ３の活性化に至る。
ある実施態様において、ここに記載する式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物はＡｋｔ３の阻害剤である。他の実施態様において、ここに記載する式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物はＡｋｔ３のアクティベーターである。
医薬組成物
本発明の一部態様は、特定のアウトカムを達成するために、対象に有効量の組成物を投与することを含む。本発明の方法により有用な小分子組成物は、故に医薬用途に適する何れかの方法で製剤化され得る。
本発明の製剤を、薬学分野で常套的に許容される濃度の塩、緩衝剤、防腐剤、適合性担体、アジュバントおよび所望により他の治療成分を含み得る、薬学的に許容される溶液で投与する。
治療に使用するために、有効量の化合物を、化合物が適切な標的細胞により取り込まれることを可能とする何れかの方法で対象に投与し得る。本発明の医薬組成物の「投与」は、当業者に知られるあらゆる手段により達成され得る。特定の投与経路は、経口、経皮(例えば、パッチを介する)、非経腸注射(皮下、皮内、筋肉内、静脈内、腹腔内、髄腔内など)または粘膜(鼻腔内、気管内、吸入、直腸内、膣内など)を含むが、これらに限定されない。注射はボーラスまたは連続点滴であり得る。
例えば本発明の医薬組成物は、静脈内、筋肉内または他の非経腸手段により投与され得る。また鼻腔内適用、吸入、局所的、経口またはインプラントによっても投与され得る；直腸または膣使用も可能である。適当な液体または固体医薬製剤形態は、例えば、注射または吸入のための水性または食塩水溶液、マイクロカプセル化された、渦巻形化された、顕微鏡的サイズの金粒子上にコーティングされた、リポソーム封入された、噴霧された、エアロゾル、皮膚に埋め込むためのペレットまたは皮膚に刷り込むために鋭器上で乾燥させたものであり得る。医薬組成物はまた顆粒剤、散剤、錠剤、被覆錠剤、(マイクロ)カプセル、坐薬、シロップ剤、エマルジョン剤、懸濁液剤、クリーム剤、液滴剤または活性化合物を長期放出させる製剤も含み、その製剤において、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨張剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤または可溶化剤などの添加物および添加剤および／または助剤が上記のとおり慣習的に使用される。医薬組成物は、多様な薬物送達系における使用に適する。薬物送達についての本方法の簡単なレビューについて、Langer R (1990) Science 249:1527-33を参照。
本発明の方法で使用される組成物に含まれる化合物の濃度は、約１nM～約１００μMの範囲であり得る。有効用量は約１０ピコモル／kg～約１００マイクロモル／kgの範囲が考えられる。
医薬組成物は、好ましくは用量単位で調製し、投与される。液体用量単位は、注射または他の非経腸投与のためのバイアルまたはアンプルである。固体用量単位は、錠剤、カプセル、粉末および坐薬である。患者の処置のために、化合物の活性、投与方法、投与の目的(すなわち、予防または治療)、障害の性質および重症度、患者の年齢および体重に依存して、異なる用量が必要であり得る。ある用量の投与は、個々の用量単位の形態の単回投与または数小用量単位両者により実施され得る。数日、数週または数カ月離れた特定の間隔での複数回の反復および複数投与も本発明により意図される。
組成物はそれ自体で(非希釈)または薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。医薬において使用されるとき塩は薬学的に許容されなければならないが、薬学的に許容されない塩は、その薬学的に許容される塩の製造に便利に使用され得る。このような塩は、次の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ＴｓＯＨ(ｐ－トルエンスルホン酸)酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン－２－スルホンおよびベンゼンスルホン酸から調製されるものを含むが、これらに限定されない。また、このような塩は、カルボン酸基のナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類塩としても調製され得る。
適当な緩衝剤は、酢酸および塩(１～２％ｗ／ｖ)；クエン酸および塩(１～３％ｗ／ｖ)；ホウ酸および塩(０.５～２.５％ｗ／ｖ)；およびリン酸および塩(０.８～２％ｗ／ｖ)を含む。適当な防腐剤は塩化ベンザルコニウム(０.００３～０.０３％ｗ／ｖ)；クロロブタノール(０.３～０.９％ｗ／ｖ)；パラベン(０.０１～０.２５％ｗ／ｖ)；およびチメロサール(０.００４～０.０２％ｗ／ｖ)を含む。
非経腸投与に適する組成物は、便利にはレシピエントの血液と等張であり得る無菌水性製剤を含む。とりわけ許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル溶液、リン酸緩衝化食塩水および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油は、溶媒または懸濁媒体として便利に用いられる。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる非刺激性固定鉱油または非鉱油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用製剤に有用である。皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内などの投与に適する担体製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PAに見ることができる。
本発明で有用な化合物は、２個を超えるこのような化合物の混合物で送達され得る。混合物はさらに化合物の組み合わせに加えて１個以上のアジュバントを含み得る。
多様な投与経路が利用可能である。選択される特定の方法は、当然、選択される特定の化合物、対象の年齢および全身健康状態、処置する特定の状態および治療有効性のために必要な投与量に依存する。本発明の方法は、臨床的に許容されない有害作用を引き起こすことなく、有効レベルの応答を生ずるあらゆる方法を意味する、医学的に許容されるあらゆる投与方法を使用して実施できる。好ましい投与方法は上に記載される。
組成物は単位投与量形態で提示されるのが便利であり、薬学分野で周知のあらゆる方法を使用して製造され得る。全ての方法は、化合物と、１個以上の補助成分を構成する担体を混合する工程を含む。一般に、組成物は、化合物を液体担体、微粉化固体担体または両者と均一かつ密接に混合し、次いで、必要であれば、製品を成型することにより調製される。
他の送達系は、逐次継続放出、遅延放出または持続放出送達系を含み得る。このような系は、化合物の反復投与を回避し、対象および医師により便利となる。多くのタイプの送達系が利用可能であり、当業者に知られる。ポリ(ラクチド－グリコリド)、コポリシュウ酸、ポリカプロラクトン酸、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸およびポリ無水物などのポリマーベース系が含まれる。薬物を含む前記ポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許５,０７５,１０９に記載される。送達系は非ポリマー系も含み、それは：コレステロール、コレステロールエステルなどのステロールおよびモノ、ジおよびトリグリセリドなどの脂肪酸または中性脂肪を含む脂質；ヒドロゲル放出系；サイラスティック系；ペプチドベースの系；蝋コーティング；慣用の結合剤および添加物を使用する圧縮錠剤；一部縮合インプラントなどを含む。特定の例は、(ａ)米国特許４,４５２,７７５、４,６７５,１８９および５,７３６,１５２に記載されるもののような本発明の薬剤がマトリックス内の形で含まれる浸食系および(ｂ)米国特許３,８５４,４８０、５,１３３,９７４および５,４０７,６８６に記載されるものなどの活性成分がポリマーから制御された速度で浸透する拡散系を含むが、これらに限定されない。さらに、ポンプベースの金物類送達系が使用でき、その一部は埋め込みに適する。
疾患処置方法
他の態様において、処置を必要とする対象における疾患を処置する方法は、対象に有効量のここに記載する式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物を投与することを含む。
ある実施態様において、疾患は神経変性疾患、カヘキシー、摂食障害、肥満、肥満の合併症、炎症性疾患、ウイルス誘導炎症反応、湾岸戦争症候群、結節性硬化症、網膜色素変性症、移植片拒絶、がん、自己免疫性疾患、虚血性組織傷害、外傷性組織傷害およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ある実施態様において、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物は免疫細胞におけるＡｋｔ３を調節する。免疫細胞の非限定的例は、Ｔ細胞(例えば、Ｔ制御性細胞(「Ｔｒｅｇ」))、Ｂ細胞、マクロファージおよびグリア細胞(例えば、アストロサイト、ミクログリアまたはオリゴデンドロサイト)を含む。ある実施態様において、免疫細胞はＴｒｅｇである。ある実施態様において、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物はＡｋｔ３シグナル伝達を活性化する。他の実施態様において、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物はＡｋｔ３シグナル伝達を阻害する。ある実施態様において、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物はＴｒｅｇにおけるＡｋｔ３を調節する。本発明者らは、驚くべきことに、ある実施態様において、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物がＴｒｅｇ活性または産生を増加させ、一方、他の実施態様において、化合物がＴｒｅｇ活性または産生を減少させることを発見した。本発明者らはまた驚くべきことに、ある実施態様において、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物がＡｋｔ３シグナル伝達を活性化し、一方、他の実施態様において、化合物がＡｋｔ３シグナル伝達を阻害することを発見した。
神経変性疾患
ある実施態様において、対象に有効量のここに記載する式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物を投与することを介するＡｋｔ３シグナル伝達の調節を含む、それを必要とする対象における神経変性疾患を処置または予防する方法が記載される。ある実施態様において、神経変性疾患はパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動神経疾患、ハンチントン病、ＨＩＶ誘導神経変性、レビー小体病、脊髄性筋萎縮、プリオン病、脊髄小脳失調、家族性アミロイドポリニューロパチー、多発性硬化症およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
神経変性疾患は、脳または末梢神経系における神経細胞が時間と共に機能を失い、最終的に死亡するとき生ずる。神経変性疾患の多くで、慢性神経炎症が疾患進行に寄与する。現在の処置は、神経変性疾患に関連する身体的または精神的症状の一部の軽減を助けるが、現在疾患進行を遅延する方法はなく、治癒は知られていない。
神経変性過程を引き起こす機序は未知であるが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮、家族性アミロイドポリニューロパチーおよびＡＬＳなどの神経変性疾患の病因における免疫および免疫系の重要な役割を示唆する証拠が増えている。Ｔｒｅｇは、免疫応答を抑制し、自己耐容性および免疫恒常性の必須メディエイターである、ＣＤ４＋Ｔ細胞のサブセットである(Sakaguchi, et al., Cell, 133, 775-787 (2008)参照)。神経変性疾患の進行にＴｒｅｇが重要な役割を有することを示唆する証拠がある。例えば、Ａｋｔ３は天然Ｔｒｅｇの抑制性機能および誘導型Ｔｒｅｇの分極化を調節でき、それ故に、免疫細胞におけるＡｋｔ３調節は、免疫応答を調節できる。より具体的に、活性化免疫細胞におけるＡｋｔ３は免疫抑制性応答を引き起こすことができ、一方免疫細胞におけるＡｋｔ３阻害は免疫抑制性応答現象を引き起こすことができる。何れかの一つの理論に拘束されないが、免疫細胞におけるＡｋｔ３シグナル伝達調節は、神経変性疾患の処置および予防に使用できると考えられる。
ある実施態様において、ここに記載する式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物のＡｋｔ３アクティベーターを、免疫抑制性応答を誘導し、疾患を処置するまたは進行遅延する有効量で対象に投与することを含む、それを必要とする対象における神経変性疾患を処置または予防する方法が記載される。ある実施態様において、Ａｋｔ３アクティベーターは、免疫抑制性細胞の抑制性機能の増加により、免疫応答を調節する。ある実施態様において、Ａｋｔ３は免疫細胞において選択的に活性化される。免疫細胞の例は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージならびにアストロサイト、ミクログリアおよびオリゴデンドロサイトなどのグリア細胞を含むが、これらに限定されない。好ましい実施態様において、Ａｋｔ３はＴｒｅｇで活性化される。ある実施態様において、Ａｋｔ３アクティベーターは、Ｔｒｅｇの活性または産生増加または促進、ＴｒｅｇからのＩＬ－１０などのサイトカインの産生増加、Ｔｒｅｇの分化増加、Ｔｒｅｇ数増加またはＴｒｅｇ生存増加にも使用され得る。
ある実施態様において、ここに記載する式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物のＡｋｔ３阻害剤を、免疫抑制性応答を阻害し、疾患を処置するまたは進行を予防する有効量で対象に投与することを含む、それを必要とする対象における神経変性疾患を処置または予防する方法が記載される。ある実施態様において、ここに記載する式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物のＡｋｔ３阻害剤は、免疫抑制性応答減少または免疫刺激応答増加により免疫応答を調節する。ある実施態様において、Ａｋｔ３は免疫細胞で選択的に阻害される。免疫細胞の例は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージならびにアストロサイト、ミクログリアおよびオリゴデンドロサイトなどのグリア細胞を含むが、これらに限定されない。好ましい実施態様において、Ａｋｔ３はＴｒｅｇで阻害される。
ある実施態様において、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物はＡＬＳを処置または予防できる。ＡＬＳは、ルー・ゲーリック病とも呼ばれ、脳および脊髄の運動神経に影響する進行性神経変性疾患である。ＡＬＳの症状は、発話、嚥下、歩行、移動および呼吸の困難を含むが、これらに限定されない。ＡＬＳは、通常４０～７０歳の男女に影響する。散発性および家族性の２種の異なるＡＬＳがある。米国で本疾患の最も一般的形態である散発性は、全症例の９０～９５パーセントを占める。家族性ＡＬＳは、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドディスムターゼ(ＳＯＤ１)の変異と関連する。酸化ストレス、ミトコンドリア機能不全、興奮毒性、タンパク質凝集、小胞体ストレス、軸索輸送機能障害、ニューロン－グリア相互作用の調節不全およびアポトーシスは、全て、変異体ＯＤ１の存在下で、運動神経傷害に寄与することが示されている。何れかの一つの理論に拘束されないが、Ｔｒｅｇ機能不全がＡＬＳの進展に役割を有し、Ａｋｔ３モジュレーターの投与によりＡＬＳの処置または進行の予防をし得ると考えられる。急速に進行するＡＬＳを有する一部対象は、Ｔｒｅｇ抑制性機能の機能障害に至るＴｒｅｇマスター転写因子ＦＯＸＰ３の欠損を有する。ある実施態様は、Ａｋｔ３アクティベーターを、免疫細胞におけるＡｋｔ３を活性化し、免疫抑制性応答を誘導する有効量で、それを必要とする対象に投与することを含む、それを必要とする対象においてＡＬＳを処置する方法を提供する。好ましい実施態様において、Ａｋｔ３はＴｒｅｇで活性化される。
ある実施態様において、ＡＬＳを有する対象へのここに記載する式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのＡｋｔ３アクティベーターの投与は、疾患進行を遅延させ、対象の生存を延長する。
例えば、進行性球麻痺、仮性球麻痺、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮およびポリオ後症候群を含む、他の運動神経疾患を、開示のＡｋｔ３モジュレーターを使用して、処置または予防し得る。
パーキンソン病は、黒質と称される脳の特定の領域において主にドーパミン産生ニューロンに影響する神経変性障害である。パーキンソン病は、障害されまたは死滅するニューロンが増えるため、経時的に悪化する進行性疾患である。パーキンソンにおける神経細胞死の原因は知られていない。パーキンソン病の症状は、手、腕、脚、顎または頭の振戦、肢および胴体の硬化、動作緩慢および平衡および協調の障害を含むが、これらに限定されない。
ある実施態様は、Ａｋｔ３モジュレーターを、それを必要とする対象に、免疫細胞におけるＡｋｔ３を活性化または阻害し、免疫抑制性応答を誘導する有効量で投与することを含む、パーキンソン病を処置する方法を提供する。ある実施態様において、パーキンソン病を有する対象へのＡｋｔ３アクティベーターの投与は、脳の影響を受けていない領域への疾患進行を緩徐化または停止させる。
ある実施態様において、ここに記載する開示する式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのＡｋｔ３アクティベーターを、対象がパーキンソン病または他の神経変性疾患の家族歴を有するならば、対象に予防的に投与し得る。ある実施態様において、Ａｋｔ３アクティベーターは、ニューロンを疾患誘導から保護するまたは疾患の誘導を減速する。
ハンチントン病は進行性神経変性疾患である。本疾患は、脳における神経細胞の進行性崩壊により特徴づけられる。ハンチントン病の症状は、不随意運動問題および随意運動における機能障害、例えば、不随意痙攣、筋肉硬直、眼運動緩徐化または異常、歩調、姿勢および平衡の障害、音声の物理的出力または嚥下の困難；認知機能障害、例えば、課題の整理、優先順位付けまたは集約の困難、柔軟性欠如または考え、行動または活動に固執する傾向、衝動制御の欠如、自分の行動および能力の自覚の欠如、思案または言葉探しの緩慢さおよび新しい情報の学習困難；および精神障害、例えばうつ病を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、開示するＡｋｔ３モジュレーターは、ハンチントン病の症状を軽減しまたは進行を遅延する。
ある実施態様は、Ａｋｔ３モジュレーターを、対象に免疫細胞におけるＡｋｔ３を活性化または阻害し、免疫抑制性応答を誘導する有効の量で投与することによる、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置する方法を提供する。ある実施態様において、Ａｋｔ３モジュレーターは、ハンチントン病を有する対象の疾患症状進行を減速または停止する。他の実施態様において、Ａｋｔ３モジュレーターは、Ｔｒｅｇ／Ｔｈ１７平衡を変え得る。
ハンチントン病は大部分は遺伝性である；ハンチントン病を有する親の子供全て、疾患を遺伝する５０／５０の確率がある。ある実施態様において、ハンチントン病の家族歴を有する対象に、疾患の症状が出現する前に開示するＡｋｔ３モジュレーターを予防的に投与し、疾患症状の顕在化を予防または減速し得る。
アルツハイマー病は、脳細胞の変性および最終的に死を引き起こす、進行性の障害である。アルツハイマー病は認知症の最も多い原因であり、人が独立して働く能力を妨害する、思考、行動および社会的技能の連続的減少を顕著な特徴とする。アルツハイマー病の症状は、記憶喪失、思考および推論能力の機能障害、判断および決定の実施困難ならびに人格および行動の変化を含むが、これらに限定されない。アルツハイマー病の正確な原因は完全には理解されていないが、中核となる問題は、ニューロン機能を妨害し、一連の毒性事象を解き放つ脳タンパク質における機能障害と考えられる。損傷は、最も多くは脳の記憶を制御する領域から始まるが、最初の症状の数年前にこの過程は始まる。ニューロン喪失は脳の他の領域に、ある程度予想可能なパターンで広がる。疾患後期に、脳は顕著に委縮する。ベータ－アミロイド斑およびタウタンパク質濃縮体が、アルツハイマー病におけるニューロンの損傷および機能障害の大部分に最も頻繁に寄与する。
ある実施態様は、Ａｋｔ３アクティベーターを、ＴｒｅｇにおけるＡｋｔ３を過性化し、脳における下流神経保護的経路を活性化する有効量で、対象に投与することによる、対象におけるアルツハイマー病を処置する方法を提供する。他の実施態様において、対象は、アルツハイマー病の症状を低減もしくは排除するまたは疾患進行を減速する有効量のＡｋｔ３アクティベーターを投与される。
他の実施態様は、ここに記載する式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのＡｋｔ３阻害剤を、対象に、ＴｒｅｇにおけるＡｋｔ３を阻害し、免疫応答を誘導するまたは免疫抑制性応答を低減する有効量で投与することによる、対象におけるアルツハイマー病を処置または進行を予防する方法を提供する。ある実施態様において、ＴｒｅｇにおけるＡｋｔ３の阻害はベータ－アミロイド斑クリアランス、神経炎症性応答緩和および認知低下の回復に至る。
脊髄性筋萎縮(「ＳＭＡ」)は、運動神経の進行性喪失および筋肉消耗により特徴づけられる、一群の慢性神経筋疾患である。ＳＭＡは、重症度および疾患が顕在化する間のライフステージが異なる４タイプに一般に分類される。これらのタイプは：
０～６カ月齢の間に顕在化するＳＭＡ１またはウェルドニッヒ・ホフマン病(「小児」ＳＭＡ)；
６～１８カ月齢の間に顕在化するＳＭＡ２またはデュボビッツ病(「中間」ＳＭＡ)；
１歳以降顕在化するＳＭＡ３またはクーゲルベルグ・ウェランダー病(「若年性」ＳＭＡ)；および
成人の間に発症するＳＭＡ４(「成人発症」ＳＭＡ)。
最も重症の形態のＳＭＡ１は、ＳＭＡ０(「重度小児」ＳＭＡ)と称されることもある。ＳＭＡの徴候および症状はタイプにより異なるが、最も共通して、体がしっかりしないまたは転倒傾向 、座位、立位または歩行困難、呼吸器筋肉の強度喪失、攣縮ならびに食事および嚥下困難を含むが、これらに限定されない。全てのタイプのＳＭＡは、ＳＭＮタンパク質の発現を阻止する、ＳＭＮ１遺伝子におけるエクソン欠損および／または点変異と関連している。タイプによって、ＳＭＡは種々の遺伝子治療、栄養および呼吸補助、整形外科学ならびにそれらの組み合わせで処置され得る。神経保護的薬物は、運動神経喪失を安定化する方法として有望であるが、現在利用可能な候補は、臨床試験で完全な進歩がまだ成功していない。それ故に、さらなる候補神経保護的薬物が、ＳＭＡの処置に必要である。
ある実施態様は、対象に、ここに記載する式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのＡｋｔ３モジュレーターを運動神経の生存を可能とする有効な量で投与することによる、対象におけるＳＭＡを処置する方法を提供する。他の実施態様において、対象は、ＳＭＡの症状を低減もしくは排除するまたは疾患進行を減速する有効量のＡｋｔ３モジュレーターを投与される。
多発性硬化症(「ＭＳ」)は、脳および脊髄における神経細胞が脱随し、神経系のいたるところの神経細胞損傷およびシグナル伝達の妨害に至る、疾患である。ＭＳに罹患する人は、ほとんど全ての神経学的徴候／症状を経験し得て、自律神経性、視覚性、運動および感覚機能障害が最も一般的である。ＭＳの厳密な理由は不明であるが、主要組織適合性複合体における染色体異常などの遺伝および感染性因子および毒素への暴露などの環境因子の組み合わせと考えられる。薬物および理学療法を含むが、これらに限定されないＭＳの処置は、急性発作後の罹患領域における機能の回復および新しい発作の発生の予防を試みる。ＭＳの治癒は知られておらず、多くの現在の薬物は、中程度に有効ではあるが、重度の副作用を有し、忍容性が低いことがある。それ故に、新規薬物が、ＭＳの安全、有効な回復性および予防的処置のために必要である。
ある実施態様は、対象に、ここに記載する式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのＡｋｔ３モジュレーターを発作後機能の喪失を回復させるおよび／または発作が起こるのを予防する有効な量で投与することによる、対象におけるＭＳを処置する方法を提供する。他の実施態様において、対象は、ＭＳの症状を低減もしくは排除するまたは疾患進行を減速する有効量のＡｋｔ３アクティベーターを投与される。
体重減少
ある実施態様において、ここに開示する化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、極度の体重減少を処置または予防する方法がここに開示される。体重減少障害の非限定的例は、カヘキシー、摂食障害および拒食症を含む。例示的方法は、ここに記載する式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物の投与により、それを必要とする対象におけるＡｋｔ３を阻害することを含む。何れかの一つの理論に拘束されないが、Ａｋｔ３は、脂肪生成に重要な役割を有すると考えられる。白色脂肪生成は、ＦＯＸＯ１、Ｃ／ＥＢＰファミリーのいくつかのメンバーおよびＰＰＡＲγを含むが、これらに限定されない、いくつかの転写因子の逐次的誘導に関与する、転写カスケードの活性化を必要とする。ＦＯＸＯ１は、脂肪生成の必須の負の制御因子であり、Ａｋｔを含む酵素による複数残基のリン酸化／アセチル化により主に制御される。ＦＯＸＯ１はまたセリン／スレオニンタンパク質キナーゼＳＧＫ１によっても制御され得る。ＳＧＫ１はＰＩ３Ｋの下流であり、リン酸化によりＦＯＸＯ１を阻害できる。ＳＧＫ１はセリン／スレオニンタンパク質キナーゼＷＮＫ１により制御され、これはまたＡｋｔおよびＳＧＫ１によっても制御され得る。Ａｋｔ３は、ＷＮＫ１のリン酸化を介して脂肪生成を抑制し、ＳＧＫ１活性の下方制御およびＦＯＸＯ１のＳＧＫ－１介在阻害に至る。ある実施態様において、ＴｒｅｇにおけるＡｋｔ３の阻害は脂肪生成を促進し、疾患誘導体重減少を逆転し得る。
カヘキシーまたは消耗性症候群は、慣用の栄養サポートでは完全に回復できず、進行性機能障害に至る、骨格筋の喪失の進行により特徴づけられる、多因子的症候群である。カヘキシーは、体が栄養不足を感知したとき、他のエネルギー源、すなわち骨格筋および脂肪組織を利用するほど、破壊的である。大部分の進行がん患者に影響し、感染と戦う能力、処置耐容性、治療に対する応答、クオリティ・オブ・ライフおよび余命と関連する。ある実施態様において、カヘキシーは、がん、炎症性疾患、神経変性疾患、病原性感染、免疫不全障害、体重増加障害、体重減少障害、ホルモン不均衡、結節性硬化症、網膜色素変性症、うっ血性心不全およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない慢性疾患により引き起こされる。ある実施態様は、対象に、ここに記載する式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物のＡｋｔ３阻害剤をカヘキシーの症状を低減する有効な量で投与することによる、それを必要とする対象におけるカヘキシーを処置する方法を提供する。他の実施態様は、対象に、ここに記載する式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物のＡｋｔ３阻害剤を対象における脂肪生成を促進する有効な量で投与することによる、それを必要とする対象における体重増加を促進する方法を提供する。ある実施態様において、カヘキシーに罹患しやすい疑いのある対象(例えば、がんまたは他の疾患を有すると診断されている対象)に、Ａｋｔ３阻害剤を予防的に投与して、カヘキシー症候群の顕在化を予防または減速させ得る。ある実施態様において、ここに開示する化合物を、Ｔ制御性細胞の調節ではなく、Ａｋｔ３の調節により、カヘキシーの処置に使用する。
拒食症は、体重減少または成長期の小児の体重増加の欠如、身長、年齢および背丈に適合する体重の維持の困難およびしばしば歪んだボディイメージにより特徴づけられる、摂食障害である。摂食障害の処置の最初の目的の一つは、正常体重の回復である。ある実施態様において、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのここに開示する化合物は、摂食障害を有する対象において増加しているエストラジオール、レベルにより過活性化されている、Ａｋｔ３を阻害する。ある実施態様において、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのここに開示する化合物を、摂食障害の処置に使用し得る。ある実施態様において、開示する式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物のＡｋｔ３阻害剤を、摂食障害と診断された対象に、脂肪生成を促進し、極度の体重減少を逆転する有効量で投与する。
肥満および肥満の合併症
体重増加を顕著な特徴とする疾患(例えば、肥満)は、米国単独で成人の４０％ならびに小児および青年の２０％に影響し、数は増える傾向にある。“Overweight & Obesity: Data & Statistics”, U.S. Centers for Disease Control and Prevention, accessed April 3, 2020参照。＞３０kg／ｍ２の肥満度指数により特徴づけられる肥満は、種々の疾患(例えば、心血管疾患および２型糖尿病)の確率を上げる。Ａｋｔ３活性化は、肥満から保護することが示されている。ある実施態様において、肥満を処置する方法は、肥満または肥満となるリスクのある対象に、Ａｋｔ３アクティベーターを、疾患の影響を逆転または予防する有効量で投与することを含む。
ある実施態様において、Ａｋｔ３を調節するここに開示する化合物を、肥満および／または肥満の合併症の処置に使用する。ある実施態様において、肥満の合併症はグルコース不耐性、脂肪肝、異脂肪血症およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、ここに開示する化合物を、Ｔ制御性細胞の調節ではなく、Ａｋｔ３の調節により、肥満および／または肥満の合併症を処置するのに使用する。
炎症性疾患
Ａｋｔ３シグナル伝達は、炎症性疾患に寄与する慢性または急性炎症と関連している。ある実施態様は、対象に、Ａｋｔ３モジュレーターを含む組成物を、Ａｋｔ３シグナル伝達を調節し、疾患を処置または進行を遅延する有効量で投与することを含む、それを必要とする対象における炎症性疾患を処置または予防する方法を提供する。ある実施態様において、Ａｋｔ３モジュレーターはＡｋｔ３シグナル伝達を活性化および／またはＴｒｅｇ活性または産生を増加し、免疫抑制性効をもたらす。
炎症性疾患の非限定的例は、アトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息およびそれらの組み合わせを含む。
ウイルス誘導炎症反応
Ａｋｔ３シグナル伝達は、重度急性呼吸器症候群(「ＳＡＲＳ」)およびコロナウイルス疾患２０１９(「ＣＯＶＩＤ－１９」)などのウイルス誘導炎症性疾患に起因する急性免疫応答と関連している。それ故に、ある実施態様において、それを必要とする対象におけるウイルス誘導炎症性疾患を処置する方法は、対象に、Ａｋｔ３モジュレーターを疾患進行を逆転または減速させる有効量で投与することを含む。
がん
ある実施態様において、対象への有効量のここに記載する式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物の投与によるＡｋｔ３シグナル伝達の調節を含む、それを必要とする対象におけるがんを処置または予防する方法が提供される。ある実施態様において、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物はＡｋｔ３シグナル伝達を阻害および／またはＴｒｅｇ活性または産生を減少し、免疫応答活性化効果をもたらす。
ある実施態様において、がんは膀胱がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、鼻咽頭がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、子宮がん、卵巣がん、精巣がん、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ある実施態様において、ここに開示する化合物および組成物は、白血病の処置に有用である。ある実施態様において、Ａｋｔ３を阻害するここに開示する化合物および組成物は、白血病の処置に有用である。これらの実施態様において、Ａｋｔ３を阻害するここに開示する化合物および組成物は、免疫応答刺激治療としてインビボおよびエクスビボで有用である。Ａｋｔ３を阻害するおよびそれ故にＴｒｅｇ介在免疫抑制を阻害または低減させる能力は、より強固な免疫応答を可能とする。ある実施態様において、ここに開示する化合物および組成物は、Ｔ細胞が関与する免疫刺激または活性化応答の刺激または増強にも有用である。ある実施態様において、ここに開示する化合物および組成物は、選択的にＡｋｔ３を阻害することにより、白血病の処置のための宿主における免疫応答の刺激または増強に有用である。これらの実施態様において、ここに開示する化合物および組成物を、対象におけるＴ細胞を刺激する有効量で対象に投与し得る。ここに開示する化合物および組成物で処置され得る白血病のタイプは、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫(ＡＴＬＬ)および慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)を含むが、これらに限定されない。
ある実施態様において、ＡＴＬＬはほとんど排他的に成人で診断され、中央年齢は６０代半ばである。ある実施態様において、(１)急性、(２)慢性、(３)くすぶり型および(４)リンパ腫性の４タイプのＡＴＬＬがある。ある実施態様において、急性ＡＴＬＬは最も一般的な形態であり、高白血球数、高カルシウム血症、臓器肥大および高ラクトースデヒドロゲナーゼを特徴とする。ある実施態様において、リンパ腫性ＡＴＬＬは、リンパ節で顕在化し、循環リンパ球の１％未満である。ある実施態様において、慢性およびくすぶり型ＡＴＬＬは、あまり攻撃的でない臨床経過および長期生存が可能であることが特徴である。ある実施態様において、急性およびリンパ腫性ＡＴＬＬの４年生存率は５％未満である。ある実施態様において、慢性およびくすぶり型形態のＡＴＬＬの４年生存率は、それぞれ２６.９％および６２％である。ある実施態様において、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫は、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス(ＨＴＬＶ－１)により引き起こされる。
ある実施態様において、ここに開示する化合物および組成物は、ＡＴＬＬの処置に有用である。ある実施態様において、Ａｋｔ３を阻害するここに開示する化合物および組成物は、ＡＴＬＬの処置に有用である。ある実施態様において、ＣＤ２５およびＦｏｘＰ３を発現するＴｒｅｇは、ＡＴＬＬ細胞にがん化する。ある実施態様において、ＡＴＬＬ細胞は活性化ヘルパー／インデューサーＴ細胞表現型を示すが、強い免疫抑制性活性を示す。ある実施態様において、Ａｋｔ３を阻害するここに開示する化合物および組成物は、ＡＴＬＬ細胞の免疫抑制性応答を低減する。他の実施態様において、Ａｋｔ３を阻害するここに開示する化合物および組成物は免疫刺激応答を増強し、ＡＴＬＬ細胞の強い免疫抑制性活性に打ち勝つ。
ある実施態様において、白血病またはＡＴＬＬの処置に有用であるここに開示する化合物および組成物は、天然Ｔｒｅｇ(ｎＴｒｅｇ)細胞の免疫抑制性機能および従来型Ｔ細胞の誘導型Ｔｒｅｇ(ｉＴｒｅｇ)への誘導を含むが、これらに限定されない免疫抑制性応答を低減または阻害する。これらの実施態様において、低減または阻害されるｎＴｒｅｇ細胞における免疫抑制性機能は、ＩＬ１０、ＴＧＦβまたはそれらの組み合わせなどの、しかし、これらに限定されない１個以上の抗炎症性サイトカインの分泌である。ある実施態様において、白血病または成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫を処置する方法は、対象に、抗悪心薬物、化学療法薬物または増強剤(例えば、シクロホスファミド)などの、しかし、これらに限定されない第二活性剤を投与することを含む。
自己免疫性疾患
ある実施態様において、疾患は自己免疫性疾患である。自己免疫性疾患の非限定的例は、アカラシア、アジソン病、成人スチル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイド症、強直性脊椎炎、抗糸球体基底膜疾患、抗尿細管基底膜抗体腎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索および神経細胞ニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性再発性多発性骨髄炎、チャーグ・ストラウス症候群、好酸球性肉芽腫症、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素疾患、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維化肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性類天疱瘡、汗腺膿瘍(反対型ざ瘡)、低ガンマグロブリン症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫血小板減少性紫斑病、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病(１型糖尿病)、若年性筋炎、川崎病、ランバート－イートン症候群、白血球破砕性脈管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合型結合組織疾患、モーレン潰瘍、ムッカ・ハーベルマン病、多巣性運動神経障害、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、小児自己免疫性精神神経障害、傍腫瘍性小脳変性、発作性夜間ヘモグロビン尿症、パリー・ロンベルグ症候群、扁平部炎(末梢ブドウ膜炎)、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発性動脈炎、多腺性症候群Ｉ型、多腺性症候群II型、多腺性症候群III型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌心内膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎(巨細胞性動脈炎)、血小板減少性紫斑病、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑症およびフォークト・小柳・原田病を含む。
他の適応症
ある実施態様において、ここに開示する化合物はＡｋｔ３を調節し、湾岸戦争症候群、結節性硬化症、網膜色素変性症、移植片拒絶、虚血性組織傷害または外傷性組織傷害の処置に使用される。ある実施態様において、移植片拒絶は移植片対宿主病である。ある実施態様において、ここに開示する化合物を、Ｔ制御性細胞の調節ではなく、Ａｋｔ３の調節により、網膜色素変性症の処置に使用する。ある実施態様において、ここに開示する化合物を虚血性組織傷害または外傷性組織傷害の処置に使用する。ある実施態様において、虚血性組織傷害または外傷性組織傷害は、脳の虚血性組織傷害または外傷性組織傷害である。
組み合わせ治療の方法
ある実施態様において、開示する化合物を、それを必要とする対象に単独でまたは１個以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与し得る。ある実施態様において、化合物およびさらなる治療剤は、別々であるが、同時に投与される。ある実施態様において、化合物およびさらなる治療剤は、同じ組成物の一部として投与される。他の実施態様において、化合物および第二治療剤は別々に異なる時点であるが、同じ処置レジメの一部として投与される。
ある実施態様において、対象は、第一治療剤を、第二治療剤投与の、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間またはそれ以上または１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日またはそれ以上前に投与し得る。ある実施態様において、対象は、第一剤を、第二剤の単回投与前、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、２１日、２８日、３５日または４８日毎に１回以上投与され得る。ここに開示する化合物は、第一治療剤でも第二治療剤でもよい。
ある実施態様において、化合物およびさらなる治療剤を治療レジメンの一部として投与し得る。例えば、第一治療剤を４日毎に対象に投与できるならば、第二治療剤を初日、２日目、３日目または４日目またはそれらの組み合わせに投与できる。第一治療剤または第二治療剤は、処置レジメン全体を通して繰り返し投与され得る。
さらなる治療剤の例は、サイトカイン、化学療法剤、放射性同位体、他の免疫療法、酵素、抗生物質、抗ウイルス(例えば、プロテアーゼ阻害剤単独またはＨＩＶまたはＢ型もしくはＣ型肝炎のためのヌクレオシドと組み合わせ)、抗寄生虫(例えば、蠕虫類または原生動物)、増殖因子、成長阻害剤、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、抗体および生物活性そのフラグメント(ヒト化、一本鎖およびキメラ抗体を含む)、抗原およびワクチン製剤(アジュバントを含む)、ペプチド薬物、抗炎症剤、自然免疫系を活性化するためのトール様受容体に結合するリガンド(ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含むが、これに限定されない)、適応免疫系を動員および最適化する分子、細胞毒性Ｔリンパ球、ＮＫ細胞およびヘルパーＴ細胞の作用を活性化または上方制御する他の分子およびサプレッサーまたは制御性Ｔ細胞を不活性化または下方制御する他の分子を含むが、これらに限定されない。
さらなる治療剤は、処置する状態、障害または疾患に基づき、選択される。例えば、本発明の化合物を、免疫応答を増強もしくは促進するまたは免疫応答を低減もしくは阻害するよう機能する１個以上のさらなる薬剤と共投与する。
化学療法剤
ある実施態様において、本発明の化合物を、１個以上の化学療法剤またはアポトーシス促進剤と組み合わせ得る。代表的化学療法剤は、アムサクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシカルボアミド、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、サトラプラチン、ストレプトゾシン、テガフール－ウラシル、テモゾロミド、テニポシド、チオテパ、チオグアニン、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンまたはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。代表的アポトーシス促進剤は、フルダラビン、スタウロスポリン、シクロヘキシミド、アクチノマイシンＤ、ラクトシルセラミド、１５ｄ－ＰＧＪ(２)およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
抗炎症剤
他の適当なさらなる治療剤は、抗炎症剤を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、抗炎症剤は非ステロイド性、ステロイド性またはそれらの組み合わせであり得る。ある実施態様は、約１％(ｗ／ｗ)～約５％(ｗ／ｗ)、典型的に約２.５％(ｗ／ｗ)の抗炎症剤を含む、経口組成物を提供する。非ステロイド性抗炎症剤の代表例は、オキシカム、例えばピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム；サリチル酸、例えばアスピリン、ジサルシド、ベノリレート、トリリサート、サファピリン、ソルプリン、ジフルニサルおよびフェンドサール；酢酸誘導体、例えばジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、ゾメピラック、クリンダナク、オキセピナク、フェルビナクおよびケトロラク；フェナメート、例えばメフェナム、メクロフェナム、フルフェナム、ニフルムおよびトルフェナム酸；プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェンおよびチアプロフェン；ピラゾール、例えばフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾンおよびトリメタゾンを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、これら非ステロイド性抗炎症剤の混合物も用いられ得る。
ステロイド性抗炎症性薬物の代表例は、コルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾン、ヒドロキシル－トリアムシノロン、アルファ－メチルデキサメサゾン、リン酸デキサメサゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメサゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、フルプレドニデン(フルプレドニリデン)アセタート、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフロラゾン、フルラドレノロン、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフロラゾン、フルラドレノロンアセトニド、メドリソン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびそのエステルのバランス、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプレドニゾン、クロコルトロン、クレスシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドナート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、ヒドロコルタマート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンおよびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
免疫抑制剤
ある実施態様において、ここに開示する化合物は、Ｔｒｅｇ活性または産生を減少させる。ある実施態様において、ここに開示する化合物を、がんの導入療法に使用する。ある実施態様において、ここに開示する化合物を、他の免疫治療剤、免疫モジュレーター、共刺激活性化アゴニスト、他のサイトカインおよびケモカインおよび因子、ワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、細胞療法、小分子および標的化療法、化学療法および放射線療法と組み合わせて使用する。ある実施態様において、免疫モジュレーターは、抗ＰＤ１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＴＩＭ３、抗ＬＡＧ３などのチェックポイント阻害剤を含む。ある実施態様において、抗ＯＸ４０、抗ＧＩＴＲなどを含む共刺激活性化アゴニスト。ある実施態様において、細胞療法は、操作されたＴ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、ＴＣＲ－Ｔ細胞およびその他を含む。
ある実施態様において、ここに開示する化合物を、他の免疫治療剤、免疫モジュレーター、生物学(例えば、抗体)、ワクチン、小分子および標的化療法、抗炎症性、細胞療法(例えば、操作されたＴｒｅｇおよび他のタイプの細胞、化学療法および放射線療法と組み合わせて使用する。
ある実施態様において、ここに開示する化合物は、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、インビボで患者に、静脈内、筋肉内または他の非経腸手段により投与される。鼻腔内適用、吸入、直腸、膣、局所的、経口またはインプラントとしても投与され得る。他の実施態様において、ここに開示する化合物は、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、エクスビボで、天然Ｔｒｅｇ、誘導型Ｔｒｅｇ、操作されたＴｒｅｇおよび他のタイプの抑制性Ｔ細胞を含む抑制性Ｔｒｅｇの機能を増強するために適用され、これらは、その後所望により患者の処置に使用され得る。
ある実施態様において、さらなる治療剤は、免疫抑制剤である。免疫抑制剤は、他のリンパ球表面マーカー(例えば、ＣＤ４０、アルファ－４インテグリン)またはサイトカインに対する抗体、融合タンパク質(例えば、ＣＴＬＡ－４－Ｉｇ(オレンシア(登録商標))、ＴＮＦＲ－Ｉｇ(Enbrel(登録商標)))、ＴＮＦ－αブロッカー、例えばEnbrel、レミケード、シムジアおよびヒュミラ、シクロホスファミド(「ＣＴＸ」)(例えば、エンドキサン(登録商標)、シトキサン(登録商標)、Neosar(登録商標)、Procytox(登録商標)およびRevimmuneTM)、メトトレキサート(「ＭＴＸ」)(例えばリウマトレックス(登録商標)およびTrexall(登録商標))、ベリムマブ(例えばBenlysta(登録商標))、他の免疫抑制性薬物(例えば、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６様化合物、ラパマイシン化合物およびステロイド)、抗増殖剤、細胞毒性剤および免疫抑制を助け得る他の化合物を含むが、これらに限定されない。
ある実施態様において、さらなる治療剤はチェックポイント阻害剤であり得る。ある実施態様において、さらなる治療剤は、ＣＴＬＡ－４－Ｉｇ(アバタセプト)などのＣＴＬＡ－４融合タンパク質であり得るＣＴＬＡ－４－Ｉｇ融合タンパク質は、抗原提示細胞におけるＣＤ８０／ＣＤ８６(Ｂ７－１／Ｂ７－２)への結合について、Ｔ細胞の共刺激受容体、ＣＤ２８と競合し、故にＴ細胞活性化阻害に機能し得る。他の実施態様において、さらなる治療剤は、ベラタセプトとして知られるＣＴＬＡ－４－Ｉｇ融合タンパク質である。ベラタセプトは、インビボでＣＤ８６に対するアビディティーを顕著に増加し得る２個のアミノ酸置換(Ｌ１０４ＥおよびＡ２９Ｙ)を含む。他の実施態様において、さらなる治療剤は、Ｍａｘｙ－４である。
他の実施態様において、さらなる治療剤はＣＴＸである。ＣＴＸ(エンドキサン(登録商標)、シトキサン(登録商標)、Neosar(登録商標)、Procytox(登録商標)およびRevimmuneTMの一般名)は、シトホスファンとしても知られ、オキサゾフォリン群の窒素マスタードアルキル化剤である。種々のタイプのがんおよび一部自己免疫性障害の処置に使用され得る。ＣＴＸは、腎臓ループスを有する患者における汎発性増殖性糸球体腎炎に使用する一次薬物である。
ある実施態様において、さらなる治療剤を、抗二本鎖ＤＮＡ(「抗ｄｓ ＤＮＡ」)自己抗体の血液または血清レベルを減らすおよび／またはタンパク尿を減らす有効量で、それを必要とする患者に投与され得る。
他の実施態様において、さらなる治療剤は、血清におけるアデノシンの量を増加させ得る(例えば、ＷＯ０８／１４７４８２参照)。例えば、第二治療剤は、ＣＤ７３－Ｉｇ、組み換えＣＤ７３またはＣＤ７３の発現を増加する他の薬剤(例えば、サイトカイン、モノクローナル抗体または小分子)であり得る(例えばＷＯ０４／０８４９３３参照)。他の実施態様において、さらなる治療剤はインターフェロン－ベータである。
ある実施態様において、さらなる治療剤は、Ｔｈ１、Ｔｈ１７、Ｔｈ２２および／またはＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＴＧＦ－ベータ、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１８、ＩＬ－１７、ＩＬ－６、ＩＬ－２３、ＩＬ－２２、ＩＬ－２１およびＭＭＰを含むが、これらに限定されない、炎症性分子を分泌するまたは他の細胞に分泌させるその他の細胞による分化、増殖、活性、サイトカイン産生および／またはサイトカイン分泌を阻害または低減する小分子であり得る。他の実施態様において、さらなる治療剤は、Ｔｒｅｇと相互作用し、Ｔｒｅｇ活性を増強し、ＴｒｅｇによるＩＬ－１０分泌を促進または増強し、Ｔｒｅｇ数を増加させ、Ｔｒｅｇの抑制性能を増加するまたはそれらの組み合わせをする、小分子である。
ある実施態様において、組成物は、Ｔｒｅｇ活性または産生を増加する。Ｔｒｅｇ増強剤の例は、グルココルチコイドフルチカゾン、サルメテロール、ＩＬ－１２、ＩＦＮ－γおよびＩＬ－４に対する抗体；ビタミンＤ３およびデキサメサゾンおよびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
ある実施態様において、さらなる治療剤は、ＩＬ－６、ＩＬ－２３、ＩＬ－２２またはＩＬ－２１などの炎症促進性分子に対する抗体、例えば、機能遮断抗体である。
ある実施態様において、さらなる治療剤は核酸を含む。ある実施態様において、さらなる治療剤はリボ核酸を含む。
神経変性疾患の組み合わせ処置
ある実施態様において、ここに開示する化合物を、対象の疾患状態に基づき選択される第二治療と投与し得る。ある実施態様において、第二治療はアルツハイマー病に対する処置であり得る。アルツハイマー病に対する現在の処置は、コリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン；メマンチン；抗うつ剤、例えばシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンおよびトラゾドン；抗不安剤、例えばロラゼパムおよびオキサゼパム；および抗精神病剤、例えばアリピプラゾール、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドンを含むが、これらに限定されない。
他の実施態様において、さらなる治療剤は、ＡＬＳの処置のためであり得る。ＡＬＳについて現在２個の米国ＦＤＡ承認処置がある：リルゾールおよびエダラボン。両薬物はＡＬＳの進行を減速することが示されている。リルゾールおよびエダラボンに加えて、ＡＬＳを有する対象はまた疾患の特定の症状を標的とする薬物でも処置され得る。このような薬物の例は、鎮痙剤(例えば、バクロフェン、ダントロレンおよびジアゼパム)などの痙縮を軽減する薬物；アミトリプチリン、カルバマゼピン、デュロキセチン、ギャバペンチン、ラモトリジン、ミルナシプラン、ノルトリプチリン、プレガバリンおよびベンラフェキシンなどの神経疼痛の管理を助ける薬物；およびトリヘキシフェニジルまたはアミトリプチリンなど患者の嚥下を助ける薬物を含むが、これらに限定されない。
ある実施態様において、さらなる治療剤は、パーキンソン病の処置のためであり得る。パーキンソン病の現在の処置は、カルビドパ－レボドパ；プラミペキソール、ロピニロールおよびロチゴチンなどのドーパミンアゴニスト；セレギリン、ラサギリンおよびサフィナミドなどのＭＡＯ Ｂ阻害剤；エンタカポンおよびトルカポンなどのカテコールＯ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤；ベンズトロピンおよびトリヘキシフェニジルなどの抗コリン剤；およびアマンタジンを含むが、これらに限定されない。
ある実施態様において、第二治療剤はハンチントン病の処置のためであり得る。ハンチントン病の現在の処置は、テトラベナジン；ハロペリドール、クロルプロマジン、リスペリドンおよびクエチアピンなどの抗精神病剤；アマンタジン；レベチラセタム；クロナゼパム；シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチンおよびセルトラリンなどの抗うつ剤；およびバロプロエート、カルバマゼピンおよびラモトリジンなどの抗痙攣剤を含むが、これらに限定されない。
体重減少のための組み合わせ処置
ある実施態様において、ここに開示する化合物を、カヘキシーまたは極度の体重減少の処置に使用するさらなる治療剤と共に対象に投与し得る。カヘキシーおよび極度の体重減少の処置の現在の戦略は、適切な栄養摂取を確実にするための食欲増進剤を使用する食欲の改善である。食欲増進剤、栄養補充、５－ＨＴ３アンタゴニストおよびＣｏｘ－２阻害剤での薬理的介入ががんカヘキシーの処置に使用されている。
ある実施態様において、食欲増進剤は、例えば、亜鉛、チアミンまたは魚油を含むが、これらに限定されない、ビタミン、ミネラルまたはハーブである。他の実施態様において、食欲増進剤は、ドロナビノール、メゲストロールおよびオキサンドロロンを含むが、これらに限定されない医薬である。
等価物
次の代表例は本発明の説明を補助することを意図し、本発明の範囲を限定することを意図せず、解釈もされてはならない。実際、ここに示しかつ記載するものに加えて、本発明の種々の修飾およびその多くのさらなる実施態様が、次の実施例ならびにここに引用する科学および特許文献を含む、本書の全内容から当業者には明らかとなる。さらに引用文献の内容は、先端技術を説明することを助けるために、引用により本明細書に包含させる。次の実施例は、その種々の実施態様および等価物での本発明の実施に適応させ得る、重要な付加的情報、例示および指針を含む。
実施例１：化合物１(３－((６－ニトロキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)
Figure 2023525756000523
 スキーム１に示すとおり、メタ－ニトロ安息香酸を、ＨＯＢｔおよびＤＩＰＥＡ存在下、ＥＤＣＩを使用して１,３－フェニレンジアミンとカップリングした。得られた中間体を４－クロロ－ピリジンとカップリングし、続いてＳｎ／ＨＣｌを使用してニトロ基をアミノ基に還元した。次いで、得られたアミノ中間体を４－クロロ－６－ニトロ－キノリンとＥｔＯＨ中、２～３滴のＴＥＡを添加して３時間還流し、メタ置換生成物化合物１を得た。最終生成物を室温になったらすぐに反応混合物から沈殿させ、次いで濾取し、ＥｔＯＨ：ジエチルエーテル１：１から再結晶して精製した。
次の実施例に示す化合物を、実施例１に記載する手順に基づく類似方法でおよび／または下記のとおりおよび／または当分野で知られる方法で製造した。
次の実施例で使用する次の略語は、次の定義を有する：ＤＣＥ＝ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＥＰＡまたはＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＥＡまたはＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド；ＨＡＴＵ＝１－[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ[４,５－ｂ]ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＰＥ＝石油エーテル；ＲＴ＝保持時間(例えば、ＨＰＬＣ保持時間)；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；およびＴｓＯＨまたはＴｏｓＯＨ＝ｐ－トルエンスルホン酸。これらの略語および定義は、本明細書における他の略語および定義を限定する意図はない。
実施例２：化合物２(３－((６－シアノキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)
Figure 2023525756000524
 化合物２を、当分野で知られる方法および／またはここに記載するものに準ずる方法で製造した。化合物２(３－((６－シアノキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)：Ｃ２８Ｈ２０Ｎ６Ｏ；４５６.５１ｇ／mol；２６mg；黄色固体；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５７ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.５９４分、１００％(２１４nm)。
実施例３：化合物３(３－((６－フルオロキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)
Figure 2023525756000525
 化合物３を、当分野で知られる方法および／またはここに記載するものに準ずる方法で製造した。化合物３(３－((６－フルオロキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)：Ｃ２７Ｈ２０ＦＮ５Ｏ；４４９.４９ｇ／mol；３４mg；白色固体；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.６１４分、９９％(２１４nm)。
実施例４：化合物４(４－((３－(６－(ピリジン－４－イルアミノ)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)フェニル)アミノ)キノリン－６－カルボニトリル)
Figure 2023525756000526
 化合物４を、当分野で知られる方法および／またはここに記載するものに準ずる方法で製造した。化合物４(４－((３－(６－(ピリジン－４－イルアミノ)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)フェニル)アミノ)キノリン－６－カルボニトリル)：Ｃ２８Ｈ１９Ｎ７；４５３.５１ｇ／mol；２２mg；黄色固体；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５４ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.６３４分、１００％(２１４nm)。
実施例５：化合物５(３－((６－フルオロキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルオキシ)フェニル)ベンズアミド)
Figure 2023525756000527
Figure 2023525756000528
 化合物５をスキーム２に示す方法により製造した。化合物５(３－((６－フルオロキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルオキシ)フェニル)ベンズアミド)をスキーム２に示すとおり製造した：Ｃ２７Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２；４５０.４７ｇ／mol；１３mg；白色固体；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＬＣＭＳ ＲＴ＝０.９９分、＞９５.００％(２１４nm)。
実施例６：化合物６(３－((６－フルオロキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－((２－メチルピリジン－４－イル)オキシ)フェニル)ベンズアミド)
Figure 2023525756000529
 化合物６を、当分野で知られる方法および／またはここに記載するものに準ずる方法で製造した。化合物６(３－((６－フルオロキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－((２－メチルピリジン－４－イル)オキシ)フェニル)ベンズアミド)：Ｃ２８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２；４６４.５０ｇ／mol；１８mg；淡黄色固体；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５６ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.４３分、＞９５.００％(２１４nm)。
実施例７：化合物７(４－((６－フルオロキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－フェノキシフェニル)ベンズアミド)
Figure 2023525756000530
 化合物７を、当分野で知られる方法および／またはここに記載するものに準ずる方法で製造した。化合物７(４－((６－フルオロキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(３－フェノキシフェニル)ベンズアミド)：Ｃ２８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２；４４９.４９ｇ／mol；１３mg；白色固体；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.７４分、＞９５.００％(２１４nm)。
実施例８：化合物８(３－(ピリジン－４－イルアミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)
Figure 2023525756000531
Figure 2023525756000532
 化合物８をスキーム３に示す方法により製造した。化合物８(３－(ピリジン－４－イルアミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)をスキーム３に示すとおり製造した：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ；３８１.４４ｇ／mol；１２mg；淡黄色固体；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８２ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.３０分、＞９５.００％(２１４nm)。
実施例９：化合物９(Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)－３－(キノリン－４－イルアミノ)ベンズアミド)
Figure 2023525756000533
Figure 2023525756000534
 化合物９をスキーム４に示す方法により製造した。化合物９(Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)－３－(キノリン－４－イルアミノ)ベンズアミド)をスキーム４に示すとおり製造した：Ｃ２７Ｈ２１Ｎ５Ｏ；４３１.５０ｇ／mol；２４mg；淡黄色固体；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３２ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.４６分、＞９５.００％(２１４nm)。
実施例１０：化合物１０(Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルオキシ)フェニル)－３－(キノリン－４－イルアミノ)ベンズアミド)
Figure 2023525756000535
Figure 2023525756000536
化合物１０をスキーム５に示す方法により製造した。化合物１０(Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルオキシ)フェニル)－３－(キノリン－４－イルアミノ)ベンズアミド)をスキーム５に示すとおり製造した：Ｃ２７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２；４３２.４８ｇ／mol；２９mg；淡黄色固体；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３３ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.４３分、＞９５.００％(２１４nm)。
実施例１１：化合物１１(３－((２－メチルピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)
Figure 2023525756000537
Figure 2023525756000538
 化合物１１をスキーム６に示す方法により製造した。化合物１１(３－((２－メチルピリジン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)をスキーム６に示すとおり製造した：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ；３９５.４７ｇ／mol；１６mg；淡黄色固体；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９６ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.３２分、＞９５.００％(２１４nm)。
実施例１２：化合物１２(３－((３－メチルキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)
Figure 2023525756000539
Figure 2023525756000540
化合物１２をスキーム７に示す方法により製造した。化合物１２(３－((３－メチルキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)をスキーム７に示すとおり製造した：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５Ｏ；４４５.５３ｇ／mol；１９mg；淡黄色固体；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４６ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.４８分、＞９５.００％(２１４nm)。
実施例１３：化合物１３(３－((２－メチルキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)
Figure 2023525756000541
Figure 2023525756000542
 化合物１３をスキーム８に示す方法により製造した。化合物１３(３－((２－メチルキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)をスキーム８に示すとおり製造した：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５Ｏ；４４５.５３ｇ／mol；２０mg；淡黄色固体；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４６ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.４６分、＞９５.００％(２１４nm)。
実施例１４：化合物１４(３－((８－メチルキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)
Figure 2023525756000543
Figure 2023525756000544
 化合物１４をスキーム９に示す方法により製造した。化合物１４(３－((８－メチルキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)をスキーム９に示すとおり製造した：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５Ｏ；４４５.５３ｇ／mol；２９mg；淡黄色固体；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４６ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.５４分、＞９５.００％(２１４nm)。
実施例１５：化合物１５(３－((７－メチルキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)
Figure 2023525756000545
Figure 2023525756000546
 化合物１５をスキーム１０に示す方法により製造した。化合物１５(３－((７－メチルキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)をスキーム１０に示すとおり製造した：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５Ｏ；４４５.５３ｇ／mol；２４mg；淡黄色固体；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４６ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.４８分、＞９５.００％(２１４nm)。
実施例１６：化合物１６(３－((５－メチルキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)
Figure 2023525756000547
Figure 2023525756000548
 化合物１６をスキーム１１に示す方法により製造した。化合物１６(３－((５－メチルキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)をスキーム１１に示すとおり製造した：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５Ｏ；４４５.５３ｇ／mol；１７mg；淡黄色固体；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４６ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.４９分、＞９５.００％(２１４nm)。
実施例１７：化合物１７(４－((３－(５－(ピリジン－４－イルアミノ)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－２－イル)フェニル)アミノ)キノリン－６－カルボニトリル)
Figure 2023525756000549
Figure 2023525756000550
 化合物１７をスキーム１２に示す方法により製造した。化合物１７(４－((３－(５－(ピリジン－４－イルアミノ)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－２－イル)フェニル)アミノ)キノリン－６－カルボニトリル)をスキーム１２に示すとおり製造した；Ｃ２７Ｈ１８Ｎ８；４５４.５０ｇ／mol；１３mg；黄色固体；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５５ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ＝１.４４分、＞９５.００％(２１４nm)。
実施例１８：化合物１８(３－((５－メチルキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)
Figure 2023525756000551
Figure 2023525756000552
 工程ａ：撹拌中の化合物１８－１(２０ｇ、０.１mol)の１,４－ジオキサン(５００mL)中の混合物に、窒素雰囲気下、ピリジン－４－アミン(化合物１８－２)(９.４ｇ、０.１mol)、Ｃｓ２ＣＯ３(６５ｇ、０.２mol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４５７mg、０.５mmol)およびXantphos(４５７mg、０.８mmol)を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、水(５００mL)で反応停止させ、ＥＡ(３×５００mL)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(０～５０％ＥＡのＰＥ溶液)により精製して、化合物１８－３(１９.８ｇ、９３％)を黄色固体として得た。
工程ｂ：化合物１８－３(１９.８ｇ、９３mmol)のＭｅＯＨ(１０００mL)中の混合物にＰｄ／Ｃ(９８６mg、０.９３mmol)を加え、混合物をＨ２下、室温で４時間撹拌した。合わせた有機相を珪藻土により濾過して、化合物１８－４を黄色固体(１６.９ｇ、９８.５％)として得た。
工程ｃ：化合物１８－４(１６.９ｇ、９２mmol)のＤＭＦ(２５０mL)中の混合物に３－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸(化合物１８－５)(２１.８ｇ、９２mmol)、ＥＤＣＩ(９.１mg、０.０１mmol)およびＤＭＡＰ(２２.４ｇ、１８４mmol)を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、水(１０００mL)で反応停止させ、ＥＡ(３×６００mL)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(０～５０％ＥＡのＰＥ溶液)により精製して、化合物１８－６(３０.２ｇ、８１.２％)を白色固体として得た。
工程ｄ：化合物１８－６(３０.２ｇ、７４mmol)のジオキサンヒドロクロライド(１０００mL、４Ｍ)中の混合物を室温で４時間撹拌した。合わせた有機相を濃縮して、化合物１８－７を白色固体(２０.２ｇ、９０％)として得た。
工程ｅ：化合物１８－７(５０mg、０.１６mmol)のＤＭＳＯ(２mL)中の混合物に、ＤＭＳＯ(２mL)を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。粗製残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１８(３－((５－メチルキノリン－４－イル)アミノ)－Ｎ－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)を淡黄色固体(１１mg、１５.０％)として得た：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５Ｏ；４４５.５３ｇ／mol；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４６ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ＝１.４９分、＞９５.００％(２１４nm)。
実施例１９：化合物１９(４－(２－アミノピリジン－４－イルアミノ)－Ｎ－(３－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)
Figure 2023525756000553
Figure 2023525756000554
 工程ａ：撹拌中の１－ブロモ－３－ニトロベンゼン(化合物１９－１)(２０ｇ、０.１mol)の１,４－ジオキサン(５００mL)中の混合物に、窒素雰囲気下、ピリジン－４－アミン(化合物１８－２)(９.４ｇ、０.１mol)、Ｃｓ２ＣＯ３(６５ｇ、０.２mol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４５７ｍｇ、０.５mmol)およびXantphos(４５７mg、０.８mmol)を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、水(５００mL)で反応停止させ、ＥＡ(３×５００mL)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(０～５０％ＥＡのＰＥ溶液)により精製して、化合物１９－２(２０ｇ、９３％)を黄色固体として得た。
工程ｂ：化合物１９－２(２０ｇ、９３mmol)のＭｅＯＨ(１０００mL)中の混合物にＰｄ／Ｃ(９８６mg、０.９３mmol)を加え、混合物をＨ２下、室温で４時間撹拌した。合わせた有機相を珪藻土により濾過して、化合物１９－３を黄色固体(１７.０ｇ、９８.７％)として得た。
工程ｃ：化合物１９－３(１７.０ｇ、９２mmol)のＤＭＦ(２５０mL)中の混合物に４－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸(化合物１９－４)(２１.８ｇ、９２mmol)、ＥＤＣＩ(９.１mg、０.０１mmol)およびＤＭＡＰ(２２.４ｇ、１８４mmol)を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、水(１０００mL)で反応停止させ、ＥＡ(３×６００mL)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(０～５０％ＥＡのＰＥ溶液)により精製して、化合物１９－５(３０ｇ、８１％)を白色固体として得た。
工程ｄ：化合物１９－５(３０ｇ、７４mmol)のジオキサンヒドロクロライド(１０００mL、４Ｍ)中の混合物を室温で４時間撹拌した。合わせた有機相を濃縮して、化合物１９－６を白色固体(２０.２ｇ、９０％)として得た。
工程ｅ：化合物１９－６(５０mg、０.１６４mmol)の１,４－ジオキサン(２mL)中の混合物にｔｅｒｔ－ブチル(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバメート(化合物１９－７)(４５mg、０.１６４mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(９.１mg、０.０１mmol)、Xantphos(６mg、０.０１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１０２mg、０.３２mmol)を加え、混合物をＮ２下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して化合物１９－８を得て、それをさらに精製することなく次工程で直接使用した。
工程ｆ：化合物１９－８のＴＦＡ(３mL)溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１９(４－(２－アミノピリジン－４－イルアミノ)－Ｎ－(３－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)を白色固体(１２mg、１８.５％)として得た：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ；３９６.４４ｇ／mol；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９７ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ＝１.４４分、＞９５.００％(２１４nm)。
実施例２０：化合物２０(４－(２－アミノ－６－メチルピリジン－４－イルアミノ)－Ｎ－(３－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)
Figure 2023525756000555
Figure 2023525756000556
 化合物１９－６を、実施例１９に記載する方法に準ずる方法で製造した。
工程ａ：化合物１９－６(５０mg、０.１６４mmol)の１,４－ジオキサン(２mL)中の混合物にｔｅｒｔ－ブチル(４－ブロモピリジン－２－イル)カルバメート(化合物２０－１)(４５mg、０.１６４mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(９.１mg、０.０１mmol)、Xantphos(６mg、０.０１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１０２mg、０.３２mmol)を加え、混合物をＮ２下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して化合物２０－２を得て、それをさらに精製することなく次工程で直接使用した。
工程ｂ：化合物２０－２のＴＦＡ(３mL)溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２０(４－(２－アミノ－６－メチルピリジン－４－イルアミノ)－Ｎ－(３－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)を白色固体(１２mg、１８.５％)として得た：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ；４１０.４７ｇ／mol；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ＝１.４７分、＞９５.００％(２１４nm)。
実施例２１：化合物２１(４－(２－アミノ－３－メチルピリジン－４－イルアミノ)－Ｎ－(３－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)
Figure 2023525756000557
Figure 2023525756000558
 化合物１９－６を、実施例１９に記載する方法に準ずる方法で製造した。
工程ａ：化合物１９－６(５０mg、０.１６４mmol)の１,４－ジオキサン(２mL)中の混合物に化合物２１－１(４５mg、０.１６４mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(９.１mg、０.０１mmol)、Xantphos(６mg、０.０１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１０２mg、０.３２mmol)を加え、混合物をＮ２下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して化合物２０－２を得て、それをさらに精製することなく次工程で直接使用した。
工程ｂ：化合物２１－２のＴＦＡ(３mL)溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２１(４－(２－アミノ－３－メチルピリジン－４－イルアミノ)－Ｎ－(３－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)ベンズアミド)を白色固体(１２mg、１８.５％)として得た：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ；４１０.４７ｇ／mol；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ＝１.４２分、＞９５.００％(２１４nm)。
実施例２２：化合物２２(４－((２－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－５－イル)アミノ)キノリン－６－カルボニトリル)
Figure 2023525756000559
Figure 2023525756000560
 化合物２２をスキーム１７に示す方法により製造した。化合物２２(４－((２－(４－(ピリジン－４－イルアミノ)フェニル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－５－イル)アミノ)キノリン－６－カルボニトリル)をスキーム３２に示すとおり製造した：Ｃ２８Ｈ１９Ｎ７；４５３.５１ｇ／mol；１１mg；淡黄色固体；ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５４ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＬＣＭＳ ＲＴ＝１.３５分、＞９５.００％(２１４nm)。
実施例２３. 生物学的アッセイ
Ｆｏｘｐ３誘導アッセイ
Ｃ５７／Ｂｌ６マウスから選別または富化(Miltenyi磁気分離)したＣＤ４従来型Ｔ細胞(Ｔｃｏｎｖｓ －ＣＤ４＋／ＣＤ２５)を、ｉＴｒｅｇの誘導に使用した。１０μg／mLプレート結合抗ＣＤ３抗体(９６ウェルプレートについて５０μl／ウェル)、２.５μg／mLの可溶性抗ＣＤ２８抗体、１００IU／mLのＩＬ２および５ng／mLのＴＧＦ－βを、種々の濃度の薬物(通常０.０１μM～１０μMまで用量設定)の非存在下または存在下使用した。誘導の陰性対照として、ＴＧＦ－β不含サンプルを使用した。
刺激、ＴＧＦ－βおよび薬物存在下で培養３日後、細胞を、ゲーティングおよび毒性用量排除のために定着性生存／死滅細胞染色(Life Technologies, NY)で染色した。マウスＦｏｘｐ３緩衝液キットを、製造業者の指示に従い使用して、細胞を固定および透過性処理した(BD Bioscience, San Jose, CA)。抗ＣＤ４抗体および抗Ｆｏｘｐ３抗体を、細胞の染色に使用した。染色後、細胞をフローサイトメーターを使用して取得した。
Ｊｕｒｋａｔ－ＦｏｘＰ３レポーターアッセイ(BPS Bioscience, Cat # 60628による)
細胞培養プロセス：５mLの予熱した融解培地２(Ｇ４１８不含)を含む５０mlコニカルチューブおよびＴ－２５培養フラスコを調製。３７℃水浴で、一定かつゆっくり撹拌しながら、細胞を素早く解凍。中身全部をThaw Medium 2(Ｇ４１８不含)を含むコニカルチューブに移し、細胞を２００×ｇで３分間遠心。細胞を６mLの予熱したThaw Medium 2(Ｇ４１８不含)に再懸濁し、中身全部を融解培地２(Ｇ４１８不含)を含むＴ２５培養フラスコに移す。細胞を加湿３７℃インキュベーターで５％ＣＯ２と共にインキュベート。インキュベーション４８時間後、細胞を２５０×ｇで５分間遠心し、新鮮融解培地２(Ｇ４１８不含)に再懸濁。２～３日成長のモニターを続け、死滅残骸を除去するために細胞交換する。複数細胞コロニー(塊状)が出現し始めた後(健常細胞分裂の指標)、成長培地２Ｂ(Ｇ４１８含有)に切り替え
後アッセイプロトコール：(ＣＤ３／ＣＤ２８)
１. 白色不透明３８４ウェルプレートで、アッセイ培地(１％ペニシリン／ストレプトマイシン添加ＲＰＭＩ １６４０培地(Thermo Fisher, Cat. #A1049101))中約２.５×１０３細胞／ウェル(１０μL／ウェル)のＪｕｒｋａｔ－ＦｏｘＰ３－ルシフェラーゼレポーター細胞を、ヒトＴ－アクティベーターCD3/CD28 Dynabeads(Thermo Fisher, Cat. No. 11161D)の非存在下および存在下(比率：１：５)で培養した。
２. 薬物を１～６０,０００nMの範囲で連続希釈し、１～３０,０００nMの範囲をもたらす１０μLの薬物を加え、穏やかにサック(sacking)しながら撹拌する。一部実験において、範囲は１０～２０,０００nMであった。細胞を薬物の存在下および非存在下、１２時間、３７℃で５％ＣＯ２で培養する。
３. ONE-StepTM Luciferase Assay System(BPS Bioscience, Cat. #60690)をプロトコールに従い各ウェルに加える。等量のルシフェラーゼアッセイ作業溶液(成分Ａ＋成分Ｂ)を各ウェルの培養培地に加える。一例として、ウェルあたり２０μlの培養培地を含む３８４ウェルプレートは、２０μlのルシフェラーゼアッセイ作業溶液を必要とする。
４. プレートを≧１５分間、室温で穏やかに揺する。ホタル発光をルミノメーターを使用して測定する。
ホスホ－Ａｋｔアイソフォーム特異性アッセイ
ヒトＣＤ４＋／ＣＤ４５Ｒａ＋／ＣＤ２５ナイーブＴ細胞を、化合物の非存在下または存在下、誘導条件(ＩＬ－２／抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８＋ＴＧＦβ)下、７２時間播種した。各ホスホ－ＡＫＴアイソフォームに対する化合物の特異性を決定するために、ホスホ－ＡＫＴ細胞ＨＴＲＦキット(Cisbioカタログ番号63ADK078PEG(pAKT1), 63ADK080PEG(p-AKT2)および63ADK082PEG(pAKT3))を、製造業者の指示に従い使用した。簡潔には、全サンプルについて上清除去後、細胞を溶解し、総タンパク質濃度を測定し、正規化した。細胞ライセートを３８４ウェルプレートに移し、Ｅｕクリプテート抗体＋ｄ２抗体混合物を加えた。この工程は、各アイソフォームで同じであったが、各キットの対応するアイソフォーム抗体を使用した。陽性および陰性対照(キットに同梱)を、各実験に組み込んだ。プレートを一夜インキュベートした。ＴＲＦ蛍光プロトコール設定でVarioskan Luxリーダーを利用して、データを取得した。データを、ＤＭＳＯ処理対照に対するパーセント変化として示した。各試験条件をデュプリケートで実施し、アッセイを少なくとも２回実施した。
ＩＬ－１０ ＥＬＩＳＡアッセイ
ヒトＣＤ４＋／ＣＤ２５＋天然Ｔｒｅｇ細胞を、化合物の非存在下または存在下、刺激条件(ＩＬ－２／抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８)下に播種した。インキュベーション２４時間および４８時間後、上清を集め、ＩＬ－１０濃度を製造業者の明細に従いヒトＩＬ－１０ ＥＬＩＳＡキット(Invitrogen BMS215-2)を使用して決定した。簡潔には、上清を、プレコートした９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに加え、インキュベートし、続いてビオチンコンジュゲート検出抗体およびストレプトアビジン－ＨＲＰを加えた。インキュベーション後、基質を加え、酸を加えて反応停止させた。Varioskan Luxリーダーを使用して、吸光度を４５０nmで測定した。濃度がわかるＩＬ－１０(キットに同梱)を使用して、較正曲線を作成し、上清のＩＬ－１０濃度を計算した。データを、未処理刺激細胞対照に対するパーセント変化として示した。各試験条件をトリプリケートで実施し、アッセイを少なくとも２回実施した。
ＦｏｘＰ３ ＥＬＩＳＡアッセイ
ヒトＣＤ４＋／ＣＤ４５Ｒａ＋／ＣＤ２５ナイーブＴ細胞を、化合物非存在下または存在下、誘導条件(ＩＬ－２／抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８＋ＴＧＦβ)下に７２時間播種した。インキュベーション後、細胞を溶解し、ＦｏｘＰ３タンパク質を、製造業者の明細に従いヒトＦｏｘＰ３ ＥＬＩＳＡキット(LSBio, LS-F5047)を使用して、ライセートで測定した。簡潔には、ライセートをプレコートした９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに加え、インキュベートし、続いてビオチンコンジュゲート検出抗体およびストレプトアビジン－ＨＲＰを加えた。インキュベーション後、基質を加え、酸を加えて反応停止させた。Varioskan Luxリーダーを使用して、吸光度を４５０nmで測定した。濃度がわかるＦｏｘＰ３(キットに同梱)を使用して、較正曲線を作成し、ライセートにおけるＦｏｘＰ３の濃度を計算した。データを、化合物非存在下の細胞誘導に対するパーセント変化として示した。各試験条件をデュプリケートで実施し、アッセイを少なくとも２回実施した。
ｉＴｒｅｇ誘導アッセイ
選別したヒトＣＤ４ Ｔ細胞をｉＴｒｅｇの誘導に使用した。ヒトＴ細胞活性化ビーズ(Gibco Dynabeads CD3/CD28)、１００IU／mLのＩＬ２および５ng／mLのＴＧＦ－βを、種々の濃度の薬物の非存在下または存在下、使用した。誘導の陰性対照として、ＴＧＦ－β不含サンプルを使用した。ＴＧＦ－β刺激および薬物存在下培養３日後、細胞をゲーティングおよび毒性用量排除のために定着性生存／死滅細胞染色(Life Technologies)で染色し、製造業者(BD Bioscience)の明細に従いＦｏｘｐ３緩衝液キットを使用して固定および透過性処理し、抗Ｆｏｘｐ３抗体で染色した。染色後、細胞をフローサイトメーターを使用して取得した。各試験条件をデュプリケートで実施し、アッセイを少なくとも２回実施した。
図１は、少なくとも一部このアッセイプロトコールを使用して得た。図１は、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８／ＩＬ－２／ＴＧＦβの存在下、化合物２２で処理したヒトＣＤ４ Ｔ細胞からのｉＴｒｅｇ誘導(ＦｏｘＰ３)の評価を示す。
選択したここに開示する化合物のＡｋｔ３阻害および活性化活性を、それぞれ表１および２に示す。
Figure 2023525756000561
Figure 2023525756000562

Claims (115)

  1. 式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ
    Figure 2023525756000563
     の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    ここで：
    Figure 2023525756000564
     は
    Figure 2023525756000565
     であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９は各場合独立してＣＲ１またはＮであり；
    Ｒ１はＨ、Ｄ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａ、
    Figure 2023525756000566
     および場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ハロゲン化(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＳＯ２Ｒａまたは－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２で置換されている一部飽和二環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
    ここで、Ｒ１の(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは各々場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ハロゲン化(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＣＮまたは－Ｎ(Ｒａ)２で置換されており；
    ｎは原子価により可能である０～４の整数であり；
    ＱはＣ(Ｒａ)２、Ｏ、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)ＲａまたはＮＳＯ２Ｒａであり；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々独立して原子価により可能であるＮまたはＣＲ２であり；
    Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｄ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａ、
    Figure 2023525756000567
     からなる群から選択され；
    －Ｅ－Ｇ－は－(Ｃ＝Ｏ)ＮＲｘ－、－ＮＲｘ(Ｃ＝Ｏ)－、－Ｎ(Ｒｘ)(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒｘ)－、－Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒｘ)－、
    －Ｎ(Ｒｘ)(Ｃ＝Ｏ)Ｏ－、－ＳＯ２ＮＲｘ－、－ＮＲｘＳＯ２－または
    Figure 2023525756000568
     であり；ここで、
    Ｒｘは各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；またはここで、ＲｘおよびＹ３、ＲｘおよびＹ４、ＲｘおよびＺ１またはＲｘおよびＺ４は一体となって場合により置換されている５～６員ヘテロ環を形成し；
    Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は各々独立して原子価により可能であるＣＲ６、ＮまたはＮＲ６であり；
    Ｒ６は各場合独立してＨ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｔは各場合独立して原子価により可能であるＯ、Ｎ、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｒａ、ＮＣ(Ｒｂ)２ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲｂ)２またはＮＳＯ２Ｒａであり；
    Ｕは各場合独立して原子価により可能であるＯ、Ｎ、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｒａ、ＮＣ(Ｒｂ)２ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲｂ)２またはＮＳＯ２Ｒａであり；
    Ｒｂは各場合独立してＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり；
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は各々独立して原子価により可能であるＮまたはＣＲ３であり；
    Ｒ３はＨ、Ｄ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａ、
    Figure 2023525756000569
     からなる群から選択され；
    Ｖは不在、Ｃ(Ｒａ)２、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｒａ、ＮＳＯ２ＲａまたはＯであり；
    Ｒ４は(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、各々場合により１以上のＲ５で置換されており；
    またはそれとは別にＶおよびＲ４は一体となって(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルまたは(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキルを形成し；
    Ｒ５は各場合独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ２－Ｃ６)ハロアルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロビシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ(Ｒａ)２、－ＣＯＲａ、－ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＣＮ、－ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２、－Ｎ(Ｒａ)ＳＯ２Ｒａ、Ｎ(Ｒａ)ＣＯＲａ、
    Figure 2023525756000570
     からなる群から選択され；そして
    Ｒａは各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるかまたは２個のＲａは一体となって場合によりハロゲンまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている４～６員環を形成する、
    化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｑ、ＴおよびＵが各々独立してＯ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｈ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、ＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１の化合物。
  3. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５が各々独立してＣＨまたはＮである、請求項１または２の化合物。
  4. Figure 2023525756000571
     が
    Figure 2023525756000572
     である、請求項１～３の何れかの化合物。
  5. 構造部分
    Figure 2023525756000573
     が
    Figure 2023525756000574
     の構造を有する、請求項１～４の何れかの化合物。
  6. ｎが０、１または２である、請求項１～５の何れかの化合物。
  7. 構造部分
    Figure 2023525756000575
     が
    Figure 2023525756000576
     の構造を有する、請求項１～６の何れかの化合物。
  8. 構造部分
    Figure 2023525756000577
     が
    Figure 2023525756000578
     の構造を有する、請求項７の化合物。
  9. Figure 2023525756000579
     が
    Figure 2023525756000580
     である、請求項１～３の何れかの化合物。
  10. 構造部分
    Figure 2023525756000581
     が
    Figure 2023525756000582
     の構造を有する、請求項１～３および９の何れかの化合物。
  11. ｎが０、１または２である、請求項１～３および１０の何れかの化合物。
  12. 構造部分
    Figure 2023525756000583
     が
    Figure 2023525756000584
     の構造を有する、請求項１～３および９～１１の何れかの化合物。
  13. 構造部分
    Figure 2023525756000585
     が
    Figure 2023525756000586
     の構造を有する、請求項１～３および９～１２の何れかの化合物。
  14. 構造部分
    Figure 2023525756000587
     が
    Figure 2023525756000588
     の構造を有する、請求項１～３および９～１２の何れかの化合物。
  15. Figure 2023525756000589
     が
    Figure 2023525756000590
     である、請求項１～３の何れかの化合物。
  16. 構造部分
    Figure 2023525756000591
     が
    Figure 2023525756000592
     の構造を有する、請求項１～３および１５の何れかの化合物。
  17. 構造部分
    Figure 2023525756000593
     が
    Figure 2023525756000594
     の構造を有する、請求項１～３および１５～１６の何れかの化合物。
  18. ＱがＯである、請求項１～１７の何れかの化合物。
  19. ＱがＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)ＲａまたはＮＳＯ２Ｒａである、請求項１～１７の何れかの化合物。
  20. Ｒ１が各場合独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、ＯＲａ、Ｎ(Ｒａ)２、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、アリール、(Ｃ４－Ｃ１０)ビシクロアルキル、－ＣＮ、－ＮＣ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ(Ｒａ)２、－ＳＯ２Ｒａまたは－ＳＯ２Ｎ(Ｒａ)２であり；ここで、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている、請求項１～１９の何れかの化合物。
  21. Ｒ１が各場合独立してＨ、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、Ｎ(Ｒａ)２または－ＣＮであり；ここで、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている、請求項１～２０の何れかの化合物。
  22. Ｒ１が各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルまたは(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルであり；ここで、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルが場合により１以上の(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで置換されている、請求項１～２１の何れかの化合物。
  23. Ｒ１が各場合独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、
    Figure 2023525756000595
     である、請求項１～２２の何れかの化合物。
  24. Ｒ１が各場合独立してＨ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、
    Figure 2023525756000596
     である、請求項１～２３の何れかの化合物。
  25. Ｒ１の少なくとも１個が
    Figure 2023525756000597
     である、請求項１～２１の何れかの化合物。
  26. Figure 2023525756000598
     が
    Figure 2023525756000599
     である、請求項２５の化合物。
  27. 構造部分
    Figure 2023525756000600
     が
    Figure 2023525756000601
    Figure 2023525756000602
    Figure 2023525756000603
     の構造を有し、ここで、ＱがＯまたはＮＨである、請求項１～３、１０－１４および１８～２４の何れかの化合物。
  28. 構造部分
    Figure 2023525756000604
     が
    Figure 2023525756000605
     の構造を有し、ここで、ＱがＯまたはＮＨである、請求項１～３、１０－１４、１８－２５および２７の何れかの化合物。
  29. 構造部分
    Figure 2023525756000606
     が
    Figure 2023525756000607
     の構造を有し、ここで、ＱがＯまたはＮＨであり、Ｒ１がＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルまたはハロゲンである、請求項１～３および１５～２４の何れかの化合物。
  30. 構造部分
    Figure 2023525756000608
     が
    Figure 2023525756000609
     の構造を有し、ここで、ＱがＯまたはＮＨである、請求項１～３、１５～２４および２９の何れかの化合物。
  31. 構造部分
    Figure 2023525756000610
     が
    Figure 2023525756000611
     の構造を有し、ここで、ＱがＯまたはＮＨである、請求項１～３、５－８および１４～１９の何れかの化合物。
  32. 式Ｉａの式を有する、請求項１の化合物。
  33. 構造部分
    Figure 2023525756000612
     が
    Figure 2023525756000613
     の構造を有する、請求項１または３２の化合物。
  34. 構造部分
    Figure 2023525756000614
     が
    Figure 2023525756000615
     の構造を有する、請求項１および３２～３３の何れかの化合物。
  35. Ｒ２が各場合独立してＨ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２である、請求項１および３２～３４の何れかの化合物。
  36. 構造部分
    Figure 2023525756000616
     が
    Figure 2023525756000617
     の構造を有する、請求項１および３２～３５の何れかの化合物。
  37. 構造部分
    Figure 2023525756000618
     が
    Figure 2023525756000619
     の構造を有する、請求項１または３２～３６の何れかの化合物。
  38. 構造部分
    Figure 2023525756000620
     が
    Figure 2023525756000621
     の構造を有する、請求項１または３２～３６の何れかの化合物。
  39. 構造部分
    Figure 2023525756000622
     が
    Figure 2023525756000623
     の構造を有する、請求項１または３２～３６の何れかの化合物。
  40. 構造部分
    Figure 2023525756000624
     が
    Figure 2023525756000625
     の構造を有する、請求項１、３２～３６および３９の何れかの化合物。
  41. 構造部分
    Figure 2023525756000626
     が
    Figure 2023525756000627
     の構造を有する、請求項１および３２～４０の何れかの化合物。
  42. 構造部分
    Figure 2023525756000628
     が
    Figure 2023525756000629
     の構造を有する、請求項１および３２～４１の何れかの化合物。
  43. Ｒ３が各場合Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ(ＣＨ３)２である、請求項１および３２～４２の何れかの化合物。
  44. 部分構造
    Figure 2023525756000630
     が
    Figure 2023525756000631
     の構造を有する、請求項１および３２～４３の何れかの化合物。
  45. 構造部分
    Figure 2023525756000632
     が
    Figure 2023525756000633
     の構造を有し、ここで、Ｒ３がＨ、ＣＨ３、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であり；そしてここで、ＲｘがＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項１および３２～４４の何れかの化合物。
  46. 構造部分
    Figure 2023525756000634
     が
    Figure 2023525756000635
     の構造を有し、ここで、ｍが各場合独立して１または２であり、ＪがＣ(Ｒｙ)２であり、Ｒｙが各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである、請求項１または３２の化合物。
  47. 構造部分
    Figure 2023525756000636
     が
    Figure 2023525756000637
     の構造を有し、ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が各々独立してＮ、ＣＨ、ＣＣＨ３またはＣＦである、請求項１、３２および４６の何れかの化合物。
  48. 構造部分
    Figure 2023525756000638
     が
    Figure 2023525756000639
     の構造を有し、ここで、ｍが各場合独立して１または２であり、ＪがＣ(Ｒｚ)２であり、Ｒｚが各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである、請求項１または３２の化合物。
  49. 構造部分
    Figure 2023525756000640
     が
    Figure 2023525756000641
     の構造を有し、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が各々独立してＮ、ＣＨ、ＣＣＨ３またはＣＦである、請求項１、３２および４８の何れかの化合物。
  50. 式Ｉｂの式を有する、請求項１の化合物。
  51. 構造部分
    Figure 2023525756000642
     が
    Figure 2023525756000643
     の構造を有し、ここで、ＴおよびＵが各場合独立して原子価により可能であるＯ、Ｎ、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｒａ、ＮＣ(Ｒｂ)２ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲｂ)２またはＮＳＯ２Ｒａである、請求項１または５０の化合物。
  52. 構造部分
    Figure 2023525756000644
     が
    Figure 2023525756000645
     の構造を有し、ここで、Ｒ３がＨ、ＣＨ３、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であり；そしてここで、ＲａがＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項１および５０～５１の何れかの化合物。
  53. 構造部分
    Figure 2023525756000646
     が
    Figure 2023525756000647
     の構造を有する、請求項１および５０～５１の何れかの化合物。
  54. Ｒｂが各場合独立してＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである、請求項４９または５１の化合物。
  55. Ｒｂが各場合独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ(ＣＨ３)２である、請求項５３または５４の化合物。
  56. 式Ｉｃの式を有する、請求項１の化合物。
  57. 構造部分
    Figure 2023525756000648
     が
    Figure 2023525756000649
     の構造を有し、ここで、ＴおよびＵが各場合独立して原子価により可能であるＯ、Ｎ、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)Ｒａ、ＮＣ(Ｒｂ)２ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲｂ)２またはＮＳＯ２Ｒａである、請求項１または５６の化合物。
  58. 構造部分
    Figure 2023525756000650
     が
    Figure 2023525756000651
     の構造を有し、ここで、Ｒ２がＨ、ＣＨ３、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であり；そしてここで、ＲａがＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項１および５６～５７の何れかの化合物。
  59. 部分構造
    Figure 2023525756000652
     が
    Figure 2023525756000653
     の構造を有する、請求項１および５６～５７の何れかの化合物。
  60. Ｒｂが各場合独立してＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである、請求項５７または５９の化合物。
  61. Ｒｂが各場合独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ(ＣＨ３)２である、請求項５７および５９～６０の何れかの化合物。
  62. Ｒ２が各場合独立してＨ、ＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２またはハロゲンである、請求項１および５６～５９の何れかの化合物。
  63. 構造部分
    Figure 2023525756000654
     が
    Figure 2023525756000655
     の構造を有する、請求項１の化合物。
  64. 構造部分
    Figure 2023525756000656
     が
    Figure 2023525756000657
     の構造を有する、請求項１の化合物。
  65. 構造部分
    Figure 2023525756000658
     が
    Figure 2023525756000659
     の構造を有する、請求項１の化合物。
  66. 構造部分
    Figure 2023525756000660
     のＶおよびＲ４が一体となって(Ｃ４－Ｃ１０)ヘテロスピロアルキルを形成する、請求項１の化合物。
  67. Ｖが不在である、請求項１の化合物。
  68. Ｒ４が(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
    Figure 2023525756000661
     であり、ここで、ｍが０～３の整数である、請求項１および６３～６７の何れかの化合物。
  69. Ｒ５が各場合独立してＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ＯＲａ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｒａ)ＣＯＲａ、ＣＮ、ＣＦ３、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルまたは
    Figure 2023525756000662
     であり、Ｒａが各場合独立してＨ、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニルまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである、請求項１または６８の化合物。
  70. 構造部分
    Figure 2023525756000663
     が
    Figure 2023525756000664
     の構造を有し、ここで、ＶがＣ(Ｒａ)２、Ｏ、ＮＲａ、Ｎ(Ｃ＝Ｏ)ＲａまたはＮＳＯ２Ｒａであり、Ｖ’がＣＲａまたはＮである、請求項１、６３－６６および６８～６９の何れかの化合物。
  71. Ｒ５が各場合独立してＨ、ＣＨ３、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、
    Figure 2023525756000665
     ＣＦ３、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルまたはＮＨ２である、請求項１または７０の化合物。
  72. Ｒａが各場合独立してＨ、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニルまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである、請求項１、１９－２０、２１、５１および６９の何れかの化合物。
  73. Ｒａが各場合Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項１、１９－２０、２１、５１、６９および７２の何れかの化合物。
  74. 構造部分
    Figure 2023525756000666
     が
    Figure 2023525756000667
     の構造を有する、請求項１、６３－６６および６８～７３の何れかの化合物。
  75. 構造部分
    Figure 2023525756000668
     が
    Figure 2023525756000669
     の構造を有する、請求項１、６３～６６および６８～７４の何れかの化合物。
  76. 式Ｉａの化合物が
    Figure 2023525756000670
    Figure 2023525756000671
     の構造を有し、ここで、Ｒ１がＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｎ(Ｒａ)２、(Ｃ３－Ｃ７)ヘテロシクロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ５およびＲ１１が各々独立してＨまたはＣＨ３であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｌ１およびＬ２が各々独立してＣＨまたはＮであり；そしてＶがＮＨまたはＯである、請求項１または３２の化合物。
  77. Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、
    Figure 2023525756000672
     である、請求項７６の化合物。
  78. 式Ｉｂの化合物が構造
    Figure 2023525756000673
     を有し、ここで、Ｒ１１およびＲ５が各々独立してＨまたはＣＨ３であり；そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が各々独立してＣＨまたはＮである、請求項１または５０の化合物。
  79. 式Ｉａの化合物が
    Figure 2023525756000674
    Figure 2023525756000675
    Figure 2023525756000676
    Figure 2023525756000677
    Figure 2023525756000678
    Figure 2023525756000679
    Figure 2023525756000680
    Figure 2023525756000681
    Figure 2023525756000682
    Figure 2023525756000683
    Figure 2023525756000684
     を有する、請求項１の化合物。
  80. 式Ｉｂの化合物が
    Figure 2023525756000685
    Figure 2023525756000686
     である、請求項１の化合物。
  81. 式Ｉｃの化合物が
    Figure 2023525756000687
     である、請求項１の化合物。
  82. 化合物が
    Figure 2023525756000688
     である、請求項１の化合物。
  83. 化合物が、それぞれ実施例２～２２における化合物２～２２からなる群から選択される、請求項１の化合物。
  84. 処置を必要とする対象における疾患を処置する方法であって、対象に有効量の請求項１～８３の何れかの化合物を投与することを含む、方法。
  85. 疾患が神経変性疾患、カヘキシー、摂食障害、肥満、肥満の合併症、炎症性疾患、ウイルス誘導炎症反応、湾岸戦争症候群、結節性硬化症、網膜色素変性症、移植片拒絶、がん、自己免疫性疾患、虚血性組織傷害、外傷性組織傷害およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８４の方法。
  86. 疾患が神経変性疾患である、請求項８５の方法。
  87. 神経変性疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動神経疾患、ハンチントン病、ＨＩＶ誘導神経変性、レビー小体病、脊髄性筋萎縮、プリオン病、脊髄小脳失調、家族性アミロイドポリニューロパチー、多発性硬化症およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８６の方法。
  88. 疾患がカヘキシーまたは摂食障害である、請求項８５の方法。
  89. 疾患が肥満または肥満の合併症である、請求項８５の方法。
  90. 肥満の合併症がグルコース不耐性、脂肪肝、異脂肪血症およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８９の方法。
  91. 疾患が炎症性疾患である、請求項８５の方法。
  92. 炎症性疾患がアトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９１の方法。
  93. 疾患がウイルス誘導炎症反応である、請求項８５の方法。
  94. ウイルス誘導炎症反応がＳＡＲＳ誘導炎症性肺炎、コロナウイルス疾患２０１９またはそれらの組み合わせである、請求項９３の方法。
  95. 疾患が湾岸戦争症候群または結節性硬化症である、請求項８５の方法。
  96. 疾患が網膜色素変性症または移植片拒絶である、請求項８５の方法。
  97. 疾患が虚血性組織傷害または外傷性組織傷害である、請求項８５の方法。
  98. 疾患ががんである、請求項８５の方法。
  99. がんが成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱、脳、乳房、子宮頚、結腸直腸、食道、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、膵臓、前立腺、皮膚、胃、子宮、卵巣および精巣のがんからなる群から選択される、請求項９８の方法。
  100. がんが白血病である、請求項９８の方法。
  101. 白血病が成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫である、請求項１００の方法。
  102. 成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫がヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルスにより引き起こされる、請求項１０１の方法。
  103. 疾患が自己免疫性疾患である、請求項８５の方法。
  104. 自己免疫性疾患がアカラシア、アジソン病、成人スチル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイド症、強直性脊椎炎、抗糸球体基底膜疾患、抗尿細管基底膜抗体腎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索および神経細胞ニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性再発性多発性骨髄炎、チャーグ・ストラウス症候群、好酸球性肉芽腫症、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素疾患、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維化肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性類天疱瘡、汗腺膿瘍(反対型ざ瘡)、低ガンマグロブリン症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫血小板減少性紫斑病、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病(１型糖尿病)、若年性筋炎、川崎病、ランバート－イートン症候群、白血球破砕性脈管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合型結合組織疾患、モーレン潰瘍、ムッカ・ハーベルマン病、多巣性運動神経障害、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、小児自己免疫性精神神経障害、傍腫瘍性小脳変性、発作性夜間ヘモグロビン尿症、パリー・ロンベルグ症候群、扁平部炎(末梢ブドウ膜炎)、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発性動脈炎、多腺性症候群Ｉ型、多腺性症候群II型、多腺性症候群III型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌心内膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎(巨細胞性動脈炎)、血小板減少性紫斑病、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑症、フォークト・小柳・原田病およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０３の方法。
  105. 化合物が免疫細胞におけるＡｋｔ３を調節する、請求項８５～１０４の何れかの方法。
  106. 免疫細胞がＴ細胞、Ｂ細胞、マクロファージおよびグリア細胞からなる群から選択される、請求項１０５の方法。
  107. グリア細胞がアストロサイト、ミクログリアまたはオリゴデンドロサイトである、請求項１０６の方法。
  108. Ｔ細胞がＴ制御性細胞である、請求項１０６の方法。
  109. 化合物がＡｋｔ３シグナル伝達を活性化する、請求項８４または８５の方法。
  110. 化合物がＡｋｔ３シグナル伝達を阻害する、請求項８４または８５の方法。
  111. 化合物がＴ制御性細胞活性または産生を増加する、請求項８４または８５の方法。
  112. 化合物がＴ制御性細胞活性または産生を減少する、請求項８４または８５の方法。
  113. 対象に第二治療剤を投与することをさらに含む、請求項８４～１１２の何れかの方法。
  114. 第二治療剤が栄養補充、化学療法、抗炎症剤、免疫抑制剤、コリンエステラーゼ阻害剤、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病剤、リルゾール、エダラボン、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ Ｂ阻害剤、カテコールＯ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤、抗コリン剤、抗痙攣剤、テトラベナジン、カルビドパ－レボドパ、鎮痙剤、抗体、融合タンパク質、酵素、核酸、リボ核酸、抗増殖性、細胞毒性剤、食欲増進剤、５－ＨＴ３アンタゴニスト、Ｃｏｘ－２阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１１３の方法。
  115. 方法がさらに対象を免疫治療剤、免疫モジュレーター、共刺激活性化アゴニスト、サイトカイン、ケモカイン、ケモカイン因子、腫瘍溶解性ウイルス、生物製剤、ワクチン、小分子、標的化療法、抗炎症剤、細胞療法、化学療法剤または放射線療法で処置することを含む、請求項８４～１１２の何れかの方法。
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