JP2023525579A - 低免疫原性の細胞および免疫応答におけるそれらの使用 - Google Patents
低免疫原性の細胞および免疫応答におけるそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
免疫応答を増強、発動、および/または刺激するのに有用である低免疫原性の細胞株、ならびにそれらの産生および産生のための方法が、提供される。
Description
本特許出願は、2020年5月15日に出願された米国出願第63/025,351号(この教示は、その全体が参照されることにより本明細書に組込まれる)からの優先権の利益を主張するものである。
分野
本発明は、低免疫原性の細胞株、低免疫原性の細胞株を含む組成物、ならびにワクチンとしての、および免疫応答を増強、発動、および/または刺激することにおける、それらの使用のための方法に関する。
本発明は、低免疫原性の細胞株、低免疫原性の細胞株を含む組成物、ならびにワクチンとしての、および免疫応答を増強、発動、および/または刺激することにおける、それらの使用のための方法に関する。
背景
免疫系は、生物の全体性(integrity)を維持するのに重要な役割を果たしている。これは自己を非自己から識別し、細菌の、ウイルスの、および他の微生物に対する防御を開始する。免疫系は、循環(circulation)中の細胞、ならびにほんとどの組織および臓器に存在する常在免疫細胞から構成される。
免疫系は、生物の全体性(integrity)を維持するのに重要な役割を果たしている。これは自己を非自己から識別し、細菌の、ウイルスの、および他の微生物に対する防御を開始する。免疫系は、循環(circulation)中の細胞、ならびにほんとどの組織および臓器に存在する常在免疫細胞から構成される。
免疫系は、免疫系の2つの主要なアーム(arms)を介して、外来抗原を識別する(Chaplin et al. J Allergy Clin Immunol.2010 Feb;125(2 Suppl 2):S3-23)。微生物の、毒性の、またはアレルゲンの構造体の識別を可能にする機序は、先天性免疫経路および適応免疫経路と称される2つの一般カテゴリーに分類され得る。
先天性免疫経路は、宿主の生殖細胞系の遺伝子によってコードされ、かつ哺乳動物宿主には存在しない多くの微生物と毒素との両方によって共有される分子パターンを識別する、生まれつき備わっている(hard-wired)応答である。先天性応答はまた、可溶性タンパク質および生物活性小分子も包含するが、これらは、生体液中に構成的に存在するか(補体タンパク質、デフェンシン、およびフィコリンなど(Hiemstra,P.S. Exp Lung Res.2007;33:537-542; Holmskov et al. Annu Rev Immunol.2003;21:547-578))、または細胞が活性化されたときそれらから放出されるか(他の細胞の機能を調節するサイトカイン、炎症性白血球を呼び込むケモカイン、炎症の脂質メディエーター、反応性の高い遊離のラジカル種、ならびに組織炎症にもまた寄与する生物活性アミンおよび酵素を包含する)のいずれかである。先天性系によって使用される識別分子が、多数の細胞上に広く発現されていることから、一連の第1応答は、先天性免疫応答を構成する。この系は、侵入してきた病原体または毒素に直面した後迅速に作用する態勢が取られており、よって初期宿主応答を構成する。
一連の第2免疫応答は、適応免疫系を構成しており、これはまた後天性免疫系とも言及される。先天性免疫系とは違って、後天性免疫系は、具体的な病原体に対して高度に特異的である。適応免疫経路応答は、体細胞的に再配列することで個々のユニークな外来構造体に対し鋭敏な特異性をもった抗原結合分子を構築する遺伝子要素によってコードされる。ヒト白血球抗原(HLA)系または複合体は、ヒトにおいて、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)タンパク質をコードする遺伝子複合体である。これら細胞表面タンパク質は、ヒトにおいて免疫系の調節を担う。
先天性免疫系および適応免疫系はしばしば、宿主応答の対照的な別々のアームとして説明される;しかしながら、それらは大抵、宿主防御の最前線に相当する先天性応答と、抗原特異的TおよびB細胞がクローン性増殖(clonal expansion)を経た数日後に顕著になる適応応答と一緒に作用する。先天性系の構成要素は、抗原特異的細胞の活性化に寄与する。加えて、抗原特異的細胞は、それらの応答を、先天性のエフェクター機序を動員することによって増幅することで、侵入してきた微生物の完全な制御をもたらす。よって、先天性免疫応答および適応免疫応答は、それら作用機序の点で根本的に異なるものの、それら応答間の相乗効果は、無傷で十分に有効な免疫応答にとって不可欠である。
免疫系の他の重要な構成要素は、造血幹細胞に由来する。多能性造血幹細胞は、骨髄中で分化して、一般的なリンパ前駆細胞または一般的な骨髄前駆細胞になる。リンパ幹細胞は、B細胞、T細胞、およびNK細胞の系統を生み出す。骨髄幹細胞は、好中球、単球、好酸球、好塩基球、肥満細胞、巨核球、および赤血球を産生し続ける、二次レベルの系統特異的コロニー形成ユニット(CFU)細胞を生み出す。単球はさらに分化して、末梢組織の区域においてマクロファージになる。樹状細胞(DC)は、そのFlt3受容体の発現によって区別されるDC前駆体から主に発生するようである。この前駆体は、リンパ球または骨髄幹細胞のいずれかから派生し、従来型(classical)DCと形質細胞様DCとの両方を生み出し得る。従来型DCはまた、単球様前駆細胞の分化からも派生し得る。
T細胞はまた、免疫系の重要なアームでもある。T細胞は、分子複合体としての自己抗原と一緒に外来抗原を識別する洗練された機序を進化させてきた。T細胞が自己構造体と外来抗原との両方を識別するというこの要件によって、これらの細胞が自己寛容性を維持する必要性が、殊更重要になる。
免疫応答のT細胞アームの主要な役割は、感染した細胞を同定して破壊することである。T細胞はまた、食作用または飲作用のプロセスを通して抗原提示細胞(APC)によって取り入れられた抗原のペプチドフラグメントも識別し得る。T細胞が感染した宿主細胞を識別できるように免疫系が進化してきた面には、T細胞が自己の構成要素と微生物の構造体との両方を識別することが要される。自己の構造体と微生物の決定基との両方を識別するという問題への洗練された解答は、MHC分子ファミリーである。MHC分子(またHLA抗原とも呼ばれる)は、細胞内で合成されたか(クラスI MHC分子)、または細胞によって取り込まれてタンパク分解処理されたか(クラスII MHC分子)のいずれかであるタンパク質のペプチドフラグメントへ結合する細胞表面糖タンパク質である。
3つの主要なHLAクラスI分子があり、HLA-A、HLA-B、およびHLA-Cと指定され、各々は別個の遺伝子によってコードされる。クラスI HLA分子は、12kd 非多形のβ2-ミクログロブリン(β2m)タンパク質と結び付けられた多形の膜貫通型44kd α鎖(またクラスI重鎖とも指定される)からなる細胞表面ヘテロ二量体である。α鎖は、クラスI分子が、HLA-A分子、HLA-B分子、またはHLA-C分子であるかどうかを決定する。HLA-A、HLA-B、およびHLA-Cのα鎖遺伝子は、第6染色体上MHC内にコードされており、β2-ミクログロブリン遺伝子は、第15染色体上にコードされている。TCRは、抗原性ペプチドと隣接するαヘリックスとの両方に接触する。TCRは、抗原性ペプチド単独に対しては測定可能な親和性を有さず、他のペプチドを含有するMHC分子に対しては極めて低い親和性を有する。T細胞は、それら特定の抗原を、特定の自己MHC分子を伴って提示されたときにのみ識別することが認識されている(Zinkernagel,R.M. and Doherty,P.C.(1977)Major Transplantation Antigens,Viruses,and Specificity of Surveillance T Cells.In:Stutman O.(eds)Contemporary Topics in Immunobiology.Contemporary Topics in Immunobiology,vol 7.Springer,Boston,MA)。
クラスI分子のように、クラスII HLA分子も2つのポリペプチド鎖からなるが、このケースにおいて両鎖はMHCにコードされた膜貫通型タンパク質であって、αおよびβと指定される。3つの主要なクラスIIタンパク質があり、HLA-DR、HLA-DQ、およびHLA-DPと指定される。この領域にコードされた分子は当初、血清学的にかつ細胞性免疫アッセイを使用して定義されたが、その結果として、それらの命名は必ずしも、分子をコードする基礎的遺伝子を反映しているとは限らない。これは具体的に、HLA-DRに当てはまるが、ここでHLA-DR小領域中の遺伝子が、1つの最小多形の(1つの共通アレル、および2つの極めて希少なアレル)α鎖(DRAと指定)と、2つの多形のβ鎖(DRB1およびDRB3と指定)とをコードする。
内在性のタンパク質は、免疫プロテアソームによって、クラスI分子中へ負荷するのに最適な小さいペプチドフラグメントへ消化される。ペプチドは、TAPトランスポーターを介して免疫プロテアソームから小胞体へ移される。タパシン、カルレティキュリン、およびシャペロンErp57の助けを借りて、それらは細胞表面への輸送に先立ち、シャペロンタンパク質カルネキシンによる促進作用(facilitation)を介してβ2mサブユニットと結び付けられたクラスI重鎖中へ負荷され、前記細胞表面上でこれがCD8+ T細胞によって識別され得る。
また近年、従来型のHLAクラスI抗原でもクラスII抗原でもない分子によって提示された抗原を識別する、あるクラスのT細胞が存在することも明確になった。これらクラスのT細胞の1つは、α鎖とβ鎖とから構成される抗原受容体を使用し、CD1分子へ提示、結合した脂質抗原を識別する。CD1分子は、クラスI HLA分子と構造的に関係があり、細胞外ドメインが3つある膜貫通型タンパク質であって、β2-ミクログロブリンと結び付いている。5つのヒトCD1アイソフォームがあり、CD1a～CD1eと指定され、MHCに関連しない連結した遺伝子によってコードされている。
有効な宿主防御にとって不可欠な、追加の先天性免疫エフェクターは、好中球、マクロファージ、ならびに単球およびナチュラルキラー(NK)細胞を包含する食細胞を包含する。
すべてのクラスIおよびクラスII遺伝子の発現をノックアウトする最新の(modern)遺伝子編集技術が、免疫拒絶反応を防止する普遍的な(universal)細胞を生成しようとする試みにおいて使用されている(Lanza, Russell and Nagy 2019)。HLA-Gの他のバリアントを使用すること、HLA-Eを使用すること、または各HLA-クラスを個々にノックアウトすること、またはクラスIIのノックアウトが必要でないであろうと想定することを包含する、大部分は同じ目的のこのストラテジーへの修飾が、様々な他の研修者によって使用されてきた。一般に、これらのストラテジーは実質的に適応免疫を阻害した一方で、慢性拒絶反応へ繋がる先天性免疫応答は、穏やかに低減または増大しただけであった。
ワクチンは、様々な形で、それらの効き目をもち、血漿およびメモリーB細胞による病原体に特異的な防御抗体の長期産生を誘導するそれらの能力に主に基づき、産生される。ワクチン接種後に体液性および細胞性の防御免疫を発生させるためには、先天性免疫系と適応免疫系との協調が最重要である。
伝統的に、ワクチンは、不活性化された生物またはタンパク質産物からなっている。
ワクチン生成は、生細胞が使用されたとき、より有効である。処理された抗原を送達する細胞株は、より良好な免疫応答を惹起させ、またNK細胞経路を活性化させてアポトーシスを引き起こすことは、より良好な免疫応答を惹起させ得ることが示唆される。
がん治療のためのワクチンのサブセットは、同様の抗原を発現する細胞を使用することによって産生される。Wuおよび同僚は、多能性幹細胞が、がんに関する抗原を発現し、よってその細胞での免疫付与が、抗腫瘍応答を惹起させるはずであるとの所見を述べた。最初の実験を、胚性幹細胞で、続いて人工多能性幹細胞(iPSC)で実施した。
ペプチド抗原を天然に提供する死細胞または瀕死の細胞(アポトーシスの細胞)を使用することは、溶解された細胞またはタンパク質抗原を単独で使用するより強い免疫応答を惹起することが示された。よって、アポトーシスを経ながらの生細胞を介して抗原を呈示することは、有効なワクチン接種プロセスであり得ることが示唆される。
しかしながら、これらアプローチでの深刻な問題は、関心のある抗原に対するエピトープを包含することもまたは包含しないこともある多数の抗原を、細胞が提供することである。しかしながら、自己細胞の使用は、免疫応答を低減し、他の刺激性シグナルが使用された場合に自己抗体を誘導することもある。
結果的に、免疫応答を増強するために改善されたワクチンならびに組成物および方法へのニーズは存在する。
概要
本開示において、低免疫原性の細胞は、免疫応答を増強、発動、および/または刺激するために使用される。これら低免疫原性の細胞は、当初は適応免疫応答から防御され、よってin vivoでより長期間生存し、したがって細胞によって発現されるいずれの外来分子も長時間提示する。しかしながら、細胞は、先天性免疫応答によって外来のものとして結局は認識されて、NK細胞によって攻撃され、それによってアポトーシスを経ながら、発現された外来分子の適応免疫系への抗原提示を可能にし、いずれの外来抗原に対する抗体の生成ももたらす。本開示の低免疫原性の細胞はまた、炎症反応を増強するタンパク質またはペプチド抗原もしくは他の抗原の送達に対するアジュバントとしても使用され得る。
本開示において、低免疫原性の細胞は、免疫応答を増強、発動、および/または刺激するために使用される。これら低免疫原性の細胞は、当初は適応免疫応答から防御され、よってin vivoでより長期間生存し、したがって細胞によって発現されるいずれの外来分子も長時間提示する。しかしながら、細胞は、先天性免疫応答によって外来のものとして結局は認識されて、NK細胞によって攻撃され、それによってアポトーシスを経ながら、発現された外来分子の適応免疫系への抗原提示を可能にし、いずれの外来抗原に対する抗体の生成ももたらす。本開示の低免疫原性の細胞はまた、炎症反応を増強するタンパク質またはペプチド抗原もしくは他の抗原の送達に対するアジュバントとしても使用され得る。
結果的に、本発明の側面は、低免疫原性であるように、かつ1以上の外来分子(これらに限定されないが、タンパク質、炭水化物、ヌクレオチド、サイトカイン、ケモカイン、抗体、およびレクチンなど)を発現するように修飾された細胞に関する。非限定的な一態様において、細胞は、抗原性の外来分子を発現するように修飾されている。非限定的な一態様において、細胞は、HLAクラスIエピトープおよびクラスIIエピトープの発現を削減または低下させることによって、低免疫原性であるように修飾されている。
本発明の別の側面は、低免疫原性であるように、かつ外来抗原を発現するように修飾されている細胞、および薬学的に許容し得る担体を含む、外来抗原に対するワクチンに関する。非限定的な一態様において、細胞は、クラスIエピトープおよびクラスIIエピトープの発現を削減または低下させることによって、低免疫原性であるように修飾されている。
本発明の別の側面は、低免疫原性であるように、かつ外来分子(これらに限定されないが、タンパク質、炭水化物、ヌクレオチド、サイトカイン、ケモカイン、抗体、およびレクチンなど)を発現するように修飾された細胞を哺乳動物へ投与することによって、哺乳動物において外来抗原に対する免疫応答を増強、発動、および/または刺激するための方法に関する。非限定的な一態様において、細胞は、外来抗原を発現するように修飾されている。非限定的な一態様において、細胞は、クラスIエピトープおよびクラスIIエピトープの発現を削減または低下させることによって、低免疫原性であるように修飾されている。
本発明の別の側面は、外来抗原に関するから疾患または感染症から哺乳動物を防御するための方法に関する。方法は、外来抗原に対するワクチンを哺乳動物へ投与することを含むが、ここでワクチンは、低免疫原性であるように、かつ外来分子(これらに限定されないが、タンパク質、炭水化物、ヌクレオチド、サイトカイン、ケモカイン、抗体、およびレクチンなど)を発現するように修飾された細胞を含む。非限定的な一態様において、細胞は、外来抗原を発現するように修飾されている。投与されるワクチンはさらに、薬学的に許容し得る担体を含んでいてもよい。非限定的な一態様において、細胞は、クラスIエピトープおよびクラスIIエピトープの発現を削減または低下させることによって、低免疫原性であるように修飾されている。
本発明の別の側面は、外来抗原に対するワクチンを産生するための方法に関する。方法は、細胞を、低免疫原性であるようにかつ外来抗原(これらに限定されないが、タンパク質、炭水化物、ヌクレオチド、サイトカイン、ケモカイン、抗体、およびレクチンなど)を発現するように修飾することを含む。非限定的な一態様において、細胞は、外来抗原を発現するように修飾されている。非限定的な一態様において、細胞は、クラスIエピトープおよびクラスIIエピトープの発現を削減または低下させることによって、低免疫原性であるように修飾されている。
本発明の別の側面は、低免疫原性であるように修飾された細胞、および抗原性のペプチドもしくはタンパク質またはヌクレオチドを含む、ワクチンに関する。非限定的な一態様において、細胞は、クラスIエピトープおよびクラスIIエピトープの発現を削減または低下させることによって、低免疫原性であるように修飾されている。
本発明のもう1つの側面は、抗原性のペプチドまたはタンパク質への免疫応答を増強するための方法に関し、該方法は、抗原性のペプチドまたはタンパク質を、低免疫原性であるように修飾されている細胞とともに投与することを含む。非限定的な一態様において、細胞は、クラスIエピトープおよびクラスIIエピトープの発現を削減または低下させることによって、低免疫原性であるように修飾されている。
図の簡単な記載
図1は、ワクチンのための1以上の外来抗原を発現するHLA-KO細胞を生成する基本(master)設計の非限定例を提供する。
詳細な記載
本明細書に開示されるのは、低免疫原性であるように、かつ免疫応答を増強、発動、および/または刺激するように修飾されている細胞株である。かかる細胞は、当初は適応免疫応答から防御され、よってin vivoでのより長期間の生存と、細胞によって発現される外来分子の長時間の提示とが可能になる。さらに、それらの細胞が、先天性免疫応答によって外来のものとして結局は認識されて、NK細胞によって攻撃されるところ、それらの細胞は、アポトーシスを経て、プロフェッショナル抗原提示細胞(APC)へ炎症性のシグナルを送り、前記APCは、ウイルス感染または寄生生物感染への免疫応答が起こるであろう他のあり得る抗原と共に外来分子を捕らえる。先天性経路を介する細胞の死滅とプロフェッショナルAPCによる抗原の提示との間のこの相互作用は、病原体に対する抗体の生成に不可欠であると考えられる。これらの低免疫原性の細胞は、細胞によって発現される外来抗原性のタンパク質、炭水化物、またはヌクレオチドに対する充分なレベルの抗体を生成するワクチンとして有用であろうこと、それによって外来抗原性のタンパク質に関する疾患または感染症に対して個体が防御されることが予測される。さらに、外来分子(これらに限定されないが、サイトカイン、ケモカイン、抗体、およびレクチンなど)を発現するように修飾されているかかる細胞を当初防御することは、かかる細胞を、免疫応答を増強、発動、および/または刺激するのに有用なものとさせる。
本明細書に開示されるのは、低免疫原性であるように、かつ免疫応答を増強、発動、および/または刺激するように修飾されている細胞株である。かかる細胞は、当初は適応免疫応答から防御され、よってin vivoでのより長期間の生存と、細胞によって発現される外来分子の長時間の提示とが可能になる。さらに、それらの細胞が、先天性免疫応答によって外来のものとして結局は認識されて、NK細胞によって攻撃されるところ、それらの細胞は、アポトーシスを経て、プロフェッショナル抗原提示細胞(APC)へ炎症性のシグナルを送り、前記APCは、ウイルス感染または寄生生物感染への免疫応答が起こるであろう他のあり得る抗原と共に外来分子を捕らえる。先天性経路を介する細胞の死滅とプロフェッショナルAPCによる抗原の提示との間のこの相互作用は、病原体に対する抗体の生成に不可欠であると考えられる。これらの低免疫原性の細胞は、細胞によって発現される外来抗原性のタンパク質、炭水化物、またはヌクレオチドに対する充分なレベルの抗体を生成するワクチンとして有用であろうこと、それによって外来抗原性のタンパク質に関する疾患または感染症に対して個体が防御されることが予測される。さらに、外来分子(これらに限定されないが、サイトカイン、ケモカイン、抗体、およびレクチンなど)を発現するように修飾されているかかる細胞を当初防御することは、かかる細胞を、免疫応答を増強、発動、および/または刺激するのに有用なものとさせる。
用語「低免疫原性の細胞」とは、本明細書に使用されるとき、適応免疫応答から当初は防御されるように修飾され、よってin vivoでのより長期の生存とより長時間の外来抗原提示とが可能になったいずれの細胞も網羅することが意図されるが、前記細胞は、先天性免疫応答によって外来のもととして結局は認識、攻撃され、それによって、抗体が、細胞によって発現されるかまたは細胞とともに投与された抗原に対して生成されるように経ていく。
本発明の非限定的な一態様において、低免疫原性の細胞株は、iPSCまたは不死化された株である。非限定的な一態様において、低免疫原性の細胞は、HLAクラスIおよびクラスIIヌル(null)細胞である。非限定例は、HLAクラスIおよびII KO(HLAヌル)間葉系幹細胞(MSC)である。この非限定例において、提示される抗原のほとんどは、他の内在性のヒトタンパク質と同様であり、つまりこれらは免疫応答を惹起せず、これらに対する抗体は生み出されないはずである。しかしながら、HLAヌルMSCによって特異的に発現される、外来の高度に免疫原性のエピトープは、メモリー細胞とエピトープを標的にする抗体との両方が発生して増強されかつ焦点が絞られた(focused)免疫応答のための免疫系によって標的にされるであろう。本発明のHLAヌルMSCの感染因子に対する抗体の発生へ繋がる正常な先天性免疫経路(ここで、MHCクラスIおよびII受容体の活性化および過剰発現が、炎症促進性サイトカインで誘発されて、免疫系の抗原送達およびサイトカイン活性化が増強される)の選出は、未修飾MSCの作用機序とは異なる。Tomchuck et al. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 2012 2(140):1-8を見よ。
非限定的な一態様において、低免疫原性の細胞は、これらに限定されないが、細胞のHLA発現を低下させるアンチセンスまたはmiRNAなどの方法を介して修飾されている。
非限定的な一態様において、外来抗原を発現する、本発明のクラスIおよび/またはクラスIIのノックアウト細胞株(これらに限定されないが、B2MおよびCTIIAの細胞株など)が創出されている。外来抗原の発現は、1以上の外来抗原を発現するため、セーフ・ハーバー遺伝子座への組み込み(標的にされた組み込み)を使用するか、またはランダムな組み込みを介するかのいずれかで創出され得る。
本発明の非限定的な一態様において、クラスI遺伝子座をノックアウトすることは、クラスI分子の構成要素であるB2M遺伝子をノックアウトすることによって達成される。非限定的な別の態様において、クラスI遺伝子座をノックアウトすることは、遺伝子(HLA-A、HLA-B、およびHLA-C)を個々にノックアウトすることによって達成される。非限定的な別の態様において、クラスI抗原の発現を阻害することは、これらに限定されないが、クラスI抗原の表面発現を防止するタパシンなどのプロセシング酵素をノックアウトすることによって達成される。
非限定的な一態様において、クラスII遺伝子座をノックアウトするには、クラスII遺伝子発現に要されるRFANX遺伝子またはCIITA遺伝子などの基本転写因子をノックアウトすることによって達成される。
いくつかの非限定的な態様において、低免疫原性の細胞はさらに、これらに限定されないが、タンパク質、炭水化物、ヌクレオチド、サイトカイン、ケモカイン、抗体、およびレクチンなどの外来分子を発現するように修飾されている。非限定的な一態様において、細胞は、外来の抗原性タンパク質を発現するように修飾されている。低免疫原性の細胞によって発現される外来抗原の非限定例は、ウイルス抗原および他の病原体および腫瘍エピトープに対する抗原を包含する。
細胞によって発現される他の分子の非限定例は、炭水化物、ヌクレオチド、サイトカイン、ケモカイン、抗体、およびレクチンを包含する。非限定的な一態様において、低免疫原性の細胞は、モノクローナル抗体を発現するように修飾されている。非限定的な一態様において、低免疫原性の細胞は、治療用モノクローナル抗体を発現するように修飾されている。
炭水化物、脂質、およびその混合構造体はしばしば、タンパク質の骨格(scaffold)上に担持されて、多くの抗体に標的にされる抗原を生成するところ、本発明にあるようにこれらの外来分子を哺乳動物の細胞において発現することは、炭水化物、脂質、およびその混合構造体が他の種と比較して維持されるので有利である。
これらの修飾された細胞のアポトーシスの際、提示される抗原のほとんどは、他の内在性のヒトタンパク質と同様であり、つまりこれらは免疫応答を惹起せず、これらに対する抗体は生み出されないはずである。しかしながら、本発明の改変された細胞によって特異的に発現される、外来の高度に免疫原性のいずれのエピトープは、免疫系によって標的にされ、よってメモリー細胞とエピトープを標的にする抗体との両方が発生して増強されかつ焦点が絞られた免疫応答が産生されるであろう。
ワクチンのための1以上の外来抗原を発現するHLA-KO細胞を生成する基本設計の非限定例は、図1に表される。そこに示されるとおり、低免疫原性の細胞は、例えばT2AまたはIRESを使用し、第13染色体および/または第19染色体上のAAVS1部位などのセーフ・ハーバー部位において1以上の外来抗原を発現するようにさらに修飾され得る。複数の外来抗原が発現されて抗体の生成が増加され得、かつプールされた細胞集団が使用されて複数のエピトープに対する抗体が生成され得る。さらに、CRE組換えの使用によって、ワクチン製剤のためのこれらの細胞の迅速な生成が可能になる。
本発明の修飾された細胞は、哺乳動物へ投与されると、細胞によって発現される外来抗原に対して免疫応答が誘導され得る。加えて、細胞は、薬学的に許容し得る成分をさらに含むワクチンとして哺乳動物へ投与されると、哺乳動物が、外来抗原に関する疾患または感染症から防御され得る。
ワクチンのために定型的に使用されるいずれの投与モードも使用され得る。その例は、これらに限定されないが、皮下、筋肉内、または静脈内の注射、ならびに経口、舌下、または経鼻の投与を包含する。
「哺乳動物」とは、本明細書に使用されるとき、これらに限定されないが、ヒト、霊長目の動物、イヌ、ネコ、齧歯類の動物、ウマ、ブタ、ヒツジ、ウサギ目の動物、およびウシを包含することが意図される。
本発明のワクチン製剤は、外来のウイルスDNAまたはポリI:C(ポリイノシン酸:ポリシチジル酸)などの追加の活性化剤を(ワクチン製剤の投与に先立ち、またはこれらをワクチン製剤中で送達することにより、これらを細胞において単に発現することによって)使用することによって、さらに増強されてもよい。
さらに、RNAおよびDNAのワクチンには、適切かつ持続的な発現に充分な材料の細胞への送達に悩まされる問題がある一方で、かかるワクチンは、送達を対数オーダー(log order)で増強し、かつ抗体産生プロセスを増強するために、本発明のHLAヌル細胞へex-vivoで送達され得る。
本発明の低免疫原性の細胞はまた、免疫応答を増強、発動、および/または刺激するために、ならびに炎症反応を増強する抗原性タンパク質またはペプチド抗原の送達に伴うアジュバントとして、細胞によって発現される分子(これらに限定されないが、サイトカイン、ケモカイン、抗体、およびレクチンなど)を送達するのにも使用され得る。非限定的な一態様において、低免疫原性の細胞は、細胞によって発現されるモノクローナル抗体、より好ましくは、治療用モノクローナル抗体を送達するのに使用される。
これらの低免疫原性の細胞株を産生するための様々な方法が使用され得る。非限定例は、セーフ・ハーバー挿入、およびレンチウイルスによるランダム組み込み、ならびにPiggy-Bacおよびsleeping beautyという技術を包含する。
本発明はまた、外来抗原をコードする遺伝子を含む低免疫原性の細胞株中への挿入または組み込みのための核酸構築物も提供される。遺伝子産物の発現は、内在性の遺伝子での挿入がフレーム中にあるときは内在性のプロモーターによって、あるいはCAGもしくはEF-アルファまたはいずれの他の周知の外来から供給されたプロモーターなどの外来性のプロモーターによって、これが挿入または組み込まれた細胞産物中に発現されるという制限付きで、推進され得る。構築物は、AAVS1部位またはChr13部位などの、知られているセーフ・ハーバー遺伝子座中へ挿入されてもよい。本発明に従うと、核酸構築物は、細胞株中へ挿入または組み込まれ、前記細胞株においてクラスIエピトープおよびクラスIIエピトープがノックアウトされる。
本発明に従い産生される、クラスIおよびIIが二重ノックアウトされ、かつ外来抗原を発現する低免疫原性の細胞株を産生した。
この細胞株を産生するのに使用される遺伝子RNAガイド情報は、表1および2に提供される。
表1: 遺伝子およびB2M遺伝子に係るRNAガイド情報
表1: 遺伝子およびB2M遺伝子に係るRNAガイド情報
表2: 遺伝子、およびCIITA遺伝子に係るRNAガイド情報
B2M遺伝子とCIITA遺伝子との両アレルにおける二重KOを、DNA配列決定によって確認した。HLA-KO iPSC培養物の形態学的査定によると、HLA-KO iPSC培養物の多能性、正常な核型、およびHLA-KO iPSC株の短反復配列(STR)の妥当性を示した。
本発明に従って創出され得る細胞株の追加の非限定例は、RCL-BC-2、NCL2を親株として使用して産生された、HLAクラスI(B2M)とクラスII(CIITA)との二重ノックアウトiPSC株、およびRCL-BC-2-GFP、RCL-BC-2を親株として使用し、HLAクラスI(B2M)とクラスII(CIITA)との両遺伝子をノックアウトして、外来抗原をChr.13上にセーフ・ハーバーにノックインすることによって生成されたiPSC株を包含する。
非限定的な別の態様において、floxed構築物は、低免疫原性の細胞のセーフ・ハーバーに挿入され、ある抗原を別の抗原と置き換えるカセット交換を利用することで、それによって複数のエピトープを発現する複数の細胞株が産生され得る。図2を見よ。この方法は、ポリクローナル抗体応答のための複数の抗原を発現する細胞の集団の迅速な産生を可能にする。さらに、その方法は、カセット交換が、増殖の潜在力が限定された細胞(クローンの選択が困難である)においても実施され得ることから、改善された製造も可能にする。最終産生ステップでのカセット交換は、規制の重荷を低減させ、かつ新規抗原を発現する細胞を迅速に産生できるようにする。
以下の非限定例は、本発明をさらに解説するために提供される。
例
例1: CoV219の外来抗原発現のための核酸構築物
外来抗原CoV219のための遺伝子の挿入/組み込みのための構築物の非限定例の詳細は、下に提供されるとおりである:
(配列番号13)
例1: CoV219の外来抗原発現のための核酸構築物
外来抗原CoV219のための遺伝子の挿入/組み込みのための構築物の非限定例の詳細は、下に提供されるとおりである:
(配列番号13)
例2: COVID-19抗原iPSC株およびこれに由来するMSCの産生
SARS-CoV-2スパイクタンパク質、Nタンパク質、およびRNAポリメラーゼを発現する、数種のCOVID-19抗原iPSC株を産生した。とりわけ、SARS-CoV-2スパイクタンパク質、Nタンパク質、およびRNAポリメラーゼを発現する3種のHLA-KO iPSC株RCL-BC1-S、RCL-BC1-RNAPol、およびRCL-BC1-N、ならびにSARS-CoV-2スパイクタンパク質、Nタンパク質、およびRNAポリメラーゼを発現する3種の対照iPSC株(父系)NCL2-S、NCL2-RNAPol、およびNCL2-Nを産生した。
次いでMSCをiPSC株から導出した。
SARS-CoV-2スパイクタンパク質、Nタンパク質、およびRNAポリメラーゼを発現する、数種のCOVID-19抗原iPSC株を産生した。とりわけ、SARS-CoV-2スパイクタンパク質、Nタンパク質、およびRNAポリメラーゼを発現する3種のHLA-KO iPSC株RCL-BC1-S、RCL-BC1-RNAPol、およびRCL-BC1-N、ならびにSARS-CoV-2スパイクタンパク質、Nタンパク質、およびRNAポリメラーゼを発現する3種の対照iPSC株(父系)NCL2-S、NCL2-RNAPol、およびNCL2-Nを産生した。
次いでMSCをiPSC株から導出した。
例3: SARS-CoV-2スパイクタンパク質を発現するHLA-KO iPSCおよびその親iPSC株に由来するMSC(RCL-BC1-SおよびNCL2-S)でのIn vitro実験
MSCに対する先天性免疫応答の、低免疫原性の状態および活性化を確認する。
ELISAベースのアッセイおよびPCRベースのアッセイを実施して、抗原または抗体の発現を確認する。
偽ウイルスを使用して免疫されたマウスからの血清もしくは発現された抗体を使用するIn vitro負荷(challenge)アッセイ、または競合CFUアッセイを実施する。
MSCに対する先天性免疫応答の、低免疫原性の状態および活性化を確認する。
ELISAベースのアッセイおよびPCRベースのアッセイを実施して、抗原または抗体の発現を確認する。
偽ウイルスを使用して免疫されたマウスからの血清もしくは発現された抗体を使用するIn vitro負荷(challenge)アッセイ、または競合CFUアッセイを実施する。
例4: SARS-CoV-2スパイクタンパク質を発現するHLA-KO iPSCおよびその親iPSC株に由来するMSC(RCL-BC1-SおよびNCL2-S)でのIn vivo実験
COVID抗原を発現するように改変されたMSCに対する免疫応答を、マウスにおいて査定する。マウスにおける抗体産生を、ELISAおよびCFUアッセイによって試験する。
COVID抗原を発現するように改変されたMSCに対する免疫応答を、マウスにおいて査定する。マウスにおける抗体産生を、ELISAおよびCFUアッセイによって試験する。
以下のとおり、マウス(n=5/群)に注射する:
群1: スパイクタンパク質を安定的に発現するHLAヌルiPSC株に由来するMSC;
群2: スパイクタンパク質を安定的に発現するHLA未修飾iPSCに由来するMSC;
群3: スパイクタンパク質遺伝子をコードするSAMでトランスフェクトされたHLAヌルMSC;
群4: スパイクタンパク質遺伝子をコードするSAMでトランスフェクトされた未修飾MSC;および
群5: スパイクタンパク質遺伝子を単独でコードするSAM。
群1: スパイクタンパク質を安定的に発現するHLAヌルiPSC株に由来するMSC;
群2: スパイクタンパク質を安定的に発現するHLA未修飾iPSCに由来するMSC;
群3: スパイクタンパク質遺伝子をコードするSAMでトランスフェクトされたHLAヌルMSC;
群4: スパイクタンパク質遺伝子をコードするSAMでトランスフェクトされた未修飾MSC;および
群5: スパイクタンパク質遺伝子を単独でコードするSAM。
これらの研究につき、6週齢から8週齢までの、等しい数のオスおよびメスのC57BL/6マウスを使用する。マウスはランダムに分けて、上の処置群とする。筋肉内注射につき、マウスの右後脚を75％アルコールで滅菌し、1百万の修飾MSCを、1ml注射器を通して注射する。皮下については、同数のMSCを側腹部または頸部中へ注射する。
例5: 追加の抗原
ワクチン試験を、インフルエンザワクチンのプロジェクト、およびインフルエンザ抗原を発現する細胞に対する免疫応答の決定まで拡大する。マウスに例4と同様に注射する。群は、以下のとおりである:
血球凝集素(HA)遺伝子をコードするSAMでトランスフェクトされたHLAヌルMSC;
HA遺伝子をコードするSAMでトランスフェクトされた未修飾MSC;
HA遺伝子を単独でコードするSAM;
ワクチン試験を、インフルエンザワクチンのプロジェクト、およびインフルエンザ抗原を発現する細胞に対する免疫応答の決定まで拡大する。マウスに例4と同様に注射する。群は、以下のとおりである:
血球凝集素(HA)遺伝子をコードするSAMでトランスフェクトされたHLAヌルMSC;
HA遺伝子をコードするSAMでトランスフェクトされた未修飾MSC;
HA遺伝子を単独でコードするSAM;
Claims (17)
- 低免疫原性であるように、かつ1以上の外来分子を発現するように修飾された細胞を含む、組成物。
- 外来分子が、タンパク質、炭水化物、ヌクレオチド、サイトカイン、ケモカイン、抗体、またはレクチンである、請求項1に記載の組成物。
- タンパク質が、抗原性である、請求項2に記載の組成物。
- 抗原性のタンパク質が、ウイルス抗原または腫瘍エピトープに対する抗原である、請求項3に記載の組成物。
- 外来分子が、抗体である、請求項2に記載の組成物。
- 細胞が、クラスIエピトープおよびクラスIIエピトープの発現を削減または低下させることによって、低免疫原性であるように修飾されている、請求項1に記載の組成物。
- 細胞が、間葉系幹細胞である、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物および薬学的に許容し得る担体を含む、ワクチン。
- 追加の活性化剤をさらに含む、請求項8に記載のワクチン。
- 活性化剤が、外来のウイルスDNAまたはポリI:C(ポリイノシン酸:ポリシチジル酸)である、請求項9に記載のワクチン。
- 哺乳動物において外来抗原に対する免疫応答を誘導するための方法であって、該方法が、請求項1に記載の組成物または請求項8に記載のワクチンを哺乳動物へ投与することを含む、前記方法。
- 外来抗原に関する疾患または感染症から哺乳動物を防御するための方法であって、該方法が、請求項1に記載の組成物または請求項8に記載のワクチンを哺乳動物へ投与することを含む、前記方法。
- 外来抗原に対するワクチンを産生するための方法であって、該方法が、細胞を、低免疫原性であるようにかつ外来抗原を発現するように修飾することを含む、前記方法。
- 細胞が、クラスIエピトープおよびクラスIIエピトープの発現を削減または低下させることによって、低免疫原性であるように修飾されている、請求項13に記載の方法。
- 低免疫原性であるように修飾された細胞、および抗原性のペプチドまたはタンパク質を含む、ワクチン。
- 細胞が、クラスIエピトープおよびクラスIIエピトープの発現を削減または低下させることによって、低免疫原性であるように修飾されている、請求項15に記載のワクチン。
- 哺乳動物において抗原性のペプチドまたはタンパク質への免疫応答を増強するための方法であって、該方法が、請求項15に記載のワクチンを哺乳動物へ投与することを含む、前記方法。
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