JP2023525172A - 試料中の中性検体を検出するための試験ストリップ - Google Patents
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Abstract
炭素系作用電極、炭素系対電極、擬似参照電極を含む電極アセンブリがその上に堆積された基板を含む使い捨て多層試験ストリップであって、擬似参照電極、作用電極、及び対電極が、同じ平面内で互いに隣接して配置され、試験ストリップが、電極を電圧源に直接接触させるための接点を含み、試験ストリップが選択透過性膜層を更に含む、試験ストリップが提供される。電極アセンブリ層の電極は互いに電気的に分離されており、前記電極アセンブリ層は基板と選択透過性膜層との間に配置される。選択透過性膜は、分析される試料中の１種又は複数種の電気的に中性の検体が選択透過性膜を通過して電極アセンブリに至るように適合した構造を有する。
Description
本発明は、多層試験ストリップ、特に試料中のパラセタモール等の中性検体を検出するための多層試験ストリップ、及びそのような多層試験ストリップの製造方法に関する。更に、本発明は、多層試験ストリップ及び測定回路を含む、中性検体を検出するためのシステムに関する。その上、本発明は、試料中の中性検体の測定方法に関する。更に、本発明は、患者におけるパラセタモール等の中性検体又は物質の過剰摂取及び／又は毒性レベルを診断する方法に関する。その上更に、本発明は、個別化医療を目的として、個々の薬物動態パラメーターを決定することに関する。
アセトアミノフェンとしても知られるパラセタモールは、解熱作用を持ち、最も広く使用されている鎮痛薬の１つである。容易に入手でき、安価であり、ＮＳＡＩＤよりも耐性が高いため、様々な痛みを治療する際に、第一選択として広く推奨されている。ＮＳＡＩＤとは異なり、大量のパラセタモールは肝毒性を引き起こす可能性がある。パラセタモールは過剰摂取で最も一般的に使用される薬物の１つであり、パラセタモール中毒は現在、米国とヨーロッパで急性肝不全の主な原因となっている。米国だけでも、毒物センターには１１１，０００件を超える暴露が報告されており、関連する救急部門の症例は年間４０，０００件ある。毒性レベルのパラセタモールへの意図的及び非意図的な曝露は、両方とも一般的なことである。
パラセタモールの毒性は、反応性の高い代謝産物Ｎ－アセチル－ｐ－ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）による。パラセタモールの毒性用量は、より多くの薬物をＣＹＰ２Ｅ１酵素によってＮＡＰＱＩに代謝されるようにする。治療用量では、この有毒な代謝産物はグルタチオンとの抱合によって直ちに不活性化され、尿を通して排泄される。しかし、毒性濃度では、この解毒経路は枯渇してしまう。ＮＡＰＱＩは細胞タンパク質に共有結合し、有毒な付加物を形成する可能性があり、この有毒な付加物はミトコンドリアの機能不全と初期の酸化ストレスを引き起こす可能性がある。これは、最終的に肝細胞を壊死させ、急性肝不全につながる可能性がある。細胞の損傷は、パラセタモールの投与量に直接関係していることが分かっている。
パラセタモール中毒は、グルタチオン前駆体であるＮ－アセチルシステインで効果的に治療できる。残念なことに、パラセタモール中毒は、最初の２４時間には数少ない非特異的な症状を示す。更に、Ｎ－アセチルシステイン治療は、曝露後８～１２時間以内に開始した場合に最も効果的であり、１５時間後には解毒剤の有効性が急速に低下する。これらの理由から、全米臨床生化学アカデミーは、意図的な薬物摂取を呈するすべての救急部門の患者において、パラセタモールのスクリーニングを推奨している。パラセタモールの過剰摂取の診断は、通常、パラセタモールの血清濃度を測定することによって行われる。パラセタモール濃度を摂取後の時間の関数としてプロットするＲｕｍａｃｋ－Ｍａｔｔｈｅｗノモグラムは、肝毒性の可能性を判断するのに役立つ。摂取後４時間で２００μｇ／ｍｌ（１．３２３ｍＭ）以上、摂取後２４時間で６．２５μｇ／ｍＬ（４３．１μＭ）以上の血清レベルは、一貫して肝毒性を予測することが見出されている。これらのポイント間の線は、確率的毒性線と呼ばれる。ＦＤＡは、追加の安全性を組み込むために、元のラインの２５％下にラインを追加することを最近になって要求した。
臨床現場では、比較的単純で低コストであるため、通常、分光測光法を使用して迅速な試験が行われる。これらの利点にもかかわらず、この方法は依然として専門の研究所に限定されており、ポイントオブケア検査にはあまり適していない。更に、これらの方法では、誤って高い結果と低い結果の両方を引き起こす干渉が報告されている。加えて、競合的ラテラルフローイムノアッセイもパラセタモールの定性測定に使用できる。ただし、これらの試験は定量的ではなく、カットオフ濃度が高いため、偽陰性が報告されている。したがって、パラセタモール中毒のスクリーニングのために、高度の可動性を備え、単純で、定量的ポイントオブケアアッセイの開発が特に望まれている。
本発明は、独立請求項の特徴によって定義される。いくつかの特定の実施形態は、従属請求項で定義される。
本発明の第１の態様によれば、炭素系作用電極、炭素系対電極、及び疑似参照電極を含む電極アセンブリがその上に堆積された基板を含む、使い捨て多層試験ストリップが提供される。疑似参照電極、作用電極及び対電極は、同一平面内に互いに隣接して配置される。ストリップは、電極を電圧源に直接接触させるための接点、及び選択透過性膜層を更に含む。電極アセンブリ層の電極は互いに電気的に分離され、電極アセンブリ層は基板と選択透過性膜層との間に配置される。選択透過性膜は、分析される試料中の１種又は複数種の電気的に中性の検体が選択透過性膜を通過して電極アセンブリに至るように適合された構造を有する。
本発明の第１の態様によれば、炭素系作用電極、炭素系対電極、及び疑似参照電極を含む電極アセンブリがその上に堆積された基板を含む、使い捨て多層試験ストリップが提供される。疑似参照電極、作用電極及び対電極は、同一平面内に互いに隣接して配置される。ストリップは、電極を電圧源に直接接触させるための接点、及び選択透過性膜層を更に含む。電極アセンブリ層の電極は互いに電気的に分離され、電極アセンブリ層は基板と選択透過性膜層との間に配置される。選択透過性膜は、分析される試料中の１種又は複数種の電気的に中性の検体が選択透過性膜を通過して電極アセンブリに至るように適合された構造を有する。
本発明の第２の態様によれば、参照データを格納するように構成されたメモリと、本明細書に記載の多層試験ストリップからの情報を処理し、本明細書に記載の試験ストリップからの情報と参照データとを比較し、本明細書に記載されているストリップからの処理された情報に基づいて結論を導くように構成された少なくとも１個の処理コアとを備える装置が提供される。
本発明の第３の態様によれば、試料中の電気的に中性の検体を検出するための方法であって、試料を準備する工程と、試料を多層試験ストリップの電極アセンブリの作用電極及び対電極と電気的に接触させる工程と、作用電極と対電極の間の電圧を変化させる工程と、作用電極と対電極の間に印加される電圧と関連づけて作用電極と対電極の間の電流を測定する工程と、及び試料内の１種又は複数種の検体の電流特性の変化を検出する工程とを含む方法が提供される。
本発明の第４の態様によれば、患者の過剰摂取を診断する方法が提供される。この方法は、対象から試料を取得する工程と、試料を多層試験ストリップの電極アセンブリの作用電極及び対電極と電気的に接触させる工程と、作用電極と対電極との間の電圧を変化させる工程と、作用電極と対電極との間に印加される電圧と関連づけて作用電極と対電極との間の電流を測定する工程と、試料中の１種又は複数種の検体の電流特性の変化を検出する工程と、本発明の第２の態様による装置において、試料中の検体の量を決定する工程とを含む。
本発明は、毒性レベル又は治療レベルで対象に過剰投与又は他の方法で投与又は蓄積された対象分子、すなわち中性検体の定量的ポイントオブケア測定のための使い捨て電気化学的試験ストリップに関する。更に、本発明は、そのような試験ストリップを製造する方法に関する。本発明による製作又は製造の方法により、導電性が高く、電気的に十分に分離され、パターン化された炭素系電極が基板上に印刷される。本発明により、優れた貯蔵寿命、長期安定性及び短い水和時間を有するスクリーン印刷された銀疑似参照電極が製造される。この試験ストリップを使用すれば、目的の分子、例えば、パラセタモール中毒が疑われる場合のパラセタモールの濃度の測定に十分低い検出限界と広い直線範囲が得られる。驚くべきことに、目的の分子、例えば、パラセタモールの検出及び定量的決定は、本発明の実施形態によるアッセイを使用して、体積がわずか２０μＬの試料で実施できることが見出された。前記試料は、指を刺して得られた血液を必要に応じて最大２０μＬのＰＢＳで希釈した血液試料、静脈血、尿又は静脈血、これらを必要に応じてＰＢＳで希釈したもの、又は唾液でさえも含む。それ以上の試料処理は必要なく、迅速な結果が得られる。５分未満のアッセイ時間が達成される。これは、過剰摂取や毒性の場合に非常に重要である。その上、いくつかの干渉物質の存在下でも選択性が達成される。
図１は、センサーストリップの製造を示している。この例示的な実施形態において、ＳＷＣＮＴは最初にエアロゾルＣＶＤによって成長され、フィルタ上に収集された。次いで、ＳＷＣＮＴネットワークをＡ４ ＰＥＴシート上にプレス転写し、スプレーボトルからＩＰＡをスプレーすることによって圧縮し、窒素で乾燥させ、例えば、ブロー乾燥又は圧縮窒素で乾燥させた。パターン化された電極を実現するため、電極を分離する線が除去された。参照電極を実現するために、ＳＷＣＮＴ層の上に銀線を直接スクリーン印刷した（図１、工程３を参照）。銀の接触パッドも同じ方法で製作した。最後に、本発明の少なくとも一部の実施形態によって、Ａ４ ＰＥＴシート全体をナフィオンで被覆した。
図２は、本発明の少なくとも一部の実施形態による、Ａ）作用電極及びＢ）参照電極の切断された領域から取得された断面画像を示す。作用電極のＳＷＣＮＴ／ナフィオン層の全体の厚さは、約１７０ｎｍの厚さであることが分かる。ＳＷＣＮＴ／ナフィオン層とＡｕ被覆の間に厚さ６５～７５ｎｍの暗色層も、おそらくナフィオンのお陰で観察できる。この結果は以前の研究と一致しており、ＳＷＣＮＴが少なくとも部分的にナフィオンで被覆されていることを示唆している。Ａｇ参照電極の断面は、大きさが数μｍの範囲の平らな細長いＡｇ粒子を示している。参照電極の断面では、５．９～７．２μｍの厚さが得られた。銀線の数回の測定も、接触表面形状測定装置で行ったところ、５．５～７μｍの範囲の厚さが得られた。粗さが大きいため、Ａｇ粒子の上にさえ、ナフィオンの透明な層は見つけられない。
図３Ａは、本発明の少なくとも一部の実施形態を支持する、０．１Ｍ ＰＢＳ溶液中の非被覆及びナフィオン被覆されたスクリーン印刷Ａｇ参照電極の両方の疑似参照電極のＡｇ／ＡｇＣｌ［飽和］電極に対する電位を示す。どちらのタイプの電極も、８４±１ｍＶの電位で開始する。しかしながら、図３Ａから、非被覆の電極の電位が電位測定中にドリフトすることは明らかである。
図３Ｂは、Ａｇ参照電極の電位をＣｌ－濃度の対数の関数として示している。ナフィオン被覆電極の電位は、－３３．９ｍＶ／ｌｏｇ［Ｃｌ－］の傾きで電解液のＣｌ－濃度の対数に線形依存する。非被覆のＡｇ電極の電位もＣｌ－濃度に依存するが、線形性は低くなる。Ｃｌ－濃度に対する感受性にもかかわらず、ナフィオン被覆電極は、調整時間（ｒｕｎ－ｉｎ ｔｉｍｅ）はなしで、すべての濃度ですぐに安定した電位を示す。
図３Ｃは、１Ｍ ＫＣｌ中の１ｍＭ Ｒｕ（ＮＨ３）６について様々な走査速度でのＣＶ測定を示す。６８．８ｍＶ（走査速度：１００ｍＶ／秒）のピーク電位分離（ΔＥｐ）が得られ、可逆電子移動に近いことが示された。
図４Ａは、従来の５０ｍｌ電気化学セル内のセンサーストリップを使用し、４０μＬ液滴をセンサー上に直接配置して行ったＤＰＶ測定を示している。１．１７８及び１．１５９μＡのバックグラウンドを差し引いた酸化ピーク（ＰＢＳ濃度系列で平均１．０７μＡ）は、５０ｍＬセル及び４０μＬ液滴でそれぞれ５０μＭ ＰＡについて測定された。
図４Ｂは、希釈ヒト血漿の４０μＬの液滴を使用した異なるパルス振幅でのＤＰＶ測定を示している。パルス振幅が大きいほど、ＰＡに対する感度が高くなることが予想される。これにもかかわらず、パルス振幅の増加に伴って、１５０ｍＶ及び５５０ｍＶ付近の小さなピークのわずかな増加しか観察されない。
図５は、ＰＡ濃度の増加に伴うＤＰＶ測定値を示している。電流は、１μＭ～２ｍＭの濃度範囲で濃度に比例して変化することが分かる。
図５Ｄは、血漿と全血でそれぞれ７９％と７４％の回収率が得られたことを示している。
図６は、１ｍＭのＲｕ（ＮＨ３）６をＰＢＳ中及び希釈ヒト血漿中で測定した場合に、電極の不動態化がないことを示している。
図６Ｂは、走査数の関数として測定された酸化電流を示す。
図７は、１００μＭのイブプロフェン、ナプロキセン及びアスピリンのＮＳＡＩＤ混合物、１ｍＭのサリチル酸（アスピリンの代謝産物）、１ｍＭのニコチン、１ｍＭのアモキシリン及び１ｍＭのカフェイン、並びに２．５μＭのモルヒネ及び１０μＭのｏ－デスメチルトラマドールの非存在下及び存在下における、ＤＰＶ走査の結果を示している。
上述のように、本発明は多層試験ストリップに関する。一つの実施形態において、電極アセンブリが堆積された基板を含む使い捨て多層試験ストリップが記載される。電極アセンブリは、炭素系作用電極、炭素系対電極、及び疑似参照電極を含み、ここで、疑似参照電極、作用電極、及び対電極は、同一平面内に互いに隣接して配置される。多層試験ストリップは、電極を電圧源に直接接触させるための接点を含み、試験ストリップは選択透過性膜層を更に含む。電極アセンブリ層の電極は互いに電気的に分離されており、前記電極アセンブリ層は基板と選択透過性膜層との間に配置される。実施形態によって、選択透過性膜の構造を適合させることによって、選択透過性膜を横切る検体の通過を制御できることが、驚くべきことに見出された。したがって、一実施形態において、選択透過性膜は、分析される試料中の１種又は複数種の電気的に中性の検体が選択透過性膜を通過して電極アセンブリに至るように適合された構造を有する。実施形態の目的で、電気的に中性な検体は、生理学的条件下で中性である検体を指す。そして、生理学的条件は、約７．４のｐＨを意味し、例えば、ヒト血液の正常なｐＨは、通常、７．３５～７．４５の範囲である。同数の正電荷と負電荷を持つ両性イオンも、中性検体の定義に含有される。
一実施形態において、ストリップの基板は、ポリマー及びガラスからなる群より選択される。基材は廃棄可能性に基づいて選択される。一実施形態において、基材は、ポリカーボネート又はＰＥＴ等のポリマーである。最も好ましくは、基板はポリカーボネートである。なぜなら、ポリカーボネートは酵素の作用によって、又は細菌の全細胞によって生分解性であるからである。
上記の実施形態で説明したように、ストリップは炭素系電極を含む。一つの実施形態において、炭素系電極の一方又は両方は、四面体非晶質炭等の非晶質炭素、ダイヤモンド様炭素、グラファイト、カーボンナノチューブ、グラフェン、及びそれらの混合物からなる群より選択される炭素を含む。好ましい実施形態において、炭素系電極の一方又は両方は、カーボンナノチューブ、特に単層カーボンナノチューブを含む。炭素のそれぞれの言及された形態は、本発明の実施形態において適切であるが、単層カーボンナノチューブは、広い表面積、強い機械強度、高い電気伝導度、電極触媒活性、及び低い充電電流及び強化された物質移動を有し、例えば、絶縁基板上にネットワーク／薄膜が堆積されると、電気化学的検出で高い信号対雑音比を可能にするという追加の利点を提供する。エアロゾル化学気相成長法により、高い導電性と表面積を備える、大面積の多孔性ＳＷＣＮＴ電極を製造できる。この方法により、従来の炭素電極を変更する必要なく、簡単にプレス転写して電極を製造できる、パターン化されたネットワークの収集が可能になる。これにより、ポリマーを含む幅広い基板上で、安価で使い捨て可能なＳＷＣＮＴ電極の製造が可能になる。ＳＷＣＮＴフィルムは、ポリカーボネートやＰＥＴ等のポリマー基板に損傷を与えることなく、標準的なリソグラフィーでパターン化する、又はレーザーアブレーションで１０μｍまでレーザーパターン化できる。この方法は、高い処理量で実行でき、ロールツーロールと完全に互換性がある。
更なる実施形態において、疑似参照電極は銀を含む。Ａｇ／ＡｇＣｌ電極は十分な性能を発揮する。したがって、一つの実施形態において、疑似参照電極はＡｇ／ＡｇＣｌを含む。しかし、選択透過性膜の被覆が疑似参照電極の電位を安定化させ、ＡｇＣｌインクを使用する２番目のスクリーン印刷工程の必要性をなくして、導電性銀線と同じ工程で疑似参照電極を製作できることが、驚くべきことに見出されている。したがって、好ましい実施形態において、疑似参照電極は銀からなる。
選択透過性膜の材料は、様々な材料から選択できる。一実施形態において、選択透過性膜は、ナフィオン、セルロースアセテート、ポリビニルスルホネート、カルボキシメチルセルロース、ポリリジン、過酸化ポリピロール及び他のスルホン化ポリマーからなるポリマーの群より選択された膜材料を含む。一つの実施形態において、選択透過性膜は、従来からある透析膜材料を含む。スルホン化ポリマーのスルホン酸基は、パラセタモール等の中性検体の定量的検出を妨げる負に帯電した陰イオンを排除／反発し、中性分子が選択透過性膜を通過して拡散できるようにする。したがって、スルホン化ポリマーは、本発明の使い捨て多層試験ストリップの実施形態において特に望ましい。ナフィオンは、ポリマー全体にわたって、特に高濃度のスルホン酸基を持っている。したがって、好ましい実施形態において、選択透過性膜はナフィオンを含む。ナフィオンは、モルヒネ及びトラマドール並びにその代謝産物等の陽イオンにも親和性があり、これらは試料中に共存することが多く、パラセタモール等の中性分子の測定に干渉する可能性もある。実施形態により、例えばモルヒネ等のオピオイド干渉物質が、例えばパラセタモール等の中性検体の測定において干渉を引き起こさないように、ナフィオン膜が電極を機能的にすることが見出された。
更なる実施形態において、選択透過性膜の構造は、ストリップに塗布された膜材料の１つ又は複数の層から形成され、それによって膜材料層の積重ねが選択透過性膜を形成する。したがって、実施形態によって、選択透過性膜の厚さを適合させることができる。
スルホネート含有ポリマー、例えばナフィオン膜等の選択透過性膜は、イオン交換反応により陽イオンを濃縮する被覆を形成することが示されている。数ナノメートルの寸法を有する、被覆内の負に帯電したチャネルは、陰イオンを通過できなくする。中性検体は、受動拡散によって膜を通過する場合がある。異なる検体と、ナフィオン膜等のスルホン酸含有ポリマー膜等の選択透過性膜との間の相互作用が異なるため、異なる中性分子も異なる透過性を示す。したがって、一実施形態において、堆積方法、被覆時間、膜、例えばナフィオン膜中のスルホン酸基濃度、層の数等の堆積パラメーターを注意深く制御することによって、中性物質の透過性及びＳＷＣＮＴ電極の表面の機能化程度を制御できる、多層試験ストリップを提供できる。陰イオンとほとんどの中性物質が電極に到達するのを妨害することによって、陽イオンの濃縮を最適化する多層電極を製作できることを、我々は以前に示しており、これによって、パラセタモールのような中性物質の存在下でオピオイドを選択的に検出できた。血液、尿、唾液等の高濃度の陰イオンを含む複雑なマトリックスにおける測定の選択性を損なうことなく、中性物質の通過を許可するように堆積パラメーターを制御することによって、現在の多層電極は最適化されている。パラセタモールを測定する場合、ＳＷＣＮＴ電極層は選択透過性膜によってある程度機能化もされ、それによって、陽イオンであるモルヒネとｏ－デスメチルトラマドールは臨床的に関連する水準での測定には干渉しない。一実施形態において、膜材料の積重ねは、１０ｎｍ～４０００ｎｍの範囲の厚さを有する。積み重ねると二重の効果がある。層の数が増えるにつれてスルホン酸基の量が増加するため、陽イオン基が膜を通過することがますます困難になり、層が非常に薄いため、中性検体が容易に通過できる欠陥が各層に見出される。一実施形態において、選択透過性膜は、５０～３０００ｎｍ、好ましくは７５～２５００ｎｍ、適切には１００～２０００ｎｍの範囲の厚さを有する。更なる実施形態において、選択透過性膜は、５０～４００ｎｍ、好ましくは７５～２５０ｎｍ、適切には１００～２００ｎｍの範囲の厚さを有する。
更なる実施形態は、多層試験ストリップからのデータを分析するための装置に関する。一実施形態において、装置は、参照データを格納するように構成されたメモリと、本明細書に記載の実施形態による多層試験ストリップからの情報を処理して、本明細書に記載の実施形態によるストリップからの情報を参照データと比較し、本明細書に記載の実施形態に従って、ストリップからの処理された情報に基づいて結論を導き出すように構成された少なくとも１個の処理コアとを備える。
更なる実施形態は、試料中の電気的に中性な検体を検出する方法に関する。一つの実施形態において、この方法は、試料を準備する工程と、試料を多層試験ストリップの電極アセンブリの作用電極及び対電極と電気的に接触させる工程と、作用電極と対電極との間の電圧を変化させる工程と、作用電極と対電極との間に印加される電圧に関連づけて作用電極と対電極との間の電流を測定する工程と、試料中の１種又は複数種の検体の電流特性の変化を検出する工程と、を含む。一つの実施形態において、この方法は、試料中の遊離又は非結合画分の中性検体を検出する。遊離又は非結合画分は、血液及び／又は血清タンパク質に結合していない画分である。更なる実施形態において、中性検体の遊離又は非結合画分の検出は、平衡透析を使用せずに行われる。言い換えると、特定の実施形態において、中性検体の遊離又は非結合画分の検出は、平衡透析を使用しない検出法で行われる。
更なる実施形態は、試料中の電気的に中性の検体を検出するための方法を記載する。一実施形態において、この方法は、試料を準備する工程と、通常、試料は、例えば、指を刺して得られる血液試料であり、試料を上記の多層試験ストリップの電極アセンブリの作用電極及び対電極と電気的に接触させる工程と、作用電極と対電極の間の電圧を変化させる工程と、作用電極と対電極との間に印加された電圧に関連づけて作用電極と対電極との間の電流を測定する工程と、試料中の１種又は複数種の検体の電流特性の変化を検出する工程とを含む。更なる実施形態において、検出される電気的に中性の検体は、パラセタモール、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、アルプラゾラム、ロラゼパム、及びプロポフォール等の麻酔薬からなる群より選択される。一つの実施形態において、試料は緩衝溶液、好ましくはＰＢＳで希釈される。好ましくは、試料は全く希釈されない。一つの実施形態において、作用電極及び対電極と接触する試料の量は、約３．５～２０μｌ、好ましくは５～１５μｌ、適切には１０μｌに達する。
作用電極と対電極との間の電圧は、検出される検体に応じて走査され、例えば、一実施形態において、作用電極と対電極との間の電圧は、ある走査速度で、－０．２Ｖ～０．８Ｖで走査され、好ましくは、パラセタモールの検出に適した範囲である、０．１Ｖ～０．６Ｖで走査される。
同様に、一実施形態において、走査速度は、検出される検体に従って調整される。
一実施形態において、走査速度は、５～１０００ｍＶ／秒、好ましくは１０～４００ｍＶ／秒の範囲である。
一実施形態において、走査速度は、５～１０００ｍＶ／秒、好ましくは１０～４００ｍＶ／秒の範囲である。
更なる実施形態は、多層試験ストリップの製造方法を説明する。一実施形態において、この方法は、ＳＷＣＮＴネットワークを準備する工程と、ＳＷＣＮＴネットワークを基板上に押し付けて炭素系電極を形成する工程と、レーザーパターニングによって電極を分離する工程と、銀をスクリーン印刷して炭素系作用電極と炭素系対電極に隣接する銀擬似参照電極を形成する工程と、各電極に銀の接触パッドをスクリーン印刷する工程と、選択透過性膜層で電極を被覆する工程とを含む。一実施形態において、被覆工程は、所定の厚さの選択透過性膜で電極を被覆するように適合される。別の実施形態において、炭素系電極が非晶質炭素から基板上に形成される。非晶質炭素は、シャドーマスクを使用する物理蒸着又は標準的なフォトリソグラフィーによって、基板上に塗布される。この方法の一実施形態によって、上述の多層試験ストリップが製造される。
また、患者又は対象において過剰摂取が診断される実施形態も開示される。一つの実施形態において、診断方法は、対象から試料を取得する工程と、試料を多層試験ストリップの電極アセンブリの作用電極及び対電極と電気的に接触させる工程と、作用電極と対電極との間の電圧を変化させる工程と、作用電極と対電極との間に印加された電圧に関連づけて作用電極と対電極との間の電流を測定する工程と、試料中の１種又は複数種の検体の電流特性の変化を検出する工程と、本発明の第２の態様による装置において、試料中の検体の量を決定する工程とを含む。
以下の非限定的な例は、本発明の少なくとも一部の実施形態を示している。
ＳＷＣＮＴは、Ｋａｓｋｅｌａ， Ａ等によるＡｅｒｏｓｏｌ－Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ＳＷＣＮＴ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｗｉｔｈ Ｔｕｎａｂｌｅ Ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｃｙ ｂｙ ａ Ｄｒｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ． Ｎａｎｏ Ｌｅｔｔ． ２０１０， １０ （１１）， ４３４９～４３５５頁、 ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０２１／ｎｌ１０１６８０ｓ．及びＭｏｉｓａｌａ Ａ等によるＳｉｎｇｌｅ－Ｗａｌｌｅｄ Ｃａｒｂｏｎ Ｎａｎｏｔｕｂｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｕｓｉｎｇ Ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ ａｎｄ Ｉｒｏｎ Ｐｅｎｔａｃａｒｂｏｎｙｌ ｉｎ ａ Ｌａｍｉｎａｒ Ｆｌｏｗ Ｒｅａｃｔｏｒ． Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇ． Ｓｃｉ． ２００６， ６１ （１３）， ４３９３～４４０２頁、 ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｅｓ． ２００６．０２．０２０．において詳細に議論されているように、エアロゾルＣＶＤによって最初に成長し、両方の方法は、参照により本明細書に組み込まれ、フィルタ上に収集される。次に、１８×２６ｃｍのＳＷＣＮＴネットワークをＡ４ ＰＥＴシートにプレス転写して、スプレーボトルからＩＰＡをスプレーして圧縮し、窒素で乾燥させた。同じ方法で作成されたＳＷＣＮＴ電極は、以前、Ｗｅｓｔｅｒ， Ｎ．等による Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｏｒｐｈｉｎｅ ａｎｄ Ｃｏｄｅｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ Ａｓｃｏｒｂｉｃ Ａｃｉｄ ａｎｄ Ｕｒｉｃ Ａｃｉｄ ａｎｄ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｐｌａｓｍａ ａｔ Ｎａｆｉｏｎ Ｓｉｎｇｌｅ－Ｗａｌｌｅｄ Ｃａｒｂｏｎ Ｎａｎｏｔｕｂｅ Ｔｈｉｎ－Ｆｉｌｍ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ． ＡＣＳ Ｏｍｅｇａ ２０１９， ４ （１８）， １７７２６～１７７３４頁、 ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０２１／ａｃｓｏｍｅｇａ． ９ｂ０２１４７．及びＷｅｓｔｅｒ， Ｎ．等によるＳｉｎｇｌｅ－Ｗａｌｌｅｄ Ｃａｒｂｏｎ Ｎａｎｏｔｕｂｅ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｅｎｔａｎｙｌ Ｃｉｔｒａｔｅ． ＡＣＳ Ａｐｐｌ． Ｎａｎｏ Ｍａｔｅｒ． ２０２０， ａｃｓａｎｍ． ９ｂ０１９５１． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０２１／ａｃｓａｎｍ． ９ｂ０１９５１において詳細に特徴づけられ、これらの教示は参照により本明細書に組み込まれる。プレス転写されたＳＷＣＮＴの光透過率は７１．６％（５５０ｎｍ）で、シート抵抗は７３Ω／ｓｑ．であった。パターン化された電極を実現するために、電極を分離する線をパルスレーザーアブレーションで除去した。
参照電極を実現し、活性電極領域と接触パッド間のワイヤの抵抗を減らすために、銀線をＳＷＣＮＴ層の上に直接スクリーン印刷した（図１、工程３を参照）。銀の接触パッドも同じ方法で製作した。最後に、室温でスロットダイコーター（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ社）を使用して、Ａ４ ＰＥＴシート全体をナフィオンで被覆した。この方法のため、被覆の前に、５％ナフィオン溶液（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社）をエタノール（９４．５重量％、Ａｌｔｉａ社、フィンランド）で２．５％に希釈した。次のスロットダイコーティングパラメーターを使用した：被覆幅：２００．０ｍｍ、シリンジ直径：２２．０ｍｍ、ポンプ速度：１．２ｍｌ／分、ウェットフィルムの厚さ：１５．０μｍ、速度：４０ｃｍ／分。電極が最初に被覆され、接触パッドが最後に被覆されるように、ＰＥＴシートをスロットダイコーターに配置された。測定の前に、電極は６ｍｍの穴があらかじめ開けられたＰＴＦＥフィルム（Ｓａｉｎｔ－Ｇｏｂａｉｎ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｐｌａｓｔｉｃｓ社 ＣＨＲ ２２５５－２）で覆われていた。ただし、単一の測定のため、電極の周囲のレーザーアブレーション領域は疎水性であり、測定中に４０μＬ液滴を所定の位置に保つのに十分なため、このマスクは必要ではなかった。ナフィオンを使用したスロットダイコーティングの後、電極の電気的絶縁を、各試験ストリップについてマルチメーターで試験した。
Ａｇ参照電極とＳＷＣＮＴ／ナフィオン層の厚さを走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で測定した。映像化する前に、集束イオンビーム（ＦＩＢ）ミリングで断面試料を準備した。ＦＩＢミリングとＳＥＭ画像化の両方を、ＦＥＩ Ｈｅｌｉｏｓ ＮａｎｏＬａｂ ６００デュアルビームシステムで行った。ミリング前に、イオンミリング及びＳＥＭ画像化中のビーム損傷から保護するための導電性被覆として機能するように、試料を蒸着によって１００ｎｍの金で被覆した。粗ミリングで１６ｋＶの加速電圧と２８０／４６０ｐＡの電流で断面をミリングした。ＳＥＭ画像化は、５～３０ｋＶ及び４３～１７０ｐＡの低電流で行った。銀線のいくつかの場所と参照電極上で接触表面形状測定装置（Ｄｅｋｔａｋ ６Ｍ）で、銀線の太さも測定した。
ＫＣｌ中のＲｕ（ＮＨ３）６を使用するサイクリックボルタンメトリー（ＣＶ）及びスクリーン印刷されたＡｇ疑似参照電極の電位測定は、従来の５０ｍｌガラス電気化学セルにおいて、Ｇａｍｒｙ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ６００ポテンショスタットを使用して行った。ルギン管に配置されたＰｔワイヤ対電極とＡｇ／ＡｇＣｌ［飽和］（＋０．１９９Ｖ ｖｓ ＳＨＥ、放射計分析）参照電極を使用する３電極セットアップを使用して、作用電極として結合している、Ａｇ電極の電位を測定した。５０ｍｌセルで実行されるＣＶ測定のため、試験ストリップの統合された電極を接続した。これらの測定では、改変されたｓｅｒｉａｌＡＴＡケーブルがコネクタとして使用された。
微分パルスボルタンメトリー（ＤＰＶ）及び４０μＬ液滴を使用したＣＶ実験のすべては、ＰａｌｍＳｅｎｓ４ポータブルポテンショスタットを使用して行った。試験ストリップは、ＰａｌｍＳｅｎｓ社から購入したコネクタに直接接続され、２ｍｍのバナナクリップがコネクタの任意の電極に接続できる。Ｃｌ－濃度に対するＡｇ参照電極の感受性を調べるために、脱イオン水（１８．２ＭＯｈｍ－ｃｍ）にＫＣｌ（Ｍｅｒｋ Ｓｕｐｒａｐｕｒ社）を溶解して、異なる濃度のＫＣｌ溶液を調製した。
モルヒネ塩酸塩は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｙ社、ヘルシンキ、フィンランドから入手した。他のすべての化学物質はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手した。電子移動を調べるために、外圏レドックスプローブＲｕ（ＮＨ３）６の１ｍＭ溶液を１Ｍ ＫＣｌ及びＰＢＳで調製した。パラセタモール溶液及び干渉溶液は、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液で調製した。測定日ごとに新鮮な原液を調製した。
血漿測定では、保存期間が過ぎたヒト血漿（Ｏｃｔａｐｌａｓ ＡＢ社、スウェーデン）を使用した。エッペンドルフ中の１ｍｌのｐＨ７．４のＰＢＳ中に１ｍｌの血漿を添加することにより、血漿試料を１：１の比率で希釈した。全血は、健康なボランティアから指を刺すことによって得られ、２０μＬの較正されたマイクロキャピラリーチューブ（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、米国）で収集した。次に、血液試料を２ｍｌのエッペンドルフに入れ、２０μＬのＰＢＳで希釈した。パラセタモールを含む血漿及び全血試料は、目標の２倍のＰＡ濃度の試料と希釈に使用したＰＢＳとを混ぜて、調製した。全血の凝固を避けるために、測定ごとに新しい試料を採取した。測定ごとに、マイクロピペットを使用して４０μＬ液滴を試験ストリップに配置した。蓄積時間の増加に伴ってＰＡ信号の緩やかな増加が観察されたため、２．５分の蓄積時間を使用した。各測定の間に、測定された液滴をティッシュペーパーで拭き、ＰＢＳ液滴で２．５分間すすいでから、次の液滴を試験ストリップに配置した。
作用電極のＳＷＣＮＴ／ナフィオン層の全体の厚さは、約１７０ｎｍの厚さであることが分かる。ＳＷＣＮＴ／ナフィオン層とＡｕ被覆（イオンミリング及びＳＥＭ画像化中のビーム損傷からナフィオン層を保護するために、電子ビーム蒸着によって沈着された）の間の厚さ６５～７５ｎｍの暗色層も、おそらくナフィオンのお陰で観察できる。この結果は、私たちによる以前の研究、例えば、Ｗｅｓｔｅｒ， Ｎ．等 Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｏｒｐｈｉｎｅ ａｎｄ Ｃｏｄｅｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ Ａｓｃｏｒｂｉｃ Ａｃｉｄ ａｎｄ Ｕｒｉｃ Ａｃｉｄ ａｎｄ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｐｌａｓｍａ ａｔ Ｎａｆｉｏｎ Ｓｉｎｇｌｅ－Ｗａｌｌｅｄ Ｃａｒｂｏｎ Ｎａｎｏｔｕｂｅ Ｔｈｉｎ－Ｆｉｌｍ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ． ＡＣＳ Ｏｍｅｇａ ２０１９， ４ （１８）， １７７２６～１７７３４頁． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０２１／ａｃｓｏｍｅｇａ．９ｂ０２１４７．、及び他のグループによる研究と一致しており、ＳＷＣＮＴが少なくとも部分的にはナフィオンによって被覆されていることを示唆している。Ａｇ参照電極の断面は、大きさが数μｍの範囲の平らで細長いＡｇ粒子を示している。参照電極の断面では、５．９～７．２μｍの厚さが得られた。銀線の数回の測定も、接触表面形状測定装置で行われ、５．５～７μｍの範囲の厚さであることが分かった。粗さが大きいため、Ａｇ粒子の上にナフィオンの透明な層は見つけられない。
通常、銀から製作された準参照電極は、測定中のドリフト電位、短い寿命、電位が安定するまでの長時間の調整時間、及び比較的短い貯蔵寿命に悩まされる。使い捨ての試験ストリップは必ずしも長期的な安定性を必要としないが、調整時間及び測定中の電位ドリフトは、潜在的に問題を発生する可能性がある。図３Ａは、０．１Ｍ ＰＢＳ溶液中の非被覆及びナフィオン被覆されたスクリーン印刷Ａｇ参照電極の両方のＡｇ／ＡｇＣｌ［飽和］電極に対するＯＣＰ電位を示す。どちらのタイプの電極も、８４±１ｍＶの電位で開始する。しかしながら、図３Ａから、非被覆の電極の電位が電位測定中にドリフトすることは明らかである。この電位ドリフトにもかかわらず、被覆されていない電極も約１時間後に安定した電位に達した。対照的に、ナフィオンで被覆された電極は、調整時間は必要なしで、すぐに安定した電位を示した。４つのナフィオン被覆電極のうちの１つも７．５時間測定し、平均電位８４．７８ｍＶ±０．３５を示した。測定中のどの時点でも、測定された最低電位と最高電位はそれぞれ８４．０７ｍＶと８５．３９ｍＶであったため、±１ｍＶを超える電位変化はなかった。長期安定性研究も行われ、ＰＢＳへの７日間の浸漬で１０ｍＶ（９．８５ｍＶ）未満の電位降下が観察された。この電位安定性とドリフト率は、塩マトリックス（ＫＣｌ）を組み込んだ保護層を備える、はるかに複雑な設計のスクリーン印刷されたＡｇ／ＡｇＣｌ電極に匹敵する。この研究の電極は、すぐに安定した電位を作り出し、最大７日間安定したままである。これらの測定値は、ナフィオン被覆された電極が、前処理なしでポイントオブケア用途のボルタンメリック測定に使用できることを明確に示している。その上、測定された４つの電極ストリップの１つは、測定前に周囲条件下で約１．５年間保管された別のバッチのものであった。この電極はまた、３時間の測定中に８４．４２±０．４７ｍＶの安定した電位を示し、電極のパッケージングなしで参照電極の優れた貯蔵寿命を示した。
異なる濃度のＫＣｌ溶液中で製作されたＡｇ参照電極に対する従来のＡｇ／ＡｇＣｌ電極の電位を測定することによって、Ｃｌ－濃度に対する感受性を研究した。図３Ｂは、Ｃｌ－濃度の対数の関数として、Ａｇ参照電極の電位を示している。両方の電極の電位は、Ｃｌ－濃度に依存する。ナフィオンで被覆されたＡｇ電極は、電解液のＣｌ－濃度に線形依存し、傾きは－３３．９ｍＶ／ｌｏｇ［Ｃｌ－］であった。非被覆の電極は、Ｃｌ－濃度への依存性が低いことを示した。Ｃｌ－濃度に対する感受性にもかかわらず、ナフィオン被覆電極は、調整時間なしで、すべての濃度においてすぐに安定した電位を示した。しかし、これらの結果は、電解質溶液のイオン強度を制御する必要があることを示唆している。
外圏レドックスプローブＲｕ（ＮＨ３）６を使用して、電子輸送を研究した。図３Ｃは、１Ｍ ＫＣｌ中の１ｍＭ Ｒｕ（ＮＨ３）６における異なる走査速度でのＣＶ測定を示している。６８．８ｍＶ（走査速度：１００ｍＶ／秒）のピーク電位分離（ΔＥｐ）が得られ、可逆電子移動に近いことを示した。ただし、走査速度の増加に伴うピーク電位分離の増加（４００ｍＶ／ｓで１１０ｍＶ）は、準可逆的な電子移動を示している。１６４．１±２５．６Ωの非補償型の抵抗値も、ＰＢＳ溶液中の６つの電極について測定された。
パラセタモール濃度測定値の線形化では、Ｒ２＝０．９９５９、Ｒ２＝０．９９９９、及びＲ２＝０．９９８４の相関係数が、ＰＢＳ、血漿及び全血についてそれぞれ得られ、得られた信号が、生理学的に関連する濃度範囲全体を覆う、１μＭ～２ｍＭの広い線形の範囲で、パラセタモール濃度に線形に依存することを示している。検出限界（ＬＯＤ）は、ＬＯＤ＝（３＊σ）／Ｓ）として計算した。ここで、σは空のＰＢＳでの３回の測定値の標準偏差であり、Ｓは線形範囲全体にわたる感度である。ＬＯＤは、４つの電極について個別に決定され、平均値は０．８１９±０．２６５μＭであった。最高ＬＯＤは、１．０６μＭであり、パラセタモール中毒に必要なカットオフ濃度をまだかなり下回っている。ほとんどの臨床検査室は、約６６．１５μＭ（１０ｍｇ／Ｌ）のカットオフを使用する。血漿と全血の回収率が低いことを考慮し、ＰＢＳで１：１の比率で希釈した後でさえも、開発された試験ストリップがこれらのレベルで血中パラセタモールを簡単に定量できることを、この結果は示している。
線形の範囲全体にわたる酸化電流の平均相対標準偏差（ＲＳＤ）は、ＰＢＳ、血漿、及び全血においてそれぞれ４．３、７．０、及び１０．０％であった。使用される血漿と全血は、異なる個体に由来することに注意しなければならない。全血測定は３日間、１日の異なる時間に行われたことに更に注意しなければならない。図５において血漿及び全血測定値の変動が大きいため、１ｍＭのＰＡを混ぜた血漿において３つの電極を使用して、単一の測定を行った。これらの測定では、４．０％の相対標準偏差と７５．７±０．２２％の回収率が得られた。これは、溶液を含むタンパク質で長時間測定すると、電極の不動態化が発生する可能性があることを示唆している。電極は単一ポイントオブケア測定を対象としているため、３つの異なる濃度で混ぜた全血試料を使用した回収試験も、各濃度の３つの電極で行った。この回収率調査の結果をＴａｂｌｅ１（表１）に示す。回収率は約７４％である。
２０～２５％のタンパク質結合画分が、パラセタモールについて以前に報告されている。非結合画分は、臨床的に関連する濃度範囲の濃度に依存しないことも見出された。最近のレポートでも同様の結果が得られており、ナフィオンで被覆されたＳＷＣＮＴ電極を使用した場合、モルヒネとコデインでそれぞれ６０％と４０％の回収率が見出された。これらの回収率はすべて、以前に報告された非結合画分の回収率とほぼ一致している。Ｂａｎｉｓらも、キトサン系複合被覆電極を使用して、ベンゾジアゼピンであるクロザピンの遊離画分のみが、ＢＳＡ含有検体溶液において測定された電気化学信号に寄与すると結論付けた。これらの結果は、ポリマー膜で被覆された電極を使用して、時間のかかる平衡透析を必要とせずに、非結合のＰＡ画分を直接測定できることを示唆している。
Ｔａｂｌｅ２（表２）から分かるように、より低い検出限界がいくつかのグループによって以前報告されている。同様に、比較的広い線形範囲も以前の研究で報告されている。ただし、治療ノモグラムから明らかなように、極端な感度は必要ない。その上、Ｔａｂｌｅ２（表２）のすべての研究は、マトリックス効果を減らすために、タンパク質（血液試料）の沈殿や相当な希釈等、時間のかかる試料処理に依存している。血清又は血漿から始まる研究では、血液試料の前処理も行われていることにも注意しなければならない。対照的に、この研究で開発されたアッセイは、５分未満で、タンパク質を沈殿させることなく、等量のＰＢＳで希釈するだけで、全血からのＰＡ濃度の測定に使用できる。したがって、この研究の結果は、必要な試料処理が大幅に削減され、したがってアッセイ時間が短縮された、はるかに単純なシステムを示している。
これらの結果は、ＰＡ中毒のスクリーニングのために開発されたセンサーストリップと提案されたアッセイの適合性を示しているが、実際の患者試料への適合性を示すには、更なる研究が必要である。薬物動態パラメーターは、静脈及びキャピラリー指刺しの両方の血液試料から評価する必要がある。更なる開発によって、より高い感度又は電極の更なる小型化を達成すれば、必要な試料量も更に少なくできるだろう。
血漿及び全血の回収率の低下がタンパク質による汚染によるものではないことを確認するために、電極の不働態化を調べた。最初に、１ｍＭのＲｕ（ＮＨ３）６をＰＢＳとヒト血漿の両方で測定した。図６は、１ｍＭのＲｕ（ＮＨ３）６をＰＢＳ及び希釈ヒト血漿中で測定した場合、電極が明らかに不働態化していないことを示している。この結果は、以前のレポートにおいてナフィオン被覆ＳＷＣＮＴ電極を使用して行われた同様の不働態化研究と一致している。不動態化は、１ｍＭのＰＡを含む血漿及び全血で１０回の連続したＤＰＶで走査することにより、高濃度のＰＡで更に研究された。これらの測定では、全血で３．６％、血漿で４．３％のＲＳＤが得られた。これらのＲＳＤは、Ｔａｂｌｅ１（表１）の単一測定の再現性及びＰＢＳ中のＰＡの再現性に匹敵する。更に、全血中の５０μＭ ＰＡの測定に使用される電極（Ｔａｂｌｅ１（表１）を参照）は、ＰＢＳ中の５０μＭ ＰＡの測定にも使用された。全血を拭き取り、４０μＬのＰＢＳ液滴で洗浄し、バックグラウンドが空のＰＢＳのバックグラウンドに戻ることを確認した後、５０μＭのＰＡで平均ピーク電流１．８３±０．０９μＭが得られた。これは１０１．７％の回収率を表し、全血測定後に恒久的な汚染がないことを示している。
図４のバックグラウンド電流にマトリックス効果がないことは、血漿及び全血試料に存在する内因性物質によって、顕著な干渉が引き起こされていないことを示している。それにもかかわらず、他のいくつかの薬物がパラセタモールの測定に干渉を引き起こす可能性がある。このため、パラセタモールの同時過剰摂取において、頻繁に摂取されるいくつかの薬物を試験した。薬物は、血液試料で予想されるよりもはるかに高い濃度で試験された。試験物質が干渉を引き起こすことが判明した場合、許容限度は、ＰＡ測定で５％未満の誤差を引き起こした干渉物質の最大濃度として定義した。図７は、１００μＭのイブプロフェン、ナプロキセン、アスピリンを含むＮＳＡＩＤ混合物、１ｍＭのサリチル酸（アスピリンの代謝産物）、１ｍＭのニコチン、１ｍＭのアモキシリン、１ｍＭのカフェインの非存在下及び存在下でのＤＰＶ走査を示している。ＰＡは、トラマドールやモルヒネ等のオピオイドと同時投与されることがよくある。また、オピオイドは、パラセタモールとの同時過剰摂取で最も頻繁に摂取される薬物群の１つである。その上、ナフィオンは、オピオイド、２つの一般的なオピオイドである、モルヒネと、コデイン及びヘロインの活性代謝産物の干渉物等の陽イオンを蓄積することが示されており、トラマドールの活性代謝産物であるｏ－デスメチルトラマドール（ＯＤＭＴ）についても研究されている。モルヒネとＯＤＭＴはどちらも生理学的条件下で陽イオンであり、フェノール官能基を有している。特に、モルヒネは、ＰＡとほぼ同じ電位で酸化することが示されている。このため、これら２つのオピオイドの干渉も試験した。
図７から、ＮＳＡＩＤ混合物、１ｍＭのサリチル酸、１ｍＭのアモキシリン、１ｍＭのニコチン、及び１ｍＭのカフェインは、５０μＭ ＰＡの信号で５％を超える干渉を引き起こさなかったことが明らかになった。２．５μＭのモルヒネと１０μＭのｏ－デスメチルトラマドールのはるかに低い許容限界を得た。比較的低い許容限界にもかかわらず、これらの濃度は治療濃度と比較して高濃度を表している。モルヒネとトラマドール中毒の致命的な場合でも、その濃度は試験濃度を下回っており、それぞれ約１．７５μＭと３．８μＭである。
Ｔａｂｌｅ１（表１）から分かるように、アッセイの再現性は、生理学的に関連する濃度範囲において３つの異なる濃度で３つの電極を測定することによって評価した。７．４％、５．５％、及び１．９％の相対標準偏差が、それぞれ５０μＭ、１００μＭ、及び５００μＭの濃度で得られた。これらの結果は、指を刺して２０μＬの全血を採取して、ＰＡを混ぜたＰＢＳ溶液で希釈し、試料をマイクロピペットで試験ストリップの上に移すことによって得られたことに注意しなければならない。したがって、ＲＳＤ値は、これらすべての工程からの累積誤差を表す。
周囲条件下で４か月間保管した後、電極の貯蔵寿命も試験した。同じ感度が達成され、優れた安定性を示した。同様に、Ａｇ参照電極の同様の動作も、１．５年の保管後に観察した。
開示された本発明の実施形態は、本明細書に開示された特定の構造、製造工程、又は材料に限定されず、当業者が認識するように、それらの同等物に拡張されると理解されなければならない。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的でのみ使用され、限定を意図するものではないことも理解されなければならない。
本明細書を通じて一つの実施形態又は一実施形態への言及は、その実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、又は特性が本発明の少なくとも一つの実施形態に含有されることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な場所における「一つの実施形態において」又は「一実施形態において」という語句の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指しているとは限らない。例えば、「約」又は「実質的に」等の用語を使用して数値に言及する場合、正確な数値も開示される。
本明細書で使用されるように、便宜上、複数の項目、構造要素、構成要素、及び／又は材料が共通のリストに提示され得る。ただし、これらのリストは、リストの各メンバーが別個で一意のメンバーとして個別に識別されているかのように解釈されなければならない。したがって、そのようなリストの個々のメンバーは、反対の指示がなければ、共通する群における説明のみに基づいて、同じリストの他のメンバーと事実上同等であると解釈されるべきではない。加えて、本発明の様々な実施形態及び実施例は、本明細書において、その様々な構成要素の代替物とともに参照され得る。そのような実施形態、実施例、及び代替物は、互いに事実上同等であると解釈されるべきではなく、本発明の別個の自律的な表現と見なされるべきであることが理解される。
更に、記載された特徴、構造、又は特性は、１つ又は複数の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。以下の説明では、本発明の実施形態を完全に理解するため、例えば、長さ、幅、形状等の多数の特定の詳細が提示される。しかしながら、当業者は、本発明が、特定の詳細の１種又は複数種なしで、又は他の方法、構成要素、材料等を使用して実施できることを認識するであろう。他の実例では、周知の構造、材料、又は操作は、本発明の態様を不明瞭にすることを避けるために、図示又は詳細に説明されていない。
前述の実施例は、１種又は複数種の特定の用途における本発明の原理を例示するが、発明の能力なしで、発明の原則と概念から逸脱することなく、形状、使用法、及び実施の詳細における多数の変更が、実施できることは、当業者には明らかであろう。したがって、以下の特許請求の範囲による場合を除いて、本発明が限定されることは意図されていない。
「含む」及び「含有する」という動詞は、この文書では、列挙されていない機能の存在を排除も要求もしない開放的な制限として使用されている。従属請求項に記載されている特徴は、特に明記しない限り、相互に自由に組み合わせることができる。更に、「ａ」又は「ａｎ」の使用、すなわち単数形の使用は、本文章全体を通して、複数形を除外するものではないことを理解されたい。
本発明の少なくとも一部の実施形態は、医療の専門的職業において産業上の用途を見出す。パラセタモール等の中性検体の過剰摂取が疑われる場合に、中性検体の定量的ポイントオブケア測定に使用するための使い捨て電気化学的試験ストリップの大量生産に適合した製作方法が記載されている。この方法により、導電性が高く、電気的に絶縁され、パターン化された炭素系電極が基板に印刷される。更に、優れた貯蔵寿命、長期間の安定性、短い水和時間を備え、スクリーン印刷された銀擬似参照電極が製造される。この試験ストリップを使用すれば、中毒が疑われる中性検体濃度を決定するのに十分な低い検出限界と十分に広い線形範囲が達成される。試験ストリップは、パラセタモールの過剰摂取及び／又は中毒が疑われる場合のパラセタモールの検出及び濃度の測定に特に役立つ。
開発された試験ストリップは、持ち運びが非常に簡単であり、パラセタモール中毒のスクリーニングのための素早いポイントオブケアアッセイに使用できる。
頭字語リスト
ＰＡ パラセタモール
ＵＡ 尿酸
ＡＡ アスコルビン酸
ＭＯ モルヒネ
ＣＯ コデイン
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＤＰＶ 微分パルスボルタンメトリー
ＰＥＴ ポリエチレンテレフタレート
ＰＡ パラセタモール
ＵＡ 尿酸
ＡＡ アスコルビン酸
ＭＯ モルヒネ
ＣＯ コデイン
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＤＰＶ 微分パルスボルタンメトリー
ＰＥＴ ポリエチレンテレフタレート
Claims (15)
- 炭素系作用電極と、
炭素系対電極と、
疑似参照電極と
を含む電極アセンブリがその上に堆積された基板を含む使い捨て多層試験ストリップであって、
疑似参照電極、作用電極及び対電極が、同一平面内に互いに隣接して配置されており、
試験ストリップが、電極を電圧源に直接接触させるための接点を含み、
試験ストリップが、選択透過性膜層を更に含み、
電極アセンブリ層の前記電極が、互いに電気的に分離されており、前記電極アセンブリ層が、基板と選択透過性膜層との間に配置されており、
選択透過性膜が、分析される試料中の１種又は複数種の電気的に中性な検体が選択透過性膜を通って電極アセンブリまで通過できるように適合された構造を有することを特徴とする、
ストリップ。 - 基板が、ポリマー及びガラスからなる群より選択され、好ましくは基板がポリカーボネート又はＰＥＴ等のポリマーである、請求項１に記載のストリップ。
- 炭素系電極の一方又は両方が、四面体非晶質炭素等の非晶質炭素、ダイヤモンド様炭素、グラファイト、グラフェン、カーボンナノチューブ、及びそれらの混合物からなる群より選択される炭素を含む、請求項１又は２に記載のストリップ。
- 疑似参照電極が銀を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のストリップ。
- 疑似参照電極が銀からなる、請求項１から４のいずれか一項に記載のストリップ。
- 選択透過性膜が、ナフィオン、セルロースアセテート、従来の透析膜、ポリビニルスルホネート、カルボキシメチルセルロース、ポリリジン、過酸化ポリピロール及び他のスルホン化ポリマーからなるポリマーの群より選択される膜材料を含み、好ましくは、膜がナフィオンを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のストリップ。
- 選択透過性膜の構造が、ストリップに塗布された膜材料の１つ又は複数の層から形成され、それによって膜材料層の積重ねが選択透過性膜を形成する、請求項１から６のいずれか一項に記載のストリップ。
- 選択透過性膜が、５０～４００ｎｍ、好ましくは７５～２５０ｎｍ、適切には１００～２００ｎｍの範囲の厚さを有する、請求項１から７のいずれか一項に記載のストリップ。
- 参照データを格納するように構成されたメモリと、
少なくとも１個の処理コアと
を備える装置であって、
処理コアが、
請求項１から８のいずれか一項に記載の多層試験ストリップからの情報を処理する、
請求項１から８のいずれか一項に記載のストリップからの情報と参照データとを比較する、及び
請求項１から８のいずれか一項に記載のストリップからの処理された情報に基づいて結論を出す
ように構成されている、
装置。 - 試料中の電気的に中性な検体を検出する方法であって、
試料を準備する工程と、
試料を多層試験ストリップの電極アセンブリの作用電極及び対電極と電気的に接触させる工程と、
作用電極と対電極との間の電圧を変化させる工程と、
作用電極と対電極との間に印加された電圧と関連づけて、作用電極と対電極との間の電流を測定する工程と、
試料中の１種又は複数種の検体の電流特性の変化を検出する工程と
を含む、方法。 - 試料中の電気的に中性な検体を検出する方法であって、
試料を準備する工程と、
試料を請求項１から８のいずれか一項に記載の多層試験ストリップの電極アセンブリの作用電極及び対電極と電気的に接触させる工程と、
作用電極と対電極との間の電圧を変化させる工程と、
作用電極と対電極との間に印加された電圧と関連づけて、作用電極と対電極との間の電流を測定する工程と、
試料中の１種又は複数種の検体の電流特性の変化を検出する工程と
を含む、方法。 - 作用電極（２）と対電極（４）との間の電圧が、ある走査速度で、－０．２Ｖ～０．８Ｖで、好ましくは０．１Ｖ～０．６Ｖで走査される、請求項１０又は１１に記載の方法。
- 走査速度が５～１０００ｍＶ／秒の範囲である、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法。
- 多層試験ストリップを製造する方法であって、
ＳＷＣＮＴネットワークを準備する工程と、
ＳＷＣＮＴネットワークを基板に押し付けて、炭素系電極を形成する工程と、
レーザーパターニングにより電極を分離する工程と、
銀をスクリーン印刷して、炭素系作用電極及び炭素系対電極と隣接する銀擬似参照電極を形成する工程と、
各電極に銀の接触パッドをスクリーン印刷する工程と、
電極を選択透過性膜層で被覆する工程と
を含み、
被覆工程が、所定の厚さの選択透過性膜で電極を被覆するために適合されることを特徴とする、
方法。 - 請求項１から８のいずれか一項に記載の多層試験ストリップを製造するための、請求項１４に記載の方法。
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