JP2023525043A - ニューロパチーの処置のための方法およびデバイス - Google Patents

ニューロパチーの処置のための方法およびデバイス Download PDF

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Abstract

本明細書では、末梢ニューロパチーの評価、診断、防止、および処置のための方法、デバイス、およびシステムが開示される。数ある中でも、例えば、本明細書に記載されるシステム、デバイス、および方法は、本明細書に開示される様々な疾患、障害、または状態、例えばニューロパチーの、早期の正確な検出および処置の課題の少なくとも一部を特定し、それに対処する。一部の実施形態では、提供されるシステムおよび方法は、ポータブルであり、使用し易く、無線であり、診療所、クリニックまたは最終的には自宅で投与することができ、また、正確な、特異的な、非侵襲的な、痛みがなく、送達し易く、早期に開始されるニューロパチーの診断および処置システムが現在存在しないため、現在の市場の空白を埋めることができるはずである。

Description

関連出願への相互参照
本願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる２０２０年５月８日出願の米国仮出願第６３／０２２，２５８号に基づく優先権を主張している。
背景
末梢ニューロパチー（ＰＮ）は、脳および脊髄からおよびそれらへ、身体のその他の部分からおよびその部分へメッセージを伝える神経が、損傷を受けているかまたは罹患している場合にもたらされる状態を指す。推定３０００万のアメリカ人が、この痛みを伴う衰弱性の疾患に罹患しており、この疾患は、皮膚において始まり、体内へと移動し、疼痛、感覚消失、知覚麻痺、およびさらには四肢切断を含む複雑な一連の症状を引き起こす、遠位神経からの進行性の逆行性神経死（dying back）を特徴とする。これらの劇的な臨床転帰は、ニューロパチーの早期のまたは十分に高感度な診断を提供することができない標準未満の診断ツールに起因することが多い。ある特定の末梢ニューロパチーについては、早期のかつ／またはより高感度／機能的な診断により、介入がさらなる減退を防止できるようになる。
現在、ＰＮの治癒法はなく、処置は、主に対症的である（例えば、疼痛緩和のための鎮痛剤）。しかし、早期の検出およびモニタリングにより、現在研究中の新規な処置を用いてニューロパチーの進行を停止させ、疾患を潜在的に逆転させる介入の可能性が得られる。新しい治療が入手可能になり、使用されると、神経回復および再成長のモニタリングも臨床的に必要である。したがって、ＰＮの早期の診断、モニタリング、防止、および処置のための改善された診断システムおよび方法が、依然として必要である。
要旨
本明細書では、疾患をより良く制御することを目標として、とりわけ、ニューロパチーの早期に開始される、高感度な、かつ／または機能的な検出を提供することができる生物医学的デバイスに関するシステム、方法、およびデバイスが提示される。臨床的進行中のニューロパチー（疾患は時間と共に退行する）の早期検出により、臨床医は、公知の場合のニューロパチーの原因を軽減することが可能になる（例えば、糖尿病のためのグルコース調節、化学療法薬の中断または切替え、ニューロパチー性化学物質を含み得る環境の改善、自己免疫疾患の処置など）。一部の実施形態では、本明細書に記載されるシステムおよび方法は、ニューロパチーの急速なまたはより速い検出を可能にし、これにより、臨床医には、さらなる減退を介入が防止できるようにするより迅速な診断時間が提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるシステムは、例えば、特に小径自由神経線維について、ニューロパチーの正確な、早期の、かつ／または機能的な検出を提供するだけでなく、疾患の防止および処置のための処置（例えば、治療剤、刺激）の送達も可能にする（例えば、経皮送達を介して、例えば、本明細書に記載されるアレイの少なくとも一部のニードルを介して）、「診断治療（theragnostic）」（治療および診断）システムとして利用され得る。さらに一部の実施形態では、本明細書に記載されるデバイスは、例えば、神経再成長を刺激し、および／または疼痛を制御するための処置の送達を可能にする。本明細書に記載されるアレイのニードルが到達する皮膚および下層組織層を標的とした他の処置を、同じ患者の他のまたは関連の病状を処置するために送達することもできるだろう。様々な実施形態に従って提供されるシステムは、特定の疾患、障害または状態の、相対的に痛みがない非侵襲的な検査、診断、およびさらには処置を可能にし得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法、デバイス、およびシステムは、生物学的試料の収集、処置、例えば治療剤および神経刺激の送達、ならびに神経再成長のモニタリングを促進する。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法、システム、および／またはデバイスは、医学的介入後（例えば、神経移植、治療剤投与後、または神経刺激後）の神経再成長、ならびに／または目的の疾患、障害もしくは状態に対応する症状の進行および／もしくは退行をモニタリングするために使用され得る。ニューロパチーの文脈では、このような診断および／または介入の潜在的可能性は、数百万人の患者のクオリティオブライフを改善し、したがって鎮痛薬、ニューロパチー関連傷害、および四肢切断にかかる医療費を抑えることができる。また、改善された検出および診断により、臨床医は、患者との意思疎通および検査における時間と費用を抑えることができる。
数ある中でも、例えば、本明細書に記載されるシステム、デバイス、および方法は、本明細書に開示される様々な疾患、障害、または状態、例えばニューロパチーの、早期の正確な検出および処置の課題の少なくとも一部を特定し、それに対処する。一部の実施形態では、提供されるシステムおよび方法は、ポータブルであり、使用し易く、無線であり、診療所、クリニックまたは最終的には自宅で投与することができ、また、正確な、特異的な、非侵襲的な、痛みがなく、送達し易く、早期に開始されるニューロパチーの診断および処置システムが現在存在しないため、現在の市場の空白を埋めることができるはずである。また、神経完全性の機能的および定量的な、偏りのないアセスメントを提供することによって、他のニューロパチー検査の大半がそうであるように、主観的な患者の自己申告をなくすことも臨床医にとって有益である。この検査プラットフォームはさらに、ポータブルであり、低価格であり、使い捨てであり（例えば、アレイだけ）、操作し易く、迅速である（例えば、平均５～１０分の検査時間）ことによって、臨床検査を改善する。
一態様では、本開示は、ニューロパチーについて対象を評価および／もしくは処置し、ならびに／または対象の神経健康、神経機能および／もしくは神経再成長を評価する方法を提供する。一部の実施形態では、このような方法は、デバイス（例えば、本明細書に開示される）を、対象の皮膚表面上または表面下に置くステップと、デバイスの１つまたは複数のニードルを、対象の皮膚および／または皮下組織に挿入するステップと、１つまたは複数の挿入されたニードルの少なくとも１つを使用して、対象を評価および／または処置するために、一定期間にわたって、電気測定、刺激（例えば、機械的刺激、熱的刺激など）、流体サンプリング、および１種または複数の治療剤の投与の１つまたは複数を実施するステップを含み得る。一部の実施形態では、方法は、実施された電気測定を、類似の対照電気測定と比較することによって、対象がニューロパチーに罹患している可能性を決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、対照電気測定は、対照である健康な対象、疾患の進行のより早期に採取された患者データ試料から、または対象の身体上の組織の健康な領域から得られる。
一部の実施形態では、実施するステップは、電気測定、刺激、流体サンプリング、および薬剤の投与の２つまたはそれよりも多くを実施することを含む。一部の実施形態では、例えば、このステップは、１つまたは複数の挿入されたニードルの少なくとも１つを使用して、対象を評価および／または処置するために、一定期間にわたって実施される。一部の実施形態では、電気測定を実施することは、神経コンダクタンスおよび／もしくは組織の電気的活動、ならびに／または局所的電場電位（例えば、細胞外記録）の尺度を得ることを含む。一部の実施形態では、例えば、１つまたは複数の挿入されたニードルは、その長さの一区間（例えば、ニードルの内部または外部）から記録される。一部の実施形態では、１つまたは複数の挿入されたニードルは、その先端から記録される（例えば、絶縁材料でコーティングされている場合）。一部の実施形態では、１つまたは複数の挿入されたニードルは、ニードルの長さ全体から記録される。一部の実施形態では、ニードルは、識別可能な電気シグナルを提供するために、アレイにおいて互いに任意の距離で存在し得る。
一部の実施形態では、電気測定をその期間にわたって実施するステップは、挿入されたニードルの少なくとも１つを介して、その期間にわたって電位（または電流）を測定することと（ここで、電位（または電流）は、参照電極に対して測定される）、測定された電位（または電流）と関連する神経コンダクタンスの尺度を決定することとを含む。一部の実施形態では、電気測定を実施することは、皮膚または皮下組織内の複数の標的深度のそれぞれにおいて、挿入された少なくとも１つのニードルの電位（または電流）を、一定期間にわたって測定することと、複数の標的深度のそれぞれに関して、標的深度について測定された電位（または電流）と関連する神経コンダクタンスの尺度を決定することとを含む。一部の実施形態では、複数の標的深度は、ニューロパチーと関連する皮膚および／または皮下組織内の２つまたはそれよりも多い深度を含む。
一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度は、所与の期間に測定された電位（または電流）最大値の特性周波数に基づいて決定される。一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度は、所与の期間に測定された電流の特性振幅に基づいて決定される。一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度は、所与の期間に測定された電位（または電流）最大値と関連する特性電圧に基づいて決定される。一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度は、所与の期間に測定された電位（または電流）の特性電圧レベルに基づいて決定される。一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度は、アレイの挿入された各ニードルから取得した、測定された電位（または電流）の平均値に基づいて決定される。一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度は、所与の期間に測定された電位（または電流）最小値の特性周波数に基づいて決定される。一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度は、所与の期間に測定された電位（または電流）最小値と関連する特性電圧に基づいて決定される。一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度は、電圧または電流パルス率（例えば、所与の期間の）に基づいて決定される。一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度は、電圧または電流パルス振幅（例えば、所与の期間の）に基づいて決定される。一部の実施形態では、複数の標的深度のそれぞれにおける神経コンダクタンスの尺度は、皮膚表面から内側への距離の関数としての、逆行性神経死の測定値を含む。一部の実施形態では、逆行性神経死の測定値は、複数の標的深度の１つまたは複数に１つまたは複数の治療薬の送達の尺度を提供する。一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度は、所与の期間にわたる（例えば、時間的シグネチャー）、列を成して発火する電気的スパイク列（例えば、スパイク列）によって決定される。一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度は、所与の期間にわたる（例えば、時間的シグネチャーの期間）、列を成して発火する連続電気的スパイク（例えば、スパイク列）間の持続時間によって決定される。一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度は、所与の期間にわたる（例えば、時間的シグネチャーの平均期間）、列を成して発火する連続電気的スパイク（例えば、スパイク列）間の平均持続時間によって決定される。一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度は、所与の期間にわたる電気的活動のバースト（例えば、電気的スパイク、または電圧、電流、周波数などの変化）によって決定される。一部の実施形態では、神経機能の尺度は、所与の期間にわたる局所的電場電位（ＬＦＰ）の測定によって決定される。
一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度を決定するステップは、所与の期間に測定された電位（または電流）最大値の特性周波数を決定することと、神経コンダクタンスの尺度を決定するために特性周波数を所定の閾値周波数と比較することとを含む。一部の実施形態では、所定の閾値周波数は、健康な対象から得られる。一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度を決定するステップは、所与の期間に測定された電位（または電流）最大値と関連する特性値を決定することと、神経コンダクタンスの尺度を決定するために、特性値を所定の閾値の値と比較することとを含む。一部の実施形態では、特性値は、所与の期間中に測定された電位（または電流）の１つまたは複数の最大値の平均値である。一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度を決定するステップは、所与の期間に測定された電位（または電流）の特性電圧（または電流）レベルを決定することと、神経コンダクタンスの尺度を決定するために、特性電圧（または電流）レベルを所定の閾値の値と比較することとを含む。一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度を決定するステップは、所与の期間に測定された電位（または電流）の特性振幅を決定することと、神経コンダクタンスの尺度を決定するために、特性振幅を所定の閾値の値と比較することとを含む。一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度を決定するステップは、所与の期間に測定された電位（または電流）における、活動電位の特性形状、化合物の活動電位の持続時間、興奮性電位、または電気的活動の波を決定することを含む。一部の実施形態では、所定の閾値の値は、健康な対象から得られる。一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度を決定するステップは、所与の期間に測定された電位（または電流）におけるニューロン発火の特性パターンを決定することと、神経コンダクタンスの尺度を決定するために、ニューロン発火の特性パターンを所定の閾値パターンと比較することとを含む。一部の実施形態では、所定の閾値パターンは、健康な対象から得られる。一部の実施形態では、神経コンダクタンスの尺度を決定するステップは、電気的活動が記録される組織深度を決定することを含む。
一部の実施形態では、実施するステップは、１つまたは複数の挿入されたニードルを使用して、皮膚および／または皮下組織から対象の間質液をサンプリングすることと、サンプリングされた間質液の特質に少なくとも部分的に基づいて、対象の疾患の進行状況を決定することとを含む。
一部の実施形態では、実施するステップは、１つまたは複数の挿入されたニードルの少なくとも１つを使用して、対象を評価および／または処置するために、一定期間にわたって、１種または複数の治療剤を投与することを含む。一部の実施形態では、対象へ１種または複数の治療剤を投与することは、疾患の進行を逆転させるおよび／または防止する。一部の実施形態では、対象へ１種または複数の治療剤を投与することは、対象の皮膚および／または皮下組織に１種または複数の治療剤を提供することを含む。
一部の実施形態では、１種または複数の治療剤は、薬理学的阻害剤、成長因子、遺伝子治療剤、薬物、生物製剤（biological）、またはそれらの組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、実施するステップは、１つまたは複数の挿入されたニードルの少なくとも１つを使用して、対象を評価および／または処置するために、一定期間にわたって刺激する（例えば、１つまたは複数の神経を）ことを含む。一部の実施形態では、刺激は、対象の皮膚または皮下組織を電気的に刺激して、疾患の進行を防止するおよび／または逆転させることによって達成される。一部の実施形態では、温度調節による刺激は、対象の皮膚および／または皮下組織を加熱または冷却することを含む。一部の実施形態では、冷却することは、氷、熱電冷却器などを使用して実施される。一部の実施形態では、加熱することは、加熱パッドなどを使用して実施される。一部の実施形態では、刺激は、対象の皮膚および／または皮下組織を機械的に刺激することによって達成される。一部の実施形態では、刺激するステップは、機械的振動を提供し、それによって、１つまたは複数の挿入されたニードルの近傍の筋肉および／または他の組織を機械的に刺激して神経再成長を刺激するための手段を使用することで実施される。
別の態様では、本開示は、対象のニューロパチーを評価、診断、防止、および／または処置するためのシステムであって、デバイスと、流体流を提供するための手段と、デバイスからデータを受け取り、デバイスを制御するように構成されている１つまたは複数のプロセッサー（例えば、デジタルプロセッサー）および関連エレクトロニクスとを含む、システムを提供する。一部の実施形態では、１つまたは複数のプロセッサー（例えば、デジタルプロセッサー）および関連エレクトロニクスは、デバイスから受け取ったデータをフィルター／処理するように構成されている。一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムは、システムに電力を供給するためのバッテリーをさらに含む。一部の実施形態では、システムは、例えば、Ｗｉ－Ｆｉおよび／またはＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）によって、データを操作デバイスにおよび操作デバイスから無線で交換するための無線伝達モジュールをさらに含む。一部の実施形態では、システムは、ＰＣカードおよび／または増幅器をさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるデバイスは、流体流を提供するための手段を含み得る。一部の実施形態では、流体流を提供するための手段は、機械式ポンプおよび／またはシリンジポンプであるか、またはそれを含む。例えば、一部の実施形態では、流体流を提供するための手段は、デバイスの少なくとも１つの中空ニードルに流体連結されている。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムのプロセッサーは、本明細書に開示されるいずれか１つまたは複数の方法を実施するように構成されている。一部の実施形態では、プロセッサーは、対象がニューロパチーに罹患しているというプロセッサーによる決定に応答して、デバイスの中空ニードルを介して、対象の皮膚および／または皮下組織に流体を自動的に提供するように構成されている。一部の実施形態では、流体は、１種または複数の治療剤を含む。
別の態様では、本開示は、基材、および基材上または基材を通して配置されたニードルのアレイを含むデバイスを提供する。一部の実施形態では、アレイの１つまたは複数のニードルは、ニードルの長さ全体にわたって中空である。一部の実施形態では、本明細書に開示されるアレイは、アレイの少なくとも１つの中空ニードルを通して流体輸送を可能にするように構成されている。一部の実施形態では、本明細書に開示されるアレイは、１つまたは複数の電気シグナルを受け取り、かつ通信するように構成されている。一部の実施形態では、アレイのニードルの少なくとも１つ（例えば、挿入されたニードル）は、電気シグナルを、対象（例えば、対象の貫通された組織）に、および／またはその対象から伝達することができる。
一部の実施形態では、少なくとも２つまたはそれよりも多くのニードルは、異なる長さである。一部の実施形態では、ニードルの長さは、１０μｍ～１２ｍｍの間である。一部の実施形態では、アレイの１つまたは複数のニードルは、マイクロニードルである。一部の実施形態では、ニードルの外径は、１００μｍまたはそれよりも大きい。一部の実施形態では、ニードルの内径は、１０μｍまたはそれよりも大きい。一部の実施形態では、１つまたは複数のニードルの長さは、電気測定を可能にするように構成されている。一部の実施形態では、１つまたは複数のニードルの長さは、対象の皮膚および／または皮下組織内の標的深度への治療薬の送達を可能にするように構成されている。
一部の実施形態では、本明細書に開示される基材および／またはアレイは、対象の皮膚および／または皮下組織への１つまたは複数のニードルの貫通深度の調整を可能にし、それによって、対象の皮膚および／または皮下組織内の複数の標的深度で測定および／または処置を可能にするように構成されている。一部の実施形態では、１つまたは複数のニードルの貫通深度は、調整可能なスペーサーを使用して構成されている。一部の実施形態では、基材は、可撓性バッキングであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、基材は、正方形、長方形、または様々な身体部分の湾曲に適合するのに適した他の形状である。一部の実施形態では、基材は、少なくとも１平方インチの表面積を有する。一部の実施形態では、基材は、最大８インチの少なくとも１つの寸法を有する。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるアレイの１つまたは複数のニードルは、ステンレス鋼、ケイ素、白金、金、銀、銅、任意の導電性金属、またはそれらの任意の組合せであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、アレイの１つまたは複数のニードルは、上皮、真皮、または皮膚のさらに下に（例えば、脂肪または筋組織などに）まで皮膚を貫通するための第１のコーティングをさらに含む。一部の実施形態では、アレイの１つまたは複数のニードルは、電気シグナルを絶縁するための第２のコーティングをさらに含む。一部の実施形態では、アレイの１つまたは複数のニードルは、２つまたはそれよりも多くのコーティングを含む。一部の実施形態では、アレイの１つまたは複数のニードルは、導電性材料でコーティングされている。一部の実施形態では、アレイの１つまたは複数のニードルは、導電性材料で少なくとも部分的に充填されている。一部の実施形態では、導電性材料は、ステンレス鋼、ケイ素、白金、金、銀、銅、ポリマー、任意の金属、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、１つまたは複数のニードルは、中空の開口部を通して導電性ワイヤーを含む。一部の実施形態では、アレイの１つまたは複数のニードルは、非導電性材料であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のニードルは、非導電性材料で少なくとも部分的に充填またはコーティングされている。
一部の実施形態では、ニードルの１つまたは複数は、刺激電極である。一部の実施形態では、１つまたは複数のニードルは、参照電極または接地電極である。
一部の実施形態では、アレイの少なくとも１つの中空ニードルを通る流体輸送は、双方向的であり得る。一部の実施形態では、流体輸送は、本明細書に開示されるデバイスと、対象の皮膚、間質液、および／または皮下組織の１つまたは複数との間に存在する。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるデバイスは、加熱または冷却機構をさらに含む。一部の実施形態では、本明細書に開示されるデバイスは、刺激機構をさらに含む。一部の実施形態では、刺激機構は、電気的である。一部の実施形態では、電気的刺激は、最大刺激に必要とされるよりもおよそ２０％高い電圧／電流の施与によって達成される。一部の実施形態では、刺激機構は、機械的である。一部の実施形態では、機械的刺激は、振動によって達成される。一部の実施形態では、刺激機構は、温度調節によるものである。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるデバイスおよび／またはシステムは、３Ｄプリントされるか、またはその他の方法で製作される。
本開示の前述のおよび他の目的、態様、特色、および利点は、以下の説明を添付の図と共に参照することによって、より明らかになり、より良く理解されよう。
図１ａは、例示的な実施形態に従う、本明細書に記載される診断治療デバイス／システムの模式図である。模式図は、有線Ｉ／Ｏ（入力／出力）を有するニードルアレイを示している。
図１ｂは、例示的な実施形態に従う、本明細書に記載される診断治療デバイス／システムの模式図である。模式図は、無線Ｉ／Ｏ（入力／出力）を有するニードルアレイを示している。
図２は、例示的な実施形態に従う、疾患の進行を示す模式図である。一部の実施形態では、ＰＮは、皮下脂肪組織までに及び、皮膚内側からの逆行性神経死を伴う。皮膚を超えて下層脂肪組織までに及ぶＰＮは、脳と脂肪との通信の破壊に起因して、全体的代謝機能不全に寄与する。
図３は、例示的な実施形態に従う、（ｉ）肥満に伴うニューロパチー（パネルＡおよびＢ）、および（ｉｉ）高齢化に伴うニューロパチー（パネルＣおよびＤ）を有するヒトおよびマウスの皮下脂肪組織における、タンパク質レベルの測定値を示す。
図４は、神経コンダクタンスのステンレス鋼ニードルによる記録および可溶化した材料の真皮下への送達の結果を示す。（Ａ）本明細書に開示されるシステム（すなわち、ニードル（例えば、マイクロニードル）アレイを含む）を使用して、マウス側腹部皮膚から神経コンダクタンスを記録した。青色の縦線は、記録された化合物の活動電位を示している。（Ｂ）個々のニードルにより、マウスの皮下脂肪組織に２％エバンスブルー色素を真皮下に送達した。（Ｃ）色素により染色された鼠径部の皮下脂肪デポーの写真であり、記録されたニューロパチー欠損を有するエリアへの、記録用ニードルを介する直接的な標的化物質の送達の実行可能性を実証している。
図５は、糖尿病性末梢ニューロパチーの公知の食餌誘発性および遺伝的モデルにおける、ある特定の実施形態を試験するための例示的な研究の模式図である。
図６は、本明細書に開示されるデバイスとコンピューターデバイスとの間のシグナル増幅および無線通信を含むオンサイト処理における使用のためのシステムの模式図である。Ａ．ＤＥＮモジュールプロトタイプとＦＯＸ－ＤＥＮソフトウェアとの間の、オンサイトシグナル増幅および有線通信の模式図。有線Ｉ／Ｏを有するニードルアレイが、コンピューター上のシグナル処理ハードウェアに接続されている。Ｂ．ＤＥＮモジュールプロトタイプとＦＯＸ－ＤＥＮソフトウェアとの間の、ｉｎ ｓｉｔｕシグナル増幅および無線通信の模式図。電気的活動の記録は、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）またはＷｉＦｉを介してデータ処理ソフトウェア（例えば、コンピューターまたはタブレット上のアプリケーション）に伝達される。
本開示の特色および利点は、下記の詳細な説明を図面と共に解釈する場合に、より明らかになり、図の類似の参照文字は、全体にわたって対応する要素を特定している。図面では、類似の参照番号は、一般に、同一の、機能的に類似の、および／または構造的に類似の要素を示す。
定義
本願では、文脈から別段明らかでない限り、（ｉ）「１つの（ａ）」という用語は、「少なくとも１つの」を意味すると理解することができ、（ｉｉ）「または」という用語は、「および／または」を意味すると理解することができ、（ｉｉｉ）「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、項目別の成分またはステップが、それら自体によって提示されていようと、１種または複数の追加の成分またはステップと一緒に提示されていようと、それらを包含すると理解することができ、（ｉｖ）「約」および「およそ」という用語は、当業者によって理解され得る通り、標準偏差が可能であると理解することができ、（ｖ）範囲が提供される場合、エンドポイントが含まれる。
約：ある値に言及して本明細書で使用される「約」という用語は、言及された値の文脈において類似の値を指す。一般に、当業者はその文脈に精通しており、その文脈における「約」によって包含される関連分散度を認識されよう。例えば、一部の実施形態では、「約」という用語は、言及された値の２５％以内、２０％以内、１９％以内、１８％以内、１７％以内、１６％以内、１５％以内、１４％以内、１３％以内、１２％以内、１１％以内、１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、またはそれ未満以内の範囲の値を包含し得る。
薬剤：一般に、「薬剤」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、ポリペプチド、核酸、糖類、脂質、小分子、金属、またはその組合せもしくは複合体を含めた任意の化学的クラスの化合物または実体を指すために使用され得る。適切な環境において、文脈から当業者に明らかになる通り、用語は、細胞もしくは生物、またはその画分、抽出物もしくは成分であるか、またはそれを含む実体を指すために利用され得る。代替としてまたは追加として、文脈から明らかになる通り、用語は、自然に見出され、および／または自然から得られるという点で、天然産物を指すために使用され得る。ある場合には、やはり文脈から明らかになる通り、用語は、人の手の作用により設計、遺伝子操作、および／もしくは生成されており、ならびに／または自然に見出されないという点で人工である、１つまたは複数の実体を指すために使用され得る。一部の実施形態では、薬剤は、単離されたまたは純粋な形態で利用され得、一部の実施形態では、薬剤は、粗製形態で利用され得る。一部の実施形態では、潜在的薬剤は、例えば、それに含まれる活性剤を特定するか、または特徴付けるためにスクリーニングされ得る、コレクションまたはライブラリーとして提供され得る。ある場合には、「薬剤」という用語は、ポリマーであるか、またはそれを含む化合物または実体を指すことができ、ある場合には、用語は、１つまたは複数のポリマー部分を含む化合物または実体を指すことができる。一部の実施形態では、「薬剤」という用語は、ポリマーではない、ならびに／あるいは任意のポリマーおよび／または１つもしくは複数の特定のポリマー部分を実質的に含まない、化合物または実体を指すことができる。一部の実施形態では、用語は、任意のポリマー部分を欠くか、または実質的に含まない化合物または実体を指すことができる。
生体適合性：「生体適合性」という用語は、本明細書で使用される場合、例えばｉｎ ｖｉｖｏで生体組織と接触させて置かれる場合、このような組織に対して著しい害を引き起こさない材料を指す。ある特定の実施形態では、材料は、細胞に対して毒性でない場合、「生体適合性」である。ある特定の実施形態では、材料は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞へのそれらの添加が、２０％もしくはそれ未満の細胞死をもたらす場合、および／またはｉｎ ｖｉｖｏでのそれらの投与が、著しい炎症もしくは他のこのような有害効果を生じない場合、「生体適合性」である。
生物学的試料：本明細書で使用される場合、「生物学的試料」という用語は、典型的に、本明細書に記載される通り、目的の生物学的供給源（例えば、組織または生物または細胞培養物）から得られたまたは誘導された試料を指す。一部の実施形態では、目的の供給源は、生物、例えば動物またはヒトを含む。一部の実施形態では、生物学的試料は、生物学的細胞であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、生物学的試料は、生物学的組織または流体であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、生物学的試料は、血液；血液細胞；組織（例えば、皮膚）もしくは細針生検試料；細胞を含有する体液；浮遊性（free floating）核酸；リンパ；皮膚スワブ；細胞外液、間質液およびそれに含有される分子、他の体液（例えば、汗）、分泌物、および／もしくは排出物；ならびに／またはそれらに由来する細胞などであっても、それを含んでいてもよい。一部の実施形態では、生物学的試料は、間質液であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、生物学的試料は、個体から得られた細胞であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、得られた細胞は、試料が得られた個体からの細胞であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、試料は、目的の供給源から任意の適切な手段によって直接的に得られた「一次試料」である。例えば、一部の実施形態では、生物学的一次試料は、生検（例えば、細針吸引または組織生検）、外科手術、体液（例えば、血液、リンパ、糞便など）の収集などからなる群から選択される方法によって得られる。一部の実施形態では、文脈から明らかになる通り、「試料」という用語は、一次試料を処理することによって（例えば、一次試料の１つもしくは複数の成分を除去することによって、または一次試料に１つもしくは複数の薬剤を添加することによって）得られる調製物を指す。例えば、半透過膜を使用して濾過する。このような「処理された試料」は、例えば、試料から抽出されるか、または一次試料を、ｍＲＮＡの増幅もしくは逆転写、ある特定の成分の単離および／もしくは精製などの技術に供することによって得られた核酸またはタンパク質を含んでいてもよい。
バイオマーカー：「バイオマーカー」という用語は、本明細書では、当技術分野でのその使用と一致して、その存在、レベル、度合い、タイプ、および／または形態が、目的の特定の生物学的事象または状態と相関しており、したがって、その事象または状態の「マーカー」であるとみなされる、実体、事象、または特徴を指すために使用される。ほんの数例を挙げると、一部の実施形態では、バイオマーカーは、特定の病状について、または特定の疾患、障害もしくは状態が発症、発生もしくは再発し得る可能性についてのマーカーであっても、それを含んでいてもよい。一部の実施形態では、バイオマーカーは、特定の疾患もしくは治療転帰、またはその可能性についてのマーカーであっても、それ含んでいてもよい。したがって、一部の実施形態では、バイオマーカーは、目的の関連する生物学的事象または状態の予測的なものであり、一部の実施形態では、バイオマーカーはその予後的なものあり、一部の実施形態では、バイオマーカーはその診断的なものである。バイオマーカーは、任意の化学クラスの実体であっても、それ含んでいてもよく、実体の組合せであっても、それ含んでいてもよい。例えば、一部の実施形態では、バイオマーカーは、核酸、ポリペプチド、脂質、炭水化物、小分子、無機物質（例えば、金属またはイオン）、またはそれらの組合せであっても、それを含んでいてもよい。一部の実施形態では、バイオマーカーは、細胞表面マーカーである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、細胞内にある。一部の実施形態では、バイオマーカーは、細胞の外側で検出される（例えば、分泌されるか、またはそうでなければ、細胞の外側で、例えば体液、例えば血液、間質液、涙、唾液などにおいて産生されるかもしくは存在する）。一部の実施形態では、バイオマーカーは、生物学的試料中に検出される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、遺伝的または後成的なシグネチャーであっても、それを含んでいてもよい。一部の実施形態では、バイオマーカーは、遺伝子発現シグネチャーであっても、それ含んでいてもよい。
比較できる：本明細書で使用される場合、「比較できる」という用語は、互いに同一ではあり得ないが、それらの間での比較を可能にするのに十分に類似しており、したがって、観察された差または類似性に基づいて結論を合理的に引き出し得ると当業者により認識される、２種またはそれよりも多くの薬剤、実体、状況、条件の組などを指す。一部の実施形態では、比較できる条件、環境、個体または集団の組は、複数の実質的に同一の特色および１つまたは少数の異なる特色によって特徴付けられる。当業者は、２つまたはそれよりも多くのこのような薬剤、実体、状況、条件の組などが比較できるとみなされるには、任意の所与の環境においてどれ程の度合いの同一性が必要とされるかを、文脈において理解されよう。例えば、当業者は、環境、個体、または集団の異なる組の下でまたはそれを用いて得られた結果または観察された現象の差が、変動したそれらの特色における変動によって引き起こされるかまたはその変動を示しているという合理的な結論を保証するのに十分な数およびタイプの、実質的に同一の特色によって特徴付けられる場合、環境、個体、または集団の組が互いに比較できることを認識されよう。
含む：命名された１つまたは複数の要素またはステップを「含む」として本明細書に記載される組成物または方法は、制限がなく、命名された要素またはステップが必須であるが、組成物または方法の範囲内に他の要素またはステップを加え得ることを意味する。また、命名された１つまたは複数の要素またはステップを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」）として記載される任意の組成物または方法は、命名された同じ要素またはステップ「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」（または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ」）、より制限された対応する組成物または方法も説明しており、組成物または方法が、命名された必須の要素またはステップを含んでおり、組成物または方法の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない追加の要素またはステップも含み得ることを意味すると理解される。また、命名された１つまたは複数の要素またはステップを「含む」またはそれ「から本質的になる」として本明細書に記載される任意の組成物または方法はまた、任意の他の命名されていない要素またはステップを除外して、命名された要素またはステップ「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」）、より制限されておりクローズエンドの対応する組成物または方法を説明していると理解される。本明細書に開示される任意の組成物または方法において、任意の命名された必須の要素またはステップの、公知のまたは開示される均等物は、その要素またはステップを置換し得る。
電気的活動：本明細書で使用される場合、「電気的活動」という用語は、臨床診断を決定する目的で皮膚内および皮膚下で測定された電気シグナルの任意の特徴（例えば、周波数、振幅、形状、電圧、速度、パターン、時間的シグネチャー、または他のもの）を指す。
導電性：本明細書で使用される場合、「導電性」という用語は、電流の流れを可能にする特質を指す。例えば、導電性材料は、金属、金属合金、導電性ポリマーまたはガラス状炭素であり得る。一部の実施形態では、導電性材料は、室温で１メートル当たり１０５シーメンス（Ｓ／ｍ）またはそれを超える伝導率を有する。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ：「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」という用語は、本明細書で使用される場合、多細胞生物内ではなく、人工的環境において、例えば試験管または反応容器において、細胞培養などにおいて生じる事象を指す。
ｉｎ ｖｉｖｏ：本明細書で使用される場合、多細胞生物、例えばヒトおよび／または非ヒト動物内で生じる事象を指す。細胞ベースの系の文脈では、用語は、多細胞生物における生細胞内で生じる事象（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系とは対照的に）を指すために使用され得る。
マイクロニードル：「マイクロニードル」という用語は、本明細書で使用される場合、一般に、皮膚を貫通するのに適した長さおよび形状を有する、１ミリメートル未満の直径を有する細長い構造を指す。一部の実施形態では、マイクロニードルは、皮膚に挿入されたときに神経と電気的に通信すると同時に、薬物送達のための効率的な経路を作り出す能力を提供するように配列され、構築される（それ自体またはデバイス内に）。一部の実施形態では、マイクロニードルは、マイクロニードルの長さに沿って一貫した直径を有する。一部の実施形態では、マイクロニードルは、マイクロニードルの長さに沿って変化する直径を有する。一部の実施形態では、マイクロニードルは、マイクロニードルの長さに沿って細くなる直径を有する。一部の実施形態では、マイクロニードルの直径は、皮膚を貫通する先端が最も狭い。一部の実施形態では、マイクロニードルは、中実であり得る。一部の実施形態では、マイクロニードルは、中空であり得る。一部の実施形態では、マイクロニードルは、管状であり得る。一部の実施形態では、マイクロニードルは、一端が封着され得る。一部の実施形態では、複数のマイクロニードルが利用される。一部の実施形態では、複数のマイクロニードルは、アレイ型式で利用される。一部の実施形態では、マイクロニードルは、約１μｍ～約２４，０００μｍの範囲内の長さを有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、少なくとも約５０μｍの長さを有することができる。
「ニューロパチー」または「末梢ニューロパチー」：本明細書で使用される場合、「ニューロパチー」および「末梢ニューロパチー」という用語は、一般に、例えば神経（例えば、末梢神経）に影響を及ぼす損傷または疾患によって引き起こされた機能不全を指す。ニューロパチーは、身体の影響を受けた部分における神経の電気的活動の、神経コンダクタンスの低下または異常と関連し得る。ニューロパチーは、特発性（すなわち、原因不明）であるか、または例えば疾患（例えば、糖尿病）、身体的外傷、遺伝的背景、および／もしくは感染症によって引き起こされ得る。
防止：「防止」という用語は、本明細書で使用される場合、特定の疾患、障害または状態の１つまたは複数の症状の開始の遅延、ならびに／または頻度および／もしくは重症度の低減を指す。一部の実施形態では、防止は、集団ベースでアセスメントされ、したがって、特定の疾患、障害または状態の１つまたは複数の症状の発症、頻度、および／または強度の統計的に有意な低下が、疾患、障害または状態に対して感受性のある集団において観察される場合、薬剤が疾患、障害または状態を「防止する」とみなされる。防止は、予め規定された期間に疾患、障害または状態の開始が遅延した場合に完全であるとみなされ得る。
リスク：文脈から理解される通り、疾患、障害、および／または状態の「リスク」は、特定の個体が疾患、障害、および／または状態を発症する可能性を指す。一部の実施形態では、リスクは、パーセンテージとして表される。一部の実施形態では、リスクは、０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％から１００％までである。一部の実施形態では、リスクは、参照試料または参照試料の群と関連するリスクに対するリスクとして表される。一部の実施形態では、参照試料または参照試料の群は、疾患、障害、状態および／または事象の公知のリスクを有する。一部の実施形態では、参照試料または参照試料の群は、特定の個体と比較できる個体からのものである。一部の実施形態では、相対的リスクは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも高い。
対象：本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、生物、典型的に哺乳動物（例えば、ヒト）を指す。一部の実施形態では、対象は、関連する疾患、障害または状態に罹患している。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害、または状態に対して感受性である。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害または状態の１つまたは複数の症状または特徴を示している。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害、または状態のいずれの症状も特徴も示していない。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害、または状態に対する感受性、またはそのリスクに特徴的な１つまたは複数の特色を有する対象である。一部の実施形態では、対象は、患者である。一部の実施形態では、対象は、診断および／または治療が投与されるおよび／または投与された個体である。
実質的に：本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、目的の特徴または特質のすべてまたはほぼすべての程度または度合いを示す質的な状態を指す。生物学的分野の当業者は、生物学的および化学的現象が、完了に向かうおよび／もしくは完了まで進行するか、または絶対的な結果を達成するもしくは回避するということは、仮にあるとしてもまれであることを理解されよう。したがって、「実質的に」という用語は、本明細書では、多くの生物学的および化学的現象に固有の、完全性の潜在的な欠如を捉えるために使用される。
治療剤：本明細書で使用される場合、「治療剤」という句は、一般に、生物に投与されると所望の薬理学的または臨床的効果を引き出す任意の薬剤を指す。一部の実施形態では、薬剤は、適切な集団にわたって統計学的に有意な効果を示す場合に、治療剤であるとみなされる。一部の実施形態では、適切な集団は、モデル生物の集団であり得る。一部の実施形態では、適切な集団は、ある特定の年齢群、性別、遺伝的背景、既存の臨床状態などの様々な判定基準によって定義され得る。一部の実施形態では、治療剤は、疾患、障害、および／または状態の１つまたは複数の症状または特色を、軽減する、寛解させる、緩和する、阻害する、防止する、その開始を遅延させる、その重症度を低減する、および／またはその発生率を低減するために使用することができる物質である。一部の実施形態では、「治療剤」は、ヒトへの投与のために販売され得る前に、政府機関によって承認されているか、または承認される必要がある薬剤である。一部の実施形態では、「治療剤」は、ヒトへの投与のために医学的処方箋が必要とされる薬剤である。
治療レジメン：「治療レジメン」は、この用語が本明細書で使用される場合、関連する集団にわたる投与が、所望のまたは有益な治療転帰と相関し得る投薬レジメンを指す。
処置する：本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」、または「処置すること」という用語は、疾患、障害、および／または状態の１つまたは複数の症状または特色を、部分的または完全に軽減する、寛解させる、緩和する、阻害する、防止する、その開始を遅延させる、その重症度を低減する、および／またはその発生率を低減するために使用される任意の方法を指す。一部の実施形態では、処置は、疾患、障害、および／または状態の徴候を示していない対象に投与され得る。一部の実施形態では、処置は、疾患、障害、および／または状態のごく早期の徴候を示す対象に、例えば疾患、障害、および／または状態と関連する病理を発症するリスクを低減する目的で投与され得る。
詳細な説明
数ある中でも、本開示は、とりわけ神経シグナル（例えば、神経コンダクタンス）を検出し、モニタリングすることができる新規な生物医学的システムの使用により、例えば、神経系と関連するある特定の障害または状態（例えば、ニューロパチーと関連する状態）の早期の検出、防止、および／または処置のためのシステムおよび方法を記載する。様々な実施形態に従って提供されるシステムおよび方法はまた、対象の局所環境（例えば、組織または体液）をサンプリングし、および／あるいは１つまたは複数の処置（例えば、新規な治療剤および／または神経刺激）を投与して、疾患、障害、または状態の進行を潜在的に遅延させるおよび／もしくは防止するか、または処置する能力を含み得る。一部の実施形態では、本開示は、ニューロパチーを処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、糖尿病性末梢ニューロパチー（ＤＰＮ）、化学療法誘発性ニューロパチー（ＣＩＰＮ）、ＨＩＶもしくはＡＩＤＳ誘発性ニューロパチー、および／または特発性末梢ニューロパチー（ＩＰＮ）、特定できる公知の原因がないニューロパチー（例えば高齢化に伴う）の１つまたは複数のための処置を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＤＰＮについての診断、防止、および処置のためのシステムおよび方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記載される通り提供されるシステムおよび方法は、電気シグナル（例えば、本明細書に記載される通り、局所的電場電位、神経コンダクタンスなど）を記録するだけでなく、例えばバイオマーカー分析のために生体液をサンプリングし、さらには１つまたは複数の処置、例えば１種もしくは複数の治療剤および／または１つもしくは複数の刺激形態を、非侵襲（または最小限に侵襲）的に投与することもできる。物質の送達はまた、電気測定前またはその間に神経活動を刺激するために利用され得る（例えば、カチオンチャネルＴＲＰＶ１を発現する皮膚および皮下脂肪の感覚神経を刺激するためのカプサイシンの送達）。一部の実施形態では、ニードルのアレイは、所与の適用に適した表面積内で電気測定および／または対象の体液のサンプリングを可能にするように構成されている。一部の実施形態では、ニードルのアレイは、所与の適用に適した表面積内で電気測定および／または処置の送達を可能にするように構成されている。一部の実施形態では、本明細書に記載されるシステムおよび方法は、電気シグナル（例えば、本明細書に記載される通り、電圧、電流、局所的電場電位、神経コンダクタンスなど）を記録して、皮膚表面下の神経の神経コンダクタンスの尺度を計算するために使用される。一部の実施形態では、ニードルのアレイのサブセットは、電気シグナルを記録し、測定するために使用され得ると同時に、ニードルのアレイの異なるまたはさらには同じサブセットが、対象の体液をサンプリングするおよび／または処置を投与するように構成されている。
一部の実施形態では、処置は、治療剤であっても、それを含んでいてもよい。一部の実施形態では、治療剤は、薬物治療であっても、それを含んでいてもよい。一部の実施形態では、処置は、例えば温度ベースの（例えば、加温対冷却）刺激、または機械的（例えば、振動）刺激による神経刺激（例えば、瀕死の神経の再成長を惹起するため）であっても、それを含んでいてもよい。
本明細書に開示されるシステムおよび方法は、皮膚表面からの様々な深度から神経記録を得るために使用され得る。一部の実施形態では、ニードルは、神経記録（すなわち、電気測定）を得るために使用され得る。一部の実施形態では、ニードルの長さおよび貫通深度は、神経記録を得ることができる深度を決定付ける。一部の実施形態では、神経記録は、対象から、皮膚表面において、または皮膚表面のすぐ下の１つもしくは複数の副層中のいずれかから得ることができる。さらに一部の実施形態では、ニードルは、バイオマーカー分析のために使用され得る生物学的試料を対象から得るために使用され得る。したがって、本明細書に開示されるシステムおよび方法は、開示される疾患、障害、または状態のために早期の診断および介入を可能にし、数百万人の患者にクオリティオブライフを改善する見込みを提供する。
一部の実施形態では、疾患、障害、または状態の検出および診断、神経シグナル（すなわち、本明細書に開示される電気シグナル、例えば電圧、コンダクタンスなど）の記録、ならびに処置の投与は、皮膚の１つまたは複数の成分との開示のシステムの相互作用および／またはそれへの貫通により達成される（例えば、経皮的に）。これにより、様々な疾患、障害、および状態の、最小限に侵襲的な無痛性の検出、記録、サンプリング、および処置が可能になるが、これは現在、患者にとって入手不可能な機能性である。例えば、現在、ニューロパチーの診断は、患者に極度の不快感を引き起こし、患者の生活を乱す後期ニューロパチーを検出する、高度に侵襲的で時間がかかる検査（例えば、神経機能検査、生検など）によって実施されている。さらに、後期ニューロパチーのための処置もちろんのこと、ニューロパチーの処置は存在しておらず、処置の目標は、典型的に、疼痛を含めた症状を管理することである。したがって、ニューロパチー（例えば、ＰＮ）を早期に正確に検出するだけでなく、その進行を管理する方法を提供し、ニューロパチー患者において防止および処置する（例えば、神経再成長を刺激する）ために必要とされる限り、治療を投与するシステムが必要である。
一部の実施形態では、本明細書に記載される通り提供されるシステムおよび方法は、神経再成長のモニタリングのために使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される通り提供されるシステムおよび方法は、小径線維末梢ニューロパチーまたは他の神経機能不全を臨床的にスクリーニングする手段として使用することができる。
Ｉ．診断、防止、および処置の方法
様々な疾患、障害、または状態の診断、サンプリング、防止、および処置のための方法が、本明細書に記載される。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ニューロパチーを診断、サンプリング、防止、および処置するために使用される。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＰＮを診断、サンプリング、防止、および処置するために使用される。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、皮膚および／または皮下組織に影響を及ぼす他の状態（例えば、末梢動脈疾患、リンパ管機能不全、線維筋痛症など）を診断、サンプリング、防止、および処置するために使用される。
診断／検出：
本明細書に開示されるシステムは、本明細書に開示される様々な疾患、障害、および／または状態の早期に開始される検出のために使用され得る。一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムは、ニューロパチー、例えば、末梢ニューロパチーの検出および／または診断のために使用され得る。一部の実施形態では、提供されるシステムは、皮膚および下層組織の小径神経線維における神経コンダクタンスを測定し、神経変性に起因する神経シグナルの喪失を検出することによって、ニューロパチーの高感度な早期の診断を可能にするために使用され得る。一部の実施形態では、提供されるシステムは、皮膚および下層組織の１つまたは複数のタイプの神経線維（例えば、末梢神経線維、感覚神経線維、運動神経線維、自律神経線維、および関連神経線維サブタイプ（すなわち、Ａ、Ｂ、およびＣ群の線維））の神経コンダクタンスを測定し、貫通された（例えば、ニードルアレイの１つまたは複数のニードルに貫通された）組織から神経コンダクタンスの尺度の平均値を得るために使用され得る。一部の実施形態では、提供されるシステムは、皮膚および下層組織の２つまたはそれよりも多いタイプの神経線維（例えば、末梢神経線維、感覚神経線維、運動神経線維、自律神経線維、および関連神経線維サブタイプ（すなわち、Ａ、Ｂ、およびＣ群の線維））の神経コンダクタンスを測定し、貫通された（例えば、ニードルアレイの１つまたは複数のニードルに貫通された）組織から神経コンダクタンスの尺度の平均値を得るために使用され得る。一部の実施形態では、提供されるシステムは、皮膚および下層組織の多数（例えば、１つまたは複数、２つまたはそれよりも多い、３つまたはそれよりも多い、ありとあらゆるものなど）のタイプの神経線維（例えば、末梢神経線維、感覚神経線維、運動神経線維、自律神経線維、および関連神経線維サブタイプ（すなわち、Ａ、Ｂ、およびＣ群の線維））の神経コンダクタンスを測定し、貫通された（例えば、ニードルアレイの１つまたは複数のニードルに貫通された）組織から神経コンダクタンスの尺度の平均値を得るために使用され得る。一部の実施形態では、提供されるシステムは、皮膚および下層組織のすべてのタイプの神経線維（例えば、末梢神経線維、感覚神経線維、運動神経線維、自律神経線維、および関連神経線維サブタイプ（すなわち、Ａ、Ｂ、およびＣ群の線維））の神経コンダクタンスを測定し、貫通された（例えば、ニードルアレイの１つまたは複数のニードルに貫通された）組織から神経コンダクタンスの尺度の平均値を得るために使用され得る。図２は、例示的な実施形態に従う、ニューロパチー性疾患の進行、ならびにニューロパチー性疾患の進行を診断／検出し（例えば、疾患をモニタリングし、シグナル（例えば、神経コンダクタンス、インピーダンス、電圧、電流など）を記録するなど）、および／または処置するための診断治療システムの使用を示す模式図である。
一態様では、潜在的にニューロパチーのリスクがあるか、またはニューロパチーに罹患している対象を診断および／または評価する方法は、本明細書に開示されるシステムを、ニードルを皮膚表面下に突出させて対象の皮膚表面上に置くステップを含む。一部の実施形態では、例えば、本明細書に開示されるシステムは、基材、および基材上または基材を通して配置されたニードルのアレイを含み、ここで、ニードルの１つまたは複数は、ニードルの長さ全体にわたって中空であり、アレイは、アレイの少なくとも１つの中空ニードルを通して流体輸送を可能にするように構成されており、アレイは、１つまたは複数の電気シグナルを受け取り、かつ通信するように構成されている。一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムは、対象の皮膚表面上に置かれる。一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムは、対象の皮膚表面下に置かれる。
対象を診断および／または評価する方法はさらに、アレイの１つまたは複数のニードルを対象の皮膚に挿入するステップを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のニードルは、対象の上皮に挿入される。一部の実施形態では、１つまたは複数のニードルは、対象の上皮の１つまたは複数の層に、例えば角質層、透明層、顆粒層、有棘層、および／または基底層の１つまたは複数に挿入される。一部の実施形態では、１つまたは複数のニードルは、対象の真皮に挿入される。一部の実施形態では、１つまたは複数のニードルは、対象の真皮下組織（hypodermis）に挿入される。一部の実施形態では、１つまたは複数のニードルは、対象の皮下組織に挿入される。
本明細書に開示されるシステムの１つまたは複数のニードルは、対象の皮膚中または皮膚下の１つまたは複数の所望の標的深度まで挿入され得る。一部の実施形態では、標的深度は、１μｍ～１２ｍｍの間の範囲であり得る。一部の実施形態では、標的深度は、１０μｍ～１０ｍｍの間の範囲であり得る。一部の実施形態では、標的深度は、１００μｍ～５ｍｍの間の範囲であり得る。一部の実施形態では、標的深度は、１５０μｍ～２ｍｍの間の範囲であり得る。一部の実施形態では、標的深度は、少なくとも１０μｍであり得る。一部の実施形態では、標的深度は、少なくとも５０μｍであり得る。一部の実施形態では、標的深度は、少なくとも１００μｍであり得る。一部の実施形態では、標的深度は、少なくとも２００μｍであり得る。一部の実施形態では、標的深度は、少なくとも３００μｍであり得る。一部の実施形態では、標的深度は、少なくとも４００μｍであり得る。一部の実施形態では、標的深度は、少なくとも５００μｍであり得る。一部の実施形態では、標的深度は、少なくとも１０００μｍであり得る。一部の実施形態では、標的深度は、少なくとも２０００μｍであり得る。一部の実施形態では、標的深度は、最大１２０００μｍであり得る。一部の実施形態では、標的深度は、最大２４０００μｍであり得る。一部の実施形態では、例えば、本明細書に開示されるシステムの基材および／またはニードルアレイは、対象の皮膚および／または皮下組織への１つまたは複数のニードルの貫通深度（すなわち、標的深度）の調整を可能にするように構成されている。これにより、対象の皮膚および／または皮下組織内の複数の標的深度における検出（例えば、シグナル測定による）、サンプリング、および／または処置の送達が可能になる。例えば、アレイの１つまたは複数のニードルの貫通深度は、一部の実施形態では、調整可能なまたは可変の厚さのスペーサーを使用し、皮膚への貫通の前に、それを通してニードルが挿入されるように構成され得る。一部の実施形態では、ニードルの長さは、皮膚下の貫通深度を設定および／または制御するために使用され得る。
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、皮膚内の複数の標的深度のそれぞれにおいてシグナルを測定するステップを含む。一部の実施形態では、基材および／またはアレイは、対象の皮膚および／または皮下組織への１つまたは複数のニードルの貫通深度を調整可能にし、それによって対象の皮膚内の複数の標的深度で測定を可能にするように構成されている。一部の実施形態では、シグナルは、２つまたはそれよりも多くの異なる標的深度で測定され得る。一部の実施形態では、シグナルは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれよりも多くの異なる標的深度で測定され得る。一部の実施形態では、シグナルは、１つの標的深度で瞬間的に測定され得る。一部の実施形態では、シグナルは、２つまたはそれよりも多くの標的深度で瞬間的に測定され得る。
一部の実施形態では、対象を診断および／または評価する方法は、貫通された組織からシグナルを測定するステップをさらに含み得る。一部の実施形態では、挿入されたニードルの少なくとも１つは、貫通された組織からのシグナルを測定および／または記録することができる。一部の実施形態では、貫通された組織中またはその近傍に位置する神経線維からのシグナルを測定および／または記録することが実施される。一部の実施形態では、貫通された組織中またはその近傍に位置する、特定のタイプの神経線維（例えば、末梢神経線維、感覚神経線維、運動神経線維、自律神経線維、および関連神経線維サブタイプ（すなわち、Ａ、Ｂ、およびＣ群の線維））からのシグナルを測定および／または記録することが実施される。一部の実施形態では、貫通された組織中またはその近傍に位置する多数のタイプ（例えば、２つまたはそれよりも多い、３つまたはそれよりも多いなど）の神経線維（例えば、末梢神経線維、感覚神経線維、運動神経線維、自律神経線維、および関連神経線維サブタイプ（すなわち、Ａ、Ｂ、およびＣ群の線維））からのシグナルを測定および／または記録することが実施される。一部の実施形態では、貫通された組織中またはその近傍に位置するすべてのタイプの神経線維（例えば、末梢神経線維、感覚神経線維、運動神経線維、自律神経線維、および関連神経線維サブタイプ（すなわち、Ａ、Ｂ、およびＣ群の線維））からのシグナルを測定および／または記録することが実施される。一部の実施形態では、測定されるシグナルは、電気シグナルである。一部の実施形態では、測定される電気シグナルは、活動電位である。例えば、測定される活動電位は、神経の活動電位である。一部の実施形態では、測定される電気シグナルは、局所的電場電位である。当業者に公知の通り、局所的電場電位は、神経組織および／または他の組織における個々の細胞の合計および同期電気的活動によって、その組織で生じた一過性電気シグナルである。一部の実施形態では、測定される電気シグナルは、神経コンダクタンスである。一部の実施形態では、測定される電気シグナルは、電流である。一部の実施形態では、測定される電気シグナルは、電圧である。
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、組織の所与の面積にわたってシグナルの空間平均を測定するステップを含む。一部の実施形態では、シグナルは、組織の所与の面積にわたって測定され得る。一部の実施形態では、測定される面積は、少なくとも約１平方インチであり得る。一部の実施形態では、測定される面積は、少なくとも約２平方インチであり得る。一部の実施形態では、測定される面積は、少なくとも約３平方インチであり得る。一部の実施形態では、測定される面積は、少なくとも約４平方インチであり得る。一部の実施形態では、測定される面積は、少なくとも約５平方インチであり得る。一部の実施形態では、測定される面積は、少なくとも約１０平方インチであり得る。一部の実施形態では、測定される面積は、１平方インチ未満であり得る。一部の実施形態では、測定される面積は、１０平方インチ超であり得る。一部の実施形態では、測定されたシグナルは、測定される面積にわたって平均化され得る。これにより、ニューロパチーが手／足から、さらに上部の腕および脚、ならびに潜在的に胴体に進行する場合、様々な皮膚表面積で測定が可能になる。
一部の実施形態では、各電気測定（例えば、シグナル（例えば、電気シグナル）の測定）は、一定期間にわたって実施され得る。すなわち、一部の実施形態では、各シグナル測定は、時間の関数として実施され得る。例えば、一部の実施形態では、シグナル測定は、３０秒～２４時間の間の期間にわたって実施され得る。一部の実施形態では、シグナル測定は、１分～１０時間の間の期間にわたって実施され得る。一部の実施形態では、シグナル測定は、２分～１時間の間の期間にわたって実施され得る。一部の実施形態では、シグナル測定は、少なくとも１分間実施され得る。一部の実施形態では、シグナル測定は、少なくとも２分間実施され得る。一部の実施形態では、シグナル測定は、少なくとも３０分間実施され得る。一部の実施形態では、シグナル測定は、少なくとも１時間実施され得る。一部の実施形態では、シグナル測定は、少なくとも２時間実施され得る。一部の実施形態では、シグナル測定は、少なくとも３時間実施され得る。一部の実施形態では、シグナル測定は、少なくとも５時間実施され得る。一部の実施形態では、シグナル測定は、少なくとも６時間実施され得る。一部の実施形態では、シグナル測定は、少なくとも１２時間実施され得る。一部の実施形態では、シグナル測定は、最大２４時間実施され得る。一部の実施形態では、測定されたシグナルは、経時的に平均化され得る。
一部の実施形態では、各電気測定（例えば、シグナル（例えば、電気シグナル）の測定）は、一定期間にわたって実施され得る。すなわち、一部の実施形態では、各シグナル測定は、時間の関数として実施され得る。例えば、一部の実施形態では、シグナル測定は、１日～１年の間の期間にわたって実施され得る。一部の実施形態では、シグナル測定は、少なくとも１日間実施され得る。一部の実施形態では、シグナル測定は、少なくとも２日、３日、４日、５日、６日、または７日間実施され得る。一部の実施形態では、シグナル測定は、少なくとも２週、３週、または４週間実施され得る。一部の実施形態では、シグナル測定は、少なくとも１カ月間実施され得る。一部の実施形態では、シグナル測定は、少なくとも２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、もしくは１２カ月間、またはそれよりも長く実施され得る。一部の実施形態では、シグナル測定は、少なくとも１年間またはそれよりも長く実施され得る。一部の実施形態では、測定されたシグナルは、経時的に平均化され得る。
一部の実施形態では、例えば、測定されるシグナルは、電気シグナルであり得る。一部の実施形態では、電気シグナルは、周波数の関数として測定され得る。例えば、電気シグナルは、１Ｈｚ～１０ＭＨｚの周波数範囲で測定され得る。一部の実施形態では、電気シグナルは、１００Ｈｚ～５ＭＨｚの周波数範囲で測定され得る。一部の実施形態では、電気シグナルは、２００Ｈｚ～２ＭＨｚの周波数範囲で測定され得る。一部の実施形態では、電気シグナルは、２５０Ｈｚ～１ＭＨｚの周波数範囲で測定され得る。
一部の実施形態では、電気シグナルは、電圧の関数として測定され得る。例えば、電気シグナルは、１ｆＶ～１Ｖの電圧範囲で測定され得る。一部の実施形態では、電気シグナルは、１０ｐＶ～０．５Ｖの電圧範囲で測定され得る。一部の実施形態では、電気シグナルは、２０ｐＶ～０．２Ｖの電圧範囲で測定され得る。一部の実施形態では、電気シグナルは、２５ｐＶ～０．１Ｖの電圧範囲で測定され得る。
一部の実施形態では、電気シグナルの測定は、電極として働くニードルを使用して実施される。一部の実施形態では、電気シグナルの測定は、２電極システムを使用して実施され得る。一部の実施形態では、電気シグナルの測定は、３電極システムを使用して実施され得る。一部の実施形態では、電気シグナルは、１つまたは複数の参照電極に対して測定される。一部の実施形態では、アレイの１つまたは複数のニードルは、参照電極として働く。参照電極は、任意の適用に適した材料（例えば、金属またはポリマー）を含み得る。例えば、一部の実施形態では、参照電極は、生体適合性であってもよく、本明細書に開示されるシステムおよび方法と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、参照電極は、水性参照電極であり得る。一部の実施形態では、参照電極は、非水性参照電極であり得る。さらなる例として、一部の実施形態では、参照電極は、Ａｇ－ＡｇＣｌ（銀－塩化銀）電極、標準水素電極、普通水素電極、可逆的水素電極、飽和カロメル電極、銅－銅（ＩＩ）電極、パラジウム－水素電極、動的水素電極、水銀－硫酸第一水銀電極、またはそれらの任意の組合せであっても、それを含んでいてもよい。一部の実施形態では、アレイの１つまたは複数のニードルは、接地電極として働き得る。
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、測定された電気シグナルを、プロセッサーを使用して処理するステップを含む。一部の実施形態では、測定された電気シグナルは、神経コンダクタンスのアセスメント値に変換される（例えば、データ処理によって）。一部の実施形態では、神経コンダクタンスは、周波数の関数として決定される。一部の実施形態では、神経コンダクタンスは、特性周波数について決定される。一部の実施形態では、神経コンダクタンスは、電圧の関数として決定される。一部の実施形態では、神経コンダクタンスは、特性電圧について決定される。一部の実施形態では、神経コンダクタンスは、アレイの挿入された各ニードルから取得した、測定された電気シグナルの平均値について決定される。
一部の実施形態では、電気シグナルから神経コンダクタンスのアセスメント値を決定することは、電気シグナルの特性パラメーターを決定し、特性パラメーターと関連する値を、所定の閾値パラメーターの値（例えば、特性パラメーターと比較できる参照レベルまたは参照値）と比較することを含む。一部の実施形態では、所定の閾値パラメーターの値は、１つまたは複数の健康な対象から得ることができる。一部の実施形態では、所定の閾値パラメーターの値は、健康な対象の集団から得ることができる（例えば、平均読取り値（例えば、集団のメンバーのそれぞれから得た平均電気シグナル測定値））。一部の実施形態では、所定の閾値パラメーターの値は、１つまたは複数の特定の身体の位置について得ることができる。一部の実施形態では、所定の閾値パラメーターの値は、１つまたは複数の特定の皮膚深度について得ることができる。当業者に公知の通り、特性パラメーターの値を所定の閾値パラメーターの値と比較する場合、それらが共に、比較できるパラメーター（例えば、所与の皮膚深度、ニードルタイプ、および／または身体の位置について）の下で得られたものであることに注意しなければならない。
一部の実施形態では、特性パラメーターは、周波数または周波数範囲である。一部の実施形態では、特性パラメーターは、電位（または電流）最大値である。一部の実施形態では、電位（または電流）最大値は、測定された電位（または電流）の１つまたは複数の最大値の平均値である。一部の実施形態では、特性パラメーターは、測定された電位（または電流）の電圧（または電流）レベルである。一部の実施形態では、特性パラメーターは、測定された電位（または電流）の振幅である。一部の実施形態では、特性パラメーターは、測定された電位（または電流）におけるニューロンの発火パターンである。
一部の実施形態では、所定の閾値パラメーターは、周波数である。一部の実施形態では、所定の閾値パラメーターは、電位（または電流）最大値である。一部の実施形態では、電位（または電流）最大値は、測定された電位（または電流）の１つまたは複数の最大値の平均値である。一部の実施形態では、所定の閾値パラメーターは、測定された電位（または電流）の電圧（または電流）レベルである。一部の実施形態では、所定の閾値パラメーターは、測定された電位（または電流）の振幅である。一部の実施形態では、所定の閾値パラメーターは、測定された電位（または電流）におけるニューロンの発火パターンである。
本明細書に開示されるシステムおよび方法はまた、記録されたシグナルを伝達することを可能にされ得る。本明細書に開示される方法は、例えば、貫通された組織におよび／またはその組織から電気シグナルを伝達するステップを含む。一部の実施形態では、電気シグナルは、プロセッサーおよび／または保存デバイスに伝達される。一部の実施形態では、電気シグナルは、伝達後にさらに処理される。一部の実施形態では、電気シグナルは、伝達前にさらに処理される。
一部の実施形態では、本明細書で提示される方法は、対象から得られた電気シグナルの、１つまたは複数の対照である対象から得られた電気シグナルとの比較をさらに含み得る。一部の実施形態では、例えば、対象から得られた電気シグナル（例えば、生の電気シグナル、処理された電気シグナルなど）は、その対象が本明細書に開示される疾患、障害、または状態に罹患している可能性を診断するために、対照である対象（例えば、本明細書に開示される疾患、障害、または状態に罹患していない１つまたは複数の対象（負の対照））から得られた電気シグナルと比較される。一部の実施形態では、対象から得られた電気シグナルは、対照である対象（例えば、本明細書に開示される疾患、障害、または状態に罹患している１つまたは複数の対象（正の対照））から得られた電気シグナルと比較される。
一部の実施形態では、対象から得られた電気シグナルは、対照から得られた電気シグナル（例えば、所定の閾値の値）と比較される。例えば、対象から得られた電気測定値を、比較できる対照電気測定値と比較することによって、対象が疾患、障害、または状態（例えば、ニューロパチー、ＰＮ）に罹患している可能性を測定することができる。本明細書に開示されるシステムは、１つまたは複数の健康な対象から参照値（すなわち、所定の閾値の値）を測定するために使用され得る。一部の実施形態では、このような閾値または参照値は、対象の疾患、障害、または状態を診断するための比較基準として使用され得る。
一部の実施形態では、本明細書に開示される検出および／または評価の方法は、対象の疾患、障害、または状態の経時的な進行（例えば、対象の寿命）を評価するために、対象において繰り返し実施され得る。一部の実施形態では、例えば、逐次的な測定は、少なくとも１日間隔てることができる。一部の実施形態では、例えば、逐次的な測定は、少なくとも１週間隔てることができる。一部の実施形態では、例えば、逐次的な測定は、少なくとも２週間隔てることができる。一部の実施形態では、例えば、逐次的な測定は、少なくとも３週間隔てることができる。一部の実施形態では、例えば、逐次的な測定は、少なくとも１カ月間隔てることができる。一部の実施形態では、例えば、逐次的な測定は、少なくとも２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、または１２カ月間隔てることができる。一部の実施形態では、例えば、逐次的な測定は、少なくとも１年間またはそれよりも長く隔てることができる。一部の実施形態では、逐次的な測定は、特定の標的深度で実施され得る。一部の実施形態では、逐次的な測定は、対象の健康な組織からニューロパチー組織への進行をモニタリングするために実施され得る。一部の実施形態では、逐次的な測定は、対象のニューロパチー組織から健康な組織への進行をモニタリングするために実施され得る。一部の実施形態では、逐次的な測定は、処置後の神経再成長をモニタリングするために実施され得る。
サンプリング：
本明細書に開示される方法およびシステムは、対象（例えば、健康なおよび／または罹患している）から試料を得、および／または疾患、障害もしくは状態の様々な段階についてマーカーを評価するために装備され得る。一部の実施形態では、提供されるシステムおよび方法は、対象からの生物学的試料を検査および／または得るように構成され得る。一部の実施形態では、検査されたおよび／または得られた試料は、本明細書に開示される様々な疾患、障害、または状態についての診断および／またはバイオマーカーの発見のために使用され得る。例えば、疾患、障害、または状態の検出および／または評価のために対象の皮膚に挿入されるニードルは、貫通された組織から生物学的試料（例えば、１種または複数の体液における）をサンプリングすることができるように設計され得る。
様々な生物学的試料のいずれも、以下および本明細書の他所に記載される特定の実施形態と共に使用するのに適することができる。一部の実施形態では、生物学的試料は、生物学的細胞であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、生物学的試料は、組織であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、生物学的試料は、皮膚であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、生物学的試料は、生体液であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、生体液は、間質液（ＩＳＦ）であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、生体液は、血液であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、生体液は、汗であるか、またはそれを含む。様々な実施形態に従って、生物学的試料は、本明細書に開示される疾患、障害、もしくは状態の検出のため、および／または疾患もしくは状態の進行を評価するためのバイオマーカー分析のために使用され得る。
一部の実施形態では、開示される方法は、対象から１種または複数の生物学的試料を得るステップを含む。一部の実施形態では、生物学的試料は、特定の標的深度から得ることができる。一部の実施形態では、生物学的試料は、アレイの１つまたは複数のニードルを使用して得ることができる。一部の実施形態では、生物学的試料は、アレイのすべてまたは実質的にすべてのニードルを使用して得ることができる。一部の実施形態では、生物学的試料は、アレイのニードルのいずれかを使用して得ることができる。例えば、一部の実施形態では、生物学的試料は、アレイの中心または実質的に中心のニードルを使用して得ることができる。一部の実施形態では、生物学的試料は、アレイ端部のニードルを使用して得ることができる。
本明細書に開示されるシステムおよび方法は、対象から生物学的試料を繰り返しサンプリングすることによって、疾患、障害、または状態（例えば、ニューロパチー）の進行を評価する（すなわち、診断、記録、および／またはモニタリングする）ために使用され得る。したがって、一部の実施形態では、多数の生物学的試料を、対象から一定期間にわたって得ることができる。一部の実施形態では、逐次的な生物学的試料は、少なくとも１日間隔てて得ることができる。一部の実施形態では、例えば、逐次的な生物学的試料は、少なくとも１週間隔てて得ることができる。一部の実施形態では、例えば、逐次的な生物学的試料は、少なくとも２週間隔てて得ることができる。一部の実施形態では、例えば、逐次的な生物学的試料は、少なくとも３週間隔てて得ることができる。一部の実施形態では、例えば、逐次的な生物学的試料は、少なくとも１カ月間隔てて得ることができる。一部の実施形態では、逐次的な生物学的試料は、少なくとも３カ月、６カ月、９カ月、または１年間隔てて得ることができる。一部の実施形態では、逐次的な生物学的試料は、特定の標的深度で得ることができる。一部の実施形態では、逐次的な生物学的試料は、異なる標的深度で得ることができる。一部の実施形態では、逐次的な生物学的試料は、対象の健康な組織からニューロパチー組織への進行を評価するために得ることができる。一部の実施形態では、逐次的な生物学的試料は、対象のニューロパチー組織から健康な組織への進行を評価するために得ることができる。一部の実施形態では、逐次的な生物学的試料は、処置後の神経再成長を評価する（すなわち、モニタリング、記録、および／または診断する）ために得ることができる。
本明細書に開示されるシステムおよび方法は、一部の実施形態では、得られた生物学的試料を分析する能力を含み得る。一部の実施形態では、例えば、得られた生物学的試料は、チップ上（すなわち、本明細書に開示されるシステム上）で分析する（すなわち、疾患、障害、または状態と関連する１種または複数の特定のバイオマーカーを質的または量的に検出する）ことができる。例えば、一部の実施形態では、得られた生物学的試料は、ニードル（例えば、マイクロニードル）アレイの１つまたは複数のニードル内に前記生物学的試料が存在する間に、１種または複数の特定のバイオマーカーについて分析され得る。一部の実施形態では、得られた生物学的試料は、チップから離れて（例えば、研究室内で）分析され得る。一部の実施形態では、得られた生物学的試料は、量的に分析され得る。一部の実施形態では、得られた生物学的試料は、質的に分析され得る。
得られた生物学的試料は、１つまたは複数の検知技術を使用して、１種または複数のバイオマーカーについて分析され得る。一部の実施形態では、例えば、１種または複数のバイオマーカーは、電気化学的センサーを使用して分析され得る。一部の実施形態では、１種または複数のバイオマーカーは、電子的センサーを使用して分析され得る。
処置：
一部の実施形態では、提供される方法およびシステムはまた、様々な疾患、障害、および／または状態を防止および／または処置するために使用され得る。一部の実施形態では、本開示の方法およびシステムは、ニューロパチーの防止および／または処置のために使用され得る。例えば、一部の実施形態では、ニューロパチーの潜在的リスクがあるか、またはニューロパチーに罹患している対象を防止および／または処置する方法は、本明細書の他所で論じられる通り、本明細書に開示されるデバイス／システムを、ニードルを皮膚表面下に突出させて対象の皮膚表面上に置くステップを含む。方法はさらに、本明細書の他所で論じられる通り、対象の皮膚および／または皮下組織に、１つまたは複数の所望の深度まで１つまたは複数のニードルを挿入するステップと、シグナル測定値を得るステップとを含む。一部の実施形態では、挿入されたニードルの少なくとも１つは、貫通された組織におよび／またはその組織からシグナルを伝達することができる。本明細書の他所で論じられる通り、挿入されたニードルの少なくとも１つから、いくつかの異なるシグナルを測定／記録し、伝達することができ、一部の実施形態では、測定されたシグナルに基づいて、１つまたは複数の処置を投与することができる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の処置は、本明細書に開示されるシステムを使用して投与され得る。一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムは、例えば、治療剤（例えば、限定されるものではないが、ＡＡＶベースの治療、小分子、生物学的作用物質などを含めた、任意の治療薬の溶液）の送達、電気的刺激（例えば、本明細書に開示されるシステムは、記録用ニードルを含むニードルアレイに含まれる１つまたは複数の刺激電極を含む）、または刺激（例えば、温度調節、機械的振動、または任意の他の公知の技術による）により、神経再成長を刺激しおよび／または神経機能性を生き返らせることができる。例えば、一部の実施形態では、１つまたは複数の処置は、対象に挿入された１つまたは複数のニードルを使用して投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数の処置は、対象に挿入されたすべてのまたは実質的にすべてのニードルを使用して投与される。一部の実施形態では、処置は、１種または複数の治療剤を投与することであるか、または投与することを含む。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の薬物治療を投与することであるか、または投与することを含む。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数のＡＡＶベースの治療を投与することであるか、または投与することを含む。一部の実施形態では、処置は、１種または複数の生物学的作用物質を投与することであるか、または投与することを含む。一部の実施形態では、処置は、神経刺激であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、神経刺激は、温度ベースの神経刺激であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、神経刺激は、冷却神経刺激であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、神経刺激は、熱ベースの神経刺激であるか、またはそれを含む。例えば、１つまたは複数の挿入されたニードルの温度は、温度ベースの神経刺激を投与するために上昇または低下させられる。一部の実施形態では、神経刺激は、電気的刺激であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、神経刺激は、機械的刺激（例えば、振動（例えば、ニードルの））であるか、またはそれを含む。
一部の実施形態では、処置は、疾患、障害、もしくは状態の進行を防止する（例えば、開始または悪化を遅延させる）、および／または対象を処置するために、一定期間にわたって投与される。一部の実施形態では、電気シグナル測定は、対象の疾患、障害、または状態の経時的な進行を評価するために、対象において繰り返し実施される。一部の実施形態では、本明細書に開示される検出および／または評価の方法は、対象の疾患、障害、または状態の経時的な進行を評価するために、対象において繰り返し（すなわち連続的に）実施され得る。本明細書に開示される通り、一部の実施形態では、逐次的な測定は、時間間隔を変えることによって隔てることができる。一部の実施形態では、これらの逐次的な測定は、処置過程を評価するために使用され得る。したがって、一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムを使用する測定（例えば、シグナル（例えば、電気シグナル）の）は、１つまたは複数の処置の投与に先行して、それに続いて、またはそれと実質的に同時に行われる。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムのニードルは、貫通された組織にシグナルを伝達することができるように設計される。例えば、一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムは、貫通された組織および／または貫通された組織近傍の組織成分に刺激を施与し得る。一部の実施形態では、刺激は、電気的である。一部の実施形態では、電気的刺激（例えば、特定の電圧、電流などを印加することによって達成される）は、対象の罹患しているまたは損傷を受けた神経に投与される。このような電気的刺激は、一部の実施形態では、神経死を防止および／もしくは逆転する助けになる、ならびに／または神経再成長を促進することができる。一部の実施形態では、電気的刺激は、典型的な神経刺激（例えば、神経の発火を誘発するために必要な刺激）に必要なものよりもおよそ２０％高い電圧および／または電流の投与によって達成される。一部の実施形態では、刺激は、ミリボルト範囲である。一部の実施形態では、刺激は、１ボルト未満である。一部の実施形態では、刺激は、ミリアンペア範囲である。一部の実施形態では、刺激は、マイクロアンペア範囲である。一部の実施形態では、刺激は、１アンペア未満である。一部の実施形態では、刺激は、パルスとして投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数のパルスの振幅は、０．１～１００μＡ、０．１～１０００μＡ、０．０１～１００μＡ、０．０１～１０００μＡ、または０．００１～１０００μＡの範囲であり得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のパルスの振幅は、０．１～１００μＡの範囲である。一部の実施形態では、１つまたは複数のパルスの振幅は、少なくとも０．００１μＡであり得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のパルスの振幅は、少なくとも０．０１μＡであり得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のパルスの振幅は、少なくとも０．１μＡであり得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のパルスの振幅は、最大１０μＡであり得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のパルスの振幅は、最大１００μＡであり得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のパルスの振幅は、最大１０００μＡであり得る。一部の実施形態では、少なくとも２個のパルスが投与され得る。一部の実施形態では、少なくとも２個のパルスが投与され得る。一部の実施形態では、最大１０個のパルスが投与され得る。一部の実施形態では、最大２０個のパルスが投与され得る。一部の実施形態では、最大５０個のパルスが投与され得る。一部の実施形態では、パルス間の遅延は、少なくとも１ｍＳｅｃであり得る。一部の実施形態では、パルス間の遅延は、少なくとも１０ｍＳｅｃであり得る。一部の実施形態では、パルス間の遅延は、少なくとも１００ｍＳｅｃであり得る。一部の実施形態では、パルス間の遅延は、少なくとも１秒であり得る。一部の実施形態では、パルス間の遅延は、最大１秒であり得る。一部の実施形態では、パルス間の遅延は、１秒超であり得る。一部の実施形態では、パルス間の遅延は、１秒未満であり得る。
刺激とは別に、本明細書に開示される疾患、障害、または状態（例えば、ニューロパチー）の処置は、１種または複数の治療剤（例えば、薬物治療、生物学的作用物質など）の投与を含み得る。一部の実施形態では、本明細書で提供されるシステムおよび方法は、このような治療剤の投与のために使用され得る。一部の実施形態では、対象に挿入されたニードルは、１種または複数の治療剤の投与のために使用され得る。一部の実施形態では、１種または複数の治療剤は、経皮的に投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数の治療剤は、真皮下に投与される。一部の実施形態では、１種または複数の治療剤は、皮下に投与される。
本明細書で提供されるシステムおよび方法を使用する処置の投与は、自動化され得る。例えば、一部の実施形態では、１つまたは複数の処置（例えば、治療剤または刺激）の送達は、自動化され得る。例えば、処置の投与の自動化は、１つまたは複数のプロセッサーを伴い得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のプロセッサーは、本明細書に記載されるシステム（例えば、オンデバイス）に組み込まれ得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のプロセッサーは、本明細書に記載されるシステムから離れて位置していてもよく（例えば、オフデバイス）、前記システムに無線で接続されていてもよい。一部の実施形態では、例えば、プロセッサーは、対象が疾患、障害、または状態（例えば、ニューロパチー）に罹患しているというプロセッサーによる決定に応答して、本明細書に開示されるシステムに、１つまたは複数の処置（例えば、１種または複数の治療剤（例えば、薬物治療、生物学的作用物質など）および／または刺激）を提供するよう、自動的に指令を提供するように構成され得る。一部の実施形態では、プロセッサーからシステムに受け取られた指令は、処置持続時間の１つまたは複数、処置の投薬量、逐次的な処置サイクル間の期間、処置投与のための１つまたは複数の標的深度、および他のこのような関連パラメーターに関する情報を含み得る。
併用療法：
当業者に公知であり得る通り、本明細書に開示される１つもしくは複数のシグナル測定および／または１つもしくは複数の処置は、より正確な検出および最大処置効率を達成するために組み合わせられるか、または組み合わせて施与され得る。例えば、一部の実施形態では、機械的刺激は、１種または複数の治療剤の投与と組み合わせることができる。別の例では、電気的刺激は、他の形態の刺激（例えば、機械的または温度ベースの刺激）と組み合わせることができる。さらに別の実施形態では、１つまたは複数の標的深度にわたって得られた電気シグナル測定値は、特定の処置、例えば、電気的刺激を惹起するための指標として使用され得る。
さらに、本明細書に開示される電気測定値を記録および／もしくはモニタリングする、ならびに／または処置の（例えば、刺激、治療剤、例えば薬物治療、生物学的作用物質など）任意の方法は、疾患、障害、または状態の従来の既存の処置と組み合わせることができる。例えば、疾患、障害、または状態（例えば、ニューロパチー）のための既存の処置（例えば、神経圧を上昇させるための注射、鎮痛剤、抗うつ薬、抗けいれん医薬品、他の医薬品（局部および／または経口）など）は、本明細書に開示されるシステムおよび方法を使用して投与される処置（例えば、刺激および／または治療剤）と組み合わせることができる。一部の実施形態では、既存の処置は、本明細書に開示される処置（例えば、刺激および／または治療剤）と同時に投与され得る。一部の実施形態では、既存の処置は、本明細書に開示される処置の投与の後に投与され得る。一部の実施形態では、既存の処置は、本明細書に開示される処置の投与の前に投与され得る。一部の実施形態では、対象への既存の処置の投与は、本明細書に開示される処置の投与から、一定期間（例えば、少なくとも１時間、５時間、８時間、２４時間、２日、３日、５日、１週間、２週間、１カ月など）隔てることができる。一部の実施形態では、既存の処置だけが投与され得る。一部の実施形態では、既存の処置は、本開示のシステムのアレイの１つまたは複数のニードルを使用して投与され得る。
ＩＩ．提供されるシステム
本開示の診断治療システム（または「システム」）は、ニードルアレイ（例えば、マイクロニードルアレイ）、基材、および必要に応じて加熱／冷却、刺激、薬物送達などのための追加の部品を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムは、ポータブルであり得る。一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムは、卓上システムであり得る。一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムは、装着型システム（例えば、皮膚粘着性材料）であり得る。このようなシステムのフットプリントまたはベースエリアは、３５ｍｍ×３５ｍｍを超え得るかまたはそれ未満であり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されるシステム／デバイスは、電気ノイズを低減し、ニードル接続部へのプリント回路基板（ＰＣＢ）の最上部を保護するためのシールドキャップを適所に含み得る。一部の実施形態では、シールドキャップは、ニードルチューブアタッチメントのためのアクセスホールを含有し得る。一部の実施形態では、シールドキャップは、ニードルチューブアタッチメントのためのアクセスホールを含有していなくてもよい。図１ａおよび図１ｂは、例示的な実施形態に従う本明細書に記載される診断治療デバイス／システムの模式図を示す。図１ａに示される通り、本明細書に記載される診断治療システムは、有線Ｉ／Ｏ（入力／出力）を有するニードルアレイ（例えば、マイクロニードルアレイ）を含み得る。図１ｂは、無線Ｉ／Ｏ（入力／出力）を有するニードルアレイ（例えば、マイクロニードルアレイ）を含み得る、本明細書に記載される診断治療システムを示す。
一部の実施形態では、シールドキャップは、導電性材料（例えば、金属、導電性ポリマーなど）から作製され得る。一部の実施形態では、シールドキャップは、非導電性材料（例えば、プラスチック、非導電性ポリマーなど）から作製され得る。一部の実施形態では、非導電性材料から作製されたシールドキャップは、導体（例えば、導電体（例えば、金属（例えば、銅、アルミニウム、スズなど）、金属合金（例えば、銅合金など）））でコーティングされ得る。一部の実施形態では、導体（例えば、導電体）は、スズの事前シールド（pre-tin shielding）であり得る。一部の実施形態では、シールドキャップは、接地されている（例えば、接地部に接続されている）。このようなシールドキャップは、例えば、電気接続部、部品、および／または回路を干渉（例えば、無線周波干渉）からシールドするために使用され得る。
ニードルおよびニードルアレイ：
様々な実施形態に従って、適用に適したいかなるニードルも、本明細書で提供されるシステムにおいて使用され得る。一部の実施形態では、ニードルは、マイクロニードルである（すなわち、例えば、マイクロニードルは、約１μｍ～約１２，０００μｍの間の長さを有することができるか、または最大１２，０００μｍであり得る長さを有することができるか、または少なくとも１μｍであり得る長さを有することができる）。一部の実施形態では、ニードルは、ニードルの長さの大部分にわたって一貫した直径を有する。一部の実施形態では、ニードルの直径は、ニードルのベース（すなわち、先端に対して反対端または遠位端）が最も大きい。一部の実施形態では、ニードルは、ニードルのベースに対して遠位端の先端に向かって先細りしている（例えば、対象の皮膚の穿孔を促進するため）。一部の実施形態では、ニードルは、中実であり得る。一部の実施形態では、ニードルは、中空であり得る（例えば、その長さ全体またはその一部にわたって）。一部の実施形態では、ニードルは、管状であり得る。一部の実施形態では、ニードルは、一端または両端が封着され得る。一部の実施形態では、ニードルは、ニードルのアレイの一部である。一部の実施形態では、ニードルは、約１ｍｍ～約１２ｍｍの間の長さを有することができる。一部の実施形態では、ニードルは、約１ｍｍ～約２ｍｍの間の長さを有することができる。一部の実施形態では、ニードルは、約２ｍｍ～約３ｍｍの間の長さを有することができる。一部の実施形態では、ニードルは、約３ｍｍ～約４ｍｍの間の長さを有することができる。一部の実施形態では、ニードルは、約４ｍｍ～約５ｍｍの間の長さを有することができる。一部の実施形態では、ニードルは、約５ｍｍ～約６ｍｍの間の長さを有することができる。一部の実施形態では、ニードルは、約６ｍｍ～約７ｍｍの間の長さを有することができる。一部の実施形態では、ニードルは、約７ｍｍ～約８ｍｍの間の長さを有することができる。一部の実施形態では、ニードルは、約８ｍｍ～約９ｍｍの間の長さを有することができる。一部の実施形態では、ニードルは、約９ｍｍ～約１０ｍｍの間の長さを有することができる。一部の実施形態では、ニードルは、約１０ｍｍ～約１１ｍｍの間の長さを有することができる。一部の実施形態では、ニードルは、約１１ｍｍ～約１２ｍｍの間の長さを有することができる。一部の実施形態では、ニードルは、約１２ｍｍ超の長さを有することができる。一部の実施形態では、ニードルは、約１ｍｍ未満の長さを有することができる。一部の実施形態では、ニードルは、少なくとも１ｍｍ、少なくとも２ｍｍ、少なくとも３ｍｍ、少なくとも４ｍｍ、少なくとも５ｍｍ、少なくとも６ｍｍ、少なくとも７ｍｍ、少なくとも８ｍｍ、少なくとも９ｍｍ、少なくとも１０ｍｍ、少なくとも１１ｍｍ、または少なくとも１２ｍｍの長さを有することができる。一部の実施形態では、ニードルは、最大１ｍｍ、最大２ｍｍ、最大３ｍｍ、最大４ｍｍ、最大５ｍｍ、最大６ｍｍ、最大７ｍｍ、最大８ｍｍ、最大９ｍｍ、最大１０ｍｍ、最大１１ｍｍ、または最大１２ｍｍの長さを有することができる。
一部の実施形態では、ニードルは、３２ゲージ、３３ゲージ、３４ゲージ、３５ゲージ、３６ゲージ、３７ゲージ、３８ゲージ、３９ゲージ、４０ゲージ、４１ゲージ、または４２ゲージであり得る。一部の実施形態では、ニードルは、少なくとも３２ゲージであり得る。一部の実施形態では、ニードルは、最大４２ゲージであり得る。一部の実施形態では、ニードルアレイは、同じゲージのニードルを有することができる。一部の実施形態では、ニードルアレイは、異なるゲージのニードル（例えば、１つまたは複数のゲージ、２つまたはそれよりも多くのゲージなど）を有することができる。
一部の実施形態では、本開示に従う使用のためのニードルは、ニードルアレイ（例えば、マイクロニードルアレイ）に設計され、構築され得る。
マイクロニードル（ＭＮ）およびＭＮアレイ：
一部の実施形態では、その１つまたは複数が本開示に従って使用するためのマイクロニードル（ＭＮ）アレイを形成するように一緒に配列されているＭＮは、真皮下組織および皮下ニードルの使用と一般に関連する不利益のいくつかを克服し、患者の快適さおよび服薬遵守を改善するように開発された、侵襲性が最小限のシステムであるか、またはそのシステムと特色を共有する。このような不利益には、例えば、ニードルが進みつつある箇所を医療従事者が正確に可視化することができないため、真皮下組織ニードルへのニードル先端の誤留置の潜在的可能性が含まれる。ＭＮの他の利点は、出血を引き起こすことなく、ＭＮにより生じた孔を介する病原体の進入を最小限に抑え、経皮投薬の変動性を排除し得るということである。他の利点は、自己投与を可能にし、偶発的なニードル穿刺傷害のリスクを低減し、感染症が伝播するリスクを低減し、容易に廃棄できるということである。一部の実施形態では、ＭＮは、支持体、例えばパッチまたはデバイス（例えば、スタンプ、ローラー、アレイ、アプリケーター、ペン）の片面に取り付けられた多数の顕微鏡的突起である。
一部の実施形態では、本開示に従う使用のためのマイクロニードル（ＭＮ）は、皮膚との接触を改善し、皮膚への構成を促進するために、アレイとして設計および／または構築され得る。一部の実施形態では、アレイは、可撓性である。一部の実施形態では、アレイは、剛性である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるマイクロニードル穿刺（microneedling）技術は、皮膚に挿入されたときに神経との近接を可能にする同時に、シグナル検出および薬物送達のための効率的な経路を作り出すのに適した長さ、幅、および形状のＭＮを利用する。
一部の実施形態では、適切なＭＮは、中実の、コーティングされた、多孔質の、溶解性の、中空の、またはヒドロゲルのＭＮであり得る。以前に開示されている通り、ＭＮアレイまたは個々のＭＮは、様々な疾患、障害、または状態、例えばニューロパチー（例えば、ＰＮ）の防止および／または処置ための処置を送達するために使用され得る。中実ＭＮは、皮膚に微小な孔を作り出し、それによって、薬物製剤の輸送を増大する（例えば、「ポークアンドパッチ（poke and patch）」方法）。コーティングされたＭＮは、コーティングされた薬物の皮膚への急速溶解を可能にする（例えば、「コートアンドポーク（coat and poke）」方法）。溶解性ＭＮは、マイクロニードルに組み込まれた薬物の急速および／または制御放出を可能にする。中空ＭＮは、皮膚を穿刺し、マイクロニードルの口径を介する製剤の能動的注入または拡散後に、組成物の放出を可能にするために使用され得る（例えば、「ポークアンドフロー（poke and flow）」方法」）。溶解性ＭＮの場合、ＭＮは、溶解性ＭＮの場合には溶解によって、またはヒドロゲルＭＮの場合には膨潤によって放出されるまで、薬物組成物を保持する薬物デポーとして作用することができる（例えば、「ポークアンドリリース（poke and release）」方法）。
一部の実施形態では、マイクロニードルは、マイクロニードルの長さにわたって一貫した直径を有する。一部の実施形態では、マイクロニードルの直径は、マイクロニードルのベース端が最も大きい。一部の実施形態では、マイクロニードルは、マイクロニードルのベースに対して遠位端に向かって先細りしている。一部の実施形態では、マイクロニードルは、中実であり得る。一部の実施形態では、マイクロニードルは、中空であり得る。一部の実施形態では、マイクロニードルは、管状であり得る。一部の実施形態では、マイクロニードルは、一端が封着され得る。一部の実施形態では、マイクロニードルは、マイクロニードルのアレイの一部である。一部の実施形態では、マイクロニードルは、約１００μｍ超の外径を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、約２００μｍ超の外径を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、約１００μｍ未満の外径を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、約２００μｍ未満の外径を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、約１００μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、または約５００μｍの外径を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、最大５００μｍの外径を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、少なくとも２０μｍの外径を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、約１０μｍ超の内径を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、約２０μｍ超の内径を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、約１０μｍ未満の内径を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、約２０μｍ未満の内径を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、または約５０μｍの内径を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、最大５０μｍの内径を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、少なくとも１μｍの内径を有することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるマイクロニードル穿刺は、共通の長さの複数のマイクロニードル（例えば、マイクロニードルアレイ）を皮膚に施与することを含み、一部の実施形態では、本明細書に記載されるマイクロニードル穿刺は、異なる長さの複数のマイクロニードル（例えば、マイクロニードルアレイ）を皮膚に施与することを含む。
本明細書に記載されるマイクロニードル穿刺技術において、様々な長さのマイクロニードルが使用され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される通り使用されるマイクロニードルの長さは、処置部位の皮膚の厚さに基づいて調整される。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約１μｍ～約１２，０００μｍの間の長さを有することができるマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約１μｍ～約４，０００μｍの間の長さを有することができるマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約１μｍ～約２，０００μｍの間の長さを有することができるマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約５０μｍ～約４００μｍの間の長さを有することができるマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約８００μｍ～約１５００μｍの間の長さを有することができるマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約５０μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約１００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約１５０μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約２００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約２５０μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約３００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約３５０μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約４００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約４５０μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約５００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約５５０μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約６００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約６５０μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約７００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約７５０μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約８００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約８５０μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約９００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約９５０μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約１０００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約１１００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約１２００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約１３００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約１４００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約１５００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約２０００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約３０００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約４０００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、約５０００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、少なくとも約５０μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、少なくとも約１μｍ、少なくとも約１０μｍ、少なくとも約５０μｍ、少なくとも約１００μｍ、少なくとも約１５０μｍ、少なくとも約２００μｍ、少なくとも約２５０μｍ、少なくとも約３００μｍ、少なくとも約３５０μｍ、少なくとも約４００μｍ、少なくとも約４５０μｍ、少なくとも約５００μｍ、少なくとも約５５０μｍ、少なくとも約６００μｍ、少なくとも約６５０μｍ、少なくとも約７００μｍ、少なくとも約７５０μｍ、少なくとも約８００μｍ、少なくとも約８５０μｍ、少なくとも約９００μｍ、少なくとも約９５０μｍ、少なくとも約１０００μｍ、少なくとも約２０００μｍ、少なくとも約３０００μｍ、少なくとも約４０００μｍ、少なくとも約５０００μｍ、少なくとも約６０００μｍ、少なくとも約７０００μｍ、少なくとも約８０００μｍ、少なくとも約９０００μｍ、少なくとも約１００００μｍ、少なくとも約１１０００μｍ、少なくとも約１２０００μｍの長さ、少なくとも約１３０００μｍの長さ、少なくとも約１４０００μｍの長さ、少なくとも約１５０００μｍの長さ、少なくとも約１６０００μｍの長さ、少なくとも約１７０００μｍの長さ、少なくとも約１８０００μｍの長さ、少なくとも約１９０００μｍの長さ、少なくとも約２００００μｍの長さ、少なくとも約２１０００μｍの長さ、少なくとも約２２０００μｍの長さ、少なくとも約２３０００μｍの長さ、または少なくとも約２４０００μｍの長さのマイクロニードルを含む。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、最大約１μｍ、最大約１０μｍ、最大約１００μｍ、最大約１５０μｍ、最大約２００μｍ、最大約２５０μｍ、最大約３００μｍ、最大約３５０μｍ、最大約４００μｍ、最大約４５０μｍ、最大約５００μｍ、最大約５５０μｍ、最大約６００μｍ、最大約６５０μｍ、最大約７００μｍ、最大約７５０μｍ、最大約８００μｍ、最大約８５０μｍ、最大約９００μｍ、最大約９５０μｍ、最大約１０００μｍ、最大約２０００μｍ、最大約３０００μｍ、最大約４０００μｍ、最大約５０００μｍ、最大約６０００μｍ、最大約７０００μｍ、最大約８０００μｍ、最大約９０００μｍ、最大約１００００μｍ、最大約１１０００μｍ、最大約１２０００μｍの長さ、最大約１３０００μｍの長さ、最大約１４０００μｍの長さ、最大約１５０００μｍの長さ、最大約１６０００μｍの長さ、最大約１７０００μｍの長さ、最大約１８０００μｍの長さ、最大約１９０００μｍの長さ、最大約２００００μｍの長さ、最大約２１０００μｍの長さ、最大約２２０００μｍの長さ、最大約２３０００μｍの長さ、または最大約２４０００μｍの長さのマイクロニードルを含む。
一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、複数のニードルを含む。本開示に従う使用のためのＭＮアレイは、様々なマイクロニードル密度で製作され得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、２個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、３個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、４個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、５個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、６個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、７個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、８個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、９個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、１０個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、１１個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、１２個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、１３個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、１４個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、１５個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、１６個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、１７個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、１８個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、１９個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、２０個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、２１個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、２２個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、２３個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、２４個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、２５個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、２６個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、２７個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、２８個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、２９個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、３０個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、３１個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、３５個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、４０個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、４５個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、５０個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、５５個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、６０個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、６５個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、７０個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、７５個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、８０個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、８５個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、９０個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、９５個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、１００個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、２００個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、３００個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、４００個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、５００個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、１０００個未満のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、２０００個未満のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、最大約１個、最大約２個、最大約３個、最大約４個、最大約５個、最大約６個、最大約７個、最大約８個、最大約９個、最大約１０個、最大約１１個、最大約１２個、最大約１３個、最大約１４個、最大約１５個、最大約１６個、最大約１７個、最大約１８個、最大約１９個、最大約２０個、最大約２１個、最大約２２個、最大約２３個、最大約２４個、最大約２５個、最大約２６個、最大約２７個、最大約２８個、最大約２９個、最大約３０個、最大約３５個、最大約４０個、最大約４５個、最大約５０個、最大約５５個、最大約６０個、最大約６５個、最大約７０個、最大約７５個、最大約８０個、最大約８５個、最大約９０個、最大約９５個、最大約１００個、最大約２００個、最大約３００個、最大約４００個、最大約５００個、最大約１０００個、または最大約２０００個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。一部の実施形態では、ＭＮまたはＭＮアレイは、少なくとも約１個、少なくとも約２個、少なくとも約３個、少なくとも約４個、少なくとも約５個、少なくとも約６個、少なくとも約７個、少なくとも約８個、少なくとも約９個、少なくとも約１０個、少なくとも約１１個、少なくとも約１２個、少なくとも約１３個、少なくとも約１４個、少なくとも約１５個、少なくとも約１６個、少なくとも約１７個、少なくとも約１８個、少なくとも約１９個、少なくとも約２０個、少なくとも約２１個、少なくとも約２２個、少なくとも約２３個、少なくとも約２４個、少なくとも約２５個、少なくとも約２６個、少なくとも約２７個、少なくとも約２８個、少なくとも約２９個、少なくとも約３０個、少なくとも約３５個、少なくとも約４０個、少なくとも約４５個、少なくとも約５０個、少なくとも約５５個、少なくとも約６０個、少なくとも約６５個、少なくとも約７０個、少なくとも約７５個、少なくとも約８０個、少なくとも約８５個、少なくとも約９０個、少なくとも約９５個、少なくとも約１００個、少なくとも約２００個、少なくとも約３００個、少なくとも約４００個、少なくとも約５００個、少なくとも約１０００個、または少なくとも約２０００個のマイクロニードル／ｃｍ２を含み得る。
本明細書に記載されるマイクロニードル穿刺技術において、任意の形状のマイクロニードルが使用され得る。一部の実施形態では、マイクロニードルは、円形横断面を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、三角形横断面を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、長方形横断面を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、正方形横断面を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、四角形横断面を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、五角形横断面を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、六角形横断面を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、七角形横断面を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、八角形横断面を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、九角形横断面を有することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、十角形横断面を有することができる。
一部の実施形態では、本発明に従うＭＮは、コーティングされ得る（例えば、部分的または完全に）。当業者には承知され得る通り、コーティングは、ニードルが、上皮、真皮、真皮下組織、または皮膚のさらに下、例えば脂肪もしくは筋組織まで構成するのを助けることができる。一部の実施形態では、ＭＮは、単一材料でコーティングされ得る。一部の実施形態では、ＭＮは、２つまたはそれよりも多くの材料でコーティングされ得る。一部の実施形態では、ＭＮは、第１のコーティングでコーティングされ得る。一部の実施形態では、ＭＮは、２つまたはそれよりも多くのコーティングでコーティングされ得る。一部の実施形態では、ＭＮは、外側がコーティングされ得る。一部の実施形態では、ＭＮは、内側がコーティングされ得る。一部の実施形態では、ＭＮは、内側および外側がコーティングされ得る。一部の実施形態では、ＭＮは、潤滑剤でコーティングされ得る。一部の実施形態では、ＭＮは、導電性材料でコーティングされ得る。一部の実施形態では、ＭＮは、ステンレス鋼、ケイ素（silcon）、白金、金、銀、銅、またはそれらの任意の組合せでコーティングされ得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のコーティングは、シグナルを絶縁するためのものであり得る。一部の実施形態では、ＭＮは、ステンレス鋼でコーティングされ得る。一部の実施形態では、ＭＮは、電気絶縁体でコーティングされ得る。
一部の実施形態では、本開示に従うＭＮは、１種または複数の材料を充填され得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のＭＮは、少なくとも部分的に充填され得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のＭＮは、完全に充填され得る。一部の実施形態では、ＭＮは、少なくとも部分的に充填され得る。一部の実施形態では、ＭＮは、完全に充填され得る。一部の実施形態では、ＭＮは、充填材料で充填され得る。一部の実施形態では、充填材料は、導電性材料である。一部の実施形態では、導電性材料は、金属であり得る。一部の実施形態では、導電性材料は、ステンレス鋼、ケイ素、白金、金、銀、銅、またはそれらの任意の組合せである。一部の実施形態では、電気絶縁材料は、ポリマーであり得る。一部の実施形態では、充填材料は、電気絶縁材料であり得る。一部の実施形態では、充填材料は、液体、ゲル、エマルション、ローション、クリーム、流体、または固体の形態であり得る。
一部の実施形態では、本開示に従う使用のためのＭＮは、異なる材料から製作され得る。一部の実施形態では、ＭＮは、ポリマー、金属、セラミック、半導体、有機物、複合材料、またはケイ素を含めた様々なタイプの生体適合性材料を使用して製造され得る。一部の実施形態では、ＭＮは、金属を使用して製造され得る。一部の実施形態では、ＭＮは、ケイ素、白金、金、銀、銅、任意の導電性金属、またはそれらの任意の組合せを使用して製造される。一部の実施形態では、ＭＮは、ケイ素を使用して製造される。一部の実施形態では、ＭＮは、ステンレス鋼を使用して製造される。一部の実施形態では、マイクロニードルは、皮膚内で折れ、溶解するように設計されない限り、皮膚に挿入され、および／または挿入後に皮膚から除去されると同時に、無傷のままであり、神経コンダクタンスを記録するか、薬物を送達するか、または生体液を収集するための機械的強度を有する。一部の実施形態では、ＭＮは、無傷で除去されるまで最大数日間、その場に残存することができる。一部の実施形態では、マイクロニードルは、標準技術を使用して滅菌可能であり得る。一部の実施形態では、ＭＮは、生分解性であり得る。一部の実施形態では、ＭＮは、ポリマー材料を含み得る。一部の実施形態では、ポリマー材料は、ポリ－Ｌ－乳酸、ポリ－グリコール酸、ポリ－カーボネート、ポリ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリジメチルシロキサン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸のコポリマー、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、マルトース、デキストリン、ガラクトース、デンプン、ゼラチン、ポリピロール、ポリアセチレン、ポリアニリン、またはそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、ＭＮは、使い捨てである。一部の実施形態では、ＭＮは、再使用可能である。
一部の実施形態では、本開示に従う使用のためのＭＮは、限定されるものではないが、３Ｄプリンティング、マイクロ成型プロセスまたはレーザーを含めた技術を使用して製作され得る。一部の実施形態では、ＭＮは、３Ｄプリンティングを使用して製作され得る。
一部の実施形態では、本開示に従う使用のためのＭＮは、様々な機能を有することができる。一部の実施形態では、ＭＮは、電極として使用され得る。一部の実施形態では、ＭＮは、参照電極として使用され得る。一部の実施形態では、ＭＮは、接地電極として使用され得る。一部の実施形態では、ＭＮは、刺激電極として使用され得る。一部の実施形態では、ＭＮは、処置（例えば、治療剤および／または刺激）を送達して、疾患、障害、または状態（例えば、ニューロパチー（例えば、ＰＮ））を処置するために使用され得る。一部の実施形態では、ＭＮは、生物学的試料をサンプリングするために使用され得る。一部の実施形態では、ＭＮは、生体液をサンプリングするために使用され得る。一部の実施形態では、ＭＮは、流体輸送のために使用され得る。一部の実施形態では、流体輸送は、双方向的であり得る。一部の実施形態では、流体輸送は、一方向であり得る。一部の実施形態では、流体輸送は、開示のシステム（例えば、ニードル）から皮膚または他の組織へであり得る。一部の実施形態では、流体輸送は、皮膚または他の組織から開示のシステム（例えば、ニードル）へであり得る。一部の実施形態では、流体輸送は、開示のシステム（例えば、ニードル）と、対象の皮膚、間質液、血液、汗、および／または皮下組織の１つまたは複数との間である。一部の実施形態では、ＭＮは、処置を送達するために使用され得る。一部の実施形態では、送達は、経皮的に達成される。一部の実施形態では、送達は、真皮下で達成される。一部の実施形態では、送達は、皮下で達成される。
基材：
本開示に従う使用のためのニードルアレイおよび／またはＭＮアレイは、基材上に製作され得る。一部の実施形態では、基材は、様々な表面積を有することができる。一部の実施形態では、基材は、少なくとも約１平方インチの表面積を有することができる。一部の実施形態では、基材は、少なくとも約２平方インチの表面積を有することができる。一部の実施形態では、基材は、少なくとも約３平方インチの表面積を有することができる。一部の実施形態では、基材は、少なくとも約４平方インチの表面積を有することができる。一部の実施形態では、基材は、少なくとも約５平方インチの表面積を有することができる。一部の実施形態では、基材は、少なくとも約１０平方インチの表面積を有することができる。一部の実施形態では、基材は、１平方インチ未満の表面積を有することができる。
一部の実施形態では、基材は、少なくとも２つの寸法を有することができる。一部の実施形態では、少なくとも１つの寸法は、少なくとも約１インチであり得る。一部の実施形態では、少なくとも１つの寸法は、少なくとも約２インチであり得る。一部の実施形態では、少なくとも１つの寸法は、少なくとも約２インチであり得る。一部の実施形態では、少なくとも１つの寸法は、少なくとも約４インチであり得る。一部の実施形態では、少なくとも１つの寸法は、少なくとも約５インチであり得る。一部の実施形態では、少なくとも１つの寸法は、少なくとも約６インチであり得る。一部の実施形態では、少なくとも１つの寸法は、少なくとも約７インチであり得る。一部の実施形態では、少なくとも１つの寸法は、最大約８インチであり得る。
一部の実施形態では、本開示に従う使用のためのニードルアレイおよび／またはＭＮアレイは、様々な形状を有する基材上に製作され得る。基材の形状は、様々な対象および／または患者の様々な身体部分またはサイズに適合するように製作され得る。一部の実施形態では、基材は、円形または多角形として成形され得る。一部の実施形態では、基材は、円形、三角形、正方形、長方形、五角形、四角形、六角形、八角形、または任意の他の形状として成形され得る。一部の実施形態では、基材は、正方形として成形され得る。一部の実施形態では、基材は、長方形として成形され得る。
本開示に従う使用のための基材は、異なる材料から製作され得る。一部の実施形態では、基材は、ＭＮアレイまたはニードルアレイと同じ材料を使用して製作され得る。一部の実施形態では、基材は、ＭＮアレイまたはニードルアレイとは異なる材料を使用して製作され得る。一部の実施形態では、基材は、可撓性である。一部の実施形態では、基材は、剛性である。一部の実施形態では、基材は、ポリマー、金属、セラミック、半導体、有機物、複合材料、またはケイ素を含めた様々なタイプの生体適合性材料を使用して製造され得る。一部の実施形態では、基材は、無傷で除去されるまで最大数日間、その場に残存することが可能であり得る。一部の実施形態では、基材は、生分解性であり得る。一部の実施形態では、基材は、ポリマー材料を含み得る。一部の実施形態では、ポリマー材料は、ポリ－Ｌ－乳酸、ポリ－グリコール酸、ポリ－カーボネート、ポリ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリジメチルシロキサン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸のコポリマー、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、マルトース、デキストリン、ガラクトース、デンプン、ゼラチン、ポリピロール、ポリアセチレン、ポリアニリン、またはそれらの組合せを含む。
本開示に従う使用のための基材は、限定されるものではないが、３Ｄプリンティング、マイクロ成型プロセスまたはレーザーを含めた技術を使用して製作され得る。一部の実施形態では、基材は、３Ｄプリンティングを使用して製作される。
追加の部品：
本明細書に記載されるシステムは、それらの診断および治療機能性を増強するための追加の部品を含み得る。一部の実施形態では、追加の部品は、必要に応じたものである。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるシステムは、開示のシステムの少なくとも１つのニードル（例えば、マイクロニードル）に流体連結されている、流体流を提供するための手段を含む。例えば、一部の実施形態では、本明細書に記載されるシステムは、必要であれば１種または複数の治療剤を持続的に、タイムリーに放出するためのデバイスのニードルに流体的に接続されている、１種または複数の治療剤（例えば、薬物治療、生物学的作用物質など）を保存するための１つまたは複数のリザーバーを含み得る。一部の実施形態では、流体流を提供するための手段は、シリンジポンプである。一部の実施形態では、流体流を提供するための手段は、機械式ポンプである。
一部の実施形態では、基材は、対象の皮膚および／または皮下組織への１つまたは複数のニードルの構成深度を調整可能にするように構成されている。一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムは、スペーサーを含み得る。一部の実施形態では、スペースは、調整可能である。すなわち、一部の実施形態では、スペーサーは、１つまたは複数のニードル（例えば、マイクロニードル）の構成深度を制御する助けになり得る。したがって、スペーサーの寸法は、ニードルの必須の構成深度に応じて決まる。一部の実施形態では、スペーサーは、少なくとも５０μｍの厚さを有する。一部の実施形態では、スペーサーは、少なくとも約５００μｍの厚さである。一部の実施形態では、スペーサーは、最大約５０００μｍの厚さである。一部の実施形態では、スペーサーは、最大約１２０００μｍの厚さである。当業者は、スペーサーが、ニードルの構成深度を調整するのに適した厚さを有することができることを認識されるはずである。したがって、一部の実施形態では、スペーサーは、０～１２ｍｍの範囲で可変であるか、またはその範囲内の厚さを有することができる。一部の実施形態では、スペーサーは、約５０μｍ～約２ｍｍの厚さを有することができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムは、冷却機構を含み得る。例えば、冷却は、化学的または電子的手段により達成され得る。一部の実施形態では、冷却は、メタノールを使用して達成される。一部の実施形態では、冷却は、局部製剤を使用して達成される。一部の実施形態では、製剤は、クリーム剤またはローション剤である。一部の実施形態では、冷却は、送風機を使用して達成される。一部の実施形態では、冷却は、電気的、熱電的、または焦電的手段を使用して達成される。一部の実施形態では、冷却は、冷却コイル（例えば、細い管を流れる水を用いる）を使用して達成される。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムは、神経機能性を生き返らせるか、または神経再成長を刺激するために、このような神経を刺激する機構を含み得る。一部の実施形態では、刺激は、本明細書に開示されるシステムの１つまたは複数のニードルを使用して達成され得る。一部の実施形態では、刺激は、機械的である。一部の実施形態では、刺激は、振動（例えば、ニードルの振動）によって達成され、本明細書に開示されるシステムは、１つまたは複数のニードルでの振動運動の発生を可能にするデバイス部品を含み得る。一部の実施形態では、デバイス部品は、モーターであり得る。一部の実施形態では、刺激は、温度調節（例えば、ニードルの温度調節）によって達成され、システムは、温度調節を可能にするデバイス部品を含み得る。一部の実施形態では、デバイス部品は、追加の可撓性バッキングであり得る。一部の実施形態では、可撓性バッキングは、冷却刺激を提供するために使用され得る。一部の実施形態では、デバイス部品は、冷却コイルであり得る。
本明細書に記載されるシステムはまた、例えば神経線維からのシグナルを記録するためのエレクトロニクスを含み得る。一部の実施形態では、システムは、デバイス（例えば、ニードル）および／またはシステム部品からデータを受け取るように構成されている１つまたは複数のデジタルプロセッサーおよび関連エレクトロニクスを含み得る。一部の実施形態では、システムは、デバイス（例えば、ニードル）および／またはシステム部品にデータを伝達するように構成されている１つまたは複数のデジタルプロセッサーおよび関連エレクトロニクスを含み得る。これにより、本明細書に開示されるシステムを、様々な臨床設定で用いることができ、専門家が患者をスクリーニングする必要がなくなる。一部の実施形態では、ニューロパチー性状態の解釈を含む神経記録データを、簡単なＦＤＡ／ＨＩＰＰＡ準拠のインターフェースに統合するために、関連ソフトウェア（例えば、ＦＯＸ－ＤＥＮ）を提供することができ、神経記録データを理解するための専門的な訓練の必要性を低減する。図６は、本明細書に開示されるシステム／デバイス（図６では「ＤＥＮモジュール」と呼ばれる）とコンピューターデバイスとの間のシグナル増幅および無線通信を含めたオンサイト処理における使用のためのシステムの模式図を示す。
一部の実施形態では、システムは、電力を提供するための電源を含み得る。一部の実施形態では、電源は、バッテリーであり得る。一部の実施形態では、システムは、ＰＣカードおよび／または増幅器を含み得る。一部の実施形態では、システムは、データを操作デバイスにおよび操作デバイスから無線で交換するための無線伝達モジュールを含み得る。これにより、本明細書に記載されるシステムをポータブルにし、様々な臨床設定で用いることができ、専門家が患者をスクリーニングする必要がなくなる。
一部の実施形態では、システムは、生物学的試料を分析するための１つまたは複数のセンサーを含み得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のセンサーは、電気化学的センサーであり得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のセンサーは、電子的なもの（例えば、電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）、イオンチャネルなど）であり得る。
製造：
本願に開示される技術は、当技術分野で公知の任意の製造技術を使用して製造され得る。一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムは、微細加工技術を使用して製造され得る。一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムは、３Ｄプリンティングを使用して製造され得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるシステムのすべての部品は、単一の製造プロセスを使用して製造され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されるシステムの部品のサブセットは、単一の製造プロセスを使用して製造され得る。一部の実施形態では、システムの部品は、微細加工技術を使用して製造され得る。一部の実施形態では、システムの部品は、３Ｄプリンティングを使用して製造される。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムのニードル（例えば、マイクロニードル）は、微細加工技術を使用して製造され得る。一部の実施形態では、ニードルは、化学的等方性エッチングによって製造され得る。一部の実施形態では、ニードルは、射出成型によって製造され得る。一部の実施形態では、ニードルは、反応性イオンエッチングによって製造され得る。一部の実施形態では、ニードルは、表面マイクロマシニングによって製造され得る。一部の実施形態では、ニードルは、バルクマイクロマシニングによって製造され得る。一部の実施形態では、ニードルは、マイクロ成型によって製造され得る。一部の実施形態では、ニードルは、リソグラフィー－電鋳複製によって製造され得る。一部の実施形態では、ニードルは、レーザードリル加工によって製造され得る。参照により本明細書に組み込まれるTrichur et al., 2002、Yang & Zahn, 2004、Davis et al., 2005、Moon et al., 2005、Park et al., 2005、Stoeber & Liepmann, 2005を参照されたい。一部の実施形態では、ニードルは、電気めっきによって製造され得る。一部の実施形態では、ニードルは、光化学的エッチングによって製造され得る。一部の実施形態では、ニードルは、レーザー切断によって製造され得る。参照により本明細書に組み込まれるChandrasekaran & Frazier, 2003、Chandrasekaran et al., 2003、Verbaan et al., 2008を参照されたい。一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステムのニードルは、３Ｄプリンティングを使用して製造され得る。
先の節で論じられる通り、本明細書に開示されるシステムの部品を構築するために、様々な材料が使用され得る。一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステム部品を構築するために、１種または複数の材料が使用され得る。一部の実施形態では、本明細書に開示されるシステム部品を構築するために、１種の材料が使用され得る。一部の実施形態では、システム部品を構築するために使用される１種または複数の材料は、生体適合性であり得る。一部の実施形態では、システム部品を構築するために使用される１種または複数の材料は、生分解性であり得る。例えば、本開示のニードル（例えば、マイクロニードル）は、様々な材料を使用して構築され得る。一部の実施形態では、ニードルは、ポリマー、金属、セラミック、半導体、有機物、複合材料、またはケイ素を含めた様々なタイプの１種または複数の生体適合性材料を使用して構築され得る。一部の実施形態では、ニードルは、半導体を使用して構築され得る。一部の実施形態では、ニードルは、ケイ素から構築され得る。一部の実施形態では、ニードルは、金属を使用して構築され得る。一部の実施形態では、ニードルは、ステンレス－鋼、チタン、パラジウム、パラジウム－コバルト合金、ニッケル、白金、金、銀、銅、任意の導電性金属、またはそれらの任意の組合せの１つまたは複数を使用して構築され得る。一部の実施形態では、ニードルは、ステンレス鋼を使用して構築される。一部の実施形態では、ニードルは、ポリマー材料を含み得る。一部の実施形態では、ポリマー材料は、ポリ－Ｌ－乳酸、ポリ－グリコール酸、ポリ－カーボネート、ポリ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリジメチルシロキサン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸のコポリマー、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、マルトース、デキストリン、ガラクトース、デンプン、ゼラチン、ポリピロール、ポリアセチレン、ポリアニリン、またはそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、ニードルは、マイクロニードルであり得る。
本明細書に記載されるシステムの記録用エレクトロニクスは、当技術分野で公知の製作技術を使用して製造され得る。一部の実施形態では、記録用エレクトロニクスは、従来の微細加工技術を使用して製作され得る。一部の実施形態では、記録用エレクトロニクスは、化学的等方性エッチングによって製作され得る。一部の実施形態では、記録用エレクトロニクスは、射出成型によって製作され得る。一部の実施形態では、記録用エレクトロニクスは、反応性イオンエッチングによって製作され得る。一部の実施形態では、記録用エレクトロニクスは、表面マイクロマシニングによって製作され得る。一部の実施形態では、記録用エレクトロニクスは、バルクマイクロマシニングによって製作され得る。一部の実施形態では、記録用エレクトロニクスは、マイクロ成型によって製作され得る。一部の実施形態では、記録用エレクトロニクスは、リソグラフィー－電鋳複製によって製作され得る。一部の実施形態では、記録用エレクトロニクスは、レーザードリル加工によって製作され得る。一部の実施形態では、記録用エレクトロニクスは、プリント回路基板（ＰＣＢ）上に制作され、および／または取り付けられ得る。当業者に公知の通り、ＰＣＢに使用される電子部品は、既製品（off-shelf）部品であり得る。
ＩＩＩ．皮膚
本開示の態様は、開示のシステムの、皮膚および／または皮膚の様々な成分との相互作用に関する。当業者に公知の通り、ヒトの皮膚は、身体の最大臓器であり、微生物および病原体から保護する助けになり、体温を調節し、過度の水分喪失から保護し、ビタミンＤを合成し、触覚、熱感、冷感および疼痛などの感覚を可能にする。
成分：
ヒトの皮膚は、上皮および真皮を含む多数の層を含む。上皮は、いくつかの組織層、すなわち角質層、透明層、顆粒層、有棘層、および基底層（外皮膚表面から内側順に特定）を有する。
角質層は、医薬品の経皮送達の最も著しい障害物となる。角質層は、典型的に、約１０μｍ～１５μｍの厚さであり、いくつかの層に配列されている扁平な角化した（keratised）細胞（角質細胞）を含む。角質細胞の間の細胞間空間は、脂質構造で充填され、皮膚を介する物質の浸透において役割を果たし得る（参照によって本明細書に組み込まれるBauerova et al., 2001, Eur. J. Drug Metabolism Pharmacokinetics, 26:85）。角質層の下の上皮の他の部分は、およそ１５０μｍの厚さである。
真皮は、約１ｍｍ～２ｍｍの厚さであり、上皮の下に位置する。真皮は、様々な毛細血管および神経突起によって支えられ、結合組織からなり、身体にかかる応力および歪みを和らげる。真皮は、乳頭領域と呼ばれる上皮に隣接する表在エリアと、網状領域として公知のより厚い深部のエリアの２つのエリアに構造的に分けられる。
真皮下組織または皮下組織は、皮膚の一部ではなく、真皮の下にある。真皮下組織または皮下組織の目的は、皮膚を下にある骨および筋肉につなぎ、皮膚に血管および神経を供給することである。真皮下組織または皮下組織は、結合組織、脂肪組織、およびエラスチンからなり、線維芽細胞、マクロファージ、および脂肪細胞を含む。
提供されるシステムとの相互作用：
以前に開示されている通り、本明細書に開示されるシステムは、皮膚および／または皮下組織の１つまたは複数の層と相互作用することができる。例えば、本明細書に開示されるシステムのニードルは、ニードルが皮膚および／または皮下組織の特定の層と相互作用するような特定の長さを伴って製作され得る。一部の実施形態では、スペーサーは、本明細書に開示されるシステムのニードルの構成深度を調整するために使用され得る。
一部の実施形態では、シグナルの検出（例えば、モニタリング、記録など）は、皮膚の層のいずれか１つにおいて実施され得る。一部の実施形態では、検出は、上皮において実施され得る。一部の実施形態では、検出は、真皮において実施され得る。一部の実施形態では、検出は、皮下組織において実施され得る。
一部の実施形態では、生物学的試料のサンプリングは、皮膚の層のいずれか１つから得ることができる。一部の実施形態では、試料は、上皮から得ることができる。一部の実施形態では、試料は、真皮から得ることができる。一部の実施形態では、試料は、皮下組織から得ることができる。
一部の実施形態では、処置（例えば、治療剤、刺激など）は、皮膚の層のいずれか１つに投与され得る。一部の実施形態では、処置は、上皮に投与され得る。一部の実施形態では、処置は、真皮に投与され得る。一部の実施形態では、処置は、皮下組織に投与され得る。
一部の実施形態では、皮膚および／または皮下組織の２つ以上の層と相互作用する（例えば、検出する、サンプリングする、刺激する、処置を投与するなどの）ために、様々な長さのニードルが使用され得る。一部の実施形態では、１つまたは複数の層とのこのような相互作用は、同時である。一部の実施形態では、このような相互作用は、連続的である（すなわち、ある相互作用が、別の相互作用の後）。
ＩＶ．疾患、障害、および状態
末梢ニューロパチー：
末梢ニューロパチー（ＰＮ）は、患者、患者の家族、および社会全体に影響を及ぼす壊滅的な状態である。ＰＮは、脳および脊髄におよび脳および脊髄から、身体の残りからおよび身体の残りにシグナルを伝える神経が、損傷を受けているかまたは罹患している場合にもたらされる状態を指す。末梢神経は、脳および脊髄を筋肉および臓器に接続する神経の複雑な網目構造である。これらの神経は、脊髄から出て、デルマトームと呼ばれる身体の線に沿って配列されている。神経への損傷は、１つまたは複数のデルマトームに影響を及ぼし、体内の特定エリアまで進むことがある。典型的に、神経損傷は、脳と身体の他の部分との間の通信を中断させる。神経損傷はまた、筋肉の動きを損ない、腕および脚の正常な感覚を妨げ（例えば、足または手に灼熱感を引き起こす）、ピリピリ感、知覚麻痺、および／または疼痛を引き起こすことがある。
近年のＦＤＡの報告書The Voice of the Customerによれば、患者は、ＰＮを予想外にまたは急に経験することがあり、ＰＮ症状と毎日闘っており、したがって適切で一貫した疼痛緩和を求める患者の能力が制限されているおそれがある。多くの患者は、その影響について、キャリアの喪失または著しい変化、社会的交流の制限、家族との充実した時間の減少、および患者の疾患に起因する絶望感として説明している（FDA, U.S.F.a.D.A., Neuropathic Pain Associated with Peripheral Neuropathy, FDA, Editor. 2017を参照されたい）。
Ｔｈｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙによれば、米国だけで推定３０００万人が、糖尿病性末梢ニューロパチー（ＤＰＮ）、化学療法誘発性末梢ニューロパチー（ＣＩＰＮ）、ＨＩＶまたはＡＩＤＳ誘発性ニューロパチー、および特発性末梢ニューロパチー（ＩＰＮ）、特定できる公知の原因がないニューロパチー（例えば高齢化に伴う）を含めたいくつかの形態のＰＮによって影響を受けている。現在、患者は、鎮痛剤または鎮痛薬で処置されるだけであり、それらでは、知覚麻痺、ピリピリ感、過敏症、および脱力感、またはより重症の場合には四肢切断（組織壊死に起因する）を含む範囲の症状を軽減することができない。介入によりＰＮの進行を緩徐することができる状況はあるものの、神経変性を完全に停止させ、逆転させるための治療は、市場には存在しない。
糖尿病性末梢ニューロパチー（ＤＰＮ）：ＤＰＮは、糖尿病を有する患者で生じることが公知である。ＤＰＮは、ＰＮの最大分類となり、四肢遠位部の皮膚における軸索の「逆行性神経死」を伴い、神経伝導の喪失ならびに疼痛および不快感をもたらす。症状には、知覚麻痺、ピリピリ感、触覚過敏症（tactile hypersensitivity）、温度知覚の喪失、脱力感、協調運動障害、および反射喪失が含まれる。国際糖尿病連合は、４億６３００万の個体が糖尿病を有しており、この疾患が世界的医療費の１０％（７６００億ＵＳＤドル）を占めていると推定している（Federation, I.D., IDF Diabetes Atlas - 9th edition. 2019, International Diabetes Federation： Onlineを参照されたい）。糖尿病患者の６０％～７０％超がＤＰＮを有していると推定される。しかし、これらの数は、著しく少なく見積もられている可能性が高く、近年の研究では、前糖尿病患者がＰＮの徴候を示すことが実証されており、早期のニューロパチーの徴候を有する「健康な」集団も存在するが、それほど早期にニューロパチーと診断するための信頼できるツールがないことも示唆されている。糖尿病および他の代謝性疾患はまた、年齢および肥満と共に発生率が増大し、最近の高齢人口では寿命が延びていることを考慮すると、ＰＮの発生率は上昇し続けることが予想される。
化学療法誘発性末梢ニューロパチー（ＣＩＰＮ）：糖尿病に次いで、ＰＮの２番目の主因となるのがＣＩＰＮであり、すべてのがん患者の３０～４０％がその状態を示す。神経細胞は、体内の他の細胞よりも高感度なので、化学療法は神経系にとって有害である。感覚神経（疼痛を含む感覚に関与する）は、運動神経よりも大きい影響を受け、リスクが高い。ＣＩＰＮでは、症状は化学療法の投薬直後に生じる、または処置の完了後、数週間、数カ月間、もしくは数年間まで開始が遅延することがある（Neuropathy, T.F.f.P., Peripheral Neuropathy Risk Factors + Facts. 2019, The Foundation for Peripheral Neuropathy： Online参照されたい）。
ＡＩＤＳ誘発性ニューロパチー：ＨＩＶまたはＡＩＤの患者も、ＰＮを発症することが多く、ＣＤＣは、これらの個体の２０～５０％がニューロパチーを有すると推定している。
特発性末梢ニューロパチー（ＩＰＮ）：特発性末梢ニューロパチーは、ＰＮの３番目の主因を占め、すべてのニューロパチー患者の２３％となる。ＩＰＮは、中年および老齢の人で見られることが多い。Ｍａｒｔｙｎら、１９９７年（Martyn, C.N. and R.A. Hughes, Epidemiology of peripheral neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1997. 62(4): p. 310-8を参照されたい）によれば、ＰＮの有病率は、５５歳よりも上の人では、ほぼ６％上昇する。まとめると、ニューロパチーをもたらすおそれがある状態は３０種を超える。これらの数値は、外傷性末梢神経傷害を含んでおらず、ＥｎｇｌａｎｄおよびＡｓｂｕｒｙ、２００４年（England, J.D. and A.K. Asbury, Peripheral neuropathy. Lancet, 2004. 363(9427): p. 2151-61を参照されたい）に記述されている通り、「社会に対する末梢ニューロパチーの全負荷はさらに大きい」。
自己免疫性ニューロパチー：自己免疫疾患、すなわち免疫系が患者自身の身体を誤って攻撃する疾患の患者は、神経損傷に罹患していることもある。自己免疫性ニューロパチーでは、免疫系は、神経を直接的に標的にするか、または神経を圧迫もしくは絞扼する周囲組織を標的にする。このような疾患の例として、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよびセリアック病が挙げられる。ギラン・バレー症候群は、急速に起こり、自律神経に影響を及ぼすおそれがある自己免疫疾患である。
他のウイルス関連ニューロパチー：他のウイルス性疾患および／または状態（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）に罹患している患者も、ＰＮを発症することがある。例えば、水痘帯状疱疹ウイルス（水疱および帯状疱疹を引き起こす）、ウエストナイルウイルス、サイトメガロウイルス、および単純ヘルペスなどのウイルスは、感覚線維を標的にし、鋭い電撃様の疼痛発作を引き起こす。
診断：
ＰＮは、現在、様々な医師によって診断されている。しかし、神経機能分析に基づいて診断することができるのは、ＰＮの専門家だけである。ＰＮのようなニューロパチーは、血液検査を含む身体検査以外では、典型的に神経学的検査によって、ならびに画像検査、神経機能検査、神経生検および皮膚生検の１つまたは複数を実施することによって診断される。血液検査では、ビタミン欠乏、異常免疫機能およびＰＮを引き起こすおそれがある状態の他の適応症を検出することができる。画像検査（例えば、ＣＴまたはＭＲＩスキャン）は、椎間板ヘルニア、腫瘍、または神経損傷をもたらすニューロパチーを引き起こすおそれがある他の異常の可視化を助けることができる。自律神経線維がどのように働くかを記録する、自律神経反射スクリーニングのような神経機能検査、または身体の発汗能を測定する汗試験により、医師は神経機能性を記録し、診断することができる。一般的な神経機能検査は、筋肉の電気的活動を記録して神経損傷を検出する、筋電図検査（ＥＭＧ）である。ＥＭＧでは、薄いニードル（電極）を筋肉に挿入して、筋肉が収縮するときの電気的活動を測定する。ＥＭＧと同時に、典型的に神経伝導検査も実施され、この研究では、平坦な電極を皮膚上に置き、低電流で神経を刺激する。次に、刺激に対する応答を記録し、それを使用して神経損傷を診断する。最後に、神経の異常を調べ、皮膚の神経終末の低減を調べるために、神経および皮膚生検が実施され得る。これらの検査および方法のそれぞれの共通の不利益は、労力を要し、時間がかかり、高価であり、最も重要なことには侵襲的であり、痛みを伴い、患者に極度の不快感を引き起こすということである。さらに、これらの検査は典型的に、ニューロパチーの検出がかなり後期になされることに起因して、神経機能性の大きな変化しか測定することができず、疾患管理が不十分になる。
表１は、ＰＮの診断および処置に関する標準ケアの現在の制限に関する数十回もの臨床医の交流から得られたＰＮ臨床医の見解の概要を提供する。これは、神経機能アセスメントに根差す、信頼できるＰＮの早期の診断ツールが必要であることを重ねて伝えるものである。表１によって確認される通り、ニューロパチーのほとんどの診断は、特殊クリニックで行われ、検査は、ほぼ例外なく神経科医によって行われる。表１に列挙される通り、理想的システムは、定期健診の一部として一般開業医および看護師が診断を実施できるようにするものである。神経学の専門家でなくても使用することができるニューロパチーの診断ツールを備えることにより、神経科医の負担がいくらか取り除かれ、患者の診断までの時間が短縮され、処置介入のより急速な実行が可能になるはずである。
Figure 2023525043000002
先に開示した通り、クリニックでＰＮを診断するための現在の方法は、患者の主観的な感覚の報告に基づくか、またはニューロパチー性疼痛もしくは感覚機能（すなわち、汗腺、振動など）の消失の間接的尺度に頼っている。神経コンダクタンスの測定に頼る診断は、神経線維の明確な機能的アセスメントを提供するが、これは侵襲的であり、痛みを伴い、大型神経機能を測定するには技術的に進んだ技術が必要である。現在、小径神経線維における神経伝導の高感度測定を可能にする製品は、市場に存在しない。加えて、薬物送達および他の神経成長刺激形態を含めた他の能力を可能にする製品は、市場に存在しない。
処置：
ニューロパチーのための処置は存在しないが、処置の目標は、ニューロパチーを引き起こす状態を管理し、症状を緩和することである。ニューロパチー患者に処方される典型的な医薬品には、依存および嗜癖をもたらすことがあるオピオイドを含有する医薬品、例えばトラマドール（Ｃｏｎｚｉｐ、Ｕｌｔｒａｍ）またはオキシコドン（Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ、Ｒｏｘｉｃｏｄｏｎｅなど）を含めた鎮痛剤；患者に刺激、皮膚灼熱感、浮動性めまいまたは傾眠状態を引き起こすことがあるカプサイシンクリーム剤、リドカインパッチなどの局部処置；疼痛を緩和することが見出されているが、嗜癖をもたらし、様々な他の副作用を有することがある抗うつ剤が含まれる。これらの医薬品のそれぞれについての副作用は周知である上、これらのいずれもニューロパチーを処置することはできず、その症状を軽減する助けになるだけである。この目的に向けて、ニューロパチーの症状をさらに和らげるための様々な治療および手順が助けになる場合がある。これらには、経皮的電気神経刺激術（ＴＥＮＳ）、血漿交換法および免疫グロブリン静注、理学療法、ならびに／または外科手術が含まれる。しかし、これらの治療のそれぞれは、高価であり、時間がかかり、および／または侵襲的であり、患者のクオリティオブライフを低下させ、患者の状態に対する永久的な処置ではない。
２０１４年現在、ニューロパチーの疼痛管理薬物の費用は、患者１人当たり２０００ドルを上回ると推定された（Schaefer, C., et al., Pain severity and the economic burden of neuropathic pain in the United States: BEAT Neuropathic Pain Observational Study. Clinicoecon Outcomes Res, 2014. 6: p. 483-96を参照されたい）。これは、２００７年以来２倍になっている（Barrett, A.M., et al., Epidemiology, public health burden, and treatment of diabetic peripheral neuropathic pain: a review. Pain Med, 2007. 8 Suppl 2: p. S50-62を参照されたい）。本明細書に開示されるデバイス、システム、および方法は、患者１人当たり１年間に１９，０００ドルを上回ると推定される、医療費以外という名目の間接的費用を抑えることになろう（Schaefer, C., et al., Pain severity and the economic burden of neuropathic pain in the United States: BEAT Neuropathic Pain Observational Study. Clinicoeconomic Outcomes Res, 2014. 6: p. 483-96を参照されたい）。この費用には、この状態に罹患している個体の生産性の喪失が含まれる。最も重要なことには、現在市場に存在する（または研究中の）デバイスは、ＰＮを診断し、処置するようには設計されていない。本明細書で提示される技術は、実際に早期検出を提供するだけでなく、処置のための薬物を送達し、生物学的試料（すなわち、間質液）を収集するように設計されており、それによって、この状態の１種または複数のバイオマーカーが特定され、本開示のシステムの神経コンダクタンス診断態様がさらに強化される。新しいバイオマーカーは、関与する経路のより良い理解および新しい治療薬の開発、ならびにバイオマーカー検査を単独で使用する間質診断の潜在的可能性を可能にするはずである。したがって、本明細書に開示される技術は、ＰＮの早期検出のための市場初登場の診断治療になるはずである。さらに、治療剤が開発されると、次に本明細書で提示される技術を使用してＰＮを処置することができ、その時点で疾患の進行を緩徐し、さらにはおそらく逆転させることができる。
本明細書で提供される技術は、様々な全身性疾患、障害、および／または状態のいずれかを診断、評価、処置および／または防止するために使用され得る。一部の実施形態では、本開示は、全身性の疾患、障害、または状態を診断、処置および／または防止するための技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、皮膚の上皮および／または真皮レベルと関連する疾患、障害または状態を診断、処置および／または防止するための技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、末梢神経の劣化と関連する疾患、障害、または状態を診断、処置および／または防止するための技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ニューロパチーと関連する疾患、障害、または状態を診断、処置および／または防止するための技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、末梢ニューロパチーと関連する疾患、障害、または状態を診断、処置および／または防止するための技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、糖尿病性ニューロパチーと関連する疾患、障害、または状態を診断、処置および／または防止するための技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、糖尿病性末梢ニューロパチー（ＤＰＮ）と関連する疾患、障害、または状態を診断、処置および／または防止するための技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、がんと関連する疾患、障害、または状態を診断、処置および／または防止するための技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、化学療法誘発性ニューロパチー（ＣＩＰＮ）と関連する疾患、障害、または状態を診断、処置および／または防止するための技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＨＩＶと関連する疾患、障害、または状態を診断、処置および／または防止するための技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＡＩＤＳ誘発性ニューロパチーと関連する疾患、障害、または状態を診断、処置および／または防止するための技術を提供する。一部の実施形態では、本開示は、特発性末梢ニューロパチー（ＩＰＮ）と関連する疾患、障害、または状態を診断、処置および／または防止するための技術を提供する。
処置の投与：
一部の実施形態では、本明細書に開示される技術は、関連のニューロパチー状態の度合いおよび／または有病率の少なくとも約２０％の低下を達成するのに十分な投薬レジメンに従って、一部の実施形態では、少なくとも約２５％の低下を達成するのに十分な投薬レジメンに従って、一部の実施形態では、少なくとも約３０％の低下を達成するのに十分な投薬レジメンに従って、一部の実施形態では、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、またはそれよりも大きい低下を達成するのに十分な投薬レジメンに従って、本明細書に記載されるシステムを使用して投与される少なくとも１つの処置、例えば治療剤および／または刺激の投与を含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示される技術は、処置が投与された患者の集団の特定のパーセンテージにおいて、関連のニューロパチー状態の度合いおよび／または有病率の少なくとも約２０％の低下を達成するのに十分な投薬レジメンに従って、一部の実施形態では、処置が投与された患者の集団の特定のパーセンテージにおいて、少なくとも約２５％の低下を達成するのに十分な投薬レジメンに従って、一部の実施形態では、処置が投与された患者の集団の特定のパーセンテージにおいて、少なくとも約３０％の低下を達成するのに十分な投薬レジメンに従って、一部の実施形態では、処置が投与された患者の集団の特定のパーセンテージにおいて、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％またはそれよりも大きい低下を達成するのに十分な投薬レジメンに従って、本明細書に記載されるシステムを使用して投与される少なくとも１つの処置の投与を含む。一部の実施形態では、処置が投与された患者の集団の特定のパーセンテージは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である。いくつか例示的な例を挙げると、一部の実施形態では、本明細書に開示される技術は、処置が投与された患者の集団の少なくとも約５０％において、関連のニューロパチー状態の度合いおよび／または有病率の少なくとも約２０％の低下を達成するのに十分な投薬レジメンに従って、提供される少なくとも１つの処置の投与を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される技術は、処置が投与された患者の集団の少なくとも約５０％において、関連のニューロパチー状態の度合いおよび／または有病率の少なくとも約３０％の低下を達成するのに十分な投薬レジメンに従って、提供される少なくとも１つの処置の投与を含む。
一部の実施形態では、提供される処置は、１種または複数の治療剤を含む。一部の実施形態では、１種または複数の治療剤は、ＡＡＶベースの治療もしくは他の遺伝子送達ベースの治療、メッセンジャーＲＮＡもしくはｍｉＲＮＡ治療薬、薬理学的阻害剤、成長因子、遺伝子治療剤、薬物、生物製剤、生物模倣型製剤（biomimetic）、もしくは合成治療、またはそれらの組合せからなる群から選択され得る。
本開示は、ニューロパチー状態を処置および／または防止するための技術であって、ニューロパチー状態に罹患している、ニューロパチー状態に対して感受性がある、および／またはニューロパチー状態の症状を示している対象に、本明細書に記載されるシステムおよび方法を使用して、提供される治療剤を投与することを含む、技術を提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるニューロパチー状態の処置のために提供される治療剤は、本明細書に記載される任意の投与経路のために製剤化され得る。一部の実施形態では、提供される治療剤は、局部投与のために製剤化され得る。一部の実施形態では、提供される治療剤は、真皮下投与のために製剤化され得る。一部の実施形態では、提供される治療剤は、経皮投与のために製剤化され得る。一部の実施形態では、提供される治療剤は、皮下投与のために製剤化され得る。
一部の実施形態では、このような提供される処置（例えば、治療剤または刺激）は、影響を受けた部位（例えば、処置されている特定のニューロパチー状態に合わせて適宜、腋窩、手、足、頭皮、顔、頸部、背中、腕、胸部、脚など）に、本明細書に記載されるシステムを使用して局所投与され得る。一部の実施形態では、局所投与は、局部投与によって達成され得る。一部の実施形態では、局所投与は、真皮下投与によって達成され得る。一部の実施形態では、局所投与は、経皮投与によって達成され得る。一部の実施形態では、局所投与は、皮下投与によって達成され得る。
Ｖ．投与部位
本開示の技術は、ヒトへの使用および獣医学的使用の両方に適している。任意のニューロパチー性障害に罹患している対象は、本明細書に開示される技術を使用する、神経劣化の早期に開始される検出、体液収集および分析、ならびに／または処置送達から利益を得るであろう。
ニードル（例えば、マイクロニードル）ベースの検出および／または薬物送達に適したいかなる部位も、適切な投与部位である。一部の実施形態では、投与部位は、対象の筋肉または筋肉群を覆う皮膚である。一部の実施形態では、投与部位は、無毛である。一部の実施形態では、投与部位は、胴体にある。一部の実施形態では、投与部位は、背中にある。一部の実施形態では、投与部位は、胸部にある。一部の実施形態では、投与部位は、頭部にある。一部の実施形態では、投与部位は、頭皮にある。一部の実施形態では、投与部位は、顔にある。一部の実施形態では、投与部位は、頸部にある。一部の実施形態では、投与部位は、手にある。一部の実施形態では、投与部位は、足にある。一部の実施形態では、部位は、腕にある。一部の実施形態では、投与部位は、脚にある。
一部の実施形態では、投与部位は、ニューロパチー状態によって影響を受ける。一部の実施形態では、投与部位は、神経筋状態によって影響を受けた筋肉または筋肉群を覆う皮膚である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるシステムにおいて使用されるニードルまたはマイクロニードルの長さは、投与部位の皮膚の厚さに基づいて調整される。
ＶＩ．例証
（実施例１）
ヒトおよびマウスの皮下組織における脂肪組織ニューロパチーの測定
本実施例は、ヒトおよびマウスの皮下脂肪組織における脂肪組織ニューロパチーの測定を実証する。具体的には、高齢化、糖尿病、肥満、およびある特定の食事制限を含む条件において、脂肪組織がニューロパチー性になるという仮説を検証した。
（ｉ）肥満のヒトおよびマウス、ならびに（ｉｉ）高齢化ヒトおよびマウスの脂肪組織において、タンパク質レベルを、以前に公知のプロトコールに従って試験した。
図３に示される通り、パンニューロンマーカータンパク質遺伝子産物（９．５）またはＰＧＦＰ９．５のタンパク質レベルの測定により、肥満／糖尿病（上パネル）および高齢化（下パネル）の両方のヒト（Ａ、Ｃ）およびマウス（Ｂ、Ｄ）の皮下白色脂肪組織（ｓｃＷＡＴ）における神経支配の際立った喪失が明らかになった。糖尿病性末梢ニューロパチーについては、Ｆｅｌｄｍａｎ Ｌａｂによって予め皮膚および後足を特徴付けられたＢＴＢＲ ｏｂ／ｏｂ変異マウス（ＭＵＴ）を使用した。
（実施例２）
対象の末梢ニューロパチーの検出および処置
本実施例は、本明細書に記載されるシステムを使用する、対象の末梢ニューロパチーの検出および／または処置のためのプロトコールを列挙する。
本明細書に記載されるデバイスを、ソフトウェアシステムによって実行されるポータブルエレクトロニクスに接続する。
ステップ１：アセスメントするべき皮膚エリアを決定する。これは、早期の疾患が足および手の皮膚表面に影響を及ぼし、後に逆行性神経死の進行が、より深い組織層の内部に移動し、脚および腕に上昇し胴体に至るという疾患の進行の程度に基づく臨床的決定である。皮膚深度は、身体上の位置に応じて変わるので、選択される皮膚エリアにより、エレクトロニクスに備えられる正確なアレイ、すなわち皮膚表面を覆うためのアレイのサイズ、およびニードルの構成深度が決定される。
ステップ２：アレイを選択し、エレクトロニクスにつなげたら、ニードル（例えば、マイクロニードル）を患者の皮膚の上に置き、プラスチックバッキングが皮膚表面とぴったり重なるまで挿入する（最適な構成深度を提供する）。ここから、関連エレクトロニクス／ソフトウェアは、各ニードルから、神経の電気的活動、インピーダンスまたは神経コンダクタンスの他の指標、例えば化合物の活動電位を連続で記録し始めることができる。
ステップ３：記録のために刺激が必要である場合、まず電気的刺激を施与し、続いて神経記録を行う。記録のために刺激が必要でない場合には、すぐに記録を始める。データを、各マイクロニードルから、つなげたソフトウェアに記録し、ＦＤＡ／ＨＩＰＰＡに準拠する方式で保存する。ソフトウェアはまた、記録したデータに基づいてアセスメントし、診断するためのアルゴリズムを含有する。
ステップ４：所望に応じて、ニードルを適所に置いたままにし、Ａ）物質、例えば医薬品（例えば、生物製剤または薬物）の送達、またはＢ）間質液のサンプリングのいずれかのために使用することができる。
ステップ５：必要に応じて、冷却刺激（化学的もしくは物理的手段またはそれ以外の手段により）、または機械的刺激（例えば振動）を含めた追加の処置を施与する。
（実施例３）
マウスにおける神経コンダクタンスの測定および可溶化生成物の送達
本実施例は、本明細書に記載されるシステムを使用して、マウスの神経コンダクタンスの測定および試験処置溶液の真皮下への送達を実証する。具体的には、神経コンダクタンスが糖尿病マウスの皮膚および下層組織において低下するという仮説を検証する。
神経コンダクタンス測定値を、実施例２に概説したプロトコールを使用してマウスから得た。
ニードルアレイを使用して、マウス側腹部皮膚から神経コンダクタンスを記録した。図４に青色の縦線として示される化合物の活動電位を、５０ｍＶの刺激後に記録した。図４Ａの矢印は、記録された化合物の活動電位を示す。その後、図４Ｂに示される通り、ニードルアレイを介してエバンスブルー色素を真皮下に注射した。図４Ｃは、注射した色素溶液の、鼠径部の皮下脂肪組織への送達の成功を示している。
（実施例４）
ＤＰＮの食餌性および遺伝的モデルについての末梢ニューロパチーアセスメント
本実施例は、本明細書に記載されるシステムを使用して、食餌性および遺伝的マウスモデルにおけるＰＮアセスメントを実証する。
図５に例示される通り、糖尿病性ニューロパチーマウスのコホート（Ｎ＝６のＢＴＢＲ ｏｂ／ｏｂおよびＮ＝６の野生型対照に続いてＮ＝６の固形飼料およびＮ＝６の食餌誘発性ＤＰＮ）で、同時的電気生理学的測定を実施し、それらを、Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ、アセトン試験、およびコールドプレート試験を含めた、マウスにおいて許容されているＤＰＮの他のアセスメントと比較する。これらのデータを、９～２０週間の糖尿病発症の同じ時間経過にわたって、足および側腹部皮膚で週１回測定して収集する。２０週目の最後に、動物を屠殺し、ＤＰＮの度合いを、ＰＧＰ９．５について皮膚の免疫蛍光染色および表皮内神経線維密度の定量化によりアセスメントした。
食餌介入モデルについて、成体（９週齢）雄性マウスに、１６週間（ＤＰＮを発症するのに必要な時間）、固形飼料またはニューロパチー性食餌（５８％高脂肪食（ＨＦＤ））のいずれかを与える。ＤＰＮの標準アセスメント（図５の左の箇条書き）を、比較のために週１回の神経コンダクタンスの記録（機能的アセスメント）と共に行う。最終アセスメント（図５の右の箇条書き）によりＤＰＮを確認する。
予想通り、アレイにわたって記録された全神経コンダクタンス、および各個々のニードルにおける神経コンダクタンスは、動物が糖尿病およびニューロパチーの後期に進行するにつれて低下することが観察される。加えてモデル図に示される通り、皮膚表面において、次により深い組織層においてシグナル喪失が観察される。
（実施例５）
糖尿病および健康なマウスにおける神経コンダクタンスの測定
本実施例は、本明細書に記載されるシステムを使用して、肥満／糖尿病マウス対健康なマウスにおける神経コンダクタンスの測定を実証する。具体的には、神経コンダクタンスが糖尿病マウスの皮膚および下層組織において低下するという仮説を検証する。
別段記述されない限り、実施例２からの材料および方法（例えば、末梢ニューロパチーを検出し、処置するための）を、必要に応じて実施する。例えば、神経コンダクタンス測定値を、実施例２に概説される通り、マウスから得る。
１２～１６週齢のＢＴＢＲ ｏｂ／ｏｂ（変異／糖尿病）、およびＢＴＢＲ ＷＴ（健康／対照）雄性マウスを使用する。１群当たりＮ＝３～４のコホートサイズを使用する。
マウスを麻酔するために、純粋Ｏ２中１～１．５％イソフルランを使用する。この実験は、記録用中空ＭＮアレイ（９個のニードルのアレイ）を用いて、Ｌｉｍｕｌｕｓの視神経での試験に成功したＢｉｏＰａｃ神経コンダクタンスリグ（例えば、Ｈ０３神経伝導－ＭＰ３６／３５）を利用して実施する。
神経記録：最初に健康なマウスから、続いて糖尿病マウスから、マウスの神経コンダクタンスを測定するのに必要な深度で、例えば皮膚表面から０．５ｍｍの深度で、神経コンダクタンスの記録を行う。健康なおよび糖尿病マウスにおけるその後の測定は、皮下脂肪組織を含めた下層組織に到達するように、１～１．５ｍｍの範囲の様々な深度で行う。これらの記録ごとに、組織を神経支配するありとあらゆる末梢神経からランダム電位を検出する。マイクロボルト／ミリボルト平均値を、１０分間にわたって収集する。神経コンダクタンスの差が検出されない場合、その時間を超えて記録を延長してもよく、または皮膚上の冷湿布によって神経を刺激してもよい。
収集された神経コンダクタンスデータから観察される通り、神経コンダクタンスの記録値は、健康なマウスの健康な組織と比較して、糖尿病マウスに見出される糖尿病組織の方が低い。さらに、神経コンダクタンスの記録値は、ニューロパチーが始まる皮膚表面に近いほど悪い（すなわち、低い）。
間質液のサンプリング：同じ動物で、ニードルアレイ（例えば、９個の中空ニードルのアレイ）は、記録のために使用したニードル深度（０．５ｍｍ、１～１．５ｍｍ）のそれぞれにおいて、陰圧をかけ、間質液を収集するためにチューブおよびシリンジに接続している。
収集した間質液試料を、糖尿病マウス対健康なマウスにおける様々なバイオマーカーの下流試験および比較のために使用する。
物質の送達：同じ動物で、記録用中空ニードル（９個のニードルのアレイ）を使用して、記録を得たのと同じ深度（０．５ｍｍ、１～１．５ｍｍ）に物質を送達する。これらの物質は、糖尿病マウスにおけるＰＮの進行を防止または停止する処置を含み得る。さらに、処置の送達後の神経記録を得て、ＰＮの退行および／または処置を検証する。
均等物
当業者は、ごく日常的な実験方法を使用して本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するか、または確認することができよう。本発明の範囲は、先の説明に限定されることを意図されるのではなく、以下の特許請求の範囲に記載される通りである。

Claims (82)

  1. ニューロパチーについて対象を評価および／または処置する方法であって、
    基材、および
    前記基材上または前記基材を通して配置されたニードルのアレイ
    を含むデバイスを、前記対象の皮膚表面上または表面下に置くステップであって、
    前記ニードルの１つまたは複数が、前記ニードルの長さ全体にわたって中空であり、
    前記アレイが、前記アレイの少なくとも１つの中空ニードルを通して流体輸送を可能にするように構成されており、
    前記アレイが、１つまたは複数の電気シグナルを受け取り、かつ通信するように構成されている、ステップと、
    前記１つまたは複数のニードルを、前記対象の皮膚および／または皮下組織に挿入するステップであって、前記挿入されたニードルの少なくとも１つが、貫通された組織におよび／または貫通された組織から電気シグナルを伝達することができる、ステップと、
    前記１つまたは複数の挿入されたニードルの少なくとも１つを使用して、対象を評価および／または処置するために、一定期間にわたって、電気測定、刺激、流体サンプリング、および１種または複数の治療剤の投与の１つまたは複数を実施するステップと
    を含む、方法。
  2. 前記実施するステップが、前記１つまたは複数の挿入されたニードルの少なくとも１つを使用して、対象を評価および／または処置するために、一定期間にわたって、電気測定、刺激、流体サンプリング、および薬剤の投与の２つまたはそれよりも多くを実施することを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 電気測定を実施することが、神経コンダクタンスおよび／もしくは組織の電気的活動、ならびに／または局所的電場電位の尺度を得ることを含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
  4. 前記実施された電気測定を、類似の対照電気測定と比較することによって、前記対象がニューロパチーに罹患している可能性を決定するステップをさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 電気測定を前記期間にわたって実施する前記ステップが、
    前記挿入されたニードルの少なくとも１つを介して、前記期間にわたって電位（または電流）を測定することであって、前記電位（または電流）が、参照電極に対して測定される、測定することと
    前記測定された電位（または電流）と関連する神経コンダクタンスの尺度を決定することと
    を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 神経コンダクタンスの前記尺度が、所与の期間に測定された電位（または電流）最大値の特性周波数に基づいて決定される、請求項５に記載の方法。
  7. 神経コンダクタンスの前記尺度が、所与の期間に測定された電位（または電流）最大値と関連する特性電圧に基づいて決定される、請求項５に記載の方法。
  8. 神経コンダクタンスの前記尺度が、所与の期間に測定された前記電位（または電流）の特性電圧レベルに基づいて決定される、請求項５に記載の方法。
  9. 神経コンダクタンスの前記尺度が、前記アレイの挿入された各ニードルから取得した、前記測定された電位（または電流）の平均値に基づいて決定される、請求項５に記載の方法。
  10. 電気測定を実施することが、
    前記皮膚または皮下組織内の複数の標的深度のそれぞれにおいて、前記挿入された少なくとも１つのニードルの電位（または電流）を、前記期間にわたって測定することと、
    前記複数の標的深度のそれぞれについて、前記標的深度について測定された電位（または電流）と関連する神経コンダクタンスの尺度を決定することと
    を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記複数の標的深度が、ニューロパチーと関連する前記皮膚および／または皮下組織内の２つまたはそれよりも多い深度を含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記複数の標的深度のそれぞれにおける神経コンダクタンスの前記尺度が、皮膚表面から内側への距離の関数として逆行性神経死の測定値を含む、請求項１０に記載の方法。
  13. 逆行性神経死の前記測定値が、前記複数の標的深度の１つまたは複数に１つまたは複数の治療薬の送達の尺度を提供する、請求項１２に記載の方法。
  14. 神経コンダクタンスの前記尺度が、所与の期間に測定された電位（または電流）最大値の特性周波数に基づいて決定される、請求項１０に記載の方法。
  15. 神経コンダクタンスの前記尺度が、所与の期間に測定された電位（または電流）最大値と関連する特性電圧に基づいて決定される、請求項１０に記載の方法。
  16. 神経コンダクタンスの前記尺度が、所与の期間に測定された前記電位（または電流）の特性電圧レベルに基づいて決定される、請求項１０に記載の方法。
  17. 神経コンダクタンスの前記尺度が、前記アレイの挿入された各ニードルから取得した、前記測定された電位（または電流）の平均値に基づいて決定される、請求項１０に記載の方法。
  18. 神経コンダクタンスの前記尺度を決定する前記ステップが、
    所与の期間に測定された電位（または電流）最大値の特性周波数を決定することと、
    神経コンダクタンスの前記尺度を決定するために、前記特性周波数を所定の閾値周波数と比較することと
    を含む、請求項５または１０のいずれか一項に記載の方法。
  19. 神経コンダクタンスの前記尺度を決定する前記ステップが、
    所与の期間に測定された電位（または電流）最大値と関連する特性値を決定することと、
    神経コンダクタンスの前記尺度を決定するために、前記特性値を所定の閾値の値と比較することと
    を含む、請求項５または１０のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記特性値が、前記所与の期間中に測定された電位（または電流）の１つまたは複数の最大値の平均値である、請求項１９に記載の方法。
  21. 神経コンダクタンスの前記尺度を決定する前記ステップが、
    所与の期間に測定された前記電位（または電流）の特性電圧（または電流）レベルを決定することと、
    神経コンダクタンスの前記尺度を決定するために、前記特性電圧（または電流）レベルを所定の閾値の値と比較することと
    を含む、請求項５または１０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 神経コンダクタンスの前記尺度を決定する前記ステップが、
    所与の期間に測定された前記電位（または電流）の特性振幅を決定することと、
    神経コンダクタンスの前記尺度を決定するために、前記特性振幅を所定の閾値の値と比較することと
    を含む、請求項５または１０のいずれか一項に記載の方法。
  23. 神経コンダクタンスの前記尺度を決定する前記ステップが、
    所与の期間に測定された前記電位（または電流）におけるニューロン発火の特性パターンを決定することと、
    神経コンダクタンスの前記尺度を決定するために、ニューロン発火の前記特性パターンを所定の閾値パターンと比較することと
    を含む、請求項５または１０のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記実施するステップが、
    前記１つまたは複数の挿入されたニードルを使用して、前記皮膚および／または皮下組織から前記対象の間質液をサンプリングすることと、
    前記サンプリングされた間質液の特質に少なくとも部分的に基づいて、前記対象の疾患の進行状況を決定することと
    を含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記対象に前記１種または複数の治療剤を投与することが、疾患の進行を逆転させるおよび／または防止する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記１種または複数の治療剤が、薬理学的阻害剤、成長因子、遺伝子治療剤、薬物、生物製剤、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記対象に前記１種または複数を治療剤の投与することが、前記対象の皮膚および／または皮下組織に前記１種または複数の治療剤を提供することを含む、請求項２５に記載の方法。
  28. 前記刺激が、前記対象の皮膚または皮下組織を電気的に刺激して、疾患の進行を防止するおよび／または逆転させることによって達成される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 温度調節による前記刺激が、前記対象の皮膚および／または皮下組織を冷却することを含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記冷却することが、氷、熱電冷却器などを使用して実施される、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記刺激が、前記対象の皮膚および／または皮下組織を機械的に刺激することによって達成される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記刺激することが、機械的振動を提供し、それによって、前記１つまたは複数の挿入されたニードルの近傍の筋肉および／または他の組織を機械的に刺激して神経再成長を刺激するための手段を使用することで実施される、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記対照電気測定が、対照である健康な対象、疾患の進行のより早期に採取された患者データ試料から、または前記対象の身体上の組織の健康な領域から得られる、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記所定の閾値周波数が、健康な対象から得られる、請求項１８に記載の方法。
  35. 前記所定の閾値の値が、健康な対象から得られる、請求項１９、２１、または２２のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記所定の閾値パターンが、健康な対象から得られる、請求項２３に記載の方法。
  37. 対象のニューロパチーを評価、診断、防止、および／または処置するためのシステムであって、
    基材、および
    前記基材上または前記基材を通して配置されたニードルのアレイ
    を含むデバイスであって、
    前記ニードルの１つまたは複数が、前記ニードルの長さ全体にわたって中空であり、
    前記アレイが、前記アレイの少なくとも１つの中空ニードルを通して流体輸送を可能にするように構成されており、
    前記アレイが、１つまたは複数の電気シグナルを受け取り、かつ通信するように構成されている、デバイスと、
    前記デバイスの少なくとも１つの中空ニードルに流体連結されている、流体流を提供するための手段と、
    前記デバイスからデータを受け取り、前記デバイスを制御するように構成されている、１つまたは複数のデジタルプロセッサーおよび関連エレクトロニクスと
    を含む、システム。
  38. 前記システムに電力を供給するためのバッテリーをさらに含む、請求項３７に記載のシステム。
  39. データを操作デバイスにおよび操作デバイスから無線で交換するための無線伝達モジュールをさらに含む、請求項３７に記載のシステム。
  40. ＰＣカードおよび／または増幅器をさらに含む、請求項３７に記載のシステム。
  41. 前記プロセッサーが、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法を実施するように構成されている、請求項３７に記載のシステム。
  42. 流体流を提供するための前記手段が、機械式ポンプおよび／またはシリンジポンプであるか、またはそれを含む、請求項３７に記載のシステム。
  43. 前記プロセッサーが、前記対象がニューロパチーに罹患しているという前記プロセッサーによる決定に応答して、前記デバイスの中空ニードルを介して、前記対象の皮膚および／または皮下組織に流体を自動的に提供するように構成されており、前記流体が、１種または複数の治療剤を含む、請求項３７～４２のいずれか一項に記載のシステム。
  44. 基材、および
    前記基材上または前記基材を通して配置されたニードルのアレイ
    を含むデバイスであって、
    前記ニードルの１つまたは複数が、前記ニードルの長さ全体にわたって中空であり、
    前記アレイが、前記アレイの少なくとも１つの中空ニードルを通して流体輸送を可能にするように構成されており、
    前記アレイが、１つまたは複数の電気シグナルを受け取り、かつ通信するように構成されている、
    デバイス。
  45. 前記アレイの１つまたは複数のニードルが、ステンレス鋼、ケイ素、白金、金、銀、銅、任意の導電性金属、またはそれらの任意の組合せであるか、またはそれを含む、請求項４４に記載のデバイス。
  46. 前記アレイの１つまたは複数のニードルが、上皮、真皮、または皮膚のさらに下に（例えば、脂肪または筋組織などに）まで皮膚を貫通するための第１のコーティングをさらに含む、請求項４４または４５のいずれか一項に記載のデバイス。
  47. 前記アレイの１つまたは複数のニードルが、電気シグナルを絶縁するための第２のコーティングをさらに含む、請求項４４～４６のいずれか一項に記載のデバイス。
  48. ２つまたはそれよりも多くのコーティングを含む、請求項４４～４７のいずれか一項に記載のデバイス。
  49. 前記アレイの前記１つまたは複数のニードルが、導電性材料でコーティングされている、請求項４４～４８のいずれか一項に記載のデバイス。
  50. 前記アレイの１つまたは複数のニードルが、導電性材料で少なくとも部分的に充填されている、請求項４４～４９のいずれか一項に記載のデバイス。
  51. 前記導電性材料が、ステンレス鋼、ケイ素、白金、金、銀、銅、ポリマー、任意の金属、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４９または５０のいずれか一項に記載のデバイス。
  52. 前記流体輸送が、双方向的であり得る、請求項４４～５１のいずれか一項に記載のデバイス。
  53. 前記流体輸送が、前記デバイスと、対象の皮膚、間質液、および／または皮下組織の１つまたは複数との間に存在する、請求項５２に記載のデバイス。
  54. 前記ニードルの１つまたは複数が、刺激電極である、請求項４４～５３のいずれか一項に記載のデバイス。
  55. １つまたは複数のニードルが、参照電極または接地電極である、請求項４４～５４のいずれか一項に記載のデバイス。
  56. 前記１つまたは複数のニードルが、中空の開口部を通して導電性ワイヤーを含む、請求項４４～５５のいずれか一項に記載のデバイス。
  57. 前記ニードルが、マイクロニードルである、請求項４４～５６のいずれか一項に記載のデバイス。
  58. 前記アレイの１つまたは複数のニードルが、非導電性材料であるか、またはそれを含み、前記１つまたは複数のニードルが、導電性材料で少なくとも部分的に充填またはコーティングされている、請求項４４～５７のいずれか一項に記載のデバイス。
  59. １つまたは複数のニードルの長さが、対象の皮膚および／または皮下組織内の標的深度での電気測定、およびその標的深度への治療薬の送達を可能にするように構成されている、請求項４４～５８のいずれか一項に記載のデバイス。
  60. 少なくとも２つまたはそれよりも多いニードルが、異なる長さである、請求項５９に記載のデバイス。
  61. 前記ニードルの長さが、１０μｍ～１２ｍｍの間である、請求項５９または６０のいずれか一項に記載のデバイス。
  62. 前記ニードルの外径が、１００μｍまたはそれよりも大きい、請求項５９に記載のデバイス。
  63. 前記ニードルの内径が、１０μｍまたはそれよりも大きい、請求項５９に記載のデバイス。
  64. 前記基材および／またはアレイが、対象の皮膚および／または皮下組織への１つまたは複数のニードルの貫通深度の調整を可能にし、それによって、前記対象の皮膚および／または皮下組織内の複数の標的深度で測定および／または処置を可能にするように構成されている、請求項４４～６３のいずれか一項に記載のデバイス。
  65. １つまたは複数のニードルの前記貫通深度が、調整可能なスペーサーを使用して構成されている、請求項６４に記載のデバイス。
  66. 冷却機構をさらに含む、請求項４４～６５のいずれか一項に記載のデバイス。
  67. 刺激機構をさらに含む、請求項４４～６６のいずれか一項に記載のデバイス。
  68. 前記刺激機構が、電気的であり、電気的刺激が、最大刺激に必要とされるよりもおよそ２０％高い電圧／電流の施与によって達成される、請求項６７に記載のデバイス。
  69. 前記刺激機構が、機械的である、請求項６７に記載のデバイス。
  70. 前記機械的刺激が、振動によって達成される、請求項６９に記載のデバイス。
  71. 前記刺激機構が、温度調節によるものである、請求項６７に記載のデバイス。
  72. 前記基材が、可撓性バッキングであるか、またはそれを含む、請求項４４～７１のいずれか一項に記載のデバイス。
  73. ３Ｄプリントされるか、またはその他の方法で製作される、請求項４４～７２のいずれか一項に記載のデバイス。
  74. 前記基材が、正方形、長方形、または様々な身体部分の湾曲に適合するのに適した他の形状である、請求項４４～７３のいずれか一項に記載のデバイス。
  75. 前記基材が、少なくとも１平方インチの表面積を有する、請求項４４～７４のいずれか一項に記載のデバイス。
  76. 前記基材が、最大８インチの少なくとも１つの寸法を有する、請求項７２に記載のデバイス。
  77. 神経コンダクタンスの前記尺度が、所与の期間に測定された電流の特性振幅に基づいて決定される、請求項５に記載の方法。
  78. 神経コンダクタンスの前記尺度が、所与の期間に測定された電流の特性振幅に基づいて決定される、請求項１０に記載の方法。
  79. 神経コンダクタンスの前記尺度を決定する前記ステップが、
    所与の期間に測定された電流の特性振幅を決定することと、
    神経コンダクタンスの前記尺度を決定するために前記特性振幅を所定の閾値振幅と比較することと
    を含む、請求項５または１０のいずれか一項に記載の方法。
  80. 神経コンダクタンスの前記尺度が、局所的電場電位の前記尺度に基づいて決定される、請求項５～１０のいずれか一項に記載の方法。
  81. 神経コンダクタンスの前記尺度が、電流パルスの周波数（例えば、電気的スパイク（例えば、電流スパイク））に基づいて決定される、請求項５～１０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 対象の神経健康、神経機能、および／または神経再成長を評価する方法であって、
    基材、および
    前記基材上または前記基材を通して配置されたニードルのアレイ
    を含むデバイスを、前記対象の皮膚表面上または表面下に置くステップであって、
    前記ニードルの１つまたは複数が、前記ニードルの長さ全体にわたって中空であり、
    前記アレイが、前記アレイの少なくとも１つの中空ニードルを通して流体輸送を可能にするように構成されており、
    前記アレイが、１つまたは複数の電気シグナルを受け取り、かつ通信するように構成されている、ステップと、
    前記１つまたは複数のニードルを、前記対象の皮膚および／または皮下組織に挿入するステップであって、前記挿入されたニードルの少なくとも１つが、貫通された組織におよび／またはその組織から電気シグナルを伝達することができる、ステップと
    前記１つまたは複数の挿入されたニードルの少なくとも１つを使用して、対象を評価および／または処置するために、一定期間にわたって、電気測定、刺激、流体サンプリング、および１種または複数の治療剤の投与の１つまたは複数を実施するステップと
    を含む、方法。
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