CN108366723B - 用于生理学和药效学评估和监视的仪器和方法 - Google Patents

用于生理学和药效学评估和监视的仪器和方法 Download PDF

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Abstract

本文描述了用于产生患者的疼痛得分的仪器和方法。所述方法包括以下步骤：为多种药物中的每一种药物产生PLR响应标志，并且进一步向所述患者启动光刺激，并测量对应的PLR响应。该方法包括启动对患者的神经刺激，所述神经刺激在一组频率上启动，每个频率与独特的强度相关联，并且刺激患者的独特的神经纤维类型，以及测量所述患者对所述启动的神经刺激的PRD响应。此外，该方法包括针对每种神经纤维类型确定基于测量的PRD的阈值响应，基于PLR响应确定每个阈值响应的权重，并将确定的每个阈值响应的权重组合，以获得患者的疼痛得分。

Description

用于生理学和药效学评估和监视的仪器和方法
相关申请的交叉引用
本申请基于2015年10月9日提交的临时美国申请号62/284,787并要求其优先权的权益，通过引用将其全部内容并入本文。
技术领域
本发明公开内容涉及捕获眼睛的瞳孔反射的视频图像的图像捕获装置。成像的瞳孔反射包括瞳孔光反射(PLR)和瞳孔反射扩张(PRD)。对应于PLR和PRD的曲线进行参数化，从而可以确定反射的多个维度。此外，多个维度之间的关系用于表征和测量特定的病况或药效。所述图像捕获装置集成了神经刺激器，并能够产生PRD，其可用于镇痛监视和疼痛表征。
背景技术
本文提供的背景技术描述用于一般呈现所公开内容的目的。对于在背景技术中描述的工作的程度而言，现在的发明人的工作，以及不应当作为提交时的现有技术的说明书的方面，既不明确地也不暗示地承认是针对本发明公开内容的现有技术。
保健提供者经常面临对患有不同水平的疼痛的患者进行诊断和治疗的问题。对患者疼痛的适当评估是成功诊断和治疗疼痛的前提。然而，由于患者不能准确地描述他们正在体验的疼痛，健康护理提供者在进行这种评估时常常有困难。这些困难有时导致无效、不足和/或过度治疗。
传统上，保健提供者使用各种仪器/方法来主观地，定性地，和/或半定量地测量患者所患有的疼痛的量和/或强度。已经使用的主要仪器/方法是分类的疼痛描述符。通常使用的其它方法包括疼痛耐受阈值(PTT)和疼痛感知阈值(PPT)。
对这些方法的成功的主要要求是它们依赖于患者的语言响应来指示疼痛的水平。因此，这些方法不能用于不能传达其疼痛强度或位置给医生或医师的患者(例如，患者不能理解他们的疼痛或医生的查询，“无语言能力的”患者或其他语言或认知残疾的患者，具有发育障碍的患者等)。
因此，需要客观地并且定量地评估和表征所有类型患者中的疼痛的仪器和方法。
发明概述
本发明公开内容的一个方面提供了用于产生患者的疼痛得分的方法。该方法包括如下步骤：为多种药物中的每一种药物产生PLR响应标志；启动对患者的光刺激，并测量对应的PLR响应；启动对患者的神经刺激，在一组频率上启动神经刺激，每个频率与独特的强度相关联，并刺激患者的独特的神经纤维类型；测量患者对启动的神经刺激的PRD响应；基于测量的PRD，确定每种神经纤维类型的阈值响应；基于PLR响应，确定每个阈值响应的权重；并且将确定的每个阈值响应的权重组合，以获得患者的疼痛得分。
本发明公开内容的一个方面提供了一种仪器，包括电路，其配置为为多种药物中的每一种药物产生PLR响应标志；启动对患者的光刺激，并测量对应的PLR响应；启动对患者的神经刺激，在一组频率上启动神经刺激，每个频率与独特的强度相关联，并刺激患者的独特的神经纤维类型；测量患者对启动的神经刺激的PRD响应；基于测量的PRD，确定每种神经纤维类型的阈值响应；基于PLR响应，确定每个阈值响应的权重；并且将确定的每个阈值响应的权重组合，以获得患者的疼痛得分。
本发明公开内容的一个方面提供了包括计算机执行的指令的非瞬态计算机可读介质，所述计算机执行的指令在由计算机执行时，使计算机执行用于产生患者的疼痛得分的方法。该方法包括如下步骤：为多种药物中的每一种药物产生PLR响应标志；启动对患者的光刺激，并测量对应的PLR响应；启动对患者的神经刺激，在一组频率上启动神经刺激，每个频率与独特的强度相关联，并刺激患者的独特的神经纤维类型；测量患者对启动的神经刺激的PRD响应；基于测量的PRD，确定每种神经纤维类型的阈值响应；基于PLR响应，确定每个阈值响应的权重；并且将确定的每个阈值响应的权重组合，以获得患者的疼痛得分。
以上段落是通过一般介绍的方式提供的，并且不旨在限制下述权利要求的范围。通过参考下面的详细描述结合附图，将最好地理解所描述的实施方式以及更多优点。
附图的简要描述
参照以下附图详细描述作为实施例提出的本发明公开内容的各种实施方式，其中相同的数字指相同的部件，并且其中：
图1描绘了根据一个实施方式，显示人感觉神经的神经纤维直径分布的图，并且图片列出用于那些神经纤维的神经特异性电刺激；
图2描绘了瞳孔光反射曲线(PLR)的参数的示例性图形表示；
图3A-3C描绘了分别对于Aβ-纤维、Aδ纤维和C纤维的示例性瞳孔反射扩张(PRD)曲线。
图4描绘了单相无害的神经特异性刺激诱导的PRD的示例性图形表示。
图5描绘了响应于疼痛刺激而获得的临床PRD；
图6描绘了对单个推注剂量的氢吗啡酮的PLR响应的示例性图形表示；
图7描绘了已经接受单个推注剂量的氢吗啡酮的患者的PRD响应的图形表示；
图8A显示了描绘用于利用PRD评估坐骨神经痛的示例性图；
图8B显示了根据实施方式，描绘坐骨神经痛的药理学评估的图；
图9描绘了显示在大麻摄取之后的示例性PLR的图；
图10描绘了显示摄取图9的一半剂量的大麻后的示例性PLR的图；
图11描绘了大麻的示例性疼痛特性谱PRD；
图12描绘了示例性的大麻疼痛特性谱，显示耐受；
图13A显示了根据一个实施方式的示例性瞳孔痛觉计；
图13B显示了示例性神经选择性刺激器；
图14描绘了示例性流程图，显示基于患者的PLR响应来检测患者疾病或患者药物使用的过程；
图15描绘了示例性流程图，描绘执行以产生疼痛得分的步骤；以及
图16显示了根据一个实施方式的计算设备的框图。
实施方式的详细描述
参考附图显示示例性实施方式。本文所公开的实施方式和附图旨在被认为是说明性的而不是限制性的。对以下技术和权利要求书的范围并不局限于在附图和本文讨论中示出的实施例。
实施方式主要根据具体实现中所提供的特定过程和系统来描述。然而，这些过程和系统将在其它实现中有效地工作。例如“实施方式”、“一个实施方式”和“另一个实施方式”的短语是指相同或不同的实施方式。将参考具有某些组件的方法和组合物来描述实施方式。然而，方法和组合物可包括比所示的更多或更少的组件，并且在不脱离本发明的范围的情况下，可以对所述组件的布置和类型进行变化。
示例性实施方式在具有特定步骤的方法的上下文中描述。然而，方法和组合物以附加步骤和与所述示例性实施方式不一致的不同次序的步骤有效地工作。因此，本发明公开的内容并不局限于所示的实施方式，但应符合与本文所述的原理和特征一致的最宽范围，并且仅由所附权利要求限定。
此外，在提供数值范围的情况下，应当理解，在范围的上限和下限之间的每个居间数值和在所指范围内的任何其它所指或居间数值包括在本发明公开内容中。在所指范围包括上限和下限的情况下，还包括排除任一个这些上下限的范围。除非明确说明，本文所用的术语旨在具有本领域普通技术人员所理解的普通和常规含义。以下定义旨在帮助读者理解本发明，但不旨在改变或以其它方式限制这些术语的含义，除非特别指出。
本发明公开内容的方面提供了图像捕获仪器，其配置为捕获眼睛的瞳孔反射的视频图像。成像的反射是两种类型：第一反射(在本文中称为瞳孔光反射(PLR))和第二反射(在本文中称为瞳孔反射扩张(PRD))。通过一个实施方式，对PLR和PRD反射曲线进行参数化，使得可以确定PLR和PRD反射的各种维度，并且可以分析各种维度之间的关系。这样的分析提供了对特定病况或药物效果的表征和测量(和/或监视)。此外，所述仪器包括能够产生和处理PRD曲线的神经刺激器，并且还利用PRD进行镇痛监视和疼痛表征。
在一个实施方式中，神经刺激器可以与智能电话设备集成，或者可以是独立设备，在本文中称为“红外-瞳孔计”。所述设备至少提供以下有益能力：对疼痛的客观的、定性的和定量的测量，对感官检测阈(SDT)的确定，对药物和其它疼痛干预的镇痛作用，对镇痛药和其它疼痛干预的药效影响，靶向疼痛管理的研发中药物和其它干预的功效和剂量-响应关系，以及来自不同药物和疼痛干预的耐受性的开始和/或镇痛诱发的毒性。
此外，本文描述的实施方式的技术还提供了不同疼痛或感觉病况(例如，神经性疼痛，痛觉过敏，异常性疼痛，抑郁症，焦虑等)的客观表征。具体地，神经特异性电刺激可以递增地施加到患者，直到其引起对特定感觉神经纤维的激活(即，直到在被靶向的神经纤维上产生阈值动作电位)，但不会激发疼痛的情绪要素。换句话说，感觉神经纤维可以被激活到这样的点，其中检测到感觉而没有过度的疼痛，没有任何身体伤害。
此外，由于患者不发生过度疼痛，PRD可用于测量患者所体验的伤害感受的水平(在本文中定义为编码有害刺激的神经过程)。本发明的一方面提供了技术，其集成PLR和PRD响应以提供患者所体验的伤害感受的测量水平与所施加的神经特异性电刺激的类型之间的直接相关性。因此，可以获得患者对该刺激的响应的客观的、定性的和定量的测量。注意，设备的IR摄像瞳孔计组件可以测量瞳孔反射；瞳孔光反射(PLR)和PDR。根据所检查的病况，(例如，阿片类诱导的耐受)使用关联两个反射的指标来描述所述条件并提供决策支持。
在一个实施方式中，患者测量的对神经特异性电刺激的响应用于确定患者的SDT并提供患者的刺激响应(例如神经性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛等)的诊断表征。测量的响应也可用于根据所施加的神经特异性电刺激的类型，确定不同药物的镇痛影响和对患者SDT的疼痛干预。在一个实施方式中，通过在一段时间内重复测量，可以检测不同药物的耐受性的开始和/或镇痛诱导的毒性。因此，本发明公开内容的方面不仅提供用于客观地和定量地评估患者的疼痛的设备和方法，还提供了客观地测量镇痛作用药物和其他疼痛干预，测量靶向疼痛管理的研发中药物和其它干预的功效和剂量-相应关系的设备和方法。
为此，本发明的上述方面提供的优点可以从下面的优选实施方式的描述以及附图更好地理解。在描述优选的实施方式时，为了清楚起见，采取了特定的术语。然而，本发明公开的内容并不旨在局限于所选择的特定术语，并且必须理解，每个特定术语包括以类似方式运行以实现类似目的的所有技术等效物。例如，关于如下面参考图1所描述的不同类型的纤维，术语“Aβ纤维”、“Aδ纤维”、“C纤维”用于不仅仅是特定地指人皮肤中的初级神经纤维，而是用于更一般地是指在肌肉、关节和脏器中的相应神经纤维(例如，II类，III类和IV型神经纤维)。
体感系统包括产生例如触摸、温度、身体位置和疼痛的感觉形态的感受器和处理中心。感觉感受器是覆盖人体的皮肤和上皮、骨骼肌、骨骼和关节以及脏器的神经末端。感觉感受器由不同类型的神经纤维支配，并且通过在同一细胞或相邻细胞中产生梯度电位或动作电位，来响应刺激而启动感觉转导。可根据轴突传导速度、不应期、纤维尺寸以及髓鞘形成(即，产生围绕神经细胞的轴突的髓鞘)等特征对神经纤维进行分类。
转到图1，提供了显示人感觉神经的神经纤维直径分布的图，和列出了相应的神经纤维特征的图片。典型的人感觉神经包括捆绑在一起的初级传入纤维。人皮肤中的初级纤维包括大直径(例如5-12μm)有髓鞘的A-beta(Aβ)纤维，中直径(即2-5μm)有髓鞘的A-delta(Aδ)纤维，以及小直径(即0.2-1.5μm)无髓鞘的C纤维。
人肌肉中的初级纤维被再分为有髓鞘的轴突的类似组：II类纤维，其类似于Aβ纤维，III类纤维，其类似于Aδ纤维，以及IV类纤维，其类似于C纤维。关节中的初级纤维包括II、III、IV类纤维以及I类纤维，后者不具有类似的皮肤纤维，但与Act肌肉纤维相似。这些主要纤维类型中的每一种都具有其自身的特征性神经生理学特性谱、感觉功能、由电刺激引起的去极化特性和感觉以及传导阻断敏感度。
例如，Aβ纤维与各种皮肤机械感受器和少量内脏机械感受器连接，并且I和II类纤维与肌肉机械感受器和关节机械感受器连接。Aβ以及I和II类纤维被认为是“低阈值”纤维，因为它们检测对皮肤的非有害刺激(例如，皮肤压痕、皮肤和毛发的运动、皮肤和毛发的振动等)，肌肉(例如，肌肉长度的变化、肌肉张力、肌肉收缩、肌肉的振动等)和关节(例如，关节的扩张、关节的收缩、关节的振动等)。Aβ和II类纤维具有快速的传导速度(例如，分别是30-75m/s和24-71m/s)，其中I类纤维具有甚至更快的传导速度(例如，72-120m/s)。Aβ和II类纤维典型地传导脉冲，该脉冲发出对触摸、压力和/或振动的感知的信号。这些信号的传导对通过对受影响区域施加压缩的阻断最敏感。
Aδ、C以及III和IV类纤维与机械感受器、热感受器及多模伤害感受器连接。这些纤维被认为是“高阈值”纤维，因为它们检测比AP以及I和II类纤维(即，无害刺激)更高强度的刺激(即，有害刺激)。它们检测对皮肤的有害刺激(例如，强烈的压力、剧烈的温度、对皮肤组织的损伤等)，对肌肉的有害刺激(例如，强烈的压力、局部缺血、对肌肉组织的损伤等)，以及对关节的有害刺激(例如，极端弯曲、良性运动(innocuous movement)、刺穿关节等)。这些纤维中的一些不区分有害刺激与无害刺激，而其它纤维仅对疼痛强度刺激有响应。
Aδ和III类纤维具有中等的传导速度(例如，分别是12-30m/s和6-23ms)，而C和IV类纤维具有缓慢的传导速度(例如，分别为0.3-1.5m/s和＜2.5m/s)。Aδ和III类纤维与C和IV类纤维之间的传导速度差异的部分归因于事实上Aδ和III类纤维是有髓鞘的(即，它们被薄薄地套在髓鞘中，髓鞘为电绝缘材料)，而C和IV类纤维不是。因此，对Aδ和III类纤维的刺激引发早期、快速的疼痛，性质是尖锐的，而对C和IV类纤维的刺激引发较晚的延长的疼痛，性质是迟钝和隐痛的。
换句话说，Aδ和III类纤维典型地传导发出对来自极端压力、剧烈温度和/或损伤的疼痛的初始感知的信号的脉冲，而C和IV类纤维传导在疼痛的初始感知之后发出延长的隐痛体验的信号的脉冲。通过Aδ和III类纤维的信号传导最易通过剥夺受影响区域的充足氧气供应而被阻断，并且通过C和IV类纤维的信号传导最易通过对受影响区域进行麻醉而被阻断。
回到图1，无髓鞘的C纤维是典型的人感觉神经中最普遍的纤维(～80％)，Aδ和Aβ纤维彼此相等地更不普遍(每种～10％)。小直径的C纤维具有最长的不应期，更大直径的Aδ和Aβ纤维具有更短的不应期。这些不应期的差异大概是每个纤维的单位表面积上可获得的离子通道数量的直接结果。更小的直径也产生更高的电荷阈值，并且需要更长的刺激去极化持续时间以在纤维上产生动作电位。例如，在没有药理干预或病理病况的情况下，0.01-2.0mA的正弦波范围可以以5Hz频率施加在C纤维上以在这些纤维上产生动作电位。0.03-2.2mA的正弦波的范围可以以250Hz的频率施加在Aδ纤维上以在这些纤维上产生动作电位，并且0.22到6.0mA的正弦波范围可以以2,000Hz的频率施加在AP纤维上以在这些纤维上产生动作电位。优选地使用正弦波，是因为其去极化的波形的频率依赖性速率。
因为更小的直径产生更长的不应期，可以施加正弦波刺激不同的时间段，以仅影响特定的神经纤维。例如，Aβ纤维可以响应短持续时间(例如，～0.25ms)以2,000Hz频率施加的正弦波刺激，而更小直径的纤维(即Aδ和C)需要显著更长的时间段(例如，C纤维的～100ms)的正弦波刺激来响应。Aβ纤维将比用于在更小直径的纤维(即，Aδ和C纤维)中产生动作电位的频率(例如，5Hz和250Hz)更快地重新极化，可以对Aβ纤维进行去极化。
换句话说，更小直径的纤维不在更短的持续时间实现它们的阈值动作电位，并且更大直径的纤维不在更低频率实现它们的阈值动作电位。这些因素一起允许使用电刺激的不同频率(Hz)、强度(mA)和持续时间(ms)分别从Aβ、Aδ和C纤维引发的选择性响应。因此，靶向的电刺激的类型在下文中称为“神经特异性”电刺激，以及允许用户在这些靶标之间进行选择的装置在下文中称为“神经选择性”刺激器。下面参照图13B描述神经选择性刺激器。
图2描绘了瞳孔光反射曲线(PLR)的参数的示例性图形表示。在一个实施方式中，瞬态闪光产生瞳孔尺寸的减小。反射可以通过例如光反射振幅、光反射的延迟、收缩速度(CV)和扩张速度(DV)的变量来描述。由于在测量的变量之间存在显著的相关性，可以测量反射振幅并利用其来描述光反射。对PLR的检查是物理检查的强制性部分。使用红外线瞳孔计对光线反射的评价是无创的，易被患者耐受，并且只需几秒钟的。
如图2所示，PLR曲线200包括对应于参数延迟的部分201，对应于收缩速度的部分203(即曲线200的下降部分)，对应于振幅的部分205，以及对应于再膨胀速度的部分207(即，曲线200的上升部分)。注意，不同的药物和疾病过程可以以特征性方式影响曲线200，从而允许人们将“标志”赋予药物或过程。
此外，为了基于药物治疗/药物的类型对曲线响应进行区分，在一个实施方式中，可以实施傅立叶变换运算或动态时间规整算法以提供对曲线的综合分析来产生标志。另外，可以实施包括互相关和均方根偏差分析的技术，其具有曲线形状特征，如局部曲率和形状指标，以及对平滑度和粗糙度的度量。
如前面所定义的，伤害感受是编码有害(疼痛)刺激的神经过程。PRD是由编码有害刺激而产生的自主响应之一，并且可以使用红外瞳孔计进行测量。清醒的对象中的警告刺激首先通过激活交感神经辐状肌而使瞳孔收缩。PRD是通过例如大声音或伤害性刺激的不同刺激来激活的。由于最小强度的有害刺激会引发PRD，PRD反射可用于在非表达患者中检测潜在的疼痛感觉。在疼痛刺激期间，瞳孔扩张和光反射的增加可作为清醒但不能表达疼痛水平的患者中伤害的客观度量。
在本发明的一个实施方式中，提供了本文中称为瞳孔痛觉计的仪器。所述瞳孔痛觉计测量疼痛强度、疼痛类型和镇痛的适用性。此外，所述瞳孔痛觉计能够通过在发生疼痛或潜在的疼痛刺激时对瞳孔反射扩张(PRD)进行成像来测量疼痛敏感度和强度，以及疼痛类型。而且，所述瞳孔痛觉计能够经由对PRD和PLR的参数化图的解释来识别疼痛的类型，即神经性的或伤害性的。除了确定疼痛的类型之外，还可以确定特定镇痛药物类型的适用性，并且所述装置可以监视剂量响应关系。
在一个实施方式中，所述瞳孔痛觉计将神经特异性神经刺激器与智能电话装置集成。神经刺激器响应于特定频率对特定的感觉神经纤维类型进行去极化。例如，如前所述，2000Hz、250Hz和5Hz的频率可以分别用于查询Aβ(触觉)、Aδ(尖刺痛)和C(慢灼痛)纤维。可以通过以从感知阈值到耐受阈值的可变强度将小探针放置在手指上用于全身评估或在关注区域上来提供刺激。然而，优选使用量级小于9毫安(mA)的刺激(当这种刺激不会引起损伤)。PRD中的阈值响应产生巨大的诊断信息。例如，Aβ神经中的低阈值响应表示神经性疼痛的存在。使用加巴喷丁在阈值中的增加将因此表示临床有效性。此外，可以尝试和评估剂量逐步增加以确定是否存在提高的功效。
图3A描绘了对应于Aδ纤维的示例性PRD曲线。利用250Hz信号生成PRD强度-响应关系。图3A中的图对应于1秒的刺激，接着是PRD。参考图3A，曲线301对应于量级为9mA的信号，曲线302对应于量级为7mA的信号，并且曲线304对应于量级为5mA的信号，而曲线303对应于没有施加刺激。
图3B描绘了对应于Aβ纤维的示例性PRD曲线。利用2000Hz信号生成PRD强度-响应关系。图3B中的图对应于1秒的刺激，接着是PRD。参考图3B，曲线310对应于量级为9mA的信号，曲线320对应于量级为5mA的信号，并且曲线330对应于没有施加刺激。注意Aβ神经通常不是疼痛纤维，而是传输神经性疼痛。因此，在正常的受试者中，PRD(图3B)更平。在高强度下，Aδ神经被征召，从而导致在9mA曲线中的峰值振幅。因此，具有神经性疼痛的患者将响应于低强度刺激而具有高振幅。
图3C描绘了对应于C纤维的示例性PRD曲线。利用5Hz信号生成PRD强度-响应关系。图3C中的图对应于1秒的刺激，接着是PRD。参考图3C，曲线350对应于量级为9mA的信号，曲线351对应于量级为5mA的信号，并且曲线352对应于没有施加刺激。必须理解的是，C纤维传输慢灼痛，并由阿片类受体占据。因此，对于给定的强度刺激，一剂阿片类后，PRD被减小。
根据本发明公开内容的一个实施方式，可以使用亚阈值(即，仅感知)神经特异性电刺激来产生PRD。图4描绘了单相非有害神经特异性刺激诱导的PRD的示例性图形表示。在图4中，曲线400下的阴影面积401表示疼痛敏感度。施用神经刺激的非有害技术是为患者提供了基本无痛的体验。
相反，图5描绘了响应疼痛的临床或创伤刺激而获得的“临床”PRD。图5中描绘的PRD在性质上是双相的，并且响应临床疼痛刺激(例如，对断骨的操作)而获得。在一个实施方式中，来自这些反射的数据(图4和图5)可以通过应用例如傅立叶变换的分析来捕获和处理以给出来自光瞳痛觉计的数字或描述性输出。所得到的系数可以用于识别特定参数对识别给定的药物，药物-药物相互作用或生理特征，如疼痛类型、强度、震荡或失调的相对贡献。
根据一个实施方式，神经刺激器可以与智能电话集成，从而允许在多个条件下对PRD进行记录和参数化来检测机械特异性伤害感受。对PRD曲线的参数化包括两个静态量度：瞳孔基线和峰值扩张直径(扩张幅度或DA)和至少三个动态量度：PRD曲线的上升和下降部分的斜率表示扩张速度(DV)以及恢复速度，以及反射的持续时间，和表示疼痛敏感度/强度的曲线下面积。
神经特异性刺激的使用允许客观区分伤害性和神经性疼痛。当选择治疗干预时，这是重要的区别。伤害性疼痛信号是通过分别在250Hz和5Hz刺激的Aδ和C神经纤维类型来传输。神经性疼痛是通过在2000Hz刺激的Aβ神经纤维类型来传输。因此可以通过PRD阈值测试来确定特定镇痛药的适用性。例如，示例性测试范例将是在250和2000Hz频率的预定强度下的1秒刺激持续时间，以及5Hz频率的2秒持续时间，它们以5Hz、250Hz和2000Hz的顺序执行，频率之间有微小间隔。应当理解，测试范例不限于此实例，并且可以根据被研究的查询而变化。通过施用增加强度的刺激，直到受试者不再想感觉下一强度刺激，在有语言能力的患者中确定SDT。如先前在图3A-3C中所示，对于无语言能力的患者，SDT被维持在非厌恶性范围内，通常低于5mA，这取决于查询。对于抗伤害性干预的临床评价，单一的低强度刺激(例如，2mA)表示感知阈值是足够的。
必须理解的是，不同种类的镇痛药将影响特定的纤维类型以及因此特定类型的疼痛。本发明公开内容的一个实施方式提供了识别疼痛的类型的技术，其允许对镇痛药的适当选择，并且还提供了通过串行测量的客观监视工具。例如，阿片类调制伤害性疼痛。具体地，μ-阿片类受体占据C纤维，因此阿片类将选择性地影响5Hz的PRD参数。此外，剂量范围效应也可以通过使用PRD进行监视来确定，通过给予递增剂量以将给定强度激励的振幅减小到期望的振幅(例如，50％的减小)。
本发明公开内容的一个实施方式提供了用于评估阿片类镇痛的所有方面的方法。关于阿片类，PLR的特定参数，例如静止瞳孔尺寸参数，以及CV与急性施用的阿片类剂量成反比。使用慢性施用，对瞳孔尺寸和CV的静态测量的影响反转，从而允许识别耐受。当对这些参数的影响实际上从基线增加时，其表示阿片类诱导的痛觉过敏，一种神经兴奋性病况。
在本实施方式中，通过引入对PRD的神经特异性影响来增强诊断能力。μ-阿片类受体占据C纤维，其被5Hz刺激去极化。阿片类的存在将增加对于给定的振幅响应的阈值(强度刺激)。因此，对阿片类耐受性的振幅响应将更大或者需要更大的剂量来实现与最初实现相同的减小。此外，阿片类诱导的痛觉过敏将由对指定的强度刺激的增加幅度的响应所反映的疼痛敏感度的增加来表示。因此，得分(即，指数)，例如，在这种情况下，使用PLR的所指出的参数与PRD的参数的关系，建立指示阿片类耐受性程度的“阿片类耐受指数”，所述PRD的参数包括但不限于，最大扩张速度(MDV)，曲线下的面积(AUC)和到基线的恢复时间(RT)。以这种方式，获得了观察药物类的长期使用的监视工具。
转到图6，描绘了对单个推注剂量的氢吗啡酮的PLR响应的示例性图形表示。在图6中，曲线610对应于基线情况，曲线620、630和640对应于阿片类摄取后60分钟、20分钟和10分钟观察到的PLR。对于在图6中描绘的PLR(在摄取推注的氢吗啡酮时)，观察到收缩速度与视觉模拟标尺(VAS)之间的强烈的负相关性。所述VAS用于基于沿两个端点之间的连续线的位置来测量疼痛强度(例如，线的左端点对应于“无疼痛”的情况，线的右端点对应于“可能最严重的疼痛”)。值得注意的是，所述VAS也可以以1-10的标尺进行分级，其中1对应于无疼痛的情况，10对应于最严重的疼痛。
图7描绘了对在3mA的1秒5Hz刺激的PRD响应的图形表示，其在已经接受了单个推注剂量的氢吗啡酮的患者(图6)上执行。在图7中，曲线710对应于基线情况，曲线720、730和740对应于在阿片类摄取后60分钟、20分钟和10分钟观察到的疼痛特性谱。参见图7，注意在注射后10分钟出现对振幅和AUC的峰值效应，并且在60分钟后明显反转。
根据一个实施方式，PLR的最大收缩速度(MCV)与疼痛强度相关。例如，对于10点的可视模拟标尺中的每一点增加，MCV增加0.11mm/s。在本实施方式中，通过对响应神经特异性刺激的PRD的分析来客观地测量疼痛(伤害感受)，从而允许识别疼痛的类型以及强度。本实施方式在急性和慢性疼痛指标的配置中使用PRD和PLR的参数。在对急性疼痛的测量中，PRD的参数包括但不限于扩张振幅(DA)、MDV，曲线下的面积(AUC)和到基线的恢复时间(RT)，用于急性疼痛指数的配置：1.测量疼痛或疼痛敏感度，2.指导镇痛药选择，3.指导剂量响应干预，4.用作重复给药的监视工具，5.根据所用的药物类别可以指示耐受性，6.可以在清醒的、镇静的或无意识的患者中检测疼痛、疼痛敏感度或伤害感受，7.可以评估在清醒的、镇静的或无意识的患者中的区域麻醉阻断的适当性。
在一个实施方式中，PLR的MCV可用于量化疼痛的主观体验。因此，将MCV并入到所述疼痛指数中，使得主观经验的元件例如焦虑可以被正确地解决(例如，抗焦虑药对阿片类)。对持续的、正在进行的或慢性的疼痛的测量可以以与之前对于急性疼痛描述相似的方式进行检测，但是对所检查的各种参数具有独特的影响。
在一种实施方式中，大纤维神经性疼痛通过在2000Hz下刺激的Aβ神经纤维类型进行传输。通过检查PRD的参数与2000Hz刺激的关系来检测和测量神经性疼痛。小纤维神经性疼痛通过C纤维和Aδ纤维进行传输，并且经常在代谢紊乱如糖尿病或化疗诱发的神经性疼痛中见到。神经性疼痛指数(NPI)集成了相对于DV、DA、AUC和恢复时间的强度刺激(mA)。因此，可以根据疼痛是基于小纤维的疼痛或基于大纤维的疼痛来定义神经性疼痛。此外，NPI提供了监视干预的灵活性。
图8A显示了描绘利用PRD来评估坐骨神经痛的示例性图。如图8A所示，对应于2000Hz频率的曲线的振幅基本上超过分别对应于250Hz和5Hz频率的曲线的振幅。因此，沿Aβ神经产生最大的疼痛敏感度，从而指示大纤维神经性疼痛。图8B显示了根据一个实施方案，描绘了坐骨神经痛的药理学评估的图。参见图8B，可以观察到对Aβ纤维的压缩不适合于阿片类的镇痛作用，而药物加巴喷丁减小了疼痛敏感度。注意，与加巴喷丁干预的情况相对应的曲线下的面积基本上小于与阿片类干预的情况相对应的曲线。
如前所述，本发明公开内容的实施方式提供了为每种药物创建标志的技术。获得所述标志的一种机制是通过对PLR建模以检测和识别对所述物质特异性的脉冲，考虑基于利用傅立叶变换分析和/或动态时间规整算法，其包括使用曲线形状特征来确定互相关和均方根偏差分析。在一个实施方案中，由于它们的非μ介导的活性，个别阿片类在彼此之间是可区分的。例如，重复给药中，μ-阿片类受体激动剂/拮抗剂具有与纯μ-阿片类激动剂不同的特性谱。具有神经兴奋性3-葡糖醛酸代谢物(例如，吗啡和氢吗啡酮)的阿片类与不含代谢物的纯μ-阿片类相比，具有减小的阿片类分布。此外，由于代谢物的更快累积，具有肾衰竭的患者将更快地并以更显著的方式显现这种。
在一个实施方式中，主要指示用于管理标志得到识别的神经性疼痛的其它药物包括克他命、加巴喷丁、普瑞巴林、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRI、三环抗抑郁剂(TCA)、单胺氧化酶抑制剂(MAO)、血清素再摄取抑制抗精神病药如曲奇霉酮和5HT2A、以及D2受体拮抗剂鲁拉西酮等。
根据一个实施方式，大麻及其成分大麻素类，例如四氢大麻酚(THC)和大麻二醇(CBD)全部地特征在于其对PLR形状的影响，以及在于通过其对PRD的参数的影响所反映的对伤害性和神经性疼痛的调制。
图9和图10描绘了显示在具有摄取的标准化量的大麻的受试者中对PLR进行记录的图。图9描绘了在大麻摄取之后的PLR，其中曲线901对应于基线情况，曲线902对应于大麻摄取30分钟后的PLR，曲线903对应于大麻摄取60分钟后的PLR，曲线905对应于大麻摄取120分钟后的PLR，并且曲线905对应于大麻摄取180分钟后的PLR。从图9可以看出，PLR响应的向下替换，除了静息瞳孔尺寸之外没有PLR参数的明显变化。此外，在180分钟时出现峰值影响。
图10描绘了在图9的大麻剂量摄取一半之后的PLR响应。观察到当受试者消耗一半剂量的大麻时，PLR中的向下移动小于当所述受试者摄取全剂量时所产生的。图10中，曲线1001对应于大麻摄取60分钟后的PLR，曲线1002对应于大麻摄取30分钟后的PLR，曲线1003对应于基线PLR，曲线1004对应于大麻摄取120分钟后的PLR，并且曲线1005对应于大麻摄取180分钟后的PLR。
对PLR曲线的形状进行建模导出用于大麻或者任何的其大麻素或萜类成分的药效标志。以这种方式，可以获得大麻检测工具和测量剂量范围效应的能力，包括确定医疗应用时的精神障碍。使用大麻及其成分用于调制伤害性和神经性疼痛的用途是通过使用与先前描述关于阿片类相似的方法来确定和监视的，不同之处在于可解决伤害性和神经性疼痛两者。
转到图11，描绘了显示对应于在5毫安250Hz频率的大麻疼痛特性谱的PRD的示例性图。具体地，图11描绘了在吸入气化的大麻后六十分钟(曲线1102)Aδ神经介导的疼痛敏感度(通过PRD的曲线参数下的面积获得)的消除。在图11中，曲线1101对应于基线曲线。注意，在60分钟的持续时间后，获得曲线下面积的显著减小。
此外，图12描绘了证明吸入的汽化的大麻素对个体的急性效应的示例性图，所述个体是大麻的慢性日常用户。可以观察到，在PLR响应中所反映的耐受性特性谱反映了在三小时期间监视的瞳孔尺寸的增加而不是减小。在图12中，曲线1201对应于基线情况，曲线1202对应于大麻摄取30分钟后的PLR，曲线1203对应于大麻摄取60分钟后的PLR，曲线1205对应于大麻摄取120分钟后的PLR，并且曲线1205对应于大麻摄取180分钟后的PLR。
本发明公开内容的一个实施方式提供了检测糖尿病性神经病的方法。当瞳孔与虹膜比例显著减小和/或PLR的延迟的显著增加时(其指示失调)，检测到糖尿病性神经病。除了检测失调之外，一种实施方式的方法还客观地表征了糖尿病性神经病。具体地，利用PLR的参数，检测并识别失调的标记(indicia)。具有10年或更长的疾病持续时间的患者经常表现出这种症状，包括增加的响应延迟和减少的CV。包括CV的产物与静息瞳孔尺寸的延迟的比例的失调指数用作功能障碍的严重程度的指示(indicator)。随着损伤进展，神经性疼痛发展并可利用2000Hz PRD进行评估。该方法与先前描述的对神经性疼痛的评估相似，探针应用在受影响的肢体上。对疼痛以及例如度洛西汀、米那普仑和普瑞巴林的干预的纵向评估和监视，使用与阿片类相同的方法进行，但对受影响的所有3种纤维类型产生PRD。
在一个实施方式中，以上描述的确定阿片类病况、大麻病况等的技术可用于检测抑郁症以及检测抑郁症中的疼痛敏感度并且监视抗抑郁药，包括但不限于TCA、SSRI、SNRI、MAO抑制剂、NMDA拮抗剂、抗精神病药和大麻素类。
在一个实施方式中，重要优点是使用电刺激来评估疼痛，和靶向特异性感官神经纤维而不是传统的创伤产生刺激技术，如热、化学和机械刺激，所述电刺激绕过所述外周伤害感受器并且直接刺激被靶向的神经纤维。结果，不会发生例如调节(即，引发相同响应所需的刺激的强化)和适应(即，在重复刺激期间减少或抑制的响应性)的受体依赖过程。因此，电刺激的使用不仅允许对由个别感觉神经类型所携带的伤害性途径进行表征，其还提供了对神经特异性纤维进行重复测试，而没有诱导损伤。
另外，本发明公开内容的一个实施方式，通过利用电刺激来执行神经刺激，所述电刺激在低于通常被认为或感觉为对患者的疼痛或有害的水平，以便确定它们各自的SDT。这种“亚-有害”神经-特异性刺激通过产生电刺激来施加，所述电刺激具有的强度足够大以达到被靶向的神经纤维阈值动作电位，但是足够小使得患者不会响应该电刺激而有意识地感知疼痛的感觉。因此，以神经特异性频率(例如，5Hz和250Hz)施加的亚有害电刺激可以分别用于实现Aδ和C纤维的阈值动作电位，而患者实际上没有感知疼痛。
本发明公开内容的一个方面利用神经特异性电刺激和PRD监视的新组合，其中神经特异性电刺激直接与所监视的瞳孔反应性实时相关联，以提供对疼痛敏感度和镇痛的客观测量。因此，这些测量被用来提供对疼痛敏感度的客观量化(例如，疼痛得分、SDT值等)，提供对目前使用的镇痛药以及其他疼痛干预的效果的客观测量，提供对靶向疼痛管理的新开发的和/或在研发的药物以及其他干预的功效和剂量-响应关系的客观测量，识别耐受性和/或镇痛药诱导的毒性的开始，以及提供对疼痛(例如，伤害性疼痛、神经性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛等)的客观表征。
在一个实施方式中，如下所述，上述功能性可以由单个装置提供，称为“瞳孔痛觉计”。
图13A显示了根据本发明公开内容的实施方式的瞳孔痛觉计1300的实例。瞳孔痛觉计1300包括神经选择性刺激器1302，测量PRD和/或PLR的瞳孔计1306，组件界面1306，和图形用户界面1308(手机屏幕)。
必须理解，如图13A所示的元件1302和1304可以是集成的，或将硬件组件加到智能手机上。组件1306和1308均集成到智能手机平台。神经选择性刺激器1302配置为施加神经特定刺激到特定的神经纤维(例如，Aβ、Aδ和C纤维)，其使用以神经特异性频率(即，2000、250和5Hz)施加的特定电压和电流。PRD 1304配置为基于对由神经选择性刺激器1302产生的神经特异性电刺激和/或其它形式的刺激(例如外科疼痛，纤维肌痛的点压痛等)的神经生理响应来监视PRD。
组件界面1306配置为控制神经选择性刺激器1302和PRD监视器1304两者，以集成这两个组件1302和1304的功能性，并存储使用这两个组件1302和1304所获得的数据(在基于在电话上的或在云中的数据采集平台)。图形用户界面(智能手机)1308配置为接收和传输由用户输入的数据，以控制神经选择性刺激器1302和PRD监视器1304，并分析和显示通过三个部件1302、1304和1306测量、采样并存储的数据。
图13B显示了根据一个实施方式的神经选择性刺激器1302。神经选择性刺激器1302包括低电压电路1350和高电压电路1330。低电压电路1350和高电压电路1330都通过组件界面1306连接到微处理器1316(例如，包括在如图13A所示的智能电话中)。低电压电路1350包括正弦波发生器电路1314、数字电位器电路1312和DC消除电路1310。高电压电路1330包括精密非反相运算放大器(op-amp)1318、第一电流镜1320、第二电流镜1324、第一高电压电流源1322、第二高电压电流源1326和电极输入/输出1328。低电压电路1350产生纯AC正弦波信号，该正弦波信号通过高电压电路1330转换为基于电流的信号。
正弦波发生器电路1314和微处理器1316均与数字电位器电路1312相连。正弦波发生器电路1314向数字电位器电路1312发送其产生的正弦波。微处理器1316向数字电位器电路1312发送对应于不同信号振幅的命令(例如，“强度选择”)，其由数字电位器电路1312上的分压器使用，以施加不同的信号振幅至由正弦波发生器电路1314产生的正弦波。这些信号振幅由微处理器1316精确控制，使得它们可以被高电压电路1330使用以产生具有不同强度的电流(例如，0.5、0.85和2.3mA)，其对应于激活不同的神经纤维(例如，C、Aδ和Aβ纤维)所需的刺激。设定高电压电路1330所产生的最大强度，使得对患者仅施加亚有害刺激(即，强度大到足以达到被靶向的神经纤维的阈值动作电位，但小到足以使得患者不会有意识感知疼痛的感觉)。
数字电位器电路1312连接到DC消除电路1310，并发送使用由微处理器1316和正弦波发生器电路1310的输入所产生的信号至DC消除电路1310。DC消除电路1310从这些信号中去除DC组分，从而产生具有所需频率和振幅的纯AC信号。然后将得到的基于电压的信号发送到高电压电路1330用于转换为基于电流的信号。
低电压电路1350的DC消除电路1310连接到高电压电路1330的非反相op-amp 1318的非反相输入。精密增益电阻RGain通过电阻-电容组合R6/C1连接到非反相op-amp 1318的反相输入。DC消除电路1310将使用由数字电位计电路1312的输入所产生的基于电压的正弦波信号发送到非反相op-amp 1318，而增益电阻RGain用于控制高电压电路1330的增益。非反转op-amp 1318优选地具有小于几皮安培(pA)的输入偏置电流，并且增益电阻RGain优选地具有约10ohm的电阻。
非反转op-amp 1318分别连接到第一和第二电流镜1320和1324的第一晶体管Q2和Q7。第一和第二电流镜1320和1324的第二晶体管Q1和Q6分别通过电阻R1和R5连接到增益电阻RGain和非反相op-amp 1318的非反相输入。第一电流镜1320的第一和第二晶体管Q2和Q1为NPN晶体管，并且第二电流镜1324的第一和第二晶体管Q7和Q6为PNP晶体管。
第一和第二电流镜1320和1324的第二晶体管Q1和Q6分别连接到第一和第二高电压电流源1322和1326的第一晶体管Q3和Q10，并将第一和第二电流镜1320和1324的输出分别发送至第一和第二高电压电流源1322和1326。高电压源+HV(例如，+400V)和-HV(例如，-400V)分别通过电阻R2和R10连接到第一和第二高电压电流源1322和1326的第二晶体管Q4和Q9。第一和第二高电压电流源1322和1326的第三晶体管Q5和Q8通过电阻R9连接到电极输入/输出1328和串联中的一对电阻-电容组合R7/C2和R8/C3。第一高电压电流源1322的第一、第二和第三晶体管Q3、Q4和Q5为PNP晶体管，并且第二高电压电流源1326的第一、第二和第三晶体管Q10、Q9和Q8为NPN晶体管。高电压电路1330的组件一起工作为能够产生强度为10mA以上的电流刺激的电压至电流的变换器。
高电压电路1330的电极输入/输出1328连接到电流测量电阻和微处理器(智能手机)1316。第一和第二电流镜1320和1324的输出合并并且经一对电阻-电容组合R7/C2和R8/C3发送给电极输入/输出1328，以提供进一步的DC消除和对患者皮肤阻抗中变化的补偿。此外，施加给患者的所得电流通过测量电阻RSense而进行测量，并发送回到微处理器1316用于进行微调(例如，“反馈”)。例如，如果电流测得比靶向所需的神经纤维需要的电流更高和/或比用于产生亚有害刺激的阈值电流更高，则所述微处理器1316可以自动地减小电流的强度。以此方式，低电压电路1350提供对所需信号的频率和振幅的精确控制，并且高电压电路1330提供精确的电压-电流转换。
电极输入/输出1328通过对应的电极电缆连接到电极。电极提供在神经选择性刺激器和患者皮肤之间的一致的、无畸变的界面。电极优选地是镀金的，并使用柔性扩散器配对在一起，以使它们之间的距离标准化，或者作为探针存在，以促进牙科应用和对异常性疼痛的皮肤区域的测试。电极还优选地是凹陷的以容纳电极凝胶以保持一致的输出电流密度用于可靠的可重复的结果。在手持探头的端部形成的电极用于如下实例，其中包括但不限于牙齿疼痛、神经性疼痛(例如，异常性疼痛)或伤害性(例如创伤性疼痛或敏感度)皮肤疼痛、头痛评价(血管对张力)和对纤维肌痛的压力点压痛的客观量度。电极电缆是轻质铅引线，其末端是配置为弹性保持电极的弹簧加载的模制部分。电极和电极电缆可以是可重复使用的或一次性的，并且设计成仅用于单次使用。痛觉计配置成使用市售电极和电极电缆来操作，这帮助降低了痛觉计1300的制造和运行成本。
此外，智能电话可以包括用于提供对环境光的测量的流明表，以及调整闪光强度的能力，所述对环境光的测量随后可用于对与规范数据相比较的任何数据进行归一化。该强度可以是例如200-600Lux。
现在转到图14，其描绘了示例性流程图，显示了基于对患者的PLR响应来检测患者疾病或患者药物使用的过程。该过程开始于步骤S1401，其中生成用于多种药物和/或疾病的PLR响应曲线标志。
在步骤S1403中，启动对患者的光刺激，并测量PLR响应。进一步地，过程进行到步骤S1405，其中对所测量的PLR响应进行调整以应对其它影响。例如，如前所述，PLR的MCV用于量化疼痛的主观体验并且参数MCV可以并入到疼痛指数中，从而可以适当地解决例如焦虑的主观体验的元素。
过程进行到步骤S1407，其中将经调整的PLR响应与生成的标志进行比较。此外，在步骤S1409中，基于所述比较将患者与多种药物和/或疾病中的一种或多种相关联。
图15描绘了示例性流程图，显示在确定疼痛得分中执行的步骤。在步骤S1501中，生成用于多种药物和/或疾病的PLR响应曲线标志。在步骤S1503中，启动对患者的光刺激，并测量PLR响应。
进一步，在步骤S1505中，使用不同的频率启动对患者的神经刺激，从而以不同强度刺激不同的神经纤维类型。
在步骤S1507中，在不同频率和在不同强度上施加神经刺激，测量患者的PRD响应。
过程在步骤S1509中，针对每种神经纤维类型确定来自PRD的阈值响应。进一步地，过程进行到步骤S1511，其中根据PLR响应，确定每个阈值响应的权重。过程在步骤S1513中通过将确定的每个阈值响应的权重组合来产生疼痛得分。例如，在一个实施方式中，疼痛得分例如疼痛敏感度指数(PSI)可以通过PRD的曲线下的面积除以感官检测阈值(SDT)(mA)而得到，并且注意在2000Hz的PSI大于或等于在250Hz的PSI或在5Hz的PSI，将指示神经性疼痛，反之将指示伤害性疼痛。在步骤S1513中产生疼痛得分时，如图15所描绘的过程终止。
必须理解，上述实施方式的技术可以应用在各种其它应用中。例如，上述实施方式可应用在牙科场景中。牙髓仅包括C纤维和Aδ纤维。因此，通过将刺激电极直接施加到牙齿上并确定是否找到正确的牙齿以及是否指示根管，实现牙髓活力。如果产生5Hz PRD，则牙髓活力是存疑的。通常通过生产250Hz PRD来确认对冷的牙齿敏感度。对PRD曲线的建模权衡了阈值响应的影响，这也提供了个体之间的比较。
在一个实施方式中，PRD可用于客观地测量对非药理学干预(例如，针灸、脊椎矫正、认知行为治疗等)的疼痛敏感度的影响。在对非药理学干预的评估中，对包括但不限于物理治疗、针灸、认知行为治疗、脊椎矫正等的干预的影响可以通过执行神经刺激前和后的查询来评估，以量化其抗伤害效果。可以对3个频率的PRD阈值响应进行建模，以确定纤维类型的相对贡献，产生对疼痛类型敏感度的表征并且量化干预所产生的抗伤害影响。
在一个实施方式中，本发明公开内容的技术提供了阿片类毒性管理工具。PLR和PRD的加权参数以及呼吸频率和心率可以引入到算法(如时间规整算法，傅里叶分析等)中，以确定阿片类毒性的存在(过剂量)并指导阿片类逆转的滴定(例如，纳洛酮，纳曲酮等)以避免沉淀析出。以类似的方式，佐剂的阿片类稀疏效应(例如，大麻素类、NSAID、α-2激动剂、加巴喷丁、SSRI等)可以通过对PLR和5Hz PRD的加权特征进行积分而客观地量化。此外，在一个实施方案中，可以通过使用可待因作为探针药物和在定时的间隔获取PLR响应来实施CYP2D6分型，以检测吗啡的产生/存在。响应的量级提供关于个体是否具有慢的、快的或超快的代谢率的指示。
此外，本发明公开内容的一个方面还提供了描述疾病特性谱的特征。具体地，可以通过对PLR建模以检测对PLR的疾病特异性影响来建立疾病特性谱。实例包括在体位性心动过速综合征和糖尿病中发生的自主神经异常，其中可识别自主神经异常和神经病变。障碍包括但不限于糖尿病、POTS、排泄障碍，自闭症谱系障碍、纤维肌痛和脑震荡。此外，本文所述的技术可应用于犬类。特别地，犬类具有与人类中观察到的相同的瞳孔反射。因此，可以以与用于人类类似的方式来获得用于犬类的PLR和临床PRD，并进行评估。
此外，本文给出的关于PLR和PRD的方法学可应用于广泛多种的患者。具体地，所述方法可用于经衰老后孕年龄30周的早产婴儿，具有语言能力和无语言能力的个体，以及清醒的、麻醉的和无意识的个体。此外，如前所述，瞳孔痛觉计能够与智能电话集成。基于智能电话的瞳孔痛觉计可以使用红外来确定相机与对象之间的焦距以及流明计以确定环境光。这些变量可以通过算法(时间-规整等)来计算，从而避免了对洗眼杯的需要并且允许从几英尺以外进行监视。
所描述的实施方式的每个功能可以由一个或多个处理电路实现。处理电路包括编程的处理器(例如，图16中的处理器1603)，因为处理器包括电路。处理电路还包括例如专用集成电路(ASIC)之类的设备以及安置成执行所述功能的电路组件。
以上讨论的各种特征可由计算机系统(或可编程逻辑)实现。图16显示了这样的计算机系统1601。在一个实施方式中，当处理器1603被编程以执行监视、认证和评估过程时，计算机系统1601是特定的专用机器。
计算机系统1601包括耦连到总线1602以控制用于存储信息和指令的一个或多个存储设备的磁盘控制器1606，例如磁性硬盘1607和可移动介质驱动器1608(例如，软盘驱动器、只读光盘驱动器，读/写光盘驱动器、光盘点播机、磁带驱动器和可移动磁光驱动器)。可以使用适当的设备界面(例如，小型计算机系统界面(SCSI)，电子集成设备(IDE)，增强型IDE(E-IDE)，直接存储器访问(DMA)或超DMA)将存储设备加入计算机系统1601。
计算机系统1601还可以包括专用逻辑设备(例如特定用途集成电路(ASIC))或可配置逻辑设备(例如，简单可编程逻辑设备(SPLD)，复杂可编程逻辑设备(CPLD)和现场可编程门阵列(FPGA))。
计算机系统1601还可以包括耦连到总线1602以控制显示器1610的显示控制器1609，用于向计算机用户显示信息。计算机系统包括输入设备，例如键盘1611和指示设备1612，用于与计算机用户交互并向处理器1603提供信息。指示设备1612例如可以是鼠标、轨迹球、用于触摸屏传感器的手指，用于向处理器1603交流指示信息和命令选择并用于控制在显示器1610上的光标移动的或指示棒。
处理器1603执行包含在存储器(例如主存储器1604)中的一个或多个指令的一个或多个序列。所述指令可以从另一计算机可读介质读入主存储器1604，所述另一计算机可读介质例如硬盘1607或可移动媒体驱动器1608。多处理安排中的一个或多个处理器也可用于执行主存储器1604中包含的指令的序列。在可选的实施方式中，可以使用硬连线电路代替软件指令或与软件指令组合。因此，实施方式不限于硬件电路和软件的任何特定组合。
如上所述，计算机系统1601包括至少一个计算机可读介质或存储器，用于保留根据本发明公开内容的任一教导编程的指令并用于包含数据结构、表、记录或本文所述的其它数据。计算机可读介质的实例是光盘、硬盘、软盘、磁带、磁光盘、PROM(EPROM、EEPROM、flash EPROM)、DRAM、SRAM、SDRAM或任何其他磁介质、光盘(例如，CD-ROM)、或任何其它光学介质、穿孔卡片、纸带、或具有孔图案的其他物理介质。存储在计算机可读介质的任意一种或组合上，本发明公开内容包括用于控制计算机系统1601的软件，用于驱动用于实现本发明的一个或多个装置，并使计算机系统1601能够与人类用户交互。这种软件可以包括但不限于设备驱动器、操作系统和应用软件。这样的计算机可读介质还包括本发明公开内容的计算机程序产品，用于执行在实现本发明的任何部分时执行的处理的全部或部分(如果处理被分发)。
本发明实施方式的计算机代码设备可以是任何可解释的或可执行的代码机制，包括但不限于脚本、可解释程序、动态链接库(DLL)、Java类和完全可执行程序。此外，本发明实施方式的处理的部分可以是分布的以用于更好的性能、可靠性和/或成本。
本文中使用的术语“计算机可读介质”是指参与向处理器1603提供指令以供执行的任何非瞬态介质。计算机可读介质可以采取多种形式，包括但不限于非易失性介质或易失性介质。非易失性介质包括例如光盘、磁盘和磁光盘，例如硬盘1607或可移动介质驱动器1108。易失性介质包括动态存储器，例如主存储器1604。相反，传输介质包括同轴电缆、铜线和光纤，包括构成总线1602的线。传输介质也可以采用声波或光波的形式，例如在无线电波和红外数据通信期间产生的那些。
各种形式的计算机可读介质可涉及将一个或多个指令的一个或多个序列运送到处理器1603用于执行。例如，指令可以最初承载在远程计算机的磁盘上。远程计算机可将用于实现本发明公开内容的全部或部分的指令远程加载到动态存储器中，并使用调制解调器通过电话线发送指令。计算机系统1601的本地调制解调器可以接收电话线上的数据并将数据放在总线1602上。总线1602将数据运送到主存储器1604，由此处理器1603取回并执行指令。在处理器1603执行之前或之后，主存储器1604接收的指令可任选地存储在存储装置1607或1608上。
计算机系统1601还包括耦连到总线1602的通信界面1613。通信界面1613提供耦连到网络连接1614的双路数据通信，所述网络连接1614连接到例如局域网(LAN)1615，或连接到另一通信网络1616例如因特网。例如，通信界面1613可以是附在任何分组交换LAN的网络界面卡。作为另一实例，通信界面1613可以是综合业务数字网(ISDN)卡。还可以实现无线连接。在任何这样的实现中，通信界面1613发送和接收承载表示各种类型信息的数字数据流的电、电磁或光信号。
网络连接1614通常通过一个或多个网络向其它数据设备提供数据通信。例如，网络连接1614可以通过本地网络1615(例如，LAN)或通过由服务提供商操作的装置提供到另一计算机的连接，所述服务提供商通过通信网络1616提供通信服务。本地网络1614和通信网络1616使用例如承载数字数据流的电、电磁或光信号以及相关联的物理层(例如，CAT 5电缆、同轴电缆、光纤等)。通过多种网络的信号以及在网络连接1614上并通过通信界面1613的信号，将运送数字数据到计算机系统1601并从计算机系统1601运送数字数据，可在基带信号或基于载波的信号中实现。
基带信号将数字数据传达为描述数字数据比特流的未调制电脉冲，其中术语“比特”应被广义地解释为指符号，其中每个符号传达至少一个或多个信息比特。数字数据还可用于调制载波，例如振幅、相位和/或频率位移键控信号，其在传导介质上传播或者通过传播介质作为电磁波传输。因此，数字数据可以作为未调制基带数据通过“有线的”通信信道而发送和/或在预定频带内发送，不同于基带，通过调制载波。计算机系统1601可以通过网络1615和1616，网络连接1614和通信界面1613传输和接收包括程序代码的数据。而且，网络连接1614可以通过LAN1615向例如个人数字助理(PDA)、膝上计算机或蜂窝电话的移动设备1617提供连接。
本发明公开内容的各方面已经结合作为实例提出的其特定实施方式进行了描述，可以对这些实例进行替换、修改和变化。应注意，如说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文另外明确指示。

Claims (20)

1.一种仪器，包括：
电路，其配置为为多种药物中的每一种药物产生瞳孔光反射(PLR)响应标志，启动对患者的光刺激，并测量对应的瞳孔光反射(PLR)响应，
启动对患者的神经刺激，在一组频率上启动神经刺激，每个频率与独特的强度相关联，并刺激患者的独特的神经纤维类型，
测量患者对启动的神经刺激的瞳孔反射扩张(PRD)响应，
基于测量的瞳孔反射扩张(PRD)，确定每种神经纤维类型的阈值响应；
基于瞳孔光反射(PLR)响应，确定每个阈值响应的权重；并且
将确定的每个阈值响应的权重组合，以获得患者的疼痛得分。
2.根据权利要求1所述的仪器，其中瞳孔光反射(PLR)响应的特征在于光反射振幅参数、光反射参数的延迟、收缩速度参数和扩张速度参数。
3.根据权利要求1所述的仪器，其中一组频率包括刺激患者的Aβ纤维的2000Hz的第一频率，刺激患者的Aδ纤维的250Hz的第二频率，以及刺激患者的C纤维的5Hz的第三频率。
4.根据权利要求1所述的仪器，其中所述电路进一步配置为：
通过计算在对应于测量的瞳孔反射扩张(PRD)响应的曲线下的面积，确定患者的疼痛敏感度，瞳孔反射扩张(PRD)响应的特征在于两个静态参数和至少三个动态参数。
5.根据权利要求4所述的仪器，其中两个静态参数包括瞳孔基线扩张直径和峰值扩张直径，并且至少三个动态参数包括曲线下的面积、扩张速度和扩张的持续时间。
6.根据权利要求1所述的仪器，其中多种药物包括克他命、加巴喷丁、普瑞巴林、选择性血清素抑制剂、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环抗抑郁剂和单胺氧化酶抑制剂。
7.根据权利要求1所述的仪器，其中所述电路进一步配置为：
基于启动的神经刺激和患者的测量的瞳孔反射扩张(PRD)响应，识别患者所经历的疼痛的类型。
8.根据权利要求7所述的仪器，其中疼痛的类型为神经性疼痛和伤害性疼痛之一，神经性疼痛由Aβ纤维诱导，并且伤害性疼痛由Aδ纤维和C纤维诱导。
9.根据权利要求1所述的仪器，其中所述电路进一步配置为：
通过在预定时间段内重复测量患者的瞳孔光反射(PLR)响应和瞳孔反射扩张(PRD)响应，检测耐受的开始。
10.根据权利要求1所述的仪器，其中所述电路进一步配置为：
基于计算在对应于患者的测量的瞳孔反射扩张(PRD)响应的曲线下的面积，确定药物干预的适当性。
11.包括计算机执行的指令的非瞬态计算机可读介质，所述计算机执行的指令在由计算机执行时，使计算机执行用于产生患者的疼痛得分的方法，所述方法包括：
为多种药物中的每一种药物产生瞳孔光反射(PLR)响应标志；
启动对患者的光刺激，并测量对应的瞳孔光反射(PLR)响应；
启动对患者的神经刺激，在一组频率上启动神经刺激，每个频率与独特的强度相关联，并刺激患者的独特的神经纤维类型；
测量患者对启动的神经刺激的瞳孔反射扩张(PRD)响应；
基于测量的瞳孔反射扩张(PRD)，确定每种神经纤维类型的阈值响应；
基于瞳孔光反射(PLR)响应，确定每个阈值响应的权重；并且
将确定的每个阈值响应的权重组合，以获得患者的疼痛得分。
12.根据权利要求11所述的非瞬态计算机可读介质，其中瞳孔光反射(PLR)响应的特征在于光反射振幅参数、光反射参数的延迟、收缩速度参数和扩张速度参数。
13.根据权利要求11所述的非瞬态计算机可读介质，其中一组频率包括刺激患者的Aβ纤维的2000Hz的第一频率，刺激患者的Aδ纤维的250Hz的第二频率，以及刺激患者的C纤维的5Hz的第三频率。
14.根据权利要求11所述的非瞬态计算机可读介质，其中所述方法还包括：
通过计算在对应于测量的瞳孔反射扩张(PRD)响应的曲线下的面积，确定患者的疼痛敏感度，瞳孔反射扩张(PRD)响应的特征在于两个静态参数和至少三个动态参数。
15.根据权利要求14所述的非瞬态计算机可读介质，其中两个静态参数包括瞳孔基线扩张直径和峰值扩张直径，并且至少三个动态参数包括曲线下的面积、扩张速度和扩张的持续时间。
16.根据权利要求11所述的非瞬态计算机可读介质，其中多种药物包括克他命、加巴喷丁、普瑞巴林、选择性血清素抑制剂、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环抗抑郁剂和单胺氧化酶抑制剂。
17.根据权利要求11所述的非瞬态计算机可读介质，其中所述方法还包括：
基于启动的神经刺激和患者的测量的瞳孔反射扩张(PRD)响应，识别患者所经历的疼痛的类型。
18.根据权利要求17所述的非瞬态计算机可读介质，其中疼痛的类型为神经性疼痛和伤害性疼痛之一，神经性疼痛由Aβ纤维诱导，并且伤害性疼痛由Aδ纤维和C纤维诱导。
19.根据权利要求11所述的非瞬态计算机可读介质，其中所述方法还包括：
通过在预定时间段内重复测量患者的瞳孔光反射(PLR)响应和瞳孔反射扩张(PRD)响应，检测耐受的开始。
20.根据权利要求11所述的非瞬态计算机可读介质，其中所述方法还包括：
基于计算在对应于患者的测量的瞳孔反射扩张(PRD)响应的曲线下的面积，确定药物干预的适当性。
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