JP2023524262A - Synthesis of sulfonamide intermediates - Google Patents
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Abstract
本願で提供されるのは、Mcl-1阻害剤、及びこのMcl-1阻害剤を調製するために使用され得る中間体、例えば化合物Zを合成する方法である。具体的には、本願で提供されるのは、化合物A1並びにその塩又は溶媒和物と、化合物A2並びにその塩及び溶媒和物とを合成する方法である。TIFF2023524262000057.tif86170Provided herein are methods of synthesizing Mcl-1 inhibitors and intermediates, such as compound Z, that can be used to prepare the Mcl-1 inhibitors. Specifically, provided herein are methods of synthesizing Compound A1 and salts or solvates thereof, and Compound A2 and salts and solvates thereof. TIFF2023524262000057.tif86170
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2020年5月6日に出願された米国仮特許出願第63/020,951号明細書の利益を主張するものであり、この明細書は、あたかも本明細書に完全に記載されているかの如く、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS This application claims the benefit of U.S. Provisional Patent Application No. 63/020,951, filed May 6, 2020, which is hereby incorporated by reference. is incorporated herein by reference in its entirety for all purposes as if fully set forth in .
本開示は、(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-クロロ-7’-メトキシ-11’,12’-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H,15’H-スピロ[ナフタレン-1,22’[20]オキサ[13]チア[1,14]ジアザテトラシクロ[14.7.2.03,6.019,24]ペンタコサ[8,16,18,24]テトラエン]-15’-オン 13’,13’-ジオキシド(化合物A1;AMG 176)、その塩又は溶媒和物の調製、及び(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-クロロ-7’-メトキシ-11’,12’-ジネチル(dinethyl)-7’-((9aR)-オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H,15’H-スピロ[ナフタレン-1,22’-[20]オキサ[13]チア[1,14]ジアザテトラシクロ[14.7.2.03,6.019,24]ペンタコサ[8,16,18,24]テトラエン]-15’-オン 13’,13’-ジオキシド(化合物A2;AMG 397)、その塩又は溶媒和物の調製で有用な中間体を合成する方法に関する。これらの化合物は、骨髄細胞白血病1タンパク質(Mcl-1)の阻害剤である。 The present disclosure provides (1S,3′R,6′R,7′S,8′E,11′S,12′R)-6-chloro-7′-methoxy-11′,12′-dimethyl-3 ,4-dihydro-2H,15′H-spiro[naphthalene-1,22′[20]oxa[13]thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0 3,6 . 0 19,24 ]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15′-one 13′,13′-dioxide (Compound A1; AMG 176), preparation of salts or solvates thereof, and (1S, 3′R,6′R,7′R,8′E,11′S,12′R)-6-chloro-7′-methoxy-11′,12′-dinethyl-7′-(( 9aR)-octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H,15′H-spiro[naphthalene-1,22′-[20]oxa[13] thia[1,14]diazatetracyclo[14.7.2.0 3,6 . 0 19,24 ]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15′-one 13′,13′-dioxide (Compound A2; AMG 397), an intermediate useful in the preparation of salts or solvates thereof It relates to a method for synthesizing These compounds are inhibitors of myeloid cell leukemia 1 protein (Mcl-1).
化合物(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-クロロ-7’-メトキシ-11’,12’-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H,15’H-スピロ[ナフタレン-1,22’[20]オキサ[13]チア[1,14]ジアザテトラシクロ[14.7.2.03,6.019,24]ペンタコサ[8,16,18,24]テトラエン]-15’-オン 13’,13’-ジオキシド(化合物A1):
化合物(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-クロロ-7’-メトキシ-11’,12’-ジネチル-7’-((9aR)-オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H,15’H-スピロ[ナフタレン-1,22’-[20]オキサ[13]チア[1,14]ジアザテトラシクロ[14.7.2.03,6.019,24]ペンタコサ[8,16,18,24]テトラエン]-15’-オン 13’,13’-ジオキシド(化合物A2):
ヒト癌の1つの一般的な特性は、Mcl-1の過剰発現である。Mcl-1過剰発現は、癌細胞がプログラム細胞死(アポトーシス)を受けることを防ぎ、広範な遺伝子損傷にもかかわらず細胞が生き残ることを可能にする。 One common characteristic of human cancers is the overexpression of Mcl-1. Mcl-1 overexpression prevents cancer cells from undergoing programmed cell death (apoptosis), allowing cells to survive despite extensive genetic damage.
Mcl-1は、タンパクのBcl-2ファミリのメンバーである。Bcl-2ファミリは、プロアポトーシスメンバー(例えばBAX及びBAK)を含み、これらは、活性化時に、ホモオリゴマーを外側のミトコンドリア膜において形成し、これは、アポトーシスを引き起こす段階であるポア形成及びミトコンドリア内容物逸脱につながる。Bcl-2ファミリの抗アポトーシスメンバー(例えば、Bcl-2、Bcl-XL、及びMcl-1)は、BAX及びBAKの活性を阻止する。他のタンパク質(例えば、BID、BIM、BIK、及びBAD)は、さらなる調節機能を示す。研究から、Mcl-1阻害剤が癌の処置のために有用であり得ることが示されている。Mcl-1は、多くの癌において過剰発現されている。 Mcl-1 is a member of the Bcl-2 family of proteins. The Bcl-2 family includes pro-apoptotic members such as BAX and BAK, which upon activation form homo-oligomers in the outer mitochondrial membrane, which are the steps leading to apoptosis, pore formation and mitochondrial content. lead to deviance. Anti-apoptotic members of the Bcl-2 family (eg, Bcl-2, Bcl-XL, and Mcl-1) block the activity of BAX and BAK. Other proteins (eg, BID, BIM, BIK, and BAD) exhibit additional regulatory functions. Studies have shown that Mcl-1 inhibitors may be useful for the treatment of cancer. Mcl-1 is overexpressed in many cancers.
全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第9,562,061号明細書には、Mcl-1阻害剤としての化合物A1が開示されており、且つその調製方法が提供されている。しかしながら、特に化合物A1を商業的に製造するために、化合物A1のより高い収率及び純度をもたらす改善された合成方法が所望されている。 US Pat. No. 9,562,061, which is incorporated herein by reference in its entirety, discloses Compound A1 as a Mcl-1 inhibitor and provides methods for its preparation. However, improved synthetic methods that provide higher yields and purities of compound A1 are desired, especially for the commercial production of compound A1.
全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第10,300,075号明細書には、Mcl-1阻害剤としての化合物A2が開示されており、且つその調製方法が提供されている。しかしながら、特に化合物A2を商業的に製造するために、化合物A2のより高い収率及び純度をもたらす改善された合成方法が所望されている。 US Pat. No. 10,300,075, which is incorporated herein by reference in its entirety, discloses compound A2 as a Mcl-1 inhibitor and provides methods for its preparation. However, improved synthetic methods that provide higher yields and purities of compound A2 are desirable, especially for the commercial production of compound A2.
本明細書で提供されるのは、化合物Z
同様に本明細書で提供されるのは、化合物Zを使用して、化合物A1又はその塩若しくは溶媒和物、又は化合物A2又はその塩若しくは溶媒和物:
さらなる態様及び利点は、下記の詳細な説明の再検討から当業者に明らかであろう。本開示が例示的であり、本明細書で説明されている具体的な実施形態に本発明を限定することを意図するものではないという理解の下で、本明細書での下記の説明は、具体的な実施形態を含む。 Further aspects and advantages will be apparent to those skilled in the art from a review of the detailed description below. With the understanding that this disclosure is illustrative and is not intended to limit the invention to the specific embodiments described herein, the following description herein Including specific embodiments.
本明細書で提供されるのは、Mcl-1阻害剤及び対応するスルホンアミドMcl-1阻害剤中間体を合成する方法である。具体的には、このスルホンアミド中間体を、(1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11’S,12’R)-6-クロロ-7’-メトキシ-11’,12’-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H,15’H-スピロ[ナフタレン-1,22’[20]オキサ[13]チア[1,14]ジアザテトラシクロ[14.7.2.03,6.019,24]ペンタコサ[8,16,18,24]テトラエン]-15’-オン 13’,13’-ジオキシド(化合物A1)又はその塩若しくは溶媒和物を合成する方法、及び(1S,3’R,6’R,7’R,8’E,11’S,12’R)-6-クロロ-7’-メトキシ-11’,12’-ジネチル-7’-((9aR)-オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H,15’H-スピロ[ナフタレン-1,22’-[20]オキサ[13]チア[1,14]ジアザテトラシクロ[14.7.2.03,6.019,24]ペンタコサ[8,16,18,24]テトラエン]-15’-オン 13’,13’-ジオキシド(化合物A2)又はその塩若しくは溶媒和物を合成する方法で使用し得る:
全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第9,562,061号明細書には、Mcl-1阻害剤としての化合物A1又はその塩若しくは溶媒和物が開示されており、これらを調製する方法も提供されている。米国特許第9,562,061号明細書にはまた、化合物A1の合成で使用されるスルホンアミドMcl-1阻害剤中間体を合成する方法も開示されている。 US Pat. No. 9,562,061, which is incorporated herein by reference in its entirety, discloses Compound A1 or its salts or solvates as Mcl-1 inhibitors, and preparing these A method is also provided. US Pat. No. 9,562,061 also discloses methods for synthesizing the sulfonamide Mcl-1 inhibitor intermediates used in the synthesis of compound A1.
全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第10,300,075号明細書には、Mcl-1阻害剤としての化合物A2又はその塩若しくは溶媒和物が開示されており、これらを調製する方法も提供されている。米国特許第10,300,075号明細書にはまた、化合物A2の合成で使用されるスルホンアミドMcl-1阻害剤中間体を合成する方法も開示されている。 US Pat. No. 10,300,075, which is incorporated herein by reference in its entirety, discloses Compound A2 or its salts or solvates as Mcl-1 inhibitors, and preparing these A method is also provided. US Pat. No. 10,300,075 also discloses a method for synthesizing the sulfonamide Mcl-1 inhibitor intermediates used in the synthesis of compound A2.
具体的には、’061号特許では、スキーム1に示される、スルホンアミド中間体である化合物Z:
スキーム1-’061号特許からのスルホンアミドMcl-1阻害剤中間体の合成
本明細書で提供されるのは、化合物Z:
(a)(2S,3S)-ブタン-2,3-ジオール、臭化物源、及び酢酸を混合して、化合物I
(b)化合物I、及び非求核塩基を混合して、化合物J
(c)化合物J、及びアリル求核試薬を混合して、化合物K
(d)化合物K、脱離基試薬、及びアミン塩基を混合して、化合物L
(e)化合物L、非求核塩基、及びAr1-SHを混合して、化合物M
(f)化合物Mを酸化させて、化合物N
(g)化合物N、塩基、及びヒドロキシルアミン-O-スルホン酸を混合して、化合物Zを形成することを含む方法である。
Provided herein is compound Z:
(a) (2S,3S)-butane-2,3-diol, a bromide source, and acetic acid are mixed to form compound I
(b) compound I and a non-nucleophilic base are mixed to form compound J;
(c) compound J and an allyl nucleophile are mixed to form compound K;
(d) Compound K, a leaving group reagent, and an amine base are mixed to form Compound L;
(e) combining compound L, a non-nucleophilic base, and Ar 1 —SH to form compound M;
(f) oxidizing compound M to compound N
(g) combining compound N, a base, and hydroxylamine-O-sulfonic acid to form compound Z;
本明細書で説明されている方法に関する全体的な反応スキームを、下記のスキーム2に示す。
スキーム2:スルホンアミドMcl-1阻害剤中間体の合成に関する全体的なプロセス
Scheme 2: Overall process for the synthesis of sulfonamide Mcl-1 inhibitor intermediates
化合物Iを形成するための2S,3S-ブタン-ジオールの臭素化及びアセチル化(工程(a))
本開示の方法は、化合物Iを得るための2S,3S-ブタン-ジオールの臭素化及びアセチル化を含み、この臭素化及びアセチル化は、2S,3S-ブタン-ジオール、臭化物源、及び酢酸を混合することを含む。
Bromination and acetylation of 2S,3S-butane-diol to form compound I (step (a))
The method of the present disclosure involves bromination and acetylation of 2S,3S-butane-diol to obtain compound I, which converts 2S,3S-butane-diol, a bromide source, and acetic acid Including mixing.
「臭化物源」という用語は、本明細書で使用される場合、ブタン-ジオール上のヒドロキシル基を置き換えるために使用される臭化物源を指す。一部の実施形態では、本明細書における臭化物源は、HBr、PBr3、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、本明細書における臭化物源は、HBrを含む。 The term "bromide source" as used herein refers to the bromide source used to replace the hydroxyl group on the butane-diol. In some embodiments, the bromide source herein comprises HBr, PBr3 , or combinations thereof. In some embodiments, the bromide source herein comprises HBr.
一部の実施形態では、本臭化物源は、酢酸溶液で提供される。一部の実施形態では、この臭化物源は、20w/w%~50w/w%の量で酢酸中に存在し得る。例えば、この臭化物源は、25w/w%~40w/w%、25w/w%~35w/w%、又は30w/w%~35w/w%の量で酢酸中に存在し得、例えば、20w/w%、25w/w%、30w/w%、32w/w%、33w/w%、34w/w%、35w/w%、40w/w%、45w/w%、又は50w/w%の量で酢酸中に存在し得る。一部の実施形態では、HBrは、酢酸中に存在し得る。一部の実施形態では、HBrは、酢酸中の33w/w%溶液として存在し得る。 In some embodiments, the bromide source is provided in acetic acid solution. In some embodiments, the bromide source may be present in acetic acid in an amount of 20% w/w to 50% w/w. For example, the bromide source may be present in acetic acid in an amount of 25 w/w% to 40 w/w%, 25 w/w% to 35 w/w%, or 30 w/w% to 35 w/w%, such as 20 w/w /w%, 25 w/w%, 30 w/w%, 32 w/w%, 33 w/w%, 34 w/w%, 35 w/w%, 40 w/w%, 45 w/w%, or 50 w/w% may be present in the acetic acid. In some embodiments, HBr may be present in acetic acid. In some embodiments, HBr may be present as a 33 w/w % solution in acetic acid.
2S,3S-ブタン-ジオール及び臭化物源は、1:1~1:6のモル比で存在し得、例えば、最低で1:1、1.05、1:1.2、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.25、1:2.5、1:3、1:4のモル比、及び/又は最高で1:6、1:5、1:4、1:3、1:2.75、1:2.5、1:2.25、1:2、若しくは1:1.5のモル比で存在し得、例えば、1:1~1:3.5、1:2~1:4、1:2~1:5、又は1:1.5~1:3.5のモル比で存在し得る。一部の実施形態では、化合物Iと非求核塩基とのモル比は、1:3.5である。 The 2S,3S-butane-diol and bromide source may be present in a molar ratio of 1:1 to 1:6, such as a minimum of 1:1, 1.05, 1:1.2, 1:1.5. , 1:1.75, 1:2, 1:2.25, 1:2.5, 1:3, 1:4 and/or up to 1:6, 1:5, 1:4 , 1:3, 1:2.75, 1:2.5, 1:2.25, 1:2, or 1:1.5 molar ratios, for example from 1:1 to 1:3 .5, 1:2 to 1:4, 1:2 to 1:5, or 1:1.5 to 1:3.5 molar ratios. In some embodiments, the molar ratio of Compound I to non-nucleophilic base is 1:3.5.
ブタンジオールの臭素化を、-20℃~10℃の温度で行ない得、例えば、最低で-20、-15、-10、-5、0、5、若しくは10、及び/又は最高で10、5、0、若しくは-10の温度で行ない得、例えば、-15℃~10℃、-10℃~10℃、-5℃~10℃、又は0℃~10℃の温度で行ない得る。一部の実施形態では、この臭素化を、10℃の温度で行なう。 Bromination of butanediol can be carried out at a temperature of −20° C. to 10° C., for example a minimum of −20, −15, −10, −5, 0, 5, or 10 and/or a maximum of 10, 5 , 0, or -10°C, such as -15°C to 10°C, -10°C to 10°C, -5°C to 10°C, or 0°C to 10°C. In some embodiments, this bromination is performed at a temperature of 10°C.
一部の実施形態では、工程(a)の混合することを、1時間~24時間にわたり行ない得る。一部の実施形態では、工程(a)の混合することを、15時間~20時間、又は10時間~24時間、又は12時間~24時間、又は14時間~21時間にわたり行ない得る。例えば、工程(a)の混合することは、1時間、5時間、10時間、12時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、又は24時間にわたり得る。 In some embodiments, the mixing of step (a) can be performed for 1 hour to 24 hours. In some embodiments, the mixing of step (a) may be performed for 15 hours to 20 hours, or 10 hours to 24 hours, or 12 hours to 24 hours, or 14 hours to 21 hours. For example, the mixing of step (a) can be for 1 hour, 5 hours, 10 hours, 12 hours, 15 hours, 16 hours, 17 hours, 18 hours, 19 hours, 20 hours, or 24 hours.
ブタンジオールの臭素化/アセチル化により、実質的な精製を必要とすることなく次の工程へと直接処理され得る化合物Iが得られる。本明細書で使用される場合、「実質的な精製」という用語は、溶媒による洗浄及び/又は蒸留以外のあらゆる精製方法を指し、例えば、クロマトグラフィー(例えばカラムクロマトグラフィー)、結晶化、ろ過、又はこれらの組合せを指す。実施形態では、化合物Iの形成中に残存する任意の酸(例えば、酢酸及び/又はHBr)の中和を、水中の炭酸カリウム等の塩基と混合することにより達成し得、化合物Iを、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)等の有機溶媒により抽出し得る。実施形態では、抽出された化合物Iを、後述する工程(b)で使用し得るか、又は抽出に使用した溶媒の除去後に使用し得る(例えば「無溶媒」)。 Bromination/acetylation of butanediol affords compound I which can be processed directly to the next step without the need for substantial purification. As used herein, the term "substantially purified" refers to any purification method other than solvent washing and/or distillation, such as chromatography (e.g. column chromatography), crystallization, filtration, or any combination thereof. In embodiments, neutralization of any acid (e.g., acetic acid and/or HBr) remaining in the formation of compound I may be achieved by mixing with a base such as potassium carbonate in water, compound I is converted to tert - can be extracted with an organic solvent such as butyl methyl ether (MTBE). In embodiments, the extracted Compound I may be used in step (b) described below, or may be used after removal of the solvent used for extraction (eg "solvent free").
化合物Iが次の工程へと直接処理される一部の実施形態では、化合物Iは、有機溶媒を含む溶液で提供され得る。有機溶媒は、当該技術分野で周知である。企図される有機溶媒の非限定的な例として、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ナフタレン、ベンゾトリフルオリド、テトラヒドロフラン(THF)、テトラヒドロピラン、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチル tert-ブチルエーテル(MTBE)、2-メチルテトラヒドロフラン(2-MeTHF)、ジメチルスルホキシド(DMSO),1,2-ジメトキシエタン(1,2-DME)、1,2-ジクロロエタン(1,2-DCE)、1,4-ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン(DCM)、メタノール、エタノール、プロパノール、及び2-プロパノールが挙げられる。一部の実施形態では、この有機溶媒は、MTBEを含む。この有機溶媒は、0.1L/kgの2S,3S-ブタン-ジオール~10L/kgの2S,3S-ブタン-ジオールの量で存在し得、例えば、最低で0.5、1、1.5、2、3、5、7.5、若しくは10L/kgの2S,3S-ブタン-ジオール、及び/又は最高で10、7.5、5、3.5、1.5、若しくは0.5L/kgの2S,3S-ブタン-ジオールの量で存在し得、例えば、1~4L/kgの2S,3S-ブタン-ジオール、1.5~10L/kgの2S,3S-ブタン-ジオール、又は5L/kg~10L/kgの2S,3S-ブタン-ジオールの量で存在し得る。 In some embodiments where compound I is processed directly to the next step, compound I may be provided in a solution comprising an organic solvent. Organic solvents are well known in the art. Non-limiting examples of contemplated organic solvents include acetonitrile, toluene, benzene, xylene, chlorobenzene, fluorobenzene, naphthalene, benzotrifluoride, tetrahydrofuran (THF), tetrahydropyran, dimethylformamide (DMF), tetrahydrofurfuryl alcohol. , diethyl ether, dibutyl ether, diisopropyl ether, dimethyl tert-butyl ether (MTBE), 2-methyltetrahydrofuran (2-MeTHF), dimethylsulfoxide (DMSO), 1,2-dimethoxyethane (1,2-DME), 1, 2-dichloroethane (1,2-DCE), 1,4-dioxane, cyclopentyl methyl ether (CPME), chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane (DCM), methanol, ethanol, propanol, and 2-propanol. In some embodiments, the organic solvent comprises MTBE. The organic solvent may be present in an amount from 0.1 L/kg 2S,3S-butane-diol to 10 L/kg 2S,3S-butane-diol, such as a minimum of 0.5, 1, 1.5 , 2, 3, 5, 7.5, or 10 L/kg of 2S,3S-butane-diol, and/or up to 10, 7.5, 5, 3.5, 1.5, or 0.5 L/kg may be present in amounts of kg 2S,3S-butane-diol, such as 1-4 L/kg 2S,3S-butane-diol, 1.5-10 L/kg 2S,3S-butane-diol, or 5 L /kg to 10 L/kg of 2S,3S-butane-diol.
化合物Jを形成するための化合物Iのエポキシ化(工程(b))
本開示の方法は、化合物Jを得るための化合物Iのエポキシ化を含み得る。本明細書の方法は、化合物I及び非求核塩基を混合して化合物Jを形成することにより化合物Jを合成することを含み得る。本明細書で提供される場合、化合物Jは、
The methods of the disclosure may include epoxidation of compound I to obtain compound J. The methods herein can include synthesizing compound J by combining compound I and a non-nucleophilic base to form compound J. As provided herein, compound J is
非求核塩基は、本明細書で使用される場合、当業者に既知の任意の好適な非求核塩基であり得る。企図されている非求核塩基として、下記が挙げられる:例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド(「HMDS」)、ナトリウムHMDS、カリウムHMDS、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、リチウム tert-アミレート、ナトリウム tert-アミレート、カリウム tert-アミレート、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(TMP)、LiTMP、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(TMG)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、及びこれらの任意の組合せ。一部の実施形態では、この非求核塩基は、リチウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、この非求核塩基は、カリウム tert-ブトキシドである。一部の実施形態では、この非求核塩基は、ナトリウム tert-ブトキシドである。一部の実施形態では、この非求核塩基は、ナトリウム tert-アミレートである。一部の実施形態では、この非求核塩基は、カリウム tert-アミレートである。 A non-nucleophilic base, as used herein, can be any suitable non-nucleophilic base known to those of skill in the art. Contemplated non-nucleophilic bases include, for example, lithium hexamethyldisilazide (“HMDS”), sodium HMDS, potassium HMDS, lithium diisopropylamide, sodium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium tert- butoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, lithium tert-amylate, sodium tert-amylate, potassium tert-amylate, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (TMP), LiTMP, 1,1,3, 3-tetramethylguanidine (TMG), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene, and these any combination of In some embodiments, the non-nucleophilic base comprises lithium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, or combinations thereof. In some embodiments, the non-nucleophilic base is potassium tert-butoxide. In some embodiments, the non-nucleophilic base is sodium tert-butoxide. In some embodiments, the non-nucleophilic base is sodium tert-amylate. In some embodiments, the non-nucleophilic base is potassium tert-amylate.
化合物I及び非求核塩基は、1:1~1:5のモル比で存在し得、例えば、最低で1:1、1.05、1:1.2、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.25、1:2.5、1:3、1:4のモル比、及び/又は最高で1:5、1:4、1:3、1:2.75、1:2.5、1:2.25、1:2、若しくは1:1.5のモル比で存在し得、例えば、1:1~1:2.5、1:1~1:3、1:1~1:4、1:1.25~1:3、又は1:1.1~1:2.5のモル比で存在し得る。一部の実施形態では、化合物Iと非求核塩基とのモル比は、1:2.5である。 Compound I and the non-nucleophilic base may be present in a molar ratio of 1:1 to 1:5, for example a minimum of 1:1, 1.05, 1:1.2, 1:1.5, 1: molar ratios of 1.75, 1:2, 1:2.25, 1:2.5, 1:3, 1:4 and/or up to 1:5, 1:4, 1:3, 1: may be present in a molar ratio of 2.75, 1:2.5, 1:2.25, 1:2, or 1:1.5, for example from 1:1 to 1:2.5, from 1:1 to It can be present in molar ratios of 1:3, 1:1 to 1:4, 1:1.25 to 1:3, or 1:1.1 to 1:2.5. In some embodiments, the molar ratio of Compound I to non-nucleophilic base is 1:2.5.
一部の実施形態では、工程(b)は、モノエチレングリコールをさらに含む。一部の実施形態では、工程(b)は、モノエチレングリコール及びカリウム tert-ブトキシドを含む。一部の実施形態では、工程(b)は、モノエチレングリコール及びナトリウム tert-ブトキシドを含む。 In some embodiments, step (b) further comprises monoethylene glycol. In some embodiments, step (b) comprises monoethylene glycol and potassium tert-butoxide. In some embodiments, step (b) comprises monoethylene glycol and sodium tert-butoxide.
モノエチレングリコールは、2L/kgの化合物I~5L/kgの化合物Iの量で存在し得、例えば、最低で2、2.5、3、5L/kgの化合物I、及び/又は最高で5、3.5、若しくは3L/kgの化合物Iの量で存在し得、例えば、2~4L/kgの化合物I、2.5~5L/kgの化合物I、又は3L/kg~4L/kgの化合物Iの量で存在し得る。 Monoethylene glycol may be present in an amount of 2 L/kg of Compound I to 5 L/kg of Compound I, such as a minimum of 2, 2.5, 3, 5 L/kg of Compound I, and/or a maximum of 5 L/kg of Compound I. , 3.5, or 3 L/kg of Compound I, for example, 2-4 L/kg of Compound I, 2.5-5 L/kg of Compound I, or 3 L/kg-4 L/kg of Compound I. Compound I can be present in amounts.
一部の実施形態では、工程(b)の混合することを、有機溶媒中で行ない得る。一部の実施形態では、この有機溶媒は、tert-ブチルメチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、この有機溶媒は、tert-ブチルメチルエーテルを含む。 In some embodiments, the mixing of step (b) can be performed in an organic solvent. In some embodiments, the organic solvent comprises tert-butyl methyl ether, 2-methyltetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane, or combinations thereof. In some embodiments, the organic solvent comprises tert-butyl methyl ether.
一部の実施形態では、モノエチレングリコール及び非求核塩基を一緒に混合した後に、化合物Iと混合する。モノエチレングリコール及び非求核塩基のこの混合を、得られる混合物の温度を20℃~40℃に維持する方法で非求核塩基をモノエチレングリコールに添加するように行ない得る。一部の実施形態では、非求核塩基を、3~7時間かけるか又は4~6時間にわたり、モノエチレングリコールに添加する。全ての非求核塩基をモノエチレングリコールに添加した後に、この混合物を、減圧下(例えば、400mmHgの圧力)で70~120℃の温度に供して、プロトン化非求核塩基という、生じた副産物(例えば、非求核塩基がt-ブトキシドである場合には、t-ブタノールが生じる)を除去し得、脱プロトン化モノエチレングリコールが残留する。次いで、この脱プロトン化モノエチレングリコールに、20℃~40℃(例えば30℃)の温度で、化合物Iを添加して、15分~120分(例えば、15分~60分、又は30分にわたり)混合し得る。一部の実施形態では、得られたエポキシドである化合物Jを、この反応混合物から蒸留して単離し得る。 In some embodiments, the monoethylene glycol and non-nucleophilic base are mixed together prior to mixing with Compound I. This mixing of the monoethylene glycol and the non-nucleophilic base may be carried out such that the non-nucleophilic base is added to the monoethylene glycol in such a way that the temperature of the resulting mixture is maintained between 20°C and 40°C. In some embodiments, the non-nucleophilic base is added to monoethylene glycol over 3-7 hours or over 4-6 hours. After all the non-nucleophilic bases have been added to the monoethylene glycol, the mixture is subjected to a temperature of 70-120° C. under reduced pressure (eg, a pressure of 400 mmHg) to produce a by-product of protonated non-nucleophilic bases. (eg, t-butanol is produced when the non-nucleophilic base is t-butoxide) can be removed, leaving the deprotonated monoethylene glycol. Compound I is then added to the deprotonated monoethylene glycol at a temperature of 20° C. to 40° C. (eg 30° C.) for 15 minutes to 120 minutes (eg 15 minutes to 60 minutes, or 30 minutes). ) can be mixed. In some embodiments, the resulting epoxide, compound J, can be isolated by distillation from the reaction mixture.
化合物Iのエポキシ化により、分離を必要とすることなく次の工程へと直接処理され得る化合物Jが得られる。 Epoxidation of compound I gives compound J which can be processed directly to the next step without the need for isolation.
化合物Kを形成するための化合物Jへのアリル付加(工程(C))
本開示の方法は、化合物Kを得るための化合物Jへのアリル付加を含む。本明細書の方法は、化合物J及びアリル求核試薬を混合して化合物Kを形成することにより化合物Kを合成することを含み得る。本明細書で提供される場合、化合物Kは、
The method of the present disclosure involves allyl addition to compound J to give compound K. The methods herein can include synthesizing compound K by mixing compound J and an allyl nucleophile to form compound K. As provided herein, compound K is
アリル求核試薬は、
一部の実施形態では、X1は、Liである。一部の実施形態では、X1は、CuLiである。 In some embodiments, X 1 is Li. In some embodiments, X 1 is CuLi.
複数の実施形態では、X1は、ZnX3であり、式中、X3は、Cl、Br、I、OTf、OTs、OAc、又はacacである。一部の実施形態では、X1は、ZnCl又はZnBrである。一部の実施形態では、X1は、ZnClである。一部の実施形態では、X1は、ZnBrである。一部の実施形態では、X1は、ZnOTf又はZnOTsである。一部の実施形態では、X1は、ZnOAc又はZn(acac)である。一部の実施形態では、X1は、In(I)、又はInCl、又はInBr、又はInIである。 In embodiments, X 1 is ZnX 3 , wherein X 3 is Cl, Br, I, OTf, OTs, OAc, or acac. In some embodiments, X 1 is ZnCl or ZnBr. In some embodiments, X 1 is ZnCl. In some embodiments, X 1 is ZnBr. In some embodiments, X 1 is ZnOTf or ZnOTs. In some embodiments, X 1 is ZnOAc or Zn(acac). In some embodiments, X 1 is In(I), or InCl, or InBr, or InI.
化合物J及びアリル求核試薬は、1:1.05~1:3のモル比で存在し得、例えば、最低で1:1、1.05、1:1.2、1:1.5、1:1.75、1:2、1:2.25、1:2.5のモル比、及び/又は最高で1:3、1:2.75、1:2.5、1:2.25、1:2、若しくは1:1.5のモル比で存在し得、例えば、1:1~1:2.5、1:1~1:2、1:1~1:3、1:1.25~1:2、又は1:1.1~1:3のモル比で存在し得る。一部の実施形態では、化合物Jとアリル求核試薬とのモル比は、1:1.2である。 Compound J and the allyl nucleophile may be present in a molar ratio of 1:1.05 to 1:3, such as a minimum of 1:1, 1.05, 1:1.2, 1:1.5, molar ratios of 1:1.75, 1:2, 1:2.25, 1:2.5 and/or up to 1:3, 1:2.75, 1:2.5, 1:2. may be present in molar ratios of 25, 1:2, or 1:1.5, for example 1:1 to 1:2.5, 1:1 to 1:2, 1:1 to 1:3, 1: It may be present in a molar ratio of 1.25 to 1:2, or 1:1.1 to 1:3. In some embodiments, the molar ratio of compound J to allyl nucleophile is 1:1.2.
一部の実施形態では、アリル付加である工程(c)の混合することを、有機溶媒中で行ない得る。一部の実施形態では、この有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、この有機溶媒は、tert-ブチルメチルエーテルを含む。一部の実施形態では、この有機溶媒は、THFを含む。一部の実施形態では、この有機溶媒は、THF及びMTBEを含む。 In some embodiments, the allyl addition, step (c), mixing may be performed in an organic solvent. In some embodiments, the organic solvent comprises tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran, tert-butylmethylether (MTBE), cyclopentylmethylether, dimethoxyethane, or combinations thereof. In some embodiments, the organic solvent comprises tert-butyl methyl ether. In some embodiments, the organic solvent comprises THF. In some embodiments, the organic solvent includes THF and MTBE.
一部の実施形態では、化合物Jを、アリル求核試薬に滴下し得る。一部の実施形態では、化合物Jを、アリル求核試薬に、1時間~約5時間かけて滴下し、例えば、1時間、2時間、3時間、4時間、又は5時間かけて滴下する。一部の実施形態では、化合物Jを、アリル求核試薬に、3時間かけて滴下する。 In some embodiments, compound J can be added dropwise to an allyl nucleophile. In some embodiments, compound J is added dropwise to the allyl nucleophile over 1 hour to about 5 hours, such as 1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours, or 5 hours. In some embodiments, compound J is added dropwise to the allyl nucleophile over 3 hours.
一部の実施形態では、化合物J及びアリル求核試薬を組み合わせた後に、これら2種を、1時間~6時間にわたり混合し、例えば、1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、3.5時間、4時間、5時間、又は6時間にわたり混合する。一部の実施形態では、工程(c)の混合することを、3時間にわたり行なう。 In some embodiments, after combining Compound J and the allyl nucleophile, the two are mixed for 1 hour to 6 hours, such as 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 2.5 hours. , 3 hours, 3.5 hours, 4 hours, 5 hours, or 6 hours. In some embodiments, the mixing of step (c) is performed for 3 hours.
工程(C)の混合することを、-20℃~10℃の温度で行ない得、例えば、最低で-20、-15、-10、-5、0、5、若しくは10、及び/又は最高で10、7、5、0、若しくは-10の温度で行ない得、例えば、-15℃~10℃、-10℃~10℃、-5℃~10℃、0℃~10℃、又は7℃~10℃の温度で行ない得る。一部の実施形態では、この混合することを、7℃~10℃の温度で行なう。 The mixing of step (C) can be carried out at a temperature of -20°C to 10°C, for example at least -20, -15, -10, -5, 0, 5, or 10 and/or at most It can be carried out at a temperature of 10, 7, 5, 0, or -10, for example -15°C to 10°C, -10°C to 10°C, -5°C to 10°C, 0°C to 10°C, or 7°C to It can be done at a temperature of 10°C. In some embodiments, this mixing is performed at a temperature of 7°C to 10°C.
一部の実施形態では、化合物Jとアリル求核試薬との反応を、クエン酸の水溶液を添加することによりクエンチし得る。 In some embodiments, the reaction of compound J with an allyl nucleophile can be quenched by adding an aqueous solution of citric acid.
このアリル付加により、実質的な精製を必要とすることなく次の工程へと直接処理され得る化合物Kが得られる。 This allyl addition affords compound K which can be processed directly to the next step without the need for substantial purification.
化合物Lを形成するための化合物Kへの脱離基付加(工程(d))
本開示の方法は、化合物Lを得るための化合物Kへの脱離基(LG)付加を含む。本明細書の方法は、化合物K、脱離基試薬、及びアミン塩基を混合して化合物Lを形成することにより化合物Lを合成することを含み得る。本明細書で提供される場合、化合物Lは、
The method of the present disclosure involves leaving group (LG) addition to compound K to give compound L. The methods herein can include synthesizing compound L by combining compound K, a leaving group reagent, and an amine base to form compound L. As provided herein, compound L is
化合物Kを、脱離基試薬及びアミン塩基と反応させ、このアミン塩基により、化合物Kのヒドロキシル基が脱離基に変換されて化合物Lが形成される。脱離基は、本明細書で使用される場合、求核置換時に求核試薬により置き換えられ得る任意の好適な原子又は官能基を指す。ヒドロキシル基を脱離基に変換して求核置換を有利にさせ得る脱離基試薬は、当該技術分野で公知である。好適な脱離基の非限定的な例として、ハロゲン化物(例えば、F、Cl、Br、若しくはI)、又はスルホニルが挙げられる。 Compound K is reacted with a leaving group reagent and an amine base, which converts the hydroxyl group of compound K to a leaving group to form compound L. A leaving group, as used herein, refers to any suitable atom or functional group that can be displaced by a nucleophile during a nucleophilic substitution. Leaving group reagents that can convert a hydroxyl group into a leaving group to favor nucleophilic substitution are known in the art. Non-limiting examples of suitable leaving groups include halides (eg F, Cl, Br, or I), or sulfonyl.
一部の実施形態では、LGは、スルホニル脱離基である。本明細書で使用される場合、「スルホニル脱離基」という用語は、ヒドロキシル基の酸素原子がスルホニル基に結合している脱離基-
一般に、脱離基試薬は、ヒドロキシル基を脱離基に変換するために使用される、当業者に既知の任意の好適な脱離基試薬であり得る。一部の実施形態では、脱離基試薬は、塩化メシルを含み得る。 Generally, the leaving group reagent can be any suitable leaving group reagent known to those skilled in the art that is used to convert a hydroxyl group to a leaving group. In some embodiments, the leaving group reagent can include mesyl chloride.
化合物K及び脱離基試薬は、1:1.2~1:2のモル比で存在し得、例えば、最低で1:1.2、1:1.5、1:1.6のモル比、及び/又は最高で1:2、1:1.75、1:1.5のモル比で存在し得、例えば、1:1.2~1:1.9、1:1.2~1:7、又は1:1.2~1:1.5のモル比で存在し得る。一部の実施形態では、化合物Kと脱離基試薬とのモル比は、1:1.4である。 Compound K and the leaving group reagent may be present in a molar ratio of 1:1.2 to 1:2, such as a minimum molar ratio of 1:1.2, 1:1.5, 1:1.6. , and/or may be present in a molar ratio of up to 1:2, 1:1.75, 1:1.5, such as 1:1.2 to 1:1.9, 1:1.2 to 1 :7, or in a molar ratio of 1:1.2 to 1:1.5. In some embodiments, the molar ratio of Compound K to leaving group reagent is 1:1.4.
工程(d)の混合することは、アミン塩基(例えば、モノ-、ジ-、又はトリアルキルアミン、置換又は非置換のピペリジン、置換又は非置換のピリジン)を含み得る。一部の実施形態では、このアミン塩基は、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、アニリン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、2,6-ルチジン、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、このアミン塩基は、トリエチルアミンである。 Combining in step (d) can include an amine base (eg, mono-, di-, or trialkylamine, substituted or unsubstituted piperidine, substituted or unsubstituted pyridine). In some embodiments, the amine base is pyridine, trimethylamine, triethylamine, aniline, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,4-diazabicyclo[ 2.2.2] octane (DABCO), 2,6-lutidine, or combinations thereof. In some embodiments, the amine base is triethylamine.
化合物K及びアミン塩基は、1:1.8~1:3.3のモル比で存在し得、例えば、最低で1:1.8、1:2、1:2.5のモル比、及び/又は最高で1:3.3、1:3、1:2.5のモル比で存在し得、例えば、1:1.8~1:3、1:2~1:3、又は1:2~1:2.5のモル比で存在し得る。一部の実施形態では、化合物Kと脱離基試薬とのモル比は、1:2.3である。 Compound K and amine base may be present in a molar ratio of 1:1.8 to 1:3.3, such as a minimum molar ratio of 1:1.8, 1:2, 1:2.5, and /or may be present in molar ratios up to 1:3.3, 1:3, 1:2.5, such as from 1:1.8 to 1:3, from 1:2 to 1:3, or 1: It can be present in a molar ratio of 2-1:2.5. In some embodiments, the molar ratio of Compound K to leaving group reagent is 1:2.3.
一部の実施形態では、脱離基付加である工程(d)の混合することを、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、tert-ブチルメチルエーテル、又はこれらの組合せを含む有機溶媒中で行ない得る。一部の実施形態では、この有機溶媒は、tert-ブチルメチルエーテルを含む。一部の実施形態では、この有機溶媒は、THFを含む。一部の実施形態では、この有機溶媒は、ジクロロメタンを含まない。 In some embodiments, the mixing of step (d), the leaving group addition, can be performed in an organic solvent comprising dichloromethane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, or combinations thereof. . In some embodiments, the organic solvent comprises tert-butyl methyl ether. In some embodiments, the organic solvent comprises THF. In some embodiments, the organic solvent does not contain dichloromethane.
一部の実施形態では、脱離基試薬を、化合物K及びアミン塩基の溶液に緩やかに添加し得る。一部の実施形態では、この脱離基試薬を、化合物K及びアミン塩基の溶液に、2時間~3時間かけて添加し、例えば、2時間、2.5時間、又は3時間かけて添加する。一部の実施形態では、脱離基試薬を、化合物K及びアミン塩基の溶液に、2時間~3時間かけて添加し、次いで10分~1時間にわたり撹拌する。一部の実施形態では、脱離基試薬を、化合物K及びアミン塩基の溶液に、2.5時間かけて添加する。一部の実施形態では、脱離基試薬を、化合物K及びアミン塩基の溶液に、2.5時間かけて添加し、次いで30分にわたり撹拌する。 In some embodiments, the leaving group reagent can be slowly added to the solution of Compound K and the amine base. In some embodiments, the leaving group reagent is added to the solution of Compound K and the amine base over 2-3 hours, such as over 2 hours, 2.5 hours, or 3 hours. . In some embodiments, the leaving group reagent is added to the solution of Compound K and the amine base over 2-3 hours and then stirred for 10 minutes-1 hour. In some embodiments, a leaving group reagent is added to a solution of Compound K and an amine base over 2.5 hours. In some embodiments, a leaving group reagent is added to a solution of Compound K and an amine base over 2.5 hours and then stirred for 30 minutes.
工程(d)の混合することを、-10℃~10℃の温度で行ない得、例えば、最低で-10、-5、0、若しくは5、及び/又は最高で10、7、5、0、若しくは-10の温度で行ない得、例えば、-10℃~5℃、-10℃~0℃、-5℃~10℃、0℃~10℃の温度で行ない得る。一部の実施形態では、この混合することを、5℃の温度で行なう。 The mixing of step (d) may be performed at a temperature of -10°C to 10°C, such as a minimum of -10, -5, 0, or 5, and/or a maximum of 10, 7, 5, 0, Alternatively, it can be carried out at a temperature of -10°C, for example at a temperature of -10°C to 5°C, -10°C to 0°C, -5°C to 10°C, 0°C to 10°C. In some embodiments, this mixing is performed at a temperature of 5°C.
この脱離基付加により、実質的な精製を必要とすることなく次の工程へと直接処理され得る化合物Lが得られる。 This leaving group addition affords compound L, which can be processed directly to the next step without the need for substantial purification.
化合物Mを形成するための化合物Lの求核置換(工程(e))
本開示の方法は、化合物Mを得るための化合物Lの求核置換を含む。本明細書の方法は、化合物L、非求核塩基、及びAr1-SHを混合して化合物Mを形成することにより化合物Mを合成することを含む。本明細書で提供される場合、化合物Mは、
The method of the present disclosure involves nucleophilic substitution of compound L to give compound M. The methods herein involve synthesizing compound M by mixing compound L, a non-nucleophilic base, and Ar 1 —SH to form compound M. As provided herein, compound M is
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、合計5~12個の環原子を有する環式芳香環(例えば、合計5~6個の環原子を有する単環式芳香環)であって、芳香環中に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含む環式芳香環を指す。別途指示されない限り、ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、又は1つ若しくは複数(具体的には1~4個)の置換基であって、例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、OH、アルコキシ、アミノ、CO2H、CO2アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される置換基で置換され得る。場合によっては、このヘテロアリール基は、アルキル基及びアルコキシ基の内の1つ又は複数で置換されている。ヘテロアリール基を、単離し得るか(例えばピリジル)、又は別のヘテロアリール基(例えばプリニル)、シクロアルキル基(例えばテトラヒドロキノリニル)、ヘテロシクロアルキル基(例えばジヒドロナフチリジニル)、並びに/又はアリール基(例えばベンゾチアゾリル及びキノリル)に融合させ得る。ヘテロアリール基の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない:チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、キノリル、チオフェニル、イソキノリル、インドリル、トリアジニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及びチアジアゾリル。ヘテロアリール基が別のヘテロアリール基に融合している場合には、各環は、その芳香環中に、合計5又は6個の環原子と、1~3個のヘテロ原子とを含み得る。 As used herein, the term "heteroaryl" refers to a cyclic aromatic ring having a total of 5-12 ring atoms (eg, a monocyclic aromatic ring having a total of 5-6 ring atoms). refers to a cyclic aromatic ring containing from 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur in the aromatic ring. Unless otherwise indicated, a heteroaryl group can be unsubstituted or have one or more (especially 1 to 4) substituents such as halo, alkyl, alkenyl, OCF 3 , It may be substituted with substituents selected from NO2 , CN, NC, OH, alkoxy, amino, CO2H , CO2alkyl , aryl, and heteroaryl. The heteroaryl group is optionally substituted with one or more of alkyl and alkoxy groups. The heteroaryl group can be isolated (e.g. pyridyl) or another heteroaryl group (e.g. purinyl), a cycloalkyl group (e.g. tetrahydroquinolinyl), a heterocycloalkyl group (e.g. dihydronaphthyridinyl), and/ or fused to aryl groups such as benzothiazolyl and quinolyl. Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to: thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, oxazolyl, quinolyl, thiophenyl, isoquinolyl, indolyl, triazinyl, triazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, benzothiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl. , thiazolyl, and thiadiazolyl. When a heteroaryl group is fused to another heteroaryl group, each ring can have a total of 5 or 6 ring atoms and 1-3 heteroatoms in the aromatic ring.
一部の実施形態では、Ar1は、
化合物L及びAr1-SHは、1:1.05~1:2.5のモル比で存在し得、例えば、最低で1:1.05、1:1.25、1:1.5、1:1.6のモル比、及び/又は最高で1:2.5、1:2、1:1.75、1:1.5のモル比で存在し得、例えば、1:1.05~1:2.25、1:1.1~1:2、又は1:1.05~1:1.2のモル比で存在し得る。一部の実施形態では、化合物LとAr1-SHとのモル比は、1:1.08である。 Compound L and Ar 1 -SH may be present in a molar ratio of 1:1.05 to 1:2.5, such as a minimum of 1:1.05, 1:1.25, 1:1.5, may be present in a molar ratio of 1:1.6 and/or up to a molar ratio of 1:2.5, 1:2, 1:1.75, 1:1.5, for example 1:1.05 It may be present in a molar ratio of ˜1:2.25, 1:1.1 to 1:2, or 1:1.05 to 1:1.2. In some embodiments, the molar ratio of compound L to Ar 1 -SH is 1:1.08.
非求核塩基は、本明細書で使用される場合、当業者に既知の任意の好適な非求核塩基であり得る。好適な非求核塩基として、下記が挙げられ得る:例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド(「HMDS」)、ナトリウムHMDS、カリウムHMDS、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、リチウム tert-アミレート、ナトリウム tert-アミレート、カリウム tert-アミレート、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(TMP)、LiTMP、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(TMG)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、及びこれらの任意の組合せ。一部の実施形態では、非求核塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド(「HMDS」)、ナトリウムHMDS、カリウムHMDS、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、リチウム tert-アミレート、ナトリウム tert-アミレート、カリウム tert-アミレート、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、非求核塩基は、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、又はナトリウム tert-アミレートを含む。 A non-nucleophilic base, as used herein, can be any suitable non-nucleophilic base known to those of skill in the art. Suitable non-nucleophilic bases may include, for example, lithium hexamethyldisilazide (“HMDS”), sodium HMDS, potassium HMDS, lithium diisopropylamide, sodium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium tert-butoxide. , sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, lithium tert-amylate, sodium tert-amylate, potassium tert-amylate, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (TMP), LiTMP, 1,1,3,3 -tetramethylguanidine (TMG), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene, and these Any combination. In some embodiments, the non-nucleophilic base is lithium hexamethyldisilazide (“HMDS”), sodium HMDS, potassium HMDS, lithium diisopropylamide, sodium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium tert-butoxide, sodium tert -butoxide, potassium tert-butoxide, lithium tert-amylate, sodium tert-amylate, potassium tert-amylate, or combinations thereof. In some embodiments, the non-nucleophilic base comprises sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, or sodium tert-amylate.
化合物L及び非求核塩基は、1:1.1~1:4のモル比で存在し得、例えば、最低で1:1.1、1:1.2、1:1.5、1:2、1:2.5のモル比、及び/又は最高で1:4、1:3.5、1:3、1:2.5のモル比で存在し得、例えば、1:1.1~1:3、1:1.1~1:2、又は1:1.1~1:1.3のモル比で存在し得る。一部の実施形態では、化合物Lと非求核塩基とのモル比は、1:1.2である。 Compound L and non-nucleophilic base may be present in a molar ratio of 1:1.1 to 1:4, such as a minimum of 1:1.1, 1:1.2, 1:1.5, 1: 2, 1:2.5 and/or up to a molar ratio of 1:4, 1:3.5, 1:3, 1:2.5, for example 1:1.1 It may be present in a molar ratio of ~1:3, 1:1.1 to 1:2, or 1:1.1 to 1:1.3. In some embodiments, the molar ratio of compound L to non-nucleophilic base is 1:1.2.
一部の実施形態では、工程(e)の混合することを、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、tert-ブチルメチルエーテル、トルエン、又はこれらの組合せを含む有機溶媒中で行ない得る。一部の実施形態では、この有機溶媒は、THFを含む。 In some embodiments, the mixing of step (e) can be performed in an organic solvent comprising tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, toluene, or combinations thereof. In some embodiments, the organic solvent comprises THF.
この有機溶媒は、10L/kgの化合物L~25L/kgの化合物Lの量で存在し得、例えば、最低で10、15、20L/kgの化合物L、及び/又は最高で25、20、若しくは15L/kgの化合物Lの量で存在し得、例えば、10~20L/kgの化合物L、10~15L/kgの化合物L、又は15L/kg~22L/kgの化合物Lの量で存在し得る。 The organic solvent may be present in an amount of 10 L/kg of Compound L to 25 L/kg of Compound L, such as a minimum of 10, 15, 20 L/kg of Compound L, and/or a maximum of 25, 20, or It may be present in an amount of 15 L/kg of Compound L, such as 10-20 L/kg of Compound L, 10-15 L/kg of Compound L, or 15 L/kg to 22 L/kg of Compound L. .
一部の実施形態では、化後物Lを、Ar1-SH及び非求核塩基を含む混合物に緩やかに添加し得る。一部の実施形態では、化合物Lを、Ar1-SH及び非求核塩基を含む混合物に、3時間~6時間かけて滴下し、例えば、3時間、3.5時間、4時間、5時間、5.5時間、又は6時間かけて滴下する。一部の実施形態では、化合物Lを、Ar1-SH及び非求核塩基を含む混合物に、5時間かけて滴下する。 In some embodiments, the compound L can be slowly added to the mixture containing Ar 1 -SH and the non-nucleophilic base. In some embodiments, Compound L is added dropwise to a mixture comprising Ar 1 -SH and a non-nucleophilic base over 3 hours to 6 hours, such as 3 hours, 3.5 hours, 4 hours, 5 hours. , 5.5 hours, or 6 hours. In some embodiments, Compound L is added dropwise to a mixture containing Ar 1 -SH and a non-nucleophilic base over 5 hours.
一部の実施形態では、工程(e)の混合することを、3時間から5時間にわたり行ない、例えば、3時間、3.5時間、4時間、4.5時間、又は5時間にわたり行なう。一部の実施形態では、工程(e)の混合することを、4時間にわたり行なう。 In some embodiments, the mixing of step (e) is conducted for 3 to 5 hours, such as 3 hours, 3.5 hours, 4 hours, 4.5 hours, or 5 hours. In some embodiments, the mixing of step (e) is performed for 4 hours.
工程(e)の混合することを、60℃~80℃の温度で行ない得、例えば、最低で60若しくは65℃、及び/又は最高で80、75、70、若しくは68の温度で行ない得、例えば、60℃~75℃、65℃~75℃、又は65℃~80℃の温度で行ない得る。一部の実施形態では、この混合することを、68℃の温度で行なう。 The mixing of step (e) may be carried out at a temperature of 60° C. to 80° C., such as at a temperature as low as 60 or 65° C., and/or at a temperature as high as 80, 75, 70, or 68, such as , 60°C to 75°C, 65°C to 75°C, or 65°C to 80°C. In some embodiments, this mixing is performed at a temperature of 68°C.
工程(e)における化合物Mの形成を、実質的な精製を必要とすることなく次の工程へと直接処理し得る。一部の実施形態では、化合物Mを、工程(f)の酸化の前に、水酸化ナトリウム水溶液で3~5回洗浄する。有利なことに、化合物Mを3~5回(例えば5回)洗浄することにより、残留するAr1-SHが除去され、結果として、純度プロファイル及び収率が改善されだけなく、さらなる精製(例えばクロマトグラフィー精製)が回避される。 The formation of compound M in step (e) can be processed directly to the next step without the need for substantial purification. In some embodiments, compound M is washed 3-5 times with aqueous sodium hydroxide prior to oxidation in step (f). Advantageously, washing compound M 3-5 times (eg 5 times) removes residual Ar 1 -SH, resulting in improved purity profiles and yields as well as further purification (eg chromatographic purification) are avoided.
化合物Nを形成するための化合物Mの酸化(工程(f))
本開示の方法は、化合物Nを得るための化合物Mの酸化を含む。この酸化は、化合物M及び酸化剤を混合して化合物Nを形成することを含む。本明細書で提供される場合、化合物Nは、
The methods of the present disclosure involve oxidation of compound M to give compound N. This oxidation involves combining compound M and an oxidizing agent to form compound N. As provided herein, compound N is
好適な酸化剤は、当該技術分野で周知である。酸化剤の非限定的な例として、下記が挙げられる:過酸、例えば、m-クロロ過安息香酸(mCPBA)、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド、及び同類のもの;過塩素酸、例えば、過塩素酸テトラブチルアンモニウム、及び同類のもの;塩素酸塩、例えば、塩素酸ナトリウム、及び同類のもの;亜塩素酸塩、例えば、亜塩素酸ナトリウム、及び同類のもの;次亜塩素酸塩、例えば、漂白剤及び同類のもの、過ヨウ素酸塩、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム及び同類のもの;高原子価ヨウ素試薬、例えば、ヨードシルベンゼン、ヨードベンゼンジアセテート、及び同類のもの;マンガンを含む試薬、例えば、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、及び同類のもの;鉛、例えば四酢酸鉛及び同類のもの;クロムを含む試薬、例えば、ピリジニウムクロロクロメート(PCC)、ピリジニウムジクロメート(PDC)、ジョーンズ試薬、及び同類のもの;ハロゲン化合物、例えばN-ブロモスクシンイミド(NBS)及び同類のもの;酸素;オゾン;三酸化硫黄-ピリジン錯体;四酸化オスミウム;二酸化セレン;2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)。一部の実施形態では、この酸化剤は、過酸化水素である。 Suitable oxidizing agents are well known in the art. Non-limiting examples of oxidizing agents include: peracids, such as m-chloroperbenzoic acid (mCPBA), hydrogen peroxide, tert-butyl hydroperoxide, and the like; perchloric acid, such as , tetrabutylammonium perchlorate and the like; chlorates such as sodium chlorate and the like; chlorites such as sodium chlorite and the like; hypochlorite , such as bleach and the like, periodates such as sodium periodate and the like; highly valent iodine reagents such as iodosylbenzene, iodobenzene diacetate, and the like; manganese; reagents containing such as manganese dioxide, potassium permanganate, and the like; lead, such as lead tetraacetate and the like; reagents containing chromium, such as pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), Jones reagent, and the like; halogen compounds such as N-bromosuccinimide (NBS) and the like; oxygen; ozone; sulfur trioxide-pyridine complex; 6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ). In some embodiments, the oxidizing agent is hydrogen peroxide.
化合物M及び酸化剤は、1:1.3~1:5のモル比で存在し得、例えば、最低で1:1.3、1:1.5、1:2、若しくは1:3、及び/又は最高で1:3、1:2、1:1.8、若しくは1:1.5のモル比で存在し得、例えば、1:1.3~1:4、1:1.3~1:3、1:1.3~1:2、若しくは1:1.3~1:1.8のモル比で存在し得る。一部の実施形態では、化合物Mと酸化剤とのモル比は、1:1.5である。 Compound M and oxidizing agent may be present in a molar ratio of 1:1.3 to 1:5, such as a minimum of 1:1.3, 1:1.5, 1:2, or 1:3, and /or may be present in molar ratios up to 1:3, 1:2, 1:1.8, or 1:1.5, such as from 1:1.3 to 1:4, from 1:1.3 to It can be present in a molar ratio of 1:3, 1:1.3 to 1:2, or 1:1.3 to 1:1.8. In some embodiments, the molar ratio of compound M to oxidizing agent is 1:1.5.
化合物Mの酸化は、化合物M及び酸化剤と酸化触媒とを混合することをさらに含み得る。酸化触媒の非限定的な例として、下記が挙げられる:2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシダニル(TEMPO)、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP)、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナンN-オキシル(ABNO)、金属触媒(例えば、銅、鉄等)、2-アザアダマンタン-N-オキシル、1-メチル-2-アザアダマンタン-N-オキシル、1,3-ジメチル-2-アザアダマンタン-N-オキシル、4-アセトアミド-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキソアンモニウム テトラフルオロボレート、タングステン酸ナトリウム脱水和物(sodium tungstate dehydrate)、及び3-クロロ過安息香酸。一部の実施形態では、この酸化触媒は、タングステン酸ナトリウム脱水和物、3-クロロ過安息香酸、又はこれらの組合せである。一部の実施形態では、この酸化触媒は、タングステン酸ナトリウム脱水和物である。一部の実施形態では、工程(f)の混合することは、過酸化水素及びタングステン酸ナトリウム脱水和物を含み得る。 Oxidizing compound M may further comprise combining compound M and an oxidizing agent with an oxidation catalyst. Non-limiting examples of oxidation catalysts include: 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxidanyl (TEMPO), tetrapropylammonium perruthenate (TPAP), 9-azabicyclo [ 3.3.1] nonane N-oxyl (ABNO), metal catalyst (e.g. copper, iron, etc.), 2-azaadamantane-N-oxyl, 1-methyl-2-azaadamantane-N-oxyl, 1,3 -dimethyl-2-azaadamantane-N-oxyl, 4-acetamido-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxoammonium tetrafluoroborate, sodium tungstate dehydrate, and 3 - chloroperbenzoic acid. In some embodiments, the oxidation catalyst is sodium tungstate dehydrate, 3-chloroperbenzoic acid, or a combination thereof. In some embodiments, the oxidation catalyst is sodium tungstate dehydrate. In some embodiments, the mixing of step (f) can include hydrogen peroxide and sodium tungstate dehydrate.
酸化触媒が存在する場合には、化合物M及び酸化触媒は、1:0.05~1:0.5のモル比で存在し得、例えば、最低で1:0.05、0.04、1:0.1、1:0.2、1:0.3、若しくは1:0.5、及び/又は最高で1:0.5、1:0.4、1:0.3、1:0.2、若しくは1:0.1のモル比で存在し得、例えば、1:0.05~1:0.4、1:0.05~1:0.3、又は1:0.05~1:0.2のモル比で存在し得る。一部の実施形態では、化合物Mと酸化触媒とのモル比は、1:0.1である。 When an oxidation catalyst is present, compound M and oxidation catalyst may be present in a molar ratio of 1:0.05 to 1:0.5, such as a minimum of 1:0.05, 0.04, 1 : 0.1, 1:0.2, 1:0.3, or 1:0.5 and/or up to 1:0.5, 1:0.4, 1:0.3, 1:0 .2, or 1:0.1 molar ratio, for example from 1:0.05 to 1:0.4, from 1:0.05 to 1:0.3, or from 1:0.05 May be present in a molar ratio of 1:0.2. In some embodiments, the molar ratio of compound M to oxidation catalyst is 1:0.1.
一部の実施形態では、工程(f)の酸化させることは、酢酸をさらに含む。有利なことに、この酸化工程中に酢酸を混合する場合には、この酢酸により、使用する過酸化水素の量の減少を可能にすることにより安全性が高められ得、化合物Nの純度プロファイルが改善され得、且つこの酢酸が過酸化水素試薬を安定化させることから生成物への変換が増加し得る。 In some embodiments, the oxidizing of step (f) further comprises acetic acid. Advantageously, when mixed with acetic acid during the oxidation step, the acetic acid may enhance safety by allowing a reduction in the amount of hydrogen peroxide used, and the purity profile of Compound N is can be improved and conversion to product can be increased since the acetic acid stabilizes the hydrogen peroxide reagent.
一部の実施形態では、酸化反応である工程(f)の酸化させることを、アルコール溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール)等の溶媒中で行ない得る。一部の実施形態では、この溶媒は、メタノールである。 In some embodiments, the oxidation of step (f), which is an oxidation reaction, can be performed in a solvent such as an alcoholic solvent (eg, methanol, ethanol, isopropanol). In some embodiments, the solvent is methanol.
一部の実施形態では、工程(f)の酸化させることを、12時間~48時間にわたり行ない、例えば、12時間、15時間、20時間、24時間、30時間、35時間、40時間、又は48時間にわたり行なう。一部の実施形態では、工程(f)の混合させることを、24時間にわたり行なう。 In some embodiments, the oxidizing of step (f) is performed for 12 hours to 48 hours, such as 12 hours, 15 hours, 20 hours, 24 hours, 30 hours, 35 hours, 40 hours, or 48 hours. Do it over time. In some embodiments, the mixing of step (f) is performed for 24 hours.
一部の実施形態では、工程(f)の酸化させることを、25℃±5℃で維持される温度で行ない得る。一部の実施形態では、工程(f)の酸化させることを、20℃~25℃の温度で行なう。 In some embodiments, the oxidizing of step (f) can be performed at a temperature maintained at 25°C ± 5°C. In some embodiments, the oxidizing of step (f) is performed at a temperature of 20°C to 25°C.
一部の実施形態では、工程(f)の酸化から化合物Nを結晶化させ得る。一部の実施形態では、化合物Nの結晶化を、工程(f)の酸化に水を添加させることにより行ない得る。有利なことに、化合物Nの結晶化を、工程(f)の酸化への水の添加により行ない、ここで、化合物Nの抽出前の直接結晶化により、スループット及び収率が改善されるだけなく、反応混合物の純度プロファイルが改善される。 In some embodiments, compound N may crystallize from the oxidation of step (f). In some embodiments, crystallization of compound N may be performed by adding water to the oxidation of step (f). Advantageously, the crystallization of compound N is carried out by the addition of water to the oxidation of step (f), where direct crystallization prior to extraction of compound N not only improves throughput and yield. , the purity profile of the reaction mixture is improved.
化合物Zを形成するための化合物Nのスルホンアミド化
本開示の方法は、化合物Zを得るための化合物Nスルホンアミド化を含む(工程(g))。このスルホンアミド化は、化合物N、塩基、及びヒドロキシルアミン-O-スルホン酸を混合して化合物Zを形成することを含む。本明細書で提供される場合、化合物Zは、
一部の実施形態では、化合物N及び塩基を溶媒中で一緒に混合して、中間体化合物Oを形成した後、ヒドロキシルアミノ-O-スルホン酸と混合する。本明細書で提供される場合、化合物Oは、
一部の実施形態では、塩基は、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム及びメタノール、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、この塩基は、ナトリウムチオメトキシドを含む。 In some embodiments, the base comprises sodium thiomethoxide, sodium methoxide, potassium carbonate and methanol, or combinations thereof. In some embodiments, the base comprises sodium thiomethoxide.
一部の実施形態では、化合物N及び塩基の混合を、6時間~18時間にわたり行ない、例えば6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、15時間、又は18時間にわたり行なう。一部の実施形態では、化合物N及び塩基の混合を、12時間にわたり行なう。 In some embodiments, compound N and the base are mixed for 6 hours to 18 hours, such as 6 hours, 8 hours, 10 hours, 12 hours, 14 hours, 15 hours, or 18 hours. In some embodiments, the mixing of Compound N and the base is performed for 12 hours.
一部の実施形態では、化合物N及び塩基の混合を、25℃~50℃の温度で行ない得、例えば、最低で25、30、35、40℃、及び/又は最高で50、45、40、若しくは35℃の温度で行ない得、例えば、25℃~45℃、30℃~45℃、又は30℃~40℃の温度で行ない得る。一部の実施形態では、化合物N及び塩基の混合を、35℃の温度で行なう。 In some embodiments, the mixing of Compound N and the base can be performed at a temperature of 25° C. to 50° C., for example, a minimum of 25, 30, 35, 40° C., and/or a maximum of 50, 45, 40, or at a temperature of 35°C, for example at a temperature of 25°C to 45°C, 30°C to 45°C, or 30°C to 40°C. In some embodiments, the mixing of Compound N and the base is performed at a temperature of 35°C.
一部の実施形態では、化合物N及び塩基の混合により、実質的な精製を必要とすることなくヒドロキシルアミン-O-スルホン酸の付加へと直接処理され得る中間体化合物Oが得られる。一部の実施形態では、この中間体化合物Oに、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸を、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、又はこれらの組合せと共に添加する。一部の実施形態では、この中間体化合物Oに、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸を、酢酸ナトリウムと共に添加する。一部の実施形態では、この中間体化合物Oに、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸を、酢酸ナトリウム三水和物と共に添加する。 In some embodiments, mixing compound N and a base provides intermediate compound O, which can be processed directly into the addition of hydroxylamine-O-sulfonic acid without the need for substantial purification. In some embodiments, hydroxylamine-O-sulfonic acid is added to this intermediate compound O along with sodium acetate, potassium acetate, sodium formate, potassium formate, or combinations thereof. In some embodiments, to this intermediate compound O is added hydroxylamine-O-sulfonic acid along with sodium acetate. In some embodiments, to this intermediate compound O is added hydroxylamine-O-sulfonic acid along with sodium acetate trihydrate.
一部の実施形態では、中間体化合物O、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸、及び酢酸ナトリウムの混合を、溶媒中で行なう。一部の実施形態では、この溶媒は、tert-ブチルメチルエーテル、メタノール、2-メチルテトラヒドロフラン、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、この溶媒は、tert-ブチルメチルエーテル及びメタノールを含む。一部の実施形態では、この溶媒は、二相混合物であり得る。一部の実施形態では、この二相混合物は、水と、tert-ブチルメチルエーテル等の有機溶媒とを含む。 In some embodiments, mixing intermediate compound O, hydroxylamine-O-sulfonic acid, and sodium acetate is performed in a solvent. In some embodiments, the solvent comprises tert-butyl methyl ether, methanol, 2-methyltetrahydrofuran, or combinations thereof. In some embodiments, the solvent comprises tert-butyl methyl ether and methanol. In some embodiments, the solvent can be a biphasic mixture. In some embodiments, this biphasic mixture comprises water and an organic solvent such as tert-butyl methyl ether.
一部の実施形態では、中間体化合物O、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸、及び酢酸ナトリウムの混合物を、30分~4時間にわたり行ない、例えば、30分1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、3.5時間、又は4時間にわたり行なう。一部の実施形態では、中間体化合物O、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸、及び酢酸ナトリウムの混合を、2時間にわたり行なう。 In some embodiments, the mixture of intermediate compound O, hydroxylamine-O-sulfonic acid, and sodium acetate is run for 30 minutes to 4 hours, for example, 30 minutes 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, Run for 2.5 hours, 3 hours, 3.5 hours, or 4 hours. In some embodiments, the mixing of intermediate compound O, hydroxylamine-O-sulfonic acid, and sodium acetate is performed for 2 hours.
一部の実施形態では、中間体化合物O、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸、及び酢酸ナトリウムの混合を、25℃~50℃の温度で行ない得、例えば、最低で25、30、35、40℃、及び/又は最高で50、45、40、若しくは35℃で行ない得、例えば、25℃~45℃、30℃~45℃、又は30℃~40℃で行ない得る。一部の実施形態では、中間体化合物O、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸、及び酢酸ナトリウムの混合を、35℃の温度で行なう。 In some embodiments, the mixing of intermediate compound O, hydroxylamine-O-sulfonic acid, and sodium acetate can be carried out at a temperature of 25°C to 50°C, such as a minimum of 25, 30, 35, 40°C. , and/or up to 50, 45, 40, or 35°C, such as 25°C to 45°C, 30°C to 45°C, or 30°C to 40°C. In some embodiments, mixing intermediate compound O, hydroxylamine-O-sulfonic acid, and sodium acetate is performed at a temperature of 35°C.
一部の実施形態では、化合物Zを、工程(g)のスルホンアミド化から結晶化させ得る。一部の実施形態では、化合物Zの結晶化は、化合物Zの溶液を加熱すること、次いで、この溶液を冷却し、この冷却した溶液に結晶化溶媒を添加して化合物Zの結晶を形成することを含む。一部の実施形態では、この結晶化させることは、化合物Zの溶液を40℃~45℃まで加熱すること、次いで、この溶液を10℃~15℃まで冷却し、この冷却した溶液に結晶化溶媒を添加して化合物Zの結晶を形成することを含む。一部の実施形態では、化合物Zの溶液は、tert-ブチルメチルエーテルを含み、この結晶化溶媒は、ヘプタンを含む。一部の実施形態では、化合物Zの溶液は、メタノールを含み、結晶化溶媒は、水を含む。有利なことに、化合物Zの結晶化は、化合物Zの溶液を40℃~45℃まで加熱することを含み、これにより、化合物Zの融解が防止され、結晶化が制御され、収率が増加し、且つ純度プロファイルが改善される。さらに、化合物Zの結晶化は、化合物Zの溶液を40℃~45℃まで加熱することを含み、これにより、生成物の純度が上昇し、キラル不純物が除去され、代替キラル不純物の結晶化が拒否される。化合物Zの結晶化により、有利なことに、クロマトグラフィー及びそれに付随する収率低下を伴うことなく生成物が精製される。 In some embodiments, compound Z may be crystallized from the sulfonamidation of step (g). In some embodiments, crystallization of compound Z is accomplished by heating a solution of compound Z, then cooling the solution and adding a crystallization solvent to the cooled solution to form crystals of compound Z. Including. In some embodiments, the crystallizing comprises heating a solution of compound Z to 40° C.-45° C., then cooling the solution to 10° C.-15° C., and crystallizing into the cooled solution. A solvent is added to form compound Z crystals. In some embodiments, the solution of compound Z comprises tert-butyl methyl ether and the crystallization solvent comprises heptane. In some embodiments, the solution of compound Z comprises methanol and the crystallization solvent comprises water. Advantageously, crystallization of compound Z comprises heating a solution of compound Z to 40° C.-45° C., which prevents melting of compound Z, controls crystallization and increases yield. and improved purity profile. In addition, crystallization of compound Z involves heating a solution of compound Z to 40° C.-45° C., which increases product purity, removes chiral impurities, and induces crystallization of alternative chiral impurities. Rejected. Crystallization of compound Z advantageously purifies the product without chromatography and its attendant loss of yield.
本明細書で開示されている方法により調製された化合物Zを使用して、化合物A1及びA2を合成し得る。スキーム3に示すように、化合物Zを使用して、化合物A1並びにその塩及び溶媒和物を合成し得、スキーム4に示すように、化合物Zを使用して、化合物A2並びにその塩及び溶媒和物も合成し得る。 Compounds A1 and A2 can be synthesized using compound Z prepared by the methods disclosed herein. As shown in Scheme 3, compound Z can be used to synthesize compound A1 and its salts and solvates, and as shown in scheme 4, compound Z can be used to synthesize compound A2 and its salts and solvates. You can synthesize things.
スキーム3-化合物Zの化合物A1への変換
スキーム4-化合物Zの化合物A2への変換
本開示がその詳細な説明と併せて読まれる一方、前述の説明及び下記の実施例は、例示であり、本開示の範囲を限定するものではなく、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが意図されることを理解されたい。他の態様、利点、及び変更形態は、下記の特許請求の範囲内である。 While the present disclosure should be read in conjunction with the detailed description thereof, the foregoing description and the following examples are illustrative and do not limit the scope of the present disclosure, which is defined by the appended claims. It should be understood that the ranges are intended to be defined. Other aspects, advantages, and modifications are within the scope of the following claims.
下記の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を限定することは意図されていない。 The following examples are provided for illustration and are not intended to limit the scope of the invention.
実施例1:化合物Zの形成
化合物Iの合成
化合物Iのサンプルを、NMRによる特性評価のために真空中で濃縮した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.84-4.78(m,1H),4.16-4.04(m,1H),1.96(s,3H),1.55(d,J=7.1Hz,3H),1.21(d,J=6.9Hz,3H).LRMS(ESI):C6H11Br1O2+Naに関する計算値:217.0、実測値:217.0。 A sample of Compound I was concentrated in vacuo for characterization by NMR. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.84-4.78 (m, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.55 (d , J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.9 Hz, 3H). LRMS ( ESI ): calcd for C6H11Br1O2 + Na : 217.0, found: 217.0.
化合物Jの合成
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.64-2.58(m,2H),1.19-1.15(m,6H).
Synthesis of compound J
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.64-2.58 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 6H).
化合物Kの合成
化合物Kのサンプルを、NMRによる特性評価のために真空中で濃縮した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.81-5.67(m,1H),5.02-4.89(m,2H),3.70-3.63(m,1H),2.22-2.10(m,1H),1.90-1.75(m,2H),1.15(d,J=7.0Hz,3H),0.82(d,J=6.9Hz,3H).LRMS(ESI):C7H14O1+Naについての計算値:137.1、実測値:137.1。 A sample of Compound K was concentrated in vacuo for characterization by NMR. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.81-5.67 (m, 1H), 5.02-4.89 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 1H), 2 .22-2.10 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.15 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.82 (d, J=6. 9Hz, 3H). LRMS ( ESI ): calc'd for C7H14O1 +Na: 137.1, found : 137.1.
化合物L(式中、LGは、OMsである)の合成
化合物M(式中、Ar1は、ピリジニルである)の合成
化合物M(式中、Ar1は、ピリジニルである)のサンプルを、NMRによる特性評価のために真空中で濃縮した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.30(dd,J=1.2,5.1Hz,1H),7.36(ddd,J=1.2,7.9,8.2Hz,1H),7.08(d,J=7.9Hz,1H),6.85(dd,J=5.1,8.2Hz,1H).LRMS(ESI):C12H17N1S1+Naについての計算値:230.1、実測値:230.1。 A sample of compound M (where Ar 1 is pyridinyl) was concentrated in vacuo for characterization by NMR. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.30 (dd, J=1.2, 5.1 Hz, 1 H), 7.36 (ddd, J=1.2, 7.9, 8.2 Hz, 1 H ), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=5.1, 8.2 Hz, 1 H). LRMS ( ESI ): calcd for C12H17N1S1 +Na: 230.1 , found: 230.1 .
化合物N(式中、Ar1は、ピリジニルである)の合成
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.81(dd,J=1.2,5.1Hz,1H),8.18(ddd,J=1.2,7.9,8.2Hz,1H),8.08(d,J=7.9Hz,1H),7.77(dd,J=5.1,8.2Hz,1H),5.68(m,1H),5.05(m,2H),3.70(m,1H),2.26(m,1H),2.05(m,2H),1.09(d,J=7.2Hz,3H),0.98(d,J=7.2Hz,3H).LRMS(ESI):C12H17N1S1+Hについての計算値:208.3、実測値:208.3。IR(無溶媒)vmax 3086,2980,2966,2934,1450,1428,1304,1108,794,593,541。
Synthesis of compound N, where Ar 1 is pyridinyl
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (dd, J=1.2, 5.1 Hz, 1 H), 8.18 (ddd, J=1.2, 7.9, 8.2 Hz , 1H), 8.08 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 5.1, 8.2Hz, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.09 (d, J=7.2Hz, 3H), 0. 98 (d, J=7.2Hz, 3H). LRMS ( ESI ): calcd for C12H17N1S1 +H : 208.3, found: 208.3 . IR (solvent free) vmax 3086, 2980, 2966, 2934, 1450, 1428, 1304, 1108, 794, 593, 541.
化合物Zの合成
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 6.69(s,2H),5.75(m,1H),5.06(m,2H),2.92(m,1H),2.31(m,1H),2.03(m,2H),1.17(d,J=7.2Hz,3H),0.92(d,J=7.2Hz,3H).LRMS(ESI):C7H15N1O2S1+Naについての計算値:200.1、実測値:200.1。IR(無溶媒)vmax 3323,3255,2980,2962,1556,1452,1312,1165,11137,900,593,548,511。
Synthesis of compound Z
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.69 (s, 2H), 5.75 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2. 31 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.17 (d, J=7.2Hz, 3H), 0.92 (d, J=7.2Hz, 3H). LRMS ( ESI ): calcd for C7H15N1O2S1 + Na: 200.1 , found: 200.1 . IR (solvent free) vmax 3323, 3255, 2980, 2962, 1556, 1452, 1312, 1165, 11137, 900, 593, 548, 511.
Claims (80)
(a)(2S,3S)-ブタン-2,3-ジオール、臭化物源、及び酢酸を混合して、化合物I
(b)化合物I、及び非求核塩基を混合して、化合物J
(c)化合物J、及びアリル求核試薬を混合して、化合物K
(d)化合物K、脱離基試薬、及びアミン塩基を混合して、化合物L
を形成すること;
(e)化合物L、非求核塩基、及びAr1-SHを混合して、化合物M
を形成すること;
(f)化合物Mを酸化させて、化合物N
並びに
(g)化合物N、塩基、及びヒドロキシルアミン-O-スルホン酸を混合して、化合物Zを形成すること
を含む方法。 Compound Z
(a) (2S,3S)-butane-2,3-diol, a bromide source, and acetic acid are mixed to form compound I
(b) compound I and a non-nucleophilic base are mixed to form compound J;
(c) compound J and an allyl nucleophile are mixed to form compound K;
(d) Compound K, a leaving group reagent, and an amine base are mixed to form Compound L;
forming;
(e) combining compound L, a non-nucleophilic base, and Ar 1 —SH to form compound M;
forming;
(f) oxidizing compound M to compound N
and (g) combining compound N, a base, and hydroxylamine-O-sulfonic acid to form compound Z.
を形成する、請求項1~62のいずれか一項に記載の方法。 With respect to step (g), compound N and said base are mixed together in a solvent to form intermediate compound O, prior to mixing with hydroxylamino-O-sulfuric acid.
63. The method of any one of claims 1-62, forming a
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