JP2023522167A - 手術部位をマーキングする医療用インプラント - Google Patents

Abstract

所定の形状を有する埋め込み型基準マーカ装置は、インビボで応力が印加されると変形し、応力が除去されるとそれらの形状を回復し、患者の不快感及び触知可能性を低減することができる。本装置を使用して、不規則な腫瘍切除腔を放射線療法のためにより理想的な形状に成形し、より正確な治療を可能にすることができる。治療後、装置は再吸収され、臨床医が埋め込まれた基準マーカ装置に気付いていない場合に生じる不必要な検査を排除する。装置内への組織の内部成長も、乳腺腫瘤摘出術後に装置が乳房に埋め込まれる場合の審美的結果の改善をもたらし得る。本装置は、好ましくは、ポリ－４－ヒドロキシ酪酸若しくはポリ（ブチレンサクシネート）又はそれらの共重合体を含む。【選択図】図３Ｃ

Description

本発明は、包括的には、手術の分野に関し、より具体的には、本発明は、放射線療法中に手術部位のマージンを描くために使用することができる医療用インプラントに関する。

放射線療法は、多くの場合、腫瘍の切除後に行われ、残っているがん細胞を破壊し、がんの再発のリスクを低下させる。しかし、放射線療法のために術後に腫瘍腔の組織マージンを描くことは困難である可能性がある。従来から、臨床医は、放射線療法の部位及び放射線標的体積を特定するために、手述痕部位又は血清腫の存在に依存してきた。しかし、これらの特定方法は最も正確ではなく、放射線療法の効果を低下させる可能性があるだけでなく、腔の周囲の健康な組織が損傷を受ける可能性を高める可能性もある。腔は不規則な形状をしている可能性があり、一部の組織では形状が時間とともに変化する可能性があるため、腫瘍切除腔のマージンの位置を正しく特定することも非常に困難である可能性がある。例えば、腫瘍腔は、呼吸中に大きくなるか又は収縮する可能性があり、継続的な放射線療法治療の結果としてサイズ及び形状が変化する可能性さえある。

これらの問題に対処するために、臨床医は多くの場合、基準マーカ装置を使用して腔の位置をより良く規定し、外部放射線ビーム治療の標的をより明確にする。基準マーカ装置は、基準点として撮像視野に配置されるマーカ又はマーカのセットである。基準マーカ装置は、放射線治療のための標的体積の計画（ＰＴＶ）、並びに、体内の特定の位置及び形状を標的にするために使用することができる。ＰＴＶは、肉眼的腫瘍体積（ＧＴＶ）の測定によって決定され、完全には画像化することができない疾患の広がりに関するマージンを追加して、臨床標的体積（ＣＴＶ）に達し、ＣＴＶの周りの追加のマージンを更に追加して、放射線療法が実際にＣＴＶに送達されることを確実にする。

最初の基準マーカは典型的には、乳がん、腹部がん、肝臓がん、肺がん、及び前立腺がんの治療に使用される、例えば金属製のクリップ又はペレットである小さな金属物体であった。これらの小さな金属物体は、基準マーカとして有益であり得るが、移動することが知られており、結果として、放射線療法に必要な標的体積がより大きくなる。不規則な形状をしている可能性がある腫瘍切除腔の体積を正確に規定するそれらの能力も、限定的であり得る。

腫瘍切除後の放射線標的体積の位置をより正確に特定し、金属クリップの移動を防止するために、３次元基準マーカが開示されている。

Ｓｔｕｂｂｓへの米国特許出願第２００９００２４２２５号は、軟部組織よりも低い密度を有し、術後の画像化を可能にする、生体吸収性の３次元球形埋め込み可能基準マーカを開示している。マーカを調製するために使用される生体吸収性材料の密度は、１．０３ｇ／ｃｃ以下である。

Ｓｔｕｂｂｓへの米国特許第９，０１４，７８７号及び同第９，１９９，０９２号は、装置の中心から延びるアームを有する金属要素を含む剛性の生体吸収性３次元基準マーカを開示している。

Ｌｅｂｏｖｉｃへの米国特許第９，６１５，９１５号及び同第９，９８０，８０９号、Ｈｅｒｍａｎｎへの米国特許第１０，５００，０１４号、Ｈｅｒｍａｎｎへの米国特許出願第２０１３０２８９３８９号及び同第２０１３０２８９３９０号は、吸収性材料と、外科的切除腔内に配置されると装置を可視化させるＸ線によって見える要素とを含む、３次元基準マーカ装置を開示している。

Ｗｉｅｎｓ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＢｉｏＺｏｒｂ（登録商標）ｓｕｒｇｉｃａｌ ｍａｒｋｅｒ ｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｏｎ ｐｏｓｔ－ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｂｏｏｓｔ ｔａｒｇｅｔ ｖｏｌｕｍｅ，Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ，７：１７５－１７９，（２０１８）は、６つの金属クリップを有する３次元螺旋基準マーカを開示している。このマーカは、ポリ乳酸から作られる剛性の装置である。Ｓｒｏｕｒ ａｎｄ Ｃｈｕｎｇ，Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＢｉｏＺｏｒｂ ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ ｄｅｖｉｃｅ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ－ｃｏｎｓｅｒｖｉｎｇ ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｂｒｅａｓｔ Ｊ．２０１９；００：１－６は、乳房内のこの基準マーカの触知可能性を評価し、配置後何年もの間、マーカが乳房内で触知可能であり続けることを発見した。彼らは、埋め込み後体内に２．８年マーカが存在し、マーカが依然として触知可能なままであると報告した。この装置の触知可能性は、いくつかの理由から乳がんの治療において特に問題となる。第一に、乳房内にマーカ装置が存在することは痛みを伴う可能性があり、特に乳房に何らかの応力又は張力がかかる場合、不快感を生じる可能性がある。ＢｉｏＺｏｒｂ装置は、３ＧＰａを超える弾性係数を有するポリマーであるポリ乳酸から製造されるため、装置は剛性になり、それによって、応力下で変形せず、その元の形状を回復しない。Ｓｒｏｕｒ ａｎｄ Ｃｈｕｎｇ ２０１９は、ＢｉｏＺｏｒｂ装置の存在が１人の患者に十分な痛みをもたらしたため、外科的に取り除く必要があったことを開示した。第ニに、患者の乳房に異物の塊が長期間存在すると、特に乳がん患者に不安を引き起こす可能性がある。第三に、装置が乳房に埋め込まれていることに気付いていない臨床医が、異物の塊を調査するために患者に不必要な検査を行い、結果として患者の不安を高める可能性がある。Ｓｒｏｕｒ ａｎｄ Ｃｈｕｎｇ ２０１９は、臨床医が、マーカ装置に気付いていないため、検査した患者の８．８％において追加の画像検査を命じたと報告した。第四に、装置の再吸収が遅く、長期にわたって触知可能であるため、臨床医が乳がんの再発を検出する能力が制限される可能性がある。Ｈｅｒｍａｎｎへの米国特許第１０，５００，０１４号及びＳｔｕｂｂｓへの米国特許第９，０１４，７８７号も参照されたい。

上記にもかかわらず、放射線療法のための明らかな標的を提供するために、不規則な形状の腫瘍腔の周囲の外科的マージンをより明確な体積形状にモデル化するために使用することができる、本明細書に記載のような３次元基準マーカが依然として必要とされている。特に、インビボでより速く分解する３次元基準マーカを開発することが必要とされている。そのようなマーカは、理想的には、乳房に埋め込まれたときに触知可能ではなく、既存の基準マーカよりも弾性係数が低いため、応力又は張力下で変形することができ、埋め込み後に痛みを引き起こさない。また、組織の内部成長が腫瘍腔の空所を満たすことを可能にする基準マーカを開発することが必要とされている。これらのマーカは、乳房の治療において特に望ましく、この理由は、腫瘍切除腔の空所内への組織の内部成長が審美的結果を改善するためである。また、化学療法薬、抗腫瘍薬、免疫調節薬、ホルモン剤、抗血管新生薬、抗生物質、放射線増感剤、及び免疫治療薬などの１つ以上の生物活性剤を含む３次元基準マーカを開発することも更に必要とされている。基準マーカは、乳房、腹部、肝臓、筋肉、腎臓、肺、及び前立腺のがんの治療を含む、軟部組織のがんの治療において使用することができる。

再吸収性３次元基準マーカであって、組織切除腔の不規則な形状をマーカの形状に適合させることによって、腫瘍切除腔の組織マージンに放射線療法をより正確に送達するために使用することができる、再吸収性３次元基準マーカが本明細書に記載されている。実施形態では、基準マーカは、放射線療法に望ましい所定の形状に形成され、腫瘍切除腔に埋め込まれて、腔の形状を放射線療法にとってより理想的な形状、例えば球形又は楕円形の形状に成形する。基準マーカにより、腫瘍切除腔の体積をより正確に規定し、放射線療法中に標的とすることができる。基準マーカは、組織切除腔の周囲の正常組織が受ける放射線の線量を減らし、放射線で治療する必要がある腔の周りのマージンのサイズを縮小させる。

実施形態では、基準マーカは、特に患者の乳房において、埋め込み後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２ヶ月で触知可能ではない。実施形態では、基準マーカは、特に患者の乳房において、埋め込み直後に触知可能ではない。実施形態では、基準マーカの所定の形状は、応力又は張力下で変形する。実施形態では、基準マーカの所定の形状は、可撓性又は圧縮可能であり、形状は剛性ではない。実施形態では、基準マーカの所定の形状は、応力又は張力下で変形し、応力又は張力が除去されると、その所定の形状を回復する。応力又は張力が除去されると所定の形状を回復することにより、マーカを使用して、放射線療法のための標的体積の境界を正確に定めることができる。応力又は張力下で変形する基準マーカの能力は、特に乳房におけるマーカの触知可能性を低減又は排除する。基準マーカが乳房において応力又は張力下で変形する能力は、装置が乳房において痛みを引き起こす可能性も低減又は排除する。実施形態では、基準マーカ装置は、５０ＭＰａ未満、より好ましくは１０ＭＰａ未満であるが０．５ｋＰａよりも大きい弾性係数を有する。

基準マーカは、装置の周辺境界を画定する外側領域を有する所定の形状を有する。実施形態では、３次元マーカの外側領域は、凸面によって画定される。実施形態では、マーカの周辺境界は、球状、螺旋状、楕円形、不等辺楕円形、円筒形、長球形、又は偏球形の形状によって画定される。他の実施形態では、マーカの周辺境界は、平行六面体の形状又は長円形によって画定される。実施形態では、マーカ装置は、その所定の形状及び装置の外側領域を画定する３次元骨組、骨格、又は足場を備える。実施形態では、３次元骨組、骨格、又は足場は、楕円形の螺旋、球状の螺旋、円筒形の螺旋、又は外側領域を画定する他の螺旋であり得る。他の実施形態では、基準マーカの外側領域を画定する３次元骨組、骨格又は足場は、骨格多面体、骨格球、骨格楕円体、骨格円筒体又は骨格平行六面体であり得る。

実施形態では、装置の境界を画定する基準マーカの外側領域は、第１の端部及び第２の端部を有する長手方向軸と、長さ（ｌ）と、第１の端部と第２の端部との間の長手方向軸の中間点における直径（ｄ）又は幅（ｗ）とを有し得る。実施形態では、マーカの長さ（ｌ）は１～６ｃｍであり、直径（ｄ）又は幅（ｗ）は１～５ｃｍである。これらの実施形態では、マーカは、例えば、２×２ｃｍ、２×３ｃｍ、３×３ｃｍ、３×４ｃｍ、４×４ｃｍ、４×５ｃｍの（ｌ）×（ｄ）の寸法を有してもよい。他の実施形態では、装置の境界を画定する基準マーカの外側領域は、第１の端部及び第２の端部を有する長手方向軸と、長さ（ｌ）と、第１の端部と第２の端部との間の長手方向軸の中間点における幅（ｗ）及び高さ（ｈ）とを有し得る。これらの他の実施形態では、マーカの長さ（ｌ）は１～４ｃｍであり、マーカの幅（ｗ）は１～３ｃｍであり、マーカの高さ（ｈ）は１～２ｃｍである。これらの他の実施形態では、マーカは、例えば、３×２×１ｃｍ、３×３×１ｃｍ、１×１×２ｃｍ、２×１×２ｃｍ及び１×２×２ｃｍの（ｌ）×（ｗ）×（ｈ）の寸法を有してもよい。

実施形態では、基準マーカは、多孔質であるか、組織の内部成長を可能にする開口骨組、骨格、若しくは足場を有する。実施形態では、基準マーカは、組織の内部成長を可能にする多孔質構造を有する。組織の内部成長は、装置を適所に固定し、装置上の可視化マーカの位置を固定するのに役立つことができる。実施形態では、基準マーカは、装置内への組織の内部成長が可視化マーカを適所に固定するまで、その所定の形状を維持するか、又は応力若しくは張力のない状態でその所定の形状をとることができる。組織の内部成長は、腫瘍切除腔の空所を満たすこともでき、乳がんなどの一部の治療では、審美的結果の改善をもたらす。実施形態では、基準マーカは空隙充填材として使用することができる。

実施形態では、基準マーカはオンコプラスティック装置として使用される。実施形態では、基準マーカは、手術部位を確実にマークするために使用される。実施形態では、基準マーカは、放射線療法の計画標的体積（ＰＴＶ）を規定するために使用される。基準マーカは、Ｘ線による疾病監視にも使用され得る。

実施形態では、基準マーカは、複数の可視化マーカを備える。可視化マーカを使用して、放射線療法のための計画標的体積（ＰＴＶ）を決定し、標的部位に放射線を集中させることができる。可視化マーカは、マーカを含む組織を画像化するときに高いコントラストを提供する。可視化マーカは、以下の方法：超音波、Ｘ線、ＭＲＩ（磁気共鳴画像法）、ＣＴ（コンピュータ断層撮影）、又はマンモグラフィのうちの１つ以上によって画像化することができる。実施形態では、可視化マーカは、チタン、ステンレス鋼、金、又は複合ポリマー材料、例えば、硫酸バリウムと混合されたポリマーから作られる。実施形態では、可視化マーカはヒドロゲルでコーティングされる。実施形態では、可視化マーカは、画像化可能な３次元標的を提供するために、基準マーカの外側領域に取り付けられる放射線不透過性クラスプである。実施形態では、可視化マーカは、クラスプの移動、及び必要よりも多い放射線を防止するために、基準マーカの外側領域に取り付けられる。実施形態では、可視化マーカは、装置の長さ（ｌ）をインビボで画像化することができるように、装置の長手方向軸の第１の端及び第２の端に配置され、装置の直径又は幅を画像化することができるように、第１の端と第２の端との間の長手方向軸の中間点において周囲の周りにも配置される。

実施形態では、基準マーカの所定の形状、又は基準マーカの骨組は、放射線透過性材料から形成される。他の実施形態では、基準マーカの所定の形状、又は基準マーカの骨組は、放射線不透過性材料から、又は放射線透過性及び放射線不透過性材料の両方から形成される。

実施形態では、基準マーカは、一体的なＸ線造影特性を有する。

基準マーカの所定の形状は再吸収性である。実施形態では、所定の形状に取り付けられた、又は所定の形状に組み込まれた可視化マーカは、永久的又は再吸収性である。

実施形態では、基準マーカの所定の形状は再吸収性である。実施形態では、再吸収性基準マーカは、放射線療法治療が完了するのに十分長い間、応力又は張力のない状態で、その所定の形状をインビボで維持する。実施形態では、基準マーカは、埋め込み後１、２、３、４、５、６、７、８、又は９ヶ月の期間、その所定の形状を維持するか、又は応力若しくは張力のない状態でその所定の形状をとることができる。実施形態では、基準マーカの所定の形状は、インビボで埋め込み後２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０又は９ヶ月未満で再吸収される。所定の形状の再吸収により、マーカを取り出すために二次的な外科的介入を行う必要がなくなる。再吸収はまた、装置が何らかの痛み又は不快感を引き起こし得る可能性を排除し、装置に気付いていない臨床医が装置の存在を調査するために不必要な検査を命じる可能性を排除し、特にがん患者の乳房にマーカが存在することによるいかなる患者の不安も排除する。

実施形態では、基準マーカの３次元骨組、骨格、又は足場は、１つ以上のフィラメントで形成することができ、任意選択的に１つ以上の支柱を組み込むことができる。

実施形態では、基準マーカは、以下の特性：（ｉ）０．０２５～３ｍｍ、より好ましくは０．１～２ｍｍ、更により好ましくは０．１５～１ｍｍの直径、（ｉｉ）０．１～２００Ｎ、より好ましくは１～１００Ｎ、更により好ましくは２～５０Ｎの破断荷重、（ｉｉｉ）２２％～１，０００％、より好ましくは１００％～７００％の破断伸び値、及び（ｉｖ）０．０５～３ＧＰａ、より好ましくは０．１～１ＧＰａ、更により好ましくは０．２～０．８ＧＰａの弾性係数値のうちの１つ以上を有するポリマー支柱、繊維、コイル、又はばねを含む。実施形態では、基準マーカは、これらの特性を有するポリマー支柱、繊維、コイル、又はばねから形成されたユニットセルを備える。実施形態では、ユニットセルは、基準マーカの骨組、骨格、又は足場の一部である。実施形態では、ユニットセルは、同じ特性又は異なる特性を有することができる。実施形態では、ポリマー支柱、繊維、コイル、又はばねは再吸収性である。実施形態では、基準マーカは、５０ＭＰａ未満、より好ましくは１０ＭＰａ未満であるが０．５ｋＰａよりも大きい弾性係数を有し、以下の特性：（ｉ）０．０２５～３ｍｍ、より好ましくは０．１～２ｍｍ、更により好ましくは０．１５～１ｍｍの直径、（ｉｉ）０．１～２００Ｎ、より好ましくは１～１００Ｎ、更により好ましくは２～５０Ｎの破断荷重、（ｉｉｉ）２２％～１，０００％、より好ましくは１００％～７００％の破断伸び値、及び（ｉｖ）０．０５～３ＧＰａ、より好ましくは０．１～１ＧＰａ、更により好ましくは０．２～０．８ＧＰａの弾性係数値のうちの１つ以上を有するポリマー支柱、繊維、コイル、又はばねから形成される。

実施形態では、基準組織マーカ装置は、装置の周辺を画定する３Ｄの所定の形状を有する再吸収性の多孔質足場を備え、所定の形状は、応力下で変形し、応力が除去されるとその形状を回復することができ、足場は、装置の周辺の個別の位置に可視化マーカを含む。実施形態では、基準マーカ装置は、３Ｄの所定の形状を有し、形状記憶を有する。

実施形態では、基準マーカの所定の形状は、再吸収性ポリマーから形成される。再吸収性ポリマーを使用して、基準マーカの外側領域及びその所定の形状を画定する３次元骨組、骨格、又は足場を形成することができる。実施形態では、基準マーカの所定の形状又は骨組は、ポリ－４－ヒドロキシ酪酸（Ｐ４ＨＢ）若しくはその共重合体から、又はポリ（ブチレンサクシネート）（ＰＢＳ）若しくはその共重合体から形成される。

実施形態では、基準マーカは、溶融押出堆積、融合フィラメント製法、融合ペレット堆積、選択的レーザ溶融法、凝固浴を使用するスラリー及び溶液のプリント、並びに結合溶液及び粉末又は顆粒を使用するプリントを含む３Ｄプリントによって調製される。実施形態では、基準マーカは、射出成形によって、及び多部品金型を用いた射出成形によって調製される。

実施形態では、基準マーカは、永久縫合糸、再吸収性縫合糸、ステープルを使用して、又は他の固定手段によって、腫瘍床又は外科的切除腔に固定することができる。固定は、装置のいかなるその後の移動も防止するのに役立つ。実施形態では、基準マーカは、装置を適所に固定するための１つ以上の縫合糸アイレットを備える。埋め込み後の装置の移動を防止するために、縫合糸をアイレットに通し、組織に固定することができる。

実施形態では、基準マーカは、乳腺腫瘤摘出術後に埋め込まれ、放射線療法のための計画標的体積（ＰＴＶ）、及び乳房への術後放射線ブーストの送達において使用される。

実施形態では、基準マーカは、以下：化学療法薬、抗腫瘍薬、抗血管新生薬、免疫調節薬、ホルモン剤、免疫治療薬、抗生物質、及び放射線増感剤のうちの１つ以上を含む。

実施形態において、基準インプラントを調製するために使用されるポリマーは、５０～１，０００ｋＤａ、より好ましくは９０～６００ｋＤａ、更により好ましくは２００～４５０ｋＤａの重量平均分子量を有する。

実施形態では、基準マーカインプラントは、インプラント当たり２０エンドトキシン単位未満のエンドトキシン含有量を有する。実施形態では、基準マーカは、エチレンオキシド、電子ビーム、又はガンマ線照射によって滅菌される。

実施形態では、基準マーカは、乳房、腹部、肝臓、筋肉、腎臓、肺、及び前立腺のがんの治療を含む、軟部組織のがんの治療に使用することができる。

実施形態では、基準マーカ装置を埋め込む方法は、身体内のある位置から観血的手術の切開部を通して軟部組織を除去することによって、患者に腔を作成することと、腔内に、装置の周辺を画定する所定の形状を有する再吸収性の多孔質足場を有する基準マーカ装置を挿入することであって、所定の形状は形状記憶を有する、挿入することと、手術部位を閉鎖することと、を含む。方法は、腔内で装置を縫合することを更に含み得る。任意選択的に、作成するステップは、患者の乳房で行われ、装置は患者の乳房の腔に埋め込まれる。好ましい実施形態では、方法は、乳腺腫瘤摘出処置中に腔を作成することを含む。

実施形態では、方法は、患者に埋め込まれた基準マーカ装置に基づいて、患者の放射線治療のための計画標的体積（ＰＴＶ）を決定することを含む。

実施形態では、方法は、３Ｄプリントによって基準マーカ装置を形成することを含む。

実施形態では、方法は、３Ｄモデルに基づいて基準マーカ装置を形成し、任意選択的に、患者からの画像データに基づいて３Ｄモデルを生成するステップを含む。画像データの例には、ＣＴ又はＭＲＩスキャンから生じる３Ｄ画像データが含まれる。実際、実施形態は、腫瘍若しくは病変又は組織体積の３Ｄ画像データを生成すること、及び３Ｄ画像データに基づいて基準マーカ装置を作成すること（任意選択的に３Ｄプリントすること）を含む。

実施形態では、医師によってカスタマイズ可能な基準マーカキットは、３Ｄ本体と、複数の固定された離間した可視化マーカ係合特徴部とを備える、少なくとも１つの基準マーカ装置と、複数の可視化マーカであって、各々が可視化マーカ係合特徴部に接続するための嵌合特徴部を備え、それによって、医師による所望に応じて、可視化マーカのうちの１つ以上が、基準マーカ装置の３Ｄ本体に固定され得る、複数の可視化マーカと、を備える。

実施形態では、可視化マーカ係合特徴部は穴であり、可視化マーカ嵌合特徴部は柱である。

したがって、前述を考慮して、本発明の目的は、再吸収性基準マーカを提供することである。

本発明の更に別の目的は、触知可能ではなく、埋め込み後に痛みを引き起こさない基準マーカを提供することである。

本発明のまた別の目的は、柔軟であり、埋め込み後に痛みを引き起こさない基準マーカを製造する方法を提供することである。

本発明の更に別の目的は、基準マーカを埋め込む方法を提供することである。

本発明のこれら及び他の目的、態様、並びに利点は、添付の図面を参照して以下の説明を考慮すると明らかになるであろう。

本発明の一実施形態による開口多孔質ハニカム足場構造を有する多孔質基準マーカ装置（１００）の正面図及び等角図をそれぞれ示す。装置（１００）は、図１Ａに示される底部直径又は長さ（ｌ）及び高さ（ｈ）を有する楕円の球形を有する。 本発明の一実施形態による装置の寸法の画像化を可能にするように、開口多孔質ハニカム足場構造と、構造の周囲の外側領域に配置された６つのチタンクリップ（２１０ａ～ｆ）とを有する多孔質基準マーカ装置（２００）の正面図及び等角図をそれぞれ示す。装置（２００）は、図２Ａに示される底部直径又は長さ（ｌ）及び高さ（ｈ）を有する。 本発明の一実施形態による、放射線不透過性の柱又はピン（３２０）である可視化マーカを受け入れるように設計された柱又はピンホルダ（３１０）を示す、多孔質の再吸収性基準マーカ（３００）の分解図である。 図３Ａに示される多孔質の再吸収性基準マーカ（３００）の線「３Ｂ－３Ｂ」に沿った断面図である。 図３Ａに示される多孔質の再吸収性基準装置（３００）の斜視図であり、装置の表面に位置する複数の柱又はピンホルダ（３１０）、及び柱又はピンホルダの上の放射線不透過性の柱又はピン（３２０）を示す。

本発明を詳細に説明する前に、本発明は、説明される本発明に対して様々な変更又は修正を行うことができ、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく均等物を代用することができるため、本明細書に記載される特定の変形形態に限定されないことを理解されたい。この開示を読めば当業者には明らかなように、本明細書で説明され示される個々の実施形態のそれぞれは、本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に切り離すか又は組み合わせることができる個別の構成要素及び特徴を有する。更に、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセス行為又はステップを本発明の目的、趣旨又は範囲に適合させるために、多くの修正を行うことができる。そのような修正は全て、本明細書でなされる特許請求の範囲内にあることが意図される。

本明細書に列挙される方法は、論理的に可能である列挙される事象の任意の順序、及び事象の列挙される順序で実行され得る。更に、値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の全ての介在する値と、その述べられる範囲内の任意の他の述べられる値若しくは介在する値とが本発明に包含されることが理解される。また、記載される本発明の変形のいずれかの任意選択的な特徴は、独立して、又は本明細書に記載される特徴のうちのいずれか１つ以上と組み合わせて記載及び特許請求され得ることが企図される。

本明細書で言及される全ての既存の主題（例えば、刊行物、特許、特許出願、及びハードウェア）は、主題が本発明の主題と矛盾する可能性がある場合を除いて（その場合、本明細書に存在するものが優先されるものとする）、参照によりその全体が本明細書に援用される。

単一のアイテムへの言及には、同じアイテムが複数存在する可能性が含まれる。より具体的には、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、「ｓａｉｄ」及び「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。特許請求の範囲は、いずれかの任意選択的な要素を除外するように作成することができることに更に留意されたい。そのため、この記述は、特許請求の範囲の要素の記載又は「否定的な」限定の使用に関連して、「単に」、「のみ」などのような排他的な用語を使用するための前提条件として役立つことが意図される。最後に、別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有することを理解されたい。

本発明の実施形態では、再吸収性３次元基準マーカが、腫瘍切除腔に埋め込まれ、より正確に境界を定められた組織マージンを有する放射線療法のための標的体積を形成するようにその腔を成形し、照射が必要な腔の周りの組織マージンのサイズを縮小させ、健康な組織の放射線への曝露を減らし、インビボで応力又は張力下で変形するため、触知可能ではなく、痛みの原因にもならず、放射線療法の期間中に応力又は張力が除去されると、インビボでその元の形状を取り戻す。基準マーカは、異なるサイズの腫瘍切除腔で使用されるサイズである。基準マーカは、多孔質であり、組織の内部成長を可能にする。実施形態では、基準マーカは、組織の内部成長を促進する内部足場構造を有する。組織の内部成長は、装置を適所に固定し、組織の空所を満たすことによって審美的結果を改善することもできる。放射線療法の後、基準マーカの３次元構造は再吸収される。

実施形態では、インプラントは、外面又は周辺構造（例えば、シェル）、及び周辺構造を支持し、相互接続された多孔質構造を提供することができる内部組織化構造部を備える。

実施形態では、基準マーカは、特に患者の乳房において、埋め込み後に触知可能ではない所定の３次元形状を有する。インビボで基準マーカに応力又は張力が印加されると、マーカは変形し、例えば画像化中に応力又は張力が除去されると、その所定の形状を取り戻す。実施形態では、基準マーカは、応力が印加されると基準マーカが所定の形状から変形し、応力が除去されるとその所定の形状を取り戻すことを可能にする形状記憶を有する。好ましい実施形態では、マーカは可撓性であり、既存の基準マーカ装置のように硬くなく、圧縮することができる。圧縮力が除去されると、マーカはその所定の形状に戻る。実施形態では、基準マーカは、装置が変形してその元の形状に戻ることを可能にする、５０ＭＰａ未満、より好ましくは１０ＭＰａ未満、更により好ましくは１ＭＰａ未満の弾性係数を有する。

実施形態では、基準マーカは、第１の端部及び第２の端部を有する長手方向軸と、第１の端部と第２の端部との間の中間点における直径又は幅とを有する所定の３次元形状を有する。基準マーカは、装置の周辺を画定する３次元の外側領域を有する。外側領域は、腫瘍切除腔に埋め込まれると、腔の形状を、その形状の組織マージンが容易に照射され得るように成形する。実施形態では、外側領域は、装置の周辺が球形、楕円形、不等辺楕円形、円筒形、長球形、偏球形、長円形、又は平行六面体の形状を有するように形作られる。実施形態では、基準マーカの外側領域は、骨組、骨格、又は足場から形成される。実施形態では、骨組、骨格、又は足場は、１つ以上のフィラメントから形成され、任意で１つ以上の支柱を組み込むことができる。実施形態では、骨組、骨格又は足場は、マーカの周辺境界を画定する螺旋又は渦巻状であってもよく、楕円形の螺旋、球状の螺旋、円筒形の螺旋、又は骨格多面体、骨格球、骨格楕円体、骨格円筒体若しくは骨格平行六面体を含む。

実施形態では、基準マーカは、多孔質であるか、又は基準マーカ内への組織の内部成長を可能にする開口骨組、骨格、若しくは足場である。組織の内部成長により、装置が移動することができないように腫瘍床に固定され、可視化マーカが切除された腔のマージンに固定される。実施形態では、基準マーカの３次元構造は、組織の内部成長によって可視化マーカが適所に固定された後に分解する。

実施形態では、基準マーカは空隙充填材としても機能する。腫瘍切除腔の空隙内への組織の内部成長は、目に見える欠陥を排除することにより、乳がんなどの特定のがんの治療において審美的結果を改善することができる。

実施形態では、基準マーカは、放射線標的体積を計画するために使用され、かつ放射線を標的部位に集中させるために使用される、マーカ上に配置される複数の可視化マーカを含み、それによって、埋め込み後にマーカの体積を画像化することができる。可視化マーカは放射線不透過性であり、実施形態では、マーカの外側領域の可視化を可能にするために基準マーカの外側領域に固定される。可視化マーカをマーカの外側領域に取り付けることは、可視化マーカが移動することを防止する。実施形態では、可視化マーカは、以下の方法：超音波、Ｘ線、ＭＲＩ、ＣＴ、マンモグラフィ、陽電子放出断層撮影、及び単一光子放射コンピュータ断層撮影のうちの１つ以上によって画像化することができる。

実施形態では、可視化マーカは、チタン、ステンレス鋼、金、又は硫酸バリウムと混合されたポリマーなどの複合ポリマー材料から作られる。

実施形態では、可視化マーカ又は装置は、ヒドロゲルでコーティングされる。ヒドロゲルは、装置の可視性を改善するために使用され得る。好ましくは、ヒドロゲルは吸収性である。

実施形態では、基準マーカは、１つ以上の縫合糸アイレットを更に備える。縫合糸アイレットを使用して、装置を適所に縫合することにより、マーカを腫瘍切除腔に固定することができる。アイレットは、腫瘍切除腔をマーカの形状に成形することも容易にし得る。

実施形態では、基準マーカの３次元構造の完全性は、放射線療法の期間中は損なわれないままであるが、その後分解する。３次元構造の分解後、非分解性の可視化マーカのみがインビボで残る。実施形態では、基準マーカの３次元構造は、インビボで６～２４ヶ月未満で再吸収される。放射線療法後に基準マーカを取り出すための２回目の処置が必要とされない。

実施形態では、基準マーカの３次元形状は再吸収性ポリマーを含む。実施形態では、３次元形状は、Ｐ４ＨＢ若しくはその共重合体、又はＰＢＳ若しくはその共重合体を含む。

実施形態では、基準マーカは、以下：化学療法薬、抗腫瘍薬、抗血管新生薬、免疫調節薬、ホルモン剤、免疫治療薬、抗生物質、及び放射線増感剤のうちの１つ以上を含んでもよい。

実施形態では、基準マーカの３次元形状は３Ｄプリントされる。実施形態では、マーカは、再吸収性ポリマーを含む組成物から３Ｄプリントされる。実施形態では、基準マーカの３次元形状は、多部品金型を使用する射出成形を含む射出成形によって準備される。

実施形態では、基準マーカは、乳房、腹部、肝臓、筋肉、腎臓、肺、及び前立腺のがんの治療を含む、軟部組織のがんを患う患者の放射線治療に使用される。好ましい実施形態では、基準マーカは乳がんの治療に使用され、乳房の放射線ブースト治療を容易にするために乳腺腫瘤摘出術後に埋め込まれる。

実施形態では、埋め込まれた基準マーカは、移動を防止するためにインビボで適所に縫合される。マーカは、再吸収性又は永久縫合糸で適所に縫合することができる。これらの縫合糸は、モノフィラメント又はマルチフィラメントであり得る。

Ｉ．定義
「生物活性剤」は、本明細書において、治療薬、予防薬又は診断用薬、好ましくは宿主組織の治癒及び再生を促進する薬剤、並びに感染を予防、阻害又は排除する治療薬も指すために使用される。「薬剤」は、単一のそのような薬剤を含み、複数を含むことも意図される。

本明細書で概して使用される「生体適合性」は、インビボでの装置の意図された用途に適している材料又は装置に対する生物学的応答を意味する。これらの材料のいずれの代謝産物も生体適合性でなければならない。

本明細書で概して使用される「ブレンド」は、２つ以上の異なるモノマーから形成される共重合体とは対照的に、異なるポリマーの物理的組み合わせを意味する。

本明細書で使用される「臨床標的体積」すなわち「ＣＴＶ」は、肉眼的腫瘍体積（ＧＴＶ）を含め、完全には画像化することができない疾患の広がりに関してＧＴＶの周りのマージンを加えた体積を意味する。

本明細書で概して使用される「ポリ（ブチレンサクシネート）の共重合体」は、１，４－ブタンジオール単位及びコハク酸単位を１つ以上の異なるジオール、二酸又はヒドロキシカルボン酸単位とともに含有する任意のポリマーを意味し、１つ以上のカルボン酸を伴うヒドロキシカルボン酸基又はヒドロキシ酸基を含む。共重合体はまた、鎖延長剤、カップリング剤、架橋剤又は分岐剤を含んでもよい。

本明細書で概して使用される「ポリ－４－ヒドロキシ酪酸の共重合体」は、１つ以上の異なるヒドロキシ酸単位を有する４－ヒドロキシ酪酸を含有する任意のポリマーを意味する。

本明細書で使用される「ドロップ比」は、３Ｄプリント中のドロップ高さに対するドロップ幅の比を意味する。

本明細書で使用される「破断伸び」は、材料を破断するために張力が印加されたときに生じる材料の長さの増加を意味する。破断伸びは、材料の元の長さのパーセンテージで表される。

本明細書で使用される「エンドトキシン単位」は、Ｇｏｒｂｅｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２６：６８１１－６８１７（２００５）によって更に記載されるように、カブトガニ血球抽出物（ＬＡＬ）アッセイを使用して求められる。

本明細書で使用される「肉眼的腫瘍体積」すなわち「ＧＴＶ」は、画像化、触知又は見ることができる腫瘍の範囲を意味する。

本明細書で使用される「マクロ多孔性」材料又は構造は、少なくとも２５ミクロン、より好ましくは少なくとも５０ミクロン、更により好ましくは少なくとも７５ミクロンの平均孔径サイズを有する。

本明細書で使用される「分子量」は、別途明記しない限り、数平均分子量（Ｍｎ）ではなく重量平均分子量（Ｍｗ）を指し、ポリスチレンに対するＧＰＣによって測定される。

本明細書で概して使用される「配向」は、材料中のポリマー鎖の分子整列を指す。延伸されたポリマーは、部分的に配向され、次に高度に配向され、配向の増加とともに引張強度が高まる。例えば、配向されていないポリマー繊維を延伸して繊維を配向させ、より高い引張強度を有するポリマー繊維を得ることができる。

本明細書で使用される「計画標的体積」すなわち「ＰＴＶ」は、例えば放射線療法によって治療される体積を意味する。ＰＴＶは、肉眼的腫瘍体積（ＧＴＶ）の測定から決定することができ、完全には画像化することができない疾患の広がりに関するマージンを追加して、臨床標的体積（ＣＴＶ）に達し、ＣＴＶに追加のマージンを更に追加して、放射線療法が実際にＣＴＶに送達されることを確実にする。

本明細書で概して使用される「ポリ－４－ヒドロキシ酪酸」は、４－ヒドロキシ酪酸単位を含むホモポリマーを意味する。これは、本明細書では、ＴｅｐｈａのＰ４ＨＢ（商標）ポリマー又はＴｅｐｈａＦＬＥＸ（登録商標）生体材料（Ｔｅｐｈａ，Ｉｎｃ．，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡによって製造される）と呼ぶことができる。

本明細書で概して使用される「ポリ（ブチレンサクシネート）」は、１，４－ブタンジオール単位及びコハク酸単位を含むポリマーを意味する。これは、「ＰＢＳ」と略される場合がある。

本明細書で概して使用される「放射線療法」は、がん細胞を殺すために、例えばＸ線又は陽子などの強力なエネルギーの外部ビームを使用するがん治療を意味する。

本明細書で使用される「放射線不透過性」は、Ｘ線の通過に抵抗する構造又は材料を指す。

本明細書で概して使用される「再吸収性」は、材料が身体内で分解され、分解生成物が身体から排除又は排泄されることを意味する。「吸収性」、「再吸収性」、「分解性」、及び「浸食性」という用語は、接頭辞「生体」の有無にかかわらず、分解され、身体によって徐々に吸収、排泄、又は排除される材料を説明するように、本明細書では同義で使用することができる。

本明細書で概して使用される「組織マージン」は、例えば、腫瘍の周囲の組織の縁を意味する。

ＩＩ．基準マーカを準備するための材料
本明細書に記載の本発明の実施形態によれば、埋め込み型医療装置、すなわち３次元再吸収性構造を備える基準マーカは、インビボで応力又は張力が印加されると変形することができる所定の形状を有し、応力又は張力が除去されるとそれらの所定の形状に回復する。マーカ装置が変形する能力により、より硬い基準マーカ装置に関連する痛み及び触知可能性が排除される。実施形態では、基準マーカ装置は、５０ＭＰａ未満、より好ましくは１ＭＰａ未満、更により好ましくは１００ｋＰａ未満であるが、０．５ｋＰａを超える弾性係数を有する。これらの特性は、基準マーカが圧縮又は張力下で弾性変形することができるように設計されている。

また、マーカの３次元形状はインビボでより急速に分解し、マーカが患者に痛み又は不快感を引き起こし得る可能性を減らすことを助け、かつ、患者の不安を高める可能性がある、マーカに気付いていない臨床医が異物を特徴付けるために不必要な検査を命じる可能性も排除する。

実施形態では、基準マーカは、埋め込み後のマーカ装置内への組織の内部成長を可能にする。組織の内部成長により、装置上の可視化マーカの位置が固定されるが、腫瘍によって残された空所も満たすことができる。空所を満たすことは、特に乳がんの治療において、患者の審美的結果の改善をもたらし得る。

実施形態では、基準マーカは、装置の周辺境界を画定する外側領域を有する。実施形態では、装置の周辺境界は、球形、回転楕円形、楕円形、円筒形、平行六面体の形状、又は凸面を有する形状を有する。実施形態では、外側領域は再吸収性３次元構造から形成される。実施形態では、３次元構造は、骨組、骨格、又は足場である。実施形態では、骨組、骨格又は足場は、１つ以上のフィラメントを含む。骨組、骨格、又は足場はまた、支柱を含んでもよい。実施形態では、骨組、骨格又は足場は、外側領域を画定する螺旋又は多面体である。実施形態では、基準マーカは足場構造を有する。足場構造は、組織の内部成長を促進するように設計された開口多孔質構造部を有する。

実施形態では、基準マーカは、腫瘍切除腔に埋め込まれ、腔の形状を、その外側領域によって画定されるマーカ装置の周辺境界の形状に成形する。基準マーカによって形成された腫瘍腔の成形された形状は、腫瘍切除腔の不規則な形状よりもより容易に照射することができる組織マージンの境界をより明確に定めており、照射が必要な組織マージンを減らし、健康な組織の放射線への不必要な曝露を減らす。

実施形態では、基準マーカは、複数の可視化マーカを備える。可視化マーカは、臨床医が計画標的体積を決定し、計画標的体積を照射し、必要に応じてＸ線による疾病監視を継続することができるように、装置の３次元構造に固定又は組み込まれる。可視化マーカは、好ましくは放射線不透過性であり、基準マーカが画像化されるときに高いコントラストを提供する。実施形態では、可視化マーカは、組織切除腔の画像化可能な３次元ビューを提供し、可視化マーカがそれらの埋め込み位置から移動することを防止するために、基準マーカの外側領域に取り付けられる。可視化マーカがそれらの埋め込み位置から移動する結果として、必要以上に大量の組織が照射される可能性がある。

実施形態では、基準マーカの３次元構造は再吸収性ポリマーを含む。実施形態では、再吸収性ポリマーは、インビボで６～２４ヶ月未満で分解する。実施形態では、再吸収性ポリマーは熱可塑性ポリマーである。実施形態では、再吸収性ポリマーは、放射線療法が完了した後で分解する。実施形態では、再吸収性ポリマーは、組織の内部成長後に分解し、基準マーカの可視化マーカは適所に固定されている。実施形態では、再吸収性ポリマーは、基準マーカの所定の形状が応力又は張力の存在下で変形することを可能にし、応力又は張力が除去されるとその所定の形状を回復する。実施形態では、再吸収性ポリマーは、可撓性、圧縮可能、又はエラストマーである。実施形態では、基準マーカの外側領域は３次元構造であり、３次元構造は、骨組、骨格又は足場であり、骨組、骨格又は足場は再吸収性ポリマーから形成される。実施形態では、骨組、骨格、又は足場は、１つ以上の再吸収性フィラメント又は支柱から形成される。

実施形態では、基準マーカは生物活性剤を更に含んでもよい。

実施形態では、基準マーカの３次元構造は、３Ｄプリントによって形成される。実施形態では、３次元構造の骨組、骨格又は足場は、再吸収性ポリマーの３Ｄプリントによって形成される。他の実施形態では、基準マーカは成形される。

基準マーカは、好ましくは、装置当たり２０エンドトキシン単位未満のパイロジェンレベルを有し、滅菌することができる。

Ａ．材料
基準マーカは、永久的及び／又は分解可能な材料を含むことができ、より好ましくは、永久的又は再吸収性であり得る可視化マーカを除いて、分解可能な材料から完全に作られる。実施形態では、基準マーカの外側領域、又は基準マーカの足場構造は、分解可能な材料から作られる。好ましい実施形態では、基準マーカは、１つ以上の再吸収性ポリマー、好ましくは再吸収性の熱可塑性ポリマー及び共重合体を含む。

基準マーカは、例えば、グリコール酸、乳酸、１，４－ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、３－ヒドロキシ酪酸、４－ヒドロキシ酪酸、ε－カプロラクトン、１，４－ブタンジオール、及びコハク酸のポリマー、並びに、他の生体適合性又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、又はポリカプロラクトン、並びにそれらのランダム共重合体及びブロック共重合体を含むそれらの共重合のブロックを伴う、以下のポリマー：ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ＶＩＣＲＹＬ（登録商標）ポリマー、ＭＡＸＯＮ（登録商標）及びＭＯＮＯＣＲＹＬ（登録商標）ポリマーなどのグリコール酸と乳酸との共重合体、並びに、ポリ（ラクチドーコーカプロラクトン）；ポリ（オルトエステル）；ポリ無水物；ポリ（ホスファゼン）；ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）；合成又は生物学的に調製されたポリエステル；ポリカーボネート；チロシンポリカーボネート；ポリアミド（合成及び天然のポリアミド、ポリペプチド、及びポリ（アミノ酸）を含む）；ポリエステルアミド；ポリ（アルキレンアルキレート）；ポリエーテル（ポリエチレングリコール、ＰＥＧ、及びポリエチレンオキシド、ＰＥＯなど）；ポリビニルピロリドンすなわちＰＶＰ；ポリウレタン；ポリエーテルエステル；ポリアセタール；ポリシアノアクリレート；ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）共重合体；ポリアセタール、ポリケタール；ポリリン酸塩；（リン含有）ポリマー；ポリリン酸エステル；ポリアルキレンオキサレート；ポリアルキレンサクシネート；ポリ（マレイン酸）；シルク（組換えシルク並びにシルク誘導体及び類似体を含む）；キチン；キトサン；修飾キトサン；生体適合性多糖類；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの親水性又は水溶性ポリマーを含むがこれらに限定されないポリマーから調製することができる。好ましくは、再吸収性ポリマー又は共重合体は、埋め込み後６～２４ヶ月未満で実質的に又は完全に再吸収される。

ポリマー、好ましくは再吸収性ポリマーのブレンドも、基準マーカを調製するために使用することができる。再吸収性ポリマーの特に好ましいブレンドは、グリコール酸、乳酸、１，４－ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、３－ヒドロキシ酪酸、４－ヒドロキシ酪酸、ε－カプロラクトン、１、４－ブタンジオール、コハク酸又はそれらの共重合体を含むポリマーから形成されるブレンドを含むがこれらに限定されない。

特に好ましい実施形態では、基準マーカは、ポリ－４－ヒドロキシ酪酸（ＴｅｐｈａのＰ４ＨＢ（商標）ポリマー、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）又はその共重合体を含み、１つの実施形態では、可視化マーカを除いて、Ｐ４ＨＢ又はその共重合体を用いて完全に作ることができる。共重合体は、３－ヒドロキシ酪酸などの別のヒドロキシ酸を有するＰ４ＨＢ、及びグリコール酸又は乳酸モノマーを有するＰ４ＨＢを含む。Ｐ４ＨＢは、生体適合性かつ再吸収性である、強くて柔軟な熱可塑性ポリエステルである（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ｅｔ ａｌ．Ｐｏｌｙ－４－ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ（Ｐ４ＨＢ）：ａ ｎｅｗ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ ｆｏｒ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｔｅｃｈ．５８（５）：４３９－４５２（２０１３））。埋め込み時に、Ｐ４ＨＢはそのモノマーに加水分解され、モノマーはクレブス回路を介して二酸化炭素及び水に代謝される。好ましい実施形態では、Ｐ４ＨＢホモポリマー及びその共重合体は、５０ｋＤａ～１，２００ｋＤａの範囲内（ポリスチレンに対するＧＰＣによる）、より好ましくは１００ｋＤａ～６００ｋＤａ、更により好ましくは２００ｋＤａ～４５０ｋＤａの重量平均分子量Ｍｗを有する。５０ｋＤａ以上のポリマーの重量平均分子量が、加工及び機械的特性のために好ましい。

別の好ましい実施形態では、基準マーカは、少なくともジオール及び二酸を含むポリマーを含む。特に好ましい実施形態では、基準マーカ装置を調製するために使用されるポリマーは、ポリ（ブチレンサクシネート）（ＰＢＳ）であり、ここで、ジオールは１，４－ブタンジオールであり、二酸はコハク酸である。ポリ（ブチレンサクシネート）ポリマーは、他のジオール、他の二酸又はそれらの組み合わせとの共重合体であってもよい。例えば、ポリマーは、以下：１，３－プロパンジオール、２，３－ブタンジオール、エチレングリコール、１，５－ペンタンジオール、グルタル酸、アジピン酸、テレフタル酸、マロン酸、メチルコハク酸、ジメチルコハク酸、及びシュウ酸のうちの１つ以上を更に含むポリ（ブチレンサクシネート）共重合体であり得る。好ましい共重合体の例は、ポリ（ブチレンサクシネート－コ－アジペート）、ポリ（ブチレンサクシネート－コ－テレフタレート）、ポリ（ブチレンサクシネート－コ－ブチレンメチルサクシネート）、ポリ（ブチレンサクシネート－コ－ブチレンジメチルサクシネート）、ポリ（ブチレンサクシネートーコーエチレンサクシネート）、及びポリ（ブチレンサクシネートーコープロピレンサクシネート）である。ポリ（ブチレンサクシネート）ポリマー又は共重合体はまた、以下：鎖延長剤、カップリング剤、架橋剤及び分岐剤のうちの１つ以上を更に含んでもよい。例えば、ポリ（ブチレンサクシネート）又はその共重合体は、以下の作用物質：リンゴ酸、トリメチロールプロパン、トリメシン酸、クエン酸、グリセロールプロポキシレート、及び酒石酸のうちの１つ以上を添加することによって、分岐、鎖延長、又は架橋され得る。ポリ（ブチレンサクシネート）ポリマー又はその共重合体を分岐、鎖延長、又は架橋するための特に好ましい作用物質は、ヒドロキシカルボン酸単位である。好ましくは、ヒドロキシカルボン酸単位は、２つのカルボン酸基及び１つのヒドロキシル基、２つのヒドロキシル基及び１つのカルボキシル基、３つのカルボキシル基及び１つのヒドロキシル基、又は２つのヒドロキシル基及び２つのカルボキシル基を有する。１つの好ましい実施形態では、基準マーカは、分岐剤、鎖延長剤、又は架橋剤としてリンゴ酸を含むポリ（ブチレンサクシネート）を含む。このポリマーは、リンゴ酸で架橋又は鎖延長されたポリ（ブチレンサクシネート）、コハク酸－１，４－ブタンジオール－リンゴ酸コポリエステル、又はリンゴ酸で架橋若しくは鎖延長されたポリ（１，４－ブチレングリコールーコーコハク酸）と呼ぶことができる。リンゴ酸並びに他の架橋剤、カップリング剤、分岐剤及び鎖延長剤への言及は、これらの作用物質を用いて調製されたポリマーを含み、その作用物質は加工中に更なる反応を受けていることを理解するべきである。例えば、作用物質は、重合中に脱水を受けることがある。したがって、ポリ（ブチレンサクシネート）－リンゴ酸共重合体は、コハク酸、１，４－ブタンジオール及びリンゴ酸から調製される共重合体を指す。別の好ましい実施形態では、リンゴ酸は、ポリ（ブチレンサクシネート）とアジペートとの共重合体を調製するために分岐剤、鎖延長剤、又は架橋剤として使用することができ、これは、リンゴ酸で架橋又は鎖延長されたポリ［（ブチレンサクシネート）－コ－アジペート］と呼ぶことができる。本明細書で使用する場合、「ポリ（ブチレンサクシネート）及び共重合体」には、以下：鎖延長剤、カップリング剤、架橋剤及び分岐剤のうちの１つ以上を用いて調製されたポリマー及び共重合体が含まれる。特に好ましい実施形態では、ポリ（ブチレンサクシネート）及びその共重合体は、少なくとも７０重量％、より好ましくは８０重量％、更により好ましくは９０重量％のコハク酸及び１，４－ブタンジオール単位を含有する。ポリ（ブチレンサクシネート）及びその共重合体並びに本明細書に記載の他のものを含む二酸及びジオールを含むポリマーは、好ましくは、ポリスチレン標準に対するゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）に基づいて、１０，０００Ｄａ～４００，０００Ｄａ、より好ましくは５０，０００Ｄａ～３００，０００Ｄａ、更により好ましくは１００，０００Ｄａ～２００，０００Ｄａの重量平均分子量（Ｍｗ）を有する。特に好ましい実施形態では、ポリマー及び共重合体は、５０，０００Ｄａ～３００，０００Ｄａ、より好ましくは７５，０００Ｄａ～３００，０００Ｄａの重量平均分子量を有する。１つの好ましい実施形態では、装置又は装置の構成要素を作製するために使用されるポリ（ブチレンサクシネート）又はその共重合体は、以下の特性のうちの１つ以上又は全てを有する：１．２３～１．２６ｇ／ｃｍ^３の密度、－３１℃～－３５℃のガラス転移温度、１１３℃～１１７℃の融点、１９０℃／２．１６ｋｇｆにおける２～１０ｇ／１０分のメルトフローレート（ＭＦＲ）、及び３０～６０ＭＰａの引張強度。

Ｂ．添加物
特定の添加物を、装置、好ましくは装置を作製するために使用される吸収性ポリマー、共重合体、又はそれらのブレンドに組み込むことができる。これらの添加物は、装置の製造に続く配合プロセス中に組み込むことができる。例えば、添加物は、ポリマーと溶融配合するか、又は溶液ベースのプロセスを使用して配合することができる。

好ましい実施形態では、添加物は生体適合性であり、更により好ましくは、添加物は生体適合性及び再吸収性の両方である。

１つの実施形態では、添加物は、造核剤及び／又は可塑剤であってもよい。これらの添加物は、所望の結果を得るのに十分な量で添加することができる。一般に、これらの添加物は、１重量％～２０重量％の量で添加することができる。造核剤を組み込んで、ポリマー、共重合体又はブレンドの結晶化速度を高めることができる。そのような作用物質は、例えば、装置の製造を容易にするため、及び装置の機械的特性を改善するために使用することができる。好ましい造核剤は、クエン酸カルシウムなどの有機酸の塩、ＰＨＡポリマー及び共重合体のポリマー又はオリゴマー、ＰＧＡなどの高融点ポリマー、タルク、微粉化雲母、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化アンモニウム、並びに、チロシン及びフェニルアラニンなどの芳香族アミノ酸を含むがこれらに限定されない。

装置を調製するための組成物に組み込むことができる可塑剤は、マレイン酸ジ－ｎ－ブチル、ラウリン酸メチル、フマル酸ジブチル、マレイン酸ジ（２－エチルヘキシル）（ジオクチル）、パラフィン、ドデカノール、オリーブ油、大豆油、ポリテトラメチレングリコール、オレイン酸メチル、オレイン酸ｎ－プロピル、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、エポキシ化アマニ油、エポキシタル酸２－エチルヘキシル、グリセロールトリアセテート、リノール酸メチル、フマル酸ジブチル、リシノール酸メチルアセチル、クエン酸アセチルトリ（ｎ－ブチル）、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリ（ｎ－ブチル）、クエン酸トリエチル、ダイマー酸ビス（２－ヒドロキシエチル）、リシノール酸ブチル、トリ（アセチルリシノール酸）グリセリル、リシノール酸メチル、リシノール酸ｎ－ブチルアセチル、リシノール酸プロピレングリコール、コハク酸ジエチル、アジピン酸ジイソブチル、アゼライン酸ジメチル、アゼライン酸ジ（ｎ－ヘキシル）、リン酸トリブチル、及びそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。特に好ましい可塑剤はクエン酸エステルである。

Ｃ．可視化マーカ
基準マーカは、１つ以上の可視化マーカを備えることができる。可視化マーカは、永久材料、分解性材料、又はそれらの組み合わせを含むことができる。好ましくは、可視化マーカは完全に分解可能である。可視化マーカは、基準マーカの外側領域、基準マーカの足場構造の１つ以上の部分、又はその全てを形成するために使用される材料に組み込むことができる。好ましい実施形態では、可視化マーカは再吸収性ポリマーに組み込まれる。実施形態では、可視化マーカは再吸収性ポリマーに組み込まれ、１つ以上の位置で基準マーカに組み込まれる。

基準マーカに組み込むことができる適切な可視化マーカは、以下の方法：Ｘ線、磁気共鳴画像法、コンピュータ断層撮影、超音波、マンモグラフィ、陽電子放出断層撮影、及び単一光子放射コンピュータ断層撮影のうちの１つ以上によって検出することができる可視性マーカを含む。

実施形態では、可視化マーカは放射線不透過性材料である。

実施形態では、可視化マーカは、以下：チタン、ステンレス鋼、タングステン、バリウム、亜鉛、ジルコニウム、ストロンチウム、イッテルビウム、金、及びビスマスのうちの１つ以上を含む。実施形態では、可視化マーカは、以下：硫酸バリウム、ヨード化合物、ビスマス化合物、酸化亜鉛、二酸化ジルコニウム、二酸化チタン、ヨードホルム、ヨード化合物、酸化ビスマス、次炭酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス、フッ化イッテルビウム、炭酸ストロンチウムのうちの１つ以上である。

実施形態では、可視化マーカは、ワイヤ、クリップ、金属、合金、セラミック、又は粉末である。基準マーカに組み込むことができる粉末は、チタン、炭酸ストロンチウム、二酸化ジルコニウム、硫酸バリウム、及び酸化ビスマス（ＩＩＩ）を含む。

実施形態では、可視化マーカは複合材料である。実施形態では、可視化マーカは、ポリ－４－ヒドロキシ酪酸若しくはその共重合体、又はポリ（ブチレンサクシネート）又はその共重合体と放射線不透過性材料との複合体であってもよい。実施形態では、可視化マーカは、ポリ－４－ヒドロキシ酪酸若しくはその共重合体、又はポリ（ブチレンサクシネート）若しくはその共重合体と、以下：チタン、ステンレス鋼、タングステン、バリウム、亜鉛、ジルコニウム、ストロンチウム、イッテルビウム、金、ビスマス、硫酸バリウム、ヨード化合物、ビスマス化合物、酸化亜鉛、二酸化ジルコニウム、二酸化チタン、ヨードホルム、酸化ビスマス、次炭酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス、フッ化イッテルビウム、及び炭酸ストロンチウムのうちの１つ以上との複合体であってもよい。好ましい実施形態では、可視化マーカは、ポリ－４－ヒドロキシ酪酸若しくはその共重合体、又はポリ（ブチレンサクシネート）若しくはその共重合体と、硫酸バリウム、二酸化ジルコニウム、又は硫酸バリウム及び二酸化ジルコニウムの両方との複合体である。

実施形態では、可視化マーカは、以下：フルオレセインナトリウム、ヨージパミドメグルミン、イオタラム酸メグルミン、ジアトリゾ酸メグルミン、イオフルパンｉ－１２３、ペルフルトレン、ジアトリゾ酸ナトリウム、フェルモキシル、ガドペンテト酸ジメグルミン、インジウムｉｎ－１１１ペンテト酸二ナトリウム、ガドジアミド、ガドベルセタミド、ガドキセト酸二ナトリウム、テクネチウムｔｃー９９ｍグルセプト、ガドベン酸ジメグルミン、アルブミンヒト、エチドロン酸テクネチウムｔｃー９９ｍ、テクネチウムｔｃー９９ｍメリチアチド、ピロリン酸テクネチウムｔｃー９９ｍ、テクネチウムｔｃー９９ｍデプレオチド、テクネチウムｔｃー９９ｍファノレソマブ、テクネチウムｔｃー９９ｍフェルペンテト酸、テクネチウムｔｃー９９ｍアルブミン、テクネチウムｔｃー９９ｍグルセプタート、テクネチウムｔｃー９９ｍセスタミビ、テクネチウムｔｃー９９ｍエキサメタジム、テクネチウムｔｃー９９ｍリドフェニン、テクネチウムｔｃー９９ｍメブロフェニン、テクネチウムｔｃー９９ｍメドロン酸、テクネチウムｔｃー９９ｍピロリン酸、テクネチウムｔｃー９９ｍペンテタート、テクネチウムｔｃー９９ｍジソフェニン、テクネチウムｔｃー９９ｍ過テクネチウム酸ナトリウム、テクネチウムｔｃー９９ｍサクシマー、テトロホスミンテクネチウムｔｃー９９ｍ、テクネチウムｔｃー９９ｍビシセート、テクネチウムｔｃー９９ｍピロリン酸／トリメタリン酸、テクネチウムｔｃー９９ｍテボロキシム、キセノンｘｅ－１３３、キセノンｘｅ－１２７、ガドホスベセット三ナトリウム、硫酸ヨーベングアンｉ－１２３、アンモニア、ｎ－１３、フロルベタピルｆ－１８、テクネチウムｔｃー９９ｍペンテタート、テクネチウムｔｃー９９ｍ硫黄コロイド、テクネチウムｔｃー９９ｍ過テクネチウム酸ナトリウム、テクネチウムｔｃー９９ｍセスタミビ、塩化ルビジウムｒｂ－８２、アルシツモマブ、コリン－１１、クロム酸ナトリウムｃｒ－５１、エチオダイズド油、フェルモキシデス、フルデオキシグルコースｆ－１８、フルオレセインナトリウム、ガドブトロール、ガドテリドール、クエン酸ガリウムｇａ－６７、イオタラム酸ナトリウムｉ－１２５、イオキサグレートメグルミン、イオキサグレートナトリウム、ヨウ化ナトリウムｉ－１３１、インドシアニングリーン、塩化インジウムｉｎ－１１１、インジウムｉｎ－１１１オキシキノリン、インジウムｉｎ－１１１ペンテトレオチド、インドシアニングリーン、イオパミドール、ヨウ化血清アルブミンｉ－１２５、イオヘキソール、イオベルソール、イオキシラン、イオプロミド、カプロマブペンデチド、塩化タリウムｔｌ－２０１、ノフェツモマブ、イオジキサノール、イオタラム酸ナトリウム、クリプトン、ｋｒ－８１ｍ、ヨウ化ヒプル酸ナトリウムｉ－１２３、ローズベンガルナトリウムｉ－１３１、マンガホジピール三ナトリウム、キセノンｘｅ－１３３、チロパノエートナトリウム、シアノコバラミン、シアノコバラミンｃｏ－５７、クエン酸第二鉄アンモニウム、クエン酸第一鉄、フルデオキシグルコース、フッ化ナトリウムｆ－１８、クエン酸ガリウムｇａ－６７、ヨウ化ヒプル酸ナトリウムｉ－１３１、ジミリストイルレシチン、ペルフレキサン、パーフルブロン、硫酸ヨーベングアンｉ－１３１、ヨウ化ナトリウムｉ－１３１、メトリゾ酸カルシウム、メトリゾ酸メグルミン、メトリゾ酸マグネシウム、メトリゾ酸ナトリウム、塩化マンガン四水和物、ペンテト酸イムシロマブ、イオフェンジラート、シメチコンセルロース、及びペンテト酸カルシウム三ナトリウムｙｂ－１６９のうちの１つ以上から選択される。適切な可視化マーカの追加の例は、Ｓａｖｉｔｔ ｅｔ ａｌ．１９８７，Ｔｈｅ ｒａｄｉｏｐａｃｉｔｙ ｏｆ ｉｎｇｅｓｔｅｄ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．，１６（３）：３３１－９において列挙されている。

実施形態において、装置がそれらの可視性を改善するためにコーティングされるか、又は可視化マーカがそれらの可視性を改善するためにコーティングされる。実施形態では、装置は、それらの可視性を改善するためにヒドロゲルを含む。ヒドロゲルは、装置上又は装置の可視化マーカ上にコーティングされ得る。適切なヒドロゲルは、物理的又は化学的に架橋されていてもよい。好ましくは、ヒドロゲルは吸収性である。実施形態では、ヒドロゲルは多糖類を含む。実施形態では、ヒドロゲルは、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、例えば、アルギン酸ナトリウム若しくはアルギン酸カルシウム、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、ペクチン、マトリゲル、及びキトサン、又はそれらの誘導体を含む。実施形態において、ヒドロゲルは、以下：ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（乳酸）及びポリ（フマル酸プロピレン）のうちの１つ以上に由来する。ヒドロゲルの他の例は、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、及びポリ（アクリルアミド）を含む。

実施形態では、チタン、ステンレス鋼、タングステン、バリウム、亜鉛、ジルコニウム、ストロンチウム、イッテルビウム、金、ビスマス、硫酸バリウム、ヨード化合物、ビスマス化合物、酸化亜鉛、二酸化ジルコニウム、二酸化チタン、ヨードホルム、酸化ビスマス、次炭酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス、フッ化イッテルビウム、及び炭酸ストロンチウムを含む可視化マーカは、ヒドロゲルでコーティングされ、吸収性ポリマー、例えば、ポリ－４－ヒドロキシ酪酸若しくはその共重合体、又はポリ（ブチレンサクシネート）若しくはその共重合体も更に含んでもよい。

Ｃ．生物活性剤
基準マーカ装置には、生物活性剤を装填又はコーティングすることができる。生物活性剤は、様々な理由で装置に含まれ得る。例えば、生物活性剤は、装置内への組織の内部成長を改善するため、組織の成熟を改善するため、活性剤の送達を提供するため、インプラントの湿潤性を改善するため、感染を防止するため、及び細胞付着を改善するために含まれ得る。実施形態では、生物活性剤はまた、装置の異なる領域に異なる濃度で組み込まれてもよい。

他の実施形態では、装置は、細胞接着ポリペプチドを含む細胞接着因子を含み得る。本明細書で使用される場合、「細胞接着ポリペプチド」という用語は、細胞表面分子を介して細胞を結合させることができる分子当たり少なくとも２つのアミノ酸を有する化合物を指す。細胞接着ポリペプチドは、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、エラスチン、フィブリノゲン、Ｉ型、ＩＩ型、及びＶ型コラーゲン、並びに同様の細胞接着特性を有する合成ペプチドを含む、細胞接着において作用することが知られている細胞外マトリックスのタンパク質のいずれかを含む。細胞接着ポリペプチドは、結合ドメインを含む断片又は配列を含む、前述のタンパク質のいずれかに由来するペプチドも含む。

装置は、装置の表面の湿潤性を改善して、流体が装置表面上及び多孔質装置内に容易に吸着されることを可能にし、かつ、細胞付着を促進し、及び／又は、装置表面の水接触角を変更するように設計された湿潤剤を組み込むことができる。湿潤剤の例は、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなどのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのポリマー、又はＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）などのこれらの共重合体を含む。他の適切な湿潤剤は、界面活性剤又は乳化剤を含む。

装置は、湿潤特性を更に改善し、装置の厚さ又は直径全体にわたって細胞成長を促進するために、ゲル、ヒドロゲル、又は生きたヒドロゲルハイブリッドを含み得る。ヒドロゲルハイブリッドは、ゼラチン、シルクゲル、及びヒアルロン酸（ＨＡ）ゲルのような生体適合性ヒドロゲルにカプセル化された生細胞からなる。

装置は、成長因子、細胞分化因子、細胞動員因子、細胞受容体、細胞結合因子、サイトカインなどの細胞シグナル伝達分子、並びに細胞遊走、細胞分裂、細胞増殖、及び細胞外マトリックス沈着を促進する分子を含む、細胞の内部成長を刺激するように設計された活性剤を含むことができる。そのような活性剤は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インターロイキン－１－Ｂ（ＩＬ－１Ｂ）、インターロイキン－８（ＩＬ－８）、及び神経成長因子（ＮＧＦ）、並びにそれらの組み合わせを含む。

装置に組み込むことができる他の生物活性剤は、抗菌剤、特に抗生物質、消毒剤、抗がん剤、瘢痕治療剤、抗炎症剤、麻酔剤、小分子薬、抗血管新生因子及び血管新生促進因子、免疫調節薬、並びに血液凝固剤を含む。生物活性剤は、コラーゲン及び抗体などのタンパク質、ペプチド、キトサン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸及びその誘導体などの多糖類、核酸分子、ステロイドなどの低分子量化合物、ヒドロキシアパタイトなどの無機材料、又は多血小板血漿などの複合混合物であり得る。適切な抗菌剤は、バシトラシン、ビグアニド、トリクロサン、ゲンタマイシン、ミノサイクリン、リファンピン、バンコマイシン、セファロスポリン、銅、亜鉛、銀、及び金を含む。核酸分子は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンス又はアプタマーを含み得る。

好ましい実施形態では、生物活性剤は、以下：化学療法薬、抗腫瘍薬、免疫調節薬、ホルモン剤、抗血管新生薬、抗生物質、放射線増感剤、及び免疫治療薬のうちの１つ以上から選択される。

また別の好ましい実施形態では、装置は、治療薬又は予防薬の制御放出のためのシステムを組み込むことができる。

ＩＩＩ．基準マーカ装置の製造方法
様々な方法を使用して基準マーカ装置を製造することができ、いくつかの異なる例が本明細書に記載されている。

装置は、より高い剛性の基準マーカ装置が乳房に埋め込まれている場合に患者が自身の通常の日常活動中に感じる痛みを排除するか又は軽減することができる。乳房に埋め込まれるより高い剛性の基準マーカとは対照的に、本明細書に記載の装置は、乳房若しくは他の組織に埋め込まれたときに触知可能ではないか、又は埋め込み後に触知可能になり、応力が印加されると変形し、応力が除去されるとその形状を回復することができる。

装置はまた、装置に気付いていない臨床医が患者内の異物を特徴付けるために不必要な処置を命じる可能性を低減又は排除する。既存の部分的に再吸収性の又はゆっくり再吸収する装置とは異なり、本明細書で開示される装置は、はるかに速く再吸収し、装置全体を再吸収可能にすることができる可視化マーカを使用して製造することができる。

本明細書で開示される装置は、既存の装置とは異なり、腫瘍切除腔の空所全体にわたって組織の内部成長を促進するように設計された足場も組み込むことができる。組織の内部成長は、装置を適所に固定するのに役立つだけでなく、空隙充填材として機能し、手術後の腔内の流体の蓄積を防止するのに役立つ。組織の内部成長を促し、比較的速く再吸収することにより、装置は、特に乳がんの治療において、患者の審美的結果を改善することができる。例えば、ポリ乳酸から作られた硬く剛性の基準マーカを乳房内で長年にわたって感じる代わりに、基準マーカの足場内への組織の内部成長により、腫瘍切除腔の空所が自然な感触を有する組織で満たされ、基準マーカは完全に分解し、触知可能な異物は残らない。

Ａ．基準マーカ装置の例
基準マーカ装置は、腫瘍切除腔を、正確に境界を定められた組織マージンで放射線療法のための規定された標的体積に成形し、計画標的体積を特定するように設計されている。腫瘍切除腔を規定の形状に成形することで、照射が必要な腔の周りの組織マージンのサイズを縮小することができ、患者の健康な組織の放射線への曝露を減らすことができる。

１つの好ましい実施形態では、基準マーカ装置は、装置の周辺境界を画定する所定の形状を有する開口多孔質足場構造を有する。開口多孔質足場構造は、組織の内部成長を促進するのに役立ち、これは、埋め込み後に可視化マーカを適所に固定するのに役立つ。組織の内部成長は、組織切除腔内の流体の蓄積を防止することもでき、例えば乳腺腫瘤摘出術後の審美的結果の改善をもたらす。

装置内への組織の内部成長を促進するように設計された基準マーカ装置（１００）の開口多孔質足場構造の例が、図１Ａ～Ｃに示されている。マーカ装置（１００）の多孔質３次元足場構造は、装置の周辺境界を画定する外側領域を有する楕円の球形に形成されたハニカム構造を有する。足場は、基準マーカの構造が完全に相互接続された多孔質構造部を有するように設計されている。好ましくは、基準マーカ装置の足場は一体構造を有する。足場の完全に開口した構造部は、細胞がマーカ装置に侵入し、埋め込み後に増殖することを可能にする環境を提供する。ハニカム構造内への組織の内部成長は、装置が移動しないように装置を適所に固定するのに役立つ。ハニカム構造内への組織の内部成長により、装置を空隙充填材として使用することもできる。組織の内部成長は、手術後の腫瘍切除腔内の流体の蓄積を低減又は排除するのに役立ち、例えば乳腺腫瘤摘出処置において、目に見える組織欠陥を低減又は排除することにより、審美的結果を改善する。足場構造（１００）の外側領域は、３次元骨組、骨格、又は足場によって形成される所定の形状を有する。３次元骨組、骨格、又は足場は、フィラメントから形成される。マーカ装置の３次元ハニカム骨組、骨格、又は足場（１００）は、組織切除腔を規定の形状に成形して、放射線療法のための計画標的体積の境界を定めることが可能である。不規則な形状の組織切除腔をハニカム足場（１００）の所定の形状に成形することにより、照射が必要な腔の周りの組織マージンのサイズを縮小させ、健康な患者組織の放射線への曝露を減らすことができる。組織マーカの３次元ハニカム構造（１００）は剛性ではなく、むしろ応力又は張力下で圧縮可能である。任意選択的に、実施形態において、３次元ハニカム構造（１００）は形状記憶を有する。基準マーカ装置（１００）は、５０ＭＰａ未満、より好ましくは１ＭＰａ未満、より好ましくは１００ｋＰａ未満の弾性係数を有する。これらの特性は、基準マーカの所定の形状が、腫瘍切除腔内の組織を放射線療法に望ましい形状に成形することを可能にするだけでなく、所定の形状が応力又は張力下で変形し、応力又は張力が除去されるとその所定の形状を回復することも可能にする。例えば、足場が患者の乳房に埋め込まれると、患者のブラからの応力又は張力によって所定の形状（１００）が一時的に変形する可能性があるが、ブラが取り外されると、足場はその所定の形状を回復し、足場の周辺に配置されたいずれかの可視化マーカを依然として使用して、放射線療法のための計画標的体積の境界を正確に定めることができる。ハニカム構造（１００）のこの特性は、特に患者の乳房に埋め込まれたときに、装置の痛み又は触知可能性を排除又は低減することができる。特に、足場（１００）の所定の形状、及び応力又は張力が印加されて除去された後にその形状を回復するその能力は、放射線療法の期間、又は足場の周辺に配置されたいずれかの可視化マーカが組織の内部成長によって適所に固定されている間のみ保持される必要がある。放射線療法が完了するか、又はそのような可視化マーカが適所に固定されると、足場は所定の形状を回復するその能力を失ってもよく、好ましくは、足場は再吸収される。好ましくは、足場構造は６～２４ヶ月未満で再吸収される。

装置（１００）の足場は、セクションＩＩ．Ａにおいて開示された材料のうちの１つ以上を用いて調製することができる。好ましくは、足場（１００）は、ポリ－４－ヒドロキシ酪酸若しくはその共重合体、又はポリ（ブチレンサクシネート）若しくはその共重合体から調製されるか、又はこれらのポリマーのうちの１つ以上を含む。

装置（１００）の設計を有する４つの構築物を、３Ｄプリントによってポリ－４－ヒドロキシ酪酸から調製した。これらの装置の各々の弾性係数を測定し、０．３５ＭＰａ～０．０１ＭＰａの範囲であることが分かった。

可視化マーカは、図１Ａ～Ｃに示されるマーカ装置（１００）のハニカム構造のフィラメントに組み込むことができる。図２Ａ～Ｃに示すように、可視化マーカを足場構造の外側領域に取り付けることもできる。装置（２００）は、図１Ａ～Ｃに示されるハニカム開口多孔質足場構造で形成された基準マーカ装置の例であるが、６つの可視化マーカ（２１０ａ、２１０ｂ、２１０ｃ、２１０ｄ、２１０ｅ、２１０ｆ、まとめて「可視化マーカ（２１０）」と呼ばれる）が、足場構造の外側領域に取り付けられている。複数の可視化マーカを装置（２００）に取り付けることができるが、好ましくは６つの可視化マーカが使用される。装置（２００）は、装置の周辺境界を画定する外側領域を有する楕円の球形の形状に形成された相互接続された多孔質構造物を有する開口多孔質３次元ハニカム足場構造を有する。開口多孔質足場構造は、細胞の内部成長及び組織形成を促進し、これによって足場を適所に固定し、足場の移動を防止し、重要なことに、マーカ装置の周囲に位置する可視化マーカ（２１０）を固定するため、可視化マーカは切除された腫瘍の腔のマージンに位置決めされる。装置（２００）内への組織の内部成長は、乳腺腫瘤摘出処置後に残された空隙などの空隙を満たすことによって、審美的結果を改善することができる。基準マーカ（２００）は、３次元骨組、骨格、又は足場によって形成される所定の形状を有し、好ましくは骨組、骨格、又は足場はフィラメントから形成され、その形状は、腫瘍切除腔の形状を、放射線療法のための計画標的体積に適した形状に成形することが可能であるが、応力又は張力下で圧縮可能であり、応力又は張力が除去されるとその所定の形状を取り戻す。基準マーカの足場は、その所定の形状を維持するだけでなく、応力及び張力下で変形し、放射線療法の期間中、又は可視化マーカ（２１０）が足場内への組織の内部成長によって適所に固定されるのに必要な期間中に、その所定の形状を回復するように設計されている。足場は、好ましくは、放射線療法が完了した後、又は可視化マーカ（２１０）がマーカ装置の周囲の適所に固定されると、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４ヶ月未満で再吸収される。装置（２００）の足場は、セクションＩＩ．Ａにおいて開示された材料のうちの１つ以上を用いて調製することができる。

基準マーカ装置（３００）の別の例が図３Ａに示されている。基準マーカ装置（３００）は、柱又はピンホルダ（３１０）を有する、組織の内部成長を促進するように設計された球形の開口多孔質足場構造を有し、柱又はピンホルダ（３１０）に放射線不透過性の柱又はピン（３２０）を挿入して、装置の表面に可視化マーカを形成することができる。インプラントは、外面又は周辺構造（例えば、シェル３５０）と、周辺構造を支持し、細孔の相互接続多孔質構造又は網を提供することができる内部組織化構造部とを含むことができる。

線３Ｂ－３Ｂに沿った装置（３００）の断面が図３Ｂに示されている。放射線不透過性の柱／ピン（３２０）上のロック特徴部（３３０）が図３Ｂに示されている。ロック特徴部により、放射線不透過性の柱又はピンを足場の外側領域に固定することができる。複数の、好ましくは６つの放射線不透過性の柱又はピン（３２０）を、装置（３００）の外側領域に位置決めすることができる。これらの柱又はピンを適切に配置することにより、装置（３００）の外側領域を、計画標的体積及び放射線療法のために画像化することができる。

実施形態では、可視化マーカは装置の周囲に位置するため、マーカは切除された腫瘍の腔のマージンに位置決めされる。特定の実施形態では、可視化マーカは装置の長手方向軸の第１の端部及び第２の端部に配置されるため、装置の長さ（ｌ）をインビボで画像化することができる。長手方向軸の中間点で周囲にマーカを配置することもできるため、装置の直径又は幅を画像化することができる。

図３Ｃは、基準マーカ装置（３００）の外側領域に位置する３つの柱又はピンホルダ（３１０）の位置を示しており、柱又はピンホルダ（３１０）に放射線不透過性の柱又はピン（３２０）を挿入して装置の画像化を可能にすることができる。装置（３００）は一体構造を有する。装置（３００）は、細胞がマーカ装置に侵入し、埋め込み後に増殖することを可能にする環境を提供する、ハニカム構造又は他の適切な開口多孔質構造部で形成され得る。構造（３００）内への組織の内部成長は、装置が移動しないように装置を適所に固定し、切除された腫瘍の腔のマージンでマーカ装置の周囲に位置する可視化マーカの位置を固定するのに役立つ。構造（３００）内への組織の内部成長はまた、装置を空隙充填材として使用することを可能にし、手術後の腫瘍切除腔内の流体の蓄積を低減又は排除し、例えば乳腺腫瘤摘出処置において、目に見える組織欠陥を低減又は排除することにより、審美的結果を改善する。足場構造（３００）の外側領域は、３次元骨組、骨格、又は足場によって形成される所定の形状を有する。３次元骨組、骨格、又は足場は、フィラメントから形成される。マーカ装置の３次元骨組、骨格、又は足場（３００）は、組織切除腔を規定の形状に成形して、放射線療法のための計画標的体積の境界を定めることが可能である。組織マーカの３次元構造（３００）は剛性ではなく、むしろ応力又は張力下で圧縮可能である。装置（３００）は、５０ＭＰａ未満の弾性係数を有する。これらの特性は、所定の形状が、腫瘍切除腔内の組織を放射線療法に望ましい形状に成形することを可能にするだけでなく、所定の形状が応力又は張力下で変形し、応力又は張力が除去されるとその所定の形状を回復することも可能にする。構造（３００）のこの特性は、特に患者の乳房に埋め込まれたときに、装置の痛み又は触知可能性を排除又は低減することができる。特に、足場の所定の形状、及び応力又は張力が印加されて除去された後にその形状を回復するその能力は、放射線療法の期間、又は可視化マーカ（３２０）が組織の内部成長によって適所に固定されている間のみ保持される必要がある。放射線療法が完了するか、又は可視化マーカが適所に固定されると、足場は所定の形状を回復するその能力を失ってもよく、足場は、好ましくは再吸収される。好ましくは、足場構造（３００）は、６～２４ヶ月未満で再吸収される。装置（３００）の足場は、セクションＩＩ．Ａにおいて開示された材料のうちの１つ以上を用いて調製することができる。好ましくは、装置（３００）は、ポリ－４－ヒドロキシ酪酸若しくはその共重合体、又はポリ（ブチレンサクシネート）若しくはその共重合体から調製されるか、又はこれらのポリマーのうちの１つ以上を含む。

基準マーカ装置の足場構造は、球形、半球形、回転楕円形、楕円形、円筒形、平行六面体の形状、及び凸面を有する形状を含む、放射線療法に適した他の形状を有して３Ｄプリントすることもできる。これらの足場構造は、開口多孔質構造として形成され、好ましくは、３次元骨組、骨格、又は足場の３Ｄプリントによって作られる。これらの骨組、骨格、又は足場は、１つ以上のフィラメントで形成することができ、任意選択的に支柱を含むことができる。骨組、骨格又は足場は、１つ以上の多面体を含み得る。

Ｂ．基準マーカ装置の寸法
基準マーカ装置は、異なるサイズの腫瘍切除腔で使用されるようにサイズ決めされる。基準マーカ装置は、放射線療法のための計画標的体積（ＰＴＶ）を規定するようにサイズ決めされる。再び図１Ａ、１Ｂを参照すると、装置は、第１の端部、第２の端部、及び第１の端部と第２の端部との間の長さ（ｌ）を有する長手方向軸を有する形状に形成することができる。長さ（ｌ）は、通常、１、２、３、４、５、及び６ｃｍを含む、１～６ｃｍの長さである。

装置は、第１の端部と第２の端部との間の長手方向軸の中間点における長さ（ｌ）又は幅（ｗ）を有して形成することができる。装置の長手方向軸の中間点における幅（ｗ）は、通常、１、２、３、４、及び５ｃｍを含む１～５ｃｍである。基準マーカの一般的なサイズは、２ｘ２ｃｍ、２ｘ３ｃｍ、３ｘ３ｃｍ、３ｘ４ｃｍ、４ｘ４ｃｍ、及び４ｘ５ｃｍの（ｌ）ｘ（ｗ）の寸法を有する。実施形態では、ベース領域は円形であり、長さ及び幅は互いに等しい。

装置はまた、第１の端部及び第２の端部を有する長手方向軸と、第１の端部と第２の端部との間の長さ（ｌ）と、装置の第１の端部と第２の端部との間の長手方向軸の中間点における幅（ｗ）及び高さ（ｈ）とを有して形成することができる。これらの寸法の通常の値は、１～４ｃｍの（ｌ）、１～３ｃｍの（ｗ）、及び１～２ｃｍの（ｈ）である。長さ（ｌ）×幅（ｗ）×高さ（ｈ）の寸法を有する基準マーカの特に一般的なサイズは、３ｘ２ｘ１ｃｍ、３ｘ３ｘ１ｃｍ、１ｘ１ｘ２ｃｍ、２ｘ１ｘ２ｃｍ、及び１ｘ２ｘ２ｃｍである。

Ｃ．基準マーカ装置の気孔率
実施形態では、基準マーカ装置の開口多孔質足場構造は、好ましくは、足場構造の内部内への細胞及び組織の内部成長を促進するマクロ細孔を含む。マクロ細孔は、好ましくは、少なくとも２５ミクロン、より好ましくは少なくとも５０ミクロン、更により好ましくは少なくとも７５ミクロンの平均細孔径サイズ又は寸法を有する。平均細孔径サイズ又は寸法は、０．０７５ｍｍ～１０ｍｍであり得る。細孔サイズは、装置の足場の異なる領域で異なっていてもよい。

基準マーカ装置の適切な多孔質足場は、中空又は骨格ユニットセルから形成され得る。規定のサイズ、形状、及び体積を有する多孔質足場は、中空又は骨格ユニットセルを一緒に接合して、３次元基準マーカ装置の所定の形状を形成することによって形成され得る。これらの多孔質基準マーカは、同じ又は異なるサイズ及び形状のユニットセルを使用して、異なる形状及びサイズを有して製造することができる。特に好ましい実施形態では、中空ユニットセル及び骨格ユニットセルは圧縮可能であり、更により好ましくは、圧縮後にそれらの元の寸法を回復することができる。特に好ましい実施形態は、圧縮後にその元の寸法を回復することができる中空ユニットセル又は骨格ユニットセルを備える圧縮可能な基準マーカである。

中空又は骨格ユニットセルから形成されたマーカ装置は、２つ以上のユニットセル、但しより好ましくは５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、１，０００、１０，０００又はそれ以上のユニットセルを備え得る。装置の足場構造のユニットセルは、同じタイプ又は異なるタイプであり得る１つ以上のユニットセルに接合され得る。マーカ装置の足場構造を形成するユニットセルは、幅又は直径が５００μｍ～２ｃｍ、より好ましくは１ｍｍ～１ｃｍの細孔を有し得る。装置のユニットセルは、同じ細孔サイズ又は細孔サイズの混合物を有することができる。ユニットセルから形成された基準マーカ装置は、好ましくは、大きな表面積及び空隙体積を提供する低い体積密度を有する。好ましくは、ユニットセルの寸法は、細胞によって容易にコロニー形成され、組織及び血管によって侵入され得る低い体積密度のユニットセルから多孔質足場を組み立てることができるように選択される。

ユニットセルのサイズ及び形状を適切に選択することによって、異なる体積密度を有する異なるタイプの基準マーカ足場を製造することができる。反復ユニットセルから形成された足場の特性は、非常に予測可能であり、ユニットセルの寸法、及びユニットセルを調製するために使用される材料に基づいて予測することができる。ユニットセルの寸法、ユニットセルの幾何学的形状、及びユニットセルを調製するために使用される材料を選択することにより、異なる物理的特性を有するユニットセルを調製することができる。特定のユニットセルの寸法及び材料を選択することで、圧縮可能でありながら腫瘍切除腔内に挿入され、腔の組織マージンをマーカ装置の所定の形状に適合させることができる特性を有するユニットセルから足場を製造することが可能となる。

多孔質基準装置の中空又は骨格ユニットセルは、フィラメントから形成することができる。これらのユニットセルを形成するフィラメントの長さは、好ましくは１ｍｍ～２ｃｍ、より好ましくは２ｍｍ～１ｃｍ、更により好ましくは３ｍｍ～９ｍｍである。フィラメントの長さは、装置に特定の気孔率並びに特定の形状及び体積を与えるように選択することができる。ユニットセル中のフィラメントの幅は、好ましくは５００μｍ～２ｃｍ、より好ましくは１ｍｍ～２ｃｍ、更により好ましくは１ｍｍ～９ｍｍである。ユニットセルを使用して基準マーカを形成する１つの利点は、特定の弾性係数又は他の機械的特性を有する多孔質足場を製造するために必要なフィラメントの幅及び長さを、所与の材料について計算することができることである。実施形態では、ユニットセルの形状を変更することなく、代わりにユニットセルのフィラメントの寸法を変えることによって、基準マーカの足場の機械的特性を変えることができる。好ましい実施形態では、ユニットセルから調製された足場が軟部組織の特性と同様の特性を有するように、基準マーカの足場を形成するユニットセルの気孔率、寸法、及び材料が選択される。例えば、ユニットセルの気孔率、寸法、及び材料は、乳房組織の機械的特性と同様の機械的特性を有する足場構造を提供するように選択され得る。別の好ましい実施形態では、基準マーカ装置のユニットセルは圧縮されることができ、任意選択的に、圧縮力が解放されるとそれらの元の形状を回復する。

基準マーカ装置のユニットセルは、セクションＩＩ．Ａにおいて開示された材料のうちの１つ以上を用いて調製することができる。好ましくは、ユニットセルは、ポリ－４－ヒドロキシ酪酸若しくはその共重合体、又はポリ（ブチレンサクシネート）若しくはその共重合体を含む組成物から調製される。

中空ハニカムユニットセルから形成された多孔質基準マーカ装置の例が、図１Ａ～Ｃに示されている。ユニットセルから形成された多孔質基準マーカ装置の他の例は、骨格ユニットセルから形成された装置を含み、ユニットセルは多面体の形状を有する。

Ｄ．基準マーカ装置の可視化マーカ
基準マーカ装置は、臨床医が装置を使用して計画標的体積を決定し、患者に放射線治療を正確に提供することができる可視化マーカを有して調製される。可視化マーカは、臨床医がインビボで装置の寸法を画像化することができるように、基準マーカ装置の外側領域に位置する。

可視化マーカは、マーカ装置の外側領域の構造に組み込むことができる。例えば、放射線不透過性材料を可視化マーカとして使用し、放射線不透過性材料が特定の個別の位置に存在し、装置の外側領域全体には存在しないように、マーカ装置の外側領域に存在する装置のフィラメントに組み込むことができる。個別の位置に放射線不透過性材料を位置付けることにより、装置の外側領域全体に放射線不透過性材料が組み込まれた場合に損なわれるか、又はおそらく妨げられる装置の内部のその後の画像化が可能になる。放射線不透過性材料が再吸収性であり、マーカ装置の３次元多孔質構造が再吸収性材料から調製される場合、このように作られる装置は完全に再吸収性であり得る。実施形態において、再吸収性マーカ装置は、基準マーカの再吸収性の多孔質足場構造の外側領域内の個別の位置に硫酸バリウムを組み込むことによって調製することができる。好ましくは、硫酸バリウムは、１つ以上の再吸収性ポリマーから作られたマーカ装置の外側領域のフィラメント内の個別の位置に組み込まれる。例えば、硫酸バリウムなどの放射線不透過性材料を、図１Ａ～Ｃに示すマーカ装置（１００）のハニカム構造のフィラメントの個別の位置に組み込むことができる。マーカの可視化を改善するために、硫酸バリウムをヒドロゲルでコーティングすることができる。

他の実施形態では、可視化マーカを３次元マーカ装置の外側領域に取り付けることができる。可視化マーカは、例えば、個別の位置で装置の外側領域に取り付けることができる放射線不透過性材料で作られたクラスプ、クリップ、又はワイヤであってもよい。図２Ａ～Ｃは、マーカの足場構造の外側領域に取り付けられた６つの可視化マーカ（２１０）を有するハニカム多孔質足場構造で形成された基準マーカ（２００）の正面図、側面図、及び等角図を示す。任意の数の可視化マーカを装置（２００）に取り付けることができるが、好ましくは６つの可視化マーカが使用される。

他の実施形態では、可視化マーカは、装置の外側領域に取り付けられる放射線不透過性の柱又はピンであってもよい。放射線不透過性の柱又はピンを有する基準マーカ装置の例が、図３Ａ～Ｃに示されている。この例では、放射線不透過性の柱又はピン（３２０）は、柱又はピン（３２０）を柱又はピンホルダ（３１０）内に挿入し、ロック特徴部（３３０）を使用して適所に固定することにより、個別の位置で基準マーカ装置に取り付けることができる。

図２Ａ及び２Ｂを参照すると、好ましい実施形態では、基準マーカ装置は、装置の長手方向軸の第１の端部及び第２の端部に位置する可視化マーカ（２１０ｃ、２１０ｄ）を有する。装置の長手方向軸の第１の端部及び第２の端部に可視化マーカを位置付けることで、装置の長さ（ｌ）をインビボで画像化することができる。別の好ましい実施形態では、基準マーカ装置は、装置の直径又は幅の第１の端部と第２の端部との間の装置の長手方向軸の中間点において装置の周辺に配置された可視化マーカを有する。好ましくは、４つの可視化マーカ（２１０ａ、２１０ｂ、２１０ｅ、２１０ｆ）が装置の周囲でその中間点に位置し、２つの可視化マーカ（２１０ｃ、２１０ｄ）がマーカの長手方向軸の第１の端部及び第２の端部に位置する。別の実施形態では、可視化マーカが３Ｄ足場の各極、例えば北極及び南極に配置され、追加の可視化マーカが３Ｄ本体の１つ以上の緯度に沿って配置される。

実施形態では、装置はヒドロゲルを含んでもよい。ヒドロゲルは、可視化マーカの可視性を高めるために使用することができる。例えば、装置の可視化を改善するために、ヒドロゲルを硫酸バリウム又はイオジキサノールと組み合わせて使用することができる。ヒドロゲルは、可視化マーカ上にコーティングされてもよく、又は装置上にコーティングされてもよい。

基準マーカ装置は、上記セクションＩＩ．Ｃにおいて列挙された可視化マーカを含むことができる。

Ｅ．基準マーカ装置の作製
１つの実施形態では、基準マーカ装置は、３Ｄプリントによって調製される。装置の３Ｄプリントに適した方法は、融合フィラメント製法、融合ペレット堆積、溶融押出堆積、選択的レーザ溶融法、凝固浴を使用するスラリー及び溶液のプリント、並びに結合溶液及び粉末の顆粒を使用するプリントを含む。好ましくは、装置は、溶融押出堆積によって調製される。

一実施形態では、図１Ａ～Ｃに示される多孔質足場構造は、以下の手順を使用して、ポリ－４－ヒドロキシ酪酸（Ｐ４ＨＢ）からの溶融押出堆積によって製造することができる。Ｐ４ＨＢ（分子量３８０ｋＤａ）のペレットを、例えば、図１Ａ～Ｃに示される基準マーカ装置の楕円の球形多孔質ハニカム足場構造のために、Ａｒｂｕｒｇ Ｆｒｅｅｆｏｒｍｅｒ ３Ｄプリンター、及び３Ｄ ＣＡＭ（コンピュータ支援設計モデル）を使用して３Ｄプリントすることができる。プリントされる３Ｄフィラメントの平均直径は、気孔率又は充填密度（つまり、３Ｄプリントされる装置の輪郭間のｍｍ当たりの３Ｄプリントされるフィラメントの数）を含む、所望のマーカ装置の特性に基づいて選択される。好ましくは、平均フィラメント直径は５０～８００μｍ、より好ましくは１００～６００μｍ、更により好ましくは１５０～５５０μｍである。装置の３Ｄプリントは、開口多孔質構造部を有する装置の形状の正確な制御を可能にし、３Ｄプリントされた構造が組織の内部成長を支持するため、非常に望ましい。３Ｄプリントは、形状記憶を有する装置を調製するためにも非常に望ましい。

図１Ａ～Ｃに示される基準マーカ足場が３Ｄプリントされると、可視化マーカを足場に追加し、図２Ａ～Ｃに示される装置を形成することができる。可視化マーカを足場構造の外側領域に取り付けるために、任意の適切な方法を使用することができる。好ましくは、可視化マーカは、足場構造上にクリップ留め、ステープル留め、縫い付け、又は接着され得る。

他の実施形態では、放射線不透過性材料が装置の周辺の個別の位置に組み込まれる基準マーカ装置は、ポリマーと放射線不透過性材料を含む組成物との組み合わせから装置を３Ｄプリントすることによって製造され得る。例示的な材料の組み合わせは、硫酸バリウムを含むポリマーであるが、これに限定されない。

実施形態では、基準マーカインプラントは、骨格多面体から形成され、骨格多面体を形成するユニットセルの縁及び頂点は、０．１～２００Ｎ、より好ましくは１～１００Ｎ、更により好ましくは２～５０Ｎの破壊荷重を有する。実施形態では、これらのユニットセルの縁及び頂点は、２２％～１，０００％、より好ましくは１００％～７００％の破断伸びを有する。実施形態において、これらのユニットセルの縁及び頂点は、０．０５～３ＧＰａ、より好ましくは０．１～１ＧＰａ、更により好ましくは０．２～０．８ＧＰａの弾性係数値を有する。ユニットセルの縁及び頂点の直径、幅、破断荷重、破断伸び、及び弾性係数値は、骨格多面体若しくはユニットセル全体で同じであってもよく、又はこれらの値は、骨格多面体若しくはユニットセル全体で異なっていてもよい。ユニットセルの縁及び頂点を形成するポリマー支柱は、好ましくは、以下の特性：（ｉ）０．１～２００Ｎの破断荷重、（ｉｉ）２２～１，０００％の破断伸び、及び（ｉｉｉ）０．０５～１ＧＰａの弾性係数のうちの１つ以上を有する。実施形態では、骨格多面体から形成された基準マーカインプラントは、５０ＭＰａ未満、より好ましくは０．１ｋＰａ～１０ＭＰａの弾性係数を有し、骨格多面体を形成するユニットセルのポリマー支柱又は繊維は、以下の特性：（ｉ）０．０２５～３ｍｍ、より好ましくは０．１～２ｍｍ、更により好ましくは０．１５～１ｍｍの直径、（ｉｉ）０．１～２００Ｎ、より好ましくは１～１００Ｎ、更により好ましくは２～５０Ｎの初期破断荷重、（ｉｉｉ）２２％～１，０００％、より好ましくは１００％～７００％の破断伸び値；及び（ｉｖ）０．０５～３ＧＰａ、より好ましくは０．１～１ＧＰａ、更により好ましくは０．２～０．８ＧＰａの弾性係数値のうちの１つ以上を有する。

実施形態では、基準マーカ装置は、装置の埋め込み中に装置を固定して装置の移動を防止するために使用することができる１つ以上の縫合糸アイレットを有して、例えば３Ｄプリントによって調製される。１つ以上の縫合糸アイレットは、好ましくは、装置の周辺に位置する。

実施形態では、基準マーカは、１つ以上の生物活性剤を更に含んでもよい。これらの作用物質は、装置の多孔質足場構造が形成されると適用することができるか、又は生物活性剤は、３Ｄプリントプロセス中に装置に組み込むことができる。

基準マーカ装置は、好ましくは、２０エンドトキシン単位未満のエンドトキシン含有量で製造され、装置を患者への埋め込みに適するようにする。

ＩＶ．基準マーカ装置の埋め込み方法
埋め込み前に、装置は滅菌される。装置は、例えば、エチレンオキシドガス、冷エチレンオキシドガス、ガンマ線への曝露、又は電子ビーム照射の使用によって滅菌することができる。

基準マーカは、乳腺腫瘤摘出術後に装置を埋め込むことができる乳がんの治療に特に適しており、有用であるが、基準マーカ装置は、肝臓がん（例えば、肝臓腫瘍の治療）、筋肉のがん（例えば、肉腫の筋肉の治療）、腹部、腎臓、肺、及び前立腺のがんの治療を含む、他の軟部組織がんの治療に使用することができる。特に、装置は、組織が患者から除去される場合に使用することができ、患者は、組織除去部位又はその近くで放射線治療を必要とし得る。基準マーカ装置は、がんが発生する危険性が高い体内の位置で使用することもできる。これらの例では、装置は、患者を監視するために使用されるか、又はその後がんが発生した場合に、放射線治療のために使用され得る。

基準マーカ装置は、腫瘍床又は外科的切除腔に埋め込むことによって使用することができ、放射線の送達前に画像化することができる。これらの装置は、以下の技法：Ｘ線、磁気共鳴画像法、コンピュータ断層撮影、超音波、マンモグラフィ、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、又は単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のうちの１つ以上によって画像化することができる。装置の画像化は、放射線療法のための計画標的体積を計算し、腫瘍切除部位への放射線の送達を誘導するために使用することができる装置の写真を提供する。

実施形態では、基準マーカは、永久縫合糸、再吸収性縫合糸、ステープルを使用して、又は他の固定手段によって、腫瘍床又は外科的切除腔に固定することができる。固定は、組織の内部成長が装置を固定するまで、装置のいかなるその後の移動も防止するのに役立つ。

実施形態では、基準マーカは、装置を適所に固定するための１つ以上の縫合糸アイレットを備えることができる。埋め込み後の装置の移動を防止するために、これらのアイレットに縫合糸を通し、組織に固定することができる。

一部のがん治療では、数日、数週間、又は数か月の期間にわたる複数回の放射線投与が必要である。これらの例では、基準マーカ装置を使用して、腫瘍切除腔を繰り返し特定し、更なる放射線治療を誘導することができる。

基準マーカ装置はまた、１つ以上の生物活性剤をインビボで送達するために使用され得る。例えば、基準マーカは、埋め込み部位付近に送達することができる以下：化学療法薬、抗腫瘍薬、抗血管新生薬、免疫調節薬、ホルモン剤、免疫治療薬、抗生物質、及び放射線増感剤のうちの１つ以上を含んでもよい。

基準マーカ装置はまた、空隙を満たすために組織に埋め込まれてもよい。この用途では、装置は空隙充填材として使用することができる。基準マーカ装置はまた、放射線治療を補助し、組織切除腔を新しい組織で満たすためのマーカとして使用することができる。後者は、特に乳腺腫瘤摘出処置後に、審美的結果を改善することができる。

本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによって更に理解される。

実施例１：ポリ－４－ヒドロキシ酪酸（Ｐ４ＨＢ）から３Ｄプリントによって作られた基準足場マーカ
多孔質基準マーカ装置を、３Ｄプリントによって、Ｐ４ＨＢ（分子量３８０ｋＤａ）のペレットから作った。Ｐ４ＨＢフィラメントを、表１に示す条件で溶融押出堆積を使用して層ごとに堆積させた。装置の開口多孔質足場構造を、図１Ａ～Ｂに示すようなハニカム構造で形成した。構造は、構造の長さ（ｌ）が２～６ｃｍの範囲、高さ（ｈ）が２～８ｃｍの範囲の楕円の球形を有するものとした。装置は、埋め込み後に細胞が足場に侵入し、増殖することを可能にする形態を提供するように、開口多孔性を有する完全に相互接続された多孔質構造部で形成した。実施例１に従って調製した基準マーカ装置は、０．０１ＭＰａ～０．３５ＭＰａの弾性係数値を有していた。

実施形態では、長さ（ｌ）は幅（ｗ）と等しく、実質的に円形のベース領域を形成し、この場合、長さ又は幅はベース直径とも呼ばれ得る。

実施例２：ポリ－４－ヒドロキシ酪酸及び硫酸バリウム、又はポリ－４－ヒドロキシ酪酸及び二酸化ジルコニウムから調製された基準マーカ用クリップ
実施例１で調製された足場などの基準マーカ足場に取り付けるのに適した可視化マーカクリップを、ポリ－４－ヒドロキシ酪酸及び硫酸バリウム、又はポリ－４－ヒドロキシ酪酸及び二酸化ジルコニウム微粒子を含む組成物を射出成形することによって調製することができる。代替的には、クリップは、ポリ－４－ヒドロキシ酪酸及び硫酸バリウムのアセトン溶液、又は二酸化ジルコニウムを含むポリ－４－ヒドロキシ酪酸のアセトン溶液から形成してもよい。

例３：硫酸バリウムクリップ可視化マーカを用いて、３Ｄプリントによってポリ－４－ヒドロキシ酪酸（Ｐ４ＨＢ）から作られた基準マーカ
実施例２で調製した硫酸バリウムを含有する６つのポリ－４－ヒドロキシ酪酸クリップを、実施例１で調製したハニカム足場構造の周辺の外側領域上に、図２Ａ～Ｃに示す位置に配置して、基準マーカ装置の寸法の画像化を可能にした。

例４：チタンクリップ可視化マーカを用いて、３Ｄプリントによってポリ－４－ヒドロキシ酪酸（Ｐ４ＨＢ）から作られた基準マーカ
多孔質基準マーカ装置を、溶融押出堆積を使用してＰ４ＨＢ（分子量３８０ｋＤａ）から作った。Ｐ４ＨＢフィラメントを層ごとに堆積させて、ハニカム構造を有する開口多孔質足場を形成した。次に、６つのチタンクリップを、ハニカム足場構造の周辺の外側領域上に、図２Ａ～Ｃに示すような装置の寸法の画像化を可能にする位置に配置した。

Claims (39)

1. ３Ｄの所定の形状を有し、前記装置の周辺を画定する再吸収性の多孔質足場であって、前記再吸収性の多孔質足場が拘束されていないときに前記３Ｄの所定の形状を形成するように形状記憶を有する、再吸収性の多孔質足場と、
   前記装置の周辺の個別の位置に配置された複数の可視化マーカと、を備える、
   埋め込み型基準組織マーカ装置。
2. ３Ｄの所定の形状を有し、前記装置の周辺を画定する再吸収性の多孔質足場を備え、前記再吸収性の多孔質足場が、前記装置の周辺の個別の位置に配置された複数の可視化マーカを備え、前記再吸収性の多孔質足場が、５０ＭＰａ未満の弾性係数を有する、
   埋め込み型基準組織マーカ装置。
3. 前記多孔質足場が、０．５ｋＰａよりも大きく５０ＭＰａ未満の弾性係数を有する、
   請求項１又は２に記載の装置。
4. 前記多孔質足場が、以下の特性：（ｉ）０．０２５～３ｍｍ、０．１～２ｍｍ、又は０．１５～１ｍｍの直径、（ｉｉ）０．１～２００Ｎ、１～１００Ｎ、又は２～５０Ｎの破断荷重、（ｉｉｉ）２２％～１，０００％、又は１００％～７００％の破断伸び、及び（ｉｖ）０．０５～３ＧＰａ、又は０．２～０．８ＧＰａの弾性係数値のうちの１つ以上を有するポリマー支柱、繊維、コイル、又はばねを含む、
   請求項１～３のいずれか一項に記載の装置。
5. 前記可視化マーカが、再吸収性である、
   請求項１又は２に記載の装置。
6. 前記装置が、患者の乳房に埋め込まれ、前記装置が、埋め込み直後、又は埋め込みの１、２、３、４、５若しくは６ヶ月以内に触知可能ではない、
   請求項１～５のいずれか一項に記載の装置。
7. 前記足場が、接続されたユニットセルを備え、前記ユニットセルが、骨格多面体であり、前記骨格多面体の縁及び頂点が、ポリマー支柱又は繊維から形成される、
   請求項１～６のいずれか一項に記載の装置。
8. 前記縁が、以下の特性：０．１～２００Ｎ、１～１００Ｎ、又は２～５０Ｎの破断荷重、２２％～１，０００％、又は１００％～７００％の破断伸び、及び０．０５～３ＧＰａ、０．１～３ＧＰａ、又は０．２～０．８ＧＰａの弾性係数値のうちの１つ以上を有する前記ユニットセルの頂点である、
   請求項７に記載の装置。
9. 前記装置が、第１の端部、第２の端部、及び前記第１の端部と前記第２の端部との間の中間点を有する長手方向軸を有し、前記可視化マーカが、前記長手方向軸の前記第１の端部及び前記第２の端部に、並びに前記装置の前記中間点において前記装置の周辺に位置し、任意選択的に、前記足場が、前記可視化マーカを前記個別の位置に固定するためのマーカホルダを備える、
   請求項１又は２に記載の装置。
10. 前記装置が、前記装置の埋め込み後、少なくとも１、２、３、４、５、又は６ヶ月間、応力のない状態でその所定の形状を維持する、
    請求項１又は２に記載の装置。
11. 前記再吸収性の多孔質足場が、埋め込み後２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、又は７か月未満で再吸収される、
    請求項１又は２に記載の装置。
12. 前記装置が、１つ以上の縫合糸アイレットを更に備える、
    請求項１～１０のいずれか一項に記載の装置。
13. 前記装置が、生物活性剤、ヒドロゲル、ヒアルロン酸若しくはその誘導体、又はアルギン酸塩のうちの１つ以上を更に含む、
    請求項１又は２に記載の装置。
14. 前記生物活性剤が、以下：化学療法薬、抗腫瘍薬、免疫調節薬、ホルモン剤、抗血管新生薬、抗生物質、放射線増感剤、及び免疫治療薬のうちの１つ以上から選択される、
    請求項１３に記載の装置。
15. 前記所定の形状によって画定される前記装置の周辺が、球形、楕円形、円筒形、回転楕円形、平行六面体、長円形、又は凸状である、
    請求項１～１４のいずれか一項に記載の装置。
16. 前記可視化マーカが、以下の技法：Ｘ線、磁気共鳴画像法、コンピュータ断層撮影、超音波、マンモグラフィ、陽電子放出断層撮影、及び単一光子放射コンピュータ断層撮影のうちの１つ以上によって検出され得る、
    請求項１又は２に記載の装置。
17. 前記装置が、再吸収性ポリマーを含む、
    請求項１～１６のいずれか一項に記載の装置。
18. 前記装置が、配向された再吸収性ポリマーを含む、
    請求項１７に記載の装置。
19. 前記再吸収性ポリマーが、ポリ－４－ヒドロキシ酪酸若しくはその共重合体、又はポリ（ブチレンサクシネート）若しくはその共重合体である、
    請求項１７又は１８に記載の装置。
20. 前記装置が、放射線不透過性繊維又は放射線不透過性支柱の１つ以上のセクション又はクリップを備える、
    請求項１～１９のいずれか一項に記載の装置。
21. 前記装置が、前記繊維又は支柱の３Ｄプリントによって前記足場の前記ユニットセルを形成することを含むプロセスによって形成される、
    請求項７又は８に記載の装置。
22. 前記装置が、以下の方法：溶融押出堆積、融合フィラメント製法、融合ペレット堆積、選択的レーザ溶融法、凝固浴を使用するポリマースラリー又は溶液のプリント、並びに結合溶液及びポリマー粉末の顆粒を使用するプリントのうちの１つによって形成される、
    請求項２１に記載の装置。
23. 前記装置が、ポリ－４－ヒドロキシ酪酸若しくはその共重合体、又はポリ（ブチレンサクシネート）若しくはその共重合体から形成される、
    請求項２２に記載の装置。
24. 基準マーカ装置を埋め込む方法であって、
    身体内のある位置から観血的手術の切開部を通して軟部組織を除去することによって、患者に腔を作成することと、
    前記腔内に、前記装置の周辺を画定する所定の形状を有する再吸収性の多孔質足場を有する基準マーカ装置を挿入することであって、前記所定の形状が、形状記憶を有する、挿入することと、
    手術部位を閉鎖することと、を含む、
    方法。
25. 前記腔内で前記装置を縫合することを更に含む、
    請求項２４に記載の方法。
26. 前記作成するステップが、前記患者の乳房で行われ、前記装置が、前記患者の乳房の前記腔に埋め込まれる、
    請求項２４又は２５に記載の方法。
27. 前記腔が、乳腺腫瘤摘出処置中に作成される、
    請求項２６に記載の方法。
28. 前記装置に基づいて、患者の放射線治療のための計画標的体積（ＰＴＶ）を決定することを更に含む、
    請求項２４～２７のいずれか一項に記載の方法。
29. ３Ｄプリントによって前記装置を形成することを更に含む、
    請求項２４に記載の方法。
30. ３Ｄモデルに基づいて前記装置を形成することを更に含む、
    請求項２９に記載の方法。
31. 前記患者からの画像データに基づいて前記３Ｄモデルを生成することを更に含む、
    請求項３０に記載の方法。
32. 前記装置が、ポリ－４－ヒドロキシ酪酸若しくはその共重合体、又はポリ（ブチレンサクシネート）若しくはその共重合体から形成される、
    請求項２４～２９のいずれか一項に記載の方法。
33. ３Ｄ本体と、複数の固定された離間した可視化マーカ係合特徴部とを備える、少なくとも１つの基準マーカ装置と、
    複数の可視化マーカであって、各々が前記可視化マーカ係合特徴部に接続するための嵌合特徴部を備え、それによって、医師による所望に応じて、前記可視化マーカのうちの１つ以上が、前記基準マーカ装置の前記３Ｄ本体に固定され得る、複数の可視化マーカと、を備える、
    医師によってカスタマイズ可能な基準マーカキット。
34. 前記可視化マーカ係合特徴部が、穴であり、前記可視化マーカ嵌合特徴部が、柱である、
    請求項３３に記載のキット。
35. 外周面又はシェルと、
    前記シェルを支持するように適合された内部組織化構造部と、
    前記周面上の個別の位置に配置された複数の可視化マーカであって、前記内部組織化構造部が、３Ｄの所定の形状を有する再吸収性の多孔質足場である、複数の可視化マーカと、を備える、
    埋め込み型基準組織マーカ装置。
36. 前記内部組織化構造部が、細孔の相互接続網である、
    請求項３５に記載の装置。
37. 前記細孔が、繊維、ビーム、及び支柱のうちの少なくとも１つの間に形成される、
    請求項３６に記載の装置。
38. 前記シェルが、放射線不透過性材料を含む、
    請求項３５に記載の装置。
39. 周辺に沿って複数の可視化マーカ係合特徴部を更に備え、それによって、前記複数の可視化マーカが、複数の異なる配置で前記基準マーカ装置に取り外し可能に固定され得る、
    請求項３５に記載の装置。
    

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