JP2023519315A - 気管支肺異形成症の発症リスクを予測するためのシステムおよび方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、乳児の気管支肺異形成症（ＢＰＤ）発症リスクを予測するためのコンピュータ実装方法に関し、本方法は、ａ．臨床データ；ｂ．肺成熟度データ、およびｃ．胃吸引物（ＧＡＳ）データを含む、乳児のデータセットを取得するステップと、データセットを分析し、それによって分析データ結果を取得するステップと、分析データ結果に基づいて、乳児のＢＰＤ発症リスクを予測するステップと、を含む。【選択図】図１
Description
本開示は、コンピュータ実装方法、ＢＰＤを予測するための機械学習モデルの教師あり学習のための方法、および乳児の気管支肺異形成症（ＢＰＤ）発症リスクを予測するためのシステムに関する。
未熟児、特に妊娠２８週より前に生まれた乳児は、出生時に、ほとんど肺胞を有しない。存在している肺胞は、正常に機能するのに十分なほど成熟していない傾向があり、乳児は、呼吸を維持するために酸素による呼吸補助が必要になり得る。
典型的には、肺換気を行なう乳児が長時間の高酸素供給から離脱できない場合に、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）が疑われる。ＢＰＤには、様々な診断基準が存在するが、一般的には、患者が生後、長期間（ほとんどの場合多くは２８日間）酸素補給を必要とすることに依存する。この基準を満たす場合、典型的には、患者の胸部Ｘ線が撮影され、肺気腫、肺の瘢痕化、および無気肺など、ＢＰＤに特徴的な徴候の有無を調べる。
ＢＰＤの臨床的分類は、生後後期、典型的には、生後２８日目での酸素補給の評価に依存するが、生後８日目より前のステロイドの投与などの早期治療により、ＢＰＤの発症を防ぐことができることが知られている。しかし、この治療に伴うリスクは、利益を上回る可能性があり、治療は、疾患を確認後にのみ、好適な選択肢となる。そのため、ＢＰＤの発症を早期に予測することは、疾患の関連する短期的影響および長期的影響を両方とも軽減するのに役立ち得るため、重要な必要性がある。
ＢＰＤの発症を早期に予測することは、この疾患の効果的な介入にとって最も重要である。乳児のＢＰＤ発症リスクを評価するために、臨床スコアリングシステム、血漿プロテオーム分析、および血球計数（好中球とリンパ球との比率）など、様々な臨床的要因およびバイオマーカーが調査されている。
本発明者らは、胃吸引物（ＧＡＳ）データ、臨床データ、および肺成熟度データの分析によって、出生後早期にＢＰＤの発症を高い感度および特異率で予測できることを認識した。ＢＰＤの発症を早期に予測することにより、乳児の適切な治療を確実に行うことが可能になり、それによって、この疾患に関連する有意な死亡率および罹患率が低下する可能性がもたらされる。
したがって、本発明は、第１の態様において、乳児の気管支肺異形成症（ＢＰＤ）発症リスクを予測するためのコンピュータ実装方法に関し、この方法は、
ａ）
－臨床データ；
－肺成熟度データ；
－胃吸引物（ＧＡＳ）データを含む乳児のデータセットを取得するステップと：
ｂ）データセットを分析し、それによって、分析データ結果を取得するステップと；
ｃ）分析データ結果に基づいて、乳児のＢＰＤ発症リスクを予測するステップと、を含む。
ａ）
－臨床データ；
－肺成熟度データ；
－胃吸引物（ＧＡＳ）データを含む乳児のデータセットを取得するステップと：
ｂ）データセットを分析し、それによって、分析データ結果を取得するステップと；
ｃ）分析データ結果に基づいて、乳児のＢＰＤ発症リスクを予測するステップと、を含む。
ＧＡＳデータは、好ましくは、分光データ、例えば中赤外分光データとして提供される。ＧＡＳデータの好ましいスペクトルは、９００～３４００ｃｍ－１の範囲の波長、例えば、９００～１８００ｃｍ－１の範囲および２８００～３４００ｃｍ－１の範囲を含む。ＦＴＩＲスペクトルデータ、例えば、ＢＰＤの発症を示すスペクトル線での測定データを選択し、データセットの追加データと共に、乳児におけるＢＰＤの発症を予測するための基礎を形成することができる。
第２に、データセットは、在胎週数および／または出生時体重など、ＢＰＤの発症に関連するマーカーを含む臨床データを含み得る。
第３に、データセットは、肺の成熟度を示す肺成熟度データをさらに含んでもよい。好ましくは、肺成熟度データは、乳児がサーファクタント治療を受けているかまたは受けるかの二値（＋／－）の形態で提供される。
サーファクタント治療（サーファクタント補充療法）は、例えば、肺胞が互いに接着しないようにするために、ＲＤＳの乳児に対して行うことができ、ほとんどの場合、乳児の呼吸を助けるために補助酸素または人工呼吸器と組み合わせて投与される。
さらなる態様では、本発明は、対象（例えば乳児）が、ＢＰＤを発症するリスクがあるかを出生後早期に予測するための機械学習モデルの教師あり学習のための方法に関する。好ましくは、この方法は、出生直後の複数の乳児の情報を含むデータセットを取得することを含む。その後、機械学習モデルは、乳児がＢＰＤを有していたか、またはＢＰＤを発症したかに関する情報を含む結果データと共に、このデータセットに基づいて学習され得る。データセットは、好ましくは、臨床データ、肺成熟度データおよび／またはＧＡＳデータを含む。
本発明者らが示すとおり、出生直後にＢＰＤを発症する乳児の胃吸引物と、ＢＰＤを発症しない乳児の胃吸引物とは区別される。実際、主に胎児の肺で生成される胃吸引物は、胎児の肺生化学の非常に詳細なデジタル指紋となり、これは、ＢＰＤの発症を予測するために使用され得る。
本開示の一実施形態では、結果データに基づいて人工知能（ＡＩ）モデルを学習させて、胃吸引測定のデータ点またはスペクトル線を選択する。ここで、データ点またはスペクトル線は、ＢＰＤを発症する乳児とＢＰＤを発症しない乳児とをもっとも正確に区別するように選択する。そのため、機械学習モデルの学習には、胃吸引物の関連分子およびバイオマーカーの先験的知識は不要であり得る。学習は、ＡＩモデルの教師あり学習であり得る。
さらに別の態様では、本発明は、出生後早期に乳児がＢＰＤを発症するリスクがあるかを予測するためのシステムに関し、本システムは、メモリと、処理ユニットと、を備え、処理ユニットは、本明細書に開示の方法で、コンピュータ実装方法を実施するように構成されている。好ましくは、本システムは、分光計など、分光測定データを取得するための少なくとも１つの分光測定ユニットをさらに備える。
第１の態様では、本開示は、乳児の気管支肺異形成症（ＢＰＤ）発症リスクを予測するためのコンピュータ実装方法に関する。この方法は、乳児のデータセットを取得するステップであって、データセットが、臨床データ、肺成熟度データ；および胃吸引（ＧＡＳ）データを含む、ステップと、データセットを分析し、これによって分析データ結果を取得するステップと、分析データ結果に基づいて、乳児がＢＰＤを発症するリスクを予測するステップと、を含む。
本開示の好ましい実施形態では、分析データ結果は、学習済み機械学習モデルによってデータセットを分析することによって得られる。これにより、分析を実行するためにヒトの介入を必要とすることなく、学習済み機械学習モデルを学習データなどの新しいデータに基づいて継続的に最適化させ得る。
早産としても公知である早期出産は、通常の約４０週ではなく、在胎週数３７週未満での新生児の出生である。したがって、本開示のさらに好ましい実施形態では、乳児は、妊娠３７週が完了する前に出生した乳児などの早産児である。しかし、乳児は、在胎週数３５週未満、またはさらには在胎週数３０週未満など、妊娠の早期段階で生まれる場合がある。ＢＰＤの発症リスクは、在胎週数が少ないほど高くなる。
この相関関係の原因は、早期出生児の肺が未発達であり得ることである。一般に、月経後週数（ＰＭＡ）約１６～２６週で、肺胞および肺の毛細血管が形成される。ＰＭＡ約２６週後、嚢は、サイズが成長し、約３２週で肺胞が発達する。それにより、早産は、未発達の肺に関連している可能性があり、在胎週数が短いほど肺が未発達であることを意味する。在胎週数が２８週以下の生存乳児におけるＢＰＤの発生率は、過去数十年にわたって約４０％で比較的安定している。
現在開示されている方法の重要な利点は、ＢＰＤの発症の早期予測を可能にすることである。したがって、本開示の一実施形態では、データセットは、出生後４８時間以内、より好ましくは出生後３６時間以内、最も好ましくは出生後２４時間以内、例えば、出生時に取得されたデータを含むかまたはそれらからなる。データセットのデータを取得できる時期が早ければ早いほど、乳児におけるＢＰＤ発症の予測を早期に行うことができ、その結果、標的となる介入を早期に開始することができ、結果を有意に改善する可能性を有する。早期介入は、サーファクタントおよび新規薬剤、および／または呼吸器様式による、防止的および標的化予防的、治療的介入を含み得る。ＢＰＤの治療的療法および予防的療法のための様々な方策が、当業者において公知である。
ＧＡＳデータ
本開示の一実施形態では、ＧＡＳデータは、例えば中赤外分光データなどの分光データから導出される、例えば、それらを含むかまたはそれらからなる。ＧＡＳデータは、９００～３４００ｃｍ－１、例えば、９００～１８００ｃｍ－１および２８００～３４００ｃｍ－１のスペクトルにおける分光データから導出され得るかまたは分光データを含み得る。例えば、ＦＴＩＲ分光法によるＧＡＳの分光測定により、胎児の肺生化学の非常に詳細なデジタル指紋を導出することができる。これにより、ＧＡＳデータは、ＦＴＩＲスペクトル波長および／または吸収強度を含むことができ、他のマーカーと組み合わせて、ＢＰＤの予測のために評価してもよい。胎児肺生化学の非常に詳細なデジタル指紋は、少なくとも部分的には、胎児肺内で生成される流体を含むＧＡＳによるものである。
本開示の一実施形態では、ＧＡＳデータは、例えば中赤外分光データなどの分光データから導出される、例えば、それらを含むかまたはそれらからなる。ＧＡＳデータは、９００～３４００ｃｍ－１、例えば、９００～１８００ｃｍ－１および２８００～３４００ｃｍ－１のスペクトルにおける分光データから導出され得るかまたは分光データを含み得る。例えば、ＦＴＩＲ分光法によるＧＡＳの分光測定により、胎児の肺生化学の非常に詳細なデジタル指紋を導出することができる。これにより、ＧＡＳデータは、ＦＴＩＲスペクトル波長および／または吸収強度を含むことができ、他のマーカーと組み合わせて、ＢＰＤの予測のために評価してもよい。胎児肺生化学の非常に詳細なデジタル指紋は、少なくとも部分的には、胎児肺内で生成される流体を含むＧＡＳによるものである。
本開示の一実施形態では、ＧＡＳデータは、１つ以上の吸収スペクトルおよび／または１つ以上の透過スペクトルから導出される、例えば、それらを含むかまたはそれらからなる。ＧＡＳデータは、単一の分光測定から導出されたデータからなり得る、またはＧＡＳデータは、複数の分光測定から導出されたデータを含み得る。さらに、異なる種類の体液に対して複数回の測定が実施されてもよい。本開示の好ましい実施形態では、ＧＡＳデータは、前処理されたＧＡＳサンプルなどのＧＡＳサンプルの測定から導出される。
分光測定
本開示の好ましい実施形態では、ＧＡＳデータは、分光データから得られる。分光データは、ＧＡＳサンプル（複数可）の分光分析によって取得され得る。分光データは、中赤外領域（３２００－９００ｃｍ－１）におけるＧＡＳサンプルの吸収を反映し得る。
本開示の好ましい実施形態では、ＧＡＳデータは、分光データから得られる。分光データは、ＧＡＳサンプル（複数可）の分光分析によって取得され得る。分光データは、中赤外領域（３２００－９００ｃｍ－１）におけるＧＡＳサンプルの吸収を反映し得る。
ＧＡＳデータは、好ましくは、ＧＡＳサンプルの測定から導出される。ＧＡＳサンプルは、好ましくは、胃吸引物を含むかまたは胃吸引物からなる。代替的にはまたは追加的には、ＧＡＳサンプルは、咽頭分泌物（例えば、下咽頭分泌物または口腔咽頭分泌物）および羊水、またはそれらの組み合わせなどの他の体液を含むかまたはそれらからなり得る。好ましくは、分析／測定中、ＧＡＳサンプル（複数可）は、実質的に乾燥している。
前処理
本開示の一実施形態では、ＧＡＳサンプルは、分光分析前に、好ましくは、非侵襲的に前処理される。ＧＡＳサンプルの前処理は、例えば、沈殿物を形成するために遠心分離すること、および上澄みを廃棄することを含むかまたはそれらからなり得る。代替的にまたは追加的に、前処理は、保存、好ましくは約４℃などの低温保存を含み得る。
本開示の一実施形態では、ＧＡＳサンプルは、分光分析前に、好ましくは、非侵襲的に前処理される。ＧＡＳサンプルの前処理は、例えば、沈殿物を形成するために遠心分離すること、および上澄みを廃棄することを含むかまたはそれらからなり得る。代替的にまたは追加的に、前処理は、保存、好ましくは約４℃などの低温保存を含み得る。
本開示の好ましい実施形態では、ＧＡＳデータおよび／または肺成熟度データは、胃吸引物（ＧＡＳ）、咽頭分泌物（例えば、下咽頭分泌物または口腔咽頭分泌物）、羊水またはＧＡＳなど、前処理された体液の測定から導出される。
体液の前処理は、例えば、細胞溶解、例えば低張溶液との混合、沈殿物を形成するための遠心分離、および好ましくはその後の上澄みの廃棄を含むかまたはそれらからなり得る。代替的にまたは追加的に、前処理は、保存、好ましくは約４℃、または融点未満などの低温保存を含んでもよい。
赤血球および他の細胞は、多くの場合、ＧＡＳ中に存在する。リン脂質測定を改善するためにこれらの源からのＧＡＳの汚染を減少させるために、Ｌ／Ｓの測定前に羊水またはＧＡＳを遠心分離し、その後沈殿物を廃棄することが以前は一般的な方法であった。しかし、この手順では、サーファクタントの量が減少するため、結果的に、肺成熟度の測定精度が低下することとなる。
代わりに、低張溶液との混合などによって体液の細胞が溶解している、ＧＡＳなどの体液の測定データなどの測定から肺成熟度データを導出することが好ましい。さらに好ましくは、溶解後の体液は、体液のＬＢが沈殿物を形成し、溶解した細胞の細胞断片および塩などの他の小さい成分が上澄み中に残存するように選択された回転遠心力（ＲＣＦ）および時間で遠心分離される。適切なＲＣＦおよび時間は、例えば、約４０００ｇおよび４分である。好ましくは、遠心分離後に上澄みを廃棄する。好ましくは、希釈され、遠心分離された体液の測定が、ＦＴＩＲ測定を含むことがさらに好ましい。したがって、ＦＴＩＲ測定は、肺成熟度を評価するためのＬＢ沈殿物の測定、例えば乾式透過ＦＴＩＲであってもよい。
スフィンゴミエリンは、典型的には、赤血球の外膜にまばらに存在する。したがって、分光法、例えばＦＴＩＲなどによる測定前に赤血球を効果的に除去することは、赤血球を除去しない場合と比較して、Ｌ／Ｓ値がわずかに増加し得る。結果として、対応するＬ／Ｓカットオフ値は、赤血球を除去しない場合と比較して、高くなり得る。
本開示の好ましい実施形態では、体液の前処理は、淡水などの水溶液などの低張液で希釈することを含む。淡水などの低浸透圧液体による希釈は、体液を低張状態にさらし、これにより、赤血球など、任意の存在する細胞を破裂させる。好ましくは、前処理は、希釈された体液の遠心分離をさらに含む。遠心分離は、好ましくは、溶解物（例えば、赤血球の破裂した膜）および溶液の他の小さい成分（例えば、タンパク質および／または塩）が、ＬＢが沈殿物を形成する間に上澄み中に到達するように、約４０００ｇで４分間など、相対的な遠心力および時間で実施される。これにより、上澄みでは、好ましくは、希釈され、遠心分離された体液の測定がＦＴＩＲ測定を含むことがさらに好ましい。したがって、ＦＴＩＲ測定は、肺成熟度を評価するためのＬＢ沈殿物の測定であってもよい。
ＧＡＳサンプルの取得
本開示の好ましい実施形態では、ＧＡＳサンプルは、非侵襲的に取得されたものである。本開示のさらなる実施形態では、ＧＡＳサンプルは、栄養チューブ、例えば、シリンジまたは吸引カテーテルを通して、ＧＡＳを置換する手段と組み合わせた栄養チューブによって、乳児から収集されている。ＧＡＳは、例えば、シリンジに取り付けられた栄養チューブまたは気管吸引セットに接続された吸引カテーテルを使用して、収集され得る。栄養チューブまたは吸引カテーテルは、呼吸安定化のためのｎＣＰＡＰまたは蘇生のための挿管を確立させている間、通常どおりに配置させ得る。
本開示の好ましい実施形態では、ＧＡＳサンプルは、非侵襲的に取得されたものである。本開示のさらなる実施形態では、ＧＡＳサンプルは、栄養チューブ、例えば、シリンジまたは吸引カテーテルを通して、ＧＡＳを置換する手段と組み合わせた栄養チューブによって、乳児から収集されている。ＧＡＳは、例えば、シリンジに取り付けられた栄養チューブまたは気管吸引セットに接続された吸引カテーテルを使用して、収集され得る。栄養チューブまたは吸引カテーテルは、呼吸安定化のためのｎＣＰＡＰまたは蘇生のための挿管を確立させている間、通常どおりに配置させ得る。
臨床データ
本開示の一実施形態では、臨床データは、出生時体重、在胎週数、性別、乳児がＲＤＳと診断されているか否かの指標、およびＲＤＳの重症度（関連症例）、またはそれらの組み合わせなどのリストから選択されるデータを含むまたはこれらからなる。極度の未熟児および極度の低出生体重は、ＢＰＤのリスク因子として十分に確立されている。在胎週数および出生時体重は、ＢＰＤの発生率および疾患の重症度に反比例する。男乳児は、女乳児と比較して、高いＢＰＤ発症リスクを有することが知られている。ＢＰＤの追加の臨床マーカーは、例えば、Ｔｒｅｍｂａｔｈ ｅｔ ａｌ．「Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ Ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｙｓｐｌａｓｉａ」、Ｃｌｉｎ．Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．２０１３の概略に記載されているものとして公知である。
本開示の一実施形態では、臨床データは、出生時体重、在胎週数、性別、乳児がＲＤＳと診断されているか否かの指標、およびＲＤＳの重症度（関連症例）、またはそれらの組み合わせなどのリストから選択されるデータを含むまたはこれらからなる。極度の未熟児および極度の低出生体重は、ＢＰＤのリスク因子として十分に確立されている。在胎週数および出生時体重は、ＢＰＤの発生率および疾患の重症度に反比例する。男乳児は、女乳児と比較して、高いＢＰＤ発症リスクを有することが知られている。ＢＰＤの追加の臨床マーカーは、例えば、Ｔｒｅｍｂａｔｈ ｅｔ ａｌ．「Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ Ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｙｓｐｌａｓｉａ」、Ｃｌｉｎ．Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．２０１３の概略に記載されているものとして公知である。
肺成熟度データ
本開示の好ましい実施形態では、肺成熟度データは、乳児がサーファクタント治療を受けているもしくは受けるか、または受けないかを表す二値（＋／－）である。
本開示の好ましい実施形態では、肺成熟度データは、乳児がサーファクタント治療を受けているもしくは受けるか、または受けないかを表す二値（＋／－）である。
乳児がサーファクタント治療を受ける場合、治療は、理想的には、初回用量の投与によって可能なかぎり早く開始させる。好ましくは、生後１時間以内に投与する必要があるが、確実に生後２時間より前に投与する必要がある。乳児がまだ挿管されており、３０～４０％以上の酸素を必要とする場合は、４～１２時間以内に反復投与する必要がある。乳児が３０％未満の酸素を必要とする場合は、その後の投与は、一般に、行わない。典型的なサーファクタントとしては、特定の投与ガイドラインに関連するＳｕｒｖａｎｔａ、Ｉｎｆａｓｕｒｆ、およびＣｕｒｏｓｕｒｆが挙げられる。
本開示の代替的実施形態では、肺成熟度データは、体液、例えば、胃吸引物（ＧＡＳ）、咽頭分泌物（例えば、下咽頭分泌物または口腔咽頭分泌物）および羊水、またはそれらの組み合わせの測定から導出されるデータである。肺成熟度データは、肺成熟度試験、例えば、マイクロバブル安定性試験、ラメラ体数、および／または分光測定から導出され得る。好ましくは、現在開示されている実施形態では、肺成熟度データは、分光データであるか、または分光データから導出される。それにより、体液の測定は、好ましくは、非侵襲的な分光測定であり得る。
肺サーファクタントは、肺胞のＩＩ型肺細胞中で産生され、肺液と共にラメラ体（ＬＢ）として羊水およびＧＡＳ中に分泌される表面活性リポタンパク質複合体である。肺サーファクタントの主な脂質含有量は、ＤＰＰＣである。したがって、肺成熟度データは、レシチン、例えばジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、および／またはスフィンゴミエリンなどの表面活性肺リン脂質の含有量またはそれらの比率を反映し得る。肺成熟度データは、例えば、レシチン／スフィンゴミエリン比（Ｌ／Ｓ）を反映し得る。
本開示の一実施形態では、肺成熟度データは、肺成熟度の評価のために、中赤外分光データなどの分光データから導出される、例えば、それらを含むかまたはそれらからなる。分光データは、例えば、中赤外領域（３４００～９００ｃｍ－１）で記録されてもよい。例えば、ＦＴＩＲ分光計による。
本開示の一実施形態では、肺成熟度データは、カットオフ値に対する乳児の胎児肺成熟度に関連する１つ以上の測定値を含む。例えば、乳児の胎児肺成熟度に関連する測定値が、上記のカットオフ値を下回る（または上回る）場合、胎児肺未熟度（ＲＤＳなど）に関連する疾患のリスクが高くなることと関連し、上記のカットオフ値を上回る（または下回る）場合、測定値は、胎児肺未熟度に関連する疾患のリスクが低くなることと関連する。したがって、肺成熟度データは、測定値とカットオフ値との差、または測定値がカットオフ値を上回っているまたは下回っているかの情報を含んでもよい。カットオフ値は、適切な単位（例えば、モル（ｍｏｌｅ／ｍｏｌ））で約３、好ましくは約３．０５、例えば３．０５であり得る。カットオフ値は、Ｌ／Ｓ値であってもよい。
レシチン－スフィンゴミエリン比（Ｌ／ＳまたはＬ／Ｓ比）は、胎児肺未熟度を評価するための胎児羊水の検査である。肺は、肺中の肺胞の表面圧を低下させるためにサーファクタントを必要とする。これは、出生後に肺を拡張しようとする未熟児にとって特に重要である。
Ｌ／Ｓは、胎児肺成熟度のマーカーである。胎児の肺から羊水への肺分泌物の外向きの流れにより、スフィンゴミエリンがほぼ同じままで、レシチン濃度が有意に増加し始める在胎週数約３２～３３週まで、レシチンとスフィンゴミエリンとのレベルが等しく維持される。そのため、羊水のサンプルが高い比率を有する場合、これは、肺内のサーファクタントが多く、乳児が出生時に呼吸困難が少ないことを示している。
数学演算
本開示の一実施形態では、ＧＡＳデータは、人工知能（ＡＩ）モデルを分光データに適用することによって導出される。ＡＩモデルは、学習データ／結果データを使用して開発され得、関連分子およびバイオマーカーの先験的知識は不要である。
本開示の一実施形態では、ＧＡＳデータは、人工知能（ＡＩ）モデルを分光データに適用することによって導出される。ＡＩモデルは、学習データ／結果データを使用して開発され得、関連分子およびバイオマーカーの先験的知識は不要である。
本開示の一実施形態では、ＧＡＳデータは、分光データに数学演算を適用することによって導出される。
したがって、ＧＡＳデータは、分光データから数学的に導出させ得る。数学演算は、ノイズ除去、平滑化、バックグラウンドおよびベースライン補正、正規化（相対強度のスケールへの変換）、アライメント、ＮＩＲでの散乱などの散乱の補正、および／またはフィルタリングまたはそれらの組み合わせを含むことができる。したがって、ＧＡＳデータは、何らかの方法でプリプロセス処理させ得る。
一般に、信号のプリプロセス処理は、確率的測定ノイズから系統誤差の様々な原因（非線形機器応答、シフト問題、望ましくない化学的および物理的変動の干渉効果）に至るまでの望ましくない現象の寄与を補正および／または除去するために適用される。これらの操作は、ノイズ除去、平滑化、バックグラウンドおよびベースライン補正、正規化（相対強度のスケールへの変換）、アラインメント（水平シフトの除去）、および近赤外線での散乱の補正としても知られている。さらに、例えば、微分演算によって信号を変換することにより、正規化、ベースラインの除去、および部分的なバンドのデコンボリューションを暗示的に達成できる。水平シフトの除去に関する限り、ミスアライメントの除去を補助し得るいくつかのアルゴリズムが提案されている。
測定データを同じデータのより良いバージョンに数学的に変換するように作用して、いくつかの望ましくない種類の変動を除外する様々なフィルタリング方法が知られており、モデルベースの方法では、フィルタリングに関連する数学的パラメータの統計的推定値も取得されるため、フィルタリングにより除去された情報が失われないように、より明確な数学的モデルに基づいて、より良いバージョンが取得される。
ノイズ除去／平滑化、すなわち情報が得られない高周波変動の除去に最もよく使用されるフィルタリング方法には、移動平均および多項式Ｓａｖｉｔｓｋｙ－Ｇｏｌａｙフィルタリングがあり、これらは、ノイズ（単調関数の和）と比較して、信号が平滑であるという仮定に基づいて機能し、ノイズは、主に無相関であり、マイルドな方法によって除去される。あるいは、周波数（フーリエ変換）またはウェーブレット（ウェーブレット変換）ドメインで高周波成分を除去してもよい。
したがって、本開示の一実施形態では、数学演算は、一次導関数を含むか、または一次導関数からなる。代替的または追加的に、数学演算は、Ｓａｖｉｔｚｋｙ－Ｇｏｌａｙアルゴリズムなどのベースライン補正アルゴリズムを含み得るか、またはそれからなり得る。
本開示の一実施形態では、数学演算は、測定スペクトルの所定の波数において、測定データを選択することを含むか、または選択することからなる。好ましくは、測定スペクトルの所定の波数は、乳児がＢＰＤを発症するか否かを予測するために重要である。それにより、所定の波数における測定データは、乳児がＢＰＤを発症する、例えば、そのリスクがあるかを示し得る。好ましくは、所定の波数は、所定の波数に対応する測定データが、ＢＰＤを発症する乳児とＢＰＤを発症しない乳児との差、好ましくは統計的有意差を示すように選択される。例えば、ＢＰＤの予測に統計的に関連のある波数、所定の波数を取得するために、乳児がＢＰＤを発症しているか否かが分かっている、出生初期に取得された乳児のデータに統計的検定を適用することができる。これにより、結果が既知である学習セットと見なすことができ、ＢＰＤを予測するための関連する波数を取得することができる。好ましくは、そのような学習セットは、その差が確実に統計的に有意であるようにするために十分に大きいものである。このような統計的検定は、例えば、両側ｐ値＜０．０５など、対応のあるＣｏｘ－Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定であってもよい。
本開示の一実施形態では、数学演算は、部分最小二乗分析または多変量データ分析のための他の方法を含むかまたはそれらからなる。ＰＬＳはさらに、線形判別分析など、他の分類技術と組み合わせて使用してもよい。
本開示の一実施形態では、ＧＡＳデータは、（非侵襲的に）ＧＡＳサンプルを取得することと、（任意により）ＧＡＳサンプルを保存することと、（任意により）ＧＡＳサンプルを前処理することと、分光法、例えば、中赤外分光法により、ＧＡＳサンプルを分析／測定することにより、分光データを取得することと、（任意により）１つ以上の数学演算を分光データに適用することと、を含むプロセスによって取得される。これにより、ＧＡＳデータは、ＧＡＳサンプルの分光測定から導出される。
疾患
本開示の一実施形態では、ＢＰＤは、生後特定の日数（例えば、生後２８日目）における、酸素補給を必要とするものとして定義される。あるいは、ＢＰＤは、２０００年６月以降のＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｉｌｄ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＮＩＣＨＤ）の定義に従って定義することができ、これには、出生後週齢またはＰＭＡのいずれかに基づいて、ＢＰＤを軽度、中等度、または重度に分類する重症度ベースの定義を含む。したがって、軽度のＢＰＤは、最初の２８日間、酸素補給（Ｏ２）が必要であるとして定義されるが、ＰＭＡ３６週または退院時には必要としない。中等度のＢＰＤでは、最初の２８日間、Ｏ２を必要とすることに加えて、ＰＭＡ３６週には、３０％未満のＯ２による治療を必要とする。重度のＢＰＤでは、最初の２８日間、Ｏ２を必要とすることに加えて、ＰＭＡ３６週には、３０％以上のＯ２および／または陽圧を必要とする。他の定義、例えば、生理学的定義が存在する。
本開示の一実施形態では、ＢＰＤは、生後特定の日数（例えば、生後２８日目）における、酸素補給を必要とするものとして定義される。あるいは、ＢＰＤは、２０００年６月以降のＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｉｌｄ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＮＩＣＨＤ）の定義に従って定義することができ、これには、出生後週齢またはＰＭＡのいずれかに基づいて、ＢＰＤを軽度、中等度、または重度に分類する重症度ベースの定義を含む。したがって、軽度のＢＰＤは、最初の２８日間、酸素補給（Ｏ２）が必要であるとして定義されるが、ＰＭＡ３６週または退院時には必要としない。中等度のＢＰＤでは、最初の２８日間、Ｏ２を必要とすることに加えて、ＰＭＡ３６週には、３０％未満のＯ２による治療を必要とする。重度のＢＰＤでは、最初の２８日間、Ｏ２を必要とすることに加えて、ＰＭＡ３６週には、３０％以上のＯ２および／または陽圧を必要とする。他の定義、例えば、生理学的定義が存在する。
使用するＢＰＤの定義に関係なく、ＢＰＤの分類が行われるまでには一定の時間が必要とされる。これにより、ＢＰＤのリスクがある未熟児の治療法を特定することが困難になる。妊娠２３週で出生し、月経後週数３４週で人工呼吸器を必要とする乳児は、ＢＰＤを発症する可能性があり、これは、３６週での酸素療法として定義される。その乳児は、短期結果を改善する方策の恩恵を受け得るが、ＢＰＤ発生率が低下することはない。
ＭＬモデル
本開示の好ましい実施形態では、分析データ結果は、学習済み機械学習モデルによってデータセットを分析することによって得られる。学習済み機械学習モデルは、教師あり学習モデルであることが好ましく、あるいは、教師あり学習モデルおよび教師なし学習モデルであってもよい。
本開示の好ましい実施形態では、分析データ結果は、学習済み機械学習モデルによってデータセットを分析することによって得られる。学習済み機械学習モデルは、教師あり学習モデルであることが好ましく、あるいは、教師あり学習モデルおよび教師なし学習モデルであってもよい。
本開示の一実施形態では、学習済みモデルは、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、回帰モデル、人工ニューラルネットワーク、決定木、遺伝的アルゴリズム、ベイジアンネットワーク、またはそれらの組み合わせを含むリストから選択される。
本開示の一実施形態では、予測は、ＢＰＤの任意の定義によるＢＰＤの発症など、乳児がＢＰＤを発症するリスクのパーセンテージを含むかまたはそれからなる。あるいは、予測は、ＢＰＤの重症度、例えば、軽度のＢＰＤ、中等度のＢＰＤ、または重度のＢＰＤを予測することをさらに含んでもよい。それにより、モデルは、乳児におけるＢＰＤの発症を予測し、追加的にまたは代替的に、ＢＰＤの重症度を予測し得る。ＢＰＤの重症度を予測することは、ＢＰＤのＮＩＣＨＤ定義、またはＢＰＤの任意の他の重症度に基づく分類システムに従って、乳児におけるＢＰＤの重症度を予測することを含み得る。
本開示の一実施形態では、予測の感度は、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％である。
本開示の一実施形態では、予測の特異率は、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％である。
本開示の一実施形態では、予測の特異率および感度は、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％である。
さらなる態様では、本開示は、本明細書の他の場所で開示されるように、乳児におけるＢＰＤの発症を予測するための機械学習モデルの使用に関する。
さらに別の態様では、本開示は、乳児が出生後早期にＢＰＤを発症するか否かを予測するためのシステムに関し、本システムは、
ａ）メモリと、
ｂ）プロセス処理ユニットと、を備え、プロセス処理ユニットは、本明細書の別の場所で開示されているとおり、乳児におけるＢＰＤの発症を予測する方法を実行するように構成され、かつ／または、本明細書の別の場所で開示されているとおり、乳児におけるＢＰＤの発症を予測するための機械学習モデルの学習を実施するように構成されている。
ａ）メモリと、
ｂ）プロセス処理ユニットと、を備え、プロセス処理ユニットは、本明細書の別の場所で開示されているとおり、乳児におけるＢＰＤの発症を予測する方法を実行するように構成され、かつ／または、本明細書の別の場所で開示されているとおり、乳児におけるＢＰＤの発症を予測するための機械学習モデルの学習を実施するように構成されている。
本開示の一実施形態では、システムは、分光計など、分光測定データを取得するための少なくとも１つの分光測定ユニットを備える。好ましくは、システムは、ＧＡＳデータを取得するように構成されている。システムは、好ましくは、ＦＴＩＲ分光計を備える。
本開示の一実施形態では、システムは、携帯型および／またはベッドサイドシステムである。現在開示されているシステムの利点は、システムが分娩室またはその近くに存在し得るため、出生後早期にＢＰＤの予測を取得することが可能になる。
学習
本開示はさらに、対象（例えば乳児）が気管支肺異形成症（ＢＰＤ）に罹患しているかまたは発症するかを出生後早期に予測するための機械学習モデルの教師あり学習のための方法に関し、この方法は、出生直後の複数の乳児の情報、臨床データ；肺成熟度データ；および胃吸引（ＧＡＳ）データを含むデータセットを取得することと；乳児がＢＰＤを有していた、またはＢＰＤを発症したかに関連する情報を含むかまたはそれらからなる結果データを取得することと；乳児のデータセットおよび結果データに基づいて、教師あり学習によって機械学習モデルを学習させ、対象がＢＰＤに罹患している、および／またはＢＰＤを発症するかを出生後早期に予測することと、を含む。
本開示はさらに、対象（例えば乳児）が気管支肺異形成症（ＢＰＤ）に罹患しているかまたは発症するかを出生後早期に予測するための機械学習モデルの教師あり学習のための方法に関し、この方法は、出生直後の複数の乳児の情報、臨床データ；肺成熟度データ；および胃吸引（ＧＡＳ）データを含むデータセットを取得することと；乳児がＢＰＤを有していた、またはＢＰＤを発症したかに関連する情報を含むかまたはそれらからなる結果データを取得することと；乳児のデータセットおよび結果データに基づいて、教師あり学習によって機械学習モデルを学習させ、対象がＢＰＤに罹患している、および／またはＢＰＤを発症するかを出生後早期に予測することと、を含む。
本開示の一実施形態では、対象および／または乳児は、妊娠３７週が完了する前に出生したなどの早産児である。本開示の好ましい実施形態では、乳児は、妊娠３７週が完了する前に出生した乳児などの早産児である。早産としても公知である早期出産は、通常の約４０週ではなく、在胎週数３７週未満での新生児の出生である。しかし、乳児は、在胎週数３５週未満、またはさらには在胎週数３０週未満など、妊娠の早期段階で生まれる場合がある。ＢＰＤの発症リスクは、在胎週数が少ないほど高くなる。
データセットは、出生時など、出生後２４時間以内に取得されたデータを含むかまたはこのデータからなることが好ましい。乳児でのＢＰＤの発症予測を早く行うほど、標的とする介入を早期に開始でき、結果を有意に改善する可能性を有する。早期介入は、サーファクタントおよび新規薬剤、および／または呼吸器様式による、防止的および標的化予防的、治療的介入を含み得る。ＢＰＤの治療的療法および予防的療法のための様々な戦略が、当業者において公知である。
ＧＡＳデータ
本開示の一実施形態では、ＧＡＳデータは、例えば中赤外分光データなどの分光データから導出される、例えば、それらを含むかまたはそれらからなる。ＧＡＳデータは、例えば、９００～３４００ｃｍ－１、例えば、９００～１８００ｃｍ－１および２８００～３４００ｃｍ－１のスペクトルにおける分光データから導出され得るかまたは分光データを含み得る。例えば、ＦＴＩＲ分光法によるＧＡＳの分光測定により、典型的には、胎児の肺生化学の非常に詳細なデジタル指紋を導出することができる。これにより、ＧＡＳデータは、ＦＴＩＲスペクトル波長および／または吸収強度を含むことができ、他のマーカーと組み合わせて、ＢＰＤの予測のために評価してもよい。
本開示の一実施形態では、ＧＡＳデータは、例えば中赤外分光データなどの分光データから導出される、例えば、それらを含むかまたはそれらからなる。ＧＡＳデータは、例えば、９００～３４００ｃｍ－１、例えば、９００～１８００ｃｍ－１および２８００～３４００ｃｍ－１のスペクトルにおける分光データから導出され得るかまたは分光データを含み得る。例えば、ＦＴＩＲ分光法によるＧＡＳの分光測定により、典型的には、胎児の肺生化学の非常に詳細なデジタル指紋を導出することができる。これにより、ＧＡＳデータは、ＦＴＩＲスペクトル波長および／または吸収強度を含むことができ、他のマーカーと組み合わせて、ＢＰＤの予測のために評価してもよい。
本開示の一実施形態では、結果データに基づいてＡＩモデルを学習させて、胃吸引測定のデータ点またはスペクトル線を選択する。ここで、データ点またはスペクトル線は、ＢＰＤを発症する乳児とＢＰＤを発症しない乳児とをもっとも正確に区別するように選択する。そのため、機械学習モデルの学習には、胃吸引物の関連分子およびバイオマーカーの先験的知識は不要であり得る。
本開示の一実施形態では、ＧＡＳデータは、１つ以上の吸収スペクトルおよび／または１つ以上の透過スペクトルから導出される、例えば、それらを含むかまたはそれらからなる。ＧＡＳデータは、単一の分光測定から導出されたデータからなり得る、またはＧＡＳデータは、複数の分光測定から導出されたデータを含み得る。さらに、異なる種類の体液に対して複数回の測定が実施されてもよい。本開示の好ましい実施形態では、ＧＡＳデータは、前処理されたＧＡＳサンプルなどのＧＡＳサンプルの測定から導出される。
分光測定
本開示の好ましい実施形態では、ＧＡＳデータは、分光データから得られる。分光データは、ＧＡＳサンプル（複数可）の分光分析によって取得され得る。分光データは、中赤外領域（３２００～９００ｃｍ－１）におけるＧＡＳサンプルの吸収を反映し得る。
本開示の好ましい実施形態では、ＧＡＳデータは、分光データから得られる。分光データは、ＧＡＳサンプル（複数可）の分光分析によって取得され得る。分光データは、中赤外領域（３２００～９００ｃｍ－１）におけるＧＡＳサンプルの吸収を反映し得る。
ＧＡＳデータは、好ましくは、ＧＡＳサンプルの測定から導出される。ＧＡＳサンプルは、好ましくは、胃吸引物を含むかまたは胃吸引物からなる。代替的にはまたは追加的には、ＧＡＳサンプルは、咽頭分泌物（例えば、下咽頭分泌物または口腔咽頭分泌物）および羊水、またはそれらの組み合わせなどの他の体液を含むかまたはそれらからなり得る。好ましくは、分析／測定中、ＧＡＳサンプル（複数可）は、実質的に乾燥している。
前処理
本開示の一実施形態では、ＧＡＳサンプルは、分光分析前に、好ましくは、非侵襲的に前処理される。ＧＡＳサンプルの前処理は、例えば、沈殿物を形成するために遠心分離すること、および上澄みを廃棄することを含むかまたはそれらからなり得る。代替的にまたは追加的に、前処理は、保存、好ましくは約４℃などの低温保存を含み得る。
本開示の一実施形態では、ＧＡＳサンプルは、分光分析前に、好ましくは、非侵襲的に前処理される。ＧＡＳサンプルの前処理は、例えば、沈殿物を形成するために遠心分離すること、および上澄みを廃棄することを含むかまたはそれらからなり得る。代替的にまたは追加的に、前処理は、保存、好ましくは約４℃などの低温保存を含み得る。
本開示の好ましい実施形態では、ＧＡＳデータおよび／または肺成熟度データは、胃吸引物（ＧＡＳ）、咽頭分泌物（例えば、下咽頭分泌物または口腔咽頭分泌物）、羊水またはＧＡＳなど、前処理された体液の測定から導出される。
体液の前処理は、例えば、細胞溶解、例えば低張溶液との混合、沈殿物を形成するための遠心分離、および好ましくはその後の上澄みの廃棄を含むかまたはそれらからなり得る。代替的にまたは追加的に、前処理は、保存、好ましくは約４℃、または融点未満などの低温保存を含んでもよい。
赤血球および他の細胞は、多くの場合、ＧＡＳ中に存在する。リン脂質測定を改善するためにこれらの源からのＧＡＳの汚染を減少させるために、Ｌ／Ｓの測定前に羊水またはＧＡＳを遠心分離し、その後沈殿物を廃棄することが以前は一般的な方法であった。しかし、この手順では、サーファクタントの量が減少するため、結果的に、肺成熟度の測定精度が低下することとなる。
代わりに、低張溶液との混合などによって体液の細胞が溶解している、ＧＡＳなどの体液の測定データなどの測定から肺成熟度データを導出することが好ましい。さらに好ましくは、溶解後の体液は、体液のＬＢが沈殿物を形成し、溶解した細胞の細胞断片および塩などの他の小さい成分が上澄み中に残存するように選択された回転遠心力（ＲＣＦ）および時間で遠心分離される。適切なＲＣＦおよび時間は、例えば、約４０００ｇおよび４分である。好ましくは、遠心分離後に上澄みを廃棄する。好ましくは、希釈され、遠心分離された体液の測定が、ＦＴＩＲ測定を含むことがさらに好ましい。したがって、ＦＴＩＲ測定は、肺成熟度を評価するためのＬＢ沈殿物の測定、例えば乾式透過ＦＴＩＲであってもよい。
スフィンゴミエリンは、典型的には、赤血球の外膜にまばらに存在する。したがって、分光法、例えばＦＴＩＲなどによる測定前に赤血球を効果的に除去することは、赤血球を除去しない場合と比較して、Ｌ／Ｓ値がわずかに増加し得る。結果として、対応するＬ／Ｓカットオフ値は、赤血球を除去しない場合と比較して、高くなり得る。
本開示の好ましい実施形態では、体液の前処理は、淡水などの水溶液などの低張液で希釈することを含む。淡水などの低浸透圧液体による希釈は、体液を低張状態にさらし、これにより、赤血球など、任意の存在する細胞を破裂させる。好ましくは、前処理は、希釈された体液の遠心分離をさらに含む。遠心分離は、好ましくは、溶解物（例えば、赤血球の破裂した膜）および溶液の他の小さい成分（例えば、タンパク質および／または塩）が、ＬＢが沈殿物を形成する間に上澄み中に到達するように、約４０００ｇで４分間など、相対的な遠心力および時間で実施される。これにより、上澄みでは、好ましくは、希釈され、遠心分離された体液の測定が、ＦＴＩＲ測定を含むことがさらに好ましい。したがって、ＦＴＩＲ測定は、肺成熟度を評価するためのＬＢ沈殿物の測定であってもよい。
ＧＡＳサンプルの取得
本開示の好ましい実施形態では、ＧＡＳサンプルは、非侵襲的に取得されたものである。本開示のさらなる実施形態では、ＧＡＳサンプルは、栄養チューブ、例えば、シリンジまたは吸引カテーテルを通して、ＧＡＳを置換する手段と組み合わせた栄養チューブによって、乳児から収集されている。ＧＡＳは、例えば、シリンジに取り付けられた栄養チューブまたは気管吸引セットに接続された吸引カテーテルを使用して、収集され得る。栄養チューブまたは吸引カテーテルは、呼吸安定化のためのｎＣＰＡＰまたは蘇生のための挿管を確立させている間、通常どおりに配置させ得る。
本開示の好ましい実施形態では、ＧＡＳサンプルは、非侵襲的に取得されたものである。本開示のさらなる実施形態では、ＧＡＳサンプルは、栄養チューブ、例えば、シリンジまたは吸引カテーテルを通して、ＧＡＳを置換する手段と組み合わせた栄養チューブによって、乳児から収集されている。ＧＡＳは、例えば、シリンジに取り付けられた栄養チューブまたは気管吸引セットに接続された吸引カテーテルを使用して、収集され得る。栄養チューブまたは吸引カテーテルは、呼吸安定化のためのｎＣＰＡＰまたは蘇生のための挿管を確立させている間、通常どおりに配置させ得る。
臨床データ
本開示の一実施形態では、臨床データは、出生時体重、在胎週数、性別、乳児がＲＤＳと診断されているか否かの指標、およびＲＤＳの重症度（関連症例）、またはそれらの組み合わせなどのリストから選択されるデータを含むまたはこれらからなる。極度の未熟児および極度の低出生体重は、ＢＰＤのリスク因子として特定されている。在胎週数および出生時体重は、ＢＰＤの発生率および疾患の重症度に反比例する。男乳児は、女乳児と比較して、高いＢＰＤ発症リスクを有することが知られている。ＢＰＤの追加の臨床マーカーは、例えば、Ｔｒｅｍｂａｔｈ ｅｔ ａｌ．「Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ Ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｙｓｐｌａｓｉａ」、Ｃｌｉｎ．Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．２０１３に概説されているものとして公知である。
本開示の一実施形態では、臨床データは、出生時体重、在胎週数、性別、乳児がＲＤＳと診断されているか否かの指標、およびＲＤＳの重症度（関連症例）、またはそれらの組み合わせなどのリストから選択されるデータを含むまたはこれらからなる。極度の未熟児および極度の低出生体重は、ＢＰＤのリスク因子として特定されている。在胎週数および出生時体重は、ＢＰＤの発生率および疾患の重症度に反比例する。男乳児は、女乳児と比較して、高いＢＰＤ発症リスクを有することが知られている。ＢＰＤの追加の臨床マーカーは、例えば、Ｔｒｅｍｂａｔｈ ｅｔ ａｌ．「Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ Ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｙｓｐｌａｓｉａ」、Ｃｌｉｎ．Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．２０１３に概説されているものとして公知である。
肺成熟度データ
本開示の好ましい実施形態では、肺成熟度データは、乳児がサーファクタント治療を受けているもしくは受けるか、または受けないかを表す二値（＋／－）である。
本開示の好ましい実施形態では、肺成熟度データは、乳児がサーファクタント治療を受けているもしくは受けるか、または受けないかを表す二値（＋／－）である。
乳児がサーファクタント治療を受ける場合、治療は、理想的には、初回用量の投与によって可能なかぎり早く開始させる。好ましくは、生後１時間以内に投与する必要があるが、確実に生後２時間より前に投与する必要がある。乳児がまだ挿管されており、３０～４０％以上の酸素を必要とする場合は、４～１２時間以内に反復投与する必要がある。乳児が３０％未満の酸素を必要とする場合は、その後の投与は、一般に、行わない。典型的なサーファクタントとしては、特定の投与ガイドラインに関連するＳｕｒｖａｎｔａ、Ｉｎｆａｓｕｒｆ、およびＣｕｒｏｓｕｒｆが挙げられる。
本開示の代替的実施形態では、肺成熟度データは、体液、例えば、胃吸引物（ＧＡＳ）、咽頭分泌物（例えば、下咽頭分泌物または口腔咽頭分泌物）および羊水、またはそれらの組み合わせの測定から導出されるデータである。肺成熟度データは、肺成熟度試験、例えば、マイクロバブル安定性試験、ラメラ体数、および／または分光測定から導出され得る。好ましくは、現在開示されている実施形態では、肺成熟度データは、分光データであるか、または分光データから導出される。それにより、体液の測定は、好ましくは、非侵襲的な分光測定であり得る。
肺サーファクタントは、肺胞のＩＩ型肺細胞中で産生され、肺液と共にラメラ体（ＬＢ）として羊水およびＧＡＳ中に分泌される表面活性リポタンパク質複合体である。肺サーファクタントの主な脂質含有量は、ＤＰＰＣである。したがって、肺成熟度データは、レシチン、例えばジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、および／またはスフィンゴミエリンなどの表面活性肺リン脂質の含有量またはそれらの比率を反映し得る。肺成熟度データは、例えば、レシチン／スフィンゴミエリン比（Ｌ／Ｓ）を反映し得る。
本開示の一実施形態では、肺成熟度データは、肺成熟度の評価のために、中赤外分光データなどの分光データから導出される、例えば、それらを含むかまたはそれらからなる。分光データは、例えば、中赤外領域（３４００～９００ｃｍ－１）で記録されてもよい。例えば、ＦＴＩＲ分光計による。
本開示の一実施形態では、肺成熟度データは、カットオフ値に対する乳児の胎児肺成熟度に関連する１つ以上の測定値を含む。例えば、乳児の胎児肺成熟度に関連する測定値が、上記のカットオフ値を下回る（または上回る）場合、胎児肺未熟度（ＲＤＳなど）に関連する疾患のリスクが高くなることと関連し、上記のカットオフ値を上回る（または下回る）場合、測定値は、胎児肺未熟度に関連する疾患のリスクが低くなることと関連する。したがって、肺成熟度データは、測定値とカットオフ値との差、または測定値がカットオフ値を上回っているまたは下回っているかの情報を含んでもよい。カットオフ値は、適切な単位（例えば、モル（ｍｏｌｅｓ／ｍｏｌ））で約３、好ましくは約３．０５、例えば３．０５であり得る。カットオフ値は、Ｌ／Ｓ値であってもよい。
レシチン－スフィンゴミエリン比（Ｌ／ＳまたはＬ／Ｓ比）は、胎児肺未熟度を評価するための胎児羊水の検査である。肺は、肺中の肺胞の表面圧を低下させるためにサーファクタントを必要とする。これは、出生後に肺を拡張しようとする未熟児にとって特に重要である。
Ｌ／Ｓは、胎児肺成熟度のマーカーである。胎児の肺から羊水への肺分泌物の外向きの流れにより、スフィンゴミエリンがほぼ同じままで、レシチン濃度が有意に増加し始める在胎週数約３２～３３週まで、レシチンとスフィンゴミエリンとのレベルが等しく維持される。そのため、羊水のサンプルが高い比率を有する場合、これは、肺内のサーファクタントが多く、乳児が出生時に呼吸困難が少ないことを示している。
数学演算
本開示の一実施形態では、結果データに基づいてＡＩモデルを学習させて、胃吸引測定のデータ点またはスペクトル線を選択する。ここで、データ点またはスペクトル線は、ＢＰＤを発症する乳児とＢＰＤを発症しない乳児とをもっとも正確に区別するように選択する。そのため、機械学習モデルの学習には、胃吸引物の関連分子およびバイオマーカーの先験的知識は不要であり得る。
本開示の一実施形態では、結果データに基づいてＡＩモデルを学習させて、胃吸引測定のデータ点またはスペクトル線を選択する。ここで、データ点またはスペクトル線は、ＢＰＤを発症する乳児とＢＰＤを発症しない乳児とをもっとも正確に区別するように選択する。そのため、機械学習モデルの学習には、胃吸引物の関連分子およびバイオマーカーの先験的知識は不要であり得る。
本開示の一実施形態では、ＧＡＳデータは、分光データに数学演算を適用することによって導出される。したがって、ＧＡＳデータは、分光データから数学的に導出させ得る。数学演算は、ノイズ除去、平滑化、バックグラウンドおよびベースライン補正、正規化（相対強度のスケールへの変換）、アライメント、ＮＩＲでの散乱などの散乱の補正、および／またはフィルタリングまたはそれらの組み合わせを含むことができる。したがって、ＧＡＳデータは、何らかの方法でプリプロセス処理させ得る。
一般に、信号のプリプロセス処理は、確率的測定ノイズから系統誤差の様々な原因（非線形機器応答、シフト問題、望ましくない化学的および物理的変動の干渉効果）に至るまでの望ましくない現象の寄与を補正および／または除去するために適用される。これらの操作は、ノイズ除去、平滑化、バックグラウンドおよびベースライン補正、正規化（相対強度のスケールへの変換）、アラインメント（水平シフトの除去）、および近赤外線での散乱の補正としても知られている。さらに、例えば、微分演算によって信号を変換することにより、正規化、ベースラインの除去、および部分的なバンドのデコンボリューションを暗示的に達成できる。水平シフトの除去に関する限り、ミスアライメントの除去を補助し得るいくつかのアルゴリズムが提案されている。
測定データを同じデータのより良いバージョンに数学的に変換するように作用して、いくつかの望ましくない種類の変動を除外する様々なフィルタリング方法が知られており、モデルベースの方法では、フィルタリングに関連する数学的パラメータの統計的推定値も取得されるため、フィルタリングにより除去された情報が失われないように、より明確な数学的モデルに基づいて、より良いバージョンが取得される。
ノイズ除去／平滑化、すなわち情報が得られない高周波変動の除去に最もよく使用されるフィルタリング方法には、移動平均および多項式Ｓａｖｉｔｓｋｙ－Ｇｏｌａｙフィルタリングがあり、これらは、ノイズ（単調関数の和）と比較して、信号が平滑であるという仮定に基づいて機能し、ノイズは、主に無相関であり、マイルドな方法によって除去される。あるいは、周波数（フーリエ変換）またはウェーブレット（ウェーブレット変換）ドメインで高周波成分を除去してもよい。
したがって、本開示の一実施形態では、数学演算は、一次導関数を含むか、または一次導関数からなる。代替的または追加的に、数学演算は、Ｓａｖｉｔｚｋｙ－Ｇｏｌａｙアルゴリズムなどのベースライン補正アルゴリズムを含み得るか、またはそれからなり得る。
本開示の一実施形態では、数学演算は、測定スペクトルの所定の波数において、測定データを選択することを含むか、または選択することからなる。好ましくは、測定スペクトルの所定の波数は、乳児がＢＰＤを発症するか否かを予測するために重要である。それにより、所定の波数における測定データは、乳児がＢＰＤを発症する、例えば、そのリスクがあるかを示し得る。好ましくは、所定の波数は、所定の波数に対応する測定データが、ＢＰＤを発症する乳児とＢＰＤを発症しない乳児との統計的有意性または差、好ましくは統計的有意差を示すように選択される。例えば、ＢＰＤの予測に統計的に関連のある波数、所定の波数を取得するために、乳児がＢＰＤを発症しているか否かが分かっている、出生初期に取得された乳児のデータに統計的検定を適用することができる。これにより、結果が既知である学習セットと見なすことができ、ＢＰＤを予測するための関連する波数を取得することができる。好ましくは、そのような学習セットは、その差が確実に統計的に有意であるようにするために十分に大きいものである。このような統計的検定は、例えば、両側ｐ値＜０．０５など、対応のあるＣｏｘ－Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定であってもよい。
本開示の一実施形態では、数学演算は、部分最小二乗分析または多変量データ分析のための他の方法を含むかまたはそれらからなる。ＰＬＳはさらに、線形判別分析など、他の分類技術と組み合わせて使用してもよい。
本開示の一実施形態では、ＧＡＳデータは、（非侵襲的に）ＧＡＳサンプルを取得することと、（任意により）ＧＡＳサンプルを保存することと、（任意により）ＧＡＳサンプルを前処理することと、分光法、例えば、中赤外分光法により、ＧＡＳサンプルを分析／測定することにより、分光データを取得することと、（任意により）１つ以上の数学演算を分光データに適用することと、を含むプロセスによって取得される。これにより、ＧＡＳデータは、ＧＡＳサンプルの分光測定から導出される。
疾患
本開示の一実施形態では、ＢＰＤの分類は、生後特定の日数、典型的には生後２８日において、酸素補給を必要とする対象として定義される。あるいは、ＢＰＤは、２０００年６月以降のＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｉｌｄ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＮＩＣＨＤ）の定義に従って定義することができ、これには、出生後週齢またはＰＭＡのいずれかに基づいて、ＢＰＤを軽度、中等度、または重度に分類する重症度ベースの定義を含む。したがって、軽度のＢＰＤは、最初の２８日間、酸素補給（Ｏ２）が必要であるが、ＰＭＡ３６週または退院時には必要としない、として定義される。中等度のＢＰＤでは、最初の２８日間、Ｏ２を必要とすることに加えて、ＰＭＡ３６週には、３０％未満のＯ２による治療を必要とする。重度のＢＰＤでは、最初の２８日間、Ｏ２を必要とすることに加えて、ＰＭＡ３６週には、３０％以上のＯ２および／または陽圧を必要とする。他の定義、例えば、生理学的定義が存在する。
本開示の一実施形態では、ＢＰＤの分類は、生後特定の日数、典型的には生後２８日において、酸素補給を必要とする対象として定義される。あるいは、ＢＰＤは、２０００年６月以降のＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｉｌｄ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＮＩＣＨＤ）の定義に従って定義することができ、これには、出生後週齢またはＰＭＡのいずれかに基づいて、ＢＰＤを軽度、中等度、または重度に分類する重症度ベースの定義を含む。したがって、軽度のＢＰＤは、最初の２８日間、酸素補給（Ｏ２）が必要であるが、ＰＭＡ３６週または退院時には必要としない、として定義される。中等度のＢＰＤでは、最初の２８日間、Ｏ２を必要とすることに加えて、ＰＭＡ３６週には、３０％未満のＯ２による治療を必要とする。重度のＢＰＤでは、最初の２８日間、Ｏ２を必要とすることに加えて、ＰＭＡ３６週には、３０％以上のＯ２および／または陽圧を必要とする。他の定義、例えば、生理学的定義が存在する。
使用するＢＰＤの定義に関係なく、ＢＰＤの分類が行われるまでには一定の時間が必要とされる。これにより、ＢＰＤのリスクがある未熟児の治療法を特定することが困難になる。妊娠２３週で出生し、月経後週数３４週で人工呼吸器を必要とする乳児は、ＢＰＤを発症する可能性があり、これは、３６週での酸素療法として定義される。その乳児は、短期結果を改善する方策の恩恵を受け得るが、ＢＰＤ発生率が低下することはない。
ＭＬモデル
本開示の好ましい実施形態では、分析データ結果は、学習済み機械学習モデルによってデータセットを分析することによって得られる。学習済み機械学習モデルは、教師あり学習モデルであることが好ましく、あるいは、教師あり学習モデルおよび教師なし学習モデルであってもよい。
本開示の好ましい実施形態では、分析データ結果は、学習済み機械学習モデルによってデータセットを分析することによって得られる。学習済み機械学習モデルは、教師あり学習モデルであることが好ましく、あるいは、教師あり学習モデルおよび教師なし学習モデルであってもよい。
本開示の一実施形態では、学習済みモデルは、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、回帰モデル、人工ニューラルネットワーク、決定木、遺伝的アルゴリズム、ベイジアンネットワーク、またはそれらの組み合わせを含むリストから選択される。
本開示の一実施形態では、予測は、ＢＰＤの任意の定義によるＢＰＤの発症など、乳児がＢＰＤを発症するリスクのパーセンテージを含むかまたはそれからなる。あるいは、予測は、ＢＰＤの重症度、例えば、軽度のＢＰＤ、中等度のＢＰＤ、または重度のＢＰＤを予測することをさらに含んでもよい。それにより、モデルは、乳児におけるＢＰＤの発症を予測し、追加的にまたは代替的に、ＢＰＤの重症度を予測し得る。ＢＰＤの重症度を予測することは、ＢＰＤのＮＩＣＨＤ定義、またはＢＰＤの任意の他の重症度に基づく分類システムに従って、乳児におけるＢＰＤの重症度を予測することを含み得る。
本開示の一実施形態では、予測の感度は、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％である。
本開示の一実施形態では、予測の特異率は、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％である。
本開示の一実施形態では、予測の特異率および感度は、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％である。
本開示の一実施形態では、学習済み機械学習モデルが評価される。学習済み機械学習モデルの評価は、機械学習モデルの学習中に使用されたものとは異なるデータセットおよび結果データによって実行され得る。
本開示はさらに、乳児が出生後早期にＢＰＤを発症するか否かを予測するためのシステムに関し、このシステムは、メモリと、プロセス処理ユニットと、を備え、プロセス処理ユニットは、本明細書の他の場所で開示されるとおり、乳児の気管支肺異形成症（ＢＰＤ）発症リスクを予測するための方法、および／または乳児が気管支肺異形成症（ＢＰＤ）に罹患しているかまたは発症するかを出生後早期に予測するための機械学習モデルの教師あり学習のための方法を実行するように構成されている。
本開示の一実施形態では、システムは、分光計など、分光測定データを取得するための少なくとも１つの分光測定ユニットをさらに備える。好ましくは、分光計は、ＧＡＳサンプルから分光測定データを取得する、および分光測定データをプロセス処理するために分光測定データをプロセス処理ユニットに提供するように構成される。したがって、システムは、分光測定データをプロセス処理ユニットおよび／またはメモリに提供するための手段を備えることができる。好ましくは、システムは、電源をさらに備える。
実施例
実施例１－乳児のＢＰＤの発症を予測するための機械学習アルゴリズムの学習
ＢＰＤ定義
ＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）のコンセンサスＢＰＤ定義を適用した。在胎週数（ＧＡ）＜３２週で出生した乳児の場合、ＢＰＤは、少なくとも２８日間（すべての重症度のＢＰＤ）の酸素補給を必要とすることが指示されており、３６週間（中等度から重度のＢＰＤ）および４０週間（重度のＢＰＤ）で評価した。
実施例１－乳児のＢＰＤの発症を予測するための機械学習アルゴリズムの学習
ＢＰＤ定義
ＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）のコンセンサスＢＰＤ定義を適用した。在胎週数（ＧＡ）＜３２週で出生した乳児の場合、ＢＰＤは、少なくとも２８日間（すべての重症度のＢＰＤ）の酸素補給を必要とすることが指示されており、３６週間（中等度から重度のＢＰＤ）および４０週間（重度のＢＰＤ）で評価した。
参加者
妊娠２４週～３１週に出生した未熟児は、参加資格があった。この研究に登録された乳児は、Ｈｅｉｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．「Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｔ ｂｉｒｔｈ ｕｓｉｎｇ ａ ｆａｓｔ ｔｅｓｔ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ａｓｐｉｒａｔｅｓ：２．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐａｒｔ」Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ．２０１９，に記載のとおり、可能な場合は、胎児期のステロイド剤および非常に初期の鼻腔ＣＰＡＰにより治療した。サーファクタント（Ｃｕｒｏｓｕｒｆ（登録商標））は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＲＤＳに従って、ＩＮＳＵＲＥ（挿管－サーファクタント－抜管）法または経鼻的持続陽圧呼吸（ｎａｓａｌ－ＣＰＡＰ）および細いカテーテルによって投与されるサーファクタントとして投与した。
妊娠２４週～３１週に出生した未熟児は、参加資格があった。この研究に登録された乳児は、Ｈｅｉｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．「Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｔ ｂｉｒｔｈ ｕｓｉｎｇ ａ ｆａｓｔ ｔｅｓｔ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ａｓｐｉｒａｔｅｓ：２．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐａｒｔ」Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ．２０１９，に記載のとおり、可能な場合は、胎児期のステロイド剤および非常に初期の鼻腔ＣＰＡＰにより治療した。サーファクタント（Ｃｕｒｏｓｕｒｆ（登録商標））は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＲＤＳに従って、ＩＮＳＵＲＥ（挿管－サーファクタント－抜管）法または経鼻的持続陽圧呼吸（ｎａｓａｌ－ＣＰＡＰ）および細いカテーテルによって投与されるサーファクタントとして投与した。
ＧＡＳのサンプリングおよび分光法
出生時のＧＡＳサンプル（０．３～２．５ｍＬ）は、例えば、シリンジに取り付けられた栄養チューブまたは気管吸引セットに接続された吸引カテーテルを使用して、収集した。栄養チューブまたは吸引カテーテルは、呼吸安定化のためのｎＣＰＡＰまたは蘇生のための挿管を確立させている間、通常どおりに配置された。
出生時のＧＡＳサンプル（０．３～２．５ｍＬ）は、例えば、シリンジに取り付けられた栄養チューブまたは気管吸引セットに接続された吸引カテーテルを使用して、収集した。栄養チューブまたは吸引カテーテルは、呼吸安定化のためのｎＣＰＡＰまたは蘇生のための挿管を確立させている間、通常どおりに配置された。
出生直後に得られた胃吸引物を４～５℃で保存し、１０日以内にＦＴＩＲ分光法で分析した。
ＦＴＩＲ分光法は、乾式透過で行い、分光信号は、サーファクタントを濃縮することにより強化され、これによりタンパク質、塩、またはタンパク質凝集塊（粘液など）の干渉を回避させた。
ＧＡＳ（２００μＬ）を水で４倍に希釈し、４０００ｇで４分間遠心分離した。上澄みを除去後、サンプルを１００μＬの水に懸濁し、５０μＬアリコートに分割した。５０μＬのサンプルを、ＣａＦ２ウィンドウ（厚さ１ｍｍ、および直径１３ｍｍ、Ｃｈｒｙｓｔｒａｎ．ｃｏｍ）上での乾式透過によって実施されるＦＴＩＲ分析によって測定した。サンプル（５０μＬ）をＣａＦ２上に塗布し、ホットプレート（９０℃）で乾燥させた。ＦＴＩＲスペクトルは、ＤＴＧＳ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｔｅｎｓｏｒ ２７（６０スキャンおよび４ｃｍ－１の解像度）によって測定した。
基礎的方法開発原理
データ駆動型アプローチを採用して、ＢＰＤを予測できるソフトウェアアルゴリズムを開発した。出生時近くに入手可能な臨床データおよび肺成熟度データ（＋／－サーファクタント治療）をＧＡＳのＦＴＩＲスペクトルデータと組み合わせて、非常に複雑な多変量データセットを作成した。これらのデータセットは、ＡＩを使用して分析し、ＢＰＤの臨床的発症に合わせて補正した。
データ駆動型アプローチを採用して、ＢＰＤを予測できるソフトウェアアルゴリズムを開発した。出生時近くに入手可能な臨床データおよび肺成熟度データ（＋／－サーファクタント治療）をＧＡＳのＦＴＩＲスペクトルデータと組み合わせて、非常に複雑な多変量データセットを作成した。これらのデータセットは、ＡＩを使用して分析し、ＢＰＤの臨床的発症に合わせて補正した。
統計分析
ＢＰＤに相関する臨床データポイントは、継続的変数のｔ検定およびカテゴリ変数のカイ２乗検定によって決定した。対応のあるＣｏｘ－Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定をＦＴＩＲスペクトルデータ解析に使用した。両側ｐ値＜０．０５は、統計的有意性を示すと見なした。
ＢＰＤに相関する臨床データポイントは、継続的変数のｔ検定およびカテゴリ変数のカイ２乗検定によって決定した。対応のあるＣｏｘ－Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定をＦＴＩＲスペクトルデータ解析に使用した。両側ｐ値＜０．０５は、統計的有意性を示すと見なした。
ＦＴＩＲスペクトルデータ
ＦＴＩＲスペクトル分析範囲は、９００～３４００ｃｍ－１であった。Ｓａｖｉｔｚｋｙ－Ｇｏｌａｙアルゴリズムを使用してベースラインを補正し、１次導関数をスペクトルデータ解析に使用した。最も重要な変数をさらに選択するために、Ｃｏｘ－Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定を使用し、１．２００から波数４３を選択した。
ＦＴＩＲスペクトル分析範囲は、９００～３４００ｃｍ－１であった。Ｓａｖｉｔｚｋｙ－Ｇｏｌａｙアルゴリズムを使用してベースラインを補正し、１次導関数をスペクトルデータ解析に使用した。最も重要な変数をさらに選択するために、Ｃｏｘ－Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定を使用し、１．２００から波数４３を選択した。
モデル開発
部分最小二乗法（ＰＬＳ）
使用したＰＬＳアルゴリズムは、Ｈｏｓｋｕｌｄｓｓｏｎ、「Ｃｏｍｍｏｎ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｆｏｒ ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｃｈｅｍｏｍｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、２０１５で使用したものと同様であった。線形判別分析などの他の分類手法と組み合わせてＰＬＳによって作成されたスコアプロットは、多くの場合、より良い決定のためにサンプルを分離することが証明されている。
部分最小二乗法（ＰＬＳ）
使用したＰＬＳアルゴリズムは、Ｈｏｓｋｕｌｄｓｓｏｎ、「Ｃｏｍｍｏｎ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｆｏｒ ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｃｈｅｍｏｍｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、２０１５で使用したものと同様であった。線形判別分析などの他の分類手法と組み合わせてＰＬＳによって作成されたスコアプロットは、多くの場合、より良い決定のためにサンプルを分離することが証明されている。
ソフトウェア
Ｒ ｓｔｕｄｉｏ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｒ ｏｐｅｎ）ソフトウェアを使用した。ＳＶＭモデルは、Ｒプログラミング言語で記述されたＫｅｒｎｌａｂパッケージを使用して構築した。学習サンプルでのモデルパフォーマンスの検証は、５００回繰り返す７分割交差検証であった。最良のパラメータを選択するための基準は、分類エラーの最小化であった。さらに、交差検証の平均感度および特異率を計算した。感度は、ＢＰＤを発症した乳児の正確な予測のパーセンテージとして定義し、特異率は、ＢＰＤを発症しなかった乳児の正確な予測として定義した。
Ｒ ｓｔｕｄｉｏ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｒ ｏｐｅｎ）ソフトウェアを使用した。ＳＶＭモデルは、Ｒプログラミング言語で記述されたＫｅｒｎｌａｂパッケージを使用して構築した。学習サンプルでのモデルパフォーマンスの検証は、５００回繰り返す７分割交差検証であった。最良のパラメータを選択するための基準は、分類エラーの最小化であった。さらに、交差検証の平均感度および特異率を計算した。感度は、ＢＰＤを発症した乳児の正確な予測のパーセンテージとして定義し、特異率は、ＢＰＤを発症しなかった乳児の正確な予測として定義した。
結果
適格である７２人の乳児のうち２人は出生後早期に死亡し、９人の場合は親の承認が得られなかった。したがって、図１に示すように、６１人の超早産児を研究に含めた。含まれる乳児の臨床的特徴を表１に示す。
適格である７２人の乳児のうち２人は出生後早期に死亡し、９人の場合は親の承認が得られなかった。したがって、図１に示すように、６１人の超早産児を研究に含めた。含まれる乳児の臨床的特徴を表１に示す。
２６人（４３％）がＢＰＤを発症し、３５人（５７％）がＢＰＤを発症しなかった。ＢＰＤの乳児のうち１０人は、３６週目にも酸素補給が必要であり、２人は、４０週目にも酸素補給が必要であった。
含まれている６１人の乳児のうち大部分の３９人（６４％）は、ＢＰＤとＲＤＳとを組み合わせたもの（ｎ＝２２）であるか、またはＢＰＤを有しないかつＲＤＳを有しない（ｎ＝１８）かのいずれかであった。一方、４人のＢＰＤ乳児はＲＤＳを有さず、ＢＰＤを有しない１７人の乳児は、ＲＤＳを有した（表２）。
ＢＰＤの２６人の乳児は、出生時体重（ＢＷ）中央値が８５０ｇであり、在胎週数（ＧＡ）中央値が２７．３週で、２０人（７７％）をサーファクタントで治療した。ＢＰＤを有しない３５人の乳児は、ＢＷ中央値が１．３５６ｇであり、ＧＡ中央値が３０．１週間であり、７人（２０％）をサーファクタントで治療した。ＢＷおよびＧＡは、ＢＰＤを有しない乳児よりもＢＰＤを有する乳児の方が有意に低く、ｐ＜０．００１であり、ＢＰＤを有しない乳児よりも多数のＢＰＤを有する乳児をサーファクタントで治療した（ｐ＜０．００１）。サーファクタントは、中央値５．８時間後に投与し、最も遅くは、３３時間後に投与した（表１）。ＢＷ、ＧＡ、およびサーファクタント治療は、ＢＰＤの発症に相関する重要な要因であり、ロジスティック回帰モデルを使用してそれらを分析することにより、感度および特異率は、それぞれ７４％および８２％であった。ＳＶＭを適用することにより同様のデータが得られ、感度７６％および特異率８２％が得られた。
ＧＡＳのＦＴＩＲスペクトルデータ解析により、分類に最も重要な波数が特定された。ＢＰＤを有する場合と有しない場合の波数の有意差を明らかにするために、対応のあるＣｏｘ－Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定を適用した。合計で、選択したＦＴＩＲスペクトルデータセットから波数４３を選択した。
ＧＡＳサンプルのみのＦＴＩＲスペクトルデータからのＢＰＤの予測を図２に示す。一方、図３は、ＦＴＩＲスペクトルデータ、臨床データ（出生時体重および在胎週数の形態）、および肺成熟度データ（サーファクタント治療が行われたか否かの形態）を分析において組み合わせたときに、ＢＰＤがどのぐらい良好に予測されるかを示している。繰り返し交差検証の結果が５０％を超えたサンプルでは、予測は正確であると見なした。出生後早期にサーファクタントでの治療を受けたＢＰＤを有しない乳児からの５つのサンプル（番号０１、４０、４１、４２、５７）は、ＦＴＩＲスペクトルデータ、臨床データ、および肺成熟度データを組み合わせたデータセットから分類することは困難であった（図３）。ＰＬＳ分析は、これらのサンプルの最良の予測がＦＴＩＲスペクトルデータのみの分析から得られたことを示した。図２からわかるように、サンプル番号０１、４０、および４２は、交差検証の５０％以上で良好に予測され、サンプル４１の予測は、２％から４６％に上昇した。ＢＰＤを有し、ＲＤＳを有しない乳児からのＧＡＳサンプル番号０４、１０、１１、および３５も分類が困難であった。これらの乳児のうち２人、番号１０および１１は、ＦＴＩＲスペクトルデータによってのみ分類できた（図２）。
ＦＴＩＲスペクトルデータ分析を臨床データおよび肺成熟度データ（ＢＷ、ＧＡ、サーファクタント治療）と共に線形ＳＶＭ分析に組み込むことにより、交差検証後に感度が７６％から８６％に、特異率が８２％から８５％に増加した。交差検証によって選択されたパラメータを使用して、最終的にフィッティングモデルが６１のサンプルに対して計算され、感度および特異率がそれぞれ８８％および９１％であることが明らかになった。１つのＧＡＳサンプルは、膿で汚染されていた。しかし、ＦＴＩＲを使用してサンプルを測定し、ＢＰＤを正しく予測することは可能であった。
結論
この研究では、ＡＩを適用して臨床データとＧＡＳのＦＴＩＲスペクトルデータとを組み合わせた独自の多変量データセットを分析することにより、出生時のＢＰＤを予測できることが実証された。データ集計、ブラインド試験、および臨床研究など、予測ＢＰＤアルゴリズムのさらなる開発および検証が計画されている。
この研究では、ＡＩを適用して臨床データとＧＡＳのＦＴＩＲスペクトルデータとを組み合わせた独自の多変量データセットを分析することにより、出生時のＢＰＤを予測できることが実証された。データ集計、ブラインド試験、および臨床研究など、予測ＢＰＤアルゴリズムのさらなる開発および検証が計画されている。
項目
１．乳児の気管支肺異形成症（ＢＰＤ）発症リスクを予測するためのコンピュータ実装方法であって、
－臨床データ；
肺成熟度データ；および
胃吸引物（ＧＡＳ）データを含む乳児のデータセットを取得するステップと：
－データセットを分析し、それによって、分析データ結果を取得するステップと；
－分析データ結果に基づいて、乳児がＢＰＤを発症するリスクを予測するステップと、を含む、方法。
１．乳児の気管支肺異形成症（ＢＰＤ）発症リスクを予測するためのコンピュータ実装方法であって、
－臨床データ；
肺成熟度データ；および
胃吸引物（ＧＡＳ）データを含む乳児のデータセットを取得するステップと：
－データセットを分析し、それによって、分析データ結果を取得するステップと；
－分析データ結果に基づいて、乳児がＢＰＤを発症するリスクを予測するステップと、を含む、方法。
２．分析データ結果が、学習済み機械学習モデルによってデータセットを分析することによって取得される、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
３．乳児が、妊娠３７週が完了する前に出生した乳児などの早産児である、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
４．データセットが、出生後４８時間以内、好ましくは出生後３６時間以内に取得されたデータを含むかまたはそれらからなる、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
５．臨床データが、出生時体重、在胎週数、乳児がＲＤＳと診断されているか否か、および／またはＲＤＳの重症度のリストから選択される乳児のデータを含むまたはこれらからなる、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
６．肺成熟度データが、乳児の肺成熟度を示すデータ、および／または乳児がサーファクタント治療を受けているかもしくは受けるか、または受けていないかを表す指標、またはこれらの組み合わせである、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
７．肺成熟度データが、肺成熟度の評価のために、中赤外分光データなどの分光データから導出される、例えば、それらを含むかまたはそれらからなる、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
８．肺成熟度データが、レシチン－スフィンゴミエリン比を示す、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
９．肺成熟度データが、中赤外分光分析など、ＧＡＳサンプル（複数可）の分光分析によって非侵襲的に取得される、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
１０．肺成熟度データが、ＧＡＳ、咽頭分泌物および／または羊水を含む体液サンプルの測定データから導出される、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
１１．体液サンプルが、測定前に前処理されており、前処理が、
ａ）淡水と混合するなどにより、体液サンプル中に存在する細胞を溶解させることと、
ｂ）体液サンプルのＬＢが沈殿物を形成し、例えば、溶解した細胞の細胞断片、および塩などの他の小さい成分が上澄み中に残存するように選択された回転遠心力（ＲＣＦ）および時間で、溶解した体液を遠心分離させることと、
ｃ）（任意により）上澄みを廃棄することと、を含む、項目１０に記載のコンピュータ実装方法。
ａ）淡水と混合するなどにより、体液サンプル中に存在する細胞を溶解させることと、
ｂ）体液サンプルのＬＢが沈殿物を形成し、例えば、溶解した細胞の細胞断片、および塩などの他の小さい成分が上澄み中に残存するように選択された回転遠心力（ＲＣＦ）および時間で、溶解した体液を遠心分離させることと、
ｃ）（任意により）上澄みを廃棄することと、を含む、項目１０に記載のコンピュータ実装方法。
１２．肺成熟度データが、乾式透過ＦＴＩＲ測定など、沈殿物の測定から導出される、項目１１に記載のコンピュータ実装方法。
１３．ＧＡＳデータが、例えば中赤外分光データなどの分光データから導出される、例えば、それらを含むかまたはそれらからなる、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
１４．ＧＡＳデータが、例えば、９００～３４００ｃｍ－１、例えば、９００～１８００ｃｍ－１および２８００～３４００ｃｍ－１のスペクトルにおける分光データから導出される、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
１５．ＧＡＳデータが、１つ以上の吸収スペクトルおよび／または透過スペクトルから導出される、例えば、それらを含むかまたはそれらからなる、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
１６．ＧＡＳデータが、ＧＡＳサンプル（複数可）の分光分析によって取得された分光データから導出される、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
１７．分析中、ＧＡＳサンプル（複数可）が、実質的に乾燥している、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
１８．分光分析前に、ＧＡＳサンプルが前処理される、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
１９．前処理が、沈殿物を形成するために遠心分離すること、および上澄みを廃棄することを含むかまたはそれらからなる、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
２０．ＧＡＳサンプルが、栄養チューブ、例えば、シリンジまたは吸引カテーテルを通して、ＧＡＳを置換する手段と組み合わせた栄養チューブによって、乳児から収集されている、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
２１．ＧＡＳデータが、分光データに数学演算を適用することによって導出される、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
２２．数学演算が、一次導関数を含むか、または一次導関数からなる、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
２３．数学演算は、Ｓａｖｉｔｚｋｙ－Ｇｏｌａｙアルゴリズムなどのベースライン補正アルゴリズムを含むかまたはそれからなる、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
２４．数学演算が、スペクトルの所定の波数を選択することを含むか、または選択することからなる、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
２５．所定の波数が、ＢＰＤを発症する乳児とＢＰＤを発症しない乳児との統計的有意差を示す、項目２４に記載のコンピュータ実装方法。
２６．統計的有意差が、両側ｐ値＜０．０５である、対応のあるＣｏｘ－Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定などの統計的検定に基づく、項目２５に記載のコンピュータ実装方法。
２７．数学演算が、部分最小二乗分析を含むかまたは部分最小二乗分析からなる、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
２８．ＧＡＳデータが、
ａ）（任意により）ＧＡＳサンプルを取得することと、
ｂ）（任意により）ＧＡＳサンプルを保存することと、
ｃ）（任意により）ＧＡＳサンプルを前処理することと、
ｄ）中赤外分光法などの分光法によって、ＧＡＳサンプルを分析することによって分光データを取得することと、
ｅ）（任意により）１つ以上の数学演算を分光データに適用することと、を含むプロセスによって取得される、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
ａ）（任意により）ＧＡＳサンプルを取得することと、
ｂ）（任意により）ＧＡＳサンプルを保存することと、
ｃ）（任意により）ＧＡＳサンプルを前処理することと、
ｄ）中赤外分光法などの分光法によって、ＧＡＳサンプルを分析することによって分光データを取得することと、
ｅ）（任意により）１つ以上の数学演算を分光データに適用することと、を含むプロセスによって取得される、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
２９．ＢＰＤが、生後特定の日数（例えば、生後２８日目）における、酸素補給を必要とするものとして定義される、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
３０．学習済みモデルが、教師あり学習モデル、または教師ありおよび教師なし学習モデルである、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
３１．学習済みモデルが、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、回帰モデル、人工ニューラルネットワーク、決定木、遺伝的アルゴリズム、ベイジアンネットワーク、またはそれらの組み合わせを含むリストから選択される、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
３２．予測が、乳児がＢＰＤを発症するリスクのパーセンテージを含むかまたはそれからなる、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
３３．予測の感度が、少なくとも７０％である、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
３４．予測の特異率が、少なくとも７０％である、前述の項目のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
３５．対象が気管支肺異形成症（ＢＰＤ）に罹患しているかまたは発症するかを出生後早期に予測するための機械学習モデルの教師あり学習のための方法であって、本方法は、
ａ）出生直後の複数の乳児の情報を含むデータセットを取得することであって、データセットが、
－臨床データ；
－肺成熟度データ；および
－胃吸引物（ＧＡＳ）データを含む、取得することと、
ｂ）乳児がＢＰＤを有していた、またはＢＰＤを発症したかに関連する情報を含むかまたはそれらからなる結果データを取得することと、
ｃ）乳児のデータセットおよび結果データに基づいて、教師あり学習によって機械学習モデルを学習させ、対象がＢＰＤに罹患している、および／またはＢＰＤを発症するかを出生後早期に予測することと、を含む。
ａ）出生直後の複数の乳児の情報を含むデータセットを取得することであって、データセットが、
－臨床データ；
－肺成熟度データ；および
－胃吸引物（ＧＡＳ）データを含む、取得することと、
ｂ）乳児がＢＰＤを有していた、またはＢＰＤを発症したかに関連する情報を含むかまたはそれらからなる結果データを取得することと、
ｃ）乳児のデータセットおよび結果データに基づいて、教師あり学習によって機械学習モデルを学習させ、対象がＢＰＤに罹患している、および／またはＢＰＤを発症するかを出生後早期に予測することと、を含む。
３６．対象および／または乳児が、妊娠３７週が完了する前に出生したなどの早産児である、項目３５による機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
３７．データセットが、出生時など、出生後２４時間以内に取得されたデータを含むかまたはこのデータからなる、項目３５または３６に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
３８．臨床データが、出生時体重、在胎週数、乳児がＲＤＳと診断されているか否か、およびＲＤＳの重症度（関連症例）、またはそれらの組み合わせなどのリストから選択されるデータを含むまたはこれらからなる、項目３５～３７のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
３９．肺成熟度データが、乳児の肺成熟度を示すデータ、および／または乳児がサーファクタント治療を受けているかもしくは受けるか、または受けないかを表す二値（＋／－）、またはそれらの組み合わせである、項目３５～３８のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
４０．肺成熟度データが、肺成熟度の評価のために、中赤外分光データなどの分光データから導出される、例えば、それらを含むかまたはそれらからなる、項目３５～３９のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
４１．肺成熟度データが、レシチン－スフィンゴミエリン比を示す、項目３５～４０のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
４２．肺成熟度データが、中赤外分光分析など、ＧＡＳサンプル（複数可）の分光分析によって非侵襲的に取得される、項目３５～４１のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
４３．肺成熟度データが、ＧＡＳ、咽頭分泌物および／または羊水、またはこれらの組み合わせを含むまたはこれらからなる体液サンプルの測定データから導出される、項目３５～４２のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
４４．体液サンプルが、測定前に前処理されており、前処理が、
ａ）淡水と混合するなどにより、体液サンプル中に存在する細胞を溶解させることと、
ｂ）体液サンプルのＬＢが沈殿物を形成し、例えば、溶解した細胞の細胞断片、および塩などの他の小さい成分が上澄み中に残存するように選択された回転遠心力（ＲＣＦ）および時間で、溶解した体液を遠心分離させることと、
ｃ）（任意により）上澄みを廃棄することと、を含む、項目４３に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
ａ）淡水と混合するなどにより、体液サンプル中に存在する細胞を溶解させることと、
ｂ）体液サンプルのＬＢが沈殿物を形成し、例えば、溶解した細胞の細胞断片、および塩などの他の小さい成分が上澄み中に残存するように選択された回転遠心力（ＲＣＦ）および時間で、溶解した体液を遠心分離させることと、
ｃ）（任意により）上澄みを廃棄することと、を含む、項目４３に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
４５．肺成熟度データが、乾式透過ＦＴＩＲ測定など、沈殿物の測定から導出される、項目４４に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
４６．ＧＡＳデータが、例えば中赤外分光データなどの分光データから導出される、例えば、それらを含むかまたはそれらからなる、項目３５～４５のいずれかに記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
４７．ＧＡＳデータが、９００～３４００ｃｍ－１、例えば、９００～１８００ｃｍ－１および２８００～３４００ｃｍ－１のスペクトルにおける分光データから導出される、項目３５～４６のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
４８．ＧＡＳデータが、１つ以上の吸収スペクトルおよび／または透過スペクトルをから導出される、例えば、それらを含むかまたはそれらからなる、項目３５～４７のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
４９．ＧＡＳデータが、ＧＡＳサンプル（複数可）の分光分析によって取得された分光データから導出される、項目３５～４８のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
５０．分析中、ＧＡＳサンプル（複数可）が、実質的に乾燥している、項目３５～４９のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
５１．分光分析前に、ＧＡＳサンプルが前処理される、項目３５～５０のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
５２．前処理が、沈殿物を形成するために遠心分離すること、および上澄みを廃棄することを含むかまたはそれらからなる、項目５１に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
５３．ＧＡＳサンプルが、栄養チューブ、例えば、シリンジまたは吸引カテーテルを通して、ＧＡＳを置換する手段と組み合わせた栄養チューブによって、乳児から収集されている、項目３５～５２のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
５４．ＧＡＳデータが、分光データに数学演算を適用することによって導出される、項目３５～５３のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
５５．数学演算が、一次導関数を含むか、または一次導関数からなる、項目５４に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
５６．数学演算が、Ｓａｖｉｔｚｋｙ－Ｇｏｌａｙアルゴリズムなどのベースライン補正アルゴリズムを含むかまたはそれからなる、項目５４または５５のいずれかに記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
５７．数学演算が、スペクトルの所定の波数を選択することを含むか、または選択することからなる、項目５４～５６のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
５８．所定の波数が、ＢＰＤを発症する乳児とＢＰＤを発症しない乳児との統計的有意差を示す、項目５７に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
５９．統計的有意差が、両側ｐ値＜０．０５である、対応のあるＣｏｘ－Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定などの統計的検定に基づく、項目５８に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
６０．数学演算が、部分最小二乗分析を含むかまたは部分最小二乗分析からなる、項目５４～５９のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
６１．ＧＡＳデータが、
ａ）（非侵襲的に）ＧＡＳサンプルを取得することと、
ｂ）（任意により）ＧＡＳサンプルを保存することと、
ｃ）ＧＡＳサンプルを前処理することと、
ｄ）中赤外分光法などの分光法によって、ＧＡＳサンプルを分析することによって分光データを取得することと、
ｅ）（任意により）１つ以上の数学演算を分光データに適用することと、を含むプロセスによって取得される、項目３５～６０のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
ａ）（非侵襲的に）ＧＡＳサンプルを取得することと、
ｂ）（任意により）ＧＡＳサンプルを保存することと、
ｃ）ＧＡＳサンプルを前処理することと、
ｄ）中赤外分光法などの分光法によって、ＧＡＳサンプルを分析することによって分光データを取得することと、
ｅ）（任意により）１つ以上の数学演算を分光データに適用することと、を含むプロセスによって取得される、項目３５～６０のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
６２．結果データが、生後２８日目において、酸素補給を必要とするなど、乳児がＢＰＤを有していた、またはＢＰＤを発症したかに関連する情報を含むかまたはそれらからなる、項目３５～６１のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
６３．ＢＰＤが、生後特定の日数（例えば、生後２８日目）における、酸素補給を必要とするものとして定義される、項目３５～６２のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
６４．学習済みモデルが、教師あり学習モデル、または教師ありおよび教師なし学習済みモデルである、項目３５～６３のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
６５．学習済みモデルが、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、回帰モデル、人工ニューラルネットワーク、決定木、遺伝的アルゴリズム、ベイジアンネットワーク、またはそれらの組み合わせを含むリストから選択される、項目３５～６４のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
６６．予測が、乳児がＢＰＤを発症するリスクのパーセンテージを含むかまたはそれからなる、項目３５～６５のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
６７．予測の感度が、少なくとも７０％である、項目３５～６６のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
６８．予測の特異率が、少なくとも７０％である、項目３５～６７のいずれか一項に記載の機械学習モデルの教師あり学習のための方法。
６９．対象が気管支肺異形成症（ＢＰＤ）に罹患しているかまたは発症するかを出生後早期に予測するための機械学習モデルであって、項目３５～６８のいずれか一項に基づいて学習される、機械学習モデル。
７０．項目６９に記載の、機械学習モデルの使用。
７１．乳児が出生後早期にＢＰＤを発症するか否かを予測するためのシステムであって、
ａ）メモリと、
ｂ）プロセス処理ユニットと、を備え、プロセス処理ユニットが、項目１～６８のいずれか一項に記載の方法を実施するように構成されている、システム。
ａ）メモリと、
ｂ）プロセス処理ユニットと、を備え、プロセス処理ユニットが、項目１～６８のいずれか一項に記載の方法を実施するように構成されている、システム。
７２．ＦＴＩＲ分光計など、分光測定データを取得するように構成された少なくとも１つの分光測定ユニットをさらに備える、項目７１に記載のシステム。
７３．携帯型および／またはベッドサイドシステムである、項目７１または７２に記載のシステム。
Claims (27)
- 乳児の気管支肺異形成症（ＢＰＤ）発症リスクを予測するためのコンピュータ実装方法であって、
ａ）
－臨床データ；
－肺成熟度データ；および
－胃吸引物（ＧＡＳ）データを含む前記乳児のデータセットを取得するステップと、
ｂ）前記データセットを分析し、それによって、分析データ結果を取得するステップと、
ｃ）前記分析データ結果に基づいて、前記乳児がＢＰＤを発症するリスクを予測するステップと、を含む、方法。 - 前記データセットが、出生後４８時間以内、好ましくは出生後３６時間以内に取得されたデータからなる、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記臨床データが、出生時体重および在胎週数からなる、請求項１または２に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記肺成熟度データが、ＧＡＳ、咽頭分泌物および／または羊水を含む体液サンプルの測定データから導出される、および／または前記肺成熟度データが、前記乳児がサーファクタント治療を受けているかまたは受けていないかの指標である、先行請求項のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記ＧＡＳデータが、測定データなどのＧＡＳサンプルの測定から導出される、先行請求項のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記ＧＡＳデータが、分光データなど、前記ＧＡＳサンプルの分光測定から導出される、請求項５に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記ＧＡＳデータが、９００～３４００ｃｍ－１、例えば、９００～１８００ｃｍ－１および２８００～３４００ｃｍ－１のスペクトルにおける分光データから導出される、請求項６に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記ＧＡＳデータが、前記分光データの複数の所定の波数から導出される、請求項６または７に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記所定の波数が、ＢＰＤを発症する乳児とＢＰＤを発症しない乳児との統計的有意差を示すように、所定の波数が選択される、請求項８に記載のコンピュータ実装方法。
- 例えば少なくとも５００の波数を含むなどの前記分光データの１０～５０の所定の波数から前記ＧＡＳデータが導出される、請求項８または９に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記ＧＡＳデータが、前記測定データに数学演算を適用することによって導出される、請求項５～１０のいずれかに記載のコンピュータ実装方法。
- 前記数学演算が、一次導関数を含むか、または一次導関数からなる、請求項１１に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記数学演算が、Ｓａｖｉｔｚｋｙ－Ｇｏｌａｙアルゴリズムなどのベースライン補正アルゴリズムを含むかまたはそれからなる、請求項１１または１２のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記数学演算が、部分最小二乗分析を含むかまたは部分最小二乗分析からなる、請求項１１～１３のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記測定中、前記ＧＡＳサンプルが、実質的に乾燥している、請求項５～１４のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記測定前に、前記ＧＡＳサンプルが前処理される、請求項５～１５のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記前処理が、沈殿物を形成するために遠心分離すること、および前記上澄みを廃棄することを含むかまたはそれらからなる、請求項１６に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記前処理が、
ａ）淡水と混合するなどにより、前記ＧＡＳサンプル中に存在する細胞を溶解することと、
ｂ）前記体液サンプルのＬＢが沈殿物を形成し、例えば、溶解した細胞の細胞断片および塩などの他の小さい成分が上澄み中に残存するように選択された回転遠心力（ＲＣＦ）および時間で、前記溶解したＧＡＳサンプルを遠心分離させることと、
ｃ）前記上澄みを廃棄することと、
ｄ）（任意により）前記沈殿物を乾燥させることと、を含む、請求項１６または１７に記載のコンピュータ実装方法。 - 前記ＧＡＳデータが、
ａ．前記ＧＡＳサンプルを前処理することと、
ｂ．ＦＴＩＲ分光法により沈殿物などの前記前処理されたＧＡＳサンプルを測定することによって、分光データなどの測定データを取得することと、
ｃ．１つ以上の数学演算を前記分光データに適用することと、を含むプロセスによって取得される、請求項５～１８のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。 - ＢＰＤが、生後特定の日数（好ましくは、生後２８日目）における、酸素補給を必要とするものとして定義される、先行請求項のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記予測が、前記乳児がＢＰＤを発症するリスクのパーセンテージを含むかまたはそれからなる、先行請求項のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記分析データ結果が、学習済み機械学習モデルによって前記データセットを分析することによって取得される、先行請求項のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記学習済みモデルが、教師あり学習によって学習されたサポートベクターマシン（ＳＶＭ）である、請求項２２に記載のコンピュータ実装方法。
- 対象が気管支肺異形成症（ＢＰＤ）に罹患しているかまたは発症するかを出生後早期に予測するための機械学習モデルの教師あり学習のための方法であって、
ａ）出生直後の複数の乳児の情報を含むデータセットを取得することであって、前記データセットが、
－出生時体重および在胎週数からなる臨床データ、
－前記乳児がサーファクタント治療を受けているか否かの指標からなる肺成熟度データ、および
－胃吸引物（ＧＡＳ）データを含む、取得することと、
ｂ）前記乳児がＢＰＤを有していた、またはＢＰＤを発症したかに関連する情報を含むかまたはそれらからなる結果データを取得することと、
ｃ）前記乳児の前記データセットおよび前記結果データに基づいて、教師あり学習によって機械学習モデルを学習させ、対象がＢＰＤに罹患している、および／またはＢＰＤを発症するかを出生後早期に予測することと、を含む、方法。 - 前記機械学習モデルを、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法を実施するように学習させる、請求項２４に記載の方法。
- 乳児が出生後早期にＢＰＤを発症するか否かを予測するためのシステムであって、
ａ）メモリと、
ｂ）ＦＴＩＲ分光計など、分光測定データを取得するように構成された少なくとも１つの分光測定ユニットと、
ｃ）プロセス処理ユニットと、を備え、前記プロセス処理ユニットが、請求１～２５のいずれか一項に記載の方法を実施するように構成されている、システム。 - 携帯型および／またはベッドサイドシステムである、請求項２６に記載のシステム。
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