JP2023518853A - 緑内障のためのプロセスおよび薬剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、眼内圧の疾患を処置するための方法および組成物に関する。より具体的には、本発明は、眼内圧を検出および／または影響を及ぼし、緑内障疾患を治療し、眼の流出を増加させるための一連の化合物、デバイスおよび方法を開示する。本開示の組成物は、眼細胞外複合体を減少させるために使用することができる。

Description

本発明は、緑内障疾患の治療に使用するための方法、化合物および組成物に関する。より詳細には、本発明は、緑内障において、眼内圧に作用し、眼の流出を増加させ、および／または眼の細胞外の特徴を減少させる組成物および方法を開示する。
配列表
本願は、12307＿003WO1＿SL．txtという名称の2021年3月16日に作成されたASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、これはサイズが725バイトであり、参照により本明細書に組み込まれる。
緑内障疾患は、視力喪失の世界的規模の主たる現金であり、推定7千万人に影響する。緑内障は、永続的に失明する疾患である。
高眼圧（IOP）または高眼圧症は緑内障の危険因子である。22mmHgを超えるヒトの眼圧が、正常よりも高いと考えられ、正常は12～22mmHgの範囲である。緑内障の徴候および症状は、網膜神経節細胞の変性、視神経乳頭に対する変化、および対応する視野喪失を伴う、視神経への損傷を包含する。IOPの上昇は、網膜神経節細胞（RGC）死および最終的には視野（VF）喪失に関連する主要な危険因子である。
IOPの上昇は、高眼圧から緑内障疾患への進行の重要なリスク因子であり、多種多様な続発性緑内障における唯一の一般的な臨床所見である。緑内障の形態は、開放隅角緑内障または閉塞隅角緑内障として説明される。原発性開放隅角緑内障（POAG）が最も蔓延しており、約75％の事例にあたる。POAGでは、基礎疾患のない眼圧上昇がある。
IOPの上昇は、眼房水の細胞外の特徴が、眼の流出を減少させ、IOPを増加させる複合体または本体に凝集することによって引き起こされ得る。
緑内障の医薬的処置は、IOPを低下させることを対象とする。現在の治療の欠点には、IOPを減少させる有効性の欠如、眼房水における細胞外体または複合体の形成を減少させることができないこと、および薬物の副作用が含まれる。
この分野におけるさらなる欠点には、眼圧を測定するため従来の眼圧計を使用していることが含まれる。これらのデバイスは、一般に、IOPを測定するための精度および正確さを欠いている。これらの欠点のために、患者のIOPを低下させることによってIOPを測定し、緑内障を治療することには深刻な制限がある。
必要とされるものは、緑内障のための有効な方法、化合物、および組成物、ならびに、IOPを降下させ、眼内流出を改善する医療機器である。
IOPを減少させ、眼の細胞外マトリックス体および／または複合体の形成を減少させるための、ならびに緑内障疾患を治療するための方法、デバイスおよび組成物が、緊急に必要とされている。
本発明は、IOPを減少させ、眼流出を改善し、眼細胞外マトリックス体および／または複合体の形成を減少させるための、ならびに緑内障疾患を治療するためのモダリティを含む、IOPおよび緑内障のための方法、組成物およびデバイスを提供する。
いくつかの局面において、本発明は、緑内障対象において、眼内圧を降下し、眼内流出を増大する方法、化合物、および組成物を提供する。本発明の局面は、眼水中の細胞外の特徴および構造の形成および存在を低減し得る。
さらなる局面では、本開示は、緑内障を治療するための治療化合物および組成物を提供する。
本発明の具体例はまた、緑内障細胞外特徴の効果を測定および特徴づけるためのデバイス、ならびに眼内圧（IOP）の低下における活性についての試験剤を提供する。
本発明の具体例は、以下を含む：
環状ペプチド活性剤を含む眼科用途の医薬組成物。環状ペプチドは、トリペプチド側枝を有する環状ヘパペプチドであってもよい。
活性剤が式XV
Figure 2023518853000002
 式中、Rはアルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイルから選択され、Dabはジアミノブタン酸モノマーである、
を有する上記組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。Rは、6－メチルオクタノイル（B1）、6－メチルヘプタノイル（B2）、オクタノイル（B3）、ヘプタノイル（B4）であり得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。Rが、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイルから選択され得、好ましくは緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBを除外する；より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBおよび全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；さらにより好ましくは、任意の使用のためのポリミキシン、ポリミキシンB、および全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
活性剤が式XVI
Figure 2023518853000003
 式中R1は、天然または合成脂質、リン脂質、糖脂質、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシドまたはガングリオシドに由来する親油性尾部であり、尾部は、ステロイド、または置換もしくは非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシを含み得る、
を有する上記組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、R1は、天然または合成脂質、リン脂質、糖脂質、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシドまたはガングリオシドに由来する親油性尾部であり得、尾部は、ステロイド、または置換もしくは非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシを含み得る；好ましくは緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBを除外する；より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBおよび全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；さらにより好ましくは、ポリミキシン、ポリミキシンBおよび任意の使用のための全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
特定の具体例では、R1は、置換または非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシであり得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
さらなる具体例では、R1は、置換または非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシであり得、好ましくは緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBを除外する；
より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBおよび全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；さらにより好ましくは、任意の使用のためのポリミキシン、ポリミキシンBおよび全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
活性剤が式XVII
Figure 2023518853000004
 式中、Rは、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイルから選択される、
を有する上記組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。Rは、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイルから選択することができる、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
活性剤が式XVIII
Figure 2023518853000005
 式中、R1は、天然または合成脂質、リン脂質、糖脂質、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシドまたはガングリオシドに由来する親油性尾部であり、尾部は、ステロイド、または置換もしくは非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシを含み得る、
を有する上記組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、R1は、天然または合成脂質、リン脂質、糖脂質、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシド、またはガングリオシドに由来する親油性尾部であり得、尾部は、ステロイド、または置換もしくは非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイル、C（12－22）アルカノイルオキシを含み得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
特定の具体例では、R1は、置換または非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシであり得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
さらなる具体例では、R1は、置換または非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシである）であり得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、R1は、置換または非置換のC（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイル、またはC（12－22）アルカノイルオキシであり得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。R1は、置換または非置換のC（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイル、またはC（12－22）アルカノイルオキシであり得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
活性剤は、式XIX
Figure 2023518853000006
 式中
R1、R2は、H、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリールから独立して選択され；
R3は、H、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルから選択され；
R4は、H、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ベンジル、アリール、アラルキル、シクロアルキル－アルキルから選択され；
R5は、H、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリールから選択される；
を有し得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
活性剤は、式XX
Figure 2023518853000007
 を有し得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
活性剤は、式XXI
Figure 2023518853000008
 を有し得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
活性剤が式XXII
Figure 2023518853000009
 式中、R1、R2は、H、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリールから独立して選択される；
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキルから選択され；
R4は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノアルキル、アリールアルキルから選択される、
を有する、上記組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
活性剤が、バシトラシンAである、上記組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
ピリジニウム活性剤を含む眼科用途の医薬組成物。活性剤は、式X
Figure 2023518853000010
 式中
R1は、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アシルアルキル、ベンジル、アルケニル、アルキニルから選択され、R1は、H、炭素－炭素二重結合、またはメタクリロイルオキシ基で終端され；
R2、R3は、H、ハロ、アルキルから独立して選択され；
R4は、H、OH、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ベンジル、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシレート－アルキルアミノから選択される；好ましくは、緑内障の治療に使用するためのセチルピリジニウムを除外する；より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのセチルピリジニウムならびに全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；さらにより好ましくは、任意の使用のためのセチルピリジニウムならびに全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
を有し得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、R1は、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され得、R1は、H、炭素－炭素二重結合、またはメタクリロイルオキシ基で終端され；
R2、R3は、H、ハロ、アルキルから独立して選択され；
R4は、H、OH、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択される；好ましくは、緑内障の治療に使用するためのセチルピリジニウムを除外する；より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのセチルピリジニウムならびに全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；さらにより好ましくは、任意の使用のためのセチルピリジニウムならびに全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
ある特定の具体例において、R1は、C（14－24）アルキル、C（14－24）アルケニルであり得；
R2、R3は、H、ハロ、アルキルから独立して選択され；
R4は、H、OH、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択される；好ましくは、緑内障の治療に使用するためのセチルピリジニウムを除外する；より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのセチルピリジニウムならびに全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；さらにより好ましくは、任意の使用のためのセチルピリジニウムならびに全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例において、R1は、C（14－24）アルケニルであり得；
R2、R3は、H、ハロ、アルキルから独立して選択され；
R4は、H、OH、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択される、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
特定の具体例では、活性剤は、C（16－18）アルキル－ピリジン－1－イウム、C（18：1（9））アルケニル－ピリジン－1－イウム、C（18：2（9，12））アルケニル－ピリジン－1－イウム、C（18：3（9，12，15））アルケニル－ピリジン－1－イウムであり得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
ペプチド活性剤を含む眼科用途の医薬組成物。緑内障の治療に使用するための活性剤は、参照ポリペプチドと少なくとも75％、または80％、または85％、または90％、または95％同一であり得る。参照ポリペプチドは、ビバリルジン、ヒルジンまたはラパスチネルであり得る。
いくつかの具体例では、活性剤は、式XXIII
Figure 2023518853000011
 を有し得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。特定の具体例では、N末端またはC末端に、Lys、His、Argから独立して選択される1～5個のモノマーをさらに含む。さらなる具体例では、1～5個のモノマーの保存的置換をさらに含む。
いくつかの具体例では、活性剤は、式XXIV
Figure 2023518853000012
 を有し得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。組成物は、N末端またはC末端に、Lys、His、Argから独立して選択される1～5個のモノマーをさらに含み得る。組成物は、1～5個のモノマーの保存的置換をさらに含み得る。
さらなる具体例では、活性剤は式XXV
Figure 2023518853000013
 を有し得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。組成物は、N末端またはC末端に、Lys、His、Argから独立して選択される1～5個のモノマーをさらに含み得る。
いくつかの具体例では、活性剤は、式XXVI
Figure 2023518853000014
 式中、Xaaは、分枝炭素で置換されたプロリンモノマーであり、置換基はHであり得る、
を有し得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。組成物は、N末端またはC末端に、Lys、His、Argから独立して選択される1～5個のモノマーをさらに含み得る。活性剤は、ラパスチネル、アピモスチネルであり得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
活性剤は式XXVII
Figure 2023518853000015
 式中
Q1、Q2は、独立して、H、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノアルコキシから選択される；
R1、R2は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから独立して選択され；
R3は、H、アルキル、シクロアルキルアリール、ハロアルキル、ハロアリール、アルキルアリール、ハロアルキルアリールから選択される；
を有し得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。組成物は、N末端またはC末端に、Lys、His、Argから独立して選択される1～5個のモノマーをさらに含み得る。
本発明の具体例は、ヌクレオシドホスホネート活性剤を含む眼科用途の医薬組成物を含む。活性剤は式I
Figure 2023518853000016
 式中
R1は、H、Cl、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル－アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、ベンジルアミノから選択され、＝Oであり；
R2は、H、Cl、＝O、NR6R7、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ベンジルアミノ、2－ピリジニルアミノから選択され、R6、R7は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択され；
R3、R4は、独立して、OH、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルキルカルボキシル、カルボキシアルケニルカルボキシル、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシレート－アルキルアミノから選択され、R3、R4は、接続してループを形成してもよく；
R5は、H、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールから選択され；
nは1～5である、
を有し得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、組成物は、以下
R1は、H、Cl、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され；
R2は、H、Cl、＝Oから選択され；
R3、R4は、独立して、OH、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され、R3、R4は、接続してループを形成してもよく；
R5は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリールから選択される；
nは1～5である、
を有し得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
活性剤は、アデホビル、プラデホビル、テノホビル、であり得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
活性剤は、式V
Figure 2023518853000017
 式中
R1は、H、Cl、＝O、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル－アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、ベンジルアミノから選択され；
R2は、H、Cl、NR6R7、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ベンジルアミノ、2－ピリジニルアミノから選択され、R6、R7は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択され；
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択され；
R4、R5は、独立して、OH、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、カルボキシルアルケニルカルボキシル、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシルアルキルアミノ、カルボキシレート－アルキルアミノから選択され、R3、R4は、接続してループを形成してもよく；
nは1～5である、
を有し得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
特定の具体例では、
R1は、H、Cl、＝O、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され；
R2は、H、Cl、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され；
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択され；
R4、R5は、独立して、OH、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され；
nは1～5である、
を有し得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
活性剤は、シドホビル、ブラシノホビルであり得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
活性剤は、式VIII
Figure 2023518853000018
 式中
R1は、H、Cl、＝O、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル－アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、ベンジルアミノから選択され；
R2は、H、Cl、NR6R7、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ベンジルアミノ、2－ピリジニルアミノから選択され、R6、R7は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択され；
R3、R4は、独立して、OH、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルキルカルボキシル、カルボキシアルケニルカルボキシル、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシレート－アルキルアミノから選択され、R3、R4は、接続してループを形成してもよく；
R5は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールから選択され；
nは1～5である；好ましくは緑内障の治療に使用するためのアシクロビルを除外する；より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのアシクロビルおよび全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；さらにより好ましくは、任意の使用のためのアシクロビルならびに全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
を有し得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、
R1は、H、Cl、＝O、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され；
R2は、H、Cl、NR6R7、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、から選択され、R6、R7は、H、アルキルから選択され；
R3、R4は、独立して、OH、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され、R3、R4は、接続してループを形成してもよく；
R5は、H、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールから選択され；
nは1～5である；好ましくは緑内障の治療に使用するためのアシクロビルを除外する；より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのアシクロビルおよび全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；さらにより好ましくは、任意の使用のためのアシクロビルならびに全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
を有し得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
活性剤はアシクロビルであり得る。
本発明の具体例は、9，10－ジヒドロアントラセン活性剤を含む眼科用途の医薬組成物を含む。活性剤は、式XXIX
Figure 2023518853000019
 式中
R1は、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アルケニル、アミノ－アルケニル、アルキニル、1，4－ピペラジニル、1－アルキル－1，4－ピペラジニル、1－ヒドロキシアルキル－1，4－ピペラジニルから選択され；
R2は、C、S、Oから選択される；
R3は、H、ハロ、アルキル、アミノ、－CF3、－O－CH3、－S－CH3から選択される、
を有し得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
活性剤が、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、チオリダジン、フェノチアジン、トリフルオロペラジン、レボメプロマジン、クロルプロチキセンであり得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
本発明のさらなる具体例は、トリペプチド活性剤を含む眼科用途の医薬組成物を含む。活性剤は、ボセプレビル、レベチラセタム、プラミラセタムであり得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
原発性開放隅角緑内障を有する患者からの房水がマイクロ流体デバイス内の圧力を増加させたことを示す。図1は、重度の原発性開放隅角緑内障の患者から得られたヒト房水を注入した場合のマイクロ流体チャネル内のピラーによって形成された、人工的な小柱網内の圧力の相対量（mmHg）の変化を示す。流体流量を2μl／分で一定に保持し、外圧センサを使用してベースラインのシステムの圧力を測定した。ヒト房水サンプルを、矢印および文字「a」で示される時点で注射した。圧力は、27分で最大約41mmHgまで着実に上昇する。図1は、POAGと診断された患者の房水がデバイス内の圧力を増加させたことを示す。
図2（上）は、原発性開放隅角緑内障を有する患者のヒト房水からEMBを捕捉した後の、マイクロ流体チップの共焦点顕微鏡写真を示す。EMBのタンパク質を、蛍光マーカーであるカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（矢印でマークされたCFSE）で標識した。円は、制限チャネル内のピラーである。図2（下）は、ピラーの周りのマイクロ流体チャネル内に隔離されたEMBを示す。
ヒト緑内障モデルにおいて、硫酸コリスチン剤が対照と比較して眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。原発性開放隅角緑内障を有する患者の房水中でそれぞれを調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図25を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは最大圧力約40mmHgまで上昇した。これに対して、ヒト房水への硫酸コリスチン剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも著しく低く、最大約40％低くなり、差は持続した。この結果は、硫酸コリスチン剤が、ヒト緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほどに有効であることを示した。
ウシ硝子体緑内障モデルにおける眼内圧（IOP）低下に対する化合物硫酸コリスチンの用量反応挙動を示す。
ウシ硝子体緑内障モデルにおける眼内圧（IOP）低下に対する化合物セチルピリジニウムクロリドの用量反応挙動を示す。
ウシ硝子体緑内障モデルにおける眼内圧（IOP）低下に対する化合物硫酸ポリミキシンBの用量反応挙動を示す。
ウシ硝子体緑内障モデルにおける眼内圧（IOP）低下に対する化合物ラパスチネルTFAの用量反応挙動を示す。
ウシ硝子体緑内障モデルにおける眼内圧（IOP）低下に対する化合物アデホビルの用量反応挙動を示す。
ウシ硝子体緑内障モデルにおける眼内圧（IOP）低下に対する化合物レベチラセタムの用量反応挙動を示す。
ウシ硝子体緑内障モデルにおける眼内圧（IOP）低下に対する化合物クロルプロマジンHClの用量反応挙動を示す。
ウシ硝子体緑内障モデルにおける眼内圧（IOP）低下に対する化合物ボセプレビルの用量反応挙動を示す。
ポリミキシンB剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図12を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約250mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、ポリミキシンB剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも78％低くなり、差は持続した。この結果は、ポリミキシンB剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
ネオマイシン剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図13を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約64mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、ネオマイシン剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも72％低く、その差は持続した。この結果は、ネオマイシン剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
硫酸コリスチン剤が対照と比較してウシ緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ房水（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図14を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは最大圧力約65mmHgまで上昇した。これに対して、硫酸コリスチン剤をBVHに注射した後のIOP（実線）はプラセボよりも著しく低く、最大約97％低くなり、差は持続した。この結果は、硫酸コリスチン剤が、緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
化合物ドデシル硫酸ナトリウムが緑内障モデルにおける眼内圧（IOP）の陰性対照であったことを示す。本発明のデバイスを使用して流量を制御し、相対IOPを測定することによって、化合物を試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、化合物をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図15を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約60mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。しかし、ドデシル硫酸ナトリウムの注射後のIOP（実線）はプラセボよりも有意に高かった。この結果は、ドデシル硫酸ナトリウムが緑内障モデルにおいてIOPを低下させない陰性対照であることを示した。
セチルピリジニウムクロリド剤が、対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図16を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約64mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、セチルピリジニウムクロリド剤－BVHサンプルの注射後のIOP（実線）はプラセボよりも著しく低く、最大で100％近く低くなり、差は持続した。この結果は、セチルピリジニウムクロリド剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
クロルプロマジン剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図17を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約64mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、クロルプロマジン剤－BVH試料の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも著しく低く、最大約81％低くなり、差は持続した。この結果は、クロルプロマジン剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
ヘパリンナトリウム剤が、対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図18を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約67mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、ヘパリンナトリウム剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも32％低くなり、その差は持続した。この結果は、ヘパリンナトリウム剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
アデホビルジピボット剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図19を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約112mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、アデホビルジピボット剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも最大73％低く、その差は持続した。この結果は、アデホビルジピボット剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
トリフルプロマジン剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図20を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約112mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、トリフルプロマジン剤注射後のIOP（実線）はプラセボよりも最大40％低くなり、その差は持続した。この結果は、トリフルプロマジン剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
バシトラシン亜鉛剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図21を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約113mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、バシトラシン亜鉛剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも最大58％低く、差は持続した。この結果は、バシトラシン亜鉛剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
レベチラセタム剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図22を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約55mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、レベチラセタム剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも最大62％低くなり、差は持続した。この結果は、レベチラセタム剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
化合物オミタスビルが緑内障モデルにおける眼内圧（IOP）の陰性対照であったことを示す。本発明のデバイスを使用して流量を制御し、相対IOPを測定することによって、化合物を試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、化合物をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図23を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約110mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。しかし、オミタスビル注射後のIOP（実線）はプラセボよりも有意に高かった。この結果は、オミタスビルが緑内障モデルにおいてIOPを低下させない陰性対照であることを示した。
緑内障モデルにおいてボセプレビル剤が対照と比較して眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図24を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約112mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、ボセプレビル剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも最大67％低くなり、その差は持続した。この結果は、ボセプレビル剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
ラパスチネルTFA剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図25を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約57mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、ラパスチネルTFA剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも最大82％低くなり、差は持続した。この結果は、ラパスチネルTFA剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
プラミラセタム剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図26を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約57mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、プラミラセタム剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも最大44％低くなり、その差は持続した。この結果は、プラミラセタム剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
ウシ硝子体緑内障モデルにおける眼内圧（IOP）低下に対する化合物ビバリルジンTFAの用量反応挙動を示す。
本発明のマイクロ流体チップの具体例の平面図を示す。このフォーマットでは、シリコンウエハマスター101は、3つのマイクロ流体チャネルチップパターン103で印刷される。基板としては、シリコンウエハ101を用いることができる。フォトレジストを基板上に注ぎ、マイクロ流体チップ103のパターンを形成するUV光に曝露することができる。ウエハおよびフォトレジストは一緒になって、PDMSを注ぐことができるモールドを形成する。ひとたびセットされると、PDMSをモールドから剥がすことができ、ウエハごとにマイクロ流体チップの3つのキャストが得られる。これらのキャストをガラススライドに接着して、最終的なマイクロ流体チップを形成することができる。
本発明のデバイスの具体例におけるマイクロ流体チップインサートの平面図を示す。チップは、この例ではそれぞれ幅2500μmおよび長さ25，000μmの2つの制限チャネル203を有する。制限チャネル203は、円で示される様々な直径および間隔のピラーを含む。チップは、流れを著しくは制限しない均一なサイズおよび間隔のピラーを有する第三の均一な流路205を有する。チップは、入口リザーバ201および出口リザーバ207を有し、これらもより大きなピラーを含む。破線の矢印は、入口リザーバから出口リザーバに向かう流れの方向を示す。
図29に対応する平面図を示す。図30は、円で表される様々なサイズのPDMSポリマーピラー301を示す。3つのチャネルを通る生体流体の流れを破線の矢印で示す。
図29の入口リザーバに対応する平面図を示す。図31は、円で表されたピラー401を示す。3つのチャネルを通る生体流体の流れを破線の矢印で示す。
図29の入口リザーバ領域に対応する平面図を示す。図32は、円で表されたピラー501を示す。3つのチャネルを通る生体流体の流れを破線の矢印で示す。
図29のチャネル領域に対応する平面図を示す。図33は、円で表されたピラー601を示す。チャネルを通る生体流体の流れを破線の矢印で示す。本発明のマイクロ流体チャネルデバイスは、乱流または制限された流れを生成するためのピラーまたは障害物の異なるサイズおよび／または間隔の領域を有することができる。
図29のチャネル領域に対応する拡大平面図を示す。図34は、円で表されたピラー701を示す。チャネルを通る生体流体の流れを破線の矢印で示す。この図は、ピラー間の50μmのギャップから制限チャネル内の25μmのギャップへの遷移を示す。
図29のチャネル領域に対応する拡大平面図を示す。図35は、円で表されたピラー801を示す。チャネルを通る生体流体の流れを破線の矢印で示す。この図は、制限チャネル内のピラー間のより大きい隙間からより小さい隙間への移行を示す。
図29のチャネル領域に対応する拡大平面図を示す。図36は、円で表されたピラー901を示す。チャネルを通る生体流体の流れを破線の矢印で示す。
図29のチャネル領域に対応する拡大平面図を示す。図37は、円で表されたピラー1001を示す。チャネルを通る生体流体の流れを破線の矢印で示す。この図は、乱流を生成することができる鈍いピラー障害物1001の領域を有するチャネルを示す。
図29の出口リザーバ1107に対応する拡大平面図を示す。図38は、様々なサイズのピラー1101、1103、および1105を示す。チャネルを通る生体流体の流れを破線の矢印で示す。この具体例では、外側制限チャネルはそれぞれ、非常に小さく、密集したピラーによって形成されたバリア1102を含む。
図29の入口リザーバ1201に対応する拡大平面図を示す。図39は、様々なサイズのピラー1203を示す。外側制限チャネル1207は、様々なサイズおよび間隔のピラーを含む。均一な流路1205は、均一なサイズおよび間隔のピラーを含む。外側チャネルを通る生体流体の流れの方向は、破線の矢印で示されている。
本発明のデバイスの具体例におけるマイクロ流体チップの平面図を示す。3つのマイクロ流体インサートが示されている。生体流体の流れの方向は破線の矢印で示されている。
流れる鈍いピラー障害物1401を有する本発明のマイクロ流体チャネルデバイスの具体例の斜視図を示す。図41は、図42の拡張図である。生体流体の流れの方向は破線の矢印で示されている。
本発明のマイクロ流体チャネルデバイスの具体例の斜視図を示す。図42は、図29のチャネル領域に対応する図を示す。図42は、制限チャネル内の様々な間隔の鈍いピラー障害物1501を示す。この具体例では、制限チャネルは、ピラー間の間隔が変化するバンドに編成されたピラー障害物1501を有することができる。生体流体の流れの方向は破線の矢印で示されている。
本発明のマイクロ流体チップの具体例の立面側面図を示す。入口リザーバ1605は、生体流体および／または他の流体をリザーバに導入するための流体ライン1601と流体連通している。流体ライン1601は、ガラスカバースライドに画定されたプローブ1602、プローブアダプタ1603、および穴1604を通過する。生体流体は、入口リザーバ1605を通過してマイクロ流体チャネル1606に到達する。生体流体の流れの方向は破線の矢印で示されている。
図29の入口領域に対応する拡大平面図、および図43のプローブ1602の位置を示す。生体流体の流れの方向は破線の矢印で示されている。
本発明のマイクロ流体チップ1614の具体例の立面側面図を示す。入口リザーバは、リザーバ内に生体流体を導入するための流体ライン1601と流体連通している。流体ライン1601は、ガラスカバースライド1613に画定されたプローブ1602、プローブアダプタ1603、および穴1604を通過する。生体流体は、入口リザーバを通過してマイクロ流体チャネル1606に到達し、出口リザーバ1607に流れる。プローブアダプタ1603および穴1604との良好なシールを形成するために、プローブ1602の高さを調整するために、プローブアジャスタ1612を設けることができる。生体流体の流れの方向は破線の矢印で示されている。
図29のチャネル領域に対応する拡大平面図を示す。図46は、円で表されたピラー1701を示す。この具体例では、外側チャネル内のピラーバンドの領域のいくつかの代表的な長さがマイクロメートルで示されている。
図29のチャネル領域に対応する拡大平面図の顕微鏡写真を示す。図47は、ピラーをドットとして示す。この具体例では、外側チャネル内のピラーバンドの領域のいくつかの代表的な長さがマイクロメートルで示されている。生体流体の流れの方向は破線の矢印で示されている。
図29に対応するマイクロ流体デバイスの具体例の平面図を示す。生体流体は、送達プローブ2201を用いて入口領域リザーバ2202に導入することができる。出口リザーバ領域2203への生体流体の流れの方向は、破線の矢印で示されている。この具体例の拡大図は、外側チャネル内のピラーバンドの領域のいくつかの代表的な長さをマイクロメートル単位で示す。この具体例では、拡大図の点線は、障害物の間の生物流体の蛇行経路の可能性がいかほどかを示している。
プロセッサ、流体駆動ユニット、流体源ユニット、センサユニット、オンチップユニット、およびオフチップユニットを有する本発明のマイクロ流体システムの具体例を示す。
本発明は、緑内障疾患を治療するための方法および組成物を提供する。いくつかの局面では、緑内障疾患を治療するための一連の化合物が提供される。
さらなる局面において、本発明は、緑内障対象において、眼内圧を降下し、眼内流出を増大する方法および組成物を提供する。本発明の局面は、眼水中の細胞外の特徴および構造の形成および存在を低減し得る。
さらなる局面において、本開示は、緑内障用の治療組成物を提供する。治療用組成物は、緑内障における眼内圧を低下させることができ、したがって、驚くべきことに、緑内障における視力喪失のリスクを低下させることができる。
本発明の具体例は、緑内障の細胞外の特徴、ならびに眼内圧および眼内流出を測定し、キャラクタライズするデバイスをさらに提供する。
特定の具体例で、本発明は、POAGのセラピーおよび治療、ならびに原発性開放隅角緑内障（POAG）房水標本のセラピーおよび治療、ならびにPOAG房水標本を試験するための組成物および方法を提供し得る。
さらなる具体例では、緑内障関連細胞外マトリックス体（EMB）を検出および測定することができる。さらなる具体例では、緑内障関連EMBは、本開示の化合物および組成物によって低減され得る。特定の具体例では、緑内障関連EMBは、緑内障関連EV複合体を含有し得る。
本開示の細胞外マトリックス体または複合体は、様々な生体分子または複合粒子から構成され得、約0．5～約5，000、または0．5～1，000、または1～200、または1～100、または1～50、または1～25、または1～10、または1～5マイクロメートルの範囲の直径を有し得る。
追加的な具体例において、本発明の組成物および方法は、眼内圧（IOP）を降下し、および／または眼内流出を増大させるセラピーで使用し得る。
本発明の具体例は、緑内障疾患を治療する方法をさらに企図する。
特定の局面では、緑内障疾患は、緑内障障害の少なくともひとつの症状または状態を、改善し、緩和し、抑制し、軽減し、遅延し、および／または予防するのに有効な薬剤を投与することで治療し得る。
緑内障
理論に拘束されることを望むものではないが、眼の小柱網を通る水流の調節異常は、IOPの上昇に関連し得る。小柱網（TM）の細胞外マトリックスは、眼液流出を隔離し得るバリアであり得る。傍管腔（JCT）の出口、その他のTM組織の窓部よりも物理的に大きい、緑内障患者の房水中の超微細および／または細胞外の特徴または本体は、TMをブロックし得る。房水中の超微細構造および／または細胞外の特徴または本体は、細胞外マトリックス体（EMB）に基づく構造を含み得る。いくつかの局面では、細胞外マトリックス体は、様々な粒子、生体分子、または小胞を含み得る。
緑内障のためのいくつかのモダリティは、PCT／US2019／052310に与えられており、これは、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ここに開示される方法および組成物で治療し得る緑内障障害は、ここでは「緑内障」と称するが、境界性所見を伴う前緑内障開放隅角、開放隅角、低リスク、緑内障の疑い、解剖学的狭角原発性閉塞隅角と疑われる者、ステロイド反応陽性者、高眼圧、緑内障損傷を伴わない原発性閉塞隅角（視神経または視野の喪失を伴わないPASまたは高IOP）、特定されない開放隅角緑内障、原発性開放隅角緑内障、慢性単性緑内障、低眼圧緑内障、色素性緑内障、水晶体偽落屑を伴う嚢性緑内障、開放隅角緑内障の残遺期、特定されない原発性閉塞隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障発作、慢性閉塞隅角緑内障、間欠性閉塞隅角緑内障、閉塞隅角緑内障の残遺期、眼外傷続発性緑内障、眼炎症続発性緑内障、他の眼障害続発性緑内障が含まれ、これらは、網膜血管梗塞、1型糖尿病合併症、2型糖尿病合併症、水晶体の障害、眼内レンズの障害、他の眼症状後の障害、新生物、または良性もしくは悪性新生物を包含する。薬物続発性緑内障、上昇した上強膜静脈圧を伴う緑内障、分泌過多緑内障、房水誤誘導悪性緑内障、他所に分類される疾患における緑内障、先天性緑内障、アクセンフェルト異常、牛眼症、小児の緑内障、新生児の緑内障、水眼、円錐角膜、緑内障を伴う先天性緑内障大角質、先天性緑内障における巨大眼球、緑内障を伴う巨大角膜、絶対緑内障も、包含される。眼科の薬物および調剤の副作用、急性濾胞性結膜炎、炭酸脱水酵素阻害剤の副作用、ならびに眼科の薬物および調剤の投薬の副作用も包含される。
緑内障障害には、境界線所見を伴う緑内障前開放角、開放角、低リスク、解剖学的狭隅角原発閉塞の疑い、ステロイド応答者、高眼圧症、緑内障損傷を伴わない原発角閉塞（視神経または視野の喪失を伴わないpasまたはhigh iop）、不明開放隅角緑内障、原発性開放隅角緑内障慢性単純緑内障、低眼圧緑内障、色素性緑内障、水晶体の偽剥離を伴う嚢性緑内障、開放隅角緑内障の残存段階、不明原発閉塞隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障発作、慢性閉塞隅角緑内障、間欠性閉塞隅角緑内障、閉塞隅角緑内障の残存段階、眼外傷続発性緑内障、眼炎症続発性緑内障、他の眼障害続発性緑内障が含まれ、これらには；網膜血管閉塞、1型糖尿病合併症、2型糖尿病合併症、水晶体の障害、眼内水晶体の障害、他の眼症状後の障害、新生物、良性新生物、または悪性腫瘍、薬物続発性緑内障、上強膜静脈圧上昇を伴う緑内障、分泌過多緑内障、房水方向転換悪性緑内障、他に分類される疾患における緑内障、先天性緑内障；アセンフェルトの異常、眼球、小児の緑内障、新生児の緑内障、眼球水症、角化症、先天性、緑内障を伴う先天性緑内障大角膜における緑内障大角膜を伴う緑内障大角膜、絶対緑内障、眼科薬物および製剤の有害作用、急性濾胞性結膜炎、炭酸脱水酵素阻害剤の有害作用、眼科薬物および製剤の投与中の有害作用が含まれる。
いくつかの具体例では、本開示の組成物は、眼外に、または眼インプラントによって投与することができる。全身投与は、局所点眼薬を介して達成することもできる。
投与はまた、治療剤を対象の眼細胞または組織に送達するために行われ得、これは局所投与、全身投与、眼周囲投与、または眼内投与であり得る。眼内投与は前房内投与、硝子体内投与、または網膜下投与により実行し得る。
特定の具体例において、本開示の組成物は、眼内投与し得る。全身投与がまた、前房内投与、硝子体内投与、または網膜下投与により達成し得る。
いくつかの具体例において、本開示の組成物は、全身投与し得る。全身投与は、静脈内投与、経口投与、動脈内投与、吸入、鼻腔内投与、腹腔内投与、腹部内投与、皮下投与、関節内投与、くも膜下腔内投与、経硬膜投与、経真皮（transdermal）投与、粘膜下投与、舌下投与、経腸投与、非経口投与、経皮（percutaneous）投与、関節周囲投与、または脳室内投与により達成し得る。
活性剤
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、ヌクレオシドホスフェートおよび／またはヌクレオシドホスホネートが挙げられる。ヌクレオシドホスホネートのいくつかの例は、参照により本明細書に組み込まれる、その中の表1を含む、国際公開第2007130783号パンフレットに与えられている。ヌクレオシドホスホネートエステルのいくつかの例は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8，835，630号明細書および米国特許出願公開第2014／0364397号明細書に与えられている。
いくつかの局面では、眼組織への局所投与によって緑内障を治療する際に活性剤として使用するためのヌクレオシドホスフェートおよび／またはヌクレオシドホスホネートは、代謝酸化または分解を受けない。さらに、眼組織への局所投与によって緑内障を治療する際の活性剤として使用するためのヌクレオシドホスフェートおよび／またはヌクレオシドホスホネートは、任意の既知の全身または胸部器官関連毒性を回避する。したがって、緑内障を治療する際に活性剤として使用するための本開示のヌクレオシドホスフェートおよび／またはヌクレオシドホスホネートは驚くほど活性である。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式Iに示す化合物が含まれる。
Figure 2023518853000020
 式中
R1は、H、Cl、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル－アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、ベンジルアミノから選択され、＝Oである；
R2は、H、Cl、＝O、NR6R7、アルキルアミノ、アリールアミノ、ベンジルアミノ、2－ピリジニルアミノから選択され、R6、R7は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択され；
R3、R4は、独立して、OH、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルキルカルボキシル、カルボキシアルケニルカルボキシル、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシレート－アルキルアミノから選択され、R3、R4は、接続してループを形成してもよく；
R5は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリールから選択され；
nは1～5である；
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式Iに示す化合物が含まれ、
式中
R1は、H、Cl、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され；
R2は、H、Cl、＝Oから選択され；
R3、R4は、独立して、OH、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され、R3、R4は、接続してループを形成してもよく；
R5は、H、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールから選択され；
nは1～5である；
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤は、式IIに示すように、アデホビルであり得る。
Figure 2023518853000021
 （（2－（6－アミノ－9H－プリン－9－イル）エトキシ）メチル）ホスホン酸、（（2－（6－アミノ－9H－プリン－9－イル）エトキシ）メチル）ホスホン酸、および9－（2－ホスホニルメトキシエチル）アデニンとしても知られている。アデホビルは、アデホビルジピボットなどのプロドラッグ形態で使用され得る。アデホビルは、医薬上許容される塩の形態で使用され得る。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤はプラデホビル式IIIであり得、これはプロドラッグ形態または医薬上許容される塩形態で使用され得る。
Figure 2023518853000022
 2－（（2－（6－アミノ－9H－プリン－9－イル）エトキシ）メチル）－1－（3－クロロフェニル）－1l3，3，2－ジオキサホスフィナン2－オキシドである。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤は、テノホビル式IVであり得、これはプロドラッグ形態または医薬上許容される塩形態で使用され得る。
Figure 2023518853000023
 （（（1－（6－アミノ－9H－プリン－9－イル）プロパン－2－イル）オキシ）メチル）ホスホン酸である。
緑内障の治療に使用するための活性剤の例としては、式Vに示される化合物が挙げられる。
Figure 2023518853000024
 式中
R1は、H、Cl、＝O、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル－アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、ベンジルアミノから選択され；
R2は、H、Cl、NR6R7およびアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ベンジルアミノ、2－ピリジニルアミノから選択され、R6、R7は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択され；
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択され；
R4、R5は、独立して、OH、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、カルボキシルアルケニルカルボキシル、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシルアルキルアミノ、カルボキシレート－アルキルアミノから選択され、R3、R4は、接続してループを形成してもよく；
nは1～5である；
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
緑内障の治療に使用するための活性剤の例としては、式Vに示される化合物が挙げられる。
式中
R1は、H、Cl、＝O、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され；
R2は、H、Cl、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され；
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択され；
R4、R5は、独立して、OH、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノから選択され；
nは1～5である；
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤は、シドホビル式VIであり得、プロドラッグ形態、エステル形態、または医薬上許容される塩形態で使用され得る。
Figure 2023518853000025
 （（（1－（4－アミノ－2－オキソピリミジン－1（2H）－イル）－3－ヒドロキシプロパン－2－イル）オキシ）メチル）ホスホン酸である。
いくつかの具体例では、緑内障を治療するのに使用するための活性剤は、プロドラッグ形態、エステル、または医薬上許容される塩形態で使用され得る、ブラシノホビル式VIIであり得る。
Figure 2023518853000026
 3－（ヘキサデシルオキシ）プロピル水素（（（1－（4－アミノ－2－オキソピリミジン－1（2H）－イル）－3－ヒドロキシプロパン－2－イル）オキシ）メチル）ホスホネートである。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式VIIIに示す化合物が含まれる。
Figure 2023518853000027
 式中
R1は、H、Cl、＝O、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル－アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、ベンジルアミノから選択され；
R2は、H、Cl、NR6R7、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ベンジルアミノ、2－ピリジニルアミノから選択され、R6、R7は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択され；
R3、R4は、独立して、OH、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルキルカルボキシル、カルボキシアルケニルカルボキシル、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシレート－アルキルアミノから選択され、R3、R4は、接続してループを形成してもよく；
R5は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリールから選択され；
nは1～5であり；
緑内障の治療に使用するためのアシクロビルを好ましくは除外する；
より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのアシクロビルおよび全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
さらにより好ましくは、いずれかの用途のためのアシクロビルおよび全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式VIIIに示す化合物が含まれる。
式中
R1は、H、Cl、＝O、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され；
R2は、H、Cl、NR6R7、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、から選択され、R6、R7は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択され；
R3、R4は、独立して、OH、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノから選択され、R3、R4は、接続してループを形成してもよい；
R5は、H、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールから選択され；
nは1～5であり；
緑内障の治療に使用するためのアシクロビルを好ましくは除外する；
より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのアシクロビルおよび全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
さらにより好ましくは、いずれかの用途のためのアシクロビルおよび全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障を治療するのに使用するための活性剤は、プロドラッグ形態、エステル、または医薬上許容される塩形態で使用され得る、アシクロビル式IXであり得る。
Figure 2023518853000028
 これは（2－（（2－アミノ－6－オキソ－1，6－ジヒドロ－9H－プリン－9－イル）メトキシ）エチル）ホスホン酸である。
いくつかの具体例では、緑内障を治療するのに使用するための活性剤としては、アセジアスルホン、アセツレート、アセチルスルファメトシピラジン、アセチルスルファメトキシピラジン、アクラニル、アシクロビル、アルベンダゾール、アレキシジン、アマタジン、アンバゾン、アムジノシリン、アミカシン、p－アミノサリチル酸、p－アミノサリチル酸ヒドラジン、アモキシシリン、アンピシリン、アニソマイシン、アパルシリン、アピサイクリン、アプラマイシン、アルベカシン、アルギニンサ、アスパキシシリン、アジダンフェニコール、アジドシリン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バカンピシリン、バシトラシン、ベンゾイルパス、ベンジルペニシリン酸、ベンジルスルファミド、ビコザマイシン、ビペナム、ジモプリム、ジブロミド、カプレオマイシン、カルベニシリン、カルボマイシン、カファゼドン、カリンダシリン、カルモナム、セフカペンピボキシル、セファクロル、セファドロキシル、セファフロキシル、セファマンドール、セファタメット、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシッド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム プロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファトリルナトリウム、セファドリン、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリンC、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、チブロリファマイシン、クロラムフェニコール、クロロテトラサイクリン、シドホビル、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリナフロキサシン、クリンダマイシン、クロファジミン、クロフォーカス、クロメトシリン、クロモサイクリン、クロキサシリン、クロキシキン、コリスチン、シクラシリン、シクロスポリン、シクロスポリン、シタラビン、シタラビン、ダノフラキシン、ダプソン、デオキシサイクリン、デオキシジヒドロストレプトマイシン、ジベカシン、ジクロキサシリン、ジダノシン、ジデオキシアデノシン、ジフロキサシン、ジヒドロストレプトマイシン、ジメトリダゾール、ジミナゼン、ジリルトマイシン、デュラマイシン、エドクスジン、エフロルニチン、エンロフロキサシン、エンビオマイシン、エピシリン、エリスロマイシン、エタシリン、エタンブトール、エチオンアミド、ファムシクロビル、フェンベシリン、フレロキサシン、フロモキセフ、フロキサシリン、フロクスウリジン、フルメキン、n－ホルムアミドイルチエナマイシン、フロナジド、ホルチマイシン、塩化フラゾリウム、ガンシクロビル、ゲンタマイシン、グリコニアジド、グラミシジン、グリパフロキサシン、グアメシン、ハロフギノン、ヘタシリン、ホミジウム、ヒドロキシル－スチルバミジン、イボスタマイシン、イドクスウリジン、イミドカルブ、イミペナム、インジナビル、イプロニダゾール、イソニアジド、ジョサマイシン、カナマイシン、ケトキサール、ラミブジン、ラウログアジン、レナンピシリン、リンコマイシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、リメサイクリン、マフェニド、メベンダゾール、メクロサイクリン、メロペネム、メタンピシリン、メタシクリン、メタサイクリン、メチシリンナトリウム、メトロニダゾール、4’－（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、メズロシリン、メジオシリン、ミクロノマイシン、ミデカマイシンA1、ミノサイクリン、ミオカマイシン、ミオキカマイシン、モルファジナミド、モキサラクタム、ムピロシン、ミキシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ネガマイシン、ネオマイシン、ネトリマイシン、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニモラゾール、ニトロキソリン、ノルフロキサシン、ノボビオシン、オフロキサシン、オレアンドマイシン、オピアジド、オキサシリン、オキソフェナルシン、オキソリン酸、オキシテトラサイクリン、パニペナム、パロマイシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ペニシリンGカリウム塩、ペニシリンN、ペニシリン0、ペニシリンV、ペンシクロビル、ペネタメートヒドロヨージド、ペンタミジン、フェナミジン、フェネチシリンカリウム塩、フェニルアミノサリシレート、ピパサイクリン、ピペミジン酸、ピペラシリン、ピルリマイシン、ピロミジン酸、ピバンピシリン、ピベセファレキシン、ポドフィロトキシン、ポリミキシンB、プロフィロマイシン、プロパミジン、プロピシリン、プロトンアミド、プラルタドン、ピューロマイシン、ピラジナミド、ピリメタミン、キナシリン、キナクリン、キナピラミン、キンチン、リボスタマイシン、リファブチン、リバビリン、リファミド、リファンピン、リファマイシン、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、リマンタジン、リチペネム、ロキタマイシン、ロリテトラサイクリン、ロサマイシン、ルフロキサシン、サラゾスルファジミジン、サリナジド、サンサイクリン、サキナビル、サラフロキサシン、セダカマイシン、セクニダゾール、シソマイシン、ソリブジン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラマイシンI、スピラマイシンII、スピラマイシンIII、スタブジン、スチルバミジン、ストレプトマイシン、ストレプトニシド、スルバクタム、スルベニシリン、サクシスルホン、スルファニルアミド、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロロピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファドラジン、スルファチドール、スルファフェナゾール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメチルチアゾール、スルファメチルチアゾール、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、4－スルファニルアミドサリチル酸、4－4’－スルファニルベンジルアミン、p－スルファニルベンジルアミン、2－p－スルフィニルアニリノエタノール、スルファニリル尿素、スルホニアジド、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファチアゾール、スルファエチドール、スルファチオ尿素、スルフィソミジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルフィソキサゾール、4，4’－スルフィニルジアニリン、N．sup．4－スルファニルスルファニルアミド、N－スルファニル－3、4－キシラミド、スルタミシリン、タランピシリン、タンブトール、タウロリジン、テイクルプラニン、テモシリン、テトラサイクリン、テトロキソプリム、チアベンダゾール、チアゾールスルホン、チベゾニウムヨージド、チカルシリン、チゲモナム、チニダゾール、トブラマイシン、トスフロキサシン、トリフルリジン、トリメトプリム、トロレアンドロマイシン、トロスペクトマイシン、トロバフロキサシン、ツベルシジン、ミトカマイシン、オレアンドマイシン、トロレアンドロマイシン、バンコマイシン、バラシクロビル、ビダラビン、ベラジド、ビオマイシン、ビルギナマイシン、ザルシタビン、ジドブジン、ならびにそれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、アミノグリコシド、フルオロキノロン、テトラリド、セファロスポリン、ならびにそれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩が挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、トブラマイシン、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、ならびにそれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩が挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障を治療するのに使用するための活性剤としては、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチマイシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン、およびこれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩を含むアミノグリコシドが挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、アジダンフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコールを含むアンフェニコール、ならびにそれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩が挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、リファミド、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン、ならびにそれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩を含むアンサマイシンが挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、ロラカルベフなどのカルバセフェム、ビアペネム、イミペネム、メロペネム、およびパニペネムなどのカルバペネム、ならびにそれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩を含むβ－ラクタムが挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障を治療するのに使用するための活性剤としては、セファロスポリン、例えばセファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメット、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム プロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、およびピベセファレキシン、ならびにそれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩が挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、セファマイシン、例えばセフブペラゾン、セフメタゾール、セフィノックス、セフォテタンおよびセフォキシチン、ならびにそれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩が挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム、オキサセフェム、フロモキセフ、およびモキサラクタムなどのモノバクタム、ならびにその組み合わせおよび医薬上許容される塩が挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障を治療するのに使用するための活性剤としては、ペニシリン、例えばアムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アゾシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネサメート水素化物、ペニシリングベネサミン、ペニシリングベンザチン、ペニシリングベンズヒドリルアミン、ペニシリングカルシウム、ペニシリングヒドラバミン、ペニシリングカリウム、ペニシリングプロカイン、ペニシリンn、ペニシリン、ペニシリンv、ペニシリンvベンザチン、ペニシリンvヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、そしてチカルシリン、ならびにそれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩が挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障を治療するのに使用するための活性剤としては、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストロート、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシングルコヘプトナート、エリスロマイシンラクトビオナート、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、およびトロレアンドマイシンなどのマクロライド、ならびにそれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩が挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、アンフォマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンデュラシジン、エンビオマイシン、フサフギン、グラミシジン、グラミシジン、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベロクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、ビオマイシン、ビルギニアマイシン、および亜鉛バシトラシンなどのポリペプチド、ならびにそれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩が挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、テトラサイクリン、例えばアピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、およびテトラサイクリン、ならびにこれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩が挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、2，4－ジアミノピリミジン、例えばブロジモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム、およびそれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩が挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障を治療するのに使用するための活性剤としては、ニトロフラン、例えばフラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントイン、ならびにそれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩が挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、キノロン、例えばシノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロフロキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、およびそれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩が挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障を治療するのに使用するための活性剤としては、スルホンアミド、例えばアセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン－b、クロラミン－t、ジクロラミンt、n2－ホルミルスルフィソミジン、n4－β－d－グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、4’－（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファピリミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファラノール、スルファレン、スルファロキシ酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、4－スルファニルアミドサリチル酸、n4－スルファニルスルファニルスルファニルアミド、スルファニル尿素、n－スルファニル－3，4－キシラミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシルマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトルアミド、スルファソミジン、スルファソキサゾール、ならびにそれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩が挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障を治療するのに使用するための活性剤としては、スルホン、例えばアセダプゾン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプゾン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、p－スルファニルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホン、ならびにそれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩が挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障を治療するのに使用するための活性剤としては、クロフォクトール、ヘキセジン、メテナミン、メテナミンアンヒドロメチレン－クエン酸塩、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン、キシボルノール、ならびにそれらの組み合わせおよび医薬上許容される塩が挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式Xに示す化合物が含まれる。
Figure 2023518853000029
 式中
R1は、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アシルアルキル、ベンジル、アルケニル、アルキニルから選択され、R1は、H、炭素－炭素二重結合、またはメタクリロイルオキシ基で終端され；
R2、R3は、H、ハロ、アルキルから独立して選択され；
R4は、H、OH、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ベンジル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシレート－アルキルアミノから選択され；
緑内障の治療に使用するためのセチルピリジニウムを好ましくは除外し；
より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのセチルピリジニウムならびに全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
さらにより好ましくは、任意の使用のためのセチルピリジニウムならびに全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式Xに示す化合物が含まれる；
式中
R1は、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、R1は、H、炭素－炭素二重結合、またはメタクリロイルオキシ基で終端され；
R2、R3は、H、ハロ、アルキルから独立して選択され；
R4は、H、OH、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され；
緑内障の治療に使用するためのセチルピリジニウムを好ましくは除外し；
より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのセチルピリジニウムならびに全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
さらにより好ましくは、任意の使用のためのセチルピリジニウムならびに全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式Xに示す化合物が含まれる、
式中
R1は、C（14－24）アルキル、C（14－24）アルケニルであり；
R2、R3は、H、ハロ、アルキルから独立して選択され；
R4は、H、OH、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され；
緑内障の治療に使用するためのセチルピリジニウムを好ましくは除外し；
より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのセチルピリジニウムならびに全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
さらにより好ましくは、任意の使用のためのセチルピリジニウムならびに全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式Xに示す化合物が含まれる、
式中
R1はC（14－24）アルケニルであり；
R2、R3は、H、ハロ、アルキルから独立して選択され；
R4は、H、OH、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択される、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤は、セチルピリジニウム式XIであり得、プロドラッグ形態、エステルまたは医薬上許容される塩形態で使用され得る。
Figure 2023518853000030
 これは1－ヘキサデシルピリジン－1－イウムである。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤は、セチルピリジニウム式XIIであり得、プロドラッグ形態、エステルまたは医薬上許容される塩形態で使用され得る。
Figure 2023518853000031
 これはC（18：1（9））アルケニル－ピリジン－1－イウムである。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤は、セチルピリジニウム式XIIIであり得、プロドラッグ形態、エステルまたは医薬上許容される塩形態で使用され得る。
Figure 2023518853000032
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤は、セチルピリジニウム式XIVであり得、プロドラッグ形態、エステルまたは医薬上許容される塩形態で使用され得る。
Figure 2023518853000033
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、環状ポリペプチドならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩が挙げられる。
いくつかの局面では、眼組織への局所投与による緑内障の治療における活性剤として使用するための環状ポリペプチドは、代謝酸化または分解を受けない。さらに、眼組織への局所投与によって緑内障を治療する際の活性剤として使用するための環状ポリペプチドは、任意の既知の全身または胸部器官関連毒性を回避する。したがって、緑内障の治療における活性剤として使用するための本開示の環状ポリペプチドは、驚くべきほど活性である。
本開示の環状ポリペプチドは、単環式、二環式であり得るか、または環状部分からのペプチド分岐を含み得る。
本開示の環状ポリペプチドは、カチオン性ペプチド環を有し得る。
いくつかの具体例では、緑内障の治療において活性剤として使用するための環状ポリペプチドは、7～30個のモノマーを有し得、モノマーは、天然に存在するまたは合成のアミノ酸モノマーを含む。本開示の環状ポリペプチドは、1つ以上の環状部分、環状部分の側枝である1つ以上のモノマー鎖、および1つ以上の親油性、両親媒性、または両性置換基を有し得る。
本開示の環状ポリペプチドは、トリペプチド側枝を有する環状ヘパペプチドであり得る。トリペプチド側枝は、アルカノイルまたはアルケノイル鎖でN末端がアシル化されていてもよい。
本開示のいくつかの環状ポリペプチドは、B．polmyxaから単離され得る。
本開示の環状ポリペプチドの例としては、ポリミキシンA、B1、B2、C、D、EおよびPが挙げられる。ポリミキシンEはコリスチンとしても知られている。
本開示の環状ポリペプチドとしては、ポリミキシンB硫酸塩、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム塩などが挙げられる。コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム塩は、コリスチンのプロドラッグ形態であり得る。
本開示の環状ポリペプチドは合成であり得る。いくつかの化合物および合成方法は、Tang，J．Antibiotics，2020，Vol．73，pp．158－166；Gallardo－Godoy，Molecules，2019，Vol．24，pp．553－566；Kim，J．Microbiol．Biotechnol．，2015，Vol．25，pp．1015－1025で与えられている。
ポリミキシンBは、4つ以上の成分B1～B4の混合物であり得る。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XVに示す化合物が含まれる。
Figure 2023518853000034
 式中、Rはアルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイルから選択され、Dabはジアミノブタン酸モノマーである。いくつかの具体例において、Rは、6－メチルオクタノイル（B1）、6－メチルヘプタノイル（B2）、オクタノイル（B3）、ヘプタノイル（B4）である；
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XVに示す化合物が含まれる；
Rは、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイルから選択される。いくつかの具体例において、Rは、6－メチルオクタノイル（B1）、6－メチルヘプタノイル（B2）、オクタノイル（B3）、ヘプタノイル（B4）である；
緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBを好ましくは除外する；
より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBおよび全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
さらにより好ましくは、ポリミキシン、ポリミキシンBおよび任意の使用のための全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XVIに示す化合物が含まれる。
Figure 2023518853000035
 式中、R1は、天然または合成脂質、リン脂質、糖脂質、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシドまたはガングリオシドに由来する親油性尾部であり、尾部は、ステロイド、または置換もしくは非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシを含み得る；
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XVIに示す化合物が含まれる；
式中、R1は、天然または合成脂質、リン脂質、糖脂質、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシドまたはガングリオシドに由来する親油性尾部であり、尾部は、ステロイド、または置換もしくは非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシを含み得る；
緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBを好ましくは除外する；
より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBおよび全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
さらにより好ましくは、ポリミキシン、ポリミキシンBおよび任意の使用のための全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XVIに示す化合物が含まれる；
R1は、置換または非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシである、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XVIに示す化合物が含まれる；
R1は、置換または非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシである；
緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBを好ましくは除外する；
より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBおよび全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
さらにより好ましくは、ポリミキシン、ポリミキシンBおよび任意の使用のための全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては式XVIに示す化合物が含まれる、
R1が置換または非置換のC（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイル、またはC（12－22）アルカノイルオキシである、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩が挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XVIIに示す化合物が含まれる。
Figure 2023518853000036
 式中、Rは、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイルから選択される、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XVIIに示す化合物が含まれる；
式中、Rは、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイルから選択される、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XVIIIに示す化合物が含まれる。
Figure 2023518853000037
 式中、R1は、天然または合成脂質、リン脂質、糖脂質、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシドまたはガングリオシドに由来する親油性尾部であり、尾部は、ステロイド、または置換もしくは非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシを含み得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XVIIIに示す化合物が含まれる；
式中、R1は、天然または合成脂質、リン脂質、糖脂質、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシドまたはガングリオシドに由来する親油性尾部であり、尾部は、ステロイド、または置換もしくは非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシを含み得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XVIIIに示す化合物が含まれる；
R1は、置換または非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシである、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XVIIIに示す化合物が含まれる；
R1は、置換または非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシである、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XVIIIに示す化合物が含まれる；
式中、R1は、置換または非置換のC（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイル、またはC（12－22）アルカノイルオキシである、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XVIIIに示す化合物が含まれる；
式中、R1は、置換または非置換のC（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイル、またはC（12－22）アルカノイルオキシである、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XIXに示す化合物が含まれる。
Figure 2023518853000038
 式中
R1、R2は、H、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルから独立して選択され；
R3は、H、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリールから選択され；
R4は、H、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ベンジル、アリール、アラルキル、シクロアルキル－アルキルから選択され；
R5は、H、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリールから選択される、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XIXに示す化合物が含まれる、
式中
R1、R2は、H、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリールから独立して選択され；
R3は、H、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリールから選択され；
R4は、H、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ベンジル、アリール、アラルキル、シクロアルキル－アルキルから選択され；
R5は、H、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリールから選択される、
緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBを好ましくは除外する；
より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBおよび全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
さらにより好ましくは、ポリミキシン、ポリミキシンBおよび任意の使用のための全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XXに示す化合物が含まれる、
Figure 2023518853000039
 ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XXに示す化合物が含まれる；
緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBを好ましくは除外する；
より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBおよび全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
さらにより好ましくは、ポリミキシン、ポリミキシンBおよび任意の使用のための全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤は、プロドラッグ形態または医薬上許容される塩形態で使用され得る式XXIに示されるポリミキシンBであり得る。
Figure 2023518853000040
本開示の環状ポリペプチドは、トリペプチド側枝を有する環状ヘパペプチドであり得る。トリペプチド側枝は、N末端において、1－アミノ－2－メチルブチル－4，5－ジヒドロ－1，3－チアゾール－4－カルボキシル、アルカノイルまたはアルケノイルでアシル化され得る。
本開示のいくつかの環状ポリペプチドは、B．スブチリス（B．subtilis）var Tracyから単離され得る。
本開示の環状ポリペプチドとしては、例えば、バシトラシン、バシトラシンAなどが挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XXIに示す化合物が含まれる；
Figure 2023518853000041
 式中
R1、R2は、H、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリールから独立して選択され；
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキルから選択され；
R4は、H、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリールアルキニル、アリールから選択される、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、式XXIIに示すバシトラシンAが挙げられる。
Figure 2023518853000042
 ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
本発明の具体例は、天然または合成ポリペプチドに基づく一連の構造を有する緑内障の治療に使用するための活性剤をさらに企図する。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤は、参照ポリペプチドと少なくとも75％、または80％、または85％、または90％、または95％同一であるペプチドを含む。
活性剤は、1～5個のペプチドモノマーの保存的置換をさらに有し得る。
いくつかの具体例では、参照ポリペプチドは、ビバリルジン、ヒルジン、またはラパスチネルであり得る。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、参照ポリペプチドと少なくとも75％、または80％、または85％、または90％、または95％同一であるペプチドが挙げられ、活性剤ポリペプチドは、参照ポリペプチドの一方または両方の末端に隣接するLys、His、Argから選択される1～5個のモノマーを有することによって、参照ポリペプチドと異なり得る。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、式XXIIIに示すビバリルジン、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩が挙げられる。
Figure 2023518853000043
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、式XXIIIに示される化合物、ならびにN末端またはC末端にLys、His、Argから独立して選択される1～5個のモノマーをさらに含む医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩がさらに挙げられる。活性剤は、1～5個のモノマーの保存的置換をさらに有し得る。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、式XXIVに示すヒルジン、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩が挙げられる。
Figure 2023518853000044
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、式XXIVに示される化合物、ならびにN末端またはC末端にLys、His、Argから独立して選択される1～5個のモノマーをさらに含む医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩がさらに挙げられる。活性剤は、1～5個のモノマーの保存的置換をさらに有し得る。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、式XXVに示されるラパスチネル、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩が挙げられる。
Figure 2023518853000045
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、ラパスチネルTFAが挙げられる。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、式XXVに示される化合物、ならびにN末端またはC末端にLys、His、Argから独立して選択される1～5個のモノマーをさらに含む医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩がさらに挙げられる。活性剤は、1～5個のモノマーの保存的置換をさらに有し得る。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、式XXVIに示すアピモスチネル、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩が挙げられる。
Figure 2023518853000046
 式中、Xaaは、分岐炭素で置換されたプロリンモノマーであり、置換基はHであり得る。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、式XXVIIに示す化合物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩が挙げられる。
Figure 2023518853000047
 式中
Q1、Q2は、独立して、H、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノアルコキシから選択される；
R1、R2は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから独立して選択され；
R3は、H、アルキル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアリール、アルキルアリール、ハロアルキルアリールから選択される、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、式XXVIIIに示すアピモスチネル、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩が挙げられる。
Figure 2023518853000048
 （2R）－N－（（3S）－1－アミノ－3－ヒドロキシ－1－オキソブタン－2－イル）－1－（トレオニル－D－プロリル）ピロリジン－2－カルボキサミドである。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、式XXVIIIに示される化合物、ならびにN末端またはC末端にLys、His、Argから独立して選択される1～5個のモノマーをさらに含む医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩がさらに挙げられる。活性剤は、1～5個のモノマーの保存的置換をさらに有し得る。
本発明の具体例は、9，10－ジヒドロアントラセンに基づく構造の範囲を有する緑内障の治療に使用するための活性剤をさらに企図する。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XXIXに示す化合物が含まれる。
Figure 2023518853000049
 式中
R1は、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アルケニル、アミノ－アルケニル、アルキニル、1，4－ピペラジニル、1－アルキル－1，4－ピペラジニル、1－ヒドロキシアルキル－1，4－ピペラジニルから選択され；
R2は、C、S、Oから選択される；
R3は、H、ハロ、アルキル、アミノ、－CF3、－O－CH3、－S－CH3から選択される、
を有し得る、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤として式XXXのクロルプロマジンが挙げられる。
Figure 2023518853000050
 3－（2－クロロ－10H－フェノチアジン－10－イル）－N，N－ジメチルプロパン－1－アミンである、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤として式XXXIのフルフェナジンが挙げられる。
Figure 2023518853000051
 2－（4－（3－（2－（トリフルオロメチル）－10H－フェノチアジン－10－イル）プロピル）ピペラジン－1－イル）エタン－1－オール、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤として式XXXIIのペルフェナジンが挙げられる。
Figure 2023518853000052
 2－（4－（3－（2－クロロ－10H－フェノチアジン－10－イル）プロピル）ピペラジン－1－イル）エタン－1－オール、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤として式XXXIIIのプロクロルペラジンが挙げられる。
Figure 2023518853000053
 2－クロロ－10－（3－（4－メチルピペラジン－1－イル）プロピル）－10H－フェノチアジン、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤として式XXXIVのプロメタジンが挙げられる。
Figure 2023518853000054
 N，N－ジメチル－1－（10H－フェノチアジン－10－イル）プロパン－2－アミン、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤として式XXXVのチオリダジンが挙げられる。
Figure 2023518853000055
 10－（3－（1－メチルピペリジン－2－イル）プロピル）－2－（メチルチオ）－10H－フェノチアジン、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤として式XXXVIのトリフルオペラジンが挙げられる。
Figure 2023518853000056
 10－（3－（4－メチルピペラジン－1－イル）プロピル）－2－（トリフルオロメチル）－10H－フェノチアジン、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、式XXXVIIのレボメプロマジンが挙げられる。
Figure 2023518853000057
 （S）－3－（2－メトキシ－10H－フェノチアジン－10－イル）－N，N，2－トリメチルプロパン－1－アミン、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤としては、式XXXVIIIのクロルプロチキセンが挙げられる。
Figure 2023518853000058
 （Z）－3－（2－クロロ－9H－チオキサンテン－9－イリデン）－N，N－ジメチルプロパン－1－アミン、
ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
本発明の具体例は、ネオマイシンに基づく構造の範囲を有する緑内障の治療に使用するための活性剤をさらに企図する。
ネオマイシンは、S．fradiaeに由来し得る。ネオマイシンは、3つの成分A、B、およびCから構成され得る。ネオマイシンは硫酸塩の形態で使用され得る。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XXXIXに示す化合物が含まれる。
Figure 2023518853000059
本発明の具体例は、ボセプレビルに基づく構造の範囲を有する緑内障の治療に使用するための活性剤をさらに企図する。
ボセプレビルは合成トリペプチドであり得る。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XXXXに示す化合物が含まれる。
Figure 2023518853000060
本発明の具体例はさらに、レベトリアセタムに基づく構造の範囲を有する緑内障の治療に使用するための活性剤を企図する。
レベチラセタムは、合成ピロリジノンおよびN－メチルピロリジン－2－オンであるカルボキサミドであり得、メチル水素の1つがアミノカルボニル基で置換され、もう1つがエチル基（S鏡像体）で置換されている。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤には、式XXXXIに示す化合物が含まれる。
Figure 2023518853000061
本発明の具体例は、プラミラセタムに基づく一連の構造を有する緑内障の治療に使用するための活性剤をさらに企図する。
プラミラセタムは、合成N－［2－［ジ（プロパン－2－イル）アミノ］エチル］－2－（2－オキソピロリジン－1－イル）アセトアミドであり得る。
いくつかの具体例では、緑内障の治療に使用するための活性剤は、式XXXXIIに示される化合物を含む。
Figure 2023518853000062
 活性剤形態
本発明の具体例は、緑内障障害を治療するための活性剤の使用をさらに企図する。いくつかの局面において、緑内障障害は、EV複合体に作用する活性剤を投与することによって治療することができる。有効量の活性剤を投与して、緑内障障害の少なくともひとつの症状または状態を、改善し、緩和し、抑制し、軽減し、遅延し、および／または予防し得る。
本開示の分子、化合物および／または組成物は、非対称で、1以上のキラル立体中心を有する。1以上のキラル中心を含有する化合物は、「異性体」、「ジアステレオマー」、「立体異性体」、「光学異性体」、「エナンチオマー」、または「ラセミ体」と記載される物質を包含し得る。立体化学命名法の慣例、例えば、カーン、インゴルドおよびプレローグの立体異性体命名規則、ならびに、立体化学の決定および立体異性体の分離の方法は、当該分野で知られている。例えば、March’s Advanced Organic Chemistry（7th ed．，2013）を参照せよ。本開示の化合物、組成物および構造は、化合物、組成物および／または構造について存在する全ての可能性のある異性体、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、および／または光学異性体、それらのあらゆる混合物、ラセミ体、またはラセミまたは他の混合物を取り込むことを企図している。
化合物は、非溶媒和および溶媒和の形態で、または、水和形態で存在し得る。本開示において、水またはエタノールのような医薬上許容される溶媒での溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であるとみなされる。化合物および塩、またはそれらの溶媒和物は、互変異性体としても存在することができ、それらは等価であるとみなされる。
本開示の分子、化合物および／または組成物は、本開示に包含されることを意図した異なる結晶形態で見出され得る。
医薬上許容される塩形態の例は、塩の例は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩を包含するアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩を包含するアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、N，N－ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン、N－メチルD－グルカミン、N－メチルD－グルカミド、t－ブチルアミンで形成されたヒドラバミンなどの有機アミン、およびアルギニンおよびリジンを包含するアミノ酸との塩を包含する。
医薬上許容される形態の例としては、構造に適している場合のエステルが挙げられる。
医薬上許容される塩形態の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、ペル硫酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、3－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩を包含する。
組成物および製剤
本開示の活性剤は、小分子薬、ペプチド、抗体およびタンパク質剤を包含する、眼の疾患用の薬物および剤を包含し得る。
活性剤の製剤は、組成物を水に溶解して、水溶液を製造し、その溶液を滅菌することによって調製することができる。
本開示の製造は、滅菌注射可能水性または油性懸濁液の形態であり得る。懸濁液は、分散または湿潤剤を含むように配合し得る。滅菌注射可能調製物は非毒性で、医薬上許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。
溶媒の例は、水、注射用水、リンガー液、平衡化塩食塩水、等張塩化ナトリウム溶液、1，3－ブタンジオール、合成モノまたはジグリセリド、およびオレイン酸のような脂肪酸を包含する。
本開示の製剤は、局所デリバリー用の眼滴剤の形態であり得る。
眼用製剤は、局所塗布用の溶液または懸濁液であり得る。組成物は、粘稠もしくは半粘稠ゲル、またはその他の固体もしくは半固体組成物であり得る。
眼用製剤は、直接注射によって、または、輸液ポンプの使用によって局所デリバリーし得る。
いくつかの具体例では、眼科用に許容される製剤は、製剤の重量オスモル濃度を約200～約500mOsm／Kg、または約250～約400mOsm／Kg、または約280～約320mOsm／Kgに調整するための重量オスモル濃度調整剤を含み得る。重量オスモル濃度賦形剤の例としては、デキストロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
眼用製剤は、人工涙担体を包含し得る。
眼用製剤は、リン脂質担体を包含し得る。
眼用製剤は、界面活性剤、防腐剤、酸化防止剤、等張性調節賦形剤、バッファー、共溶媒、および粘度賦形剤を包含し得る。
眼用製剤は、賦形剤を包含して、当該製剤の浸透圧を調節することができる。
眼用製剤は、多糖類、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸塩、デキストラン、セルロース系ポリマー、ビニル系ポリマー、およびアクリル酸系ポリマーのような粘度賦形剤を包含し得る。
眼用製剤は、1から400センチポイズ、または1から100センチポイズ、または2から40cpsの粘度を有していてよい。眼用製剤は、約15、20、25、30、40、または50センチポイズの粘度を有していてよい。
本発明の製剤のための賦形剤または担体の例としては、眼科的に許容される防腐剤、増粘剤、浸透促進剤、バッファー、塩化ナトリウム、滅菌水、注射用水、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
本発明の組成物の剤型は、液剤または乳剤であり得る。本発明の組成物の剤型は、固体であり得、それは投与前に液剤に再構成できる。
本開示の組成物は、水中油乳剤の形態でもあり得る。油相は、植物油またはミネラル油であり得る。
乳化剤の例は、天然産出ガム、アカシアガム、トラガカントガム、ホスファチド、脂肪酸のエステル、ヘキシトール、ソルビタンモノオレアート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートを包含する。
本発明の具体例は、従来用量レベルよりも顕著に低い用量レベルにて、活性剤の有効活性を有利に付与し得る。
本開示の活性剤組成物の有効量は、治療する疾患の症状を改善し、または、低減するのに十分な量であり得る。
組成物は、単回用量で投与することができ、または、反復用量での投薬計画で投与することができる。
活性剤の適当な用量レベルは、当業者によって決定し得る。いくつかの具体例において、活性剤は、組成物中、全製剤の重量の約0．001％から約40％、または約0．01％から約20％、または約0．1％から10％の量で存在し得る。
本開示の活性剤は、1以上の医薬上許容される担体と組み合わせ得る。担体は、流体、粘稠溶液、ゲル、または可溶化粒子を包含する様々な形態であり得る。担体の例は、医薬上許容される希釈剤、溶媒、食塩水、および種々のバッファーを包含する。
担体、賦形剤および添加剤のいくつかの例は、U．S．Pharmacopeia National Formulary（2014）；Handbook of Pharmaceutical Excipients（7th ed．，2013）；Handbook of Preservatives（2004，Synapse Information Resources）；Remington：The Science and Practice of Pharmacy（22nd ed．2013）；Remington’s Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co．1990）に示されている。薬物およびデリバリーのいくつかの例はGoodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics（13th ed．2018，McGraw Hill，NY）に示されている。
ある種の具体例において、活性剤は、緑内障眼水中の細胞外複合体を低減するために、担体なしでデリバリーすることができる。
担体の例は、水、パイロゲンフリー水；等張食塩水、リンガー液、エチルアルコール、およびリン酸塩バッファー溶液を包含する。
ポリエチレングリコール（PEG）、ポリプロピレングリコール、または約0．2から約50 kDaの分子量を有するポリ（乳酸－co－グリコール酸）のようなポリマーを包含することができる。
担体ポリマーの例は、ポリビニル酢酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キトサン、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒアルロン酸、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－グリコール酸）コポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（ヒドロキシ酪酸－グリコール酸）コポリマー、セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、脂肪酸エステル、およびポリグリセリンを包含する。
添加剤の例は、糖類、スクロース、マンニトール、ラクトース、L－アラビノース、D－エリスロース、D－リボース、D－キシロース、D－マンノース、D－ガラクトース、ラクツロース、セロビオース、ゲンチビオース、グリセリン、ポリエチレングリコール、N－メチルピロリドン、オリゴビニルアルコール、エタノール、エチレングリコール、およびプロピレングリコールを包含する。
溶解促進剤の例は、シクロデキストリンを包含する。
製剤は、ガラクトース、ラクトース、マンニトール、モノ糖類、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、D－マンノース、ソルボース、二糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオース、多糖類、マルトデキストリン、デキストラン、スターチ、マンニトール、またはキシリトールを包含し得る。
眼用製剤は、ジパルミトイルエチルホスホコリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、または3β－［N－（N’，N’－ジメチルアミノエタン）－カルバモイル］コレステロールのような脂質を包含することができる。
眼用製剤は、1，2－ジオレオイル－sn－グリセロ－3－［ホスホ－オル－セリン］、1，2－ジオレオイル－sn－グリセロ－3－ホスファートのような脂質を包含することができる。
眼用製剤は、1，2－ジパルミトイル－sn－グリセロ－3－ホスホコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンのような脂質を包含することができる。
眼用製剤は、脂肪酸、オレイン酸、ミリストレイン酸、またはアラキドン酸を包含することができる。
眼用製剤は、ホスファチジルコリン、レシチン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルエタノールアミンのようなリン脂質を包含することができる。
眼用製剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルスターチ、シクロデキストリン、2－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、ペクチン、ポリ（ラクチド－co－グリコリド）、ポリラクチド、ポリエチレンイミン、またはポリ－L－リジンのようなポリマーを包含することができる。
いくつかの具体例において、眼用製剤は、pH調整賦形剤、バッファー賦形剤、等張性賦形剤、粘性賦形剤、または湿潤性賦形剤の1以上を包含することができる。ある種の具体例において、眼用製剤は、酸性化賦形剤、防腐剤、酸化防止剤、可溶化賦形剤、保湿剤、または懸濁化賦形剤を包含することができる。
眼用製剤は、ポリマー、ポリエチレングリコール、デキストラン、ジエチルアミノエチルデキストラン、シクロデキストリン、またはカルボキシメチルセルロースのような添加剤、希釈剤、デリバリービヒクル、または担体物質を包含することができる。
賦形剤の例は、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、およびリン酸水素二ナトリウム無水物塩を包含する。
製剤添加剤の例は、植物油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油、ミネラル油、およびパラフィンを包含する。
分散剤または湿潤剤の例は、レシチン、ポリオキシエチレンステアラート、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、およびポリエチレンソルビタンモノオレアートを包含する。
酸化防止剤の例は、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロール、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸を包含する。
製剤添加剤の例は、増ちょう剤、例えば、蜜蝋、パラフィン、またはセチルアルコールを包含する。
賦形剤の例は、懸濁化賦形剤、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、またはアカシアガムを包含する。
眼用製剤は、ポリソルベート20、60または80、Pluronic F－68、F－84またはP－103、Tyloxapol、Cremophor、ドデシル硫酸ナトリウム、グリセロール、PEG 400、プロピレングリコール、シクロデキストリン、およびそれらの組み合わせなどの担体または共溶媒を含み得る。担体または共溶媒は、約0．01％～約2％重量基準の濃度で使用することができる。
眼用製剤は、ゲル賦形剤、例えばジェラン、キサンタンガム、およびそれらの組み合わせを含み得る。
眼用製剤は、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびそれらの組み合わせなどの増粘剤を含み得る。増粘剤は、約0．01％～約2％重量基準の濃度で使用することができる。
眼用製剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、オナマー、ポリクアテルニウム－1、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸ナトリウム、フェノール、クレゾール、p－クロロ－m－クレゾール、ベンジルアルコール、チメロサール、ソルビン酸、塩化ベンゼトニウムおよびそれらの組み合わせなどの防腐剤を含み得る。防腐剤は、約0．001％～約1．0％重量基準の濃度で使用することができる。
単位剤型組成物は、滅菌できるが、防腐剤は含有しなくてもよい。
眼用製剤は、クエン酸バッファー、酢酸バッファー、コハク酸バッファー、リンゴ酸バッファー、およびグルコン酸バッファーのようなpH調整賦形剤を包含することができる。
眼用製剤は、pH調整のため、塩酸のような付加酸、または／および水酸化ナトリウムのような付加塩基を包含することができる。
pH制御剤の例は、アルギニン、水酸化ナトリウム、グリシン、塩酸、およびクエン酸を包含する。
眼用製剤は、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、フタル酸、トリス、トロメタミン塩酸塩、およびリン酸塩バッファーのようなバッファーを包含することができる。
眼用製剤は、界面活性剤を包含することができる。
界面活性剤の例は、非イオン性界面活性剤、ポリソルベート80、ポリソルベート20、ポリソルベート、ソルビタンエステル、脂質、リン脂質、レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、脂肪酸、脂肪酸エステル、コレステロールを包含することができる。
界面活性剤の例は、オレイン酸、ソルビタントリオレアート、および長鎖ジグリセリドを包含する。
界面活性剤の例は、ベラクタント、ポラクタントアルファ、およびカルファクタントを包含する。
眼用製剤は、等張化剤等張性調整賦形剤を包含することができる。
等張性調整賦形剤、等張化賦形剤の例は、塩化ナトリウム、マンニトール、およびソルビトールを包含する。
等張性調整賦形剤の例は、糖類、ポリオール、アミノ酸、ならびに有機および無機塩を包含する。
本発明の具体例は、試薬、医薬賦形剤、活性剤、および使用説明書のいずれかを含有するキットを包含する。
キットは、デリバリー用医薬調製物に配合される1以上の活性剤を含有する容器または製剤を包含することができる。眼用製剤キットは複数用量形態であり得る。
キットは、局所デリバリーおよび使用のためのディスペンサーまたはドロッピングデバイスを包含することができる。
キットは、デリバリー用組成物の1以上の単位剤型を包含し得る。単位剤型は、無菌性を維持するために密閉し得る。
緑内障のための薬剤の使用
さらなる具体例において、本開示の組成物は、局所投与し得る。組成物は、眼組織に局所投与することができる。ここで用いるとき、用語「眼組織」は、結膜と強膜の内部、例えば、網膜、および、強膜の外側、例えば、眼窩内部の眼筋内の組織を包含する眼をいう。眼組織は、視神経、膝状体および視覚野のような、眼から区別されるが、神経的に結合する組織も包含する。眼組織への局所投与は、眼外局所点眼薬または眼内投与によって達成することができる。眼内投与は、前房内投与、硝子体内投与、または網膜下投与により実行し得る。
いくつかの具体例において、本開示の組成物は、眼外投与し得る。眼外投与は、局所点眼薬によって達成することができる。
いくつかの具体例において、本開示の組成物は、眼内投与し得る。眼内投与は、前房内投与、硝子体内投与、または網膜下投与により達成し得る。
いくつかの具体例において、本開示の組成物は、全身投与し得る。全身投与は、静脈内投与、経口投与、動脈内投与、吸入、鼻腔内投与、腹腔内投与、腹部内投与、皮下投与、関節内投与、くも膜下腔内投与、経硬膜投与、経真皮（transdermal）投与、粘膜下投与、舌下投与、経腸投与、非経口投与、経皮（percutaneous）投与、関節周囲投与、または脳室内投与により達成し得る。
追加的な具体例において、眼組織への局所投与は、眼周囲投与により達成し得る。眼周囲投与は、結膜下注射、テノン嚢下注射、直接眼内注射、またはデポ眼周囲注射により実行し得る。
対象には、治療上有効量の前記組成物を投与することができる。治療上有効量は、治療される病気の少なくともひとつの症状または状態を改善し、緩和し、抑制し、軽減し、遅延し、および／または予防する有効量であり得る。
ある種の具体例において、治療上有効量は、治療される眼状態を改善する有効量であり得る。用量は、種々のパラメータ、特に、治療すべき患者の状態の重篤性、年齢および体重；投与のルート；ならびに必要な投薬計画に従って、決定することができる。あらゆる特別の患者に対して、必要とされる投与のルートおよび用量を決定できるであろう。用量は、投与される前記組成物の相対的な薬効に依存して変化させることができ、通常、イン・ビトロおよびイン・ビボモデルにおいて有効であることが見いだされた半数効果濃度（EC50）に基づき見積もられる。
本発明の具体例は、本開示の薬剤を製造する方法をさらに企図する。当技術分野で公知の方法を、適切な修正を加えて使用することができる。いくつかの例は、Greene，Protective Groups in Organic Synthesis（1999），March’s Advanced Organic Chemistry（7th ed．，2013）に与えられている。
医薬形態
いくつかの化合物は、Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics（1996，9th Ed）に記載されている。
本明細書で使用される場合、「医薬上許容される塩」 という用語は、生物に悪影響を及ぼさず、化合物の生物学的および／または医薬的活性を維持する化合物の塩を指すことができる。
医薬上許容される塩の例としては、化合物の酸付加塩が挙げられる。
医薬上許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と化合物を反応させて得られるものが挙げられる。
医薬上許容される塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ナフタレンスルホン酸などの脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸などの有機酸と化合物を反応させて得られるものが挙げられる。
医薬上許容される塩としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの塩、またはジシクロヘキシルアミン、N－メチル－D－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、C1～C7アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基と、アルギニンやリジンなどのアミノ酸との塩を形成すべく化合物と塩基とを反応させることによって得られるものが挙げられる。
化学基
本明細書で使用される場合、C（14－24）アルケニル基は、C（14：1（5））アルケニル、C（14：1（9））アルケニル、C（16：1（7））アルケニル、C（16：1（9））アルケニル、C（18：1（3））アルケニル、C（18：1（5））アルケニル、C（18：1（7））アルケニル、C（18：1（9））アルケニル、C（18：1（11））アルケニル、C（18：1（12））アルケニル、C（18：2（9，12））アルケニル、C（18：2（9，11））アルケニル、C（18：3（9，12，15））アルケニル、C（18：3（6，9，12））アルケニル、C（18：3（9，11，13））アルケニル、C（18：4（6，9，12，15））アルケニル、C（18：4（9，11，13，15））アルケニル、C（20：1（9））アルケニル、C（20：1（11））アルケニル、C（20：2（8，11））アルケニル、C（20：2（5，8））アルケニル、C（20：2（11，14））アルケニル、C（20：3（5，8，11））アルケニル、C（20：4（5，8，11，14））アルケニル、C（20：4（7，10，13，16））アルケニル、C（20：5（5，8，11，14，17））アルケニル、C（20：6（4，7，10，13，16，19））アルケニル、C（22：1（9））アルケニル、C（22：1（13））アルケニル、およびC（24：1（9））アルケニルのいずれかであり得る。
本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、特に明記しない限り任意の長さであり得る飽和脂肪族基のヒドロカルビルラジカルを指す。アルキル基は、1から24個の炭素原子を含む分枝または非分枝、置換または非置換脂肪族基であり得る。この定義は、例えばシクロアルキル、アルコキシ、アルカノイルおよびアラルキルなどの他の基のアルキル部分にも適用される。
アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、iso－プロピル、n－ブチル、iso－ブチル、sec－ブチルおよびt－ブチルを含むC（1－4）アルキルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、アルキル基は、C1～24アルキル基、より好ましくはC1～12アルキル基、さらにより好ましくはC1～8アルキル基、さらにより好ましくはC1＝4アルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、アルケニルという用語は、少なくとも1つの炭素－炭素二重結合を有するヒドロカルビル基を指す。アルケニル基は、2から24個の炭素原子および少なくとも1つの炭素－炭素二重結合を有する分岐または非分岐、置換または非置換ヒドロカルビル基であり得る。アルケニル基は、1つ以上の炭素－炭素二重結合を有する。
本明細書で使用される場合、アルケニル基は、C2～24アルケニル基、より好ましくはC2－12アルケニル基、さらにより好ましくはC2－8アルケニル基、さらにより好ましくはC2－4アルケニル基を指す。
本明細書で使用される場合、置換されているという用語は、同じであっても異なっていてもよく、水素置換基を含んでいてもよい、1つ以上の置換または置換基を有する原子を指す。したがって、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアリールという用語は、例えば、置換された変形を含み得る基を指す。置換された変形形態としては、直鎖状、分岐状および環状の変形形態、ならびに基の任意の炭素原子に結合した1個または複数の水素を置換する1個または複数の置換基を有する基が挙げられる。
置換基および置換された基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、O－カルバミル、N－カルバミル、O－チオカルバミル、N－チオカルバミル、C－アミド、N－アミド、S－スルホンアミド、N－スルホンアミド、C－カルボキシ、O－カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基が挙げられる。
デバイスおよびシステム
本発明はさらに、流体での圧力を測定するためのマイクロ流体デバイスおよびシステムを提供する。
いくつかの局面では、本発明のマイクロ流体デバイスおよびシステムは、IOPに対する眼流体の影響を測定するために使用することができる。
さらなる局面では、本発明のマイクロ流体デバイスおよびシステムは、眼流体中のIOPを低下させる物質の能力を決定するために使用することができる。
さらなる局面では、本発明のマイクロ流体デバイスおよびシステムは、眼流体流出を増加させる物質の能力を判定するために使用することができる。
特定の局面では、本発明のマイクロ流体デバイスおよびシステムは、眼疾患の症状の出現を診断するために使用することができる。
さらなる局面では、本発明のマイクロ流体デバイスおよびシステムは、癌、緑内障、高血圧、リウマチ性疾患、および他の凝集性疾患を含む疾患の診断に使用することができる。
さらなる局面では、本発明のマイクロ流体デバイスおよびシステムは、凝集粒子を精製するために使用することができ、より小さい粒子を一方の端部に収集することができ、より大きい粒子を、流れの反転によって異なる他方の端部に収集することができる。
さらなる局面では、本発明のマイクロ流体デバイスおよびシステムは、1μm未満の粒子から直径1μmを超える粒子を精製または分離するため、または2μm未満の粒子から直径2μmを超える粒子を分離するため、または3μm未満の粒子から直径3μmを超える粒子を分離するために使用することができる。
さらなる局面では、本発明のマイクロ流体デバイスおよびシステムは、生物学的および臨床的流体の相対粘度および流動特性を測定するために使用することができる。
本発明のマイクロ流体デバイスおよびシステムは、基板に保持することができるマイクロ流体チップを備えることができる。
図28は、本発明のマイクロ流体チップの具体例の平面図を示す。このフォーマットでは、シリコンウエハマスター101は、3つのマイクロ流体チャネルチップパターン103で印刷される。基板としては、シリコンウエハ101を用いることができる。フォトレジストを基板上に注ぎ、マイクロ流体チップ103のパターンを形成するUV光に曝露することができる。ウエハおよびフォトレジストは一緒になって、PDMSを注ぐことができるモールドを形成する。ひとたびセットされると、PDMSをモールドから剥がすことができ、ウエハごとにマイクロ流体チップの3つのキャストが得られる。これらのキャストをガラススライドに接着して、最終的なマイクロ流体チップを形成することができる。
本発明のマイクロ流体チップは、流体の制限された流れのためのチャネルと、流体が流れるための入口および出口とを有することができる。ポンプを使用して、入口で流体のヘッドの圧力を加えることができる。いくつかの具体例では、流量を調整するために出口で減圧または真空圧力を使用することができる。
図29は、本発明のデバイスの具体例におけるマイクロ流体チップインサートの平面図を示す。チップは、この例ではそれぞれ幅2500μmおよび長さ25，000μmの2つの制限チャネル203を有する。制限チャネル203は、円で示される様々な直径および間隔のピラーを含む。チップは、流れを著しくは制限しない均一なサイズおよび間隔のピラーを有する第三の均一な流路205を有する。チップは、入口リザーバ201および出口リザーバ207を有し、これらもより大きなピラーを含む。破線の矢印は、入口リザーバから出口リザーバに向かう流れの方向を示す。
本発明のマイクロ流体チップは、流体の制限された流れのための1つ以上のチャネルと、1つ以上の均一または連続した流路とを有することができる。いくつかの具体例では、均一な流路は、チャネル内の流体の流れを制限しない。均一な連続した流路は、乱流を生成するための鈍い障害物および／または流体を流すための蛇行性の経路を含むことができる。
図30は、図29に対応する平面図を示す。図30は、円で表される様々なサイズのPDMSポリマーピラー301を示す。3つのチャネルを通る生体流体の流れを破線の矢印で示す。
特定の具体例では、特定の領域に蛇行または渦流パターンの流れを作り出すために、鈍いまたは鈍くない障害物を制限流体チャネルに設けることができる。
特定の具体例では、制限チャネルの鈍い障害物は、500を超える、または1000を超える、または10，000を超える、またはそれを超えるレイノルズ数を提供することができる。
さらなる具体例では、連続した流路は、様々な制限チャネルの間に配置されてもよい。
図31は、図29の入口リザーバに対応する平面図を示す。図31は、円で表されたピラー401を示す。3つのチャネルを通る生体流体の流れを破線の矢印で示す。
図32は、図29の入口リザーバ領域に対応する平面図を示す。図32は、円で表されたピラー501を示す。3つのチャネルを通る生体流体の流れを破線の矢印で示す。
図33は、図29のチャネル領域に対応する平面図を示す。図33は、円で表されたピラー601を示す。チャネルを通る生体流体の流れを破線の矢印で示す。本発明のマイクロ流体チャネルデバイスは、乱流または制限された流れを生成するピラーまたは障害物の異なる間隔および／またはサイズの領域を有する。
特定の具体例では、本開示のマイクロ流体チャネルデバイスは、眼の小柱網をシミュレートする領域を有することができる。
本発明のデバイスは、細胞外マトリックスベシクル体または複合体を含有する網組成物を包含することができる。網組成物に使用するための細胞外マトリックス体または複合体は、緑内障眼房水から抽出または精製され得る。眼水は、動物または臨床起源由来であってよい。
さらなる具体例では、本発明のマイクロ流体チップは、流体の制限された流れのための1つ以上のチャネルおよび1つ以上の均一な流路を有することができる。均一な流路は、乱流を生成するための鈍い障害物および／または流体を流すための蛇行性の経路を含むことができる。
さらなる具体例では、本発明のマイクロ流体チップは、流体の制限された流れのための1～20個のチャネルと、基板上に任意の順序で配置された1～10個の均一な流路とを有することができる。均一な流路は、制限された流路に対して任意の方法で分配されてもよい。
特定の具体例では、均一な流路は、制限された流路に対して同一直線または平行な位置で交互になってもよい。さらなる具体例では、均一な流路は、制限された流路の上または下にあってもよい。いくつかの具体例では、均一な流路は、制限流路を含むチップとは別の基板に配置されてもよい。
さらなる具体例では、均一な流路は、入口リザーバから出口リザーバへの流体連通を設けることができる。特定の具体例では、均一な流路は、出口リザーバから入口リザーバに入る流体の供給源への流体連通を設けることができる。
特定の具体例では、均一な流路の総断面積は、本発明のマイクロ流体デバイスの制限流路の総断面積より大きくても小さくてもよい。様々な具体例において、均一な流路は、障害物を含まなくてもよく、蛇行した流体の流れを有しなくてもよい。そのような具体例では、均一な流路は、層状または乱れた流体の流れを有することができる。
本発明のマイクロ流体チップは、流体の制限された流れのための1つ以上の制限チャネルを有することができる。制限された流れは、チャネル内の鈍いまたは鈍くない障害物またはピラーの様々な配置に起因し得る。いくつかの具体例では、ピラーは、円形、球形、三角形、正方形、多角形、ダイヤモンド、フィン形状、およびそれらの組み合わせなどの形状を流動流体に形成することができる。
図34は、図29のチャネル領域に対応する拡大平面図を示す。図34は、円で表されたピラー701を示す。チャネルを通る生体流体の流れを破線の矢印で示す。この図は、ピラー間の50μmのギャップから制限チャネル内の25μmのギャップへの遷移を示す。
図35は、図29のチャネル領域に対応する拡大平面図を示す。図35は、円で表されたピラー801を示す。チャネルを通る生体流体の流れを破線の矢印で示す。この図は、制限チャネル内のピラー間のより大きい隙間からより小さい隙間への移行を示す。
図36は、図29のチャネル領域に対応する拡大平面図を示す。図36は、円で表されたピラー901を示す。チャネルを通る生体流体の流れを破線の矢印で示す。
さらなる具体例では、チャネル内の制限された流れは、チャネル内の鈍いまたは鈍くない障害物またはピラーの様々な配置に起因する可能性があり、障害物のサイズおよび間隔は、チャネルに沿った距離と共に変化する。
特定の具体例では、制限チャネル内の鈍いまたは鈍くない障害物、またはピラーのサイズおよび／または間隔は、チャネルに沿った距離と共に変化し得る。鈍いまたは鈍くない障害物のサイズおよび／または間隔は、チャネルに沿った距離と共に減少し得る。制限チャネル内のある位置では、鈍いまたは鈍くない障害物のサイズおよび／または間隔は、流れに対して最大の制限バリアを設けるレベルまで低減され得る。
図37は、図29のチャネル領域に対応する拡大平面図を示す。図37は、円で表されたピラー1001を示す。チャネルを通る生体流体の流れを破線の矢印で示す。この図は、乱流を生成することができる鈍いピラー障害物1001の領域を有するチャネルを示す。
図38は、図29の出口リザーバ1107に対応する拡大平面図を示す。図38は、様々なサイズのピラー1101、1103、および1105を示す。チャネルを通る生体流体の流れを破線の矢印で示す。この具体例では、外側制限チャネルはそれぞれ、非常に小さく、密集したピラーによって形成されたバリア1102を含む。
さらなる具体例では、制限チャネル内の鈍いまたは鈍くない障害物またはピラーの様々な配置を使用して、流れを任意のレベルに制限することができる。制限チャネルでは、鈍い障害物および／または鈍くない障害物の広範囲の間隔および／またはパターンを使用することができる。流体は、制限流路に蛇行性の経路を有することができる。制限チャネル内の障害物の間隔および／または流体経路の蛇行は、流れの方向におけるチャネルに沿った距離と共に増加する可能性がある。
本発明のマイクロ流体チップのチャネルからの流体流出物は、チャネルの出口端の出口リザーバに収集することができる。本発明のマイクロ流体チップのチャネルへの流体の流入または挿入は、チャネルの入口端にリザーバを用いて達成することができる。
図39は、図29の入口リザーバ1201に対応する拡大平面図を示す。図39は、様々なサイズのピラー1203を示す。外側制限チャネル1207は、様々なサイズおよび間隔のピラーを含む。均一な流路1205は、均一なサイズおよび間隔のピラーを含む。外側チャネルを通る生体流体の流れの方向は、破線の矢印で示されている。
図40は、本発明のデバイスの一具体例におけるマイクロ流体チップの平面図を示す。3つのマイクロ流体インサートが示されている。生体流体の流れの方向は破線の矢印で示されている。
図41は、流れる鈍いピラー障害物1401を有する本発明のマイクロ流体チャネルデバイスの一具体例の斜視図を示す。図41は、図42の拡張図である。生体流体の流れの方向は破線の矢印で示されている。
図42は、本発明のマイクロ流体チャネルデバイスの一具体例の斜視図を示す。図42は、図29のチャネル領域に対応する図を示す。図42は、制限チャネル内の様々な間隔の鈍いピラー障害物1501を示す。この具体例では、制限チャネルは、ピラー間の間隔が変化するバンドに編成されたピラー障害物1501を有することができる。生体流体の流れの方向は破線の矢印で示されている。
図43は、本発明のマイクロ流体チップの具体例の立面側面図を示す。入口リザーバ1605は、生体流体および／または他の流体をリザーバに導入するための流体ライン1601と流体連通している。流体ライン1601は、ガラスカバースライドに画定されたプローブ1602、プローブアダプタ1603、および穴1604を通過する。生体流体は、入口リザーバ1605を通過してマイクロ流体チャネル1606に到達する。生体流体の流れの方向は破線の矢印で示されている。
図44は、図29の入口領域に対応する拡大平面図、および図43のプローブ1602の位置を示す。生体流体の流れの方向は破線の矢印で示されている。
図45は、本発明のマイクロ流体チップ1614の具体例の立面側面図を示す。入口リザーバは、リザーバ内に生体流体を導入するための流体ライン1601と流体連通している。流体ライン1601は、ガラスカバースライド1613に画定されたプローブ1602、プローブアダプタ1603、および穴1604を通過する。生体流体は、入口リザーバを通過してマイクロ流体チャネル1606に到達し、出口リザーバ1607に流れる。プローブアダプタ1603および穴1604との良好なシールを形成するために、プローブ1602の高さを調整するために、プローブアジャスタ1612を設けることができる。生体流体の流れの方向は破線の矢印で示されている。
図46は、図29のチャネル領域に対応する拡大平面図を示す。図46は、円で表されたピラー1701を示す。この具体例では、外側チャネル内のピラーバンドの領域のいくつかの代表的な長さがマイクロメートルで示されている。
図47は、図29のチャネル領域に対応する拡大平面図の顕微鏡写真を示す。図47は、ピラーをドットとして示す。この具体例では、外側チャネル内のピラーバンドの領域のいくつかの代表的な長さがマイクロメートルで示されている。生体流体の流れの方向は破線の矢印で示されている。
図48は、図29に対応するマイクロ流体デバイスの一具体例の平面図を示す。生体流体は、送達プローブ2201を用いて入口領域リザーバ2202に導入することができる。出口リザーバ領域2203への生体流体の流れの方向は、破線の矢印で示されている。この具体例の拡大図は、外側チャネル内のピラーバンドの領域のいくつかの代表的な長さをマイクロメートル単位で示す。この具体例では、拡大図の点線は、障害物の間の生物流体の蛇行経路の可能性がいかほどかを示している。
図49は、本発明のマイクロ流体システムの具体例を示す。プロセッサ102は、圧縮ガスなどの駆動流体を流体源ユニット103に供給する流体駆動ユニット101から制御信号を送信および／または信号を受信することができる。流体源ユニット103は、目的の流体、生体流体、担体、および／または試薬を含むことができる。目的の流体、生体流体、担体、および／または試薬は、流体の流量および／または圧力を監視することができるセンサユニット105に流れることができる。目的の流体、生体流体、担体、および／または試薬は、本発明のマイクロ流体デバイスを含み得るオンチップユニット107に流れることができる。目的の流体、生体流体、担体、および／または試薬は、オンチップユニット107内の本発明のマイクロ流体チップの入口リザーバに入ることができる。目的の流体、生体流体、担体、および／または試薬は、オンチップユニット107内の本発明のマイクロ流体チップの出口リザーバに到達し、オフチップユニット109に流れることができる。プロセッサ102は、センサユニット105からデータを受信し、流れおよび／または圧力を記録することができる。オンチップユニット107は、分光測定のための照射および光検出器などの分析ツールを含むことができる。オフチップユニット109は、顕微鏡ツール、撮像装置、および分析装置、クロマトグラフィー分析装置、質量分析装置、および／または磁気共鳴分析装置などの様々な分析ツールを含むことができる。プロセッサ102は、オンチップユニット107およびオフチップユニット109から制御信号を送信し、および／またはデータを受信することができる。
いくつかの具体例では、本発明のシステムまたはデバイスを用いて、緑内障に対する生物学的活性剤の活性を特性評価し得る。本発明のシステムまたはデバイスを用いて、モデルシステムまたは患者の病理における眼内状態またはパラメータを検出し、または、特性評価し得る。
いくつかの局面において、本発明のシステムまたはデバイスにおける流体組成物は、種々の技術によって分析し得る。例えば、流体組成物は、イメージング技術によって分析し得る。
イメージング技術の例は、電子顕微鏡法、実体顕微鏡法、広視野顕微鏡法、偏光顕微鏡法、位相差顕微鏡法、多光子顕微鏡法、微分干渉顕微鏡法、蛍光顕微鏡法、レーザ走査型共焦点顕微鏡法、多光子励起顕微鏡法、X線顕微鏡法、および超音波顕微鏡法を包含する。
イメージング技術の例は、ポジトロン断層法、コンピュータ断層撮像、および磁気共鳴撮像を包含する。
アッセイ技術の例は、比色アッセイ、化学発光アッセイ、分光測色法、免疫蛍光アッセイ、および光散乱法を包含する。
いくつかの具体例において、本発明は、流体組成物の圧力およびフローレートを測定するデバイスを提供し得る。特定の具体例では、デバイスは、流れに抵抗を付与するためにチャネル内に留まる網組成物を有し得る。網組成物は、ブドウ膜網目構造、角膜強膜網目構造、および傍管状網目構造のいずれか1つまたは複数を有し得る。そのような網目構造は、例えば制限チャネル内の障害物でシミュレートすることができ、または眼房水、体液、または臨床試料の抽出からもたらされることができる。
網組成物に使用するための細胞外マトリックス体または複合体は、様々な生体分子または複合粒子から構成され得、約0．5～約5，000、または0．5～1，000、または1～200、または1～100、または1～50、または1～25、または1～10、または1～5マイクロメートルの範囲の直径を有し得る。
いくつかの具体例において、網組成物は、ガラスビーズ、マイクロビーズ、磁性ビーズ、ゲル粒子、デキストラン粒子、またはポリマー粒子で構成され得る。網組成物は、ガラスファイバー、高分子ファイバー、無機ファイバー、有機ファイバー、またはメタルファイバーで構成されることもできる。
ある種の具体例において、ぶどう膜網または制限チャネルは約25マイクロメートルの穿孔を有していてよい。角膜強膜網目構造または制限チャネルは約2～15マイクロメートルの穿孔を有していてよい。内皮網または制限チャネルは約1から4マイクロメートル未満の穿孔を有していてよい。
デバイスは流体組成物を保持する流体リザーバをさらに含むことができ、流体リザーバは、前記流体組成物を前記チャネルの入口へ導入するために、前記チャネルの入口と流体接続する。
本開示のデバイスは、駆動流体組成物に圧力を加えるための駆動または圧力源を有することができる。駆動流体は、流体組成物をマイクロ流体チャネルの入口に駆動するための流体リザーバに入ることができる。
本発明のデバイスは、前記流体組成物のフローレートおよび圧力を前記チャネルの入口にて測定し、前記フローレートおよび圧力をプロセッサに転送するために、前記流体組成物と流体接続するセンサユニットを有し得る。
デバイスのユニットからのシグナルおよびデータは、プロセッサによって受信し得る。プロセッサは、フローレートおよび圧力を表示し得る。機械読取可能記憶メディアのようなメモリまたはメディアは、インストラクションまたはファイルを保存し得る。機械読取可能記憶メディアは、非一時的であり得る。
本開示のプロセッサは、汎用または専用コンピュータであり得る。プロセッサは、機械読取可能保存デバイスまたはメディアに保存されたインストラクションを実行し得る。プロセッサは、集積回路チップ、マイクロプロセッサ、コントローラー、デジタルシグナルプロセッサを包含し、そのいずれかを用いて、データを受信し、および／または、転送し、ならびに、保存されたインストラクションを実行し得る。プロセッサは、計算を実行し、データを変換し、および／または、メモリ、メディアもしくはファイルにデータを保存することもできる。プロセッサは、本発明の方法の1以上のステップを行うことを含むであろうインストラクションを受信し、実行することができる。本発明のデバイスは、1以上の非一時的機械読取可能保存メディア、1以上のプロセッサ、1以上のメモリデバイス、および／または1以上のユーザインターフェースを包含し得る。プロセッサは、データまたは変換データを表示するための一体型ディスプレイを有し得る。
いくつかの局面では、本開示のシステムは、マイクロ流体チャネルを有するデバイスを有することができる。1以上のチャネルは、マイクロ流体チップ内に配置することもできる。
本開示のシステムは、前記チャネル内で、または前記チャネルの入口にて、もしくは、出口から退出する、流体組成物を分析するために、1以上のディテクターを有するオンチップユニットを包含し得る。ディテクターは、前記チャネル内で流体組成物を検出するように配置することもできる。
本開示のシステムは、マイクロ流体チャネルから抽出された流体組成物を分析するための1つまたは複数の検出器を有するオフチップユニットを含むことができる。
ある種の具体例において、本開示のシステムまたはデバイスにおいて網組成物に用いるための細胞外マトリックス体または複合体は、固定剤、安定化成分、またはその構造を安定かつ均質な組成物に変形し得る架橋成分を包含し得る。
安定化成分の例は、ここに記載する固定剤、ここに記載する架橋化合物、無機溶媒、ポリペプチド、および医薬上許容される有機塩を包含する。
架橋された細胞外マトリックス体または複合体は、可逆的に架橋され、または非可逆的に架橋され得る。
いくつかの具体例において、本発明のデバイスは、IOPを降下させ、および／または眼内流出を増大することへの効果について、活性剤を同定し、または、スクリーニングするために使用し得る網組成物として、細胞外マトリックス体または複合体を含有することができる。網組成物は、ドラッグデリバリー賦形剤を包含することができる。
追加的な具体例において、本発明のデバイスは、テストサンプルにおける細胞外マトリックス体または複合体の数量またはレベルを測定するために用いることができる。テストサンプルにおける細胞外マトリックス体または複合体の数量またはレベルを測定することは、前記テストサンプルに対する診断マーカーを提供し得る。本発明のデバイスを用いて、対象において緑内障または前緑内障を同定し得る。
さらなる具体例において、本発明のデバイスは、テストサンプルにおける細胞外マトリックス複合体の数量またはレベルに関連し得る圧力を測定するために用いることができる。チャネル中の圧力値は、テストサンプルにおける細胞外マトリックス複合体の数量またはレベルに直接関連し得る。
特定の具体例において、本発明のデバイスは、テストサンプルにおける細胞外マトリックス体または複合体の数量またはレベルに関連し得るアッセイの値を測定するために用いることができる。チャネル中の組成物のアッセイの値は、テストサンプルにおける細胞外マトリックス体または複合体の数量またはレベルに直接関連し得る。
アッセイの例は、比色アッセイ、化学発光アッセイ、分光アッセイ、イムノアッセイ、または光散乱アッセイであってよい。
いくつかの局面において、対象からの房水または体液のサンプルが提供され、緑内障細胞外マトリックス体または複合体の数量について分析され得る。前記対象は、参照値を超過する数量に基づいて緑内障または前緑内障を有すると同定され得る。参照値は、健常個体の参照集団における緑内障細胞外マトリックス体または複合体の数量またはレベルであり得る。前記対象は、緑内障または前緑内障を有すると診断され得る。前記対象からの次なるテストサンプルを用いて、前回のテストサンプルを超過するか、または、超過しない、緑内障細胞外マトリックス体または複合体の数量またはレベルをモニターでき、それは、前記対象において、IOPを降下させ、および／または眼内流出を増大させることに関連し得る。
ある種の具体例において、緑内障細胞外マトリックス体または複合体の数量またはレベルは、個数、サイズ、密度、モルホロジー、および前記細胞外マトリックス体または複合体の空間分布のうち1以上を包含することができる。
いくつかの具体例において、参照値は、健常個体の参照集団における緑内障細胞外マトリックス体または複合体の数量またはレベルであり得る。前記参照値は、参照集団由来のサンプルの平均値であり得る。
緑内障は、対象に見いだすことができ、そこでは、前記対象由来のテストサンプルは、緑内障参照値を超過する緑内障細胞外マトリックス体または複合体の数量またはレベルを含有する。
ある種の具体例において、緑内障参照値は、単位試料当たりの細胞外マトリックス体または複合体の数であり得る。
さらなる局面において、本発明のデバイスにおける網組成物は、水晶体のある動物眼の前房または部分であり、ここに、眼のTMは、前記チャネルの入口と出口との間を向いている。
この記載において引用される特許、特許出願公開、および非特許文献の全ては、各々、全ての目的に対してその全体を引用して明示的に本願明細書に含まれる。
上記の開示は、理解の明確さの目的で例示によって、詳細に説明してきたが、当業者には、ある程度の変化および修飾は、開示によって理解され、付随する特許請求の範囲内で、過度な実験することなく実施することができ、限定のない図面によって提示されることが明らかになるであろう。本発明は、そのような付随的な具体例、等価物、および修飾物の全てを包含する。本発明は、種々の例示的な成分、実施例、および特許請求された具体例の特徴、材料、要素、または限定のあらゆる組み合わせおよび混合を包含する。
用語「不定冠詞（a）」、「不定冠詞（an）」、「定冠詞（the）」、および本発明を説明し、特許請求の範囲で記載される同様の用語は、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
均質化後のウシ硝子体を使用して、ヒトのIOP上昇を模倣したので、ヒト疾患をモデル化した。
いくつかの例では、コリスチン、ポリミキシン、およびアデホビルのストック溶液を水中で調製し、次いでPBS中で1％水に所望の濃度に希釈し、対照を同様に調製した。BVHに添加すると、最終水濃度は0．5％であった。
ビバリルジン、セチルピリジニウム、クロルプロマジン、ボセプレビル、レベチラセタム、およびラパスチネルを最初にDMSO中で調製し、PBS中で1％のDMSOに希釈した。BVHに添加したら、最終的なDMSO濃度は0．5％であった。
いくつかのEC50測定のために、BVH試料を10Kgで遠心分離し、25％のBVHに再構成した。BVHを濃縮するために、ホモジナイズした硝子体液を3000rpm、4℃で30分間遠心分離した。ペレットをPBSで再懸濁し、2．5倍濃縮した。化合物によるBVHの処理のために、25ulの濃縮BVHを25ulの化合物に添加し、37℃のサーモサイクラー中で1時間インキュベートし、次いで5ulの5mMのCFSEを添加し、試料を37℃のサーモサイクラー中で30分間インキュベートした。
EC50を、x軸における薬物のマイクロモル濃度の対数関数を、y軸における最大応答のパーセントに対してプロットすることによって、推定した。最大応答を、最高薬物濃度に対する応答の値とした。応答は、各濃度について対照と試験値との間の絶対差をとることによって計算した。
いくつかの例では、チップを画像化するために5mMのCFSEフルオロフォアを添加した。
実施例1 マイクロ流体デバイスにおける細胞外マトリックス体の単離。図1は、原発性開放隅角緑内障を有する患者からの房水がマイクロ流体デバイス内の圧力を増加させたことを示す。図1は、重度の原発性開放隅角緑内障の患者から得られたヒト房水を注入した場合のマイクロ流体モデル小柱網内の圧力の相対量（mmHg）変化を示す。マイクロ流体チャネル流量を2μl／分で一定に保持し、外圧センサを使用してベースラインのシステムの圧力を測定した。ヒト房水サンプルを、矢印および文字「a」で示される時点で注射した。圧力は、27分で最大約41mmHgまで着実に上昇する。図1は、POAGと診断された患者の房水がデバイス内の圧力を増加させたことを示す。図2（上）は、図1に示す実験の最後に、原発性開放隅角緑内障を有する患者の房水からEMBを単離した後のマイクロ流体チップの共焦点顕微鏡写真を示す。房水中のタンパク質含有量を蛍光マーカー、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（図2に黒い矢印でマークされたCFSE）で標識した。円は、制限チャネル内のピラーである。図2（下）は、ピラー（矢じり）間に捕捉されたマイクロ流体チャネル内に隔離されたEMBを示す。図2は、チップ中に単離されたEMBがこのマイクロ流体緑内障モデルにおいて圧力を増加させたことを示す。
実施例2 眼内圧（IOP）の検出およびマイクロ流体デバイス内の薬剤による低下。図3は、ヒト緑内障モデルにおいて、硫酸コリスチン剤が対照と比較して眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。原発性開放隅角緑内障を有する患者の房水中でそれぞれを調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図3を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは最大圧力約40mmHgまで上昇した。これに対して、ヒト房水への硫酸コリスチン剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも著しく低く、最大約40％低く、差は持続した。この結果は、硫酸コリスチン剤が、驚くべきことに、ヒト緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに有効であることを示した。
実施例3 IOP還元剤の用量応答。緑内障の治療における活性剤としての使用について、眼内圧（IOP）に対する硫酸コリスチンの用量反応挙動を決定した。硫酸コリスチンは、ウシ硝子体モデルにおける緑内障の処置について0．36nMのEC50を示した。
マイクロ流体チップデバイス内のウシ硝子体液（BVH）緑内障モデルにおいて、化合物硫酸コリスチンを試験した。25％均質化したBVHのPBSバッファー溶液を調製し、等量の化合物溶液で希釈し、総BVH濃度が12．5％になるようにした。試料をボルテックスし、37℃で1時間インキュベートした。PBSバッファーまたは10％超純水またはDMSOを含むPBSのいずれかの対照を使用し、同じ条件下でBVHとインキュベートした。
試験化合物－BVH溶液をマイクロ流体チップデバイスのリザーバに導入し、流量および圧力変化を記録した。様々な濃度の化合物を、ウシ硝子体液の処理に対する効果について試験した。7ulの各試験溶液を試料注入器を通してマイクロ流体チップに注入した。サンプル注入後、さらに50分間、流量および圧力変化の記録を続けた。実験全体のチップ圧力の相対的な変化を得た。
図3は、化合物硫酸コリスチンを用いたウシ硝子体モデルにおける緑内障の治療についての用量依存性応答曲線を示す。EC50値を、化合物のマイクロモル濃度の対数関数が最大半値応答を生じたx軸上の点とした。薬物のマイクロモル濃度の対数関数を、y軸上の最大応答のパーセントに対してx軸上にプロットした。最大応答は、最高薬物濃度に対する応答の値をとることによって得た。応答は、各濃度について対照と試験値との間の絶対差をとることによって計算した。
実施例4 IOP還元剤の用量応答。眼内圧（IOP）に対する塩化セチルピリジニウムの用量反応挙動を、緑内障の処置における活性剤としての使用について決定した。塩化セチルピリジニウムは、ウシ硝子体モデルにおける緑内障の処置について0．89nMのEC50を示した。
マイクロ流体チップデバイスのウシ硝子体液（BVH）中で、化合物塩化セチルピリジニウムを試験した。25％均質化したBVHのPBSバッファー溶液を調製し、等量の化合物溶液で希釈し、総BVH濃度が12．5％になるようにした。試料をボルテックスし、37℃で1時間インキュベートした。PBSバッファーまたは10％超純水またはDMSOを含むPBSのいずれかの対照を使用し、同じ条件下でBVHとインキュベートした。
試験化合物－BVH溶液をマイクロ流体チップデバイスのリザーバに導入し、流量および圧力変化を記録した。種々の濃度の化合物を、ウシ硝子体モデルにおける緑内障の処置に対する効果について試験した。7ulの各試験溶液を試料注入器を通してマイクロ流体チップに注入した。サンプル注入後、さらに50分間、流量および圧力変化の記録を続けた。実験全体のチップ圧力の相対的な変化を得た。
図4は、化合物セチルピリジニウムクロリドによるウシ硝子体液の治療についての用量依存性応答曲線を示す。EC50値を、化合物のマイクロモル濃度の対数関数が最大半値応答を生じたx軸上の点とした。薬物のマイクロモル濃度の対数関数を、y軸上の最大応答のパーセントに対してx軸上にプロットした。最大応答は、最高薬物濃度に対する応答の値をとることによって得た。応答は、各濃度について対照と試験値との間の絶対差をとることによって計算した。
実施例5 IOP還元剤の用量応答。緑内障の治療における活性剤としての使用について、眼内圧（IOP）に対する硫酸ポリミキシンBの用量反応挙動を決定した。硫酸ポリミキシンBは、ウシ硝子体モデルにおける緑内障の処置について4．3nMのEC50を示した。
マイクロ流体チップデバイス中のウシ硝子体液（BVH）中で、化合物硫酸ポリミキシンBを試験した。25％均質化したBVHのPBSバッファー溶液を調製し、等量の化合物溶液で希釈し、総BVH濃度が12．5％になるようにした。試料をボルテックスし、37℃で1時間インキュベートした。PBSバッファーまたは10％超純水またはDMSOを含むPBSのいずれかの対照を使用し、同じ条件下でBVHとインキュベートした。
試験化合物－BVH溶液をマイクロ流体チップデバイスのリザーバに導入し、流量および圧力変化を記録した。様々な濃度の化合物を、ウシ硝子体液の処理に対する効果について試験した。7ulの各試験溶液を試料注入器を通してマイクロ流体チップに注入した。サンプル注入後、さらに50分間、流量および圧力変化の記録を続けた。実験全体のチップ圧力の相対的な変化を得た。
図5は、化合物硫酸ポリミキシンBによるウシ硝子体液の処理についての用量依存性応答曲線を示す。EC50値を、化合物のマイクロモル濃度の対数関数が最大半値応答を生じたx軸上の点とした。薬物のマイクロモル濃度の対数関数を、y軸上の最大応答のパーセントに対してx軸上にプロットした。最大応答は、最高薬物濃度に対する応答の値をとることによって得た。応答は、各濃度について対照と試験値との間の絶対差をとることによって計算した。
実施例6 IOP還元剤の用量応答。緑内障の治療における活性剤としての使用について、眼内圧（IOP）に対するラパスチネルTFAの用量反応挙動を決定した。ラパスチネルTFAは、ウシ硝子体モデルにおける緑内障の処置について18nMのEC50を示した。
マイクロ流体チップデバイス内のウシ硝子体液（BVH）中で、化合物ラパスチネルTFAを試験した。25％均質化したBVHのPBSバッファー溶液を調製し、等量の化合物溶液で希釈し、総BVH濃度が12．5％になるようにした。試料をボルテックスし、37℃で1時間インキュベートした。PBSバッファーまたは10％超純水またはDMSOを含むPBSのいずれかの対照を使用し、同じ条件下でBVHとインキュベートした。
試験化合物－BVH溶液をマイクロ流体チップデバイスのリザーバに導入し、流量および圧力変化を記録した。様々な濃度の化合物を、ウシ硝子体液の処理に対する効果について試験した。7ulの各試験溶液を試料注入器を通してマイクロ流体チップに注入した。サンプル注入後、さらに50分間、流量および圧力変化の記録を続けた。実験全体のチップ圧力の相対的な変化を得た。
図6は、化合物ラパスチネルTFAによるウシ硝子体液の処理についての用量依存性応答曲線を示す。EC50値を、化合物のマイクロモル濃度の対数関数が最大半値応答を生じたx軸上の点とした。薬物のマイクロモル濃度の対数関数を、y軸上の最大応答のパーセントに対してx軸上にプロットした。最大応答は、最高薬物濃度に対する応答の値をとることによって得た。応答は、各濃度について対照と試験値との間の絶対差をとることによって計算した。
実施例7 IOP還元剤の用量応答。緑内障の治療における活性剤としての使用について、眼内圧（IOP）に対するアデホビルの用量反応挙動を決定した。アデホビルは、ウシ硝子体モデルにおける緑内障の処置について169nMのEC50を示した。
マイクロ流体チップデバイス内のウシ硝子体液（BVH）緑内障モデルにおいて、化合物アデホビルを試験した。25％均質化したBVHのPBSバッファー溶液を調製し、等量の化合物溶液で希釈し、総BVH濃度が12．5％になるようにした。試料をボルテックスし、37℃で1時間インキュベートした。PBSバッファーまたは10％超純水またはDMSOを含むPBSのいずれかの対照を使用し、同じ条件下でBVHとインキュベートした。
試験化合物－BVH溶液をマイクロ流体チップデバイスのリザーバに導入し、流量および圧力変化を記録した。様々な濃度の化合物を、ウシ硝子体液の処理に対する効果について試験した。7ulの各試験溶液を試料注入器を通してマイクロ流体チップに注入した。サンプル注入後、さらに50分間、流量および圧力変化の記録を続けた。実験全体のチップ圧力の相対的な変化を得た。
図7は、化合物アデホビルによるウシ硝子体液の処理についての用量依存性応答曲線を示す。EC50値を、化合物のマイクロモル濃度の対数関数が最大半値応答を生じたx軸上の点とした。薬物のマイクロモル濃度の対数関数を、y軸上の最大応答のパーセントに対してx軸上にプロットした。最大応答は、最高薬物濃度に対する応答の値をとることによって得た。応答は、各濃度について対照と試験値との間の絶対差をとることによって計算した。
実施例8 IOP還元剤の用量応答。緑内障の治療における活性剤としての使用について、眼内圧（IOP）に対するレベチラセタムの用量反応挙動を決定した。レベチラセタムは、ウシ硝子体モデルにおける緑内障の処置について213nMのEC50を示した。
マイクロ流体チップデバイス内のウシ硝子体液（BVH）中で化合物レベチラセタムを試験した。25％均質化したBVHのPBSバッファー溶液を調製し、等量の化合物溶液で希釈し、総BVH濃度が12．5％になるようにした。試料をボルテックスし、37℃で1時間インキュベートした。PBSバッファーまたは10％超純水またはDMSOを含むPBSのいずれかの対照を使用し、同じ条件下でBVHとインキュベートした。
試験化合物－BVH溶液をマイクロ流体チップデバイスのリザーバに導入し、流量および圧力変化を記録した。様々な濃度の化合物を、ウシ硝子体液の処理に対する効果について試験した。7ulの各試験溶液を試料注入器を通してマイクロ流体チップに注入した。サンプル注入後、さらに50分間、流量および圧力変化の記録を続けた。実験全体のチップ圧力の相対的な変化を得た。
図8は、化合物レベチラセタムによるウシ硝子体液の処理についての用量依存性応答曲線を示す。EC50値を、化合物のマイクロモル濃度の対数関数が最大半値応答を生じたx軸上の点とした。薬物のマイクロモル濃度の対数関数を、y軸上の最大応答のパーセントに対してx軸上にプロットした。最大応答は、最高薬物濃度に対する応答の値をとることによって得た。応答は、各濃度について対照と試験値との間の絶対差をとることによって計算した。
実施例9 IOP還元剤の用量応答。緑内障の治療における活性剤としての使用について、眼内圧（IOP）に対するクロルプロマジンの用量反応挙動を決定した。クロルプロマジンは、ウシ硝子体モデルにおける緑内障の処置について11，320nMのEC50を示した。
マイクロ流体チップデバイス内のウシ硝子体液（BVH）中で化合物クロルプロマジンを試験した。25％均質化したBVHのPBSバッファー溶液を調製し、等量の化合物溶液で希釈し、総BVH濃度が12．5％になるようにした。試料をボルテックスし、37℃で1時間インキュベートした。PBSバッファーまたは10％超純水またはDMSOを含むPBSのいずれかの対照を使用し、同じ条件下でBVHとインキュベートした。
試験化合物－BVH溶液をマイクロ流体チップデバイスのリザーバに導入し、流量および圧力変化を記録した。様々な濃度の化合物を、ウシ硝子体液の処理に対する効果について試験した。7ulの各試験溶液を試料注入器を通してマイクロ流体チップに注入した。サンプル注入後、さらに50分間、流量および圧力変化の記録を続けた。実験全体のチップ圧力の相対的な変化を得た。
図9は、化合物クロルプロマジンによるウシ硝子体液の処理についての用量依存性応答曲線を示す。EC50値を、化合物のマイクロモル濃度の対数関数が最大半値応答を生じたx軸上の点とした。薬物のマイクロモル濃度の対数関数を、y軸上の最大応答のパーセントに対してx軸上にプロットした。最大応答は、最高薬物濃度に対する応答の値をとることによって得た。応答は、各濃度について対照と試験値との間の絶対差をとることによって計算した。
実施例10 IOP還元剤の用量応答。緑内障の治療における活性剤としての使用について、眼内圧（IOP）に対するボセプレビルの用量反応挙動を決定した。ボセプレビルは、ウシ硝子体モデルにおける緑内障の治療について11，270nMのEC50を示した。
マイクロ流体チップデバイス内のウシ硝子体液（BVH）緑内障モデルにおいて、化合物ボセプレビルを試験した。25％均質化したBVHのPBSバッファー溶液を調製し、等量の化合物溶液で希釈し、総BVH濃度が12．5％になるようにした。試料をボルテックスし、37℃で1時間インキュベートした。PBSバッファーまたは10％超純水またはDMSOを含むPBSのいずれかの対照を使用し、同じ条件下でBVHとインキュベートした。
試験化合物－BVH溶液をマイクロ流体チップデバイスのリザーバに導入し、流量および圧力変化を記録した。様々な濃度の化合物を、ウシ硝子体液の処理に対する効果について試験した。7ulの各試験溶液を試料注入器を通してマイクロ流体チップに注入した。サンプル注入後、さらに50分間、流量および圧力変化の記録を続けた。実験全体のチップ圧力の相対的な変化を得た。
図10は、化合物ボセプレビルによるウシ硝子体液の処理の用量依存性反応曲線を示す。EC50値を、化合物のマイクロモル濃度の対数関数が最大半値応答を生じたx軸上の点とした。薬物のマイクロモル濃度の対数関数を、y軸上の最大応答のパーセントに対してx軸上にプロットした。最大応答は、最高薬物濃度に対する応答の値をとることによって得た。応答は、各濃度について対照と試験値との間の絶対差をとることによって計算した。
実施例11 緑内障の治療に使用するための活性剤は、ポリミキシンBであり得る。
薬剤化合物の溶液は、化合物を微量遠心管に量り取り、固体材料をpH7．2の1×PBSバッファーに溶解することによって調製した。水に難溶性の化合物については、エタノールまたはDMSO中でストック溶液を調製し、次いで、10％エタノールまたはDMSOビヒクルを用いて10倍に希釈して最終濃度を達成した。溶解を促進するために、熱（37℃）およびボルテックス混合を化合物の溶液に適用した。
硫酸ポリミキシンBの濃度は10mg／mlであった。
眼内圧（IOP）に対する化合物の効果を決定するために、化合物をマイクロ流体チップデバイス内のウシ硝子体液（BVH）緑内障モデルにおいて試験した。
25％ホモジナイズしたウシ硝子体液（BVH）の溶液を、100％ホモジナイズしたBVHをPBSバッファーで希釈することによって調製した。50uLのBVHを0．5mLのPCRチューブに分注した。化合物の溶液50uLをBVHに添加し、BVHの総濃度を12．5％にした。サンプルを短時間ボルテックスし、次いで、37℃で一晩インキュベートした。対照実験のために、50uLのPBSバッファーまたは10％エタノールもしくはDMSOを含むPBSのいずれかを調製し、同じ条件で25％BVHとインキュベートした。
試験BVH溶液をデバイスのリザーバに導入した。流体プローブをマイクロ流体チップの入口に取り付け、供給源の流体としてPBSを用いて、2ul／分の流量を確立した。流体がチップの出口から出始め、2ul／分の安定した流れが達成されると、マイクロ流体チップ内の流量および圧力変化を記録した。ベースラインの流量および圧力の読み取り値を5分間記録し、その後、7ulの試験BVH溶液を試料注入器を通してチップに注入した。サンプル注入後、さらに50分間、流量および圧力変化の記録を続けた。55分後に記録を停止した。実験の全経過にわたるチップ圧力の相対変化をグラフにプロットした。
図26は、ポリミキシンB剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図26を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約250 mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、ポリミキシンB剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも78％低く、差は持続した。この結果は、ポリミキシンB剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
実施例12 緑内障の治療に使用するための活性剤は、ネオマイシンであり得る。
薬剤化合物の溶液は、化合物を微量遠心管に量り取り、固体材料をpH7．2の1×PBSバッファーに溶解することによって調製した。水に難溶性の化合物については、エタノールまたはDMSO中でストック溶液を調製し、次いで、10％エタノールまたはDMSOビヒクルを用いて10倍に希釈して最終濃度を達成した。溶解を促進するために、熱（37℃）およびボルテックス混合を化合物の溶液に適用した。
硫酸ネオマイシンの濃度は35mg／mlであった。
眼内圧（IOP）に対する化合物の効果を決定するために、化合物をマイクロ流体チップデバイス内のウシ硝子体液（BVH）緑内障モデルにおいて試験した。
25％ホモジナイズしたウシ硝子体液（BVH）の溶液を、100％ホモジナイズしたBVHをPBSバッファーで希釈することによって調製した。50uLのBVHを0．5mLのPCRチューブに分注した。化合物の溶液50uLをBVHに添加し、BVHの総濃度を12．5％にした。サンプルを短時間ボルテックスし、次いで、37℃で一晩インキュベートした。対照実験のために、50uLのPBSバッファーまたは10％エタノールもしくはDMSOを含むPBSのいずれかを調製し、同じ条件で25％BVHとインキュベートした。
試験BVH溶液をデバイスのリザーバに導入した。流体プローブをマイクロ流体チップの入口に取り付け、供給源の流体としてPBSを用いて、2ul／分の流量を確立した。流体がチップの出口から出始め、2ul／分の安定した流れが達成されると、マイクロ流体チップ内の流量および圧力変化を記録した。ベースラインの流量および圧力の読み取り値を5分間記録し、その後、7ulの試験BVH溶液を試料注入器を通してチップに注入した。サンプル注入後、さらに50分間、流量および圧力変化の記録を続けた。55分後に記録を停止した。実験の全経過にわたるチップ圧力の相対変化をグラフにプロットした。
図27は、ネオマイシン剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図27を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約64mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、ネオマイシン剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも72％低く、その差は持続した。この結果は、ネオマイシン剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
実施例13 図28は、硫酸コリスチン剤が対照と比較してウシ緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ房水（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図28を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは最大圧力約65mmHgまで上昇した。これに対して、硫酸コリスチン剤をBVHに注射した後のIOP（実線）はプラセボよりも著しく低く、最大約97％低くなり、差は持続した。この結果は、硫酸コリスチン剤が、緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
実施例14 ドデシル硫酸ナトリウムは、緑内障モデルにおける眼内圧（IOP）の陰性対照であった。
化合物を微量遠心管に量り取り、固体材料をpH7．2の1×PBSバッファーに溶解することによって溶液を調製した。水に難溶性の化合物については、エタノールまたはDMSO中でストック溶液を調製し、次いで、10％エタノールまたはDMSOビヒクルを用いて10倍に希釈して最終濃度を達成した。溶解を促進するために、熱（37℃）およびボルテックス混合を化合物の溶液に適用した。
ドデシル硫酸ナトリウムの濃度は24mg／mlであった。
眼内圧（IOP）に対する化合物の効果を決定するために、化合物をマイクロ流体チップデバイス内のウシ硝子体液（BVH）緑内障モデルにおいて試験した。
25％ホモジナイズしたウシ硝子体液（BVH）の溶液を、100％ホモジナイズしたBVHをPBSバッファーで希釈することによって調製した。50uLのBVHを0．5mLのPCRチューブに分注した。化合物の溶液50uLをBVHに添加し、BVHの総濃度を12．5％にした。サンプルを短時間ボルテックスし、次いで、37℃で一晩インキュベートした。対照実験のために、50uLのPBSバッファーまたは10％エタノールもしくはDMSOを含むPBSのいずれかを調製し、同じ条件で25％BVHとインキュベートした。
試験BVH溶液をデバイスのリザーバに導入した。流体プローブをマイクロ流体チップの入口に取り付け、供給源の流体としてPBSを用いて、2ul／分の流量を確立した。流体がチップの出口から出始め、2ul／分の安定した流れが達成されると、マイクロ流体チップ内の流量および圧力変化を記録した。ベースラインの流量および圧力の読み取り値を5分間記録し、その後、7ulの試験BVH溶液を試料注入器を通してチップに注入した。サンプル注入後、さらに50分間、流量および圧力変化の記録を続けた。55分後に記録を停止した。実験の全経過にわたるチップ圧力の相対変化をグラフにプロットした。
図29は、化合物ドデシル硫酸ナトリウムが緑内障モデルにおける眼内圧（IOP）の陰性対照であったことを示す。本発明のデバイスを使用して流量を制御し、相対IOPを測定することによって、化合物を試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、化合物をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図29を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約60mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。しかし、ドデシル硫酸ナトリウムの注射後のIOP（実線）はプラセボよりも有意に高かった。この結果は、ドデシル硫酸ナトリウムが緑内障モデルにおいてIOPを低下させない陰性対照であることを示した。
実施例15 緑内障の治療に使用するための活性剤は、セチルピリジニウムであり得る。
薬剤化合物の溶液は、化合物を微量遠心管に量り取り、固体材料をpH7．2の1×PBSバッファーに溶解することによって調製した。水に難溶性の化合物については、エタノールまたはDMSO中でストック溶液を調製し、次いで、10％エタノールまたはDMSOビヒクルを用いて10倍に希釈して最終濃度を達成した。溶解を促進するために、熱（37℃）およびボルテックス混合を化合物の溶液に適用した。
セチルピリジニウムクロリドの濃度は43mg／mlであった。
眼内圧（IOP）に対する化合物の効果を決定するために、化合物をマイクロ流体チップデバイス内のウシ硝子体液（BVH）緑内障モデルにおいて試験した。
25％ホモジナイズしたウシ硝子体液（BVH）の溶液を、100％ホモジナイズしたBVHをPBSバッファーで希釈することによって調製した。50uLのBVHを0．5mLのPCRチューブに分注した。化合物の溶液50uLをBVHに添加し、BVHの総濃度を12．5％にした。サンプルを短時間ボルテックスし、次いで、37℃で一晩インキュベートした。対照実験のために、50uLのPBSバッファーまたは10％エタノールもしくはDMSOを含むPBSのいずれかを調製し、同じ条件で25％BVHとインキュベートした。
試験BVH溶液をデバイスのリザーバに導入した。流体プローブをマイクロ流体チップの入口に取り付け、供給源の流体としてPBSを用いて、2ul／分の流量を確立した。流体がチップの出口から出始め、2ul／分の安定した流れが達成されると、マイクロ流体チップ内の流量および圧力変化を記録した。ベースラインの流量および圧力の読み取り値を5分間記録し、その後、7ulの試験BVH溶液を試料注入器を通してチップに注入した。サンプル注入後、さらに50分間、流量および圧力変化の記録を続けた。55分後に記録を停止した。実験の全経過にわたるチップ圧力の相対変化をグラフにプロットした。
図30は、セチルピリジニウムクロリド剤が、対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図30を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約64mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、セチルピリジニウムクロリド剤－BVHサンプルの注射後のIOP（実線）はプラセボよりも著しく低く、最大で100％近く低く、差は持続した。この結果は、セチルピリジニウムクロリド剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
実施例16 図31は、クロルプロマジン剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図31を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約64mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、クロルプロマジン剤－BVH試料の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも著しく低く、最大約81％低くなり、差は持続した。この結果は、クロルプロマジン剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
実施例17 緑内障の治療に使用するための活性剤は、ヘパリンであり得る。
薬剤化合物の溶液は、化合物を微量遠心管に量り取り、固体材料をpH7．2の1×PBSバッファーに溶解することによって調製した。水に難溶性の化合物については、エタノールまたはDMSO中でストック溶液を調製し、次いで、10％エタノールまたはDMSOビヒクルを用いて10倍に希釈して最終濃度を達成した。溶解を促進するために、熱（37℃）およびボルテックス混合を化合物の溶液に適用した。
ヘパリンナトリウムの濃度は10mg／mlであった。
眼内圧（IOP）に対する化合物の効果を決定するために、化合物をマイクロ流体チップデバイス内のウシ硝子体液（BVH）中で試験した。
25％ホモジナイズしたウシ硝子体液（BVH）の溶液を、100％ホモジナイズしたBVHをPBSバッファーで希釈することによって調製した。50uLのBVHを0．5mLのPCRチューブに分注した。化合物の溶液50uLをBVHに添加し、BVHの総濃度を12．5％にした。サンプルを短時間ボルテックスし、次いで、37℃で一晩インキュベートした。対照実験のために、50uLのPBSバッファーまたは10％エタノールもしくはDMSOを含むPBSのいずれかを調製し、同じ条件で25％BVHとインキュベートした。
試験BVH溶液をデバイスのリザーバに導入した。流体プローブをマイクロ流体チップの入口に取り付け、供給源の流体としてPBSを用いて、2ul／分の流量を確立した。流体がチップの出口から出始め、2ul／分の安定した流れが達成されると、マイクロ流体チップ内の流量および圧力変化を記録した。ベースラインの流量および圧力の読み取り値を5分間記録し、その後、7ulの試験BVH溶液を試料注入器を通してチップに注入した。サンプル注入後、さらに50分間、流量および圧力変化の記録を続けた。55分後に記録を停止した。実験の全経過にわたるチップ圧力の相対変化をグラフにプロットした。
図32は、ヘパリンナトリウム剤が、対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図32を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約67mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、ヘパリンナトリウム剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも32％低く、その差は持続した。この結果は、ヘパリンナトリウム剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
実施例18 図33は、アデホビルジピボット剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図33を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約112mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、アデホビルジピボット剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも最大73％低く、その差は持続した。この結果は、アデホビルジピボット剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
実施例19 図34は、トリフルプロマジン剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図34を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約112mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、トリフルプロマジン剤注射後のIOP（実線）はプラセボよりも最大40％低くなり、その差は持続した。この結果は、トリフルプロマジン剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
実施例20 図35は、バシトラシン亜鉛剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図35を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約113mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、バシトラシン亜鉛剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも最大58％低く、差は持続した。この結果は、バシトラシン亜鉛剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
実施例21 図36は、レベチラセタム剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図36を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約55mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、レベチラセタム剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも最大62％低くなり、差は持続した。この結果は、レベチラセタム剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
実施例22 図37は、化合物オミタスビルが緑内障モデルにおける眼内圧（IOP）の陰性対照であったことを示す。本発明のデバイスを使用して流量を制御し、相対IOPを測定することによって、化合物を試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、化合物をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図37を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約110mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。しかし、オミタスビル注射後のIOP（実線）はプラセボよりも有意に高かった。この結果は、オミタスビルが緑内障モデルにおいてIOPを低下させない陰性対照であることを示した。
実施例23 図38は、緑内障モデルにおいてボセプレビル剤が対照と比較して眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図38を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約112mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、ボセプレビル剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも最大67％低くなり、その差は持続した。この結果は、ボセプレビル剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
実施例24 図39は、ラパスチネルTFA剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図39を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約57mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、ラパスチネルTFA剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも最大82％低くなり、差は持続した。この結果は、ラパスチネルTFA剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
実施例25 図40は、プラミラセタム剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図40を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約57mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、プラミラセタム剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも最大44％低くなり、その差は持続した。この結果は、プラミラセタム剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。
実施例26 図41は、ビバリルジン剤が対照と比較して緑内障モデルにおいて眼内圧（IOP）を低下させたことを示す。薬剤は、流量を制御し、本発明のデバイスで使用して相対IOPを測定することによって試験した。それぞれをウシ硝子体液（BVH）中で調製し、37℃で24時間プレインキュベートすることによって、薬剤をプラセボ（バッファー食塩水）と比較した。デバイスへ注射した時点は、矢印および文字「a」で示されている。図41を参照すると、プラセボのIOP（破線）は、プラセボ試料の注射後に大きく増加した。IOPは、約112mmHgの最大圧力まで着実に上昇した。これに対して、ビバリルジン剤の注射後のIOP（実線）はプラセボよりも最大91％低くなり、差は持続した。この結果は、薬ビバリルジン剤が緑内障モデルにおいてIOPを低下させるのに驚くほど有効であることを示した。

Claims (78)

  1. 環状ペプチド活性剤を含む眼科用途の医薬組成物。
  2. 前記環状ペプチドが、トリペプチド側枝を有する環状ヘパペプチドである、請求項1に記載の組成物。
  3. 前記活性剤が式XV
    Figure 2023518853000063
     式中、Rはアルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイルから選択され、Dabはジアミノブタン酸モノマーである、
    を有する、請求項1に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  4. Rが6－メチルオクタノイル（B1）、6－メチルヘプタノイル（B2）、オクタノイル（B3）、ヘプタノイル（B4）である、請求項3に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  5. Rが、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイルから選択され；
    好ましくは緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBを除外する；
    より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBおよび全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
    さらにより好ましくは、任意の使用のためのポリミキシン、ポリミキシンB、および全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
    請求項3に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  6. 前記活性剤が式XVI
    Figure 2023518853000064
     式中、R1は、天然または合成脂質、リン脂質、糖脂質、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシドまたはガングリオシドに由来する親油性尾部であり、前記尾部は、ステロイド、または置換もしくは非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシを含み得る；
    を有する、請求項1に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  7. R1は、天然または合成脂質、リン脂質、糖脂質、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシドまたはガングリオシドに由来する親油性尾部であり、前記尾部は、ステロイド、または置換もしくは非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシを含み得る；
    好ましくは緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBを除外する；
    より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBおよび全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
    さらにより好ましくは、ポリミキシン、ポリミキシンBおよび任意の使用のための全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
    請求項6に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  8. R1は、置換または非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシである、請求項6に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  9. R1は、置換または非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシであり、
    好ましくは緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBを除外する；
    より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのポリミキシン、ポリミキシンBおよび全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
    さらにより好ましくは、任意の使用のためのポリミキシン、ポリミキシンBおよび全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
    請求項6に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  10. 前記活性剤が式XVII
    Figure 2023518853000065
     式中、Rは、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイルから選択される、
    を有する、請求項1に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  11. Rは、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイルから選択される、請求項10に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  12. 前記活性剤が式XVIII
    Figure 2023518853000066
     式中、R1は、天然または合成脂質、リン脂質、糖脂質、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシドまたはガングリオシドに由来する親油性尾部であり、前記尾部は、ステロイド、または置換もしくは非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシを含み得る、
    を有する、請求項1に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  13. R1は、天然または合成脂質、リン脂質、糖脂質、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシドまたはガングリオシドに由来する親油性尾部であり、前記尾部は、ステロイド、または置換もしくは非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシを含み得る、請求項12に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  14. R1は、置換または非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシである、請求項12に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  15. R1は、置換または非置換のC（12－22）アルキル、C（6－12）シクロアルキル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルケニル、C（12－22）アルキニル、C（12－22）アルコキシ、C（6－12）アルコキシ－C（12－22）アルキル、C（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイルまたはC（12－22）アルカノイルオキシである、請求項12に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  16. R1は、置換または非置換のC（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイル、またはC（12－22）アルカノイルオキシである、請求項12に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  17. R1は、置換または非置換のC（12－22）アルカノイル、C（6－12）シクロアルキル－C（12－22）アルカノイル、C（12－22）アルケノイル、またはC（12－22）アルカノイルオキシである、請求項12に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  18. 前記活性剤が式XIX
    Figure 2023518853000067
     式中、R1、R2は、H、アルキル、シクロアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリールから独立して選択され；
    R3は、H、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルから選択され；
    R4は、H、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ベンジル、アリール、アラルキル、シクロアルキル－アルキルから選択され；
    R5は、H、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリールから選択される、
    を有する、請求項1に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  19. 前記活性剤が式XX
    Figure 2023518853000068
     を有する、請求項1に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  20. 前記活性剤が式XXI
    Figure 2023518853000069
     を有する、請求項1に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  21. 前記活性剤が式XXII
    Figure 2023518853000070
     式中、
    R1、R2は、H、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリールから独立して選択され；
    R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキルから選択され；
    R4は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノアルキル、アリールアルキルから選択される、
    を有する、請求項1に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  22. 前記活性剤が、バシトラシンAである、請求項21に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  23. ピリジニウム活性剤を含む眼科用途の医薬組成物。
  24. 前記活性剤が式X
    Figure 2023518853000071
     式中
    R1は、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アシルアルキル、ベンジル、アルケニル、アルキニルから選択され、R1は、H、炭素－炭素二重結合、またはメタクリロイルオキシ基で終端され；
    R2、R3は、H、ハロ、アルキルから独立して選択され；
    R4は、H、OH、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ベンジル、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシレート－アルキルアミノから選択される；
    好ましくは、緑内障の治療に使用するためのセチルピリジニウムを除外する；
    より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのセチルピリジニウムならびに全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
    さらにより好ましくは、任意の使用のためのセチルピリジニウムならびに全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
    を有する、請求項23に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩；。
  25. R1は、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、R1は、H、炭素－炭素二重結合、またはメタクリロイルオキシ基で終端され；
    R2、R3は、H、ハロ、アルキルから独立して選択され；
    R4は、H、OH、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択される；
    好ましくは緑内障の治療に使用するためのセチルピリジニウムを除外する；
    より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのセチルピリジニウムならびに全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
    さらにより好ましくは、任意の使用のためのセチルピリジニウムならびに全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
    請求項24に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩；。
  26. R1は、C（14－24）アルキル、C（14－24）アルケニルであり；
    R2、R3は、H、ハロ、アルキルから独立して選択され；
    R4は、H、OH、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択される；
    好ましくは緑内障の治療に使用するためのセチルピリジニウムを除外する；
    より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのセチルピリジニウムならびに全ての医薬上許容されるそれらのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
    さらにより好ましくは、任意の使用のためのセチルピリジニウムならびに全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、
    請求項24に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩；。
  27. R1はC（14－24）アルケニルであり；
    R2、R3は、H、ハロ、アルキルから独立して選択され；
    R4は、H、OH、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択される、
    請求項24に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  28. 前記活性剤が、C（16－18）アルキル－ピリジン－1－イウム、C（18：1（9））アルケニル－ピリジン－1－イウム、C（18：2（9，12））アルケニル－ピリジン－1－イウム、C（18：3（9，12，15））アルケニル－ピリジン－1－イウムである、請求項24に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  29. ペプチド活性剤を含む眼科用途の医薬組成物。
  30. 緑内障の治療に使用するための前記活性剤が、参照ポリペプチドと少なくとも75％、または80％、または85％、または90％、または95％同一である、請求項29に記載の組成物。
  31. 前記参照ポリペプチドがビバリルジン、ヒルジンまたはラパスチネルである、請求項30に記載の組成物。
  32. 前記活性剤が式XXIII
    Figure 2023518853000072
     を有する、請求項29に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  33. N末端またはC末端に、Lys、His、Argから独立して選択される1～5個のモノマーをさらに含む、請求項32に記載の組成物。
  34. 1～5個のモノマーの保存的置換をさらに含む、請求項32に記載の組成物。
  35. 前記活性剤が式XXIV
    Figure 2023518853000073
     を有する、請求項29に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  36. N末端またはC末端に、Lys、His、Argから独立して選択される1～5個のモノマーをさらに含む、請求項35に記載の組成物。
  37. 1～5個のモノマーの保存的置換をさらに含む、請求項35に記載の組成物。
  38. 前記活性剤が式XXV
    Figure 2023518853000074
     を有する、請求項29に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  39. N末端またはC末端に、Lys、His、Argから独立して選択される1～5個のモノマーをさらに含む、請求項38に記載の組成物。
  40. 前記活性剤が式XXVI
    Figure 2023518853000075
     式中、Xaaは、分枝炭素で置換されたプロリンモノマーであり、前記置換基はHであり得る、
    を有する、請求項29に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  41. 前記N末端または前記C末端に、Lys、His、Argから独立して選択される1～5個のモノマーをさらに含む、請求項40に記載の組成物。
  42. 前記活性剤がラパスチネル、アピモスチネルである、請求項40に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  43. 前記活性剤が式XXVII
    Figure 2023518853000076
     式中
    Q1、Q2は、独立して、H、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノアルコキシから選択され；
    R1、R2は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから独立して選択され；
    R3は、H、アルキル、シクロアルキルアリール、ハロアルキル、ハロアリール、アルキルアリール、ハロアルキルアリールから選択される
    を有する、請求項29に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  44. 前記N末端または前記C末端に、Lys、His、Argから独立して選択される1～5個のモノマーをさらに含む、請求項43に記載の組成物。
  45. ヌクレオシドホスホネート活性剤を含む眼科用途の医薬組成物。
  46. 前記活性剤が式I
    Figure 2023518853000077
     式中
    R1は、H、Cl、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル－アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、ベンジルアミノから選択され、＝Oであり；
    R2は、H、Cl、＝O、NR6R7、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ベンジルアミノ、2－ピリジニルアミノから選択され、R6、R7は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択され；
    R3、R4は、独立して、OH、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルキルカルボキシル、カルボキシアルケニルカルボキシル、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシレート－アルキルアミノから選択され、R3、R4は、接続してループを形成してもよく；
    R5は、H、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールから選択され；
    nは1～5である、
    を有する、請求項45に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  47. R1は、H、Cl、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され；
    R2は、H、Cl、＝Oから選択され；
    R3、R4は、独立して、OH、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され、R3、R4は、接続してループを形成してもよく；
    R5は、H、アルキル、ヒドロキシアルキルから選択され；
    nは1～5である、請求項46に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  48. 前記活性剤が、アデホビル、プラデホビル、テノホビルから選択される、請求項46に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  49. 前記活性剤が式V
    Figure 2023518853000078
     式中
    R1は、H、Cl、＝O、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル－アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、ベンジルアミノから選択され；
    R2は、H、Cl、NR6R7、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ベンジルアミノ、2－ピリジニルアミノから選択され、R6、R7は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択され；
    R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択され；
    R4、R5は、独立して、OH、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、カルボキシルアルケニルカルボキシル、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシルアルキルアミノ、カルボキシレート－アルキルアミノから選択され、R3、R4は、接続してループを形成してもよく、
    nは1～5である、
    を有する、請求項45に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  50. R1は、H、Cl、＝O、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され；
    R2は、H、Cl、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され；
    R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択され；
    R4、R5は、OH、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから独立して選択され；
    nは1～5である、
    請求項49に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  51. 前記活性剤が、シドホビル、ブラシノホビルから選択される、請求項49に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  52. 前記活性剤が式VIII
    Figure 2023518853000079
     式中
    R1は、H、Cl、＝O、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル－アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、ベンジルアミノから選択され；
    R2は、H、Cl、NR6R7、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ベンジルアミノ、2－ピリジニルアミノから選択され、R6、R7は、H、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択され；
    R3、R4は、独立して、OH、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルキルカルボキシル、カルボキシルアルケニルカルボキシル、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシルアルキルアミノ、カルボキシレート－アルキルアミノから選択され、R3、R4は、接続してループを形成してもよく；
    R5は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールから選択され；
    nは1～5である；
    好ましくは緑内障の治療に使用するためのアシクロビルを除外する；
    より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのアシクロビルおよび全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
    さらにより好ましくは、任意の使用のためのアシクロビルならびに全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する
    を有する、請求項45に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  53. R1は、H、Cl、＝O、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され；
    R2は、H、Cl、NR6R7、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され、R6、R7は、H、アルキルから選択され；
    R3、R4は、独立して、OH、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノから選択され、R3、R4は、接続してループを形成してもよく；
    R5は、H、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールから選択され；
    nは1～5である；好ましくは緑内障の治療に使用するためのアシクロビルを除外する；
    より好ましくは、緑内障の治療に使用するためのアシクロビルおよび全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する；
    さらにより好ましくは、任意の使用のためのアシクロビルならびに全ての医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩を除外する、請求項52に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  54. 前記活性剤がアシクロビルである、請求項52に記載の組成物。
  55. 9，10－ジヒドロアントラセン活性剤を含む眼科用途の医薬組成物。
  56. 前記活性剤が式XXIX
    Figure 2023518853000080
     式中
    R1は、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アルケニル、アミノ－アルケニル、アルキニル、1，4－ピペラジニル、1－アルキル－1，4－ピペラジニル、1－ヒドロキシアルキル－1，4－ピペラジニルから選択され；
    R2は、C、S、Oから選択される；
    R3は、H、ハロ、アルキル、アミノ、－CF3、－O－CH3、－S－CH3から選択される、
    を有する、請求項55に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  57. 前記活性剤が、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、チオリダジン、フェノチアジン、トリフルオロペラジン、レボメプロマジン、クロルプロチキセンである、請求項56に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  58. トリペプチド活性剤を含む眼科用途の医薬組成物。
  59. 前記活性剤が、ボセプレビル、レベチラセタム、プラミラセタムである、請求項58に記載の組成物、ならびに医薬上許容されるそのプロドラッグ、エステルおよび塩。
  60. 前記活性剤が0．01～2％w／vの前記組成物を含む、請求項1～59のいずれかに記載の組成物。
  61. 前記活性剤が0．01～0．2％w／vの前記組成物を含む、請求項1～59のいずれかに記載の組成物。
  62. 約7．3のpHを有する水溶液である、請求項1～59のいずれかに記載の組成物。
  63. 前記組成物が、前記眼または全身に投与された場合に眼内圧を低下させる、請求項1～59のいずれかに記載の組成物。
  64. 前記眼に投与した場合に眼細胞外複合体を減少させる、請求項1～59のいずれかに記載の組成物。
  65. 前記組成物が、前記眼に投与された場合に緑内障疾患を治療するのに有効である、請求項1～59のいずれかに記載の組成物。
  66. 担体と、可溶化剤、界面活性剤、等張化剤および保存剤の1つまたは複数とをさらに含む、請求項1～59のいずれかに記載の組成物。
  67. 前記可溶化剤が、リン酸塩、クエン酸一水和物、クエン酸三ナトリウム、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項66に記載の組成物。
  68. 前記界面活性剤が、リン脂質、ポリグリセロールエステル、プロピレングリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル、コポリマーエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、シクロデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリレート、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項66に記載の組成物。
  69. 前記等張化剤が、塩化ナトリウム、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、塩化カリウム、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項66に記載の組成物。
  70. 前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウム、ポリクオタニウム－1、臭化ベンゾドデシニウム、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、オキシクロロ錯体、チメロサール、過ホウ酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項66に記載の組成物。
  71. 医学療法に使用するための、請求項1～59のいずれか一項に記載の組成物。
  72. 前記ヒトまたは動物の身体の治療に使用するための、請求項1～59のいずれか一項に記載の組成物。
  73. 前記ヒトまたは動物の体の眼内圧を低下させるのに使用するための、請求項1～59のいずれか一項に記載の組成物。
  74. 前記ヒトまたは動物の体の眼細胞外複合体を減少させるのに使用するための、請求項1～59のいずれか一項に記載の組成物。
  75. 必要性のある対象において、緑内障に関連する疾患または状態を予防、改善または処置するための医薬品を調製または製造する際に使用するための、請求項1～59のいずれか一項に記載の組成物。
  76. その必要性のある対象において、緑内障疾患を治療する、眼内圧を低下させる、または眼細胞外複合体を低下させる方法であって、請求項1～59のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  77. 前記投与が注射によるものである、請求項76に記載の方法。
  78. 前記眼細胞外複合体が約1，000ナノメートルを超える直径を有する、請求項76に記載の方法。
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