JP2023517525A - ウイルス感染を治療するためのハイブリッドインターフェロン - Google Patents
ウイルス感染を治療するためのハイブリッドインターフェロン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023517525A JP2023517525A JP2022552669A JP2022552669A JP2023517525A JP 2023517525 A JP2023517525 A JP 2023517525A JP 2022552669 A JP2022552669 A JP 2022552669A JP 2022552669 A JP2022552669 A JP 2022552669A JP 2023517525 A JP2023517525 A JP 2023517525A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- virus
- interferon alpha
- hybrid2
- coronavirus
- ifn
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 title claims description 34
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title claims description 34
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title claims description 27
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims abstract description 61
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims abstract description 49
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims abstract description 30
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims abstract description 17
- 241001109669 Human coronavirus HKU1 Species 0.000 claims abstract description 14
- 241000482741 Human coronavirus NL63 Species 0.000 claims abstract description 14
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 109
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 109
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 65
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 63
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 44
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 claims description 42
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 claims description 25
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 19
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 8
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 23
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 95
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 59
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 39
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 26
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 22
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 21
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 16
- 102100039733 Interferon alpha-14 Human genes 0.000 description 14
- 101710106784 Interferon alpha-14 Proteins 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 13
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 description 12
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 description 12
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical group N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 11
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 11
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 11
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 8
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 description 8
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 7
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 7
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 6
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 6
- 241000526636 Nipah henipavirus Species 0.000 description 6
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 6
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 5
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 5
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 5
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 5
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 5
- 241000712902 Lassa mammarenavirus Species 0.000 description 5
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 5
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 5
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 5
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 5
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 5
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 5
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 102100038028 1-phosphatidylinositol 3-phosphate 5-kinase Human genes 0.000 description 4
- 101710145421 1-phosphatidylinositol 3-phosphate 5-kinase Proteins 0.000 description 4
- 241001502567 Chikungunya virus Species 0.000 description 4
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 4
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 4
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 description 4
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 4
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 4
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 4
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 4
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 4
- 229950002889 apilimod Drugs 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- HSKAZIJJKRAJAV-KOEQRZSOSA-N n-[(e)-(3-methylphenyl)methylideneamino]-6-morpholin-4-yl-2-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(\C=N\NC=2N=C(OCCC=3N=CC=CC=3)N=C(C=2)N2CCOCC2)=C1 HSKAZIJJKRAJAV-KOEQRZSOSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000007502 viral entry Effects 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 3
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 241000710951 Western equine encephalitis virus Species 0.000 description 3
- 238000003366 endpoint assay Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000009343 monoculture Methods 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 241001118702 Border disease virus Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000000307 Crimean Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 2
- 201000003075 Crimean-Congo hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 2
- 241000712471 Dhori virus Species 0.000 description 2
- 241000710945 Eastern equine encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000197306 H1N1 subtype Species 0.000 description 2
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 description 2
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 241000712890 Junin mammarenavirus Species 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241001559185 Mammalian rubulavirus 5 Species 0.000 description 2
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 description 2
- 241001492366 Meaban virus Species 0.000 description 2
- 101710144127 Non-structural protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000725177 Omsk hemorrhagic fever virus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000713126 Punta Toro virus Species 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 241000713124 Rift Valley fever virus Species 0.000 description 2
- 208000032108 Russian spring-summer encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 2
- 102100031776 SH2 domain-containing protein 3A Human genes 0.000 description 2
- 241000120605 Saumarez Reef virus Species 0.000 description 2
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 241000120643 Tyuleniy virus Species 0.000 description 2
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 230000014828 interferon-gamma production Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002962 plaque-reduction assay Methods 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- -1 poly(2-hydroxyethyl-methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 2
- 241000701386 African swine fever virus Species 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- 241000190711 Amapari mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 241000907515 Apoi virus Species 0.000 description 1
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 description 1
- 241001533362 Astroviridae Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000711404 Avian avulavirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000907523 Bagaza virus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000710780 Bovine viral diarrhea virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000884921 Bundibugyo ebolavirus Species 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- 241000714198 Caliciviridae Species 0.000 description 1
- 241001493160 California encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000712083 Canine morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241000907522 Carey Island virus Species 0.000 description 1
- 102000047934 Caspase-3/7 Human genes 0.000 description 1
- 108700037887 Caspase-3/7 Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920001412 Chicle Polymers 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 241000710777 Classical swine fever virus Species 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000700626 Cowpox virus Species 0.000 description 1
- 241000907513 Dakar bat virus Species 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 241000907511 Edge Hill virus Species 0.000 description 1
- 206010066919 Epidemic polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000832 Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000190708 Guanarito mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000893570 Hendra henipavirus Species 0.000 description 1
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 description 1
- 101000998151 Homo sapiens Interleukin-17F Proteins 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241001207270 Human enterovirus Species 0.000 description 1
- 101150101999 IL6 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000005353 IP-10 production Effects 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100033461 Interleukin-17A Human genes 0.000 description 1
- 102100033454 Interleukin-17F Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 241000555269 Ippy mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 description 1
- 241000907512 Jutiapa virus Species 0.000 description 1
- 241000907327 Kadam virus Species 0.000 description 1
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 1
- 241000907518 Karshi virus Species 0.000 description 1
- 241001466978 Kyasanur forest disease virus Species 0.000 description 1
- 241000710770 Langat virus Species 0.000 description 1
- 206010023927 Lassa fever Diseases 0.000 description 1
- 241000190596 Latino mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 241000710769 Louping ill virus Species 0.000 description 1
- 241000712898 Machupo mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 240000001794 Manilkara zapota Species 0.000 description 1
- 235000011339 Manilkara zapota Nutrition 0.000 description 1
- 241000907337 Modoc virus Species 0.000 description 1
- 241000712897 Mopeia mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 241000710908 Murray Valley encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 241000710765 Negishi virus Species 0.000 description 1
- 241001263478 Norovirus Species 0.000 description 1
- 241000146363 Oliveros mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 241000150218 Orthonairovirus Species 0.000 description 1
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- 241000190594 Parana mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 241000701945 Parvoviridae Species 0.000 description 1
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 description 1
- 241000710778 Pestivirus Species 0.000 description 1
- 241000713137 Phlebovirus Species 0.000 description 1
- 241000908523 Phnom Penh bat virus Species 0.000 description 1
- 241000712910 Pichinde mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000245926 Pirital mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000711902 Pneumovirus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241001631648 Polyomaviridae Species 0.000 description 1
- 241000710884 Powassan virus Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- 241000711897 Rinderpest morbillivirus Species 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 241000907520 Rio Bravo virus Species 0.000 description 1
- 241000710942 Ross River virus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 241000192617 Sabia mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 241000907519 Saboya virus Species 0.000 description 1
- 241000660220 Schmallenberg virus Species 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- 241000150288 Sin Nombre orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000710888 St. Louis encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000712908 Tacaribe mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 241001115374 Tai Forest ebolavirus Species 0.000 description 1
- 241000338155 Tamana bat virus Species 0.000 description 1
- 241000190592 Tamiami mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000907508 Uganda S virus Species 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 206010051511 Viral diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000366208 Wesselsbron virus Species 0.000 description 1
- 241000205658 Whitewater Arroyo mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 241000907505 Yokose virus Species 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 244000309743 astrovirus Species 0.000 description 1
- 239000005667 attractant Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPBOKXIGFIBOGK-BDTUAEFFSA-N bvdv Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PPBOKXIGFIBOGK-BDTUAEFFSA-N 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000031902 chemoattractant activity Effects 0.000 description 1
- 201000003740 cowpox Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- LXWYCLOUQZZDBD-LIYNQYRNSA-N csfv Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXWYCLOUQZZDBD-LIYNQYRNSA-N 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000010468 interferon response Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006662 intracellular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000010859 live-cell imaging Methods 0.000 description 1
- 229940120922 lopinavir and ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000012803 optimization experiment Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003834 purine nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/555—Interferons [IFN]
- C07K14/56—IFN-alpha
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
コロナウイルス感染およびウイルス感染を予防または治療するための組成物および方法が、より一般的に提供される。特に、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－１（SARS－CoV－１）、ヒトコロナウイルスNL６３、ヒトコロナウイルスHKU１、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－CoV）および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）からの感染を予防または治療するための組成物を提供する。
Description
本発明は、ウイルス感染、例えば細胞変性効果またはプラーク形成、特にコロナウイルス感染のようなウイルス活性の適切な低下を予防または治療するための組成物および方法に関する。本発明は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－１（SARS－CoV－１）、ヒトコロナウイルスNL６３、ヒトコロナウイルスHKU１、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－CoV）および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）からの感染を予防または治療するための組成物にまで及ぶ。本発明はさらに、ヒトおよび獣医学療法のためのコロナウイルス感染の治療および／または予防のための本発明の組成物および組成物の使用に及ぶ。
コロナウイルス（CoV）は哺乳類や鳥類に病気を引き起こすウイルスの大きなファミリーである。ヒトにおいて、コロナウイルスは、感冒から重症急性呼吸器症候群（SARS）、ヒトコロナウイルスNL６３、ヒトコロナウイルスHKU１、中東呼吸器症候群（MERS）および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス‐２（SARS‐CoV‐２またはCovid１９）などのより重症な疾患までの呼吸器感染症を引き起こす。コロナウイルスは一本鎖RNAウイルスのファミリー（コロナウイルス科）に属し、脂質エンベロープにはクラブ状の突起が詰まっている。コロナウイルス感染は、呼吸器系および腸管系に重度の疾患を引き起こすことがある。
SARSヒトコロナウイルス（SARS－CoV－１）は、ヒトに重度の疾患を定期的に引き起こす最初のコロナウイルスであった。中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－CoV）および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）もヒトに重症疾患を引き起こす可能性がある。SARS－CoV－２（Covid１９）は、ヒトからヒトへ容易に伝播することができるため、ヒトコロナウイルスの中で最も感染力があるものとなっている。SARS－CoV－２の症状には、咳、発熱および息切れがある。これらのウイルスは、感染者に重度の肺炎様症状を引き起こすことがあり、最も重度の症例では死亡が起こる。
SARS－CoV－１およびSARS－CoV－２に感染したヒトには、一般的な抗ウイルス剤、ウイルス細胞の侵入または複製を阻害する処理、および免疫刺激剤を含む各種抗ウイルス処理が施されている。リバビリンはプリンヌクレオシドアナログをベースとする広域スペクトルの抗ウイルス剤であり、C型肝炎の標準的な治療レジメンである。リバビリンは様々なRNAウイルスに対して活性を示すことが知られており、動物コロナウイルスに対して抗ウイルス活性を示すことが知られている。しかしながら、SARS－CoV－１に対する本剤の有効性のin vitro試験では、一連の陰性結果が得られ、副作用も報告されている。
SARS－CoV－２に対する特異的な治療法はない。研究者は現在、コロナウイルスに対するファビラビア、レムデシビル、ロピナビル、リトナビルなどの抗ウイルス薬の有効性を検討している。しかしながら、SARS－CoV－２に対する証明された治療法はまだ解明されていない。
異なる病原体がin vitroで異なるインターフェロン‐α（IFN‐α）サブタイプを誘導し、IFN‐αサブタイプが異なる抗ウイルス活性、抗増殖活性および免疫調節活性を有することが知られている。IFN‐α、特に個々のIFN‐αサブタイプの作用機序は、まだ部分的にしか理解されていない。様々な経路を介した感染は、異なるサブタイプロフィールを誘導することが示されている。IFN‐αサブタイプは同じ受容体に結合し、共通のシグナル伝達経路を活性化し、同様の免疫学的機能を持つことが期待されていた。すべてのIFN‐αサブタイプは、定義上、抗ウイルス活性を有するが、この文脈における絶対的有効性はかなり異なる可能性がある。加えて、多くの他の生物学的特性が記載されているが、免疫調節活性および抗増殖活性を含む様々な効力を有する。多面的な効果は、受容体鎖との異なる相互作用と、異なる細胞内経路を介した一連のエフェクター分子へのシグナル伝達によるものと思われる。I型IFN受容体はIFNR１とIFNR２の２本の鎖からなる。１２のIFN‐αサブタイプのそれぞれには、異なる受容体鎖をもつ結合親和性の範囲がある。IFNα-14は、２つのインターフェロンレセプターの両方に対して最も高い親和性の１つを有しており、これが他の１１のサブタイプと比較して非常に活性である理由である。
IFNα２サブタイプのみで構成される組換えインターフェロンは、現在、抗ウイルス適応症の市場を支配している。Schering Plough社のイントロンA（商標）（IFN‐α２b）とロシュ社のRoferon（商標）（IFN‐α２a）の２種類の主要な組み換え型アルファIFN産物がある。これらの単一サブタイプ産物とは対照的に、異なるサブタイプの混合物からなるいくつかのアルファIFN製剤がある。これらのマルチサブタイプIFNアルファ産物は、ウイルス（Viragen、Inc．またはその子会社のMultiferon（商標）、インターフェロン Sciences/HemispherixのAlferon－N（商標）など）からの刺激に応答してヒト白血球によって産生されるか、またはバーキットリンパ腫（住友のSumiferon（商標）など）の患者から培養されたヒトリンパ芽球様細胞において産生される。
現在のところ、コロナウイルスに感染し、特にSARS－CoV－１、MERS－CoVまたはSARS－CoV－２に感染したヒトに対して、完全に有効な治療または予防的治療法はない。したがって、ヒトにおけるコロナウイルス感染に対する、特にSARS、MERSおよびSARS－CoV－２の治療および／または予防のための、安全で効果的な治療（処理）に対する、重大な満たされていないニーズが存在する。
本発明者は、ウイルス感染、特にヒトにおけるコロナウイルス感染、特にSARS、MERSおよびSARS－CoV－２の治療および／または予防のための治療法を開発することが望ましいことを表明する。本発明は、NKおよびT細胞応答性を誘導することによって、ウイルス感染からの感染を予防または治療するための組成物に及ぶ。本発明はさらに、ヒトおよび獣医学療法のためのウイルス感染の治療および／または予防のための組成物および本発明の組成物の使用に及ぶ。
本発明は、ウイルス感染の結果として引き起こされる状態、特に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－１（SARS－CoV－１）、ヒトコロナウイルスNL６３、ヒトコロナウイルスHKU１、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－CoV）および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）からのようなコロナウイルス感染を予防または治療するための組成物および方法に関する。本発明はさらに、SARS、MERSまたはSARS－CoV－２の治療および／または予防における本発明の組成物の使用に及ぶ。本発明はさらに、治療上有用な量の本発明のインターフェロンを、治療上有用な量の適切な抗ウイルス化合物と共に、治療を必要とする対象に投与することに及ぶ。
本発明は、特に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－１（SARS－CoV－１）、ヒトコロナウイルスNL６３、ヒトコロナウイルスHKU１、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－CoV）および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）のようなウイルス状態の治療のために、呼吸器ウイルス疾患、胃腸ウイルス疾患、発疹性ウイルス疾患、肝ウイルス疾患、皮膚ウイルス疾患、出血性ウイルス疾患、神経ウイルス疾患などのウイルス状態の治療に使用することができる。特定のウイルス、特に新たに出現したウイルスを標的とするワクチンがない場合、有効な抗ウイルス薬は、SARs、インフルエンザ（特にH５N１）、ジカウイルス、WNVおよびEBOVのアウトブレイクに適切に関連して、特に有利であろう。適切には、本発明はRSV（RSウイルス／呼吸器多核体ウイルス）の治療に使用され得る。
本発明の発明者は、広範な実験に基づき、本明細書に記載される、IFN-α14、例えば、配列番号１またはその変異体もしくはフラグメント、HYBRID１、例えば、配列番号２またはその変異体もしくはフラグメント、またはHYBRID２、例えば、配列番号３またはその変異体もしくはフラグメントの投与が、コロナウイルス感染の効果の抑制または阻害に帰結するという驚くべき発見をした。発明者は、IFN-α14、HYBRID１またはHYBRID２がコロナウイルス感染に起因する細胞変性効果を直接阻害することができることを予期せずに測定した。細胞壊死性効果または細胞変性効果とは、ウイルスの侵入によって引き起こされる宿主細胞の構造変化を指す。本発明者は、IFN-α14、HYBRID１またはHYBRID２もまた、コロナウイルス感染に関連するプラーク形成を阻害することを実証した。驚くべきことに、この効果は、IFN-α14、HYBRID１またはHYBRID２を舌下投与した場合に示される。発明者は、HYBRID２がウイルス感染に起因する細胞変性効果を直接阻害することができることを予期せずに決定した。細胞壊死性効果または細胞変性効果とは、ウイルスの侵入によって引き起こされる宿主細胞の構造変化を指す。本発明者は、HYBRID２がウイルス感染に関連するプラーク形成も阻害することを実証した。HYBRID２の活性は、抗ウイルス活性を提供するのに特に適しているようである。
本発明者は、合成アルファ－インターフェロン、インターフェロン－アルファ－１４（配列番号１）が、SARS－CoV－１およびSARS－CoV－２による感染の結果として生じる細胞変性効果およびプラーク形成を阻害する能力を検討した。本発明者は、抗ウイルス化合物リバビリンおよびマルチサブタイプインターフェロンMultiferon（商標）と比較して、細胞変性作用の抑制を検討した。驚くべきことに、インターフェロン‐α１４（配列番号１）はSARS－CoV－１およびSARS－CoV－２に対して活性があり、一方、リバビリンおよびマルチサブタイプインターフェロンMultiferon（商標）は、はるかに少ない阻害活性を示す。
IFN-α14（配列番号１）、HYBRID１（配列番号２）またはHYBRID２（配列番号３）またはその変異体もしくは断片を用いたSARS－CoV－２（Covid１９）の治療のために、送達の様式は、直接注入またはエアロゾルによる肺への直接的な送達によるものと考えられる。適切には、１つの投与につき１０4～１０7の用量を用いることができる。舌下治療としてのIFN-α14（配列番号１）、HYBRID１（配列番号２）またはHYBRID２（配列番号３）の使用には、何らかの関連性があるかもしれない。本発明者は、驚くべきことに、舌下治療として、IFN-α14、HYBRID１またはHYBRID２、特に配列番号１、２もしくは３、またはその変異体もしくは断片を投与すると、以前の抗ウイルス薬と比較して、コロナウイルス活性のより大きな減少または阻害をもたらすことができることを発見した。さらに、発明者らは、、非常に低用量、例えば、１日当たり１０4から５×１０6 IUまでのIFN-α14、HYBRID１またはHYBRID２を使用することができることを決定した。
これにより、コロナウイルス感染、特に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－１（SARS－CoV－１）、ヒトコロナウイルスNL６３、ヒトコロナウイルスHKU１、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－CoV）および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）からの感染の治療および／または予防において有用性を有する改良された治療組成物の発明者による同定がもたらされた。
したがって、本発明の第一の態様は、コロナウイルス感染の治療および／または予防のための方法を提供し、該方法は、以下の
（i）治療有効量のインターフェロンアルファサブタイプを、それを必要とする対象に投与する工程であって、インターフェロンアルファサブタイプが、IFN-α14、HYBRID１、HYBRID２、またはIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２のいずれかの組み合わせ、例えば、IFN-α14とHYBRID１またはIFN-α14とHYBRID２またはHYBRID１とHYBRID２のいずれかの組み合わせである、
工程を含む。
（i）治療有効量のインターフェロンアルファサブタイプを、それを必要とする対象に投与する工程であって、インターフェロンアルファサブタイプが、IFN-α14、HYBRID１、HYBRID２、またはIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２のいずれかの組み合わせ、例えば、IFN-α14とHYBRID１またはIFN-α14とHYBRID２またはHYBRID１とHYBRID２のいずれかの組み合わせである、
工程を含む。
実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－１（SARS－CoV－１）、ヒトコロナウイルスNL６３、ヒトコロナウイルスHKU１、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－CoV）または重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）である。
実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－１（SARS－CoV－１）である。
実施形態では、コロナウイルスは重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）である。
適切には、ウイルス感染は、フラビウイルス科のメンバー（例えばフラビウイルス、ペスチウイルス、およびヘパシビンツ属（Hepacivintsgenera）のメンバー）から選択することができ、これには、C型肝炎ウイルス、黄熱病ウイルス；Gadgets Gully ウイルス、カダムウイルス、キャサヌル森林病ウイルス、ランガットウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ポワッサンウイルス、Royal Farn1 ウイルス、Karshi ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、Neudoerfl ウイルス、Sofjin ウイルス、Louping ill ウイルス、および Negishi ウイルスなどのダニ媒介性ウイルス；Meaban ウイルス、Saumarez Reef ウイルス、および Tyuleniy ウイルスなどの海鳥ダニ媒介性ウイルス；蚊が媒介するウイルス、例えば、アルナウイルス、デングウイルス、ケドゥグウイルス、カシパコアウイルス、コウタンゴウイルス、日本脳炎ウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ウスツウイルス、ウエストナイルウイルス、ヤムデウイルス、ココベラウイルス、バガザウイルス、イリェウスウイルス、イスラエル七面鳥髄膜脳脊髄炎ウイルス、ヌタヤウイルス、テンブスウイルス、ジカウイルス、バリジウイルス、ブーブイウイルス、エッジヒルウイルス、ジュグラウイルス、サボヤウイルス、セピックウイルス、ウガンダSウイルス、ウェッセルスブロンウイルス、黄熱病ウイルス；エンテベコウモリウイルス、ヨコセウイルス、アポイウイルス、カウボーンリッジウイルス、ジュティアパウイルス、モドックウイルス、サルビエハウイルス、サンペルリータウイルス、ブカラサコウモリウイルス、キャリーアイランドウイルス、ダカールコウモリウイルス、モンタナ筋炎白質脳炎ウイルス、プノンペンコウモリウイルス、リオブラボーウイルス、タマナコウモリウイルス、細胞融合剤ウイルス、が含まれる。
別の実施形態では、ウイルスは、Ippy ウイルス、Lassa ウイルス（例えば、Josiah、LP、または GA391株）、リンパ性脈絡膜髄膜炎ウイルス（LCMV）、モバラウイルス、モペイアウイルス、アマパリウイルス、フレクサルウイルス、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラティーノウイルス、マチュポウイルス、オリベロスウイルス、パラナウイルス、ピチンデウイルス、ピタルウイルス（Pirital virus）、サビアウイルス、タカリベウイルス、タミアミウイルス、ホワイトウォーターアロヨウイルス、シャパレウイルス、ルホウイルスを含む、アレナウイルス科ファミリーのメンバーから選択される。
さらに他の実施態様において、ウイルスは、
ハンタンウイルス、シンノンブルウイルス、ダグベウイルス、ブニャムウェラウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ラクロスウイルス、プンタ トロ ウイルス（PTV）、カリフォルニア脳炎ウイルス、クリミア・コンゴ出血熱（CCHF）ウイルス、を含む、ブニヤウイルス科のメンバー（例えば、ハンタウイルス、ナイロウイルス、オルソブニアウイルス、およびフレボウイルス属のメンバー）、
エボラウイルス（例えば、ザイール、スーダン、コートジボワール、レストン、ウガンダなど）、マールブルグウイルス（例えば、Angola、Ci67、Musoke、Popp、Ravn、Lake Victoria株）を含む、フィロウイルス科のウイルス、から選択することができる
ハンタンウイルス、シンノンブルウイルス、ダグベウイルス、ブニャムウェラウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ラクロスウイルス、プンタ トロ ウイルス（PTV）、カリフォルニア脳炎ウイルス、クリミア・コンゴ出血熱（CCHF）ウイルス、を含む、ブニヤウイルス科のメンバー（例えば、ハンタウイルス、ナイロウイルス、オルソブニアウイルス、およびフレボウイルス属のメンバー）、
エボラウイルス（例えば、ザイール、スーダン、コートジボワール、レストン、ウガンダなど）、マールブルグウイルス（例えば、Angola、Ci67、Musoke、Popp、Ravn、Lake Victoria株）を含む、フィロウイルス科のウイルス、から選択することができる
実施形態では、ウイルスは、
ベネズエラ馬脳炎ウイルス（VEE）、東部馬脳炎ウイルス（EEE）、西部馬脳炎ウイルス（WEE）、シンドビスウイルス、風疹ウイルス、セムリキ森林ウイルス、ロスリバーウイルス、バーマーフォレストウイルス、オーニョンニョンウイルス、チクルムガンヤウイルスが含まれる、トガウイルス科のメンバー（例えば、アルファウイルス属）、
天然痘ウイルス、牛痘、ネズミ痘ウイルス、およびワクシニアウイルスが含まれる、ポクシイリ科のメンバー（例えば、オルソポックスウイルス属のメンバー）、
単純ヘルペスウイルス（HSV、1型、2型、および6型）、ヒトヘルペスウイルス（例えば、7型および8型）、サイトメガロウイルス（CMV）、エプスタインバーウイルス（EBV）、水痘・帯状疱疹ウイルス、およびカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV）が含まれる、ヘルペスウイルス科のメンバー、
から選択することができる。
ベネズエラ馬脳炎ウイルス（VEE）、東部馬脳炎ウイルス（EEE）、西部馬脳炎ウイルス（WEE）、シンドビスウイルス、風疹ウイルス、セムリキ森林ウイルス、ロスリバーウイルス、バーマーフォレストウイルス、オーニョンニョンウイルス、チクルムガンヤウイルスが含まれる、トガウイルス科のメンバー（例えば、アルファウイルス属）、
天然痘ウイルス、牛痘、ネズミ痘ウイルス、およびワクシニアウイルスが含まれる、ポクシイリ科のメンバー（例えば、オルソポックスウイルス属のメンバー）、
単純ヘルペスウイルス（HSV、1型、2型、および6型）、ヒトヘルペスウイルス（例えば、7型および8型）、サイトメガロウイルス（CMV）、エプスタインバーウイルス（EBV）、水痘・帯状疱疹ウイルス、およびカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV）が含まれる、ヘルペスウイルス科のメンバー、
から選択することができる。
別の実施態様において、ウイルスは、Ｈ５Ｎ１トリインフルエンザウイルスまたはＨ１Ｎ１豚インフルエンザなどのインフルエンザウイルス（Ａ、Ｂ、およびＣ）が含まれる、オルトミクソウイルス科のメンバー、
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルスを含むコロナウイルス科のメンバー、
狂犬病ウイルスおよび水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）を含むラブドウイルス科のメンバー、
ヒト呼吸器合胞体ウイルス（RSV）、ニューカッスル病ウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、麻疹ウイルス、牛疫ウイルス、犬ジステンパーウイルス、センダイウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス（例えば、1、2、3、および4）、ライノウイルス、おたふくかぜウイルスを含むパラミクソウイルス科のメンバー、から選択することができる。
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルスを含むコロナウイルス科のメンバー、
狂犬病ウイルスおよび水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）を含むラブドウイルス科のメンバー、
ヒト呼吸器合胞体ウイルス（RSV）、ニューカッスル病ウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、麻疹ウイルス、牛疫ウイルス、犬ジステンパーウイルス、センダイウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス（例えば、1、2、3、および4）、ライノウイルス、おたふくかぜウイルスを含むパラミクソウイルス科のメンバー、から選択することができる。
実施形態では、ウイルスは、ポリオウイルス、ヒトエンテロウイルス（A、B、C、およびD）、A型肝炎ウイルス、およびコクサッキーウイルスを含むピコルナウイルス科のメンバー、
B型肝炎ウイルスを含むヘパドナウイルス科のメンバーから選択することができる。
B型肝炎ウイルスを含むヘパドナウイルス科のメンバーから選択することができる。
実施形態では、ウイルスは、
ヒトパピローマウイルスを含むパピラモウイルス科のメンバー、
アデノ随伴ウイルスを含むパルボウイルス科のメンバー、
アストロウイルスを含むアストロウイルス科のメンバー、
JCウイルス、BKビム（vim）、およびSV４０ビムを含むポリオーマウイルス科のメンバー、
から選択することができる。
ヒトパピローマウイルスを含むパピラモウイルス科のメンバー、
アデノ随伴ウイルスを含むパルボウイルス科のメンバー、
アストロウイルスを含むアストロウイルス科のメンバー、
JCウイルス、BKビム（vim）、およびSV４０ビムを含むポリオーマウイルス科のメンバー、
から選択することができる。
実施形態では、ウイルスは、Norwalkビムを含むカリシウイルス（Calciviridae）科のメンバーから選択することができる。
実施形態では、ウイルスは、ロタウイルスを含むレオウイルス科のメンバーから選択することができる。
実施形態では、ウイルスは、ヒト免疫不全ビム（HIV；例えば、１型および２型）、ならびにヒトTリンパ球向性ビムタイプＩおよびＩＩ（それぞれ、HTLV－１およびHTLV－２）を含むレトロウイルス科のメンバーから選択することができる。
実施形態では、ウイルスは、アテリウイルス、パポバウイルス、およびエコーウイルスから選択することができる。適切には、ウイルスは、１型IFN応答に拮抗することが知られているタンパク質をコードするウイルスから選択され得る：
チクングニアウイルス（CHIKV）
コクサッキーウイルス
デングウイルス（DENV）
エボラウイルス（EBOV）
エプスタイン－バーウイルス（EBV）
B型肝炎ウイルス（HBV）
C型肝炎ウイルス
ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）
ヒトパラインフルエンザウイルス（HPIV）
ヒトパピローマウイルス（HPV）
ヒトRSウイルス（HRSV）
ヒトライノウイルス（HRV）
単純ヘルペスウイルス（HSV）
A型インフルエンザウイルス（IAV）
B型インフルエンザウイルス（IBV）
ラッサ熱ウイルス（LASV）
麻疹ウイルス（MeV）
中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－CoV）
ムンプスウイルス（MuV）
ニパウイルス（NiV）
ポリオウイルス（PV）
狂犬病ウイルス（RABV）
ロタウイルス（RV）NSP１増強
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS－CoV）
ワクシニアウイルス（VACV）
ウエストナイルウイルス（WNV）
黄熱ウイルス（YFV）
ジカウイルス（ZIKV）。
チクングニアウイルス（CHIKV）
コクサッキーウイルス
デングウイルス（DENV）
エボラウイルス（EBOV）
エプスタイン－バーウイルス（EBV）
B型肝炎ウイルス（HBV）
C型肝炎ウイルス
ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）
ヒトパラインフルエンザウイルス（HPIV）
ヒトパピローマウイルス（HPV）
ヒトRSウイルス（HRSV）
ヒトライノウイルス（HRV）
単純ヘルペスウイルス（HSV）
A型インフルエンザウイルス（IAV）
B型インフルエンザウイルス（IBV）
ラッサ熱ウイルス（LASV）
麻疹ウイルス（MeV）
中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－CoV）
ムンプスウイルス（MuV）
ニパウイルス（NiV）
ポリオウイルス（PV）
狂犬病ウイルス（RABV）
ロタウイルス（RV）NSP１増強
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS－CoV）
ワクシニアウイルス（VACV）
ウエストナイルウイルス（WNV）
黄熱ウイルス（YFV）
ジカウイルス（ZIKV）。
適切には、ウイルスは、エンベロープウイルスによって引き起こされるウイルス疾患から選択され得、好ましくは以下からなる群から選択され得る：ヒト免疫不全ウイルス１（HIV－１）、ヒト免疫不全ウイルス２（HIV－２）、ヘルペスウイルス１（HSV－１）、ヘルペスウイルス２（HSV－２）、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）、サイトメガロウイルス（CMV）、ジカウイルス（ZKV）、デングウイルス、西ナイルウイルス、ラッサウイルス、エボラウイルス、リロビウウイルス、ブンディブギョウイルス、レストンウイルス、スーダンウイルス、タイフォレストウイルス、マールブルグウイルス、Ravn ウイルス（RAW）、ニューモウイルス、フニンウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ラクロスウイルス、豚生殖および呼吸器症候群ウイルス、ポックスウイルス、ウシ ウイルス性下痢症 ノロウイルス、
SARSコロナウイルス、チクングヤウイルス、C型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、シュマレンベルグウイルス、アフリカ豚コレラウイルス、東部馬脳炎ウイルス、牛痘ウイルス、西部馬脳炎ウイルス、ニパウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、ロシア春夏脳炎（RSSE）ウイルス、黄熱病ウイルス、ニューカッスルウイルス、ウイルス（BVDV）、パラインフルエンザウイルス5型（PIV5）、羊の国境病ウイルス（BDV）、豚コレラウイルス（CSFV）、水疱性口内炎ウイルス（VSV）および、HSV-2 アシクロビル耐性（HSV-2 Acy R）、
より好ましくは、エンベロープウイルスは、HIV－1、HSV－1、HSV－2、HCMV、RSV、VSV、H1N1、DENV－2およびZKVからなる群から選択される。
SARSコロナウイルス、チクングヤウイルス、C型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、シュマレンベルグウイルス、アフリカ豚コレラウイルス、東部馬脳炎ウイルス、牛痘ウイルス、西部馬脳炎ウイルス、ニパウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、ロシア春夏脳炎（RSSE）ウイルス、黄熱病ウイルス、ニューカッスルウイルス、ウイルス（BVDV）、パラインフルエンザウイルス5型（PIV5）、羊の国境病ウイルス（BDV）、豚コレラウイルス（CSFV）、水疱性口内炎ウイルス（VSV）および、HSV-2 アシクロビル耐性（HSV-2 Acy R）、
より好ましくは、エンベロープウイルスは、HIV－1、HSV－1、HSV－2、HCMV、RSV、VSV、H1N1、DENV－2およびZKVからなる群から選択される。
適宜、コロナウイルス感染症、特に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－１（SARS－CoV－１）、ヒトコロナウイルスNL６３、ヒトコロナウイルスHKU１、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－CoV）および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）からの感染症からウイルス感染症を選択することができる。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプHYBRID２は、配列番号３のアミノ酸配列またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体を含むか、またはそれからなる。機能的活性は、本明細書に記載されるようなアッセイの使用による抗ウイルス活性の特徴付けにより決定することができ、例えば、細胞変性効果、プラーク形成、IL１７Fの産生に対する効果、ヒト白血球からのCXCL１０の産生に対する効果、インターフェロンガンマ産生に対する効果、TNFアルファ分泌に対する効果、アポトーシスの誘導、NK細胞クラスタ化に対する効果のうちの１つにより決定することができる。機能的変異体およびフラグメントをHYBRID２の活性と比較して、同様の活性、好適には、いくつかのアッセイに関して類似の範囲の活性を示す変異体を決定することができる。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14は、配列番号１のアミノ酸配列またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体を含むか、またはそれからなる。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプHYBRID１は、配列番号２のアミノ酸配列またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体を含むか、またはそれからなる。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプHYBRID２は、配列番号３のアミノ酸配列またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体を含むか、またはそれからなる。
実施形態では、投与方法は舌下投与である。実施形態では、投与方法は経口投与である。実施形態では、投与方法は、注射である。実施形態では、投与方法は、肺へのエアロゾル送達による。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプHYBRID２は舌下投与によって投与される。実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプは、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与することができる。適切には、舌下投与においては、毎日単回投与され得る。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２の治療有効量は低用量である。実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２の治療上有効な量は、１０4 から５x１０6 IU単位／mlの間である。実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２の治療有効量は、コロナウイルス感染に対する現在の全身治療よりも低い。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２は、５IU／ml、１０IU／ml、５０IU／ml、１x１０2 IU／ml、１x１０3 IU／ml、１x１０4 IU／ml、１x１０5 IU／ml、１x１０6 IU／mlまたは１x１０7 IU／mlの用量で投与される。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２は、０．１mg～１mg、適切には１ng～５０マイクログラムの用量で投与される。例えば、ヒト用途では、５×１０4 IU／ml単位以下を使用することができる。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２は、舌下投与によって投与される。実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプは、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与することができる。適切には、舌下投与においては、毎日単回用量され得る。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１またはHYBRID２は、コロナウィルスのウィルス活性を中断する。実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１またはHYBRID２は、コロナウイルスの細胞変性効果またはプラーク形成を阻害する。
特定の実施形態では、対象は、コロナウイルスによって引き起こされる状態に罹患し得る。実施形態では、対象は、気道感染または肺炎、または急性呼吸促迫症候群（ARDS）に罹患し得る。
典型的には、対象は哺乳動物、特にヒトである。実施形態では、対象は鳥であり得る。実施形態では、対象は動物であり得る。
ある態様において、本方法は、治療的に有用な量の適切な抗ウイルス化合物を投与する工程を含む。実施形態では、抗ウイルス化合物はリバビリンである。インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１またはHYBRID２と組み合わせた実施形態では、レムデシビル、LAM－002A （apilimod-選択的PIKfyveキナーゼインヒビター）、デキサメタゾン、およびアビガン（ファビピラビル）からさらなる処理を選択してもよい。
本発明の第２の態様によれば、インターフェロンアルファサブタイプが提供され、該インターフェロンアルファサブタイプは、ウイルス感染、特にコロナウイルス感染の治療および／または予防に使用するための、IFN-α14、HYBRID１またはHYBRID２のいずれかまたはIFN-α14、HYBRID１またはHYBRID２の任意の組み合わせ、例えばIFN-α14とHYBRID１またはIFN-α14とHYBRID２またはHYBRID１とHYBRID２の組み合わせである。
実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－１（SARS－CoV－１）、ヒトコロナウイルスNL６３、ヒトコロナウイルスHKU１、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－CoV）または重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）である。
実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－１（SARS－CoV－１）である。
実施形態では、コロナウイルスは重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）である。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14は、配列番号１のアミノ酸配列またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体を含むか、またはそれからなる。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプHYBRID１は、配列番号２のアミノ酸配列またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体を含むか、またはそれからなる。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプHYBRID２は、配列番号３のアミノ酸配列またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体を含むか、またはそれからなる。
本発明の第２の態様によれば、ウイルス感染の治療および／または予防に使用するためのインターフェロンアルファサブタイプ、HYBRID２が提供される。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプHYBRID２は、配列番号３のアミノ酸配列またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体を含むか、またはそれからなる。
実施形態では、HYBRID２の治療効果のある量は低量である。実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプHYBRID２の治療有効量は、１０4 ～５×１０6 IU単位／mlである。実施形態では、HYBRID２の治療有効量は、コロナウイルス感染に対する現在の全身的治療よりも低い。
実施形態では、HYBRID２は、５IU／ml、１０IU／ml、５０IU／ml、１x１０2 IU／ml、１x１０3 IU／ml、１x１０4 IU／ml、１x１０5 IU／ml、１x１０6 IU／mlまたは１x１０7 IU／mlの用量で投与される。
実施形態では、HYBRID２は、０．１mg～１mg、適切には１ng～５０マイクログラムの用量で投与される。例えば、ヒト用途では、５×１０4 IU／ml単位以下を使用することができる。例えば、イヌにおいて、舌下使用は、例えば、１mlのPBS中で１０4 IU／Kgであり得る。
特定の実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプは舌下投与され得る。実施形態では、投与方法は経口投与である。実施形態では、投与方法は、注射である。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２の治療有効量は低用量である。実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２の治療上有効な量は、１０4 から５x１０6 IU単位／mlの間である。実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２の治療有効量は、コロナウイルス感染に対する現在の全身治療よりも低い。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２は、５IU／ml、１０IU／ml、５０IU／ml、１x１０2 IU／ml、１x１０3 IU／ml、１x１０4 IU／ml、１x１０5 IU／ml、１x１０6 IU／mlまたは１x１０7 IU／mlの用量で投与される。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２は、０．１mg～１mg、適切には１ng～５０マイクログラムの用量で投与される。例えば、ヒト用途では、５×１０4 IU／ml単位以下を使用することができる。例えば、イヌにおいて、舌下使用は、例えば、１mlのPBS中で１０4 IU／Kgであり得る。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプは、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与することができる。適切には、舌下投与においては、毎日単回用量が提供され得る。
インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１またはHYBRID２と組み合わせた実施形態では、レムデシビル、LAM－002A（アピリモド（apilimod）‐選択的PIKfyveキナーゼインヒビター）、デキサメタゾン、およびアビガン（Avigan）（ファビピラビル）からさらなる治療を選択してもよい。
IFN-α14、HYBRID１、もしくはHYBIRD２、またはIFN-α14、HYBRID１、およびHYBRID２のいずれかの組み合わせの投与、例えば、IFN-α14とHYBRID１またはIFN-α14とHYBRID２またはHYBRID１とHYBRID２は、当技術分野で公知の任意の適切な手段によるものであり得ることが理解される。例えば、インターフェロンアルファサブタイプIFN－α14、HYBRID１またはHYBRID２は、適切なアミノ酸配列をコードするか、または対象において適切なアミノ酸配列の発現を引き起こすことができるヌクレオチド配列を提供することによって、対象において発現され得る。
本発明の第３の態様によれば、ウイルス感染、特にコロナウイルス感染の治療および／または予防のための医薬の調製において、インターフェロンアルファサブタイプがIFN-α14、HYBRID１、HYBIRD２、またはIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２のいずれかの組み合わせ、例えばIFN-α14とHYBRID１またはIFN-α14とHYBRID２またはHYBRID１とHYBRID２である、インターフェロンアルファサブタイプの使用が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、IFN-α14、HYBRID１、HYBRID２またはIFN-α14およびHYBRID１およびHYBRID２のいずれかの組み合わせ、例えば、IFN-α14とHYBRID１またはIFN-α14とHYBRID２またはHYBRID１とHYBRID２である、インターフェロンアルファサブタイプを含む組成物が提供され、この組成物は、ウイルス感染、特にコロナウイルス感染の治療および／または予防のために使用される。
本発明のさらなる態様によれば、インターフェロンアルファサブタイプが、IFN-α14、HYBRID１、HYBRID２、またはIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２のいずれかの組み合わせ、例えばIFN-α14とHYBRID１またはIFN-α14とHYBRID２またはHYBRID１とHYBRID２である、ウイルス感染、特にコロナウイルス感染の治療および／または予防に使用するための、医薬組成物が提供される。
実施形態では、医薬品組成物は、さらなる治療と組み合わせて、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１またはHYBRID２を提供することができ、ここで、さらなる治療は、レムデシビル、LAM－002A（アピリモド‐選択的PIKfyveキナーゼインヒビター）、デキサメタゾン、およびアビガン（ファビピラビル）から選択され得る。
本発明のさらなる態様によれば、免疫応答の調節に使用するための、インターフェロンアルファサブタイプであって、インターフェロンサブタイプが、IFN-α14、HYBRID１、HYBRID２、またはIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２のいずれか、例えば、IFN-α14とHYBRID１またはIFN-α14とHYBRID２、またはHYBRID１とHYBRID２の組み合わせである、インターフェロンアルファサブタイプが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、免疫反応を調節する際に使用するためのHYBRID２が提供される。
実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１またはHYBRID２と、レムデシビル、LAM－002A（アピリモド‐選択的PIKfyveキナーゼインヒビター）、デキサメタゾン、およびアビガン（ファビピラビル）から選択されるさらなる治療との組合せを用いて免疫反応を調節することができる。
本発明のさらなる態様によれば、インターフェロンアルファサブタイプの使用であって、インターフェロンアルファサブタイプが、IFN-α14、HYBRID１、HYBRID２、またはIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２のいずれかの組み合わせ、例えばIFN-α14とHYBRID１またはIFN-α14とHYBRID２またはHYBRID１とHYBRID２のいずれかと、抗ウイルス化合物との、ウイルス、特にコロナウイルス、および特に重症急性呼吸器系（SARS）コロナウイルス－１（SARS－CoV）または重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）による感染の治療または予防のための使用が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、ウイルス、特に重症急性呼吸器系（SARS）コロナウイルス－１（SARS－CoV）または重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）による感染の治療または予防のための抗ウイルス化合物とのHYBRID２の組み合わせの使用が提供される。適切には、ウイルスを
チクングニアウイルス（CHIKV）
コクサッキーウイルス
デングウイルス（DENV）
エボラウイルス（EBOV）
エプスタイン－バーウイルス（EBV）
B型肝炎ウイルス（HBV）
C型肝炎ウイルス（HCV）
ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）
ヒトパラインフルエンザウイルス（HPIV）
ヒトパピローマウイルス（HPV）
ヒトRSウイルス（HRSV）
ヒトライノウイルス（HRV）
単純ヘルペスウイルス（HSV）
A型インフルエンザウイルス（IAV）
B型インフルエンザウイルス（IBV）
ラッサウイルス（LASV）
麻疹ウイルス（MeV）
中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－CoV）
ムンプスウイルス（MuV）
ニパウイルス（NiV）
ポリオウイルス（PV）
狂犬病ウイルス（RABV）
ロタウイルス（RV）NSP１増強（Enhances）
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS－CoV）
ワクシニアウイルス（VACV）
ウエストナイルウイルス
黄熱ウイルス（YFV）
ジカウイルス（ZIKV）
選択することができる。
チクングニアウイルス（CHIKV）
コクサッキーウイルス
デングウイルス（DENV）
エボラウイルス（EBOV）
エプスタイン－バーウイルス（EBV）
B型肝炎ウイルス（HBV）
C型肝炎ウイルス（HCV）
ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）
ヒトパラインフルエンザウイルス（HPIV）
ヒトパピローマウイルス（HPV）
ヒトRSウイルス（HRSV）
ヒトライノウイルス（HRV）
単純ヘルペスウイルス（HSV）
A型インフルエンザウイルス（IAV）
B型インフルエンザウイルス（IBV）
ラッサウイルス（LASV）
麻疹ウイルス（MeV）
中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－CoV）
ムンプスウイルス（MuV）
ニパウイルス（NiV）
ポリオウイルス（PV）
狂犬病ウイルス（RABV）
ロタウイルス（RV）NSP１増強（Enhances）
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS－CoV）
ワクシニアウイルス（VACV）
ウエストナイルウイルス
黄熱ウイルス（YFV）
ジカウイルス（ZIKV）
選択することができる。
上記に概説した本発明の態様の実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－１（SARS－CoV－１）、ヒトコロナウイルスNL６３、ヒトコロナウイルスHKU１、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－CoV）または重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）である。
上記に概説した本発明の態様の実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－１（SARS－CoV－１）である。
上に概説した本発明の態様の実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）である。
上記に概説した本発明の態様の実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14は、配列番号１のアミノ酸配列またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体を含むか、またはそれからなる。
上記に概説した本発明の態様の実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプHYBRID１は、配列番号２のアミノ酸配列またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体を含むか、またはそれからなる。
上記に概説した本発明の態様の実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプHYBRID２は、配列番号３のアミノ酸配列またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体を含むか、またはそれからなる。
上記に概説した本発明の態様の実施形態では、組成物または医薬組成物は舌下投与される。これは、獣医学治療に特に有利である可能性がある。実施形態では、投与方法は経口投与である。実施形態では、投与方法は、注射である。
上記に概説した本発明の態様の実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２の治療有効量は低用量である。実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２の治療上有効な量は、１０4 から５x１０6 IU単位／mlの間である。実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２の治療有効量は、コロナウイルス感染に対する現在の全身治療よりも低い。
上に概説した本発明の態様の実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２は、５ IU／ml、１０ IU／ml、５０ IU／ml、１x１０2 IU／ml、１x１０3 IU／ml、１x１０4 IU／ml、１x１０5 IU／ml、１x１０6 IU／mlまたは１x１０7 IU／mlの用量で投与される。
上に概説した本発明の態様の実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプIFN-α14、HYBRID１およびHYBRID２は、０．１mg～１mg、適切には１ng～５０マイクログラムの用量で投与される。例えば、ヒト用途では、５×１０4 IU／ml単位以下を使用することができる。
上に概説した本発明の態様の実施形態では、インターフェロンアルファサブタイプは、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与される。適切には、舌下投与においては、毎日単回用量が提供され得る。
上に概説した本発明の態様の特定の実施形態では、IFN‐αサブタイプは、融合タンパク質、または組換えタンパク質などのIFN-α14を含み、それからなり、またはそれであり、特に、配列番号１のアミノ酸配列またはその変異体もしくは断片を含むか、またはそれからなる。実施形態では、IFN-α14またはHYBRID１またはHYBRID２は、グリコシル化され得る。
上に概説した本発明の態様の特定の実施形態では、IFN‐αサブタイプは、融合タンパク質、または組換えタンパク質などのHYBRID１を含み、それからなり、またはそれであり、特に、配列番号２のアミノ酸配列またはその変異体もしくは断片を含むか、またはそれからなる。
上に概説した本発明の態様の特定の実施形態では、IFN‐αサブタイプは、融合タンパク質、または組換えタンパク質などのHYBRID２を含み、それからなり、またはそれであり、特に、配列番号３のアミノ酸配列またはその変異体もしくは断片を含むか、またはそれからなる。
本発明のさらなる態様において、配列番号１またはその断片もしくは変異体を含むかまたはそれからなる組換えポリペプチドが提供される。本発明は、配列番号１のアミノ酸配列に由来する核酸配列に及ぶ。
本発明のさらなる態様において、配列番号２またはそのフラグメントもしくは変異体を含むかまたはそれからなる組換えポリペプチドが提供される。本発明は、配列番号２のアミノ酸配列に由来する核酸配列に及ぶ。
本発明のさらなる態様において、配列番号３またはそのフラグメントもしくは変異体を含むかまたはそれからなる組換えポリペプチドが提供される。本発明は、配列番号３のアミノ酸配列に由来する核酸配列に及ぶ。
詳細な説明
本発明の発明者は、驚くべきことに、本明細書に記載されているように、IFN-α14、例えば配列番号１またはその変異体もしくはフラグメント、IFN-α14／IFN‐α10ハイブリッド、例えばHYBRID１、例えば配列番号２またはその変異体もしくはフラグメント、またはHYBRID２、例えば配列番号３またはその変異体もしくはフラグメントを投与すると、コロナウイルス感染における免疫反応に関連するウイルス活性の抑制または阻害が生じることを発見した。IFN-α14、例えば配列番号１またはその変異体もしくはフラグメント、IFN-α14／IFN‐α10ハイブリッド、例えばHYBRID１、例えば配列番号２またはその変異体もしくはフラグメント、またはHYBRID２、例えば配列番号３またはその変異体もしくはフラグメントを本明細書に記載されるように適切に投与することは、特に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）におけるコロナウイルス感染を治療するために使用することができる。驚くべきことに、IFN-α14、HYBRID１またはHYBRID２を舌下投与すると、この効果が増強されることがある。
本発明の発明者は、驚くべきことに、本明細書に記載されているように、IFN-α14、例えば配列番号１またはその変異体もしくはフラグメント、IFN-α14／IFN‐α10ハイブリッド、例えばHYBRID１、例えば配列番号２またはその変異体もしくはフラグメント、またはHYBRID２、例えば配列番号３またはその変異体もしくはフラグメントを投与すると、コロナウイルス感染における免疫反応に関連するウイルス活性の抑制または阻害が生じることを発見した。IFN-α14、例えば配列番号１またはその変異体もしくはフラグメント、IFN-α14／IFN‐α10ハイブリッド、例えばHYBRID１、例えば配列番号２またはその変異体もしくはフラグメント、またはHYBRID２、例えば配列番号３またはその変異体もしくはフラグメントを本明細書に記載されるように適切に投与することは、特に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）におけるコロナウイルス感染を治療するために使用することができる。驚くべきことに、IFN-α14、HYBRID１またはHYBRID２を舌下投与すると、この効果が増強されることがある。
配列番号１は、IFN-α14であり、以下のように定義することができる：
CNLSQTHSLNNRRTLMLMA QMRRISPFSCLKDRHDFEFP
QEEFDGNQFQKAQAISVLHE MMQQTFNLFSTKNSSAAWDE
TLLEKFYIELFQQMNDLEAC VIQEVGVEETPLMNEDSILA
VKKYFQRITLYLMEKKYSPC AWEVVRAEIMRSLSFSTNLQ KRLRRKD
CNLSQTHSLNNRRTLMLMA QMRRISPFSCLKDRHDFEFP
QEEFDGNQFQKAQAISVLHE MMQQTFNLFSTKNSSAAWDE
TLLEKFYIELFQQMNDLEAC VIQEVGVEETPLMNEDSILA
VKKYFQRITLYLMEKKYSPC AWEVVRAEIMRSLSFSTNLQ KRLRRKD
配列番号２は、HYBRID１であり、以下のように定義することができる：
CDLPQTHSLGNRRALILLGQMGRISPFSCLKDRHDFRIPQEEFDGNQFQKAQAISVLHEMMQQTFNLFSTENSSAAWEQTLLEKFSIELFQQMNDLEACVIQEVGVEETPLMNEDSILAVRKYFQRITLYLIERKYSPCAWEVVRAEIMRSLSFSTNLQKRLRRKD
CDLPQTHSLGNRRALILLGQMGRISPFSCLKDRHDFRIPQEEFDGNQFQKAQAISVLHEMMQQTFNLFSTENSSAAWEQTLLEKFSIELFQQMNDLEACVIQEVGVEETPLMNEDSILAVRKYFQRITLYLIERKYSPCAWEVVRAEIMRSLSFSTNLQKRLRRKD
配列番号３は、HYBRID２であり、以下のように定義することができる：
特に、本発明者は、IFN-α14特に配列番号１、HYBRID１（配列番号２）またはHYBRID２（配列番号３）またはその変異体もしくはフラグメントが、コロナウイルス感染の結果として細胞変性効果およびプラーク形成を阻害することを発見した。細胞変性効果または細胞壊死性効果とは、ウイルスの侵入によって引き起こされる宿主細胞の構造変化を指す。
特に、本発明者は、HYBRID２（配列番号３）またはその変異体もしくは断片が細胞変性効果およびプラーク形成を阻害することを発見した。細胞変性効果または細胞壊死性効果とは、ウイルスの侵入によって引き起こされる宿主細胞の構造変化を指す。
また、本発明者は、組換えIFNハイブリッド分子HYBRID２（配列番号３）がインターフェロン受容体に対して高い結合親和性を有することを明らかにした。
本発明者らは、天然分子IFN-α14、特に配列番号１、配列番号２、配列番号３またはその変異体もしくは断片が、非常に低用量でコロナウイルスの動作をブロックまたは阻害することを実証した。これらの知見は、特に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－１（SARS－CoV－１）、ヒトコロナウイルスNL６３、ヒトコロナウイルスHKU１、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－CoV）または重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）からのコロナウイルス感染を治療および／または予防するための改良された方法および改良された組成物を提供するために適用することができる。
インターフェロンサブタイプIFN-α10およびIFN-α14およびそれらのハイブリッドについては、PCT公開番号WO2014/037717およびPCT公開数WO2015/136287に記載されている。特に、１２のアルファインターフェロンすべてのコンセンサス骨格配列に基づく、IFN-α10およびIFN-α14サブタイプ結合部位に特徴的な配列を含む、IFN-α10‐IFN-α14ハイブリッドが開示されている。インターフェロンサブタイプIFN-α10およびIFN-α14およびそれらのハイブリッドについては、PCT公開番号WO2017/046583にも記載されている。特に、IFN-α10およびIFN-α14ハイブリッドは、１２種類すべてのIFN-αサブタイプのコンセンサスシーケンスに基づいていない、IFN-α10およびIFN-α14サブタイプ由来の高親和性結合部位を有することが開示されている。このハイブリッドは、他の１０のインターフェロン‐アルファサブタイプの配列特性を持たないIFN‐α10およびIFN-α14サブタイプの配列特性を誘導する。
また、本発明者は、本明細書中でHYBRID１（配列番号２）およびHYBRID２（配列番号３）として知られる組換えIFN－ハイブリッド分子も、インターフェロン受容体に対して高い結合親和性を有することを確立した。
理論に拘束されることを望まないが、本発明者は、IFN‐α10のアミノ酸配列を含むタンパク質は、インターフェロン受容体２（IFNR２）に対してより大きな親和性を有し、IFN-α14のアミノ酸配列を含むタンパク質は、インターフェロン受容体１（IFNR１）に対してより大きな親和性を有すると考える。このように、IFN‐α10アミノ酸配列を構成するタンパク質を、インターフェロンレセプター１との結合を可能にするIFN-α14のアミノ酸で置換したり、IFN-α14アミノ酸配列を構成するタンパク質を、インターフェロンレセプター２との結合を可能にするIFN‐α10のアミノ酸で置換したりすることは、IFN‐α10またはIFN-α14単独よりも、インターフェロンレセプター１および２の両方に対してより強い結合親和性を有するはずのIFN‐α10 IFN-α14ハイブリッドタンパク質を提供すると考えられる。IFN‐α10およびIFN-α14の一次インターフェロンレセプター結合部位を含めることにより、ハイブリッドは、IFN‐α10から選択されIFN-α14アミノ酸配列に置換されてIFN-α14サブタイプのインターフェロンレセプター２への結合能を向上させるアミノ酸を含むこと、および／または該ハイブリッドがIFN-α14から選択されてIFN‐α10アミノ酸配列に置換されてIFN‐α10サブタイプのインターフェロンレセプター１への結合能を向上させるアミノ酸を含むことを意味する。
適切には、IFN‐α10アミノ酸配列を含むタンパク質のいくつかのアミノ酸置換が、インターフェロン受容体１への結合に関与すると決定されたIFN-α14のアミノ酸と一緒になって、タンパク質のインターフェロン受容体１への結合を増強し得る。適切には、IFN-α14アミノ酸配列を含むタンパク質の、インターフェロンレセプター２への結合に関与すると決定されたIFN‐α10のアミノ酸とのアミノ酸置換は、タンパク質のインターフェロンレセプター２への結合を増強し得る。
実施形態では、IFN‐α10－IFN-α14ハイブリッドは、IFN‐α10のアミノ酸配列を実質的に有することができるが、アミノ酸残基８０～１５０の間、または適切にはアミノ酸残基８４～１４４の間、または適切にはアミノ酸残基９２～１１５、または適切にはアミノ酸残基９０～１１０の間（IFN‐α10配列の番号を使用）の範囲で修飾されて、IFN-α14配列によって提供されるアミノ酸を提供することができる。IFN-α14のインターフェロン受容体１への結合には、これらの領域またはこれらの領域の一部のアミノ酸残基が必要であると考えられている。特に、ハイブリッド配列は、IFN‐α10配列の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０つ、または少なくとも１１の修飾を含み、IFN-α14配列の対応する残基またはその保存された変異を提供することができる。実施形態では、太字で示されるアミノ酸によって示される１１の修飾が提供される。
実施形態では、IFN‐α10－IFN-α14ハイブリッド配列は、９４位、１０１位、１０２位、１０９位または１４４位のアミノ酸から選択される少なくとも１つの突然変異、好ましくは９４位、１０１位、１０２位、１０９位または１４４位のアミノ酸から選択される少なくとも２つの突然変異、より好ましくは９４位、１０１位、１０２位、１０９位または１４４位のアミノ酸から選択される少なくとも３つの突然変異、より好ましくは９４位、１０１位、１０２位、１０９位または１４４位のアミノ酸から選択される少なくとも４つの突然変異、より好ましくは９４位、１０１位、１０２位、１０９位または１４４位のアミノ酸から選択される少なくとも５つの突然変異を含み得る。別の実施形態では、IFN-α14をハイブリッドの骨格構造として利用することができ、配列のN末端領域およびC末端領域におけるIFN‐α10配列とIFN-α14配列との間で異なる残渣を、IFN‐α10配列中に存在するものとしてハイブリッド配列中に提供することができる。IFN-α14N末端配列の少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個または少なくとも１１個の置換が、それらのアミノ酸がIFN‐α10とIFN-α14との間で共有／共通でないアミノ酸位置でIFN‐α10からの残渣を提供するために、ハイブリッド配列を提供するために、適切に作製され得る。適切には、IFN‐α10とIFN-α14との間で共有されていない／共通のアミノ酸位置にIFN‐α10からハイブリッド配列への残渣を提供するために、IFN-α14 C末端配列に少なくとも１、少なくとも２、または３の置換が提供される。実施形態では、IFN-α14のN末端配列から少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０または少なくとも１１の置換およびC末端配列からの少なくとも１、少なくとも２または３の置換が、IFN‐α10からの残渣を、IFN‐α10とIFN‐α10とIFN-α14との間で共有／共通でないアミノ酸を有するそれらのアミノ酸位置でハイブリッドに提供するようになされる。
機能的に活性であるとは、IFN‐α10およびIFN-α14の一次（プライマリ）インターフェロン結合部位を含むIFN‐α10－IFNα１４ハイブリッドポリペプチドを意味し、ここで、対象へのペプチドの投与または対象におけるペプチドの発現は、コロナウイルス感染に対する免疫応答の抑制を促進する。さらに、機能的活性は、コロナウイルス感染に対する免疫応答を抑制するハイブリッドペプチドの能力によって示され得る。
断片（フラグメント）は、配列番号１、２または３からの少なくとも５０個、好ましくは１００個およびより好ましくは１５０個以上の連続アミノ酸を含むことができ、機能的に活性である。適切には、フラグメントは、例えば、cDNAのC末端連続欠失を用いて決定され得る。次いで、前記欠失構築物を適切なプラスミドにクローニングすることができる。次いで、これらの欠失突然変異体の活性を、本明細書に記載されるように生物学的活性について試験することができる。
変異体とは、配列番号１、２または３と少なくとも７０％相同であるアミノ酸配列を意味し、より好ましくは配列番号１、２または３と少なくとも８０％相同であり、より好ましくは配列番号１、２または３と少なくとも９０％相同であり、さらにより好ましくは配列番号１、２または３と少なくとも９５％相同であり、さらにより好ましくは配列番号１、２または３と少なくとも９６％相同であり、さらにより好ましくは配列番号１、２または３と少なくとも９７％相同であり、最も好ましくは、配列番号１、２または３と少なくとも９８％相同であり、配列番号１、２または３と少なくとも９９％相同である、アミノ酸配列を意味する。変異体は、アミノ酸の置換を含む配列番号１、２または３のポリペプチド配列を包含し、特に、タンパク質の生物学的活性または構成、または折り畳みのいかなる有意な改変ももたらさない高い確率を有することが知られている１または複数の置換を包含する。これらの置換は、典型的には保存置換として知られており、当技術分野において公知である。例えば、アルギニン、リジンおよびヒスチジンの基は、交換可能な塩基性アミノ酸であることが知られている。適切には、実施形態では、同じ電荷、サイズまたは疎水性のアミノ酸は、互いに置換され得る。適切には、任意の置換は、配列が整列されたときに類似または同一の位置で他のアルファサブタイプに存在するアミノ酸にアミノ酸置換を提供するために、インターフェロンアルファサブタイプのアミノ酸配列整列の分析に基づいて選択することができる。ハイブリッド、およびその変異体およびフラグメントは、当技術分野で公知の適切な分子生物学的方法を用いて作製することができる。適切には、相同性は配列同一性によって記述され得る。配列同一性は、当該技術分野で公知の方法、例えばBLASTによって決定することができる。
当技術分野におけるIFNαの組換え型とマルチサブタイプとの間には多くの相違がある。最も明らかな差は、それぞれが有するIFNαサブタイプの数である。リコンビナント形成はアルファ２サブタイプ‐イントロンA（商標）についてのアルファ２b形成（Schering Plough）とRoferon（商標）についてのアルファ２a形成（ロシュ社）のみを含む。IFNαのマルチサブタイプ型は、IFNαの多くのサブタイプを含む。IFNαのマルチサブタイプ形成は広域スペクトルの薬物であり、IFNαサブタイプのいずれか１つが多かれ少なかれ抗ウイルス活性を有するという徴候はない。マルチサブタイプと組換え型の別の違いは、マルチサブタイプの製造過程でヒト細胞によって産生されるIFNα２がグリコシル化されるのに対し、組換え型は細菌発酵によって産生されるという点でグリコシル化されていないことである。グリコシル化は、半減期、生物活性、免疫原性など、タンパク質産物の多くの機能において重要な役割を果たしている。したがって、産生物のグリコシル化は、投与後の体内の持続時間、治療的に適切な用量の活性および産生物（プロダクト）自体に対する忍容性に影響を及ぼす可能性があるため、治療的または予防的治療を開発する際に重要な考慮事項である。
本発明者は、IFN-α14、具体的には、配列番号１、HYBRID１（配列番号２）もしくはHYBRID２（配列番号３）またはその変異体もしくはフラグメントの投与が、IFN-α14、具体的には、配列番号１、HYBRID１（配列番号２）もしくはHYBRID２（配列番号３）またはその変異体もしくはフラグメントが投与されていないコントロール群と比較して、細胞変性効果またはプラーク形成などのウイルス活性の１０％、好ましくは２０％、好ましくは３０％、好ましくは４０％、好ましくは５０％、好ましくは６０％、好ましくは７０％、好ましくは８０％、より好ましくは９０％大きい減少をもたらすことを発見した。
本発明者は、IFN-α14、具体的には、配列番号１、HYBRID１（配列番号２）もしくはHYBRID２（配列番号３）またはその変異体もしくはフラグメントの投与が、以前の抗ウイルス薬と比較して、細胞変性効果またはプラーク形成などのウイルス活性の１０％、好ましくは２０％、好ましくは３０％、好ましくは４０％、好ましくは５０％、好ましくは６０％、好ましくは７０％、好ましくは８０％およびより好ましくは９０％より大きな減少をもたらすことを発見した。
本発明者は、HYBRID２（配列番号３）またはその変異体もしくはフラグメントの投与が、HYBRID２（配列番号３）またはその変異体もしくはフラグメントが投与されていない対照と比較して、細胞変性効果またはプラーク形成などのウイルス活性の１０％、好ましくは２０％、好ましくは３０％、好ましくは４０％、好ましくは５０％、好ましくは６０％、好ましくは７０％、好ましくは８０％およびより好ましくは９０％大きい低下をもたらすことを発見した。
本発明者は、HYBRID２（配列番号３）またはその変異体もしくはフラグメントの投与は、以前の抗ウイルス薬と比較して、細胞変性効果またはプラーク形成などのウイルス活性の１０％、好ましくは２０％、好ましくは３０％、好ましくは４０％、好ましくは５０％、好ましくは６０％、好ましくは７０％、好ましくは８０％およびより好ましくは９０％大きい低下をもたらすことを発見した。
HYBRID２の投与は、細胞変性効果またはプラーク形成を５０％、好ましくは６０％、好ましくは７０％、好ましくは８０％、好ましくは９０％、好ましくは９１％、好ましくは９２％、好ましくは９３％、好ましくは９４％、好ましくは９５％、好ましくは９６％、好ましくは９７％、およびより好ましくは９８％減少させることができる。
発明者は、IFN-α14、特に配列番号１、またはその変異体もしくはフラグメントの投与により、コロナウイルス感染の結果として、５０％、好ましくは６０％、好ましくは７０％、好ましくは８０％、好ましくは９０％、好ましくは９１％、好ましくは９２％、好ましくは９３％、好ましくは９４％、好ましくは９５％、好ましくは９６％、好ましくは９７％、およびより好ましくは９８％の細胞変性効果またはプラーク形成が阻害されることを驚くべきことに発見した。HYBRID１およびHYBRID２も同様の機能的効果を示す。HYBRID２は、ウイルス活性の低下に特に有効であると考えられている。
本発明者は、驚くべきことに、IFN-α14、特に配列番号１、またはその変異体もしくは断片の投与により、本明細書に記載の低用量で細胞変性効果またはプラーク形成が抑制がもたらされることを発見した。HYBRID１およびHYBRID２も同様の機能的効果を示す。HYBRID２は、ウイルス活性の低下に特に有効であると考えられる。
本発明の処置は、５ IU／ml、１０ IU／ml、５０ IU／ml、１x１０2 IU／ml、１x１０3 IU／ml、１x１０4 IU／ml、１x１０5 IU／ml、１x１０6 IU／ml、１x１０7 IU／mlまたは１x１０8 IU／mlの用量で投与することができる。
本発明の処置は、適切には、１ng～５０マイクログラム、０．１mg～１mg、１mg～３mg、３mg～５mgまたは５mg～１０mgの用量で投与することができる。
本発明の治療は、１日１回、１日２回、１日３回または１日に少なくとも４回舌下に投与することができる。本発明の治療は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日に少なくとも４回、エアロゾル送達によって肺に投与することができる。本発明の治療は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日に少なくとも４回、注射によって投与することができる。
さらに、本発明者は、IFN-α14、特に配列番号１、HYBRID１（配列番号２）もしくはHYBRID２（配列番号３）またはその変異体もしくはフラグメントの投与または使用が、コロナウイルス感染の結果としてのコロナウイルス活性の完全もしくは部分的抑制および／またはコロナウイルス感染の結果としてのプラーク形成の完全もしくは部分的抑制をもたらすこと、および／または細胞変性効果の完全もしくは部分的抑制をもたらすことを発見した。
本発明は、特に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－１（SARS－CoV－１）、ヒトコロナウイルスNL６３、ヒトコロナウイルスHKU１、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－CoV）または重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）からの、コロナウイルス感染から安全かつ有効な優れた治療を提供する。この治療は、副作用プロファイルが低いことを示している。低用量の薬剤が必要であり、天然物であるIFN-α14、HYBRID１、またはHYBRID２は最高濃度（１×１０8 IU／ml）でもin vitroで細胞毒性を示さない。
本発明者は、インターフェロン－アルファ－１４、特に配列番号１、HYBRID１、具体的には配列番号２、またはHYBRID２、具体的には配列番号３、またはその変異体もしくは断片を添加すると、コロナウイルス活性が強く阻害されることを実証した。本発明者は、合成アルファ－インターフェロン、インターフェロン－アルファ－１４（配列番号１）が、SARS－CoV－１による感染の結果として生じる細胞変性効果およびプラーク形成を阻害する能力を実証した。本発明者は、抗ウイルス化合物リバビリンおよびマルチサブタイプインターフェロンMultiferon（商標）と比較して、細胞変性作用の抑制を検討した。驚くべきことに、インターフェロン－アルファ１４（配列番号１）はSARS－CoV－１およびSARS－CoV２に対して活性であり、一方、リバビリンおよびマルチサブタイプインターフェロンMultiferon（商標）は、はるかに少ない阻害活性を示す。HYBRID１およびHYBRID２も同様の機能的効果を示す。これらの結果は、既存の抗ウイルス治療よりもコロナウイルス感染の治療において、IFNα-14、特に配列番号１、HYBRID１、特に配列番号２、またはHYBRID２、特に配列番号３またはその変異体もしくは断片が優れている可能性を明確に表示ものである。
定義
フラグメント
フラグメントは、配列番号１、配列番号２または配列番号３からの少なくとも５０個、好ましくは１００個およびより好ましくは１５０個以上の連続アミノ酸を含むことができ、これらは機能的に活性である。適切には、フラグメントは、例えば、cDNAのC末端連続削除を用いて決定され得る。次いで、前記欠失構築物を適切なプラスミドにクローニングすることができる。次いで、これらの欠失突然変異体の活性を、本明細書に記載されるように生物学的活性について試験することができる。フラグメントは、当技術分野で公知の適切な分子生物学的方法を用いて生成され得る。
フラグメント
フラグメントは、配列番号１、配列番号２または配列番号３からの少なくとも５０個、好ましくは１００個およびより好ましくは１５０個以上の連続アミノ酸を含むことができ、これらは機能的に活性である。適切には、フラグメントは、例えば、cDNAのC末端連続削除を用いて決定され得る。次いで、前記欠失構築物を適切なプラスミドにクローニングすることができる。次いで、これらの欠失突然変異体の活性を、本明細書に記載されるように生物学的活性について試験することができる。フラグメントは、当技術分野で公知の適切な分子生物学的方法を用いて生成され得る。
変異体
変異体とは、配列番号１、配列番号２または配列番号３と少なくとも７０％相同であり、より好ましくは配列番号１、配列番号２または配列番号３と少なくとも８０％相同であり、より好ましくは配列番号１、配列番号２または配列番号３と少なくとも９０％相同であり、さらに好ましくは配列番号１、配列番号２または配列番号３と少なくとも９５％相同であり、さらにより好ましくは配列番号１、配列番号２または配列番号３と少なくとも９６％相同であり、さらにより好ましくは配列番号１、配列番号２または配列番号３と少なくとも９７％相同であり、最も好ましくは配列番号１、配列番号２または配列番号３と少なくとも９８％相同であるアミノ酸配列を意味する。変異体は、アミノ酸の置換を含む配列番号１、配列番号２または配列番号３のポリペプチド配列を包含し、特に、タンパク質の生物学的活性または構成、または折り畳みのいかなる有意な改変ももたらさない高い確率を有することが知られている１または複数の置換を包含する。これらの置換は、典型的には保存置換として知られており、当技術分野において公知である。例えば、アルギニン、リジンおよびヒスチジンのグループは、交換可能な塩基性アミノ酸であることが知られている。適切には、実施形態では、同じ電荷、サイズまたは疎水性のアミノ酸は、互いに置換され得る。適切には、任意の置換は、配列が整列されたときに類似または同一の位置で他のアルファサブタイプに存在するアミノ酸にアミノ酸置換を提供するために、インターフェロンアルファサブタイプのアミノ酸配列整列の分析に基づいて選択することができる。変異体は、当技術分野で公知の適切な分子生物学的方法を用いて作製され得る。
変異体とは、配列番号１、配列番号２または配列番号３と少なくとも７０％相同であり、より好ましくは配列番号１、配列番号２または配列番号３と少なくとも８０％相同であり、より好ましくは配列番号１、配列番号２または配列番号３と少なくとも９０％相同であり、さらに好ましくは配列番号１、配列番号２または配列番号３と少なくとも９５％相同であり、さらにより好ましくは配列番号１、配列番号２または配列番号３と少なくとも９６％相同であり、さらにより好ましくは配列番号１、配列番号２または配列番号３と少なくとも９７％相同であり、最も好ましくは配列番号１、配列番号２または配列番号３と少なくとも９８％相同であるアミノ酸配列を意味する。変異体は、アミノ酸の置換を含む配列番号１、配列番号２または配列番号３のポリペプチド配列を包含し、特に、タンパク質の生物学的活性または構成、または折り畳みのいかなる有意な改変ももたらさない高い確率を有することが知られている１または複数の置換を包含する。これらの置換は、典型的には保存置換として知られており、当技術分野において公知である。例えば、アルギニン、リジンおよびヒスチジンのグループは、交換可能な塩基性アミノ酸であることが知られている。適切には、実施形態では、同じ電荷、サイズまたは疎水性のアミノ酸は、互いに置換され得る。適切には、任意の置換は、配列が整列されたときに類似または同一の位置で他のアルファサブタイプに存在するアミノ酸にアミノ酸置換を提供するために、インターフェロンアルファサブタイプのアミノ酸配列整列の分析に基づいて選択することができる。変異体は、当技術分野で公知の適切な分子生物学的方法を用いて作製され得る。
対象
本明細書に定義されるように、「対象」は、ヒト、霊長類および家畜動物（例えば、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ロバ）のような哺乳動物、マウス、ウサギ、ラットおよびモルモットのような実験室試験動物、ならびにイヌおよびネコのようなコンパニオン動物を含み、それらを包含する。
本明細書に定義されるように、「対象」は、ヒト、霊長類および家畜動物（例えば、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ロバ）のような哺乳動物、マウス、ウサギ、ラットおよびモルモットのような実験室試験動物、ならびにイヌおよびネコのようなコンパニオン動物を含み、それらを包含する。
治療・処理
「治療」という用語は、本明細書では、ヒトまたはヒト以外の動物に利益を与え得る任意のレジメンを指すために使用される。治療は、コロナウイルス感染に関してであってよく、治療は、予防的（予防的治療）であってもよい。治療には、治癒的または緩和的効果がある。本明細書における「治療的」および「予防的」治療への言及は、その最も広い文脈において考慮されるべきである。「治療的」という用語は、必ずしも、対象が全回復まで治療されることを意味するわけではない。同様に、「予防的」とは、必ずしも対象が最終的に疾患状態に罹らないことを意味するわけではない。したがって、治療的および／または予防的治療には、コロナウイルス感染の症状の改善、またはウイルス感染、適切にはコロナウイルス感染、を発症するリスクをを予防さもなければ減少させることが含まれる。「予防的」という用語は、特定の状態の重症度または発症を減少させるものとみなすことができる。「治療的」はまた、既存の状態の重症度を低下させ得る。
「治療」という用語は、本明細書では、ヒトまたはヒト以外の動物に利益を与え得る任意のレジメンを指すために使用される。治療は、コロナウイルス感染に関してであってよく、治療は、予防的（予防的治療）であってもよい。治療には、治癒的または緩和的効果がある。本明細書における「治療的」および「予防的」治療への言及は、その最も広い文脈において考慮されるべきである。「治療的」という用語は、必ずしも、対象が全回復まで治療されることを意味するわけではない。同様に、「予防的」とは、必ずしも対象が最終的に疾患状態に罹らないことを意味するわけではない。したがって、治療的および／または予防的治療には、コロナウイルス感染の症状の改善、またはウイルス感染、適切にはコロナウイルス感染、を発症するリスクをを予防さもなければ減少させることが含まれる。「予防的」という用語は、特定の状態の重症度または発症を減少させるものとみなすことができる。「治療的」はまた、既存の状態の重症度を低下させ得る。
投与
本発明において使用される活性成分、特にインターフェロンサブタイプIFN-α14、例えば、配列番号１、HYBRID１（配列番号２）またはHYBRID２（配列番号３）は、本明細書に記載されるように、同一の対象に別々に、任意に連続的に投与することができ、または医薬組成物もしくは免疫原性組成物として同時投与することができる。
本発明において使用される活性成分、特にインターフェロンサブタイプIFN-α14、例えば、配列番号１、HYBRID１（配列番号２）またはHYBRID２（配列番号３）は、本明細書に記載されるように、同一の対象に別々に、任意に連続的に投与することができ、または医薬組成物もしくは免疫原性組成物として同時投与することができる。
本発明のおよび本発明における使用のためのインターフェロンは、単独で、または別の薬剤と組み合わせて投与することができるが、医薬組成物として投与することが好ましい。医薬組成物は、一般に、目的とする投与経路に応じて選択される適切な医薬賦形剤、希釈剤または担体を含む。
活性成分は、任意の適切な経路を介して、処理を必要とする患者に投与することができる。正確な用量は、以下でより詳細に論じるように、多数の要因に依存する。
いくつかの適切な投与経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔のおよび硬膜外を含む）投与、または経口もしくは経鼻吸入による投与が含まれる（これらに限定されるわけではない）。
組成物は、注射用組成物として送達可能であり、経口投与され、経口または経鼻吸入によりエアロゾルとして肺に投与される。
１つの適切な投与経路は舌下投与であり、例えば、対象の舌下に適用される。
経口または経鼻吸入経路による投与の場合、好ましくは、活性成分は、適切な医薬製剤中にあり、吸入器またはネブライザー装置を含むがこれに限定されない機械的形態を用いて送達され得る。
さらに、経口または経鼻吸入経路を使用する場合には、SPAG（小さな粒子状エアロゾル発生器）による投与を使用することができる。
静脈注射の場合、活性成分は、発熱物質を含まず、適切なpH、等張性および安定性を有する非経口的に許容される水溶液の形態であろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液のような等張性ビヒクルを用いて適切な解決策を上手く調製することができる。必要に応じて、保存剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤および／または他の添加剤を含むことができる。
経口投与のための医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末または液体の形成であってもよい。錠剤は、ゼラチンまたは補助剤のような固体担体を含むことができる。液体医薬組成物は、一般に、水、ペトロール（石油）、動物油または植物油、鉱油または合成油などの液体担体を含む。生理食塩水、デキストロースまたは他の糖溶液またはグリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含むことができる。
組成物はまた、ミクロスフェア、リポソーム、他のミクロ粒子デリバリーシステム、または血液を含む特定の組織に配置された徐放性製剤を介して投与されてもよい。徐放性担体の適当な例は、共有された物品、例えば座薬またはマイクロカプセルの形態の半透性ポリマーマトリックスを含む。埋め込み可能またはマイクロカプセルの徐放性マトリクスには、L－グルタミン酸およびガンマエチル－L－グルタミン酸、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）またはエチレン酢酸ビニルのポリラクチドコポリマーが含まれる。
上記の技術およびプロトコル、ならびに本発明に従って使用され得る他の技術およびプロトコルの例は、Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Oslo, A. (ed), 1980に見出すことができる。
医薬組成物
上述のように、本発明はコロナウイルス感染症の治療のための医薬組成物に及ぶ。本発明による医薬組成物は、本発明に従って使用するために、活性成分に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝安定剤または当業者に公知の他の材料を含み得る。そのような物質は無毒であり、活性成分の有効性を妨げてはならない。担体または他の物質の正確な性質は、例えば経口、静脈内、鼻腔内、または経口もしくは経鼻吸入による投与経路に依存する。製剤は、例えば、pH ６．８～７．６の非リン酸緩衝液を含有する生理食塩溶液、または凍結乾燥またはフリーズドライ粉末であってよい。
上述のように、本発明はコロナウイルス感染症の治療のための医薬組成物に及ぶ。本発明による医薬組成物は、本発明に従って使用するために、活性成分に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝安定剤または当業者に公知の他の材料を含み得る。そのような物質は無毒であり、活性成分の有効性を妨げてはならない。担体または他の物質の正確な性質は、例えば経口、静脈内、鼻腔内、または経口もしくは経鼻吸入による投与経路に依存する。製剤は、例えば、pH ６．８～７．６の非リン酸緩衝液を含有する生理食塩溶液、または凍結乾燥またはフリーズドライ粉末であってよい。
用量
組成物は、好ましくは、「治療有効量」または「所望の量」で個々に投与され、これは個々に利益を示すのに十分である。本明細書に定義されるように、「有効量」という用語は、所望の応答を少なくとも部分的に得るために必要な量、または治療される特定の状態の発症を遅らせるか、進行を阻害するか、発症または進行を完全に止めるのに必要な量を意味する。量は、治療される対象の健康状態および身体状態、治療される対象の分類群、所望される保護の程度、組成物の配合、医学的状況の評価および他の関連要因に応じて変化する。この量は比較的広い範囲で減少すると予想されており、これは日常的な試験によって決定される可能性がある。治療の処方、例えば、投薬量などの決定は、最終的には、一般開業医、医師または他の医師の責任の所在および裁量の範囲内であり、典型的には、治療される障害、個々の患者の状態、送達部位、投与方法、および開業医に知られている他の因子を考慮に入れる。最適な用量は、例えば、年齢、性別、体重、治療される状態の重症度、投与される活性成分、および投与経路を含む多くのパラメータに基づいて、医師によって決定され得る。広範囲の用量が適用可能である。ヒト患者への経口投与を考慮すると、例えば、約１０μg～約１０００μgの薬剤をヒト用量当たり、場合により３～４用量で投与することができる。最適な治療反応を示し、副作用を軽減するために、投与レジメンを調節してもよい。例えば、数回の分割投与は、毎日、毎週、毎月または他の適当な時間間隔で投与することができ、または状況の緊急性によって示されるように、投与量を比例的に減らすことができる。
組成物は、好ましくは、「治療有効量」または「所望の量」で個々に投与され、これは個々に利益を示すのに十分である。本明細書に定義されるように、「有効量」という用語は、所望の応答を少なくとも部分的に得るために必要な量、または治療される特定の状態の発症を遅らせるか、進行を阻害するか、発症または進行を完全に止めるのに必要な量を意味する。量は、治療される対象の健康状態および身体状態、治療される対象の分類群、所望される保護の程度、組成物の配合、医学的状況の評価および他の関連要因に応じて変化する。この量は比較的広い範囲で減少すると予想されており、これは日常的な試験によって決定される可能性がある。治療の処方、例えば、投薬量などの決定は、最終的には、一般開業医、医師または他の医師の責任の所在および裁量の範囲内であり、典型的には、治療される障害、個々の患者の状態、送達部位、投与方法、および開業医に知られている他の因子を考慮に入れる。最適な用量は、例えば、年齢、性別、体重、治療される状態の重症度、投与される活性成分、および投与経路を含む多くのパラメータに基づいて、医師によって決定され得る。広範囲の用量が適用可能である。ヒト患者への経口投与を考慮すると、例えば、約１０μg～約１０００μgの薬剤をヒト用量当たり、場合により３～４用量で投与することができる。最適な治療反応を示し、副作用を軽減するために、投与レジメンを調節してもよい。例えば、数回の分割投与は、毎日、毎週、毎月または他の適当な時間間隔で投与することができ、または状況の緊急性によって示されるように、投与量を比例的に減らすことができる。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明の分野において当業者によって一般的に理解される意味を有する。
実験データ
本発明者は、SARS－CoV－１およびSARS－CoV－２の感染の結果として引き起こされる細胞変性効果およびプラーク形成に基づくモデル系を用いて、合成アルファ－インターフェロンHYBRID２のウイルス感染阻害能を調べた。本発明者はまた、抗ウイルス化合物リバビリンおよびマルチサブタイプインターフェロンMultiferon（商標）と比較して、細胞変性作用の抑制を検討した。さらに、本発明者は、HYBRID２の抗ウイルス効果を実証するためにRSVを利用した。RSV感染は、乳児の入院の最も重要な原因であり、乳児死亡の主要な原因の１つである。呼吸器ウイルスの１つとして、インフルエンザ、ライノウイルス、コロナウイルスとともに、それ自体が興味深く、指標となるモデルを提供している。
本発明者は、SARS－CoV－１およびSARS－CoV－２の感染の結果として引き起こされる細胞変性効果およびプラーク形成に基づくモデル系を用いて、合成アルファ－インターフェロンHYBRID２のウイルス感染阻害能を調べた。本発明者はまた、抗ウイルス化合物リバビリンおよびマルチサブタイプインターフェロンMultiferon（商標）と比較して、細胞変性作用の抑制を検討した。さらに、本発明者は、HYBRID２の抗ウイルス効果を実証するためにRSVを利用した。RSV感染は、乳児の入院の最も重要な原因であり、乳児死亡の主要な原因の１つである。呼吸器ウイルスの１つとして、インフルエンザ、ライノウイルス、コロナウイルスとともに、それ自体が興味深く、指標となるモデルを提供している。
実験１：SARS－CoV－１コロナウイルス感染後の細胞変性効果に対するIFNα-14の効果
SARS－CoV－１感染後の細胞変性効果を阻害するためのインターフェロンアルファサブタイプIFN-α14の有効性を、細胞変性エンドポイントアッセイにおいて試験した。すべてのエンドポイントアッセイは、比較のためにマルチサブタイプMultiferonおよびIFN-α14、ならびに抗ウイルスリバビリンを用いて実施した。
SARS－CoV－１感染後の細胞変性効果を阻害するためのインターフェロンアルファサブタイプIFN-α14の有効性を、細胞変性エンドポイントアッセイにおいて試験した。すべてのエンドポイントアッセイは、比較のためにマルチサブタイプMultiferonおよびIFN-α14、ならびに抗ウイルスリバビリンを用いて実施した。
抗ウイルス治療の準備
他のウイルス－宿主組み合わせに一般的に使用される阻害用量を含む広範囲の濃度（１０倍希釈により得られた）を試験した。化合物をハンクス緩衝食塩水に溶解した。
他のウイルス－宿主組み合わせに一般的に使用される阻害用量を含む広範囲の濃度（１０倍希釈により得られた）を試験した。化合物をハンクス緩衝食塩水に溶解した。
プラークアッセイのために、５倍薬物希釈物を、以下に明記されるように増殖培地を用いて調製した。SARS－CoV－１産生および感染アフリカ・グリーン・モンキー（Vero E６）細胞（American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA）を、１０％ウシ胎児血清（FCS; Biological Industries、Israel）を添加したMedium199（Sigma, St Louis, USA）からなる増殖培地を含む７５cm細胞培養フラスコ中で増殖させた。SARS－HCoV2003VA2774（シンガポールのSARS患者由来の分離株）をVero E６細胞で増殖させた。簡単に述べると、Vero E６細胞のコンフルエントな単層に２mlのストックウイルスを添加し、５% CO2中３７℃で１時間インキュベートした。次いで、５% FCSを添加した１３mlのMedium199を添加した。培養物を３７℃で５% CO2中でインキュベートし、各ウェルを倒立顕微鏡で観察して細胞変性作用の抑制を測定した。４８時間後に７５％以上の抑制が観察された場合、上清を回収した。上清を2500rpmで清澄化し、次いで、凍結バイアルにアリコートし、使用まで－８０℃で保存した。
ウイルスのハンドリングと滴定
凍結培養上清中のウイルス力価は、二重に実施したプラークアッセイを用いて測定した。簡単に言えば、１０倍連続希釈中の１００マイクロリットルのウイルスを、２４ウェルプレート中のVero E６細胞の単層に添加した。３７℃、５% CO2中で１時間インキュベートした後、５% FCSを添加したウイルスMedium199を添加した。細胞を１０％（v／v）ホルマリンで固定し、２%（w/v）クリスタルバイオレットで染色した。プラークを目視で計数し、プラーク形成単位／ml（pfu／ml）中のウイルス力価を計算した。
凍結培養上清中のウイルス力価は、二重に実施したプラークアッセイを用いて測定した。簡単に言えば、１０倍連続希釈中の１００マイクロリットルのウイルスを、２４ウェルプレート中のVero E６細胞の単層に添加した。３７℃、５% CO2中で１時間インキュベートした後、５% FCSを添加したウイルスMedium199を添加した。細胞を１０％（v／v）ホルマリンで固定し、２%（w/v）クリスタルバイオレットで染色した。プラークを目視で計数し、プラーク形成単位／ml（pfu／ml）中のウイルス力価を計算した。
細胞変性エンドポイントアッセイ
各抗ウイルス治療の効果を４倍に試験した。簡単に述べると、各処理の連続１０倍希釈物１００マイクロリットルを１００マイクロリットルのVero E６細胞と共にインキュベートし、９６ウェルプレート中でウェル当たり２０，０００細胞の最終細胞数を得た。インキュベーションは、インターフェロン調整物については５% CO2中３７℃で一晩、０．５の感染（MOI）（ウイルス粒子／細胞）については１時間であった。プレートを３７℃で５% CO2中で３日間インキュベートし、プレートに細胞変性作用がないか毎日観察した。エンドポイントは、４つのセットアップすべてにおいて細胞変性効果を阻害する希釈濃度であった。
各抗ウイルス治療の効果を４倍に試験した。簡単に述べると、各処理の連続１０倍希釈物１００マイクロリットルを１００マイクロリットルのVero E６細胞と共にインキュベートし、９６ウェルプレート中でウェル当たり２０，０００細胞の最終細胞数を得た。インキュベーションは、インターフェロン調整物については５% CO2中３７℃で一晩、０．５の感染（MOI）（ウイルス粒子／細胞）については１時間であった。プレートを３７℃で５% CO2中で３日間インキュベートし、プレートに細胞変性作用がないか毎日観察した。エンドポイントは、４つのセットアップすべてにおいて細胞変性効果を阻害する希釈濃度であった。
細胞毒性を測定するために、各処理の連続１０倍希釈物１００マイクロリットルを、１００マイクロリットルのVero E６細胞と共にインキュベートし、ウイルスチャレンジ（負荷）なしで、９６ウェルプレート中のウェル当たり２０，０００細胞の最終細胞数を得た。次いで、プレートを３７℃で５% CO2中で３日間インキュベートし、倒立顕微鏡を用いて毒性作用を観察した。
次いで、１０，０００ pfu／ウェルの濃度で１０マイクロリットルのウイルスを各試験ウェルに添加した。これは感染の多重度（MOI）（細胞あたりのウイルス粒子）が０．５に等しい。プレートを３７℃で５% CO2中で３日間インキュベートし、プレートに細胞変性作用がないか毎日観察した。エンドポイントは、４つの設定（CIA１００）すべてにおいて細胞変性効果を阻害する希釈濃度であった。
細胞毒性を決定するために、各処理の連続１０倍希釈物１００マイクロリットルを、１００マイクロリットルのVero E６細胞と共にインキュベートし、ウイルスチャレンジなしで、９６ウェルプレート中のウェル当たり２０，０００細胞の最終細胞数を得た。次いで、プレートを３７℃で５% CO2中で３日間インキュベートし、倒立顕微鏡を用いて毒性作用を観察した。完全な抑制を示したインターフェロンを、１０3および１０2 pfu／wellのより低いウイルス力価でさらに試験した。
実験２：SARS－CoV－１コロナウイルスからの感染後のプラーク形成に対するIFNα-14の効果
SARS－CoV－１感染後のプラーク形成を阻害するインターフェロンアルファサブタイプIFN-α14の有効性を、プラーク減少アッセイで試験した。
SARS－CoV－１感染後のプラーク形成を阻害するインターフェロンアルファサブタイプIFN-α14の有効性を、プラーク減少アッセイで試験した。
ウイルスストックの１０倍希釈を用いてプラークアッセイを行い、０．１mlアリコートを感受性細胞単層に接種した。ウイルスを細胞に付着させたインキュベーション期間の後、単層を、ゲルを形成させる物質、通常は寒天を含む栄養培地で覆った。プレ－トインキュベーション後、元の感染細胞はウイルス子孫を放出した。新しいウイルスの拡散は、ゲルによって隣接する細胞に限定される。その結果、それぞれの感染粒子はプラークとよばれる感染細胞の環状領域をつくった。最終的にプラークは肉眼で見えるほどの大きさになった。生細胞を染色する染料を用いて、生細胞とプラークの間のコントラストを増強した。この方法、すなわちSARS－CoV－１を用いて、細胞に目に見える損傷を引き起こしたウイルスのみを分析した。
これらの結果は、合成アルファ－インターフェロン、インターフェロン－アルファ－１４（配列番号１）が、SARS－CoV－１感染の結果として生じる細胞変性効果およびプラーク形成を阻害する能力を明らかに示す。抗ウイルス化合物リバビリンおよびマルチサブタイプインターフェロンMultiferon（商標）と比較して、細胞変性作用の抑制が示された。驚くべきことに、インターフェロン‐α１４（配列番号１）はSARS－CoV－１に対して活性であるが、リバビリンおよびマルチサブタイプインターフェロンMultiferon（商標）は、はるかに少ない阻害活性を示す。HYBRID１およびHYBRID２も同様の機能的効果を示す。これらの結果は、既存の抗ウイルス処理よりもコロナウイルス感染の治療に対するIFNα-14α、特に配列番号１、HYBRID１、特に配列番号２またはHYBRID２、特に配列番号３またはその変異体もしくはフラグメントの潜在的優越性を明らかに表すものである。
実験３：SARS－CoV－２コロナウイルスからの感染後のプラーク形成に対するIFNα-14の効果
SARS－CoV－２感染後のプラーク形成を阻害するインターフェロンアルファサブタイプIFN-α14の有効性を、プラーク減少アッセイで試験した。
SARS－CoV－２感染後のプラーク形成を阻害するインターフェロンアルファサブタイプIFN-α14の有効性を、プラーク減少アッセイで試験した。
ウイルスストックの１０倍希釈を用いてプラークアッセイを行い、０．１mlアリコートを感受性細胞単層に接種した。ウイルスを細胞に付着させたインキュベーション期間の後、単層を、ゲルを形成させる物質、通常は寒天を含む栄養培地で覆った。プレートインキュベーション後、元の感染細胞はウイルス子孫を放出した。新しいウイルスの拡散は、ゲルによって隣接する細胞に限定される。その結果、それぞれの感染粒子はプラークとよばれる感染細胞の環状領域をつくった。最終的にプラークは肉眼で見えるほどの大きさになった。生細胞を染色する染料を用いて、生細胞とプラークの間のコントラストを増強した。この方法を用いて、細胞に目に見える損傷を引き起こしたウイルス、すなわちSARS－CoV－２のみを分析した。
これらの結果（図３および４）は、合成アルファ－インターフェロン、インターフェロン－アルファ－１４（配列番号１）が、SARS－CoV－２感染の結果として生じる細胞変性効果およびプラーク形成を阻害する能力を明確に示す。結果は、他のインターフェロンと比較して、細胞変性効果の抑制を実証する。インターフェロン－アルファ１４（配列番号１）、HYBRID１およびHYBRID２はSARS－CoV－２に対して有効である。これらの結果は、既存の抗ウイルス処理よりもコロナウイルス感染の治療に対する、IFNα-14、特に配列番号１、HYBRID１、特に配列番号２またはHYBRID２、特に配列番号３またはその変異体もしくはフラグメントの潜在的優越性を明らかに表示ものである。
IL－１７、グランザイムB、インターフェロンガンマ、インターフェロンアルファ、NK細胞に関するアッセイ
主要な免疫変調器に関連してインターフェロンアルファ１４およびHYBRID２を使用するアッセイが、当技術分野で理解されるように行われた。
主要な免疫変調器に関連してインターフェロンアルファ１４およびHYBRID２を使用するアッセイが、当技術分野で理解されるように行われた。
免疫細胞殺傷に対するHYBRID２への影響
ハイブリッド組換え型インターフェロンの効果を、IncuCyte ZOOMプラットフォーム上での免疫細胞殺傷の生細胞イメージングアッセイで試験した。
ハイブリッド組換え型インターフェロンの効果を、IncuCyte ZOOMプラットフォーム上での免疫細胞殺傷の生細胞イメージングアッセイで試験した。
SK－OV－３ 赤色標識核（SK－OV－３ NucLight Red）を有する卵巣癌細胞を試験の標的細胞として用いた。免疫細胞殺傷のために、細胞をナチュラルキラー（NK）細胞と共培養し、陽性対照をIL‐2とIL‐12で処理した細胞から構成した。アポトーシスはカスパーゼ３／７ポジティブオブジェクトの染色により検出され、一方、細胞数は赤色核の計数により決定された。共培養モデルの結果を、SK－OV－３ NucLight Red細胞のみからなる単培養モデルの結果と比較した。
標的細胞とエフェクター細胞の４比率を試験する最初の最適化実験を行った。これらの結果は、９６ウェルプレートのウェル当たり５０００個のナチュラルキラー細胞および２０００個のSK－OV－３ NucLight Red細胞が、免疫細胞殺傷を検出するための適切なアッセイウインドウ（窓）を与えることを決定した。
１０ IU／mlから３x１０６IU／mlの範囲のハイブリッド組換えインターフェロンの８回分を、免疫細胞殺菌に対する効果についてテストした。結果を、無処理対照、ビヒクル（溶媒）処理対照およびIL－２／IL－１２処理細胞と比較した。共培養細胞（SK－OV－３ NucLightおよびNK細胞）および単培養細胞（SK－OV－３ NucLight Red）を用いて、すべての条件を試験した。
IncuCyte ZOOMを用いて細胞を４日間モニターし、IncuCyteソフトウェアを用いて緑色（アポトーシス）および赤色（細胞数）オブジェクトカウントを経時的に測定した。曲線下面積（AUC）分析を用いて、時間経過にわたってアポトーシスと細胞数を定量した。
IL－１７、Il－６、CCL－５および免疫反応は、Covid－１９感染後、特にIL－１７炎症が重要なものとして示されるCovid－１９誘発急性呼吸窮迫症候群感染後に、調節されることが測定された。
ハイブリッド組換えインターフェロンは共培養モデルにおいてアポトーシスの強い誘導を引き起こし、AUCは溶媒対照の２００からハイブリッド組換えインターフェロンの最高用量で１１７４に増加した。１．５x１０６IU／mlのEC５０をアポトーシス誘導のために導出した。対照的に、単一培養の細胞は、ハイブリッドrIFNに対してわずかな応答しか示さなかった。
ハイブリッド組換インターフェロンも細胞数の減少を引き起こした。細胞数のAUC値は溶媒対照の３９９２１からハイブリッドrIFNの最高用量で１９５０１に低下した。細胞数の低下に対して１．３x１０６IU／mlのIC５０値を決定した。
ハイブリッド（HYBRID）rIFNによるナチュラルキラー細胞の非常に強い直接活性化のエビデンスがあり、NK細胞単一培養モデルにおいてハイブリッド組換えインターフェロン処理に応答してNK細胞の細胞クラスター形成が観察された。
図５～１５に示すように、IFNアルファ１４および特にHYBRID２は、Il－１７（１７AおよびFの両方を非常に強く阻害する）、Il－６、CCL－５、およびCCl－２を調節し、抗ウイルスNK応答を提供することが実証されている。
本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の記載された実施形態に対する様々な修正および変形が当業者には明らかであろう。本発明は特定の好ましい実施形態との関連において説明してきたが、請求項に記載した本発明はそのような特定の実施形態に限定されないことが理解されるべきである。実際、当業者に自明な本発明を実施するための記載された態様の様々な修正は、本発明によってカバーされることが意図される。
Claims (20)
- ウイルス感染の治療および／または予防のための方法であって、
（i）治療有効量のインターフェロンアルファサブタイプをそれを必要とする対象に投与する工程であって、該インターフェロンアルファサブタイプは、HYBRID２またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体である、工程を含む、方法。 - 細胞変性効果またはプラーク形成などのウイルス活性の低下を提供するためのウイルス感染の治療および／または予防のための方法であって、
（i）治療有効量のインターフェロンアルファサブタイプをそれを必要とする対象に投与する工程であって、該インターフェロンアルファサブタイプは、HYBRID２またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体である、工程を含む、方法。 - コロナウイルス感染の治療および／または予防のための方法であって、
（i）治療有効量のインターフェロンアルファサブタイプをそれを必要とする対象に投与する工程であって、該インターフェロンアルファサブタイプは、HYBRID２またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体である、工程を含む、方法。 - HYBRID２が配列番号３のアミノ酸配列：
を含む、または、それからなる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。 - 前記コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－１（SARS－CoV－１）、ヒトコロナウイルスNL６３、ヒトコロナウイルスHKU１、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－CoV）、または、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（SARS－CoV－２またはCovid１９）である、請求項３または４に記載の方法。
- インターフェロンアルファサブタイプHYBRID２が、配列番号３：
のアミノ酸配列からなる、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。 - 前記投与の方法が舌下、経口または注射投与である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インターフェロンアルファサブタイプの治療有効量が低用量である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- インターフェロンアルファサブタイプが、HYBRID２またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体である、ウイルス感染の治療および／または予防に使用するための、インターフェロンアルファサブタイプ。
- インターフェロンアルファサブタイプがHYBRID２であり、
HYBRID２は、配列番号３：
のアミノ酸配列を含む、または、それからなる、ウイルス感染の治療および／または予防に使用するための、請求項９に記載のインターフェロンアルファサブタイプ。 - 前記ウイルス感染がコロナウイルス感染である、ウイルス感染の治療および／または予防において使用するための、請求項８または９に記載のインターフェロンアルファサブタイプ。
- コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－１（SARS－CoV‐１）、ヒトコロナウイルスNL６３、ヒトコロナウイルスHKU１、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS‐CoV）、または、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス‐２（SARS‐CoV‐２またはCovid１９）である、ウイルス感染の治療および／または予防に使用するための、請求項９から１１のいずれか一項に記載のインターフェロンアルファサブタイプ。
- 前記インターフェロンアルファサブタイプが舌下、経口、または注射投与によって投与される、ウイルス感染の治療および／または予防に使用するための、請求項９～１２のいずれか一項に記載のインターフェロンアルファサブタイプ。
- 前記インターフェロンアルファサブタイプが低用量で投与される、請求項１３に記載のインターフェロンサブタイプ。
- インターフェロンアルファサブタイプが、HYBRID２またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体である、ウイルス感染の治療および／または予防のための医薬の調製に使用するための、インターフェロンアルファサブタイプ。
- インターフェロンアルファサブタイプが、HYBRID２またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体である、コロナウイルス感染の治療および／または予防のための医薬の調製に使用するための、インターフェロンアルファサブタイプ。
- インターフェロンアルファサブタイプを含む組成物であって、前記インターフェロンアルファサブタイプが、HYBRID２またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体である、ウイルス感染の治療および／または予防に使用するための、組成物。
- インターフェロンアルファサブタイプを含む組成物であって、前記インターフェロンアルファサブタイプが、HYBRID２またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体である、コロナウイルス感染の治療および／または予防に使用するための、組成物。
- インターフェロンアルファサブタイプを含む医薬組成物であって、前記インターフェロンアルファサブタイプが、HYBRID２またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体である、ウイルス感染の治療および／または予防に使用するための、医薬組成物。
- インターフェロンアルファサブタイプを含む医薬組成物であって、前記インターフェロンアルファサブタイプが、HYBRID２またはその機能的に活性のあるフラグメントもしくは変異体である、コロナウイルス感染の治療および／または予防に使用するための、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB2003812.1A GB202003812D0 (en) | 2020-03-16 | 2020-03-16 | Compositions and methods relating to the treatment of diseases |
| GB2003812.1 | 2020-03-16 | ||
| US202063030074P | 2020-05-26 | 2020-05-26 | |
| US63/030,074 | 2020-05-26 | ||
| GBGB2012967.2A GB202012967D0 (en) | 2020-08-19 | 2020-08-19 | Compostions and methods relating to the treatment of diseases |
| GB2012967.2 | 2020-08-19 | ||
| US202063067930P | 2020-08-20 | 2020-08-20 | |
| US63/067,930 | 2020-08-20 | ||
| GB2102261.1 | 2021-02-17 | ||
| GBGB2102261.1A GB202102261D0 (en) | 2021-02-17 | 2021-02-17 | Compositions and methods relating to the treatment of diseases |
| PCT/GB2021/050649 WO2021186162A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-03-16 | Hybrid interferons for treating viral infections |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023517525A true JP2023517525A (ja) | 2023-04-26 |
Family
ID=77770690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022552669A Pending JP2023517525A (ja) | 2020-03-16 | 2021-03-16 | ウイルス感染を治療するためのハイブリッドインターフェロン |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230203120A1 (ja) |
| EP (1) | EP4121092B1 (ja) |
| JP (1) | JP2023517525A (ja) |
| KR (1) | KR20230020943A (ja) |
| CN (1) | CN115697377A (ja) |
| AU (1) | AU2021238925A1 (ja) |
| CA (1) | CA3170629A1 (ja) |
| PL (1) | PL4121092T3 (ja) |
| WO (1) | WO2021186162A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB202102261D0 (en) * | 2021-02-17 | 2021-03-31 | Ilc Therapeutics Ltd | Compositions and methods relating to the treatment of diseases |
| CN113440603B (zh) * | 2020-03-26 | 2022-07-08 | 复旦大学 | 人α干扰素亚型及受体结合相关位点突变体在制备防治新型冠状病毒感染药物中的用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006111745A2 (en) * | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Viragen Incorporated | Composition and method for treating viral infection |
| GB201215873D0 (en) | 2012-09-05 | 2012-10-24 | Alfacyte Ltd | Compositions and methods relating to the treatment of allergy and allergic diseases |
| GB201404403D0 (en) | 2014-03-12 | 2014-04-23 | Alfacyte Ltd | Compositions and methods relating to the treatment of diseases |
| CA2998456A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | Alfacyte Ltd | Compositions and methods relating to the treatment of diseases |
-
2021
- 2021-03-16 US US17/906,569 patent/US20230203120A1/en active Pending
- 2021-03-16 WO PCT/GB2021/050649 patent/WO2021186162A1/en active Application Filing
- 2021-03-16 EP EP21711947.8A patent/EP4121092B1/en active Active
- 2021-03-16 CA CA3170629A patent/CA3170629A1/en active Pending
- 2021-03-16 CN CN202180021884.7A patent/CN115697377A/zh active Pending
- 2021-03-16 KR KR1020227034755A patent/KR20230020943A/ko unknown
- 2021-03-16 AU AU2021238925A patent/AU2021238925A1/en active Pending
- 2021-03-16 JP JP2022552669A patent/JP2023517525A/ja active Pending
- 2021-03-16 PL PL21711947.8T patent/PL4121092T3/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20230020943A (ko) | 2023-02-13 |
| EP4121092A1 (en) | 2023-01-25 |
| EP4121092C0 (en) | 2024-04-24 |
| CA3170629A1 (en) | 2021-09-23 |
| US20230203120A1 (en) | 2023-06-29 |
| CN115697377A (zh) | 2023-02-03 |
| AU2021238925A1 (en) | 2022-10-27 |
| EP4121092B1 (en) | 2024-04-24 |
| PL4121092T3 (pl) | 2024-08-19 |
| WO2021186162A1 (en) | 2021-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Li et al. | Type I interferons: distinct biological activities and current applications for viral infection | |
| Han et al. | Antioxidants, cytokines, and influenza infection in aged mice and elderly humans | |
| US20230203120A1 (en) | Hybrid interferons for treating viral infections | |
| JPH09509955A (ja) | ウィルス感染を治療する薬剤の調製におけるインターフェロンのサブタイプの使用 | |
| AU2006210753B2 (en) | Method and use of interferon compositions for the treatment of avian influenza | |
| US20220288155A1 (en) | Cxcr4 inhibitor for the treatment of acute respiratory distress syndrome and viral infections | |
| Anz et al. | Activation of melanoma differentiation-associated gene 5 causes rapid involution of the thymus | |
| US20210128554A1 (en) | Anti-flaviviridae activity of anti-retroviral non-nucleoside (nnrtis) and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (nnrtis) | |
| CA2626056A1 (en) | Interferon in influenza | |
| US20240124545A1 (en) | Compositions and methods relating to the treatment of diseases | |
| EP3912627A1 (en) | Methods for the treatment of coronavirus infections | |
| CN1535724B (zh) | 重组人干扰素在制备预防严重性急性呼吸道综合征的药物的用途 | |
| US20230277650A1 (en) | Use of a birnavirus for the treatment of a disease caused by varicella zoster virus (vzv) | |
| TWI592165B (zh) | 使用口服干擾素治療血小板減少症 | |
| US20060280723A1 (en) | Interferon for treating or preventing a coronaviral infection | |
| WO2022079205A1 (en) | Use of ifn-alpha polypeptides for the treatment of coronavirus infections | |
| RU2447897C2 (ru) | Цитокинсодержащая композиция для лечения вирусных заболеваний | |
| Andrei et al. | Aboagye-Mathiesen, G., Tdth, FD, Hager, H., Zdravkovic, M., Petersen, PM, Villadsen. JA, Zachar, V. and Ebbesen, P. Human trophoblast interferons (22) 91 Alam, M., Bechtold, CM, Patick, AK, Skoog | |
| JPH0772137B2 (ja) | 腹腔内ルートでの卵巣癌治療用製薬組成物の調製における或る種のγインターフェロンの使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240311 |