JP2023516886A - 遺伝性疾患の処置のための方法および化合物 - Google Patents

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Abstract

【解決手段】本開示は、ｄｍｐｋの発現を調節し、ｄｍｐｋが積極的な役割を果たす疾患および疾病を処置するための化合物および方法に関する。化合物は、第１の末端、第２の末端、およびオリゴマー骨格を有する転写モジュレーター分子であり得、ａ）第１の末端は、ヌクレオチドリピート配列ＣＡＧまたはＣＴＧに非共有結合することができるＤＮＡ結合部分を含み、ｂ）第２の末端は、ヌクレオチドリピート配列ＣＡＧまたはＣＴＧを含む遺伝子の発現を調節する調節分子に結合するタンパク質結合部分を含み、および、ｃ）オリゴマー骨格は第１の末端と第２の末端との間にリンカーを含む。【選択図】図１－１から図１－４

Description

相互参照
本出願は、２０２０年２月３日に出願された米国特許出願第６２／９６９，６４４号、および２０２１年１月８日に出願された米国特許出願第６３／１３５，４７６号の利益を主張し、これらは、全体として引用によって本明細書に組み込まれる。
開示の分野
本明細書で開示されるのは、新規なキメラ複素環式ポリアミド化合物および組成物、ならびに疾患の治療のための医薬としてのそれらの応用である。ヒトまたは動物の対象におけるｆｘｎの発現を調節する方法も、フリードライヒ運動失調症などの疾患の治療のために提供される。
本開示は、ｍＲＮＡの過剰生成によって特徴付けられる遺伝性疾患の治療に関する。
フリードライヒ運動失調症（ＦＡまたはＦＲＤＡ）は、電子輸送および代謝に関与する鉄結合ミトコンドリアタンパク質であるフラタキシン（ＦＸＮ）をコードするｆｘｎ遺伝子における突然変異によって引き起こされる常染色体劣性神経変性障害である。多くのＦＡ患者では、ｆｘｎの第１イントロンにＧＡＡトリヌクレオチドリピート（約６６～１０００超のトリヌクレオチド）が含まれており、この過剰な拡大が観察される病態の原因である。ＧＡＡリピートの過剰な拡大はＦＸＮの発現を低下させる。
フリードライヒ運動失調症は、神経系、特に感覚ニューロンの進行性の分解によって特徴付けられる。加えて、心筋細胞および膵臓β細胞は、フラタキシン欠乏に陥りやすい。通常、症状は１８歳までに現れる。しかしながら、それ以降にＦＡと診断されることもまれではない。ＦＡ患者は、大感覚ニューロンや脊髄小脳路の神経変性、さらに、心筋症や糖尿病などを発症する。ＦＡの臨床症状としては、運動失調、歩行失調、筋力低下、上半身の筋力低下、平衡感覚の喪失、下肢や腱の反射欠如、特に振動に対する感覚の喪失、位置感覚の障害、温度、触覚、および痛覚の障害、色覚異常や固視微動（ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ ｅｙｅ ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ）を含む聴覚と視覚の障害、凹足や内反を含む不規則な足の構成、聴覚障害、構音障害、嚥下障害、呼吸障害、側湾症、糖尿病、ブドウ糖と炭水化物に対する不耐性、肥大型心筋症、不整脈、心筋線維症、および心不全を含む心機能不全が挙げられる。現在、ＦＡの治療法はなく、医学的処置は、脊椎や心臓に対する外科的介入や、バランスや協調性、運動、および言語を補助する治療に限定されている。
本開示は、遺伝子発現を制御する細胞核に存在する調節分子を利用する。真核細胞は、遺伝子の複製、転写、および／または翻訳を制御するためのいくつかの機構を提供する。細胞内の様々な生化学的機構によって生成される調節分子は、遺伝情報の細胞成分への変換に関与する様々なプロセスを調節することができる。いくつかの調節分子は、ｍＲＮＡの生成を調節することが知られており、ｆｘｎを対象にすれば、フリードライヒ運動失調症を引き起こすｆｘｎ ｍＲＮＡの生成を調節し、したがって、この疾患の進行を止めることになる。
本開示は、調節分子をｆｘｎに近接して補充するための化合物および方法を提供する。本明細書で開示される化合物は、（ａ）調節分子に結合する補充部分を、（ｂ）ｆｘｎに選択的に結合するＤＮＡ結合部分に連結した状態で含有している。化合物は、以下の方法で欠損ｆｘｎの発現を妨げる：
（１）ＤＮＡ結合部分は、ｆｘｎの特徴的なＧＡＡトリヌクレオチドリピート配列に選択的に結合する、
（２）ＤＮＡ結合部分に連結した補充部分は、ｆｘｎに近接して保持される、
（３）補充部分は、今やｆｘｎに近接しているので、調節分子を遺伝子に近接するように補充する、および、
（４）調節分子は発現を調節するため、遺伝子との直接的な相互作用によって欠損ｆｘｎの生成を妨げる。
上で説明された機構は、欠損ｆｘｎの発現によって引き起こされるフリードライヒ運動失調症の有効な治療法を提供する。したがって、欠損ｆｘｎ遺伝子の発現の補正は、フリードライヒ運動失調症の治療のための有望な方法を表す。
本開示は、調節分子に結合することになる補充部分を提供する。調節分子の小分子阻害剤は、これらの阻害剤が一般に調節分子への非共有結合を介して作用するので、補充部分の設計のためのテンプレートとして機能する。
本開示は、欠損ｆｘｎ遺伝子に特徴的なＧＡＡトリヌクレオチドリピートの１つ以上のコピーに選択的に結合するＤＮＡ結合部分をさらに提供する。欠損ｆｘｎ遺伝子に関連する高いＧＡＡ数ゆえに可能となるｆｘｎへのＤＮＡ結合部分の選択的結合は、補充部分を遺伝子の近傍に誘導し、遺伝子転写をアップレギュレートするための位置に調節分子を補充する。
ＤＮＡ結合部分は、標的ＧＡＡ配列に選択的に結合するポリアミドセグメントを含む。ポリアミドは、選択されたＤＮＡ配列に選択的に結合することができるように、Ｄｅｒｖａｎらによって設計された。これらのポリアミドは、二重らせんＤＮＡの副溝に位置し、ワトソン－クリック塩基対と水素結合相互作用を形成する。特定のＤＮＡ配列に選択的に結合するポリアミドは、確立された化学的規則に従ってモノアミドビルディングブロックを連結することによって、設計することができる。各ＤＮＡ塩基対に対して１つのビルディングブロックが提供され、各ビルディングブロックはＤＮＡ塩基対：Ａ／Ｔ、Ｔ／Ａ、Ｇ／Ｃ、およびＣ／Ｇの１つに非共有的にかつ選択的に結合する。このガイドラインに従って、トリヌクレオチドは３つのアミド単位、すなわち、トリアミドを持つ分子に結合する。一般に、これらのポリアミドはＤＮＡ配列のいずれかの方向に配向するため、ｆｘｎの５’－ＧＡＡ－３’トリヌクレオチドリピート配列は、ＧＡＡまたはＡＡＧのいずれかに対して選択的なポリアミドによって標的とされ得る。さらに、相補的な配列、この場合ではＴＴＣまたはＣＴＴに結合するポリアミドも、ｆｘｎのトリヌクレオチドリピート配列に結合するため、同様に採用することができる。
原理的には、より長いＤＮＡ配列は、より多くのモノアミドビルディングブロックを組み合わせてより長いポリアミド鎖にすることによって、より高い特異性および／またはより高い親和性で標的化され得る。理想的には、ポリアミドに対する結合親和性は、単にそれぞれ個々のモノアミド／ＤＮＡ塩基対の相互作用の合計に等しいことになる。しかしながら、実際には、かなり硬いポリアミドとＤＮＡ構造との間の幾何学的ミスマッチが原因で、長いポリアミド配列は、単純な相加的寄与から予想されるほど強固には長いＤＮＡ配列に強く結合しない。長いポリアミド配列と長いＤＮＡ配列との間の幾何学的ミスマッチは、さもなければ期待されることになる結合親和性から差し引かれる好ましくない幾何学的な歪みを誘発する。
したがって、本開示は、フレキシブルなスペーサーによって接続されているトリアミドを含むＤＮＡ部分を提供する。スペーサーは、さもなければより大きなポリアミド配列の結合親和性を低下させることになる幾何学的な歪みを緩和する。
本明細書に開示されるのは、トリヌクレオチドリピート配列ＧＡＡの１つ以上のコピーに結合することができ、欠損ｆｘｎ遺伝子の発現を調節することができるポリアミド化合物である。これらの化合物による対象の処置は、欠損ｆｘｎ遺伝子の発現を妨げることになり、これはフリードライヒ運動失調症に関連する症状の発生、重症度、および／または頻度を減少させることができる。本明細書に開示される特定の化合物は、このクラスの化合物について以前に観察されたよりも高い結合親和性および／または選択性を提供する。
本明細書に記載されるブロックコポリマー、方法、および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなるであろう。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修正が発明を実施するための形態から当業者に明らかとなるため、発明を実施するための形態と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも、一例としてのみ与えられるものに過ぎないことが理解されよう。
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるかのように、同じ程度まで引用により本明細書に組み込まれる。
本開示の様々な態様が、添付の請求項において具体的に明記されている。本開示の特徴と利点についてのよりよい理解は、本開示の原則が利用されている例示的な実施形態を説明する以下の詳細な記載と、以下の添付の図面とを参照することにより得られる。
転写調節因子分子で処理した後のフリードライヒ運動失調症患者の細胞におけるｆｘｎ遺伝子発現の変化を示す。 転写調節因子分子で処理した後のフリードライヒ運動失調症患者の細胞におけるｆｘｎ遺伝子発現の変化を示す。 転写調節因子分子で処理した後のフリードライヒ運動失調症患者の細胞におけるｆｘｎ遺伝子発現の変化を示す。 転写調節因子分子で処理した後のフリードライヒ運動失調症患者の細胞におけるｆｘｎ遺伝子発現の変化を示す。
本明細書に記載される転写モジュレーター分子は、その分子がヌクレオチドリピートＧＡＡを含有する標的遺伝子の発現を調節するようにプログラム可能であるという点で、化学、生物学、および精密医学の界面を表すものである。転写モジュレーター分子は、欠損ｆｘｎ遺伝子に特徴的なＧＡＡヘキサヌクレオチドリピートの１つ以上のコピーに選択的に結合するＤＮＡ結合部分を含有する。転写モジュレーター分子はさらに、調節タンパク質に結合する部分も含有している。標的遺伝子の選択的な結合により、調節タンパク質が標的遺伝子に近接し、その結果、標的遺伝子の転写がダウンレギュレートされる。本明細書に開示された分子および化合物は、このクラスの化合物について以前に観察されたよりも高い結合親和性および選択性を提供し、欠損ｆｘｎ遺伝子に関連する疾患の治療においてより効果的であり得る。
これらの化合物による対象の処置は、欠損ｆｘｎ遺伝子の発現を調節し、これは、ＡＬＳに関連する症状の発生、重症度、または頻度を減少させることができる。本明細書に記載される転写モジュレーター分子は、調節分子を補充して欠損ｆｘｎ遺伝子の発現を調節し、フリードライヒ運動失調症などの疾患に関連する症状を効果的に処置および緩和する。
転写モジュレーター分子
本明細書に開示される転写モジュレーター分子は、１つ以上のＧＡＡ反復を有する標的遺伝子（例えば、ｆｘｎ）の転写を調節するための有用な活性を有し、標的遺伝子（例えば、ｆｘｎ）が活性な役割を果たす疾患または疾病の治療または予防に使用され得る。したがって、広範な態様において、特定の実施形態は、本明細書に開示される１つ以上の化合物を薬学的に許容可能な担体と一緒に含む医薬組成物、ならびに上記化合物および組成物の製造方法および使用方法も提供する。特定の実施形態は、ｆｘｎの発現を調節するための方法を提供する。他の実施形態は、そのような治療を必要とする患者においてｆｘｎ媒介性障害を処置するための方法であって、本開示にかかる治療有効量の化合物または組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法を提供する。さらに、ｆｘｎの発現の調節によって改善される疾患または疾病の治療のための薬剤の製造において使用するための本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。
いくつかの実施形態は、第１の末端、第２の末端、およびオリゴマー骨格を有する転写モジュレーター分子または化合物に関し、ａ）第１の末端は、ヌクレオチドリピート配列ＧＡＡに非共有結合することができるＤＮＡ結合部分を含み、ｂ）第２の末端は、ヌクレオチドリピート配列ＧＡＡを含む遺伝子の発現を調節する調節分子に結合するタンパク質結合部分を含み、および、ｃ）オリゴマー骨格は第１の末端と第２の末端との間にリンカーを含む。いくつかの実施形態では、第２の末端は、Ｂｒｄ４結合部分ではない。
特定の実施形態では、化合物は構造式（Ｉ）：
Ｘ－Ｌ－Ｙ
式（Ｉ）
またはその塩を有し、式中、
Ｘは、核内の調節部分に非共有結合することができる補充部分を含み、
Ｙは、トリヌクレオチドリピート配列ＧＡＡの１つ以上のコピーに非共有結合することができるＤＮＡ認識部分を含み、および、
Ｌはリンカーである。
本明細書に開示される特定の化合物は、ｆｘｎの転写を調節するための有用な活性を有することができ、ｆｘｎが活性な役割を果たす疾患または疾病の治療および／または予防に使用することができる。したがって、広範な態様において、特定の実施形態は、本明細書に開示される１つ以上の化合物を薬学的に許容可能な担体と一緒に含む医薬組成物、ならびに上記化合物および組成物の製造方法および使用方法も提供する。特定の実施形態は、ｆｘｎの発現を調節するための方法を提供する。他の実施形態は、そのような治療を必要とする患者においてｆｘｎ媒介性障害を処置するための方法であって、本開示にかかる治療有効量の化合物または組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法を提供する。さらに、ｆｘｎの発現の調節によって改善される疾患または疾病の治療のための薬剤の製造において使用するための本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。
特定の実施形態では、調節分子は、ブロモドメイン含有タンパク質、ヌクレオソームリモデリング因子（ＮＵＲＦ）、ブロモドメインＰＨＤフィンガー転写因子（ＢＰＴＦ）、テン－イレブン転位酵素（ｔｅｎ－ｅｌｅｖｅｎ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｅｎｚｙｍｅ）（ＴＥＴ）、メチルシトシンジオキシゲナーゼ（ＴＥＴ１）、ＤＮＡデメチラーゼ、ヘリカーゼ、アセチルトランスフェラーゼ、およびヒストンデアセチラーゼ（「ＨＤＡＣ」）から選択される。
いくつかの実施形態では、第１の末端はＹであり、第２の末端はＸであり、オリゴマー骨格はＬである。
特定の実施形態では、化合物は構造式（ＩＩ）：
Ｘ－Ｌ－（Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３）ｎ－Ｙ０
式（ＩＩ）
またはその塩を有し、式中、
Ｘは、核内の調節分子に非共有結合することができる補充部分を含み、
Ｌはリンカーであり、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は内部サブユニットであり、これらのそれぞれが複素環式環またはＣ１－６直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含み、それぞれが２つの隣接物に化学的に結合しており、
Ｙ０は、複素環式環または直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含む末端サブユニットであり、これはその１つ隣接物に化学的に結合しており、
各サブユニットは、ＧＡＡリピート配列中の個々のヌクレオチドに非共有結合することができ、
ｎは１から２００までの整数であり、および、
（Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３）ｎ－Ｙ０は組み合わされて、トリヌクレオチド配列ＧＡＡの１つ以上のコピーに非共有結合することができるＤＮＡ認識部分を形成する。
特定の実施形態では、構造式（ＩＩ）の化合物は、ＧＡＡリピート配列中の個々のヌクレオチドに対するサブユニットを含んでいる。
特定の実施形態では、各内部サブユニットは、アミノ（－ＮＨ－）基およびカルボキシ（－ＣＯ－）基を有する。
特定の実施形態では、構造式（ＩＩ）の化合物は、内部サブユニットの各対の間にアミド（－ＮＨＣＯ－）結合を含む。
特定の実施形態では、構造式（ＩＩ）の化合物は、Ｌと左端の内部サブユニットとの間にアミド（－ＮＨＣＯ－）結合を含む。
特定の実施形態では、構造式（ＩＩ）の化合物は、右端の内部サブユニットと末端サブユニットとの間にアミド結合を含む。
特定の実施形態では、各サブユニットは、複素環および脂肪族鎖から独立して選択される部分を含む。
特定の実施形態では、複素環は単環式の複素環である。特定の実施形態では、複素環は、単環式の５員の複素環である。特定の実施形態では、各複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子を含有する。特定の実施形態では、各複素環は、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、およびフランから独立して選択される。
特定の実施形態では、脂肪族鎖は、Ｃ１－６直鎖脂肪族鎖である。特定の実施形態では、脂肪族鎖は構造式－（ＣＨ２）ｍ－を有し、ｍは１、２、３、４、および５から選択される。特定の実施形態では、脂肪族鎖は、－ＣＨ２ＣＨ２－である。
特定の実施形態では、各サブユニットは、
Figure 2023516886000002
 －ＮＨ－ベンゾピラジニレン－ＣＯ－、－ＮＨ－フェニレン－ＣＯ－、－ＮＨ－ピリジニレン－ＣＯ－、－ＮＨ－ピペリジニレン－ＣＯ－、－ＮＨ－ピリミジニレン－ＣＯ－、－ＮＨ－アントラセンニレン－ＣＯ－、－ＮＨ－キノリレン－ＣＯ－、および、
Figure 2023516886000003
 から独立して選択される部分を含み、ここで、ＺはＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルキルＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｐｙは
Figure 2023516886000004
 であり、Ｉｍは
Figure 2023516886000005
 であり、Ｈｐは
Figure 2023516886000006
 であり、Ｔｈは
Figure 2023516886000007
 であり、Ｐｚは
Figure 2023516886000008
 であり、Ｎｔは
Figure 2023516886000009
 であり、Ｔｎは
Figure 2023516886000010
 であり、Ｎｈは
Figure 2023516886000011
 であり、ｉＮｔは
Figure 2023516886000012
 であり、ｉＩｍは
Figure 2023516886000013
 であり、ＨｐＢｉは
Figure 2023516886000014
 であり、ＩｍＢｉは
Figure 2023516886000015
 であり、ＰｙＢｉは
Figure 2023516886000016
 であり、Ｄｐは
Figure 2023516886000017
 であり、－ＮＨ－ベンゾピラジニレン－ＣＯ－は
Figure 2023516886000018
 であり、－ＮＨ－フェニレン－ＣＯ－は
Figure 2023516886000019
 であり、－ＮＨ－ピリジニレン－ＣＯ－は
Figure 2023516886000020
 であり、－ＮＨ－ピペリジニレン－ＣＯ－は
Figure 2023516886000021
 であり、－ＮＨ－ピラジニレン－ＣＯ－は
Figure 2023516886000022
 であり、－ＮＨ－アントラセニレン（ａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌｅｎｅ）－ＣＯ－は
Figure 2023516886000023
 であり、および－ＮＨ－キノリニレン－ＣＯ－は
Figure 2023516886000024
 である。いくつかの実施形態では、Ｐｙは
Figure 2023516886000025
 であり、Ｉｍは
Figure 2023516886000026
 であり、Ｈｐは
Figure 2023516886000027
 であり、Ｔｈは
Figure 2023516886000028
 であり、Ｐｚは
Figure 2023516886000029
 であり、Ｎｔは
Figure 2023516886000030
 であり、Ｔｎは
Figure 2023516886000031
 であり、Ｎｈは
Figure 2023516886000032
 であり、ｉＮｔは
Figure 2023516886000033
 であり、およびｉＩｍは
Figure 2023516886000034
 である。
特定の実施形態では、ｎは１から１００までの間にある。特定の実施形態では、ｎは１から５０までの間にある。特定の実施形態では、ｎは１から２０までの間にある。特定の実施形態では、ｎは１から１０までの間にある。特定の実施形態では、ｎは１から５までの間にある。特定の実施形態では、ｎは１から３までの間の整数である。特定の実施形態では、ｎは１および２から選択される。特定の実施形態では、ｎは１である。
特定の実施形態では、ｎは１から５までの間の整数である。
特定の実施形態では、ｎは１から３までの間の整数である。
特定の実施形態では、ｎは１から２までの間の整数である。
特定の実施形態では、ｎは１である。
特定の実施形態では、ＬはＣ１－６直鎖脂肪族セグメントを含む。
特定の実施形態では、Ｌは（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍを含み、ｍは１から２０までの間の整数である。さらなる特定の実施形態では、ｍは１から１０までの間の整数である。さらなる特定の実施形態では、ｍは１から５までの間の整数である。
特定の実施形態では、化合物は構造式（ＩＩＩ）：
Ｘ－Ｌ－（Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３）－（Ｗ－Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３）ｎ－Ｙ０
式（ＩＩＩ）
またはその塩を有し、式中、
Ｘは、核内の調節分子に非共有結合することができる補充部分を含み、
Ｌはリンカーであり、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は内部サブユニットであり、これらのそれぞれが複素環式環またはＣ１－６直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含み、それぞれが２つの隣接物に化学的に結合しており、
Ｙ０は、複素環式環または直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含む末端サブユニットであり、これはその１つ隣接物に化学的に結合しており、
各サブユニットは、ＧＡＡリピート配列中の個々のヌクレオチドに非共有結合することができ、
Ｗはスペーサーであり、
ｎは１から２００までの整数であり、および、
（Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３）－（Ｗ－Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３）ｎ－Ｙ０は組み合わされて、トリヌクレオチドリピート配列ＧＡＡの１つ以上のコピーに非共有結合することができるＤＮＡ認識部分を形成する。
特定の実施形態では、Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３は
Figure 2023516886000035
 である。
特定の実施形態では、Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３は
Figure 2023516886000036
 である。
特定の実施形態では、Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３はＩｍ－Ｐｙ－βである。
特定の実施形態では、Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３はＩｍ－Ｉｍ－βである。
特定の実施形態では、Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３はそれぞれ、β－Ｐｙ－Ｉｍおよびβ－Ｉｍ－Ｉｍから独立して選択される。
特定の実施形態では、最大でも１つのＹ１－Ｙ２－Ｙ３がβ－Ｉｍ－Ｉｍである。
構造式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から１００までの間である。構造式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から５０までの間である。構造式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から２０までの間である。構造式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から１０までの間である。構造式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から５までの間である。構造式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１および２から選択される。構造式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１である。
特定の実施形態では、化合物は構造式（ＩＶ）：
Ｘ－Ｌ－（Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３）－Ｖ－（Ｙ４－Ｙ５－Ｙ６）－Ｙ０
式（ＩＶ）
またはその塩を有し、式中、
Ｘは、核内の調節分子に非共有結合することができる補充部分を含み、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、およびＹ６は内部サブユニットであり、これらのそれぞれが複素環式環またはＣ１－６直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含み、それぞれが２つの隣接物に化学的に結合しており、
Ｙ０は、複素環式環または直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含む末端サブユニットであり、これはその１つ隣接物に化学的に結合しており、
各サブユニットは、ＧＡＡリピート配列中の個々のヌクレオチドに非共有結合することができ、
Ｌはリンカーであり、
Ｖは、ヘアピンターンを形成するためのターン成分であり、
ｎは１から２００までの整数であり、および、
（Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３）－Ｖ－（Ｙ４－Ｙ５－Ｙ６）－Ｙ０は組み合わされて、トリヌクレオチドリピート配列ＧＡＡの１つ以上のコピーに非共有結合することができるＤＮＡ認識部分を形成する。
構造式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から１００までの間である。構造式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から５０までの間である。構造式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から２０までの間である。構造式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から１０までの間である。構造式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から５までの間である。構造式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１および２から選択される。構造式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１である。
特定の実施形態では、Ｖは－ＨＮ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＣＯ－である。
特定の実施形態では、化合物は構造式（Ｖ）：
Ｘ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－（Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３）ｎ－ＮＨ－Ｙ０
式（Ｖ）
またはその塩を有し、式中、
Ｘは、核内の調節分子に非共有結合することができる補充部分を含み、
Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３はそれぞれ独立して、β－Ｐｙ－Ｉｍおよびβ－Ｉｍ－Ｉｍから選択され、
Ｙ０は、複素環式環または直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含む末端サブユニットであり、これはその１つ隣接物に化学的に結合しており、および、
ｎは１から２００までの整数である。
構造式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、最大でも１つのＹ１－Ｙ２－Ｙ３はβ－Ｉｍ－Ｉｍである。
構造式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｙ１－Ｙ２－Ｙ３はβ－Ｐｙ－Ｉｍである。
構造式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から１００までの間である。構造式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から５０までの間である。構造式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から２０までの間である。構造式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から１０までの間である。構造式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から５までの間である。構造式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１および２から選択される。構造式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１である。
特定の実施形態では、化合物は構造式（ＶＩ）：
Figure 2023516886000037
 またはその塩を有し、式中、
Ｘは、核内の調節分子に非共有結合することができる補充部分を含み、
Ｙ０は、複素環式環または直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含む末端サブユニットであり、これはその１つ隣接物に化学的に結合しており、
および、ｎは１から２００までの整数である。
構造式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から１００までの間である。構造式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から５０までの間である。構造式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から２０までの間である。構造式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から１０までの間である。構造式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から５までの間である。構造式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１および２から選択される。構造式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１である。
特定の実施形態では、化合物は構造式（ＶＩＩ）：
Figure 2023516886000038
 またはその塩を有し、式中、
Ｘは、核内の調節分子に非共有結合することができる補充部分を含み、および、
Ｗはスペーサーであり、
Ｙ０は、複素環式環または直鎖脂肪族セグメントから選択される部分を含む末端サブユニットであり、これはその１つ隣接物に化学的に結合しており、および、
ｎは１から２００までの整数である。
構造式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から１００までの間である。構造式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から５０までの間である。構造式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から２０までの間である。構造式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から１０までの間である。構造式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１から５までの間である。構造式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１および２から選択される。構造式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１である。
構造式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｗは－ＮＨＣＨ２－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｐ－ＣＨ２ＣＯ－であり、および、ｐは１から４までの整数である。
いくつかの実施形態では、（Ｖ）は、－（ＣＨ２）ａ－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｂ－、－（ＣＨ２）ａ－、－（ＣＨ２）ａ－Ｏ－（ＣＨ２）ｂ－、－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＨＲ１）－、－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＨＲ１）－、－（ＣＲ２Ｒ３）ａ－、または－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＲ１ ３）＋－（ＣＨ２）ｂ－であり、各ａは独立して２から４の間の整数であり、Ｒ１は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクリル、または任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨＡｃ、またはＣ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－フェニルから選択される１－３個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、（Ｖ）は、－（ＣＲ２Ｒ３）－（ＣＨ２）ａ－または－（ＣＨ２）ａ－（ＣＲ２Ｒ３）－（ＣＨ２）ｂ－であり、各ａは独立して１－３であり、ｂは０－３であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨＡｃ、またはＣ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、（Ｖ）は、－（ＣＨ２）－ＣＨ（ＮＨ３）＋－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）－ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ３）＋－である。
１つの態様では、本開示の化合物は、ｆｘｎのＧＡＡに結合し、調節部分をｆｘｎの近傍に補充する。調節部分は、その遺伝子に近接しているため、ｆｘｎの発現を調節する可能性が高くなる。
式（Ｉ）－（ＶＩＩＩ）の化合物を含む上に開示された任意の化合物が単独で、部分的に、または完全に重水素化されている実施形態も提供される。水素に対する重水素交換を達成するための方法は、当該技術分野において知られている。
さらに複数の実施形態が提供され、このとき、いずれの実施形態も上記実施形態の１つ以上と組み合わされ得るが、ただし、組み合わせは相互に排他的ではないとする。
本明細書で使用されるように、２つの実施形態は、一方が他方とは異なるものであると定義される場合、「相互に排他的」である。例えば、２つの基が組み合わされてシクロアルキルを形成する実施形態は、１つの基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態と相互に排他的である。同様に、１つの基がＣＨ２である実施形態は、同じ基がＮＨである実施形態と相互に排他的である。
１つの態様では、本開示の化合物は、ｆｘｎのＧＡＡに結合し、調節部分をｆｘｎの近傍に補充する。調節部分は、その遺伝子に近接しているため、ｆｘｎの発現を調節する可能性が高くなる。
１つの態様では、本開示の化合物は、ＧＡＡリピート配列中の各塩基対への単一のポリアミドサブユニットの相互作用のために、ポリアミド配列を提供する。１つの態様では、本開示の化合物は、ＧＡＡへの化合物のヘアピン結合を可能にするために、ターン成分Ｖを提供し、この場合、各ヌクレオチド対はポリアミドの２つのサブユニットと相互作用する。
１つの態様では、本開示の化合物は、ｆｘｎへの非共有結合のためにポリアミド配列の１つを超えるコピーを提供し、この化合物中の個々のポリアミド配列は、上記に定義したように、スペーサーＷによって連結されている。スペーサーＷは、この化合物が必要に応じてその形状を調整し、さもなければ長いポリアミド配列の非共有結合に影響を与える幾何学的な歪みを緩和することを可能にする。
第１の末端ＤＮＡ結合部分
第１の末端は、遺伝子、特にＧＡＡ配列の副溝と相互作用して結合する。１つの態様では、本開示の化合物は、ＧＡＡリピート配列中の各塩基対への単一のポリアミドサブユニットの相互作用のために、ポリアミド配列を提供する。１つの態様では、本開示の化合物は、ＧＡＡへの化合物のヘアピン結合を可能にするために、ターン成分（例えば、脂肪族アミノ酸部分）を提供し、この場合、各ヌクレオチド対がポリアミドの２つのサブユニットと相互作用する。
１つの態様では、本開示の化合物は、ｆｘｎに関連するＧＡＡリピートの数が多いことから、対象のＤＮＡの他の場所のＧＡＡよりも、ｆｘｎのリピートＧＡＡに結合する可能性が高い。
１つの態様では、本開示の化合物は、ＧＡＡへの非共有結合のためにポリアミド配列の１つを超えるコピーを提供する。１つの態様では、本開示の化合物は、単一のポリアミド配列を含有する対応する化合物よりも大きい親和性でｆｘｎに結合する。
１つの態様では、本開示の化合物は、ＧＡＡへの非共有結合のためにポリアミド配列の１つを超えるコピーを提供し、この化合物中の個々のポリアミド配列は、上記に定義したように、スペーサーＷによって連結されている。スペーサーＷは、この化合物が必要に応じてその形状を調整し、さもなければ長いポリアミド配列の非共有結合に影響を与える幾何学的な歪みを緩和することを可能にする。
特定の実施形態では、ＤＮＡ認識または結合部分は、ＤＮＡの副溝で結合する。
特定の実施形態では、ＤＮＡ認識または結合部分は、モノマーのポリマー配列を含み、ポリマー中の各モノマーは、特定のＤＮＡ塩基対に選択的に結合する。
特定の実施形態では、ＤＮＡ認識または結合部分は、ポリアミド部分を含む。
特定の実施形態では、ＤＮＡ認識または結合部分は、ヘテロ芳香族モノマーを含むポリアミド部分を含み、各ヘテロ芳香族モノマーは特定のヌクレオチドに非共有結合し、各ヘテロ芳香族モノマーはアミド結合を介してその隣接物または複数の隣接物に結合している。
特定の実施形態では、ＤＮＡ認識部分は、少なくとも１０００個のペンタヌクレオチドリピートを含む配列に結合する。特定の実施形態では、ＤＮＡ認識部位は、少なくとも５００個のトリヌクレオチドリピートを含む配列に結合する。特定の実施形態では、ＤＮＡ認識部位は、少なくとも２００個のトリヌクレオチドリピートを含む配列に結合する。特定の実施形態では、ＤＮＡ認識部位は、少なくとも１００個のトリヌクレオチドリピートを含む配列に結合する。特定の実施形態では、ＤＮＡ認識部位は、少なくとも５０個のトリヌクレオチドリピートを含む配列に結合する。特定の実施形態では、ＤＮＡ認識部位は、少なくとも２０個のトリヌクレオチドリピートを含む配列に結合する。
特定の実施形態では、化合物は、細胞透過性リガンド部分を含む。
特定の実施形態では、細胞透過性リガンド部分は、ポリペプチドである。
特定の実施形態では、細胞透過性リガンド部分は、３０個未満のアミノ酸残基を含有するポリペプチドである。
特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１から配列番号３７のうちのいずれか１つから選択される。
選択されるポリアミドの形態は、標的遺伝子に基づいて変化し得る。第１の末端は、線状ポリアミド、ヘアピンポリアミド、Ｈ－ピンポリアミド、オーバーラップポリアミド、スリップポリアミド、環状ポリアミド、タンデムポリアミド、および拡張ポリアミドからなる群から選択されるポリアミドを含むことができる。いくつかの実施形態では、第１の末端は、線状ポリアミドを含む。いくつかの実施形態では、第１の末端は、ヘアピンポリアミドを含む。
ポリアミドと標的遺伝子との間の結合親和性は、ポリアミドの組成に基づいて調整することができる。いくつかの実施形態では、ポリアミドは、約６００ｎＭ、約５００ｎＭ、約４００ｎＭ、約３００ｎＭ、約２５０ｎＭ、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１００ｎＭ、または約５０ｎＭ未満の親和性でＤＮＡを結合することができる。いくつかの実施形態では、ポリアミドは、約３００ｎＭ未満の親和性でＤＮＡを結合することができる。いくつかの実施形態では、ポリアミドは、約５００ｎＭ未満の親和性でＤＮＡを結合することができる。いくつかの実施形態では、ポリアミドは、約３００ｎＭ未満の親和性でＤＮＡを結合することができる。いくつかの実施形態では、ポリアミドは、約２００ｎＭ未満の親和性でＤＮＡを結合することができる。いくつかの実施形態では、ポリアミドは、約１００ｎＭ未満の親和性でＤＮＡを結合することができる。いくつかの実施形態では、ポリアミドは、約５０ｎＭ未満の親和性でＤＮＡを結合することができる。いくつかの実施形態では、ポリアミドは、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１００ｎＭ、約５０ｎＭ、約１０ｎＭ、または約１ｎＭよりも大きな親和性でＤＮＡを結合することができる。いくつかの実施形態では、ポリアミドは、約１～６００ｎＭ、１０～５００ｎＭ、２０～５００ｎＭ、５０～４００ｎＭ、または１００～３００ｎＭの範囲の親和性でＤＮＡを結合することができる。
ポリアミドと標的ＤＮＡとの間の結合親和性は、定量的フットプリント滴定実験を使用して決定することができる。この実験は、標的配列に対するポリアミドの解離定数Ｋｄを、２４℃または３７℃のいずれかにおいて測定すること、および、標準的なポリアミドアッセイ溶液条件または近似的な細胞内溶液条件のいずれかを用いることを含む。
第２の末端上のリガンドと調節タンパク質との間の結合親和性は、特定のタンパク質に適したアッセイを使用して決定することができる。この実験は、タンパク質に対するリガンドの解離定数Ｋｄを測定すること、および、標準的なタンパク質アッセイ溶液条件または近似的な細胞内溶液条件のいずれかを使用することを含む。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、－ＮＨ－Ｑ－Ｃ（Ｏ）－を含み、Ｑは、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン基、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクレン基、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン基、または任意選択で置換されたアルキレン基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン基または任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン基である。いくつかの実施形態では、５－１０員のヘテロアリーレン基は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ”、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、（Ｃ１－６アルコキシ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－７カルボシクリル、４－１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、（Ｃ３－７カルボシクリル）Ｃ１－６アルキル、（４－１０員のヘテロシクリル）Ｃ１－６アルキル、（Ｃ６－１０アリール）Ｃ１－６アルキル、（Ｃ６－１０アリール）Ｃ１－６アルコキシ、（５－１０員のヘテロアリール）Ｃ１－６アルキル、（Ｃ３－７カルボシクリル）－アミン、（４－１０員のヘテロシクリル）アミン、（Ｃ６－１０アリール）アミン、（５－１０員のヘテロアリール）アミン、アシル、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、－ＳＲ’、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される１－４個の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ１－１０アルコキシルである。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、－ＮＨ－Ｑ－Ｃ（Ｏ）－を含み、Ｑは、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン基、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクレン基、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン基、または任意選択で置換されたアルキレン基である。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、ヌクレオチドリピート配列ＧＡＡに対応するように選択される少なくとも３つの芳香族カルボキサミド部分と、グリシン、β－アラニン、γ－アミノ酪酸、２，４－ジアミノ酪酸、および５－アミノ吉草酸からなる群から選択される少なくとも１つの脂肪族アミノ酸残基とを含む。いくつかの実施形態では、第１の末端は、少なくとも１つのβ－アラニンサブユニットを含む。いくつかの実施形態では、第１の末端は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む少なくとも３つのヘテロ芳香族カルボキサミド部分と、グリシン、β－アラニン、γ－アミノ酪酸、２，４－ジアミノ酪酸、および５－アミノ吉草酸からなる群から選択される少なくとも１つの脂肪族アミノ酸残基とを含む。
いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香族カルボキサミド部分は、単環式または二環式部分である。
いくつかの実施形態では、モノマー要素は、任意選択で置換されたピロールカルボキサミドモノマー、任意選択で置換されたイミダゾールカルボキサミドモノマー、任意選択で置換されたＣ－Ｃ結合ヘテロ単環式／ヘテロ二環式部分、およびβ－アラニンからなる群から独立して選択される。第１の末端は、任意選択で置換されたピロールカルボキサミドモノマー、任意選択で置換されたイミダゾールカルボキサミドモノマー、およびβ－アラニンモノマーからなる群から選択される１つ以上のカルボキサミド部分を含んでいる。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、式（Ａ－１）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を含み：
－Ｌ１ａ－［Ａ－Ｍ］ｐ－Ｅ１
（Ａ－１）
式中、
［Ａ－Ｍ］はそれぞれｐ回現れ、ｐは１～１０の範囲の整数であり、
Ｌ１ａは単結合、Ｃ１－６アルキレン、－ＮＲａ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲａＣ（Ｏ）－、－ＮＲａ－Ｃ１－６アルキレン、－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキレンであり、
Ａはそれぞれ、単結合、Ｃ１－１０アルキレン、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン基、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクレン、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン基、－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＲａ－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＣＯＮＲａ－，－ＣＯＮＲａＣ１－４アルキレン－、－ＮＲａＣＯ－Ｃ１－４アルキレン－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ＝Ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－、（ＣＨ２）０－４－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）０－４、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ１－６アルキレン、および
Figure 2023516886000039
 、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－、－ＮＨ－Ｎ＝Ｎ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、少なくとも１つのＡは－ＣＯＮＨ－であり、
Ｍはそれぞれ、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン基、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクレン基、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン基、または任意選択で置換されたアルキレンであり、
Ｅ１はＨまたは－ＡＥ－Ｇであり、
ＡＥは存在しないか、－ＮＨＣＯ－であり、
Ｇは、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクリル、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ０－４アルキレン－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ、－ＣＮ、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＲａＲｂ）、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（＝Ｎ＋Ｈ２）（ＮＲａＲｂ）Ｃ１－５アルキレン－ＮＲａＲｂ、Ｃ０－４アルキレン－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒａ、および任意選択で置換されたアミンからなる群から選択され、ならびに、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクリル、および任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、式（Ａ－２）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有するポリアミドを含み、
Figure 2023516886000040
 式中、
ｍ１は１－４であり、
ｎ１は０－２であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１Ｄであり、
Ｗ１は、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ１Ｅ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆ、または（ＡＡ）１－１０であり、
Ｗ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆ、または（ＡＡ）１－１０であり、ここで、
ＡＡはアミノ酸残基であり、
Ｒ１ＤとＲ１Ｅはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ならびに、
Ｒ１Ｆは、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０ヘテロアルキル、ＰＥＧ１－２０、または（ＡＡ）１－１０である。
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆ、または（ＡＡ）１－１０である。いくつかの実施形態では、Ｗ２は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、（ＡＡ）１－１０である。いくつかの実施形態では、ＡＡは、β－アラニン、リジン、およびアルギニンから選択されるアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、ＡＡは、自然発生アミノ酸または非自然発生アミノ酸である。いくつかの実施形態では、ＡＡは、自然発生アミノ酸である。いくつかの実施形態では、ＡＡは、β－アラニン（ベータアラニン）、リジン、またはアルギニンである。いくつかの実施形態では、ＡＡは、少なくとも１つのβ－アラニンである。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、式（Ａ－３）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有するポリアミドを含む。
Figure 2023516886000041
いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立して、ＮＲ１Ｄであり、Ｒ１ＤはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立してＮＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、式（Ａ－４）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有するポリアミドを含む。
Figure 2023516886000042
いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ３はそれぞれＮであり、ならびに、Ｙ２およびＹ４はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２およびＹ４はそれぞれ独立してＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ２およびＹ４はそれぞれ独立してＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ４はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮであり、Ｙ４はＣＨである。
いくつかの実施形態では、ｍ１は、２、または３であり、および、ｎ１は０または１である。
いくつかの実施形態では、ｍ１は２である。いくつかの実施形態では、ｍ１は１である。
いくつかの実施形態では、ｎ１は０である。いくつかの実施形態では、ｎ１は１である。
いくつかの実施形態では、Ｗ１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｗ１は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆであり、ここでＲ１Ｅは水素であり、および、Ｒ１Ｆは水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルまたはＰＥＧ１－２０である。
いくつかの実施形態では、Ｗ１は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆであり、ここで、Ｒ１Ｅは水素であり、
および、Ｒ１Ｆは（ＡＡ）１－１０である。いくつかの実施形態では、ＡＡは、１－４、１－３、または１－２個のアミノ酸を含むアミノ酸鎖である。
いくつかの実施形態では、Ｗ１は（ＡＡ）１－１０である。いくつかの実施形態では、Ｗ１はアミノ酸鎖である。いくつかの実施形態では、ＡＡは、β－アラニン、リジン、およびアルギニンから選択されるアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡは自然発生または非自然発生アミノ酸である。いくつかの実施形態では、ＡＡは自然発生アミノ酸である。いくつかの実施形態では、ＡＡはβ－アラニン、リジン、またはアルギニンである。いくつかの実施形態では、ＡＡはβ－アラニンである。いくつかの実施形態では、ＡＡはアルギニンである。いくつかの実施形態では、ＡＡはリジンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ鎖長は、１－１０、１－９、１－８、１－７、１－６、１－５、１－４、１－３、または１－２個のアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、Ｗ１は水素である。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、式（Ａ－６）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有するポリアミドを含む。
Figure 2023516886000043
 式中、
Ａ１はそれぞれ、－ＮＨ－または－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ｍはそれぞれ、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン基、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクレン基、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン基、または任意選択で置換されたアルキレンであり、
ｍは１から１０までの整数であり、および、
ｎは１から６までの間の整数である。
いくつかの実施形態では、式（Ａ－６）の［Ａ１－Ｍ１］におけるＭ１はそれぞれ、Ｃ６－１０アリーレン基、４－１０員のヘテロシクレン、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン基、またはＣ１－６アルキレンであり、各々は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ”、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、（Ｃ１－６アルコキシ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－７カルボシクリル、４－１０員のヘテロシクリル４－１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、－（Ｃ３－７カルボシクリル）Ｃ１－６アルキル、（４－１０員のヘテロシクリル４－１０員のヘテロシクリル）Ｃ１－６アルキル、（Ｃ６－１０アリール）Ｃ１－６アルキル、（Ｃ６－１０アリール）Ｃ１－６アルコキシ、（５－１０員のヘテロアリール）Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ３－７カルボシクリル）－アミン、（４－１０員のヘテロシクリル）アミン、（Ｃ６－１０アリール）アミン、（５－１０員のヘテロアリール）アミン、アシル、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、－ＳＲ’、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される１－３個の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、－Ｃ１－１０アルコキシルである。いくつかの実施形態では、式（Ａ－６）の［Ａ１－Ｒ１］における各Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５－１０員のヘテロアリーレン、またはＣ１－６アルキレンであり、該ヘテロアリーレンまたはＣ１－６アルキレンは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ”、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－７カルボシクリル、４－１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５－１０員のヘテロアリール、－ＳＲ’、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される１－３個の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、－Ｃ１－１０アルコキシルである。いくつかの実施形態では、式（Ａ－６）の［Ａ１－Ｒ１］における各Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５－１０員のヘテロアリーレンであり、および、ヘテロアリーレンは、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、およびＣ１－６アルコキシルから選択される１－３個の置換基で任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、式（Ａ－７）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
Figure 2023516886000044
 式中、
Ｅは、複素環基または直鎖脂肪族基から選択される部分を含む末端サブユニットであり、これはその１つの隣接物に化学的に結合しており、
各ｍ１単位中のＸ１、Ｙ１、およびＺ１は独立して、ＣＲ４、Ｎ、またはＮＲ５から選択され、
各ｍ３単位中のＸ２、Ｙ２、およびＺ２は独立して、ＣＲ４、Ｎ、またはＮＲ５から選択され、
各ｍ５単位中のＸ３、Ｙ３、およびＺ３は独立して、ＣＲ４、Ｎ、またはＮＲ５から選択され、
各ｍ７単位中のＸ４、Ｙ４、およびＺ４は独立して、ＣＲ４、Ｎ、またはＮＲ５から選択され、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシルであり、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルアミンであり、
ｍ１、ｍ３、ｍ５、およびｍ７はそれぞれ独立して、０－５の整数であり、
ｍ２、ｍ４、およびｍ６はそれぞれ独立して、０から３の間の整数であり、ならびに、
ｍ１＋ｍ２＋ｍ３＋ｍ４＋ｍ５＋ｍ６＋ｍ７は、３から１５の間である。
いくつかの実施形態では、ｍ１は３であり、第１の単位中のＸ１、Ｙ１、およびＺ１はそれぞれ、ＣＨ、Ｎ（ＣＨ３）、およびＣＨであり、第２の単位中のＸ１、Ｙ１、およびＺ１はそれぞれＣＨ、Ｎ（ＣＨ３）、およびＮであり、ならびに、第３の単位中のＸ１、Ｙ１、およびＺ１はそれぞれＣＨ、Ｎ（ＣＨ３）、およびＮである。いくつかの実施形態では、ｍ３は１であり、第１の単位中のＸ２、Ｙ２、およびＺ２はそれぞれ、ＣＨ、Ｎ（ＣＨ３）、およびＣＨである。いくつかの実施形態では、ｍ５は２であり、第１の単位中のＸ３、Ｙ３、およびＺ３はそれぞれ、ＣＨ、Ｎ（ＣＨ３）、およびＮであり、ならびに、第２の単位中のＸ３、Ｙ３、およびＺ３はそれぞれ、ＣＨ、Ｎ（ＣＨ３）、およびＮである。いくつかの実施形態では、ｍ７は２であり、第１の単位中のＸ４、Ｙ４、およびＺ４はそれぞれ、ＣＨ、Ｎ（ＣＨ３）、およびＣＨであり、第２の単位中のＸ４、Ｙ４、およびＺ４はそれぞれ、ＣＨ、Ｎ（ＣＨ３）、およびＣＨである。いくつかの実施形態では、ｍ２、ｍ４、およびｍ６はそれぞれ独立して０または１である。いくつかの実施形態では、各ｍ１単位中のＸ１、Ｙ１、およびＺ１はそれぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、またはＮ（ＣＨ３）から選択される。いくつかの実施形態では、各ｍ３単位中のＸ２、Ｙ２、およびＺ２はそれぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、またはＮ（ＣＨ３）から選択される。いくつかの実施形態では、各ｍ５単位中のＸ３、Ｙ３、およびＺ３はそれぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、またはＮ（ＣＨ３）から選択される。いくつかの実施形態では、各ｍ７単位中のＸ４、Ｙ４、およびＺ４はそれぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、またはＮ（ＣＨ３）から選択される。いくつかの実施形態では、各ｍ１単位中の各Ｚ１は独立して、ＣＲ４またはＮＲ５から選択される。いくつかの実施形態では、各ｍ３単位中の各Ｚ２は独立して、ＣＲ４またはＮＲ５から選択される。いくつかの実施形態では、各ｍ５単位中の各Ｚ３は独立して、ＣＲ４またはＮＲ５から選択される。いくつかの実施形態では、各ｍ７単位中の各Ｚ４は独立して、ＣＲ４またはＮＲ５から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨ、ＣＨ３、またはＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨまたはＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式（Ａ－７）について、ｍ２、ｍ４、およびｍ６の合計は１から６の間である。いくつかの実施形態では、式（Ａ－７）について、ｍ２、ｍ４、およびｍ６の合計は２から６の間である。いくつかの実施形態では、式（Ａ－７）について、ｍ１、ｍ３、ｍ５、およびｍ７の合計は２から１０の間である。いくつかの実施形態では、ｍ１、ｍ３、ｍ５、およびｍ７の合計は３から８の間である。いくつかの実施形態では、式（Ａ－７）について、（ｍ１＋ｍ２＋ｍ３＋ｍ４＋ｍ５＋ｍ６＋ｍ７）は、３から１２の間である。いくつかの実施形態では、（ｍ１＋ｍ２＋ｍ３＋ｍ４＋ｍ５＋ｍ６＋ｍ７）は、４から１０の間である。
いくつかの実施形態では、式（Ａ－１）～（Ａ－７）について、第１の末端は、少なくとも１つのβ－アラニン部分を含む。いくつかの実施形態では、式（Ａ－１）～（Ａ－７）について、第１の末端は、少なくとも２つのβ－アラニン部分を含む。いくつかの実施形態では、式（Ａ－１）～（Ａ－７）について、第１の末端は、少なくとも３つまたは４つのβ－アラニン部分を含む。
ＤＮＡ認識または結合部分は、以下からなる群から選択される１つ以上のサブユニットを含むことができる：
Figure 2023516886000045
 －ＮＨ－ベンゾピラジニレン－ＣＯ－、－ＮＨ－フェニレン－ＣＯ－、－ＮＨ－ピリジニレン－ＣＯ－、－ＮＨ－ピペリジニレン－ＣＯ－、－ＮＨ－ピリミジニレン－ＣＯ－、－ＮＨ－アントラセンニレン－ＣＯ－、－ＮＨ－キノリレン－ＣＯ－、および、
Figure 2023516886000046
 ここで、ＺはＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｐｙは
Figure 2023516886000047
 であり、Ｉｍは
Figure 2023516886000048
 であり、Ｈｐは
Figure 2023516886000049
 であり、Ｔｈは
Figure 2023516886000050
 であり、Ｐｚは
Figure 2023516886000051
 であり、Ｎｔは
Figure 2023516886000052
 であり、Ｔｎは
Figure 2023516886000053
 であり、Ｎｈは
Figure 2023516886000054
 であり、ｉＮｔは
Figure 2023516886000055
 であり、ｉＩｍは
Figure 2023516886000056
 であり、ＨｐＢｉは
Figure 2023516886000057
 であり、ＩｍＢｉは
Figure 2023516886000058
 であり、ＰｙＢｉは
Figure 2023516886000059
 であり、Ｄｐは
Figure 2023516886000060
 であり、－ＮＨ－ベンゾピラジニレン－ＣＯ－は
Figure 2023516886000061
 であり、－ＮＨ－フェニレン－ＣＯ－は
Figure 2023516886000062
 であり、－ＮＨ－ピリジニレン－ＣＯ－は
Figure 2023516886000063
 であり、－ＮＨ－ピペリジニレン－ＣＯ－は
Figure 2023516886000064
 であり、－ＮＨ－ピラジニレン－ＣＯ－は
Figure 2023516886000065
 であり、－ＮＨ－アントラセンニレン－ＣＯ－は
Figure 2023516886000066
 であり、および－ＮＨ－キノリニレン－ＣＯ－は
Figure 2023516886000067
 である。
いくつかの実施形態では、第１の末端は、任意選択で置換されたＮ－メチルピロール、任意選択で置換されたＮ－メチルイミダゾール、およびβ－アラニン（β）からなる群から選択される１つ以上のサブユニットを含んでいる。
本明細書に記載される分子における第１の末端は、ＧＡＡの複数のリピートを有する配列に対して高い結合親和性を有し、他のヌクレオチドリピートまたはヌクレオチド配列よりも優先的に標的ヌクレオチドリピートに結合する。いくつかの実施形態では、第１の末端は、ＧＡＡの複数のリピートを有する配列に対して、ＣＧＧのリピートを有する配列よりも高い結合親和性を有する。いくつかの実施形態では、第１の末端は、ＧＡＡの複数のリピートを有する配列に対して、ＣＣＧのリピートを有する配列よりも高い結合親和性を有する。いくつかの実施形態では、第１の末端は、ＧＡＡの複数のリピートを有する配列に対して、ＣＣＴＧのリピートを有する配列よりも高い結合親和性を有する。いくつかの実施形態では、第１の末端は、ＧＡＡの複数のリピートを有する配列に対して、ＴＧＧＡＡのリピートを有する配列よりも高い結合親和性を有する。いくつかの実施形態では、第１の末端は、ＧＡＡの複数のリピートを有する配列に対して、ＧＧＧＧＣＣのリピートを有する配列よりも高い結合親和性を有する。いくつかの実施形態では、第１の末端は、ＧＡＡの複数のリピートを有する配列に対して、ＣＡＧのリピートを有する配列よりも高い結合親和性を有する。いくつかの実施形態では、第１の末端は、ＧＡＡの複数のリピートを有する配列に対して、ＣＴＧのリピートを有する配列よりも高い結合親和性を有する。
第１の末端と標的ヌクレオチドリピートとの間の優先的結合により、本明細書に記載される転写調節分子は、ＧＡＡの複数のリピートを有する領域の周りに局在化するようになる。いくつかの実施形態では、第１の末端または本明細書に記載される分子の局所的濃度は、ＣＧＧのリピートを有する配列の近くよりも、ＧＡＡの複数のリピートを有する配列の近くでより高くなる。いくつかの実施形態では、第１の末端または本明細書に記載される分子の局所的濃度は、ＣＣＧのリピートを有する配列の近くよりも、ＧＡＡの複数のリピートを有する配列の近くでより高くなる。いくつかの実施形態では、第１の末端または本明細書に記載される分子の局所的濃度は、ＣＣＴＧのリピートを有する配列の近くよりも、ＧＡＡの複数のリピートを有する配列の近くでより高くなる。いくつかの実施形態では、第１の末端または本明細書に記載される分子の局所的濃度は、ＴＧＧＡＡのリピートを有する配列の近くよりも、ＧＡＡの複数のリピートを有する配列の近くでより高くなる。いくつかの実施形態では、第１の末端または本明細書に記載される分子の局所的濃度は、ＧＧＧＧＣＣのリピートを有する配列の近くよりも、ＧＡＡの複数のリピートを有する配列の近くでより高くなる。いくつかの実施形態では、第１の末端または本明細書に記載される分子の局所的濃度は、ＣＴＧのリピートを有する配列の近くよりも、ＧＡＡの複数のリピートを有する配列の近くでより高くなる。いくつかの実施形態では、第１の末端または本明細書に記載される分子の局所的濃度は、ＣＡＧのリピートを有する配列の近くよりも、ＧＡＡの複数のリピートを有する配列の近くでより高くなる。
第１の末端は、ＧＡＡの複数のリピートを有する配列に局在化し、他のヌクレオチドリピートよりも優先的に標的ヌクレオチドリピートに結合する。いくつかの実施形態では、配列は、ＧＡＡの少なくとも２、３、４、５、８、１０、１２、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２００、３００、４００、または５００個のリピートを有する。特定の実施形態では、配列は、ＧＡＡの少なくとも１０００個のヌクレオチドリピートを含む。特定の実施形態では、配列は、ＧＡＡの少なくとも５００個のヌクレオチドリピートを含む。特定の実施形態では、配列は、ＧＡＡの少なくとも２００個のヌクレオチドリピートを含む。特定の実施形態では、配列は、ＧＡＡの少なくとも１００個のヌクレオチドリピートを含む。特定の実施形態では、配列は、ＧＡＡの少なくとも５０個のヌクレオチドリピートを含む。特定の実施形態では、配列は、ＧＡＡの少なくとも２０個のヌクレオチドリピートを含む。
１つの態様では、本開示の化合物は、対象のＤＮＡの他の場所のＧＡＡよりもｆｘｎのリピートＧＡＡに結合することができる。
あらかじめ選択されたサブユニットの組み合わせで構成されるポリアミドは、副溝のＤＮＡに選択的に結合することができる。そのヘアピン構造では、ポリアミド環が各ＤＮＡ塩基に対して特異的に詰め込まれた状態で、２つの芳香族アミノ酸の逆平行の隣り合わせの対はＤＮＡ配列に結合する。Ｎ－メチルピロール（Ｐｙ）は、Ｇを除くＴ、Ａ、およびＣの塩基に有利であり、Ｎ－メチルイミダゾール（Ｉｍ）はＧ－リーダーであり、および、３－ヒドロキシル－Ｎ－メチルピロール（Ｈｐ）は、チミン塩基に特異的である。ヌクレオチド塩基対は、以下の表１Ａおよび表１Ｂに示す対形成の原理を用いて、アミノ酸サブユニットの異なる対形成を使用して認識することができる。例えば、Ｉｍ／Ｐｙの対形成は対称性によりＧ・Ｃを読み取り、Ｐｙ／Ｉｍの対形成はＣ・Ｇを読み取り、Ｈｐ／Ｐｙの対形成はＴ・ＡをＡ・Ｔ、Ｇ・Ｃ、およびＣ・Ｇと区別することができ、Ｐｙ／Ｐｙ対形成はＡ・ＴをＴ・Ａ、Ｇ・Ｃ、およびＣ・Ｇから非特異的に識別する。
いくつかの実施形態では、第１の末端はヌクレオチドＧに対応するＩｍ；ヌクレオチドＡに対応するピリジンまたはβ；ヌクレオチドＡに対応するピリジンを含み、ＩｍはＮ－アルキルイミダゾールであり、ピリジンはＮ－アルキルピロールであり、βはβ－アラニンである。いくつかの実施形態では、第１の末端は、ヌクレオチド対Ｇ／Ｃに対応するようにＩｍ／Ｐｙを、ヌクレオチド対Ａ／Ｔに対応するようにＰｙ／βまたはＰｙ／Ｐｙを含み、ＩｍはＮ－アルキルイミダゾール（例えば、Ｎ－メチルイミダゾール）、ＰｙはＮ－アルキルピロール（例えば、Ｎ－メチルピロール）、およびβはβ－アラニンである。
Figure 2023516886000068
Figure 2023516886000069
Figure 2023516886000070
Figure 2023516886000071
Figure 2023516886000072
ポリアミドのモノマーサブユニットは、表１Ａおよび表１Ｂに示される対形成の原理に基づいて一緒につなぎ合わせることができる。ポリアミドのモノマーサブユニットは、表１Ｃおよび表１Ｄに示される対形成の原理に基づいて一緒につなぎ合わせることができる。
表１Ｃは、特異的なヌクレオチドに結合することができるモノマーサブユニットの例を示す。第１の末端は、一緒につなぎ合わされた複数のモノマーサブユニットを有する記載されたポリアミドを含むことができ、１つのモノマーサブユニットは各列から選択される。例えば、ポリアミドは、ＧＡＡに結合するＩｍ－β－Ｐｙを含むことができ、Ｉｍは第１のＧ列から、βはＡ列から、およびＰｙは第２のＡ列から選択される。ポリアミドはＧＡＡのサブユニットに結合する任意の組み合わせであり得、１つのサブユニットは表１Ｃの各列から選択され、ここで、サブユニットは、ＧＡＡの順序に従ってまとめてつなぎ合わされる。
加えて、ポリアミドは、５つのサブユニットの部分的または複数のセット、例えば、３つのサブユニットの１．５、２、２．５、３、３．５、または４個のセットを含むこともできる。ポリアミドは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、および１６個のモノマーサブユニットを含むことができる。複数のセットは、Ｗによって連結することができる。５個のサブユニットまたは１０個のサブユニットに加えて、ポリアミドは、５個のサブユニットの複数のセットを連結することができる１～４個の追加のサブユニットも含むことができる。
ポリアミドは、ＧＡＡの２、３、４、または５個のヌクレオチドに結合するモノマーサブユニットを含むことができる。例えば、ポリアミドは、ＧＡ、ＡＡ、ＧＡＡ、ＡＡＧ、ＡＧＡ、ＧＡＡＧ、ＡＡＧＡ、ＧＡＡＧＡ、またはＧＡＡＧＡＡに結合することができる。ポリアミドは、ＧＡＡリピートの３、４、５、６、７、８、９、または１０個のヌクレオチドに結合するモノマーサブユニットを含むことができる。ヌクレオチドはＷによって連結可能である。
モノマーサブユニットは、末端ユニットとして配置される際、末端にアミン基、カルボニル基、またはカルボン酸基を有していない。末端のアミン基またはカルボン酸基は、水素により置き換えられている。例えば、Ｐｙは、末端ユニットとして使用される際、
Figure 2023516886000073
 （例えば、
Figure 2023516886000074
 ）の構造を有すると理解され、Ｉｍは、末端ユニットとして配置される際、
Figure 2023516886000075
 （例えば、
Figure 2023516886000076
 ）の構造を有すると理解される。加えて、ＰｙまたはＩｍが末端ユニットとして使用される際、ＰｙおよびＩｍはそれぞれＰｙＴ
Figure 2023516886000077
 （例えば、
Figure 2023516886000078
 ）およびＩｍＴ
Figure 2023516886000079
 （例えば、
Figure 2023516886000080
 ）に置き換えることができる。
線状ポリアミドは、限定されないが、β－Ｐｙ－Ｉｍ、Ｉｍ－Ｐｙ－β－Ｉｍ－Ｐｙ－β－Ｉｍ－Ｐｙ、Ｉｍ－Ｐｙ－β－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－β、Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－β－Ｉｍ－β、およびこれらの任意の組み合わせを有することができる。
Figure 2023516886000081
ＤＮＡ結合部分は、表１Ｂに示す対形成の原理に基づいて一緒につなぎ合わされるサブユニットを有するヘアピンポリアミドを含むこともできる。表１Ｄは、ヌクレオチド対に選択的に結合するモノマーサブユニット対のいくつかの例を示す。ヘアピンポリアミドは、２ｎ個のモノマーサブユニット（ｎは２～８の範囲の整数）を含むことができ、ポリアミドは、２ｎ個のモノマーサブユニットの中心にＷを含むこともできる。Ｗは、－（ＣＨ２）ａ－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｂ－、－（ＣＨ２）ａ－、－（ＣＨ２）ａ－Ｏ－（ＣＨ２）ｂ－、－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＨＲ１）－、－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＨＲ１）－、－（ＣＲ２Ｒ３）ａ－、または－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＲ１ ３）＋－（ＣＨ２）ｂ－であり得、各ａは独立して２から４の間の整数であり、Ｒ１は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクリル、または任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨＡｃ、またはＣ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－（ＣＨ２）－ＣＨ（ＮＨ３）＋－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）－ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ３）＋－である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－フェニルから選択される１－３個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－（ＣＲ２Ｒ３）－（ＣＨ２）ａ－または－（ＣＨ２）ａ－（ＣＲ２Ｒ３）－（ＣＨ２）ｂ－であり、各ａは独立して１－３であり、ｂは０－３であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨＡｃ、またはＣ１－４アルキルである。ＷはｇＡＢなどの表４に示される脂肪族アミノ酸残基であり得る。
標的遺伝子はＧＡＡの複数のリピートを含むことができるため、サブユニットは、１つ以上のＧＡＡリピート（例えば、ＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡ）において少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のヌクレオチドに結合するようにつなぎ合わせることができる。例えば、ポリアミドは、ＧＡ、ＡＡ、ＧＡＡ、ＡＡＧ、ＡＧＡ、ＧＡＡＧ、ＡＡＧＡ、ＧＡＡＧＡ、またはＧＡＡＧＡＡなどのＧＡＡの部分的なコピー、完全なコピー、または複数のリピートに結合することによって、ＧＡＡリピートに結合することができる。例えば、ポリアミドは、二本鎖ＤＮＡ上のＧＡＡおよびその相補的ヌクレオチドに結合するＩｍ－Ｐｙ－β－Ｗ－Ｐｙ－β－Ｐｙを含み得、この場合、Ｉｍ／Ｐｙ対はＧ・Ｃに結合し、Ｐｙ／β対はＡ・Ｔに結合し、β／Ｐｙ対はＧ・Ａに結合する。別の例では、二本鎖ＤＮＡ上のＧＡＡＧおよびその相補的ヌクレオチドに結合するＩｍ－Ｐｙ－β－Ｉｍ－Ｗ－β－Ｐｙ－β－Ｐｙで、Ｉｍ／Ｐｙ対はＧ・Ｃに結合し、Ｐｙ／β対はＡ・Ｔに結合し、β／Ｐｙ対はＧ・Ａに結合し、およびＩｍ／β対はＧ・Ｃに結合する。Ｗは、表４に示すように、ｇＡＢなどの脂肪族アミノ酸残基または他の適切なスペーサーであり得る。別の例では、Ｉｍ－Ｐｙ－β－Ｉｍ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｐｙは二本鎖ＤＮＡ上の相補的ヌクレオチド（ＡＣＧ）の一部と結合し、この場合、ＩｍはＧに結合し、ＰｙはＡに結合し、／ＰｙはＡ・Ｔに結合し、Ｉｍ／ＩｍがＧ・Ｃに結合する。
ポリアミドのいくつかのさらなる例は、限定されないが、Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－ｇＡＢ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｉｍ－Ｐｙ；Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－ｇＡＢ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｉｍ－ＰｙＴ；Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－ｇＡＢ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｉｍ－β；Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－ｇＡＢ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｉｍ－β－Ｇ；Ｉｍ－β－β－Ｐｙ－Ｉｍ－ｇＡＢ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｉｍ－β；Ｉｍ－β－Ｐｙ－Ｉｍ－ｇＡＢ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｉｍ－β－Ｇ；Ｉｍ－β－Ｐｙ－Ｉｍ－ｇＡＢ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｉｍ－Ｐｙ；Ｉｍ－β－Ｐｙ－Ｉｍ－ｇＡＢ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｉｍ－ＰｙＴ；Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－β－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｉｍ；Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－β－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｉｍ－ＩｍＴ；Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｉｍ；Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｐｙ－Ｉｍ－ＩｍＴ；Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－β－ｇＡＢ－Ｉｍ－β－Ｉｍ－Ｉｍ；Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－β－ｇＡＢ－Ｉｍ－β－Ｉｍ－ＩｍＴ；Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－β－Ｉｍ－Ｉｍ；Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－β－Ｉｍ－ＩｍＴ；Ｉｍ－β－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｉｍ－Ｐｙ；Ｉｍ－β－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｉｍ－ＰｙＴ；Ｉｍ－β－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｉｍ－β；Ｉｍ－β－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｉｍ－β－Ｇ；Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｉｍ－β；Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｉｍ－β－Ｇ；Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｉｍ－Ｐｙ；Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｉｍ－ＰｙＴ；Ｉｍ－ｐ－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｉｍ－Ｐｙ；および、Ｉｍ－β－Ｐｙ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｉｍ－ＰｙＴを含み、ここで、Ｇは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、または－Ｃ（Ｏ）－ＲＢであってもよく、および、ＲＢは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６アルキニル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘアピンポリアミドは、Ｉｍ－Ｐｙ－β－Ｉｍ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｐｙ；Ｉｍ－Ｐｙ－β－Ｉｍ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｐｙ－β－Ｉｍ；Ｐｙ－β－Ｉｍ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｐｙ－β－Ｉｍ；または、β－Ｉｍ－ｇＡＢ－Ｉｍ－Ｐｙ－β－Ｉｍの構造を有する。
Figure 2023516886000082
２個の逆平行のポリアミド鎖によるヌクレオチドリピートまたはＤＮＡ配列の認識は、ＤＮＡヘリックスの５’から３’の方向に対して通常ＮからＣに配向された副溝における隣り合わせの芳香族アミノ酸対のコードに依存する。ポリアミドヌクレオチド結合の親和性と特異性の向上は、逆平行鎖を共有結合させることによって実現される。「ヘアピンモチーフ」は、２本鎖のＮ末端とＣ末端をＷ（例えば、γ－アミノ酪酸ユニット（γ－ターン））と接続して、折り畳まれた直鎖を形成する。「Ｈ－ピンモチーフ」は、短いフレキシブルなブリッジによって、中央または中央付近の環／環対で逆平行な鎖を接続する。
ＤＮＡ結合部分は、表１Ａおよび／または表１Ｂに示す対形成の原理に基づいて一緒につなぎ合わされるサブユニットを有するＨ－ピンポリアミドを含むこともできる。表１Ｃは、ヌクレオチドに選択的に結合するモノマーサブユニットのいくつかの例を示し、表１Ｄは、ヌクレオチド対に選択的に結合するモノマーサブユニット対のいくつかの例を示している。ｈ－ピンポリアミドは２個の鎖を含むことができ、各鎖は多数のモノマーサブユニットを有することができ（各鎖は２～８個のモノマーサブユニットを含むことができる）、ポリアミドは各鎖の中央または中央付近に２個の鎖を接続するブリッジＬ１も含んでいる。各鎖上のモノマーサブユニットの少なくとも１つまたは２つは、Ｇ・ＣまたはＣ・Ｇ、Ａ・ＴまたはＴ・Ａ対のいずれかの結合を好むように表１Ｄの対形成の原理に従って他方の鎖上の対応するモノマーサブユニットと対になり、これらのモノマーサブユニット対はしばしば、中心、中心領域の近く、２個の鎖を接続するブリッジにまたはその近くに配置される。いくつかの実施態様では、Ｈ－ピンポリアミドは、２本鎖ＤＮＡ上のヌクレオチド対に結合するために、表１Ｂおよび１Ｄの対形成の原理に基づいて、全てのモノマーサブユニットを、逆平行鎖上の対応するモノマーサブユニットと対にすることができる。いくつかの実施態様では、Ｈ－ピンポリアミドは、２本鎖ＤＮＡ上のヌクレオチド対に結合するために、表１Ｂおよび１Ｄの結合原理に基づいて、モノマーサブユニットの一部（２、３、４、５、または６）を、逆平行鎖上の対応するモノマーサブユニットと対にすることができ、モノマーサブユニットの残りは、表１Ａおよび１Ｃの結合原理に基づいてヌクレオチドと結合するが、逆平行鎖上のモノマーサブユニットと対とならない。ｈ－ピンポリアミドは、ヌクレオチドに結合するが、逆平行鎖上のモノマーサブユニットと対にならない１つ以上のオーバーハングモノマーサブユニットを有することができる。
ｈ－ピン構造に由来する別のポリアミド構造は、ブリッジを介して末端の２つの逆平行鎖を接続するためにあり、ブリッジによって接続される２つのモノマーサブユニットのみが、表１Ｂ／１Ｄの結合原理に基づいてヌクレオチド対Ｇ・ＣまたはＣ・Ｇに結合する対を形成するが、鎖上の残りのモノマーサブユニットはオーバーハングを形成し、表１Ａおよび／または１Ｃの結合原理に基づいてヌクレオチドに結合し、他の鎖上のモノマーサブユニットとは対を形成しない。
ブリッジは、
Figure 2023516886000083
 Ｃ１－１０アルキレン、－ＮＨ－Ｃ０－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ０－６アルキレン、および、
Figure 2023516886000084
 －（ＣＨ２）ａ－ＮＲ１－（ＣＨ２）ｂ－、－（ＣＨ２）ａ－、－（ＣＨ２）ａ－Ｏ－（ＣＨ２）ｂ－、－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＨＲ１）－、－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＨＲ１）－、－（ＣＲ２Ｒ３）ａ－、または－（ＣＨ２）ａ－ＣＨ（ＮＲ１ ３）＋－（ＣＨ２）ｂ－、から選択される二価または三価の基であり得、ここで、ｍは０～１０の範囲の整数であり、ｎは０～１０の範囲の整数であり、各ａは独立して、２から４までの間の整数であり、Ｒ１は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクリル、または任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨＡｃ、またはＣ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－（ＣＨ２）－ＣＨ（ＮＨ３）＋－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）－ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ３）＋－である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－フェニルから選択される１－３個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－（ＣＲ２Ｒ３）－（ＣＨ２）ａ－または－（ＣＨ２）ａ－（ＣＲ２Ｒ３）－（ＣＨ２）ｂ－であり、各ａは独立して１－３であり、ｂは０－３であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨＡｃ、またはＣ１－４アルキルである。Ｌ１はＣ２－９アルキレンまたは（ＰＥＧ）２－８であり得る。
ポリアミドのいくつかのさらなる例は、限定されないが、Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ（中央－位置２または３で結合）～Ｐｙ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｐｙ、Ｉｍ－Ｐｙ－Ｐｙ－Ｉｍ（中央－位置３のｐｙとＰｙで結合）～Ｉｍ－Ｐｙ－β－Ｐｙ－Ｐｙ、Ｉｍ－Ｐｙ－β－Ｉｍ（太字の位置に結合）Ｉｍ－Ｐｙ；Ｉｍ－Ｐｙ－β－Ｉｍ（中央、位置２または３で結合）Ｉｍ－Ｐｙ－ｂ－Ｉｍ；Ｐｙ－β－Ｉｍ（太字の中央位置で結合）Ｉｍ－Ｐｙ－β－Ｉｍ；または、β－Ｉｍ（太字の位置で結合）Ｉｍ－Ｐｙ－β－Ｉｍを含む。
第２の末端－調節性結合部分
特定の実施形態では、調節分子は、ヌクレオソームリモデリング因子（ＮＵＲＦ）、ブロモドメインＰＨＤフィンガー転写因子（ＢＰＴＦ）、テン－イレブン転位酵素（ｔｅｎ－ｅｌｅｖｅｎ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｅｎｚｙｍｅ）（ＴＥＴ）、メチルシトシンジオキシゲナーゼ（ＴＥＴ１）、ＤＮＡデメチラーゼ、ヘリカーゼ、アセチルトランスフェラーゼ、およびヒストンデアセチラーゼ（「ＨＤＡＣ」）から選択される。
調節タンパク質と第２の末端との間の結合親和性は、分子の組成またはタンパク質の種類に基づいて調整することができる。いくつかの実施形態では、第２の末端は、約６００ｎＭ、約５００ｎＭ、約４００ｎＭ、約３００ｎＭ、約２５０ｎＭ、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１００ｎＭ、または約５０ｎＭ未満の親和性で調節分子を結合する。いくつかの実施形態では、第２の末端は、約３００ｎＭ未満の親和性で調節分子を結合する。いくつかの実施形態では、第２の末端は、約２００ｎＭ未満の親和性で調節分子を結合する。いくつかの実施形態では、ポリアミドは、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１００ｎＭ、約５０ｎＭ、約１０ｎＭ、または約１ｎＭよりも大きな親和性でＤＮＡを結合することができる。いくつかの実施形態では、ポリアミドは、約１～６００ｎＭ、１０～５００ｎＭ、２０～５００ｎＭ、５０～４００ｎＭ、１００－３００ｎＭ、または５０～２００ｎＭの範囲の親和性でＤＮＡを結合することができる。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、１つ以上の任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換されたＣ４－１０炭素環、任意選択で置換された４－１０員の複素環、または任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリールを含む。
いくつかの実施形態では、タンパク結合部分は、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）、Ｐ３００、Ｏ－結合型β－Ｎ－アセチルグルコサミン－トランスフェラーゼ－（ＯＧＴ－）、Ｐ３００－ＣＢＰ関連因子－（ＰＣＡＦ－）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、クロモドメイン、サイクリン独立キナーゼ９－（ＣＤＫ９－）、ヌクレオソームリモデリング因子－（ＮＵＲＦ－）、ブロモドメイン－ＰＨＤ－フィンガー転写因子－（ＢＰＴＦ－）、テン－イレブン転位酵素－（ＴＥＴ－）、メチルシトシン－ジオキシゲナーゼ－（ＴＥＴ１－）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、宿主細胞因子－１（ＨＣＦ１－）、オクタマー結合転写因子－（ＯＣＴ１－）、Ｐ－ＴＥＦｂ－、サイクリン－Ｔ１－、ＰＲＣ２－、ＤＮＡ－デメチラーゼ、ヘリカーゼ、アセチルトランスフェラーゼ、ヒストン－デアセチラーゼ、メチル化ヒストンリジンタンパク質からなる群から選択される調節分子に結合する。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、Ｏ－結合型β－Ｎ－アセチルグルコサミン－トランスフェラーゼ（ＯＧＴ）、またはＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）に結合する部分を含む。いくつかの実施形態では、タンパク質結合部分は、Ｏ－結合型β－Ｎ－アセチルグルコサミン－トランスフェラーゼ（ＯＧＴ）、またはＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）に結合する化合物の残基である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、ＪＱ１、ｉＢＥＴ７６２、ＯＴＸ０１５、ＲＶＸ２０８、またはＡＵ１を含む。いくつかの実施形態では、第２の末端は、ＪＱ１を含む。いくつかの実施形態では、第２の末端は、ブロモドメインタンパク質に結合する部分を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、１つ以上の任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換されたＣ４－１０炭素環、任意選択で置換された４－１０員の複素環、または任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリールを含む。いくつかの実施形態では、第２の末端は、ジアジン環またはジアゼピン環を含み、ジアジン環またはジアゼピン環は、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択される１つ以上のヘテロ原子を含むＣ６－１０アリールまたは５－１０員のヘテロアリール環と縮合している。いくつかの実施形態では、第２の末端は、少なくとも２つの窒素原子を有する少なくとも１つの５－１０員のヘテロアリール基を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、任意選択で置換された二環式または三環式の構造を含む。いくつかの実施形態では、任意選択で置換された二環式または三環式の構造は、チオフェン環と縮合したジアゼピン環を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、任意選択で置換された二環式構造を含み、二環式構造は、チオフェン環と縮合したジアゼピン環を含む。いくつかの実施形態では、第２の末端は、任意選択で置換されたジアジン、任意選択で置換されたジアゼピン、および任意選択で置換されたフェニルから選択される少なくとも１つの基を含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、任意選択で置換された三環式構造を含み、三環式構造は、チオフェンおよびトリアゾールと縮合したジアゼピン環である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、調節タンパク質に結合することができる部分を含み、上記部分は、調節タンパク質に結合することができる化合物からのものである。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、ＪＱ１、ＪＱ－１、ＯＴＸ０１５、ＲＶＸ２０８酸、またはＲＶＸ２０８ヒドロキシルを含む。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、ブロモドメインタンパク質に結合する部分を含む。特定の実施形態では、調節分子は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤＴから選択されるブロモドメイン含有タンパク質である。
特定の実施形態では、調節分子はＢＲＤ４である。特定の実施形態では、補充部分はＢＲＤ４アクチベーターである。特定の実施形態では、ＢＲＤ４アクチベーターは、ＪＱ－１、ＯＴＸ０１５、ＲＶＸ２０８酸、およびＲＶＸ２０８ヒドロキシルから選択される。
Figure 2023516886000085
特定の実施形態では、調節分子は、ヒストンの再構成を調節する。
特定の実施形態では、調節分子はヒストンのグリコシル化、リン酸化、アルキル化、またはアシル化を調節する。
特定の実施形態では、調節分子は転写因子である。
特定の実施形態では、調節分子はＲＮＡポリメラーゼである。
特定の実施形態では、調節分子はＲＮＡポリメラーゼの活性を調節する部分である。
特定の実施形態では、調節分子はＴＡＴＡ結合タンパク質と相互作用する。
特定の実施形態では、調節分子は転写因子ＩＩＤと相互作用する。
特定の実施形態では、Ｘは調節分子と結合するが、調節分子の活性を阻害しない。特定の実施形態では、Ｘは調節分子と結合し、調節分子の活性を阻害する。特定の実施形態では、Ｘは調節分子と結合し、調節分子の活性を増大させる。
特定の実施形態では、Ｘは調節分子の活性部位に結合する。特定の実施形態では、Ｘは調節分子の調節部位に結合する。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式７の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、
Figure 2023516886000086
 （式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され、Ｒ２はアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され、Ｒ５は水素であり、Ｗはそれぞれ独立して、ＣとＮから選択され、ここで、ＷがＮである場合、ｐは０または１であり、ＷがＣである場合、ｐは１であり、Ｗ－（Ｒ４）ｐについて、ＷがＣである場合、ｐは１であり、Ｒ４はＨであり、または、ＷがＮである場合、ｐは０であり、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３はアルコキシであり、Ｒ３が水素である場合、Ｒ１はアミノとアルコキシから選択され、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびハロゲンから選択され）、ならびに、
式９の構造を有するブロモドメイン結合部分、またはその薬学的に許容可能な塩
Figure 2023516886000087
 （式中、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、およびハロメチルから選択され、Ｒ９は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、および置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、Ｒ１２はハロゲン、アリール、置換されたアリール、アミノ、およびアミドから選択され、Ｘは１－６の整数である）
である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式７の構造を有する化合物を含み、
Figure 2023516886000088
 式中、
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され、
Ｒ２はアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され、
Ｒ５は水素であり、
Ｗはそれぞれ独立して、ＣとＮから選択され、ここで、ＷがＮである場合、ｐは０または１であり、ＷがＣである場合、ｐは１であり、Ｗ－（Ｒ４）ｐについて、ＷがＣである場合、ｐは１であり、Ｒ４はＨであり、または、ＷがＮである場合、ｐは０であり、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３はアルコキシであり、Ｒ３が水素である場合、Ｒ１はアミノとアルコキシから選択され、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式７の化合物、式９の構造を有するブロモドメイン結合部分、および式２０の構造を有するブロモドメイン結合部分であり：
Figure 2023516886000089
 式中、Ｒｂは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、または置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄはそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、またはハロメチルであり、Ｒｅはハロゲン、アリール、置換されたアリール、アミノ、またはアミド基であり、ｙは１－６の整数である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるブロモドメイン結合部分は、式８の構造またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
Figure 2023516886000090
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（９－Ａ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
Figure 2023516886000091
 式中、
環Ａは存在しないか、あるいは６員の単環式のアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙは－ＮＨ－または－Ｏ－であり、
Ｒ８は水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ１２は水素、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択され、
あるいは、Ｒ１２は－ＮＲＡＲＢであり、
ここで、ＲＡとＲＢはそれぞれ独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、またはＣ１－６ヘテロアルキルであり、
ｘ１は１－６の整数である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、６員の単環式のアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは６員の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジンまたはピリミジンである。
いくつかの実施形態では、環Ａは存在しない。
いくつかの実施形態では、Ｙは－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｙは－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立して、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立して、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立して、メチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立して、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はブロモ、クロロ、またはフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は－ＮＲＡＲＢであり、ここで、ＲＡとＲＢはそれぞれ独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｘ１は１－５、１－４、１－３、または１－２の整数である。いくつかの実施形態では、ｘ１は１である。いくつかの実施形態では、ｘ１は２である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（９－Ｂ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み：
Figure 2023516886000092
 式中、
Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、およびハロメチルから選択され、
Ｒ９は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、および置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、
Ｒ１２はハロゲン、アリール、置換されたアリール、アミノ、およびアミドから選択され、
Ｘは１－６の整数である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（９－Ｃ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
Figure 2023516886000093
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（１０－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
Figure 2023516886000094
 式中、
環Ｂは存在しないか、あるいは、５～６員の単環式のアリールまたはヘテロアリール、または、４～８員の複素環であり、
Ｙは－ＮＨ－または－Ｏ－であり、
Ｒ１３は水素、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ１６は水素、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択され、
あるいは、Ｒ１６は－ＮＲＡＲＢであり、ここで、
ＲＡとＲＢはそれぞれ独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、またはＣ１－６ヘテロアルキルであり、
ｘ２は１－６の整数である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、６員の単環式のアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは６員の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂはピリジンまたはピリミジンである。
いくつかの実施形態では、環Ｂは存在しない。
いくつかの実施形態では、Ｙは－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｙは－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、メチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６はブロモ、クロロ、またはフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は－ＮＲＡＲＢであり、ここで、ＲＡとＲＢはそれぞれ独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｘ２は１－５、１－４、１－３、または１－２の整数である。いくつかの実施形態では、ｘ２は１である。いくつかの実施形態では、ｘ２は２である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（１０－Ｂ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
Figure 2023516886000095
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（１０－Ｃ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
Figure 2023516886000096
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（１２－Ａ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
Figure 2023516886000097
 式中、
環Ｃは存在しないか、単環式の６員のアリールまたはヘテロアリール、あるいは６員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｘ１はＣＨまたはＮであり、
Ｌ２は－ＮＲＤ－または－ＣＲＤＨ－であり、
Ｒ２３はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、および、
Ｒ２４はハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル；任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、および、
ＲＤは水素またはＣ１－３アルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、６員の単環式のアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｃはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｃは６員の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｃはピリジンまたはピリミジンである。いくつかの実施形態では、環Ｃは６員の単環式のヘテロシクロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、環Ｃは
Figure 2023516886000098
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｃは存在しない。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮである。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は－ＮＲＤ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は－ＣＲＤＨである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２３はメチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３はプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３はシクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２４はアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４はブロモ、クロロ、またはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は－ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（１２－Ｂ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
Figure 2023516886000099
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（１２－Ｂ１）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
Figure 2023516886000100
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（１２－Ｃ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
Figure 2023516886000101
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（１２－Ｃ１）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
Figure 2023516886000102
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（１３－Ａ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
Figure 2023516886000103
 式中、環Ｄは存在しないか、あるいは任意選択で置換されたフェニル、任意選択で５または６員のヘテロアリール、または６員のヘテロシクロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、環Ｄはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｄは存在しない。
いくつかの実施形態では、環Ｄは
Figure 2023516886000104
 である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（１３－Ｂ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
Figure 2023516886000105
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（１４－Ａ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
Figure 2023516886000106
 式中、環Ｅは存在しないか、あるいは任意選択で置換されたフェニル、任意選択で５または６員のヘテロアリール、または６員のヘテロシクロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、環Ｅはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｅは存在しない。
いくつかの実施形態では、環Ｅは
Figure 2023516886000107
 である。
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（１４－Ｂ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
Figure 2023516886000108
いくつかの実施形態では、第２の末端は、式（１５－Ａ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
Figure 2023516886000109
いくつかの実施形態では、第２の末端は、
Figure 2023516886000110
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、タンパク質結合部分は、
Figure 2023516886000111
 またはその薬学的に許容可能な塩から選択される。
いくつかの実施形態では、タンパク質結合部分は、
Figure 2023516886000112
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
リンカー
オリゴマー骨格は、第１の末端と第２の末端を連結するリンカーを含み、調節分子を標的遺伝子に近接させて遺伝子発現を調節する。いくつかの実施形態では、「オリゴマー骨格」および「骨格」という用語は、第１の末端と第２の末端を接続するリンカーを示す。
リンカーの長さは、調節タンパク質の種類と、標的遺伝子の種類にも依存する。いくつかの実施形態では、リンカーは、約５０オングストローム未満の長さを有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、約１５～４０オングストロームの長さを有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、５～５０個の鎖原子を含んでいる。いくつかの実施形態では、リンカーは、約２０～３０オングストロームの長さを有する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、５個～５０個の間の鎖原子を含む。
いくつかの実施形態では、リンカーは、２個～５０個のスペーシング部分を有するマルチマーを含み、ここで、スペーシング部分は独立して、－（（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｘ－Ｏ）ｙ－、－（（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｘ－ＮＲ４ａ）ｙ－、－（（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｘ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｘ－Ｏ）ｙ－、任意選択で置換された－Ｃ１－１２アルキル、任意選択で置換されたＣ２－１０アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－１０アルキニル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ３－７シクロアルキレン、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクロアルキレン、アミノ酸残基、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ－、－ＮＲ４ａＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ４ａ－、－ＮＲ４ａＳＯ２－、および－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－、ならびにこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、
ｘはそれぞれ独立して２－４であり、
ｙはそれぞれ独立して１－１０であり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、任意選択で置換されたアルキルアミド、スルホニル、任意選択で置換されたチオアルコキシ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキル、および任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択され、ならびに、
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、水素または任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、リンカーは－（（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｘ－Ｏ）ｙ－を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは－（（ＣＨ２）２－Ｏ）ｙ－を含む。いくつかの実施形態では、リンカーはＰＥＧを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは１～２０のＰＥＧ単位を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８のＰＥＧ単位を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは６のＰＥＧ単位を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは７のＰＥＧ単位を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは８のＰＥＧ単位を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは１０のＰＥＧ単位を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは１５のＰＥＧ単位を含む。
いくつかの実施形態では、オリゴマー骨格は、－（Ｔ１－Ｖ１）ａ－（Ｔ２－Ｖ２）ｂ－（Ｔ３－Ｖ３）ｃ－（Ｔ４－Ｖ４）ｄ－（Ｔ５－Ｖ５）ｅ－を含み、
ここで、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅはそれぞれ独立して、０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの合計は１～５であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、およびＴ５はそれぞれ独立して、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ１２）アルキレン、任意選択で置換されたアルケニレン、任意選択で置換されたアルキニレン、（ＥＡ）ｗ、（ＥＤＡ）ｍ、（ＰＥＧ）ｎ、（修飾されたＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ２ａＯＨ）ｈ－、任意選択で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、任意選択で置換されたＣ３－７シクロアルキレン、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクロアルキレン、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、炭水化物、β－ラクタム、およびエステルから選択され、
ｗは１～２０の整数であり、
ｍは１～２０の整数であり、
ｎは１～３０の整数であり、
ｐは１～２０の整数であり、
ｈは１～１２の整数であり、
ＥＡは以下の構造を有し、
Figure 2023516886000113
 ＥＤＡは以下の構造を有し、
Figure 2023516886000114
 ここで、ｑはそれぞれ独立して１～６の整数であり、ｘはそれぞれ独立して１～４の整数であり、および、ｒはそれぞれ独立して０または１であり、
（ＰＥＧ）ｎは－（ＣＲ２ａＲ２ｂ－ＣＲ２ａＲ２ｂ－Ｏ）ｎ－ＣＲ２ａＲ２ｂ－の構造を有し、－（修飾されたＰＥＧ）ｎは、（ＰＥＧ）ｎ中の少なくとも１つの－（ＣＲ２ａＲ２ｂ－ＣＲ２ａＲ２ｂ－Ｏ）－を、－（ＣＨ２－ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａ－ＣＨ２－Ｏ）－または－（ＣＲ２ａＲ２ｂ－ＣＲ２ａＲ２ｂ－Ｓ）－に取り替える構造を有し、
ＡＡはアミノ酸残基であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、およびＶ５はそれぞれ独立して、単結合、ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、－ＣＯＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＣＯ－、－ＣＯＮＲ１ａＣ１－４アルキル－、－ＮＲ１ａＣＯ－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳＯ２－、および、－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－からなる群から選択され、
Ｒ１ａはそれぞれ独立して、水素またはおよび任意選択で置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換されたアルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および、置換されたヘテロシクリルから選択される。
いくつかの実施形態では、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅはそれぞれ独立して、０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの合計は１である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅはそれぞれ独立して、０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの合計は２である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅはそれぞれ独立して、０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの合計は３である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅはそれぞれ独立して、０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの合計は４である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅはそれぞれ独立して、０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの合計は５である。
いくつかの実施形態では、ｎは３－９である。いくつかの実施形態では、ｎは４－８である。いくつかの実施形態では、ｎは５または６である。
いくつかの実施形態では、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４、ならびにＴ５はそれぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、置換された（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、（ＥＡ）ｗ、（ＥＤＡ）ｍ、（ＰＥＧ）ｎ、（修飾されたＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ２ａＯＨ）ｈ－、フェニル、置換されたフェニル、ピペリジン－４－アミノ（Ｐ４Ａ）、パラ－アミノ－ベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、メタ－アミノ－ベンジルオキシカルボニル（ＭＡＢＣ）、パラ－アミノ－ベンジルオキシ（ＰＡＢＯ）、メタ－アミノ－ベンジルオキシ（ＭＡＢＯ）、パラ－アミノベンジル、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、炭水化物、β－ラクタム、エステル、（ＡＡ）ｐ－ＭＡＢＣ－（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ－ＭＡＢＯ－（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ－ＰＡＢＯ－（ＡＡ）ｐ、および（ＡＡ）ｐ－ＰＡＢＣ－（ＡＡ）ｐから選択される。いくつかの実施形態では、ピペリジン－４－アミノ（Ｐ４Ａ）は
Figure 2023516886000115
 である。
いくつかの実施形態では、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、およびＴ５はそれぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、置換された（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、（ＥＡ）ｗ、（ＥＤＡ）ｍ、（ＰＥＧ）ｎ、（修飾されたＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ２ａＯＨ）ｈ－、任意選択で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、４－１０員のヘテロシクロアルケン、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレンから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＡは以下の構造を有し、
Figure 2023516886000116
 ＥＤＡは以下の構造を有する。
Figure 2023516886000117
いくつかの実施形態では、ｘは２－３であり、ｑはＥＡとＥＤＡについて１－３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａはＨまたはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｔ４またはＴ５は、任意選択で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレンである。
いくつかの実施形態では、Ｔ４またはＴ５は、フェニレンまたは置換されたフェニレンである。いくつかの実施形態では、Ｔ４またはＴ５は、フェニレン、あるいは－Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、またはアミンから選択される１－３個の置換基で置換されたフェニレンである。いくつかの実施形態では、Ｔ４またはＴ５は、５－１０員のヘテロアリーレンまたは置換されたヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｔ４またはＴ５は、４－１０員のヘテロシクシレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌｅｎｅ）または置換されたヘテロシクシレンである。いくつかの実施形態では、Ｔ４またはＴ５は、ヘテロアリーレン、あるいは、－Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、またはアミンから選択される１－３個の置換基で任意選択で置換されたヘテロアリーレンまたはヘテロシクシレンである。
いくつかの実施形態では、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、およびＴ５とＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、およびＶ５は、以下の表２から選択される。
Figure 2023516886000118
いくつかの実施形態では、リンカーは
Figure 2023516886000119
 またはこれらの任意の組み合わせを含み、ここで、ｒは１～１０の整数であり、好ましくは３～７であり、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ１ａである。いくつかの実施形態では、ＸはＯまたはＮＲ１ａである。いくつかの実施形態では、ＸはＯである。
いくつかの実施形態では、リンカーは
Figure 2023516886000120
 またはこれらの任意の組み合わせを含み、少なくとも１つの－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）は、－（（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｘ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｘ－Ｏ）－またはその任意の組み合わせと取り替えられ、Ｗ’は存在しないか、（ＣＨ２）１－５、－（ＣＨ２）１－５Ｏ、（ＣＨ２）１－５－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）１－５－Ｏ、（ＣＨ２）１－５－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）１－５、－（ＣＨ２）１－５ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）１－５－Ｏ、または－（ＣＨ２）１－５－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）１－５－であり、Ｅ３は、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン基、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクロアルキレン、あるいは任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレンであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、ｒは１～１０の整数であり、および、ｘは１～１５の整数である。いくつかの実施形態では、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、ＸはＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｅ３は、－Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、またはアミンから選択される１－３個の置換基で任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン基である。
いくつかの実施形態では、Ｅ３はフェニレンまたは置換されたフェニレンである。
いくつかの実施形態では、リンカーは
Figure 2023516886000121
 を含む。
いくつかの実施形態では、リンカーは－Ｘ（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－を含み、ここで、Ｘは－Ｏ－、－ＮＨ－、または－Ｓ－であり、ｍは０以上であり、ｎは少なくとも１である。
いくつかの実施形態では、リンカーは第２の末端の後に
Figure 2023516886000122
 を含み、ここで、Ｒｃは、単結合、－Ｎ（Ｒ１ａ）－、－Ｏ－、および－Ｓ－から選択され、Ｒｄは、－Ｎ（Ｒ１ａ）－、－Ｏ－、および－Ｓ－から選択され、ならびに、Ｒｅは独立して、水素および任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
Figure 2023516886000123
 、－Ｃ１－１２アルキル、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１ａ－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ－、および－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１ａ）ｙ－から選択される１つ以上の構造を含み、ここで、ｄおよびｙはそれぞれ独立して１－１０であり、Ｒ１ａはそれぞれ独立して水素またはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、ｄは４－８である。
いくつかの実施形態では、リンカーは
Figure 2023516886000124
 を含み、ｄはそれぞれ独立して３－７である。いくつかの実施形態では、ｄは４－６である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、－Ｎ（Ｒ１ａ）（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ１ｂ）（ＣＨ２）ｘＮ－を含み、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立して、水素または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、ｘはそれぞれ独立して、１－６の範囲の整数である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、－（ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ’）－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－Ａ２－、－（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－Ａ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ’）－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｘ－Ａ２－、－（ＣＨ２）ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｘ－Ａ２－、または－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－（ＣＨ２）ｘ－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ（ＣＨ２）ｘ－Ａ２－を含み、Ｒ’はメチルであり、Ｒ’’は水素であり、ｘおよびｙはそれぞれ独立して、１～１０の整数であり、ｑはそれぞれ独立して、２～１０の整数であり、Ａ２はそれぞれ独立して、単結合、任意選択で置換されたＣ１－１２アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ３－７シクロアルキレン、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン、および任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクロアルキレンから選択される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、－ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、－ＣＯＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＣＯ－、－ＣＯＮＲ１ａＣ１－４アルキル－、ＮＲ１ａＣＯ－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳＯ２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－、－（（ＣＨ２）ｘ－Ｏ）－、－（（ＣＨ２）ｙ－ＮＲ１ａ）－、任意選択で置換された－Ｃ１－１２アルキレン、任意選択で置換されたＣ２－１０アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－１０アルキニレン、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ３－７シクロアルキレン、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン、および任意選択で置換された４－１０員のへテロシクロアルキレンから選択される基で第１の末端と連結され、ここで、ｘおよびｙはそれぞれ独立して、１－４であり、Ｒ１ａはそれぞれ独立して、水素または任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、－ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、Ｃ１－１２アルキル、－ＣＯＮＲ１ａ－、および－ＮＲ１ａＣＯ－から選択される基で第１の末端に連結され、Ｒ１ａはそれぞれ独立して、水素または任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、あるいは任意選択で置換された－Ｃ１－１２アルキレン、任意選択で置換されたＣ２－１０アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－１０アルキニレン、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ３－７シクロアルキレン、任意選択で置換された、５－１０員のヘテロアリーレン、および任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、－ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、Ｃ１－１２アルキル、－ＣＯＮＲ１ａ－、および－ＮＲ１ａＣＯ－から選択される基で第１の末端に連結され、ここで、Ｒ１ａはそれぞれ独立して、水素または任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、－ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、－ＣＯＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＣＯ－、－ＣＯＮＲ１ａＣ１－４アルキル－、－ＮＲ１ａＣＯ－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ＳＯ２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－、－（（ＣＨ２）ｘ－Ｏ）－、－（（ＣＨ２）ｙ－ＮＲ１ａ）－、任意選択で置換された－Ｃ１－１２アルキレン、任意選択で置換されたＣ２－１０アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－１０アルキニレン、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ３－７シクロアルキレン、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン、および任意選択で置換された４－１０員のへテロシクロアルキレンから選択される基で第１の末端と連結され、ｘはそれぞれ独立して１－４であり、ｙはそれぞれ独立して１－４であり、Ｒ１ａはそれぞれ独立して、水素または任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、－ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、Ｃ１－１２アルキル、－ＣＯＮＲ１ａ－、および－ＮＲ１ａＣＯ－から選択される基で第１の末端に連結される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、－ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、－ＣＯＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＣＯ－、－ＣＯＮＲ１ａＣ１－４アルキル－、－ＮＲ１ａＣＯ－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ＳＯ２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－、－（（ＣＨ２）ｘ－Ｏ）－、－（（ＣＨ２）ｙ－ＮＲ１ａ）－、任意選択で置換された－Ｃ１－１２アルキレン、任意選択で置換されたＣ２－１０アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－１０アルキニレン、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ３－７シクロアルキレン、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン、および任意選択で置換された４－１０員のへテロシクロアルキレンから選択される基で第２の末端と連結され、ｘはそれぞれ独立して１－４であり、ｙはそれぞれ独立して１－４であり、Ｒ１ａはそれぞれ独立して、水素または任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、－ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、－ＣＯＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＣＯ－，－（（ＣＨ２）ｘ－Ｏ）－、－（（ＣＨ２）ｙ－ＮＲ１ａ）－、－Ｏ－、任意選択で置換された－Ｃ１－１２アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ３－７シクロアルキレン、任意選択で置換された、５－１０員のヘテロアリーレン、および任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクロアルキレンから選択される基で第２の末端と連結され、ここで、ｘはそれぞれ独立して１－４であり、ｙはそれぞれ独立して１－４であり、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素または任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、任意選択で置換された４－１０員ヘテロシクロアルキレンから選択される基で第２の末端と連結される。
細胞透過性リガンド
特定の実施形態では、化合物は、細胞透過性リガンド部分を含む。
特定の実施形態では、細胞透過性リガンド部分は、ポリペプチドである。
特定の実施形態では、細胞透過性リガンド部分は、３０個未満のアミノ酸残基を含有するポリペプチドである。
特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１から配列番号３７のうちのいずれか１つから選択される。
さらに複数の実施形態が提供され、このとき、いずれの実施形態も上記実施形態の１つ以上と組み合わされ得るが、ただし、組み合わせは相互に排他的ではないとする。
本明細書で使用されるように、２つの実施形態は、一方が他方とは異なるものであると定義される場合、「相互に排他的」である。例えば、２つの基が組み合わされてシクロアルキルを形成する実施形態は、１つの基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態と相互に排他的である。同様に、１つの基がＣＨ２である実施形態は、同じ基がＮＨである実施形態と相互に排他的である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される転写モジュレーター化合物の非限定的な例が表３に提示される。
Figure 2023516886000125
Figure 2023516886000126
Figure 2023516886000127
Figure 2023516886000128
Figure 2023516886000129
Figure 2023516886000130
Figure 2023516886000131
Figure 2023516886000132
Figure 2023516886000133
Figure 2023516886000134
Figure 2023516886000135
Figure 2023516886000136
Figure 2023516886000137
Figure 2023516886000138
Figure 2023516886000139
使用の方法
本開示はさらに、ｆｘｎを本明細書に記載の化合物と接触させる工程を含む、ｆｘｎの転写を調節する方法に関する。細胞表現型、細胞増殖、ｆｘｎの転写、ｆｘｎの転写からのｍＲＮＡの生成、ｆｘｎの翻訳、ｆｘｎによってコードされるタンパク質によって生成される生化学的出力の変化、またはｆｘｎによってコードされるタンパク質と自然結合パートナーとの非共有結合がモニタリングされてもよい。そのような方法は、疾患の治療の様式、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであってもよい。
本明細書では、ｆｘｎの転写によって媒介される疾患の処置の方法が提供され、上記方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む。
特定の実施形態では、疾患はフリードライヒ運動失調症である。
本明細書では、薬剤として使用するための本明細書で開示されるような化合物も提供される。
本明細書では、ｆｘｎの転写によって媒介される疾患の治療のための薬剤として使用するための本明細書に開示されているような化合物も提供される。
また、本明細書に開示されるような化合物の薬剤としての使用も提供される。
本明細書では、ｆｘｎの転写によって媒介される疾患の治療のための薬剤としての本明細書に開示されているような化合物の使用も提供される。
本明細書では、ｆｘｎの転写によって媒介される疾患の治療のための薬剤の製造において使用するための本明細書に開示されているような化合物も提供される。
本明細書では、ｆｘｎの転写によって媒介される疾患の治療のための本明細書に開示されているような化合物の使用も提供される。
本明細書では、ｆｘｎを本明細書に開示される化合物またはその塩と接触させる工程を含む、ｆｘｎの転写の調節方法も提供される。
本明細書では、患者において効果を達成する方法も開示されており、上記方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその塩を患者に投与する工程を含み、ここで、効果は、神経感覚の改善、視力の改善、バランスの改善、歩行の改善、グルコースに対する感度の低下、および炭水化物に対する感度の低下から選択される。
本開示の特定の化合物は、遺伝子型がＧＡＡの５以上のリピートを有する対象の処置に有効であってもよい。本開示の特定の化合物は、遺伝子型がＧＡＡの１０以上のリピートを有する対象の処置に有効であってもよい。本開示の特定の化合物は、遺伝子型がＧＡＡの２０以上のリピートを有する対象の処置に有効であってもよい。本開示の特定の化合物は、遺伝子型がＧＡＡの５０以上のリピートを有する対象の処置に有効であってもよい。本開示の特定の化合物は、遺伝子型がＧＡＡの１００以上のリピートを有する対象の処置に有効であってもよい。本開示の特定の化合物は、遺伝子型がＧＡＡの２００以上のリピートを有する対象の処置に有効であってもよい。本開示の特定の化合物は、遺伝子型がＧＡＡの５００以上のリピートを有する対象の処置に有効であってもよい。
さらに、治療有効量の本明細書に開示される化合物の投与を含む、対象のｆｘｎ媒介性の機能調節方法も提供されている。
さらに、薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物も提供されている。
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。
特定の実施形態では、医薬組成物は静脈内注射および／または注入のために製剤化される。
特定の実施形態では、経口医薬組成物は錠剤とカプセルから選択される。
特定の実施形態では、エクスビボの治療方法が提供されている。エクスビボ方法は典型的には、対象から摘出した細胞、臓器、および／または組織を含む。細胞、臓器、および／または組織は、例えば、適切な条件下で薬剤とともにインキュベートすることができる。接触させた細胞、臓器、および／または組織は、典型的には、ドナーに戻されるか、レシピエントに置かれるか、または将来の使用のために保存される。したがって、化合物は一般に、薬学的に許容可能な担体中にある。
特定の実施形態では、医薬組成物の投与は、処置の６時間以内にｆｘｎの発現を調節する。特定の実施形態では、医薬組成物の投与は、処置の２４時間以内にｆｘｎの発現を調節する。特定の実施形態では、医薬組成物の投与は、処置の７２時間以内にｆｘｎの発現を調節する。
特定の実施形態では、医薬組成物の投与は、ｆｘｎの発現の２倍の増加を引き起こす。特定の実施形態では、医薬組成物の投与は、ｆｘｎの発現の５倍の増加を引き起こす。特定の実施形態では、医薬組成物の投与は、ｆｘｎの発現の１０倍の増加を引き起こす。特定の実施形態では、医薬組成物の投与は、ｆｘｎの発現の２０倍の増加を引き起こす。
特定の実施形態では、医薬組成物の投与は、ｆｘｎの発現の２０％の減少を引き起こす。特定の実施形態では、医薬組成物の投与は、ｆｘｎの発現の５０％の減少を引き起こす。特定の実施形態では、医薬組成物の投与は、ｆｘｎの発現の８０％の減少を引き起こす。特定の実施形態では、医薬組成物の投与は、ｆｘｎの発現の９０％の減少を引き起こす。特定の実施形態では、医薬組成物の投与は、ｆｘｎの発現の９５％の減少を引き起こす。特定の実施形態では、医薬組成物の投与は、ｆｘｎの発現の９９％の減少を引き起こす。
特定の実施形態では、医薬組成物の投与により、ｆｘｎの発現は、健康な個体で観察された発現のレベルの２５％以内に収まる。特定の実施形態では、医薬組成物の投与により、ｆｘｎの発現は、健康な個体で観察された発現のレベルの５０％以内に収まる。特定の実施形態では、医薬組成物の投与により、ｆｘｎの発現は、健康な個体で観察された発現のレベルの７５％以内に収まる。特定の実施形態では、医薬組成物の投与により、ｆｘｎの発現は、健康な個体で観察された発現のレベルの９０％以内に収まる。
医薬組成物と投与
さらに、治療有効量の本明細書に開示される化合物の投与を含む、対象のｆｘｎ媒介性の機能の調節の方法も提供されている。
さらに、薬学的に許容可能な担体とともに本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物が提供されている。
特定の実施形態では、医薬組成物は経口投与のために製剤化される。
特定の実施形態では、医薬組成物は静脈内注射または注入のために製剤化される。
特定の実施形態では、経口医薬組成物は錠剤とカプセルから選択される。
特定の実施形態では、エクスビボの治療方法が提供される。エクスビボ方法は典型的には、対象から摘出された細胞、臓器、または組織を含む。細胞、臓器、または組織は、例えば、適切な条件下で薬剤とインキュベートすることができる。接触させた細胞、臓器、および／または組織は、典型的には、ドナーに戻されるか、レシピエントに置かれるか、または将来の使用のために保存される。したがって、化合物は一般に、薬学的に許容可能な担体中にある。
特定の実施形態では、化合物は約５ Ｍ未満の濃度で効果的である。特定の実施形態では、化合物は約１ Ｍ未満の濃度で効果的である。特定の実施形態では、化合物は約４００ｎＭ未満の濃度で効果的である。特定の実施形態では、化合物は約２００ｎＭ未満の濃度で効果的である。特定の実施形態では、化合物は約１００ｎＭ未満の濃度で有効である。特定の実施形態では、化合物は約５０ｎＭ未満の濃度で有効である。特定の実施形態では、化合物は約２０ｎＭ未満の濃度で有効である。特定の実施形態では、化合物は約１０ｎＭ未満の濃度で有効である。
略語および定義
本明細書で使用されるように、以下の用語は示される意味を有する。
特定のラジカルの命名規則は、文脈に応じてモノラジカルまたはジラジカルのいずれかを含むことができると理解される。例えば、置換基が分子の残りの部分に対する２つの結合を必要とする場合、その置換基はジ－ラジカルであると理解される。例えば、２つの結合点を必要とするアルキルとして特定される置換基は、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－などのジ－ラジカルを含む。他のラジカル命名規則は、ラジカルが「アルキレン」、「アルケニレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」などのジラジカルであることを明確に示している。
２つのＲ基が「それらが結合している原子と一体となって」環（例えば、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの環）を形成すると言われる場合、原子と２つのＲ基の集合単位が引用された環であることを意味している。環は、個々に捉えた場合の各Ｒ基の定義によっては特に限定されない。例えば、以下の下部構造が存在し、
Figure 2023516886000140
 Ｒ１およびＲ２が、水素およびアルキルからなる群から選択されるものとして定義されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素と一体となってヘテロシクリルを形成する場合、Ｒ１およびＲ２が水素またはアルキルから選択できるか、あるいは、その代わりに、その部分構造が以下の構造を有することを意味し、
Figure 2023516886000141
 ここで、環Ａは、描かれた窒素を含有するヘテロアリール環である。
同様に、２つの「隣接する」Ｒ基が「それらが結合している原子と一体となって」環を形成すると言われる場合、原子、介在する結合、および２つのＲ基の集合単位が引用された環であることを意味する。例えば、以下のような部分構造が存在し、
Figure 2023516886000142
 Ｒ１およびＲ２は、水素およびアルキルからなる群から選択されると定義されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となってアリールまたはカルボシリルを形成する場合、Ｒ１およびＲ２が水素またはアルキルから選択できることを意味し、あるいは、代替的に、部分構造は以下の構造を有し、
Figure 2023516886000143
 ここで、Ａは描かれた二重結合を含有するアリール環またはカルボシリルである。
置換基がジ－ラジカル（すなわち、分子の残りの部分に対する２つの結合点を有する）として描かれている場合、別段の定めのない限り、置換基は任意の方向の構成で結合され得ることができると理解される。したがって、例えば、－ＡＥ－または
Figure 2023516886000144
 として描かれた置換基は、Ａが分子の右端の結合点で結合する場合と同様に、Ａが分子の左端の結合点で結合するように配向している置換基を含む。
値の範囲が開示され、「ｎ１．．．からｎ２まで」または「ｎ１．．．とｎ２の間」という表記が用いられる際、別段の定めのない限り、ここで、ｎ１およびｎ２が数字である場合、この表記は数字自体およびそれらの間の範囲を含むことを意図している。この範囲は、終値の間の、および終値を含む整数であり、または連続的であり得る。一例として、「２～６個の炭素」の範囲は、炭素が整数の単位で生じることから、２、３、４、５、および６個の炭素を含むように意図される。一例として、「１～３μＭ（マイクロモル濃度）」の範囲を例えると、これは、１μＭ、３μＭ、およびその間のすべての数字から任意の数の有効数字（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）までを含むように意図される。
「約」という用語は、本明細書で使用されるように、この用語が修正する数値を修飾するように意図され、そのような値を許容誤差内の変数として示す。データの図または表で与えられた平均値に対する標準偏差などの、特定の許容誤差が詳述されないとき、「約」という用語は、詳述された値を包含するその範囲、およびその数字を四捨五入することによって含まれる範囲も同様に意味し、有効数字を考慮に入れることを理解されたい。
「ポリアミド」という用語は、アミド（すなわち、ＣＯＮＨ）結合によって化学的に結合された連結可能な単位のポリマーを指す。任意選択で、ポリアミドは、ポリアミドとコンジュゲートする化学プローブを含む。ポリアミドは、当該技術分野で知られている方法を用いて、カルボン酸（ＣＯＯＨ）とアミン（ＲＲ’ＮＨ）の段階的な縮合により合成され得る。代替的に、ポリアミドは、インビトロでの酵素反応を用いて、または微生物による発酵を採用することによって、形成されてもよい。
「連結可能な単位」という用語は、メチルイミダゾール、メチルピロール、および任意選択で窒素置換基を含む直鎖ならびに分岐鎖の脂肪族官能基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなど）と、その化学的誘導体とを指す。連結可能な単位の脂肪族官能基は、例えば、当該技術分野で周知の方法によりポリアミド合成の間にＢ－アラニンまたはジメチルアミノプロピルアミンの縮合によって提供され得る。
「リンカー」という用語は、少なくとも１０個の隣接する原子の鎖を指す。特定の実施形態では、リンカーは２０個以下の非水素原子を含有している。特定の実施形態では、リンカーは４０個以下の非水素原子を含有している。特定の実施形態では、リンカーは６０個以下の非水素原子を含有している。特定の実施形態では、リンカーは、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された原子を含有している。特定の実施形態では、すべての非水素原子は、リンカー中の２つの隣接する原子、またはリンカー中の１つの隣接する原子、およびリンカーの末端のいずれかに化学的に結合している。特定の実施形態では、リンカーは、それが結合している他の２つの基のうちの少なくとも１つとアミド結合を形成する。特定の実施形態では、リンカーは、それが結合している他の２つの基のうちの少なくとも１つとエステル結合またはエーテル結合を形成する。特定の実施形態では、リンカーは、それが結合している他の２つの基のうちの少なくとも１つとチオエステル結合またはチオエーテル結合を形成する。特定の実施形態では、リンカーは、それが結合している他の２つの基のうちの少なくとも１つと、直接的な炭素－炭素結合を形成する。特定の実施形態では、リンカーは、それが結合している他の２つの基の少なくとも１つと、アミン結合またはアミド結合を形成する。特定の実施形態では、リンカーは、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）－単位を含む。特定の実施形態では、リンカーは、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２）－単位を含む。特定の実施形態では、リンカーは、ＲＮ＝Ｃ１－４アルキルである－（ＣＨ２ＮＲＮＣＨ２）単位を含む。特定の実施形態では、リンカーは、アリーレン部分、シクロアルキレン部分、またはヘテロシクロアルキレン部分を含む。
「スペーサー」という用語は、少なくとも５個の隣接する原子の鎖を指す。特定の実施形態では、スペーサーは１０個以下の非水素原子を含む。特定の実施形態では、スペーサーは、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される原子を含む。特定の実施形態では、スペーサーは、それが結合している２つの他の基とアミド結合を形成する。特定の実施形態では、スペーサーは、－（ＣＨ２ＯＣＨ２）－単位を含む。特定の実施形態では、スペーサーは、ＲＮ＝Ｃ１－４アルキルである、－（ＣＨ２ＮＲＮＣＨ２）－単位を含む。特定の実施形態では、スペーサーは、生理的なｐＨで少なくとも１つの正電荷を含有する。
「ターン成分」という用語は、約４－１０個の隣接する原子の鎖を指す。特定の実施形態では、ターン成分は、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される原子を含む。特定の実施形態では、ターン成分は、それが結合している２つの他の基とアミド結合を形成する。特定の実施形態では、ターン成分は、生理的ｐＨで少なくとも１つの正電荷を含有する。
「核酸」および「ヌクレオチド」という用語は、当該該技術分野において周知のリボヌクレオチドおよびデオキシリボヌクレオチド、ならびにそのアナログを指す。
「オリゴヌクレオチド配列」という用語は、定義された配列および長さ（例えば、２、３、４、５、６、またはそれ以上のヌクレオチド）を有する複数の核酸を指す。「オリゴヌクレオチドリピート配列」は、オリゴヌクレオチド配列の連続的な拡張を指す。
当該技術分野で周知の「転写」という用語は、ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼによるＲＮＡ（すなわち、リボ核酸）の合成を指す。「転写を調節する」という用語は、当該技術分野で周知の方法、例えば、転写の産物であるｍＲＮＡのアッセイによって測定することができる転写レベルの変化を指す。特定の実施形態では、調節は、転写の増加である。他の実施形態では、調節は、転写の減少である。
「アシル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、またはカルボニルに結合する原子が炭素である場合の他の部分を指す。「アセチル」基は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合するアルキル基を指す。そのような基の例はメチルカルボニルとエチルカルボニルを含む。アシル基の例は、ホルミル、アルカノイル、およびアロイルを含む。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の二重結合を有し、かつ、２～２０個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルケニルは、２～６個の炭素原子を含む。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（－ＣＨ＝ＣＨ－），（－Ｃ：：Ｃ－）］などの、２つ以上の位置で結合した炭素炭素二重結合系を指す。適切なアルケニルラジカルの例は、エテニル、プロペニル、２－メチルプロペニル、１，４－ブタジエニルなどを含む。特に指定のない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、アルキルエーテルラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は、以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどを含む。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、１から２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルキルは、１～１０個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキルは、１～８個の炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書に定義されるように、任意選択で置換され得る。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソ－アミル、ヘキシル、オクチル、ノイルなどを含む。「アルキレン」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、メチレン（－ＣＨ２－）などの、２つ以上の位置で結合された直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素に由来する飽和した脂肪族基を指す。特に指定のない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、アミノ基を介して親分子部分に結合されるアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノアルキル化またはジアルキル化され得、例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－エチルメチルアミノなどの基を形成する。
本明細書で使用されるように、「アルキリデン」という用語は、単独でまたは組み合わせて、炭素－炭素二重結合の１つの炭素原子が、アルケニル基が結合している部分に属しているアルケニル基を指す。
本明細書で使用されるように、「アルキルチオ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキルという用語が上記で定義されたとおりであり、かつ、硫黄が一重または二重に酸化され得るアルキルチオエーテル（Ｒ－Ｓ－）ラジカルを指す。適切なアルキルチオエーテルラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の三重結合を有し、かつ、２～２０個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルキニルは、２～６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキニルは、２～４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（－Ｃ：：：Ｃ－，－Ｃ≡Ｃ－）などの２つの位置で結合した炭素炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例は、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン－１－イル、ブチン－２－イル、ペンチン－１－イル、３－メチルブチン－１－イル、ヘキシン－２－イルなどを含む。特に指定のない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
「アミド」および「カルバモイル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、カルボニル基を介して親分子部分に結合した、またはその逆の、以下に記載されるようなアミノ基を指す。「アミドＣ」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されるとおりであるか、または、指定された具体的に列挙される「Ｒ」基に定義されるとおりである。本明細書で使用されるように、「Ｎアミド」という用語は、単独でまたは組み合わせて、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されるとおりであるか、または指定された具体的に列挙された「Ｒ」基により定義されるとおりである。「アシルアミノ」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）である。
「アミド」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、それら自体のいずれかが任意選択で置換され得る。さらに、ＲおよびＲ’は組み合わされてヘテロシクロアルキルを形成することができ、それらのいずれかが任意選択で置換され得る。アミドは、カルボン酸とアミンとの直接縮合によって、または酸塩化物を使用することによって、形成され得る。加えて、ＤＣＣおよびＥＤＣＩなどのカルボジイミドベースの化合物を含むカップリング試薬が、当該技術分野で知られている。
「アミノ」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、－ＮＲＲ’を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、それら自体はいずれも任意選択で置換され得る。さらに、ＲおよびＲ’は組み合わされて、ヘテロシクロアルキルを形成し得、それらのいずれかが任意選択で置換され得る。
「アリル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、１、２、または３個の環を含む、炭素環式の芳香族系を意味し、このような多環式の環系は、一緒に融合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルなどの芳香族基を包含する。「アリーレン」という用語は、フェニレン、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、アルケニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
「アリールオキシ」または「アラルコキシ」は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、アルキニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、ベンゾイル、ナプトイル、フェニルアセチル、３－フェニルプロピオニル、（ヒドロシンナモイル）、４－フェニルブチリル、（２－ナフチル）アセチル、４－クロロヒドロシンナモイルなどの、アリール置換されたアルカンカルボン酸に由来するアシルラジカルを指す。
アリールオキシという用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、オキシを介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
「ベンゾ」および「ベンズ」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、ベンゼンに由来する二価ラジカルＣ６Ｈ４＝を指す。例は、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールを含む。
本明細書で使用されるように、「カルバメート」という用語は、単独でまたは組み合わせて、窒素末端または酸末端のいずれかから親分子部分に結合してもよく、本明細書に定義されるように任意選択で置換されてもよいカルバミン酸（－ＮＨＣＯＯ－）のエステルを指す。
本明細書で使用されるように、「Ｏ－カルバミル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、本明細書に定義されるとおりのＲおよびＲ’を有する－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
「Ｎ－カルバミル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、本明細書に定義されるとおりのＲおよびＲ’を有するＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’基を指す。
本明細書で使用されるように、「カルボニル」という用語は、単独ではホルミル［－Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせでは－Ｃ（Ｏ）－基である。
本明細書で使用されるように、「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、カルボン酸塩にあるような、－Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは対応する「カルボキシレート」アニオンを指す。「Ｏ－カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ－基を指し、ここで、Ｒは本明細書で定義されるとおりである。「Ｃ－カルボキシ」基は、－Ｃ（Ｏ） ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは本明細書で定義されるとおりである。
本明細書で使用されるように、「シアノ」という用語は、単独または組み合わせで、－ＣＮを指す。
「シクロアルキル」または代替的に「炭素環」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、飽和したまたは部分的に飽和した単環式、二環式、または三環式のアルキル基を指し、ここで、各環式部分は、３～１２個の炭素原子の環員を含み、任意選択で、本明細書に定義されるように任意選択で置換されるベンゾ縮合環系であり得る。特定の実施形態では、前記シクロアルキルは、５～７個の炭素原子を含む。このようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、アダマンチルなどを含む。本明細書で使用されるような「二環式の」および「三環式の」は、多環式の（多中心性の）飽和したまたは部分的に不飽和のタイプと同様に、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの、両方の縮合環系を含むように意図される。後者のタイプの異性体は、一般に、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンファー、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンによって例証される。
「エステル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、炭素原子で結合された２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
「エーテル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、炭素原子で結合された２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の水素がハロゲンに置き換えられる、上に定義されるような意味を有するアルキルラジカルを指す。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキルのラジカルが包含される。モノハロアルキルラジカルは、１つの例として、そのラジカルの中に、ヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロの原子を有し得る。ジハロおよびポリハロアルキルのラジカルは、２以上の同じハロ原子、または異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合したハロアルキル基を指す。例は、フルオロメチレン（－ＣＦＨ－）、ジフルオロメチレン（－ＣＦ２－）、クロロメチレン（－ＣＨＣｌ－）などを含む。
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、完全に飽和しているか、１～３度の不飽和を含有し、記載の数の炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子とからなる安定した直鎖または分岐鎖、あるいはそれらの組み合わせを指し、ここで、ＮおよびＳ原子は任意選択で酸化されてもよく、Ｎヘテロ原子は任意選択で４級化されてもよい。ヘテロ原子はヘテロアルキル基の任意の内部位置に置かれることもある。最大で２個までのヘテロ原子が連続的であり得、例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３などである。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、３～１５員の不飽和のヘテロ単環式の環、または縮合した単環式、二環式、または三環式の環系を指し、ここで、少なくとも１つの縮合環が芳香族であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された少なくとも１つの原子を含む。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１～４個のヘテロ原子を含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１～２個のヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、５～７個の原子を含む。前記用語はさらに縮合した多環式の基を包含し、ここで、、複素環式環はアリール環と縮合され、ヘテロアリール環は他のヘテロアリール環と縮合され、ヘテロアリール環はヘテロシクロアルキル環と縮合され、またはヘテロアリール環はシクロアルキル環と縮合される。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどを含む。典型的な三環式の複素環式基は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
「ヘテロシクロアルキル」および、交換可能に、「複素環」という用語はそれぞれ、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式、二環式、または三環式の複素環式基を指し、ここで、各前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１～４個のヘテロ原子を含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１～２個のヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環において３～８個の環員を含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環において３～７個の環員を含む。またさらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環において５～６個の環員を含む。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、三級窒素環員のＮ－オキシド、および炭素環式縮合環系ならびにベンゾ縮合環系を含むように意図され、さらに、両方の用語はさらに、複素環が、本明細書で定義されるように、アリール基に縮合されるか、またはさらなる複素環基に縮合される系も含む。複素環基の例は、テトラヒドロイソキノリン、アジリジニル、アゼチジニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒ－ドロピリジニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどを含む。特に禁じられていない限り、複素環基は任意選択で置換され得る。
「ヒドラジニル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、単結合、つまり、－Ｎ－Ｎ－によって連結される２－アミノ基を指す。
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、－ＯＨを指す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシ基を指す。
「イミノ」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、＝Ｎ－を指す。
「イミノヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ－Ｏ－を指す。
「主鎖において」という句は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物または分子に対する１つの基の結合点で始まる最長の近接または隣接する炭素原子の鎖を指す。
「イソシアネート」という用語は、－ＮＣＯ基を指す。
「イソチオシアネート」は、－ＮＣＳ基を指す。
「直鎖状原子」とは、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される原子の最長の直鎖を指す。
「低級」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、他に明確に定義されていない場合、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ６アルキル）を含むことを意味する。
「低級アリール」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、フェニルまたはナフチルを意味し、これらのいずれかは、提供されるように任意選択で置換されてもよい。
「低級ヘテロアリール」は、本明細書で用いられるように、単独でまたは組み合わせて、１）５または６個の環員を含み、そのうちの１～４個の前記員がＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であり得る、単環式のヘテロアリール、または、２）融合環のそれぞれが５または６個の環員を含み、それらの間にＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む、二環式のヘテロアリールのいずれかを意味する。
「低級シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、３～６個の環員を有する単環式のシクロアルキルを意味する（すなわち、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）。低級シクロアルキルは、不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、３～６個の環員を有し、そのうちの１～４個がＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であり得る、単環式のヘテロシクロアルキルを意味する（すなわち、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であってもよい。
「低級アミノ」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、－ＮＲＲ’を指し、ここで、ＲおよびＲ’は独立して水素および低級アルキルから選択され、そのいずれかが任意選択で置換されていてもよい。
「メルカプチル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、ＲＳ－基を指し、ここで、Ｒは本明細書で定義されるとおりである。
「ニトロ」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、－ＮＯ２を指す。
「オキシ」または「オキサ」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、－Ｏ－を指す。
「オキソ」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、＝Ｏを指す。
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子がすべてハロゲン原子によって置き換えられるアルコキシ基を指す。
「ペルハロアルキル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、水素原子がすべてハロゲン原子によって置き換えられるアルキル基を指す。
「スルホネート」、「スルホン酸」、および「スルホン」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、スルホン酸が塩形成に使用されるように－ＳＯ３Ｈ基およびそのアニオンを指す。
「スルファニル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、－Ｓ－を指す。
「スルフィニル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、－Ｓ（Ｏ）－を指す。
「スルホニル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、－Ｓ（Ｏ）２－を指す。
「Ｎ－スルホンアミド」という用語は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されるとおりである。
「Ｓ－スルホンアミド」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されるとおりである。
「チア」および「チオ」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、－Ｓ－基またはエーテルを指し、ここで、酸素は硫黄と置き換えられる。チオ基の酸化誘導体、すなわち、スルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
「チオール」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、－ＳＨ基を指す。
「チオカルボニル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独ではチオホルミル－Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせでは－Ｃ（Ｓ）－基である。
「Ｎ－チオカルバミル」という用語は、ＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’－基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されるとおりである。
「Ｏ－チオカルバミル」という用語は、－ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されるとおりである。
「チオシアネート」という用語は、－ＣＮＳ基を指す。
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語はＸ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ－基を指し、Ｘはハロゲンであり、Ｒは本明細書で定義されるとおりである。
「トリハロメタンスルホニル」という用語はＸ３ＣＳ（Ｏ）２－基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ３ＣＯ－基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
「三置換シリル」という用語は、本明細書で使用されるように、単独でまたは組み合わせて、その３つの自由原子価で置換されたシリコーン基を指し、基は置換アミノの定義の下で本明細書で列挙されるとおりである。例としては、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
本明細書における任意の定義は、複合体構造の基を記載するために、任意の他の定義と組み合わせて使用され得る。慣例によって、任意のこのような定義の後に続く要素は、親部分に結合する要素である。例えば、複合基のアルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合したアルキル基を表わし、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合したアルコキシ基を表わす。
基が「空（ｎｕｌｌ）」であると定義されるとき、このことは前記基が存在しないことを意味する。
「任意選択で置換された」という用語は、先行する基が、置換または非置換であり得ることを意味する。置換時、「任意選択で置換された」基の置換基は、限定されないが、単独でまたは組み合わせて、以下の基または特定の指定された一連の基：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級尿素から独立して選択される１つ以上の置換基を含み得る。構造的に可能であれば、２つの置換基は、一緒に連結されることで、０～３個のヘテロ原子からなる、縮合した５、６、または７員の炭素環式または複素環式の環を形成し、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。任意選択で置換された基は、非置換（例えば、－ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全な置換と一置換の中間のどこかのレベルで置換され得る（例えば、－ＣＨ２ＣＦ３）。置換基が置換に関して制限（ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）なしで列挙される場合、置換および非置換の形態の両方が包含される。置換基が「置換された」として限定されている場合、置換された形態が明確に意図される。さらに、特定の部分に対する異なる一連の任意選択の置換基は、必要とされると定義され得、これらの場合、任選択の置換は、しばしば「～で任意選択で置換された」という句の直後で定義される。
本明細書で使用する場合、置換基は、１つ以上の水素原子が他の原子または基と交換された非置換の親基から誘導されたものである。他に示されない限り、１つの基が「置換されている」とみなされる場合、その基が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリル（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択で置換される）、Ｃ３－Ｃ７－カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択で置換される）、３～１０員のヘテロシクリル（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択で置換される）、３～１０員のヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択で置換される）、アリール（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択で置換される）、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択で置換される）、５～１０員のヘテロアリール（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択で置換される）、５～１０員のへテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択で置換される）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル（すなわち、エーテル）、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル（例えば、－ＣＦ３）、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（例えば、－ＯＣＦ３）、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ニトロ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、アシル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、サルフィニル、スルホニル、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されることを意味する。基が「任意選択で置換されている」と記載されている場合、その基は上記の置換基で置換されることができる。
ＲまたはＲ’という用語は、それ自体で現れ、番号の指定がない場合、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、そのいずれもが任意選択で置換されてもよい。このようなＲおよびＲ’の基は、本明細書に定義されるように任意選択で置換されることを理解されたい。Ｒ基が数の指定を有していようとそうでなかろうと、ｎ＝（１、２、３、…ｎ）であるＲ、Ｒ’、およびＲｎを含む、すべてのＲ基、すべての置換基、およびすべての用語は、基からの選択に関して１回おきに独立していると理解されたい。式または包括的構造において、任意の変数、置換基、または用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が１回以上現れる場合、各出現のその定義は、１回おきの出現でその定義から独立している。当業者は、特定の基が、親分子に結合され得るか、または記載されるような、どちらかの端からの一続きの元素において位置を占め得ることをさらに認識するであろう。例えば、、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－などの非対称の基は、炭素または窒素のいずれかで親部分に結合され得る。
不斉中心は、本明細書に開示される化合物または分子中に存在する。これらの中心は、記号「Ｒ」または「Ｓ」で示され、キラル炭素原子のまわりの置換基の配置に依存する。本開示が、Ｄ－異性体およびｌ－異性体、およびそれらの混合物と同様に、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態を含む、すべての立体化学の異性体の形態を包含することを理解されたい。化合物または分子の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発物質から、またはエナンチオマー生成物の混合物の調製、その後のジアステレオマーの混合物への転換などの分離と、その後の分離または再結晶、クロマトグラフ技術、キラルクロマトグラフィーカラム上のエナンチオマーの直接分離、あるいは当該技術分野で知られている任意の他の適切な方法によって、合成的に調製され得る。特定の立体化学の出発化合物または分子は、市販であるか、または、当該技術分野で知られている技術によって作られ分解され得る。加えて、本明細書で開示される化合物または分子は、幾何異性体として存在し得る。本開示は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、合成（ｓｙｎ）、抗（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、およびツザメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体に加え、それらの適切な混合物を含む。加えて、化合物または分子は互変異性体として存在し得、すべての互変異性体は本開示によって提供される。加えて、本明細書に開示される化合物または分子は、非溶媒和の形態に加え、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和の形態で存在し得る。一般に、溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と等価であると考えられる。
「結合」という用語は、２つの原子の間、または結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの部分の間の共有結合を指す。結合は、特に指定のない限り、一重、二重、または三重であり得る。分子の図面における２つの原子の間の破線は、さらなる結合がその位置で存在し得ることもあれば、存在し得ないこともあることを示す。
「疾患」という用語は、本明細書で使用されるように、「障害」、「症候群」、および（内科疾患におけるような）「疾病」という用語と一般に同意語になるように意図され、および交換可能に使用され、それらすべては、正常な機能を害する、ヒトまたは動物の身体、またはその一部分の異常状態を表し、兆候および症状を見分けることによって典型的に明らかにされ、ヒトまたは動物の寿命が短くなる、または生活の質が落ちる原因となる。
「併用療法」という用語は、本開示に記載される治療上の疾病または障害を治療するための２つ以上の治療剤の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時に、例えば、一定の比率の有効成分を有する単一のカプセルで、または各有効成分について複数の別々のカプセルで、これらの治療剤を共投与することを包含する。さらに、このような投与は、各タイプの治療剤を順次に使用することも包含する。いずれの場合も、治療レジメンは、本明細書に記載される疾病または障害の治療において、薬物の組み合わせの有益な効果を提供することになる。
「治療上有効な」という用語は、疾患もしくは障害の治療において、または臨床エンドポイントの効果に関する、使用される有効成分の量を限定することを意図している。
「治療上許容可能な」という用語は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応なく患者の組織と接触して使用するのに適しており、妥当なベネフィット・リスク比と釣り合っており、その意図する使用に対して有効である化合物または分子（あるいは塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオンの形態など）を指す。
患者の「治療」に対する言及は、本明細書で使用されるように、予防を含むことを意図している。治療はさらに、本質的に先制的であってもよく、すなわち、それは疾患の予防を含んでもよい。疾患の予防は、例えば、病原体への感染の予防の場合のように、疾患からの完全な保護を含んでもよく、または疾患の進行の予防を含んでもよい。例えば、疾患の予防は、いかなるレベルにおいても疾患に関連するあらゆる影響の完全な阻止を意味するのではなく、疾患の症状を臨床的に有意なレベルまたは検出可能なレベルまで予防することを意味することがある。疾患の予防はさらに、疾患の後期への進行の予防を意味することもある。
「患者」という用語は、一般に「対象」という用語と同義であり、ヒトを含むすべての哺乳動物を含む。患者の例としては、ヒト、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギなどの家畜、ならびにイヌ、ネコ、ウサギ、およびウマなどのペットが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書で開示される特定の化合物または分子は、Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ： Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ （Ｔｅｓｔａ， Ｂｅｒｎａｒｄ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ， Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍ． Ｗｉｌｅｙ－ＶＨＣＡ， Ｚｕｒｉｃｈ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ ２００３）に記載されているように、プロドラッグとしても存在することがある。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、化合物を提供するために、生理学的条件下で化学変化を容易に受ける化合物の構造上改変された形態である。加えて、プロドラッグは、エキソビボの環境において化学的または生化学的な方法によって化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬とともに、経皮パッチリザーバー（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｐａｔｃｈ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）に置かれた時、ゆっくり化合物に変換され得る。プロドラッグは、いくつかの状況において、化合物、または親薬物よりも投与するのが容易であり得る理由から、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であり得る一方で、親薬物はそうではない。プロドラッグはさらに、親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。多種多様なプロドラッグ誘導体は、プロドラッグの加水分解または酸化的活性化に依存するものなど、当該技術分野において知られている。限定されないが、プロドラッグの例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性な実態部分（ａｃｔｉｖｅ ｅｎｔｉｔｙ）であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物である。さらなる例は化合物のペプチジル誘導体を含む。
本明細書に開示される化合物または分子は、治療上許容可能な塩として存在し得る。本開示は、酸付加塩を含む、塩の形態で上に列挙される化合物または分子を含む。適切な塩は、有機酸および無機酸の両方によって形成されたものを含む。このような酸付加塩は通常、薬学的に許容可能である。しかしながら、非薬学的に許容可能な塩の塩は、問題となっている化合物または分子の調製および精製に有用であり得る。塩基付加塩も形成され得、薬学的に許容可能であり得る。塩の調製および選択のより十分な議論に関しては、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ （Ｓｔａｈｌ， Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ． Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨＡ， Ｚｕｒｉｃｈ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ， ２００２）を参照。
塩基付加塩は、化合物または分子の最終的な単離および精製中に、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩などの適切な塩基、あるいはアンモニア、あるいは有機１級アミン、２級アミン、３級アミンと反応させることによって調製することができる。治療上許容可能な塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、非毒性の４級アミンカチオン、例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナム、およびＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
医薬技術分野で知られている他の担体材料および投与様式も使用することができる。本開示の医薬組成物は、有効な製剤化および投与手順などの薬学のよく知られた技術のいずれかによって調製することができる。好ましい単位投与製剤は、本明細書の以下に詳述されるような有効量、またはその適切な少量の有効成分を含有する製剤である。
上で言及された成分に加えて、本明細書に記載される製剤は、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で従来の他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適した薬剤は香料を含むことがあることを理解されたい。
単一の剤形をもたらすために担体材料と組み合わせられ得る有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変化する。
化合物は、様々な様式で、例えば、経口、局所、または注射によって投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、担当する医師の責任となる。任意の特定の患者のための具体的な用量レベルは、採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、分泌の速度、薬物の組み合わせ、処置されている正確な障害、および処置されている兆候または疾病の重症度を含む、様々な要因に依存する。加えて、投与の経路は、疾病およびその重症度によって変化し得る。有効な製剤および投与手順に関する上記の考察は、当該技術分野でよく知られており、標準的な教科書に記載されているものである。
組み合わせと併用療法
特定の態様では、本明細書に記載される化合物（またはその薬学的に許容可能な塩）の少なくとも１つを、別の治療剤と組み合わせて投与することが適切であり得る。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の１つを投与された際に患者が経験する副作用の１つが高血圧症である場合、最初の治療剤と組み合わせて降圧剤を投与することが適切であり得る。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与によって高められ得る（すなわち、アジュバント自体は、最小の治療的有用性を有し得るだけであるが、別の治療剤と併用することで、患者に対する全体的な治療的有用性が高まる）。あるいは、ほんの一例として、患者が受ける恩恵は、本明細書に記載される化合物の１つを、治療的利点も有する別の治療剤（治療レジメンも含む）とともに投与することによって増大することもある。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの投与に関係する糖尿病の処置において、糖尿病のための他の治療剤を患者に提供することによっても、治療的利点が結果として増大し得る。どんな場合でも、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が受ける全体的な恩恵は２つの治療薬の単なる添加剤であるか、あるいは、患者は相乗的な利点を受けることがある。
可能な併用療法の具体的な非限定的な例は、本開示の特定の化合物をＡＣＥ阻害剤と友に使用することを含む。
いずれの場合も、複数の治療剤（そのうちの少なくとも１つは本明細書に開示される化合物である）は、任意の順序で、または同時でも投与され得る。同時の場合には、複数の治療剤は、単一の、統一された形態で、または複数回の形態で（ほんの一例として、単一の丸剤または２つの別々の丸剤のどちらかとして）提供され得る。治療剤の１つは複数回投与で与えられてもよく、または、両方とも複数回投与として与えられてもよい。同時でない場合、複数回投与間のタイミングは、数分から４週間に及ぶ任意の持続時間であってもよい。
したがって、別の態様では、特定の実施形態は、処置を必要とするヒトまたは動物の対象においてｆｘｎ－媒介性の障害を処置するための方法を提供し、上記処置は、当該技術分野で知られている前記障害の処置のための少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて、対象において前記障害を低減または予防するのに有効な本明細書に開示される化合物の量を前記対象に投与する工程を含む。関連する態様では、特定の実施形態は、ｆｘｎ媒介性の障害の処置のために、１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む治療用の組成物を提供する。
ヒトの処置に有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物および製剤はさらに、哺乳動物、齧歯類などを含む、ペット、珍しい動物、および家畜の獣医学的処置にも有用である。より好ましい動物は、ウマ、イヌ、およびネコを含む。
化合物の合成
本開示の化合物は、以下に詳述する一般的な合成スキームおよび実験手順に例示される方法を用いて調製することができる。一般的な合成スキームおよび実験手順は、例示の目的で提示されており、限定することを意図していない。本開示の化合物を調製するために使用される出発物質は、市販されているか、または当該技術分野で知られている日常的な方法を使用して調製することができる。
短縮のリスト
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；ＡｃＣｌ＝塩化アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル；ａｑ．＝水性の；Ｂｕ３ＳｎＨ＝水素化トリブチル錫；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤＩ＝１，１’－カルボニルジイミダゾール；ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＢＡＬ－Ｈ＝ジ－イソブチルアルミニウム水素化物；ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ－ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ＥＤＣ．ＨＣｌ＝ＥＤＣＩ．ＨＣｌ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＯＢＴ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｉ－ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＰ－カーボネート樹脂＝マクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート樹脂；ＭｓＣｌ＝塩化メシル；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；ＭＷ＝マイクロ波照射；ｎ－ＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔ－ブトキシド；ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド；ＮＭＰ＝Ｎ－メチル２－ピロリドン；Ｐｄ（Ｐｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＧ＝保護基；ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィー；ｐｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）－トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｐｙｒ＝ピリジン；ＲＴ＝室温；ＲｕＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル；ｓａｔ．＝飽和した；ｓｓ＝飽和溶液；ｔ－ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ－ブタノール；Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物；ＴＢＳ＝ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル；ＴＢＳＣｌ＝ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン；ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｔｏｌ＝トルエン；ＴｓＣｌ＝塩化トシル；ＸＰＨＯＳ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
化合物を調製するための一般的な合成方法
一般に、本開示のポリアミドは、当該技術分野でよく知られているように、アミノリシスにより支持体から切断され、（例えば、ナトリウムチオフェノキシドで）脱保護され、逆相ＨＰＬＣによって精製される、Ｂｏｃ保護された直鎖脂肪族およびヘテロ芳香族アミノ酸、ならびにそれらのアルキル化誘導体などの化合物を用いて、固体指示合成法により合成することができる。ポリアミドの同一性および純度は、１Ｈ－ＮＭＲ、分析用ＨＰＬＣ、または質量分析などの当業者に利用可能な様々な分析技術のいずれかを用いて検証することができる。
本開示を実施するために、以下のスキームを使用することができる。
スキームＩ． ポリアミドの合成
Figure 2023516886000145
本明細書で開示される化合物は、スキームＩを使用して合成することができる。明確かつコンパクトにするために、このスキームは、アミノおよびカルボキシ部分を有する特定されていない５員環として両方とも表されるサブユニット「Ｃ」および「Ｄ」を含むジアミドの合成を描いている。サブユニット「Ｄ」のアミノ基をＢｏｃまたはＣＢｚカルバメートなどの保護基「ＰＧ」で保護し、１０１を得る。次に、遊離）カルボン酸を、ＥＤＣなどのカップリング試薬を用いて、固体支持体と反応させることで、支持体化合物１０３を得る。酸性条件下でＰＧを除去することで遊離アミン１０４が得られ、これを窒素保護されたカルボン酸１０５とカップリングさせることでアミド１０６を得ることができる。酸性条件下でＰＧを除去することで、遊離アミン１０７が得られる。この例では、遊離アミンを無水酢酸と反応させてアセトアミドを形成する（図示せず。その後、この分子を塩基条件下で固体支持体から切断することで、カルボン酸１０８を得る。リンカーＬおよび補充部分Ｘの結合のための方法が以下に開示される。
当業者は、広範囲の化合物を提供するために、上記のスキームの多くのバリエーションが利用可能であることを理解するであろう。１）より長いポリアミン配列を形成するために、配列１０４－１０６－１０７をしばしば必要に応じて繰り返すことができる。２）異なるサブユニットを形成するために、様々なアミノ複素環カルボン酸を使用することができる。表４は、限定する意図はないが、本開示の化合物の合成に企図されるいくつかの複素環アミノ酸を提供する。カルバメート保護基ＰＧは、当該技術分野で十分に確立されている技術を使用して組み込むことができる。
Figure 2023516886000146
Figure 2023516886000147
Figure 2023516886000148
３）ヒドロキシ含有複素環アミノ酸は、そのＴＢＳエーテルとしてスキームＩに取り込むことができる。限定する意図はないが、スキームＩＩは、本開示の分子の合成のために企図されるＴＢＳ保護された複素環式アミノ酸の合成を提供する。
スキームＩＩ．ＴＢＳ保護された複素環式アミノ酸の合成
Figure 2023516886000149
４）脂肪族アミノ酸は、スペーサーユニット「Ｗ」およびＤＮＡヌクレオチドの認識のためのサブユニットの形成のために、上記の合成で使用することができる。表５は、限定する意図はないが、本開示における化合物または分子の合成のために企図されたいくつかの脂肪族アミノ酸を提供する。
Figure 2023516886000150
スキームＩＩＩ：ポリアミド／補充剤／リンカーコンジュゲートの合成。
Figure 2023516886000151
リンカーＬと補充部分Ｘの結合は、リンカーＬにトリエチレングリコール部分を使用するスキームＩＩＩで開示された方法で達成することができる。トリエチレングリコール３０１のモノ－ＴＢＳエーテルは、光延条件下でブロモ化合物３０２に変換される。補充部分Ｘは、臭素をヒドロキシル部分で置換することにより結合され、エーテル３０３が得られる。次に、ＴＢＳ基をフッ化物で処理することによって取り除くことでアルコール３０４が得られ、これはポリアミド部分とのカップリングに適している。限定されないが、プロピレングリコールまたはポリアミンリンカーを含む代替的なリンカーＬ、または、限定されないが、アミンおよびチオールの使用を含む補充部分Ｘの代替的な結合点を包含する他の方法が当業者には明らかであろう。
スキームＩＶ：ポリアミド／補充剤／リンカーコンジュゲートの合成。
Figure 2023516886000152
Ｘ－Ｌ－Ｙ分子の合成は、スキームＩＶで示される方法で完了することができる。カルボン酸１０８は、酸クロリド４０１に変換される。塩基条件下で３０１のアルコール官能性と反応させることにより、カップリング生成物４０２を得ることができる。限定されないがカルボジイミド試薬の使用を含むカップリング手順を行うための他の方法は、当業者には明らかであろう。例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの試薬と組み合わされて、アミドカップリング試薬を使用することができるが、限定されないが、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、エチル－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）である。実際のカップリング反応に応じて他の試薬もしばしば使用され、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヨージドヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）である。
オリゴマー骨格に対するタンパク質結合分子の結合
一般に、オリゴマー骨格は、オリゴマーをタンパク質結合部分の結合位置に連結するために実行できる化学反応のタイプに適応するように官能化される。このタイプの反応は、限定されないが、アミドカップリング反応、エーテル形成反応（Ｏ－アルキル化反応）、アミン形成反応（Ｎ－アルキル化反応）、およびしばしば炭素－炭素カップリング反応であることが適切である。オリゴマーとタンパク質結合剤の連結に用いられる一般的な反応を以下のスキーム（ＶＩＩＩ～Ｘ）に示す。表２に示す化合物および構造は、化合物と調節タンパク質との間の水素結合を妨げない一方で化学的に実行可能な任意の位置で、本明細書に記載のオリゴマー骨格に結合させることができる。
スキームＶ．アミドカップリング
Figure 2023516886000153
オリゴマーまたはタンパク質結合剤のいずれかをカルボン酸を有するように官能化させ、他のカップリングカウンターパートをアミノ基で官能化させることで、上記部分が一緒にコンジュゲートされ、アミドカップリング試薬を介して媒介され得る。アミドカップリング試薬は、限定されないが、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの試薬と組み合わされて、使用することができ、限定されないが、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、エチル－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）である。実際のカップリング反応に応じて他の試薬もしばしば使用され、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヨージドヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）である。
スキームＶＩ．エーテル製剤反応物（Ｏ－アルキル化反応）
Figure 2023516886000154
エーテル形成反応では、オリゴマーまたはタンパク質結合剤のいずれかを、ヒドロキシル基（フェノールまたはアルコール）を有するように官能化させ、他のカップリングカウンターパートをハロゲン化物、トシレート、およびメシレートなどの脱離基で官能化させることで、上記部分が一緒にコンジュゲートされ、塩基または触媒を介して媒介され得る。塩基は、限定されないが、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムから選択することができる。触媒は、酸化銀、相転移試薬、ヨウ化物塩、およびクラウンエーテルから選択することができる。
スキームＶＩＩ．アミン形成反応（Ｎ－アルキル化反応）
Figure 2023516886000155
Ｎ－アルキル化反応では、オリゴマーまたはタンパク質結合剤のいずれかを、アミノ基（アリールアミンまたはアルキルアミン）を有するように官能化させることができ、他のカップリングカウンターパートを、ハロゲン化物、トシレート、およびメシレートなどの脱離基で官能化させることで、上記部分を一緒に直接あるいは塩基または触媒でコンジュゲートさせることができる。塩基は、限定されないが、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムから選択することができる。触媒は、酸化銀、相転移試薬、ヨウ化物塩、およびクラウンエーテルから選択することができる。アミンのアルキル化は還元的アミノ化反応によっても達成することができ、ここで、オリゴマーまたはタンパク質結合剤のいずれかを、アミノ基（アリールアミンまたはアルキルアミン）を有するように官能化させることができ、他のカップリングカウンターパートを、アルデヒドまたはケトン基で官能化させることで、上記部分を、還元試薬（水素化物供給源）の処理によって直接、あるいは、脱水剤と組み合わせてコンジュゲートさせることができる。還元試薬は、限定されないが、ＮａＢＨ４、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮから選択することができ、脱水剤は通常、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、Ａｌ（ｉＰｒＯ）３、オルソホルメート、および活性化分子ふるいである。
細胞透過性リガンド
一態様では、本開示の分子は、細胞透過性リガンド部分を含む。細胞透過性リガンド部分は、細胞膜を介した化合物の輸送を促進するのに役立つ。
特定の実施形態では、細胞透過性リガンド部分はポリペプチドである。いくつかのペプチド配列は、ポリ－Ｒなどのポリカチオン配列；（ＲＸＲ）ｎ（Ｘ＝６－アミノヘキサン酸）および（ＲＸＲＲＢＲ）ｎ（Ｂ＝β－アラニン）などのスペーサーが散在するアルギニンに富む配列；透過（Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎ）ペプチドに由来する配列；および、ＰＮＡ／ＰＭＯ内在化ペプチド（Ｐｉｐ）に由来する配列を含む細胞への通過を促すことができる。Ｐｉｐ５系列は、配列ＩＬＦＱＹによって特徴付けられる。
特定の実施形態では、細胞透過性ポリペプチドは、Ｎ末端カチオン配列Ｈ２Ｎ－（Ｒ）ｎ－ＣＯ－を含み、包括的にｎ＝５～１０である。特定の実施形態では、Ｎ末端カチオン配列は、β－アラニンおよび６－アミノヘキサン酸から独立して選択されるアミノ酸残基に対してＲの１、２、または３個の置換を含有する。
特定の実施形態では、細胞透過性ポリペプチドは、ＩＬＦＱＹ配列を含む。特定の実施形態では、細胞透過性ポリペプチドは、ＱＦＬＹ配列を含む。特定の実施形態では、細胞透過性ポリペプチドは、ＱＦＬ配列を含む。
特定の実施形態では、細胞透過性ポリペプチドは、Ｃ末端カチオン配列－ＨＮ－（Ｒ）ｎ－ＣＯＯＨを含み、包括的にｎ＝５～１０である。特定の実施形態では、Ｃ末端カチオン配列は、β－アラニンおよび６－アミノヘキサン酸から独立して選択されるアミノ酸残基に対してＲの１、２、または３個の置換を包含する。特定の実施形態では、Ｃ末端カチオン配列は、１つおきの位置で、β－アラニンおよび６－アミノヘキサン酸から独立して選択されるアミノ酸残基で置換される。特定の実施形態では、Ｃ末端カチオン配列は、－ＨＮ－ＲＸＲＢＲＸＲＢ－ＣＯＯＨである。
Figure 2023516886000156
Figure 2023516886000157
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を例示する目的で与えられ、いかなる方法でも本発明を制限するようには意図されていない。本明細書に記載される方法とともに、本実施例は、好ましい実施形態を代表するものであり、例示的なものであり、および、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。請求項の範囲によって定義される本発明の精神内に包含されるその変化および他の使用が、当業者に想定される。
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され、記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないことが当業者に明らかであろう。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。本明細書に記載される実施形態の様々な代替物が利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
実施例１．化合物の合成
以下の例は、開示された実施形態を限定しないように意図されている。
スキームＡは、ポリアミドを調製し、ポリアミドをオリゴマー骨格に結合させ、その後、リガンドをオリゴマー骨格の他の端部に結合させるために含まれる工程を記載している。以下の表８に列挙されているような転写モジュレーター分子は、以下に示す合成スキームを用いて調製することができる。
スキームＡ．第１の末端／第２のリンカー／リンカーコンジュゲートの合成。
Figure 2023516886000158
リガンドまたはタンパク質結合剤は、以下に記載されるスキームを用いてオリゴマー骨格に結合することができる。オリゴマー骨格は、タンパク質結合剤と調節タンパク質との間の結合を妨げない一方で、化学的に実現可能なタンパク質結合剤上の任意の位置でタンパク質結合剤に連結させることができる。タンパク質結合剤は、多くの場合、水素結合を介して調節タンパク質に結合し、オリゴマー骨格と調節タンパク質を連結することは、水素結合の形成を妨げるものであってはならない。
実施例１Ａ．ポリアミド中間体（第１の末端）および誘導体の合成
３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（ＰＡ０１－ＯＨ）の合成
スキーム１．
Figure 2023516886000159
工程１：エチル４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートの合成
ＥｔＯＨ（１２０．００ｍＬ）およびＥＡ（１２０．００ｍＬ）中のエチル１－メチル－４－ニトロイミダゾール－２－カルボキシレート（３０．００ｇ、１５０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８．０１ｇ、２７％ｗ／ｗ）を添加した。反応物をＨ２雰囲気下で１７時間、室温で攪拌した。固形物を濾過し、濾液を濃縮することで、黄色の固形物としてエチル４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（２２．３０ｇ、７５．２０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｏ２：１６９．０９， ｆｏｕｎｄ：１７０．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：７．３７（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：エチル４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートの合成
５００ｍＬのフラスコに、３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（２２．４５ｇ、１１８．６５ｍｍｏｌ、０．９０当量）、ＤＭＦ（１８０．００ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、その後、ＨＡＴＵ（７５．１８ｇ、１９７．７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）とＤＩＥＡ（５１．１１ｇ、３９５．４３ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、その後、エチル４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（２２．３０ｇ、１３１．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）を少量ずつ添加した。反応物を１時間室温で撹拌した。反応を氷水（６００ｍＬ）でクエンチし、溶液を１５分間撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって集め、水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、淡黄色固形物としてエチル４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（３４．５０ｇ、７６．９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ５： ３４０．１７，ｆｏｕｎｄ：３４１．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（２００．００ｍＬ）中のエチル４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（３４．５０ｇ、１０１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、２０２．００ｍＬ、４．００当量）を室温で滴下した。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ３－５に酸性化した。沈殿した固形物を濾過によって集め、Ｈ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（３０．００ｇ、９４．７７％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ５： ３１２．１４，ｆｏｕｎｄ：３１３．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
工程４：メチル４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボキシレートの合成
ＣＨ３ＣＮ（１５０．００ｍＬ）中の４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（１６．００ｇ、５１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（２１．５６ｇ、７６．８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＮＭＩ（１２．６２ｇ、１５３．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびメチル４－アミノ－１－メチルピロール－２カルボキシレート塩酸塩（１０．７４ｇ、５６．３４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で２．０時間撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって集め、ＣＨ３ＣＮ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。メチル４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボキシレート（１９．００ｇ、８２．７０％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６Ｏ６： ４４８．２１，ｆｏｕｎｄ：４４９．２５ ［Ｍ＋Ｈ］． １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．２４（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
工程５：メチル４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボキシレート塩酸塩の合成
ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｍ、２００．００ｍＬ）中のメチル４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボキシレート（１９．００ｇ、４２．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。メチル４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボキシレート塩酸塩（１９．００ｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４： ３４８．１５，ｆｏｕｎｄ：３４９．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ：７．３７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
工程６：メチル３－［（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパノエートの合成
１０００ｍＬのフラスコに、４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（１１．００ｇ、３５．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（３００．００ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、その後、ＨＡＴＵ（２０．０９ｇ、５２．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１８．２１ｇ、１４０．８８ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下し、混合物を１０分間撹拌し、メチル３－アミノプロパノエート（３．６３ｇ、３５．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を少量ずつ添加した。反応物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を氷／水（６００ｍＬ）へ注ぎ、固形物を濾過して、真空下で乾燥させた。水相をＥＡ（３ｘ２００ｍＬ）によって抽出し、有機層を組み合わせて、Ｈ２Ｏ（１ｘ２００ｍＬ）およびＮａＣｌ（１ｘ２００ｍＬ）によって洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、純粋なＥＡで溶出させた。画分を組み合わせて濃縮した。メチル３－［（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパノエート（１３．００ｇ、８７．９５％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２７Ｎ５Ｏ６： ３９７．２０，ｆｏｕｎｄ：３９８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
工程７：メチル３－［［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－イル］ホルムアミド］プロパノエート塩酸塩の合成
ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｍ、１１０．００ｍＬ）中のメチル３－［（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパノエート（１１．００ｇ、２７．６７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮することで、黄色の油としてメチル３－［［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－イル］ホルムアミド］プロパノエート塩酸塩（１１．００ｇ、粗製）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１９Ｎ５Ｏ４： ２９７．１４，ｆｏｕｎｄ：２９８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．５７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９７－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
工程８：メチル１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１５０．００ｍＬ）中の１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（１０．００ｇ、７９．２９ｍｍｏｌ、７．００当量）の撹拌溶液に、ＴＢＴＵ（３８．１９ｇ、１１８．９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、メチル４－アミノ－１－メチルピロール－２－カルボキシレート塩酸塩（１６．６３ｇ、８７．２４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、およびＤＩＥＡ（３０．７４ｇ、２３７．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。反応物は氷／水（４５０ｍＬ）へ注いだ。沈殿した固形物を濾過によって集め、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。メチル１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－カルボキシレート（ｃａｔｂｏｘｙｌａｔｅ）（１６．５０ｇ、７８．３７％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ３： ２６２．１１，ｆｏｕｎｄ：２６３．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．５４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．
工程９：１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（１００．００ｍＬ）中のメチル１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－カルボキシレート（１６．５０ｇ、６２．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、１５８．００ｍＬ、５．００当量）を室温で滴下した。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ３－５に酸性化した。沈殿した固形物を濾過によって集め、Ｈ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－カルボン酸（１２．００ｇ、７６．８４％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４Ｏ３： ２４８．０９，ｆｏｕｎｄ：２４９．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
工程１０：メチル１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１５０．００ｍＬ）中の１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－カルボン酸（９．００ｇ、３６．２５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２０．６８ｇ、５４．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１４．０６ｇ、１０８．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびメチル４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボキシレート（１３．８９ｇ、３９．８７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。反応物を０℃で水／氷（４５０ｍＬ）へ注いだ。沈殿した固形物を濾過によって集め、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。メチル１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－カルボキシレート（１４．００ｇ、６３．５４％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ１０Ｏ６： ５７８．２３，ｆｏｕｎｄ：５７９．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．５３（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
工程１１：１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アフォードアミド（ａｆｆｏｒｄａｍｉｄｏ）］ピロール－２－カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（７０．００ｍＬ）中のメチル１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミドカルボキシレート（１４．００ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ、７２．００ｍＬ、６．００当量）を添加した。混合物を２時間４５℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ３－５に酸性化した。沈殿した固形物を濾過によって集め、Ｈ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アフォードアミド（ａｆｆｏｒｄａｍｉｄｏ）］ピロール－２－カルボン酸（１２．００ｇ、８１．４９％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２８Ｎ１０Ｏ６： ５６４．２２，ｆｏｕｎｄ：５６５．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．７２（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．４４－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
工程１２：メチル３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパノエートの合成
ＤＭＦ（１００．００ｍＬ）中の１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－カルボン酸（１２．００ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１２．１２ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（８．２４ｇ、６３．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）およびメチル３－［［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－ メチルイミダゾール－２－イル］ホルムアミド］プロパノエート（６．９５ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を０℃で氷／水（３００ｍＬ）へ注いだ。沈殿した固形物を濾過によって集め、Ｈ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。メチル３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパノエート（１３．００ｇ、６４．７７％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４５Ｎ１５Ｏ９： ８４３．３５，ｆｏｕｎｄ：８４４．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．４１（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，９Ｈ），３．６０（ｓ，６Ｈ），２．５７－２．６９（ｍ，６Ｈ）．
工程１３：３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸の合成
ＭｅＯＨ（６０．００ｍＬ）中のメチル３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパノエート（１０．００ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２ＭのＬｉＯＨ（２１．２０ｍＬ、４２．４０ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加し、得られた混合物を４５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を水（６０ｍＬ）で希釈した。混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ３－５に酸性化した。沈殿した固形物を濾過によって集め、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空下で乾燥させた。これにより、茶色の固形物として３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（８．７０ｇ、８４．１４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ１５Ｏ９： ８２９．３４，ｆｏｕｎｄ：８３０．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．４６（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．０５－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．９５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．４１（ｍ，６Ｈ），２．４４－２．５９（ｍ，６Ｈ）．
Ｎ－（３－（（３－（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０１－ＴＲＡ）の合成
スキーム２．
Figure 2023516886000160
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）カルバメートの合成
ＤＣＭ（１００．００ｍＬ）中のビス（３－アミノプロピル）（メチル）アミン（３０．００ｇ、２０６．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、ＤＣＭ（１００．００ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（２２．４０ｇ、１０２．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を４．０時間のあいだに０℃で滴下した。その後、混合物を室温で夜通し撹拌した。固形物を濾過して濾液を濃縮した。粗製物をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、逆相カラム（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）、２．０時間で５％～３０％の勾配、検出器ＵＶ ２２０ｎｍ）によって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）カルバメート（１８．００ｇ、６４．００％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２： ２４５．２１，ｆｏｕｎｄ：２４６．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ：６．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（メチル（３－（３－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロピル）アミノ）プロピル）カルバメートの合成
ＤＭＦ（１００．００ｍＬ）中の３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミドプロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（２．５０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ］プロピル］カルバメート（１．１１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＨＡＴＵ（１．７２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。ＤＩＥＡ（１．１７ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、３．００等量）を添加した。混合物を２．０時間、室温で撹拌した。混合物を２００ｍＬの氷／水へ注ぎ、固形物を濾過し、フィルターケーキをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）によって洗浄し、高真空下で乾燥させた。ｔｅｒｔ－ブチル（３－（メチル（３－（３－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロピル）アミノ）プロピル）カルバメート（２．８０ｇ、７９．１２％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ６８Ｎ１８Ｏ１０： １０５６．５４，ｆｏｕｎｄ：１０５７．８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－（３－（（３－（（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０１－ＴＲＡ）の合成
ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［メチル（［３－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］プロピル］）アミノ］プロピル］カルバメート（２．８０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．０時間撹拌した。その後、溶媒を取り除き、残渣を凍結乾燥させた。Ｎ－（３－（３－（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（２．８０ｇ、９３．８９％）を、暗黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ６０Ｎ１８Ｏ８： ９５６．４８，ｆｏｕｎｄ：９５７．７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（２－アミノエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０１－ＥＤＡ）の合成。
スキーム３．
Figure 2023516886000161
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］エチル］カルバメートの合成
手順は、メチル１－メチル－４－［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－カルボキシレートと同じであった。１５０．００ｍｇの３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸が使用され、１２０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－［１－メチル－４－（［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］エチル］カルバメートが黄色の油（６６．７３％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５７Ｎ１７Ｏ１０： ９７１．４５，ｆｏｕｎｄ：４８７．０５ ［１／２Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（２－アミノエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０１－ＥＤＡ）の合成
手順は、Ｎ－（３－（（３－（（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１１０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］エチル］カルバメートが使用され、１００．００ｍｇのＮ－［５－［（２－［［２－（［２－［（２－アミノエチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが黄色の油（８１．０８％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４９Ｎ１７Ｏ８： ８７１．４０，ｆｏｕｎｄ：８９４．６０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２－（［３－［（３－アミノプロピル）（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］プロピル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０１－ＴＲＡ（ＣＨ２ＣＦ３））の合成
スキーム４
Figure 2023516886000162
工程１：ベンジルＮ－［３－［（３－アミノプロピル）アミノ］プロピル］カルバメートの合成
ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中のノルスペルミジン（６．００ｇ、４５．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（５．９１ｇ、４５．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。ＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中のベンジル２，５－ジオキソピロリジン－１－イルカーボネート（２．２８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、０．２０当量）を－３０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、１０分で１５％～３０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。ベンジルＮ－［３－［（３－アミノプロピル）アミノ］プロピル］カルバメート（１．５０ｇ、６０．００％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２： ２６５．１８，ｆｏｕｎｄ：２６６．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ベンジルＮ－［３－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ）プロピル］カルバメートの合成
ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中のベンジルＮ－［３－［（３－アミノプロピル）アミノ］プロピル］カルバメート（１．４０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）溶液中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．５８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、０．５０当量）を－６０℃で滴下した。得られた混合物を－６０℃で５時間撹拌し、室温に温め、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、２０分で３０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。ベンジルＮ－［３－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ）プロピル］カルバメート（５００ｍｇ、２３．６３％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４： ３６５．２３，ｆｏｕｎｄ：３６６．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ベンジルＮ－［３－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロピル］カルバメートの合成
ＣＨ３ＣＮ（８．００ｍＬ）中のベンジルＮ－［３－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ）プロピル］カルバメート（２８０．００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１７７．８２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）とＫ２ＣＯ３（３１７．６５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で少量ずつ添加した。得られた混合物を５０℃で１７時間撹拌した。固形物を濾過して濾液を濃縮した。残渣を、以下の条件（：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、１００分で２０％～３０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。ベンジルＮ－［３－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロピル］カルバメート（１５０ｍｇ、４３．７５％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４： ４４７．２３，ｆｏｕｎｄ：４４８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３－アミノプロピル）（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］プロピル］カルバメートの合成
ＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）中のベンジルＮ－［３－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロピル］カルバメート（１５０．００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０．００ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を添加した。反応物をＨ２雰囲気下で１７時間、室温で攪拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３－アミノプロピル）（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］プロピル］カルバメート（９０．００ｍｇ、８５．６８％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２： ３１３．２０，ｆｏｕｎｄ：３１４．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（［３－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］プロピル］（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロピル］カルバメートの合成
手順は、エチル４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートと同じであった。２１２．００ｍｇの３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（ＰＡ０１－ＯＨ）が使用され、１５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（［３－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］プロピル］（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロピル］カルバメートが黄色の固形物（４２．９４％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ６７Ｆ３Ｎ１８Ｏ１０： １１２４．５２，ｆｏｕｎｄ：１１２５．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２－（［３－［（３－アミノプロピル）（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］プロピル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、Ｎ－（３－（（３－（（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０１－ＴＲＡ）と同じであった。１５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（［３－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］プロピル］（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロピル］カルバメートが使用され、Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２－（［３－［（３－アミノプロピル）（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］プロピル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの１５０．００ｍｇの粗製物が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５９Ｆ３Ｎ１８Ｏ８： １０２４．４７，ｆｏｕｎｄ：１０２５．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－Ｎ－［１－メチル－５－［（２－［［１－メチル－２－（［２－［（３－［メチル［３－（メチルアミノ）プロピル］アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］ピロール－３－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０１－ＴＲＡ（ＣＨ３））の合成
スキーム５
Figure 2023516886000163
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［３－（メチルアミノ）プロピル］カルバメートの合成
ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中のメチル［３－（メチルアミノ）プロピル］アミン（２０００．００ｍｇ、１９．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１３５．８９ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ、０．５０当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。その後、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［３－（メチルアミノ）プロピル］カルバメート（２５００．００ｍｇ、６３．１４％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２： ２０２．１８，ｆｏｕｎｄ：２０３．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－［［３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）－Ｎ－カルバミン酸メチルの合成
ＣＨ３ＣＮ（１００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［３－（メチルアミノ）プロピル］カルバメート（２５００．００ｍｇ、１２．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｎ－（３－ブロモプロピル）フタルイミド（３３１３．３１ｍｇ、１２．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（５１２３．８３ｍｇ、３７．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で少量ずつ添加した。得られた混合物を７０℃で１７時間撹拌した。室温に冷ました後に、固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－［［３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）－Ｎ－カルバミン酸メチル（２６００．００ｍｇ、５４．０２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４： ３８９．２３，ｆｏｕｎｄ：３９０．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ］プロピル］－Ｎ－カルバミン酸メチルの合成
ＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－［［３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）－Ｎ－カルバミン酸メチル（２５００．００ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン（１０２８．４４ｍｇ、３２．０９ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で滴下した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。その後、反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ６０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ］プロピル］－Ｎ－カルバミン酸メチル（２．３０ｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２：２５９．２３，ｆｏｕｎｄ：２６０．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［３－［メチル（［３－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］プロピル］）アミノ］プロピル］カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（メチル（３－（３－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロピル）アミノ）プロピル）カルバメートと同じであった。３００．００ｍｇの３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（ＰＡ０１－ＯＨ）が使用され、２００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［３－［メチル（［３－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］プロピル］）アミノ］プロピル］カルバメートが黄色の油（４２．８６％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ７０Ｎ１８Ｏ１０： １０７０．５５，ｆｏｕｎｄ：１０７１．７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－Ｎ－［１－メチル－５－［（２－［［１－メチル－２－（［２－［（３－［メチル［３－（メチルアミノ）プロピル］アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］ピロール－３－イル］イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、Ｎ－（３－（（３－（（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０１－ＴＲＡ）と同じであった。９０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［３－［メチル（［３－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］プロピル］）アミノ］プロピル］カルバメートが使用され、１００．００ｍｇの１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－Ｎ－［１－メチル－５－［（２－［［１－メチル－２－（［２－［（３－［メチル［３－（メチルアミノ）プロピル］アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］ピロール－３－イル］イミダゾール－２－カルボキサミドが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ６２Ｎ１８Ｏ８：９７０．５０，ｆｏｕｎｄ：９７１．７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－Ｎ－［１－メチル－５－［（２－［［１－メチル－２－（［２－［メチル（３－［メチル［３－（メチルアミノ）プロピル］アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］ピロール－３－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０１－ＴＲＡ（ｄｉＣＨ３）の合成
スキーム６
Figure 2023516886000164
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（３－［メチル［３－（メチルアミノ）プロピル］アミノ］プロピル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３－アミノプロピル）（メチル）アミノプロピル）カルバメートと同じであった。１．４０ｇのメチル（３－［メチル［３－（メチルアミノ）プロピル］アミノ］プロピル）アミンが使用され、３５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（３－［メチル［３－（メチルアミノ）プロピル］アミノ］プロピル）カルバメートが黄色の油（１５．８５％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ： Ｃ１４Ｈ３１Ｎ３Ｏ２： ２７３．２４，ｆｏｕｎｄ：２７４．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［３－［メチル（［３－［Ｎ－メチル－３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］プロピル］）アミノ］プロピル］カルバメートの合成
手順は、エチル４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートと同じであった。３００．００ｍｇの３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（ＰＡ０１－ＯＨ）が使用され、１５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［３－［メチル（［３－［Ｎ－メチル－３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］プロピル］）アミノ］プロピル］カルバメートが黄色の固形物（３８．１０％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ７２Ｎ１８Ｏ１０： １０８４．５７，ｆｏｕｎｄ：５４３．７０ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程３：１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－Ｎ－［１－メチル－５－［（２－［［１－メチル－２－（［２－［メチル（３－［メチル［３－（メチルアミノ）プロピル］アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］ピロール－３－イル］イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、Ｎ－（３－（（３－（（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０１－ＴＲＡ）と同じであった。１５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［３－［メチル（［３－［Ｎ－メチル－３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］プロピル］）アミノ］プロピル］カルバメートが使用され、１５０．００ｍｇの粗製の１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－Ｎ－［１－メチル－５－［（２－［［１－メチル－２－（［２－［メチル（３－［メチル［３－（メチルアミノ）プロピル］アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］ピロール－３－イル］イミダゾール－２－カルボキサミドが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ６４Ｎ１８Ｏ８： ９８４．５２，ｆｏｕｎｄ：９８５．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（５－［［２－（［２－［（２－［［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０１－ＴＲＡ（Ｏ））の合成
スキーム７
Figure 2023516886000165
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）カルバメートと同じであった。１．００ｇの３－（３－アミノプロポキシ）プロパノ－１－アミンが使用され、４３０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］カルバメートが黄色の油（２４．４７％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３：２３２．１８，ｆｏｕｎｄ：２３３．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－［３－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］プロポキシ］プロピル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（メチル（３－（３－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロピル）アミノ）プロピル）カルバメートと同じであった。１００．００ｍｇの３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（ＰＡ０１－ＯＨ）が使用され、９０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－［３－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミドプロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］プロポキシ］プロピル）カルバメートが黄色の油（６４．３７％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ６５Ｎ１７Ｏ１１：１０４３．５０，ｆｏｕｎｄ：１０４４．７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－（５－［［２－（［２－［（２－［［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０１－ＴＲＡ（Ｏ））の合成
手順は、Ｎ－（３－（（３－（（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０１－ＴＲＡ）と同じであった。９０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－［３－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］プロポキシ］プロピル）カルバメートが使用され、９０．００ｍｇの粗製のＮ－（５－［［２－（［２－［（２－［［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ５７Ｎ１７Ｏ９： ９４３．４５，ｆｏｕｎｄ：９４４．７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（７－アミノヘプチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０１－ＴＲＡ（ＣＨ２））の合成
スキーム８
Figure 2023516886000166
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［７－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］ヘプチル］カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（メチル（３－（３－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロピル）アミノ）プロピル）カルバメートと同じであった。１５０．００ｍｇの３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（ＰＡ０１－ＯＨ）が使用され、１００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［７－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］ヘプチル］カルバメートが黄色の油（３３．２３％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ６７Ｎ１７Ｏ１０： １０４１．５３，ｆｏｕｎｄ：１０４２．８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（７－アミノヘプチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、Ｎ－（３－（（３－（（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０１－ＴＲＡ）と同じであった。９０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［７－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］ヘプチル］カルバメートが得られ、９０．００ｍｇの粗製のＮ－［５－［（２－［［２－（［２－［（７－アミノヘプチル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５９Ｎ１７Ｏ８： ９４１．４７，ｆｏｕｎｄ：９４２．７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２－（［３－［（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ］プロピル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０５－ＴＲＡ）の合成
スキーム９
Figure 2023516886000167
工程１：メチル１－メチル－４－［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（１．００ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＭＩ（７２７．１４ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＴＣＦＨ（５４６．６８ ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、およびメチル４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボキシレート（７４８．１９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。その後、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、以下の条件（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、Ｈ２Ｏ中のＭｅＯＨ（０．０５％ＴＦＡ）、７０分で５％～７５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮することで、白色固形物としてメチル１－メチル－４－［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－カルボキシレート（１．００ｇ、６３．０９％の収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ４６Ｎ１６Ｏ９： ８９４．３６，ｆｏｕｎｄ：８９５．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－メチル－４－［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－カルボン酸の合成
手順は、３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（ＰＡ０１－ＯＨ）と同じであった。１．００ｇのメチル１－メチル－４－［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－カルボキシレートが使用され、８００．００ｍｇの１－メチル－４－［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－カルボン酸が白色固形物（８１．２７％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４４Ｎ１６Ｏ９： ８８０．３５，ｆｏｕｎｄ：８８１．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［メチル（［３－［（１－メチル－４－［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル）ホルムアミド］プロピル］）アミノ］プロピル］カルバメートの合成
手順は、Ｎ－（３－（（３－（（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。８００．００ｍｇの１－メチル－４－［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－カルボン酸が使用され、８００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［メチル（［３－［（１－メチル－４－［１－メチル－４－［３（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル）ホルムアミド］プロピル］）アミノ］プロピル］カルバメートが白色固形物（７９．４９％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ５１Ｈ６９Ｎ１９Ｏ１０： １１０７．５５ｆｏｕｎｄ：１１０８．８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２－（［３－［（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ］プロピル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、Ｎ－（３－（（３－（（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０１－ＴＲＡ）と同じであった。８００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［メチル（［３－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］プロピル］）アミノ］プロピル］カルバメートが使用され、８００．００ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２－（［３－［（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ］プロピル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが黄色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ６１Ｎ１９Ｏ８： １００７．５０ｆｏｕｎｄ：１００８．８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－［（１－メチル－４－［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパン酸（ＰＡ１４－ＯＨ）の合成
スキーム１０
Figure 2023516886000168
工程１：４－（４－［３－［（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボン酸の合成
手順４－［３－［（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸と同じであった。２．５０ｇのメチル４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボキシレートが使用され、２．１２ｇの４－（４－［３－［（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボン酸が白色固形物（８５．９４％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６Ｏ６： ４３４．１９，ｆｏｕｎｄ：４３５．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパノエートの合成
手順は、メチル３－［（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル）ホルムアミド］プロパノエートと同じであった。２．１２ｇの４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボン酸が使用され、２．３０ｇのメチル３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパノエートが黄色の油（８７．３３％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３３Ｎ７Ｏ７： ５１９．２４，ｆｏｕｎｄ：５２０．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：メチル３－（［４－［４－（３－アミノプロパン－アミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパノエートの合成
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のメチル３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパノエート（１．５０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌された溶液に、ＴＢＳＯＴｆ（１．００ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。メチル３－（［４－［４－（３－アミノプロパン－アミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパノエート（１．７０ｇ、粗製）を赤油として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２５Ｎ７Ｏ５： ４１９．１９，ｆｏｕｎｄ：４２０．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：メチル３－［（１－メチル－４－［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパノエートの合成
手順は、メチル３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパノエートと同じであった。８００．００ｍｇの１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－カルボン酸が使用され、８００．００ｍｇのメチル３－［（１－メチル－４－［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパノエートが黄色の固形物（４１．１１％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ４９Ｎ１７Ｏ１０： ９６５．４０，ｆｏｕｎｄ：９６６．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：３－［（１－メチル－４－［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパン酸の合成
手順は、３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（ＰＡ０１－ＯＨ）と同じであった。８００．００ｍｇのメチル３－［（１－メチル－４－［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパノエートが使用され、６５０ｍｇの３－［（１－メチル－４－［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパン酸が黄色の固形物（６８．６７％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ４９Ｎ１７Ｏ１０： ９５１．３８，ｆｏｕｎｄ：９５２．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（３－［［４－（４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチル－Ｎ－［１－メチル－５－（［２－［（１－メチル－２－［［２－（プロピルカルバモイル）エチル］カルバモイル］イミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）ピロール－３－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ１５）の合成
スキーム１１
Figure 2023516886000169
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－オキソ－３－（プロピルアミノ）プロピル）カルバメートの合成
ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中の３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（１０００．００ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液、ＥＤＣ（１１４．４８ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢｔ（７８５．５６ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、およびプロピルアミン（３１２．４１ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＤＩＥＡ（２７３２．２６ｍｇ、２１．１４ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。反応物を冷たい水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｔｅｒｔ－ブチル（３－オキソ－３－（プロピルアミノ）プロピル）カルバメート（６００．００ｍｇ、粗製）が白色固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３： ２３０．１６，ｆｏｕｎｄ：２３１．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－アミノ－Ｎ－プロピルプロパンアミドの合成
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（プロピルカルバモイル）エチル］カルバメート（５００．００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。３－アミノ－Ｎ－プロピルプロパンアミド（５００．００ｍｇ、粗製）が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｏ：１３０．１１，ｆｏｕｎｄ：１３１．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：エチル４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートの合成
手順は、メチル４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボキシレート塩酸塩と同じであった。４．００ｇのエチル４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートが使用され、４．００ｇの粗製のエチル４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートが白色固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１６Ｎ４Ｏ３： ２４０．１２，ｆｏｕｎｄ：２４１．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：メチル４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートの合成
手順はエチル４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートと同じであった。１．００ｇの４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸が使用され、１．３４ｇのメチル４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートが、茶色の固形物（８５．００％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ５： ３７７．１７，ｆｏｕｎｄ：３７８．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸の合成
手順は、４－［３－［（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸と同じであった。１．３３ｇのメチル４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートが使用され、９４６ｍｇの４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸が白色固形物（７４．００％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ５： ３６３．１５，ｆｏｕｎｄ：３６４．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：エチル４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボン酸（３．６０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＭＩ（２．０４ｇ、２４．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴＣＦＨ（３．４９ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、およびエチル４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（２．１９ ｇ ９．１２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を０℃で氷／水（１５０ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固形物を濾過によって集め、Ｈ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。エチル４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（５．００ｇ、９０．０８％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ４０Ｎ１０Ｏ８： ６５６．３０，ｆｏｕｎｄ：６５７．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：エチル４－［３－（［４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートの合成
手順は、３－アミノ－Ｎ－プロピルプロパンアミドと同じであった。４．９０ｇのエチル４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートが使用され、４．９０ｇの粗製のエチル４－［３－（［４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートが、黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３２Ｎ１０Ｏ６： ５５６．２５，ｆｏｕｎｄ：５５７．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：エチル４－（３－［［４－（４－［３－［（４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートの合成
手順は、エチル４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートと同じであった。２．８０ｇの４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボン酸が使用され、５．００ｇのエチル４－（３－［［４－（４－［３－［（４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートが黄色の固形物（７１．９４％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５１Ｎ１５Ｏ１０： ９０１．３９，ｆｏｕｎｄ：９０２．７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：４－（３－［［４－（４－［３－［（４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸
手順は、３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（ＰＡ０１－ＯＨ）と同じであった。２．００のエチル４－（３－［［４－（４－［３－［（４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートが使用され、１．６０ｇの４－（３－［４－（４－［３－［（４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド））－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸が黄色の固形物（７１．６０％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４７Ｎ１５Ｏ１０： ８７３．３６，ｆｏｕｎｄ：８７４．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－メチル－２－［［１－メチル－５－（［２－［（１－メチル－２－［［１－メチル－５－（［２－［（１－メチル－２－［［２－（プロピルカルバモイル）エチル］カルバモイル］イミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）ピロール－３－イル］カルバモイル］イミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）ピロール－３－イル］カルバモイル］イミダゾール－４－イル）カルバメートの合成
手順は、エチル４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートと同じであった。５５０．００ｍｇの４－（３－［［４－（４－［３－［（４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸が使用され、３１０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－メチル－２－［［１－メチル－５－（［２－［（１－メチル－２－［［１－メチル－５－（［２－［（１－メチル－２－［［２－（プロピルカルバモイル）エチル］カルバモイル］イミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）ピロール－３－イル］カルバモイル］イミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）ピロール－３－イル］カルバモイル］イミダゾール－４－イル）カルバメートが黄色の固形物（４４．９６％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５９Ｎ１７Ｏ１０： ９８５．４６，ｆｏｕｎｄ：９８６．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１１：４－（３－［［４－（４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチル－Ｎ－［１－メチル－５－（［２－［（１－メチル－２－［［２－（プロピルカルバモイル）エチル］カルバモイル］イミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）ピロール－３－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ１５）の合成
手順は、３－アミノ－Ｎ－プロピルプロパンアミドと同じであった。１４０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－メチル－２－［［１－メチル－５－（［２－［（１－メチル－２－［［１－メチル－５－（［２－［（１－メチル－２－［［２－（プロピルカルバモイル）エチル］カルバモイル］イミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）ピロール－３－イル］カルバモイル］イミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）ピロール－３－イル］カルバモイル］イミダゾール－４－イル）カルバメートが使用され、１４０．００ｍｇの粗製の４－（３－［［４－（４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチル－Ｎ－［１－メチル－５－（［２－［（１－メチル－２－［［２－（プロピルカルバモイル）エチル］カルバモイル］イミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）ピロール－３－イル］イミダゾール－２－カルボキサミドが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ５１Ｎ１７Ｏ８： ８８５．４１，ｆｏｕｎｄ：８８６．６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－［３－［（４－［４－［３－（［４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチル－Ｎ－プロピルイミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ１６－ＣＯ－ＮＨ－ｎ－Ｐｒ）の合成
スキーム１２
Figure 2023516886000170
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－メチル－２－（［１－メチル－５－［（２－［［１－メチル－２－（［１－メチル－５－［（２－［［１－メチル－２－（プロピルカルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］ピロール－３－イル］カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］ピロール－３－イル］カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバメートの合成
手順は、エチル４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートと同じであった。１．００ｇの４－（３－［［４－（４－［３－［（４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸が使用され、６８０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－メチル－２－（［１－メチル－５－［（２－［［１－メチル－２－（［１－メチル－５－［（２－［［１－メチル－２－（プロピルカルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］ピロール－３－イル］カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］ピロール－３－イル］カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバメートが茶色の固形物（５７．８６％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ５４Ｎ１６Ｏ９： ９１４．４３，ｆｏｕｎｄ：９１５．６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチル－Ｎ－プロピルイミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、３－アミノ－Ｎ－プロピルプロパンアミドと同じであった。６５７．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－メチル－２－（［１－メチル－５－［（２－［［１－メチル－２－（［１－メチル－５－［（２－［［１－メチル－２－（プロピルカルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］ピロール－３－イル］カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］ピロール－３－イル］カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバメートが使用され、６３０．００ｍｇの粗製の４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチル－Ｎ－プロピルイミダゾール－２－カルボキサミドが、黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４６Ｎ１６Ｏ７： ８１４．３７，ｆｏｕｎｄ：８１５．６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［１－メチル－２－（［１－メチル－５－［（２－［［１－メチル－２－（［１－メチル－５－［（２－［［１－メチル－２－（プロピルカルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］ピロール－３－イル］カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］ピロール－３－イル］カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバメートの合成
手順は、エチル４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートと同じであったが、生成物はＮＨ３．Ｈ２Ｏ系の下で逆相カラムによって精製された。６３０．００ｍｇの４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－Ｎ－エチル－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが使用され、２００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［１－メチル－２－（［１－メチル－５－［（２－［［１－メチル－２－（［１－メチル－５－［（２－［［１－メチル－２－（プロピルカルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］ピロール－３－イル］カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］ピロール－３－イル］カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバメートが黄色の固形物（２５．８０％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５９Ｎ１７Ｏ１０： ９８５．４６，ｆｏｕｎｄ：９８６．７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：４－［３－［（４－［４－［３－（［４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチル－Ｎ－プロピルイミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ１６－ＣＯ－ＮＨ－ｎ－Ｐｒ）の合成
手順は、３－アミノ－Ｎ－プロピルプロパンアミドと同じであった。１００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［１－メチル－２－（［１－メチル－５－［（２－［［１－メチル－２－（［１－メチル－５－［（２－［［１－メチル－２－（プロピルカルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］ピロール－３－イル］カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］ピロール－３－イル］カルバモイル）イミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバメートが使用され、１００．００ｍｇの粗製の４－［３－［（４－［４－［３－（［４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチル－Ｎ－プロピルイミダゾール－２－カルボキサミドが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ５１Ｎ１７Ｏ８： ８８５．４１，ｆｏｕｎｄ：８８６．７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（［４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－ヘキサデカンアミド－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（ＰＡ１７－ＯＨ）の合成
スキーム１３
Figure 2023516886000171
工程１：メチル３－（［４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－ヘキサデカンアミド－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパノエートの合成
手順は、エチル４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートと同じであった。５００．００ｍｇのメチル３－（［４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパノエートが使用され、５１０．００ｍｇのメチル３－（［４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－ヘキサデカンアミド－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパノエートが茶色の固形物（７９．８４％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ５３Ｈ７６Ｎ１６Ｏ１０： １０９６．５９，ｆｏｕｎｄ：１０９７．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（［４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－ヘキサデカンアミド－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸の合成
手順は、３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（ＰＡ０１－ＯＨ）と同じであった。２７０．００ｍｇのメチル３－（［４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－ヘキサデカンアミド－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパノエートが使用され、２６０．００ｍｇの粗製の３－（［４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－ヘキサデカンアミド－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸が茶色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ５２Ｈ７４Ｎ１６Ｏ１０： １０８２．５７，ｆｏｕｎｄ：１０８３．９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２－（［３－［（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ］プロピル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－ヘキサデカンアミド－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ１７－ＴＲＡ）の合成
スキーム１４
Figure 2023516886000172
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（［３－［３－（［４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－ヘキサデカンアミド－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］プロピル］（メチル）アミノ）プロピル］カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（メチル（３－（３－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）プロピル）アミノ）プロピル）カルバメートと同じであった。７０．００ｍｇの３－（［４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－ヘキサデカンアミド－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸が使用され、５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（［３－［３－（［４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－ヘキサデカンアミド－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］プロピル］（メチル）アミノ）プロピル］カルバメートが黄色の固形物（５９．０４％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ６４Ｈ９９Ｎ１９Ｏ１１： １３０９．７８，ｆｏｕｎｄ：１３１１．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－［５－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２－（［３－［（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ］プロピル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－ヘキサデカンアミド－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ１７－ＴＲＡ）の合成
手順は、Ｎ－（３－（（３－（（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０１－ＴＲＡ）と同じであった。５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（［３－［３－（［４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－ヘキサデカンアミド－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］プロピル］（メチル）アミノ）プロピル］カルバメートが使用され、４０．００ｍｇの粗製のＮ－［５－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２－（［３－［（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ］プロピル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－ヘキサデカンアミド－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ５９Ｈ９１Ｎ１９Ｏ９： １２０９．７２，ｆｏｕｎｄ：１２１１．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－［４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボン酸（ＰＡ１８－ＯＨ）の合成
スキーム１５
Figure 2023516886000173
工程１：４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボン酸の合成
手順は、４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸と同じであった。１０．００ｇのメチル４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボキシレートが使用され、８．５０ｇの４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボン酸が白色固形物（８７．７４％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６Ｏ６： ４３４．１９，ｆｏｕｎｄ：４３５．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル４－［４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボキシレートの合成
手順は、メチル４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボキシレートと同じであった。１．００ｇの４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボン酸が使用され、１．６５ｇのメチル４－［４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－［１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボキシレートが白色固形物（８０．１１％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４４Ｎ１２Ｏ９： ７６４．３４，ｆｏｕｎｄ：７６５．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４－［４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボン酸の合成
手順は、４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸と同じであった。１００．００ｍｇの４－［４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボキシレートが使用され、８０．００ｍｇの４－［４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボン酸が黄色の固形物（７７．４２％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４２Ｎ１２Ｏ９： ７５０．３２，ｆｏｕｎｄ：７５１．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル４－［４－［３－（［４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボキシレート（ＰＡ１８－ＮＨ２）の合成
スキーム１６
Figure 2023516886000174
手順は、３－アミノ－Ｎ－プロピルプロパンアミドと同じであったが、反応時間は２．０時間であった。５００．００ｍｇのメチル４－［４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボキシレートが使用され、５００．００ｍｇのメチル４－［４－［３－（［４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボキシレートが黄色の固形物として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３６Ｎ１２Ｏ７： ６６４．２８３０，ｆｏｕｎｄ：６６５．２８９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸（ＰＡ１９－ＯＨ）の合成
スキーム１７
Figure 2023516886000175
工程１：エチル４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートの合成
手順は、メチル４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボキシレート塩酸塩と同じであった。２．００ｇのエチル４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートが使用され、２．００ｇの粗製のエチル４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートがオフホワイト固形物として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１６Ｎ４Ｏ３： ２４０．１２，ｆｏｕｎｄ：２４１．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートの合成
手順は、エチル４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートと同じであった。９００．００ｍｇの４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボン酸が使用され、１．１０ｇのエチル４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートがオフホワイト固形物（７５．８０％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ４０Ｎ１０Ｏ８： ６５６．３０，ｆｏｕｎｄ：６５７．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸の合成
手順は、３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（ＰＡ０１－ＯＨ）と同じであった。６００ｍｇのエチル４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートが使用され、５００．００ｍｇの４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸が黄色固形物（７８．３５％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３６Ｎ１０Ｏ８： ６２８．２７，ｆｏｕｎｄ：６２９．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル４－（３－（４－（４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（ＰＡ１９－ＮＨ２）の合成
スキーム１８
Figure 2023516886000176
手順は、３－アミノ－Ｎ－プロピルプロパンアミドと同じであった。９００．００ｍｇのエチル４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートが使用され、９００．００ｍｇの粗製のエチル４－［３－（［４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートが白色固形物として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３２Ｎ１０Ｏ６： ５５６．２５，ｆｏｕｎｄ：５５７．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（３－（４－（４－（３－（４－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸（ＰＡ１６－ＯＨ）の合成
スキーム１９
Figure 2023516886000177
工程１：エチル４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボン酸（１２０．００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＥＤＣＩ（１３４．００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、２．５３当量）、ＤＭＡＰ（８６．００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、２．５５当量）の撹拌溶液に、エチル４－［３－（［４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（１９９．８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．３０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を氷／水（２０ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固形物を濾過によって集め、水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。固形物を減圧下で乾燥させることで、黄色の固形物としてエチル４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレート（２４０．００ｍｇ、８０．３７％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５６Ｎ１６Ｏ１１： ９７２．４３，ｆｏｕｎｄ：９７３．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸の合成
手順は、３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（ＰＡ０１－ＯＨ）と同じであった。４００．００ｍｇのエチル４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートが使用され、２６０．００ｍｇの４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸が白色固形物（６６．９３％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ５２Ｎ１６Ｏ１１： ９４４．４０，ｆｏｕｎｄ：９４５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（４－［３－［（４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボン酸（ＰＡ２０－ＯＨ）の合成
スキーム２０
Figure 2023516886000178
工程１：４－（４－［３－［（４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボキシレートの合成
手順は、エチル４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートと同じであった。１．００ｇの４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボン酸が使用され、１．１０ｇの４－（４－［３－［（４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボキシレートが暗黄色の固形物（５１．２８％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３９Ｎ１１Ｏ８： ６９３．３０，ｆｏｕｎｄ：６９４．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－（４－［３－［（４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボン酸の合成
手順は、３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（ＰＡ０１－ＯＨ）と同じであった。５００．００ｍｇの４－（４－［３－［（４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボキシレートが使用され、４００．００ｍｇの４－（４－［３－［（４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボン酸が暗黄色の固形物（８１．６５％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３７Ｎ１１Ｏ８： ６７９．２８，ｆｏｕｎｄ：６８０．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１Ｂ．タンパク質結合剤（第２の結合ドメイン）の合成
（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（ＳＭ１０）および（Ｒ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（ＳＭ２０）の合成
スキーム２１
Figure 2023516886000179
工程１：６－メトキシ－２－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－４－オンの合成
１０００ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－５－メトキシ安息香酸（５５．００ｇ、０．３３ｍｏｌ、１．００当量）および無水酢酸（７００．００ｍＬ）を添加した。混合物を５．０時間１４５℃で撹拌した。その後、溶媒を取り除き、残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。固形物を濾過して乾燥させた。これにより、淡黄色固形物として５７．００ｇの６－メトキシ－２－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－４－オン（９０％の収率）が得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ９ＮＯ３： １９１．０６，ｆｏｕｎｄ：１９２．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（２－アミノ－５－メトキシフェニル）（４－クロロフェニル）メタノンの合成
Ｔｏｌ（３００．００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１５０．００ｍＬ）中の６－メトキシ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン（３０．００ｇ、１５６．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ブロモ（４－クロロフェニル）マグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１４１．００ｍＬ、１４１．００ｍｍｏｌ、０．９０当量）を滴下した。その後、混合物を２．０時間０℃で撹拌し、その後、２ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）によってクエンチした。混合物をＥＡ（３ｘ２００ｍＬ）によって抽出し、有機層を組み合わせて、飽和したＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）によって洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固形物を濾過して濃縮した。粗製物をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解させ、６ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を２．０時間８５℃で撹拌した。溶媒を取り除き、残渣を水に溶かし、２ＮのＮａＯＨでｐＨ値を９に調整した。混合物をＥＡ（３ｘ３００ｍＬ）によって抽出し、有機層を組み合わせて、飽和したＮａＣｌ溶液（１ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固形物を濾過して濾液を濃縮した。残渣はＰＥ／ＥＡ＝３：１でシリカゲルカラムによって精製された。これにより、オレンジ色の固形物（５８％の収率）として３０．００ｇの所望の生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮＯ２： ２６１．０６，ｆｏｕｎｄ：２６２．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：メチル（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（４－クロロベンゾイル）－４－メトキシフェニル）アミノ）－４－オキソブタノエートの合成
ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］４－メトキシ－４－オキソブタン酸（６．２１ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（７．５５ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ、１．３０当量）、およびＤＩＥＡ（５．９３ｇ、４５．８５ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。その後、２－（４－クロロベンゾイル）－４－メトキシアニリン（４．００ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。混合物を１７時間、室温で撹拌した。混合物を３００ｍＬの氷／水へ注ぎ、固形物を濾過した。その後、固形物をＤＣＭに溶解し、ＰＥ：ＥＡ＝３：１でシリカゲルカラムによって精製した。メチル（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（４－クロロベンゾイル）－４－メトキシフェニル）アミノ）－４－オキソブタノエート（５．００ｇ、５３．００％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ７： ６１２．１７，ｆｏｕｎｄ：６１３．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：メチル（Ｓ）－２－（５－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）アセテートの合成
ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中のメチル（３Ｓ）－３－［［２－（４－クロロベンゾイル）－４－メトキシフェニル］カルバモイル］－３－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］プロパノエート（５．００ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１５．００ｍＬ）を添加した。混合物を５．０時間５０℃で撹拌した。溶媒を取り除き、残渣はＤＣＥ（５０．００ｍＬ）に溶かし、ＡｃＯＨ（４．５０ｇ、７３．４０４ｍｍｏｌ、９．００当量）を添加した。混合物を２．０時間６５℃で撹拌した。溶媒を取り除き、残渣を、ＰＥ：ＥＡ＝１：１でシリカゲルカラムを用いて精製した。メチル（Ｓ）－２－（５－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）アセテート（２．８０ｇ、７８．００％の収率）が、黄色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４： ３７２．０９，ｆｏｕｎｄ：３７３．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：メチル（Ｓ）－２－（５－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－２－チオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）アセテートの合成
２５０ｍＬのフラスコに、Ｐ２Ｓ５（４．５１ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ、３．６０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．８０当量）、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（６０．００ｍＬ）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、その後、メチル２－［（３Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］アセテート（２．１０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。反応物を３時間６５℃で撹拌し、その後、固形物を濾過し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固形物を濾過して濾液を濃縮した。これにより、黄色の固形物としてメチル２－［（３Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－２－スルファニリデン－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］アセテート（１．７０ｇ、６３．５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ： ３８８．０６，ｆｏｕｎｄ：３８９．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：メチル２－［（２Ｚ，３Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－２－（アセトアミドイミノ）－７－メトキシ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］アセテートの合成
２５０ｍＬのフラスコに、メチル２－［（３Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－２－スルファニリデン－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］アセテート（１．５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（４０．００ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、その後、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（０．５８ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）を滴下し、混合物を１時間０～５℃で撹拌した。その後、Ｅｔ３Ｎ（１．１７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、ＡｃＣｌ（０．９１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）を０～５℃の下で滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を室温にてＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせてブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、黄色の固形物としてメチル２－［（２Ｚ，３Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－２－（アセトアミドイミノ）－７－メトキシ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］アセテート（１．７０ｇ、粗製）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４： ４２８．１３，ｆｏｕｎｄ：４２９．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：メチル（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセテートの合成
１００ｍＬのフラスコに、メチル２－［（２Ｚ，３Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－２－（アセトアミドイミノ）－７－メトキシ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］アセテート（１．７７ｇ、粗製）、ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１０．００ｍＬ）を添加し、反応物を３時間室温で撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。残渣にＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ混合物（２０ｍＬ／２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離させ、水相をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、水（２０ｍｌ）、ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４の上に乾いた。固形物を濾過して濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出させることで、黄色の固形物としてメチル（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセテート（１．５８ｇ、２工程の７５．０％の収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３： ４１０．１１，ｆｏｕｎｄ：４１１．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）酢酸（ＳＭ２９）の合成
１００ｍＬのフラスコに、メチル（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセテート（１．５８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、６．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ、３．１２当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）、ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣を３０ｍＬの水を用いる溶かし、０℃まで冷却し、２ＭのＨＣｌによってＰＨを３～５に適合させた。精製された固形物を濾過によって集め、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、黄色の固形物として（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）酢酸（１．３０ｇ、８０．６２％の収率）。粗製物が以下の条件（カラム：Ｒｅｇ－ＡＤ、３＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭＥＯＨ（０．１％の２ＭのＮＨ３－ＭＥＯＨ）；流速：１００ｍＬ／分；勾配：３０％のＢ；ＵＶ：２２０ｎｍ；ＲＴ１：３．０５；ＲＴ２：４．０８）下でキラル分取ＨＰＬＣによって精製された場合、純粋なＳＭ２９を得ることができることがある。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ３： ３９６．１０，ｆｏｕｎｄ：３９７．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：（Ｓ）－Ｎ－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミドの合成
２５０ｍＬのフラスコに、アミノフェノール（２．００ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（６０．００ｍＬ）、イミダゾール（１．６２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．３０当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、その後、ＴＢＤＭＳＣｌ（４．１４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）をゆっくりと添加し、反応物を１時間室温で撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、固形物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出させることで、褐色油として４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アニリン（３．８０ｇ、９２．８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ２１ＮＯＳｉ： ２２３．１４，ｆｏｕｎｄ：２２４．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１００ｍＬのフラスコに、（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）酢酸（５００．００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）、ＨＡＴＵ（７１８．６３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（６５１．３８ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。混合物を１０分間室温で撹拌し、その後、４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アニリン（２８１．４７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。反応物を１時間室温で撹拌した。その後、混合物を氷水（２０ｍＬ）へ注ぎ、固形物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、黄色の固形物として（Ｓ）－Ｎ－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）フェニル）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド（７４０．００ｍｇ、７７．３２％）。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓｉ： ６０１．２３，ｆｏｕｎｄ：６０２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（ＳＭ１０）および（Ｒ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（ＳＭ２０）の合成
１００ｍＬのフラスコに、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）フェニル）－１－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド（７４０．００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）、ＨＦ／ピリジン（０．５５ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ、４．９７当量）を添加した。反応物を３時間室温で撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出させることで、粗製生成物（３８０．００ｍｇ）を得た。粗製生成物を以下の条件（：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：１７ｍＬ／分；勾配：２３分で５０Ｂ～５０Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１０．６１９；ＲＴ２：１８．２９７）下で分取キラルＨＰＬＣによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１５０ｍｇ、２４．１７％）、および、（Ｒ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（７０．００ｍｇ、１１．１０％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３： ４８７．１４，ｆｏｕｎｄ：４８８．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（ＳＭ１１）の合成
スキーム２２
Figure 2023516886000180
工程１：メチル２－［５－［（アセチルオキシ）メチル］－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－イル］ベンゾエートの合成
ジオキサン（２０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）中の（４－ブロモ－３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）酢酸メチル（４．００ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（３９９８．５０ｍｇ、２２．２２ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｋ３ＰＯ４（１１１３６．８１ｍｇ、３４．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（６９７．８４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、Ｎ２雰囲気下で１７時間６０℃で撹拌した。固形物を濾過し、フィルターケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液およびＥＡ溶液は組み合わせて濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ＝５：１で溶出させることで、白色固形物としてメチル２－［５－［（アセチルオキシ）メチル］－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－イル］ベンゾエート（１．９０ｇ、３８．４３％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ５： ２８９．１０，ｆｏｕｎｄ：２９０．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル２－［５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－イル］ベンゾエートの合成
ＭｅＯＨ（４０．００ｍＬ）中のメチル２－［５－［（アセチルオキシ）メチル］－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－イル］ベンゾエート（１．９０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（１８１５．４３ｍｇ、１３．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。反応物を１５分間で０℃で攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固形物を濾過し、濾液を濃縮することで、黄色の油としてメチル２－［５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－イル］ベンゾエート（１．４０ｇ、８６．２１％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ４： ２４７．０８，ｆｏｕｎｄ：２４８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：メチル２－（５－ホルミル－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－イル）ベンゾエートの合成
ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中のメチル２－［５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－イル］ベンゾエート（１．４０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、デス・マーチン（４８０３．２３ｍｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。その後、反応物を室温で２時間撹拌した。反応をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固形物を濾過し、濾液を濃縮することで、黄色の油としてメチル２－（５－ホルミル－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－イル）ベンゾエート（１．５０ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ４： ２４５．０７，ｆｏｕｎｄ：２４６．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：メチル２－［３－メチル－５－（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］メチル）－１，２－オキサゾール－４－イル］ベンゾエートの合成
ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中のメチル２－（５－ホルミル－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－イル）ベンゾエート（１．５０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８８９．６０ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびテトラエトキシチタン（２７９０．５３ｍｇ、１２．２３ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。その後、反応物を室温で１７時間撹拌した。混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、固形物を濾過した。濾液を濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ＝１：１で溶出させることで、黄色固形物としてメチル２－［３－メチル－５－（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］メチル）－１，２－オキサゾール－４－イル］ベンゾエート（１．７０ｇ、７９．７７％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ： ３４８．１１，ｆｏｕｎｄ：３４９．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：メチル２－［５－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］－３－オキソプロピル］－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－イル］ベンゾエートの合成
ＴＨＦ（７．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルアセテート（３６４．００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中３Ｍ、０．５０ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ、１．４９当量）を－７８℃で滴下した。その後、反応物を１時間撹拌して、温度を－１０℃で上昇させた。その後、反応混合物を－７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のメチル２－［３－メチル－５－（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］メチル）－１，２－オキサゾール－４－イル］ベンゾエート（１２００．９９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を２０分かけて滴下した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌し、温度は－１０℃に上昇した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固形物を濾過して濾液を濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ＝３：１でシリカゲルカラムによって精製することで、白色固形物としてメチル２－［５－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］－３－オキソプロピル］－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－イル］ベンゾエート（１．００ｇ、６８．６９％）。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｓ： ４６４．２０，ｆｏｕｎｄ：４６５．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：メチル（Ｓ）－２－（５－（１－アミノ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－３－メチルイソオキサゾール－４－イル）ベンゾエートの合成
メタノール（１５．００ｍＬ）中のメチル２－［５－［（１Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］－３－オキソプロピル］－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－イル］ベンゾエート（１．２０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，４－ジオキサン（１．０３ｍＬ、４．１３３ｍｍｏｌ、１．６０当量中の４ＭのＨＣｌを添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮することで、黄色の油として、１．００ｇの粗製のメチル（Ｓ）－２－（５－（１－アミノ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－３－メチルイソオキサゾール－４－イル）ベンゾエートを得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ５ ： ３６０．１７，ｆｏｕｎｄ：３６１．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（１－メチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセテートの合成
ＴＨＦ（８．００ｍＬ）中のメチル２－［５－［（１Ｓ）－１－アミノ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル］－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－イル］ベンゾエート（８４０．００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ブロモ（イソプロピル）マグネシウム（２－Ｍｅ－ＴＨＦ中で２．９Ｍ、２．４１ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）をＮ２雰囲気下で滴下した。反応混合物を－３０℃で３０分間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固形物を濾過して濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＰＥ／ＥＡ＝２：１で溶出させた。画分を組み合わせて、濃縮することで、白色固形物としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（１－メチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセテート（７５０．００ｍｇ、９８．００％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ４： ３２８．１４，ｆｏｕｎｄ：３２９．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１－メチル－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－５－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（１－メチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセテート（７２０．００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５７４．２５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＭＡＰ（１３．３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。その後、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＰＥ／ＥＡ＝２：１で溶出させることで、黄色の固形物としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１－メチル－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－５－カルボキシレート（８００ｍｇ、８５．１５％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ６：４２８．１９，ｆｏｕｎｄ：４５１．１０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［２－（４－クロロベンゾイル）フェニル］－３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル］プロパノエートの合成
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１－メチル－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－５－カルボキシレート（８００．００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でクロロ（４－クロロフェニル）マグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．２４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を－３０℃で滴下した。反応混合物を自然に室温に温め、２．０時間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固形物を濾過して濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＰＥ／ＥＡ＝４：１で溶出させることで、白色固形物としてｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［２－（４－クロロベンゾイル）フェニル］－３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル］プロパノエート（９４０．００ｍｇ、９３．０６％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ６： ５４０．２０，ｆｏｕｎｄ：５４１．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）酢酸の合成
ＴＦＡ（４．００ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［２－（４－クロロベンゾイル）フェニル］－３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル］プロパノエート（９３０．００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を３時間６０℃で撹拌した。混合物を濃縮乾固することで、黄色の油として（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）酢酸（６００．００ｍｇ、９５．１６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３： ３６６．０８，ｆｏｕｎｄ：３６７．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１１：（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドの合成
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）酢酸（４００．００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＯＢｔ（２２１．０３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（３１３．５８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アニリン（２５５．７９ ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびＤＩＥＡ（２８１．８８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。その後、反応物を３時間０℃で攪拌した。反応混合物を、以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフによって精製した：
その後、反応物を３時間０℃で攪拌した。反応混合物を逆フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、３０分で５％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製した。画分を組み合わせて濃縮することで、所望の生成物（６００．００ｍｇ）を得た。粗生成物を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２＊２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ，移動相Ｂ： ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２３分で２０Ｂ～２０Ｂ；２２０／２５４ ｎｍ； ＲＴ１： １５．４２５； ＲＴ２： ２０．５１４；挿入体積：０．８ｍｌ；実行回数：１４；）で分取キラルＨＰＬＣにより精製した。画分を組み合わせて濃縮することで、白色固形物として（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（３００．００ｍｇ、６０．０８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３： ４５７．１７，ｆｏｕｎｄ：４５８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２，４－ジメチル－６－［１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－６－（ピペリジン－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ピリダジン－３－オン（ＳＭ１４）の合成
スキーム２３
Figure 2023516886000181
工程１：２－クロロ－５－ニトロ－Ｎ－［（２）－１－フェニルエチル］ピリジン－４－アミンの合成
ＮＭＰ（８０．００ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－ニトロピリジン（３．００ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、（Ｓ）－１－フェニルエタン－１－アミン（１．８７ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ、０．９０当量）およびＤＩＥＡ（６．０２ｇ、４６．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を０℃で氷／水（２４０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡで抽出した（３ｘ３００ｍＬ）。組み合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。２－クロロ－５－ニトロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］ピリジン－４－アミン（４．００ｇ、８３．３９％）が黄色の液体として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２： ２７７．０６，ｆｏｕｎｄ：２７８．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル５－ニトロ－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［２，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシレートの合成
ＤＭＥ（１００．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５．００ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］ピリジン－４－アミン（４．００ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１０．０２ｇ、３２．４１ｍｍｏｌ、２．２５当量）の撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（９．３９ｇ、２８．８１ｍｍｏｌ、２．００当量）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で添加した。その後、Ｎを３回交換した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出させることで、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル５－ニトロ－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［２，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシレート（５．５０ｇ、８９．９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４： ４２４．２１，ｆｏｕｎｄ：４２５．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＭｅＯＨ（４０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ニトロ－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［２，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシレート（３．００ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００．００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を室温で添加した。その後、Ｎを３回交換した。得られた混合物をＨ２雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。Ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、８９．２１％）が赤油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ２： ３９６．２５，ｆｏｕｎｄ：３９７．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６－クロロ－２，４－ジメチルピリダジン－３－オンの合成
ＤＭＦ（４０．００ｍＬ）中の６－クロロ－４－メチル－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（２．２０ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（４．２１ｇ、３０．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、ＭｅＩ（２．３８ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。反応物を０℃で氷／水（１２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。６－クロロ－２，４－ジメチルピリダジン－３－オン（２．００ｇ、８２．８７％）がピンクの固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ６Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ： １５８．０２，ｆｏｕｎｄ：１５９．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：メチル１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－カルボキシレートの合成
ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中の６－クロロ－２，４－ジメチルピリダジン－３－オン（１．７０ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．７１ｇ、２６．８０ｍｍｏｌ、２．５０当量）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２６２．６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．０３当量）を室温で添加した。その後、ＣＯを３回交換した。得られた混合物を、ＣＯ雰囲気下にて７０℃で１７時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出させることで、淡黄色固形物としてメチル１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－カルボキシレート（１．９０ｇ、９５．８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ３： １８２．０７，ｆｏｕｎｄ：１８３．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（４．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中のメチル１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－カルボキシレート（１．７０ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（４．００ｍＬ）中のＬｉＯＨ（６７０．４１ｍｇ、２８．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その後、残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨ４－５に酸性化した。沈殿した固形物をろ過によって集め、Ｈ２Ｏ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－カルボン酸（１．４０ｇ、８９．２２％）が白色固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ３： １６８．０５，ｆｏｕｎｄ：１６９．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－アミド）－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中の１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－カルボン酸（６５０．００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．７６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（１．５０ｇ、１１．６０ ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－４－［［１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．８４ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を０℃で水／氷（９０ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固形物を濾過によって集め、Ｈ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。Ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－アミド）－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３０ｇ、６１．５２％）がピンクの固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３８Ｎ６Ｏ４： ５４６．３０，ｆｏｕｎｄ：５４７．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：２，４－ジメチル－６－［１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－６－（ピペリジン－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ピリダジン－３－オンの合成
酢酸（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－アミド）－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、１２０℃で１７時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、４０分で２０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。３００ｍｇの粗製のＳＭ１４が得られた。その後、それを以下の条件（：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ調製カラム、１００Ａ、１０μｍ、１９ｍｍＸ２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１６．５分で２７Ｂ～５５Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：１４．５５）下で分取ＨＰＬＣによって精製した：画分を組み合わせて濃縮した。２，４－ジメチル－６－［１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－６－（ピペリジン－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ピリダジン－３－オン（８０．００ｍｇ、９．１６％）が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ： ４２８．２３，ｆｏｕｎｄ：４２９．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（２－（３－（（４－アミノベンジル）アミノ）フェノキシ）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－１（ＳＭ１６）の合成
スキーム２４
Figure 2023516886000182
工程１：４－ブロモ－７－メトキシ－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジンの合成
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の４－ブロモ－７－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（２．００ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（６０％）（３１７．０７ｍｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で少量ずつ添加した。その後、反応物を１５分間撹拌し、その後、０℃でＴｓＣｌ（２５１８．８９ｍｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）へ注ぎ、固形物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させることで、白色固形物として４－ブロモ－７－メトキシ－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（３．５０ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ： ３７９．９８， ３８１．９８，ｆｏｕｎｄ：３８１．０５， ３８３．０５ ［Ｍ＋Ｈ， Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
工程２：４－ブロモ－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オールの合成
ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｍ、４０．００ｍＬ）中の４－ブロモ－７－メトキシ－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（４．００ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を３．０時間４０℃で撹拌した。混合物は濃縮乾固することで、黄色の固形物として４－ブロモ－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オール（３．５０ｇの粗製物）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ： ３６５．９７， ３６７．９７，ｆｏｕｎｄ：３６５．０５， ３６７．０５ ［Ｍ＋Ｈ， Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
工程３：４－ブロモ－６－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オンの合成
ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オール（３．５０ｇ、９．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％）（０．２７ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）をＮ２雰囲気下にて０℃で少量ずつ添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、ＭｅＩ（１．６２ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴下した。混合物を、３．０時間室温で撹拌した。その後、それは１００ｍＬの氷／水へ注いだ。固形物を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させた。４－ブロモ－６－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（３．３０ｇ、９０．８２％の収率）が白色固形物として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ： ３７９．９８， ３８１．９８，ｆｏｕｎｄ：３８０．０５， ３８１．０５ ［Ｍ＋Ｈ， Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
工程４：６－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オンの合成
ジオキサン（６０．００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（２．００ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（２６６４．３６ｍｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＫＯＡｃ（１１３２．６９ｍｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、２．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２７１．５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびＸ－Ｐｈｏｓ（２５０．０９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２雰囲気下にて室温で添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８５℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥＡ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶かし、ＥＡ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固形物を濾過して濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ＝１：１で溶出させることで、黄色の固形物として６－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１．４０ｇ、６２．３１％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２５ＢＮ２Ｏ５Ｓ： ４２８．１６，ｆｏｕｎｄ：４２９．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：３－（２－ブロモ－４－メタンスルホニルフェノキシ）アニリンの合成
ＤＭＳＯ（１５．００ｍＬ）中の２－ブロモ－１－フルオロ－４－メタンスルホニルベンゼン（７００．００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｍ－アミノフェノール（３６２．１９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．１１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。その後、反応物を１時間１２０℃で攪拌した。反応混合物を３０ｍＬに氷水に注ぎ、ＥＡ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固形物を濾過して濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝１：２で溶出させることで、黄色の固形物として３－（２－ブロモ－４－メタンスルホニルフェノキシ）アニリン（０．９０ｇ、９５．４３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＮＯ３Ｓ： ３４０．９７， ３４２．９７，ｆｏｕｎｄ：３４１．９５， ３４３．９５ ［Ｍ＋Ｈ， Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
工程６：４－［２－（３－アミノフェノキシ）－５－メタンスルホニルフェニル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オンの合成
ジオキサン（１０．００ｍＬ）、トルエン（１０．００ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の３－（２－ブロモ－４－メタンスルホニルフェノキシ）アニリン（４００．００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ３（ｄｂａ）２（７６．１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４９６．２２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）と６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（３５２．４７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。その後、反応物を８０℃で２時間撹拌した。その後、固形物を濾過して濾液を濃縮した。固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１で溶出させることで、黄色の固形物として４－［２－（３－アミノフェノキシ）－５－メタンスルホニルフェニル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（６００．００ｍｇ、９１．１４％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ２： ５６３．１２，ｆｏｕｎｄ：５６４．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－［［（３－［４－メタンスルホニル－２－［６－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－７－オキソピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル］フェノキシ］フェニル）アミノ］メチル］フェニル）カルバメートの合成
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中の４－［２－（３－アミノフェノキシ）－５－メタンスルホニルフェニル］－６－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（９００．００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルフェニル）カルバメート（３５３．２９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２０．４１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびＡｃＯＨ（１９１．７８ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。その後、反応物を室温で４時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固形物を濾過して濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出させることで、黄色の固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－［［（３－［４－メタンスルホニル－２－［６－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－７－オキソピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル］フェノキシ］フェニル）アミノ］メチル］フェニル）カルバメート（９００．００ｍｇ、７３．３０％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ４０Ｎ４Ｏ８Ｓ２： ７６８．２３，ｆｏｕｎｄ：７６９．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（［［３－（４－メタンスルホニル－２－［６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル］フェノキシ）フェニル］アミノ］メチル）フェニル］カルバメートの合成
メタノール（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－［［（３－［４－メタンスルホニル－２－［６－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－７－オキソピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル］フェノキシ］フェニル）アミノ］メチル］フェニル）カルバメート（９００．００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＫＯＨ（２６２．６８ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。その後、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、以下の条件（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％）、３０分で５％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮することで、白色固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（［［３－（４－メタンスルホニル－２－［６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル］フェノキシ）フェニル］アミノ］メチル）フェニル］カルバメート（４００．００ｍｇ、５５．５９％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３４Ｎ４Ｏ６Ｓ：６１４．２２，ｆｏｕｎｄ：６１５．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：４－（２－（３－（（４－アミノベンジル）アミノ）フェノキシ）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－１の合成
ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ、２Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（［［３－（４－メタンスルホニル－２－［６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル］フェノキシ）フェニル］アミノ］メチル）フェニル］カルバメート（２００．００ｍｇ）の溶液を１５分間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで、黄色の油として４－（２－（３－（（４－アミノベンジル）アミノ）フェノキシ）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（２００ｍｇ、粗製）を得た。これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ：５１４．１７，ｆｏｕｎｄ：５３７．２５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（Ｒ）－４－（８－メトキシ－１－（１－メトキシプロパン－２－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－７－イル）－３，５－ジメチルイソオキサゾール（ＳＭ１７－ピペリジン結合）の合成
スキーム２５
Figure 2023516886000183
工程１：２－アミノ－４－ブロモ－５－メトキシ安息香酸の合成
２５０ｍＬのフラスコに、メチル２－アミノ－４－ブロモ－５－メトキシベンゾエート（５．００ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．０Ｍ、３６．００ｍＬ、７２．００ｍｍｏｌ、３．９５当量）、ＭｅＯＨ（７０．００ｍＬ）、ＴＨＦ（３６．００ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を５０ｍｌの水で溶かし、０℃まで冷却し、２ＭのＨＣｌによってｐＨを３～５に調整し、沈殿した固形物を濾過によって集め、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、白色固形物として２－アミノ－４－ブロモ－５－メトキシ安息香酸（４．００ｇ、８６．８８％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ３： ２４４．９７， ２４６．９７，ｆｏｕｎｄ：２４６．１０， ２４８．１０ ［Ｍ＋Ｈ， Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
工程２：４－ブロモ－５－メトキシ－２－［［（Ｅ）－２－ニトロエテニル］アミノ］安息香酸の合成
２５０ｍＬのフラスコに、ＮａＯＨ（６．１８ｇ、１５４．４３ｍｍｏｌ、１０．００当量）、Ｈ２Ｏ（２０．００ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却し、その後、ＣＨ３ＮＯ２（９．４３ｇ、１５４．４３ｍｍｏｌ、１０．００当量）を滴下し、溶液を２０分間７０℃で撹拌し、溶液は褐色に変化し、その後、それを０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、溶液を濃縮したＨＣｌによってｐＨ＝２～３に調整する。別の２５０ｍＬのフラスコに、２－アミノ－４－ブロモ－５－メトキシ安息香酸（３．８０ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ： ６０．００ｍＬ）を添加した。その後、上記の溶液を添加した。混合物を２４時間、室温で撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって集め、水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、黄色の固形物として４－ブロモ－５－メトキシ－２－［［（Ｅ）－２－ニトロエテニル］アミノ］安息香酸（４．４６ｇ、８９．３５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ５： ３１５．９７， ３１７．９４，ｆｏｕｎｄ：３１６．９５， ３１８．９５ ［Ｍ＋Ｈ， Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
工程３：７－ブロモ－６－メトキシ－３－ニトロキノリン－４－オールの合成
２５０ｍＬのフラスコに、４－ブロモ－５－メトキシ－２－［［（Ｅ）－２－ニトロエテニル］アミノ］安息香酸（４．９１ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ａｃ２Ｏ（６０．００ｍＬ）、ＫＯＡｃ（１．８２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．２０当量）に添加し、反応物を２時間９０℃で撹拌した。反応物を水６０ｍＬで希釈した。固形物を濾過し、ＡｃＯＨ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させた。これにより、茶色の固形物として７－ブロモ－６－メトキシ－３－ニトロキノリン－４－オール（４．３０ｇ、８４．６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ４： ２９７．９６， ２９９．９６，ｆｏｕｎｄ：２９８．９５， ３００．９５ ［Ｍ＋Ｈ， Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
工程４：７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシ－３－ニトロキノリン－４－オールの合成
５００ｍＬのフラスコに、７－ブロモ－６－メトキシ－３－ニトロキノリン－４－オール（４．３０ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イルボロン酸（３．０５ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４．５７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＥ（６０．００ｍＬ、Ｈ２Ｏ（３０．００ｍＬ）、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、反応物を１７時間Ｎ２雰囲気下で９０℃で撹拌した。反応物を濃縮し、ＥＡ（５０ｍＬ）に溶かし、固形物を濾過した。濾過をＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）によって抽出し、有機層を組み合わせて無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固形物を濾過して濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出させることで、黄色の固形物として、７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシ－３－ニトロキノリン－４－オール（３．６０ｇ、６２．５８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ５： ３１５．０９，ｆｏｕｎｄ：３１６．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：４－クロロ－７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシ－３－ニトロキノリンの合成
１００ｍｌのフラスコに、７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシ－３－ニトロキノリン－４－オール（１．００ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＯＣｌ３（１０．００ｍＬ、１０７．２８ｍｍｏｌ、３３．８２当量）を添加し、反応物を１７時間９０℃で撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出させることで、黄色の油として４－クロロ－７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシ－３－ニトロキノリン（０．８０ｇ、６１．４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ４： ３３３．０５，ｆｏｕｎｄ：３３４．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（Ｒ）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イル）－３－ニトロキノリン－４－アミンの合成
１００ｍＬのフラスコに、４－クロロ－７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシ－３－ニトロキノリン（１．３０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（３０．００ｍＬ）、（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－アミン塩酸塩（０．７３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１．５１ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。反応物を１７時間６０℃で攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝３：１によって溶出させることで、黄色の固形物として（Ｒ）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－６－メトキシ－Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イル）－３－ニトロキノリン－４－アミン（１．４８ｇ、９４．６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ５： ３８６．１６，ｆｏｕｎｄ：３８７．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
２０ｍＬの管に、７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシ－Ｎ－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］－３－ニトロキノリン－４－アミン（４００．００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（２６４．９３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（６７．５９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＳＯ（４．００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８．００ｍＬ）を添加した。反応物を１７時間８０℃で攪拌した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、水（２５ｍＬ）、ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固形物を濾過して濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１でＴＬＣ－Ｐｌａｔによって精製した。これにより、オフホワイト固形物としてｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３９０．００ｍｇ、６１．６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ５： ５４９．３０，ｆｏｕｎｄ：５５０．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジンの合成
２５ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３９０．００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を添加した。反応物を０．５時間室温で撹拌した。反応物を濃縮した。これにより、黄色の油として４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン（３２０．００ｍｇ、８３．６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３： ４４９．２４，ｆｏｕｎｄ：４５０．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］－２－（オキサン－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－オール（ＳＭ１７－フェノール－結合）の合成
スキーム２６
Figure 2023516886000184
工程１：７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシ－３－ニトロキノリン－４－オールの合成
５００ｍＬのフラスコに、７－ブロモ－６－メトキシ－３－ニトロキノリン－４－オール（２．００ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イルボロン酸（１．４１ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４．２５ｇ、４０．１２ｍｍｏｌ、６．００当量）、ＤＭＥ（６０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０．００ｍＬ）を添加し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、反応物を１７時間、Ｎ２雰囲気下にて９０℃で撹拌した。反応物を濃縮し、ＥＡ（５０ｍＬ）に溶かし、固形物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出させることで、黄色の固形物として７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシ－３－ニトロキノリン－４－オール（１．５０ｇ、７１．２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ５： ３１５．０９，ｆｏｕｎｄ：３１６．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－３－ニトロキノリン－４，６－ジオールの合成
５０ｍＬのチューブに、ＡｃＯＨ（２０．００ｍＬ）中の７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシ－３－ニトロキノリン－４－オール（６００．００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３３％ＨＢｒを添加し、反応物を３時間、マイクロ波反応器の下で１４０℃で撹拌した。反応物を濃縮して、残渣を、以下の条件（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、４０分で１０％～５０％の勾配；検出器、２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。これにより、黄色の固形物として７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－３－ニトロキノリン－４，６－ジオール（６００．００ｍｇ、８３．７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ５： ３０１．０７，ｆｏｕｎｄ：３０２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４－クロロ－７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－３－ニトロキノリン－６－オールの合成
５０ｍＬのフラスコに、７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－３－ニトロキノリン－４，６－ジオール（３００．００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＳＯＣｌ２（１０．００ｍＬ）を添加し、反応物を１７時間８０℃で撹拌した。反応物を氷／水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。これにより、黄色の固形物として４－クロロ－７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－３－ニトロキノリン－６－オール（３００．００ｍｇの粗製物）。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ４： ３１９．０４，ｆｏｕｎｄ：３２０．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］アミノ］－３－ニトロキノリン－６－オールの合成
５０ｍｌのフラスコに、４－クロロ－７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－３－ニトロキノリン－６－オール（１６０．００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）、（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－アミン塩酸塩（９４．２９ ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２７６．６７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加し、反応物を１７時間室温で撹拌した。その後、Ｋ２ＣＯ３を濾過し、濾液（６．００ｍＬのＤＭＦ）を、以下の条件（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＭｅＯＨ（０．０５％ＴＦＡ）、１０分で１０％～５０％の勾配；ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。これにより、黄色の油として７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］アミノ］－３－ニトロキノリン－６－オール（１７０．００ｍｇ、７２．９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ５： ３７２．１４，ｆｏｕｎｄ：３７３．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］－２－（オキサン－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－オールの合成
２０ｍｌのチューブに、７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－４－［［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］アミノ］－３－ニトロキノリン－６－オール（１７０．００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）、オキサン－４－カルバルデヒド（６２．５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（２３８．４５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。反応物を１７時間８０℃で攪拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を組み合わせて、ブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出させることで、黄色の油として７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］－２－（オキサン－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－オール（１９０．００ｍｇ、９５．３４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４： ４３６．２１，ｆｏｕｎｄ：４３７．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（３－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－５，７－ジメトキシ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（ＳＭ２１）の合成
スキーム２７
Figure 2023516886000185
工程１：２－（３－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－５，７－ジメトキシ－３Ｈ－キナゾリン－４－オンの合成
１００ｍｌのフラスコに、３－ヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒド（５００．００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－アミノ－４，６－ジメトキシベンズアミド（７２０．５５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＨＳＯ３（３８２．１６ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（６９．８６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＭＡ（１５．００ｍＬ）を添加し、反応物を１時間１５０℃で撹拌した。反応物をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）でクエンチし、白色固形物を分離させて得て、溶媒を濃縮して、以下の条件（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、３０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。これにより、白色固形物として２－（３－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－５，７－ジメトキシ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（１．００ｇ、８３．６２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ４： ３１２．３２，ｆｏｕｎｄ：３１３．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １１．８８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
（Ｒ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（ＳＭ２４）の合成
スキーム２８
Figure 2023516886000186
工程１：メチル（３Ｒ）－３－［３－（４－クロロベンゾイル）－４，５－ジメチルチオフェン－２－イル］カルバモイル］－３－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］プロパノエートの合成
ＤＭＦ（６０．００ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］４－メトキシ－４－オキソブタン酸（５．００ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＭＩ（３．３３ｇ、４０．６１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴＣＦＨ（５．７０ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、および３－（４－クロロベンゾイル）－４，５－ジメチルチオフェン－２－アミン（３．９６ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物は水／氷（２００ｍＬ）へ注いだ。沈殿した固形物を濾過によって集め、水（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出させることで、黄色の固形物としてメチル（３Ｒ）－３－［［３－（４－クロロベンゾイル）－４，５－ジメチルチオフェン－２－イル］カルバモイル］－３－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］プロパノエート（４．９５ｇ、５６．００％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ： ６１６．１４，ｆｏｕｎｄ：６１７．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル２－［（３Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－６，７－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ，３Ｈ－チエノ［２，３－ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］アセテートの合成
手順は、メチル（Ｓ）－２－（５－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）アセテートと同じであった。４．９５ｇのメチル（３Ｒ）－３－アミノ－３－［［３－（４－クロロベンゾイル）－４，５－ジメチルチオフェン－２－イル］カルバモイル］プロパノエートが使用され、２．１０ｇのメチル２－［（３Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－６，７－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ，３Ｈ－チエノ［２，３－ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］アセテートが黄色の固形物（２工程の７０．００％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ： ３７６．０６，ｆｏｕｎｄ：３７７．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：メチル２－［（３Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－６，７－ジメチル－２－スルファニリデン－１Ｈ，３Ｈ－チエノ［２，３－ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］アセテートの合成
トルエン（２５．００ｍｌ）中のメチル２－［（３Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－６，７－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ，３Ｈ－チエノ［２，３－ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］アセテート（１．１０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐ２Ｓ５（１．３０ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．６２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。その後、反応物を１７時間１１０℃で攪拌した。固形物を濾過して濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出させることで、黄色の固形物としてメチル２－［（３Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－６，７－ジメチル－２－スルファニリデン－１Ｈ，３Ｈ－チエノ［２，３－ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］アセテート（２ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ２： ３９２．０４，ｆｏｕｎｄ：３９３．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：メチル（Ｒ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセテートの合成
ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中のメチル２－［（３Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－６，７－ジメチル－２－スルファニリデン－１Ｈ，３Ｈ－チエノ［２，３－ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］アセテート（９００．００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（３４４．００ｍｇ、６．８７ ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下した。その後、反応物を撹拌した。ＡｃＣｌ（５３９．４１ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＥｔ３Ｎ（６９５．３４ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）を混合物に添加し、３０分間０℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固形物を濾過して濾液を濃縮乾固した。粗製物をＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶かし、４時間４０℃で撹拌した。溶媒を取り除き、残渣を、以下の条件（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、４０分で５％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮することで、黄色の固形物としてメチル（Ｒ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセテート（４００．００ｍｇ、４２．０９％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ： ４１４．０９，ｆｏｕｎｄ：４１５．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（Ｒ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）酢酸の合成
ＬｉＯＨ（２Ｍ、２．００ｍＬ、４．００当量）およびＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセテート（４００．００ ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、２時間４０℃で撹拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化して濃縮した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、以下の条件（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、４０分で５％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮することで、白色固形物として（Ｒ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）酢酸（３４０．００ｍｇ、８７．９７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ： ４００．０９，ｆｏｕｎｄ：４０１．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（Ｒ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドの合成
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）酢酸（３４０．００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（２４３．８８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢｔ（１７１．９０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、アミノフェノール（１０１．８１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、およびＤＩＥＡ（３２８．８５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。その後、反応物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を、以下の条件（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、４０分で５％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮することで、粗製の生成物（３８０ｍｇ）を得た。その後、それを、以下の条件（：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサ（８ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ３．ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：１８ｍＬ／分；勾配：２３分で５０Ｂ～５０Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．７０８；ＲＴ２：１４．３０４）下で分取キラルＨＰＬＣによって精製した。画分を組み合わせて濃縮することで、白色固形物として（Ｒ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１９０．００ｍｇ、４５．５３％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ： ４９１．１２，ｆｏｕｎｄ：４９２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（ＳＭ２５）の合成
スキーム２９
Figure 2023516886000187
工程１：４－（２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－３，５－ジメチル－１，２－オキサゾールの合成
５００ｍＬのフラスコに、２－ヨード－１－メトキシ－４－ニトロベンゼン（７．５０ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＥ（１６０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０．００ｍＬ）、（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ボロン酸（１１．３６ｇ、８０．６３６ｍｍｏｌ ３．００当量）、Ｂａ（ＯＨ）２．８Ｈ２Ｏ（１６．９３ｇ、５３．７４６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．１１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下にて１６時間８０℃で攪拌した。固形物を濾過し、得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。有機層を組み合わせて、ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、赤い固形物として４－（２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール（６．５０ｇ、７５．４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ４： ２４８．０８，ｆｏｕｎｄ：２４９．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－４－メトキシアニリンの合成
２５０ｍｌのフラスコに、４－（２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール（６．５０ｇ、２６．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（１００．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０．００ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（２．８０ｇ、５２．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｆｅ粉末（８．７７ｇ、１５７．１１ｍｍｏｌ、６．００当量）を添加し、反応物を２時間８０℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＥＡ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。固形物を濾過して濾液を濃縮した。これにより、赤油として３－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－４－メトキシアニリン（５．６０ｇ、６１．７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ２： ２１８．１１，ｆｏｕｎｄ：２１９．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１，３－ジエチル２－（［［３－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－４－メトキシフェニル］アミノ］メチリデン）プロパンジオエートの合成
２５０ｍＬのフラスコに、３－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－４－メトキシアニリン（５．６０ｇ、２５．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，３－ジエチル２－（エトキシメチリデン）プロパンジオエート（５．６０ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ、１．０１当量）を添加した。混合物を０．５時間１３０℃で撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出させることで、オレンジ色の固形物として１，３－ジエチル２－（［［３－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－４－メトキシフェニル］アミノ］メチリデン）プロパンジオエート（６．６０ｇ、６３．７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ６： ３８８．１６，ｆｏｕｎｄ：３８９．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：エチル７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－６－メトキシキノリン－３－カルボキシレートの合成
２０ｍＬのチューブに、１，３－ジエチル２－（［［３－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－４－メトキシフェニル］アミノ］メチリデン）プロパンジオエート（３．６０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジフェニルエーテル（１４．００ｍＬ）を添加し、反応物をマイクロウェーブによって１５分間２８０℃で撹拌した。反応温度が５０℃まで下がるとｎ－ヘキサン（１５ｍＬ）を添加し、いくつかの固形物が現れた。混合物が室温に冷ますと、上清を取り除き、残渣を２０分間ＥＡ（２０ｍＬ）中で８０℃で加熱し、その後、ｎ－ヘキサン（１５ｍＬ）で希釈し、室温に冷ました。固形物を濾過によって集め、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、茶色の固形物としてエチル７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－６－メトキシキノリン－３－カルボキシレート（２．００ｇ、４７．２７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ５： ３４２．１２，ｆｏｕｎｄ：３４３．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシ－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－３－カルボン酸
１００ｍＬのフラスコに、エチル７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－６－メトキシキノリン－３－カルボキシレート（２．００ｇ、５．８４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（９．００ｍＬ）、ＮａＯＨ（２．０Ｍ、８．７６ｍＬ、１７．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。反応物を１７時間８０℃で攪拌した。反応物を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、水相を２ＭのＨＣｌによってｐＨ＝４に酸性化した。固形物を濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、茶色の固形物として７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシ－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－３－カルボン酸（１．５０ｇ、５７．１９％）。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ５： ３１４．０９，ｆｏｕｎｄ：３１５．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：４－クロロ－７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシキノリン－３－カルボキサミドの合成
１００ｍＬのフラスコに、７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシ－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－３－カルボン酸（１．５０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキシ塩化リン（２０．００ｍＬ）を添加し、反応物を２時間１００℃で撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をトルエン（２ｘ１０ｍＬ）と共沸させ、得られた暗褐色のゴムをＴＨＦ（２０．００ｍＬ）に溶かし、０℃でＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２０．００ｍＬ）に滴下した。反応物を３０分間０℃で撹拌し、反応物を半分の体積まで濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた暗褐色固形物を濾過によって集めた。固形物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、黒色の固形物として４－クロロ－７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシキノリン－３－カルボキサミド（１．２０ｇ、６６．８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３： ３３１．０７，ｆｏｕｎｄ：３３２．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシ－４－［［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］アミノ］キノロン－３－カルボキサミドの合成
８Ｌのチューブに、４－クロロ－７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシキノリン－３－カルボキサミド（２００．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＭＰ（５．００ｍＬ）、（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エタンアミン（８８．３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（２７２．７０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、３．５０当量）を添加し、反応物をマイクロウェーブによってＮ２雰囲気下で３時間１５０℃で撹拌した。反応混合物を、以下の条件（：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆相カラムによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。これにより、黄色の固形物として７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシ－４－［［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］アミノ］キノロン－３－カルボキサミド（１４０．００ｍｇ、５２．６２％）。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ３： ４１７．１８，ｆｏｕｎｄ：４１８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成
８ｍＬのフラスコに、７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－６－メトキシ－４－［［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］アミノ］キノリン－３－カルボキサミド（１４０．００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）、ＫＯＨ（２４．４６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を添加し、混合物を０℃に冷却し、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１２９．５８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．２０等量）を数回に分けて添加した。反応物を１時間０℃で攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１のＴＬＣプレートによって精製した。これにより、黄色の油として７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１４０．００ｍｇ、９５．４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ３： ４１５．１６，ｆｏｕｎｄ：４１６．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－１－（２－シクロプロピル－４－（２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（ＳＭ２６）の合成
スキーム３０
Figure 2023516886000188
工程１：［［２－（ブロモメチル）フェニル］メトキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランの合成
ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中の［２－（ブロモメチル）フェニル］メタノール（２．００ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２，６－ルチジン（２．３２ｍＬ、２１．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）とＴＢＳＯＴｆ（３．４３ｍＬ、１４．９２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その後、それをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。
濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出させることで、黄色の油として［［２－（ブロモメチル）フェニル］メトキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（２．４０ｇ、７６．５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２３ＢｒＯＳｉ： ２７７．０６，ｆｏｕｎｄ：２２２．０５， ２２４．０５ ［Ｍ－ＯＴＢＳ＋２＋Ｎａ， Ｍ－ＯＴＢＳ＋２＋Ｎａ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．４６－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ）．
工程２：（３Ｓ）－７－クロロ－３－シクロプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オンの合成
ＤＭＳＯ（４０．００ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロアニリン（４．００ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）および（Ｓ）－アミノ（シクロプロピル）酢酸（４．４６ｇ、３８．７４ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、ＣｕＣｌ（９５．９０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＤＭＥＤＡ（３４１．５６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、およびＤＢＵ（５．９０ｇ、３８．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で少量ずつ添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１３０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＥＡ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、４０分で３０％～４５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。（３Ｓ）－７－クロロ－３－シクロプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（２．６０ｇ、５７．５０％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ： ２２２．０６，ｆｏｕｎｄ：２２３．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（２Ｓ）－６－クロロ－２－シクロプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロ－キノキサリンの合成
ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の（３Ｓ）－７－クロロ－３－シクロプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（２．６０ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１．０Ｍ、２５０．００ｍＬ、２１．３７当量）を室温で滴下した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下にて６０℃で７時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチし、室温で３０分間撹拌した。混合物を２ＭのＮａＯＨでｐＨ８～１０に塩基化した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥＡ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝８：１で溶出させることで、黄色の固形物として（２Ｓ）－６－クロロ－２－シクロプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロ－キノキサリン（２．１０ｇ、８６．３０％の収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２： ２０８．０８，ｆｏｕｎｄ：２０９．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－７－クロロ－３－シクロプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノキサリン－１－カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（４０．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－６－クロロ－２－シクロプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン（２．１０ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．０４ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＡＰ（０．６１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、０．５０当量）、および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．６４ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で少量ずつ滴下した。得られた混合物を４０℃で１７時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝２５：１で溶出させることで、黄色の固形物としてｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－７－クロロ－３－シクロプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノキサリン－１－カルボキシレート（２．１０ｇ、５５．４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２： ３０８．１３，ｆｏｕｎｄ：３０９．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－アセチル－７－クロロ－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキノキサリン－１－カルボキシレートの合成
２－メチルテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－７－クロロ－３－シクロプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノキサリン－１－カルボキシレート（２．１０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１．３４ｍＬ、１１２．０１ｍｍｏｌ、１２．００当量）およびＡｃ２Ｏ（６．３４ｍＬ、６８．０２ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で少量ずつ添加した。得られた混合物を８０℃で１７時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。得られた混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（３ｘ４０ｍＬ）、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ４０ｍＬ）、ブライン（１ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。Ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－アセチル－７－クロロ－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキノキサリン－１－カルボキシレート（２．９０ｇ、粗製）が赤油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３： ３５０．１４，ｆｏｕｎｄ：３７３．２０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程６：１－［（２Ｓ）－６－クロロ－２－シクロプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノキサリン－１－イル］エタノンの合成
ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－アセチル－７－クロロ－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキノキサリン－１－カルボキシレート（２．９０ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０．００ ｍＬ）に溶解した。上記の混合物に、Ｈ２Ｏ（１５．００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．４３ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で滴下した。得られた混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。１－［（２Ｓ）－６－クロロ－２－シクロプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノキサリン－１－イル］エタノン（１．７０ｇ、粗製）が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ： ２５０．０９，ｆｏｕｎｄ：２５１．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：１－［（２Ｓ）－４－［（２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル）メチル］－６－クロロ－２－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキノキサリン－１－イル］エタノンの合成
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の１－［（２Ｓ）－６－クロロ－２－シクロプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノキサリン－１－イル］エタノン（７００．００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、２００．９９ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）をＮ２雰囲気下にて０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で３０分間撹拌した。上記の混合物に、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の［［２－（ブロモメチル）フェニル］メトキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．１０ｇ、３．４８８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を０℃でさらに１．５時間で撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（４５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３ｘ１２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝８：１で溶出させることで、黄色の固形物として１－［（２Ｓ）－４－［（２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル）メチル］－６－クロロ－２－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキノキサリン－１－イル］エタノン（１．１０ｇ、７７．９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓｉ： ４８４．２３，ｆｏｕｎｄ：４８５．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｓ）－１－アセチル－４－［（２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル）メチル］－２－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＥ（１２．００ｍＬ）中の１－［（２Ｓ）－４－［（２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル）メチル］－６－クロロ－２－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキノキサリン－１－イル］エタノン（４００．００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５０９．８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８０５．９２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７４．７４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で少量ずつ添加した。最終反応混合物は、Ｎ２雰囲気下にて１１０℃で２時間、マイクロ波放射で放射線を照射された。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出させることで、黄色の固形物としてｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｓ）－１－アセチル－４－［（２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル）メチル］－２－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４５０．００ｍｇ、７５．６２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ５３Ｎ３Ｏ４Ｓｉ： ６３１．３８，ｆｏｕｎｄ：６３２．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：１－［（２Ｓ）－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロキノキサリン－１－イル］エタノン（ＳＭ２６）の合成
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｓ）－１－アセチル－４－［（２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル）メチル］－２－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４３０．００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２ＭのＨＣｌ（１０．００ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。１－［（２Ｓ）－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロキノキサリン－１－イル］エタノン（３４０．００ｍｇ、粗製物）が黄色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ２： ４１７．２４，ｆｏｕｎｄ：４１８．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－５－（１－アセチル－２－シクロプロピル－４－（２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－イル）ピリミジン－２－カルボン酸（ＳＭ２７）の合成
スキーム３１
Figure 2023516886000189
工程１：（Ｓ）－５－（１－アセチル－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）－２－シクロプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－イル）ピリミジン－２－カルボニトリルの合成
ＤＭＥ（１２．００ｍｌ）中の１－［（２Ｓ）－４－［（２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル）メチル］－６－クロロ－２－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキノキサリン－１－イル］エタノン（６００．００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－カルボニトリル（５７１．５３ ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１２．１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で少量ずつ添加した。最終反応混合物は、Ｎ２雰囲気下にて１１０℃で２時間、マイクロ波放射で放射線を照射された。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出させることで、黄色の油として５－［（２Ｓ）－１－アセチル－４－［（２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル）メチル］－２－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－カルボニトリル（５５０．００ｍｇ、８０．３０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３９Ｎ５Ｏ２Ｓｉ： ５５３．２９，ｆｏｕｎｄ：５５４．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－５－（１－アセチル－２－シクロプロピル－４－（２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－イル）ピリミジン－２－カルボン酸（ＳＭ２７）の合成
ＥｔＯＨ（３８％）（１０．００ｍＬ）中のＨＣｌにおける５－［（２Ｓ）－１－アセチル－４－［（２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル）メチル］－２－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－カルボニトリル（４００．００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、０℃で１７時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）に溶解した。上記の混合物に、Ｈ２Ｏ（４．００ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９０．９３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で滴下した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（４ｍＬ）に溶解した。混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ３－５に酸性化した。沈殿した固形物を濾過によって集め、Ｈ２Ｏ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。固形物を以下の条件（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、２０分で１５％～３０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－カルボン酸（１４０．００ｍｇ、４０．８１％）が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４： ４５８．２０，ｆｏｕｎｄ：４５９．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１Ｃ：タンパク結合部分中間体誘導体の合成
（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アセトアミドの合成
スキーム３２
Figure 2023516886000190
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（３．５０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）酢酸（１５０．００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１７０．７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（１４５．０８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１４．１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷／水（１０ｍＬ）へ注ぎ、固形物を濾過して、水（３ｍＬ）によって洗浄し、真空下で乾燥させた。Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０．００ｍｇ、８７．４３％）が純粋な固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ： ６５９．２４，ｆｏｕｎｄ：６６０．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アセトアミドの合成
ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０．００ ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．８０ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アセトアミド（２２０．００ｍｇ、粗製）が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ７ＯＳ：５５９．１９，ｆｏｕｎｄ：５６０．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド、および２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（１，４Ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミドの合成
スキーム３３
Figure 2023516886000191
工程１：（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）アセトアミドの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートと同じであった。５００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）酢酸が使用され、６００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）アセトアミドが淡黄色固形物（９２．１３％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ： ４９５．１５，ｆｏｕｎｄ：４９６．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミドおよび２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミドの合成
テトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）アセトアミド（６２０．００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、６．２５ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ、１０．００当量）に、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３１７．８９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で添加した。得られた混合物を７０℃で２．０時間撹拌した。反応後、飽和したＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によって反応物を室温でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶かした。残渣を濾過し、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中での濾過は以下の条件（：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｍｍＸ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：９分で２７Ｂ～４３Ｂ、２５４ｎｍ；ＲＴ１：６、６．７３）で分取ＨＰＬＣによって精製された。画分を組み合わせて直接凍結乾燥させた。これにより、淡黄色油として２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド（ＤＴ１８８－１５０－Ｐ１）（２３０．００ ｍｇ、３４．９２％）、および、淡黄色油として２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（１，４Ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド（ＤＴ１８８－１５０－Ｐ２）（１８３．００ｍｇ、２６．６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ６ＯＳ： ５１０．２０，ｆｏｕｎｄ：５１１．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ ｏｆ ＤＴ１８８－１５０－Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４２－７．４８（ｍ，４Ｈ），４．６８－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０１－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．４８（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ ｏｆ ＤＴ１８８－１５０－Ｐ１：ｒｔ ＝ ３．４２５．
１Ｈ ＮＭＲ ｏｆ ＤＴ１８８－１５０－Ｐ２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４２－７．４７（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．９２－２．００（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６７－ １．７２（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ ｏｆ ＤＴ１８８－１５０－Ｐ２：ｒｔ ＝ ３．５２８．
合成中間体の構造確認
スキーム３４
Figure 2023516886000192
工程１：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－メチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメートの合成
テトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］カルバメート（５００．００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）および２，５－ジオキソピロリジン－１－イル９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルカーボネート（７３８．６７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６６３．５７ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）を０度で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応の後、反応物を０℃にて水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出させることで、淡黄色油として９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－メチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（８３０．００ｍｇ、７４．８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ４： ４５０．２５，ｆｏｕｎｄ：４７３．２０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－メチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］カルバメートの合成
ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－メチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（２０．００ｍｇ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、淡黄色油として９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－メチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］カルバメート（１８．００ｍｇの粗製物）。粗製の生成物を、それ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２： ３５０．２０，ｆｏｕｎｄ：３５１．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（（Ｓ）－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミドの合成
ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）酢酸（２０．５９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＭＩ（２１．０８ｍｇ、０．２５５ ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＴＣＦＨ（２８．８２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、２．００当量）、および９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－メチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］カルバメート（１７．５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その後、ピペリジン（０．１０ｍＬ）を室温で混合物に滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応の後、反応混合物を濾過し、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の濾過は、以下の条件（：：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｍｍＸ１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：９分で２７Ｂ～４３Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．４２）で分取ＨＰＬＣによって精製した。画分を組み合わせて直接凍結乾燥させた。これにより、淡黄色油として２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド（１０ｍｇ、３９．２２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ６ＯＳ： ５１０．２０，ｆｏｕｎｄ：５１１．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：ｒｔ＝３．４３３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４２－７．４８（ｍ，４Ｈ），４．６８－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．５４（ｍ，４Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニル）アセトアミドの合成
スキーム３５
Figure 2023516886000193
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートと同じであった。３００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）酢酸が使用され、２５０．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが白色固形物（５７．７２％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ： ４９１．１２，ｆｏｕｎｄ：４９２．２５ ［Ｍ＋１］＋．
（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－３－イル）アセトアミドの合成
スキーム３６
Figure 2023516886000194
工程１：５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ピリジン－３－アミンの合成
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の５－アミノピリジン－３－オール（２００．００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＭＡＰ（４４３．７８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、イミダゾール（１２．３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＴＢＤＰＳＣｌ（５４９．１４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で添加した。その溶液を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を３０ｍＬの氷／水へ注いだ。得られた混合物をＥＡ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ＝２：１でＴＬＣプレートによって精製することで、黄色の油として５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ピリジン－３－アミン（２３０．５ｍｇ、４３．７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２ＯＳｉ：３４８．１７，ｆｏｕｎｄ：３４９．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドの合成
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）酢酸（２２０．００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮＭＩ（１３５．１７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（４６１．９４ ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）と５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］ピリジン－３－アミン（１９１．２７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を１５ｍＬの氷水へ注いだ。固形物を濾過し、水（３ｘ２ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空下で乾燥させた。これにより、黄色の固形物として（Ｓ）－Ｎ－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド（３６０．００ｍｇ、８０．７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ３９ＣｌＮ６Ｏ２ＳＳｉ： ７３０．２３，ｆｏｕｎｄ：４９３．１５ ［Ｍ－ＴＢＤＰＳ＋Ｈ］＋．
工程３：
（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－３－イル）アセトアミドの合成
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド（３５０．００ ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５０ｍＬ）を０℃で滴下した。溶液を室温で６時間撹拌した。１０．０ｍＬのＨ２Ｏを混合物に加え、得られた混合物をＥＡ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：０１）で溶出させることで、黄色の固形物として（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－３－イル）アセトアミド（１６０．００ｍｇ、６３．７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ： ４９２．１１，ｆｏｕｎｄ：４９３．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミドの合成
スキーム３７
Figure 2023516886000195
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートと同じであった。１．００ｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）酢酸が使用され、１．３０ｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の固形物（８０．４３％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ： ５８２．２２，ｆｏｕｎｄ：５８３．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２、９－トリメチル－６Ｈ－チエノ ３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミドの合成
手順は、（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アセトアミドと同じであった。７００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）ピペリジン１－カルボキシレートが使用され、７００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミドが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ６ＯＳ： ４８２．１７，ｆｏｕｎｄ：４８３．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミドの合成
スキーム３８
Figure 2023516886000196
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートと同じであった。８００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）酢酸が使用され、１．００ｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレートが白色固形物（７９．７４％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ４： ５７８．２４，ｆｏｕｎｄ：５７９．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミドの合成
手順は、（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アセトアミドと同じであった。８００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレートが使用され、８００．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミドが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ２： ４７８．１９，ｆｏｕｎｄ：４７９．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１Ｄ：本開示の転写モジュレーター分子化合物の合成
多くの合成戦略が、ＤＮＡ結合部分、タンパク質結合部分、およびリンカーを組み立てて、最終的な転写モジュレーター分子を形成するために適用されてきた。戦略の代表的な例（反応の種類）は、以下および実験全体にわたって例示されている。
スキーム３９．転写モジュレーター分子の１型反応合成
Figure 2023516886000197
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１３）
スキーム４０
Figure 2023516886000198
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートの合成
ＭｅＣＮ（４．００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１５０．００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２６－ブロモ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）カルバメート（１７５．７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（８４．２７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。その後、反応混合物を１７時間６０℃で攪拌した。固形物を濾過して濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出させた。白色固形物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメート（３５０．００ｍｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ６７ＣｌＮ６Ｏ１２Ｓ： ９８６．４２，ｆｏｕｎｄ：１００９．６０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドの合成
ＤＣＭ（４．００ｍＬ）およびＴＦＡ（１．００ｍＬ）中のＴｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメート（３５０．００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）を２時間室温で撹拌した。混合物を濃縮することで、黄色の油として３５０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５９ＣｌＮ６Ｏ１０Ｓ： ８８６．３７，ｆｏｕｎｄ：８８７．５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（１８０．００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１２３．７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド（１５７．００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（８４．１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。その後、反応物を２時間０℃で攪拌した。反応混合物を濾過し、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の濾過は以下の条件（：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１３分で４０Ｂ～４２Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：１１．６５）の分取ＨＰＬＣによって精製された。画分を組み合わせて直接凍結乾燥させることで、白色の固形物として（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（２７．７０ｍｇ、８．９３％）を得た。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７９Ｈ１００ＣｌＮ２１Ｏ１８Ｓ： １６９７．６９６４，ｆｏｕｎｄ：１６９８．７０３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン－２１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピルｌ）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物２１）
スキーム４１
Figure 2023516886000199
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１７－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。７０．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１７－（４－（２－（４－４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）カルバメートが黄色の油（３４．５７％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ５５ＣｌＮ６Ｏ９Ｓ： ８５４．３４，ｆｏｕｎｄ：８５６．６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（４－（（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１７－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）カルバメートが使用され、５０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（４－（（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４７ＣｌＮ６Ｏ７Ｓ： ７５４．２９，ｆｏｕｎｄ：７５５．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン－２１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
８ｍｌのフラスコに、３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロピオン酸（ｐｒｏｐａｎｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（５５．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）、ＮＭＩ（３２．６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、６．００当量）、ＴＣＦＨ（２２．３２ｍｇ、０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、混合物を５分間室温で撹拌し、その後、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド（５０．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。反応物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の濾過は以下の条件（：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１２分で４０Ｂ～４３Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：１０．８５）の分取ＨＰＬＣによって精製された。画分を組み合わせて直接凍結乾燥させた。これにより、白色の固形物として（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン－２１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（１０．００ｍｇ、９．２５％）を得た。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７３Ｈ８８ＣｌＮ２１Ｏ１５Ｓ： １５６５．６１７８，ｆｏｕｎｄ：１５６６．６２２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２２－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサ－２１－アザテトラコサン－２４－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物２２）
スキーム４２
Figure 2023516886000200
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２０－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコシル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。１００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、１２０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２０－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコシル）カルバメートが黄色の油（６５．６４％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５９ＣｌＮ６Ｏ１０Ｓ： ８９８．３７，ｆｏｕｎｄ：９２１．５５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２０－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。１２０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２０－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコシル）カルバメートが使用され、１０５．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２０－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコシル）オキシ）フェニル－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ５１ＣｌＮ６Ｏ８Ｓ： ７９８．３２，ｆｏｕｎｄ：７９９．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２２－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサ－２１－アザテトラコサン－２４－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１０１．１５ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２０－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコシル）オキシ）フェニル－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが使用され、２９．１０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（２－（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２２－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサ－２１－アザテトラコサン－２４－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（１３．８６％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７５Ｈ９２ＣｌＮ２１Ｏ１６Ｓ： １６０９．６４４０，ｆｏｕｎｄ：１６１０．６５５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２５－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２４－アザヘプタコサン－２７－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物２３）
スキーム４３
Figure 2023516886000201
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２３－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコシル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。１００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、８０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２３－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコシル）カルバメートが黄色の油（４１．７１％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ６３ＣｌＮ６Ｏ１１Ｓ： ９４２．４０，ｆｏｕｎｄ：９４３．６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。８０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２３－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコシル）カルバメートが使用され、８０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ５５ＣｌＮ６Ｏ９Ｓ： ８４２．３４，ｆｏｕｎｄ：８４３．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２５－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２４－アザヘプタコサン－２７－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。８０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが使用され、３２．００ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２５－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２４－アザヘプタコサン－２７－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（２１．８０％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７７Ｈ９６ＣｌＮ２１Ｏ１７Ｓ： １６５３．６７０２，ｆｏｕｎｄ：１６５４．６８０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサ－３０－アザトリトリアコンタン－３３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物２４）
スキーム４４
Figure 2023516886000202
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２９－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサノナコシル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。１００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、１５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２９－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサノナコシル）カルバメートが淡黄色油（７１．５３％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ７１ＣｌＮ６Ｏ１３Ｓ： １０３０．４５，ｆｏｕｎｄ：１０３１．７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２９－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサノナコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。１５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２９－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサノナコシル）カルバメートが使用され、１５０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２９－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサノナコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが、黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ６３ＣｌＮ６Ｏ１１Ｓ： ９３０．４０，ｆｏｕｎｄ：９３１．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサ－３０－アザトリトリアコンタン－３３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１００．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２９－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサノナコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが使用され、３４．６０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサ－３０－アザトリトリアコンタン－３３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（１６．４７％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８１Ｈ１０４ＣｌＮ２１Ｏ１９Ｓ： １７４１．７２２７，ｆｏｕｎｄ：１７４２．７２９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２５－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２４－アザヘプタコサン－２７－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物３２）
スキーム４５
Figure 2023516886000203
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１４０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが使用され、４７．９０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２５－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２４－アザヘプタコサン－２７－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（１５．１７％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８３Ｈ１０２ＣｌＮ２３Ｏ１８Ｓ： １７７５．７１８２，ｆｏｕｎｄ：１７７６．７３２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物３３）
スキーム４６
Figure 2023516886000204
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン－２１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。９３．２３ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが使用され、４７．７０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（２３．７０％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８５Ｈ１０６ＣｌＮ２３Ｏ１９Ｓ： １８１９．７４４５，ｆｏｕｎｄ：１８２０．７５４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサ－３０－アザトリトリアコンタン－３３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物３４）
スキーム４７
Figure 2023516886000205
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。９７．８５ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２９－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサノナコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが使用され、５３．３０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサ－３０－アザトリトリアコンタン－３３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（２６．０６％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８７Ｈ１１０ＣｌＮ２３Ｏ２０Ｓ： １８６３．７７０７，ｆｏｕｎｄ：１８６４．７７４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－パルミタミド（ｐａｌｍｉｔａｍｉｄｏ）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物６７）
スキーム４８
Figure 2023516886000206
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン－２１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。６０．００ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド（１．３３当量）が使用され、１０．３３ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－パルミタミド－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（９．９９％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ９５Ｈ１３１ＣｌＮ２２Ｏ１９Ｓ： １９５０．９３７０，ｆｏｕｎｄ：１９５１．９４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物２５）
スキーム４９
Figure 2023516886000207
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。１３０．００ｍｇの（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、１４０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートが黄色の油（４５．４１％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ６７ＣｌＮ６Ｏ１３： ９８２．４５，ｆｏｕｎｄ：９８３．６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。１４０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートが使用され、１３０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミドが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５９ＣｌＮ６Ｏ１１： ８８２．３９，ｆｏｕｎｄ：８８３．６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン－２１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１３０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミドが使用され、２７．３０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（１０．６６％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８０Ｈ１００ＣｌＮ２１Ｏ１９： １６９３．７２，ｆｏｕｎｄ：１６９４．７２５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物２６）
スキーム５０
Figure 2023516886000208
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２６－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。１２０．００ｍｇの（Ｒ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、３５０．００ｍｇの粗製のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２６－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメート（定量的収率）が黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ６７ＣｌＮ６Ｏ１３： ９８２．４５，ｆｏｕｎｄ：１００５．６０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。３５０．００ｍｇの粗製のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２６－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートがが使用され、３５０．００ｍｇの粗製の（Ｒ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミドが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５９ＣｌＮ６Ｏ１１： ８８２．３９，ｆｏｕｎｄ：４４３．２５ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン－２１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。３５０．００ｍｇの粗製の（Ｒ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミドが使用され、３８．３ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（６．６０％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８０Ｈ１００ＣｌＮ２１Ｏ１９： １６９３．７１９３，ｆｏｕｎｄ：１６９４．７２４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物６５）
スキーム５１
Figure 2023516886000209
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。１００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、１５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートが無色の油（６７．７０％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ６７ＣｌＮ６Ｏ１２Ｓ： ９８６．４２，ｆｏｕｎｄ：４９４．５０ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（３－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。１４０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートが使用され、１４０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（３－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが、黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５９ＣｌＮ６Ｏ１０Ｓ： ８８６．３７，ｆｏｕｎｄ：８８７．６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３－（（２－（（１－（３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１４０．００ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（３－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが使用され、２１．２０ｍｇの３－（（２－（（１－（３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（８．３２％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７９Ｈ１００ＣｌＮ２１Ｏ１８Ｓ： １６９７．６９６４，ｆｏｕｎｄ：１６９８．７１０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（（５－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）ピリジン－３－イル）オキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１０３）
スキーム５２
Figure 2023516886000210
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（（５－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）ピリジン－３－イル）オキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。１３５．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－３－イル）アセトアミドが使用され、１５６．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（（５－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）ピリジン－３－イル）オキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートが黄色の固形物（４６．６８％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ６６ＣｌＮ７Ｏ１２Ｓ： ９８７．４２，ｆｏｕｎｄ：１０１０．９０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。９０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（（５－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）ピリジン－３－イル）オキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートが使用され、９０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（５－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ５８ＣｌＮ７Ｏ１０Ｓ： ８８７．３７，ｆｏｕｎｄ：８８８．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（（５－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）ピリジン－３－イル）オキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（８４．０６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）とＰｙＢＯＰ（７９．０７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド（９０．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（１３０．９２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１０．００当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応後、反応混合物を濾過し、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の濾液を以下の条件（：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２０＊２５０ｍｍ、５μｍ、１２ｎｍ；移動相Ａ：Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍｌ／分；勾配：１７分で３５％Ｂ～４３％Ｂ、４３％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１５．５３）で分取ＨＰＬＣによって精製した。画分を組み合わせて直接凍結乾燥させることで、白色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（（５－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）ピリジン－３－イル）オキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（３３．９ｍｇ、１９．６８％）を得た。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７８Ｈ９９ＣｌＮ２２Ｏ１８Ｓ： １６９８．６９１７，ｆｏｕｎｄ：１６９９．７０１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
転写モジュレーター分子の２型合成
スキーム５３
Figure 2023516886000211
Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－（（４－クロロフェニル）アミノ）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）フェニル）－１，２７－ジオキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサ－２，２６－ジアザノナコサン－２９－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物３５）
スキーム５４
Figure 2023516886000212
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２３－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］カルバメートの合成
５０ｍＬのフラスコに、４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）、ＮＭＩ（１１３．２７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、６．００当量）、ＴＣＦＨ（７７．４２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、混合物を５分間室温で撹拌し、その後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）カルバメート（１０７．７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、反応物を１時間室温で撹拌した。残渣を、以下の条件（：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相：水中のＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、２０分で４０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。これにより、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２３－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］カルバメート（２３０．００ｍｇ、定量的収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ６５ＣｌＮ４Ｏ１１： ８８４．４３，ｆｏｕｎｄ：８８５．６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］－Ｎ－（２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）ベンズアミド）の合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。１１０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２３－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］カルバメートが使用され、１１０．００ｍｇの粗製の４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］－Ｎ－（２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）ベンズアミドが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ５７ＣｌＮ４Ｏ９： ７８４．３８，ｆｏｕｎｄ：７８５．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－（５－［［２－（［２－［（２－［［２３－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン－２１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１００．００ｍｇの４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］－Ｎ－（２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）ベンズアミドが使用され、２９．１０ｍｇのＮ－（５－［［２－（［２－［（２－［［２３－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（１３．９５％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７７Ｈ９８ＣｌＮ１９Ｏ１７： １５９５．７０７７，ｆｏｕｎｄ：１５９６．７１７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（５－（（３－（（２－（１－（４－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－（４－クロロフェニル）アミノ）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）フェニル）－１，３０－ジオキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－オクタオキサ－２，２９－ジアザドトリアコンタン－３２－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物３６）
スキーム５５
Figure 2023516886000213
工程１：Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメートの合成
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］安息香酸（１００．００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１３１．１４ ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（８９．１５ ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）カルバメート（１１７．８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で少量ずつ滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、以下の条件（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、２０分で３５％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメート（１７０．００ｍｇ、７６．１８％）が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ６９ＣｌＮ４Ｏ１２： ９２８．４６，ｆｏｕｎｄ：９２９．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］－Ｎ－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ベンズアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。１７０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメートが使用され、１７０．００ｍｇの粗製の４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］－Ｎ－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ベンズアミドが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ６１ＣｌＮ４Ｏ１０： ８２８．４１，ｆｏｕｎｄ：８２９．６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－（５－［［２－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン－２１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１６０．００ｍｇの粗製の４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］－Ｎ－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ベンズアミドが使用され、２７．２０ｍｇのＮ－（５－［［２－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（８．４６％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７９Ｈ１０２ＣｌＮ１９Ｏ１８： １６３９．７３３９，ｆｏｕｎｄ：１６４０．７４７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（６－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）－１，２７－ジオキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサ－２，２６－ジアザノナコサン－２９－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物４１）
スキーム５６
Figure 2023516886000214
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（６－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）－１－オキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサ－２－アザペンタコサン－２５－イル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメートと同じであった。１００．００ｍｇの４－［６－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］安息香酸が使用され、３２９．００ｍｇの粗製のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（６－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）－１－オキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサ－２－アザペンタコサン－２５－イル）カルバメートが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ６４Ｎ６Ｏ１１： ８８８．４６，ｆｏｕｎｄ：８８９．７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコシル）－４－（６－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンズアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。３００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（６－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）－１－オキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサ－２－アザペンタコサン－２５－イル）カルバメートが使用され、３００．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコシル）－４－（６－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンズアミドが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ５６Ｎ６Ｏ９： ７８８．４１，ｆｏｕｎｄ：７８９．６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（６－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）－１，２７－ジオキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサ－２，２６－ジアザノナコサン－２９－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１０７．５０ｍｇの３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸が使用され、４８．２０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（６－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）－１，２７－ジオキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサ－２，２６－ジアザノナコサン－２９－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（２２．６３％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７８Ｈ９７Ｎ２１Ｏ１７： １５９９．７３７１，ｆｏｕｎｄ：１６００．７４０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（６－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）－１，３０－ジオキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－オクタオキサ－２，２９－ジアザドトリアコンタン－３２－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物４２）
スキーム５７
Figure 2023516886000215
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（６－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）－１－オキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－オクタオキサ－２－アザオクタコサン－２８－イル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメートと同じであった。１００．００ｍｇの４－［６－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］安息香酸が使用され、３５３．００ｍｇの粗製のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（６－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）－１－オキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－オクタオキサ－２－アザオクタコサン－２８－イル）カルバメートが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ６８Ｎ６Ｏ１２： ９３２．４９，ｆｏｕｎｄ：４６７．５０ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）－４－（６－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンズアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。３３０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（６－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）－１－オキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－オクタオキサ－２－アザオクタコサン－２８－イル）カルバメートが使用され、３３０．００の粗製の（Ｓ）－Ｎ－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）－４－（６－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンズアミドが得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ６Ｏ１０： ８３２．４４，ｆｏｕｎｄ：８３３．６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（６－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）－１，３０－ジオキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－オクタオキサ－２，２９－ジアザドトリアコンタン－３２－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１００．００ｍｇの３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸が使用され、４０．５ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（６－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１－（１－（ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル）－１，３０－ジオキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－オクタオキサ－２，２９－ジアザドトリアコンタン－３２－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（１９．９７％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８０Ｈ１０１Ｎ２１Ｏ１８： １６４３．７６３３，ｆｏｕｎｄ：１６４４．７６７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（５－［［２－（［２－［（２－［［２３－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物４７）
スキーム５８
Figure 2023516886000216
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２３－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメートと同じであった。６０．００ｍｇの５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－カルボン酸が使用され、９０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２３－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］カルバメートが黄色の油（６８．０９％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ６８Ｎ６Ｏ１２： ９０８．４９，ｆｏｕｎｄ：９０９．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－Ｎ－（２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）ピリミジン－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。９０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２３－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］カルバメートが使用され、９０．００ｍｇの粗製の５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－Ｎ－（２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）ピリミジン－２－カルボキサミドが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ６０Ｎ６Ｏ１０： ８０８．４４，ｆｏｕｎｄ：８０９．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－（５－［［２－（［２－［（２－［［２３－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン－２１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。８５．００ｍｇの３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸が使用され、１１．２０ｍｇのＮ－（５－［［２－（［２－［（２－［［２３－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが、黄色の固形物（６．４９％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７８Ｈ１０１Ｎ２１Ｏ１８： １６１９．７６，ｆｏｕｎｄ：１６２０．７６５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（５－［［２－（［２－［（２－［［２６－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物４８）
スキーム５９
Figure 2023516886000217
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメートと同じであった。５０．００ｍｇの５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－カルボン酸が使用され、１０１．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメートが黄色の油（８７．４６％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ７２Ｎ６Ｏ１３： ９５２．５２，ｆｏｕｎｄ：９５３．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－Ｎ－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ピリミジン－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。１００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメートが使用され、１００．００ｍｇの粗製の５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－Ｎ－（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）ピリミジン－２－カルボキサミドが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ６４Ｎ６Ｏ１１： ８５２．４６，ｆｏｕｎｄ：８５３．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－（５－［［２－（［２－［（２－［［２６－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。９５．００ｍｇの３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸が使用され、２０．００ｍｇのＮ－（５－［［２－（［２－［（２－［［２６－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（１０．１５％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８０Ｈ１０５Ｎ２１Ｏ１９： １６６３．７９，ｆｏｕｎｄ：１６６４．７９６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
転写モジュレーター分子の合成における３型の反応
スキーム６０
Figure 2023516886000218
Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（２３－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－２３－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物４３）
スキーム６１
Figure 2023516886000219
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２３－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－２３－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）カルバメートの合成
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の２３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン酸（１０７．５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１２６．８７ ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（８６．２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）、および４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン（１００．００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、以下の条件（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、３０分で２５％～３５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２３－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－２３－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）カルバメート（１４０．００ ｍｇ、６１．５３％）が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ７０Ｎ６Ｏ１３： ９１４．５０，ｆｏｕｎｄ：９１５．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２３－アミノ－１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－オン
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。１４０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２３－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－２３－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）カルバメートが使用され、１４０．００ｍｇの粗製の２３－アミノ－１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－オンが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ６２Ｎ６Ｏ１１： ８１４．４５，ｆｏｕｎｄ：８１５．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（２３－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－２３－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン－２１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。７０．００ｍｇの２３－アミノ－１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－オンが使用され、１３．８０ｍｇのＮ－［５－［（２－［［２－（［２－［（２３－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－２３－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（９．６４％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７７Ｈ１０３Ｎ２１Ｏ１９： １６２５．７７３９，ｆｏｕｎｄ：１６２６．７８２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（１－アセチル－２－シクロプロピル－４－（２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－１，２５－ジオキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２４－アザヘプタコサン－２７－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物４５）
スキーム６２
Figure 2023516886000220
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２３－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２３－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２３－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－２３－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）カルバメートと同じであった。６０．００ｍｇの１－［（２Ｓ）－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロキノキサリン－１－イル］エタノンが使用され、１１３．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２３－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２３－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）カルバメートが黄色の油（８２．８２％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ７０Ｎ４Ｏ１２： ８８２．５０，ｆｏｕｎｄ：８８３．７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－オンの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。１００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２３－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２３－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）カルバメートが使用され、１４６．００ｍｇの粗製の１－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－オンが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ７０Ｎ４Ｏ１２： ７８２．４５，ｆｏｕｎｄ：７８３．６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（１－アセチル－２－シクロプロピル－４－（２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－１，２５－ジオキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２４－アザヘプタコサン－２７－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１００．００ｍｇの１－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－オンが使用され、１３．９０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（１－アセチル－２－シクロプロピル－４－（２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－１，２５－ジオキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２４－アザヘプタコサン－２７－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（６．８２％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７８Ｈ１０３Ｎ１９Ｏ１８： １５９３．７７，ｆｏｕｎｄ：１５９４．７８２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（２６－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２６－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物４６）
スキーム６３
Figure 2023516886000221
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２６－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２６－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２３－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－２３－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）カルバメートと同じであった。７０．４４ｍｇの１－［（２Ｓ）－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロキノキサリン－１－イル］エタノンが使用され、１１０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２６－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２６－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）カルバメートが黄色の油（７０．３３％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ７４Ｎ４Ｏ１３： ９２６．５３，ｆｏｕｎｄ：９２７．７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－オンの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。１００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２６－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２６－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）カルバメートが使用され、１００．００ｍｇの粗製の１－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－オンが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ６６Ｎ４Ｏ１１： ８２６．４７，ｆｏｕｎｄ：８２７．７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（２６－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２６－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン－２１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１００．００ｍｇの１－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－オンが使用され、２２．１０ｍｇのＮ－［５－［（２－［［２－（［２－［（２６－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２６－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（１０．９６％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８０Ｈ１０７Ｎ１９Ｏ１９： １６３７．７９９１，ｆｏｕｎｄ：１６３８．８０６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
転写モジュレーター分子の合成における５型の反応
スキーム７０
Figure 2023516886000222
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２９－メチル－２，２４，３４－トリオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３，２５，２９，３３－テトラアザヘキサトリアコンタン－３６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１）
スキーム７１
Figure 2023516886000223
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２３－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］カルバメートと同じであった。１００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）酢酸が使用され、１２０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オエートが黄色の油（５５．７１％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ５４ＣｌＮ５Ｏ９Ｓ： ７９１．３３，ｆｏｕｎｄ：７９２．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸（ｏｉｃ ａｃｉｄ）の合成
５０ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オエート（１２０．００ ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２．５０ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を添加した。混合物を２．０時間、室温で撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応物を濃縮した。（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸（ｏｉｃ ａｃｉｄ）（１２０．００ｍｇ、粗製）が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４６ＣｌＮ５Ｏ９Ｓ： ７３５．２７，ｆｏｕｎｄ：７３６．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２９－メチル－２，２４，３４－トリオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３，２５，２９，３３－テトラアザトリアコンタン－３６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸（７５．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）に、ＨＡＴＵ（５８．１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（３９．５１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＮ－（３－（（３－（（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ）プロピル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＡ０１－ＴＲＡ）（１０６．１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で添加した。混合物を氷槽で３０分間撹拌した。溶液を濾過して、以下の条件（：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍｌ／分；勾配：１１分で３０Ｂ～５０Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：９．９８；）で分取ＨＰＬＣで精製した。画分を直接凍結乾燥させた。（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２９－メチル－２，２４，３４－トリオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３，２５，２９，３３－テトラアザトリアコンタン－３６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（３７．５ｍｇ、２５．３％）が、白色固形物として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７７Ｈ１０４ＣｌＮ２３Ｏ１６Ｓ： １６７３．７４４１，ｆｏｕｎｄ：１６７４．７４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（５－［［２－（［２－［（２－［［３－（［３－［１－（［４－［６－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド］プロピル］（メチル）アミノ）プロピル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイルｌ］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物８）
スキーム７２
Figure 2023516886000224
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（［４－［６－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメートと同じであった。１５０．００ｍｇの４－［６－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］安息香酸が使用され、３５０．００ｍｇの粗製のｔｅｒｔ－ブチル１－（［４－［６－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５５Ｎ５Ｏ９：７８５．４０，ｆｏｕｎｄ：７８６．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（［４－［６－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸（ｏｉｃ ａｃｉｄ）の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。３５０．００ｍｇの粗製のｔｅｒｔ－ブチル１－（［４－［６－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが使用され、３５０．００ｍｇの粗製の１－（［４－［６－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４７Ｎ５Ｏ９：７２９．３４，ｆｏｕｎｄ：７３０．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－（５－［［２－（［２－［（２－［［３－（［３－［１－（［４－［６－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］フェニル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド］プロピル］（メチル）アミノ）プロピル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２９－メチル－２，２４，３４－トリオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３，２５，２９，３３－テトラアザトリアコンタン－３６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１５０．００ｍｇの１－（［４－［６－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、３４．３ｍｇのＮ－（５－［［２－（［２－［（２－［［３－（［３－［１－（［４－［６－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］フェニル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド］プロピル］（メチル）アミノ）プロピル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物として得られた（９．７９％の収率）。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８２Ｈ１０５Ｎ２３Ｏ１６： １６６７．８１１０，ｆｏｕｎｄ：１６６８．８２５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（５－［［２－（［２－［（２－［［３－（［３－［１－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド］プロピル］（メチル）アミノ）プロピル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物３０）
スキーム７３
Figure 2023516886000225
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメートと同じであった。１３０．００ｍｇの５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－カルボン酸が使用され、８０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが黄色の油（２７．３１％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５９Ｎ５Ｏ１０： ８０５．４３，ｆｏｕｎｄ：８０６．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。８０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが使用され、８０．００ｍｇの粗製の１－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ５１Ｎ５Ｏ１０： ７４９．３６，ｆｏｕｎｄ：７５０．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－（５－［［２－（［２－［（２－［［３－（［３－［１－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド］プロピル］（メチル）アミノ）プロピル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２９－メチル－２，２４，３４－トリオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３，２５，２９，３３－テトラアザトリアコンタン－３６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。７５．００ｍｇの１－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、２４．５０ｍｇのＮ－（５－［［２－（［２－［（２－［［３－（［３－［１－（［５－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］ピリミジン－２－イル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド］プロピル］（メチル）アミノ）プロピル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（１３．７１％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８２Ｈ１０９Ｎ２３Ｏ１７： １６８７．８３７２，ｆｏｕｎｄ：１６８８．８３８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（５－［［２－（［２－［（２－［［３－（［３－［１－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド］プロピル］（メチル）アミノ）プロピル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物３１）
スキーム７４
Figure 2023516886000226
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメートと同じであった。１２０．００ｍｇの４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］安息香酸が使用され、１５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが黄色の油（６３．９９％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ５６ＣｌＮ３Ｏ９： ７８１．３７，ｆｏｕｎｄ：８０４．２０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：１－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。１５０．００ｍｇの４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］安息香酸が使用され、１５０．００ｍｇの粗製の１－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４８ＣｌＮ３Ｏ９： ７２５．３１，ｆｏｕｎｄ：７２６．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－（５－［［２－（［２－［（２－［［３－（［３－［１－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド］プロピル］（メチル）アミノ）プロピル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１４０．００ｍｇの１－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、３１．６０ｍｇのＮ－（５－［［２－（［２－［（２－［［３－（［３－［１－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド］プロピル］（メチル）アミノ）プロピル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（９．４８％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８１Ｈ１０６ＣｌＮ２１Ｏ１６： １６６３．７８１５，ｆｏｕｎｄ：１６６４．７８２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
転写モジュレーター分子の合成における６型の反応
スキーム７５
Figure 2023516886000227
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物３）
スキーム７６
Figure 2023516886000228
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］－３，６，９，１２，１５－オエートの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル１－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエート（５００．００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）とＤＣＭ（１０．００ｍＬ）を添加した。この溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ、１．２１当量）、ＤＭＡＰ（１６．６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、最後にＴｓＣｌ（３１２．１４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。混合物を１７時間、室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出させることで、Ｔｅｒｔ－ブチル１［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］－３，６，９，１２，１５－オエート（７００．００ｍｇ、９５．００％）が無色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ４０Ｏ１０Ｓ， Ｅｘａｃｔ Ｍａｓｓ： ５２０．２３，ｆｏｕｎｄ：５４３．２０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートの合成
ＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１１０．００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル１－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエート（１１６．４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００等量）とＫ２ＣＯ３（６１．８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．００等量）を添加した。その後、反応物を１７時間６０℃で撹拌した。混合物を濾過して濃縮した。残渣を、以下の条件（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、５０分で５％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮することで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエート（１８０．００ｍｇ、９５．７０％の収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ５４ＣｌＮ５Ｏ９Ｓ： ８３９．３３ｆｏｕｎｄ：８４０．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。２００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが使用され、２００．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４６ＣｌＮ５Ｏ９Ｓ，： ７８３．２７，ｆｏｕｎｄ：７８４．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸（２１０．００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＭＩ（２１９．８３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１０．００当量）およびＴＣＦＨ（１１２．６９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。その後、Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２－（［３－［（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ］プロピル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（２５６．２５ ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を、以下の条件（：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１４分で３５Ｂ～４２Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：１２．９２）の分取ＨＰＬＣによって精製した。画分を組み合わせて直接凍結乾燥させた。（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（２１．９ｍｇ、４．７５％の収率）が、白色固形物として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８１Ｈ１０４ＣｌＮ２３Ｏ１６Ｓ： １７２１．７４４１，ｆｏｕｎｄ：１７２２．７５０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３－ジアザヘキサコサン－２６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミドプロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１６）
スキーム７７
Figure 2023516886000229
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１００．００ｍｇの（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、２６．９０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３－ジアザヘキサコサン－２６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（１１．７２％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８４Ｈ１０５ＣｌＮ２４Ｏ１６Ｓ： １７７２．７５５０，ｆｏｕｎｄ：１７７３．７６５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１８，２８－ジオキソ－２３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物３８）
スキーム７８
Figure 2023516886000230
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。１００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、１９０．００ｍｇの粗製のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ５４ＣｌＮ５Ｏ９Ｓ： ８３９．３３，ｆｏｕｎｄ：８６２．２５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。１９０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが使用され、１９０．００ｍｇの（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４６ＣｌＮ５Ｏ９Ｓ： ７８３．２７，ｆｏｕｎｄ：７８４．１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１８，２８－ジオキソ－２３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２９－メチル－２，２４，３４－トリオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３，２５，２９，３３－テトラアザトリアコンタン－３６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。７０．００ｍｇの（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、１３．２０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１８，２８－ジオキソ－２３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物として得られた（７．８３％の収率）。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８２Ｈ１０３ＣｌＦ３Ｎ２３Ｏ１６Ｓ： １７８９．７３１４，ｆｏｕｎｄ：１７９０．７４２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９，２３－ジメチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物５３）
スキーム７９
Figure 2023516886000231
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２９－メチル－２，２４，３４－トリオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３，２５，２９，３３－テトラアザトリアコンタン－３６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。５０．００ｍｇの（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、１８．７０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９，２３－ジメチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（１６．５４％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８２Ｈ１０６ＣｌＮ２３Ｏ１６Ｓ： １７３５．７６，ｆｏｕｎｄ：１７３６．７６８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９，２３，２７－トリメチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物５４）
スキーム８０
Figure 2023516886000232
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。８０．００ｍｇの（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、１７．６０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９，２３，２７－トリメチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（９．８１％、収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８３Ｈ１０８ＣｌＮ２３Ｏ１６Ｓ： １７４９．７７５４，ｆｏｕｎｄ：１７５０．７８０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５，２３－ヘキサオキサ－１９，２７－ジアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物５８）
スキーム８１
Figure 2023516886000233
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。８０．００ｍｇの（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、２１．３０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５，２３－ヘキサオキサ－１９，２７－ジアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（１３．６６％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８０Ｈ１０１ＣｌＮ２２Ｏ１７Ｓ： １７０８．７１，ｆｏｕｎｄ：１７０９．７１７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２７－ジアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物５９）
スキーム８２
Figure 2023516886000234
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。７０．００ｍｇの（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、１７．１０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２７－ジアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（１０．８２％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８１Ｈ１０３ＣｌＮ２２Ｏ１６Ｓ： １７０６．７３３２，ｆｏｕｎｄ：１７０７．７４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－パルミタミド－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物６６）
スキーム８３
Figure 2023516886000235
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。２２．００ｍｇの（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、５．４０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－パルミタミド－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（１５．３１％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ９７Ｈ１３５ＣｌＮ２４Ｏ１７Ｓ： １９７４．９８４６，ｆｏｕｎｄ：１９７５．９９２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２４，２７－ジアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル－カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１７）
スキーム８４
Figure 2023516886000236
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２３－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサノエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。１５０．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、２００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２３－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサノエートが黄色の油（５９．３９％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ６０ＣｌＮ５Ｏ１１Ｓ： ９１３．３７，ｆｏｕｎｄ：９１４．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－２３－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。１００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２３－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサノエートが使用され、１００．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－２３－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ５２ＣｌＮ５Ｏ１１Ｓ： ８５７．３１，ｆｏｕｎｄ：８５８．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２４，２７－ジアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１００．００ｍｇの（Ｓ）－２３－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン酸が使用され、２１．４０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２４，２７－ジアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（１０．４４％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７９Ｈ９９ＣｌＮ２２Ｏ１８Ｓ： １７１０．６９１７，ｆｏｕｎｄ：１７１１．６９２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－メチル－２３－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２４，２８－ジアザヘントリアコンタン－３１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物５７）
スキーム８５
Figure 2023516886000237
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２９－メチル－２，２４，３４－トリオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３，２５，２９，３３－テトラアザトリアコンタン－３６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。８０．００ｍｇの（Ｓ）－２３－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン酸が使用され、１４．９０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２８－メチル－２３－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２４，２８－ジアザヘントリアコンタン－３１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（８．６２％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８７Ｈ１１１ＣｌＮ２４Ｏ１８Ｓ： １８４６．７９１７，ｆｏｕｎｄ：１８４７．７９４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２９－メチル－２４－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２５，２９－ジアザドトリアコンタン－３２－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物５６）
スキーム８６
Figure 2023516886000238
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサテトラコサン－２４－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。１００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、１１３．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサテトラコサン－２４－オエートが黄色の油（５７．４８％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ： ９２７．３８，ｆｏｕｎｄ：４６５．２５ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサテトラコサン－２４－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。１１３．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサテトラコサン－２４－オエートが使用され、１５８．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサテトラコサン－２４－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ５４ＣｌＮ５Ｏ１１Ｓ： ８７１．３２，ｆｏｕｎｄ：８９４．６０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２９－メチル－２４－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２５，２９－ジアザドトリアコンタン－３２－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１３８．００ｍｇの（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサテトラコサン－２４－オイック酸が使用され、１６．５０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２９－メチル－２４－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２５，２９－ジアザドトリアコンタン－３２－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（７．９２％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８８Ｈ１１３ＣｌＮ２４Ｏ１８Ｓ： １８６０．８０７４，ｆｏｕｎｄ：１８６１．８１３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２６－メチル－２１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサ－２２，２６－ジアザノナコサン－２９－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－）４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物５５）
スキーム８７
Figure 2023516886000239
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。５０．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、８０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエートが黄色の油（８５．１３％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５８ＣｌＮ５Ｏ１０Ｓ： ８８３．３６，ｆｏｕｎｄ：８８４．６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オイック酸（ｏｉｃ ａｃｉｄ）の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。８０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエートが使用され、８０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５０ＣｌＮ５Ｏ１０Ｓ： ８２７．３０，ｆｏｕｎｄ：８２８．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２６－メチル－２１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサ－２２，２６－ジアザノナコサン－２９－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１００．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オイック酸が使用され、２０．３０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２６－メチル－２１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサ－２２，２６－ジアザノナコサン－２９－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（８．９１％）として得られた。ｙｉｅｌｄ）． ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８６Ｈ１０９ＣｌＮ２４Ｏ１７Ｓ： １８１６．７８１２，ｆｏｕｎｄ：１８１７．７８５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（３－（４－（４－（２３－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサンアミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－メチル－Ｎ－（１－メチル－５－（（３－（（１－メチル－２－（（３－オキソ－３－（プロピルアミノ）プロピル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物４９）
スキーム８８
Figure 2023516886000240
工程１：（Ｓ）－４－（３－（４－（４－（２３－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサンアミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－メチル－Ｎ－（１－メチル－５－（（３－（（１－メチル－２－（（３－オキソ－３－（プロピルアミノ）プロピル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物４９）の合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。８０．００ｍｇの（Ｓ）－２３－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン酸が使用され、５．２０ｍｇの（Ｓ）－４－（３－（４－（４－（２３－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサンアミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－メチル－Ｎ－（１－メチル－５－（（３－（（１－メチル－２－（（３－オキソ－３－（プロピルアミノ）プロピル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（３．１２％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８０Ｈ１０１ＣｌＮ２２Ｏ１８Ｓ： １７２４．７０７３，ｆｏｕｎｄ：１７２５．７１１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（３－（４－（４－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサンアミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－メチル－Ｎ－（１－メチル－５－（３－（１－メチル－２－（３－オキソ－３－（プロピルアミノ）プロピル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物５０）
スキーム８９
Figure 2023516886000241
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサノエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。１００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、１４０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサノエートが黄色の油（６８．５０％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ６４ＣｌＮ５Ｏ１２Ｓ： ９５７．４０，ｆｏｕｎｄ：９８１．６０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：（Ｓ）－２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオヘキサコサン酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。１４０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサノエートが使用され、１４０．００ｍｇの（Ｓ）－２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオヘキサコサン酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５６ＣｌＮ５Ｏ１２Ｓ： ９０１．３３，ｆｏｕｎｄ：９２４．６０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程３：（Ｓ）－４－（３－（４－（４－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサンアミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－メチル－Ｎ－（１－メチル－５－（（３－（（１－メチル－２－（（３－オキソ－３－（プロピルアミノ）プロピル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。６０．００ｍｇの（Ｓ）－２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオヘキサコサン酸が使用され、２．３０ｍｇの（Ｓ）－４－（３－（４－（４－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサンアミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－メチル－Ｎ－（１－メチル－５－（（３－（（１－メチル－２－（（３－オキソ－３－（プロピルアミノ）プロピル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（１．９４％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８２Ｈ１０５ＣｌＮ２２Ｏ１９Ｓ： １７６８．７３３６，ｆｏｕｎｄ：１７６９．７４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（３－（４－（４－（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２４－アザヘプタコサン－２７－アミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－メチル－Ｎ－（１－メチル－５－（（３－（（１－メチル－２－（プロピルカルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物５１）
スキーム９０
Figure 2023516886000242
手順は、Ｎ－（５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。７８．００ｍｇの（Ｓ）－２３－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン酸が使用され、１８．８０ｍｇの（Ｓ）－４－（３－（４－（４－（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２４－アザヘプタコサン－２７－アミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－メチル－Ｎ－（１－メチル－５－（（３－（（１－メチル－２－（プロピルカルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（１１．８５％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８０Ｈ１０１ＣｌＮ２２Ｏ１８Ｓ： １７２４．７０７３，ｆｏｕｎｄ：１７２５．７１８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－（３－（４－（４－（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２６－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－アミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－メチル－Ｎ－（１－メチル－５－（（３－（（１－メチル－２－（プロピルカルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物５２）
スキーム９１
Figure 2023516886000243
手順は、Ｎ－（５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。７１．００ｍｇの（Ｓ）－２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオヘキサコサン酸が使用され、１７．１０ｍｇの（Ｓ）－４－（３－（４－（４－（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２６－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－アミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－メチル－Ｎ－（１－メチル－５－（（３－（（１－メチル－２－（プロピルカルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物として得られた（１１．８８％の収率）。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８２Ｈ１０５ＣｌＮ２２Ｏ１９Ｓ： １７６８．７３３６，ｆｏｕｎｄ：１７６９．７３８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物６）
スキーム９２
Figure 2023516886000244
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。１２０．００ｍｇの（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、６０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが黄色の油（２５．９６％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５４ＣｌＮ５Ｏ１０： ８３５．３５，ｆｏｕｎｄ：８５８．２５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：（Ｓ）－１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。１２０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが使用され、１２０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４６ＣｌＮ５Ｏ１０： ７７９．２９，ｆｏｕｎｄ：７８０．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１２０．００ｍｇの（Ｓ）－１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、２９．６０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（１１．０４％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ＦｏｒＣ８２Ｈ１０４ＣｌＮ２３Ｏ１７： １７１７．７６６９，ｆｏｕｎｄ：１７１８．７７３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物７）
スキーム９３
Figure 2023516886000245
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであったが、反応温度は８０℃であった。１００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、７０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが黄色の固形物（３８．０５％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５２ＣｌＮ３Ｏ１０： ８０５．３３，ｆｏｕｎｄ：８０６．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。７０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが使用され、７０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４４ＣｌＮ３Ｏ１０： ７４９．２７，ｆｏｕｎｄ：７５０．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。６０．００ｍｇの（Ｓ）－１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、２６．８０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（１９．６１％の収率）として得られたＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８２Ｈ１０２ＣｌＮ２１Ｏ１７： １６８７．７４５１，ｆｏｕｎｄ：１６８８．７５０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１１）
スキーム９４
Figure 2023516886000246
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであったが、反応温度は８０℃であり、反応時間は２４時間であった。１２０．００ｍｇの（Ｒ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、８６．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが黄色の油（３７．００％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５４ＣｌＮ５Ｏ１０： ８３５．３６，ｆｏｕｎｄ：８３６．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）－１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。１２０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが使用され、１２０．００ｍｇの粗製の（Ｒ）－１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４６ＣｌＮ５Ｏ１０： ７７９．２９，ｆｏｕｎｄ：７８０．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。８０．００ｍｇの（Ｒ）－１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、２３．１０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（１２．７９％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８２Ｈ１０４ＣｌＮ２３Ｏ１７： １７１７．７６６９，ｆｏｕｎｄ：１７１８．７７６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２－（［３－［（３－［１－［３－（５，７－ジメトキシ－４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－２－イル）－５－メチルフェノキシ］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－アミド］プロピル）（メチル）アミノ］プロピル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１２）
スキーム９５
Figure 2023516886000247
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－［３－（５，７－ジメトキシ－４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－２－イル）－５－メチルフェノキシ］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであったが、反応温度は８０℃であった。２００．００ｍｇの２－（３－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－５，７－ジメトキシ－３Ｈ－キナゾリン－４－オンが使用され、ｔｅｒｔ－ブチル１－［３－（５，７－ジメトキシ－４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－２－イル）－５－メチルフェノキシ］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエートが黄色の固形物（５５．５５％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ５２Ｎ２Ｏ１２： ７０４．３５，ｆｏｕｎｄ：７０５．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－［３－（５，７－ジメトキシ－４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－２－イル）－５－メチルフェノキシ］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。１３０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－［３－（５，７－ジメトキシ－４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－２－イル）－５－メチルフェノキシ］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエートが使用され、１３０．００ｍｇの粗製の１－［３－（５，７－ジメトキシ－４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－２－イル）－５－メチルフェノキシ］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オイック酸が黄色の油（８７．１４％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４４Ｎ２Ｏ１２： ６４８．２９，ｆｏｕｎｄ：６４９．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２－（［３－［（３－［１－［３－（５，７－ジメトキシ－４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－２－イル）－５－メチルフェノキシ］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－アミド］プロピル）（メチル）アミノ］プロピル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２９－メチル－２，２４，３４－トリオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３，２５，２９，３３－テトラアザトリアコンタン－３６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１３０．００ｍｇの１－［３－（５，７－ジメトキシ－４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－２－イル）－５－メチルフェノキシ］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オイック酸が使用され、２０．００ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２－（［３－［（３－［１－［３－（５，７－ジメトキシ－４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－２－イル）－５－メチルフェノキシ］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－アミド］プロピル）（メチル）アミノ］プロピル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（６．１９％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７５Ｈ１０２Ｎ２０Ｏ１９： １５８６．７６３０，ｆｏｕｎｄ：１５８７．７６８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］－２－（オキサン－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル］オキシ］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１８）
スキーム９６
Figure 2023516886000248
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－［［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］－２－（オキサン－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル］オキシ］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであったが、反応温度は５０℃であった。１００．００ｍｇの７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］－２－（オキサン－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－オールが使用され、７０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－［［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］－２－（オキサン－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル］オキシ］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエートが黄色の油（３２．５５％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ６４Ｎ４Ｏ１２： ８２８．４５，ｆｏｕｎｄ：８５１．７５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：１－［［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］－２－（オキサン－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル］オキシ］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。６０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－［［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］－２－（オキサン－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル］オキシ］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエートが使用され、６０．００ｍｇの粗製の１－［［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］－２－（オキサン－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル］オキシ］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ５６Ｎ４Ｏ１２： ７７２．３９，ｆｏｕｎｄ：７７３．６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］－２－（オキサン－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル］オキシ］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。６０．００ｍｇの１－［［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］－２－（オキサン－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル］オキシ］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オイック酸が使用され、２３．５０ｍｇのＮ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］－２－（オキサン－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル］オキシ］－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（１７．１５％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８２Ｈ１１４Ｎ２２Ｏ１９： １７１０．８６３１，ｆｏｕｎｄ：１７１１．８６６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物２７）
スキーム９７
Figure 2023516886000249
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであったが、反応温度は７５℃であった。８０．００ｍｇの（Ｒ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、１００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが黄色の油（７３．１８％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ５４ＣｌＮ５Ｏ９Ｓ： ８３９．３３，ｆｏｕｎｄ：８４０．５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。１００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが使用され、１００．００ｍｇの粗製の（Ｒ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４６ＣｌＮ５Ｏ９Ｓ： ７８３．２７，ｆｏｕｎｄ：７８４．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１００．００ｍｇの（Ｒ）－１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、１０．４０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（４．６５％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８１Ｈ１０４ＣｌＮ２３Ｏ１６Ｓ： １７２１．７４４１，ｆｏｕｎｄ：１７２２．７５７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物６２）
スキーム９８
Figure 2023516886000250
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。１００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、１４０．００ｍｇの粗製のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが無色の油として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ５４ＣｌＮ５Ｏ９Ｓ： ８３９．３３，ｆｏｕｎｄ：８６２．５５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：（Ｓ）－１－（３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。１３０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが使用され、１３０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－１－（３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４６ＣｌＮ５Ｏ９Ｓ： ７８３．２３，ｆｏｕｎｄ：７８４．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１３０．００ｍｇの（Ｓ）－１－（３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、２１．４０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（８．１２％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８１Ｈ１０４ＣｌＮ２３Ｏ１６Ｓ： １７２１．７４４１，ｆｏｕｎｄ：１７２２．７５２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－イル）－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物９）
スキーム１００
Figure 2023516886000251
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－イル）－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２３－（４－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコシル）カルバメートと同じであった。８０．００ｍｇの２，４－ジメチル－６－［１－［（１Ｓ－１－フェニルエチル］－６－（ピペリジン－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ピリダジン－３－オンが使用され、１４０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－イル）－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが黄色の油（９４．２９％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ６０Ｎ６Ｏ８： ７７６．４５，ｆｏｕｎｄ：７７７．６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－［４－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－イル）－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。１４０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－イル）－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが使用され、１４０．００ｍｇの粗製の１－［４－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－イル）－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ５２Ｎ６Ｏ８： ７２０．３８，ｆｏｕｎｄ：７２１．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－イル）－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピペリジン１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１４０．００ｍｇの１－［４－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－イル）－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、２９．１０ｍｇのＮ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－イル）－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピペリジン１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（８．８１％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８１Ｈ１１０Ｎ２４Ｏ１５： １６５８．８５８２，ｆｏｕｎｄ：１６５９．８６２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１０）
スキーム１０１
Figure 2023516886000252
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２３－（４－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコシル）カルバメートと同じであった。１２０．００ｍｇの４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジンが使用され、１２０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが黄色の油（５３．４５％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ６３Ｎ５Ｏ１０： ７９７．４６，ｆｏｕｎｄ：７９８．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。２００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが使用され、２００．００ｍｇの粗製の１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ５５Ｎ５Ｏ１０： ７４１．３９，ｆｏｕｎｄ：７４２．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２９－メチル－２，２４，３４－トリオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３，２５，２９，３３－テトラアザトリアコンタン－３６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１００．００ｍｇの１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、２６．８０ｍｇのＮ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（１１．６４％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８１Ｈ１１３Ｎ２３Ｏ１７： １６７９．８６８５，ｆｏｕｎｄ：１６８０．８７０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２－（［３－［（３－［１－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－２－オキソ－１－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－３－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド］プロピル）（メチル）アミノ］プロピル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物２８）
スキーム１０２
Figure 2023516886000253
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－２－オキソ－１－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－３－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２３－（４－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコシル）カルバメートと同じであった。１４０．００ｍｇの７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンが使用され、１３０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－２－オキソ－１－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－３－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが黄色の油（４９．５４％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５３Ｎ５Ｏ１０： ７６３．３８，ｆｏｕｎｄ：７６４．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－２－オキソ－１－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－３－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。１３０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－２－オキソ－１－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－３－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが使用され、１３０．００ｍｇの粗製の１－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－２－オキソ－１－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－３－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４５Ｎ５Ｏ１０： ７０７．３２，ｆｏｕｎｄ：７０８．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２－（［３－［（３－［１－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－２－オキソ－１－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－３－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド］プロピル）（メチル）アミノ］プロピル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１３０．００ｍｇの１－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－２－オキソ－１－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－３－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、５２．２０ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２－（［３－［（３－［１－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－２－オキソ－１－［（１Ｒ）－１－（ピリジン－２－イル）エチル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－３－イル］－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド］プロピル）（メチル）アミノ］プロピル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（１６．９６％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７９Ｈ１０３Ｎ２３Ｏ１７： １６４５．７９，ｆｏｕｎｄ：１６４６．７９０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－イル）－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１９）
スキーム１０６
Figure 2023516886000254
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－イル）－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル１－［［４－（［［３－（４－メタンスルホニル－２－［６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル］フェノキシ）フェニル］アミノ］メチル）フェニル］カルバモイル］－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘプタデカン－１７－オエートと同じであった。１２０．００ｍｇの２，４－ジメチル－６－［１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－６－（ピペリジン－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］ピリダジン－３－オンが使用され、８２．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－イル）－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが無色の油（３３．３２％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ５８Ｎ６Ｏ９： ７９０．４３，ｆｏｕｎｄ：７９１．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－［４－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－イル）－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。７７．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－イル）－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン１８－オエートが使用され、７５．００ｍｇの粗製の１－［４－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－イル）－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ５０Ｎ６Ｏ９： ７３４．３６，ｆｏｕｎｄ：７５７．４５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程３：Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－イル）－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピペリジン１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。７５．００ｍｇの１－［４－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－イル）－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［２－（１，５－ジメチル－６－オキソピリダジン－３－イル）－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ピペリジン１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（１１．５６％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８１Ｈ１０８Ｎ２４Ｏ１６： １６７２．８３７５，ｆｏｕｎｄ：１６７３．８４２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物２０）
スキーム１０７
Figure 2023516886000255
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル１－［［４－（［［３－（４－メタンスルホニル－２－［６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル］フェノキシ）フェニル］アミノ］メチル）フェニル］カルバモイル］－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘプタデカン－１７－オエートと同じであった。１２０．００ｍｇの４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジンが使用され、１５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが黄色の油（６７．２３％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ６１Ｎ５Ｏ１１： ８１１．４４，ｆｏｕｎｄ：８１２．６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。１４０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが使用され、１５０．００ｍｇの粗製の１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ５３Ｎ５Ｏ１１： ７５５．３７，ｆｏｕｎｄ：７７８．５０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程３：Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
２５ｍＬのフラスコに、１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸（１００．００ ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）、Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２－（［３－［（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ］プロピル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（１２６．６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（３８．０４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、混合物を５分間室温で撹拌し、その後、ＤＭＡＰ（４０．４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。反応物を１７時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＭＦ（５．５ｍＬ）中の濾過は以下の条件（：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－フェニルＯＢＤカラム、１９＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍｌ／分；勾配：１０分で５０Ｂ～５７Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：９）で分取ＨＰＬＣによって精製された。画分を組み合わせて直接凍結乾燥させた。これにより、白色固形物としてＮ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（４３．３ｍｇ、１９．２７％）を得た。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８１Ｈ１１１Ｎ２３Ｏ１８： １６９３．８４７７，ｆｏｕｎｄ：１６９４．８５１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物２９）
スキーム１０８
Figure 2023516886000256
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２３－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－２３－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）カルバメートと同じであった。１７０．００ｍｇの１－［（２Ｓ）－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロキノキサリン－１－イル］エタノンが使用され、１７０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが黄色の油（４７．５８％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ６１Ｎ３Ｏ１０： ７７９．４４，ｆｏｕｎｄ：７８０．６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。１６０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オエートが使用され、１６０．００ｍｇの粗製の１－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ５３Ｎ３Ｏ１０： ７２３．３７，ｆｏｕｎｄ：７２４．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２９－メチル－２，２４，３４－トリオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３，２５，２９，３３－テトラアザトリアコンタン－３６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１６０．００ｍｇの１－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オイック酸が使用され、２８．１０ｍｇのＮ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［（２Ｓ）－１－アセチル－２－シクロプロピル－４－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２，３－ジヒドロキノキサリン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（７．４３％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８２Ｈ１１１Ｎ２１Ｏ１７： １６６１．８４６７，ｆｏｕｎｄ：１６６２．８５６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
転写モジュレーター分子への９型合成経路
スキーム１０９
Figure 2023516886000257
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）－１３－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン－１５－イル）カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物３９）
スキーム１１０
Figure 2023516886000258
工程１：ベンジル４－［２－［２－（２－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２３－（４－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコシル）カルバメートと同じであったが、反応時間は３日であった。６００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［２－［２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル）カルバメートが使用され、６００．００ｍｇのベンジル４－［２－［２－（２－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレートが黄色の油（７１．８８％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ４１Ｎ３Ｏ７： ４９５．２９，ｆｏｕｎｄ：４９６．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ベンジル４－（２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。３００．００ｍｇのベンジル４－［２－［２－（２－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ］エトキシ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレートが使用され、３００．００ｍｇのベンジル４－（２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３３Ｎ３Ｏ５： ３９５．２４，ｆｏｕｎｄ：３９６．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ベンジル４－［２－［２－（２－［２－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］エトキシ］エトキシ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン－２１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。２１０．００ｍｇの３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸が使用され、３００．００ｍｇのベンジル４－［２－［２－（２－［２－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］エトキシ］エトキシ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレートが黄色の油（７５．１９％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ５６Ｈ７４Ｎ１８Ｏ１３： １２０６．５７，ｆｏｕｎｄ：１２０７．８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－Ｎ－（１－メチル－５－［［２－（［１－メチル－２－［（２－［［２－（２－［２－［２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］イミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］ピロール－３－イル）イミダゾール－２－カルボキサミド
２５ｍＬのフラスコに、ベンジル４－［２－［２－（２－［２－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］エトキシ］エトキシ）エトキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）、ＥＡ（２．００ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（４０．００ｍｇ、２７％ｗ／ｗ）を添加した。反応物をＨ２雰囲気下で１７時間、室温で攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の１ＭのＨＣｌを濾液に添加し、濾液を濃縮した。これにより、薄緑色の固形物として１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－Ｎ－（１－メチル－５－［［２－（［１－メチル－２－［（２－［［２－（２－［２－［２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］イミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］ピロール－３－イル）イミダゾール－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、６８．３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ６８Ｎ１８Ｏ１１： １０７２．５３，ｆｏｕｎｄ：１０９５．８０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセテートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。１００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、１５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセテートが、黄色の油（１００％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４４ＣｌＮ５Ｏ７Ｓ：７３７．２６，ｆｏｕｎｄ：７３８．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（Ｓ）－２－（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。１５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセテートが使用され、１６０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－２－（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸が、黄色の油として得られた］。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ７Ｓ： ６８１．２０，ｆｏｕｎｄ：６８２．３５ ［Ｍ ＋Ｈ］＋．
工程７：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル－１３－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン－１５－イル－カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２３－メチル－１８，２８－ジオキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９，２３，２７－トリアザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。６３．５７ｍｇの（Ｓ）－２－（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸が使用され、８．８０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）－１３－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン－１５－イル）カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（５．０９％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８１Ｈ１０２ＣｌＮ２３Ｏ１７Ｓ： １７３５．７２３３，ｆｏｕｎｄ：１７３６．７２８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－１３－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン－１５－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物４０）
スキーム１１１
Figure 2023516886000259
工程１：（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－（２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。３００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、２４０．００ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－（２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが黄色の油（５３．８４％の収率）として得られた］。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７ＢｒＣｌＮ５Ｏ５Ｓ：７２９．１４，ｆｏｕｎｄ：７３１．１０， ７３２．３０ ［Ｍ＋Ｈ， Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－１３－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン－１５－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２３－（４－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコシル）カルバメートと同じであったが、反応温度を５０℃まで低下させ、反応時間は３．０日であった。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。３４．０６ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－（２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが使用され、３．７０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－１３－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン－１５－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（４．６０％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８１Ｈ１０４ＣｌＮ２３Ｏ１６Ｓ： １７２１．７４４１， ｆｏｕｎｄ：１７２２．７５１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）（－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オイック酸（ｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物６８）
スキーム１１２
Figure 2023516886000260
Figure 2023516886000261
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。１５０．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、２００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートが黄色の油（８５．４９％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４７ＣｌＮ６Ｏ７Ｓ： ７６６．２９，ｆｏｕｎｄ：７６７．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。２００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートが使用され、３００．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが、黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３９ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ： ６６６．２４，ｆｏｕｎｄ：６６７．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニルアミノ）－１－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１３－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザヘプタデカン－１７－オエートの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン－２１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであったが、この生成物は逆相カラムによって精製された。１５０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが使用され、１００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－１－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１３－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザヘプタデカン－１７－オエートが黄色の油（３７．２５％の収率）として得られたＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ５７Ｈ６４ＣｌＮ７Ｏ１０Ｓ： １０７３．４１，ｆｏｕｎｄ：１０７４．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１４－アミノ－１－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１３－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザヘプタデカン－１７－オエートの合成
２５ｍｌのフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－１－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１３－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザヘプタデカン－１７－オエート（１００．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペリジン（０．５０ｍＬ）、ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）を添加し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を、以下の条件（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、５０分で２０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。これにより、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１４－アミノ－１－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１３－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザヘプタデカン－１７－オエート（５０．００ ｍｇ、５８．８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ５４ＣｌＮ７Ｏ８Ｓ： ８５１．３４，ｆｏｕｎｄ：８５２．６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－［２－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］エトキシ］エトキシ）エトキシ］プロパノエートの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン－２１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであったが、生成物は逆相ＨＰＬＣによって精製された。３００．００ｍｇの３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸が使用され、３８６．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－［２－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］エトキシ］エトキシ）エトキシ］プロパノエートが黄色の油（９６．３６％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ６８Ｎ１６Ｏ１３： １０８８．５２，ｆｏｕｎｄ：１１１１．７０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程６：３－［２－（２－［２－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］エトキシ］エトキシ）エトキシ］プロパン酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。３８６．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－［２－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］エトキシ］エトキシ）エトキシ］プロパノエートが使用され、４００．００ｍｇの粗製の３－［２－（２－［２－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］エトキシ］エトキシ）エトキシ］プロパン酸が、黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ６０Ｎ１６Ｏ１３： １０３２．４５，ｆｏｕｎｄ：１０３３．６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエートの合成
８ｍＬのフラスコに、３－［２－（２－［２－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］エトキシ］エトキシ）エトキシ］プロパン酸（４３．００ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１４－アミノ－１－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１３－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザヘプタデカン－１７－オエート（３５．００ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰｙＢＯＰ（２２．００ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、混合物を５分間室温で撹拌し、その後、ＤＩＥＡ（２２．００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、４．１５当量）を添加し、反応物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を、以下の条件（：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水中の０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、５０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。これにより、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエート（６０．００ｍｇ、７２．６８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８７Ｈ１１２ＣｌＮ２３Ｏ２０Ｓ： １８６５．７９，ｆｏｕｎｄ：９３４．７０ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程８：（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。しかし、生成物は分取ＨＰＬＣによって精製された。５５．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエートが使用され、９．４０ｍｇの（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オイック酸が白色固形物（１７．０８％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８３Ｈ１０４ＣｌＮ２３Ｏ２０Ｓ： １８０９．７２３７，ｆｏｕｎｄ：１８１０．７２２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２０Ｒ，２３Ｒ）－２０－（２－カルボキシエチル）－２３－（（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル－１，５，１８，２１－テトラオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９，２２－テトラアザヘキサコサン－２６－オイック酸（ｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物６９）
スキーム１１３
Figure 2023516886000262
工程１：１－ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（４Ｒ）－４－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタンジオエートの合成
１００ｍＬのフラスコに、（２Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］－５－オキソペンタン酸（１．００ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＡ（１５．００ｍＬ）、ＨＯＳｕ（０．４１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＣ（０．５８ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、反応物を１７時間室温で撹拌した。
得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＥＡ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、白色固形物として１－ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（４Ｒ）－４－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタンジオエート（１．２５ｇ、９５．３９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ８： ５２２．２０，ｆｏｕｎｄ：５４５．３５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：（２Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（２Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］－５－オキソペンタンアミド］－５－オキソペンタン酸の合成
１００ｍＬのフラスコに、１－ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（４Ｒ）－４－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタンジオエート（１．２５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（１５．００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で撹拌し、その後、（２Ｒ）－２－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタン酸（０．７３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）と、Ｈ２Ｏ（２０．００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（０．４０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、上記の溶液に添加し、反応物を１７時間室温で撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、２ＭのＨＣｌによってｐＨ＝４～５に調整し、その後、ＥＡ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３０ｍＬ）、ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固形物を濾過して濾液を濃縮した。これにより、（２Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（２Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］－５－オキソペンタンアミド］－５－オキソペンタン酸（１．２０ｇ、７１．４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４２Ｎ２Ｏ９： ６１０．２９，ｆｏｕｎｄ：６１１．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。２００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、２４０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートが、黄色の油（８１．０５％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ６Ｓ： ７２２．２７，ｆｏｕｎｄ：７２３．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。１２０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（２－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートが使用され、１２０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが、黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ： ６２２．２１，ｆｏｕｎｄ：６２３．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（１１Ｒ，１４Ｒ）－１４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－１１－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－１－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１０，１３－ジオキソ－３，６－ジオキサ－９，１２－ジアザヘプタデカン－１７－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエートと同じであった。９８．００ｍｇの（２Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［（２Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］－５－オキソペンタンアミド］－５－オキソペンタン酸が使用され、１４５．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（１１Ｒ，１４Ｒ）－１４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－１１－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－１－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１０，１３－ジオキソ－３，６－ジオキサ－９，１２－ジアザヘプタデカン－１７－オエートが黄色の油（７２．２３％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ６４Ｈ７５ＣｌＮ８Ｏ１２Ｓ： １２１４．４９，ｆｏｕｎｄ：１２１５．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（１１Ｒ，１４Ｒ）－１４－アミノ－１１－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－１－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１０，１３－ジオキソ－３，６－ジオキサ－９，１２－ジアザヘプタデカン－１７－オエートの合成
２５ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（１１Ｒ，１４Ｒ）－１４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－１１－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－１－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１０，１３－ジオキソ－３，６－ジオキサ－９，１２－ジアザヘプタデカン－１７－オエート（１４０．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）、ジエチルアミン（８４．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加し、反応物を１時間４０℃で撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１でＴＬＣプレートによって精製した。これにより、黄色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（１１Ｒ，１４Ｒ）－１４－アミノ－１１－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－１－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１０，１３－ジオキソ－３，６－ジオキサ－９，１２－ジアザヘプタデカン－１７－オエート（６０．００ｍｇ、４７．２０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ６５ＣｌＮ８Ｏ１０Ｓ： ９９２．４２，ｆｏｕｎｄ：９９３．７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（２０Ｒ，２３Ｒ）－２０－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－２３－（（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８，２１－テトラオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９、２２－テトラアザヘキサコサン－２６－オエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエートと同じであった。５５．００ｍｇの３－［２－（２－［２－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］エトキシ］エトキシ）エトキシ］プロパン酸が使用され、１００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（２０Ｒ，２３Ｒ）－２０－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－２３－（（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８，２１－テトラオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９，２２－テトラアザヘキサコサン－２６－オエートが黄色の油（６５．１４％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ９４Ｈ１２３ＣｌＮ２４Ｏ２２Ｓ： ２００６．８７，ｆｏｕｎｄ：１００５．４５ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程７：（２０Ｒ，２３Ｒ）－２０－（２－カルボキシエチル）－２３－（（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８，２１－テトラオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９，２２－テトラアザヘキサコサン－２６－オイック酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであったが、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。１００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（２０Ｒ，２３Ｒ）－２０－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－２３－（（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８，２１－テトラオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９，２２－テトラアザヘキサコサン－２６－オエートが使用され、１２．７０ｍｇの（２０Ｒ，２３Ｒ）－２０－（２－カルボキシエチル）－２３－（（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８，２１－テトラオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９，２２－テトラアザヘキサコサン－２６－オイック酸が、白色固形物として得られた（１２．０６％の収率）。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８６Ｈ１０７ＣｌＮ２４Ｏ２２Ｓ： １８９４．７４０１，ｆｏｕｎｄ：１８９５．７４０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（５－（（３－（（２－（（（１１Ｓ，１４Ｓ）（－１－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１１，１４－ビス（３－グアニジノプロピル）－１０，１３，１６，２９－テトラオキソ－３，６，１９，２２，２５－ペンタオキサ－９，１２，１５，２８－テトラアザヘントリアコンタン－３１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物９９）
スキーム１１４
Figure 2023516886000263
工程１：（２Ｓ）－５－アミノ－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸の合成
ＭｅＯＨ（１５０．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－５－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸（１０．００ｇ、２７．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０％ｗ／ｗ）を室温で添加した。得られた混合物をＨ２雰囲気下にて室温で１７時間撹拌した。その後、得られた混合物を珪藻土で濾過し、有機層を真空下で濃縮した。（２Ｓ）－５－アミノ－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸（１０．００ｇ、粗製）が無色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４： ２３２．１４，ｆｏｕｎｄ：２３３．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタン酸の合成
ＭｅＯＨ（３００．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－５－アミノ－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸（１０．００ｇ、４３．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、トリフルオロエチルアセテート（９．１７ｇ、６４．５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）とＥｔ３Ｎ（８．７１ｇ、８６．１０ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタン酸（９．４０ｇ、６６．５１％）が、黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ５： ３２８．１２，ｆｏｕｎｄ：３５１．０５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程３：ベンジル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタノエートの合成
ＴＨＦ（４０．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタン酸（５．００ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＭＭ（１．５４ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で滴下した。結果の混合物を－１５℃に冷却し、ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（２．７３ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を－１５℃で結果の混合物に添加した。得られた混合物を－１５℃で２分間撹拌し、０℃に温め、１５分間撹拌した。ＤＭＡＰ（０．４７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、０．２５当量）を結果の混合物に添加し、結果の混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物を０℃にてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。ベンジル（２）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタノエート（６．００ｇ、９４．１５％）が、黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ５： ４１８．１７，ｆｏｕｎｄ：４４１．２５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程４：ベンジル（２）－２－アミノ－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタノエート塩酸塩の合成
ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｍ、６０．００ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタノエート（６．００ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。ベンジル（２）－２－アミノ－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタノエート塩酸塩（５．００ｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３： ３１８．１２，ｆｏｕｎｄ：３１９．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ベンジル（２Ｓ）－２－［（２）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタンアミド］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタノエートの合成
ＤＭＦ（６０．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタン酸（４．６３ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＰｙＢＯＰ（１１．００ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ベンジル（２Ｓ）－２－アミノ－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタノエート塩酸塩（５．００ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＤＩＥＡ（５．４６ｇ、４２．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を０℃で水／氷（１８０ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固形物を濾過によって集め、Ｈ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。ベンジル（２Ｓ）－２－［（２）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタンアミド］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタノエート（５．００ｇ、５６．４４％）が、淡黄色固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３４Ｆ６Ｎ４Ｏ７： ６２８．２３，ｆｏｕｎｄ：６４６．１５ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋．
工程６：（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタンアミド］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタン酸の合成
手順は、（２Ｓ）－５－アミノ－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸と同じであった。２．００ｇのベンジル（２Ｓ）－２－［（２）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタンアミド］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタノエートが使用され、１．３０ｇの（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタンアミド］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタン酸が白色固形物（７５．８８％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２８Ｆ６Ｎ４Ｏ７： ５３８．１９，ｆｏｕｎｄ：５３９．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－カルバミミダミドペンタンアミド（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄａｍｉｄｏｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）］－５－カルバミミダミドペンタン酸の合成
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）および飽和したＮａ２ＣＯ３水溶液（１０．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタンアミド］－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタン酸（８００．００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ピラゾール－１－カルボキシミドアミド塩酸塩（８７２．００ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で少量ずつ添加した。得られた混合物を５５℃で３６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で０％～１０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－カルバミミダミドペンタンアミド（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄａｍｉｄｏｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）］－５－カルバミミダミドペンタン酸（４００．００ｍｇ、６２．５４％）が、白色固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ３４Ｎ８Ｏ５： ４３０．２７，ｆｏｕｎｄ：４３１．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（（６Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－１９－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－９－（３－グアニジノプロピル）－１－イミノ－７，１０－ジオキソ－１４，１７－ジオキサ－２，８，１１－トリアザノナデカン－６－イル）カルバメートの合成
手順は、Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。生成物は逆相カラムによって精製された。９０．００ｍｇの（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－カルバミミダミドペンタンアミド（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄａｍｉｄｏｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）］－５－カルバミミダミドペンタン酸が使用され、１００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（６Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－１９－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－９－（３－グアニジノプロピル）－１－イミノ－７，１０－ジオキソ－１４，１７－ジオキサ－２，８，１１－トリアザノナデカン－６－イル）カルバメートが黄色の油（４６．１９％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ６７ＣｌＮ１４Ｏ８Ｓ： １０３４．４７，ｆｏｕｎｄ：１０３５．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－アミノ－１６－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１－イミノ－７－オキソ－１１，１４－ジオキサ－２，８－ジアザヘキサデカン－６－イル）－５－グアニジノペンタンアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。１００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（６Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－１９－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－９－（３－グアニジノプロピル）－１－イミノ－７，１０－ジオキソ－１４，１７－ジオキサ－２，８，１１－トリアザノナデカン－６－イル）カルバメートが使用され、１００．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－アミノ－１６－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１－イミノ－７－オキソ－１１，１４－ジオキサ－２，８－ジアザヘキサデカン－６－イル）－５－グアニジノペンタンアミドが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５９ＣｌＮ１４Ｏ６Ｓ： ９３４．４２，ｆｏｕｎｄ：９３５．６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：Ｎ－（５－（（３－（（２－（（（１１Ｓ，１４Ｓ）－１－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１１，１４－ビス（３－グアニジノプロピル）－１０，１３，１６，２９－テトラオキソ－３，６，１９，２２，２５－ペンタオキサ－９，１２，１５，２８－テトラアザヘントリアコンタン－３１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。１００．００ｍｇの３－［２－（２－［２－［３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］エトキシ］エトキシ）エトキシ］プロパン酸が使用され、１０．００ｍｇのＮ－（５－（（３－（（２－（（（１１Ｓ，１４Ｓ）－１－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１１，１４－ビス（３－グアニジノプロピル）－１０，１３，１６，２９－テトラオキソ－３，６，１９，２２，２５－ペンタオキサ－９，１２，１５，２８－テトラアザヘントリアコンタン－３１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが黄色の固形物（５．１７％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８８Ｈ１１７ＣｌＮ３０Ｏ１８Ｓ： １９４８．８５７１，ｆｏｕｎｄ：１９４９．８６１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（５－（（３－（（２－（（（１１Ｓ，１４Ｓ）－１－（４－（２－（（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１１，１４－ビス（３－グアニジノプロピル）－１０，１３，１６，２９－テトラオキソ－３，６，１９，２２，２５－ペンタオキサ－９，１２，１５，２８－テトラアザヘントリアコンタン－３１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１００）
スキーム１１５
Figure 2023516886000264
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（２－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。１００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、６５．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（２－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートが黄色の油（４４．１０％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ７： ７１８．２９，ｆｏｕｎｄ：７１９．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。６５．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（２－（４－（２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートが使用され、６５．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミドが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ５： ６１８．２４，ｆｏｕｎｄ：６１９．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－１９－（４－（２－（（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－９－（３－グアニジノプロピル）－１－イミノ－７，１０－ジオキソ－１４，１７－ジオキサ－２，８，１１－トリアザノナデカン－６－イル）カルバメートの合成
手順は、Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。生成物は逆相カラムによって精製された。６０．００ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）－２－（６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミドが使用され、６０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（６Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－１９－（４－（２－（（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－９－（３－グアニジノプロピル）－１－イミノ－７，１０－ジオキソ－１４，１７－ジオキサ－２，８，１１－トリアザノナデカン－６－イル）カルバメートが黄色の油（５４．０３％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ６７ＣｌＮ１４Ｏ９： １０３０．４９，ｆｏｕｎｄ：５１６．４５ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－アミノ－１６－（４－（２－（（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１－イミノ－７－オキソ－１１，１４－ジオキサ－２，８－ジアザヘキサデカン－６－イル）－５－グアニジノペンタンアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。４０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（（６Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－１９－（４－（２－（（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－９－（３－グアニジノプロピル）－１－イミノ－７，１０－ジオキソ－１４，１７－ジオキサ－２，８，１１－トリアザノナデカン－６－イル）カルバメートが使用され、４０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－アミノ－１６－（４－（２－（（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１－イミノ－７－オキソ－１１，１４－ジオキサ－２，８－ジアザヘキサデカン－６－イル）－５－グアニジノペンタンアミドが、黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５９ＣｌＮ１４Ｏ７： ９３０．４４，ｆｏｕｎｄ：９３１．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：Ｎ－（５－（（３－（（２－（（（１１Ｓ，１４Ｓ）－１－（４－（２－（（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１１，１４－ビス（３－グアニジノプロピル）－１０，１３，１６，２９－テトラオキソ－３，６，１９，２２，２５－ペンタオキサ－９，１２，１５，２８－テトラアザヘントリアコンタン－３１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。４０．００ｍｇの（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－アミノ－１６－（４－（２－（（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１－イミノ－７－オキソ－１１，１４－ジオキサ－２，８－ジアザヘキサデカン－６－イル）－５－グアニジノペンタンアミドが使用され、１７．６０ｍｇのＮ－（５－（（３－（（２－（（（１１Ｓ，１４Ｓ）－１－（４－（２－（（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－４－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１１，１４－ビス（３－グアニジノプロピル）－１０，１３，１６，２９－テトラオキソ－３，６，１９，２２，２５－ペンタオキサ－９，１２，１５，２８－テトラアザヘントリアコンタン－３１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（１９．７３％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８９Ｈ１１７ＣｌＮ３０Ｏ１９： １９４４．８８００，ｆｏｕｎｄ：１９４５．８８９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
転写モジュレーター分子への１０型合成経路
スキーム１２０
Figure 2023516886000265
Ｎ－（５－（（１－（４－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－（（４－クロロフェニル）アミノ）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）フェニル）－１－オキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－オクタオキサ－２－アザオクタコサン－２８－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－（３－（４－（４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物７０）
スキーム１２１
Figure 2023516886000266
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－（（５－（（３－（（２－（（５－（（１－（４－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－（（４－クロロフェニル）アミノ）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）フェニル－１－オキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－オクタオキサ－２－アザオクタコサン－２８－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメート
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエートと同じであった。７５．００ｍｇの４－［４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボン酸が使用され、７８．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－（（５－（（３－（（２－（（５－（（１－（４－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－（（４－クロロフェニル）アミノ）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）フェニル－１－オキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－オクタオキサ－２－アザオクタコサン－２８－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメートが黄色の固形物（４３．９８％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７７Ｈ１０７ＣｌＮ１６Ｏ１７： １５６０．７２，ｆｏｕｎｄ：７８１．１５ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－（５－（（１－（４－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－（（４－クロロフェニル）アミノ）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）フェニル）－１－オキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－オクタオキサ－２－アザオクタコサン－２８－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－（３－（４－（４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－（（５－（（３－（（２－（（５－（（１－（４－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－（（４－クロロフェニル）アミノ）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）フェニル－１－オキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－オクタオキサ－２－アザオクタコサン－２８－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメートが使用され、７．３０ｍｇのＮ－（５－（（１－（４－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－（（４－クロロフェニル）アミノ）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）フェニル）－１－オキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－オクタオキサ－２－アザオクタコサン－２８－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－（３－（４－（４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（１６．６２％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７１Ｈ９３ＣｌＮ１６Ｏ１６： １４６０．６６４４，ｆｏｕｎｄ：１４６１．６６７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－（３－カルバミミダミドプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（化合物７１）
スキーム１２２
Figure 2023516886000267
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中のＮ－（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（４０．００ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピラゾール－１－カルボキシミドアミド（１５．００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（４０．００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１４．４５当量）を少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液（４．５ｍＬ）を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍｌ／分；勾配：１３分で３３％Ｂ～３９％Ｂ、３９％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１１．７）で分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。画分を組み合わせて凍結乾燥させることで、白色固形物としてＮ－（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－（３－カルバミミダミドプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（１０．２ｍｇ、２４．７１％）を得た。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７１Ｈ９３ＣｌＮ１６Ｏ１６： １５０２．６８６２，ｆｏｕｎｄ：１５０３．６９７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（５－［［２－（［２－［（５－［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－［３－２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミドプロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（化合物７２）
スキーム１２３
Figure 2023516886000268
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１，１－ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５，８，１１－トリオキサ－２－アザトリデカ－１－エン－１３－オエートの合成
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［２－［２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセテート（５００．００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メタンイミドイル］カルバメート（３９６．２３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（１９００．６６ｍｇ、１３．７５ｍｍｏｌ、９．００当量）を室温で少量ずつ添加した。得られた混合物を７０℃で１７時間撹拌した。固形物を濾過して濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出させた。画分を組み合わせて濃縮した。Ｔｅｒｔ－ブチル１，１－ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５，８，１１－トリオキサ－２－アザトリデカ－１－エン－１３－オエート（４２０．００ｍｇ、５４．３６％）が、黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ４３Ｎ３Ｏ９： ５０５．６１，ｆｏｕｎｄ：５０６．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－アミノ－１－イミノ－５，８，１１－トリオキサ－２－アザトリデカン－１３－オイック酸の合成
手順は、４－［３－［（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸と同じであったが、Ｈ２Ｏから生成物を沈殿させることができず、したがって、溶液を濃縮し、粗製の固形物を次の工程に直接使用した。３２０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１，１－ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５，８，１１－トリオキサ－２－アザトリデカ－１－エン－１３－オエートが使用され、１５０．００ｍｇの粗製の１－アミノ－１－イミノ－５，８，１１－トリオキサ－２－アザトリデカン－１３－オイック酸が白色固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１９Ｎ３Ｏ５： ２４９．１３，ｆｏｕｎｄ：２５０．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：メチル４－（４－［３－［（４－［４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボキシレートの合成
手順は、エチル４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートと同じであった。３５．００ｍｇの１－アミノ－１－イミノ－５，８，１１－トリオキサ－２－アザトリデカン－１３－オイック酸が使用され、８０．００ｍｇのメチル４－（４－［３－［（４－［４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボキシレートが、黄色の固形物（６３．５６％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ５３Ｎ１５Ｏ１１： ８９５．４０，ｆｏｕｎｄ：８９６．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：４－（４－［３－［（４－［４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中のメチル４－（４－［３－［（４－［４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボキシレート（５０．００ ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＫＯＨ溶液（２Ｍ、０．２８ｍＬ、１０．００当量）を室温で滴下した。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）に溶かし、２ＮのＨＣｌでｐＨ値を６に調整した。得られた溶液を以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、１０分で１５％～３０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。４－（４－［３－［（４－［４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボン酸（３５ｍｇ、７１．００％の収率）が、黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ５１Ｎ１５Ｏ１１： ８８１．３９，ｆｏｕｎｄ：８８２．７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：Ｎ－（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエートと同じであったが、生成物は分取ＨＰＬＣによって精製された。３３．００ｍｇの４－（４－［３－［（４－［４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボン酸が使用され、４．５０ｍｇのＮ－（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（６．８０％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８０Ｈ１１０ＣｌＮ１９Ｏ２０： １６９１．７８６３，ｆｏｕｎｄ：１６９２．８０２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－３－［２－［２－（２－［２－［４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ）エトキシ］アセトアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物７３）
スキーム１２４
Figure 2023516886000269
工程１：ベンジル４－［［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］イペラジン（ｉｐｅｒａｚｉｎｅ）－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、９．３８ｍｏｌ、１．００当量）とベンジル ピペラジン－１－カルボキシレート（２０６５．６０ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９８７．４７ｍｇ、９．３８７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の後、反応物を０℃にて飽和したＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出させることで、淡黄色油としてベンジル４－［［１－（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３．２８ｇ、８３．７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ４： ４１７．２６，ｆｏｕｎｄ：４１８．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）中のベンジル４－［［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．８０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５６０．００ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を添加した。得られた混合物をＨ２雰囲気下にて室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、オフホワイト半固形物としてｔｅｒｔ－ブチル４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、９４．７１％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２９Ｎ３Ｏ２： ２８３．２３，ｆｏｕｎｄ：２８４．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［４－［２－（２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ］エトキシ］エトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２３－（４－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコシル）カルバメートと同じであった。生成物をシリカゲルカラムによって精製した。５００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル２－［２－［２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセテートが使用され、４３０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（［４２－（２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ］エトキシ］エトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが、淡黄色油（５３．２３％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ５１Ｎ３Ｏ７： ５２９．３７，ｆｏｕｎｄ：５３０．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４；（２－［２－［２－（４－［［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］ピペラジン－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ）酢酸の合成
手順は、４－［３－［（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸と同じであったが、Ｈ２Ｏから生成物を沈殿させることができず、したがって、酸性化の後に溶液を濃縮し、粗製の固形物を次の工程に直接使用した。４１０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（［４－［２－（２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ］エトキシ］エトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが使用され、３４０．００ｍｇの粗製の（２－［２－［２－（４－［［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］ピペラジン－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ）酢酸が、オフホワイト固形物として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ４３Ｎ３Ｏ７： ４７３．３１，ｆｏｕｎｄ：４７４．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［４－［２－（２－［２－［（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［５－（メトキシカルボニル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）メトキシ］エトキシ］エトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエートと同じであった。７０．００ｍｇの（２－［２－［２－（４－［［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］ピペラジン－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ）酢酸が使用され、１００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（［４－［２－（２－［２－［（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［５－メトキシカルボニル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）メトキシ］エトキシ］エトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色固形物として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ５２Ｈ７７Ｎ１５Ｏ１３： １１１９．５８，ｆｏｕｎｄ：１１４２．８０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程６：４－［４－（３－［［４－（４－［３－［２－（２－［２－［２－（４－［［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］ピペラジン－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ）アセトアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボン酸の合成
手順は、４－［３－［（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸と同じであったが、反応時間は１７時間であり、生成物は逆相カラムによって精製された。８４．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（［４－［２－（２－［２－［（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［５－（メトキシカルボニル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）メトキシ］エトキシ］エトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが使用され、５０．００ｍｇの４－［４－（３－［［４－（４－［３－［２－（２－［２－［２－（４－［［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］ピペラジン－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ）アセトアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボン酸が淡黄色固形物（４８．２２％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ５１Ｈ７５Ｎ１５Ｏ１３： １１０５．５７，ｆｏｕｎｄ：１１０６．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（２－［２－［２－（［［２－（［２－［（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］メトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル）ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン－２１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであったが、生成物が抽出によって得られ、濃縮することで生成物の粗製物が得られた。４６．００ｍｇの４－［４－（３－［［４－（４－［３－［２－（２－［２－［２－（４－［［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］ピペラジン－１－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ）アセトアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－カルボン酸が使用され、４０．００ｍｇの粗製のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（２－［２－［２－（［［２－（［２－［（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］メトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル）ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の油（４１．６４％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ９４Ｈ１３４ＣｌＮ１９Ｏ２２： １９１５．９６，ｆｏｕｎｄ：９５９．６０ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程８：Ｎ－（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［２－［２－（２－［２－［４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ）エトキシ］アセトアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであったが、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。３５．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（２－［２－［２－（［［２－（［２－［（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］メトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル）ピペラジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートが使用され、６．２０ｍｇのＮ－（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－［２－［２－（２－［２－［４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ）エトキシ］アセトアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（１８．５３％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８９Ｈ１２６ＣｌＮ１９Ｏ２０： １８１５．９１１５，ｆｏｕｎｄ：１８１６．９１３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－［３－４７－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５－ペンタデカオキサヘプタテトラコンタンアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（化合物７４）
スキーム１２５
Figure 2023516886000270
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－［［２－（［２－（［（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４－ペンタデカオキサヘキサテトラコンタン－４６－イル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル１－［［４－（［［３－（４－メタンスルホニル－２－［６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル］フェノキシ）フェニル］アミノ］メチル）フェニル］カルバモイル］－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘプタデカン－１７－オエートと同じであった。７０．００ｍｇのＮ－（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが使用され、１０２．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－［［２－（［２－［（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４－ペンタデカオキサヘキサテトラコンタン－４６－イル）カルバメートが黄色の油（８４．１０％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１０８Ｈ１６４ＣｌＮ１７Ｏ３４： ２２７８．１３，ｆｏｕｎｄ：１１４１．１５ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－［３－（４７－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５－ペンタデカオキサヘプタテトラコンタンアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであったが、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。６０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－［［２－（［２－［（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４－ペンタデカオキサヘキサテトラコンタン－４６－イル）カルバメートが使用され、９．８０ｍｇのＮ－（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－［３－（４７－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５－ペンタデカオキサヘプタテトラコンタンアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが、無色の油（１６．４３％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１０３Ｈ１５６ＣｌＮ１７Ｏ３２： ２１７８．０７９１，ｆｏｕｎｄ：２１７９．０８０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－［３－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－５－カルバミミダミドペンタンアミド］－５－カルバミミダミドペンタンアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（化合物７５）
スキーム１２６
Figure 2023516886000271
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－［［２－（［２－［（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－４－カルバミミダミドブチル］カルバモイル］－４－カルバミミダミドブチル］カルバメートの合成
手順は、Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであったが、生成物は逆相カラムによって精製された。４５．００ｍｇのＮ－（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが使用され、３５．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－［［２－（［２－［（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－４－カルバミミダミドブチル］カルバモイル］－４－カルバミミダミドブチル］カルバメートが黄色の油（５５．８１％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８８Ｈ１２５ＣｌＮ２４Ｏ２０： １８７２．９２，ｆｏｕｎｄ：９３８．２５ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－［３－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－５－カルバミミダミドペンタンアミド］－５－カルバミミダミドペンタンアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであり、生成物は分取ＨＰＬＣによって精製された。３５．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－［［２－（［２－［（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－４－カルバミミダミドブチル］カルバモイル］－４－カルバミミダミドブチル］カルバメートが使用され、１１．６０ｍｇのＮ－（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－［３－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－５－カルバミミダミドペンタンアミド］－５－カルバミミダミドペンタンアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（３３．４３％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８３Ｈ１１７ＣｌＮ２４Ｏ１８： １７７２．８６６６，ｆｏｕｎｄ：１７７３．８６６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（化合物７７）
スキーム１２７
Figure 2023516886000272
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエートと同じであった。２００．００ｍｇの４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸が使用され、３８０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバメートが黄色の固形物（７１．３３％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７０Ｈ９５ＣｌＮ１４Ｏ１７： １４３８．６７，ｆｏｕｎｄ：７２１．１０ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドの合成
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであり、生成物は分取ＨＰＬＣによって精製された。６０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバメートが使用され、１０．５０ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（１８．２５％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ６５Ｈ８７ＣｌＮ１４Ｏ１５： １３３８．６１６４，ｆｏｕｎｄ：１３３９．６２７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－（３－カルバミミダミドプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（化合物７８）
スキーム１２８
Figure 2023516886000273
工程１：エチル４－［３－［（４－［４－［３－（［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ］メチル］アミノ）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートの合成
手順は、Ｎ－（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－（３－カルバミミダミドプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドと同じであったが、反応時間は３時間であり、生成物はシリカゲルカラムによって精製された。１３０．００ｍｇのエチル４－［３－（［４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートが使用され、１２２．００ｍｇのエチル４－［３－［（４－［４－［３－（［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ］メチル］アミノ）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートが白色固形物（６７．５６％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ５０Ｎ１２Ｏ１０： ７９８．３８，ｆｏｕｎｄ：７９９．６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－［３－［（４－［４－［３－（［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メタンイミドイル］アミノ）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸の合成
手順は、４－［３－［（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸と同じであり、反応時間は１時間であった。７５．００ｍｇのエチル４－［３－［（４－［４－［３－（［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ］メチル］アミノ）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートが使用され、５２．００ｍｇの４－［３－［（４－［４－［３－（［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メタンイミドイル］アミノ）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸が黄色の固形物（８６．２０％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３８Ｎ１２Ｏ８： ６７０．２９，ｆｏｕｎｄ：６７１．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４－［３－（［４－［４－（３－カルバミミダミドプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸の合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。５０．００ｍｇの４－［３－［（４－［４－［３－（［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メタンイミドイル］アミノ）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸が使用され、５０．００ｍｇの粗製の４－［３－（［４－［４－（３－カルバミミダミドプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸が、黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３０Ｎ１２Ｏ６： ５７０．２４，ｆｏｕｎｄ：５７１．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－（３－カルバミミダミドプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエートと同じであり、生成物は分取ＨＰＬＣによって精製された。４０．００ｍｇの４－［３－（［４－［４－（３－カルバミミダミドプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸が使用され、１１．５０ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－（３－カルバミミダミドプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドがオフホワイト固形物（１２．６５％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ６６Ｈ８９ＣｌＮ１６Ｏ１５： １３８０．６３８２，ｆｏｕｎｄ：１３８１．６４１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（化合物７９）
スキーム１２９
Figure 2023516886000274
工程１：エチル４－［３－［（４－［４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２９－メチル－２，２４，３４－トリオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３，２５，２９，３３－テトラアザトリアコンタン－３６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。生成物は逆相カラムによって精製された。４０．００ｍｇの［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸が使用され、６０．００ｍｇのエチル４－［３－［（４－［４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートが、淡黄色固形物（４７．６２％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４９Ｎ１３Ｏ１０： ７８７．３７，ｆｏｕｎｄ：７８８．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－［３－［（４－［４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸の合成
手順は、４－［３－［（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸と同じであり、生成物は逆相カラムによって精製された。４５．００ｍｇのエチル４－［３－［（４－［４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキシレートが使用され、３９．００ｍｇの４－［３－［（４－［４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸が黄色の油（８９．４７％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ４５Ｎ１３Ｏ１０： ７５９．３４，ｆｏｕｎｄ：３８０．８０ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエートと同じであり、生成物は分取ＨＰＬＣによって精製された。３４．００ｍｇの４－［３－［（４－［４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸が使用され、２．３０ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（３．１９％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７４Ｈ１０４ＣｌＮ１７Ｏ１９： １５６９．７３８３，ｆｏｕｎｄ：１５７０．７４５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［２－［２－（２－［２－［４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン））－１－イル］エトキシ］エトキシ）エトキシ］アセトアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物８０）
スキーム１３０
Figure 2023516886000275
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［４－［２－（２－［２－［（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）メトキシ］エトキシ］エトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエートと同じであった。５０．００ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが使用され、５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（［４－［２－（２－［２－［（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）メトキシ］エトキシ］エトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の油（６４．１８％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８８Ｈ１２８ＣｌＮ１７Ｏ２１： １７９３．９２，ｆｏｕｎｄ：８９８．９０ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［２－［２－（２－［２－［４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ）エトキシ］アセトアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであったが、生成物は分取ＨＰＬＣによって精製された。５５．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（［４－［２－（２－［２－［（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）メトキシ］エトキシ］エトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが使用され、１０．２０ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［２－［２－（２－［２－［４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ）エトキシ］アセトアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（２１．７０％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８３Ｈ１２０ＣｌＮ１７Ｏ１９： １６９３．８６３５，ｆｏｕｎｄ：１６９４．８６７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－（４７－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５－ペンタデカオキサヘプタテトラコンタンアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（化合物８１）
スキーム１３１
Figure 2023516886000276
工程１：Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－（４７－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５－ペンタデカオキサヘプタテトラコンタンアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエートと同じであった。４５．００ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが使用され、４０．００ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－（４７－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５－ペンタデカオキサヘプタテトラコンタンアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが、黄色の油（５４．９９％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１０２Ｈ１５８ＣｌＮ１５Ｏ３３： ２１５６．０８，ｆｏｕｎｄ：１０７９．６５ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋
工程２：Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－（４７－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５－ペンタデカオキサヘプタテトラコンタンアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであったが、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。３５．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４－ペンタデカオキサヘキサテトラコンタン－４６－イル）カルバメートが使用され、１２．８０ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－（４７－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５－ペンタデカオキサヘプタテトラコンタンアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが、無色の油として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ９７Ｈ１５０ＣｌＮ１５Ｏ３１： ２０５６．０３１１，ｆｏｕｎｄ：２０５７．０３４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－５－カルバミミダミドペンタンアミド］－５－カルバミミダミドペンタンアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（化合物８２）
スキーム１３２
Figure 2023516886000277
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－４－カルバミミダミドブチル］カルバモイル］－４－カルバミミダミドブチル］カルバメートの合成
手順は、Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであったが、生成物は逆相カラムによって精製された。６０．００ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが使用され、５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－４－カルバミミダミドブチル］カルバモイル］－４－カルバミミダミドブチル］カルバメートが黄色の油（５８．６２％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８２Ｈ１１９ＣｌＮ２２Ｏ１９： １７５０．８７，ｆｏｕｎｄ：８７７．２０ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－５－カルバミミダミドペンタンアミド］－５－カルバミミダミドペンタンアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであったが、生成物は分取ＨＰＬＣによって精製された。５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－４－カルバミミダミドブチル］カルバモイル］－４－カルバミミダミドブチル］カルバメートが使用され、１５．８ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－５－カルバミミダミドペンタンアミド］－５－カルバミミダミドペンタンアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（３６．３２％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７７Ｈ１１１ＣｌＮ２２Ｏ１７： １６５０．８１８６，ｆｏｕｎｄ：１６５１．８２４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－（［４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（化合物８５）
スキーム１３３
Figure 2023516886000278
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエートと同じであった。６０．００ｍｇの４－［３－（［４－［４－（３－［［４－（４－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボン酸が使用され、６５．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバメートが黄色の油（５２．４６％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８４Ｈ１１１ＣｌＮ２０Ｏ２０： １７５４．８０，ｆｏｕｎｄ：８７９．１０ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程２；Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－（［４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであったが、生成物は分取ＨＰＬＣによって精製された。６０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバメートが使用され、８．７０ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－（［４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（１４．６７％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７９Ｈ１０３ＣｌＮ２０Ｏ１８： １６５４．７４４８，ｆｏｕｎｄ：１６５５．７５６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－（［４－［４－３－カルバミミダミドプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミドプロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（化合物８６）
スキーム１３４
Figure 2023516886000279
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中のＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－（［４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（４０．００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３２．７０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、１０．００当量）とピラゾール－１－カルボキシミドアミド塩酸塩（１４．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で少量ずつ添加した。得られた混合物を５０℃で１７時間撹拌した。固形物を濾過し、濾液を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１３分で３３Ｂ～３９Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１１２．１８）で分取ＨＰＬＣによって精製した。画分を組み合わせて凍結乾燥させた。Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－（［４－［４－３－カルバミミダミドプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミドプロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（４．５ｍｇ、１０．６６％）が、白色固形物として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８０Ｈ１０５ＣｌＮ２２Ｏ１８： １６９６．７６６６ｆｏｕｎｄ：１６９７．７７２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－［（４－［４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（化合物８７）
スキーム１３５
Figure 2023516886000280
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエートと同じであったが、生成物は分取ＨＰＬＣによって精製された。５０．００ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－（［４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが使用され、１．９０ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－［（４－［４－［３－（２－［２－［２－（２－カルバミミダミドエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（３．３０％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８８Ｈ１２０ＣｌＮ２３Ｏ２２： １８８５．８６６７，ｆｏｕｎｄ：１８８６．８７２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［２－［２－（２－［２－［４－（ピペリジン）－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ）エトキシ］アセトアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物８８）
スキーム１３６
Figure 2023516886000281
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［４－［２－（２－［２－［（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）メトキシ］エトキシ］エトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエートと同じであった。５０．００ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－（［４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが使用され、３０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（［４－［２－（２－［２－［（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）メトキシ］エトキシ］エトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが白色固形物（４４．７０％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１０２Ｈ１４４ＣｌＮ２３Ｏ２４： ２１１０．０４ｆｏｕｎｄ：１０５７．０５ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［２－［２－（２－［２－［４－（ピペリジン）－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ）エトキシ］アセトアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであったが、生成物は分取ＨＰＬＣによって精製された。３０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（［４－［２－（２－［２－［（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）メトキシ］エトキシ］エトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが使用され、５．７０ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［２－［２－（２－［２－［４－（ピペリジン）－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ）エトキシ］アセトアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（１．６３％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ９７Ｈ１３６ＣｌＮ２３Ｏ２２： ２００９．９９１９ｆｏｕｎｄ：２０１０．９９９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－［（４－［４－［３－（４７－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５－ペンタデカオキサヘプタテトラコンタンアミドプロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（化合物８９）
スキーム１３７
Figure 2023516886000282
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［４－［２－（２－［２－［（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）メトキシ］エトキシ］エトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエートと同じであったが、反応時間は２時間であった。５０．００ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－（［４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが使用され、３０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（［４－［２－（２－［２－［（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）メトキシ］エトキシ］エトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが白色固形物（４４．７０％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｃ１１６Ｈ１７４ＣｌＮ２１Ｏ３６： ２４７２．２１ｆｏｕｎｄ：１２３７．９０ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－［（４－［４－［３－（４７－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５－ペンタデカオキサヘプタテトラコンタンアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであったが、生成物は分取ＨＰＬＣによって精製された。３０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４－ペンタデカオキサヘキサテトラコンタン－４６－イル）カルバメートが使用され、０．６０ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－［（４－［４－［３－（４７－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５－ペンタデカオキサヘプタテトラコンタンアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（２．０８％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１１１Ｈ１６６ＣｌＮ２１Ｏ３４： ２３７２．１５９５ｆｏｕｎｄ：２３７３．１７３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－（３－［［４－（４－［３－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－５－カルバミミダミドペンタンアミド］－５－カルバミミダミドペンタンアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（化合物９０）
スキーム１３８
Figure 2023516886000283
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－４－カルバミミダミドブチル］カルバモイル］－４－カルバミミダミドブチル］カルバメートの合成
手順は、Ｎ－［５－［（２－［［２－（［２－［（３－［［３－（１－［４－［７－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）－８－メトキシ－１－［（２Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－アミド）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル］エチル）カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル］－１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであったが、生成物は逆相カラムによって精製された。６０．００ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－［３－（［４－［４－（３－アミノプロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが使用され、５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－４－カルバミミダミドブチル］カルバモイル］－４－カルバミミダミドブチル］カルバメートが白色固形物（５６．７１％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ９６Ｈ１３５ＣｌＮ２８Ｏ２２： ２０６７．００ｆｏｕｎｄ：１０３５．１５ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－（３－［［４－（４－（３－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－５－カルバミミダミドペンタンアミド］－５－カルバミミダミドペンタンアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであったが、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－４－カルバミミダミドブチル］カルバモイル］－４－カルバミミダミドブチル］カルバメートが使用され、４．４０ｍｇのＮ－［５－（［２－［（２－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル）カルバモイル］エチル］カルバモイル）－１－メチルピロール－３－イル］－４－（３－［［４－（４－（３－［（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－５－カルバミミダミドペンタンアミド］－５－カルバミミダミドペンタンアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（９．０８％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ９１Ｈ１２７ＣｌＮ２８Ｏ２０： １９６６．９４７０ｆｏｕｎｄ：１９６７．９４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－（３－［［４－（４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（化合物９２）
スキーム１３９
Figure 2023516886000284
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエートと同じであった。５０．００ｍｇの４－（４－［３－［（４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－カルボン酸が使用され、５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバメートが淡黄色固形物（４３．３０％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７３Ｈ９６ＣｌＮ１５Ｏ１７： １４８９．６８，ｆｏｕｎｄ：７４６．３０ ［Ｍ／２＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－（３－［［４－（４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであったが、生成物は分取ＨＰＬＣによって精製された。５０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバメートが使用され、６．２０ｍｇのＮ－（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－（３－［［４－（４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（１２．７２％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ６８Ｈ８８ＣｌＮ１５Ｏ１５： １３８９．６２７３，ｆｏｕｎｄ：１３９０．６３３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－［３－（［４－［４－（４７－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５－ペンタデカオキサヘプタテトラコンタンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミド（化合物９６）
スキーム１４０
Figure 2023516886000285
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（［２－［（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４－ペンタデカオキサヘキサテトラコンタン－４６－イル）カルバメートの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２９－メチル－２，２４，３４－トリオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３，２５，２９，３３－テトラアザトリアコンタン－３６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであり、生成物は逆相カラムによって精製された。６０．００ｍｇのＮ－（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－（３－［［４－（４－アミノ－１－メチルイミダゾール－２－アミド）－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが使用され、４５．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（［２－［（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４－ペンタデカオキサヘキサテトラコンタン－４６－イル）カルバメートが黄色の油（４２．５０％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１０５Ｈ１５９ＣｌＮ１６Ｏ３３： ２２０７．０９，ｆｏｕｎｄ：１１２７．６５ ［Ｍ／２＋Ｎａ］＋．
工程２：Ｎ－（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－［３－（［４－［４－（４７－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５－ペンタデカオキサヘプタテトラコンタンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミドプロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであったが、生成物は分取ＨＰＬＣによって精製された。４５．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（［２－［（５－［［２－（［２－［（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）エチル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）カルバモイル］－１－メチルイミダゾール－４－イル］カルバモイル）－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４－ペンタデカオキサヘキサテトラコンタン－４６－イル）カルバメートが使用され、２１．５０ｍｇのＮ－（５－［［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバモイル］－１－メチルピロール－３－イル）－４－［３－（［４－［４－（４７－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５－ペンタデカオキサヘプタテトラコンタンアミド）－１－メチルイミダゾール－２－アミド］－１－メチルピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］－１－メチルイミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（４７．５９％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１００Ｈ１５１ＣｌＮ１６Ｏ３１： ２１０７．０４２０，ｆｏｕｎｄ：２１０８．０３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（（５－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）ピリジン－２－イル）オキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１０２）
スキーム１４１
Figure 2023516886000286
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２６－［（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル｝カルバメートの合成
ＣＨ３ＣＮ（２．００ｍＬ）中の５－ニトロピリジン－２－オール（６０．００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２６－ブロモ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル）カルバメート（２９６．２９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７８．８６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を７０℃で１７時間撹拌した。固形物を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）によって洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１でＴＬＣプレートによって精製することで、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２６－［（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル｝カルバメート（５０．００ｍｇ、１８．３７％）を得た。．ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ４９Ｎ３Ｏ１３： ６３５．３２，ｆｏｕｎｄ：６５８．３０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５１－４．５３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．８１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．６６（ｍ，２８Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－３．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－［（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメート（１３０．００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＥＡ（１．５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５０ｍＬ）の混合物に溶かした。Ｐｄ／Ｃ（１３．００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＥＡ（３ｘ２ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、白油としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメート（８０．００ｍｇ、６４．５８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ５１Ｎ３Ｏ１１： ６０５．３５，ｆｏｕｎｄ：６０６．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（（５－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートの合成
（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）酢酸（５２．９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶かした。ＰｙＢＯＰ（１０３．０９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメート（８０．００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＤＩＥＡ（５１．２１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃の溶液に順に添加した。混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。混合物を以下の条件（：カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、２０分で４５％～５５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）で逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（（５－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメート（７０．００ｍｇ、５３．６１％）が、白油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ６６ＣｌＮ７Ｏ１２Ｓ： ９８７．４１，ｆｏｕｎｄ：１０１０．８５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（６－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。６０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（（５－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）ピリジン－２－イル）オキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートが使用され、６０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（６－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが淡黄色油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ４２Ｈ５８ＣｌＮ７Ｏ１０Ｓ： ８８７．３７，ｆｏｕｎｄ：８８８．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（（５－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）ピリジン－２－イル）オキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（（５－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）ピリジン－３－イル）オキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。６０．００ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（６－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが使用され、２８．００ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（（５－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）ピリジン－２－イル）オキシ）－２８－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－イル）カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（２３．６６％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７８Ｈ９９ＣｌＮ２２Ｏ１８Ｓ： １６９８．６９１７，ｆｏｕｎｄ：１６９９．７０１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２２－メチル－２７－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８，２２，２６－トリアザノナコサン－２９－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物４）
スキーム１４２
Figure 2023516886000287
工程１：（Ｓ）－Ｎ－（４－（（１７－ブロモ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２６－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）カルバメートと同じであった。１００．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドが使用され、１４０．００ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（４－（（１７－ブロモ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが黄色の固形物（８２．４０％の収率）として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ４５ＢｒＣｌＮ５Ｏ７Ｓ： ８１９．１９，ｆｏｕｎｄ：８２０．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２２－メチル－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８，２２－ジアザペンタコサン－２５－イル）カルバメートの合成ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（４－（（１７－ブロモ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド（１２０．００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（３－アミノプロピル）（メチル）アミノ］プロピル］カルバメート（３９．５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．１０当量）とＫ２ＣＯ３（４０．４９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。反応混合物を４日間室温で撹拌した。固形物を濾過して、濾液を以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、４０分で５％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮することで、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２２－メチル－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８，２２－ジアザペンタコサン－２５－イル）カルバメート（１２０．００ ｍｇ、８３．２８％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ７１ＣｌＮ８Ｏ９Ｓ： ９８２．４８，ｆｏｕｎｄ：９８３．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２５－アミノ－２２－メチル－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８，２２－ジアザペンタコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであったが、反応温度は４５℃であった。１１５．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２２－メチル－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８，２２－ジアザペンタコサン－２５－イル）カルバメートが使用され、１１５．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２５－アミノ－２２－メチル－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８，２２－ジアザペンタコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが、黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ６３ＣｌＮ８Ｏ７Ｓ： ８８２．４２，ｆｏｕｎｄ：８８３．６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２２－メチル－２７－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８，２２，２６－トリアザノナコサン－２９－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸（４０．００ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（１３．８６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２５－アミノ－２２－メチル－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８，２２－ジアザペンタコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド（４２．５９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＤＭＡＰ（１４．７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃で添加した。その後、反応物を１０時間０℃で攪拌した。粗製の反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１５分で１５Ｂ～４０Ｂ；２５４ｎｍ；室温：１３．９２）で分取ＨＰＬＣで直接精製した。画分を組み合わせて直接凍結乾燥させることで、白色固形物として（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－２２－メチル－２７－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８，２２，２６－トリアザノナコサン－２９－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（２２．２ｍｇ、２６．１９％）を得た。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８０Ｈ１０４ＣｌＮ２３Ｏ１５Ｓ： １６９３．７４９１，ｆｏｕｎｄ：１６９４．７５５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２９－メチル－２４，３４－ジオキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２５，２９，３３－トリアザヘキサトリアコンタン－３６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１４）
スキーム１４３
Figure 2023516886000288
工程１：（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エタノ－１－オールの合成
１００ｍｌのフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセテート（３００．００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（８．００ｍＬ）を添加し、反応物を－３０℃でＮ２雰囲気下にて撹拌し、その後、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．７９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下し、反応物を２時間－３０℃～室温で撹拌した。反応物を－３０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、その後、濃縮し、残渣をＰＥ：ＥＡ＝１：１でＴＬＣプレートによって精製した。これにより、黄色の固形物として（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エタノ－１－オール（１９０．００ｍｇ、７０．１６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ４ＯＳ： ３８６．９０，ｆｏｕｎｄ：３８７．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサテトラコサン－２４－オイック酸の合成
２５ｍｌのフラスコに、（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エタノ－１－オール（２２０．００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（８．００ｍＬ）、ＫＯＨ（９５．７１ ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、反応物を３時間Ｎ２雰囲気下にて５０℃で撹拌し、その後、ｔｅｒｔ－ブチル１－ブロモ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエート（２６９．１９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加して、２時間８０℃で撹拌し、反応物を１６時間室温で撹拌した。固形物を濾過して、濾液を以下の条件（カラム、Ｃ１８；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、６０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュカラムによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。これにより、黄色の油として（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサテトラコサン－２４－オイック酸（ｏｉｃ ａｃｉｄ）（３０．００ｍｇ、２．７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４７ＣｌＮ４Ｏ９Ｓ： ７２２．２７，ｆｏｕｎｄ：７２３．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２９－メチル－２４，３４－ジオキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２５，２９，３３－トリアザヘキサトリアコンタン－３６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２９－メチル－２，２４，３４－トリオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３，２５，２９，３３－テトラアザトリアコンタン－３６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。２０．００ｍｇの（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサテトラコサン－２４－オイック酸が使用され、２．２０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２９－メチル－２４，３４－ジオキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２５，２９，３３－トリアザヘキサトリアコンタン－３６－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、黄色の固形物（４．４３％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ７７Ｈ１０５ＣｌＮ２２Ｏ１６Ｓ： １６６０．７４８８，ｆｏｕｎｄ：１６６１．７５７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）－２４－メチル－１９，２９－ジオキソ－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－２０，２４，２８－トリアザヘントリアコンタン（ｔｒｉａｚａｈｅｎｔｒｉａｃｏｎｔａｎ）－３１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物６０）
スキーム１４４
Figure 2023516886000289
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカ－１８－エノエートの合成
乾燥したＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエート（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（６０％）（１４９．００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で添加した。混合物を１０分間、この温度で撹拌した。その後、３－ブロモプロプ－１－エン（４５０．００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を上記の溶液に添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を０℃でＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカ－１８－エノエート（６２０．００ｍｇ、５５．１５％）が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ３４Ｏ７： ３６２．２３，ｆｏｕｎｄ：３８５．３０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１８Ｅ）－１９－（４－ニトロフェニル）－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカ－１８－エノエートの合成
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカ－１８－エノエート（６２０．００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のＧｒｕｂｂｓ第２世代の溶液（２９１．００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．２０当量）と１－エテニル－４－ニトロベンゼン（６３８．００ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を室温で滴下した。その後、混合物を５０℃に温めて１７時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム、Ｃ１８カラム；移動相、水中のＡＣＮ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、８０分で５％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）の逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を組み合わせて濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル（１８Ｅ）－１９－（４－ニトロフェニル）－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカ－１８－エノエート（１２０．００ｍｇ、１４．５１％）が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ Ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３７ＮＯ９： ４８３．２５，ｆｏｕｎｄ：５０６．２０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル１９－（４－アミノフェニル）－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカノエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメートと同じであったが、溶媒をｉ－ＰｒＯＨに変更し、反応時間は２．０時間であった。１２０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（１８Ｅ）－１９－（４－ニトロフェニル）－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカ－１８－エノエートが使用され、１００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル１９－（４－アミノフェニル）－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカノエートが黄色の油（８８．４５％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ４１ＮＯ７： ４５５．２９，ｆｏｕｎｄ：４５６．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１９－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカノエートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２３－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル］カルバメートと同じであった。８０．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）酢酸が使用され、９０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１９－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカノエートが黄色の油（４０．５０％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５６ＣｌＮ５Ｏ８Ｓ： ８３７．３５，ｆｏｕｎｄ：８３８．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（Ｓ）－１９－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカン酸の合成
手順は、（Ｓ）－１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－３－アザテトラコサン－２４－オイック酸と同じであった。９０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１９－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカノエートが使用され、９０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－１９－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカン酸が黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４８ＣｌＮ５Ｏ８Ｓ： ７８１．２９，ｆｏｕｎｄ：７８２．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）－２４－メチル－１９，２９－ジオキソ－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－２０，２４，２８－トリアザヘントリアコンタン－３１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２０－（（２－（２－（２－（２－（４－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－１－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，５，１８－トリオキソ－９，１２，１５－トリオキサ－２，６，１９－トリアザトリコサン－２３－オエートと同じであった。８０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－１９－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカン酸が使用され、３０．３ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）－２４－メチル－１９，２９－ジオキソ－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－２０，２４，２８－トリアザヘントリアコンタン－３１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが、白色固形物（１６．３８％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８２Ｈ１０６ＣｌＮ２３Ｏ１５Ｓ： １７１９．７６４８，ｆｏｕｎｄ：１７２０．７６５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（３１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）－３－オキソ－７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８－オクタオキサ－４－アザヘントリアコンタイル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物６３）
スキーム１４５
Figure 2023516886000290
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサ－２６－エン－１－イル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカ－１８－エノエートと同じであった。３００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２３－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－イル）カルバメートが使用され、３２７．９０ｍｇの粗製のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサ－２６－エン－１－イル）カルバメートが、黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ４７ＮＯ１０： ５０９．３２，ｆｏｕｎｄ：５３２．３０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２６Ｅ）－２７－（４－ニトロフェニル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサ－２６－エン－１－イル］カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル（１８Ｅ）－１９－（４－ニトロフェニル）－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカ－１８－エノエートと同じであったが、溶媒をトルエンに変更し、反応温度は８０℃であり、反応時間は１７時間であった。２７７．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサ－２６－エン－１－イル）カルバメートが使用され、１４１．４０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２６Ｅ）－２７－（４－ニトロフェニル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサ－２６－エン－１－イル］カルバメートが黄色の油（４１．２５％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ５０Ｎ２Ｏ１２： ６３０．３４，ｆｏｕｎｄ：６５３．３５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２７－（４－アミノフェニル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－１－イル］カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメートと同じであったが、溶媒をＭｅＯＨに変更し、反応時間は４．０時間であった。１００．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２６Ｅ）－２７－（４－ニトロフェニル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサ－２６－エン－１－イル］カルバメートが使用され、５１．２０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２７－（４－アミノフェニル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－１－イル］カルバメートが黄色の油（５３．５８％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ５４Ｎ２Ｏ１０： ６０２．３８，ｆｏｕｎｄ：６０３．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２７－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコシル）カルバメートの合成
手順は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２６－（［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］フェニル］ホルムアミド）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－イル］カルバメートと同じであった。５０．００ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）酢酸が使用され、８０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２７－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコシル）カルバメートが黄色の油（６３．４５％の収率）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ６９ＣｌＮ６Ｏ１１Ｓ： ９８４．４４，ｆｏｕｎｄ：１００７．７０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程５：（Ｓ）－Ｎ－（４－（１－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－２７－イル）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（（２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘキサコシル）オキシ）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドと同じであった。８０．００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２７－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコシル）カルバメートが使用され、８０．００ｍｇの粗製の（Ｓ）－Ｎ－（４－（１－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－２７－イル）フェニル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミドが黄色の油として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ６１ＣｌＮ６Ｏ９Ｓ： ８８４．３９，ｆｏｕｎｄ：８８５．６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６；（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（３１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）－３－オキソ－７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８－オクタオキサ－４－アザヘントリアコンタイル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの合成
手順は、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェノキシ）－１９－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサン－２１－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドと同じであった。６０．００ｍｇの３－（［１－メチル－４－［３－（［１－メチル－４－［１－メチル－４－（３－［［１－メチル－４－（１－メチルイミダゾール－２－アミド）ピロール－２－イル］ホルムアミド］プロパンアミド）イミダゾール－２－アミド］ピロール－２－イル］ホルムアミド）プロパンアミド］イミダゾール－２－イル］ホルムアミド）プロパン酸が使用され、２０．４０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３－（（２－（（３１－（４－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）－３－オキソ－７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８－オクタオキサ－４－アザヘントリアコンタイル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－メチル－４－（３－（１－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）プロパンアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドが白色固形物（１５．８１％の収率）として得られた。ＨＲＭＳ： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． Ｆｏｒ Ｃ８０Ｈ１０２ＣｌＮ２１Ｏ１７Ｓ： １６９５．７１７２，ｆｏｕｎｄ：１６９６．７２９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物はＨＲＭＳ方法ＡまたはＢによって精製された。
方法Ａ：機器：ＨＲＭのＸｅｖｏ Ｇ２－ＸＳＱ Ｔを用いるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣ；カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ－Ｃ１８， ２．１ｘ５０ｍｍ， ２．７ μｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％のＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ、ＡＣＮ（０．１％のＨＣＯＯＨ）；流量：０．４ｍＬ／分；勾配：１．５分で１０％Ｂ～９５％Ｂ、さらに０．５分間９５％を保持、その後、０．３分で１０％Ｂに低下、さらに０．７分間１０％Ｂを保持；検出器：２５４ｎｍ。
方法Ｂ：機器：ＨＲＭのＸｅｖｏ Ｇ２－ＸＳ Ｑ Ｔを用いるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣ；カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ－Ｃ１８， ２．１ ｘ ５０ ｍｍ， ２．７μｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％のＨＣＯＯＨ）、移動相Ｂ、ＡＣＮ（０．１％のＨＣＯＯＨ）；流量：０．４ｍＬ／分；勾配：２．０分で５％Ｂ～４０％Ｂ、さらに１．５分で９５％に、１．５分間９５％を保持、その後、０．３分で５％Ｂに低下、さらに０．７分間５％Ｂを保持；検出器：２５４ｎｍ。
方法Ａによって精製された本開示の化合物の実験データを表７に提供する。見つかった質量（ｆｏｕｎｄ ｍａｓｓ）は、Ｍ＋Ｈとして示される。
Figure 2023516886000291
Figure 2023516886000292
医薬組成物
実施例Ａ－１：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１－１０００ｍｇの化合物の水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水中に溶解させ、その後、０．９％の無菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液を、任意選択の酸または塩基とともに任意選択で加えて、ｐＨを調整した。混合物を、注入による投与に適した投与量単位形態に組み込む。
実施例Ａ－２：経口溶液
経口送達される医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容な塩を、（任意選択の可溶化剤、任意選択の緩衝液、および味を隠す賦形剤と共に）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
実施例Ａ－３：経口錠剤
２０－５０重量％の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、２０－５０重量％の微結晶性セルロース、１－１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１－１０重量％のステアリン酸マグネシウム、または他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤は直接の圧縮によって調製される。圧縮錠剤の全重量を１００－５００ｍｇで維持する。
実施例Ａ－４：経口カプセル
経口送達される医薬組成物を調製するために、１－１０００ｍｇの本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適したハードゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
別の実施形態では、１－１０００ｍｇの本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
実施例２．生物学的活性アッセイ
ＣＡＧまたはＣＴＧのリピートを含む標的遺伝子の発現は、当該分野で既知の技術によってアッセイされる。これらのアッセイとしては、限定されないが、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、マイクロアレイ、または多重化ＲＮＡ配列決定（ＲＮＡ－ｓｅｑ）が挙げられ、選択されたアッセイは標的遺伝子の総発現、または対立遺伝子特異的発現のいずれかを測定する。例示的なアッセイは、Ｆｒｅｅｍａｎ ＷＭ ｅｔ ａｌ．， “Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＲＴ－ＰＣＲ： ｐｉｔｆａｌｌｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ”， ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １９９９， ２６， １１２－１２５； Ｄｕｄｌｅｙ ＡＭ ｅｔ ａｌ， “Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ ｗｉｔｈ ａ ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓａｍｐｌｅ ａｎｄ ａｎ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｓｉｇｎａｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｒａｎｇｅ”， ＰＮＡＳ ＵＳＡ ２００２， ９９（１１）， ７５５４－７５５９； Ｗａｎｇ Ｚ ｅｔ ａｌ．， “ＲＮＡ－Ｓｅｑ： ａ ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓ” Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２００９， １０， ５７－６３で見られる。
標的遺伝子の翻訳産物の産生は、当該分野で既知の技術によってアッセイされる。これらのアッセイとしては、限定されないが、ウェスタンブロットアッセイが挙げられ、選択されたアッセイは、標的遺伝子の総タンパク質発現、または対立遺伝子特異的発現のいずれかを測定する。
アッセイに使用するために、２つの組織モデルおよび２つの動物モデルが企図される。
実施例Ｂ１：ＥＣ５０アッセイ
細胞培養：細胞をＲＰＭＩ１６４０培地＋１５％ＦＢＳで培養した。細胞は２ｅ５／ｍＬから１ｅ６／ｍＬの間の密度で維持された。細胞を遠心分離し、新鮮な培地に再懸濁し、計数し、コーティングされていない平底組織培養プレートで１００ｕＬ中に１ウェル当たり１５０，０００細胞でプレーティングした。
化合物処理：ＦＡ ＧｅｎｅＴＡＣの１０ｍＭストック溶液をＤＭＳＯ中で１：１０に希釈し、その後、成長培地で１：１００に希釈した。その後、作業溶液をさらに希釈して、１０倍の所望の最終濃度１５０ｎＭとした。その後、化合物を０．０１％のＤＭＳＯを含む成長培地に１：３の比で希釈した。５点、３倍の用量反応曲線が作成された。ＧＭ１５８５０の細胞懸濁液１００μＬを含むウェルに、１０倍の化合物１１μＬを添加した。０．０１％のＤＭＳＯを含む１１μＬの成長培地を、ＦＡ ＧｅｎｅＴＡＣで処理しないすべてのウェルに添加した。細胞を４８時間インキュベートして、その後、グアニジンイソチオシアネート溶液を用いて細胞溶解を行った。
ＲＮＡ単離：全ＲＮＡを単離し、カオトロピック塩を用いて３８４ウェルカラムフィルタープレートで精製した。
ｑＲＴ－ＰＣＲ：ｑＲＴ－ＰＣＲ反応は、６ｕＬのマスターミックスおよび４μＬのＲＮＡを用いて、ＡｇＰａｔｈ－ＩＤ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて組み立てた。ヒトＦＸＮ（アッセイＩＤ Ｈｓ０１０７５４９６＿ｍ１）およびヒトＧＡＰＤＨ（アッセイＩＤ Ｈｓ００２６６７０５＿ｇ１）に対するｑＲＴ－ＰＣＲ ＴａｑＭａｎプライマープローブセットが、意図する標的を測定するために使用された。ｑＲＴ－ＰＣＲは、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ６ ＰＲＯ装置で、製造者の推奨するサイクル条件を用いて実行された。
データ解析：ｑＰＣＲデータを、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアを用いて解析した。データをＥｘｃｅｌにエクスポートし、ｈＦＸＮ発現をｈＧＡＰＤＨ発現に正規化した。
代表的なインビトロの生化学的データを表８に示す。Ａは＜１００ｎＭであり、Ｂは１００ｎＭ～５００ｎＭであり、Ｃ＞５００ｎＭである。
Figure 2023516886000293
実施例３．フリードライヒ運動失調症における臨床試験
概要：本試験の主要な目的は、フリードライヒ運動失調症の参加者において、本明細書に開示される化合物の有効性（修正されたフリードライヒ運動失調症評価スケール［ｍＦＡＲＳ］を用いて）および安全性を評価することである。
詳細な説明： 二重盲検プラセボ対照期のあいだ、参加者は、ベースラインのｍＦＡＲＳスコア（＜４０対≧４０）、疾患発症年齢（＜１４対≧１４）、およびスクリーニング時の年齢（≦２１歳または＞２１歳）によって層別化し、双方向ウェブ応答システム（ＩＷＲＳ）を使用して本明細書に開示された化合物またはプラセボのいずれかを受けるように無作為化される。無作為化二重盲検プラセボ対照期（７２週間）の終了後、参加者は、非盲検延長期（２４週間）に入り、その間、試験の無作為化期に受けた用量で本明細書に開示される化合物による非盲検治療（最初にプラセボを受けた延長期に入る参加者については、本明細書に開示される化合物の用量は年齢および体重に基づいて決定される）を受け、その後、安全性が追跡される（最後の投与から１０～３０日後）。
主要評価項目：７２週目における修正フリードライヒ運動失調症評価スケール（ｍＦＡＲＳ）スコアのベースラインからの変化［時間枠：ベースライン、７２週目］。
フリードライヒ運動失調症評価スケール（ＦＡＲＳ）は、ＦＡの神経学的影響の進行を測定する疾患特異的なスケールである。ｍＦＡＲＳは、有効かつ信頼性の高い９３項目のスケールであり、ＦＡＲＳの神経学的要素で構成され、延髄、上肢、下肢、および立位安定性／歩行機能を評価する。各項目について、反応は対応する神経学的所見を分類し、所見は０から３、４、または５までのスコアが割り当てられ、０が正常、高い数値ほど障害が大きいことを示す。
副次的評価項目：
（１）７２週目のフリードライヒ運動失調症評価スケールの日常生活動作（ＦＡＲＳ－ＡＤＬ）スコアのベースラインからの変化［時間枠：ベースライン、７２週目］。
ＦＡＲＳ－ＡＤＬは、言語、個人衛生、摂食、および移動性を含む日常生活活動を評価するＦＡＲＳ質問票の小区分である。参加者は、０（正常）～４（重度の障害／独立して活動を遂行することができない）のスケールを用いて各カテゴリーをランク付けし、低いスコアは「正常」な機能／活動を示している。
（２）７２週目における１分間歩行テスト（１ＭＷＴ）のベースラインからの変化［時間枠：ベースライン、７２週目］。
１ＭＷＴは、１分間の最大歩行速度を測定することにより、機能的能力、歩行耐久性、バランス、および筋肉性能を測定するために用いられる時間測定型のパフォーマンステストである。参加者は、走らずに１分間できるだけ速く歩くように指示される。最大歩行速度は、歩行完了時に測定され、記録される。
（３）７２週目までの転倒数 ［時間枠：ベースラインから７２週目まで］。
転倒ログは、通常の日常活動中に歩行する参加者の能力に直接関係する。したがって、各参加者は、各転倒の日付および時間を含む転倒ログを維持することが要求される。世界保健機関によって「家具、壁、または他の物体で休憩するために意図的に位置を変えることを除いて、地面、床、または他の低いレベルで不注意に停止すること」として定義される転倒が報告される。
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され、記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないことが当業者に明らかであろう。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明の実施に際して利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。

Claims (70)

  1. 第１の末端、第２の末端、およびオリゴマー骨格を有する転写モジュレーター分子であって、ここで、
    ａ）前記第１の末端は、ヌクレオチドリピート配列ＧＡＡに非共有結合することができるＤＮＡ結合部分を含み、
    ｂ）前記第２の末端は、前記ヌクレオチドリピート配列ＧＡＡを含む遺伝子の発現を調節する調節分子に結合するタンパク質結合部分を含み、および、
    ｃ）前記オリゴマー骨格は前記第１の末端と前記第２の末端との間にリンカーを含む、
    転写モジュレーター分子。
  2. 前記第１の末端は、線状ポリアミド、ヘアピンポリアミド、Ｈ－ピンポリアミド、オーバーラップポリアミド、スリップポリアミド、環状ポリアミド、タンデムポリアミド、および拡張ポリアミドからなる群から選択されるポリアミドを含む、請求項１に記載の転写モジュレーター分子。
  3. 前記第１の末端は線状ポリアミドを含む、請求項１または２に記載の転写モジュレーター分子。
  4. 前記ポリアミドは、５００ｎＭ未満の親和性でＤＮＡを結合することができる、請求項１－３のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  5. 前記第１の末端は、－ＮＨ－Ｑ－Ｃ（Ｏ）－を含み、Ｑは、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン基、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクレン基、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン基、または任意選択で置換されたアルキレン基である、請求項１－４のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  6. 前記第１の末端は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む少なくとも３つのヘテロ芳香族カルボキサミド部分と、グリシン、β－アラニン、γ－アミノ酪酸、２，４－ジアミノ酪酸、および５－アミノ吉草酸からなる群から選択される少なくとも１つの脂肪族アミノ酸残基とを含む、請求項１－５のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  7. 前記ヘテロ芳香族カルボキサミド部分は、単環式または二環式部分である、請求項６に記載の転写モジュレーター分子。
  8. 前記第１の末端は、任意選択で置換されたピロールカルボキサミドモノマー、任意選択で置換されたイミダゾールカルボキサミドモノマー、およびβ－アラニンモノマーからなる群から選択される１つ以上のカルボキサミド部分を含む、請求項６に記載の転写モジュレーター分子。
  9. 前記第１の末端は、式（Ａ－１）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を含み：
    －Ｌ１ａ－［Ａ－Ｍ］ｐ－Ｅ１
    式（Ａ－１）
    式中、
    ［Ａ－Ｍ］はそれぞれｐ回現れ、ｐは１～１０の範囲の整数であり、
    Ｌ１ａは単結合、Ｃ１－６アルキレン、－ＮＲａ－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲａＣ（Ｏ）－、－ＮＲａ－Ｃ１－６アルキレン、－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキレンであり、
    Ａはそれぞれ、単結合、Ｃ１－１０アルキレン基、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン基、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクレン基、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン基、－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＲａ－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＣＯＮＲａ－，－ＣＯＮＲａＣ１－４アルキレン－、－ＮＲａＣＯ－Ｃ１－４アルキレン－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ＝Ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－、（ＣＨ２）０－４－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）０－４、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｃ１－６アルキレン、
    Figure 2023516886000294
     、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－、－ＮＨ－Ｎ＝Ｎ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、少なくとも１つのＡは－ＣＯＮＨ－であり、
    Ｍはそれぞれ、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン基、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクレン基、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン基、または任意選択で置換されたアルキレンであり、
    Ｅ１はＨまたは－ＡＥ－Ｇであり、
    ＡＥは存在しないか、－ＮＨＣＯ－であり、
    Ｇは、任意選択で置換されたＨ、Ｃ６－１０アリール、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクリル、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ０－４アルキレン－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ、－ＣＮ、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＲａＲｂ）、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（＝Ｎ＋Ｈ２）－（ＮＲａＲｂ）、－Ｃ１－５アルキレン－ＮＲａＲｂ、Ｃ０－４アルキレン－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒａ、および任意選択で置換されたアミンからなる群から選択され、ならびに、
    ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクリル、および任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１－８のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  10. 前記第１の末端は、式（Ａ－２）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を含み：
    Figure 2023516886000295
     式中、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１Ｄであり、
    Ｗ１は、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆ、－ＮＲ１Ｅ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆ、または（ＡＡ）１－１０であり、
    Ｗ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆ、または（ＡＡ）１－１０であり、
    ｍ１は１、２、３、または４であり、
    ｎ１は０、１、または２であり、ならびに、
    ＡＡは、β－アラニン、リジン、およびアルギニンから選択されるアミノ酸残基であり、
    Ｒ１ＤとＲ１Ｅはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ならびに、
    Ｒ１Ｆは、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０ヘテロアルキル、ＰＥＧ１－２０、または１つ以上のＡＡである、請求項１－８のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  11. 前記第１の末端は、式（Ａ－３）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１０に記載の転写モジュレーター分子。
    Figure 2023516886000296
  12. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立して、ＮＲ１Ｄであり、Ｒ１ＤはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０または１１に記載の転写モジュレーター分子。
  13. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立してＮＣＨ３である、請求項１０または１１に記載の転写モジュレーター分子。
  14. Ｚ１およびＺ３はそれぞれＮであり、ならびに、Ｚ２およびＺ４はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮである、請求項１０－１３のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  15. Ｚ２およびＺ４はそれぞれＣＨである、請求項１４に記載の転写モジュレーター分子。
  16. 前記第１の末端は式（Ａ－４）の構造を含む、請求項１０－１５のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
    Figure 2023516886000297
  17. Ｗ１は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆである、請求項１０－１６のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  18. Ｗ１は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１ＥＲ１Ｆであり、Ｒ１Ｅは水素であり、および、Ｒ１Ｆは水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルまたはＰＥＧ１－２０である、請求項１７に記載の転写モジュレーター分子。
  19. Ｗ１は水素である、請求項１０－１６のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  20. ｍ１は２または３であり、および、ｎ１は０または１である、請求項１０－１９のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  21. ｎ１は０である、請求項２０に記載の転写モジュレーター分子。
  22. ｎ１は１である、請求項２０に記載の転写モジュレーター分子。
  23. 前記リンカーは、約５０オングストローム未満の長さを有する、請求項１－２２のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  24. 前記リンカーは、約１５～４０オングストロームの長さを有する、請求項１－２２のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  25. 前記リンカーは、５～５０個の鎖原子を含む、請求項１－２２のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  26. 前記リンカーは２～５０個のスペーシング部分を有するマルチマーを含み、ここで、前記スペーシング部分は独立して、－（（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｘ－Ｏ）ｙ－、－（（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｘ－ＮＲ４ａ）ｙ－、－（（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｘ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｘ－Ｏ）ｙ－、任意選択で置換された－Ｃ１－１２アルキル、任意選択で置換されたＣ２－１０アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－１０アルキニル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ３－７シクロアルキレン、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクロアルキレン、アミノ酸残基、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ－、－ＮＲ４ａＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ４ａ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ４ａ－、－ＮＲ４ａＳＯ２－、および－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－、ならびにこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、ここで、
    ｘはそれぞれ独立して２－４であり、
    ｙはそれぞれ独立して１－１０であり、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたアルコキシ、任意選択で置換されたアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、任意選択で置換されたアルキルアミド、スルホニル、任意選択で置換されたチオアルコキシ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキル、および任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択され、ならびに、
    Ｒ４ａはそれぞれ独立して、水素または任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである、請求項１－２２のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  27. 前記オリゴマー骨格は、－（Ｔ１－Ｖ１）ａ－（Ｔ２－Ｖ２）ｂ－（Ｔ３－Ｖ３）ｃ－（Ｔ４－Ｖ４）ｄ－（Ｔ５－Ｖ５）ｅ－を含み、ここで、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅはそれぞれ独立して、０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの合計は１～５であり、
    Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、およびＴ５はそれぞれ独立して、任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ１２）アルキレン、任意選択で置換されたアルケニレン、任意選択で置換されたアルキニレン、（ＥＡ）ｗ、（ＥＤＡ）ｍ、（ＰＥＧ）ｎ、（修飾されたＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ２ａＯＨ）ｈ－、任意選択で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、任意選択で置換されたＣ３－７シクロアルキレン、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン、任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクロアルキレン、ジスルフィド、ヒドラジン、炭水化物、β－ラクタム、およびエステルから選択され、
    ｍ、ｐ、およびｗはそれぞれ独立して、１～２０の整数であり、
    ｎは１～３０の整数であり、
    ｈは１～１２の整数であり、
    ＥＡは以下の構造を有し、
    Figure 2023516886000298
     ＥＤＡは以下の構造を有し、
    Figure 2023516886000299
     式中、ｑはそれぞれ独立して、１～６の整数であり、
    ｘはそれぞれ独立して、２～４の整数であり、
    ｒはそれぞれ独立して０または１であり、
    （ＰＥＧ）ｎは－（ＣＲ２ａＲ２ｂ－ＣＲ２ａＲ２ｂ－Ｏ）ｎ－ＣＲ２ａＲ２ｂ－の構造を有し、
    －（修飾されたＰＥＧ）ｎは、（ＰＥＧ）ｎ中の少なくとも１つの－（ＣＲ２ａＲ２ｂ－ＣＲ２ａＲ２ｂ－Ｏ）－を、－（ＣＨ２－ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａ－ＣＨ２－Ｏ）－または－（ＣＲ２ａＲ２ｂ－ＣＲ２ａＲ２ｂ－Ｓ）－に取り替える構造を有し、
    ＡＡはアミノ酸残基であり、
    Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、およびＶ５はそれぞれ独立して、単結合、－ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、－ＣＯＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＣＯ－、－ＣＯＮＲ１ａＣ１－４アルキル－、－ＮＲ１ａＣＯ－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳＯ２－、および、－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－からなる群から選択され、
    Ｒ１ａはそれぞれ独立して、水素またはおよび任意選択で置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロゲン、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換されたアルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および、置換されたヘテロシクリルから選択される、請求項１－２６のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  28. Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、およびＴ５はそれぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、置換された（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、（ＥＡ）ｗ、（ＥＤＡ）ｍ、（ＰＥＧ）ｎ、（修飾されたＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ２ａＯＨ）ｈ－、任意選択で置換されたフェニル、ピペリジン－４－アミノ（Ｐ４Ａ）、ピペリジン－３－アミノ、ピペラジン、ピロリジン－３－アミノ、アゼチジン－３－アミノ、パラ－アミノ－ベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、メタ－アミノ－ベンジルオキシカルボニル（ＭＡＢＣ）、パラ－アミノ－ベンジルオキシ（ＰＡＢＯ）、メタ－アミノ－ベンジルオキシ（ＭＡＢＯ）、パラ－アミノベンジル、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、炭水化物、β－ラクタム、エステル、（ＡＡ）ｐ－ＭＡＢＣ－（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ－ＭＡＢＯ－（ＡＡ）ｐ、（ＡＡ）ｐ－ＰＡＢＯ－（ＡＡ）ｐ、および（ＡＡ）ｐ－ＰＡＢＣ－（ＡＡ）ｐから選択される、請求項２７に記載の転写モジュレーター分子。
  29. Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、およびＴ５はそれぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、置換された（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル、（ＥＡ）ｗ、（ＥＤＡ）ｍ、（ＰＥＧ）ｎ、（修飾されたＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ２ａＯＨ）ｈ－、任意選択で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレン、４－１０員のヘテロシクロアルケン、および任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレンから選択される、請求項２７に記載の転写モジュレーター分子。
  30. Ｔ４またはＴ５は任意選択で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリーレンである、請求項２７に記載の転写モジュレーター分子。
  31. Ｔ４またはＴ５は任意選択で置換されたフェニレンである、請求項２７に記載の転写モジュレーター分子。
  32. 前記リンカーは、－Ｎ（Ｒ１ａ）（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ１ｂ）（ＣＨ２）ｘＮ－を含み、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立して、水素または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、ｘはそれぞれ独立して、１－６の範囲の整数である、請求項１－２８のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  33. 前記リンカーは、－（ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ’）－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－Ａ－、－（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－Ａ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ’）－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｘ－Ａ－、－（ＣＨ２）ｘ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｘ－Ａ－、または－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－（ＣＨ２）ｘ－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ（ＣＨ２）ｘ－Ａ－を含み、Ｒ’はメチルであり、Ｒ’’は水素であり、ｘおよびｙはそれぞれ独立して、１～１０の整数であり、ｑはそれぞれ独立して、２～１０の整数であり、Ａはそれぞれ独立して、単結合、任意選択で置換されたＣ１－１２アルキル、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ３－７シクロアルキレン、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン、および任意選択で置換された４－１０員のヘテロシクロアルキレンから選択される、請求項１－３２のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  34. 前記リンカーはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）を含む、請求項１－３３のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  35. 前記リンカーは２－２０のＰＥＧ単位を含む、請求項３４に記載の転写モジュレーター分子。
  36. 前記リンカーは、６、８、１０、または１５のＰＥＧ単位を含む、請求項３４に記載の転写モジュレーター分子。
  37. 前記リンカーは、－ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、－ＣＯＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＣＯ－、－ＣＯＮＲ１ａＣ１－４アルキル－、－ＮＲ１ａＣＯ－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１ａ－、－ＮＲ１ａＳＯ２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－、－（（ＣＨ２）ｘ－Ｏ）－、－（（ＣＨ２）ｙ－ＮＲ１ａ）－、任意選択で置換された－Ｃ１－１２アルキレン、任意選択で置換されたＣ２－１０アルケニレン、任意選択で置換されたＣ２－１０アルキニレン、任意選択で置換されたＣ６－１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ３－７シクロアルキレン、任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリーレン、および任意選択で置換された４－１０員のへテロシクロアルキレンから選択される基で第１の末端と連結され、ここで、ｘおよびｙはそれぞれ独立して、１－４であり、Ｒ１ａはそれぞれ独立して、水素または任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである、請求項１－３６のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  38. 前記リンカーは、－ＣＯ－、－ＮＲ１ａ－、Ｃ１－１２アルキル、－ＣＯＮＲ１ａ－、および－ＮＲ１ａＣＯ－から選択される基で第１の末端に連結され、ここで、Ｒ１ａはそれぞれ独立して、水素または任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである、請求項１－３６のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  39. 前記第２の末端は、１つ以上の任意選択で置換されたＣ６－１０アリール、任意選択で置換されたＣ４－１０炭素環、任意選択で置換された４－１０員の複素環、または任意選択で置換された５－１０員のヘテロアリールを含む、請求項１－３５のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  40. 前記第２の末端は、少なくとも２つの窒素原子を有する少なくとも１つの５－１０員のヘテロアリール基を含む、請求項１－３９のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  41. 前記第２の末端は、調節タンパク質に結合することができる部分を含み、前記部分は、調節タンパク質に結合することができる化合物からのものである、請求項１－４０のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  42. 前記第２の末端は、任意選択で置換されたジアジン、任意選択で置換されたジアゼピン、および任意選択で置換されたフェニルから選択される少なくとも１つの基を含む、請求項１－４０のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  43. 前記第２の末端は、ブロモドメインタンパク質に結合する部分を含む、請求項１－４０のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  44. 前記第２の末端は、ジアジン環またはジアゼピン環を含み、前記ジアジン環またはジアゼピン環は、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含むＣ６－１０アリールまたは５－１０員のヘテロアリール環と縮合している、請求項１－４３のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  45. 前記第２の末端は、任意選択で置換された二環式または三環式の構造を含む、請求項１－４３のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  46. 前記任意選択で置換された二環式または三環式の構造は、チオフェン環と縮合したジアゼピン環を含む、請求項４５に記載の転写モジュレーター分子。
  47. 前記第２の末端は、任意選択で置換された二環式構造を含み、前記二環式構造は、チオフェン環と縮合したジアゼピン環を含む、請求項４６に記載の転写モジュレーター分子。
  48. 前記第２の末端は、任意選択で置換された三環式構造を含み、前記三環式構造は、チオフェンおよびトリアゾールと縮合したジアゼピン環である、請求項４５に記載の転写モジュレーター分子。
  49. 前記第２の末端は式７の構造を有する化合物を含み、
    Figure 2023516886000300
     式中、
    Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され、
    Ｒ２はアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され、
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され、
    Ｒ５は水素であり、
    Ｗはそれぞれ、ＣとＮから独立して選択され、ここで、ＷがＮである場合、ｐは０または１であり、ＷがＣである場合、ｐは１であり、Ｗ－（Ｒ４）ｐについて、ＷがＣである場合、ｐは１であり、Ｒ４はＨであり、または、ＷがＮである場合、ｐは０であり、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３はアルコキシであり、Ｒ３が水素である場合、Ｒ１はアミノとアルコキシから選択され、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびハロゲンから選択される、請求項１－４３のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  50. 前記第２の末端は式８の化合物を含む、請求項１－４３のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
    Figure 2023516886000301
  51. 前記第２の末端は、式（９－Ａ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
    Figure 2023516886000302
     式中、
    環Ａは存在しないか、あるいは６員の単環式のアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｙは－ＮＨ－または－Ｏ－であり、
    Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択され、
    Ｒ１２は水素、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択され、
    あるいは、Ｒ１２は－ＮＲＡＲＢであり、ここで、
    ＲＡとＲＢはそれぞれ独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、またはＣ１－６ヘテロアルキルであり、
    ｘ１は１－６の整数である、請求項１－４０のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  52. 前記第２の末端は、式（９－Ｃ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項５１に記載の転写モジュレーター分子。
    Figure 2023516886000303
  53. 前記第２の末端は、式（１０－Ａ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
    Figure 2023516886000304
     式中、
    環Ｂは存在しないか、あるいは、５～６員の単環式のアリールまたはヘテロアリール、または、４～８員の複素環であり、
    Ｙは－ＮＨ－または－Ｏ－であり、
    Ｒ１３は水素、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択され、
    Ｒ１６は水素、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択され、
    あるいは、Ｒ１６は－ＮＲＡＲＢであり、ここで、
    ＲＡとＲＢはそれぞれ独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、またはＣ１－６ヘテロアルキルであり、
    ｘ２は１－６の整数である、請求項１－４３のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  54. 前記第２の末端は、式（１０－Ｂ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項５３に記載の転写モジュレーター分子。
    Figure 2023516886000305
  55. 前記第２の末端は式（１２－Ａ）の構造を有する化合物を含み、
    Figure 2023516886000306
     式中、
    環Ｃは存在しないか、あるいは単環式の６員のアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｘ１はＣＨまたはＮであり、
    Ｌ２は－ＮＲＤ－または－ＣＲＤＨ－であり、
    Ｒ２３はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、および、
    Ｒ２４はハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル；任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、および、
    ＲＤは水素またはＣ１－３アルキルである、請求項１－４３のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  56. 環Ｃは
    Figure 2023516886000307
     である、請求項５５に記載の転写モジュレーター分子。
  57. 環Ｃはフェニルである、請求項５５に記載の転写モジュレーター分子。
  58. 前記第２の末端は、式（１２－Ｂ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項５５または５７に記載の転写モジュレーター分子。
    Figure 2023516886000308
  59. 前記第２の末端は、式（１２－Ｃ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項５２または５４に記載の転写モジュレーター分子。
    Figure 2023516886000309
  60. 前記第２の末端は、
    Figure 2023516886000310
     またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１－４３のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  61. 前記タンパク質結合部分は、
    Figure 2023516886000311
     またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１－４３のいずれか１つに記載の転写モジュレーター分子。
  62. 薬剤として使用するための請求項１－６１のいずれか１つに記載される転写モジュレーター分子。
  63. ｆｘｎの過剰発現によって改善された疾患または疾病の予防または処置のための薬剤の製造で使用される請求項１－６２のいずれか１つに記載される転写モジュレーター分子。
  64. フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）の処置で使用するための請求項１－６３のいずれか１つに記載される転写モジュレーター分子。
  65. 請求項１－６４のいずれか１つに記載される転写モジュレーター分子および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
  66. 請求項１－６１のいずれか１つに記載される転写モジュレーター分子にｆｘｎを接触させる工程を含む、ｆｘｎの発現を調節する方法。
  67. 欠損ｆｘｎの発現によって引き起こされる疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１－６１のいずれか１つに記載される転写モジュレーター分子を、必要としている患者に投与する工程を含む、方法。
  68. 前記疾患はフリードライヒ運動失調症である、請求項６７に記載の方法。
  69. 欠損ｆｘｎの発現によって引き起こされる疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１－６１のいずれか１つに記載される転写モジュレーター分子、および、別の治療剤を投与する工程を含む、方法。
  70. 患者において効果を達成するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される転写モジュレーター分子またはその塩を、患者に投与する工程を含み、前記効果は筋萎縮、運動失調、線維束性収縮、および痴呆から選択される、方法。
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