JP2023516727A - コロナウイルス誘発性急性呼吸窮迫症候群の処置および/または予防のためにmasp-2を阻害する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2020年3月6日に出願された米国仮出願第62/986,566号の恩典を主張し、2020年4月10日に出願された米国仮出願第63/008,540号の恩典を主張し、2020年4月24日に出願された米国仮出願第63/015,299号の恩典を主張し、2020年6月21日に出願された米国仮出願第63/054,298号の恩典を主張し、2020年8月7日に出願された米国仮出願第63/062,843号の恩典を主張し、2020年10月22に出願された米国仮出願第63/104,229号の恩典を主張し、2020年10月26日に出願された米国仮出願第63/105,637号の恩典を主張し、2021年1月22日に出願された米国仮出願第63/140,591号の恩典を主張する。これらは全て、その全体が本明細書に参照により組み入れられる。
本願に関連する配列表はハードコピーの代わりにテキスト形式で提供され、本明細書に参照により組み入れられる。配列表を含むテキストファイルの名前は、MP_1_0312_PCT_Sequence_Listing_20210302_ST25.txtである。このテキストファイルは136KBであり、2021年3月2日に作成され、本明細書の出願と共にEFS-Webを介して提出されている。
補体系は、ヒトおよび他の脊椎動物において微生物感染症および他の急性侵襲に対する免疫応答を開始、増幅、および組織化するための早期作用機構を提供する(M.K.Liszewski and J.P.Atkinson, 1993, in Fundamental Immunology, Third Edition, W.E.Paul編, Raven Press, Ltd., New York)。補体活性化は潜在的な病原体に対する有益な第一線の防御を提供するが、防御免疫応答を促進する補体活性が宿主にとって潜在的な脅威となることもある(K.R.Kalli,et al., Springer Semin. Immunopathol.15:417-431, 1994; B.P.Morgan, Eur.J. Clinical Investig.24:219-228, 1994)。例えば、C3およびC5タンパク質分解産物は好中球を動員および活性化する。活性化好中球は宿主防御に不可欠であるが見境なく破壊酵素を放出し、臓器損傷を引き起こすことがある。さらに、補体活性化は近くの宿主細胞ならびに微生物標的の表面に溶解性補体成分を沈着させ、その結果として宿主細胞の溶解を引き起こすことがある。
本概要は、以下の詳細な説明においてさらに説明される幅広い概念を簡単な形で紹介するために提供される。本概要は、特許請求の主題の重要な特徴を特定することを目的とせず、特許請求の主題の範囲の決定を助けるものとして用いられることも目的としない。
本発明の前述の局面および付随する利点の多くは、添付の図面と共に考慮された場合に以下の詳細な説明を参照することによってさらに深く理解されるようになるので、さらに容易に認識されるようになる。
SEQ ID NO:1 ヒトMAp19 cDNA
SEQ ID NO:2 ヒトMAp19タンパク質(リーダーあり)
SEQ ID NO:3 ヒトMAp19タンパク質(成熟)
SEQ ID NO:4 ヒトMASP-2 cDNA
SEQ ID NO:5 ヒトMASP-2タンパク質(リーダーあり)
SEQ ID NO:6 ヒトMASP-2タンパク質(成熟)
SEQ ID NO:7 ヒトMASP-2 gDNA(エキソン1~6)
抗原:(MASP-2成熟タンパク質を基準にした)
SEQ ID NO:8 CUBI配列(aa1~121)
SEQ ID NO:9 CUBEGF配列(aa1~166)
SEQ ID NO:10 CUBEGFCUBII(aa1~293)
SEQ ID NO:11 EGF領域(aa122~166)
SEQ ID NO:12 セリンプロテアーゼドメイン(aa429~671)
SEQ ID NO:13 セリンプロテアーゼドメイン不活性(Ser618→Ala変異を有するaa610~625)
ペプチド阻害因子:
SEQ ID NO:20 MBL 完全長cDNA
SEQ ID NO:21 MBL 完全長タンパク質
SEQ ID NO:22 OGK-X-GP (コンセンサス結合)
発現阻害因子:
SEQ ID NO:30 CUBI-EGFドメインのcDNA(SEQ ID NO:4のヌクレオチド22~680)
MASP-2翻訳開始点を含むSEQ ID NO:4のヌクレオチド12~45(センス)
MASP-2 MBL結合部位を含む領域をコードするSEQ ID NO:4のヌクレオチド361~396(センス)
CUBIIドメインを含む領域をコードするSEQ ID NO:4のヌクレオチド610~642
クローニングプライマー:
SEQ ID NO:38~47は、ヒト化抗体用のクローニングプライマーである。
SEQ ID NO:48は、9aaペプチド結合である。
発現ベクター:
SEQ ID NO:49は、MASP-2ミニ遺伝子インサートである。
SEQ ID NO:50は、マウスMASP-2 cDNAである。
SEQ ID NO:51は、マウスMASP-2タンパク質(リーダーあり)である。
SEQ ID NO:52は、成熟マウスMASP-2タンパク質である。
SEQ ID NO:53は、ラットMASP-2 cDNAである。
SEQ ID NO:54は、ラットMASP-2タンパク質(リーダーあり)である。
SEQ ID NO:55は、成熟ラットMASP-2タンパク質である。
SEQ ID NO:56~59は、ヒトMASP-2Aを生成するために用いられるヒトMASP-2の部位特異的変異誘発用オリゴヌクレオチドである。
SEQ ID NO:60~63は、マウスMASP-2Aを生成するために用いられるマウスMASP-2の部位特異的変異誘発用オリゴヌクレオチドである。
SEQ ID NO:64~65は、ラットMASP-2Aを生成するために用いられるラットMASP-2の部位特異的変異誘発用オリゴヌクレオチドである。
SEQ ID NO:66 17D20_dc35VH21N11VL(OMS646)重鎖可変領域(VH)(シグナルペプチドなし)をコードするDNA
SEQ ID NO:67 17D20_dc35VH21N11VL(OMS646)重鎖可変領域(VH)ポリペプチド
SEQ ID NO:68 17N16mc重鎖可変領域(VH)ポリペプチド
SEQ ID NO:69 17D20_dc35VH21N11VL(OMS646)軽鎖可変領域(VL)ポリペプチド
SEQ ID NO:70 17D20_dc35VH21N11VL(OMS646)軽鎖可変領域(VL)をコードするDNA
SEQ ID NO:71 17N16_dc17N9軽鎖可変領域(VL)ポリペプチド
SEQ ID NO:72: SGMI-2L(完全長)
SEQ ID NO:73: SGMI-2M(ミディアム切断型バージョン)
SEQ ID NO:74: SGMI-2S(ショート切断型バージョン)
SEQ ID NO:75: VH-M2ab6-SGMI-2-Nと、ヒンジ変異があるヒトIgG4定常領域とを含む成熟ポリペプチド
SEQ ID NO:76: VH-M2ab6-SGMI-2-Cと、ヒンジ変異があるヒトIgG4定常領域とを含む成熟ポリペプチド
SEQ ID NO:77: VL-M2ab6-SGMI-2-NとヒトIgλ定常領域とを含む成熟ポリペプチド
SEQ ID NO:78: VL-M2ab6-SGMI-2-CとヒトIgλ定常領域とを含む成熟ポリペプチド
SEQ ID NO:79: ペプチドリンカー(10aa)
SEQ ID NO:80: ペプチドリンカー(6aa)
SEQ ID NO:81: ペプチドリンカー(4aa)
SEQ ID NO:82: VH-M2ab6-SGMI-2-Nと、ヒンジ変異があるヒトIgG4定常領域とを含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
SEQ ID NO:83: VH-M2ab 6-SGMI-2-Cと、ヒンジ変異があるヒトIgG4定常領域とを含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
SEQ ID NO:84: VL-M2ab6-SGMI-2-NとヒトIgλ定常領域とを含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
SEQ ID NO:85: VL-M2ab6-SGMI-2-CとヒトIgλ定常領域とを含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
本発明は、腎臓線維症の片側尿管結紮(unilateral ureteral obstruction)(UUO)モデル、タンパク質過負荷モデル、およびアドリアマイシン誘発性腎臓病(adriamycin-induced nephrology)モデルを含む線維性疾患の様々な動物モデルにおいて、補体系のレクチン経路の重要な制御因子であるマンナン結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-2(MASP-2)を阻害すると炎症および線維症が大幅に低減するという本発明者らによる驚くべき発見に基づいている。従って、本発明者らによって、根底にある原因に関係なく、MASP-2媒介性レクチン経路活性化の阻害が、腎臓線維症、例えば、尿細管間質の炎症および線維症を寛解させる、処置する、または予防するための有効な治療アプローチとなることが証明された。さらに本明細書に記載のように、MASP-2阻害抗体(OMS646)の使用は、免疫グロブリンA腎症(IgAN)および膜性腎症(MN)に罹患しているヒト対象において腎機能を改善し、コルチコステロイドの必要性を減らすのに有効である。本明細書においてさらに説明されるように、MASP-2阻害物質の使用はまた、SARS-CoV-2などのコロナウイルスに感染した対象において急性呼吸窮迫症候群を処置する、阻害する、軽減させる、または予防するのにも有用であり、インフルエンザウイルスに感染した対象において急性呼吸窮迫を処置する、阻害する、軽減させる、または予防するのにも有用である。
本明細書において特に定義がない限り、本明細書において用いられる全ての用語は、本発明の当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。本発明を説明するために明細書および特許請求の範囲において用いられる用語をわかりやすくするために、以下の定義が提供される。
本明細書に記載のように、本発明者らは尿細管腎臓病態の開始および疾患進行におけるレクチン経路の中心的な役割を突き止めた。このことは、IgA腎症、C3糸球体症、および他の糸球体腎炎を含む様々な腎疾患の病態生理におけるレクチン経路活性化の重要な役割を意味している。本明細書においてさらに説明されるように、本発明者らは、補体系のレクチン経路の重要な制御因子であるマンナン結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-2(MASP-2)を阻害することによって、腎臓線維症の片側尿管結紮(UUO)モデル、タンパク質過負荷モデル、およびアドリアマイシン誘発性腎臓病モデルを含む線維性疾患の様々な動物モデルにおいて炎症および線維症が大幅に低減することを発見した。従って、本発明者らは、根底にある原因に関係なく、MASP-2媒介性レクチン経路活性化の阻害が、腎臓線維症、例えば、尿細管間質性線維症を寛解させる、処置する、または予防するための有効な治療アプローチとなることを証明した。本明細書においてさらに説明されるように、MASP-2阻害物質の使用は、SARS-CoV-2などのコロナウイルスに感染した対象において急性呼吸窮迫症候群を処置する、阻害する、軽減させる、または予防するのにも有用である。
線維症とは、一般的に損傷または傷害に応答して臓器または組織において過剰な結合組織が形成または存在することである。線維症の顕著な特徴は傷害後に過剰な細胞外マトリックスが産生されることである。腎臓では、線維症は腎臓実質上への進行性の有害な結合組織沈着として特徴付けられ、この結合組織沈着は、元々の腎臓傷害の原因となった原発性腎疾患とは無関係に、腎機能低下を不可避的にまねく。尿細管上皮細胞が間葉系線維芽細胞に変わる細胞特徴変化である、いわゆる、上皮間葉転換(EMT)が腎臓線維症の主な機構を構成する。線維症はほぼ全ての組織および臓器系に影響を及ぼし、組織傷害または炎症などの刺激に対する修復応答または交換応答として発生する場合がある。傷害に対する正常な生理学的応答は結合組織の沈着を引き起こすが、このプロセスが病気を起こすものであれば、高度に分化した細胞が瘢痕結合組織に置き換えられると組織の構造および機能が変化する。細胞レベルでは上皮細胞および線維芽細胞が増殖し、筋線維芽細胞に分化し、その結果、マトリックスの収縮、硬直性の増加、微小血管の圧迫、および低酸素が起こる。現在、線維症に有効な治療法または治療剤は無いが、動物での研究およびヒトでの事例報告の両方から線維性組織損傷は逆転する可能性があると示唆されている(Tampe and Zeisberg, Nat Rev Nephrol, Vol 10:226-237, 2014)。
肺線維症とは、肺において過剰な線維性結合組織が形成または発生することであり、この場合、正常な肺組織は線維性組織に取って代わられる。この瘢痕は、肺の硬直と肺構造および肺機能の障害につながる。ヒトでは、肺線維症は、肺の小さな気嚢(肺胞)の中にある組織、およびその間にある組織が繰り返し傷つけられることに起因すると考えられている。実験の場では、様々な動物モデルがヒト疾患の局面を再現してきた。例えば、ブレオマイシン、フルオレセインイソチオシアネート、シリカ、またはアスベストなどの外来因子が動物の気管に注入されることがある(Gharaee-Kermani et al., Animal Models of Pulmonary Fibrosis. Methods Mol. Med., 2005, 117:251-259)。
コロナウイルスなどの感染症ならびにC型肝炎およびB型肝炎などの慢性感染症は組織炎症および線維症を引き起こし、高いレクチン経路活性が有害となる場合がある。このような疾患ではMASP-2阻害因子が有益になる可能性がある。例えば、MBLおよびMASP-1レベルはC型肝炎ウイルス(HCV)感染症における肝線維症重症度の重要な予測因子になることが見出されている(Brown et al., Clin Exp Immunol. 147(1):90-8, 2007; Saadanay et al., Arab J Gastroenterol. 12(2):68-73, 2011; Saeed et al., Clin Exp Immunol. 174(2):265-73, 2013)。MASP-1は、以前に、MASP-2およびレクチン経路の強力なアクチベーターであることが示されている(Megyeri et al., J Biol Chem. 29: 288(13)8922-34、2013)。チクングニアウイルスおよびロスリバーウイルスなどのアルファウイルスは、関節炎および筋炎の原因となる強力な宿主炎症応答を誘発し、この病態はMBLおよびレクチン経路によって媒介される(Gunn et al., PLoS Pathog. 8(3):e1002586, 2012)。
様々な局面において、本発明は、線維症および/または炎症の副作用を阻害する方法であって、線維症および/または炎症の副作用の阻害を必要とする対象にMASP-2阻害物質を投与する工程を含む、方法を提供する。MASP-2阻害物質は、生きている対象においてMASP-2依存性補体活性化を阻害するのに有効な量で投与される。本発明のこの局面の実施において、代表的なMASP-2阻害物質には、MASP-2の生物学的活性を阻害する分子(例えば、低分子阻害因子、抗MASP-2抗体(例えば、MASP-2阻害抗体)、またはMASP-2と相互作用するか、もしくはタンパク質間相互作用を妨害する遮断ペプチド)、ならびにMASP-2発現を減らし、それによって、MASP-2がレクチン補体経路を活性化しないようにする分子(例えば、MASP-2アンチセンス核酸分子、MASP-2特異的RNAi分子、およびMASP-2リボザイム)が含まれる。MASP-2阻害物質は主な療法として単独で用いられてもよく、他の医学的処置の治療利益を強化するアジュバント療法として他の治療剤と組み合わせて用いられてもよい。
本発明のこの局面の一部の態様において、MASP-2阻害物質は、MASP-2依存性補体活性化系を阻害する抗MASP-2抗体を含む。本発明のこの局面において有用な抗MASP-2抗体は、任意の抗体産生哺乳動物に由来するポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、または組換え抗体を含み、多重特異的、キメラ、ヒト化、抗イディオタイプ、および抗体断片でもよい。抗体断片には、本明細書においてさらに説明されるように、Fab、Fab'、F(ab) 2、F(ab') 2、Fv断片、scFv断片、および単鎖抗体が含まれる。
本発明のこの局面の一部の態様では、古典的補体経路の活性化から生じ得る炎症を緩和するために、抗MASP-2抗体は低下したエフェクター機能を有する。IgG分子が古典的補体経路を誘発する能力は、この分子のFc部分内にあることが示されている(Duncan, A.R.. et al., Nature 332:738-740 1988)。この分子のFc部分が酵素切断によって除去されているIgG分子には、このエフェクター機能がない(Harlow, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1988を参照されたい)。従って、エフェクター機能を最小化する遺伝子操作Fc配列を有することによって、またはヒトIgG2もしくはIgG4アイソタイプにすることによって、この分子のFc部分を欠いた結果として、低下したエフェクター機能を有する抗体を作製することができる。
抗MASP-2抗体は、MASP-2ポリペプチド(例えば、完全長MASP-2)または抗原性MASP-2エピトープ含有ペプチド(例えば、MASP-2ポリペプチドの一部)を用いて作製することができる。免疫原性ペプチドは5アミノ酸残基と小さくてもよい。例えば、本発明の方法において有用な抗MASP-2抗体を誘導するために、SEQ ID NO:6の全アミノ酸配列を含むMASP-2ポリペプチドが用いられてもよい。タンパク質間相互作用に関与することが公知である特定のMASP-2ドメイン、例えば、CUBIおよびCUBIEGFドメイン、ならびにセリン-プロテアーゼ活性部位を含む領域が、実施例3に記載のように組換えポリペプチドとして発現され、抗原として用いられてもよい。さらに、MASP-2ポリペプチド(SEQ ID NO:6)の少なくとも6アミノ酸の部分を含むペプチドもまた、MASP-2抗体を誘導するのに有用である。MASP-2抗体を誘導するのに有用なMASP-2由来抗原のさらなる例を以下の表2に示した。抗体を産生させるのに用いられるMASP-2ペプチドおよびポリペプチドは、本明細書においてさらに述べられるように、天然ポリペプチドまたは組換えペプチドもしくは合成ペプチドおよび触媒的に不活性な組換えポリペプチド、例えば、MASP-2Aとして単離されてもよい。本発明のこの局面の一部の態様において、抗MASP-2抗体は、本明細書に記載のように、トランスジェニックマウス系統を用いて得られる。
MASP-2に対するポリクローナル抗体は、当業者に周知の方法を用いて、動物をMASP-2ポリペプチドまたはその免疫原性部分で免疫することによって調製することができる。例えば、Green et al.,「Production of Polyclonal Antisera」, Immunochemical Protocols(Manson, ed.), 105頁を参照されたい。MASP-2ポリペプチドの免疫原性は、ミネラルゲル、例えば、水酸化アルミニウムまたはフロイントアジュバント(完全もしくは不完全)、界面活性物質、例えば、リゾレシチン、プルロニックポリオール、ポリアニオン、油エマルジョン、キーホールリンペットヘモシアニン、およびジニトロフェノールを含むアジュバントを用いて高まることができる。ポリクローナル抗体は、典型的には、動物、例えば、ウマ、ウシ、イヌ、ニワトリ、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ヤギ、またはヒツジにおいて産生される。または、本発明において有用な抗MASP-2抗体はまた、ヒトに近い霊長類に由来してもよい。ヒヒにおいて診断および治療に有用な抗体を産生するための一般的な技法は、例えば、Goldenberg et al.,国際特許公報WO91/11465、およびLosman, M.J., et al., Int. J. Cancer 46:310, 1990において見られ得る。次いで、免疫学的に活性な抗体を含有する血清が、当技術分野において周知の標準的な手順を用いて、このような免疫動物の血液から生成される。
一部の態様において、MASP-2阻害物質は抗MASP-2モノクローナル抗体である。抗MASP-2モノクローナル抗体は、単一のMASP-2エピトープに対して作製されているので高度に特異的である。本明細書で使用する「モノクローナル」という修飾語は、抗体が実質的に均一な抗体集団から得られているという特徴を示し、特定の方法による抗体の作製を必要とすると解釈してはならない。モノクローナル抗体は、連続培養細胞株による抗体分子の作製を提供する任意の技法、例えば、Kohler, G., et al., Nature 256:495, 1975に記載のハイブリドーマ法を用いて得ることができる。または、モノクローナル抗体は、組換えDNA法(例えば、Cabillyに対する米国特許第4,816,567号を参照されたい)によって作製されてもよい。モノクローナル抗体は、Clackson, T., et al., Nature 352:624-628, 1991、およびMarks, J.D., et al., J. Mol Biol. 222:581-597, 1991に記載の技法を用いてファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。このような抗体は、IgG、IgM、IgE、IgA、IgDを含む任意の免疫グロブリンクラスおよびその任意のサブクラスの抗体でよい。
本発明の方法において有用なモノクローナル抗体には、重鎖および/または軽鎖の一部が、特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同であるが、鎖の残りが、別の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である、キメラ抗体、ならびに、このような抗体の断片が含まれる(Cabillyに対する米国特許第4,816,567号;およびMorrison, S.L., et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 81:6851-6855, 1984)。
抗MASP-2抗体は組換え法を用いて作製することもできる。例えば、ヒト抗体断片(VH、VL、Fv、Fd、Fab、またはF(ab') 2)を作製するようにヒト免疫グロブリン発現ライブラリー(例えば、Stratagene, Corp., La Jolla, CAから入手可能)を用いてヒト抗体を作製することができる。次いで、キメラ抗体の作製法に類似した技法を用いて、これらの断片を用いてヒト抗体全体を構築する。
望ましい阻害活性を有する抗MASP-2抗体が特定されたら、これらの抗体を用いて、当技術分野において周知の技法を用いてMASP-2の一部に似ている抗イディオタイプ抗体を生成することができる。例えば、Greenspan, N.S., et al., FASEB J. 7:437, 1993を参照されたい。例えば、MASP-2に結合し、補体活性化に必要とされるMASP-2タンパク質相互作用を完全に阻害する抗体を用いて、MASP-2タンパク質上のMBL結合部位に似ている、従って、MASP-2の結合リガンド、例えば、MBLに結合し、これを中和する抗イディオタイプを生成することができる。
本発明の方法において有用なMASP-2阻害物質は、インタクトな免疫グロブリン分子だけでなく、抗体断片から形成された、Fab、Fab'、F(ab) 2、F(ab') 2、およびFv断片、scFv断片、ダイアボディ、直鎖抗体、単鎖抗体分子、ならびに多重特異性抗体を含む周知の断片も包含する。
代替的に、重鎖Fv領域および軽鎖Fv領域が接続されている、MASP-2に特異的なペプチド単鎖結合分子を作製することができる。Fv断片は、単鎖抗原結合タンパク質(scFv)を形成するようにペプチドリンカーで接続されてもよい。これらの単鎖抗原結合タンパク質は、オリゴヌクレオチドで接続されている、VHおよびVLドメインをコードするDNA配列を含む、構造遺伝子を構築することによって調製される。構造遺伝子は発現ベクターに挿入され、その後に、大腸菌などの宿主細胞に導入される。組換え宿主細胞は、2つのVドメインを架橋するリンカーペプチドを有する1本のポリペプチド 鎖を合成する。scFvを作製するための方法は、例えば、Whitlow, et al.,「Methods:A Companion to Methods in Enzymology」2:97, 1991; Bird, et al., Science 242:423, 1988; Ladnerに対する米国特許第4,946,778号; Pack, P., et al., Bio/Technology 11:1271, 1993に記載されている。
本発明のこの局面の一部の態様において、MASP-2阻害物質は、MASP-2依存性補体活性化系を阻害する、単離された天然ペプチド阻害因子および合成ペプチド阻害因子を含む単離されたMASP-2ペプチド阻害因子を含む。本明細書で使用する「単離されたMASP-2ペプチド阻害因子」という用語は、MASP-2に結合することによって、レクチン経路の別の認識分子(例えば、MBL、H-フィコリン、M-フィコリン、もしくはL-フィコリン)への結合についてMASP-2と競合することによって、および/またはMASP-2と直接相互作用してMASP-2依存性補体活性化を阻害することによって、MASP-2依存性補体活性化を阻害するペプチドを指し、該ペプチドは実質的に純粋であり、かつ天然で一緒に見出され得る他の物質を現実的でかつ目的の用途に適した程度まで本質的に含まない。
本発明のこの局面の方法において有用なMASP-2阻害ペプチドは、MASP-2機能に重要な標的領域を模倣するアミノ酸配列によって例示される。本発明の方法の実施において有用な阻害ペプチドはサイズが約5アミノ酸~約300アミノ酸に及ぶ。表3は、本発明のこの局面の実施において有用であり得る例示的な阻害ペプチドのリストを提供する。例えば、レクチン特異的C4切断アッセイ(実施例2に記載)およびC3b沈着アッセイ(実施例2に記載)を含む、いくつかのアッセイの1つにおいて、候補MASP-2阻害ペプチドがMASP-2阻害物質として機能する能力を試験することができる。
内にあることを特定した(Wallis, R. et al., J. Biol Chem. 279:14065, 2004)。このMASP-2結合部位領域はまたヒトH-フィコリンおよびヒトL-フィコリンにおいても高度に保存されている。アミノ酸配列「OGK-X-GP」(SEQ ID NO:22)を含む、3種類全てのレクチンタンパク質において存在し、文字「O」がヒドロキシプロリンを表しかつ文字「X」が疎水残基である、コンセンサス結合部位が記載されている(Wallis et al., 2004, 前記)。従って、一部の態様において、本発明のこの局面において有用なMASP-2阻害ペプチドは長さが少なくとも6個のアミノ酸であり、SEQ ID NO:22を含む。アミノ酸配列
を含む、MBLに由来するペプチドは、インビトロでMASP-2に結合することが示されている(Wallis, et al., 2004, 前記)。MASP-2との結合を増強するために、天然のMBLタンパク質において見られるような三重らせんの形成を増強する、各末端に2個のGPOトリプレットが隣接するペプチドを合成することができる
(Wallis, R., et al., J. Biol. Chem. 279:14065, 2004においてさらに説明される)。
を含む、ヒトH-フィコリンに由来してもよい。L-フィコリンのコンセンサスMASP-2結合領域に由来する配列
を含む、ヒトL-フィコリン由来ペプチドも含まれる。
などのC4切断部位に由来してもよい(Glover, G.I., et al., Mol. Immunol. 25:1261(1988))。
MASP-2の重要な結合領域の分子構造を模倣し、MASP-2の補体活性を阻害するペプチドを生成およびスクリーニングするために、分子モデリングおよび合理的分子設計も使用することができる。以前に述べられたように、モデリングに用いられる分子構造には、抗MASP-2モノクローナル抗体のCDR領域、ならびに二量体化に必要な領域、MBLとの結合に関与する領域、およびセリンプロテアーゼ活性部位を含む、MASP-2機能に重要なことが公知の標的領域が含まれる。ある特定の標的に結合するペプチドを特定する方法は当技術分野において周知である。例えば、ある特定の分子に結合する巨大分子構造、例えば、ペプチドの新規構築のために分子インプリンティングを使用することができる。例えば、Shea, K.J.,「Molecular Imprinting of Synthetic Network Polymers:The De Novo synthesis of Macromolecular Binding and Catalytic Sties」, TRIP 2(5) 1994を参照されたい。
MASP-2阻害ペプチドは、当技術分野において周知の技法、例えば、J. Amer. Chem. Soc. 85:2149-2154, 1963においてMerrifieldによって最初に述べられた固相合成技法を用いて調製することができる。自動合成は、例えば、Applied Biosystems 431 A Peptide Synthesizer(Foster City, Calif.)を用いて、製造業者により提供される説明書に従って実現することができる。他の技法は、例えば、Bodanszky, M., et al., Peptide Synthesis, 第二版, John Wiley & Sons, 1976ならびに当業者に公知の他の参照文献において見られ得る。
一部の態様において、MASP-2阻害物質は、低分子量(例えば、50~1000Da)を有する天然物質、半合成物質、および合成物質を含む低分子阻害因子、例えば、ペプチド、ペプチドミメティック、および非ペプチド阻害因子(例えば、オリゴヌクレオチドおよび有機化合物)である。MASP-2低分子阻害因子は、抗MASP-2抗体の可変領域の分子構造に基づいて作製することができる。
の化合物、またはその塩であり、
式中、
Cy1Aは、非置換または置換C6~10アリールまたは非置換または置換5~10員環ヘテロアリールであり、Cy1Aを形成する5~10員環ヘテロアリールの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、Cy1Aを形成する置換C6~10アリールまたは置換5~10員環ヘテロアリールは、それぞれ独立して、RCy1A、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、C(=NORa11)NRc11Rd11、C(=NOC(O)Rb11)NRc11Rd11、C(=NRe11)NRc11C(O)ORa11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され、
それぞれのRCy1Aは、独立して、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy1Aを形成する5~10員環ヘテロアリールまたは4~10員環ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子からなり、RCy1Aを形成する、それぞれのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより選択される1個、2個、または3個の置換基で置換され、RCy1Aを形成する、それぞれのC6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより選択される1個、2個、または3個の置換基で置換され、
R11は、H、またはC1~6アルキル、C6~10アリール-C1~6アルキル、または5~10員環ヘテロアリール-C1~6アルキルであり、R11を形成するC1~6アルキルは非置換であるか、または独立してハロゲン、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより選択される1個、2個、または3個の置換基で置換され、R11を形成するC6~10アリール-C1~6アルキルまたは5~10員環ヘテロアリール-C1~6アルキルは非置換であるか、または独立してC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより選択される1個、2個、または3個の置換基で置換され、
R12は、HまたはC1~6アルキルであるか、あるいは
R11およびR12は、それらが結合している基と一緒になって、4~6員環ヘテロシクロアルキル環を形成し、
A11は、CR13R15またはNであり、
それぞれのR13は、独立して、Cy1B、(CR13AR13B)n3Cy1B、(C1~6アルキレン)Cy1B、(C2~6アルケニレン)Cy1B、(C2~6アルキニレン)Cy1B、またはOCy1Bであり、R13のC1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、またはC2~6アルキニレン成分は非置換であるか、またはそれぞれ独立してハロゲン、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基で置換され、
それぞれのR14は、独立して、HおよびC1~6アルキルより選択され、
R15は、H、R13、C1~6アルキル、およびOHより選択され、
R14の他の出現とは独立して、隣接する炭素原子に結合している1対のR14基、または隣接する炭素原子に結合しているR14基とR15基の対は、隣接する炭素原子が二重結合によって接続されるように、R14基の対またはR14基とR15基の対が結合している隣接する炭素原子を接続する結合によって一緒に置き換えられてもよく、あるいは
同じ炭素原子に結合している1対のR14基、または同じ炭素原子に結合しているR13基とR15基の対は、R14の他の出現とは独立して、かつR14基の対またはR13基とR15基の対が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ縮合C3~10シクロアルキルまたは4~10員環ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、形成された4~10員環ヘテロシクロアルキル環の環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、形成されたスピロ縮合C3~10シクロアルキルまたは4~10員環ヘテロシクロアルキル環は、任意で、独立してハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基でさらに置換されるか、あるいは
隣接する炭素原子に結合しているR14基の対、または隣接する炭素原子に結合しているR14基とR15基の対は、R14の他の出現とは独立して、R14基の対またはR14基とR15基の対が結合している隣接する炭素原子と一緒になって、縮合C3~10シクロアルキルまたは4~10員環ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、形成された4~10員環ヘテロシクロアルキル環の環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、形成された縮合C3~10シクロアルキルまたは4~10員環ヘテロシクロアルキル環は、任意で、独立してハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基でさらに置換されるか、あるいは
2個の隣接する炭素原子に結合している4個のR14基の集まり、または2個の隣接する炭素原子に結合している2個のR14基、1個のR13基、および1個のR15基の集まりは、R14の他の出現とは独立して、4個のR14基の集まり、または2個のR14基、1個のR13基、および1個のR15基の集まりが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒になって、縮合C6~10アリールまたは5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、または4~10員環ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、形成された5~10員環ヘテロアリールまたは4~10員環ヘテロシクロアルキル環の環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、形成された縮合C6~10アリールまたは5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、または4~10員環ヘテロシクロアルキル環は、任意で、独立してハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基でさらに置換され、
n1は、1または2であり、
n2は、0、1、または2であり、
但し、n1とn2の和は1、2または3であり、
但し、n1が1であるか、またはn2が0であれば、A11はCR13R15であり、
n3は、0、1、または2であり、
それぞれのR13Aは、独立して、HまたはC1~6アルキルであり、
それぞれのR13Bは、独立して、HまたはC1~6アルキルであるか、あるいは
あるいは、同じ炭素原子に結合しているR13AおよびR13Bは、他の任意のR13A基およびR13B基とは独立して、一緒になって、-(CH2)2-5-を形成することで3~6員環シクロアルキル環を形成してもよく、
Cy1Bは、非置換もしくは置換C6~10アリール、非置換もしくは置換5~10員環ヘテロアリール、非置換もしくは置換C3~10シクロアルキル、または非置換もしくは置換4~10員環ヘテロシクロアルキルであり、Cy1Bを形成する5~10員環ヘテロアリールまたは4~10員環ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、
Cy1Bを形成する置換C6~10アリール、置換5~10員環ヘテロアリール、置換C3~10シクロアルキル、または置換4~10員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、RCy1B、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、C(=NORa11)NRc11Rd11、C(=NOC(O)Rb11)NRc11Rd11、C(=NRe11)NRc11C(O)ORa11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され、
それぞれのRCy1Bは、独立して、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy1Bを形成する5~10員環ヘテロアリールまたは4~10員環ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、RCy1Bを形成する、それぞれのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、RCy1Bを形成する、それぞれのC6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、
R16は、H、Cy1C、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルであり、R16を形成する、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルは非置換であるか、またはCy1C、ハロゲン、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基で置換され、但し、R16の置換基の1個以下がCy1Cであり、
Cy1Cは、非置換もしくは置換C6~10アリール、非置換もしくは置換5~10員環ヘテロアリール、非置換もしくは置換C3~10シクロアルキル、または非置換もしくは置換4~10員環ヘテロシクロアルキルであり、Cy1Cを形成する5~10員環ヘテロアリールまたは4~10員環ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、
Cy1Cを形成する置換C6~10アリール、置換5~10員環ヘテロアリール、置換C3~10シクロアルキル、または置換4~10員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、RCy1C、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、C(=NORa11)NRc11Rd11、C(=NOC(O)Rb11)NRc11Rd11、C(=NRe11)NRc11C(O)ORa11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され、
それぞれのRCy1Cは、独立して、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy1Cを形成する5~10員環ヘテロアリールまたは4~10員環ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、RCy1Cを形成する、それぞれのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、RCy1Cを形成する、それぞれのC6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(=NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、
Ra11、Rb11、Rc11、およびRd11は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、C3~7シクロアルキル、5~10員環ヘテロアリール、4~10員環ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール-C1~3アルキル、5~10員環ヘテロアリール-C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル-C1~3アルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキルより選択され、Ra11、Rb11、Rc11およびRd11を形成する、前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、C3~7シクロアルキル、5~10員環ヘテロアリール、4~10員環ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール-C1~3アルキル、5~10員環ヘテロアリール-C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル-C1~3アルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキルはそれぞれ、独立して、C1~6アルキル、ハロ、CN、ORa12、SRa12、C(O)Rb12、C(O)NRc12Rd12、C(O)ORa12、OC(O)Rb12、OC(O)NRc12Rd12、NRc12Rd12、NRc12C(O)Rb12、NRc12C(O)NRc12Rd12、NRc12C(O)ORa12、C(=NRe12)NRc12Rd12、NRc12C(=NRe12)NRc12Rd12、S(O)Rb12、S(O)NRc12Rd12、S(O)2Rb12、NRc12S(O)2Rb12、S(O)2NRc12Rd12、およびオキソより選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されていてもよく、
あるいは、同じN原子に結合しているRc11およびRd11は、それら両方が結合しているN原子と一緒になって、4員環、5員環、6員環、もしくは7員環ヘテロシクロアルキル基または5員環ヘテロアリール基を形成し、それぞれが、独立してC1~6アルキル、ハロ、CN、ORa12、SRa12、C(O)Rb12、C(O)NRc12Rd12、C(O)ORa12、OC(O)Rb12、OC(O)NRc12Rd12、NRc12Rd12、NRc12C(O)Rb12、NRc12C(O)NRc12Rd12、NRc12C(O)ORa12、C(=NRe12)NRc12Rd12、NRc12C(=NRe12)NRc12Rd12、S(O)Rb12、S(O)NRc12Rd12、S(O)2Rb12、NRc12S(O)2Rb12、S(O)2NRc12Rd12、およびオキソより選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、
Ra12、Rb12、Rc12およびRd12は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、フェニル、C3~7シクロアルキル、5~6員環ヘテロアリール、4~7員環ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1~3アルキル、5~6員環ヘテロアリール-C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル-C1~3アルキル、および4~7員環ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキルより選択され、Ra12、Rb12、Rc12、およびRd12を形成する、前記C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、フェニル、C3~7シクロアルキル、5~6員環ヘテロアリール、4~7員環ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1~3アルキル、5~6員環ヘテロアリール-C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル-C1~3アルキル、および4~7員環ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキルは、それぞれが、独立してOH、CN、アミノ、NH(C1~6アルキル)、N(C1~6アルキル)2、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、およびオキソより選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、
あるいは、同じN原子に結合しているRc12およびRd12は、それら両方が結合しているN原子と一緒になって、4員環、5員環、6員環、もしくは7員環ヘテロシクロアルキル基または5員環ヘテロアリール基を形成し、これらのそれぞれが非置換であるか、または独立してOH、CN、アミノ、NH(C1~6アルキル)、N(C1~6アルキル)2、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、
Re11およびRe12はそれぞれが独立して、H、CN、またはNO2であり、
Cy2Aは、非置換もしくは置換C6~10アリールまたは非置換もしくは置換5~10員環ヘテロアリールであり、Cy2Aを形成する5~10員環ヘテロアリールの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、Cy2Aを形成する置換C6~10アリールまたは置換5~10員環ヘテロアリールは、それぞれ独立して、RCy2A、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(=NRe21)NRc21Rd21、C(=NORa21)NRc21Rd21、C(=NOC(O)Rb21)NRc21Rd21、C(=NRe21)NRc21C(O)ORa21、NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21、およびオキソより選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され、
それぞれのRCy2Aは、独立して、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy2Aを形成する5~10員環ヘテロアリールまたは4~10員環ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子からなり、RCy2Aを形成する、それぞれのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(=NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、RCy2Aを形成する、それぞれのC6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(=NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、
R21は、H、またはC1~6アルキル、C6~10アリール-C1~6アルキル、もしくは5~10員環ヘテロアリール-C1~6アルキルであり、R21を形成する、C1~6アルキルは非置換であるか、または独立してハロゲン、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(=NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、R21を形成する、C6~10アリール-C1~6アルキルまたは5~10員環ヘテロアリール-C1~6アルキルは非置換であるか、または独立してC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(=NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、
R22は、HまたはC1~6アルキルであるか、あるいは
R21およびR22は、それらが結合している基と一緒になって、4~6員環ヘテロシクロアルキル環を形成し、
A23は、NまたはNR23であり、
A24は、CR24;NまたはNR24であり、
A26は、CR26またはSであり、
但し、
式(IIA)のA23、A24、およびA26は、A23、A24およびA26を含む環がヘテロアリール環になるように選択され、記号
は、芳香環(標準化された)結合を表し、
R23は、HまたはC1~6アルキルであり、
R24は、H; C1~6アルキルまたはフェニルであり、
R25は、Cy2B、(CR25AR25B)n25Cy2B、(C1~6アルキレン)Cy2B、(C2~6アルケニレン)Cy2B、または(C2~6アルキニレン)Cy2Bであり、R25のC1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、またはC2~6アルキニレン成分は非置換であるか、またはそれぞれが独立してハロゲン、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(=NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21、およびオキソからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基で置換され、
R26は、HまたはC1~6アルキルであり、
それぞれのR25Aは、HまたはC1~6アルキルであり、
それぞれのR25Bは、HまたはC1~6アルキルであり、
n25は、0、1、または2であり、
Cy2Bは、非置換もしくは置換C6~10アリール、非置換もしくは置換5~10員環ヘテロアリール、非置換もしくは置換C3~10シクロアルキル、または非置換もしくは置換4~10員環ヘテロシクロアルキルであり、Cy2Bを形成する5~10員環ヘテロアリールまたは4~10員環ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、
Cy2Bを形成する、置換C6~10アリール、置換5~10員環ヘテロアリール、置換C3~10シクロアルキル、または置換4~10員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれが独立して、RCy2B、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(=NRe21)NRc21Rd21、C(=NORa21)NRc21Rd21、C(=NOC(O)Rb21)NRc21Rd21、C(=NRe21)NRc21C(O)ORa21、NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21、およびオキソより選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され、
それぞれのRCy2Bは、独立して、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy2Bを形成する5~10員環ヘテロアリールまたは4~10員環ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、RCy2Bを形成する、それぞれC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(=NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、RCy2Bを形成する、それぞれのC6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(=NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、
それぞれが独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、C3~7シクロアルキル、5~10員環ヘテロアリール、4~10員環ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール-C1~3アルキル、5~10員環ヘテロアリール-C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル-C1~3アルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキルより選択され、Ra21、Rb21、Rc21、およびRd21を形成する、前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、C3~7シクロアルキル、5~10員環ヘテロアリール、4~10員環ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール-C1~3アルキル、5~10員環ヘテロアリール-C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル-C1~3アルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキルはそれぞれが、独立してC1~6アルキル、ハロ、CN、ORa22、SRa22、C(O)Rb22、C(O)NRc22Rd22、C(O)ORa22、OC(O)Rb22、OC(O)NRc22Rd22、NRc22Rd22、NRc22C(O)Rb22、NRc22C(O)NRc22Rd22、NRc22C(O)ORa22、C(=NRe22)NRc22Rd22、NRc22C(=NRe22)NRc22Rd22、S(O)Rb22、S(O)NRc22Rd22、S(O)2Rb22、NRc22S(O)2Rb22、S(O)2NRc22Rd22、およびオキソより選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されていてもよく、
あるいは、同じN原子に結合しているRc21およびRd21は、それら両方が結合しているN原子と一緒になって、4員環、5員環、6員環、もしくは7員環ヘテロシクロアルキル基または5員環ヘテロアリール基を形成し、それぞれが、独立してC1~6アルキル、ハロ、CN、ORa22、SRa22、C(O)Rb22、C(O)NRc22Rd22、C(O)ORa22、OC(O)Rb22、OC(O)NRc22Rd22、NRc22Rd22、NRc22C(O)Rb22、NRc22C(O)NRc22Rd22、NRc22C(O)ORa22、C(=NRe22)NRc22Rd22、NRc22C(=NRe22)NRc22Rd22、S(O)Rb22、S(O)NRc22Rd22、S(O)2Rb22、NRc22S(O)2Rb22、S(O)2NRc22Rd22、およびオキソより選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、
Ra22、Rb22、Rc22、およびRd22は、それぞれが独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、フェニル、C3~7シクロアルキル、5~6員環ヘテロアリール、4~7員環ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1~3アルキル、5~6員環ヘテロアリール-C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル-C1~3アルキル、および4~7員環ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキルより選択され、Ra22、Rb22、Rc22、およびRd22を形成する、前記C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、フェニル、C3~7シクロアルキル、5~6員環ヘテロアリール、4~7員環ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1~3アルキル、5~6員環ヘテロアリール-C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル-C1~3アルキル、および4~7員環ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキルはそれぞれが、独立してOH、CN、アミノ、NH(C1~6アルキル)、N(C1~6アルキル)2、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、およびオキソより選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、
あるいは、同じN原子に結合しているRc22およびRd22は、それら両方が結合しているN原子と一緒になって、4員環、5員環、6員環、もしくは7員環ヘテロシクロアルキル基または5員環ヘテロアリール基を形成し、これらのそれぞれが非置換であるか、またはOH、CN、アミノ、NH(C1~6アルキル)、N(C1~6アルキル)2、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、
Re21およびRe22はそれぞれが独立して、H、CN、またはNO2であり、
Cy3Aは、非置換もしくは置換C6~10アリールまたは非置換もしくは置換5~10員環ヘテロアリールであり、Cy3Aを形成する5~10員環ヘテロアリールの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、Cy3Aを形成する置換C6~10アリールまたは置換5~10員環ヘテロアリールは、それぞれ独立してRCy3A、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、C(=NORa31)NRc31Rd31、C(=NOC(O)Rb31)NRc31Rd31、C(=NRe31)NRc31C(O)ORa31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され、
それぞれのRCy3Aは、独立して、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy3Aを形成する5~10員環ヘテロアリールまたは4~10員環ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子からなり、RCy3Aを形成する、それぞれのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、RCy3Aを形成する、それぞれのC6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、
R31は、H、またはC1~6アルキル、C6~10アリール-C1~6アルキル、もしくは5~10員環ヘテロアリール-C1~6アルキルであり、R31を形成するC1~6アルキルは非置換であるか、または独立してハロゲン、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、R31を形成する、C6~10アリール-C1~6アルキルまたは5~10員環ヘテロアリール-C1~6アルキルは非置換であるか、または独立してC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、
R32は、HまたはC1~6アルキルであるか、あるいは
R31およびR32は、それらが結合している基と一緒になって、4~6員環ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R33は、Cy3B、(CR33AR33B)n33Cy3B、(C1~6アルキレン)Cy3B、(C2~6アルケニレン)Cy3B、または(C2~6アルキニレン)Cy3Bであり、R35のC1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、またはC2~6アルキニレン成分は非置換であるか、またはそれぞれ独立してハロゲン、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基で置換され、
それぞれのR33Aは、独立して、HまたはC1~6アルキルであり、
それぞれのR33Bは、独立して、HまたはC1~6アルキルであるか、あるいは
あるいは、同じ炭素原子に結合しているR33AおよびR33Bは、他の任意のR33AおよびR33B基とは独立して、一緒になって-(CH2)2-5-を形成し、それによって、3~6員環シクロアルキル環を形成してもよく、
n33は、0、1、2、または3であり、
Cy3Bは、非置換もしくは置換C6~10アリール、非置換もしくは置換5~10員環ヘテロアリール、非置換もしくは置換C3~10シクロアルキル、または非置換もしくは置換4~10員環ヘテロシクロアルキルであり、Cy3Bを形成する5~10員環ヘテロアリールまたは4~10員環ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、
Cy3Bを形成する、置換C6~10アリール、置換5~10員環ヘテロアリール、置換C3~10シクロアルキル、または置換4~10員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、RCy3B、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、C(=NORa31)NRc31Rd31、C(=NOC(O)Rb31)NRc31Rd31、C(=NRe31)NRc31C(O)ORa31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され、
それぞれのRCy3Bは、独立して、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy3Bを形成する5~10員環ヘテロアリールまたは4~10員環ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、RCy3Bを形成する、それぞれのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、RCy3Bを形成する、それぞれのC6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、
R34は、HおよびC1~6アルキルより選択され、
R35は、H、非置換または置換C1~6アルキル、およびCy3Cより選択され、R35を形成する置換C1~6アルキルは、Cy3C、ハロゲン、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基によって置換され、但し、R35の置換基の1個以下はCy3Cであり、
Cy3Cは、非置換もしくは置換C6~10アリール、非置換もしくは置換5~10員環ヘテロアリール、非置換もしくは置換C3~10シクロアルキル、または非置換もしくは置換4~10員環ヘテロシクロアルキルであり、Cy3Cを形成する5~10員環ヘテロアリールまたは4~10員環ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、
Cy3Cを形成する置換C6~10アリール、置換5~10員環ヘテロアリール、置換C3~10シクロアルキル、または置換4~10員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立してRCy3C、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、C(=NORa31)NRc31Rd31、C(=NOC(O)Rb31)NRc31Rd31、C(=NRe31)NRc31C(O)ORa31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され、
それぞれのRCy3Cは、独立して、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy3Cを形成する5~10員環ヘテロアリールまたは4~10員環ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、RCy3Cを形成する、それぞれのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、RCy3Cを形成する、それぞれのC6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(=NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、
R36は、HおよびC1~6アルキルより選択され、
Ra31、Rb31、Rc31およびRd31は、それぞれが独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、C3~7シクロアルキル、5~10員環ヘテロアリール、4~10員環ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール-C1~3アルキル、5~10員環ヘテロアリール-C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル-C1~3アルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキルより選択され、Ra31、Rb31、Rc31、およびRd31を形成する、前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、C3~7シクロアルキル、5~10員環ヘテロアリール、4~10員環ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール-C1~3アルキル、5~10員環ヘテロアリール-C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル-C1~3アルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキルはそれぞれが、独立してC1~6アルキル、ハロ、CN、ORa32、SRa32、C(O)Rb32、C(O)NRc32Rd32、C(O)ORa32、OC(O)Rb32、OC(O)NRc32Rd32、NRc32Rd32、NRc32C(O)Rb32、NRc32C(O)NRc32Rd32、NRc32C(O)ORa32、C(=NRe32)NRc32Rd32、NRc32C(=NRe32)NRc32Rd32、S(O)Rb32、S(O)NRc32Rd32、S(O)2Rb32、NRc32S(O)2Rb32、S(O)2NRc32Rd32、およびオキソより選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され、
あるいは、同じN原子に結合しているRc31およびRd31は、それら両方が結合しているN原子と一緒になって、4員環、5員環、6員環、もしくは7員環ヘテロシクロアルキル基または5員環ヘテロアリール基を形成し、それぞれが、独立してC1~6アルキル、ハロ、CN、ORa32、SRa32、C(O)Rb32、C(O)NRc32Rd32、C(O)ORa32、OC(O)Rb32、OC(O)NRc32Rd32、NRc32Rd32、NRc32C(O)Rb32、NRc32C(O)NRc32Rd32、NRc32C(O)ORa32、C(=NRe32)NRc32Rd32、NRc32C(=NRe32)NRc32Rd32、S(O)Rb32、S(O)NRc32Rd32、S(O)2Rb32、NRc32S(O)2Rb32、S(O)2NRc32Rd32、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、
Ra32、Rb32、Rc32、およびRd32はそれぞれが独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、フェニル、C3~7シクロアルキル、5~6員環ヘテロアリール、4~7員環ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1~3アルキル、5~6員環ヘテロアリール-C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル-C1~3アルキル、および4~7員環ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキルより選択され、Ra32、Rb32、Rc32、およびRd32を形成する、前記C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、フェニル、C3~7シクロアルキル、5~6員環ヘテロアリール、4~7員環ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1~3アルキル、5~6員環ヘテロアリール-C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル-C1~3アルキル、および4~7員環ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキルはそれぞれが、独立してOH、CN、アミノ、NH(C1~6アルキル)、N(C1~6アルキル)2、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、およびオキソより選択される1個、2個、または3個の置換基で置換され、
あるいは、同じN原子に結合しているRc32およびRd32は、それら両方が結合しているN原子と一緒になって、4員環、5員環、6員環、もしくは7員環ヘテロシクロアルキル基または5員環ヘテロアリール基を形成し、これらのそれぞれが非置換であるか、または独立してOH、CN、アミノ、NH(C1~6アルキル)、N(C1~6アルキル)2、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、
Re31およびRe32はそれぞれが独立して、H、CN、またはNO2であり、
Cy4Aは、非置換もしくは置換C6~10アリールまたは非置換もしくは置換5~10員環ヘテロアリールであり、Cy4Aを形成する5~10員環ヘテロアリールの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、Cy4Aを形成する置換C6~10アリールまたは置換5~10員環ヘテロアリールは、それぞれ独立して、RCy4A、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、C(=NORa41)NRc41Rd41、C(=NOC(O)Rb41)NRc41Rd41、C(=NRe41)NRc41C(O)ORa41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され、
それぞれのRCy4Aは、独立して、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy4Aを形成する5~10員環ヘテロアリールまたは4~10員環ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子からなり、RCy4Aを形成する、それぞれのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、RCy4Aを形成する、それぞれのC6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、
R41は、H、またはC1~6アルキル、C6~10アリール-C1~6アルキル、もしくは5~10員環ヘテロアリール-C1~6アルキルであり、R41を形成するC1~6アルキルは非置換であるか、または独立してハロゲン、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、R41を形成するC6~10アリール-C1~6アルキルまたは5~10員環ヘテロアリール-C1~6アルキルは非置換であるか、または独立してC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、
R42は、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはCy4Bであり、R42を形成する、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルのそれぞれが非置換であるか、またはCy4B、ハロゲン、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基で置換され、但し、置換基の1個以下はCy4Bであり、
Cy4Bは、非置換もしくは置換C6~10アリール、非置換もしくは置換5~10員環ヘテロアリール、非置換もしくは置換C3~10シクロアルキル、または非置換もしくは置換4~10員環ヘテロシクロアルキルであり、Cy4Bを形成する5~10員環ヘテロアリールまたは非置換または置換4~10員環ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、Cy4Bを形成する、置換C6~10アリール、置換5~10員環ヘテロアリール置換C3~10シクロアルキル、または4~10員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立してRCy4B、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、C(=NORa41)NRc41Rd41、C(=NOC(O)Rb41)NRc41Rd41、C(=NRe41)NRc41C(O)ORa41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され、
それぞれのRCy4Bは、独立して、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy4Bを形成する5~10員環ヘテロアリールまたは4~10員環ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、RCy4Bを形成する、それぞれのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、それぞれのRCy4Bを形成する、それぞれのC6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、
あるいは、R41およびR42は、それらが結合している原子と、R41およびR42が結合している原子に連結している窒素原子と一緒になって、4~7員環ヘテロシクロアルキル環を形成し、それぞれ独立してRCy4B、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、C(=NORa41)NRc41Rd41、C(=NOC(O)Rb41)NRc41Rd41、C(=NRe41)NRc41C(O)ORa41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R43は、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはCy4Cであり、R43を形成する、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルのそれぞれが非置換であるか、またはそれぞれ独立してCy4C、ハロゲン、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソからなる群より選択される0、1個、2個、3個、4個、または5個の置換基よりそれぞれ独立に選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され、但し、R43を形成する、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルの1個以下の置換基はCy4Cであり、
Cy4Cは、非置換もしくは置換C6~10アリール、非置換もしくは置換5~10員環ヘテロアリール、非置換もしくは置換C3~10シクロアルキル、または非置換もしくは置換4~10員環ヘテロシクロアルキルであり、Cy4Bを形成する5~10員環ヘテロアリールまたは非置換もしくは置換4~10員環ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、Cy4Cを形成する置換C6~10アリール、置換5~10員環ヘテロアリール置換C3~10シクロアルキル、または4~10員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、RCy4C、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、C(=NORa41)NRc41Rd41、C(=NOC(O)Rb41)NRc41Rd41、C(=NRe41)NRc41C(O)ORa41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され、
それぞれのRCy4Cは、独立して、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルより選択され、RCy4Cを形成する5~10員環ヘテロアリールまたは4~10員環ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子と、O、N、およびSより選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子からなり、RCy4Cを形成する、それぞれのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、それぞれのRCy4Aを形成する、それぞれのC6~10アリール、5~10員環ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキルは独立して非置換であるか、または独立してハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(=NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、
Ra41、Rb41、Rc41、およびRd41は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、C3~7シクロアルキル、5~10員環ヘテロアリール、4~10員環ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール-C1~3アルキル、5~10員環ヘテロアリール-C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル-C1~3アルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキルより選択され、Ra41、Rb41、Rc41、およびRd41を形成する前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C6~10アリール、C3~7シクロアルキル、5~10員環ヘテロアリール、4~10員環ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール-C1~3アルキル、5~10員環ヘテロアリール-C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル-C1~3アルキル、および4~10員環ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキルはそれぞれが、独立して、C1~6アルキル、ハロ、CN、ORa42、SRa42、C(O)Rb42、C(O)NRc42Rd42、C(O)ORa42、OC(O)Rb42、OC(O)NRc42Rd42、NRc42Rd42、NRc42C(O)Rb42、NRc42C(O)NRc42Rd42、NRc42C(O)ORa42、C(=NRe42)NRc42Rd42、NRc42C(=NRe42)NRc42Rd42、S(O)Rb42、S(O)NRc42Rd42、S(O)2Rb42、NRc42S(O)2Rb42、S(O)2NRc42Rd42、およびオキソより選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換されていてもよく、
あるいは、同じN原子に結合しているRc41およびRd41は、それら両方が結合しているN原子と一緒になって、4員環、5員環、6員環、または7員環ヘテロシクロアルキル基または5員環ヘテロアリール基を形成し、それぞれが、独立してC1~6アルキル、ハロ、CN、ORa42、SRa42、C(O)Rb42、C(O)NRc42Rd42、C(O)ORa42、OC(O)Rb42、OC(O)NRc42Rd42、NRc42Rd42、NRc42C(O)Rb42、NRc42C(O)NRc42Rd42、NRc42C(O)ORa42、C(=NRe42)NRc42Rd42、NRc42C(=NRe42)NRc42Rd42、S(O)Rb42、S(O)NRc42Rd42、S(O)2Rb42、NRc42S(O)2Rb42、S(O)2NRc42Rd42、およびオキソより選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、
Ra42、Rb42、Rc42、およびRd42は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、フェニル、C3~7シクロアルキル、5~6員環ヘテロアリール、4~7員環ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1~3アルキル、5~6員環ヘテロアリール-C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル-C1~3アルキル、および4~7員環ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキルより選択され、Ra42、Rb42、Rc42、およびRd42を形成する、前記C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、フェニル、C3~7シクロアルキル、5~6員環ヘテロアリール、4~7員環ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1~3アルキル、5~6員環ヘテロアリール-C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル-C1~3アルキル、および4~7員環ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキルはそれぞれが、独立して、OH、CN、アミノ、NH(C1~6アルキル)、N(C1~6アルキル)2、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、
あるいは、同じN原子に結合しているRc42およびRd42は、それら両方が結合しているN原子と一緒になって、4員環、5員環、6員環、または7員環ヘテロシクロアルキル基または5員環ヘテロアリール基を形成し、これらのそれぞれが非置換であるか、またはOH、CN、アミノ、NH(C1~6アルキル)、N(C1~6アルキル)2、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、およびオキソより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され、
Re41およびRe42はそれぞれが独立して、H、CN、またはNO2である。
の化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩であり、
式中、
A1は、-(C=NH)-、-(C=NORa)-、-[C=NO(C=O)Ra]-、-[C=N[O(C=O)ZRb]}-、縮合5員環または6員環ヘテロシクリル、および縮合5員環または6員環ヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり、
A1が-(C=NH)-である場合に、Y1は、-NH2、-NH(C=O)Ra、および-NH(C=O)ZRbからなる群より選択され、
A1が-(C=NORa)-、-[C=NO(C=O)Ra]-、または-{C=N[O(C=O)ZRb]}-である場合に、Y1は-NH2であり、
A1が縮合ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである場合に、Y1は-NH2またはハロであり、A1はm個のさらなるR1基で置換され、
それぞれのRaおよびRbは、独立して、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C6~C10アリール、およびC7~C12アリールアルキルからなる群より選択され、Raは、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1~C6アルキル)、C1~C6アルコキシ、C2~C9アルコキシアルキル、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より選択されるm個の置換基を有するか、あるいは、その代わりに、RaおよびRbは結合してヘテロシクリル環を形成し、m個の置換基は、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシ、およびハロからなる群より選択され、
それぞれのZは、独立して、OおよびSからなる群より選択され、
A2は、C3~C6ヘテロアリール、C6アリール、およびC2~C6アルキルからなる群より選択されるメンバーであり、
A2がC3~C6ヘテロアリールである場合に、Y2は、-NH2、-CH2NH2、クロロ、-(C=NH)NH2、-(C=NH)NH(C=O)Ra、-(C=NH)NH(C=O)ZRb、-(C=NORa)NH2、-[C=NO(C=O)Ra]NH2、および-{C=N[O(C=O)ZRb]}NH2からなる群より選択され、A2はm個のさらなるR1基で置換され、
A2がC6アリールである場合に、Y2はアミノメチル、ヒドロキシ、およびハロからなる群より選択され、A2はm個のさらなるR1基で置換され、
A2がC2~C6アルキルである場合に、Y2は、-NH(C=NH)NH2、-NH(C=NH)NH(C=O)Ra、および-NH(C=NH)NH(C=O)ZRbからなる群より選択され、
それぞれのR1は、独立して、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より選択されるメンバーであり、
それぞれのmおよびnは、0~3から独立して選択される整数であり、
Lは、-(O)p-(C(R2a)(R2b))q-であり、
それぞれのR2aまたはR2bは、独立して水素およびフルオロからなる群より選択されるメンバーであり、
pは、0~1の整数であり、
qは、1~2の整数であり、
R3は、水素、C1~C6アルキル、C1~C6フルオロアルキル、およびカルボキシ(C1~C6アルキル)からなる群より選択されるメンバーであるか、あるいは、その代わりに、R3およびR4は結合してアゼチジン、ピロリジン、またはピペリジン環を形成し、
R4は、水素およびC1~C6アルキルからなる群より選択されるメンバーであるか、あるいは、その代わりに、R4およびR3は結合して、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジン環を形成し、
R5は、C3~C7シクロアルキル、C4~C8シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびC7~C12アリールアルキル、または0~3個のR13置換基があるヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるメンバーであるか、あるいは、その代わりに、R5およびR6は結合して、0~3個のR13置換基がある複素環を形成し、
R6は、水素、C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、カルボキシ(C1~C6アルキル)、C7~C12アリールアルキル、または0~3個のR13置換基があるヘテロアリールアルキル、アミノ(C1~C8アルキル);およびアミド(C1~C8アルキル)からなる群より選択されるメンバーであるか、あるいは、その代わりに、R6およびR5は結合して、0~3個のR13置換基がある複素環を形成し、
それぞれのR13は、独立して、C1~C6アルキル、C6~C10アリール、(C6~C10アリール)C1~C6アルキル、カルボキシ(C1~C6アルキルオキシ)、ヘテロアリール、(C6~C10ヘテロアリール)C1~C6アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1~C6アルキル)、C1~C6アルコキシ、C2~C9アルコキシアルキル、アミノ、C1~C6アミド、C1~C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より選択されるメンバーであるか、あるいは、その代わりに、2個のR13基は結合して縮合C6~C10アリール、C6~C10ヘテロアリール、またはC5~C7シクロアルキル環を形成する。
の化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩であり、
式中、
A1は、-(C=NH)-,-(C=NORa)-、-[C=NO(C=O)Ra]-、-[C=N[O(C=O)ZRb]-、縮合5員環または6員環ヘテロシクリル、および縮合5員環または6員環ヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり、
A1が-(C=NH)-である場合に、Y1は、-NH2、-NH(C=O)Ra、および-NH(C=O)ZRbからなる群より選択され、
A1が-(C=NORa)-、-[C=NO(C=O)Ra]-、または-{C=N[O(C=O)ZRb]}-である場合に、Y1は-NH2であり、
A1が縮合ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである場合に、Y1は-NH2またはハロであり、A1は、m個のさらなるR1基で置換され、
それぞれのRaおよびRbは、独立して、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C6~C10アリール、およびC7~C12アリールアルキルからなる群より選択され、Raは、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1~C6アルキル)、C1~C6アルコキシ、C2~C9アルコキシアルキル、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より選択されるm個の置換基を有するか、あるいは、その代わりに、RaおよびRbは結合してヘテロシクリル環を形成し、m個の置換基は、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシ、およびハロからなる群より選択され、
それぞれのZは、独立して、OおよびSからなる群より選択され、
A2は、C3~C6ヘテロアリールおよびC2~C6アルキルからなる群より選択されるメンバーであり、
A2がC3~C6ヘテロアリールである場合に、Y2は、-NH2、-CH2NH2、クロロ、-(C=NH)NH2、-(C=NH)NH(C=O)Ra、-(C=NH)NH(C=O)ZRb、-(C=NORa)NH2、-[C=NO(C=O)Ra]NH2、および-{C=N[O(C=O)ZRb]}NH2からなる群より選択され、A2は、m個のさらなるR1基で置換され、
A2がC2~C6アルキルである場合に、Y2は、-NH(C=NH)NH2、-NH(C=NH)NH(C=O)Ra、および-NH(C=NH)NH(C=O)ZRbからなる群より選択され、
それぞれのR1は、独立して、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より選択されるメンバーであり、
それぞれのmおよびnは、独立して0~3より選択される整数であり、
XおよびX2はそれぞれが、NR8、CH、およびCR10からなる群より選択されるメンバーであり、
それぞれのR8は、独立して、水素およびC1~C6アルキルからなる群より選択されるメンバーであり、
それぞれのR10は、独立して、C1~C6アルキル、0~3個のR13置換基があるヘテロアリールまたはC6~C10アリール、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1~C6アルキル)、C1~C6アルコキシ、C2~C9アルコキシアルキル、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より選択されるメンバーであるか、あるいは、その代わりに、2つのR10基は結合して、縮合C6アリール、ヘテロアリール、または0~3個のR13置換基があるC5~C7シクロアルキル環を形成し、
rは、0~4の整数であり、
それぞれのR13は、独立して、C1~C6アルキル、C6~C10アリール、カルボキシ(C1~C6アルキルオキシ)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1~C6アルキル)、C1~C6アルコキシ、C2~C9アルコキシアルキル、アミノ、C1~C6アミド、C1~C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より選択されるメンバーであるか、あるいは、その代わりに、2個のR13基は結合して、縮合C6~C10アリール、C6~C10ヘテロアリール、またはC5~C7シクロアルキル環を形成する。
の化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩であり、
式中、
A1は、-(C=NH)-、-(C=NORa)-、-[C=NO(C=O)Ra]-、-[C=N[O(C=O)ZRb]}-、縮合5員環または6員環ヘテロシクリル、および縮合5員環または6員環ヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり、
A1が-(C=NH)-である場合に、Y1は、-NH2、-NH(C=O)Ra、および-NH(C=O)ZRbからなる群より選択され、
A1が-(C=NORa)-、-[C=NO(C=O)Ra]-、または-{C=N[O(C=O)ZRb]}-である場合に、Y1は-NH2であり、
A1が縮合ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである場合に、Y1は-NH2またはハロであり、A1は、m個のさらなるR1基で置換され、
それぞれのRaおよびRbは、独立して、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C6~C10アリール、およびC7~C12アリールアルキルからなる群より選択され、Raは、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1~C6アルキル)、C1~C6アルコキシ、C2~C9アルコキシアルキル、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より選択されるm個の置換基を有するか、あるいは、その代わりに、RaおよびRbは結合してヘテロシクリル環を形成し、m個の置換基は、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシ、およびハロからなる群より選択され、
それぞれのZは、独立して、OおよびSからなる群より選択され、
A2は、C3~C6ヘテロアリールおよびC2~C6アルキルからなる群より選択されるメンバーであり、
A2がC3~C6ヘテロアリールである場合に、Y2は、-NH2、-CH2NH2、クロロ、-(C=NH)NH2、-(C=NH)NH(C=O)Ra、-(C=NH)NH(C=O)ZRb、-(C=NORa)NH2、-[C=NO(C=O)Ra]NH2、および-{C=N[O(C=O)ZRb]}NH2からなる群より選択され、A2は、m個のさらなるR1基で置換され、
A2がC2~C6アルキルである場合に、Y2は、-NH(C=NH)NH2、-NH(C=NH)NH(C=O)Ra、および-NH(C=NH)NH(C=O)ZRbからなる群より選択され、
それぞれのR1は、独立して、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より選択されるメンバーであり、
それぞれのmおよびnは、独立して0~3より選択される整数であり、
Lは、-(O)p-(C(R2a)(R2b))q-であり、
それぞれのR2aまたはR2bは、独立して水素およびフルオロからなる群より選択されるメンバーであり、
pは、0~1の整数であり、
qは、1~2の整数であり、
R3は、水素、C1~C6アルキル、およびカルボキシ(C1~C6アルキル)からなる群より選択されるメンバーであり、
それぞれのR11は、独立して、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、ハロ、および(R14)(R14)N(CO)-からなる群より選択されるメンバーであるか、あるいは、その代わりに、2つのR11基は結合して、縮合C6アリール、ヘテロアリール、または0~3個のR13置換基があるC5~C7シクロアルキル環を形成し、
rは、0~4の整数であり、
それぞれのZは、独立して、OおよびNR8からなる群より選択されるメンバーであり、
それぞれのR8は、独立して、水素およびC1~C6アルキルからなる群より選択されるメンバーであり、
それぞれのR12は、独立して、水素、C1~C6アルキル、および0~3個のR13置換基があるC7~C14アリールアルキルからなる群より選択されるメンバーであり、
それぞれのR13は、独立して、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1~C6アルキル)、C1~C6アルコキシ、C2~C9アルコキシアルキル、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、およびハロからなる群より選択されるメンバーであるか、あるいは、その代わりに、2個のR13基は結合して、縮合C6アリール、ヘテロアリール、またはC5~C7シクロアルキル環を形成し、
それぞれのR14は、独立して、水素、C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、C4~C8シクロアルキルアルキル、C7~C14アリールアルキル、およびヘテロアリール(C1~C6アルキル)からなる群より選択されるメンバーであるか、あるいは、その代わりに、2個のR13基は結合して縮合ヘテロシクリル環を形成する。
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
R1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R2a、R2b、R2c、およびR2dは、独立して、水素、ハロ、C(=O)OR5、OC(=O)R5、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、NR5R6、C(=O)NR5R6、N(R5)C(=O)R6、NR5C(=O)NR6、S(O)t、SR5、ニトロ、N(R5)C(O)OR6、C(=NR5)NR6R7、N(R5)C(=NR6)NR7R8、S(O)R5、S(O)NR5R6、S(O)2R5、N(R5)S(O)2R6、S(O)2NR5R6、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、およびオキソからなる群より選択され、但し、R2a、R2b、R2c、またはR2dの少なくとも1つの出現は水素でなく、
R3は、NR3aR3bであり、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、(CH2)nC(=O)OR6、または(CH2)nP(=O)(OR6)2であり、
あるいは、R3aおよびR3bは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい4~7員環ヘテロアリールまたは置換されていてもよい4~7員環ヘテロシクリルを形成し、
あるいは、R3aおよびR4は、それぞれ、それらが結合している窒素および炭素と一緒になって、置換されていてもよい4~7員環ヘテロシクリルを形成し、
R4は、nが2、3、4、5、または6である場合に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか、あるいは、
R4は、nが0または1である場合に、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R5、R6、R7、およびR8は、それぞれの場合で、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、
Xは、直接結合、-CR2eR2f-、または-CR2eR2f-CR2gR2h-であり、
Yは、直接結合または-CR2iR2j-であり、
nは、0~6の整数であり、
tは、1~3である。
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
R1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R2a、R2b、R2c、R2dは、独立して、水素、ハロ、OR5、C(=O)OR5、OC(=O)R5、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、NR5R6、C(=O)NR5R6、N(R5)C(=O)R6、NR5C(=O)NR6、S(O)t、SR5、ニトロ、N(R5)C(O)OR6、C(=NR5)NR6R7、N(R5)C(=NR6)NR7R8、S(O)R5、S(O)NR5R6、S(O)2R5、N(R5)S(O)2R6、S(O)2NR5R6、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、およびオキソからなる群より選択され、但し、R2a、R2b、R2c、R2dの少なくとも1つの出現は水素でなく、
R3は、NR3aR3bであり、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、-CH2C(C=O)OH、-CH2C(=O)Oアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはシクロアルキルであるか、
あるいは、R3aおよびR3bは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい4~7員環ヘテロアリールまたは置換されていてもよい4~7員環ヘテロシクリルを形成し、
R4は、nが2、3、4、5、または6である場合に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか、あるいは
R4は、nが0または1である場合に、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R5、R6、R7、およびR8は、それぞれの場合で、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、
Xは、直接結合、-[C(R2e)R2f]-、または-[C(R2e)R2f]-[C(R2g)R2h]-であり、
Yは、直接結合または-[C(R2i)R2j]-であり、
nは、0~6の整数であり、
tは、1~3であり、
但し、
a)R2a、R2b、R2c、R2dの1つの出現がOHである場合に、R1は、以下の構造:
を有さず、
b)R2a、R2b、R2c、R2dの1つの出現が-OHである場合に、nは2~6の整数であり、
c)R2a、R2b、R2c、R2dの1つの出現が非置換フェニルである場合に、R3aもR3bも、以下の構造:
を有さない。
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
R17は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R18a、R18bは、独立して、水素、ハロ、-OR21、C(=O)OR21、OC(=O)R21、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、NR21R22、C(=O)NR21R22、N(R21)C(=O)R22、NR21C(=O)NR22、S(O)t、SR21、ニトロ、N(R21)C(O)OR22、C(=NR21)NR22R23、N(R21)C(=NR22)NR23R24、S(O)R21、S(O)NR21R22、S(O)2R21、N(R21)S(O)2R22、S(O)2NR21R22、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、およびオキソからなる群より選択され、但し、R18a、R18bの少なくとも1つの出現は水素でなく、
R19は、NR19aR19bであり、
R19aおよびR19bは、それぞれが独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、(CH2)nC(=O)OR5、または(CH2)nP(=O)(OR5)2であるか、
あるいは、R19aおよびR19bは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい4~7員環ヘテロアリールまたは置換されていてもよい4~7員環ヘテロシクリルを形成し、
R20は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R21、R22、R23、およびR24は、それぞれの場合で、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、
Xは、直接結合、-CR2eR2f-、または-CR2eR2f-CR2gR2h-であり、
Yは、直接結合または-CR2iR2j-であり、
Zは、OまたはSであり、
mは、0~6の整数であり、
tは、1~3である。
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
R25は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R26a、R26bは、独立して、水素、ハロ、-OR29、C(=O)OR29、OC(=O)R29、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、NR29R30、C(=O)NR29R30、N(R29)C(=O)R30、NR29C(=O)NR30、S(O)t、SR29、ニトロ、N(R29)C(O)OR30、C(=NR29)NR30R31、N(R29)C(=NR30)NR31R32、S(O)R29、S(O)NR29R30、S(O)2R30、N(R29)S(O)2R30、S(O)2NR29R30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、およびオキソからなる群より選択され、但し、R26a、R26bの少なくとも1つの出現は水素でなく、
R27は、NR27aR27bであり、
R27aおよびR27bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、(CH2)nC(=O)OR29、または(CH2)nP(=O)(OR29)2であるか、
あるいは、R27aおよびR27bは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい4~7員環ヘテロアリールまたは置換されていてもよい4~7員環ヘテロシクリルを形成し、
R28は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R29、R30、R31、およびR32は、それぞれの場合で、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、
Xは、直接結合または-CR26cR26d-であり、
pは、0~6の整数であり、
tは、1~3である。
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
R1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり、
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであるか、
あるいは、R2およびR3は、それぞれ、それらが結合している炭素および窒素と一緒になって、置換されていてもよい4~7員環ヘテロシクリルを形成し、
R4は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R5aは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ホスホンアルキル、(CH2)nC(=O)OR6、C(=O)R6、C(=O)OR6、またはC(=O)NR6R7であり、
R5bは、電子対またはアルキルであり、
R6およびR7は、それぞれの場合で、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
R8は、アルキル、ハロアルキル、アミニルアルキル、置換または非置換アリールアルキルであり、
nは、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、
但し、
A)R5aは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ホスホンアルキル、(CH2)nC(=O)OR6、C(=O)R6、C(=O)OR6、またはC(=O)NR6R7であるか、あるいは、R1は、置換ヘテロアリール、C(=NH)NHC(=O)OR8、C(=NOC(=O)R8)NH2、C(=NOC(=O)OR8)NH2、およびC(=NOH)NH2からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換され、
B)R2およびR3が、それぞれ、それらが結合している炭素および窒素と一緒になって、置換されていてもよい4~7員環ヘテロシクリルを形成しなければ、R5aがアルキルまたは(CH2)nC(=O)OR6である場合に、R1は、以下の構造:
を有さない。
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
R1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり、
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであるか、
あるいは、R2およびR3は、それぞれ、それらが結合している炭素および窒素と一緒になって、置換されていてもよい4~7員環ヘテロシクリルを形成し、
R4は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R5aは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ホスホンアルキル、(CH2)nC(=O)OR6、C(=O)R6、C(=O)OR6、またはC(=O)NR6R7であり、
R5bは、電子対またはアルキルであり、
R6およびR7は、それぞれの場合で、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
R8は、アルキル、ハロアルキル、アミニルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキルであり、
nは、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、
但し、
A)R5aは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ホスホンアルキル、(CH2)nC(=O)OR6、C(=O)R6、C(=O)OR6、またはC(=O)NR6R7であるか、あるいはR1は、置換ヘテロアリール、C(=NH)NHC(=O)OR8、C(=NOC(=O)R8)NH2、C(=NOC(=O)OR8)NH2、およびC(=NOH)NH2からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換され、
B)前記化合物は、以下の構造:
のうちの1つを有することはない。
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
R1は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり、
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであるか、
あるいは、R2およびR3は、それぞれ、それらが結合している炭素および窒素と一緒になって、置換されていてもよい4~7員環ヘテロシクリルを形成し、
R4は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R5aおよびR5bは、それぞれの場合で、独立して、以下の構造:
のうちの1つを有するか、
あるいは、R5aおよびR5bは、それらが結合しているリン原子と一緒になって、置換されていてもよい4~7員環ヘテロシクリルを形成し、
R6aは、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
R6bは、それぞれの場合で、独立して、水素またはアルキルであり、
R7は、それぞれの場合で、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
R8は、アミノ酸側鎖であり、
nは、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
は、二重結合または単結合を表し、
R1は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり、
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR2およびR3は、それぞれ、それらが結合している炭素および窒素と一緒になって、置換されていてもよい4~7員環ヘテロシクリルを形成し、
R4は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ホスホンアルキル、(CH2)mC(=O)OR6、C(=O)R6、C(=O)OR6、(CH2)mNR6S(O)2R7、またはC(=O)NR6R7であり、
R6およびR7は、それぞれの場合で、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
L1は、直接結合、-CR8aR8b-、-S(O)t-、NR8c、または-O-であり、
R8aおよびR8bはそれぞれ独立して、水素、アルキル、またはR8aおよびR8bであり、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3~6員環シクロアルキルを形成する、
R8cは、水素、アルキル、ハロアルキル、(C=O)アルキル、(C=O)Oアルキル、(C=O)シクロアルキル、(C=O)Oシクロアルキル、(C=O)アリール、(C=O)Oアリール、(C=O)ヘテロアリール、(C=O)Oヘテロアリール、(C=O)ヘテロシクリル、(C=O)Oヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
nは、1または2であり、
mは、1、2、3、4、5、または6であり、
tは、0、1、または2である。
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
R1は、置換または非置換ヘテロアリールであり、
R2は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4は、アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ピリジニルからなる群より選択される置換基で置換されたヘテロシクリルであるか、あるいはR3およびR4は、それぞれ、それらが結合している窒素および炭素と一緒になって、置換されていてもよい4~10員環ヘテロシクリルを形成し、
R5aは、水素またはハロであり、
R5bは、水素、アルキル、ハロアルキル、(C=O)アルキル、(C=O)Oアルキル、(C=O)シクロアルキル、(C=O)Oシクロアルキル、(C=O)アリール、(C=O)Oアリール、(C=O)ヘテロアリール、(C=O)Oヘテロアリール、(C=O)ヘテロシクリル、(C=O)Oヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
L1は、直接結合、-CH2-、-S(O)t-、NR5b、-O-、-C=C-、または-C≡C-であり、
tは、0、1、または2であり、
但し、
A)R2は、以下の構造:
のうちの1つを有することはなく、
B)R1は、以下の構造:
のうちの1つを有することはなく、
C)R2が非置換フェニルである場合に、R1は、以下の構造:
のうちの1つを有することはない。
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
R6は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R7は、アルキル、-SR10、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R8は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり、
R9は、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい4~10員環ヘテロシクリルを形成し、
R10は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり、
但し、
A)R7が、非置換フェニル、3-((メチルスルホニル)アミノ)フェニル、2-メチルフェニル、3-(ジメチルアミノ)フェニル、3-(メチルアミノ)フェニル、3-メチルフェニル、3-アミノメチルフェニル、3-アミノフェニル、非置換ピリジニル、3-(メチルアミノ)-2-チエニル、3,4-ジアミノ-2-チエニル、3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-チエニル、3-アミノ-2-チエニル、3-アミノ-5-5(アミノカルボニル)フェニルであるか、あるいは以下の構造:
のうちの1つを有する場合に、
R6は、以下の構造:
を有さない、
B)R7が非置換フェニルである場合に、R6は、以下の構造:
を有さない。
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
R11は、以下の構造:
の1つを有し、
R12は、メチルまたはハロであり、
R13は、置換または非置換アリールであり、
nは、1または2であり、
但し、
前記化合物は、以下の構造:
を有さない。
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
R14は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R15は、置換もしくは非置換アリールアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
L2は、直接結合、-C(=O)、または-S(=O)t-であり、
tは、0、1、または2である。
本発明のこの局面の別の態様において、MASP-2阻害物質は、MASP-2依存性補体活性化を阻害することができるMASP-2発現阻害因子である。本発明のこの局面の実施において、代表的なMASP-2発現阻害因子には、MASP-2アンチセンス核酸分子(例えば、アンチセンスmRNA、アンチセンスDNA、またはアンチセンスオリゴヌクレオチド)、MASP-2リボザイム、およびMASP-2 RNAi分子が含まれる。
SEQ ID NO:30(SEQ ID NO:4のヌクレオチド22~680): CUBIEGFをコードするMASP-2 cDNAの核酸配列(SEQ ID NO:4)
: MASP-2翻訳開始部位を含むSEQ ID NO:4のヌクレオチド12~45(センス)
: MASP-2 MBL結合部位を含む領域をコードするSEQ ID NO:4のヌクレオチド361~396(センス)
: CUBIIドメインを含む領域をコードするSEQ ID NO:4のヌクレオチド610~642
投薬
別の局面において、本発明は、治療上有効な量のMASP-2阻害物質および薬学的に許容される担体を含む組成物を対象に投与することを含む、本明細書において開示された疾患または状態に罹患している対象におけるMASP-2依存性補体活性化の副作用を阻害するための組成物を提供する。MASP-2依存性補体活性化に関連した状態を処置するまたは寛解させるために、MASP-2阻害物質を、治療上有効な用量で、それを必要とする対象に投与することができる。治療上有効な用量は、疾患または状態に関連した症状を寛解させるのに十分なMASP-2阻害物質の量を指す。
ある特定の態様において、線維症および/または炎症を予防する、処置する、元に戻す、および/または阻害する方法は、線維症および/または炎症を阻害するのに適した1種類または複数種の他の薬物、生物製剤、または治療介入と一緒に治療レジメンの一部としてMASP-2阻害物質(例えば、MASP-2阻害抗体)を投与する工程を含む。ある特定の態様において、さらなる薬物、生物製剤、または治療介入は、線維症および/もしくは炎症によって引き起こされるもしくは悪化する疾患もしくは障害に関連する特定の症状に適している。例として、MASP-2阻害抗体は、1種類または複数種の免疫抑制剤、例えば、メトトレキセート、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびミコフェノール酸モフェチルと一緒に治療レジメンの一部として投与されてもよい。さらなる例として、MASP-2阻害抗体は、血流を増やすように設計された1種類または複数種の薬剤(例えば、ニフェジピン、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、またはニカルジピン)と一緒に治療レジメンの一部として投与されてもよい。さらなる例として、MASP-2阻害抗体は、線維症を減少させることが意図される1種類または複数種の薬剤、例えば、d-ペニシラミン、コルヒチン、PUVA、リラキシン、シクロスポリン、TGFβ遮断薬、および/またはp38 MAPK遮断薬と一緒に治療レジメンの一部として投与されてもよい。さらなる例として、MASP-2阻害抗体は、ステロイドまたは気管支拡張剤と一緒に治療レジメンの一部として投与されてもよい。
一般的に、他の任意の選択された治療剤と組み合わされた本発明のMASP-2阻害物質組成物は、適宜、薬学的に許容される担体中に含まれる。担体は、無毒で、生体適合性があり、MASP-2阻害物質(およびそれと組み合わされた他の任意の治療剤)の生物学的活性に悪影響を及ぼさないように選択される。ペプチド用の例示的な薬学的に許容される担体は、Yamadaに対する米国特許第5,211,657号に記載されている。本発明において有用な抗MASP-2抗体および阻害ペプチドは、経口投与、非経口投与、または外科的投与を可能にする、固体、半固体、ゲル、液体、または気体の形をした調製物、例えば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、軟膏、溶液、デポジトリ(depository)、吸入剤、および注射剤に処方されてもよい。本発明はまた、医療装置などをコーティングすることによる組成物の局所投与も意図する。
抗MASP-2抗体および阻害ペプチドに関してより具体的には、例示的な製剤を、水、油、生理食塩水、グリセロール、またはエタノールなどの滅菌液体でもよい薬学的担体と共に、生理学的に許容される希釈剤に溶解した化合物の注射投与量の溶液または懸濁液として非経口投与することができる。さらに、抗MASP-2抗体および阻害ペプチドを含む組成物中には、補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、界面活性剤、pH緩衝物質などが存在してもよい。薬学的組成物のさらなる成分には、石油(例えば、動物由来、野菜由来、または合成由来の石油)、例えば、ダイズ油および鉱油が含まれる。一般的に、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが注射液に好ましい液体担体である。
本発明の方法において有用な発現阻害因子に関してより具体的には、前記の発現阻害因子および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物が提供される。該組成物はコロイド分散系をさらに含んでもよい。
MASP-2阻害物質を含む薬学的組成物は、局所投与方法または全身投与方法が、処置される状態に最も適しているかどうかに応じて多くのやり方で投与することができる。さらに、本発明の組成物を移植可能な医療装置の表面に、または移植可能な医療装置にコーティングするかまたは組み込むことによって、本発明の組成物を送達することができる。
本明細書で使用する「全身送達」および「全身投与」という用語は、筋肉内(IM)投与経路、皮下投与経路、静脈内(IV)投与経路、動脈内投与経路、吸入投与経路、舌下投与経路、頬投与経路、局部投与経路、経皮投与経路、鼻投与経路、直腸投与経路、腟投与経路、および送達作用物質を1つまたは複数の目的の治療作用部位に効果的に分散させる他の投与経路を含む、経口経路および非経口経路を含むが、これに限定されないことが意図される。本組成物の好ましい全身送達経路には、静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、および吸入経路が含まれる。本発明の特定の組成物において用いられる選択された作用物質の正確な全身投与経路は、部分的には、ある特定の投与経路に関連した代謝変換経路に対する作用物質感受性を説明するように決定されることが理解されると考えられる。例えば、ペプチド物質は、最も適切には、経口以外の経路によって投与することができる。
本明細書で使用する「局所」という用語は、目的の限局作用の部位の中に、または目的の限局作用の部位の周囲に薬物を適用することを包含し、例えば、皮膚または他の患部組織への局部送達、眼送達、くも膜下腔内(IT)、脳室内(ICV)、関節内、洞内、頭蓋内、もしくは小胞内の投与、留置、または灌注を含んでもよい。局所投与は、低用量の投与が全身副作用を回避するために、ならびに局所送達部位に活性物質を送達および濃縮するタイミングをより正確に制御するために好ましい場合がある。局所投与は、代謝、血流などの患者間のばらつきに関係なく標的部位において既知濃度を供給する。改善された投与量制御は直接的な送達方法によっても提供される。
予防用途では、MASP-2阻害物質(例えば、MASP-2阻害抗体またはMASP-2阻害低分子化合物)を含む薬学的組成物は、コロナウイルス誘発性急性呼吸窮迫症候群もしくはインフルエンザウイルス誘発性急性呼吸窮迫症候群にかかりやすい対象、またはそうでなければその発症リスクがある対象に、MASP-2依存性補体活性化を阻害し、それによって、呼吸症候群の症状を低減させるか、排除するか、またはその症状の発症リスクを低減させるのに十分な量で投与される。予防レジメンおよび治療レジメンの両方において、MASP-2阻害物質を含む組成物は、対象において十分な治療アウトカムが得られるまで、いくつかの投与量に分けて投与されてもよい。本発明のMASP-2阻害組成物の適用は、線維症および/または炎症に関連する急性状態の処置の場合は組成物の単回投与によって、または限定された一連の投与によって行われてもよい。または、前記組成物は、線維症および/または炎症に関連する慢性状態の処置の場合は長期間にわたって定期的な間隔で投与されてもよい。
以下の実施例は、本発明の実施について意図された最良の形態の単なる例示であり、本発明を限定すると解釈してはならない。本明細書中の全ての文献引用が明確に参照により組み入れられる。
本実施例は、MASP-2が欠損しているが(MASP-2-/-)MAp19は十分な(MAp19+/+)マウス系統の生成について述べる。
本実施例はレクチン経路を介した補体活性化にはMASP-2が必要であることを証明する。
レクチン経路特異的C4切断アッセイ: C4切断アッセイは、Petersen, S.V., et al., J. Immunol Methods 257:107(2001)によって述べられており、L-フィコリンに結合する黄色ブドウ球菌由来リポテイコ酸(LTA)に起因するレクチン経路活性化を測定する。下記のようにプレートをLPSおよびマンナンまたはザイモサンでコーティングした後に、MASP-2-/-マウスに由来する血清を添加することによって、Petersen et al., (2001)に記載のアッセイがMBLを介したレクチン経路活性化を測定するように適合化された。このアッセイを、古典経路によるC4切断の可能性を取り除くようにも変更した。これは、レクチン経路認識成分とそのリガンドとの高親和性結合を可能にするが、内因性C4の活性化を阻止し、それによって、C1複合体を解離することによって古典経路の関与を排除する、1M NaClを含有する試料希釈緩衝液を使用することによって達成された。簡単に述べると、変更されたアッセイでは、血清試料(高塩(1M NaCl)緩衝液で希釈した)をリガンドコーティングプレートに添加した後に、生理学的濃度の塩を含む緩衝液に溶解した一定量の精製C4を添加した。MASP-2を含有する結合した認識複合体はC4を切断し、その結果、C4bが沈着する。
(1)Nunc Maxisorbマイクロタイタープレート(Maxisorb(登録商標), Nunc, カタログ番号442404, Fisher Scientific)を、コーティング緩衝液(15mM Na2CO3, 35mM NaHCO3, pH9.6)で希釈した1μg/mlマンナン(M7504 Sigma)または他の任意のリガンド(例えば、以下の列挙したリガンド)でコーティングした。
a.マンナン(100μlコーティング緩衝液中に1μg/ウェルのマンナン(M7504 Sigma));
b.ザイモサン(100μlコーティング緩衝液中に1μg/ウェルのザイモサン(Sigma));
c.LTA(100μlコーティング緩衝液中に1μg/ウェルまたは20μlメタノール中に2μg/ウェル);
d.コーティング緩衝液中に1μgのH-フィコリン特異的Mab 4H5;
e.エロコッカス・ビリダンス(Aerococcus viridans)に由来するPSA(100μlコーティング緩衝液中に2μg/ウェル);
f.コーティング緩衝液中に100μl/ウェルのホルマリン固定黄色ブドウ球菌DSM20233(OD550=0.5)。
MASP-2の非存在がMASP-2-/-マウスにおけるレクチン経路依存性C4活性化消失の直接の原因であることを証明するために、血清試料への組換えMASP-2タンパク質の添加の効果を前記のC4切断アッセイにおいて調べた。機能的に活性なマウスMASP-2組換えタンパク質および触媒不活性マウスMASP-2A(セリンプロテアーゼドメイン中の活性部位セリン残基がアラニン残基で置換された)組換えタンパク質を以下の実施例3に記載のように産生および精製した。4匹のMASP-2-/-マウスからプールされた血清を、漸増タンパク質濃度の組換えマウスMASP-2または不活性組換えマウスMASP-2Aとプレインキュベートし、C4コンバターゼ活性を前記のようにアッセイした。
本実施例は、組換え完全長ヒトMASP-2、ラットおよびマウスのMASP-2、MASP-2に由来するポリペプチド、ならびに触媒不活化変異型MASP-2の組換え発現およびタンパク質産生について述べる。
ヒトMASP-2の完全長cDNA配列(SEQ ID NO:4)を、CMVエンハンサー/プロモーター領域の制御下で真核生物発現を駆動する哺乳動物発現ベクターpCI-Neo(Promega)にもサブクローニングした(Kaufman R.J. et al., Nucleic Acids Research 19:4485-90, 1991; Kaufman, Methods in Emymology, 185:537-66(1991)に記載)。完全長マウスcDNA(SEQ ID NO:50)およびラットMASP-2 cDNA(SEQ ID NO:53)をそれぞれpED発現ベクターにサブクローニングした。次いで、Maniatis et al., 1989に記載の標準的なリン酸カルシウムトランスフェクション手順を用いて、MASP-2発現ベクターを、付着性のチャイニーズハムスター卵巣細胞株DXB1にトランスフェクトした。これらの構築物でトランスフェクトされた細胞は非常にゆっくりと増殖した。このことは、コードされたプロテアーゼが細胞傷害性であることを意味する。
原理: 認識小成分MBLまたはフィコリン(L-フィコリン、H-フィコリン、もしくはM-フィコリンのいずれか)がそれぞれの炭水化物パターンに結合した後に、MASP-2は自己触媒切断によって活性化される。血清からのMASP-2の単離手順中に、または組換え発現後の精製中に、MASP-2を活性化する自己触媒切断が起こることが多い。抗原として使用するための、より安定したタンパク質調製物を得るために、ラットではプロテアーゼドメインの触媒三残基(catalytic triad)に存在するセリン残基をアラニン残基で(SEQ ID NO:55 Ser617からAla617)、またはマウスでは(SEQ ID NO:52 Ser617からAla617)で;ヒトでは(SEQ ID NO:6 Ser618からAla618)で置換することによって、MASP-2Aと呼ばれる触媒不活性型MASP-2を作製した。
MASP-2の様々なドメインを分泌させるために、MASP-2シグナルペプチド(SEQ ID NO:5の残基1-15)を用いて以下の構築物を作製する。MASP-2(SEQ ID NO:6)の残基1~121をコードする領域(N末端CUBIドメインに対応する)を増幅するPCRによって、ヒトMASP-2 CUBIドメイン(SEQ ID NO:8)を発現する構築物を作製する。MASP-2(SEQ ID NO:6)の残基1~166をコードする領域(N末端CUBIEGFドメインに対応する)を増幅するPCRによって、ヒトMASP-2 CUBIEGFドメイン(SEQ ID NO:9)を発現する構築物を作製する。MASP-2(SEQ ID NO:6)の残基1~293をコードする領域(N末端CUBIEGFCUBIIドメインに対応する)を増幅するPCRによって、ヒトMASP-2 CUBIEGFCUBIIドメイン(SEQ ID NO:10)を発現する構築物を作製する。確立されたPCR法に従って、VentRポリメラーゼおよび鋳型としてpBS-MASP-2を用いたPCRによって前述のドメインを増幅する。センスプライマーの5'プライマー配列
は、PCR産物の5'末端にBamHI制限部位(下線)を導入する。以下の表5に示した、それぞれのMASP-2ドメインのアンチセンスプライマーは、それぞれのPCR産物の末端に停止コドン(太字体)の後にEcoRI部位(下線)を導入するように設計されている。DNA断片を増幅したら、BamHIおよびEcoRIで消化し、pFastBac1ベクターの対応する部位にクローニングする。結果として生じた構築物を制限酵素マッピングによって特徴決定し、dsDNA配列決定によって確認する。
標準的なリン酸カルシウムトランスフェクション手順(Maniatis et al., 1989)を用いて、前記のMASP-2発現構築物およびMASP-2A発現構築物をDXB1細胞にトランスフェクトした。調製物が他の血清タンパク質で確実に汚染されないようにするために、MASP-2Aを無血清培地中で産生させた。1日おきに(計4回)、培地をコンフルエント細胞から回収した。組換えMASP-2Aレベルの平均は、3種類の種それぞれについて培地1リットルにつき約1.5mgであった。
組換えMASP-2およびMASP2A由来ポリペプチドを産生するための別の方法は、Thielens, N.M., et al., J. Immunol 166:5068-5077, 2001に記載されている。簡単に述べると、ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)昆虫細胞(Novagen, Madison, WIから得たReady-Plaque Sf9細胞)を、50IU/mlペニシリンおよび50mg/mlストレプトマイシン(Life Technologies)を添加したSf900II無血清培地(Life Technologies)中で増殖および維持する。イラクサギンウワバ(Trichoplusia ni)(High Five)昆虫細胞(Jadwiga Chroboczek, Institut de Biologie Structurale, Grenoble, Franceにより提供された)を、50 IU/mlペニシリンおよび50mg/mlストレプトマイシンで添加した、10%FCS(Dominique Dutscher, Brumath, France)を含有するTC100培地(Life Technologies)中で維持する。組換えバキュロウイルスを、Bac-to-Bac system(登録商標)(Life Technologies)を用いて生成する。バクミドDNAを、Qiagen midiprep精製系(Qiagen)を用いて精製し、製造業者のプロトコールに記載のようにSf900 II SFM培地(Life Technologies)に溶解したセルフェクション(cellfectin)を用いてSf9昆虫細胞をトランスフェクトするのに使用する。組換えウイルス粒子を4日後に収集し、ウイルスプラークアッセイによって滴定し、King and Possee, The Baculovirus Expression System:A Laboratory Guide, Chapman and Hall Ltd., London, pp.111-114, 1992に記載のように増幅する。
本実施例はMASP-2ポリペプチドに対するポリクローナル抗体を作製する方法について述べる。
MASP-2抗原: 以下の単離されたMASP-2ポリペプチドを用いてウサギを免疫することによって、ポリクローナル抗ヒトMASP-2抗血清を作製する:血清から単離されたヒトMASP-2(SEQ ID NO:6);実施例3に記載の組換えヒトMASP-2(SEQ ID NO:6)、不活性プロテアーゼドメイン(SEQ ID NO:13)を含有するMASP-2A;ならびに前記の実施例3に記載のように発現された、組換えCUBI(SEQ ID NO:8)、CUBEGFI(SEQ ID NO:9)、およびCUBEGFCUBII(SEQ ID NO:10)。
本実施例は、ラットMASP-2ポリペプチドまたはヒトMASP-2ポリペプチドに対するマウスモノクローナル抗体を作製するための方法について述べる。
雄A/Jマウス(Harlan, Houston, Tex.)、8~12週齢に、完全フロイントアジュバント(Difco Laboratories, Detroit, Mich.)を含む200μlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4に溶解したヒトまたはラットのrMASP-2またはrMASP-2Aポリペプチド(実施例3に記載のように作った)100μgを皮下注射する。2週間の間隔で2回、マウスに、不完全フロイントアジュバントに溶解したヒトまたはラットのrMASP-2またはrMASP-2Aポリペプチド50μgを皮下注射する。4週目に、マウスに、PBSに溶解したヒトまたはラットのrMASP-2またはrMASP-2Aポリペプチド50μgを注射し、4日後に融合する。
前記のMASP-2 ELISAアッセイの試験において陽性と判定された培養上清を、MASP-2に対するMASP-2阻害物質の結合親和性を決定するために結合アッセイにおいて試験することができる。阻害物質が補体系の他の抗原に結合するかどうか判定するために類似アッセイも使用することができる。
本実施例は、ヒト化マウス抗MASP-2抗体および抗体断片の生成および作製について述べる。
RNAzolを用いて製造業者のプロトコール(Biotech, Houston, Tex.)に従って、総RNAを、抗MASP-2 MoAbを分泌するハイブリドーマ細胞(実施例7に記載のように得た)から単離する。プライマーとしてオリゴdTを用いて第一鎖cDNAを総RNAから合成する。免疫グロブリン定常C領域に由来する3'プライマー、および5'プライマーとしてリーダーペプチドまたはマウスVH遺伝子もしくはVK遺伝子の最初のフレームワーク領域に由来する縮重プライマーセットを用いてPCRを行う。アンカーPCRは、Chen and Platsucas(Chen, P.F., Scand. J. Immunol. 35:539-549, 1992)に記載のように行う。VK遺伝子をクローニングするために、Not1-MAK1プライマー
を用いて二本鎖cDNAを調製する。アニーリングされたアダプター
を二本鎖cDNAの5'末端および3'末端の両方に連結する。3'末端にあるアダプターをNot1消化によって除去する。次いで、消化産物を、5'プライマーとしてAD1オリゴヌクレオチドおよび3'プライマーとしてMAK2
を使用するPCRにおける鋳型として使用する。約500bpのDNA断片をpUC19にクローニングする。クローニングされた配列が、予想されたマウス免疫グロブリン定常領域を含むことを確認するために、配列分析用に、いくつかのクローンを選択する。Not1-MAK1およびMAK2オリゴヌクレオチドはVK領域に由来し、それぞれ、Cκ遺伝子の最初の塩基対から182bpおよび84bp下流にある。完全なVKおよびリーダーペプチドを含むクローンを選択する。
を用いて二本鎖cDNAを調製する。アニーリングされたアダプターAD1およびAD2を、二本鎖cDNAの5'末端および3'末端の両方に連結する。3'末端にあるアダプターをNot1消化によって除去する。消化産物を、プライマーとしてAD1オリゴヌクレオチドおよびMAG2
を使用するPCRにおける鋳型として使用する。長さが500~600bpのDNA断片をpUC19にクローニングする。Notl-MAG1およびMAG2オリゴヌクレオチドはマウスCγ.7.1領域に由来し、それぞれ、マウスCγ.7.1遺伝子の最初の塩基対から180bp下流および93bp下流にある。完全なVHおよびリーダーペプチドを含むクローンを選択する。
Kozakコンセンサス配列をヌクレオチド配列の5'末端に付加し、スプライスドナーを3'末端に添加するためのPCR反応の鋳型として、前記のクローニングされたVH遺伝子およびVK遺伝子を使用する。PCRエラーが存在しないことを確認するために配列を分析した後に、VH遺伝子およびVK遺伝子を、それぞれ、ヒトC.γ1を含有する発現ベクターカセットおよびヒトC.κを含有する発現ベクターカセットに挿入して、pSV2neoVH-huCγ1およびpSV2neoV-huCγを得る。重鎖ベクターおよび軽鎖ベクターのCsCl勾配精製プラスミドDNAを用いて、エレクトロポレーションによってCOS細胞をトランスフェクトする。48時間後に、約200ng/mlのキメラIgGの存在を確認するために、培養上清をELISAによって試験する。細胞を回収し、総RNAを調製する。プライマーとしてオリゴdTを用いて、総RNAから第一鎖cDNAを合成する。Fd DNA断片およびκDNA断片を生成するために、このcDNAをPCRにおける鋳型として使用する。Fd遺伝子の場合、5'プライマーとして
およびCH1由来3'プライマー
を用いてPCRを行う。DNA配列は、ヒトIgG1の完全なVHドメインおよびヒトCH1ドメインを含有することが確認される。適切な酵素で消化した後に、Fd DNA断片を、発現ベクターカセットpSV2dhfr-TUSのHindIII制限部位およびBamHI制限部位に挿入して、pSV2dhfrFdを得る。pSV2プラスミドは市販されており、様々な供給源に由来するDNAセグメントからなる。pBR322DNA(薄い線)は、pBR322のDNA複製起点(pBRori)およびラクタマーゼアンピシリン耐性遺伝子(Amp)を含有する。幅広のハッチングによって表され、印が付けられているSV40 DNAは、SV40 DNA複製起点(SV40ori)、初期プロモーター(dhfr遺伝子およびneo遺伝子の5'側)、ならびにポリアデニル化シグナル(dhfr遺伝子およびneo遺伝子の3'側)を含有する。SV40由来ポリアデニル化シグナル(pA)もFd遺伝子の3'末端に配置される。
およびCK由来3'プライマー
を用いてPCRを行う。DNA配列は、完全なVK領域およびヒトCK領域を含有することが確認される。適切な制限酵素を用いた消化後に、κDNA断片を発現ベクターカセットpSV2neo-TUSのHindIII制限部位およびBamHI制限部位に挿入して、pSV2neoKを得る。Fd遺伝子およびκ遺伝子の発現は、HCMV由来エンハンサーおよびプロモーターエレメントによって駆動される。Fd遺伝子は、鎖間ジスルフィド結合に関与するシステインアミノ酸残基を含まないので、この組換えキメラFabは、非共有結合により連結された重鎖および軽鎖を含有する。このキメラFabはcFabと呼ばれる。
キメラ抗MASP-2 IgGを分泌する細胞株を生成するために、NSO細胞を、エレクトロポレーションによってpSV2neoVH-huC.γ1およびpSV2neoV-huCκの精製プラスミドDNAでトランスフェクトする。トランスフェクト細胞を、0.7mg/ml G418の存在下で選択する。細胞を、血清含有培地を用いて250mlスピナーフラスコ中で増殖させる。
キメラ抗MASP-2 Fabを分泌する細胞株を生成するために、CHO細胞を、エレクトロポレーションによってpSV2dhfrFd(またはpSV2dhfrFd/9aa)およびpSV2neoκの精製プラスミドDNAでトランスフェクトする。トランスフェクト細胞をG418およびメトトレキセートの存在下で選択する。選択された細胞株を漸増濃度のメトトレキセートの中で増幅する。細胞を限界希釈によってシングルセルサブクローニングする。次いで、高産生シングルセルサブクローニング細胞株を、無血清培地を用いて100mlスピナーフラスコ中で増殖させる。
本実施例は、L-フィコリン/P35、H-フィコリン、M-フィコリン、またはマンナンを介したMASP-2依存性補体活性化を遮断することができるMASP-2阻害物質を特定するための機能スクリーニングとして用いられるインビトロC4切断アッセイについて述べる。
以下のアッセイは、野生型マウスおよびMASP-2-/-マウスにおける古典経路活性化の存在を証明する。
以下のアッセイを用いて、免疫複合体によって古典経路が開始する条件下でMASP-2阻害物質の効果を分析することによって、MASP-2阻害物質が古典経路を遮断するかどうか試験する。
本実施例はMASP-2活性を遮断する高親和性抗MASP-2 Fab2抗体断片の特定について述べる。
1.レクチン経路C3コンバターゼ形成の阻害を測定するためのアッセイ:
背景: レクチン経路C3コンバターゼは、C3を2つの強力な炎症誘発断片であるアナフィラトキシンC3aおよびオプソニンC3bにタンパク分解によって切断する酵素複合体(C4bC2a)である。C3コンバターゼの形成は、炎症を媒介する点でレクチン経路の重要な段階であるように思われる。MASP-2はレクチン経路C3コンバターゼ(C4bC2a)の構造成分ではない。従って、抗MASP-2抗体(またはFab2)は、既にあるC3コンバターゼの活性を直接阻害しない。しかしながら、レクチン経路C3コンバターゼを構成する2つのタンパク質成分(C4b、C2a)を生成するために、MASP-2セリンプロテアーゼ活性が必要とされる。従って、MASP-2機能活性を阻害する抗MASP-2 Fab2(すなわち、遮断抗MASP-2 Fab2)はレクチン経路C3コンバターゼの新規形成を阻害する。C3は、その構造の一部として、珍しく、かつ高反応性のチオエステル基を含有する。このアッセイではC3がC3コンバターゼによって切断されると、C3b上のチオエステル基は、エステル結合またはアミド結合を介してプラスチックウェルの底に固定化された巨大分子上のヒドロキシル基またはアミノ基と共有結合を形成することができ、従って、ELISAアッセイにおけるC3bの検出が容易になる。
96ウェルCostar Medium Bindingプレートを、1μg/50μL/ウェルで、50mM炭酸緩衝液、pH9.5で希釈したマンナンと5℃で一晩インキュベートした。一晩のインキュベーション後、200μL PBSで各ウェルを3回洗浄した。次いで、ウェルを、PBSに溶解した100μL/ウェルの1%ウシ血清アルブミンでブロックし、穏やかに混合しながら室温で1時間インキュベートした。次いで、各ウェルを200μLのPBSで3回洗浄した。抗MASP-2 Fab2試料を、5Cで、Ca++およびMg++を含有するGVB緩衝液(4.0mMバルビタール、141mM NaCl、1.0mM MgCl2、2.0mM CaCl2、0.1%ゼラチン、pH7.4)で選択された濃度まで希釈した。0.5%ラット血清を5℃で前記の試料に添加し、100μLを各ウェルに移した。プレートに蓋をし、補体活性化を可能にするために37℃水浴中で30分間インキュベートした。37C水浴から、氷と水の混合物を含む容器にプレートを移すことによって、反応を止めた。各ウェルを、PBS-Tween20(0.05%Tween20を含むPBS)で200μLで5回洗浄し、次いで、200μLのPBSで2回洗浄した。2.0mg/mlウシ血清アルブミンを含有するPBSに溶解した100μL/ウェルの一次抗体(ウサギ抗ヒトC3c、DAKO A0062)1:10,000希釈液を添加し、穏やかに混合しながら室温で1時間インキュベートした。各ウェルを5×200μLのPBSで洗浄した。2.0mg/mlウシ血清アルブミンを含有するPBSに溶解した、100μL/ウェルの二次抗体(ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギIgG, American Qualex A102PU)1:10,000希釈液を添加し、シェーカーに載せて穏やかに混合しながら室温で1時間インキュベートした。各ウェルをPBSで200μLで5回洗浄した。100μL/ウェルのペルオキシダーゼ基質TMB(Kirkegaard & Perry Laboratories)を添加し、室温で10分間インキュベートした。100μL/ウェルの1.0M H3PO4を添加することによってペルオキシダーゼ反応を止め、OD450を測定した。
背景: MASP-2のセリンプロテアーゼ活性は高度に特異的であり、MASP-2のタンパク質基質はC2およびC4の2種類しか特定されていない。C4の切断によってC4aおよびC4bが生成される。抗MASP-2 Fab2は、C4切断に直接関与するMASP-2上の構造エピトープ(例えば、C4のMASP-2結合部位;MASP-2セリンプロテアーゼ触媒部位)に結合し、それによって、MASP-2のC4切断機能活性を阻害する可能性がある。
背景: MASP-2は、通常、特異的レクチン分子(マンノース結合タンパク質(MBL)およびフィコリン)も含むMASP-2二量体複合体として血漿中に存在する。従って、抗MASP-2 Fab2と生理学的に関連する形態のMASP-2との結合の研究に興味があるのであれば、精製組換えMASP-2ではなく、Fab2と血漿中の「天然」MASP-2との相互作用が用いられる結合アッセイを開発することが重要である。この結合アッセイでは、最初に、10%ラット血清に由来する「天然」MASP-2-MBL複合体をマンナンコーティングウェルに固定化した。次いで、標準的なELISA法を用いて、固定化「天然」MASP-2に対する様々な抗MASP-2 Fab2の結合親和性を研究した。
ELISAスクリーニングのために、高親和性でラットMASP-2タンパク質と反応した約250個の異なるFab2を選んだ。異なる抗体のユニークさを決定するために、これらの高親和性Fab2を配列決定した。さらなる分析のために、50個のユニークな抗MASP-2抗体を精製した。それぞれの精製Fab2抗体250μgを、MASP-2結合親和性の特徴決定および補体経路の機能試験に使用した。この分析の結果を以下の表6に示した。
本実施例は、実施例10に記載のように生成された遮断抗ラットMASP-2 Fab2抗体のいくつかのエピトープマッピングについて述べる。
図10に示したように、全てN末端6×Hisタグを有する以下のタンパク質を、pED4ベクターを用いてCHO細胞において発現させた:
ラットMASP-2A、活性中心にあるセリンをアラニンに変えることによって不活性化された完全長MASP-2タンパク質(S613A);
ラットMASP-2K、自己活性化を低下させるように変えられた完全長MASP-2タンパク質(R424K);
CUBI-II、CUBIドメイン、EGF様ドメイン、およびCUBIIドメインしか含まないラットMASP-2 N末端断片;ならびに
CUBI/EGF様、CUBIドメインおよびEGF様ドメインしか含まないラットMASP-2 N末端断片。
前述したおよび図10に示した5個の組換えMASP-2ポリペプチドの段階希釈液(ならびにCCPII-セリンプロテアーゼポリペプチドの陰性対照としてチオレドキシンポリペプチド)をニトロセルロース膜上にスポットした。スポットされたタンパク質の量は5倍段階で100ng~6.4pgであった。後の実験において、スポットされたタンパク質の量は、再度、5倍段階で50ng~16pgであった。膜を、TBS(ブロッキング緩衝液)に溶解した5%スキムミルク粉末でブロックし、次いで、ブロッキング緩衝液(5.0mM Ca2+を含有する)に溶解した1.0μg/mlの抗MASP-2 Fab2とインキュベートした。結合しているFab2を、HRP結合抗ヒトFab(AbD/Serotec;1/10,000に希釈した)およびECL検出キット(Amersham)を用いて検出した。1枚の膜を、陽性対照としてポリクローナルウサギ抗ヒトMASP-2 Ab(Stover et al., J Immunol 163:6848-59(1999)に記載)とインキュベートした。この場合、結合しているAbを、HRP結合ヤギ抗ウサギIgG(Dako; 1/2,000に希釈した)を用いて検出した。
ELISAプレートを、炭酸緩衝液(pH9.0)に溶解した1.0μg/ウェルの組換えMASP-2AまたはCUBI-IIポリペプチドで4℃において一晩コーティングした。ウェルを、TBSに溶解した1%BSAでブロックし、次いで、5.0mM Ca2+を含有するTBSに溶解した抗MASP-2 Fab2の段階希釈液を添加した。プレートをRTで1時間インキュベートした。TBS/tween/Ca2+で3回洗浄した後、TBS/Ca2+で1/10,000に希釈したHRP結合抗ヒトFab(AbD/Serotec)を添加し、プレートをRTでさらに1時間インキュベートした。結合している抗体を、TMBペルオキシダーゼ基質キット(Biorad)を用いて検出した。
Fab2と様々なMASP-2ポリペプチドとの反応性を証明したドットブロット分析の結果を以下の表7に示した。表7に示した数値は、ほぼ最大半量のシグナル強度を得るのに必要とされる、スポットされたタンパク質の量を示す。示したように、(チオレドキシン融合パートナー単独を除く)全てのポリペプチドが、陽性対照Ab(ポリクローナル抗ヒトMASP-2血清、ウサギにおいて産生された)によって認識された。
本実施例は、免疫系の古典的(C1q依存的)経路成分を完全な状態のままにしておきながら、MASP-2に結合し、かつレクチンを介した補体活性化を阻害する完全ヒトscFv抗体をファージディスプレイを用いて特定することについて述べる。
ファージディスプレイライブラリーをスクリーニングすることによって完全ヒト高親和性MASP-2抗体を特定した。抗体の可変軽鎖断片および可変重鎖断片をscFv形式および完全長IgG形式で単離した。ヒトMASP-2抗体は、免疫系の古典的(C1q依存的)経路成分を完全な状態のままにしておきながら、レクチン経路を介した補体経路活性化に関連する細胞損傷を阻害するのに有用である。一部の態様において、このMASP-2阻害抗体は、以下の特徴を有する:(a)ヒトMASP-2に対する親和性が高い(例えば、10nMまたはそれ未満のKD)、および(b)30nMまたはそれ未満のIC50で90%ヒト血清中でMASP-2依存性補体活性を阻害すること。
完全長触媒不活性MASP-2の発現:
ヒトMASP-2ポリペプチドをコードするヒトMASP-2完全長cDNA配列(SEQ ID NO:4)とリーダー配列(SEQ ID NO:5)を哺乳動物発現ベクターpCI-Neo(Promega)にサブクローニングした。哺乳動物発現ベクターpCI-Neo(Promega)は、CMVエンハンサー/プロモーター領域の制御下で真核生物において発現を駆動する(Kaufman R.J. et al., Nucleic Acids Research 19:4485-90, 1991; Kaufman, Methods in Enzymology, 185:537-66 (1991)に記載)。
ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域配列および重鎖可変領域配列のファージディスプレイライブラリーを抗原パニングに供し、その後に、ヒトMASP-2タンパク質に対する高親和性scFv抗体を特定するために自動抗体スクリーニングおよび選択を行った。HIS-タグ化MASP-2Aまたはビオチン-タグ化MASP-2Aに対するscFvファージライブラリーパニングを3回行った。3回目のパニングを最初にMBLで溶出させ、次いでTEA(アルカリ性)で溶出させた。標的MASP-2Aに対するscFv断片を示すファージの特異的濃縮をモニタリングするために、固定化MASP-2Aに対するポリクローナルファージELISAを行った。3回目のパニングからのscFv遺伝子をpHOG発現ベクターにクローニングし、MASP-2Aに対する特異的クローンを探すためにスモールスケールフィルタースクリーニングに供した。
レクチン経路C3コンバターゼ形成の阻害を測定する機能アッセイを用いて、MASP-2 scFv候補クローンの「ブロッキング活性」を評価した。レクチン経路C3コンバターゼを構成する2つのタンパク質成分(C4b、C2a)を生成するためにはMASP-2セリンプロテアーゼ活性が必要とされる。従って、MASP-2機能活性を阻害するMASP-2 scFv(すなわち、ブロッキングMASP-2 scFv)はレクチン経路C3コンバターゼの新規形成を阻害する。C3は、その構造の一部として珍しい高反応性のチオエステル基を含有する。このアッセイにおいてC3コンバターゼによりC3が切断されると、C3b上にあるチオエステル基は、エステル結合またはアミド結合を介して、プラスチックウェルの底に固定化された高分子上にあるヒドロキシル基またはアミノ基と共有結合を形成することができ、従って、ELISAアッセイにおけるC3b検出が容易になる。
前記のように特定した45個の候補クローンを発現させ、精製し、同じストック濃度まで希釈し、確実に全クローンに等量の緩衝液があるように、Ca++およびMg++を含有するGVB緩衝液(4.0mMバルビタール、141mM NaCl、1.0mM MgCl2、2.0mM CaCl2、0.1%ゼラチン、pH7.4)で再希釈した。scFvクローンをそれぞれ、2μg/mLの濃度で3つ組で試験した。陽性対照はOMS100 Fab2であり、0.4μg/mLで試験した。scFv/IgGクローンの存在下および非存在下でC3c形成をモニタリングした。
カットオフ基準に基づいて、合計13個のクローンがMASP-2活性を妨げることが見出された。>50%の経路抑制を生じた13個全てのクローンを選択および配列決定して、10個のユニークなクローンを得た。10個全てのクローンが同じ軽鎖サブクラス、λ3を有することが見出されたが、3つの異なる重鎖サブクラス:VH2、VH3、およびVH6を有することが見出された。機能アッセイにおいて、10個の候補scFvクローンから5個が、0.5%ヒト血清を用いて、25nM目標基準よりも少ないIC50nM値を示した。
方法:
膜侵襲複合体(MAC)沈着に及ぼすOMS646の影響を、レクチン経路、古典経路、および代替経路の経路特異的条件を用いて分析した。この目的のために、Wieslab Comp300補体スクリーニングキット(Wieslab, Lund, Sweden)を製造業者の説明書に従って使用した。
図12Aは、レクチン経路特異的アッセイ条件下、抗MASP-2抗体(OMS646)の存在下または非存在下でのMAC沈着レベルを図示する。図12Bは、古典経路特異的アッセイ条件下、抗MASP-2抗体(OMS646)の存在下または非存在下でのMAC沈着レベルを図示する。図12Cは、代替経路特異的アッセイ条件下、抗MASP-2抗体(OMS646)の存在下または非存在下でのMAC沈着レベルを図示する。
マウスにおける28日間の単回投与PK/PD研究においてOMS646の薬物動態学(PK)および薬物動力学(PD)を評価した。この研究では、5mg/kgおよび15mg/kgの用量レベルの皮下(SC)投与OMS646ならびに5mg/kgの用量レベルの静脈内(IV)投与OMS646を試験した。
本実施例は、MASP-2に特異的に結合する1つまたは複数のCDRを含む重鎖可変領域および/または軽鎖可変領域と少なくとも1つのSGMIコアペプチド配列を含む、MASP-2を阻害する組換え抗体(SGMI-ペプチドを有するMASP-2抗体またはその抗原結合断片とも呼ばれる)の作製について説明する。
SGMI-2と呼ばれるMASP-2特異的阻害因子の作製は、Heja et al., J Biol Chem 287:20290 (2012)およびHeja et al., PNAS 109:10498 (2012)に記載されている。これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。SGMI-2は、プロテアーゼ結合ループの8つの位置のうち6つが完全にランダム化されたサバクトビバッタ(Schistocerca gregaria)プロテアーゼ阻害因子2変種のファージライブラリーから選択された36アミノ酸ペプチドである。それに続くインビトロ進化によって、KI値が一桁のnMである単一特異的阻害因子が得られた(Heja et al., J. Biol. Chem. 287:20290, 2012)。構造研究から、最適化されたプロテアーゼ結合ループは、2つの阻害因子の特異性を規定する一次結合部位を形成することが明らかになった。拡大された二次結合領域および内部結合領域のアミノ酸配列は2つの阻害因子に共通して見られ、接触境界面に寄与する(Heja et al., 2012. J. Biol. Chem. 287:20290)。機構的に、SGMI-2は古典経路に影響を及ぼすことなく補体活性化のレクチン経路を遮断する(Heja et al., 2012. Proc. Natl. Acad. Sci. 109:10498)。
4種類の例示的なSGMI-2ペプチドを有するMASP-2抗体をコードするように発現構築物を作製した。ここでは、SGMI-2ペプチドを、代表的なMASP-2阻害抗体OMS646の重鎖または軽鎖のN末端またはC末端と融合した(実施例12に記載のように作製した)。
表10の略語:
「H-N」=重鎖のアミノ末端
「H-C」=重鎖のカルボキシル末端
「L-N」=軽鎖のアミノ末端
「L-C」=軽鎖のカルボキシル末端
「M2」=MASP-2 abスキャフォールド(代表的なOMS646)
[491aaタンパク質、aa1~36=SGMI-2(下線)、aa37~46=リンカー(イタリック体);aa47~164=MASP-2 ab#6の重鎖可変領域(下線);aa165~491=ヒンジ変異を有するIgG4定常領域]
[491aaタンパク質、aa1~118=MASP-2 ab#6の重鎖可変領域(下線);aa119~445=ヒンジ変異を有するIgG4定常領域;aa446~451=1番目のリンカー(イタリック体);aa452~487=SGMI-2;aa488~491=2番目のリンカー(イタリック体)]
[258aaタンパク質、aa1~36=SGMI-2(下線);aa37~46=リンカー(イタリック体);aa47~152=MASP-2 ab#6の軽鎖可変領域(下線);aa153~258=ヒトIgλ定常領域]
[258aaタンパク質、aa1~106=MASP-2 ab#6の軽鎖可変領域(下線);aa107~212=ヒトIgλ定常領域;aa213~218=1番目のリンカー;aa219~254=SGMI-2;aa255~258=2番目のリンカー]
4種類のMASP-2-SGMI-2融合抗体構築物をExpi293F細胞(Invitrogen)において一過的に発現させ、プロテインAアフィニティクロマトグラフィーによって精製し、下記で説明するように、C3b沈着を阻害するかどうかマンナンコーティングビーズアッセイにおいて10%正常ヒト血清中で試験した。
MASP-2-SGMI-2融合抗体がレクチン経路を阻害するかどうか、マンナンコーティングビーズ上でのC3b沈着アッセイにおいて評価した。このアッセイは、フローサイトメトリーによって活性の程度を求め、Wieslab(登録商標)アッセイよりも高い分解能を提供する。レクチン経路ビーズアッセイを以下の通りに行った。マンナンを炭酸-重炭酸緩衝液(pH9.6)中で7μM直径のポリスチレンビーズ(Bangs Laboratories; Fishers, IN, USA)に4℃で一晩吸着させた。ビーズをPBSで洗浄し、10%ヒト血清、または抗体もしくは阻害因子とプレインキュベートした10%血清に曝露した。血清-ビーズ混合物を攪拌しながら室温で1時間インキュベートした。血清インキュベーション後に、ビーズを洗浄し、抗C3cウサギポリクローナル抗体(Dako North America; Carpinteria, CA, USA)およびPE-Cy5結合ヤギ抗ウサギ二次抗体(Southern Biotech; Birmingham, AL, USA)を用いた検出によってビーズ上でのC3b沈着を測定した。染色手順後に、FACSCaliburフローサイトメーターを用いてビーズを分析した。前方散乱光および側方散乱光を用いてビーズを均一な集団としてゲーティングした。C3b沈着はFL3陽性粒子として明らかであった(FL-3または「FL-3チャンネル」はサイトメーターにある3番目のチャンネルまたは赤色チャンネルを示す)。レクチン経路阻害を評価するために、各実験条件について集団の幾何平均蛍光強度(MFI)を抗体/阻害因子濃度に対してプロットした。
対照である、SGMIを含有しない「裸の」MASP-2スキャフォールド抗体(mAb#6)は、このアッセイでは阻害性であり、IC50値は≧3.63nMであった。これは、実施例12において観察された阻害結果と合致する。注目すべきことに、表11に示したように、試験したSGMI-2-MASP-2抗体融合物は全て、このアッセイではMASP-2スキャフォールド抗体の効力を改善した。このことから、結合価の増加もC3b沈着阻害に有益であり得ることが示唆される。
10%ヒト血清と、C3b沈着アッセイについて前述したものと同じアッセイ条件を使用し、以下の変更を加えてC4b沈着アッセイを行った。C4b検出およびフローサイトメトリー分析は、沈着反応を抗C4bマウスモノクローナル抗体(1:500, Quidel)で染色し、PE Cy5結合二次ヤギ抗マウスF(ab’)2(1:200, Southern Biotech)で染色した後に、フローサイトメトリーで分析することによって行った。
SGMI-2を有するMASP-2-N末端抗体融合物(H-M2-SGMI-2-N:IC50=0.34nM)、L-M2-SGMI-2-N:IC50=0.41nM))は両方ともMASP-2スキャフォールド抗体(HL-M2:IC50=0.78nM)と比較して効力が高かった。
C3bが沈着するかどうか、10%マウス血清を用いてマンナンコーティングビーズアッセイを前記のように行った。ヒト血清において観察された結果と同様に、マウス血清中で、SGMI-2を有するMASP-2融合物はMASP-2スキャフォールド抗体と比較して効力が高いことが確かめられた。
本実施例は、腎臓線維症におけるレクチン経路の役割を評価するために、MASP-2-/-欠損マウスおよびMASP-2+/+十分マウスにおける腎臓線維症の片側尿管結紮(UUO)モデルを用いて得られた結果を示す。
腎臓の線維症および炎症は後期腎臓疾患の顕著な特徴である。腎臓尿細管間質性線維症は、持続的な細胞傷害、異常な治癒、常在性腎臓細胞および浸潤腎臓細胞の活性化、サイトカイン放出、炎症、ならびに細胞外マトリックスを産生する腎臓細胞の表現型活性化を伴う進行性のプロセスである。腎臓尿細管間質性(TI)線維症は複数の腎臓病態の共通エンドポイントであり、慢性腎臓疾患(CKD)における進行性の腎機能障害を予防することを目的とする、可能性のある療法の重要な標的である。腎臓TI傷害は腎糸球体疾患における腎機能低下と密接な関係があり(Risdon R.A. et al., Lancet 1: 363-366, 1968; Schainuck L.I. et al, Hum Pathol 1: 631-640, 1970; Nath K.A., Am J Kid Dis 20:1-17, 1992)、CKDを特徴とする。この場合、筋線維芽細胞が蓄積し、尿細管と、管周囲の毛細血管との間にある潜在的な空間は、コラーゲンと他のプロテオグリカンで構成されるマトリックスによって占有されるようになる。TI筋線維芽細胞の起源は激しい議論の余地が残されているが、一般的に、線維症の前には、最初のうちはTリンパ球のTI蓄積を特徴とし、次いで後になってマクロファージのTI蓄積を特徴とする炎症が生じる(Liu Y. et al., Nat Rev Nephrol 7:684-696, 2011; Duffield J.S., J Clin Invest 124:2299-2306, 2014)。
実施例1に記載のようにMASP-2-/-マウスを作製し、C57BL/6と10世代にわたって戻し交配した。雄の野生型(WT)C57BL/6マウス、およびC57BL/6背景のホモ接合性MASP-2欠損(MASP-2-/-)マウスを12/12昼/夜サイクルの標準化された条件下で飼育し、標準的なフードペレットを与え、食物および水を自由にとれるようにした。1群につき6匹の10週齢マウスに、1.5L/min酸素で、2.5%イソフルランで麻酔をかけた。10週齢の雄C56/BL6マウスの2つの野生型群およびMASP-2-/-群の右尿管を外科手術により結紮した。1cm側腹部切開により右腎臓を露出させた。6/0ポリグラクチン縫合糸を用いて右尿管を2箇所で完全に結紮した。手術前後に、疼痛スコアリングに応じて12時間ごとに5回までブプレノルフィン無痛法を行った。外科手術中に局所ブピバカイン麻酔薬を1回与えた。
コラーゲン沈着によって示されるような腎臓線維症の程度を測定するために、Whittaker P. et al., Basic Res Cardiol 89:397-410, 1994に記載のように、5ミクロンのパラフィン包埋腎臓切片を、コラーゲン特異的染料であるピクロシリウスレッドで染色した。簡単に述べると、腎臓切片を脱パラフィンし、再水和し、ピクリン酸の飽和水溶液500mLに溶解したピクロシリウスレッド水溶液(0.5 gmシリウスレッド, Sigma, Dorset UK)で1時間、コラーゲン染色した。スライドを酸性化水(蒸留水に溶解した0.5%氷酢酸)で2回、それぞれ5分間洗浄し、次いで、脱水およびマウントした。
腎皮質染色のパーセントを、Furness P. N. et al., J Clin Pathol 50:118-122, 1997に記載のように確かめた。簡単に述べると、24ビットカラー画像を、腎臓切片の周辺部全体を取り囲んでいる腎被膜の真下にある腎皮質の重複しない連続視野から取り込んだ。画像を取り込むごとに、NIH Imageを用いて8ビットモノクロ画像として赤色チャンネルを抽出した。切片が所定の位置に置かれていない、光を当てた顕微鏡視野の予め記録した画像を用いて、背景照明のばらつきを取り去った。染色陽性に対応する画像の領域を特定するために、画像を、ある決まった閾値にかけた。次いで、黒い画素のパーセントを計算した。このように、腎臓の周囲にある画像を全て測定した後に平均パーセントを記録して、腎臓切片にある染色領域のパーセントに対応する値を得た。
マウス腎臓における腎臓炎症および線維症に関連する、いくつかの遺伝子の発現を以下の通りに定量PCT(qPCR)によって測定した。Trizol(登録商標)(ThermoFisher Scientific, Paisley, UK)を使用し、製造業者の説明書に従って全RNAを腎皮質から単離した。DNA汚染を無くすために、Turbo DNA-free kit(ThermoFisher Scientific)を用いて抽出RNAを処理し、次いで、AMV Reverse Transcription System(Promega, Madison, WI, USA)を用いて第1鎖cDNAを合成した。TaqMan GAPDH Assay(Applied Biosystems, Paisley UK)を用いた1回のqPCR反応と、それに続くCustom TaqMan Array 96-well Plates(Life Technologies, Paisley, UK)を用いたqPCR反応によってcDNA完全性を確認した。
コラーゲンIV型α1(col4α1; アッセイID: Mm01210125_m1)
トランスフォーミング成長因子β-1(TGFβ-1; アッセイID: Mm01178820_m1);
カドヘリン1(Cdh1; アッセイID: Mm01247357_m1);
フィブロネクチン1(Fn1; アッセイID:Mm01256744_m1);
インターロイキン6(IL6; アッセイID Mm00446191_m1);
インターロイキン10(IL10; アッセイID Mm00439614_m1);
インターロイキン12a(IL12a; アッセイID Mm00434165_m1);
ビメンチン(Vim; アッセイID Mm01333430_m1);
アクチニンα1(Actn1; アッセイID Mm01304398_m1);
腫瘍壊死因子-α(TNF-α; アッセイID Mm00443260_g1)
補体成分3(C3; アッセイID Mm00437838_m1);
インターフェロンγ(Ifn-γ; アッセイID Mm01168134)
グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH; アッセイID Mm99999915_g1);
グルクロニダーゼβ(Gusβ; アッセイID Mm00446953_m1);
真核生物18S rRNA(18S; アッセイID Hs99999901_s1);
ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HPRT; アッセイID Mm00446968_m1)
片側尿管結紮(UUO)後に、結紮された腎臓には炎症細胞、特にマクロファージが流入し、その後にすぐさま、尿細管が膨張し、近位尿細管上皮が薄くなることと並行してコラーゲンが蓄積することにより証明されるように線維症が発症した(Chevalier R. L. et al., Kidney Int 75:1145-1152, 2009を参照されたい)。
げっ歯類におけるUUOモデルは、結紮後、1~2週間以内に、結紮された腎臓において、腎臓血流の低下、間質炎症、および急速な線維症を伴う早期の、活発な、かつ重度の損傷を誘発すると認識され、腎臓における炎症および線維症の共通の機構およびメディエーターを理解するために広範に用いられてきた(例えば、Chevalier R.L., Kidney Int 75:1145-1152, 2009; Yang H. et al., Drug Discov Today Dis Models 7:13-19, 2010を参照されたい)。
本実施例は、腎臓線維症のマウスモデルである片側尿管結紮(UUO)モデルにおける効力についてのモノクローナルMASP-2阻害抗体の分析について説明する。
複数の腎臓病態の共通エンドポイントである腎臓尿細管間質性線維症の寛解は、進行性腎疾患を予防することを目的とする治療方針の重要な目標である。腎疾患における炎症性線維促進経路を標的とする新たな治療法および既存の治療法がほとんど無いことを考慮すると、新たな療法を開発する差し迫った必要性がある。多くのタンパク尿性腎疾患患者が、尿細管間質性炎症と、腎機能の低下と密接に対応する進行性線維症を示す。タンパク尿そのものが、尿細管間質性炎症と、タンパク尿性腎症の発症を誘発する(Brunskill N.J. et al., J Am Soc Nephrol 15:504-505, 2004)。原発性腎疾患に関係なく、尿細管間質の炎症および線維症は進行性の腎機能低下がある患者において必ず認められ、排泄機能の低下と密接な相関関係がある(Risdon R.A. et al., Lancet 1:363-366, 1968; Schainuck L.I., et al., Hum Pathol 1: 631-640, 1970)。線維症につながる重要な共通する細胞経路を妨げる可能性のある療法には、腎臓障害において広い適用可能性があると期待される。
本研究では、雄WT C57BL/6マウスにおけるMASP-2阻害抗体(10mg/kg OMS646-SGMI-2)の効果をヒトIgG4アイソタイプ対照抗体(10mg/kg ET904)およびビヒクル対照と比較して評価した。UUO外科手術の7日前、4日前、および1日前に、そして再度、外科手術の2日後に抗体(10mg/kg)を9匹のマウスの群に腹腔内(ip)注射によって投与した。レクチン経路の機能活性を評価するために、抗体投与前と、実験が終わった時に血液試料を採取した。
コラーゲン沈着の評価:
図21は、シリウスレッドで染色された腎臓組織切片のコンピュータによる画像解析の結果を図示する。ここで、組織切片は、MASP-2阻害抗体で処置した野生型マウスおよびアイソタイプ対照抗体で処置した野生型マウスから、尿管結紮を7日間行った後に入手した。図21に示したように、MASP-2阻害抗体で処置した野生型マウスから入手した、結紮(UUO)して7日後に採取した腎臓からの組織切片は、IgG4アイソタイプ対照で処置した野生型マウスから入手した結紮された腎臓からの組織切片におけるコラーゲン沈着量と比較してコラーゲン沈着の有意な低下を示した(p=0.0477)。
コラーゲン含有量の指標として腎臓組織においてヒドロキシプロリンを測定した。ヒドロキシプロリンは、このモデルにおいて誘発される疾患の病態生理学的進行を高度に示すパラメータである。
アイソタイプ対照抗体で処置した野生型動物およびMASP-2阻害抗体で処置した野生型動物からの結紮された腎臓は活発なマクロファージ浸潤物を示した。注意深く定量しても、これらの2つの群間でマクロファージ染色領域のパーセントには有意差が無いことが明らかになった(データ示さず)。しかしながら、同じ数の浸潤マクロファージがあったのにもかかわらず、MASP-2阻害抗体を注射した動物に由来する、結紮された腎臓は、シリウスレッド染色によって判断されるように、アイソタイプ対照を注射した動物に由来する、結紮された腎臓と比較して有意に少ない線維症を示した。この結果は、MASP-2阻害抗体で処置したマウスに由来する、結紮された腎臓組織のヒドロキシルプロリンが、IgG4アイソタイプ対照mAbで処置した腎臓よりも有意に少なかったという結果と合致する。
本実施例に記載の結果から、MASP-2阻害抗体を使用すると、UUOモデルにおいて腎臓線維症からの保護が得られることが証明される。これは、MASP-2-/-マウスは野生型マウスと比較してUUOモデルの腎臓の線維症および炎症が有意に少ないことを証明した実施例14に記載の結果と合致する。本実施例の結果から、MASP-2阻害抗体で処置したマウスでは線維症が低減したことが分かる。MASP-2依存性レクチン経路活性が低下したか、または遮断された動物ではUUO腎臓の線維症が低減したという発見は極めて重要な新規の発見である。まとめると、実施例14および本実施例に示した結果から、腎臓尿細管間質性炎症、尿細管細胞損傷、線維形成促進性サイトカイン放出、および瘢痕に対するMASP-2阻害の有益な効果が証明される。腎臓線維症の緩和は依然として腎臓治療の重要な目標である。UUOモデルは進行性腎臓線維症の重大なモデルであり、MASP-2阻害抗体を使用するなど、このモデルにおいて線維症を低減させる介入は、腎臓線維症を阻害または予防するのに用いられる可能性が高い。UUOモデルからの結果は、腎糸球体損傷および/またはタンパク尿性尿細管損傷を特徴とする腎疾患に移すことができる可能性が高い。
本実施例は、タンパク尿性腎症におけるレクチン経路の役割を評価するために、MASP-2-/-マウスおよび野生型マウスにおいて、腎臓線維症、炎症、および尿細管間質損傷のタンパク質過負荷タンパク尿モデルを用いて得られた結果を示す。
タンパク尿は、原発性腎疾患に関係なく、腎臓線維症の発症と腎臓排泄性機能の喪失の危険因子である(Tryggvason K. et al., J Intern Med 254:216-224, 2003、Williams M., Am J. Nephrol 25:77-94, 2005)。タンパク尿性腎症という考えは、腎糸球体の選択透過性(permselectivity)が損なわれた結果として生じる、近位尿細管に入る過剰なタンパク質の毒性作用を表している(Brunskill N.J., J Am Soc Nephrol 15:504-505, 2004、Baines R.J., Nature Rev Nephrol 7:177-180, 2011)。この現象は多くの腎糸球体疾患に共通して見られ、腎臓において炎症促進性の瘢痕環境をもたらし、タンパク尿性の尿細管液体によって刺激されたシグナル伝達経路調節不全の結果として、近位尿細管細胞の増殖、アポトーシス、遺伝子転写、および炎症性サイトカイン産生が変化することを特徴とする。タンパク尿性腎症は、多種多様な原発性腎臓病態に共通する進行性腎損傷の重要な一因だと一般に認められている。
実施例1に記載のようにMASP-2-/-マウスを作製し、BALB/cと10世代にわたって戻し交配した。本研究では、以下の通りにタンパク質過負荷タンパク尿モデルにおける野生型マウスおよびMASP-2-/-BALB/cマウスの結果を比較した。
タンパク尿の評価
マウスにタンパク尿が存在することを確かめるために、血清中にある総タンパク質を15日目に分析し、尿中総排泄タンパク質を、研究の15日目に24時間にわたって収集した尿試料中で測定した。
図25は、タンパク質過負荷研究の15日目に、以下のマウス群:(パネルA)野生型対照マウス;(パネルB)MASP-2-/-対照マウス;(パネルC)BSAで処置した野生型マウス;および(パネルD)BSAで処置したMASP-2-/-マウスから採集した代表的なH&E染色腎臓組織切片を示す。図25に示したように、同じタンパク質過負荷曝露レベルでは、MASP-2-/-過負荷群(パネルD)の組織保存の程度は、野生型過負荷群(パネルC)と比較してかなり高い。例えば、野生型対照群にあるボーマン嚢(パネルA)と比較して、BSAで処置した野生型マウス(過負荷)にあるボーマン嚢(パネルC)は大きく拡大していることが観察された。対照的に、同じレベルのBSAで処置したMASP-2-/-マウス(過負荷)にあるボーマン嚢(パネルD)はMASP-2-/-対照マウス(パネルB)および野生型対照マウス(パネルA)と同様の形態を保持した。さらに図25に示したように、大きなタンパク質キャスト構造(cast structure)が野生型腎臓切片の近位尿細管および遠位尿細管に蓄積した(パネルC)。これは、MASP-2-/-マウス(パネルD)と比較して大きく、豊富にある。
マクロファージ浸潤によって示されるような炎症の程度を測定するために、採取した腎臓の組織切片を、Boor et al., J of Am Soc of Nephrology 18:1508-1515, 2007に記載の方法を用いてマクロファージ特異的抗体F4/80でも染色した。
インターロイキン6(IL-6)、トランスフォーミング成長因子β(TGFβ)、および腫瘍壊死因子α(TNFα)はタンパク尿モデルでは野生型マウスの近位尿細管においてアップレギュレートされることが知られている炎症促進性サイトカインである(Abbate M. et al., Journal of the American Society of Nephrology: JASN, 17: 2974-2984, 2006; David S. et al., Nephrology, Didalysis, Transplantation, Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association- European Renal Association 12: 51-56, 1997)。腎臓組織切片を前記のようにサイトカイン特異的抗体で染色した。
アポトーシスをターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼdUTPニックアンドラベリング(TUNEL)染色によって組織切片において評価し、TUNEL染色アポトーシス細胞の頻度を、皮質から連続して選択した20個の高倍率視野(HPF)において計数した。
本実施例の結果から、タンパク質過負荷モデルにおいてMASP-2-/-マウスは腎損傷が少ないことが証明される。従って、MASP-2阻害物質、例えば、MASP-2阻害抗体は、有害な炎症およびタンパク尿の循環を阻害または予防し、慢性腎臓疾患におけるアウトカムを改善すると予想されるだろう。
本実施例は、マウスタンパク質過負荷タンパク尿モデルでの野生型マウスにおける腎臓炎症および尿細管間質損傷の低減および/または予防において効力があるかどうかについてのモノクローナルMASP-2阻害抗体の分析について説明する。
実施例16に記載のように、タンパク質過負荷タンパク尿モデルにおいてMASP-2-/-マウスは野生型マウスよりも有意に良いアウトカム(例えば、尿細管間質損傷が少なく、腎臓炎症が少ない)を示すことが確かめられた。このことは、タンパク尿性腎臓疾患においてレクチン経路には病気を起こす役割があることを意味している。
本研究では、MASP-2阻害抗体(10mg/kg OMS646-SGMI-2)の効果をヒトIgG4アイソタイプ対照抗体であるET904(10mg/kg)および生理食塩水対照と比較して評価した。
タンパク尿の評価
マウスにおけるタンパク尿の存在を確かめるために、尿中総排泄タンパク質を、15日目(実験の終わり)に24時間にわたって収集した尿試料中で測定した。BSAで処置した群では尿試料中の総タンパク質レベルは、BSAで処置していない対照群と比較して平均してほぼ6倍増加することが確かめられた(データ示さず)。このことから、BSAで処置したマウスにはタンパク尿が存在することが確かめられた。BSA処置群間のタンパク質レベルに有意差は観察されなかった。
図32は、以下のBSAで処置した後、15日目のマウス群:(パネルA)生理食塩水で処置した野生型対照マウス、(パネルB)アイソタイプ抗体で処置した対照マウス、および(パネルC)MASP-2阻害抗体で処置した野生型マウスからの代表的なH&E染色組織切片を示す。
アポトーシスをターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼdUTPニックアンドラベリング(TUNEL)染色によって組織切片において評価し、TUNEL染色アポトーシス細胞の頻度を、皮質から連続して選択した20個の高倍率視野(HPF)において計数した。図33は、生理食塩水対照およびBSAで処置した野生型マウス(n=8)、アイソタイプ対照抗体およびBSAで処置した野生型マウス(n=8)、ならびにMASP-2阻害抗体およびBSAで処置した野生型マウス(n=7)の腎皮質に由来する組織切片から連続して選択した20個の高倍率視野(HPF)において計数したTUNELアポトーシス細胞の頻度を図示する。図33に示したように、生理食塩水およびアイソタイプ対照で処置した群と比較して、MASP-2阻害抗体処置群から入手した腎臓では、皮質におけるアポトーシス速度の非常に有意な減少が観察された(生理食塩水対照対MASP-2阻害抗体についてはp=0.0002;アイソタイプ対照対MASP-2阻害抗体についてはp=0.0052)。
タンパク尿モデルでは野生型マウスの近位尿細管においてアップレギュレートされることが知られている炎症促進性サイトカインであるインターロイキン6(IL-6)、トランスフォーミング成長因子β(TGFβ)、および腫瘍壊死因子α(TNFα)を、本研究において入手した腎臓組織切片において評価した。
本実施例の結果から、MASP-2阻害抗体を使用すると、タンパク質過負荷モデルにおいて腎損傷からの保護が得られることが証明される。これは、タンパク尿モデルにおいてMASP-2-/-マウスの腎損傷が少ないことを証明した実施例16に記載の結果と合致する。
本実施例は、アドリアマイシン誘発性腎症におけるレクチン経路の役割を評価するために、MASP-2-/-マウスおよび野生型マウスにおける腎臓線維症、炎症、および尿細管間質損傷のアドリアマイシン誘発性腎臓病モデルを用いて得られた結果を示す。
アドリアマイシンは、血液悪性腫瘍、軟部組織肉腫、および多くのタイプの癌腫を含む広範囲の癌の処置において用いられるアントラサイクリン抗腫瘍性抗生物質である。アドリアマイシン誘発性腎症は、慢性タンパク尿の進行をより深く理解することを可能にしてきた、慢性腎臓疾患の十分に確立したげっ歯類モデルである(Lee and Harris, Nephrology, 16:30-38, 2011)。アドリアマイシン誘発性腎症における構造的損傷および機能的損傷のタイプは、ヒトにおける慢性タンパク尿性腎疾患のものとよく似ている(Pippin et al., American Journal of Renal Physiology 296:F213-29, 2009)。
1.投与量および時点の最適化
治療介入を試験するのに適したレベルの腎臓炎症をBALB/cマウスが発症するアドリアマイシンの用量と時点を決定するために、初回実験を行った。
アドリアマイシン誘発性腎臓病における補体レクチン経路の役割を解明するために、同じ用量のアドリアマイシンでMASP-2-/-マウス(BALB/c)群を野生型マウス(BALB/c)と比較した。MASP-2-/-マウスをBALB/cマウスと10世代にわたって戻し交配した。
図37は、以下のアドリアマイシンまたは生理食塩水だけ(対照)で処置した後、14日目のマウス群:(パネルA-1、A-2、A-3)生理食塩水だけで処置した野生型対照マウス;(パネルB-1、B-2、B-3)アドリアマイシンで処置した野生型マウス;および(パネルC-1、C-2、C-3)アドリアマイシンで処置したMASP-2-/-マウスからの代表的なH&E染色組織切片を示す。それぞれの写真は(例えば、パネルA-1、A-2、A-3)は異なるマウスを表している。
腎臓尿細管間質性炎症の寛解は腎臓疾患処置の重要な目標である。本明細書において示した結果から、腎臓尿細管間質性炎症の発症には補体活性化のレクチン経路が大いに寄与することが分かる。本明細書においてさらに証明されるように、MASP-2阻害物質、例えば、MASP-2阻害抗体は、タンパク尿性腎症、アドリアマイシン腎症の処置および腎臓尿細管間質性炎症の寛解における新規の治療アプローチとして用いられる可能性がある。
本実施例は、ステロイド依存性免疫グロブリンA腎症(IgAN)にかかっている成人およびステロイド依存性膜性腎症(MN)にかかっている成人における完全ヒトモノクローナルMASP-2阻害抗体の安全性および臨床的有効性を評価するための、継続中の第2相臨床試験の初期結果について説明する。
米国では2000万超の人が慢性腎臓疾患に罹患している(Drawz P. et al., Ann Intern Med 162(11); ITC1-16, 2015)。IgANおよびMNを含む糸球体腎症(GN)は、糸球体が損なわれ、しばしば末期腎疾患および透析につながる腎臓疾患である。いくつかのタイプの原発性GNが存在し、最もよく見られるものがIgANである。これらの患者の多くには持続的な腎臓炎症および進行性の悪化がある。多くの場合、これらの患者は、多くの重篤な長期有害事象を有するコルチコステロイドまたは免疫抑制剤で処置される。これらの処置を受けていても多くの患者は悪化し続ける。IgANまたはMNの処置のために承認されている治療法は無い。
免疫グロブリンA腎症(IgAN)は、腎臓内炎症および腎臓損傷をもたらす自己免疫性腎臓疾患である。IgANは、世界的に最もよく見られる原発性腎糸球体疾患である。年間発生率は100,000人あたり約2.5人であり、米国では1400人に1人がIgANを発症すると見積もられている。IgAN患者のうち40%と多くの患者が末期腎疾患(ESRD)を発症する。患者は、典型的には、軽度から中等度のタンパク尿を伴う顕微鏡的血尿と様々なレベルの腎機能不全を呈する(Wyatt R.J. et al., N Engl J Med 368(25):2402-14, 2013)。腎機能障害、持続的な高血圧、および重いタンパク尿(1日に1g以上)などの臨床マーカーが予後不良と関連する(Goto M et al., Nephrol Dial Transplant 24(10):3068-74, 2009; Berthoux F. et al., J Am Soc Nephrol 22(4):752-61, 2011)。複数の大規模な観察研究および前向き試験では、タンパク尿は他の危険因子とは独立した最も強力な予後因子である(Coppo R. et al., J Nephrol 18(5):503-12, 2005; Reich H. N., et al., J Am Soc Nephrol 18(12):3177-83, 2007)。治療しないままであれば疾患が発症して10年以内に患者のうち15~20%がESRDに達すると見積もられている(D’Amico G., Am J Kidney Dis 36(2):227-37, 2000)。
膜性腎症(MN)の年間発生率は1,000,000人あたり約10~12人である。MN患者には、一定しない臨床経過が起こる可能性があるが、約25%は末期腎疾患を発症する。
健常人において行った2つの第1相臨床試験から、MASP-2阻害抗体であるOMS646を静脈内投薬および皮下投薬すると持続的なレクチン経路阻害が起こることが証明されている。
(1)スクリーニング期間中、2回の各来診の前に、連続して、かつ毎日収集した3つの試料からの平均尿アルブミン/クレアチニン比が>0.6である;
(2)スクリーニング来診1の前に少なくとも12週間にわたって≧10mgのプレドニゾンまたは同等の用量が与えられていた;
(3)免疫抑制処置(例えば、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル)が与えられていたら、スクリーニング来診1の前に少なくとも2ヶ月にわたって安定用量が与えられており、研究期間にわたって用量の予想された変化は無い;
(4)MDRD式1によって計算される推算糸球体濾過量(eGFR)が≧30mL/min/1.73m2である;
(5)アンジオテンシン変換酵素阻害因子(ACEI)および/またはアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)を用いた、医師によって指導され、安定し、最適化された処置を受けており、安静時に収縮期血圧<150mmHg、拡張期血圧<90mmHgである;
(6)スクリーニング来診1の6ヶ月以内にベリムマブ、エクリズマブ、またはリツジマブが用いられたことがない;
(7)腎臓移植の病歴がない。
1MDRD式:eGFR(mL/min/1.73m2)=175x(SCr)-1.154x(年齢)-0.203x(女性の場合、0.742)x(アフリカ系アメリカ人の場合、1.212)。注:SCr=血清クレアチニン測定値はmg/dLでなければならない。
uACRの分析値は、ある時点で得られた全ての値の平均と定義された。計画されたuACR値は、予定された各時点では3である。ベースラインuACR値は、2回のスクリーニング来診時の分析値の平均と定義された。
図40は、12週間の研究中に、4mg/kg MASP-2阻害抗体(OMS646)を用いて毎週処置した2人のIgAN患者におけるuACRを図示する。図40に示したように、ベースラインからの変化は、未変換分析によって時点「a」(p=0.003)、時点「b」(p=0.007)、および時点「c」(p=0.033)では統計的に有意である。表12は、OMS646で処置した2人のIgAN患者の24時間尿タンパク質データを示す。
本実施例は、コロナウイルス誘発性急性呼吸窮迫症候群に罹患しているかまたはその発症リスクがある対象の処置における、MASP-2阻害抗体であるOMS646を用いた研究について説明する。
急性呼吸窮迫症候群はコロナウイルス感染症の重度の合併症である。SARS-CoVは、2002年と2003年に、中国の動物市場で出回っていたコロナウイルスから現れ、呼吸器疾患の世界的な大流行を招き、人間での症例は8,000件を超え、死亡率は10%であった(Rota P.A. et al., Science 300:1394-1999, 2003)。2012年に、新たな関連するコロナウイルスが中東で特定され、中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)と命名され、重度の呼吸器疾患の原因となり、死亡率は35%を超えた(Zaki A.M. et al., N Engl J Med 367:1814-1820, 2012)。コロナウイルス疾患2019(COVID-19)は、2019年に現れ、SARSウイルスと密接に関連している重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARSコロナウイルス2またはSARS-CoV-2)によって引き起こされる感染症である(World Health Organization, 2/11/2020, Novel Coronavirus Situation Report 22)。COVID-19、SARS-CoV、およびMERS-CoVは全て、無症候性の症例から重症急性呼吸窮迫症候群(コロナウイルス誘発性ARDS)および呼吸不全まで及ぶ広範囲の疾患を引き起こす。COVID-19に冒されている人は発熱、乾性咳、疲労、および息切れを発症することがある。コンピュータ断層撮影法による所見から肺のスリガラス陰影と両側の斑状の陰影が分かる。症例は、肺炎、多臓器不全と敗血症ショックにつながり得る重症急性呼吸窮迫症候群を含む呼吸機能低下に進行することがあり、最も脆弱な人では死亡に進行することがある(例えば、Hui D.S. et al., Int J Infect Dis 91:264-266, Jan 14, 2020およびGuan et al. OI:10.1056/NEJMoa2002032を参照されたい)。ワクチンも特異的な抗ウイルス治療法もなく、管理は症状の処置と支持的治療を伴う。従って、コロナウイルス誘発性急性呼吸窮迫症候群を処置する、阻害する、および/または予防するための治療上有効な薬剤を開発することが緊急に必要されている。
コロナウイルス(例えば、COVID-19-ウイルス)感染症に罹患している1人または複数人の患者における急性呼吸窮迫症候群を処置する、阻害する、軽減させる、または予防するOMS646の効力を測定する目的で、前記患者の処置におけるOMS646の使用を分析するために以下の研究を行う。
●酸素投与(mmHg):軽度(PaO2/FiO2200~300);中等度(PaO2/Fi O2 100~199);重度(PaO2/FiO2<100)
●呼気終末陽圧(PEEP)(cmH2O):5の最低PEEPが必要とされる
●胸部X線写真にある浸潤物:正面胸部X線写真またはCTに2つ以上の四半分が関与する両側浸潤物
●心不全:臨床状態を単独で説明するには不十分な左心室不全
●重症度:酸素投与基準に基づく
COVID-19に罹患しており、かつ上記で列挙した基準などの1つまたは複数の呼吸症状を経験している対象に静脈内注入によって4mg/kgのOMS646を投薬する。処置を週2回投与する。投薬頻度は療法に対する患者応答に左右される。患者が、4週間維持される臨床的改善を示したら、用量を4mg/kg週1回に減らすことがある。患者が4週間にわたって4mg/kg週1回を受けている間に処置応答を維持したら、処置を中断することがある。
COVID-19患者におけるOMS646(ナルソプリマブ)処置
本実施例は、実施例20に記載の方法を用いたCOVID-19患者の処置におけるナルソプリマブ(OMS646)の使用について説明する。本実施例に記載の結果は、実施例20に記載のCOVID-19患者におけるナルソプリマブの効力を裏付ける。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2; COVID-19)は、2019年12月に中国湖北省において臨床症候群として特定され、急速に広まった(Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet, 395: 1054-62, 2020)。2020年2月後半に、急成長している数のCOVID-19症例がイタリア北部ロンバルディア地方において診断された(Remuzzi A, Remuzzi G. COVID-19 and Italy: what next? The Lancet)。COVID-19の主な死因の1つは重度の呼吸機能低下である。COVID-19で死亡した患者の肺組織は、高濃度のSARS-CoV RNA(Wichmann D. et al., Ann Intern Med, 2020)と、以前に報告されたコロナウイルスSARS-CoV(SARS)およびMERS-CoV(MERS)において認められた同じ激しい炎症変化を示しており、COVID-19処置のために抗炎症戦略が評価されている(Xu Z. et al., Lancet Respir Med, 8(4)420-2、2020; Horby P. et al., medRxiv 2020: 2020.06.22.20137273; Gritti G. et al., medRxiv 2020: 2020.04.01.20048561)。SARSおよびSARS-CoV-2感染症では血栓症も報告されている(Wichmann D. et al., Ann Intern Med 2020; Magro C. et al., Transl Res 2020; Ding Y. et al., J Pathol 200(3):28209, 2003)。SARSおよびMERSと同様に、COVID-19は命にかかわる急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の原因となり得る(Guan W.J, Ni Z.Y, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020 [Epub ahead of print])。
研究の監督
本実施例に記載の研究はイタリア、ベルガモにあるAzienda Socio-Sanitaria Territoriale Papa Giovanni XXIIIで行われ、施設内倫理委員会およびイタリア医薬品庁(Agenzia Italiana del Farmaco)によって承認された。血液数、LDH、C反応性タンパク質(CRP)を含む臨床検査値が標準的な診療に従って収集された。ナルソプリマブ(OMS646)で処置した患者全員がインフォームドコンセントに同意した。本研究は、さらに以下で説明するように実施例20に記載の方法を用いて実施された。
標準的なヘマトキシリン・エオシン染色(H&E)と免疫組織化学を、COVID-19患者の病理学的剖検から入手したホルマリン固定パラフィン包埋試料に対して行った。2人の病理学者がH&E染色切片をよく調べた。診断を確定するために、ヒト内皮細胞マーカー(CD34)の免疫組織化学的分析を、Bond Polymer Refine Detectionと使用するために特別に最適化された、すぐに使える製品であるBond Ready-to-Use Antibody CD34(Clone QBEnd/10, Leica Biosystems, Germany)を用いて行った。このアッセイは、製造業者によって推奨されるように(Bond Epitope Retrieval solution 2を20分間)、熱に基づく抗原賦活化法を用いる自動染色プラットフォーム(Leica Bond-3, Leica, Germany)によって行われた。肺胞の毛細血管内にある内皮細胞質染色は陽性結果を示した。
EDTAを用いて収集した末梢血試料に対して行ったフローサイトメトリー分析によってCECを分析した。赤血球溶解工程後に、試料を、以下のモノクローナル抗体:抗CD45 V500(clone 2D1, Becton Dickinson, San Jose`, CA)、抗CD34 PerCP-CY5.5(クローン8G12, Becton Dickinson, San Jose`, CA)、抗CD146 PE(クローンP1H12BD, Pharmingen, CA)によって室温で20分間標識した。完全な白血球形態がある少なくとも1×106の事象/試料をフローサイトメトリー(FACSLyric, BD Biosciences)によって取得した。作業者によって引き起こされるばらつきを減らすために、この研究の試料を全て、常に、同じ臨床検査技師が分析した。CEC/mlの数値は、以前に報告されたように(Almici C. et al., Bone Marrow Transplant 52:1637-42, 2017)、参照集団としてリンパ球サブセットを用いるデュアルプラットフォーム計数法によって計算した。
1つの血清試料中で、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-1β(IL-1β)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-10(IL-10)、腫瘍壊死因子(TNF)、およびインターロイキン-12p70(IL-12p70)のレベルをフローサイトメトリー(BD CBA Human Inflammatory Cytokines Kit, Becton Dickinson, San Jose, CA)によって分析した。
ナルソプリマブ処置患者全員が2020年3月11日から3月23日の間に入院した。この13日の期間にわたって、病棟に入院したCOVID-19患者の1日の総数は405~542人であった。この同じ期間に、平均140のHelmet-持続陽圧気道圧(CPAP)装置を毎日利用した。中央値82人の患者(範囲66~91人)をICUで毎日管理した。これらのICU患者のうち、61人が2020年3月11日にARDSのベルリン基準(PaO2/FiO2比<100が重度ARDSである;100~200が中等度である;>200かつ≦300が軽度である)(Ferguson N.D et al., Intensive Care Med 38(10): 1573-82, 2012; Fagiuoli S. et al., N Engl J Med 382(21)e71, 2020)を満たし、2020年3月23日に80人が満たした。
実施例20に記載のように、ナルソプリマブ(OMS646)は、免疫グロブリンγ4(IgG4)重鎖およびλ軽鎖定常領域で構成される完全ヒトモノクローナル抗体である。ナルソプリマブ(OMS646)はnM以下の親和性でMASP-2に結合し、MASP-2を阻害する。実施例20に記載の方法に従って、6人のCOVID-19感染患者にナルソプリマブを4mg/kgの投与量で、2~4週間にわたって週2回、最大で6~8回投薬して(2週間、3週間、または4週間)静脈内投与した。研究開始時に投薬期間は2週間に設定されたが、2週間で処置が中止した後にナルソプリマブで処置した最初の患者が臨床マーカーおよび臨床検査マーカーの再発を経験した時には経験的に延長され、その後にもう1週間の投薬によって消散された。患者全員に研究時に病院のガイドラインに従って予防的エノキサパリン(Clexane, Sanofi Aventis)4,000IU/0.4mL、アジスロマイシン(Zitromax, Pfizer SpA, Italy)500mg 1日1回、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil, Sanofi Aventis)200mg 1日2回、ならびにダルナビルおよびコビシスタット(Rezolsta, Janssen-Cilag S.p.A., Italy)800/150mg 1日1回を含む標準的な支持的治療を与えた。3月27日から最新の施設ガイドラインに従って、病院にいるCOVID-19患者全員にメチルプレドニゾロン1mg/kgを与えた。従って、ナルソプリマブ処置開始後に、6人のナルソプリマブ処置患者うち合計5人に全身コルチコステロイド(メチルプレドニゾロン1mg/kg)も与えた。施設治療アルゴリズムに従って全呼吸補助を与えた。これらの6人の患者の臨床的特徴を以下の表13にまとめた。
人口統計学データおよび臨床患者データを、カテゴリー変数のパーセントによる頻度と、中央値と連続した変数の範囲として示した。正常患者とCOVID-19患者との間のCEC値の差をマンホイットニーU検定によって評価した。ナルソプリマブ処置中の適切な時点でのCECおよびサイトカインレベルの差を検定するために反復測定分析を行った。ノンパラメトリックフリードマン検定を使用し、ペアワイズ比較を、対応ウィルコクソン符号順位検定(paired Wilcoxon signed-rank test)を用いて行った。処置中のLDHおよびCRPレベルの減少傾向を、観察と時間との間のノンパラメトリックスピアマン検定によって評価した。5%で有意であると設定した。分析はRソフトウェア(バージョン3.6.2)を用いて行った。
ARDS:急性呼吸窮迫症候群;ICU:集中治療室;CPAP:持続陽圧気道圧。
*:4人の患者のデータしか入手できなかった。
**:5人の患者のデータしか入手できなかった。
#数人の患者は初め糖尿病があると分類されたが、後になって過体重であるが糖尿病ではないと再分類された。
##体温>37.5℃と規定された。
COVID-19患者における血栓症および内皮細胞損傷
ベルガモ地域でCOVID-19大流行が劇的に始まった直後の3月13日から3月16日にかけて、病院の病理学部門は20人の死亡患者からなる初回群において剖検を行い始めた。これらの患者が死亡する前に全員が、最新の研究においてナルソプリマブで処置した患者と同様にCPAPまたは侵襲的機械的換気による高度な呼吸補助を必要とした。往々にして死を招くことがある肺血栓塞栓症の臨床像と一致して、多くの患者の肺と肝臓が、下記で説明するように血栓事象に広範囲にわたって冒されていることが見出された。
循環内皮細胞(CEC)は内皮細胞機能不全のバイオマーカーとして用いられてきており(Farinacci M et al., Res Pract Thromb Haemost 3:49-58, 2019を参照されたい)、敗血症関連ARDS患者のCEC数はARDSのない敗血症患者と比較して多いことが示されている(Moussa M et al., Intensive Care Med 41(2):231-8, 2015)。免疫を介した血管内皮細胞攻撃によって血管壁から血管内皮細胞が剥離し、血流に動員される急性移植片対宿主病(GvHD)の状況での結果も発表されている(例えば、Almici et al., Bone Marrow Transplant 52:1637-1642, 2017を参照されたい)。
図43は、処置前のベースライン時(0日目)とナルソプリマブ処置後の異なる時点での、6人のCOVID-19患者におけるC反応性タンパク質(CRP)の血清レベル(中央値;四分位数間範囲(IQR))を図示する。表13に示したように、健常対象におけるCRPの血清レベルは(0.0~1.0mg/dl)の範囲にあり、処置開始前の6人のCOVID-19患者におけるCRPの中央値レベルは14mg/dlであった。図43に示したように、2週間のナルソプリマブ処置後に6人のCOVID-19患者におけるCRPのレベルは、健常対象の正常範囲内にある、ほぼ0.0mg/dlの中央値レベルに低下した。
ナルソプリマブ処置のために選択された6人の患者の臨床的特徴を表13にまとめた。年齢の中央値は56.5歳であり、患者の大半が男性であった(83%)。患者全員が、≧25の肥満度指数(BMI)に基づいて過体重または≧30の肥満度指数(BMI)に基づいて肥満であった。登録時に、患者全員に、CPAPを必要とする肺炎/ARDSがあり、2人の患者は登録直後に急速に悪化しており、挿管を必要としていた。ナルソプリマブ処置は非侵襲的換気とCPAPの開始から48時間以内に開始した。ナルソプリマブで処置した、これらの患者において観察された臨床アウトカムの概要を以下の表14に示した。表14は、処置後の患者の状態を反映するように更新されている。患者にナルソプリマブを週2回投与した。処置後に4人の患者(67%)の呼吸窮迫が改善し、中央値3回のナルソプリマブ投薬(範囲2~3回)後に換気補助をCPAPから高流量酸素に減らした。次いで、3人の患者では酸素補助を減らし、退院まで止めた。造影CTスキャンによって記録されたように、患者#4は処置開始後4日目に広範囲の肺塞栓症を発症した。この理由から、進行中のナルソプリマブの他に低分子量ヘパリンを加えた。7日後に臨床像およびCTスキャン画像の迅速な改善が記録された。最後の2人の患者(#5および#6)では登録直後に重度ARDSの迅速な、かつ進行性の悪化が記録された。症例#5では、重度ARDS(PiO2/FiO2値57)により4日目に患者に挿管がなされた。それにもかかわらず、その後の臨床アウトカムは急速に良好になり、3日後に患者はICUから出た。2日間のCPAPの後に、彼は今のところ低流量酸素補助によって安定している。症例#6では登録の4日後に重度ARDSが発症し、患者は挿管を必要とした。先の症例と同様に彼女はCPAPに戻され、その後に迅速な臨床的改善により高流量酸素に戻され、後ほど退院した。
この研究の知見から、内皮傷害および血栓症はCOVID-19関連肺傷害の病態生理の中心にあることが分かる。重度の呼吸不全がある患者は、CRP、LDH、IL-6、およびIL-8のレベルの著しい上昇だけでなく、循環内皮細胞(CEC)の著しい上昇も示した。この新規の観察は、COVID-19患者において著しい内皮傷害と血栓症を示した肺と肝臓において検出された病理組織学的所見と一致する。多臓器微小血管の病理組織学的変化、特に、微小血管血栓の形成はHSCT-TMAのものと似ている。これから、COVID-19関連肺傷害における内皮傷害の役割がさらに裏付けられる。内皮傷害は、ARDSに存在する補体活性化の病態生理の中心的な成分であることが知られている(Thompson BT, et al., N Engl J Med, 377(6)562-572, 2017)。補体活性化はまたSARSおよびMERSのモデルでも報告されており、内皮傷害を特徴とする他の状態において重要である。ARDSにおける毛細血管透過性の増大と肺浮腫の根底にある原因である内皮傷害は微小血管アンギオパチーと血栓症も引き起こす可能性がある。
上記の本実施例に記載のように、検査確定COVID-19およびARDS(ベルリン基準に従う)がある6人の患者をナルソプリマブで処置した(4mg/kg 静脈内(IV)、3~4週間にわたって週2回)。患者全員に、予防的エノキサパリン(Clexane, Sanofi Aventis)4,000IU/0.4mL、アジスロマイシン(Zitromax, Pfizer SpA, Italy)500mg 1日1回、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil, Sanofi Aventis)200mg 1日2回、ならびにダルナビルおよびコビシスタット(Rezolsta, Janssen-Cilag S.p.A., Italy)800/150mg 1日1回を含む標準的な支持的治療を与えた。3月27日から最新の施設ガイドラインに従って、本発明者らの病院にいるCOVID-19患者全員にメチルプレドニゾロン(1mg/kg)を与えた。メチルプレドニゾロンは6人のナルソプリマブ処置患者のうち5人に投与した。
6人のナルソプリマブ処置患者の臨床的特徴を表13にまとめた。4mg/kgのナルソプリマブを3~4週間にわたって週2回静脈内投与した。処置後に患者全員が臨床的に改善した。
●ナルソプリマブ処置患者全員が完全に回復し、生存し、病院から退院した。
●ナルソプリマブ処置は、内皮/細胞の損傷および/または炎症の評価された全てのマーカー、CEC、IL-6、IL-8、CRPLDH、D-ダイマー、およびASTにわたって迅速かつ持続的な低減/正常化と関連付けられた。
○臨床検査マーカーの時間パターンは、観察された臨床的改善と一致した。
○特に、CEC数は、この疾患における内皮損傷および処置応答を評価するための信頼性の高いツールであるように思われる。
○ナルソプリマブ処置によるIL-6およびIL-8の時間的改善から、レクチン経路活性化はCOVID-19におけるサイトカイン上昇に先行する可能性があり、レクチン経路阻害は、COVID-19感染患者で説明されるサイトカインストームに有益に影響を及ぼすことが示唆される。
●2人の患者(一方は挿管され、他方はCPAPを受けていた)の経過は広範囲の両側肺血栓症によってさらに複雑になり、両患者ともナルソプリマブによって完全に回復し、おそらく、この薬物の抗凝固効果から利益を得た。
●ナルソプリマブは、この研究において忍容性が良好であり、薬物有害反応は報告されなかった。
●類似する参加基準とベースライン特徴をもつ2つの対照群を後向き比較に使用した。両方とも32パーセントおよび53パーセントとかなりの死亡率を示した。
本実施例において証明されたように、ナルソプリマブによる補体レクチン経路の阻害は、Covid-19関連内皮細胞損傷、従って、炎症状態と血栓リスクを低減させることによるCovid-19患者に対する有効な治療法であるかもしれない。レクチン経路阻害はCOVID-19治療法として以前に調べられたことがない。この研究の患者全員にCOVID-19関連呼吸不全があった。MASP-2阻害因子ナルソプリマブで処置した後に患者全員が回復し、病院から退院することができた。このことから、COVID-19病態生理におけるレクチン経路の重要性がさらに裏付けられる。
上記の本実施例に記載のように、検査確定COVID-19およびARDS(ベルリン基準に従う)がある6人の患者をナルソプリマブで処置した(4mg/kg 静脈内(IV)3~4週間にわたって週2回)。本実施例に記載のように、この研究の6人の患者全員にCOVID-19関連呼吸不全があった。MASP-2阻害因子ナルソプリマブで処置した後に患者全員が回復し、病院から退院することができた。これらの患者は病院から退院してからモニタリングされている。2020年10月22日時点で(ナルソプリマブで処置して5~6ヶ月後)、6人の患者全員が臨床上正常であり、ナルソプリマブで処置しなかったCOVID-19患者で報告されてきた長期後遺症の証拠は全くなかった。2020年10月22日時点で、6人の患者全員の、血清D-ダイマーレベルを含む臨床検査計測値も正常であり、全てが正常範囲であると見出された(以下の表15を参照されたい)。
COVID-19患者#7におけるOMS646(ナルソプリマブ)処置
本実施例は、実施例20および実施例21に記載の方法を用いた7人目のCOVID-19患者(患者#7)の処置におけるナルソプリマブ(OMS646)の使用について説明する。本実施例に記載の結果は、実施例21の6人のCOVID-19患者において観察された結果と一致し、COVID-19感染患者の処置におけるナルソプリマブの効力をさらに裏付ける。
患者#7は、SARS-CoV-2に感染した76歳の肥満の糖尿病男性であり、喫煙とCOPDの長い病歴があり、前立腺癌手術の受けたこともあった(すなわち、COVID-19関連合併症について「ハイリスク」と分類される患者)。患者はベルガモにある病院に入院し、当初、鼻カニューレによって酸素を必要としていた。彼の呼吸の状態は急速に悪化し、最初にマスクによる酸素投与、その後に機械的換気と持続陽圧気道圧、次いで挿管を必要とした。挿管後、免疫グロブリンγ4(IgG4)重鎖とλ軽鎖定常領域で構成される完全ヒトモノクローナル抗体であるナルソプリマブ(OMS646)を用いて処置を開始した。ナルソプリマブはMASP-2にnM以下の親和性で結合し、これを阻害する。ナルソプリマブによる患者#7の処置は、実施例20および実施例21に記載の方法に従って、2~4週間にわたって週2回静脈内投与される4mg/kgの投与量で、最大で6~8回投薬して(すなわち、2週間、3週間、または4週間の投薬期間)行われた。現在まで、患者#7には4回のナルソプリマブ投薬が与えられている。ナルソプリマブ処置後の患者#7は急速に改善し、彼は2回目の投薬の後に抜管された。下記の図52A~Eに彼の臨床検査所見を示した。投薬を各グラフ上に縦の矢印で示した。
図52A~52Eに示したように、入院時およびナルソプリマブ処置前に、患者#7には、D-ダイマー(COVID-19における第1位の凝固性マーカーとみなされる)の高い血清レベル、C反応性タンパク質(炎症マーカー)の高い血清レベル、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(COVID-19における危篤の酵素マーカー)の高い血清レベル、アラニントランスアミナーゼ(肝機能マーカー)の高い血清レベル、および乳酸デヒドロゲナーゼ(細胞死マーカー)の高い血清レベルがあった。さらに図52A~52Eに示したように、患者#7は1回目のナルソプリマブ投薬の後に改善し、上記の臨床検査測定値の全てが4回目の投薬の後に正常レベル付近に低下したか、または正常レベルに低下した。彼は2回目のナルソプリマブ投薬の後に抜管された。ICUスタッフはナルソプリマブ処置後の彼の迅速な改善に驚嘆した。本実施例で報告された患者#7の迅速な改善は、実施例21に記載のナルソプリマブ処置後のCOVID-19患者#1~6の回復と一致している。
本実施例に記載のように、患者#7は1回目のナルソプリマブ投薬の後に改善し、彼は2回目の投薬の後に抜管され、上記の臨床検査測定値の全てが4回目の投薬の後に正常レベル付近に低下したか、または正常レベルに低下した。最新情報として、患者#7は合計6回のナルソプリマブ投薬が与えられ、病院から退院した。図53に示したように、患者#7からの経時的な血清学データから、ナルソプリマブ処置中に適切に高い力価の抗SARS-CoV-2抗体が生じたことが分かる。このことから、ナルソプリマブは適応免疫応答のエフェクター機能を妨害しないことが分かる。
患者#8は、うっ血性心不全と高血圧と脂質異常症と重度のCOVID-19がある76歳の肥満男性であった。彼は挿管の3日後にナルソプリマブ処置を始め、3回目の投薬の後に既存の心筋症の合併症で死亡した。彼のD-ダイマーレベルおよびLDHレベルは1~2回のナルソプリマブ投薬の後に改善した。血清学データから、彼は高力価の抗SARS-CoV-2抗体を生じなかったことが分かる。
患者#9は、重度のCOVID-19がある41歳の過体重男性である。彼は挿管の2日後にナルソプリマブ処置を始め、3回目の投薬の後に抜管された。彼は合計6回の投薬を受け、病院から退院した。彼のD-ダイマーレベルおよびLDHレベルは1~2回のナルソプリマブ投薬の後に改善した。血清学データから、彼はナルソプリマブ処置の経過中に適切に高い力価の抗SARS-CoV-2抗体を生じたことが分かる。
患者#10は、重度のCOVID-19がある65歳の過体重男性である。彼は挿管の3日後にナルソプリマブ処置を始め、4回目の投薬の後に抜管された。彼は合計8回のナルソプリマブ投薬を受け、病院から退院した。彼のD-ダイマーレベルおよびLDHレベルは1~2回のナルソプリマブ投薬の後に改善した。血清学データから、彼はナルソプリマブ処置の経過中に適切に高い力価の抗SARS-CoV-2抗体を生じたことが分かる。
患者#11は、高血圧と脂質異常症と重度のCOVID-19がある68歳の過体重男性であった。彼は挿管の13日後にナルソプリマブ処置を始めた。彼は合計7回の投薬を受け、多臓器不全で死亡した。血清学データから、彼は高力価の抗SARS-CoV-2抗体を生じなかったことが分かる。
患者#12は、糖尿病と高血圧と脂質異常症と重度のCOVID-19がある62歳の過体重男性である。彼は挿管の2日後にナルソプリマブ処置を始め、5回の投薬の後に抜管された。彼は合計6回のナルソプリマブ投薬を受け、次いで、院内感染を発症し、再挿管と気管切開を必要とした。再挿管と気管切開は9日後に取り除かれた。彼は病院から退院して、低流量酸素が与えられてリハビリテーション施設に移った。血清学データから、彼はナルソプリマブ処置中に適切に高い力価の抗SARS-CoV-2抗体を生じたことが分かる。
患者#13は、高血圧と重度のCOVID-19がある62歳の過体重男性である。彼は挿管の3日後にナルソプリマブ処置を始め、6回目の投薬の後に気管切開された。彼は合計8回のナルソプリマブ投薬を受けた。その後、気管切開が取り除かれ、彼は室内空気が与えられて病院から退院した。血清学データから、彼はナルソプリマブ処置中に適切に高い力価の抗SARS-CoV-2抗体を生じたことが分かる。
患者#14は、高血圧と重度のCOVID-19がある、SARS-CoV-2に感染した64歳の過体重男性である。彼は挿管の6日後にナルソプリマブ処置を始めた。彼は7回目の投薬の後に気管切開された。彼は合計8回のナルソプリマブ投薬を受け、その後、気管切開が取り除かれ、室内空気が与えられて病院から退院した。血清学データから、彼はナルソプリマブ処置中に適切に高い力価の抗SARS-CoV-2抗体を生じたことが分かる。
患者#15は、高血圧と重度のCOVID-19がある79歳の過体重男性である。彼は挿管の3日後にナルソプリマブ処置を始めた。彼は3回のナルソプリマブ投薬の後に抜管された。彼は合計6回のナルソプリマブ投薬を受け、病院から退院した。血清学データから、彼はナルソプリマブ処置中に適切に高い力価の抗SARS-CoV-2抗体を生じたことが分かる。
患者#1は、レムデシビル、トシリズマブ、初期ステロイド療法、および回復期血漿を含む他の療法レジメンに失敗した後に約2週間挿管されていた重度のCOVID-19がある53歳の男性である。彼はナルソプリマブ処置を始め、同時にエノキサパリンとメチルプレドニゾロンを受けた。彼は素早く応答し、5回目のナルソプリマブ投薬の後すぐに抜管された。彼は退院して理学療法のためにリハビリテーション施設に移り、改善し続け、先月、職場に復帰した。伝えられるところによると、彼にはCOVID-19の長期後遺症がない。
患者#2は、重度のCOVID-19の結果として呼吸機能が急速に悪化していた55歳のアフリカ系アメリカ人女性である。彼女は挿管の数日後にナルソプリマブ処置を始めた。彼女の酸素需要は首尾良くなくなったが、マスクに対する不寛容が原因で低レベル酸素補助のために気管切開が行われ、栄養管が挿入された。彼女は退院して急性疾患治療施設に移り、次いで自宅に戻った。気管切開と栄養管が取り外された。伝えられるところによると、彼女は長期臨床後遺症の証拠なく病後の経過が良好である。
患者#3は重度のCOVID-19がある80歳の男性であった。彼は挿管の数日後にナルソプリマブ処置を始めた。彼は3回目または4回目のナルソプリマブ投薬の後に死亡した。彼の死は伝えられるところによると、気圧障害と、機械的換気に続発する関連合併症に関連していた。彼の家族は宗教上の理由により体外式膜型人工肺(ECMO)処置の申し出を断った。
患者#4は、高血圧および重度のCOVID-19がある61歳の男性であった。ナルソプリマブ処置を開始する前に、彼は8日間挿管されており、ECMOを受けていた。彼はレムデシビル、バリシチニブ、および高用量ステロイドによる処置に失敗していた。彼は3回のナルソプリマブ投薬を受け、死亡した。
実施例20、21、および22に記載のように、COVID-19感染症ではレクチン経路は肺傷害に寄与し、代表的なMASP-2阻害抗体であるナルソプリマブはCOVID-19患者の肺症状を軽減させるのに有効なことが証明されている。補体活性化はまたインフルエンザH5N1ウイルス感染症モデルでも肺傷害に寄与することが証明されている。H5N1感染患者とSARS-CoV感染患者の肺病理組織学的変化はよく似ている。H5N1マウスモデルにおいて、感染後1日目までにMASP-2RNA、C3a受容体RNA、およびC5a受容体RNAの発現が全て増加した。C3aRアンタゴニストまたはコブラ毒因子の使用による補体阻害は肺傷害および臨床徴候を減弱した。生存時間も増加した(Sun et al., Am J Respir Cell Mol Biol 49(2)221-30, 2013を参照されたい)。従って、MASP-2阻害物質は、インフルエンザウイルスに感染した哺乳動物対象において急性呼吸窮迫症候群または疾患の他の症状発現を処置する、阻害する、軽減させる、または予防するための方法において使用するのにも有効だと予想される。
MASP-2に対する酵素アッセイ
MASP-2アッセイは、その天然基質C2の切断部位に基づいて蛍光発生基質を利用する。アッセイは、20mM Hepes、pH7.4、140mM NaCl、および0.1%Tween20を含有するアッセイ緩衝液中で室温で行われた。アッセイが時間、酵素、および基質濃度に対して直線的になるようにアッセイパラメータを調節した。これらの最適化されたアッセイ条件下では、IC50値は、「タイトバインディング」阻害因子のいくつかの例を除いてKi値に等しかった。「タイトバインディング」、または起こり得る「スローバインディング(slow binding)」阻害因子の事例は、Copeland R.A. (2013) Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery. 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., Chapters 5-7に記載の方法によって取り扱われた。
低分子化合物で処理したヒト血清におけるレクチン経路活性化アッセイ
マイクロタイターELISAプレートを、コーティング緩衝液[15mM Na2CO3、35mM NaHCO3]に溶解したサッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)に由来するマンナン(Sigma-Aldrich, M7504)で4℃で一晩コーティングした。プレートを、Tris-緩衝生理食塩水(TBS)[10mM Tris-HCl、140mM NaCl]に溶解した1%ウシ血清アルブミン(BSA)(Sigma-Aldrich, A3294)で室温で2時間ブロックした。1%ヒト血清を、GVB++[4mMバルビタール、145mM NaCl、0.2mM MgCl2、0.2mM CaCl2、1%ゼラチン]に溶解した低分子化合物の段階希釈液とインキュベートし、室温で15分間インキュベートした。次いで、この混合物100μLをプレートに添加し、200rpmで穏やかに振盪しながらプレートを37℃で1時間までインキュベートした。この後、プレートを洗浄用緩衝液[5mM CaCl2および0.05%Tween-20を含有するTBS]で3回洗浄し、洗浄用緩衝液で1:5000希釈したウサギ抗ヒトC3c(Dako, A0062)100μLを添加し、37℃で30分間インキュベートした。プレートを洗浄し、洗浄用緩衝液で1:8000に希釈したHRPヤギ抗ウサギIgG(Southern Biotech, 4050-05)100μLを添加し、室温で30分間インキュベートした。この後に、プレートを3回洗浄し、100μL/ウェルのTMB比色基質(Thermo Scientific, 34029)を添加し、室温で5分間インキュベートし、100μL/ウェルの0.1N硫酸(BDH7230)を添加することで反応を止め、吸光度を450nmで測定した。
トロンビンアッセイは蛍光発生ペプチド基質(Boc-VPR-AMC(R&D Systems)を利用し、20mM Hepes、pH7.4、140mM NaCl、および0.1%Tween20を含有するアッセイ緩衝液中で室温で行われた。アッセイが時間、酵素、および基質濃度に対して直線的になるようにアッセイパラメータを調節した。これらの最適化されたアッセイ条件下では、IC50値は、「タイトバインディング」阻害因子のいくつかの例を除いてKi値に等しかった。「タイトバインディング」、または起こり得る「スローバインディング」阻害因子の事例は、Copeland R.A. (2013) Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery. 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., Chapters 5-7に記載の方法によって取り扱われた。
MASP-2阻害およびトロンビン阻害のKi値:
* 25μM未満のKi値
** 10μM未満のKi値
*** 2.5μM未満のKi値
**** 0.5μM未満のKi値
-- >25μMのKi値
レクチン経路阻害:
-- >50μMのIC50値
+ 5μM~50μMの範囲にあるIC50値
++ 0.5μM~5μMの範囲にあるIC50値
+++ 0.05μM~0.5μMの範囲にあるIC50値
++++ <0.05μMのIC50値
MASP-2阻害対トロンビンについての化合物の選択性:
-- 1.0倍未満
* 1.0~5.0倍
** 5.0~25倍
*** 25~100倍
**** >100倍
ND 未確定
MASP-2阻害およびトロンビン阻害のKi値:
* 10μM<Ki≦25μM
** 2.5μM≦Ki<10μM
*** 0.5μM≦Ki<2.5μM
**** Ki<0.5μM
-- >25μMのKi
ND 未確定
レクチン経路阻害:
+ 5μM<IC50≦50μM
++ 0.5μM≦IC50<5μM
+++ 0.05μM≦Ki<0.5μM
++++ Ki<0.05μM
-- IC50>50μM
MASP-2阻害対トロンビンについての化合物の選択性:
-- <1.0倍
* ≧1.0~<5.0倍
** ≧5.0~<25倍
*** ≧25~<100倍
**** ≧100倍
ND 未確定
MASP-2阻害およびトロンビン阻害のKi値:
* 25μM未満のKi値
** 10μM未満のKi値
*** 2.5μM未満のKi値
**** 0.5μM未満のKi値
***** 0.05μM未満のKi値
-- ≧25μMのKi値
レクチン経路阻害:
-- >50μMのIC50価
+ 5μM~50μMの範囲にあるIC50値
MASP-2対トロンビンについての化合物の選択性:
-- 1.0倍未満
+ 1.0~5.0倍
++ 5.0~25倍
+++ 25~100倍
++++ >100倍
ND 未確定
I. コロナウイルスに感染した対象において急性呼吸窮迫症候群を処置する、阻害する、軽減させる、または予防するための方法
1. コロナウイルスに感染した哺乳動物対象において、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、またはコロナウイルス感染症の他の何らかの肺での症状発現もしくは他の症状発現、例えば血栓症を、処置する、阻害する、軽減させる、または予防するための方法であって、MASP-2依存性補体活性化を阻害するのに有効な量のMASP-2阻害物質を前記対象に投与する工程を含む、方法。
2. MASP-2阻害物質がMASP-2抗体またはその断片である、パラグラフ1記載の方法。
3. MASP-2阻害物質が、MASP-2モノクローナル抗体であるか、またはSEQ ID NO:6の一部に特異的に結合するその断片である、パラグラフ2記載の方法。
4. MASP-2抗体またはその断片が、SEQ ID NO:6を含むポリペプチドに、補体系における異なる抗原に結合するよりも少なくとも10倍高い親和性で特異的に結合する、パラグラフ2記載の方法。
5. 抗体またはその断片が、組換え抗体、低下したエフェクター機能を有する抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選択される、パラグラフ2記載の方法。
6. MASP-2阻害抗体が、C1q依存性補体活性化を実質的に阻害することなくレクチン経路補体活性化を選択的に阻害する、パラグラフ2記載の方法。
7. MASP-2阻害抗体が、10%ヒト血清中でのC3b沈着を30nM以下のIC50で阻害する、パラグラフ2記載の方法。
8. MASP-2阻害抗体が、90%ヒト血清中でのC3b沈着を30nM以下のIC50で阻害する、パラグラフ2記載の方法。
9. MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67に示したアミノ酸配列のCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO:69に示したアミノ酸配列のCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む軽鎖可変領域を含む、パラグラフ2記載の方法。
10. MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO:69を含む軽鎖可変領域を含む、パラグラフ2記載の方法。
11. MASP-2阻害物質が低分子MASP-2阻害化合物である、パラグラフ1記載の方法。
12. MASP-2阻害化合物が合成低分子または半合成低分子である、パラグラフ11記載の方法。
13. MASP-2阻害物質が、MASP-2の発現阻害因子である、パラグラフ1記載の方法。
14. 低分子MASP-2阻害化合物が、式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(III)、(IV)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VB)、(VIIA)、または(VIIB)のいずれか1つの化合物である、パラグラフ11記載の方法。
15. 低分子MASP-2阻害化合物が、以下の構造:
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
が二重結合または単結合を表し、
R1が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり、
R3が、水素、アルキル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR2およびR3が、それぞれ、それらが結合している炭素および窒素と一緒になって、置換されていてもよい4~7員環ヘテロシクリルを形成し、
R4が、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R5が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ホスホンアルキル、(CH2)mC(=O)OR6、C(=O)R6、C(=O)OR6、(CH2)mNR6S(O)2R7、またはC(=O)NR6R7であり、
R6およびR7が、それぞれの場合で、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
L1が、直接結合、-CR8aR8b-、-S(O)t-、NR8c、または-O-であり、
R8aおよびR8bがそれぞれ独立して、水素、アルキル、またはR8aおよびR8bであり、それら結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3~6員環シクロアルキルを形成し、
R8cが、水素、アルキル、ハロアルキル、(C=O)アルキル、(C=O)Oアルキル、(C=O)シクロアルキル、(C=O)Oシクロアルキル、(C=O)アリール、(C=O)Oアリール、(C=O)ヘテロアリール、(C=O)Oヘテロアリール、(C=O)ヘテロシクリル、(C=O)Oヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
nが、1または2であり、
mが、1、2、3、4、5、または6であり、
tが、0、1、または2である、
パラグラフ11記載の方法。
16. 低分子MASP-2阻害化合物が表4A、4B、4C、4D、または4Eの化合物である、パラグラフ11記載の方法。
17. 低分子MASP-2阻害化合物が、分子量200Da~2,000Da、250Da~2,000Da、300Da~2,000Da、300Da~1,000Da、300Da~600Da、350Da~2,000Da、350Da~1,500Da、350Da~1,200Da、350Da~1,000Da、350Da~900Da、350Da~800Da、350Da~700Da、350Da~600Daの低分子である、パラグラフ11記載の方法。
18. 低分子MASP-2阻害化合物が、グアニジン基およびベンズアミジン基より選択される0~1個の塩基性基を有する、パラグラフ11記載の方法。
19. 低分子MASP-2阻害化合物が、約25μM未満、約10μM未満、約2.5μM未満、約1μM未満、約0.5μM未満、または約0.1μM未満のMASP-2阻害Ki値を有する、パラグラフ11記載の方法。
20. 低分子MASP-2阻害化合物が、約50μM未満、約5μM未満、約1μM未満、約0.5μM未満、または約0.05μM未満のレクチン経路阻害IC50を有するレクチン経路阻害因子である、パラグラフ11記載の方法。
21. 低分子MASP-2阻害化合物が、約2倍超、約5倍超、約10倍超、約25倍超、約50倍超、または約100倍超のMASP-2阻害対トロンビン阻害の選択性を有する選択的MASP-2阻害因子である、パラグラフ11記載の方法。
22. 低分子MASP-2阻害化合物のMASP-2に対する親和性がトロンビンに対する親和性より高く、MASP-2:トロンビンの選択性比が少なくとも1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、または30:1である、パラグラフ11記載の方法。
22. 低分子MASP-2阻害化合物がMASP-2の共有結合阻害因子でない、パラグラフ11記載の方法。
23. 低分子MASP-2阻害化合物が内因性MASP-2リガンドでも基質でもない、パラグラフ11記載の方法。
24. MASP-2阻害物質が、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、動脈内投与、静脈内投与、経口投与されるか、または吸入剤として投与される、パラグラフ1~23のいずれか一項記載の方法。
25. コロナウイルスが重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(他にSARSコロナウイルス2またはSARS-CoV-2とも呼ばれる)である、パラグラフ1~24のいずれか一項記載の方法。
26. コロナウイルスが重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)である、パラグラフ1~24のいずれか一項記載の方法。
27. コロナウイルスが中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)である、パラグラフ1~24のいずれか一項記載の方法。
28. 対象が、MASP-2阻害物質の投与前にコロナウイルスを有すると特定されている、パラグラフ1~27のいずれか一項記載の方法。
29. MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が呼吸機能を改善するのに有効な量で投与される、パラグラフ1~28のいずれか一項記載の方法。
30. 哺乳動物対象がヒト対象である、パラグラフ1~29のいずれか一項記載の方法。
1. COVID-19誘発性急性呼吸窮迫症候群(ARDS)または肺炎に罹患しているヒト対象を処置するための方法であって、MASP-2依存性補体活性化を阻害するのに有効な量のMASP-2阻害物質を前記対象に投与する工程を含む、方法。
2. 対象が処置前に人工呼吸器を付けており、かつMASP-2阻害物質が、機械的換気の必要をなくすのに十分な投与量および期間、投与される、パラグラフ1記載の方法。
3. 対象が侵襲的人工呼吸器を付けている、パラグラフ2記載の方法。
4. 対象が非侵襲的人工呼吸器を付けている、パラグラフ2記載の方法。
5. 対象が、処置前に酸素補給を必要としており、かつMASP-2阻害物質が、酸素補給の使用をなくすのに十分な投与量および期間、投与される、パラグラフ1記載の方法。
6. MASP-2阻害物質がMASP-2抗体またはその断片である、パラグラフ1~5のいずれか一項記載の方法。
7. MASP-2阻害物質が、MASP-2モノクローナル抗体であるか、またはSEQ ID NO:6の一部に特異的に結合するその断片である、パラグラフ6記載の方法。
8. MASP-2抗体またはその断片が、SEQ ID NO:6を含むポリペプチドに、補体系における異なる抗原に結合するよりも少なくとも10倍高い親和性で特異的に結合する、パラグラフ6または7記載の方法。
9. 抗体またはその断片が、組換え抗体、低下したエフェクター機能を有する抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選択される、パラグラフ6~8のいずれか一項記載の方法。
10. MASP-2阻害抗体が、C1q依存性補体活性化を実質的に阻害することなくレクチン経路補体活性化を選択的に阻害する、パラグラフ6~9のいずれか一項記載の方法。
11. MASP-2阻害抗体が、10%ヒト血清中でのC3b沈着を30nM以下のIC50で阻害する、パラグラフ6~10のいずれか一項記載の方法。
12. MASP-2阻害抗体が、90%ヒト血清中でのC3b沈着を30nM以下のIC50で阻害する、パラグラフ6~10のいずれか一項記載の方法。
13. MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67に示したアミノ酸配列のCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO:69に示したアミノ酸配列のCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む軽鎖可変領域を含む、パラグラフ6~12のいずれか一項記載の方法。
14. MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO:69を含む軽鎖可変領域を含む、パラグラフ6~13のいずれか一項記載の方法。
15. MASP-2阻害物質が低分子MASP-2阻害化合物である、パラグラフ1~5のいずれか一項記載の方法。
16. MASP-2阻害化合物が合成低分子または半合成低分子である、パラグラフ15記載の方法。
17. MASP-2阻害物質が、MASP-2の発現阻害因子である、パラグラフ1記載の方法。
18. 低分子MASP-2阻害化合物が、式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(III)、(IV)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VB)、(VIIA)、または(VIIB)のいずれか1つの化合物である、パラグラフ15記載の方法。
19. 低分子MASP-2阻害化合物が、以下の構造:
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
が二重結合または単結合を表し、
R1が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり、
R3が、水素、アルキル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR2およびR3が、それぞれ、それらが結合している炭素および窒素と一緒になって、置換されていてもよい4~7員環ヘテロシクリルを形成し、
R4が、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R5が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ホスホンアルキル、(CH2)mC(=O)OR6、C(=O)R6、C(=O)OR6、(CH2)mNR6S(O)2R7、またはC(=O)NR6R7であり、
R6およびR7が、それぞれの場合で、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
L1が、直接結合、-CR8aR8b-、-S(O)t-、NR8c、または-O-であり、
R8aおよびR8bが、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはR8aおよびR8bであり、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3~6員環シクロアルキルを形成し、
R8cが、水素、アルキル、ハロアルキル、(C=O)アルキル、(C=O)Oアルキル、(C=O)シクロアルキル、(C=O)Oシクロアルキル、(C=O)アリール、(C=O)Oアリール、(C=O)ヘテロアリール、(C=O)Oヘテロアリール、(C=O)ヘテロシクリル、(C=O)Oヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
nが、1または2であり、
mが、1、2、3、4、5、または6であり、
tが、0、1、または2である、
パラグラフ15記載の方法。
20. 低分子MASP-2阻害化合物が表4A、4B、4C、4D、または4Eの化合物である、パラグラフ15記載の方法。
21. 低分子MASP-2阻害化合物が、分子量200Da~2,000Da、250Da~2,000Da、300Da~2,000Da、300Da~1,000Da、300Da~600Da、350Da~2,000Da、350Da~1,500Da、350Da~1,200Da、350Da~1,000Da、350Da~900Da、350Da~800Da、350Da~700Da、350Da~600Daの低分子である、パラグラフ15記載の方法。
22. 低分子MASP-2阻害化合物が、グアニジン基およびベンズアミジン基より選択される0~1個の塩基性基を有する、パラグラフ15記載の方法。
23. 低分子MASP-2阻害化合物が、約25μM未満、約10μM未満、約2.5μM未満、約1μM未満、約0.5μM未満、または約0.1μM未満のMASP-2阻害Ki値を有する、パラグラフ15記載の方法。
24. 低分子MASP-2阻害化合物が、約50μM未満、約5μM未満、約1μM未満、約0.5μM未満、または約0.05μM未満のレクチン経路阻害IC50を有するレクチン経路阻害因子である、パラグラフ15記載の方法。
25. 低分子MASP-2阻害化合物が、約2倍超、約5倍超、約10倍超、約25倍超、約50倍超、または約100倍超のMASP-2阻害対トロンビン阻害の選択性を有する選択的MASP-2阻害因子である、パラグラフ15記載の方法。
26. 低分子MASP-2阻害化合物のMASP-2に対する親和性がトロンビンに対する親和性より高く、MASP-2:トロンビンの選択性比が少なくとも1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、または30:1である、パラグラフ15記載の方法。
27. 低分子MASP-2阻害化合物がMASP-2の共有結合阻害因子でない、パラグラフ15記載の方法。
28. 低分子MASP-2阻害化合物が内因性MASP-2リガンドでも基質でもない、パラグラフ15記載の方法。
29. MASP-2阻害物質が、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、動脈内投与、静脈内投与、経口投与されるか、または吸入剤として投与される、パラグラフ1~28のいずれか一項記載の方法。
1. SARS-CoV-2に感染したヒト対象において重症度または凝固もしくは血栓症を処置する、予防する、または低減させるための方法であって、前記対象において凝固もしくは血栓症を処置する、予防する、またはその重症度を低減させるのに有効な量のMASP-2阻害物質を前記対象に投与する工程を含む、方法。
2. 対象が処置前に標準範囲より高いD-ダイマーレベルを有し、かつMASP-2阻害物質が、前記対象におけるD-ダイマーレベルを健常対象の正常範囲内に低減させるのに十分な量および時間、投与される、パラグラフ1記載の方法。
3. MASP-2阻害物質が止血に影響を及ぼすことなく抗凝固効果および/または抗血栓症効果をもたらす、パラグラフ1または2記載の方法。
4. MASP-2阻害物質がMASP-2抗体またはその断片である、パラグラフ1~3のいずれか一項記載の方法。
5. MASP-2阻害物質が、MASP-2モノクローナル抗体であるか、または SEQ ID NO:6の一部に特異的に結合するその断片である、パラグラフ4記載の方法。
6. MASP-2抗体またはその断片が、SEQ ID NO:6を含むポリペプチドに、補体系における異なる抗原に結合するよりも少なくとも10倍高い親和性で特異的に結合する、パラグラフ4または5記載の方法。
7. 抗体またはその断片が、組換え抗体、低下したエフェクター機能を有する抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選択される、パラグラフ4~6のいずれか一項記載の方法。
8. MASP-2阻害抗体が、C1q依存性補体活性化を実質的に阻害することなくレクチン経路補体活性化を選択的に阻害する、パラグラフ4~7のいずれか一項記載の方法。
9. MASP-2阻害抗体が、10%ヒト血清中でのC3b沈着を30nM以下のIC50で阻害する、パラグラフ4~8のいずれか一項記載の方法。
10. MASP-2阻害抗体が、90%ヒト血清中でのC3b沈着を30nM以下のIC50で阻害する、パラグラフ4~9のいずれか一項記載の方法。
11. MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67に示したアミノ酸配列のCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO:69に示したアミノ酸配列のCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む軽鎖可変領域を含む、パラグラフ4~10のいずれか一項記載の方法。
12. MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO:69を含む軽鎖可変領域を含む、パラグラフ4~11のいずれか一項記載の方法。
13. MASP-2阻害物質が低分子MASP-2阻害化合物である、パラグラフ1~3のいずれか一項記載の方法。
14. MASP-2阻害化合物が合成低分子または半合成低分子である、パラグラフ13記載の方法。
15. MASP-2阻害物質が、MASP-2の発現阻害因子である、パラグラフ1記載の方法。
16. 低分子MASP-2阻害化合物が、式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(III)、(IV)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VB)、(VIIA)、または(VIIB)のいずれか1つの化合物である、パラグラフ13記載の方法。
17. 低分子MASP-2阻害化合物が、以下の構造:
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
が二重結合または単結合を表し、
R1が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり、
R3が、水素、アルキル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR2およびR3が、それぞれ、それらが結合している炭素および窒素と一緒になって、置換されていてもよい4~7員環ヘテロシクリルを形成し、
R4が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R5が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ホスホンアルキル、(CH2)mC(=O)OR6、C(=O)R6、C(=O)OR6、(CH2)mNR6S(O)2R7、またはC(=O)NR6R7であり、
R6およびR7が、それぞれの場合で、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
L1が、直接結合、-CR8aR8b-、-S(O)t-、NR8c、または-O-であり、
R8aおよびR8bがそれぞれ独立して、水素、アルキル、またはR8aおよびR8bであり、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3~6員環シクロアルキルを形成し、
R8cが、水素、アルキル、ハロアルキル、(C=O)アルキル、(C=O)Oアルキル、(C=O)シクロアルキル、(C=O)Oシクロアルキル、(C=O)アリール、(C=O)Oアリール、(C=O)ヘテロアリール、(C=O)Oヘテロアリール、(C=O)ヘテロシクリル、(C=O)Oヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
nが、1または2であり、
mが、1、2、3、4、5、または6であり、
tが、0、1、または2である、
パラグラフ13記載の方法。
18. 低分子MASP-2阻害化合物が表4A、4B、4C、4D、または4Eの化合物である、パラグラフ13記載の方法。
19. 低分子MASP-2阻害化合物が、分子量200Da~2,000Da、250Da~2,000Da、300Da~2,000Da、300Da~1,000Da、300Da~600Da、350Da~2,000Da、350Da~1,500Da、350Da~1,200Da、350Da~1,000Da、350Da~900Da、350Da~800Da、350Da~700Da、350Da~600Daの低分子である、パラグラフ13記載の方法。
20.低分子MASP-2阻害化合物が、グアニジン基およびベンズアミジン基より選択される0~1個の塩基性基を有する、パラグラフ13記載の方法。
21. 低分子MASP-2阻害化合物が、約25μM未満、約10μM未満、約2.5μM未満、約1μM未満、約0.5μM未満、または約0.1μM未満のMASP-2阻害Ki値を有する、パラグラフ13記載の方法。
22. 低分子MASP-2阻害化合物が、約50μM未満、約5μM未満、約1μM未満、約0.5μM未満、または約0.05μM未満のレクチン経路阻害IC50を有するレクチン経路阻害因子である、パラグラフ13記載の方法。
23. 低分子MASP-2阻害化合物が、約2倍超、約5倍超、約10倍超、約25倍超、約50倍超、または約100倍超のMASP-2阻害対トロンビン阻害の選択性を有する選択的MASP-2阻害因子である、パラグラフ13記載の方法。
24. 低分子MASP-2阻害化合物のMASP-2に対する親和性がトロンビンに対する親和性より高く、MASP-2:トロンビンの選択性比が少なくとも1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、または30:1である、パラグラフ13記載の方法。
25. 低分子MASP-2阻害化合物がMASP-2の共有結合阻害因子でない、パラグラフ13記載の方法。
26. 低分子MASP-2阻害化合物が内因性MASP-2リガンドでも基質でもない、パラグラフ13記載の方法。
27. MASP-2阻害物質が、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、動脈内投与、静脈内投与、経口投与されるか、または吸入剤として投与される、パラグラフ1~26のいずれか一項記載の方法。
1. SARS-CoV-2に現在感染しているかまたはSARS-CoV-2に感染したことがあるヒト対象において、1つもしくは複数のCOVID-19関連長期後遺症を処置する、寛解させる、予防する、またはその発症リスクを低減させるための方法であって、MASP-2依存性補体活性化を阻害するのに有効な量のMASP-2阻害物質を前記対象に投与する工程を含む、方法。
2. 対象がCOVID-19誘発性肺炎またはARDSに罹患しており、かつMASP-2阻害物質が呼吸機能を改善するのに有効な量で投与される、パラグラフ1記載の方法。
3. 対象がCOVID-19誘発性凝固または血栓症に罹患しており、かつMASP-2阻害物質が、前記対象において凝固もしくは血栓症を処置する、予防する、またはその重症度を低減させるのに有効な量で前記対象に投与される、パラグラフ1記載の方法。
4. MASP-2阻害物質がMASP-2抗体またはその断片である、パラグラフ1~3のいずれか一項記載の方法。
5. MASP-2阻害物質が、MASP-2モノクローナル抗体であるか、またはSEQ ID NO:6の一部に特異的に結合するその断片である、パラグラフ4記載の方法。
6. MASP-2抗体またはその断片が、SEQ ID NO:6を含むポリペプチドに、補体系における異なる抗原に結合するよりも少なくとも10倍高い親和性で特異的に結合する、パラグラフ4または5記載の方法。
7. 抗体またはその断片が、組換え抗体、低下したエフェクター機能を有する抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選択される、パラグラフ4~6のいずれか一項記載の方法。
8. MASP-2阻害抗体が、C1q依存性補体活性化を実質的に阻害することなくレクチン経路補体活性化を選択的に阻害する、パラグラフ4~7のいずれか一項記載の方法。
9. MASP-2阻害抗体が、10%ヒト血清中でのC3b沈着を30nM以下のIC50で阻害する、パラグラフ4~8のいずれか一項記載の方法。
10. MASP-2阻害抗体が、90%ヒト血清中でのC3b沈着を30nM以下のIC50で阻害する、パラグラフ4~9のいずれか一項記載の方法。
11. MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67に示したアミノ酸配列のCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO:69に示したアミノ酸配列のCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む軽鎖可変領域を含む、パラグラフ4~10のいずれか一項記載の方法。
12. MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO:69を含む軽鎖可変領域を含む、パラグラフ4~11のいずれか一項記載の方法。
13. MASP-2阻害物質が低分子MASP-2阻害化合物である、パラグラフ1~3のいずれか一項記載の方法。
14. MASP-2阻害化合物が合成低分子または半合成低分子である、パラグラフ13記載の方法。
15. MASP-2阻害物質が、MASP-2の発現阻害因子である、パラグラフ1記載の方法。
16. 低分子MASP-2阻害化合物が、式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(III)、(IV)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VB)、(VIIA)、または(VIIB)のいずれか1つの化合物である、パラグラフ13記載の方法。
17. 低分子MASP-2阻害化合物が、以下の構造:
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
が二重結合または単結合を表し、
R1が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり、
R3が、水素、アルキル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR2およびR3が、それぞれ、それらが結合している炭素および窒素と一緒になって、置換されていてもよい4~7員環ヘテロシクリルを形成し、
R4が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R5が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ホスホンアルキル、(CH2)mC(=O)OR6、C(=O)R6、C(=O)OR6、(CH2)mNR6S(O)2R7、またはC(=O)NR6R7であり、
R6およびR7が、それぞれの場合で、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
L1が、直接結合、-CR8aR8b-、-S(O)t-、NR8c、または-O-であり、
R8aおよびR8bがそれぞれ独立して、水素、アルキル、またはR8aおよびR8bであり、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3~6員環シクロアルキルを形成し、
R8cが、水素、アルキル、ハロアルキル、(C=O)アルキル、(C=O)Oアルキル、(C=O)シクロアルキル、(C=O)Oシクロアルキル、(C=O)アリール、(C=O)Oアリール、(C=O)ヘテロアリール、(C=O)Oヘテロアリール、(C=O)ヘテロシクリル、(C=O)Oヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
nが、1または2であり、
mが、1、2、3、4、5、または6であり、
tが、0、1、または2である、
パラグラフ13記載の方法。
18. 低分子MASP-2阻害化合物が表4A、4B、4C、4D、または4Eの化合物である、パラグラフ13記載の方法。
19. 低分子MASP-2阻害化合物が、分子量200Da~2,000Da、250Da~2,000Da、300Da~2,000Da、300Da~1,000Da、300Da~600Da、350Da~2,000Da、350Da~1,500Da、350Da~1,200Da、350Da~1,000Da、350Da~900Da、350Da~800Da、350Da~700Da、350Da~600Daの低分子である、パラグラフ13記載の方法。
20. 低分子MASP-2阻害化合物が、グアニジン基およびベンズアミジン基より選択される0~1個の塩基性基を有する、パラグラフ13記載の方法。
21. 低分子MASP-2阻害化合物が、約25μM未満、約10μM未満、約2.5μM未満、約1μM未満、約0.5μM未満、または約0.1μM未満のMASP-2阻害Ki値を有する、パラグラフ13記載の方法。
22. 低分子MASP-2阻害化合物が、約50μM未満、約5μM未満、約1μM未満、約0.5μM未満、または約0.05μM未満のレクチン経路阻害IC50を有するレクチン経路阻害因子である、パラグラフ13記載の方法。
23. 低分子MASP-2阻害化合物が、約2倍超、約5倍超、約10倍超、約25倍超、約50倍超、または約100倍超のMASP-2阻害対トロンビン阻害の選択性を有する選択的MASP-2阻害因子である、パラグラフ13記載の方法。
24. 低分子MASP-2阻害化合物のMASP-2に対する親和性がトロンビンに対する親和性より高く、MASP-2:トロンビンの選択性比が少なくとも1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、または30:1である、パラグラフ13記載の方法。
25. 低分子MASP-2阻害化合物がMASP-2の共有結合阻害因子でない、パラグラフ13記載の方法。
26. 低分子MASP-2阻害化合物が内因性MASP-2リガンドでも基質でもない、パラグラフ13記載の方法。
27. MASP-2阻害物質が、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、動脈内投与、静脈内投与、経口投与されるか、または吸入剤として投与される、パラグラフ1~26のいずれか一項記載の方法。
28. 1つまたは複数のCOVID-19関連長期後遺症が、心血管合併症(心筋損傷、心筋症、心筋炎、血管内凝固、脳卒中、静脈および動脈合併症、ならびに肺血栓症を含む); 神経学的合併症(認知困難、混乱状態、記憶喪失、「ブレインフォグ」とも呼ばれるもの、頭痛、脳卒中、めまい、失神、発作、食欲不振、不眠、嗅覚脱失、味覚脱失、ミオクローヌス、神経因性疼痛、筋肉痛、例えばアルツハイマー病、ギランバレー症候群、ミラー・フィッシャー症候群、パーキンソン病等の神経学的疾患の発症を含む)、腎臓損傷(例えば、急性腎障害(AKI); 肺合併症(肺線維症、呼吸困難、肺塞栓症を含む)、炎症状態、例えば、川崎病、川崎病様疾患、小児多系統炎症性症候群、多系統臓器不全、極度の疲労、筋力低下、微熱、集中力の欠如、記憶の欠落、気分変化、睡眠困難、腕および脚における針で刺されるような痛み、下痢および嘔吐、味覚および嗅覚の喪失、咽頭痛および嚥下困難、糖尿病および高血圧の新規発症、皮膚発疹、息切れ、胸痛、ならびに動悸からなる群より選択される、パラグラフ1~27のいずれか一項記載の方法。
29. 対象がCOVID-19誘発性肺炎またはARDSから回復しており、かつMASP-2阻害物質が、1つもしくは複数の長期後遺症を処置するまたは寛解させる量で投与される、請求項28記載の方法。
30. 前記対象がCOVID-19誘発性凝固または血栓症から回復しており、かつMASP-2阻害物質が、1つもしくは複数の長期後遺症を処置するまたは寛解させる量で投与される、請求項28記載の方法。
1. インフルエンザウイルスに感染した哺乳動物対象において、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、またはインフルエンザウイルス感染症の他の何らかの肺での症状発現もしくは他の症状発現を、処置する、阻害する、軽減させる、または予防するための方法であって、MASP-2依存性補体活性化を阻害するのに有効な量のMASP-2阻害物質を前記対象に投与する工程を含む、方法。
2. インフルエンザウイルスがインフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、またはインフルエンザウイルスCである、パラグラフ1記載の方法。
3. インフルエンザウイルスAが、H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3、H10N7、H7N9、およびH6N1からなる群より選択される、パラグラフ2記載の方法。
4. 前記対象が、MASP-2阻害物質の投与前にインフルエンザウイルスを有すると特定されている、パラグラフ1~3のいずれか一項記載の方法。
5. MASP-2阻害物質が、呼吸機能を改善するのに有効な量で投与される、パラグラフ1~4のいずれか一項記載の方法。
6. MASP-2阻害物質がMASP-2抗体またはその断片である、パラグラフ1~5のいずれか一項記載の方法。
7. MASP-2阻害物質が、MASP-2モノクローナル抗体であるか、またはSEQ ID NO:6の一部に特異的に結合するその断片である、パラグラフ6記載の方法。
8. MASP-2抗体またはその断片が、SEQ ID NO:6を含むポリペプチドに、補体系における異なる抗原に結合するよりも少なくとも10倍高い親和性で特異的に結合する、パラグラフ6または7記載の方法。
9. 抗体またはその断片が、組換え抗体、低下したエフェクター機能を有する抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選択される、パラグラフ6~8のいずれか一項記載の方法。
10. MASP-2阻害抗体が、C1q依存性補体活性化を実質的に阻害することなくレクチン経路補体活性化を選択的に阻害する、パラグラフ6~9のいずれか一項記載の方法。
11. MASP-2阻害抗体が、10%ヒト血清中でのC3b沈着を30nM以下のIC50で阻害する、パラグラフ6~10のいずれか一項記載の方法。
12. MASP-2阻害抗体が、90%ヒト血清中でのC3b沈着を30nM以下のIC50で阻害する、パラグラフ6~10のいずれか一項記載の方法。
13. MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67に示したアミノ酸配列のCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO:69に示したアミノ酸配列のCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む軽鎖可変領域を含む、パラグラフ6~12のいずれか一項記載の方法。
14. MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO:69を含む軽鎖可変領域を含む、パラグラフ6~13のいずれか一項記載の方法。
15. MASP-2阻害物質が低分子MASP-2阻害化合物である、パラグラフ1~5のいずれか一項記載の方法。
16. MASP-2阻害化合物が合成低分子または半合成低分子である、パラグラフ15記載の方法。
17. MASP-2阻害物質が、MASP-2の発現阻害因子である、パラグラフ1記載の方法。
18. 低分子MASP-2阻害化合物が、式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(III)、(IV)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VB)、(VIIA)、または(VIIB)のいずれか1つの化合物である、パラグラフ15記載の方法。
19. 低分子MASP-2阻害化合物が、以下の構造:
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
が二重結合または単結合を表し、
R1が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R2が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり、
R3が、水素、アルキル、ハロアルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR2およびR3が、それぞれ、それらが結合している炭素および窒素と一緒になって、置換されていてもよい4~7員環ヘテロシクリルを形成し、
R4が、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R5が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ホスホンアルキル、(CH2)mC(=O)OR6、C(=O)R6、C(=O)OR6、(CH2)mNR6S(O)2R7、またはC(=O)NR6R7であり、
R6およびR7が、それぞれの場合で、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
L1が、直接結合、-CR8aR8b-、-S(O)t-、NR8c、または-O-であり、
R8aおよびR8bがそれぞれ独立して、水素、アルキル、またはR8aおよびR8bであり、それらが結合している炭素および窒素と一緒になって、置換されていてもよい3~6員環シクロアルキルを形成し、
R8cが、水素、アルキル、ハロアルキル、(C=O)アルキル、(C=O)Oアルキル、(C=O)シクロアルキル、(C=O)Oシクロアルキル、(C=O)アリール、(C=O)Oアリール、(C=O)ヘテロアリール、(C=O)Oヘテロアリール、(C=O)ヘテロシクリル、(C=O)Oヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
nが、1または2であり、
mが、1、2、3、4、5、または6であり、
tが、0、1、または2である、
パラグラフ15記載の方法。
20. 低分子MASP-2阻害化合物が表4A、4B、4C、4D、または4Eの化合物である、パラグラフ15記載の方法。
21. 低分子MASP-2阻害化合物が、分子量200Da~2,000Da、250Da~2,000Da、300Da~2,000Da、300Da~1,000Da、300Da~600Da、350Da~2,000Da、350Da~1,500Da、350Da~1,200Da、350Da~1,000Da、350Da~900Da、350Da~800Da、350Da~700Da、350Da~600Daの低分子である、パラグラフ15記載の方法。
22. 低分子MASP-2阻害化合物が、グアニジン基およびベンズアミジン基より選択される0~1個の塩基性基を有する、パラグラフ15記載の方法。
23. 低分子MASP-2阻害化合物が、約25μM未満、約10μM未満、約2.5μM未満、約1μM未満、約0.5μM未満、または約0.1μM未満のMASP-2阻害Ki値を有する、パラグラフ15記載の方法。
24. 低分子MASP-2阻害化合物が、約50μM未満、約5μM未満、約1μM未満、約0.5μM未満、または約0.05μM未満のレクチン経路阻害IC50を有するレクチン経路阻害因子である、パラグラフ15記載の方法。
25. 低分子MASP-2阻害化合物が、約2倍超、約5倍超、約10倍超、約25倍超、約50倍超、または約100倍超のMASP-2阻害対トロンビン阻害の選択性を有する選択的MASP-2阻害因子である、パラグラフ15記載の方法。
26. 低分子MASP-2阻害化合物のMASP-2に対する親和性がトロンビンに対する親和性より高く、MASP-2:トロンビンの選択性比が少なくとも1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、または30:1である、パラグラフ15記載の方法。
27. 低分子MASP-2阻害化合物がMASP-2の共有結合阻害因子でない、パラグラフ15記載の方法。
28. 低分子MASP-2阻害化合物が内因性MASP-2リガンドでも基質でもない、パラグラフ15記載の方法。
29. MASP-2阻害物質が、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、動脈内投与、静脈内投与、経口投与されるか、または吸入剤として投与される、パラグラフ1~28のいずれか一項記載の方法。
排他的な権利または特権が特許請求されている本発明の態様は、特許請求の範囲の通りに規定される。
本発明の前述の局面および付随する利点の多くは、添付の図面と共に考慮された場合に以下の詳細な説明を参照することによってさらに深く理解されるようになるので、さらに容易に認識されるようになる。
[本発明1001]
COVID-19誘発性急性呼吸窮迫症候群(ARDS)または肺炎に罹患しているヒト対象を処置するための方法であって、MASP-2依存性補体活性化を阻害するのに有効な量のMASP-2阻害物質を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1002]
前記対象が処置前に人工呼吸器を付けており、かつMASP-2阻害物質が、機械的換気の必要をなくすのに十分な投与量および期間、投与される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記対象が侵襲的人工呼吸器を付けている、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記対象が非侵襲的人工呼吸器を付けている、本発明1002の方法。
[本発明1005]
前記対象が、処置前に酸素補給を必要としており、かつMASP-2阻害物質が、酸素補給の必要をなくすのに十分な投与量および期間、投与される、本発明1001の方法。
[本発明1006]
MASP-2阻害物質がMASP-2抗体またはその断片である、本発明1001~1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
MASP-2阻害物質が、MASP-2モノクローナル抗体であるか、またはSEQ ID NO:6の一部に特異的に結合するその断片である、本発明1006の方法。
[本発明1008]
MASP-2抗体またはその断片が、SEQ ID NO:6を含むポリペプチドに、補体系における異なる抗原に結合するよりも少なくとも10倍高い親和性で特異的に結合する、本発明1006または1007の方法。
[本発明1009]
抗体またはその断片が、組換え抗体、低下したエフェクター機能を有する抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選択される、本発明1006~1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
MASP-2阻害抗体が、C1q依存性補体活性化を実質的に阻害することなくレクチン経路補体活性化を選択的に阻害する、本発明1006~1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
MASP-2阻害抗体が、10%ヒト血清中でのC3b沈着を30nM以下のIC 50 で阻害する、本発明1006~1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
MASP-2阻害抗体が、90%ヒト血清中でのC3b沈着を30nM以下のIC 50 で阻害する、本発明1006~1010のいずれかの方法。
[本発明1013]
MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67に示したアミノ酸配列のCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO:69に示したアミノ酸配列のCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む軽鎖可変領域を含む、本発明1006~1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO:69を含む軽鎖可変領域を含む、本発明1006~1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
MASP-2阻害物質が低分子MASP-2阻害化合物である、本発明1001~1005のいずれかの方法。
[本発明1016]
MASP-2阻害化合物が合成低分子または半合成低分子である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
MASP-2阻害物質が、MASP-2の発現阻害因子である、本発明1001の方法。
[本発明1018]
低分子MASP-2阻害化合物が、式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(III)、(IV)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VB)、(VIIA)、または(VIIB)のいずれか1つの化合物である、本発明1015の方法。
[本発明1019]
MASP-2阻害物質が、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、動脈内投与、静脈内投与、経口投与されるか、または吸入剤として投与される、本発明1001~1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
SARS-CoV-2に感染したヒト対象において重症度または凝固もしくは血栓症を処置する、予防する、または低減させるための方法であって、該対象において凝固もしくは血栓症を処置する、予防する、またはその重症度を低減させるのに有効な量のMASP-2阻害物質を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1021]
前記対象が処置前に標準範囲より高いD-ダイマーレベルを有し、かつMASP-2阻害物質が、該対象におけるD-ダイマーレベルを健常対象の正常範囲内に低減させるのに十分な量および時間、投与される、本発明1020の方法。
[本発明1022]
MASP-2阻害物質が止血に影響を及ぼすことなく抗凝固効果および/または抗血栓症効果をもたらす、本発明1020または1021の方法
[本発明1023]
MASP-2阻害物質がMASP-2抗体またはその断片である、本発明1020~1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
MASP-2阻害物質が、MASP-2モノクローナル抗体であるか、またはSEQ ID NO:6の一部に特異的に結合するその断片である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67に示したアミノ酸配列のCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO:69に示したアミノ酸配列のCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む軽鎖可変領域を含む、本発明1023の方法。
[本発明1026]
MASP-2阻害物質が低分子MASP-2阻害化合物である、本発明1020~1022のいずれかの方法。
[本発明1027]
低分子MASP-2阻害化合物が、式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(III)、(IV)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VB)、(VIIA)、または(VIIB)のいずれか1つの化合物である、本発明1026の方法。
[本発明1028]
SARS-CoV-2に現在感染しているかまたはSARS-CoV-2に感染したことがあるヒト対象において、1つもしくは複数のCOVID-19関連長期後遺症を処置する、寛解させる、予防する、またはその発症リスクを低減させるための方法であって、MASP-2依存性補体活性化を阻害するのに有効な量のMASP-2阻害物質を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1029]
前記対象がCOVID-19誘発性肺炎またはARDSに罹患しており、かつMASP-2阻害物質が、呼吸機能を改善するのに有効な量で投与される、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記対象がCOVID-19誘発性凝固または血栓症に罹患しており、かつMASP-2阻害物質が、該対象において凝固もしくは血栓症を処置する、予防する、またはその重症度を低減させるのに有効な量で該対象に投与される、本発明1028の方法。
[本発明1031]
MASP-2阻害物質がMASP-2抗体またはその断片である、本発明1028~1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
MASP-2阻害物質が、MASP-2モノクローナル抗体であるか、またはSEQ ID NO:6の一部に特異的に結合するその断片である、本発明1031の方法。
[本発明1033]
MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67に示したアミノ酸配列のCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO:69に示したアミノ酸配列のCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む軽鎖可変領域を含む、本発明1031の方法。
[本発明1034]
MASP-2阻害物質が低分子MASP-2阻害化合物である、本発明1028~1030のいずれかの方法。
[本発明1035]
低分子MASP-2阻害化合物が、式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(III)、(IV)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VB)、(VIIA)、または(VIIB)のいずれか1つの化合物である、本発明1034の方法。
[本発明1036]
1つまたは複数のCOVID-19関連長期後遺症が、心血管合併症(心筋損傷、心筋症、心筋炎、血管内凝固、脳卒中、静脈および動脈合併症、ならびに肺血栓症を含む); 神経学的合併症(認知困難、混乱状態、記憶喪失、「ブレインフォグ」とも呼ばれるもの、頭痛、脳卒中、めまい、失神、発作、食欲不振、不眠、嗅覚脱失、味覚脱失、ミオクローヌス、神経因性疼痛、筋肉痛、例えばアルツハイマー病、ギランバレー症候群、ミラー・フィッシャー症候群、パーキンソン病等の神経学的疾患の発症を含む)、腎臓損傷(例えば、急性腎障害(AKI); 肺合併症(肺線維症、呼吸困難、肺塞栓症を含む)、炎症状態、例えば、川崎病、川崎病様疾患、小児多系統炎症性症候群、多系統臓器不全、極度の疲労、筋力低下、微熱、集中力の欠如、記憶の欠落、気分変化、睡眠困難、腕および脚における針で刺されるような痛み(needle pain)、下痢および嘔吐、味覚および嗅覚の喪失、咽頭痛および嚥下困難、糖尿病および高血圧の新規発症、皮膚発疹、息切れ、胸痛、ならびに動悸からなる群より選択される、本発明1028~1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記対象がCOVID-19誘発性肺炎またはARDSから回復しており、かつMASP-2阻害物質が、1つもしくは複数の長期後遺症を処置するまたは寛解させる量で投与される、本発明1036の方法。
[本発明1038]
前記対象がCOVID-19誘発性凝固または血栓症から回復しており、かつMASP-2阻害物質が、1つもしくは複数の長期後遺症を処置するまたは寛解させる量で投与される、本発明1036の方法。
Claims (38)
- COVID-19誘発性急性呼吸窮迫症候群(ARDS)または肺炎に罹患しているヒト対象を処置するための方法であって、MASP-2依存性補体活性化を阻害するのに有効な量のMASP-2阻害物質を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 前記対象が処置前に人工呼吸器を付けており、かつMASP-2阻害物質が、機械的換気の必要をなくすのに十分な投与量および期間、投与される、請求項1記載の方法。
- 前記対象が侵襲的人工呼吸器を付けている、請求項2記載の方法。
- 前記対象が非侵襲的人工呼吸器を付けている、請求項2記載の方法。
- 前記対象が、処置前に酸素補給を必要としており、かつMASP-2阻害物質が、酸素補給の必要をなくすのに十分な投与量および期間、投与される、請求項1記載の方法。
- MASP-2阻害物質がMASP-2抗体またはその断片である、請求項1~5のいずれか一項記載の方法。
- MASP-2阻害物質が、MASP-2モノクローナル抗体であるか、またはSEQ ID NO:6の一部に特異的に結合するその断片である、請求項6記載の方法。
- MASP-2抗体またはその断片が、SEQ ID NO:6を含むポリペプチドに、補体系における異なる抗原に結合するよりも少なくとも10倍高い親和性で特異的に結合する、請求項6または7記載の方法。
- 抗体またはその断片が、組換え抗体、低下したエフェクター機能を有する抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選択される、請求項6~8のいずれか一項記載の方法。
- MASP-2阻害抗体が、C1q依存性補体活性化を実質的に阻害することなくレクチン経路補体活性化を選択的に阻害する、請求項6~9のいずれか一項記載の方法。
- MASP-2阻害抗体が、10%ヒト血清中でのC3b沈着を30nM以下のIC50で阻害する、請求項6~10のいずれか一項記載の方法。
- MASP-2阻害抗体が、90%ヒト血清中でのC3b沈着を30nM以下のIC50で阻害する、請求項6~10のいずれか一項記載の方法。
- MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67に示したアミノ酸配列のCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO:69に示したアミノ酸配列のCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む軽鎖可変領域を含む、請求項6~12のいずれか一項記載の方法。
- MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67を含む重鎖可変領域およびSEQ ID NO:69を含む軽鎖可変領域を含む、請求項6~13のいずれか一項記載の方法。
- MASP-2阻害物質が低分子MASP-2阻害化合物である、請求項1~5のいずれか一項記載の方法。
- MASP-2阻害化合物が合成低分子または半合成低分子である、請求項15記載の方法。
- MASP-2阻害物質が、MASP-2の発現阻害因子である、請求項1記載の方法。
- 低分子MASP-2阻害化合物が、式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(III)、(IV)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VB)、(VIIA)、または(VIIB)のいずれか1つの化合物である、請求項15記載の方法。
- MASP-2阻害物質が、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、動脈内投与、静脈内投与、経口投与されるか、または吸入剤として投与される、請求項1~18のいずれか一項記載の方法。
- SARS-CoV-2に感染したヒト対象において重症度または凝固もしくは血栓症を処置する、予防する、または低減させるための方法であって、該対象において凝固もしくは血栓症を処置する、予防する、またはその重症度を低減させるのに有効な量のMASP-2阻害物質を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 前記対象が処置前に標準範囲より高いD-ダイマーレベルを有し、かつMASP-2阻害物質が、該対象におけるD-ダイマーレベルを健常対象の正常範囲内に低減させるのに十分な量および時間、投与される、請求項20記載の方法。
- MASP-2阻害物質が止血に影響を及ぼすことなく抗凝固効果および/または抗血栓症効果をもたらす、請求項20または21記載の方法
- MASP-2阻害物質がMASP-2抗体またはその断片である、請求項20~22のいずれか一項記載の方法。
- MASP-2阻害物質が、MASP-2モノクローナル抗体であるか、またはSEQ ID NO:6の一部に特異的に結合するその断片である、請求項23記載の方法。
- MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67に示したアミノ酸配列のCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO:69に示したアミノ酸配列のCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む軽鎖可変領域を含む、請求項23記載の方法。
- MASP-2阻害物質が低分子MASP-2阻害化合物である、請求項20~22のいずれか一項記載の方法。
- 低分子MASP-2阻害化合物が、式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(III)、(IV)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VB)、(VIIA)、または(VIIB)のいずれか1つの化合物である、請求項26記載の方法。
- SARS-CoV-2に現在感染しているかまたはSARS-CoV-2に感染したことがあるヒト対象において、1つもしくは複数のCOVID-19関連長期後遺症を処置する、寛解させる、予防する、またはその発症リスクを低減させるための方法であって、MASP-2依存性補体活性化を阻害するのに有効な量のMASP-2阻害物質を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 前記対象がCOVID-19誘発性肺炎またはARDSに罹患しており、かつMASP-2阻害物質が、呼吸機能を改善するのに有効な量で投与される、請求項28記載の方法。
- 前記対象がCOVID-19誘発性凝固または血栓症に罹患しており、かつMASP-2阻害物質が、該対象において凝固もしくは血栓症を処置する、予防する、またはその重症度を低減させるのに有効な量で該対象に投与される、請求項28記載の方法。
- MASP-2阻害物質がMASP-2抗体またはその断片である、請求項28~30のいずれか一項記載の方法。
- MASP-2阻害物質が、MASP-2モノクローナル抗体であるか、またはSEQ ID NO:6の一部に特異的に結合するその断片である、請求項31記載の方法。
- MASP-2阻害抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:67に示したアミノ酸配列のCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO:69に示したアミノ酸配列のCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む軽鎖可変領域を含む、請求項31記載の方法。
- MASP-2阻害物質が低分子MASP-2阻害化合物である、請求項28~30のいずれか一項記載の方法。
- 低分子MASP-2阻害化合物が、式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(III)、(IV)、(VA)、(VB)、(VIA)、(VB)、(VIIA)、または(VIIB)のいずれか1つの化合物である、請求項34記載の方法。
- 1つまたは複数のCOVID-19関連長期後遺症が、心血管合併症(心筋損傷、心筋症、心筋炎、血管内凝固、脳卒中、静脈および動脈合併症、ならびに肺血栓症を含む); 神経学的合併症(認知困難、混乱状態、記憶喪失、「ブレインフォグ」とも呼ばれるもの、頭痛、脳卒中、めまい、失神、発作、食欲不振、不眠、嗅覚脱失、味覚脱失、ミオクローヌス、神経因性疼痛、筋肉痛、例えばアルツハイマー病、ギランバレー症候群、ミラー・フィッシャー症候群、パーキンソン病等の神経学的疾患の発症を含む)、腎臓損傷(例えば、急性腎障害(AKI); 肺合併症(肺線維症、呼吸困難、肺塞栓症を含む)、炎症状態、例えば、川崎病、川崎病様疾患、小児多系統炎症性症候群、多系統臓器不全、極度の疲労、筋力低下、微熱、集中力の欠如、記憶の欠落、気分変化、睡眠困難、腕および脚における針で刺されるような痛み(needle pain)、下痢および嘔吐、味覚および嗅覚の喪失、咽頭痛および嚥下困難、糖尿病および高血圧の新規発症、皮膚発疹、息切れ、胸痛、ならびに動悸からなる群より選択される、請求項28~35のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象がCOVID-19誘発性肺炎またはARDSから回復しており、かつMASP-2阻害物質が、1つもしくは複数の長期後遺症を処置するまたは寛解させる量で投与される、請求項36記載の方法。
- 前記対象がCOVID-19誘発性凝固または血栓症から回復しており、かつMASP-2阻害物質が、1つもしくは複数の長期後遺症を処置するまたは寛解させる量で投与される、請求項36記載の方法。
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