JP2023514874A - キャリアポリマーおよび１つ以上の生物学的に活性な成分を含むナノ粒子またはマイクロ粒子を製造する方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、キャリアポリマーと生物学的に活性な成分とを含有するナノ粒子またはマイクロ粒子を製造する方法に関するものであり、前記方法は、有機相（ＯＰ）と水相（ＡＰ）とを含む溶媒エマルジョン法であって、水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）の場合には、有機相（ＯＰ）が、生物学的に活性な成分をその中に溶解または分散させて含有しており、油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）の場合には、水相（ＡＰ）が、生物学的に活性な成分をその中に溶解または分散させて含有している。有機相（ＯＰ）は、塩含有水相（ＡＰ）で飽和しており、その逆も同様である。

Description

本発明は、キャリアポリマーおよび生物学的に活性な成分を含むナノ粒子またはマイクロ粒子を製造する方法の分野のものであり、この方法は、有機相（ＯＰ）および水相（ＡＰ）を含む溶媒エマルジョン法である。

米国特許第６２９１０１３号明細書には、マイクロ粒子を製造するためのエマルジョンに基づく方法が記載されている。この方法は、第１の溶媒に溶解された賦形剤の溶液を含む第１の相と、第１の溶媒に少なくとも部分的に可溶性である第２の溶媒を含む第２の相とを含む。抽出相は、賦形剤にとっての非溶媒である第３の溶媒と、第２の相のための溶媒と、第１の溶媒のための溶媒とを含み、第２の溶媒は、抽出相における溶解度が約０．１～２５質量％である。第１の相および第２の相を混合して、第１の相を含む微小液滴を有するエマルジョンを形成する。エマルジョン中の抽出相の一部を、微小液滴の硬化を開始させるのに十分な量で混合することにより、マイクロ粒子を形成し、残存している溶媒を実質的に全て、マイクロ粒子から蒸発させる。

米国特許第８９１６１９６号には、エマルジョンをベースとするマイクロ粒子の製造方法が記載されている。この方法は、生物学的に活性な成分およびポリマーを含む有機相と、水相とを層流条件下で充填床装置に通してエマルジョンを形成することを特徴とする。いくつかの例では、有機相の溶媒を添加して水相を飽和させる。マイクロ粒子の硬化は、充填層装置を通過した後に開始され、硬化されたマイクロ粒子は回収される。

国際公開第２０１５／０８２５６２号は、１種以上のポリマーを含有するマトリックス中に非晶質の形態で分散された１種以上の治療剤を含むナノ粒子および／またはマイクロ粒子の製造方法を記載している。１種以上の治療剤および１種以上の溶解した形態のポリマーを含む（有機）溶液は、溶媒Ｓ１と溶媒Ｓ２との溶媒混合物を含む。Ｓ１は、水と完全に混和性であり、１種以上の治療剤および１種以上のポリマーのための溶媒であり、溶媒Ｓ２は、溶媒Ｓ１と完全に混和性であり、水と部分的に混和性である。上記の撹拌された有機溶液の体積の少なくとも２倍の体積を有する水性界面活性剤溶液を添加する。より大きな体積の水性界面活性剤溶液を有機溶液のより小さい体積に加えることにより、相反転プロセスが起こり、有機溶媒を水性界面活性剤溶液中に抽出することによってナノ粒子および／またはマイクロ粒子が形成される。いくつかの例には、（メタ）アクリレートコポリマーに基づくナノ粒子および／またはマイクロ粒子が含まれる。

国際公開第９９３３５５８号および国際公開第０１０２０８７号は、ナノ粒子の水性コロイド状分散体の製造方法を記載している。この方法は、エマルジョンベースであり、ここで、有機相は、部分的に水溶性の有機溶媒と、水を含む水相とを含む。好ましい実施形態では、部分的に水溶性の有機溶媒は、水で予め飽和されていてもよく、および／またはその逆であってもよい。いくつかの例には、（メタ）アクリレートコポリマーに基づくナノ粒子が含まれる。

発明の概要
相の相互溶媒飽和および塩の添加
本発明は、有機相（ＯＰ）および水相（ＡＰ）を含む溶媒エマルジョン法に基づいており、ここで、これらの相はそれらの溶媒で相互に飽和され、また薬学的に許容可能な塩を含む。

有機相（ＯＰ）は、部分的に水混和性の有機溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）を含み、有機相（ＯＰ）は、水相（ＡＰ）で飽和され、有機相（ＯＰ）は、さらに、キャリアポリマーと、任意で、その中に溶解または分散された生物学的に活性な成分とを含む。

水相（ＡＰ）は、溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）による飽和に加えて、水およびその中に溶解された薬学的に許容可能な塩を含む水性溶媒または溶媒混合物（Ｓ２）、エマルジョン安定化剤および場合により生物学的に活性な成分を含む。

これらの相互飽和および塩の添加の背景は、例えば、以下のように説明することができる。

部分的に水と混和性の典型的な有機相（ＯＰ）の溶媒である酢酸エチルと、水相（ＡＰ）の（主要な）溶媒である水は、例えば、１：１の比で混合され、互いに部分的に混和性の両溶媒は、互いに飽和するまで相互に移動する。この例では、酢酸エチルは約３．３質量％までの水（２０℃で）を占め、そして水は約８．５質量％までの酢酸エチル（２０℃で）を占めるであろう。飽和が終点に達した後、これら２つの相は安定な状態になり、溶媒の相互交換は起こらない。このようなシステムは、国際公開第９９３３５５８号および国際公開第０１０２０８７号に記載されている。

しかしながら、混合の前に、水はさらに塩、例えば２５質量％のＮａＣｌを含有しており、約３．３質量％未満の水（２０℃）が酢酸エチル相に溶解し、約８．５質量％未満の酢酸エチル（２０℃）が、相の高いイオン強度のため、水相に溶解する。さらに、少量の塩が水相から酢酸エチル相に移動する。両方の相を混合した後、それらは相互に飽和した相を形成する。エマルジョン安定化剤の存在下では、一方の相から他方の相への溶媒の交換がほとんど起こらない安定なエマルジョンを形成することができる。これにより、エマルジョン形成のプロセスは、より信頼性があり、再現性がある。従って、内包されたキャリアポリマーおよび生物学的に活性な成分からナノ粒子またはマイクロ粒子を形成するための理想的な条件が提供される。

この状況は、過剰の水が抽出相（ＥＰ）の形態で添加されたときに劇的に変化する。塩は酢酸エチル相から水相に移動し、これにより、さらに多くの水が水相から酢酸エチル相に移動する。希釈された水相は、再び、より多くの酢酸エチルを取り出すことができる。この塩と溶媒の移動は、ナノ粒子またはマイクロ粒子の初期硬化を積極的に促進する。

水相（ＡＰ）への塩と添加と、塩を含有する水相（ＡＰ）による有機相（ＯＰ）の相互溶媒飽和は、有機相への溶解度が有意に増加することから、有機相（ＯＰ）中に存在する生物学的に活性な成分、好ましくはＢＣＳ－クラスＩＩ（およびＩＶ）から選択される成分に特に有利である。従って、全体として、有機相（ＯＰ）が少なく、結果として、工業的生産規模でマイクロナノ粒子またはナノ粒子を形成するために必要とされる水相（ＡＰ）が少なくなり、水性抽出相（ＥＰ）が少なくなり、洗浄のための液体が少なくなる。これにより、廃水液体の量が減少し、その結果、環境およびリサイクルの問題が少なくなり、それによって全体のコストが低減される。

発明の詳細な説明
１．本明細書は、キャリアポリマーと生物学的に活性な成分とを含むナノ粒子またはマイクロ粒子を製造する方法を開示するものであり、この方法は、有機相（ＯＰ）と水相（ＡＰ）とを含む溶媒エマルジョン法であって、水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）の場合には、前記有機相（ＯＰ）が、前記生物学的に活性な成分をその中に溶解または分散して含有しており、油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）の場合には、前記水相（ＡＰ）が、前記生物学的に活性な成分をその中に溶解または分散して含有しており、前記方法は、以下の工程を含む：
ａ）部分的に水混和性の有機溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）を含む有機相（ＯＰ）を提供する工程であって、前記有機相（ＯＰ）は、水相（ＡＰ）で飽和され、前記有機相（ＯＰ）は、キャリアポリマーと、任意で、その中に溶解または分散された生物学的に活性な成分とを含み、
ｂ）水と、その中に溶解した薬学的に許容可能な塩とを含有する水性溶媒または溶媒混合物（Ｓ２）を含む水相（ＡＰ）を提供する工程であって、前記塩を含有する水相はさらに、前記有機相（ＯＰ）の溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）で飽和され、かつ、エマルジョン安定化剤および任意でその中に溶解または分散された生物学的に活性な成分を含み、
ｃ）前記有機相（ＯＰ）と前記水相（ＡＰ）とを混合して水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）または油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）を得る工程、
ｄ）油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）の場合には、過剰量のさらなる水相（ＡＰ）を添加して、水中油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ／Ｗ２）を得る工程、
ｅ）蒸発および／または抽出により、前記水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）から、または前記水中油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ／Ｗ２）から前記有機溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）を除去して、残留する水性懸濁液中のキャリアポリマーおよび生物学的に活性な成分を含むナノ粒子またはマイクロ粒子の形成を促進する工程、
ｆ）前記水性懸濁液から前記ナノ粒子または前記マイクロ粒子を分離する工程。

工程ａ）および工程ｂ）：有機相（ＯＰ）および水相（ＡＰ）の提供
有機相（ＯＰ）および水相（ＡＰ）は、以下のようにして提供することができる：
水相（ＡＰ）は、有機溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）による飽和に加えて、水およびその中に溶解した薬学的に許容可能な塩を含む水性溶媒または溶媒混合物（Ｓ２）を含む。通常、水相（ＡＰ）の水性溶媒または溶媒混合物（Ｓ２）は９８質量％以上の水を含む。しかしながら、本発明の有利な効果を損なうことなく、少量、通常は２質量％以下の部分的にまたは完全に水混和性の有機溶媒を存在させることができる。通常、水相は唯一の溶媒として水を含む（１００％）。

水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）が工程ｃ）で調製されることを意図している場合、有機相（ＯＰ）は、生物学的に活性な成分が溶解または分散されている。この場合、有機相（ＯＰ）中に存在する生物学的に活性な成分は、好ましくは、ＢＣＳ－クラスＩＩおよびＩＶ（Ｐｒｏｆ．Ａｍｉｄｏｎ；Ａｍｉｄｏｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２、４１３－４２０（１９９５）による生物薬剤分類システム、クラスＩＩ：高透過性、低溶解性、クラスＩＶ：低透過性、低溶解性）から選択される。

ＢＣＳ－クラス（生物薬剤分類システム）は、薬学分野において当業者に周知である。水相（ＡＰ）への塩の添加、および塩を含有する水相（ＡＰ）による有機相（ＯＰ）の相互溶媒飽和への塩添加は、有機相への溶解度が増加することから、ＢＣＳ－クラスＩＩ（およびＩＶ）からの生物学的に活性な成分にとって特に有利である。従って、有機相（ＯＰ）が少なく、結果として、工業的生産規模でマイクロナノ粒子またはナノ粒子を形成するために必要とされる水相（ＡＰ）が少なく、水性抽出相（ＥＰ）が少なく、洗浄のための液体が少なくなる。これにより、環境およびリサイクルの問題が少なく、それによって廃水液体の量が減少し、ひいては全体のコストが低減される。

油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）が工程ｃ）で調製されることを意図している場合、水相（ＡＰ）は、その中に溶解または分散された生物学的に活性な成分を含む。この場合、水相（ＡＰ）は、好ましくは、生物学的に活性な成分を０．１～４０質量％、より好ましくは０．５～２５質量％の量で含むことができる。水相（ＡＰ）中に存在する生物学的に活性な成分は、好ましくは、ＢＣＳ－クラスＩおよびＩＩＩ（Ｐｒｏｆ．Ａｍｉｄｏｎ；Ａｍｉｄｏｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２、４１３－４２０（１９９５）による生物薬剤分類システム、クラスＩ：高透過性、高溶解性、クラスＩＩＩ：低透過性、高溶解性）から選択される。

水相（ＡＰ）および有機相（ＯＰ）は、以下のように調製することができる。

薬学的に許容可能な塩は、水を含む水性溶媒または溶媒混合物（Ｓ２）に添加され、塩が完全に溶解するまで混合される。次いで、部分的に水混和性の有機溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）を塩を含有する水性溶媒または溶媒混合物（Ｓ２）に添加し、約１０秒～約１０分間混合（撹拌、振盪または他の方法で激しく混合）する。このようにして、濁ったエマルジョンが生成される。混合を停止し、濁ったエマルジョンは、数分（通常１～１０分）後に安定な２相系に分離する。

２相系の上（軽質）相は、通常、溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）であり、これは塩を含有する水性溶媒または溶媒混合物（Ｓ２）で飽和される。２相系の下（重質）相は、通常、塩含有水相であり、これは溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）で飽和される。次いで、２つの相を互いに分離する。

塩を含有する水性溶媒または溶媒混合物（Ｓ２）で飽和され、溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）を含む（有機）相は、２相系およびキャリアポリマーから分離され、任意で生物学的に活性な成分は、その中に溶解または分散される。好ましくは、キャリアポリマーおよび生物学的に活性な成分は、その中に可溶性である。従って、部分的に水混和性の有機溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）を含み、塩を含有する水性溶媒または溶媒混合物で飽和され（Ｓ２）、さらにキャリアポリマーおよび任意で生物学的に活性な成分を含む有機相（ＯＰ）が提供される。

溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）で飽和された塩を含有する水性溶媒または溶媒混合物（Ｓ２）を含む（水）相は、２相系から分離され、そしてエマルジョン安定化剤ポリマーおよび任意で生物学的に活性な成分は、その中に溶解または分散される。好ましくは、エマルジョン安定化剤および生物学的に活性な成分は、その中に可溶性である。従って、塩を含有する水性溶媒または溶媒混合物（Ｓ２）を含み、溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）で飽和され、さらにエマルジョン安定化剤および場合により生物学的に活性な成分を含む水相（ＡＰ）が提供される。

工程ｃ）：水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）または油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）の混合
工程ｃ）は、２つの代替的な方法で実施することができる。有機相（ＯＰ）と水相（ＡＰ）とを混合して水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）を得るか、または油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）を得る。

水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）を得るために、水相（ＡＰ）は過剰の体積で有機相（ＯＰ）と混合されるべきである。水相（ＡＰ）の過剰体積は、例えば、有機相（ＯＰ）の体積より１．５～６倍高い体積であってもよい。この場合、水相（ＡＰ）は、有機相（ＯＰ）の分散液滴を含む連続相となる。水相（ＡＰ）に含まれるエマルジョン安定化剤は、安定化されたエマルジョンを形成するのに役立つ。

油中水エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）を得るために、有機相（ＯＰ）は過剰の体積で水相（ＡＰ）と混合されるべきである。有機相（ＯＰ）の過剰体積は、例えば、水相（ＡＰ）の体積より１．５～６倍高い体積であってもよい。この場合、有機相（ＯＰ）は、水相（ＡＰ）の分散液滴を含む連続相となる。水相（ＡＰ）に含まれるエマルジョン安定化剤は、再び安定化されたエマルジョンを形成するのに役立つ。

工程ｃ）における混合は、好ましくは、高速および／または高撹拌で激しく行うべきである。工程ｃ）における混合は、スタティックミキサー、撹拌またはパルス抽出カラム、ビーズ充填カラム、ポールリングまたはラシヒリング充填カラム、ローター・ステーター混合システム、バッフル付き反応器、振動バッフル反応器、連続バッフル反応器、層流ジェット切断装置、クロスフロー膜乳化装置、プレミックス－膜乳化装置、マイクロ流体装置（共流、接線方向クロスフローまたはフロー集束原理に作用する）、旋回クロスフロー膜乳化装置、または微細構造膜乳化装置、超音波装置、撹拌器を備えた撹拌容器を用いて行うことができる。混合の間、微小液滴が形成される。

工程ｃ）における混合は、層流条件下で行うことができる。

工程ｃ）における混合は、充填床装置において層流条件下で実施することができる。

工程ｃ）における混合は、乱流混合として実施することができる。

工程ｄ）：水中油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ／Ｗ２）
工程ｃ）で油中水型エマルジョン（Ｗ１／０）が形成されたの場合、工程ｄ）において、過剰のさらなる水相（ＡＰ）が添加され、油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）と混合される。さらなる水相（Ｗ２）は、任意の生物学的に活性な成分（Ｗ１中に存在するが、通常、Ｗ２には存在しない）を除いて、上記とほぼ同じか、または同じ組成を有することができる。エマルジョン安定化剤は、水相（ＡＰ）について上記で概説したものと同じであってもよい。混合は、主として、工程ｃ）と同じ方法で行うことができる。このようにして、水中油中水エマルジョン（Ｗ１／Ｏ／Ｗ２）が得られる（工程ｄ）。

工程ｅ）：エマルジョンからの有機溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）の除去
工程ｅ）では、工程ｃ）からの水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）から、または工程ｄ）からの水中油中水（Ｗ１／Ｏ／Ｗ２）エマルジョンから、蒸発および／または抽出により、有機溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）を除去し、キャリアポリマーおよび残留水性懸濁液中の生物学的活性成分を含むナノ粒子またはマイクロ粒子の形成を促進する。

乳化溶媒の蒸発
ナノ粒子は、工程（ｅ）において、工程ｃ）または工程ｄ）のエマルジョンから、乳化溶媒を、例えば真空の適用によって蒸発させることにより得ることができる。

乳化溶媒蒸発のプロセスは、薬局および生薬の分野の当業者には周知である。水相からの水または他の溶媒のほとんどは蒸発によりエマルジョンから除去することができる。これにより、残留している水性懸濁液中にキャリアポリマーおよび生物学的活性成分を含むナノ粒子またはマイクロ粒子が形成される。

さらなる精製のために、生物学的に活性な成分を含んだナノ粒子またはマイクロ粒子は、工程ｅ）で残留した水性懸濁液から、さらに通常の濾過または遠心分離、洗浄、および／または蒸発および／または乾燥などにより得られる。

乳化溶媒抽出／水性抽出相（ＥＰ）
ナノ粒子は、工程ｅ）において、工程ｃ）またはｄ）のエマルジョンから乳化溶媒抽出により得ることができる。

この目的のために、水性抽出相（ＥＰ）を使用することができる。水性抽出相は、好ましくは８０質量％以上（８０～１００質量％）の水を含むことができる。少量、通常１０質量％以下の部分的にまたは完全に水混和性の有機溶媒、例えばエタノール、アセトン、イソプロパノールまたはそれらの任意の混合物が、本発明の有利な効果を損なうことなく存在し得る。最も好ましくは、水性抽出相（ＥＰ）は、唯一の溶媒として水を含む（１００％）。抽出相（ＥＰ）は、さらに必要に応じて、０～１０質量％、好ましくは０．１～５質量％のエマルジョン安定化剤、例えばポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはポリソルベートを含むことができる。通常、抽出相（ＥＰ）はエマルジョン安定化剤を含有しない。

工程ｅ）では、工程ｃ）または工程ｄ）からのエマルジョンを過剰量の水性抽出相（ＥＰ）と混合して、溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）をエマルジョンから除去し、そして生物学的に活性な医薬成分とキャリアポリマーとの混合物のナノ粒子またはマイクロ粒子の形成をもたらす結合相を形成することができる。水性抽出相（ＥＰ）の過剰量は、エマルジョンの体積の２～１５０倍、好ましくは５～７０倍であり得る。水性抽出相（ＥＰ）の添加により、溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）の少なくとも一部、好ましくは９５質量％以上が、工程ｃ）またはｄ）で形成された微小液滴から水相に移動し、それにより、含まれる生物学的に活性な成分を含有するナノ粒子またはマイクロ粒子の形成および硬化が開始される。溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）を除去した後、例えば、単純な撹拌および／または真空の適用により、内包された生物学的活性成分を有するナノ粒子またはマイクロ粒子を含む水性懸濁液が残る。

工程ｆ）
さらに精製するために、含まれる生物学的に活性な成分を有するナノ粒子またはマイクロ粒子を、通常の濾過または遠心分離、洗浄および／または蒸発および／または乾燥などにより、工程ｅ）の水性懸濁液からさらに得ることができる。

組合せ
乳化溶媒抽出の組み合わせ、好ましくは水性抽出相（ＥＰ）の過剰量の減少との組み合わせ、および乳化溶媒の蒸発を有利に使用して廃水量を減少させることができる。

ナノ粒子またはマイクロ粒子
ナノ粒子またはマイクロ粒子は、ここで開示された方法に従って得ることができる。

ナノ粒子またはマイクロ粒子は、経口または非経口投与形態での使用のために、ここで開示された方法に従って得ることができる。

ナノ粒子またはマイクロ粒子は、約５００ｎｍ～１０００μｍの範囲の粒径Ｄ５０を有することができる。

ナノ粒子またはマイクロ粒子は、５０～５００μｍの範囲の粒径Ｄ５０を有するマイクロ粒子であってもよい。

ナノ粒子またはマイクロ粒子は、粒径Ｄ５０が８０～３００μｍの範囲にあるマイクロ粒子であってもよい。

粒径Ｄ５０を決定する方法は、当業者に周知である。粒径Ｄ５０は、例えば、レーザー回折法によって決定することができる。レーザー回折法は当業者によく知られている。レーザー回折法は米国薬局方（ＵＳＰ）、例えばＵＳＰ３６（ＵＳＰ）４２９章、または欧州薬局方、例えば欧州薬局方７．０（ＥＰ）２．９．３１章に記載されている。

本明細書にはまた、治療または診断によるヒトまたは動物の身体の治療方法に使用するための経口または非経口投与形態に含まれる本発明によるナノ粒子またはマイクロ粒子が開示されている。

粒径の測定
粒径の決定は、米国薬局方３６（ＵＳＰ）４２９章にしたがって、または欧州薬局方７．０（ＥＰ）２．９．３１章に記載されているように実施することができる。粒径分布は、レーザー散乱装置（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＧｍｂＨ、ＭＶ Ｈｙｄｒｏメディアム体積自動分散ユニットを備えたＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００型）を使用して決定した。レーザー回折法は、粒子の大きさに依存する強度パターンで全方向に光を散乱させる現象に基づくものである。適当な液体または気体中に適当な濃度で分散された代表的な試料は、通常、レーザから単色光源のビームを通過する。種々の角度で粒子によって散乱された光は、マルチエレメント検出器によって測定され、散乱パターンに関連する数値は、その後の分析のために記録される。次いで、散乱の数値は、適切な光学モデルおよび数学的手順を用いて変換され、体積粒径分布を形成するサイズクラスの離散的な数の全体積の割合が得られる（例えば、Ｄ５０は、累積アンダーサイズ分布の５０％に相当する粒子径を記載する）。

カールフィッシャー法／電量滴定
含水量の決定は、米国薬局方３６（ＵＳＰ）９２１章、方法Ｉｃ、および欧州薬局方７．０（ＥＰ）２．５．３２章にしたがって実施することができる。カールフィッシャー（ＫＦ）反応は水の電量測定に使用される。しかしながら、ヨウ素は、体積溶液の形態では添加されず、陽極酸化によりヨウ化物含有溶液中で生成される。ＫＦオーブン法では、試験物質は、密閉された容器内でオーブン中で加熱される。試料から得られた水は乾燥窒素ガスの流れを助けて滴定セル内に輸送され、通常は電量ＫＦ滴定により決定される。基準として、標準的なラクトース試料が利用される。試料自体が容器内に残っており、水のみが滴定セルに入るので、二次反応およびマトリックス効果を除外することができる。作業媒体としては、試薬ＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）メディアムＫおよびＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－コンポシット５Ｋを使用することができる。

水中油型乳化物（Ｏ／Ｗ）
工程ｃ）のエマルジョンは、有機相（ＯＰ）が水相（ＡＰ）中に分散される水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）であってもよい。この場合、有機相（ＯＰ）は、分散相（内部の油相）であり、水相（ＡＰ）は連続相である。水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）を生成するために、水相（ＡＰ）の体積は、有機相（ＯＰ）の体積よりも高く、例えば１．５～５倍高くあるべきである。生物学的に活性な成分は、内部の（分散した）油相中に存在する。

油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）
工程ｃ）のエマルジョンは、油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）であってもよく、この場合、水相（ＡＰ）は分散相（内部の水相）であり、有機相（ＯＰ）は連続相である。油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）は、通常、さらに水相（Ｗ２）と混合して処理され、水中油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ／Ｗ２）となる。油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）を生成するために、有機相（ＯＰ）の体積は、水相（ＡＰ）の体積よりも高く、例えば１．５～５倍高くあるべきである。生物学的に活性な成分は、内部の（分散した）水相（Ｗ１）中に存在する。

キャリアポリマー
キャリア－ポリマーは、有機相（ＯＰ）中に含まれる。
キャリア－ポリマーは、（メタ）アクリレートコポリマー、ポリオルトエステル、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）、ポリ（ラクチド－コ－トリメチレンカーボネート）、ポリ（ラクチド－コ－ポリエチレングリコール）、およびこれらの任意のブレンドから選択することができる。

キャリアポリマーは、セルロースエーテルまたはセルロースエステルから選択されてもよく、好ましくはエチルセルロース、酢酸セルロースフタレート（ＣＡＰ）、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ ＡＳ）、およびこれらの混合物から選択されてもよい。

キャリアポリマーは、コラーゲンまたはコラーゲン様タンパク質から選択することができる。

好ましくは、キャリアポリマーは、有機相（ＯＰ）に可溶性であるが、水相（ＡＰ）に不溶であり、適用可能であれば、水性抽出相（ＥＰ）に不溶である。

「キャリアポリマー」という用語は、単一のキャリアポリマーだけでなく、キャリアポリマーの混合物またはブレンド（「少なくとも１種」または「１以上」のキャリアポリマーの意味で）を含むものとする。

好ましいキャリアポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートの重合単位からのコポリマーであってもよい。

キャリアポリマーは、４０～６０質量％のジメチルアミノエチルメタクリレート、２０～３０質量％のブチルメタクリレートおよび２０～３０質量％のメチルメタクリレートの重合単位からのコポリマーであってもよく、モノマーは１００％まで添加してもよい。

生物学的に活性な成分
「生物学的に活性な成分」という用語は、単一の生物学的に活性な成分ならびに生物学的に活性な成分の混合物（「少なくとも１種」または「１以上」の生物学的に活性な成分の意味で）の混合物を含むものとする。

水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）の場合、有機相（ＯＰ）は、その中に溶解または分散された生物学的に活性な成分を含む。有機相（ＯＰ）は、生物学的に活性な成分を、好ましくは０．１～４０質量％、より好ましくは０．５～２５質量％の量で含むことができる。

生物学的に活性な成分は、有機相（ＯＰ）中に存在しており、好ましくは、ＢＣＳ－クラスＩＩおよびＩＶ（Ｐｒｏｆ．Ａｍｉｄｏｎ；Ａｍｉｄｏｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２、４１３－４２０（１９９５）による生物薬剤分類システム、クラスＩＩ：高透過性、低溶解性、クラスＩＶ：低透過性、低溶解性）から選択される。ＢＣＳ－クラス（生物薬剤分類システム）は、薬剤分野において当業者に周知である。水相（ＡＰ）への塩の添加、および塩含有水相（ＡＰ）による有機相（ＯＰ）の相互溶媒飽和は、有機相への溶解度が増加することから、有機相（ＯＰ）で使用される生物学的に活性な成分、好ましくはＢＣＳ－クラスＩＩおよびＩＶから選択される成分に特に有利である。従って、全体として、有機相（ＯＰ）が少なく、結果として、工業的生産規模でマイクロナノ粒子またはナノ粒子を形成するために必要とされる水相（ＡＰ）が少なく、水性抽出相（ＥＰ）が少なく、洗浄のための液体が少なくなる。これにより廃水液体の量が減少するので、環境およびリサイクルの問題が少なく、それによって全体のコストが低減される。

油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）の場合、水相（ＡＰ）は、その中に溶解または分散された生物学的に活性な成分を含む。水相（ＡＰ）は、生物学的に活性な成分を、好ましくは０．１～４０質量％、より好ましくは０．５～２５質量％の量で含むことができる。水相（ＡＰ）中に存在する生物学的に活性な成分は、好ましくは、（Ｐｒｏｆ．Ａｍｉｄｏｎ；Ａｍｉｄｏｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２、４１３－４２０（１９９５）による生物薬剤分類システム、クラスＩ：高透過性、高溶解性、クラスＩＩＩ：低透過性、高溶解性）から選択される。

生物学的に活性な成分は、１７－β－エストラジオール、アクトレチン、アルベンダゾール、アルブテロール、アレンドロン酸、アルプロスタジル、アミドリン、アミノグルテミド、アミオダロン、アンホテリシン、アンプレナビル、アリピプラゾール、アセナピン、アタザアビル、アトルバスタチン、アトバクオン、バクロフェン、ベクロメタゾン、ベネゼプリル、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ベタカロチン、ベタメタソン、ベキサロテン、ビカルタニド、ビペリデン、ビサコジル、ブレオマイシン、ボセンタン、ブブレノルフィン、ブデソニド、ブプロピオン、ブスルファン、ブテナフィン、カルフィジオン、カルシプロティエン、カルシトリオール、カルシトロール、カンプトテカン、カンデサルタン、カプサイシン、カルバマゼピン、カルムスチン、カンデサルタン、カプサイシン、カルバマゼピン、カルマスチン、カルベジロール、セフロキシム、セレコキシブ、セリビスタチン、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルフェニラミン、クロルプロパミド、クロルチアジド、コレカルシフェロール、シラザプリル、シロスタゾール、シメチジン、シナリジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シトリジン、クラリスロマイシン、クレマスチン、クリオキノル、クロドロン酸、クロファジミン、クロミプラミン、クロピドロゲル、クロトリマゾール、コデイン、コルチゾール、クルクルミン、シクロスポリン、シタラビン、ダナゾール、ダントロレン、ダルナビル、ダサチニブ、ディフェラシロックス、デキサメタゾン、デクスロフェニラミン、デクスランソプラゾール、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジクマロール、ジゴキシン。ジヒドロエピアンドロステロン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロタキステロール、ジルチアゼム、ジメチンデン、ジピリダモール、ジリスロマイシン、ジスルフィラム、ドセタキセル、ドネペジル、ドキセルシフェロール、ドキソルビシン、ドロナビノール、ドロペリドール、ドロキセチン、デュラストライド、エファビレンツ、エルバスビル、エリノグレル、エプロサルタン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エルロチニブ、必須脂肪酸、エストラジオール、エチドロン酸、エトドラク、エトポシド、エトラビリン、エベロリムス、エキセメスタン、エゼチミベ、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブレート、フェノルドパミン、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィナステリド、フロクタフェニン、フルコナゾール、フッログラシル。フルルビプロフェン、フルタミド、フルバスタチン、フロバトリプタン、フルベストラント、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、グラフェニン、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリゾプレビル、グリセオフルビン、ハロファントリン、ハロペリドール、ハイドロコーチン、イブプロフェン、イマチニブ、インドメタシン、イルベサルタシン、イルベサルタリン、イルベサルタリン、イルベサルタリン、イルベサルタリン、イルベサルタリン、イルバサルタリン、イルバサルタント、イブプロフェン、イブプロファリン、イブプロファミン、イブプロファミン、イブプロファミン、イブプロファミン、イププロファミン、イププロパミン、インドメタシン、イルベサルタン、イリノテカン、イソトレチノイン、イトラコナゾール、イバカフトール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラモトリギン、ランソプラゾール、レディパスビル、レフルノミド、リドカイン、リネゾリド、リシノプリル、ロニダミン、ロペラミド、ロピナビール、ロータジーン、ロータダイン、ロサルタン、ｌ－スリロキシン、ルマカフトール、ルメファントリン、メドロキシプロゲステロン、メフェナム酸、メフェプリストン、メフロキン、メゲステロール酢酸、メルファラン、メサラジン、メタドン、メソカルバミル、メトトレキサート、メソキサレン、メソプロロール、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリットル、ミノキシジル、ミトキサントン、モダフィニル、モエキシプリル、モンテルカスト、モルヒネ、ミコフェノラト、ナビロン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、ナラティプタン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニロチニブ、ニルソリジピン、ニルタン酸、ニルバーダピン、ニモジピン、ニモティブ、ナイトレンディピン、ニトロフラントイン、ニザチジン、オエストラジオール、オランザピン、オルメサルタン、オンビタスビル、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレベルキン、オリドニン、オキサプロジン、オキシテトラサイクリン、パクリタキセル、パミドロン酸、パラセタモール、パリカルシトル、パリタプレビル、パロキセチン、ペメトトレキセド、ペナゾシン、ペリンドプリル、フェニトイン、ピオグリタゾン、ピロキシカム、ピゾチフェン、ポサコナゾール、プラスグレル、プラバスタチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロブコール、プロゲステロン、プロパフェノン、プロフォール、ピリドスチグミン、ケチアピン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラミプリル、リバミピド、リフォコキシブ、レパグリニド、リボフラビン、リファブティン。リファペンチン、リメクソイオン、リセドロン酸、リスペリドン、リタノビル、リバルキサバン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロシグリタゾン、ロスバスタチン、サキナビル、セレギリン、セルトラリン、セベラマー、シブトラミン、シブトラミンベース、シルデナフィル、シンバスタチン、シロリマス、シタグリプチン、ソフォスブビル。ソラフェニブ、スピラプリル、スピロノラクトン、スルファチアゾール、スマトリプタン、スニチニブ、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タモキシフェン、タムスロシン、ターグレチン、タザロテン、テラピレビル、テルミサルタン、テニポシド、テノキリカム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テトラサイクリン、テトラヒドロカンナビノール テオフィリン、ティアガビン、チカグレロル、チクリドピン、チルドロン酸、チロフィブラン、チザニジン、トコフェロール酢酸塩、トルブタミド、トルバプタン、トピラマット、トポテカン、トルセトラビブ、トレビフェン、トラマドール、トランドラピル、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、バルプロイン酸、バルルビシン、バルサルタン、ベルパタスビル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルトルフィン、ビアドール、ビガバトリン、ビルダグリプチン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、ビタミンＱ１０、ボラパクサー、ボリコナゾール、ザフェルカスト、ジレイトン、ジプラジドン、ジスロマシン、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロンから選択されるか、または適用が可能である場合には、それらの薬学的に許容可能な塩の形態から選択される。

好ましくは、生物学的に活性な成分は、有機相（ＯＰ）に可溶または分散性であり、水相（ＡＰ）に不溶であり、適用可能であれば、水性抽出相（ＥＰ）に不溶である。

薬学的に許容可能な塩
薬学的に許容可能な塩は、有機塩または無機塩であってよい。水に対する溶解度は、好ましくは、２５℃で約１～５０質量％である。薬学的に許容可能な塩は、本質的に界面活性剤特性を有さないことが好ましい。無機塩が好ましい。

水相（ＡＰ）は、薬学的に許容可能な塩を約１～５０質量％含むことができる。

水相（ＡＰ）は、好ましくは約２～４０質量％の薬学的に許容可能な塩を含む。

水相（ＡＰ）は、好ましくは約４～３０質量％の薬学的に許容可能な塩を含む。

薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸アンモニウム、硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウム、およびそれらの混合物から選択される。

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、単一の薬学的に許容可能な塩を含むことを意味するが、薬学的に許容可能な塩の混合物（１種以上の薬学的に許容可能な塩）も包含する。薬学的に許容可能なものは、塩が医薬用途で使用される当局によって許容されることを意味する。

エマルジョン安定化剤
エマルジョンは熱力学的に不安定な系であるので、水相（ＡＰ）におけるエマルジョン安定化剤の添加は有利である。

エマルジョン安定化剤は、乳化剤または界面活性剤であってもよい。水相（ＡＰ）は、エマルジョン安定化剤を約０．００１～５質量％、好ましくは約０．１～２．５質量％含むことができる。水相（ＡＰ）は、モノオレイン酸グリセリル、中鎖モノグリセリド、ジグリセリド、カプリル酸、カプラート、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリル酸プロピレングリコール、オレイルポリオキシル－６－グリセリド、リネオイルポリオキシル－６－グリセリド、ラウロイルポリオキシル－６－グリセリド、プロピレングリコールモノラウレート、ジアセチル化モノグリセリド、ポリオキシル－２３－ラウリルエーテル、ポリオキシル－２オレイルエーテル、ポリオキシ－３５水添ヒマシ油、ポリオキシ－４０水添ヒマシ油、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、ステアロイルポリオキシル－３２グリセリド、ポリオキシル－１５ヒドロキシステアレート、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８（トリブロックコポリマー）、ポロキサマー４０７、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、カプリロカプロイルポリオキシ－８グリセリド、ポリオキシル－４０ステアレート、トコフェソラン、ポリオキシエチレン－（２０）－ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン－（４０）－ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン－（８０）－ソルビタンモノオレエート、ポリビニルアルコール、ポリソルベートおよび／またはポリオキシエチレン脂肪酸アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、ポラクサミン、グリセリルエステル、およびポリビニルピロリドン、またはこれらの組み合わせから選択されるエマルジョン安定化剤を含有していてよい。好ましいのは、ポリビニルアルコールおよびポリソルベートである。

有機溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）
有機相（ＯＰ）は、部分的に水混和性の有機溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）、キャリアポリマーおよびその中に溶解または分散された任意の生物学的に活性な成分を含み、有機相（ＯＰ）は水相（ＡＰ）で飽和される。

有機溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）は、好ましくは、２５℃で０．１～３５質量％の水への混和性を有する。

溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）は、１－ブタノール、１－メトキシ－２－プロパニルアセテート、１－ペンタノール、２，２，５－テトラメチルテトラヒドロフラン、２，２－ジメチルテトラヒドロフラン、２，５－ジメチルフラン、２－エチル－１－ブタノール、２－メチルブタン－２－オール、２－メチルペンタン－１－オール、２－メチルペンタン－２－オール、２－メチルプロパン－１－オール、３－メトキシプロピルアセテート、３－ヘキサノール、３－メトキシプロピルアセテート、３－メトキシ－１－ブタノール、３－メトキシ－３－メチル－１－ブタノール、３－メチルブタン－１－オール、３－メチルブタン－２－オール、３－メチル－２－ペンタノール、４－メチル－１，３－ジオキソラン－２－オン、４－メチル－２－ペンタノール、４－メチルシクロヘキサノン、５－メチルジヒドロ－２（３Ｈ）－フラノン、アセトアルデヒドジエチルアセタール、アセトアルデヒドジメチルアセタール、安息香酸メチルエステル、ベンジルアルコール、ブタノン、ブチル２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート、ブチルアセテート、蟻酸ブチル、クロロホルム、シクロヘキサノール、シクロペンタノール、シクロペンタノン、ジクロロメタン、ジエチルカーボネート、ジエチルエーテル、ジエチルケトン、ジ－イソプロピルエーテル、ジメチルカーボネート、酢酸エチル、酪酸エチル、蟻酸エチル、エチル－３－オキソブタノエート、γ－バレロラクトン、ヘキサン－２－オール、イソ－ブチルアセテート、イソ－ブチルホルメート、イソ－プロピルアセテート、イソプロピルブチレート、イソプロピルメチルケトン、イソプロピルメチルケトン、マロン酸ジエチルエステル、マロン酸ジメチルエステル、酢酸メチル、酪酸メチル、蟻酸メチル、メチルプロピルケトン、メチル－テトラヒドロフラン、メチル－イソ－ブチルケトン、メチルプロピルケトン、ペンタン－２－オール、ペンタン－３－オール、プロピルアセテート、ｔ－ブチルメチルエーテル、トルエン、またはこれらの２種以上の混合物から選択されてよい。

水性溶媒または溶媒混合物（Ｓ２）
水性溶媒または溶媒混合物（Ｓ２）は９８質量％以上の水を含む。しかしながら、本発明の有利な効果を損なうことなく、少量、通常は２質量％以下の部分的または完全に水混和性の有機溶媒を存在させることができる。通常、水相（ＡＰ）は、唯一の溶媒として水を含む（１００％）。

各相の相互溶媒と塩の飽和
相互溶媒と塩の飽和処理について、一例として説明する。
例えば、部分的に水と混和性の典型的な有機相（ＯＰ）の溶媒である酢酸エチル、および水相（ＡＰ）の（主要な、または唯一の）溶媒である水が混合されると、互いの部分的に混和性の溶媒は互いに飽和するまで相互に移動する。この例では、酢酸エチルは約３．３質量％まで水（２０℃）を含み、そして水は約８．５質量％まで酢酸エチル（２０℃）を含むであろう。飽和が終点まで行われた後、これら２つの相は安定した状態にあり、溶媒の相互交換はそれ以上起こらない。

混合の前に、水はさらに塩を含有しており、水の約３．３質量％未満（２０℃）は酢酸エチル相に溶解し、約８．５質量％未満の酢酸エチル（２０℃で）は、相の高いイオン強度のため水相に溶解する。さらに、少量の塩が水相から酢酸エチル相に移動する。混合後、両相は再び相互飽和相を形成してもよく、エマルジョン安定化剤の存在下では、一方から他方への溶媒の交換がほとんど起こらない安定なエマルジョンが形成され得る。従って、内包されたキャリアポリマーおよび生物学的に活性な成分からナノ粒子またはマイクロ粒子を形成するための一定の条件が与えられる。これにより、ナノ粒子またはマイクロ粒子の形成をより確実かつ再現性よく行うことができる。

過剰の水が抽出相（ＥＰ）の形態で添加されると、状況は劇的に変化する。塩は、酢酸エチルから水相に移動し、これにより、より多くの水が酢酸エチル相に移動することができる。希釈された水相は、再び酢酸エチルを取り出すことができる。この塩と溶媒の移動は、ナノ粒子またはマイクロ粒子の初期形成および硬化を促進する。

薬学的または栄養補助的投与形態
本発明はまた、ナノ粒子またはマイクロ粒子を含む医薬または栄養補助剤形も開示する。
１．キャリアポリマーと、生物学的に活性な成分とを含有するナノ粒子またはマイクロ粒子を製造する方法であって、前記方法は、有機相（ＯＰ）と水相（ＡＰ）とを含む溶媒エマルジョン法であって、水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）の場合には、前記有機相（ＯＰ）が、前記生物学的に活性な成分をその中に溶解または分散して含有しており、油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）の場合には、前記水相（ＡＰ）が、前記生物学的に活性な成分をその中に溶解または分散して含有しており、前記方法は、以下の工程を含む：
ａ）部分的に水混和性の有機溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）を含む有機相（ＯＰ）を提供する工程であって、前記有機相（ＯＰ）は、水相（ＡＰ）で飽和され、前記有機相（ＯＰ）は、キャリアポリマーと、任意で、その中に溶解または分散された生物学的に活性な成分とを含み、
ｂ）水と、その中に溶解した薬学的に許容可能な塩とを含有する水性溶媒または溶媒混合物（Ｓ２）を含む水相（ＡＰ）を提供する工程であって、前記塩を含有する水相はさらに、前記有機相（ＯＰ）の溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）で飽和され、かつ、エマルジョン安定化剤および任意でその中に溶解または分散された生物学的に活性な成分を含み、
ｃ）前記有機相（ＯＰ）と前記水相（ＡＰ）とを混合して水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）または油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）を得る工程、
ｄ）油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）の場合には、過剰量のさらなる水相（ＡＰ）を添加して、水中油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ／Ｗ２）を得る工程、
ｅ）蒸発および／または抽出により、前記水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）から、または前記水中油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ／Ｗ２）から前記有機溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）を除去して、残留する水性懸濁液中のキャリアポリマーおよび生物学的に活性な成分を含むナノ粒子またはマイクロ粒子の形成を促進する工程、
ｆ）前記水性懸濁液から前記ナノ粒子または前記マイクロ粒子を分離する工程。
２．前記ナノ粒子または前記マイクロ粒子が、濾過または遠心分離、洗浄および／または蒸発および／または乾燥により、前記工程ｆ）において前記水性懸濁液から分離される、項目１に記載の方法。
３．前記ナノ粒子または前記マイクロ粒子が、約５００ｎｍ～１０００μｍの範囲の粒径Ｄ５０を有する、項目１または２に記載の方法。
４．前記ナノ粒子または前記マイクロ粒子が、５０～５００μｍの範囲の粒径Ｄ５０を有する、項目１から３までのいずれか１つに記載の方法。
５．前記ナノ粒子または前記マイクロ粒子が、８０～３００μｍの範囲の粒径Ｄ５０を有する、項目１から４までのいずれか１つに記載の方法。
６．工程ｃ）におけるエマルジョンが、水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）である、項目１から５までのいずれか１つに記載の方法。
７．工程ｃ）におけるエマルジョンが、油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）である、項目１から５までのいずれか１つに記載の方法。
８．前記キャリアポリマーが、（メタ）アクリレートコポリマー、ポリラクチド、ポリオルトエステル、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）、ポリ（ラクチド－コ－トリメチレンカーボネート）、ポリ（ラクチド－コ－ポリエチレングリコール）、およびこれらの任意のブレンドから選択される、項目１から７までのいずれか１つに記載の方法。
９．前記キャリアポリマーが、セルロースエーテルまたはセルロースエステルから選択され、好ましくはエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ ＡＳ）、およびこれらの混合物から選択される、項目１から８までのいずれか１つに記載の方法。
１０．前記キャリアポリマーが、コラーゲンまたはコラーゲン様タンパク質選択される、項目１から９までのいずれか１つに記載の方法。
１１．前記有機相（ＯＰ）が、前記生物学的に活性な成分を、０．１～４０質量％の量で含む、項目１から１０までのいずれか１つに記載の方法。
１２．前記生物学的に活性な成分が、ＢＣＳ－クラスＩＩおよびＩＶ（Ｐｒｏｆ．Ａｍｉｄｏｎ；Ａｍｉｄｏｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２、４１３～４２０（１９９５）による生物薬学分類システム）から選択される、項目１から１１までのいずれか１つに記載の方法。
１３．前記生物学的に活性な成分が、ＢＣＳ－クラスＩおよびＩＩＩ（Ｐｒｏｆ．Ａｍｉｄｏｎ；Ａｍｉｄｏｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２、４１３～４２０（１９９５）による生物薬学分類システム）から選択される、項目１から１１までのいずれか１つに記載の方法。
１４．前記生物学的に活性な成分が、１７－β－エストラジオール、アクトレチン、アルベンダゾール、アルブテロール、アレンドロン酸、アルプロスタジル、アミドリン、アミノグルテミド、アミオダロン、アンホテリシン、アンプレナビル、アリピプラゾール、アセナピン、アタザアビル、アトルバスタチン、アトバクオン、バクロフェン、ベクロメタゾン、ベネゼプリル、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ベタカロチン、ベタメタソン、ベキサロテン、ビカルタニド、ビペリデン、ビサコジル、ブレオマイシン、ボセンタン、ブブレノルフィン、ブデソニド、ブプロピオン、ブスルファン、ブテナフィン、カルフィジオン、カルシプロティエン、カルシトリオール、カルシトロール、カンプトテカン、カンデサルタン、カプサイシン、カルバマゼピン、カルムスチン、カンデサルタン、カプサイシン、カルバマゼピン、カルマスチン、カルベジロール、セフロキシム、セレコキシブ、セリビスタチン、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルフェニラミン、クロルプロパミド、クロルチアジド、コレカルシフェロール、シラザプリル、シロスタゾール、シメチジン、シナリジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シトリジン、クラリスロマイシン、クレマスチン、クリオキノル、クロドロン酸、クロファジミン、クロミプラミン、クロピドロゲル、クロトリマゾール、コデイン、コルチゾール、クルクルミン、シクロスポリン、シタラビン、ダナゾール、ダントロレン、ダルナビル、ダサチニブ、ディフェラシロックス、デキサメタゾン、デクスロフェニラミン、デクスランソプラゾール、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジクマロール、ジゴキシン。ジヒドロエピアンドロステロン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロタキステロール、ジルチアゼム、ジメチンデン、ジピリダモール、ジリスロマイシン、ジスルフィラム、ドセタキセル、ドネペジル、ドキセルシフェロール、ドキソルビシン、ドロナビノール、ドロペリドール、ドロキセチン、デュラストライド、エファビレンツ、エルバスビル、エリノグレル、エプロサルタン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エルロチニブ、必須脂肪酸、エストラジオール、エチドロン酸、エトドラク、エトポシド、エトラビリン、エベロリムス、エキセメスタン、エゼチミベ、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブレート、フェノルドパミン、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィナステリド、フロクタフェニン、フルコナゾール、フッログラシル。フルルビプロフェン、フルタミド、フルバスタチン、フロバトリプタン、フルベストラント、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、グラフェニン、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリゾプレビル、グリセオフルビン、ハロファントリン、ハロペリドール、ハイドロコーチン、イブプロフェン、イマチニブ、インドメタシン、イルベサルタシン、イルベサルタリン、イルベサルタリン、イルベサルタリン、イルベサルタリン、イルベサルタリン、イルバサルタリン、イルバサルタント、イブプロフェン、イブプロファリン、イブプロファミン、イブプロファミン、イブプロファミン、イブプロファミン、イププロファミン、イププロパミン、インドメタシン、イルベサルタン、イリノテカン、イソトレチノイン、イトラコナゾール、イバカフトール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラモトリギン、ランソプラゾール、レディパスビル、レフルノミド、リドカイン、リネゾリド、リシノプリル、ロニダミン、ロペラミド、ロピナビール、ロータジーン、ロータダイン、ロサルタン、ｌ－スリロキシン、ルマカフトール、ルメファントリン、メドロキシプロゲステロン、メフェナム酸、メフェプリストン、メフロキン、メゲステロール酢酸、メルファラン、メサラジン、メタドン、メソカルバミル、メトトレキサート、メソキサレン、メソプロロール、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリットル、ミノキシジル、ミトキサントン、モダフィニル、モエキシプリル、モンテルカスト、モルヒネ、ミコフェノラト、ナビロン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、ナラティプタン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニロチニブ、ニルソリジピン、ニルタン酸、ニルバーダピン、ニモジピン、ニモティブ、ナイトレンディピン、ニトロフラントイン、ニザチジン、オエストラジオール、オランザピン、オルメサルタン、オンビタスビル、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレベルキン、オリドニン、オキサプロジン、オキシテトラサイクリン、パクリタキセル、パミドロン酸、パラセタモール、パリカルシトル、パリタプレビル、パロキセチン、ペメトトレキセド、ペナゾシン、ペリンドプリル、フェニトイン、ピオグリタゾン、ピロキシカム、ピゾチフェン、ポサコナゾール、プラスグレル、プラバスタチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロブコール、プロゲステロン、プロパフェノン、プロフォール、ピリドスチグミン、ケチアピン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラミプリル、リバミピド、リフォコキシブ、レパグリニド、リボフラビン、リファブティン。リファペンチン、リメクソイオン、リセドロン酸、リスペリドン、リタノビル、リバルキサバン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロシグリタゾン、ロスバスタチン、サキナビル、セレギリン、セルトラリン、セベラマー、シブトラミン、シブトラミンベース、シルデナフィル、シンバスタチン、シロリマス、シタグリプチン、ソフォスブビル。ソラフェニブ、スピラプリル、スピロノラクトン、スルファチアゾール、スマトリプタン、スニチニブ、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タモキシフェン、タムスロシン、ターグレチン、タザロテン、テラピレビル、テルミサルタン、テニポシド、テノキリカム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テトラサイクリン、テトラヒドロカンナビノール テオフィリン、ティアガビン、チカグレロル、チクリドピン、チルドロン酸、チロフィブラン、チザニジン、トコフェロール酢酸塩、トルブタミド、トルバプタン、トピラマット、トポテカン、トルセトラビブ、トレビフェン、トラマドール、トランドラピル、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、バルプロイン酸、バルルビシン、バルサルタン、ベルパタスビル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルトルフィン、ビアドール、ビガバトリン、ビルダグリプチン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、ビタミンＱ１０、ボラパクサー、ボリコナゾール、ザフェルカスト、ジレイトン、ジプラジドン、ジスロマシン、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロンから選択されるか、または適用が可能である場合には、それらの薬学的に許容可能な塩の形態から選択される、項目１から１３までのいずれか１つに記載の方法。
１５．前記水相（ＡＰ）が、前記薬学的に許容可能な塩を約１～５０質量％含む、項目１から１４までのいずれか１つに記載の方法。
１６．前記水相（ＡＰ）が、前記薬学的に許容可能な塩を約２～４０質量％含む、項目１から１５までのいずれか１つに記載の方法。
１７．前記水相（ＡＰ）が、前記薬学的に許容可能な塩を約４～３０質量％含む、項目１から１６までのいずれか１つに記載の方法。
１８．前記薬学的に許容可能な塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、および塩化アンモニウムから選択される、項目１から１７までのいずれか１つに記載の方法。
１９．前記溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）が、２５℃で０．１～３５質量％の水混和性を有する、項目１から１８までのいずれか１つに記載の方法。
２０．前記溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）が、１－ブタノール、１－メトキシ－２－プロパニルアセテート、１－ペンタノール、２，２，５－テトラメチルテトラヒドロフラン、２，２－ジメチルテトラヒドロフラン、２，５－ジメチルフラン、２－エチル－１－ブタノール、２－メチルブタン－２－オール、２－メチルペンタン－１－オール、２－メチルペンタン－２－オール、２－メチルプロパン－１－オール、３－メトキシプロピルアセテート、３－ヘキサノール、３－メトキシプロピルアセテート、３－メトキシ－１－ブタノール、３－メトキシ－３－メチル－１－ブタノール、３－メチルブタン－１－オール、３－メチルブタン－２－オール、３－メチル－２－ペンタノール、４－メチル－１，３－ジオキソラン－２－オン、４－メチル－２－ペンタノール、４－メチルシクロヘキサノン、５－メチルジヒドロ－２（３Ｈ）－フラノン、アセトアルデヒドジエチルアセタール、アセトアルデヒドジメチルアセタール、安息香酸メチルエステル、ベンジルアルコール、ブタノン、ブチル２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート、ブチルアセテート、蟻酸ブチル、クロロホルム、シクロヘキサノール、シクロペンタノール、シクロペンタノン、ジクロロメタン、ジエチルカーボネート、ジエチルエーテル、ジエチルケトン、ジ－イソプロピルエーテル、ジメチルカーボネート、酢酸エチル、酪酸エチル、蟻酸エチル、エチル－３－オキソブタノエート、γ－バレロラクトン、ヘキサン－２－オール、イソ－ブチルアセテート、イソ－ブチルホルメート、イソ－プロピルアセテート、イソプロピルブチレート、イソプロピルメチルケトン、イソプロピルメチルケトン、マロン酸ジエチルエステル、マロン酸ジメチルエステル、酢酸メチル、酪酸メチル、蟻酸メチル、メチルプロピルケトン、メチル－テトラヒドロフラン、メチル－イソ－ブチルケトン、メチルプロピルケトン、ペンタン－２－オール、ペンタン－３－オール、プロピルアセテート、ｔ－ブチルメチルエーテル、トルエン、またはこれらの２種以上の混合物から選択される、項目１から１９までのいずれか１つに記載の方法。
２１．前記工程ｃ）における混合は、撹拌される容器または反応器、スタティックミキサー、撹拌されるか、またはパルスによる抽出カラム、ビーズ充填カラム、ポールリングまたはラシヒリング充填カラム、ズルツァーによる充填カラムもしくはラシヒメタル充填カラム、ローター・ステーター混合システム、バッフル付き反応器、振動バッフル付き反応器、連続バッフル反応器、層流型ジェットブレークアップ装置、クロスフロー膜乳化装置、予混合膜乳化装置、旋回流膜乳化装置、マイクロ流体装置（共流、接線方向クロスフロー、フローフォーカス原理）、または微細構造膜乳化、超音波デバイス、および撹拌装置付き撹拌容器を用いて実施される、項目１から２０までのいずれか１つに記載の方法。
２２．前記工程ｃ）における混合は、層流条件下で実施される、項目１から２１までのいずれか１つに記載の方法。
２３．前記工程ｃ）における混合は、充填床承知中、層流条件下で実施される、項目１から２１までのいずれか１つに記載の方法。
２４．前記工程ｃ）における混合は、乱流混合条件下で実施される、項目１から２１までのいずれか１つに記載の方法。
２５．前記水相（ＡＰ）が、エマルジョン安定化剤を約０．００１～５質量％含む、項目１から２４までのいずれか１つに記載の方法
２６．前記水相（ＡＰ）が、モノオレイン酸グリセリル、中鎖モノグリセリド、ジグリセリド、カプリル酸、カプラート、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリル酸プロピレングリコール、オレイルポリオキシル－６－グリセリド、リネオイルポリオキシル－６－グリセリド、ラウロイルポリオキシル－６－グリセリド、プロピレングリコールモノラウレート、ジアセチル化モノグリセリド、ポリオキシル－２３－ラウリルエーテル、ポリオキシル－２オレイルエーテル、ポリオキシ－３５水添ヒマシ油、ポリオキシ－４０水添ヒマシ油、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、ステアロイルポリオキシル－３２グリセリド、ポリオキシル－１５ヒドロキシステアレート、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８（トリブロックコポリマー）、ポロキサマー４０７、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、カプリロカプロイルポリオキシ－８グリセリド、ポリオキシル－４０ステアレート、トコフェソラン、ポリオキシエチレン－（２０）－ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン－（４０）－ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン－（８０）－ソルビタンモノオレエート、ポリビニルアルコール、ポリソルベートおよび／またはポリオキシエチレン脂肪酸アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、ポラクサミン、グリセリルエステル、およびポリビニルピロリドン、またはこれらの組み合わせから選択されるエマルジョン安定化剤を含有する、項目１から２５までのいずれか１つに記載の方法。
２７．前記水相（ＡＰ）が、ポリビニルアルコールおよびポリソルベートから選択されるエマルジョン安定化剤を含む、項目１から２６までのいずれか１つに記載の方法。
２８．前記工程ｄ）において、溶媒蒸発と溶媒抽出の組み合わせを適用する、項目１から２７までのいずれか１つに記載の方法。
２９．項目１から２８までのいずれか１つに記載の方法で得られるナノ粒子またはマイクロ粒子。
３０．治療または診断によるヒトまたは動物の身体の治療方法に使用するための経口または非経口投与形態に含まれる、項目２９に記載のナノ粒子またはマイクロ粒子。
３１．項目３０に記載のナノ粒子またはマイクロ粒子を含む医薬または栄養補助剤形。
３２．前記キャリアポリマーが、メタクリル酸とエチルアクリレートの重合単位、メタクリル酸とメチルメタクリレートの重合単位、エチルアクリレートとメチルメタクリレートもしくはメタクリル酸の重合単位、メチルアクリレートとメチルメタクリレートの重合単位を含むコポリマー、メタクリル酸とエチルアクリレートの重合単位を含むコポリマーと、メチルメタクリレートとエチルアクリレートの重合単位を含むコポリマーとの混合物、およびメタクリル酸とメチルアクリレートとメチルメタクリレートの重合単位を含むコポリマーと、メチルメタクリレートとエチルアクリレートの重合単位を含むコポリマーとの混合物、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、およびメチルメタクリレート、およびメチルメタクリレートとエチルアクリレートの重合単位を含むコアと、メタクリル酸とエチルアクリレートの重合単位を含むシェルとを有するコアシェルコポリマーから選択される（メタ）アクリレートコポリマーである、項目１から３１までのいずれか１つに記載の方法。
３３．前記キャリアポリマーが、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートの重合単位からのコポリマーである、項目１から３２までのいずれか１つに記載の方法。
３４．前記キャリアポリマーが、４０～６０質量％のジメチルアミノエチルメタクリレート、２０～３０質量％のブチルメタクリレート、および２０～３０質量％のメチルメタクリレートの重合単位からのコポリマーである、項目１～３３までのいずれか１つに記載の方法。
３５．前記キャリアポリマーが、４０～６０質量％のメタクリル酸、および６０～４０質量％のエチルアクリレートの重合単位からのコポリマーである、項目１～３４までのいずれか１つに記載の方法。
３６．前記キャリアポリマーが、６０～８０質量％のエチルアクリレート、および４０～２０質量％のメチルメタクリレートの重合単位からのコポリマーである、項目１～３５までのいずれか１つに記載の方法。
３７．前記キャリアポリマーが、５～１５質量％のメタクリル酸、６０～７０質量％のメチルアクリレート、および２０～３０質量％のメチルメタクリレートの重合単位からのコポリマーである、項目１～３６までのいずれか１つに記載の方法。
３８．前記キャリアポリマーが、４０～６０質量％のメタクリル酸と、６０～４０質量％のエチルアクリレートの重合単位からのコポリマーと、６０～８０％のエチルアクリレートと、４０～２０質量％のメチルメタクリレートの重合単位を含む（メタ）アクリレートコポリマーとを、１０：１～１：１０の割合で含むコポリマーである、項目１～３７までのいずれか１つに記載の方法。
３９．前記キャリアポリマーが、４０～６０質量％のメタクリル酸と、６０～４０質量％のエチルアクリレートの重合単位からのコポリマーと、６０～８０％のエチルアクリレートと、４０～２０質量％のメチルメタクリレートの重合単位を含む（メタ）アクリレートコポリマーとを、１０：１～１：１０の割合で含むコポリマーである、項目１～３７までのいずれか１つに記載の方法。
４０．前記キャリアポリマーが、５０～７０質量％のメチルメタクリレート、２０～４０質量％のエチルアクリレート、および７～１５質量％の２－トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドの重合単位からのコポリマーである、項目１～３９までのいずれか１つに記載の方法。
４１．前記キャリアポリマーが、６０～８０質量％、好ましくは６５～７５質量％のエチルアクリレートと、４０～２０質量％、好ましくは３５～２５質量％のメチルメタクリレートの重合単位を含むコアを５０～９０質量％、好ましくは７０～８０質量％と、４０～６０質量％、好ましくは４５～５５質量％のエチルアクリレートと、６０～４０質量％、好ましくは５５～４５質量％のメタクリル酸の重合単位を含むシェルを５０～１０質量％、好ましくは３０～２０質量％含むコアシェルコポリマーである、項目１から４０までのいずれか１つに記載の方法。
４２．前記有機相（ＯＰ）が、部分的に水混和性の有機溶媒としてｎ－ブタノールを含み、生物学的に活性な成分としてセレコキシブ、バルサルタンまたはエファビニンを含み、かつ水相（ＡＰ）は、薬学的に許容可能な塩として塩化ナトリウムを含む、項目１から４１までのいずれ１つかに記載の方法。

図１は、１２５～５００μｍのマイクロ粒子フラクションの電子顕微鏡写真である。 図２は、ＳＥＭにより測定した１２５～５００μｍのマイクロ粒子フラクションの粒径分布を示す図である。 図３は、ＵＳＰ ＩＩ法を使用した、アセテート緩衝液ｐＨ４．０中でのテルミサルタン放出プロファイルを示す図である。 図４は、テルミサルタン－ＥＵＤＲＡＧＩＴ^（Ｒ）ＥＰＯマイクロ粒子およびテルミサルタン＋ＥＵＤＲＡＧＩＴ^（Ｒ）ＥＰＯの粉末混合物のＸ線粉末回折分析を示す図である。 図５は、１２５～５００μｍのマイクロ粒子フラクションのＳＥＭ写真である。 図６は、ＳＥＭにより測定した１２５～５００μｍのマイクロ粒子フラクションの粒径分布を示す図である。

実施例１
酢酸エチル（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）３５．０１ｇを１００ｍｌのスクリュー式ガラスびんに秤量し、３５．０ｇの水を加えた。次いで、この混合物を、直径３ｃｍのステンレス鋼溶解器撹拌ローターを備えたオーバーヘッド撹拌機により１１００～１２００ｒｐｍで１０分間、激しく撹拌した。
撹拌機を停止し、一時的に形成されたエマルジョンを約１０分間放置すると、酢酸エチルを含有する上部の有機相（ＯＰ）と、酢酸エチルで飽和された下部の水相（ＡＰ）とに分離した。１０分間撹拌した後、水で飽和された有機酢酸エチル相（ＯＰ）を、５ｍｌのガラスパスツールピペットを用いて５０ｍｌのスクリュー式ガラスびんに満たした。溶媒および溶液の温度は２１～２２℃であった。次いで、試料をカールフィッシャー法（ＫＦ Ｔｉｔｒａｄｏ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ ＭＥＴＲＯＨＭ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、ドイツ国フィルダーシュタット在）により分析した。０．３～１．１ｇの酢酸エチルを使用して、溶媒中の水分含量を測定した。作業媒体として、試薬ＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－メディアムＫおよびＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－コンポジット５Ｋを使用した。

実施例２
１８０．０ｇのＭｇＳＯ_４（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）を磁気撹拌機を用いて撹拌しながら４２０．０ｇの水に溶解し、３０．０％（ｗ／ｗ）の溶液を得た。
３５．０ｇの酢酸エチル（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）を１００ｍｌのスクリュー式ガラスびんに秤量し、３５．０ｇのＭｇＳＯ_４溶液を加えた。次いで、この混合物を、直径３ｃｍのステンレス鋼溶解器撹拌ローターを備えたオーバーヘッド撹拌機により１１００～１２００ｒｐｍ１０分間、激しく撹拌した。撹拌機を停止し、一時的に形成されたエマルジョンを約１０分間放置すると、酢酸エチルを含有する上部の有機相（ＯＰ）と、塩水を含有する下部の水相（ＡＰ）とに分離した。１０分間撹拌した後、水性のＭｇＳＯ_４飽和有機酢酸エチル相（ＯＰ）を５ｍｌのガラスパスツールピペットを用いて５０ｍｌのスクリュー式ガラスびんに充填した。溶媒および溶液の温度は２１～２２℃であった。次いで、試料をカールフィッシャー法（ＫＦ Ｔｉｔｒａｄｏ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ ＭＥＴＲＯＨＭ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、ドイツ国フィルダーシュタット在）により分析した。０．３～１．１ｇの酢酸エチルを使用して、溶媒中の水分含量を測定した。作業媒体として、試薬ＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－メディアムＫおよびＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－コンポジット５Ｋを使用した。

実施例３
１５０．０ｇのＮａＣｌ（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）を磁気撹拌機を用いて撹拌しながら４２０．０ｇの水に溶解し、２５．０％（ｗ／ｗ）の溶液を得た。
３５．０ｇの酢酸エチル（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）を１００ｍｌのスクリュー式ガラスびんに秤量し、そして３５．０ｇの２５％ＮａＣｌ溶液を加えた。次いで、この混合物を、直径３ｃｍのステンレス鋼溶解器撹拌ローターを備えたオーバーヘッド撹拌機に１１００～１２００ｒｐｍで１０分間、激しく撹拌した。撹拌機を停止し、一時的に形成されたエマルジョンを約１０分間放置すると、酢酸エチルを含有する上部の有機相（ＯＰ）と、酢酸エチルで飽和された下部のＮａＣｌ含有水相（ＡＰ）とに分離した。１０分撹拌した後で、５ｍｌのガラスパスツールピペットを使用して、水性のＮａＣｌ飽和有機酢酸エチル相（ＯＰ）を５０ｍｌのスクリュー式ガラスびんに充填した。溶媒および溶液の温度は２１～２２℃であった。次いで、試料をカールフィッシャー法（ＫＦ Ｔｉｔｒａｄｏ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ ＭＥＴＲＯＨＭ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、ドイツ国フィルダーシュタット在）により分析した。０．３～１．１ｇの酢酸エチルを使用して、溶媒中の水分含量を測定した。作業媒体として、試薬ＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－メディアムＫおよびＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－コンポジット５Ｋを使用した。

実施例４
３５．０ｇのｎ－ブタノール（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）を１００ｍｌのスクリュー式ガラスびんに秤量し、３５．０ｇの水を加えた。次いで、この混合物を、直径３ｃｍのステンレス鋼溶解器撹拌ローターを備えたオーバーヘッド撹拌機により１１００～１２００ｒｐｍで１０分間、激しく撹拌した。撹拌機を停止し、一時的に形成されたエマルジョンを約１０分間放置すると、ｎ－ブタノールを含有する飽和された有機相（ＯＰ）と、ｎ－ブタノールで飽和された下部の水相（ＡＰ）とに分離した。１０分間撹拌した後、水で飽和された有機ｎ－ブタノール相（ＯＰ）を５ｍｌのガラスパスツールピペットを用いて５０ｍｌのスクリュー式ガラスびんに充填した。溶媒および溶液の温度は２１～２２℃であった。次いで、試料をカールフィッシャー法（ＫＦ Ｔｉｔｒａｄｏ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ ＭＥＴＲＯＨＭ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、ドイツ国フィルダーシュタット在）により分析した。０．３～１．１ｇのｎ－ブタノールを使用して、溶媒中の水分含量を測定した。作業媒体として、試薬ＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－メディアムＫおよびＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－コンポジット５Ｋを使用した。

実施例５
３５．０ｇのｎ－ブタノール（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）を１００ｍｌのスクリュー式ガラスびんに秤量し、３５．０ｇの３０％ＭｇＳＯ_４溶液（実施例２で得たもの）を加えた。次いで、この混合物を、直径３ｃｍのステンレス鋼溶解器撹拌ローターを備えたオーバーヘッド撹拌機により１１００～１２００ｒｐｍで１０分間、激しく撹拌した。撹拌機を停止し、一時的に形成されたエマルジョンを約１０分間放置すると、ｎ－ブタノールを含有する上部の有機相（ＯＰ）と、ｎ－ブタノールで飽和された下部の水相（ＡＰ）とに分離した。１０分間撹拌した後、水性のＭｇＳＯ_４飽和有機ｎ－ブタノール相（ＯＰ）を５ｍｌのガラスパスツールピペットを用いて５０ｍｌのスクリュー式ガラスびんに充填した。溶媒および溶液の温度は２１～２２℃であった。次いで、試料をカールフィッシャー法（ＫＦ Ｔｉｔｒａｄｏ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ ＭＥＴＲＯＨＭ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、ドイツ国フィルダーシュタット在）により分析した。０．３～１．１ｇのｎ－ブタノールを使用して、溶媒中の水分含量を測定した。作業媒体として、試薬ＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－メディアムＫおよびＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－コンポジット５Ｋを使用した。

実施例６
３５．０ｇのｎ－ブタノール（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）を１００ｍｌのスクリュー式ガラスびんに秤量し、２５％ＮａＣｌ溶液３５．０ｇ（実施例３で得たもの）を加えた。次いで、この混合物を、直径３ｃｍのステンレス鋼溶解器撹拌ローターを備えたオーバーヘッド撹拌機を用いて１１００～１２００ｒｐｍで１０分間、激しく撹拌した。撹拌機を停止し、一時的に形成されたエマルジョンを約１０分間放置すると、ｎ－ブタノールを含有する上部の有機相（ＯＰ）と、ｎ－ブタノールで飽和されたＮａＣｌ溶液を含有する水相（ＡＰ）とに分離した。１０分間撹拌した後、水性のＮａＣｌ飽和有機ｎ－ブタノール相（ＯＰ）を５ｍｌのガラスパスツールピペットを用いて５０ｍｌのスクリュー式ガラスびんに充填した。溶媒および溶液の温度は２１～２２℃であった。次いで、試料をカールフィッシャー法（ＫＦ Ｔｉｔｒａｄｏ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ ＭＥＴＲＯＨＭ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、ドイツ国フィルダーシュタット在）により分析した。０．３～１．１ｇのｎ－ブタノールを使用して、溶媒中の水分含量を測定した。作業媒体として、試薬ＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－メディアムＫおよびＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－コンポジット５Ｋを使用した。

実施例７
３５．０ｇのメチルエチルケトン（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）を１００ｍｌのスクリュー式ガラスびんに秤量し、３５．０ｇの水を加えた。次いで、この混合物を、直径３ｃｍのステンレス鋼溶解器撹拌ローターを備えたオーバーヘッド撹拌機により１１００～１２００ｒｐｍで１０分間、激しく撹拌した。撹拌機を停止し、一時的に形成されたエマルジョンを約１０分間放置すると、水で飽和された上部のメチルエチルケトン含有有機相（ＯＰ）と、メチルエチルケトンで飽和された下部の水相（ＡＰ）とに分離した。１０分間撹拌した後、水で飽和された有機メチルエチルケトン相（ＯＰ）を５ｍｌのガラスパスツールピペットを用いて５０ｍｌのスクリュー式ガラスびんに充填した。溶媒および溶液の温度は２１～２２℃であった。次いで、試料をカールフィッシャー法（ＫＦ Ｔｉｔｒａｄｏ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ ＭＥＴＲＯＨＭ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、ドイツ国フィルダーシュタット在）により分析した。０．３～１．１ｇのメチルエチルケトンを使用して、溶媒中の水分含量を測定した。作業媒体として、試薬ＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－メディアムＫおよびＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－コンポジット５Ｋを使用した。

実施例８
３５．０ｇのメチルエチルケトン（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）を１００ｍｌのスクリュー式ガラスびんに秤量し、３５．０ｇの３０％ＭｇＳＯ_４溶液（実施例２で得たもの）を加えた。次いで、この混合物を、直径３ｃｍのステンレス鋼溶解器撹拌ローターを備えたオーバーヘッド撹拌機により１１００～１２００ｒｐｍで１０分間、激しく撹拌した。撹拌機を停止し、一時的に形成されたエマルジョンを約１０分間放置すると、メチルエチルケトンを含有する上部の有機相（ＯＰ）と、メチルエチルケトンで飽和されたＭｇＳＯ_４溶液を含有する下部の水相（ＡＰ）とに分離した。１０分間撹拌した後、水性のＭｇＳＯ_４飽和有機メチルエチルケトン相（ＯＰ）を５ｍｌのガラスパスツールピペットを用いて５０ｍｌのスクリュー式ガラスびんに充填した。溶媒および溶液の温度は２１～２２℃であった。次いで、試料をカールフィッシャー法（ＫＦ Ｔｉｔｒａｄｏ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ ＭＥＴＲＯＨＭ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、ドイツ国フィルダーシュタット在）により分析した。０．３～１．１ｇのメチルエチルケトンを使用して、溶媒中の水分含量を測定した。作業媒体として、試薬ＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－メディアムＫおよびＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－コンポジット５Ｋを使用した。

実施例９
３５．０ｇのメチルエチルケトン（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）を１００ｍｌのスクリュー式ガラスびんに秤量し、２５％ＮａＣｌ溶液３５．０ｇ（実施例３で得たもの）を加えた。混合物を、次いで、直径３ｃｍのステンレス鋼溶解器撹拌ローターを備えたオーバーヘッド撹拌機により１１００～１２００ｒｐｍで１０分間、激しく撹拌した。撹拌機を停止し、一時的に形成されたエマルジョンを約１０分間放置すると、メチルエチルケトンを含有する飽和された上部の有機相（ＯＰ）と、メチルエチルケトンで飽和されたＮａＣｌ溶液を含有する下部の水相（ＡＰ）とに分離した。１０分間撹拌した後、ＮａＣｌ飽和有機メチルエチルケトン相（ＯＰ）を５ｍｌのガラスパスツールピペットを用いて５０ｍｌのスクリュー式ガラスびんに充填した。溶媒および溶液の温度は２１～２２℃であった。次いで、試料をカールフィッシャー法（ＫＦ Ｔｉｔｒａｄｏ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ ＭＥＴＲＯＨＭ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、ドイツ国フィルダーシュタット在）により分析した。０．３～１．１ｇのメチルエチルケトンを使用して、溶媒中の水分含量を測定した。作業媒体として、試薬ＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－メディアムＫおよびＨＹＤＲＡＮＡＬ^（Ｒ）－コンポジット５Ｋを使用した。

第１表：水、３０％ＭｇＳＯ_４水溶液および２５％ＮａＣｌ水溶液で飽和された、異なった溶媒中の水分含量のまとめ。

結果：実施例１～９に記載の有機溶媒のような部分的に水と混和性の有機溶媒に薬学的に許容可能な塩溶液を添加することにより、水相（ＡＰ）の溶解度は、選択された溶媒および塩に依存して著しく減少する。有機相を含有するＮａＣｌ溶液（実施例３、６および９に示される）は、最も低い水取り込み量を有することは明らかである。有利には、ＢＣＳクラスＩＩまたはＩＶの活性成分の溶解度（ＢＣＳ：Ｐｒｏｆ．Ａｍｉｄｏｎ；Ａｍｉｃｏｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２、４１３－４２０（１９９５）による生物薬剤分類システム。クラスＩＩ：高透過性、低溶解性、クラスＩＶ：低透過性、低溶解性）の塩水溶液飽和有機溶液は、水飽和有機溶液のみの活性成分溶液と比較して改善されるであろう。従って、ｎ－ブタノールを含有する水飽和有機相（室温で約２０％の水を取り込むことができる）中のバルサルタン、エファビレンツおよびセレコキシブの溶解度試験は、飽和ｎ－ブタノール（飽和後の２５％ＮａＣｌ含有水溶液の約７．２％を取り込むことができる）中の該飽和ｎ－ブタノールの溶解度と比較して、実施された。

実施例１０～１８は、純粋なｎ－ブタノール、水飽和ｎ－ブタノールおよび２５％ＮａＣｌ溶液飽和ｎ－ブタノール中の前記３つの活性成分の溶解度を示す。

実施例１０（比較）
２９．７３ｍｇのバルサルタン（Ｆｉｎｅｔｅｃｈ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ、中国湖北省在）を、１ｃｍの磁気撹拌棒を有する１０ｍｌのガラスバイアルに秤量した。１００μｌのｎ－ブタノールを添加し、この分散液を２１～２３℃で磁気撹拌機により３００～５００ｒｐｍで撹拌した。ｎ－ブタノールを１０μｌずつ添加した。２５０μｌのｎ－ブタノールを添加した後、全てのバルサルタンが溶解し、透明な溶液が得られた。

実施例１１（比較）
２８．８８ｍｇのバルサルタンを、１ｃｍの磁気撹拌棒を有する１０ｍｌのガラスバイアルに秤量した。１００μｌのｎ－ブタノール（実施例４で得たもの）を添加し、この分散液を２１～２３℃で磁気撹拌機により３００～５００ｒｐｍで撹拌した。ｎ－ブタノールを１０μｌずつ添加した。４００μｌのｎ－ブタノールを添加した後、全てのバルサルタンが溶解し、透明な溶液が得られた。

実施例１２（本発明）
２９．７２ｍｇのバルサルタンを、１ｃｍの磁気撹拌棒を有する１０ｍｌのガラスバイアルに秤量した。１００μｌの、２５％ＮａＣｌ水溶液で飽和されたｎ－ブタノール（実施例６で得たもの）を添加し、この分散液を２１～２３℃で磁気撹拌機により３００～５００ｒｐｍで撹拌した。ｎ－ブタノールを１０μｌずつ添加した。２５０μｌのｎ－ブタノールを添加した後、全てのバルサルタンが溶解し、透明な溶液が得られた。

実施例１３（比較）
３１．３５ｍｇのエファビレンツ（Ａｎｇｕｅｎｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ、中国）を、１ｃｍの磁気撹拌棒を有する１０ｍｌのガラスバイアルに秤量した。５０μｌの、水で飽和されたｎ－ブタノールを添加し、この分散液を２１～２３℃で磁気撹拌機により３００～５００ｒｐｍで撹拌した。ｎ－ブタノールを１０μｌずつ添加した。７０μｌのｎ－ブタノールを添加した後、全てのエファビレンツが溶解し、透明な溶液が得られた。

実施例１４（比較）
３０．５７ｍｇのエファビレンツを、１ｃｍの磁気撹拌棒を有する１０ｍｌのガラスバイアルに秤量した。５０μｌの、水で飽和されたｎ－ブタノール（実施例４で得たもの）を添加し、この分散液を２１～２３℃で磁気撹拌機により３００～５００ｒｐｍで撹拌した。ｎ－ブタノールを、２５０μｌまでは１０μｌずつ添加した。２５０μｌまで添加した後は、２５μｌずつ添加した。３２５μｌの、水で飽和されたｎ－ブタノールを添加した後、全てのエファビレンツが溶解し、透明な溶液が得られた。

実施例１５（本発明）
３１．３５ｍｇのエファビレンツを、１ｃｍの磁気撹拌棒を有する１０ｍｌのガラスバイアルに秤量した。５０μｌの、２５％ＮａＣｌ水溶液で飽和されたｎ－ブタノール（実施例６で得たもの）を添加し、この分散液を２１～２３℃で磁気撹拌機により３００～５００ｒｐｍで撹拌した。２５％のＮａＣｌ水溶液で飽和されたｎ－ブタノールを１０μｌずつ添加した。６０μｌの、２５％ＮａＣｌ水溶液で飽和されたｎ－ブタノールを添加した後、全てのエファビレンツが溶解し、透明な溶液が得られた。

実施例１６（比較）
３２．７２ｍｇのセレコキシブ（Ａｎｇｕｅｎｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ、中国）を、１ｃｍの磁気撹拌棒を有する１０ｍｌのガラスバイアルに秤量した。１００μｌのｎ－ブタノールを添加し、この分散液を２１～２３℃で磁気撹拌機により３００～５００ｒｐｍで撹拌した。ｎ－ブタノールを１００μｌずつ添加した。１５００μｌのｎ－ブタノールを添加した後、全てのセレコキシブが溶解し、透明な溶液が得られた。

実施例１７（比較）
３１．９３ｍｇのセレコキシブを、１ｃｍの磁気撹拌棒を有する１０ｍｌのガラスバイアルに秤量した。１００μｌの、水で飽和されたｎ－ブタノール（実施例４で得たもの）を添加し、この分散液を２１～２３℃で磁気撹拌機により３００～５００ｒｐｍで撹拌した。水で飽和されたｎ－ブタノールを１００μｌずつ添加した。２０００μｌの、水で飽和されたｎ－ブタノールを添加した後、全てのセレコキシブが溶解し、透明な溶液が得られた。

実施例１８（本発明）
３２．３２ｍｇのセレコキシブを、１ｃｍの磁気撹拌棒を有する１０ｍｌのガラスバイアルに秤量した。１００μｌの、２５％ＮａＣｌ水溶液で飽和されたｎ－ブタノール（実施例６で得たもの）を添加し、この分散液を２１～２３℃で磁気撹拌機により３００～５００ｒｐｍで撹拌した。２５％ＮａＣｌ水溶液で飽和されたｎ－ブタノールを１００μｌずつ添加した。１６００μｌの、２５％ＮａＣｌ水溶液で飽和されたｎ－ブタノールを添加した後、全てのセレコキシブが溶解し、透明な溶液が得られた。

第２表

結果（第２表参照）
純粋なｎ－ブタノール（実施例１０、１３および１６）は、２５％ＮａＣｌ塩溶液で飽和されたｎ－ブタノール（実施例１２、１５および１８）のような活性成分の同様な量を溶解し得るが、水で飽和されたｎ－ブタノール（実施例１１、１４および１７）は、２５％ＮａＣｌ塩溶液で飽和されたｎ－ブタノール（または純粋なブタノール、個別的に）と比較して、有意に低量の活性成分を溶解する。溶媒として純粋な溶媒のｎ－ブタノールは、２５％ＮａＣｌ塩溶液で飽和されたｎ－ブタノールと同様に良好である。それにもかかわらず、乳化プロセスの間に純粋なブタノール（実施例４）について約２０．４％の水吸収量は、経時的に制御が困難な活性成分の沈殿を引き起こすことがある。界面張力のような物理化学的性質（乳化プロセスのプロセススケーリングのための前提条件）は変化し得る。水による溶媒の飽和または溶媒の２５％ＮａＣｌ塩溶液による飽和は、溶媒で飽和された水相および界面活性剤（ＡＰ）を含有する塩水の飽和と組み合わせて、活性成分およびポリマー（ＯＰ）を含有する有機相中への水の取り込み量を減少させ、または防止するので、乳化プロセスを経時的に安定化させる。実施例１９および２０は、飽和されていない純粋なブタノール相（実施例１９）における経時的な水吸収量と、２５％ＮａＣｌ溶液で飽和されたｎ－ブタノール（実施例２０）の効果を示す。

実施例１９（比較）
純粋な非飽和ｎ－ブタノール（ｎ－ブタノール（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）をｎ－ブタノール飽和水溶液（実施例４から得たもの）に対して測定した。水飽和溶液を、ペンダントドロップ分析装置（Ｄａｔａｐｈｙｓｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＧｍｂＨ、ドイツ国フィルダーシュタット在）のキュベット中に充填した。次いで、非飽和の純粋なｎ－ブタノールの液滴を針を通してゆっくりとポンプで送り、滴の大きさを経時的に分析した。この方法は、通常、部分的に混和性の、または非混和性の２つの液体間の界面張力を測定するために使用される。この値は、安定した平衡状態が達成され、安定した液滴形態および大きさ、ひいては界面張力がもたらされた後に計算する。この例では、サイズのみが観察された。液滴は、約６００秒以内に当初のサイズに対してその大きさを３３％以上増加させ、その結果、プロセス条件は変化し、定義されないものになる。これは、エマルジョンの形成とその後の粒子形成の両方に予測できない方法で影響を与える。従って、制御されたプロセス再現性は与えられない。

実施例２０（本発明）
２５％のＮａＣｌ水溶液で飽和されたｎ－ブタノールをｎ－ブタノールで飽和された２５％ＮａＣｌ水溶液（実施例６から得たもの）に対して測定した。ｎ－ブタノールで飽和された２５％ＮａＣｌ水溶液５ｍｌまでを、ペンダントドロップ分析装置（Ｄａｔａｐｈｙｓｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＧｍｂＨ、ドイツ国フィルダーシュタット在）のキュベット中に充填した。次いで、非飽和の純粋なｎ－ブタノールの液滴を針を通してゆっくりとポンプで送り、滴の大きさを経時的に分析した。この方法は、通常、部分的に混和性の、または非混和性の２つの液体間の界面張力を測定するために使用される。この値は、安定した平衡状態が達成され、安定した液滴形態および大きさ、ひいては界面張力がもたらされた後に計算する。この例では、６００秒の時間にわたってサイズのみが観察された。液滴は、約６００秒以内に当初のサイズに対してその大きさを役１．７％増加させ、その結果、プロセス条件は一定しており、定義されたものになる。これにより、エマルジョンの形成とその後の粒子形成の両方を、より予測可能な方法で制御することができる。従って、制御されたプロセス再現性が与えられる。

結果：２５％のＮａＣｌ水溶液による部分的に水と混和性のｎ－ブタノールの飽和は、経時的な水の取り込みを著しく減少させる。従って、得られる界面張力（ここでは約７ｍＮ／ｍ）は経時的な変化が小さい。

実施例２１（本発明）
２００ｇのＮａＣｌ（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）を、磁気撹拌機により３０分間、１リットルのスクリュー式ガラスびん中で５００～１０００回転／分で撹拌しながら、２５℃で８００ｇの水に溶解させる。

次いで、３００ｇのｎ－ブタノール（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）を、直径３ｃｍのステンレス鋼溶解器撹拌ローターを備えたオーバーヘッド撹拌機を用いて、１５００～２０００ｒｐｍで１５分間、激しく混合しながら、５００ｇの２０％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウム溶液に添加する。撹拌機を停止し、一時的に形成されたエマルジョンを約１０分間放置すると、飽和された有機相および水相（ｎ－ブタノール上部相、塩水の下部相）に分離する。上部相からの飽和ｎ－ブタノール８５ｇを、目盛り付きガラスピペットを用いて２５０ｍｌのスクリュー式ガラスびんに充填する。１５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ^（Ｒ）ＥＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｃａｒｅ ＧｍｂＨ、ドイツ国ダルムシュタット在）を、直径３ｃｍのステンレス鋼溶解器撹拌ローターを用いて５００～１０００ｒｐｍで撹拌することにより、８５ｇの飽和ｎ－ブタノールに溶解する。透明で、わずかに粘稠な黄色のポリマー溶液が得られた後に、４．５ｇのバルサルタン（Ｆｉｎｅｔｅｃｈ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ、中国湖北省在）を、５００～１０００ｒｐｍで３０分間にわたる撹拌下に、１００ｇの１５％（ｗ／ｗ）ポリマー溶液に溶解し、これにより活性成分：ポリマーの比３０：１００％（ｗ／ｗ、ポリマー基準で３０％）で、合計で１８．６６％（ｗ／ｗ）のバルサルタン－ＥＵＤＲＡＧＩＴ^（Ｒ）ＥＰＯ固形物を含む有機相（ＯＰ）１０４．５ｇが得られた。

３９９．２ｇのｎ－ブタノール飽和水溶液（水相ＡＰの溶媒）を５００ｍｌのスクリュー式ガラスびんに秤量する。次いで、０．８ｇのポリビニルアルコール（Ｍｏｗｉｏｌ^（Ｒ）４－８８、Ｍｗ３１，０００以下、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ）をｎ－ブタノール飽和水溶液中に秤量する。この混合物を４００～６００ｒｐｍで撹拌し、加熱プレートを備えた磁気撹拌機を用いて密閉されたスクリュー式ガラスびん中で８０℃まで加熱した。透明な溶液が得られた後、この溶液を再び２４～２６℃まで冷却して、水相（ＡＰ）が得られた。

ＥＵＤＲＡＧＩＴ^（Ｒ）ＥＰＯとバルサルタンとを含む飽和有機相（ＯＰ）と、Ｍｏｗｉｏｌ^（Ｒ）４－８８を含む水相（ＡＰ）とが得られた後、水相（ＡＰ）および有機相（ＯＰ）を、長さが１５２．４ｃｍで外径が約１２．７ｍｍで、内径が約１０ｍｍである、１．０～１．２ｍｍのセラミックビーズ（ＶＭＡ－Ｇｅｔｚｍａｎｎ、ドイツ国ライヒスホーフ在）が充填されたステンレス鋼（Ｓｗａｇｅｌｏｋ、ドイツ国マインタール在）充填塔を用いて、２対１（ｍ／ｍ）の比で混合する。そのために、予め水相（ＡＰ）および空気で充填され、気泡を含んでいないＩＳＣＯシリンジポンプ、Ｄ－シリーズ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＵＳＡ）を使用して、ビーズを水相（ＡＰ）で５分間、４ｇ／分の流速でフラッシュした。次いで、第２のＩＳＣＯポンプを使用して、有機相（ＯＰ）は、立設されたカラムの下方に設置されたｔ－コネクタを介して、２ｇ／分の流量で、ビーズ充填物を含むカラムを通って圧送される。
得られたエマルジョンの希釈のための抽出相（ＥＰ）は、１２ｇのポリビニルアルコール（Ｍｏｗｉｏｌ^（Ｒ）４－８８、Ｍｗ３１，０００以下、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ）を５９８８ｇの水中で８０℃に加熱し、そしてこの溶液を再び２４～２６℃に冷却して得られた抽出相（ＥＰ）である。
飽和されていない水性の抽出相（ＥＰ）を含有する０．２％（ｗ／ｗ）のＭｏｗｉｏｌを１リットル、磁気撹拌機を備えた１０リットルのスクリュー式ガラスびんに充填する。別のｔ－コネクタに接続されたカラムの頂部（分散ユニットの端部）で、得られたエマルジョンを、さらに５０００ｇの０．２％Ｍｏｗｉｏｌ^（Ｒ）４－８８溶液を１００ｇ／分の流量で５０分間かけて添加することにより、抽出相（ＥＰ）によって希釈する。エマルジョンは、固化するマイクロ粒子により発生した分散液を撹拌しながら、ガラスびんに回収される。水相（ＡＰ）の添加により有機相（ＯＰ）１００ｇを乳化した後、ＩＳＣＯポンプを停止し、水性分散液をさらに２００ｒｐｍで５時間撹拌する。５時間後、材料は、５００μｍおよび１２５μｍの金属篩を通して篩分けすることにより、得られた固体分散物から分離される。次いで、マイクロ粒子フラクションを１リットルの冷水で５回洗浄する。
次いで、１２５～５００μｍに篩分けされたフラクションを平らなステンレス鋼ボウルに充填し、Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈｒｉｓｔからの、タイプイプシロン２－６（Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈｒｉｓｔ、ドイツ国オステローデ在）の凍結乾燥機システムを用いて凍結乾燥する。次いで、得られた白色物質を２５０ｍｌスクリュー式ガラスびんに充填し、固体を基準として０．５％のＡｅｒｏｓｉｌ^（Ｒ）２００（ＥＶＯＮＩＫ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｃａｒｅ ＧｍｂＨ、ダルムシュタット、キルシェンアレー在）を添加し、５分間、ミニタービュラブレンダーＴ２Ｆ （Ｗｉｌｌｉｙ Ａ．スイス国、ムッテンツ、バッハホーフェン在）中で４９ｒｐｍで５分間混合する。
得られたマイクロ粒子中の活性成分は非晶質となる。流動性は、２００～３５５μｍのセレット（ｃｅｌｌｅｔ）（ＨＡＲＫＥ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ、ドイツ国、ミュールハイム・アン・デア・ルーア在）と同様である。この例の材料は胃の中での経口即時放出に適している。

実施例２２（本発明）
４３０．０１ｇのシクロペンタノール（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）を５００ｍｌのスクリュー式ガラスびんに充填した。８００ｒｐｍでの磁気撹拌によりシクロペンタノールを撹拌しながら、１０％塩化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を約３０分間撹拌した。部分的に沈殿させた塩化ナトリウムを直径１０ｃｍの吸引フィルターを使用して真空膜濾過により除去し、１０％塩化ナトリウム飽和有機相４２６．８ｇを得た。２２．５ｇのＡＱＯＡＴ ＡＳ－ＬＧを、６００～８００ｒｐｍで撹拌しながら、飽和シクロペンタノール溶液に溶解した。
５％ＡＱＯＡＴ ＡＳ－ＬＧのシクロペンタノール溶液２００ｇを１０％塩化ナトリウム飽和シクロペンタノール溶液２００ｇに添加して、得られた粘稠溶液（５質量％のＡＱＵＯＡＴ ＡＳ－ＬＧ）を、１：１に希釈し、２．５質量％のわずかに濁った黄色ポリマー溶液を得た。この有機溶液を分散相（ＤＰ）として使用した。
２．００ｇのポリビニルアルコール－１００００Ｄａ（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）を、磁気撹拌機を用いて４００～８００ｒｐｍで撹拌しながら、室温で９８ｇのＭｉｌｌｉ－Ｑ水中に溶解して、０．２％ポリビニルアルコール溶液を得た。次いで、２００ｇの塩化ナトリウムを８００ｇのＭｉｌｌｉ－Ｑ水に溶解し、２０質量％の塩化ナトリウム溶液を得た。次いで、両溶液をそれぞれ５００ｇ混合し、１０質量％の塩化ナトリウムおよび０．１％のポリビニルアルコールを含む溶液を得た。次いで、わずかに濁った溶液が得られるまで、２３．９ｇのシクロペンタノールを、８００ｒｐｍで１０分間磁気撹拌することにより溶液に滴下した。この水溶液を連続相（ＣＰ）として使用した。
最初にこのＣＰを、ＨＰＬＣポンプ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－９ＡおよびＬＣ－８Ａ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ、ドイツ国デュイスブルク在）を用いて、直径ｍｍおよび長さ３８ｃｍ（各々）の２つの３／１６インチのＫｅｎｉｃｓスタティックミキサー（Ｋｅｎｉｃｓ Ｃｈｅｍｉｎｅｅｒ、ＵＳＡ、オハイオ在）からなり、Ｓｗａｇｅｌｏｋステンレス鋼製管継手、３／１６インチ～３／１６インチ、および３／１６インチ～１／８インチの垂直配向位置で直列に取り付けられた乳化装置により３分間、フラッシュした。ＣＰは、スタティックミキサーを介して、液状の廃棄物を収集するための１リットルのガラスびんにＴ－コネクタ１／８インチ（Ｓｗａｇｅｌｏｋ、ドイツ国マインタール・デルニヒアイム在）内で組み合わされたＳｗａｇｅｌｏｋ ３／２ウェイバルブによって制御された２つの異なる液体流中に流入した。次いで、３／２ウェイバルブをＣＰからＤＰ相に切り替えることにより、２つの溶液を、ＤＰについては２．３～２．４ｍｌ／分およびエマルジョンを形成するＣＰについては１０ｍｌ／分の流速を用いて一緒にポンピングした。生成したエマルジョン液滴を、１モルのＨＣｌ溶液（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）４０ｍｌが添加された４リットルの脱イオン水を含む、オーバーヘッド撹拌機およびアンカーブレード（撹拌機速度１００～１５０ｒｐｍ）を備えた５リットルのガラスビーカーに注入し、ｐＨ２．２５が得られた。酸性の水相を抽出相（ＥＰ）として使用した。水相（ＣＰ）の添加により有機相（ＤＰ）８０ｇを乳化した後に、ＨＰＬＣポンプを停止し、次いで、水分散液を室温で１１５ｒｐｍで一晩撹拌した。一晩撹拌した後、物質を８００μｍ、５００μｍ、１２５μｍおよび１００μｍの金属織物篩を通して篩分けすることにより、得られた固体分散体から分離した。得られたマイクロ粒子フラクションを１リットルの冷水で５回洗浄した。フラクションをペトリ皿に充填し、Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈｒｉｓｔ、イプシロン２－６タイプ（Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈｒｉｓｔ、ドイツ国オステローデ在）の凍結乾燥機システムを用いて凍結乾燥した。次いで、得られた乾燥白色プラシーボマイクロ粒子をガラスバイアルに充填し、それぞれの質量を測定した（第３表を参照のこと）。

第３表

実施例２３
３２．７３ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ^（Ｒ）ＥＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ、ドイツ国ダルムシュタット在）を、４００ｒｐｍおよび２２．５℃で２時間にわたる磁気撹拌による撹拌下で、１４４ｇのジクロロメタン（Ｆｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃによるＪＴ Ｂａｋｅｒ、ドイツ国シュヴェルテ在）中に溶解した。透明な溶液が得られた後、３．２７ｇのテルミサルタン（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ、Ｈｏｅｌｚｅｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｋａ Ｈａｎｄｌｅｓ ＧｍｂＨ、ドイツ国ケルン在）を、有機ジクロロメタン中４００～６００ｒｐｍで撹拌しながら溶解した。有機溶液を０．５ｇの５質量％塩化ナトリウム溶液と磁気撹拌しながら１５分間混合することにより、有機テルミサルタン溶液を溶媒により飽和させた。塩化ナトリウム溶液は、５ｇの塩化ナトリウム（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）を脱イオン水９５ｇに５００ｒｐｍおよび室温で溶解することによって得られた。得られた溶液を分散相（ＤＰ）として使用した。
８ｇのポリビニルアルコール（ＰＶＡ、１００００Ｄａ、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）を、磁気撹拌機を用いて５３０ｒｐｍで１時間撹拌しながら室温で溶解し、０．４質量％のポリビニルアルコール溶液を得た。
２００ｇの塩化ナトリウムを、磁気撹拌により５００～５５０ｒｐｍで撹拌しながら、合計で２０００ｇとなるよう脱イオン水に溶解した。５００ｇの０．４質量％のＰＶＡ溶液および５００ｇの１０質量％の塩溶液を混合し、０．２質量％のＰＶＡと５質量％の塩化ナトリウム溶液とを得た。水性塩溶液をジクロロメタン９ｇと混合して、有機溶媒によって塩水溶液を飽和させた。混合物を５００ｒｐｍで１５分間撹拌した。得られた、わずかに濁った溶液を連続相（ＣＰ）として使用した。ＣＰのｐＨは室温で８．２２であった。
次いで、ＣＰを、実施例２２のＤＰおよびＣＰ液体コネクタの両方を介して、まず、上記と同じスタティックミキサー装置を通して、流速１０ｍｌ／分で３分間、液状の廃棄物回収用ボトルへとフラッシュした。ＤＰコネクタを介してＣＰ液体からＤＰ液体へと切り替えた後、５ｍｌ／分の流速で静電ミキサー装置に液滴を形成し、リン酸水素二ナトリウム（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）で緩衝された１８リットルの脱イオン水溶液（ｐＨ８．２）へ移した。リン酸水素二ナトリウム緩衝液は、事前に０．５モルのリン酸水素二ナトリウム３６０ｇを脱イオン水１８リットルに添加することにより調製したことにより、０．０１Ｍのリン酸水素二ナトリウム溶液として得られたものである。ｐＨは８．１～８．２であった。固体２４．０ｇを含有するＤＰ相１８０ｇを配量した後、ポンプを停止した。
一晩撹拌した後に、５００μｍおよび１２５μｍの金属製の篩を通して篩分けすることにより、得られた固体分散体から材料を分離した。得られたマイクロ粒子フラクションを１リットルの脱イオン水（２２～２４℃）で５回洗浄した。フラクションをペトリ皿に充填し、Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈｒｉｓｔ、イプシロン２－６タイプ（Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈｒｉｓｔ、ドイツ国オステローデ在）の凍結乾燥機システムを用いて凍結乾燥した。次いで、わずかにベージュ色ないし白色の、乾燥したマイクロ粒子をガラスバイアルに充填して、秤量した。得られた１２５～５００ｐｍフラクションの試料をＳＥＭ（走査型電子顕微鏡分析）（図１に示す）により、粒径分布をＳＥＭ粒子分析（図２に示す）により、分析し、テルミサルタン放出プロフィールを、２時間にわたってｐＨ４．０でアセテート緩衝液（図３および第４表に示す）によりＵＳＰ ＩＩ溶解試験機（ＥＲＷＥＫＡ ＧｍｂＨ、ドイツ国ランゲン在）を使用して、およびテルミサルタン－ＥＵＤＲＡＧＩＴ^（Ｒ）ＥＰＯマイクロ粒子およびテルミサルタン＋ＥＵＤＲＡＧＩＴ （登録商標）ＥＰＯ粉末混合物のＸ線粉末回折分析を実施した（図４に示す）。

収率を第５表に示す

第５表：得られたテルミサルタン－ＥＵＤＲＡＧＩＴ^（Ｒ）ＥＰＯマイクロ粒子フラクションの収率

この例から得られたマイクロ粒子材料は、テルミサルタンの経口適用のために使用することができる。

第４表：ＵＳＰ ＩＩ法を使用した、ｐＨ４．０のアセテート緩衝液中でのテルミサルタンの放出プロフィール

実施例２４（本発明）
４５．４５ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ^（Ｒ）ＥＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ、ドイツ国ダルムシュタット在）を、１０００ｍｌのスクリューキャップ式実験室用貯蔵ボトル内で、４００ｒｐｍおよび２４．３℃で２時間の磁気撹拌により撹拌しながら３２８．７５ｇのジクロロメタン（ＪＴ Ｂａｋｅｒ、Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ドイツ国シュヴェルテ在）に溶解した。透明な溶液を得た後、４．５４ｇのイトラコナゾール（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ ＫＧ、ドイツ国ランダウ在）を、有機ジクロロメタン中４００～６００ｒｐｍで撹拌しながら溶解した。この有機溶液を磁気撹拌により１５分間撹拌して０．６５ｇの５質量％塩化ナトリウム溶液と混合することにより、有機イトラコナゾール溶液を溶媒で飽和させた。塩化ナトリウム溶液は、５ｇの塩化ナトリウム（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）を５００ｒｐｍおよび室温で脱イオン水９５ｇに溶解することによって得られた。得られた溶液を分散相（ＤＰ）として使用した。
８ｇのポリビニルアルコール（ＰＶＡ、１００００Ｄａ、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）を、磁気撹拌機を用いて５３０ｒｐｍで１時間撹拌しながら室温で合計２０００ｇになるよう脱イオン水中に溶解し、０．４質量％のポリビニルアルコール溶液が得られた。
２００ｇの塩化ナトリウムを磁気撹拌により５００～５５０ｒｐｍで撹拌しながら合計で２０００ｇになるように脱イオン水に溶解した。５００ｇの０．４質量％ＰＶＡ溶液および５００ｇの１０質量％塩溶液を混合し、０．２質量％のＰＶＡと５質量％の塩化ナトリウムの溶液が得られた。この水性塩溶液をジクロロメタン９ｇと混合して、有機溶媒によって塩水溶液を飽和させた。この混合物を５００ｒｐｍで１５分間撹拌した。得られた、わずかに濁った溶液を連続相（ＣＰ）として使用した。ＣＰのｐＨは室温で７．２５であった。
次いで、ＣＰを、実施例２２のＤＰおよびＣＰ液体コネクタの両方を介して、上記と同じスタティックミキサー装置を通して、流速１０ｍｌ／分で３分間、液状の廃棄物回収用ボトルへとフラッシュした。ＤＰコネクタを介してＣＰ液体からＤＰ液体へと切り替えた後、５ｍｌ／分の流速で静電ミキサー装置に液滴を形成し、１８リットルの、リン酸水素二ナトリウム（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ国ダルムシュタット在）により緩衝した脱イオン水溶液（ｐＨ７．２）へと移した。リン酸水素二ナトリウム緩衝液は、０．５モルのリン酸水素二ナトリウム３６０ｇを脱イオン水１８リットルに添加することにより調製したことにより、０．０１Ｍのリン酸水素二ナトリウム溶液として得られた。ｐＨは７．２であった。固体２４．０ｇを含むＤＰ相１８０ｇを配量した後、ポンプを停止した。一晩撹拌した後、５００μｍおよび１２５μｍおよび１００μｍの金属製の篩を通して篩分けすることにより、得られた固体分散体から材料を分離した。得られたマイクロ粒子フラクションを１リットルの脱イオン水（２２～２５℃）で５回洗浄した。フラクションをペトリ皿に充填し、Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈｒｉｓｔ、イプシロン２－６タイプ（Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈｒｉｓｔ、ドイツ国オステローデ在）の凍結乾燥機システムを用いて凍結乾燥した。次いで、得られた乾燥白色マイクロ粒子をガラスバイアルに充填し、秤量した。得られた１２５～５００ｐｍマイクロ粒子フラクションの試料をＳＥＭ（走査電子顕微鏡）により分析し（図５に示す）、粒径分布はＳＥＭ粒子分析により実施した（図６に示す）。

イトラコナゾール－ＥＵＤＲＡＧＩＴ^（Ｒ）ＥＰＯマイクロ粒子の収率を表６に示す。

第６表：得られたイトラコナゾール－ＥＵＤＲＡＧＩＴ^（Ｒ）ＥＰＯマイクロ粒子フラクションの収率

Claims (15)

1. キャリアポリマーと、生物学的に活性な成分とを含有するナノ粒子またはマイクロ粒子を製造する方法であって、前記方法は、有機相（ＯＰ）と水相（ＡＰ）とを含む溶媒エマルジョン法であって、水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）の場合には、前記有機相（ＯＰ）が、前記生物学的に活性な成分をその中に溶解または分散して含有しており、油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）の場合には、前記水相（ＡＰ）が、前記生物学的に活性な成分をその中に溶解または分散して含有しており、前記方法は、以下の工程を含む：
   ａ）部分的に水混和性の有機溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）を含む有機相（ＯＰ）を提供する工程であって、前記有機相（ＯＰ）は、水相（ＡＰ）で飽和され、前記有機相（ＯＰ）は、キャリアポリマーと、任意で、その中に溶解または分散された生物学的に活性な成分とを含み、
   ｂ）水と、その中に溶解した薬学的に許容可能な塩とを含有する水性溶媒または溶媒混合物（Ｓ２）を含む水相（ＡＰ）を提供する工程であって、前記塩を含有する水相はさらに、前記有機相（ＯＰ）の溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）で飽和され、かつ、エマルジョン安定化剤および任意でその中に溶解または分散された生物学的に活性な成分を含み、
   ｃ）前記有機相（ＯＰ）と前記水相（ＡＰ）とを混合して水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）または油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）を得る工程、
   ｄ）油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ）の場合には、過剰量のさらなる水相（ＡＰ）を添加して、水中油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ／Ｗ２）を得る工程、
   ｅ）蒸発および／または抽出により、前記水中油型エマルジョン（Ｏ／Ｗ）から、または前記水中油中水型エマルジョン（Ｗ１／Ｏ／Ｗ２）から前記有機溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）を除去して、残留する水性懸濁液中のキャリアポリマーおよび生物学的に活性な成分を含むナノ粒子またはマイクロ粒子の形成を促進する工程、
   ｆ）前記水性懸濁液から前記ナノ粒子または前記マイクロ粒子を分離する工程。
2. 前記ナノ粒子または前記マイクロ粒子が、濾過または遠心分離、洗浄および／または蒸発および／または乾燥により、前記工程ｆ）において前記水性懸濁液から分離される、請求項１に記載の方法。
3. 前記ナノ粒子または前記マイクロ粒子が、約５００ｎｍ～１０００μｍの範囲の粒径Ｄ５０を有する、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記キャリアポリマーが、（メタ）アクリレートコポリマー、ポリラクチド、ポリオルトエステル、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）、ポリ（ラクチド－コ－トリメチレンカーボネート）、ポリ（ラクチド－コ－ポリエチレングリコール）、セルロースエーテルまたはセルロースエステルから選択され、好ましくはエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ ＡＳ）、およびこれらの任意のブレンドまたは混合物、コラーゲンまたはコラーゲン様タンパク質、およびこれらの任意のブレンドまたは混合物から選択される、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
5. 前記キャリアポリマーが、
   ｉ）ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートの重合単位からのコポリマー、または
   ｉｉ）４０～６０質量％のジメチルアミノエチルメタクリレート、２０～３０質量％のブチルメタクリレート、および２０～３０質量％のメチルメタクリレートの重合単位からのコポリマー
   である、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
6. 前記生物学的に活性な成分が、ＢＣＳ－クラスＩＩおよびＩＶから選択される、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
7. 前記生物学的に活性な成分が、１７－β－エストラジオール、アクトレチン、アルベンダゾール、アルブテロール、アレンドロン酸、アルプロスタジル、アミドリン、アミノグルテミド、アミオダロン、アンホテリシン、アンプレナビル、アリピプラゾール、アセナピン、アタザアビル、アトルバスタチン、アトバクオン、バクロフェン、ベクロメタゾン、ベネゼプリル、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ベタカロチン、ベタメタソン、ベキサロテン、ビカルタニド、ビペリデン、ビサコジル、ブレオマイシン、ボセンタン、ブブレノルフィン、ブデソニド、ブプロピオン、ブスルファン、ブテナフィン、カルフィジオン、カルシプロティエン、カルシトリオール、カルシトロール、カンプトテカン、カンデサルタン、カプサイシン、カルバマゼピン、カルムスチン、カンデサルタン、カプサイシン、カルバマゼピン、カルマスチン、カルベジロール、セフロキシム、セレコキシブ、セリビスタチン、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルフェニラミン、クロルプロパミド、クロルチアジド、コレカルシフェロール、シラザプリル、シロスタゾール、シメチジン、シナリジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シトリジン、クラリスロマイシン、クレマスチン、クリオキノル、クロドロン酸、クロファジミン、クロミプラミン、クロピドロゲル、クロトリマゾール、コデイン、コルチゾール、クルクルミン、シクロスポリン、シタラビン、ダナゾール、ダントロレン、ダルナビル、ダサチニブ、ディフェラシロックス、デキサメタゾン、デクスロフェニラミン、デクスランソプラゾール、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジクマロール、ジゴキシン。ジヒドロエピアンドロステロン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロタキステロール、ジルチアゼム、ジメチンデン、ジピリダモール、ジリスロマイシン、ジスルフィラム、ドセタキセル、ドネペジル、ドキセルシフェロール、ドキソルビシン、ドロナビノール、ドロペリドール、ドロキセチン、デュラストライド、エファビレンツ、エルバスビル、エリノグレル、エプロサルタン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エルロチニブ、必須脂肪酸、エストラジオール、エチドロン酸、エトドラク、エトポシド、エトラビリン、エベロリムス、エキセメスタン、エゼチミベ、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブレート、フェノルドパミン、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィナステリド、フロクタフェニン、フルコナゾール、フッログラシル。フルルビプロフェン、フルタミド、フルバスタチン、フロバトリプタン、フルベストラント、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、グラフェニン、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリゾプレビル、グリセオフルビン、ハロファントリン、ハロペリドール、ハイドロコーチン、イブプロフェン、イマチニブ、インドメタシン、イルベサルタシン、イルベサルタリン、イルベサルタリン、イルベサルタリン、イルベサルタリン、イルベサルタリン、イルバサルタリン、イルバサルタント、イブプロフェン、イブプロファリン、イブプロファミン、イブプロファミン、イブプロファミン、イブプロファミン、イププロファミン、イププロパミン、インドメタシン、イルベサルタン、イリノテカン、イソトレチノイン、イトラコナゾール、イバカフトール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラモトリギン、ランソプラゾール、レディパスビル、レフルノミド、リドカイン、リネゾリド、リシノプリル、ロニダミン、ロペラミド、ロピナビール、ロータジーン、ロータダイン、ロサルタン、ｌ－スリロキシン、ルマカフトール、ルメファントリン、メドロキシプロゲステロン、メフェナム酸、メフェプリストン、メフロキン、メゲステロール酢酸、メルファラン、メサラジン、メタドン、メソカルバミル、メトトレキサート、メソキサレン、メソプロロール、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリットル、ミノキシジル、ミトキサントン、モダフィニル、モエキシプリル、モンテルカスト、モルヒネ、ミコフェノラト、ナビロン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、ナラティプタン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニロチニブ、ニルソリジピン、ニルタン酸、ニルバーダピン、ニモジピン、ニモティブ、ナイトレンディピン、ニトロフラントイン、ニザチジン、オエストラジオール、オランザピン、オルメサルタン、オンビタスビル、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレベルキン、オリドニン、オキサプロジン、オキシテトラサイクリン、パクリタキセル、パミドロン酸、パラセタモール、パリカルシトル、パリタプレビル、パロキセチン、ペメトトレキセド、ペナゾシン、ペリンドプリル、フェニトイン、ピオグリタゾン、ピロキシカム、ピゾチフェン、ポサコナゾール、プラスグレル、プラバスタチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロブコール、プロゲステロン、プロパフェノン、プロフォール、ピリドスチグミン、ケチアピン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラミプリル、リバミピド、リフォコキシブ、レパグリニド、リボフラビン、リファブティン。リファペンチン、リメクソイオン、リセドロン酸、リスペリドン、リタノビル、リバルキサバン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロシグリタゾン、ロスバスタチン、サキナビル、セレギリン、セルトラリン、セベラマー、シブトラミン、シブトラミンベース、シルデナフィル、シンバスタチン、シロリマス、シタグリプチン、ソフォスブビル。ソラフェニブ、スピラプリル、スピロノラクトン、スルファチアゾール、スマトリプタン、スニチニブ、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タモキシフェン、タムスロシン、ターグレチン、タザロテン、テラピレビル、テルミサルタン、テニポシド、テノキリカム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テトラサイクリン、テトラヒドロカンナビノール テオフィリン、ティアガビン、チカグレロル、チクリドピン、チルドロン酸、チロフィブラン、チザニジン、トコフェロール酢酸塩、トルブタミド、トルバプタン、トピラマット、トポテカン、トルセトラビブ、トレビフェン、トラマドール、トランドラピル、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、バルプロイン酸、バルルビシン、バルサルタン、ベルパタスビル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルトルフィン、ビアドール、ビガバトリン、ビルダグリプチン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、ビタミンＱ１０、ボラパクサー、ボリコナゾール、ザフェルカスト、ジレイトン、ジプラジドン、ジスロマシン、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロンから選択されるか、または適用が可能である場合には、それらの薬学的に許容可能な塩の形態から選択される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
8. 前記水相（ＡＰ）が、前記薬学的に許容可能な塩を約１～５０質量％含む、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
9. 前記薬学的に許容可能な塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、および塩化アンモニウム、またはそれらの混合物から選択される、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
10. 前記溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）が、２５℃で０．１～３５質量％の水混和性を有する、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
11. 前記溶媒または溶媒混合物（Ｓ１）が、１－ブタノール、１－メトキシ－２－プロパニルアセテート、１－ペンタノール、２，２，５－テトラメチルテトラヒドロフラン、２，２－ジメチルテトラヒドロフラン、２，５－ジメチルフラン、２－エチル－１－ブタノール、２－メチルブタン－２－オール、２－メチルペンタン－１－オール、２－メチルペンタン－２－オール、２－メチルプロパン－１－オール、３－メトキシプロピルアセテート、３－ヘキサノール、３－メトキシプロピルアセテート、３－メトキシ－１－ブタノール、３－メトキシ－３－メチル－１－ブタノール、３－メチルブタン－１－オール、３－メチルブタン－２－オール、３－メチル－２－ペンタノール、４－メチル－１，３－ジオキソラン－２－オン、４－メチル－２－ペンタノール、４－メチルシクロヘキサノン、５－メチルジヒドロ－２（３Ｈ）－フラノン、アセトアルデヒドジエチルアセタール、アセトアルデヒドジメチルアセタール、安息香酸メチルエステル、ベンジルアルコール、ブタノン、ブチル２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート、ブチルアセテート、蟻酸ブチル、クロロホルム、シクロヘキサノール、シクロペンタノール、シクロペンタノン、ジクロロメタン、ジエチルカーボネート、ジエチルエーテル、ジエチルケトン、ジ－イソプロピルエーテル、ジメチルカーボネート、酢酸エチル、酪酸エチル、蟻酸エチル、エチル－３－オキソブタノエート、γ－バレロラクトン、ヘキサン－２－オール、イソ－ブチルアセテート、イソ－ブチルホルメート、イソ－プロピルアセテート、イソプロピルブチレート、イソプロピルメチルケトン、イソプロピルメチルケトン、マロン酸ジエチルエステル、マロン酸ジメチルエステル、酢酸メチル、酪酸メチル、蟻酸メチル、メチルプロピルケトン、メチル－テトラヒドロフラン、メチル－イソ－ブチルケトン、メチルプロピルケトン、ペンタン－２－オール、ペンタン－３－オール、プロピルアセテート、ｔ－ブチルメチルエーテル、トルエン、またはこれらの２種以上の混合物から選択される、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
12. 前記工程ｃ）における混合は、撹拌される容器または反応器、スタティックミキサー、撹拌されるか、またはパルスによる抽出カラム、ビーズ充填カラム、ポールリングまたはラシヒリング充填カラム、ズルツァーによる充填カラムもしくはラシヒメタル充填カラム、ローター・ステーター混合システム、バッフル付き反応器、振動バッフル付き反応器、連続バッフル反応器、層流型ジェットブレークアップ装置、クロスフロー膜乳化装置、予混合膜乳化装置、旋回流膜乳化装置、マイクロ流体装置（共流、接線方向クロスフロー、フローフォーカス原理）、または微細構造膜乳化、超音波デバイス、および撹拌装置付き撹拌容器を用いて実施される、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の方法。
13. 前記水相（ＡＰ）が、好ましくはポリビニルアルコールおよびポリソルベートから選択されるエマルジョン安定化剤を約０．００１～５質量％含む、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の方法。
14. 請求項１から１３までのいずれか１項に記載の方法で得られるナノ粒子またはマイクロ粒子。
15. 請求項１４に記載のナノ粒子またはマイクロ粒子を含む医薬または栄養補助剤形。

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