JP2023514150A - 生理学的波形の信頼性を検証するための方法およびシステム、ならびにその使用 - Google Patents

Abstract

生理学的波形の信頼性を検証するための方法およびシステム、ならびにその使用が提供される。いくつかの実施形態は、血圧波形、心電図波形、および／または連続波形を生成する任意の他の生理学的測定を含む、波形信頼性を検証する方法を記載する。特定の実施形態は、血圧、心拍数、心収縮性、および／または血管運動緊張を調節するために、心臓作用薬または他の流体の注入速度を制御することができる閉ループシステムに信頼性測定値を出力する。さらなる実施形態は、波形評価器が、機械学習アルゴリズムを使用して臨床モニタから収集されたデータを使用して、少なくとも１つの波形特徴に基づいて波形信頼性を検証することを可能にする。

Description

本発明の分野
本発明は、血圧モニタリングにおける波形信頼性を評価するためのシステムおよび方法に関し、より詳細には、低血圧および／または高血圧を補正するように設計された制御装置を含む閉ループ制御装置に関する。

本発明の背景
術中低血圧の一過性エピソードは、臓器損傷、虚血、脳卒中、心臓発作または死亡を含む有害な心血管、腎臓および神経学的合併症に関連する。（例えば、Ｓｅｓｓｌｅｒ ＤＩら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１８；１２８：３１７－２７；Ｓｅｓｓｌｅｒ ＤＩ ａｎｄ Ｋｈａｎｎａ ＡＫ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０１８；４４：８１１－２２；Ｈａｌｌｑｖｉｓｔ Ｌら、Ｅｕｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ ２０１６；３３：４５０－５６；Ｓｅｓｓｌｅｒ ＤＩら、Ｂｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ ２０１９ Ｍａｙ；１２２：５６３－７４；Ｍａｈｅｓｈｗａｒｉ Ａら、Ｂｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ ２０１７ Ｊｕｌ １；１１９：４０－４９；Ｗｅｓｓｅｌｉｎｋ ＥＭら、Ｂｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ ２０１８ Ｏｃｔ；１２１：７０６－２１；Ｓｕｎ ＬＹら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１５；１２３：５１５－２３；Ｍａｈｅｓｈｗａｒｉ Ｋ，Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ ２０１８；７３：１２２３－２８；Ｗａｌｓｈ Ｍら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１３；１１９：５０７－１５；Ｇｕ ＷＪら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１８；２５８：６８－７３；Ｈａｌｌｑｖｉｓｔ Ｌら、Ｅｕｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ ２０１８；３５：２７３－７９；およびＢｉｊｋｅｒ ＪＢら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１２；１１６：６５８－６４を参照のこと。それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。）したがって、低血圧症の迅速な補正は、高リスクの手術患者および重症患者に関与する麻酔医にとって重要な考慮事項である。（例えば、Ｖｉｎｃｅｎｔ ＪＬら、Ａｎｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ ２０１８；８：１０７；Ｍａｈｅｓｈｗａｒｉ Ｋら、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０１８；４４：８５７－６７；およびＮｇｕｙｅｎ ＤＮら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１８；１３，ｅ０２００４９５を参照のこと。それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。）

昇圧剤は、特に患者が流体投与を含む他の介入に反応しない場合、低血圧症を補正するために頻繁に使用される。昇圧剤治療は、血行動態が複雑な患者において、頻繁なボーラス、注入速度の調節、またはその両方をしばしば必要とする。理想的には、このような変更は、いずれも有害であり得る低血圧または高血圧の期間を避けるために好都合に行われるべきである。（例えば、Ａｂｂｏｔｔ ＴＥＦら、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ ２０１９；１２６（６）：１９３６－４５を参照のこと。その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。）現在の技術では、昇圧剤の注入は滴定されるか、または手動でボーラスで投与される。前者は、臨床状態を変更させるための調整において遅く、後者は不正確で一貫性のない血圧管理をもたらす。

Ａｂｂｏｔｔ ＴＥＦら、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ（２０１９）１２６（６）：１９３６～４５ Ｓｅｓｓｌｅｒ ＤＩら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１８；１２８：３１７－２７ Ｓｅｓｓｌｅｒ ＤＩ ａｎｄ Ｋｈａｎｎａ ＡＫ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０１８；４４：８１１－２２ Ｈａｌｌｑｖｉｓｔ Ｌら、Ｅｕｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ ２０１６；３３：４５０－５６ Ｓｅｓｓｌｅｒ ＤＩら、Ｂｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ ２０１９ Ｍａｙ；１２２：５６３－７４ Ｍａｈｅｓｈｗａｒｉ Ａら、Ｂｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ ２０１７ Ｊｕｌ １；１１９：４０－４９ Ｗｅｓｓｅｌｉｎｋ ＥＭら、Ｂｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ ２０１８ Ｏｃｔ；１２１：７０６－２１ Ｓｕｎ ＬＹら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１５；１２３：５１５－２３ Ｍａｈｅｓｈｗａｒｉ Ｋ，Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ ２０１８；７３：１２２３－２８ Ｗａｌｓｈ Ｍら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１３；１１９：５０７－１５ Ｇｕ ＷＪら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１８；２５８：６８－７３ Ｈａｌｌｑｖｉｓｔ Ｌら、Ｅｕｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ ２０１８；３５：２７３－７９ Ｂｉｊｋｅｒ ＪＢら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１２；１１６：６５８－６４

本発明の概要
波形の妥当性を評価するための方法およびシステムが開示される。

一実施形態では、波形信頼性を検証するための方法は、連続波形として血圧測定値を取得するステップと、連続波形の信頼性を検証するステップと、検証された波形信頼性の信頼性尺度を出力するステップとを含む。

さらなる実施形態では、検証するステップは、機械学習アルゴリズムを使用して、連続波形の少なくとも１つの特徴、少なくとも１つの特徴の分散、少なくとも１つの特徴の変化、および少なくとも１つの特徴の分散の変化を評価する。

別の実施形態では、少なくとも１つの特徴は、圧力、圧力比、時間、時間比、面積、傾斜、および形態からなる群より選択されるカテゴリに由来する。

またさらなる実施形態では、信頼性尺度は、信頼性のあるまたは信頼性のない定性的尺度である。

さらに別の実施形態では、信頼性尺度は、０～１００％信頼度の定量的尺度である。

またさらなる実施形態では、信頼性尺度は、信頼性のない、場合によっては信頼性のある、確実に信頼性のある、半定量的尺度である。

さらに別の実施形態では、連続波形は、侵襲的または非侵襲的に得られる。

また、さらなる実施形態では、連続波形は、追加の生理学的測定から推測される。

また、別の実施形態では、他の生理学的測定は、心電図検査、フォトプレチスモグラフィ、皮膚伸張センサ、または電気インピーダンスもしくは誘導から選択される。

さらなる追加の実施形態では、本方法は、追加の生理学的測定を第二の連続波形として取得するステップと、第二の連続波形の信頼性を検証するステップと、第二の検証された波形信頼性の第二の信頼性尺度を出力するステップとをさらに含む。

別の追加の実施形態では、追加の生理学的測定は、心電図検査、フォトプレチスモグラフィ、皮膚伸張センサ、または電気インピーダンスもしくは誘導からなる群より選択される。

なおさらなる実施形態では、連続波形は、臨床モニタから得られる。

さらに別の実施形態では、臨床モニタは、ＧＥソーラーライン、ＬｉＤＣｏ装置、およびＥｄｗａｒｄｓ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ ＥＶ－１０００からなる群より選択される。

またさらなる実施形態では、波形信頼性測定を組み込む装置は、波形信頼性評価器と、制御モジュールと、流体ポンプとを備えており、波形信頼性評価器は、連続波形として生理学的測定を受信し、波形の信頼性尺度を制御モジュールに出力し、制御モジュールは、生理学的測定および波形の信頼性尺度に基づいて流体ポンプの注入速度を制御する。

さらに別の実施形態では、流体ポンプは心臓作用薬を注入する。

またさらなる追加の実施形態では、心臓作用薬は、血圧調節剤、心拍数調節剤、心収縮性調節剤、および血管運動緊張調節剤（vasomotortone regulator）からなる群より選択される。

さらに別の追加の実施形態では、心臓作用薬は昇圧剤である。

またさらなる実施形態では、流体ポンプは流体を注入し、流体は晶質、コロイド、および血液製剤からなる群より選択される。

また、さらに別の実施形態では、連続波形は、臨床モニタから得られる。

またさらなる追加の実施形態では、臨床モニタは、ＧＥソーラーライン、ＬｉＤＣｏ装置、およびＥｄｗａｒｄｓ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ ＥＶ－１０００からなる群より選択される。

さらに別の追加の実施形態では、装置は第二の流体ポンプをさらに備えており、流体ポンプは、晶質、コロイド、および血液製剤からなる群より選択される流体を注入し、第二の流体ポンプは、心臓作用薬を注入する。

また、さらなる追加の実施形態では、心臓作用薬は、血圧調節剤、心拍数調節剤、心収縮性調節剤、および血管運動緊張調節剤からなる群より選択される。

また、別の追加の実施形態では、心臓作用薬は昇圧剤である。

追加の実施形態および特徴は、以下の説明に部分的に記載されており、部分的には、本明細書の検討の際に当業者に明らかになるか、または本開示の実施によって習得され得る。本開示の性質および利点のさらなる理解は、本開示の一部を形成する明細書および図面の残りの部分を参照することによって実現され得る。

図面の簡単な説明
本発明のこれらおよび他の特徴および利点は、添付の図面と併せて考慮すると、以下の詳細な説明を参照することによってよりよく理解されるであろう。

図１Ａ～１Ｃは、本発明の実施形態による例示的な血圧波形を示す。

図２Ａ～２Ｂは、本発明の実施形態による一般的な波形特性を示す。

図３Ａ～３Ｆは、本発明の実施形態による単一拍動波形から抽出することができる特徴を示す。 図３Ａ～３Ｆは、本発明の実施形態による単一拍動波形から抽出することができる特徴を示す。 図３Ａ～３Ｆは、本発明の実施形態による単一拍動波形から抽出することができる特徴を示す。 図３Ａ～３Ｆは、本発明の実施形態による単一拍動波形から抽出することができる特徴を示す。 図３Ａ～３Ｆは、本発明の実施形態による単一拍動波形から抽出することができる特徴を示す。 図３Ａ～３Ｆは、本発明の実施形態による単一拍動波形から抽出することができる特徴を示す。

図４Ａ～４Ｂは、本発明の実施形態による受信者－動作曲線および適合率－再現率曲線を示す。 図４Ａ～４Ｂは、本発明の実施形態による受信者－動作曲線および適合率－再現率曲線を示す。

図５は、本発明の実施形態による、血圧測定値を検証するための方法のフローチャートを示す。

図６は、本発明の実施形態による波形信頼性尺度を組み込んだ装置を示す。

図７は、本発明の実施形態による閉ループシステムでモニタリングされている複数の個体についての経時的なノルエピネフリン注入速度を示す。

図８は、本発明の実施形態による閉ループシステムでモニタリングされている複数の個体の手順中の平均動脈圧（ＭＡＰ）を示す。

図９は、本発明の実施形態による機械学習アルゴリズムを選択する方法のフローチャートを示す。

図１０は、本発明の実施形態による、様々な状態におけるＭＡＰのヒストグラムを示す。

本発明の詳細な開示
本明細書に記載の本発明の実施形態は、網羅的であること、または本発明を開示された正確な形態に限定することを意図するものではない。むしろ、説明のために選択された実施形態は、当業者が本発明を実施することを可能にするように選択されている。

データおよび図面を参照すると、血圧モニタリングにおける波形信頼性を評価するためのシステムおよび方法が提供される。多くの実施形態は、低血圧および／または高血圧を補正するように設計された制御装置を含む閉ループ制御装置に関する。いくつかの実施形態は、血圧調節剤（例えば、昇圧剤）の注入速度の自動滴定を介して、平均動脈圧（ＭＡＰ）などの事前に定義された特性内に低血圧および／または高血圧を補正する。さらなる実施形態は、心拍数調節剤、心収縮性調節剤、および／または血管運動緊張調節剤を注入する。

血圧制御は、個体内の血圧が許容範囲外にある（例えば、血圧が低すぎるまたは高すぎる）可能性がある外科的手順を含む医療手順において極めて重要である。血圧調節剤および／または他の心臓作用薬を注入するための閉ループシステムは、心臓パラメータ（例えば、血圧）を積極的に調節するための大きな将来性を示す。しかしながら、障害物、干渉、プローブ位置、および他の複雑な要因により、心臓パラメータに対してモニタリングシステムは、変動する、不正確な、および／または信頼できない読み取り値をもたらす可能性がある。したがって、本発明の多くの実施形態は、特定の心臓パラメータのより良好でより正確な制御のために患者への薬物および／または流体注入を改善するための心拍出量変動（ＳＶＶ）モニタなどのモニタリング装置によって生成された波形から波形信頼性を検証するシステムおよび方法に関する。

図１Ａ～１Ｃを参照すると、例示的な波形が示されている。図１Ａ～１Ｃの各々は、拍動検出分析１０４および拍動の品質測定値１０６、１０８、１１０を有する動脈圧波形１０２の１０秒間のセクションを示す。拍動は一般に、逐次的な拡張期最下点の間の動脈波形における時間として特定される。事実上、時間は、拡張期から収縮期を経て拡張期に戻るまでの１回の心周期に対応し、品質は拍動がどの程度「きれい」に見えるかを示す。

図１Ａは、「良好な」波形を示し、図１Ｂ～１Ｃは、不十分または不良なセグメントおよび／または拍動を有する波形を示す。より具体的には、図１Ａでは、波形１０２のきれいな１０秒間のセクションが１４回の拍動１０４で示されており、それらはすべて「良好な」品質測定値１０６を有する。図１Ｂは、動脈および／または測定線の圧迫によって引き起こされ得る不良な信号を有するセグメント１１２を有する１０秒間のセクションを示す。２つの拍動１０４’がセグメント１１２内で識別されているが、両方とも不良な拍動形態を有することについて「不良な」品質測定値１０８を示す。最後に、図１Ｃは、容易に見える拍動１０４を示しているが、いくつかの拍動１０４’’は、波形１０２の振動としてアーチファクトのノイズを示している。これらの振動性拍動は形態学的に正確に識別されるが、拍動は波形１０２の振動に起因して「不十分な」品質１１０として識別される。

波形特徴を識別するための方法およびシステムを実装する実施形態
波形データ内の拍動を識別するために、様々な実施形態は、血圧モニタおよび／またはローパスフィルタの使用などによる他の生理学的測定から来るものなどの入来信号をフィルタリングする。追加の実施形態は、支配的な時定数を検出するためのフーリエ変換、可能性のある心拍数ピークの選択、および指定された周波数内のピークおよびトラフの波形のスキャンのうちの１つまたは複数をさらに実行する。特定の実施形態では、おそらく心拍数ピークは、３０～１３０Ｈｚの範囲で発生するピークによって決定される。さらなる実施形態は、３０～１３０Ｈｚの範囲の中央付近の値に与えられるより高い重み付け確率を提供する。

図２Ａ～２Ｂを参照すると、一般的な波形特性が単一拍動に対して示されている。特に、図２Ａは、単一拍動における収縮期および拡張期ならびに上行脚および下行脚を表す波形の部分を示す。図２Ｂは、拍動波形内のわずかにより高い粒状度を示し、収縮期上昇、ピーク圧、および低下、ならびに重複切痕、拡張期ランオフ、および拡張末期圧を識別する。

図２Ａ～２Ｂで識別される特徴に加えて、いくつかの実施形態は、単一拍動の波形内の様々な追加の特徴を識別および測定または計算する。波形特徴は、一般に、以下のカテゴリのうちの１つに分類される。
・圧力－典型的にはミリメートル水銀柱（ｍｍＨｇ）で測定される、圧力波の所与の時点での血圧の直接測定。例えば、とりわけ、収縮期血圧、拡張期血圧、および収縮期ピークと拍動終了との間の時間の３０％における血圧。
・圧力比－互いに対する２つの圧力の比。例えば、とりわけ、拡張期血圧で割った収縮期血圧。
・時間－典型的には、拍動における特徴の時間の直接測定。例えば、とりわけ、拍動開始から収縮期血圧までの時間、拍動開始から拡張期最下点に対する収縮期ピークの５０％低下までの時間、圧力上昇傾斜の５０％上昇から圧力下降傾斜の５０％低下までの時間、および存在する場合は収縮期ピークから重複切痕ピークまでの時間。
・時間比－互いに対する２つの時間の比。例えば、とりわけ、総拍動時間に対する総収縮期時間、および、収縮期ピークと５０％下降傾斜圧力との間の時間に対する収縮期上昇傾斜の５０％上昇と収縮期ピークとの間の時間。
・面積－波の全部または一部におけるすべての測定値の合計。例えば、とりわけ、拍動下の総面積、拍動下の総面積－拡張期総面積、および収縮期圧の７５パーセンタイル下の総面積。
・傾斜－波におけるある点での圧力波の変化率。例えば、とりわけ、収縮期上昇傾斜の最初の五分位点における上昇率、収縮期上昇傾斜全体の上昇率、および収縮期下降傾斜の３番目の五分位点における下降率である。
・形態－存在するか存在しない場合の特定の特徴の検出（多くの場合、二値の「はい」または「いいえ」）。例えば、とりわけ、二重収縮期ピークの存在、および２つよりも多い拍動ピークの存在。
表１は、カテゴリ、特徴の略語、特徴の名前および説明、特徴の単位、ならびに多くの実施形態に従って各特徴がどのように測定および／または計算されるかを含む、いくつかの特徴を列挙している。

表１に列挙された特徴は、動脈圧波形に特有であり得る特定の特徴を例示しているが、面積、時間比、圧力比、ピーク、形態などを含む波形の一般的なカテゴリは、神経モニタリング、心電図検査（例えば、ＥＣＧ／ＥＫＧ）、パルスオキシメトリ、中心血液量、中心血流、フォトプレチスモグラフィ、皮膚伸張センサ、血流を検出するための他の光透過率または反射率測定、血液量を測定する他の電気インピーダンスまたは誘導測定を含む（ただしこれらに限定されない）他の生理学的測定を含む多くのタイプの波形に適用可能である。したがって、多くの実施形態は、そのような生理学的測定に対して、本明細書に記載されるような同様の技術を実行する。さらに、非生理学的測定（例えば、温度および／または圧力制御）はまた、非生理学的測定および制御の変化を識別するために実施形態が向けられる連続波形を生成し得る。

図３Ａ～３Ｆを参照すると、識別および測定または計算することができるいくつかの特徴が、単一拍動の形態に対して示されている。特に、図３Ａ～３Ｂは、深い切痕および反射波を有する単一拍動を示し、圧力、時間、傾斜を含む、いくつかの抽出可能な特徴（例えば、表１の特徴）が描かれ、ラベル付けされている。図３Ｃ～３Ｅは、収縮期ピークの遅れショルダー（図３Ｃ）、浅い重複切痕（図３Ｄ）、または複数の収縮期ピーク（図３Ｅ）など、異なる形態を有する異なる拍動での図３Ａ～３Ｂに示すものと同じ測定値を示す。最後に、図３Ｆは、二重収縮期ピークを有し、「真の」重複切痕を有さず、したがって「真の」第二の（または重拍）ピークを有さない異常波形を示す。図３Ｆの異常のために、この図は、特定の実施形態が異常波形の特徴をどのように抽出するかを示す。具体的には、図３Ｆは、抽出のための特定の特徴を識別するために、下降傾斜の最大凹面を最初に検出し、続いて最大凹面を拍動の終わりに接続する線からの最大正偏向（maximumpositive deflection）を識別することができる方法を示している。

多くの実施形態は、１またはそれを超えるモデルについて、本明細書で説明した様々な特徴（例えば、表１に列挙された特徴）のうちの１つまたは複数を識別および／または測定（または計算）する。例えば、表２は、様々な実施形態に従って、動脈ライン変換器が高すぎることを検出し、動脈ライン変換器が高すぎることを検出し、減衰を検出するための例示的なモデルで使用される特徴を列挙している。さらなる実施形態は、１またはそれを超える特徴の中央値、１またはそれを超える特徴の分散、１またはそれを超える特徴の変化（例えば、拍動波形間の特徴の変化）、および／または１またはそれを超える特徴の分散の変化を決定する。いくつかの実施形態は、異なる使用のためにこれらの４つのカテゴリの測定値のうちの１つまたは複数を組み合わせ、その結果、特定の実施形態は、特徴のうちの１つまたは複数のみを測定するが、追加の実施形態は、一定期間または拍動（例えば、６０秒および／または６０拍動）にわたって１またはそれを超える特徴およびこれらの特徴の分散を測定する。追加の実施形態は、経時的な変化が識別されるように、一定期間または拍動数（例えば、６０秒および／または６０拍動）にわたる測定値の変化のみを測定する。多数の他の実施形態は、実施形態が１またはそれを超える特徴、測定値の分散、一定期間（例えば、６０秒）にわたる測定値の変化、および一定期間（例えば、６０秒）にわたる分散の変化を測定するように、これらのカテゴリの選択を組み合わせる。さらなる実施形態は、異なる期間をカバーする瞬間および変化測定値の大きなセットを使用する。例えば、これらの実施形態は、１またはそれを超える特徴；１またはそれを超える特徴の分散；６０秒、１８０秒、および９００秒にわたる測定値の変化；６０秒、１８０秒、および９００秒にわたる分散の変化を測定することができる。いくつかの実施形態における分散は、（７５番目の分位値）－（２５番目の分位値）として計算される。

特定の実施形態は、他の特徴に影響を及ぼす、例えば心拍数および平均動脈圧を含むいくつかの特徴についてデータを正規化する。正規化は、心拍数および平均動脈圧のスパンにわたる測定された特徴の自然変動に対する補正を含み得る。例えば、典型的な洞調律における拡張期の時間は、心拍数が低い場合に長く、心拍数が高い場合に短い。さらに、心拍数（ｘ軸）による拡張期時間（ｙ軸）のグラフの曲線は非線形である（例えば湾曲を示す）。したがって、心拍数または平均動脈圧のいずれかに対するすべての特徴の様々な正規化を検証するプロセスでは、所与の心拍数または平均動脈圧範囲の正規化値に自然変動を最もよく適合させるために、様々な実施形態で多項式回帰が使用される。

これらの例示的な実施形態で識別される特定の時間または期間は例示のみを目的としており、したがって、６０秒の期間の識別は、１５秒、３０秒、４５秒、１２０秒、または任意の他の期間であり得ることに留意されたい。同様に、６０拍動の識別は、１５拍動、３０拍動、４５拍動、１２０拍動、またはこれらの測定値を取得するのに有用な任意の他の拍動数の期間としてさらに調節することができる。さらに、いくつかの実施形態は、離散ウインドウとして期間の変化または分散の変化（時間または拍動数のいずれか）を測定し（例えば、期間１は１～６０秒からの変化を測定し、期間２は６１～１２０秒からの変化を測定する）、さらなる実施形態は、スライドするウインドウにわたって期間の変化または分散の変化を測定する（例えば、期間１は１～６０秒からの変化を測定し、期間２は１６～７５秒からの変化を測定する）。

訓練波形信頼性アルゴリズムを実装する実施形態
多くの実施形態は、個体から測定された血圧の波形信頼性を検証することに関する。波形信頼性は、波形が個体の血圧の正確な表現であるかどうかを指す。本明細書で特定されるように、いくつかの実施形態は、本明細書に記載の特徴などの波形からの特徴を識別することによって波形信頼性を検証するために、機械学習および／または人工知能アルゴリズムを含む自動化アルゴリズムを利用する。モデルが訓練されると、多くの実施形態は、検証データセットを使用してモデルを検証する。検証されると、特定の実施形態の訓練されたモデルを使用して、波形信頼性を検証する。

多くの実施形態は、有効で良質の拍動波形（例えば、図１Ａ～１Ｃの項目１０４）を使用し、不良および／または不十分な拍動波形（例えば、図１Ａ～１Ｃの項目１０４’および１０４’’）を省略して教示されることによって、学習に対する監督付き手法を使用してモデルを訓練する。さらなる実施形態は、監督なし学習、半監督付き学習、または強化学習のうちの１つを使用する。しかしながら、これらの方法論は、事前検証された訓練セットを用いずにモデルを誤って訓練する可能性がある。

多数の実施形態は、モデルに基づく学習を使用して有効な波形を識別し、これらの特徴の分散、変化、および分散の変化を含む波形内の特徴に基づいて波形信頼性を検証する。特定の実施形態は実例に基づく学習を使用し得るが、実例に基づく学習を使用して訓練されたモデルは、「遅延」学習方法論のためにそれほど効果的ではない場合がある。

特定の実施形態は、ディープラーニング、畳み込み、および／またはリカレントサブタイプのうちの１つまたは複数を含むニューラルネットワーク手法を使用し、その結果、特定の実施形態は、１つのタイプのニューラルネットワークを使用するが、いくつかの実施形態は、ニューラルネットワークのための学習にアンサンブル手法を使用する。追加の実施形態は、サポートベクトル、回帰モデリング、または線形モデリングを使用して機械学習アルゴリズムを訓練することができ、これは、効果的な所与の事前検証波形データであり得る。さらなる実施形態は、決定木、ｋ最近傍、および／または二値分類器を使用し得る。しかしながら、これらのモデルは、実施形態における所与の波形データほど効果的ではない場合がある。

さらなる実施形態は、特定の個体における波形信頼性に影響を及ぼし得る、検証された波形に関する追加の情報を組み込む。追加情報は、年齢、疾患状態、疾患重症度、血圧測定の位置、および／または個体内の血圧、血流、および／または血液量に影響を及ぼし得る任意の他の特性を含む特性を含むことができる。疾患状態および／または重症度には、糖尿病ＩおよびＩＩ、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、心臓疾患（例えば、心筋梗塞歴、うっ血性心不全、大動脈弁および僧帽弁の病態、逆流、狭窄など）、肺高血圧症、血管拡張性ショック状態（敗血症、神経原性および／または血管麻痺性ショック状態を含む）、頸動脈狭窄、ならびに／あるいは、血圧、血流、および／または血液量に影響を及ぼし得る任意の他の疾患状態または重症度などの特性が含まれる。測定位置は、例えば大腿、橈側、上腕、足、および／または中央の測定位置を含む。これらの追加の情報を含むデータセットを組み込むことにより、特定の実施形態における訓練されたモデルは、特定の年齢、疾患、および／または個体における特定の血圧測定の位置の個体における波形信頼性を検証する際により良好な精度を提供し得る。

特定の実施形態では、訓練データは、正常状態（例えば、エラーなし）および／または変換器（高）、変換器（低）、減衰状態、および／または任意の他の既知のエラー状態を含む１またはそれを超える状態の間で収集される。高すぎる変換器の場所（変換器（高））は、ＭＡＰを１０～１２ｍｍＨｇ降下させるのに十分であり、患者の下に配置された変換器は（変換器（低））、ＭＡＰを１０～１２ｍｍＨｇ上昇させるのに十分である。減衰状態は、動脈圧流体ラインに導入された空気または別のガスによって引き起こされる可能性があり、これは波形信号の減衰を引き起こす。

様々な実施形態は、データが収集される個体の正常な（例えば、エラーなし）データに基づいてデータを較正する。例えば、較正フレーム期間の脈圧の中央値が５０ｍｍＨｇであり、将来のある状態において脈圧が４０または６０であった場合、これらの値は、較正されたデータセットにおいてそれぞれ－１０および＋１０のベースラインからの変化として再計算される。

いくつかの実施形態は、アルゴリズムが複数のエラー状態を検出することができるように、マルチクラス検出のためのアルゴリズムを訓練する。しかしながら、多くの実施形態は、各エラー状態に対して別々のアルゴリズムを訓練し、特定のタイプのエラーに対する訓練のより良い集中を可能にすることができる。

様々な実施形態は、変換および／または組み合わせによって特徴を拡張し、変換は、自然対数、二乗、逆数、または心拍データに関連する任意の他の変換方法のうちの１つまたは複数を選択することができる。特定の実施形態は、相互情報分類器を使用して検討中のエラー状態の予測を評価し、任意の単一のベース特徴の最高の相互情報スコアを識別し、変換された特徴検出のカットオフ値として設定することができる。特定の実施形態では、カットオフ値が受け入れられると、ベース特徴のそれぞれは、未処理の測定値または変換された測定値として個々に順次試験され、その後、それ自体で未処理および変換された両方の他のすべての特徴と組み合わせて試験される。様々な実施形態における組み合わせには、和、差、絶対差および和、比、ならびに積が含まれる。追加の実施形態は、カットオフよりも高い相互情報スコアを有する任意の組み合わせ特徴を保持する。

特徴拡張に続いて、多くの実施形態は、モンテカルロ特徴選択および機械学習訓練パイプラインを確立する。特徴選択のために、特定の実施形態は、対象のエラー状態に対する最も強い関係を有する特徴を選択するために、ｆ－分類器を有する「Ｋ－Ｂｅｓｔ」セレクタを使用する。様々な実施形態は、線形回帰器、リッジ回帰器、パーセプトロン、受動－積極的回帰器、決定木、サポートベクトルマシン、Ｋ最近傍法、確率的勾配降下法、および多層パーセプトロンニューラルネットからなる群より機械学習分類器アルゴリズムを選択する。

様々な実施形態は、上記の機械学習アルゴリズムの１つであるＫ－ｂｅｓｔ特徴の乱数を選択することによって機械学習アルゴリズムを選択し、次いで、（あるならば）機械学習アルゴリズムのために利用可能なハイパーパラメータのランダム化されたサブセットから選択する。次いで、様々な実施形態は、訓練セット内の１０倍交差検証を使用して、訓練セット内の各訓練されたアルゴリズムのバランスのとれた精度をチェックする。ここで、バランスのとれた精度とは、個々のクラスで取得された観測の数に対してバランスのとれた単純な精度（正しい予測の数を観測の総数で割ったもの）である。

様々な実施形態におけるアルゴリズムの試験および選択は、選択パイプラインが多数のサンプル（例えば、１０，０００個のサンプル）を実行することを可能にし、その後、一貫して、高性能のアルゴリズムがアルゴリズム選択を再実行して、各エラー状態に関する最良のアルゴリズムを決定することを可能にすることを含む。いくつかの実施形態では、較正されたデータおよび較正されていないデータに基づいて、追加のアルゴリズムが選択される。

機械学習アルゴリズムが選択されると、アルゴリズムは追加のデータに対して試験される。図４Ａは、較正されたデータまたは較正されていないデータを使用して各エラー状態を示す実施形態からの受信者動作特性曲線を示し、これらの実施形態は、０．９０またはそれを超える曲線下面積（ＡＵＣ）を達成することができる。図４Ｂは、較正されたデータまたは較正されていないデータを使用した３つのエラー状態の適合率－再現率曲線を示す。適合率は真陽性／（真陽性＋偽陽性）として定義され、再現率は真陽性／（真陽性＋偽陰性）として定義される。図４Ｂは、これらの実施形態で達成されるＰＲＣ ＡＵＣが０．８７またはそれを超えることを示す。

波形信頼性の検証
図５を参照すると、血圧測定値を検証する方法５００が示されている。いくつかの実施形態では、個体の血圧測定値がステップ５０２で得られる。いくつかの実施形態では、血圧波形測定値は侵襲的に（例えば、変換器を介して）取得されるが、いくつかの実施形態は、非侵襲的変換器または圧力測定のように非侵襲的に血圧波形測定値を取得する。特定の実施形態は、ＧＥソーラーライン、ＬｉＤＣｏ装置、Ｅｄｗａｒｄｓ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ ＥＶ－１０００、および／または任意の他の適切なモニタリング装置などの臨床モニタを使用して血圧測定値を取得する。特定の実施形態は、図１Ａ～１Ｃに示すような連続波形として血圧測定値を取得する。いくつかの実施形態は、個体の身体の異なる部分に接続された追加のセンサおよび／またはモニタから個体由来の複数の血圧測定値を取得する。

いくつかの実施形態は、年齢、疾患状態、疾患重症度、血圧の位置および／または他の生理学的測定値、ならびに／あるいはステップ５０４で個体内の血圧、血流、および／または血液量に影響を及ぼし得る任意の他の特性など、個体および／または測定値に関する追加の特性を収集する。年齢、疾患状態などの個体からの特性または情報は、波形形態の形状に影響を及ぼす可能性があり、したがって、特定の実施形態は、個体に関する追加の特性を収集する。

多くの実施形態のステップ５０６において、他の生理学的測定値が個体から得られる。特定の実施形態では、心電図検査（ＥＫＧ／ＥＣＧ）、パルスオキシメトリ、中心血液量、中心血流、フォトプレチスモグラフィ、皮膚伸縮センサ、血流を検出するための他の光透過率または反射率測定、血液量を測定する他の電気インピーダンスまたは誘導測定、ならびに／または、血流および／もしくは血液量に関連する任意の他の生理学的測定からの他の生理学的測定値が得られる。これらの他の生理学的測定値のいくつかは、血圧の波形と同様の連続波形として捕捉される。これらの実施形態のいくつかでは、他の生理学的測定値は、血圧波形測定の推測を可能にすることができる。

ステップ５０８において、多くの実施形態は、血圧波形の波形信頼性を検証する。多数の実施形態は、機械学習アルゴリズムを介して訓練されたモデルを使用して波形信頼性を検証する。いくつかの実施形態は、波形信頼性を検証するために個体に関する追加の特性（例えば、ステップ５０４で収集された特性）を含む。モデルを訓練および検証する方法は、本明細書の他の箇所に記載されている。

ステップ５１０において、いくつかの実施形態は、他の生理学的測定値（例えば、ステップ５０６で得られた測定値）を使用して波形信頼性を検証する。ＥＫＧなどの特定の生理学的測定は、血圧波形と同様に検証され得る波形を生成し、血圧波形と相関するＥＫＧ測定値で訓練された機械学習アルゴリズムの使用を含み、使用され得る。パルスオキシメトリなどの特定の他の生理学的測定値は、血圧の予測子として直接使用可能であり得る。

いくつかの実施形態では、ステップ５０８およびステップ５１０の少なくとも一方からの波形信頼性がステップ５１２で出力される。特定の実施形態では、出力は、「信頼できる」または「信頼できない」などの定性的尺度および／または二値識別子である。追加の実施形態は、信頼性の連続信頼度尺度（例えば、０％～１００％信頼度）などの信頼性の定量的識別子を出力する。さらなる実施形態は、順序信頼度尺度（例えば、信頼できない、場合によっては信頼できる、確実に信頼できる）などの信頼性の半定量的識別子を出力する。

波形信頼性測定を組み込んだ装置を実施する実施形態
様々な実施形態は、波形信頼性情報を組み込んだ装置に関する。これらの装置のいくつかは生命支持装置であり、他のものは生命維持装置である。図６を参照すると、様々な実施形態による薬物送達システム５００の実施形態が示されている。特定の実施形態による薬物送達システム５００は、波形信頼性評価器５０２、制御モジュール５０４、および少なくとも１つの流体ポンプ５０６を含む。多くの実施形態では、波形信頼性評価器５０２は、生理学的モニタから生理学的測定値５０８を受信する。生理学的測定値５０８は、血圧波形、ＥＫＧ波形、および／または任意の他の生理学的測定値（例えば、図４およびその関連テキストに関連して説明した生理学的測定値）のうちの１つまたは複数を含む。多くの実施形態では、波形信頼性評価器５０２は、本明細書に記載の方法４００に従って波形を評価する。これらの実施形態のいくつかは、本明細書に記載のシステムおよび方法に従って訓練された波形信頼性を評価するための機械学習システムを含む。

様々な実施形態において、波形信頼性評価器５０２（例えば、定量的、定性的、および／または半定量的）からの出力は、生理学的測定値と共に制御モジュール５０４に送信される。特定の実施形態では、制御モジュール５０４は、入力および／または出力インターフェースを含む。多数の実施形態は、医療専門家（例えば、看護師、医師、外科医など）が制御パラメータを制御モジュール５０４に入力することを可能にし、制御パラメータは、目標パラメータ、目標範囲、および／または特定の規則を含む。例えば、いくつかの実施形態は、医療専門家が目標血圧および／または目標血圧範囲（例えば、７０～８０ｍｍＨｇおよび／または７５±５ｍｍＨｇ）を入力することを可能にし、特定の実施形態は、医療専門家が最大および／または最小注入速度を入力することを可能にする。様々な実施形態により、医療専門家は、制御モジュール５０４が使用されている操作または手順中に目標パラメータ（例えば、目標血圧）を調節するおよび／または無効にすることができる。

いくつかの実施形態は、制御モジュール５０４が、入来データ（入来生理学的測定値５１０および／または医療専門家からの入力）を異常値についてフィルタリングすることを可能にする。多くの実施形態における制御モジュール５０４は、傾向の計算、移動平均、導出値、および／または潜在的な将来の状態（例えば、予測値）の計算を可能にする。特定の実施形態は、制御モジュール５０４内のデータの記憶を可能にする。

制御モジュール５０４を有する多数の実施形態は、少なくとも１つの流体ポンプ５０６からの流体注入速度を制御する。特定の実施形態では、制御モジュール５０４は、生理学的測定値５０８に基づいて少なくとも１つの流体ポンプ５０６の流量を自動的に調節する閉ループ制御装置である。いくつかの実施形態では、複数の制御モジュール５０４を使用することができ、各制御モジュール５０４は単一の流体ポンプ５０６を制御し、例えば、一方の制御モジュール５０４は流体（例えば、結晶体、コロイド、血液製剤など）を送達するように第一の流体ポンプ５０６を制御し、第二の制御モジュール５０４は薬物（例えば昇圧剤）を注入するように第二の流体ポンプ５０６を制御する。さらなる実施形態は、単一の制御モジュール５０４を利用して複数の流体ポンプ５０６を制御し、その結果、一方の制御モジュール５０４は、流体を送達するために第一の流体ポンプ５０６を制御し、薬物を注入するために第二の流体ポンプ５０６を制御することができる。少なくとも１つの流体ポンプ５０６から注入された流体および／または薬物は、患者５１０に注入される。

複数の制御モジュール５０４を使用する特定の実施形態では、制御モジュールは、流体、薬物、またはバランスのとれた処置のための選好を可能にするために、各制御装置間で通信または調整する。そのような選好は、医療専門家によって設定することができる。表３は、優先システムの例示的な決定行列、ならびに昇圧剤の状態および選好に応じて薬物送達システムがどのように作用するかを列挙する。あるいは、閉ループ流体制御装置（「ＣＬＦ」）モデルでは、直接決定行列を使用することができる。表４は、個体からの心拍出量変動および平均動脈圧読み取り値に基づく代替的なＣＬＦモデルの例示的な行列を列挙している。表３および表４の決定行列は、特定の実施形態の例示であり、当業者は、注入される特定の流体および／または薬物に応じた選好および／または読み取り値に応じて決定行列を操作する方法を理解することに留意されたい。

制御モジュール５０４の様々な動作規則の設定を可能にする特定の実施形態。例えば、いくつかの実施形態は、医療専門家が「ウィーン（wean）」モードおよび／または「ランプ（ramp）」モードを設定することを可能にし、その結果、特定の目標および／または注入速度を満たすために、注入速度を徐々に上げるか、または徐々に下げることができる。追加の実施形態では、制御モジュール５０４は、特定の生理学的現象の間、特定の注入方法および／または注入速度が具体的に実施されるように、例えば、生理学的測定値５０８において低い心拍出量が示される場合、より高い流体注入速度が実施され得るように、決定支持を可能にする。さらなる実施形態は、特定の生理学的状態が予測されるときに積極的な制御を可能にするために、制御モジュール５０４内で機械学習方法論を実装する。追加の実施形態は、ＰＩＤ要素が現在および予想される将来のエラーの両方の調節を可能にする比例積分微分（proportionalintegral derivative）（ＰＩＤ）モジュールを使用した制御を可能にする。

制御モジュール５０４のさらなる実施形態に存在する特徴は、アラーム、アラート、および／またはネットワークインターフェースを含む。アラームおよび／またはアラートは、可聴、可視、および／または触覚アラートを含む、生理学的測定値５０８および／または薬物送達システム５００の動作に関する問題を医療専門家に警告する任意の適切な方法であり得る。特定の実施形態で実装されるネットワークインターフェースは、制御モジュール５０４の基礎となるソフトウェア、ファームウェア、および／またはパラメータの遠隔操作、遠隔モニタリング、および／または更新を可能にし、任意の利用される機械学習モデルが制御モジュール５０４をより良好に動作させるように改善される場合を含む。特定の実施形態では、アラームはエラーの持続時間に基づく。例えば、様々な実施形態は、目標範囲外の時間の閾値を設定し、それにより、目標範囲外を一定時間経過するとアラーム（可聴音および／または視覚信号）が警告する。様々な実施形態は、閾値外の時間を手動で調節することを可能にするが、いくつかの実施形態は、個体の特定の状況（例えば、年齢、健康状態など）に基づいてアラーム時間を自動的に設定する。いくつかの実施形態は、パラメータが目標範囲を超えると警報信号が発生し、閾値を一定期間超えた後にアラーム信号が発生することを可能にする。さらに、さらなる実施形態は、目標範囲外の偏差に基づいて同様の警報および／またはアラームを提供する。例えば、偏差が閾値を超えると、パラメータが追加の閾値を超えた後に警報およびアラームが警告する。追加の実施形態は、偏差サイズと閾値外の時間との組み合わせがアラームに利用されるように、ハイブリッド手法を提供する。例えば、偏差が小さいほど、アラームが発生するまでの目標範囲外の時間を長くすることができ、偏差が大きいほど、より短い時間でアラームを引き起こすことができる。

例示的な実施形態
以下の実施形態は、本発明の特定の実施形態に関する詳細を提供するが、これらは本質的に例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。

実施例１：閉ループ昇圧剤システムの試験
背景：多くの実施形態による閉ループシステムを、術中期間の少なくとも８５％の間、ＣＬＶ制御が目標ＭＡＰの±５ｍｍＨｇ以内にＭＡＰを維持できるかどうかを評価するために、待機手術を受けている患者で試験した。

方法：現在の実施は、少なくとも６５ｍｍＨｇのＭＡＰを維持することであるため、目標ＭＡＰは７０ｍｍＨｇに設定され、これにより、ＣＬＶ制御装置は、ＭＡＰを６５ｍｍＨｇ～７５ｍｍＨｇに維持することを目的とした。この最初に選択された目標は、必要に応じて症例において変更することができる。頭蓋内脳動脈瘤の血管内塞栓形成を有する患者については、これらの症例では、脳動脈瘤を処置するために使用されるコイル、フローダイバータ、およびステントが脳内血流を減少させ、より高いＭＡＰ目標が好ましいので、８０ｍｍＨｇの目標ＭＡＰを使用した。ＣＬＶは、麻酔の誘導前（橈骨動脈ラインの配置直後）にスイッチを入れた。安全上の理由から、ノルエピネフリンを調製し、別個の注入ポンプを使用して静脈ラインに接続した（しかし、投与速度は０であった）。さらに、手順中に昇圧剤（エフェドリン、フェニレフリン、またはさらにノルエピネフリンのいずれか）のボーラスは許容されなかった。

事前に定義されたＣＬＶ目的は、ノルエピネフリン注入速度の自動調節を使用して、ＭＡＰを目標ＭＡＰの±５ｍｍＨｇ以内に維持することであった。この目標範囲（±５ｍｍＨｇ）は、２つの理由で選択された。第一に、それは、選択された目標の周りの「厳密な」制御にとって臨床的に合理的な定義であると感じられた。第二に、以前の研究では、臨床医は、術中持続時間の少なくとも４０％の間、術前値の１０ｍｍＨｇ以内にＭＡＰを維持しないことが示されている。（例えば、上記で引用されているＲｉｎｅｈａｒｔら、Ａｎａｅｓｔｈ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｐａｉｎ Ｍｅｄ ２０１９を参照のこと。）したがって、高い目標内時間（ｔｉｍｅ－ｉｎ－ｔａｒｇｅｔ）を±５ｍｍＨｇに設定することは、現在の臨床診療に対する有意な改善を表す。

主要転帰尺度は、選択された目標を５ｍｍＨｇ下回るＭＡＰによって定義されるように、患者が低血圧であった時間のパーセンテージであった（すなわち、値が７５ｍｍＨｇ未満であった血管内脳動脈瘤の症例を除く全ての症例について、６５ｍｍＨｇ未満のＭＡＰで経過した時間）。

副次的転帰には、投与されたノルエピネフリンの総用量、高血圧状態で経過した処置時間のパーセンテージ、「目標内時間」の未処理のパーセンテージ、および標準的な性能基準（口語的にＶａｒｖｅｌ基準として知られている）が含まれる。高血圧状態における処置時間のパーセンテージは、能動的ノルエピネフリン注入を用いて選択された目標ＭＡＰを＞５ｍｍＨｇ上回るＭＡＰとして定義され（すなわち、血管内脳動脈瘤の症例では＞７５または＞８５ｍｍＨｇ）、目標内時間の未処理のパーセンテージは、手術中に事前に定義されたＭＡＰ目的の±５ｍｍＨｇ以内のＭＡＰで経過した時間のパーセンテージとして定義され、Ｖａｒｖｅｌの基準には、中央絶対性能誤差（ｍｅｄｉａｎ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｅｒｒｏｒ）（ＭＤＡＰＥ）、中央予測誤差（ｍｅｄｉａｎ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｅｒｒｏｒ）（ＭＤＰＥ）、ゆらぎ、および発散（ｍｍＨｇ ｍｉｎ^－１として測定）が含まれる。（例えば、Ｖａｒｖｅｌ ＪＲら、Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ｃｏｍｐｕｔｅｒ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｐｕｍｐｓ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍ １９９２；２０：６３－９４を参照のこと。その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。）Ｖａｒｖｅｌの基準内のパラメータは、一般に、それぞれ不正確さ、バイアス、経時的な変動性、および目標からの経時的なドリフトの予測される動作範囲を表す。さらに、設定された目標を上回るＭＡＰは、昇圧剤の注入なし（例えば、ＣＬＶ用量＝０）で発生する可能性があるため、患者がCLV速度０の目標よりも本質的に高い血圧を有する場合に計算された性能にペナルティを課さない理想的性能パラメータ、例えば、理想的性能＝（目標内時間［％］）＋（CLV速度０の目標ＭＡＰを上回る時間［％］）を使用した。理想的性能パラメータのこの計算は、一貫して目標を通り越した後にオフになる不十分に調整された制御装置によって、部分的に目標超時間（ｔｉｍｅ－ｏｖｅｒ－ｔａｒｇｅｔ）が生じる状況を制御するパラメータを計算するのに役立つ。

変数は、中央値（２５～７５パーセンタイル）または関連するパーセンテージ値を有する数値量のいずれかとして提示される。血行動態変数（ＭＡＰ、心拍数［ＨＲ］、心拍出量［ＳＶ］、ＣＯ、ＳＶＶ）をＥＶ １０００モニタ（Ｅｄｗａｒｄｓ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって２０秒ごとに記録し、続いて平均した。各患者のＭＡＰ状態は、「目標内（ｉｎ ｔａｒｇｅｔ）」（ＭＡＰ目標の±５ｍｍＨｇであるＭＡＰ）、「目標未満（ｕｎｄｅｒ ｔａｒｇｅｔ）」（ＭＡＰ目標を＞５ｍｍＨｇ下回るＭＡＰ）、または「目標超（ｏｖｅｒ ｔａｒｇｅｔ）」（ＭＡＰ目標を＞５ｍｍＨｇ上回るＭＡＰ、継続的な昇圧剤注入）として分類された。

結果：事前に定義されたＭＡＰ目標は、１６人の対象において７０ｍｍＨｇに設定され、頭蓋内脳動脈瘤の血管内塞栓形成を受けた４人の患者において８０ｍｍＨｇに設定された。全ての症例にわたって、ＣＬＶ制御装置は３８７７分間（６４．６時間）アクティブであり、この時間の９７．１％（３７６４分、表５）は昇圧剤を投与していた。患者の血圧が既に目標圧力以上であったため、制御装置はアクティブであったが、症例時間の２．９％の間ノルエピネフリンを投与しなかった。処置時間中、システムは合計１１，５７６回の注入速度の変更を行った（毎分３回の注入速度変化の中央値、最小０および最大４）。技術的エラーは２０人の対象のうち６人で発生した。システムは、２人の対象で２回、４人の対象で１回、機能を停止した。全てのエラーは、第三者ソフトウェアに関連するＣＬＶシステムとＱコア注入ポンプとの間のポンプ通信エラーに起因し、コマンドサーバソフトウェアが遠隔のポンプとの接触を失っていた。これが発生したときに監視者に警告するために可聴アラームが鳴らされ、システムを再起動すると、すべての場合において問題が直ちに解決された。これらのプロセスは２分未満持続した。出血の制御を助けるためにＭＡＰ目的を３０分間６５ｍｍＨｇに意図的に減少させた胸部症例中、システムを一度無効にした。不適切な点滴速度管理のためにシステムが停止されることはなく、注入ポンプによって手動で送達されるノルエピネフリンを含む追加ラインが使用されることはなかった。

低血圧：対象は、総症例時間の２．６％（１．６～４．６）の間（範囲、０～８．４％）、低血圧であった（選択された目標を５ｍｍＨｇ下回るＭＡＰによって定義される）。２人の対象は、低血圧症を一度も有していなかった。見られた最大低血圧時間は術後心臓対象で８．４％であったが、このエピソードはいかなる術後合併症も生じなかった。

ノルエピネフリン用量：投与されたノルエピネフリンの総用量は、１４，３８２μｇ（すなわち、患者あたり６５３［４９９～８１０］μｇまたは３．９μｇ分^－１の中央値用量であった（表５）。到達した最大注入速度は、脳動脈瘤の手順中、１５．７４μｇ分^－１であった。図６は、２０症例に関する経時的なノルエピネフリン注入速度（μｇ分^－１）を示す。図６は、全ての症例における最初の２時間にわたる注入速度を示す。閉ループ昇圧剤制御装置は、動脈ラインの配置後、麻酔薬誘導前に開始した。ほとんどの患者において、制御装置は、麻酔薬の効果のために血圧が低下するにつれて、誘導と同時に最初の大用量の昇圧剤を与える。この後、注入速度は患者および症例に応じて異なる。

高血圧状態における処置時間のパーセンテージ：対象は、ＣＬＶが依然としてノルエピネフリンを注入している場合、症例時間の２．４％（１．４～３．８）にわたって目標超のＭＡＰを有していた。患者は、時間の０．３％（０～０．６）にわたって目標を＞１０ｍｍＨｇ下回るＭＡＰを有し、時間の０．２％（０～０．７）にわたって目標を＞１０ｍｍＨｇ上回るＭＡＰ（能動的な昇圧剤注入を伴う）を有していた。したがって、システムは、合計で症例時間の約半分の割合で目標から１０ｍｍＨｇを超えて逸脱していた。

ＭＡＰ目的の±５ｍｍＨｇ以内のＭＡＰを有する手術中の時間のパーセンテージ：対象は、時間の９１．６％（８５．６～９３．３）が目標内（目標の±５ｍｍＨｇのＭＡＰ）であった。昇圧剤の点滴が０であったときの目標超時間（ｔｉｍｅ－ｏｖｅｒ－ｔａｒｇｅｔ）の補正を許容した場合、症例時間の「理想的性能」パーセンテージは９４．２％（９１．８～９５．８）であった（表５）。目標を上回るＭＡＰを有する全症例時間が４０分であって昇圧剤の速度が０である症例が２つあり、４つの症例におけるそのような８例は１５～４０分の時間であり、残りの３０例は１５分またはそれ未満の持続時間であった（図８）。図８は、７０ｍｍＨｇのＭＡＰ目標を有する対象の手順中のＭＡＰを示す。システムによって昇圧剤の注入が完全に停止されたときの目標超時間（ｔｉｍｅ－ｏｖｅｒ－ｔａｒｇｅｔ）は、０エラーとして示されている。

性能特性：いかなる補正もない制御装置の未処理の標準性能基準は以下の通りであった：ＭＤＡＰＥ ２．９（０．８）；ＭＤＰＥ ０．５（１．０）；ゆらぎ２．７（０．８）；および発散（ｍｍＨｇ分^－１）０．０（０．３）。昇圧剤の速度が０であるときに目標超時間（「理想的性能時間」）の補正を許容する場合、性能基準は以下の通りであった：ＭＤＡＰＥ ２．１（０．７）；ＭＤＰＥ；０．０（０．７）；ゆらぎ２．３（０．７）；および発散（ｍｍＨｇ分^－１）０．０（０．３）。

臨床転帰：日常的なケアの一部として挿管されたままであったＩＣＵにおける術後の心臓症例を除いて、全ての対象を手順終了時に手術室で抜管した。再挿管した対象はいなかった。大きな合併症を経験した患者はいなかったが、６人の対象（３０％）が小さな術後合併症（心房細動［ｎ＝１］、偽性腸閉塞［ｎ＝２］、尿路感染［ｎ＝１］および他の感染［ｎ＝２］を発症した。ＰＡＣＵまたはＩＣＵ滞在は２３（２０～２４）時間、入院は８（５～１２）日間続いた。９０日間の追跡期間中に死亡した対象はいなかった。

結論：この概念実証研究は、実施形態による中リスクおよび高リスクの手術を受けている患者においてノルエピネフリン注入を使用して周術期低血圧を確実に最小限に抑えるための閉ループシステムの臨床的実現可能性を実証する。

この概念実証研究は、実施形態によるＣＬＶ制御装置によるノルエピネフリンの滴定が、中リスクまたは高リスクの手術を受けている対象において、手術期間の９０％よりも多くにわたって事前に定義された目標の±５ｍｍＨｇ以内にＭＡＰを維持することができたことを見出した。ＭＡＰは、時間の２．６％にわたって目標未満（低血圧）であり（主要転帰）、時間の２．４％にわたって依然として注入が続き目標を上回った（高血圧）。これは、所定の目標ＭＡＰが手術時間の５０％未満の間達成され、３０％を超える手術時間が同じＭＡＰ目標を超える、手動で調節された昇圧剤注入を受けた患者とは対照的である。

このシステムは、個体の血圧のより良好な制御を示しているが、場合によっては無効なデータに依存するために、異常および／または誤った血圧読み取り値が目標からの偏差をもたらす可能性があるという制限を維持する。したがって、この実施例に示されている閉ループシステムは、本開示に記載されているような事前検証システムおよび方法から大いに利益を得ることができる。

実施例２：機械学習訓練アルゴリズムを用いた動脈圧波形エラーの検出
背景：重症集中治療室（ＩＣＵ）患者および高リスク手術室（ＯＲ）患者では、血圧を断続的にではなく拍動間で追跡できるように、侵襲的動脈圧モニタが配置されることが多い。心拍出量の測定値、脈圧変動のような流体応答性の動的予測子などの波形から関連する患者パラメータを導出またはさらに外挿することができる多くの高度な血行動態モニタが現在利用可能であり、現在、現在の信号から患者の将来の状態（保留中の低血圧など）を外挿しようとする予測測定さえも導出されている。さらに、血圧波形の分析または測定によって処置を自動的に導くことができる閉ループ管理への分析以外にも積極的な関心がある。

しかしながら、動脈波形圧力測定は、減衰によって損なわれる可能性があり、または圧力変換器が不適切な基準点にある可能性がある。例えば、ＩＣＵに搬送するためのＯＲ患者の準備中に、圧力変換器が地面またはベッドから落ちると、患者は急性高血圧症であるように見え、この不正確な読み取り値に基づいて不適切に処置される可能性がある。人間の提供者は、変換器のレベルを視覚的にチェックして正しい配置を確認し、動脈圧波形を視覚的に検査することができる。装置、特にモニタ自体の下流にある装置は、これらのオプションを持たない可能性があり、装置自体によって（閉ループシステムの場合）、または提供者が装置により提示された情報に基づいて決定を下すことによって（高度または予測血行動態モニタの場合）、誤った測定を誤った管理の潜在的な脆弱性およびリスクにする。

方法
患者登録およびデータ収集：ＵＣＩ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒで手術を受けており、麻酔ケアの一部として侵襲的動脈圧ラインが配置されると予想される１８歳以上の患者を試験に登録した。非洞調律心律動（ｎｏｎ－ｓｉｎｕｓ ｒｈｙｔｈｍ ｃａｒｄｉａｃ ｒｈｙｔｈｍ）の患者は研究から除外した。登録後、症例に必要な全てのモニタおよびラインの導入および配置を行った。この研究では、麻酔ケアのいかなる態様も変更されず、麻酔計画は厳密に裁量に委ねられた。

患者が維持され、一次麻酔チーム（ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ｔｅａｍ）が落ち着いた後のラインの導入および配置の後、ＧＥモニタから動脈圧波形を収集した。ＧＥ Ｓｏｌａｒ ＴＲＡＭ上の除細動同期ポートに接続されたＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＮＩ－９２３４アナログ－デジタル・コンバーターを使用して波形を捕捉した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｖｉｓｕａｌ Ｃ＃で著者らによって書かれたカスタムソフトウェアを使用して信号を記録し、１００Ｈｚのレートでサンプリングした。動脈圧信号が減衰されないままであり、変換器がモニタリングのための適切なレベルにあることを確実にしながら、データ収集を１５～３０分間継続させた。この時間は「正常」状態と見なされ、正常な場合の変動（すなわち、外科的刺激の変化、エフェドリンおよびフェニレフリンなどの薬物のボーラス、麻酔深度の変化など）のサンプルを捕捉するため、他のデータ収集期間よりも意図的に長かった。

正常データの収集後、３つのエラー状態がモニタリングに順次導入された。最初に、変換器を患者の上方に、ＭＡＰが１０～１２ｍｍＨｇ低下するのに十分に移動させた（「変換器（高）」状態）。第二に、変換器を患者の下に十分に下げて、ベースラインより上へＭＡＰを１０～１２ ｍｍＨｇ上昇させた（「変換器（低）」）。最後に、波形信号に最小限の視覚的に観察可能な減衰を引き起こすのに十分な０．５～０．７５ｃｃの空気を動脈圧流体ラインに導入した（「減衰」）。各エラー状態で３分間のデータを収集し、各エラー状態の間でさらに３分間の正常データを収集した。各エラー状態間で追加の正常データを収集して、これらの期間中の患者の状態の任意の生理学的変化（すなわち、実際の血圧変化）も可能な限りエラーなしにサンプリングされるのを確実にし、異なる状態間のベースラインを再確立した。

試験状態（正常、変換器（高）、変換器（低）、減衰）を記録した。

特注の捕捉ソフトウェアによるデータファイル内の記録された波形データと一緒に記録し、収集と同時にデータセット内の波形データの正しいラベル付けを確実にした。状態間で（一方から他方に変更するために）変換器に対して調節が行われた短時間は、分析から除外できるように、「移行」期間としてさらにラベル付けされた（定義により、一方の状態から他方の状態へのブレンドを含むため）。３つのエラー条件を導入した後、血圧信号における正常な場合の変動の大きなサンプルを再び確保するために、さらに１０分間の「正常」データを収集した。

データの調製および特徴付け：データ収集の完了後、各個々の患者データファイルを連続処理経路に通し、「クリップ」と呼ばれる１０秒のセグメントで分析した。処理および機械学習ソフトウェアはすべて、Ｐｙｔｈｏｎ ３．３．０で記述された。まず、各１０秒のクリップは、最初に、０．０２５の周波数カットオフおよび０．３の移行帯域幅を有するローパス・フィルタを通過した後、波形を拍動検出アルゴリズムに渡した。拍動検出は、支配的な時定数の検出のためのフーリエ変換、最も可能性の高い心拍数ピーク（３０～１３０Ｈｚの範囲で発生し、その範囲の中央により高い重み付け確率が与えられる）の選択、次いで指定された周波数のピークおよびトラフのデジタル化された波形のポイントごとの走査を含んでいた。拍動検出後、異常な拍動および明らかな非生理学的データをアルゴリズムによって除去した。例えば、高レベルのノイズを有する拍動（例えば、患者が運動誘発電位モニタリングを受けているときに起こり得る）と同様に、２５０ｍｍＨｇを超える値をもたらす動脈ラインの流れが除去された。

拍動検出後、個々の心臓の拍動の各々を特徴付けアルゴリズムによって評価した。抽出された特徴は、波圧（例えば、収縮期、拡張期、平均、切痕が存在する場合は切痕最下点またはピーク、時間分位の圧力など）、時間（例えば、拍動時間、収縮期時間、拡張期時間、圧力分位間の時間など）、傾斜（例えば、圧力拍動の異なる点での上昇および下降傾斜、存在する場合にはピークと切痕との間の傾斜）、比尺度（例えば、ピーク圧／切痕圧、収縮期圧／拡張期圧、（収縮期－拡張期）／平均など）、および特定の形態特徴（例えば、波形に切痕が存在すること、二重収縮期ピークなど）の合計１２４の別個の測定値を含んでいた。１２４個の測定値のそれぞれは、１０秒のクリップに見られる各拍動に対して計算され、一時作業アレイに保存された。最後に、各クリップの要約データをデータベースに保存した（ＭａｒｉａＤＢ １０．３，ＭａｒｉａＤＢ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ）。各１０秒のクリップについて、抽出された各拍動の特徴の中央値を位置の尺度として記録し、（７５番目の分位値）～（２５番目の分位値）を特徴の分散の尺度として記録した。これにより、波形クリップごとに２５２個の測定の総特徴セット（各特徴および形態特徴の中央値および四分位範囲値の両方を含む）が作成された。変換器の状態、ならびに全体波形におけるクリップのタイムスタンプおよびシーケンス番号も記録した。

データ較正：機械学習および分析の前に、２つの異なる分析方法を実行することができるように、データベースに保存されたデータを複製した。データの第一のコピーはそのままにし、各時点での未処理の特徴測定値を機械学習で使用した（「未較正」コピー）。データの第二のコピーは、各患者からの初期測定値にデータを較正することによって変換された（「較正された」コピー）。具体的には、個々の患者について、最初に捕捉された「正常」状態データの最初の３分間の期間にわたる各抽出された波形特徴の中央値が計算され、その特徴のベースライン値として使用され、効果的に「０」になった。次いで、各連続波形クリップを前記ベースラインからの未処理の差として再計算した。例えば、較正フレーム期間の脈圧の中央値が５０ｍｍＨｇであり、将来のある状態において脈圧が４０または６０であった場合、これらの値は、較正されたコピーにおいてそれぞれ－１０および＋１０のベースラインからの変化として再計算される。この較正されたコピーでの学習から生じ得る最終的な検出アルゴリズムのバージョンは、稼働時に使用前にアルゴリズムを臨床的に較正するという要件を追加するが、これは、特に検出アルゴリズムの感度および特異度が較正されていないデータよりも著しく高い場合に、各個々の患者の初期「正常」波形が自分のベースラインとして機能することを可能にする追加の潜在値に価値があると感じられた。さらに、較正は、複数の最新の血行動態モニタリングシステムにおける要件であり、典型的には数秒で行うことができるため、追加の設定負荷は顕著であるとは考えられなかった。

機械学習プロトコル：患者波形の特徴付けの後、変換器エラー条件の予測のための機械学習訓練アルゴリズムの作成を開始した。機械学習は、Ｐｙｔｈｏｎ ｓｃｉｋｉｔ－ｌｅａｒｎパッケージで容易にした。

まず、データを訓練セットと検証セットに分割した。収集されたデータの７５％が交差訓練および試験セットとして使用され、収集されたデータの２５％が検証セットとして使用されることが決定された。各患者に対して複数のサンプルが収集されたため、個々の患者からのサンプルを訓練データセットと検証データセットの両方に分割することを可能にすることは、結果にバイアスをかける可能性があり（いくつかの機械学習アルゴリズムにより、いくつかの条件において固有の患者特性の識別を介してオーバーフィッティングが発生することを可能にする）、そのため、サンプルは患者ごとに分離され、すなわち、個々の患者からのすべてのサンプルは、訓練データまたは検証セットのどちらかに入り、決して両方には入らず、２つのセットにおける患者の完全できれいな分離を確実にする。さらに、患者ＩＤは、機械学習アルゴリズムに利用可能なデータに含まれなかった。

３つの変換器エラー状態（高、低、減衰）の各々は、（単一のマルチクラス検出アルゴリズムとは対照的に）各状態に対して別々の検出アルゴリズムを作成することを意図して、正常状態（すなわち、正常対高、正常対低、正常対減衰）に対する訓練プロセスの別々の反復で独立して訓練され、評価された。これは、単一のマルチクラス検出アルゴリズムと比較して、特定のエラー状態に訓練をより良く集中させることを可能にするが、これは、以下に説明する最終的な臨床適用のための意味を有する。

訓練セットが選択されると、変換および組み合わせによる特徴拡張が各エラー状態に対して実行された。まず、相互情報分類器を使用して、検討中のエラー状態の予測のために「ベース」２５２の特徴のそれぞれを評価した。任意の単一のベース特徴の最も高い相互情報スコアを特定し、許容される変換された特徴検出の「カットオフ」値として設定した。これに続いて、ベース特徴のそれぞれは、未処理の測定値または変換された測定値（自然対数、二乗、逆数）として個々に順次試験し、その後、それ自体で未処理および変換された両方の他のすべての特徴と組み合わせて試験した。試験した組合せには、和、差、絶対差および和、比、ならびに積が含まれた。カットオフよりも高い相互情報スコアを有する任意の組み合わせ特徴を保持し、データセットに追加した。

特徴拡張に続いて、モンテカルロ特徴選択および機械学習訓練パイプラインを確立した。特徴選択のために、「Ｋ－Ｂｅｓｔ」セレクタをｆ－分類器と共に使用して、対象のエラー状態に対する最も強い関係を有する特徴を選択した。４～３０からの特徴のカウントを試験した。この適用のために、モンテカルロパイプラインは、以下の機械学習分類器アルゴリズムを含んでいた：線形回帰器、リッジ回帰器、パーセプトロン、受動－積極的回帰器、決定木、サポートベクトルマシン、Ｋ最近傍法、確率的勾配降下法、および多層パーセプトロンニューラルネット。パイプラインの各反復は、列挙された機械学習アルゴリズムの１つであるＫ－ｂｅｓｔ特徴の乱数を選択し、次いで、（あるならば）機械学習アルゴリズムのために利用可能なハイパーパラメータのランダム化されたサブセットから選択する。訓練セット内の１０倍交差検証を使用して、訓練セット内の各訓練されたアルゴリズムのバランスのとれた精度をチェックした。バランスのとれた精度とは、各個々のクラスで取得された観測の数に対してバランスのとれた単純な精度（正しい予測の数を観測の総数で割ったもの）である。パイプラインの反復ごとに、選択された特定の特徴、アルゴリズム、ハイパーパラメータ、およびバランスのとれた精度を記録した。

この実施形態の完全なデータ準備および訓練パイプラインを図８に示す。

各変換器のエラー状態について、上記のパイプラインに１０，０００個のサンプルを実行させ、任意の大きさの性能のクロスサンプル（cross sample）を得た。これに続いて、パイプラインは、一貫して性能を発揮するアルゴリズムの上位３つに絞られ、選択された特徴の数の範囲は、最良の実行サンプルサイズ付近で減少し、パイプラインが再実行された。この後者のパイプラインから、最高性能のアルゴリズムおよび特徴セットが、検証データセットに対して試験するための最終候補アルゴリズムとして選択された。したがって、合計で６つの最終アルゴリズムがパイプラインによって生成され、較正されたデータセットと較正されていないデータセットの両方における各エラー状態（高、低、減衰）に関して１つであった。

候補アルゴリズム評価：各最終候補アルゴリズムは、アルゴリズムが臨床的に有用であり得るかどうかを決定する目的で最初に取っておかれた収集された患者の２５％に対して最後に試験された。「臨床的に有用」とは、この文脈において、検証データに対する試験から生成された受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線が０．９０またはそれを超える曲線下面積（ＡＵＣ）を有するのに十分高い感度および特異度を有すると先験的に定義された。これは、アルゴリズムの臨床上の使用に応じて、適合率または再現率のいずれかを優先し、誤ったアラームまたはアラーム欠如を最小限に抑えるためのアルゴリズム決定カットオフ値の調節を可能にするのに十分であると考えられた。ＰＲＣ ＡＵＣは不均衡なデータセット１３のＲＯＣよりも情報上有益であると考えられるので、各アルゴリズムは、訓練セットのバランスのとれた精度、検証セットのアルゴリズム性能のＲＯＣ ＡＵＣ、および訓練セットの適合率－再現率曲線（ＰＲＣ）ＡＵＣに基づいてスコア付けされた。適合率は真陽性／（真陽性＋偽陽性）として定義され、再現率は真陽性／（真陽性＋偽陰性）として定義される。

統計およびソフトウェア：上述したように、すべてのコーディングおよび機械学習は、Ｐｙｔｈｏｎ ３．３．０で行われた。ＰｙｔｈｏｎまたはＲ（ｗｗｗ．ｒ－ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ）を使用して、統計分析および性能分析ならびにプロットを行った。変数は、クラスについてはカウント（％）として、測定については平均±標準偏差として報告する。群間の比較は、ＡＮＯＶＡ（スカラ・データの場合）またはカイ二乗検定（クラス・データの場合）によって行った。

結果：２０１９年１１月から２０２０年１月までに３８人の患者を試験に採用した。平均年齢は５２±１５歳、男性１９人および女性１９人であった。平均ＢＭＩは２７±４であった。追加の病歴および症例の種類を表６に示す。すべての動脈ラインは、一次チームによって橈骨動脈に配置された。左橈骨２４人（６３％）および右橈骨１４人（３７％）。

これらの患者から、合計４０．１時間の動脈ラインデータを記録し、これを１０秒の分析断片に分割すると、１４，４５１個の波形スナップショットが得られた。これらのスナップショットのうち、２，５６９個は分析に使用されていない移行状態であり、１，１４９個は特徴付けアルゴリズムで分析するにはノイズが多かった（動脈ラインのフラッシュまたは引き込み、患者の位置決め、または例えばアーチファクトを引き起こす運動誘発電位の神経モニタリング）。これにより、１０，７３３個の波形スナップショットが分析に含まれた。分析された１０秒の断片のうち、１，１００個（１０％）が変換器３の位置にあり、１，０６５個（１０％）が変換器４の位置にあり、７６５個（７．１％）が減衰位置にあり、７８０３個（７２％）が正常状態の変換器で収集された（不均衡は、正常な場合の分散の適切なサンプリングのための長期間の正常なデータ収集に起因する）。データセット全体で６９±１２の平均心拍数（範囲３３～１１１）により、分析中の全ての約１２３，０００の動脈ライン心拍が特徴付けられた。

心拍数は、条件間で統計的に有意に異なっていた（ｐ＜０．０００１）が、これはおそらく、研究において制御されておらず収集時間が任意であったため、ランダムな確率によるものである。しかしながら、最高群と最低群との間の平均差はわずか３拍動／分であり（表７）、エラー状態に対する心拍数の予測精度は無視できるものであった（変換器の高、低、および減衰についてそれぞれ、ＲＯＣ ＡＵＣ＝０．５３、０．５２、０．５７）。ＳＢＰおよびＭＡＰは予想どおりに変動した（変換器が低いときは上昇し、高いときは下降した）。減衰条件では、ＭＡＰは正常と比較して緩やかに上昇した（表７）。各条件におけるＭＡＰのヒストグラムを図９に示す。期待されるように、長い正常データ期間を収集することによって、正常条件と他の条件のそれぞれとの間にＭＡＰの有意な重複があり、ＭＡＰ単独では許容基準を満たすのに十分なエラー状態の予測子ではなかった（変換器の高、低、および減衰についてそれぞれ、ＲＯＣ ＡＵＣ＝０．７７、０．７５、および０．５９）。

較正されたデータまたは較正されていないデータのいずれかを使用した３つの変換器エラー状態（高、低、減衰）の各々の最良のモデルを、訓練データセット内のモデルのバランスのとれた精度スコアと共に表４に示す。８つの特徴が２つの条件に最適であることが判明し、１２の特徴が３つの条件に、３０の特徴が１つの条件に選択された（未較正／変換器（低）；表７）。すべての場合において、リッジ回帰分類器は、単純な線形回帰分類器がわずかに高いスコアを付けた較正／減衰条件を除いて、最良性能のモデルを生成した（ただし、この条件では複数のモデルがほぼ完全にスコア付けされたことに留意されたい）。検証データセットに対する訓練されたモデルの性能も表８に示す。ＲＯＣ ＡＵＣは、較正されたデータと較正されていないデータの両方について、すべてのエラー状態にわたって０．９１～０．９９の範囲であった。較正されたデータおよび較正されていないデータのいずれかを使用した減衰条件は、いずれの場合もＡＵＣ＞０．９９のほぼ完全な予測能を有していた。各エラー状態について、較正されたデータセットは、較正されていないデータと同等またはそれ以上に機能した。同様に、適合率／再現率曲線ＡＵＣは、０．８７のＰＲ ＡＵＣを有する較正されていないデータ方法の変換器（低）のエラー状態を除き、すべての条件および較正されているか較正されていないか（この場合も、較正されたデータがより良好に機能する）について０．９より大きかった。最後に、ＹｏｕｄｅｎのＪ統計量を各ＲＯＣ曲線について計算して、各曲線について感度および特異度を実証することができる単一の例となる点を提供した。ＲＯＣ曲線自体を図４Ａに示し、ＰＲＣを図４Ｂに示す。

結論：この実施形態は、機械学習訓練アルゴリズムが、本発明者らのデータセット内の３つの変換器エラー条件を区別することができることを示している。アルゴリズムを訓練し、次いで、セット間の患者の重複なしにデータの別個のサブセットで検証した。アルゴリズムは、データを個々の患者のベースラインに較正したときに最良の性能を示したが、未処理データを使用した較正されていない性能もまた、すべての場合において０．９（先験的な目標）を超える感度および特異度のＲＯＣ ＡＵＣを達成するのに十分であった。特に、アルゴリズムは、ＲＯＣ曲線およびＰＲ曲線についてＡＵＣ＞０．９８で、動脈ラインの減衰を非常によく区別した。

最も検出が困難な条件は、未処理データのみを使用した変換器（高）条件であった。変換器が患者に対して高い位置にあるとき、血圧読み取り値が誤って低くなり、相対的な低血圧を模倣することを考えると、これは驚くべきことではないかもしれない。データセットにおいてこの誤った低血圧を真の低血圧と区別することは、利用可能な特徴セットにわたって機械学習アルゴリズムにとって最も困難であるように見えた。波形データの代替の特徴付けは、より適切な情報を提供することが可能である。しかしながら、この条件に対する相対的な難題を考慮しても、感度および特異度は予測変数の範囲にわたって依然として十分に高く、ＲＯＣ ＡＵＣは０．９より大きかった。
均等論
本発明をこれらの好ましい実施形態を特に参照して詳細に説明してきたが、他の実施形態も同じ結果を達成することができる。本発明の変形および改変は当業者には明らかであり、すべてのそのような改変および均等物を網羅することが意図されている。上記で引用されたすべての参考文献、出願、特許、および刊行物、ならびに対応する出願の開示全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
表１：カテゴリ、略語、特徴の名称および説明、単位、ならびに特徴がどのように測定および／または計算されるかを含む血圧波形特徴のリスト。

表２：例示的なモデルで使用される特徴；Ｘは、動脈ライン変換器が高すぎることを検出するためのモデル（２つのバージョン）、動脈ライン変換器が低すぎることを検出するためのモデル（２つのバージョン）、および減衰を検出するためのモデルを含む、特定のモデルで使用される特徴を示す。特徴の略語を表１に説明する。

表３：流体および昇圧剤の選好システムのための決定行列

表４：交互の閉ループ流体制御装置モデルにおける流体送達乗算器

表５：ＣＬＶシステムの性能。＊理想的性能時間％＝（ＭＡＰ±５ｍｍＨｇ）＋ＣＬＶが０である場合の目標を上回る時間。

表６：患者の人口統計学および症例データ。

表７：収集されたデータにおける心拍数および血圧。

表８：訓練されたアルゴリズムおよび検証試験結果。

Claims (23)

1. 波形信頼性を検証するための方法であって、
   連続波形として血圧測定値を取得するステップ；
   前記連続波形の信頼性を検証するステップ；および
   前記検証された波形信頼性の信頼性尺度を出力するステップ
   を含む、方法。
2. 前記検証するステップは、機械学習アルゴリズムを使用して、前記連続波形の少なくとも１つの特徴、前記少なくとも１つの特徴の分散、前記少なくとも１つの特徴の変化、および前記少なくとも１つの特徴の分散の変化を評価する、請求項１に記載の方法。
3. 前記少なくとも１つの特徴が、圧力、圧力比、時間、時間比、面積、傾斜、および形態からなる群より選択されるカテゴリに由来する、請求項２に記載の方法。
4. 前記信頼性尺度が、信頼性のあるまたは信頼性のない定性的尺度である、請求項１に記載の方法。
5. 前記信頼性尺度が、０～１００％信頼度の定量的尺度である、請求項１に記載の方法。
6. 前記信頼性尺度が、信頼性のない、場合によっては信頼性のある、確実に信頼性のある、半定量的尺度である、請求項１に記載の方法。
7. 前記連続波形が侵襲的または非侵襲的に得られる、請求項１に記載の方法。
8. 前記連続波形が、追加の生理学的測定から推測される、請求項１に記載の方法。
9. 他の生理学的測定が、心電図検査、フォトプレチスモグラフィ、皮膚伸張センサ、または電気インピーダンスもしくは誘導から選択される、請求項８に記載の方法。
10. 請求項１に記載の方法であって、
    追加の生理学的測定を第二の連続波形として取得するステップ；
    前記第二の連続波形の信頼性を検証するステップ；および
    前記第二の検証された波形信頼性の第二の信頼性尺度を出力するステップ
    をさらに含む、方法。
11. 前記追加の生理学的測定が、心電図検査、フォトプレチスモグラフィ、皮膚伸張センサ、または電気インピーダンスもしくは誘導からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
12. 前記連続波形が臨床モニタから得られる、請求項１に記載の方法。
13. 前記臨床モニタが、ＧＥソーラーライン、ＬｉＤＣｏ装置、およびＥｄｗａｒｄｓ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ ＥＶ－１０００からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
14. 波形信頼性測定を組み込む装置であって、
    波形信頼性評価器；
    制御モジュール；および
    流体ポンプ；を備え、
    前記波形信頼性評価器は、連続波形として生理学的測定を受信し、前記波形の信頼性尺度を前記制御モジュールに出力し、前記制御モジュールは、前記生理学的測定および前記波形の前記信頼性尺度に基づいて前記流体ポンプの注入速度を制御する、装置。
15. 前記流体ポンプが心臓作用薬を注入する、請求項１４に記載の装置。
16. 前記心臓作用薬が、血圧調節剤、心拍数調節剤、心収縮性調節剤、および血管運動緊張調節剤からなる群より選択される、請求項１５に記載の装置。
17. 前記心臓作用薬が昇圧剤である、請求項１４に記載の装置。
18. 前記流体ポンプが流体を注入し、前記流体が、晶質、コロイド、および血液製剤からなる群より選択される、請求項１４に記載の装置。
19. 前記連続波形が臨床モニタから得られる、請求項１４に記載の装置。
20. 前記臨床モニタが、ＧＥソーラーライン、ＬｉＤＣｏ装置、およびＥｄｗａｒｄｓ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ ＥＶ－１０００からなる群より選択される、請求項１９に記載の装置。
21. 第二の流体ポンプをさらに備える請求項１４に記載の装置であって、
    前記流体ポンプは、晶質、コロイド、および血液製剤からなる群より選択される流体を注入し、
    前記第二の流体ポンプは、心臓作用薬を注入する、装置。
22. 前記心臓作用薬が、血圧調節剤、心拍数調節剤、心収縮性調節剤、および血管運動緊張調節剤からなる群より選択される、請求項２１に記載の装置。
23. 前記心臓作用薬が昇圧剤である、請求項２１に記載の装置。

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