JP2023512786A - Ｎａｍｐｔモジュレーター - Google Patents

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Abstract

提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物：TIFF2023512786000744.tif4288またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びｐは、本明細書で定義される通りである。また、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物も提供される。また、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を用いる方法も提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年２月７日出願の米国仮出願第６２／９７１，８３８号の優先権及び利益を主張し、この開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
分野
本明細書で提供されるのは、フェニル尿素化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物、及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）によって媒介される様々な疾患及び状態をそのような化合物を用いて処置する方法である。
本開示は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）のモジュレーター及びその誘導体の使用、ならびに様々な病的状態を予防または治療するためのＮＡＭＰＴ発現、ＮＡＭＰＴ活性またはＮＡＭＰＴ媒介シグナル伝達の増強剤または誘導剤に関する。
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）は、異化代謝と同化代謝の両方の基本的な生物学的プロセスに関与する必須の補酵素（酵素補因子）である。補酵素として、ＮＡＤはエネルギー代謝に関与する多くの酸化酵素（通常はデヒドロゲナーゼ）と関連しており、普遍的な電子キャリアとして機能する。ＮＡＤは酸化状態の細胞に存在する（ＮＡＤ＋及びＮＡＤＰ＋）、還元状態（ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨ）は、異化作用の酸化プロセスから自由エネルギーを捕捉して伝達するか、または同化作用の高分子を構築するためのエネルギーの小さなパケットを提供する化学的手段として機能する。炭水化物、脂質、及びアミノ酸の酸化から生成されるＮＡＤＨは、ミトコンドリアの電子伝達系と同等の還元を提供し、最終的に酸化的リン酸化におけるＡＴＰの合成を促進する。
２００以上の酵素が補酵素としてＮＡＤ＋またはＮＡＤＰ＋のいずれかを使用しており、酵素機能はエネルギー代謝に限定されていない。現在、ＮＡＤ＋は、ミトコンドリア機能、呼吸能力、及び生合成、ミトコンドリア核シグナル伝達などの多様な機能を調節する役割を果たしていることが認識されている。さらに、それは細胞シグナル伝達、遺伝子発現、ＤＮＡ修復、造血、免疫機能、小胞体ストレス（ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、及びオートファジーを制御する。さらに、ＮＡＤは抗炎症作用があり、酸化ストレスと戦うための還元力の主要な源であるＮＡＤＰＨの前駆体である。多くの文献は、ＮＡＤレベルを上げることが、多種多様な病状を予防または改善するための効果的な戦略であることを示している（Ｓｔｒｏｍｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ．２０１９，４７（１）：１１９－１３０；Ｒａｌｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１９；Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１７，２３（１０）：８９９－９１６；Ｙｏｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２０１１，１４（４）：５２８－３６；Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｓａｕｖｅ，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．２０１６，１８６４：１７８７－１８００；Ｖｅｒｄｉｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５，３５０（６２６５）：１２０８－１３）。
ＮＡＤ＋及びＮＡＤＰ＋関連酵素のレベルは正常な生理機能において重要な役割を果たし、老化を含むさまざまな疾患及びストレスの条件下で変化する。細胞のＮＡＤ＋レベルは、老化、代謝性疾患、炎症性疾患、虚血／再灌流傷害、及びヒト（Ｍａｓｓｕｄｉ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ．２０１２，７（７）：ｅ４２３５７）ならびに動物（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２００７，１３０（６）：１０９５－１０７；Ｂｒａｉｄｙ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１１，２６；６（４）：ｅ１９１９４；Ｐｅｅｋ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１３，３４２（６１５８）：１２４３４１７；Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１２，３２（１７）：５８２１－３２）における他の状態の間に低下し、細胞のＮＡＤ＋レベルの調節が、身体機能の低下及び悪化の速度及び重症度に影響を与えることが示唆されている。したがって、細胞のＮＡＤ＋濃度の増大は、加齢及び加齢性疾患の状況において有益である可能性がある。
細胞のＮＡＤ＋プールは、ＮＡＤ＋合成の活性と消費酵素との間のバランスによって制御される。哺乳動物では、ＮＡＤ＋は、トリプトファン（Ｔｒｐ）、ニコチン酸（ＮＡ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、及びニコチンアミド（ＮＡＭ）を含む、その主要な前駆体のうちの１つ以上を含む種々の食餌源から合成される。その前駆体のバイオアベイラビリティに基づいて、細胞内でＮＡＤ＋を合成するための３つの経路がある：（ｉ）ｄｅ ｎｏｖｏ生合成経路またはキヌレニン経路によるＴｒｐから（ｉｉ）Ｐｒｅｉｓｓ－Ｈａｎｄｌｅｒ経路のＮＡから、及び（ｉｉｉ）サルベージ経路におけるＮＡＭ、ＮＲ、及びＮＭＮから（Ｖｅｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５，３５０（６２６５）：１２０８－１３）。これらのうち、主なＮＡＤ＋生合成経路には、種々のストレスに対する寿命及び応答の決定に重要な律速酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）によるニコチンアミドと５’－ホスホリボシルピロリン酸を使用したニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の合成ステップが含まれる（Ｆｕｌｃｏ ｅｔ ａｌ，Ｄｅｖ Ｃｅｌｌ．２００８，１４（５）：６６１－７３；Ｉｍａｉ，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．２００９，１５（１）：２０－８；Ｒｅｖｏｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００４，２７９（４９）：５０７５４－６３；Ｒｅｖｏｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ． ２００７，Ｎｏｖ；６（５）：３６３－７５；ｖａｎ ｄｅｒ Ｖｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００７，２８２（１５）：１０８４１－５；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２００７，１３０（６）：１０９５－１０７）。したがって、小分子活性化因子によるＮＡＭＰＴ触媒作用の速度を上げることは、ＮＡＤレベルを高め、それによって広範囲の病状に対処するための効果的な戦略となるであろう。これらとしては、心臓病、化学療法によって誘発される組織損傷、腎疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経疾患及び損傷、幹細胞機能障害によって引き起こされる疾患、ならびにＤＮＡ損傷及び原発性ミトコンドリア障害が挙げられる。
Ｓｔｒｏｍｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ．２０１９，４７（１）：１１９－１３０ Ｒａｌｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１９ Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１７，２３（１０）：８９９－９１６ Ｙｏｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２０１１，１４（４）：５２８－３６ Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｓａｕｖｅ，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．２０１６，１８６４：１７８７－１８００ Ｖｅｒｄｉｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５，３５０（６２６５）：１２０８－１３ Ｍａｓｓｕｄｉ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ．２０１２，７（７）：ｅ４２３５７ Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２００７，１３０（６）：１０９５－１０７ Ｂｒａｉｄｙ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１１，２６；６（４）：ｅ１９１９４ Ｐｅｅｋ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１３，３４２（６１５８）：１２４３４１７ Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１２，３２（１７）：５８２１－３２
一態様では、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2023512786000002
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｒ１は、ハロまたはメトキシであり；
Ｒ６が、水素またはハロであり；かつ
ｐは０または１であり、式中
ｐが１の場合、
Ｒ２が水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＺ４及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｒ３が水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４が
ａ）Ｚ１ＮＲａＣ（Ｏ）－、
ｂ）Ｚ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、
ｃ）Ｚ３（ＣＲｃＲｄ）ｍＮＲｅ－、
ｄ）Ｚ４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－、
ｅ）Ｚ５ＯＣ（Ｏ）－、
ｆ）ＮＲｆＲｇＣ（Ｏ）－、
ｇ）１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール、
ｈ） ３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択されたＲｙ置換基で任意選択で置換されている）、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、１つ以上の独立して選択されたオキソで任意選択で置換されている３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、１つ以上の独立して選択されたハロ、または－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリール及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択されている１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
ｉ）Ｚ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｓ）－、
ｊ）Ｚ７Ｎ（Ｒｔ）Ｓ（Ｏ）２－、または
ｋ）Ｚ８－Ｏ－（ＣＨ２）ｑ－であり；式中
Ｒａ及びＲｅは各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂが水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲ５及び介在する原子と一緒になって、５－６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合している窒素とともに、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されている）、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の独立して選択される置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し；
各Ｒｈは、独立して、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ６－Ｃ１２アリールであり、任意選択で、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で置換されており；
各Ｒｘは、独立して、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＲｏＲｐ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒｙは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
各Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒは、独立して水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒｓが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒｔが水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｍが０または１であり；
ｎが、０、１、または２であり、かつ
ｑが、０または１であり、
Ｚ１及びＺ５は各々独立してＲｚであり；
Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して水素またはＲｚであり；
Ｚ４が水素もしくはＲｚであるか、またはＲ２及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｚ６は、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、５～６員のヘテロアリール、及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｚ７はＣ６－Ｃ１２アリールであり；
Ｚ８は、５～６員のヘテロアリール及びＣ３－Ｃ６クロアルキルからなる群より選択され、かつ
Ｒｚは、以下からなる群より選択される：
ａ）－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールは、それぞれ独立して任意選択で、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ｂ）Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシ（任意選択で５～１０員のヘテロアリーリルで置換されている）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、ここで５員または１０員のヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキルで任意選択でさらに置換されており；
ｃ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ；
ｄ）３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、１つ以上の独立して選択されるＲｗ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び１つ以上の独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり；式中、各Ｒｗは独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｕＲｖ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より選択され；式中Ｒｕ及びＲｖは各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル；
ｅ）Ｃ６－Ｃ１２アリール；ならびに
ｆ）１つ以上の独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール；ならびに
Ｒ５は水素、ハロ、またはＲｂと一緒になって、介在する原子が５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し、ただし、
（１）Ｒ４がＺ１ＮＲａＣ（Ｏ）－の場合、Ｚ１がメチル、非置換シクロプロピル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２－チオフラン以外であり；
（２）Ｒ４は、４－メチルピペラジニル、４－フェニルピペラジニル、４－ピリジルピペラジニル、４－（フラニルメチル）ピペラジニル、
Figure 2023512786000003
 以外であり；かつ
（３）式（ＩＩ）の化合物は表１Ｘの化合物ではなく；かつ
ｐが０の場合、Ｒ４は
ｌ）３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、両方とも窒素原子であり、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６のアルキル置換基で置換され、任意選択で、１つ以上のオキソ置換基でさらに置換され、
ｍ）３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、酸素原子である正確に１つの環状ヘテロ原子を含み、この３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、任意選択で、１つ以上の独立して選択されるオキソまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、
ｎ）１つ以上の独立して選択された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、任意選択でさらに１つ以上の独立して選択されたオキソまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換されている、３員～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキニル、
ｏ）正確に２つの環状ヘテロ原子を含む５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、一方は窒素原子で、もう一方は酸素原子であり、ここで５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、任意選択で、１つ以上の独立して選択されたオキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されており、
ｐ）正確に２つの環状ヘテロ原子を含む６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、一方は硫黄原子で、もう一方は窒素原子であり、ここで６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、任意選択で、１つ以上の独立して選択されたオキソ、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、または－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルケニル）置換基で置換され、
ｑ）正確に２つの環状ヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールであって、一方は窒素原子で、もう一方は酸素原子であり、ここで５員のヘテロアリールは正確に１つのメチル置換基で置換されており、
ｒ）正確に２つの環状ヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールであって、どちらも窒素原子であり、５員のヘテロアリールは１つ以上のメチル置換基で置換されており、
ｓ）１つまたは２つの環状ヘテロ原子を含み、１つ以上のメチル置換基で任意選択で置換されている６員のヘテロアリールであって、ここで、６員のヘテロアリールは
Figure 2023512786000004
 以外であり、
ｔ）Ｚ９－Ｓ（Ｏ）２－、
ｕ）Ｚ１０－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－、
ｖ）Ｚ１１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、
ｗ）Ｚ１２－ＣＨ２－Ｏ－、
ｘ）Ｚ１３－Ｏ－、
ｙ）Ｚ１４－Ｃ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、
ｚ）
Figure 2023512786000005
 または
ａａ）
Figure 2023512786000006
 であり、ここで
Ｚ９は、シクロプロピル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル（１つ以上の独立して選択されたＲＡ置換基で任意選択で置換されている）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２（１つ以上の独立して選択されたＲＢ置換基で置換）、及びＣ１－Ｃ６アルキル（任意で１つ以上の独立して選択されたＲＣ置換基で置換されている）からなる群より選択され、ただし、Ｚ９が
Figure 2023512786000007
 非置換メチル、または非置換エチル以外であり、ここで：
ＲＡが、－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは－ＣＮであり；かつ
ＲＢが、（ｉ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～１０員のヘテロアリール）、または（ｉｉ）１つ以上の独立して選択されたＣ６－Ｃ１２アリールで任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリールであり；かつ
ＲＣは、３～８員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり；
Ｚ１０は、１つ以上の独立して選択されたＣ６－Ｃ１２アリール置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１１は、１つ以上の独立して選択された３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル置換基で置換されているＣ３－Ｃ１０シクロアルキル及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され、ただし、Ｚ１１がシクロプロピルである場合、Ｒ１がメトキシ以外であり；
Ｚ１２は、Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、１つ以上の独立して選択された３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）－（３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル）からなる群より選択され；
Ｚ１３は、１つ以上の独立して選択された－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されている５員～１０員のヘテロアリールであり；かつ
Ｚ１４は、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリールであり；かつ
Ｒ５は水素である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2023512786000008
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中：
Ｒ１は、ハロまたはメトキシであり；
Ｒ２は水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＺ４及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し、
Ｒ３は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は
ａ）Ｚ１ＮＲａＣ（Ｏ）－、
ｂ）Ｚ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、
ｃ）Ｚ３（ＣＲｃＲｄ）ｍＮＲｅ－、
ｄ）Ｚ４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－、
ｅ）Ｚ５ＯＣ（Ｏ）－、
ｆ）ＮＲｆＲｇＣ（Ｏ）－、
ｇ）１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール、または
ｈ）３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、１つ以上の独立して選択されたＲｙ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって；ここで
Ｒａ及びＲｅは各々独立して 水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂは、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲ５及び介在する原子と一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素と一緒になって、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３～６員のへテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し；
各Ｒｈは、独立して、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ６－Ｃ１２アリールであり、任意選択で、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で置換されており；
各Ｒｘは、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＲｏＲｐ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される；
各Ｒｙは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
各Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒは、独立して水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０または１であり；かつ
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ５は、水素であるか、またはＲｂ及び介在する原子と一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｚ１及びＺ５はそれぞれ独立してＲｚであり；
Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して水素またはＲｚであり；
Ｚ４は水素、もしくはＲｚであるか、またはＲ２及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；かつ
Ｒｚは、以下からなる群より選択され：
ａ）－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルであって、ここでＣ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されており；
ｂ）５員～１０員のヘテロアリールで任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキルであって、５員または１０員のヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上の独立して選択されたＣ１～Ｃ６アルキルで任意選択でさらに置換されており；
ｃ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ；
ｄ）３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、１つ以上の独立して選択されるＲｗ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び１つ以上の独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり；式中、各Ｒｗは独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｕＲｖ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より選択され；式中Ｒｕ及びＲｖは各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｅ）Ｃ６－Ｃ１２アリール；ならびに
ｆ）１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール、
式中（１）Ｒ４がＺ１ＮＲａＣ（Ｏ）－であり、Ｚ１はメチル、非置換シクロプロピル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２－チオフラン以外であり；
（２）Ｒ４は、４－メチルピペラジニル、４－フェニルピペラジニル、４－ピリジルピペラジニル、４－（フラニルメチル）ピペラジニル、
Figure 2023512786000009
 以外であり；かつ
（３）式（Ｉ）の化合物は、表１Ｘの化合物ではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ－Ｇ）の化合物：
Figure 2023512786000010
 または、その薬学的に許容される塩であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、式（ＩＩ）またはその任意の変形例もしくは実施形態について定義されたとおりである。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、式（Ｉ－Ａ）の化合物：
Figure 2023512786000011
またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、及びＺ１は、式（ＩＩ）またはその任意の変形例もしくは実施形態について定義されたとおりである。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
Figure 2023512786000012
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｂ、及びＺ２は、式（ＩＩ）またはその任意の変形例もしくは実施形態について定義されたとおりである。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ－Ｃ）の化合物：
Figure 2023512786000013
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ｍ、及びＺ３は、式（ＩＩ）またはその任意の変形例もしくは実施形態について定義されたとおりである。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ－Ｄ）の化合物：
Figure 2023512786000014
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、及びＺ４は、式（ＩＩ）またはその任意の変形例もしくは実施形態について定義されたとおりである。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ－Ｅ）の化合物：
Figure 2023512786000015
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＺ５は、式（ＩＩ）またはその任意の変形例もしくは実施形態について定義されたとおりである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ－Ｆ）の化合物：
Figure 2023512786000016
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｆ、及びＲｇは、式（ＩＩ）またはその任意の変形例もしくは実施形態について上記されたとおりである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ－Ａ）の化合物：
Figure 2023512786000017
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６は、式（ＩＩ）またはその任意の変形例もしくは実施形態について上記されたとおりである。
さらなる態様において、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、または（ＩＩ－Ａ）、例えば、表１の化合物のうちの少なくとも１つの化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または任意選択で薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、有効量の少なくとも１つの化合物である式（ＩＩ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、もしくは（ＩＩ－Ａ）、例えば表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（ＩＩ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、もしくは（ＩＩ－Ａ）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を、対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＮＡＭＰＴ活性によって媒介される疾患または状態を処置する方法である。いくつかの実施形態では、この疾患または状態は、がん、過剰増殖性疾患または状態、炎症性疾患または状態、代謝障害、心臓疾患または状態、化学療法誘発性組織損傷、腎疾患、代謝性疾患、神経学的疾患または損傷、神経変性障害または疾患、幹細胞機能障害によって引き起こされる疾患、ＤＮＡ損傷によって引き起こされる疾患、原発性ミトコンドリア障害、または筋肉疾患もしくは筋肉消耗障害からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、肥満、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、２型糖尿病、心血管疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側方硬化症、うつ病、ダウン症候群、新生児神経損傷、老化、軸索変性、手根トンネル症候群、ギラン・バレー症候群、神経損傷、ポリオ（ポリオミエリチス）、及び脊髄損傷からなる群より選択される。
本開示の追加の実施形態、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明から、及び本開示の実施を通じて明らかになるであろう。
簡潔にするために、特許を含む本明細書で引用された刊行物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
詳細な説明
定義
本明細書で使用される場合、以下の単語及び句は、それらが使用される文脈が別の方法で示す場合を除いて、一般に、以下に記載される意味を有することを意図している。
本出願を通して、文脈が別段の指示をしない限り、式（ＩＩ）の化合物への言及は、本明細書に定義及び／または記載される、式（Ｉ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ａ１）などの本明細書に定義される式（ＩＩ）の全てのサブグループ、例としては、全ての下部構造、亜属、選好、実施形態、例及び特定の化合物を含む。式（ＩＩ）の化合物及びそのサブグループ、例えば、式（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ａ１）に対する言及には、イオン型、多形、疑似多形、アモルファス型、溶媒和物、共結晶、キレート、異性体、互変異性体、酸化物（例えば、Ｎ－酸化物、Ｓ－酸化物）、エステル、プロドラッグ、同位体及び／またはその保護された形態を含む。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物及びそのサブグループ、例えば、式（ＩＧ）、（Ｉ）、（ＩＡ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ａ１）に対する言及は、多形、溶媒和物、共結晶、異性体、互変異性体及び／またはそれらの酸化物を含む。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物及びそのサブグループ、例えば、式（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ａ１）に対する言及には、多形、溶媒和物、及び／またはそれらの共結晶を含む。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物及びそのサブグループ、例えば、式（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ａ１）に対する言及には、異性体、互変異性体、及び／またはそれらの酸化物を含む。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物及びそのサブグループ、例えば、式（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ａ１）に対する言及には、その溶媒和物を含む。同様に、「塩」という用語は、化合物の塩の溶媒和物を含む。
「アルキル」とは、示された数の炭素原子、例えば、１～２０個の炭素原子、または１～８個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有する直鎖及び分岐炭素鎖を包含する。例えば、Ｃ１－６アルキルは、１～６個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖アルキルの両方を含む。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有する全ての分岐及び直鎖バージョンが含まれることが意図されている；したがって、例えば、「プロピル」は、ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む。「ブチル」には、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル及びｔ－ブチルが含まれる。アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルが挙げられる。
値の範囲が指定されている場合（例えば、Ｃ１～６アルキル）、その範囲内の各値、及びその間にある全ての範囲が含まれる。例えば、「Ｃ１－６アルキル」には、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ２－６、Ｃ３－６、Ｃ４－６、Ｃ５－６、Ｃ１－５、Ｃ２－５、Ｃ３－５、Ｃ４－５、Ｃ１－４、Ｃ２－４、Ｃ３－４、Ｃ１－３、Ｃ２－３、及びＣ１－２アルキルが含まれる。
「アルキル」とは、示された数の炭素原子（例えば、２～８、または２～６個の炭素原子）及び少なくとも１つの炭素間二重結合を有する不飽和分岐または直鎖アルキル基を指す。この基は、二重結合（複数可）に関してシスまたはトランス配置（ＺまたはＥ配置）のいずれであってもよい。アルキル基としては、限定するものではないが、エテニル、プロペニル（例えば、プロプ－１－エン－１－イル、プロプ－１－エン－２－イル、プロプ－２－エン－１－イル（アリル）、プロプー２－エン－２－イル）、及びブテニル（例えば、ブト－１－エン－１－イル、ブト－１－エン－２－イル、２－メチル－プロプ－１－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－２－イル、ブタ－１，３－ジエン－１－イル、ブタ－１，３－ジエン－２－イル）が挙げられる。
「アルキニル」とは、示した数の炭素原子（例えば、２～８または２～６個の炭素原子）及び少なくとも１つの炭素間三重結合を有する非置換の分岐または直鎖のアルキル基を指す。アルキニル基としては、限定するものではないが、エチニル、プロピニル（例えば、プロプ－１－イン－１－イル、プロプ－２－イン－１－イル）及びブチニル（例えば、ブタ－１－イン－１－イル、ブタ－１－イン－３－イル、ブタ－３－イン－１－イル）が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、示された数の炭素原子、例えば、３～１０、または３～８、または３～６個の環炭素原子を有する、非芳香族の完全に飽和した炭素環を示す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であり得る。シクロプロピル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、ならびに架橋、ケージド、及びスピロ環状環基（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、スピロ［３．３］ヘプタン）が挙げられる。さらに、多環式シクロアルキル基が非芳香族炭素を介して親構造に結合している場合、多環式シクロアルキル基の１つの環は芳香族であり得る。例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル基（その一部が非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルキル基であり、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５－イル（その一部が芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルキル基とは見されない。芳香環に縮合したシクロアルキル基からなる多環式シクロアルキル基の例を以下に記載する。
「アリール」とは、示された数の炭素原子、例えば、６～１２または６～１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環を示す。アリール基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。場合によっては、多環式アリール基の両方の環が芳香族である（例えば、ナフチル）。他の例では、多環式アリール基は、芳香族環に縮合した非芳香族環を含み得、ただし多環式アリール基は、芳香族環の原子を介して親構造に結合しているという条件である。従って、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５－イル基（ここでこの一部は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合される）は、アリール基とみなされるが、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル（ここでこの一部は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合される）は、アリール基とは見なされない。同様に、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル基（ここでこの一部は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合される）はアリール基とみなされるが、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル基（ここでこの一部は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合される）はアリール基とはみなされない。しかしながら、「アリール」という用語は、結合点に関係なく、本明細書で定義される「ヘテロアリール」を包含することも、またはそれと重複することもない（例えば、キノリン－５－イル及びキノリン－２－イルの両方がヘテロアリール基である）。場合によっては、アリールはフェニルまたはナフチルである。場合によっては、アリールはフェニルである。非芳香族環に縮合した芳香族炭素環を含むアリール基の追加の例を以下に記載する。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）から構成され、残りの環原子は炭素である、示された数の原子（例えば、５～１２、または５～１０員のヘテロアリール）を含む芳香環を示す。ヘテロアリール基には、隣接するＳ原子とＯ原子は含まれていない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は２以下である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は１以下である。他で示されない限り、ヘテロアリール基は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子によって親構造に結合し得る。例えば、「ピリジル」は、２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジル基を含み、「ピロリル」は、１－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリル基を含む。
場合によっては、ヘテロアリール基は単環式である。例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール）、テトラゾール、フラン、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール（例えば、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール）、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール（例えば、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール（例えば、１，２，４－トリアゾール、１，３，５－トリアジン）及びテトラジンが挙げられる。
場合によっては、多環式ヘテロアリール基の両方の環が芳香族である。例としては、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、フロ［２，３－ｂ］ピリジン、オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、フロ［２，３－ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、フロ［３，２－ｃ］ピリジン、オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、チエノ［２，３－ｂ］ピリジン、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、チエノ［３，２－ｂ］ピリジン、チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、チエノ［２，３－ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、チエノ［３，２－ｃ］ピリジン、チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン（例えば、１，８－ナフチリジン、１，７－ナフチリジン、１，６－ナフチリジン、１，５－ナフチリジン、２，７－ナフチリジン、２，６－ナフチリジン）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］チアゾール、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］チアゾール及びイミダゾ［２，１－ｂ］チアゾールが挙げられる。
他の例では、多環式ヘテロアリール基は、ヘテロアリール環に縮合した非芳香族環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）を含んでもよく、ただし、多環式ヘテロアリール基が芳香族環の原子を介して親構造に結合しているという条件である。例えば、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル 基（ここで、この一部が芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）はヘテロアリール基と見なされるが、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル（ここで、この一部が非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロアリール基とは見されない。非芳香族環に縮合したヘテロアリール環からなる多環式ヘテロアリール基の例を以下に記載する。
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１つ以上のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４）から構成され、残りの環原子は炭素である、示された数の原子（例えば、３～１０、または３～７員のヘテロシクロアルキル）を有する非芳香族の完全飽和環を示す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、二環式，、三環式）であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが挙げられる。例としては、チオモルホリンＳ－オキシド及びチオモルホリンＳ，Ｓ－ジオキシドが挙げられる。スピロ環状ヘテロシクロアルキル基の例としては、アザスピロ［３．３］ヘプタン、ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、ジアザスピロ［３．４］オクタン、及びジアザスピロ［３．５］ノナンが挙げられる。さらに、多環式ヘテロシクロアルキル基の１つの環は、芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であってもよく、ただし、この多環式ヘテロシクロアルキル基が、非芳香族炭素または窒素原子を介して親構造に結合している条件である。例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル基（ここでこの一部は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合される）は、ヘテロシクロアルキル基とみなされるが、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル基（ここでこの一部は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合される）は、ヘテロシクロアルキル基とはみなされない。芳香環に縮合したヘテロシクロアルキル基からなる多環式ヘテロシクロアルキル基の例を以下に記載する。
「ヘテロシクロアルケニル」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１つ以上のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）から構成される、示された数の原子（例えば、３～１０、または３～７員のヘテロシクロアルキル）を有し、残りの環原子は炭素であり、隣接する炭素原子、隣接する窒素原子、または対応するヘテロシクロアルキルの隣接する炭素及び窒素原子から１分子の水素を除去することによって得られる少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族環を示す。ヘテロシクロアルケニル基は、単環式または多環式（例えば、二環式，、三環式）であってもよい。ヘテロシクロアルケニル基の例としては、ジヒドロフラニル（例えば、２，３－ジヒドロフラニル、２，５－ジヒドロフラニル）、ジヒドロチオフェニル（例えば、２，３－ジヒドロチオフェニル、２，５－ジヒドロチオフェニル）、ジヒドロピロリル（例えば、２，３－ジヒドロ）－１Ｈ－ピロリル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル）、ジヒドロイミダゾリル（例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル）、ピラニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、テトラヒドロピリジニル（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル）及びジヒドロピリジン（例えば、１，２－ジヒドロピリジン、１，４－ジヒドロピリジン）が挙げられる。さらに、多環式ヘテロシクロアルケニル基の１つの環は、芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であってもよく、ただし、この多環式ヘテロシクロアルケニル基が、非芳香族炭素または窒素原子を介して親構造に結合している条件である。例えば、１，２－ジヒドロキノリン－１－イル基（ここでこの一部は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合される）は、ヘテロシクロアルキル基とみなされるが、１，２－テトラヒドロキノリン－８－イル基（ここでこの一部は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合される）は、ヘテロシクロアルキル基とはみなされない。芳香環に縮合したヘテロシクロアルケニル基からなる多環式ヘテロシクロアルケニル基の例を以下に記載する。
非芳香族環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）に縮合した芳香環（例えば、アリールまたはヘテロアリール）からなる多環式環の例としては、インデニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、テトラヒドロキノリニル、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、インドリニル、イソインドリニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラニル、１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキザゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル、１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］チアゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］チアゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル、インドリン－２－オン、インドリン－３－オン、イソインドリン－１－オン、１，２－ジヒドロインダゾール－３－オン、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン、ベンゾフラン－２（３Ｈ）－オン、ベンゾフラン－３（２Ｈ）－オン、イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン、ベンゾ［ｃ］イソキサゾール－３（１Ｈ）－オン、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３（２Ｈ）－オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン－２（３Ｈ）－オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン－３（２Ｈ）－オン、ベンゾ［ｃ］チオフェン－１（３Ｈ）－オン、ベンゾ［ｃ］イソチアゾール－３（１Ｈ）－オン、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン、４，５－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］チアゾール－６－オン、１，２－ジヒドロピラゾロ［３，４－ｄ］チアゾール－３－オン、キノリン－４（３Ｈ）－オン、キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、キナゾリン－２，４（１Ｈ、３Ｈ）－ジオン、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン、キノキサリン－２，３（１Ｈ、４Ｈ）－ジオン、シンノリン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン、１，２－ジヒドロピラゾロ［３，４－ｄ］チアゾール－３－オン、及び４，５－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］チアゾール－６－オンが挙げられる。本明細書で論じられるように、各環がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基と見なされるか否かは、その一部が親構造に結合する原子によって決定される。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
特に明記しない限り、開示された化合物及び／または本明細書に記載される化合物としては、全ての可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、メソ異性体、ならびにラセミ混合物、光学的に純粋な形態及びそれらの中間混合物を含む他の立体異性体形態が挙げられる。エナンチオマー、ジアステレオマー、メソ異性体及び他の立体異性体型は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製してもよいし、または従来の技術を使用して分解してもよい。特に指定のない限り、本明細書に開示及び／または記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、この化合物は、Ｅ及びＺ異性体の両方を含むことが意図される。本明細書に記載の化合物が互変異性化が可能な部分を含む場合、特に明記しない限り、その化合物は全ての可能な互変異性体を含むことが意図される。
「保護基」は、有機合成において従来通りに関連する意味を有し、すなわち、化学反応が別の保護されていない反応部位で選択的に実施できるように、及び選択的反応が完了した後、その基を容易に除去し得るように、多官能化合物中の１つ以上の反応部位を選択的に遮断する基である。さまざまな保護基が開示されている。例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Gｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）。例えば、「ヒドロキシ保護形態」は、ヒドロキシ保護基で保護された少なくとも１つのヒドロキシ基を含む。同様に、アミン及び他の反応性基も同様に保護され得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、非毒性であることが公知であり、薬学の文献で一般的に使用されている、本明細書の化合物のいずれかの塩を指す。いくつかの実施形態では、化合物の薬学的に許容される塩とは、本明細書に記載の化合物の生物学的有効性を保持し、生物学的にもまたは他の方法でも望ましくない塩ではない。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７，６６（１），１－１９に見出され得る。薬学上許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸で形成され得る。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸が挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエチルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ステアリン酸、及びサリチル酸などが挙げられる。薬学上許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から形成され得る。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムが挙げられる。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン；天然に存在する置換アミンを含む置換アミン；環状アミン；及び塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。有機塩基の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩から選択される。
本明細書中記載される化合物が、酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、その酸塩の溶液を塩基性にすることにより得ることができる。反対に、化合物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学上許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来手順にしたがって、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することにより生成され得る（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７，６６（１），１－１９を参照のこと）。当業者なら、薬学上許容される付加塩を調製するのに使用され得る様々な合成法を承知しているであろう。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用により形成される。適切な溶媒としては、例えば、水及びアルコール（例えば、エタノール）が挙げられる。溶媒和物としては、一水和物、二水和物、及び半水和物など、水に対する化合物の任意の比率を有する水和物が挙げられる。
「置換されている」という用語は、特定の基または部分が、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を含むがこれらに限定されない１つ以上の置換基を有することを意味する。「非置換の」という用語は、明記された基が置換基を担持しないことを意味する。「置換されている」という用語が構造システムを記載するために使用される場合、置換は、システム上の任意の原子価が許容される位置で発生することを意味する。基または部分が複数の置換基を有する場合、置換基は互いに同じであっても異なっていてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、置換されている基または部分は、１～５個の置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換されている基または部分は、５つの置換基を保有する。いくつかの実施形態では、置換されている基または部分は、２つの置換基を保有する。いくつかの実施形態では、置換されている基または部分は、３つの置換基を保有する。いくつかの実施形態では、置換されている基または部分は、４つの置換基を保有する。いくつかの実施形態では、置換されている基または部分は、５つの置換基を保有する。
「任意選択的な」または「任意選択的に」とは、その後に記載される事象または状況が起こってもよいし、または起こらなくてもよいことと、その記載が、該事象または状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことと、を意味する。例えば、「任意選択で置換されているアルキル」は、本明細書で定義される「アルキル」及び「置換アルキル」の両方を包含する。１つ以上の置換基を含む任意の基に関して、当業者は、そのような基が、立体的に非実用的、合成的に実行不可能、及び／または本質的に不安定な、任意の置換または置換パターンを導入することを意図していないことを理解するであろう。基または部分が任意選択で置換されている場合、本開示は、その基または部分が置換されている実施形態、及びその基または部分が非置換である実施形態の両方を含むことも理解されよう。
本明細書に開示及び／または記載されている化合物は、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ及び／または１４Ｃの含有量が豊富な、濃縮された同位体形態であり得る。一実施形態では、この化合物は少なくとも１つの重水素原子を含む。そのような重水素化形態は、例えば、米国特許第５，８４６，５１４号及び第６，３３４，９９７号に記載されている手順によって作製され得る。そのような重水素化化合物は、本明細書に開示及び／または記載された化合物の有効性を改善し、及び作用期間を増加させ得る。重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ，Ｄ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００；６（１０）；Ｋａｂａｌｋａ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９， ４５（２１），６６０１－２１；及びＥｖａｎｓ，Ｅ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，６４（１－２），９－３２に記載される方法などの種々の方法を用いて合成され得る。
「薬剤的に許容される担体」または「薬剤的に許容される賦形剤」という用語には、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌薬剤、等張剤及び吸収遅延剤等が含まれる。薬剤的活性物質のためのかかる媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合性である限りを除いて、薬学的組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分もまた、薬学的組成物中に組み込んでもよい。
「患者」、「個人」、及び「対象」という用語は、哺乳動物、鳥、または魚などの動物を指す。いくつかの実施形態では、患者または対象は哺乳動物である。哺乳類には、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、及びヒトが含まれる。いくつかの実施形態では、患者または対象とは、ヒト、例えば、治療、観察または実験の対象であったか、または対象となるであろうヒトである。本明細書に記載の化合物、組成物及び方法は、ヒトの治療及び獣医の用途の両方で有用であり得る。
本明細書で使用される場合、「治療的」という用語は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）を調節する能力を指す。本明細書で使用される場合、「調節」とは、化学物質の非存在下での活性と比較した、本明細書に記載の化学物質の存在に対する直接的または間接的な応答としての活性の変化を指す。変化は、活性の増加であっても、もしくは活性の減少であってもよく、化学物質と標的との直接相互作用に起因する場合もあるし、または化学物質と１つ以上の他の要因（次に標的の活性に影響する）との相互作用に起因する場合もある。例えば、化学物質の存在は、例えば、標的に直接結合することによって、（直接的または間接的に）別の因子に標的活性を増加もしくは減少させることによって、または細胞もしくは生物に存在する標的の量を増減させる（直接的または間接的に）ことによって、標的活性を増加または減少し得る。
「治療有効量」または「有効量」という用語は、そのような処置を必要とする患者に投与された場合、本明細書で定義されるように、治療に影響を与えるのに十分である、本明細書に開示及び／または記載される化合物のその量を指す。化合物の治療有効量は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）の調節に応答する疾患を治療するのに十分な量であり得る。治療有効量は、例えば、治療される対象及び病状、対象の体重及び年齢、病状の重症度、特定の化合物、従うべき投薬レジメン、投与のタイミング、投与方法（これらは全て、当業者によって容易に決定することができる）に応じて変化する。治療上有効な量は、実験的に、例えば、化学物質の血中濃度を分析することによって、または理論的には、生物学的利用能を計算することによって確認され得る。
「処置、治療」（及び「処置、治療する」、「処置、治療される」、「処置すること、治療すること」などの関連用語）には、以下の１つ以上が含まれる。疾患もしくは障害を予防する（すなわち、その疾患または障害の臨床症状の発症を発症させない；疾患もしくは障害を阻害する；その疾患もしくは障害の臨床症状の発症を遅らせるもしくは阻止する；及び／またはその疾患もしくは障害を軽減する（すなわち、臨床症状の軽減または退行を引き起こす）。この用語は、疾患または障害がすでに患者によって経験されている状況、ならびにその疾患または障害が現在経験されていないが発生すると予想される状況を包含する。この用語は、その状態または障害の完全及び部分的な低減または予防、ならびに疾患または障害の臨床症状の完全または部分的な低減の両方を網羅する。したがって、本明細書に記載及び／または開示の化合物は、既存の疾患もしくは障害の悪化を防止するか、その疾患もしくは障害の管理を支援するか、またはその疾患もしくは障害を低減するかもしくは排除し得る。予防的な方法で使用される場合、本明細書で開示及び／または記載された化合物は、疾患または障害が発症するのを防止するか、または発症し得る疾患または障害の程度を軽減し得る。
化合物
化合物及びその塩（薬学的に許容される塩など）は、簡単な要約及び添付の特許請求の範囲を含めて、本明細書に詳述されている。幾何異性体（シス／トランス）、Ｅ／Ｚ異性体、光学異性体、ジアステレオマー及びそれらの混合物を、本明細書に記載の化合物のラセミ混合物、塩及び溶媒和物を含む任意の比率で含む、任意のかつ全ての立体異性体を含む、本明細書に記載の全ての化合物の使用、ならびにそのような化合物を製造する方法も提供される。本明細書に記載の任意の化合物は、薬物と呼ばれることもある。
一態様において、提供されるのは、式（ＩＩ）：
Figure 2023512786000018
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、ハロまたはメトキシであり；
Ｒ６が、水素またはハロであり；かつ
ｐが０または１であり、ここで
ｐが１の場合、
Ｒ２が水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＺ４及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｒ３が水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４が
ａ）Ｚ１ＮＲａＣ（Ｏ）－、
ｂ）Ｚ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、
ｃ）Ｚ３（ＣＲｃＲｄ）ｍＮＲｅ－、
ｄ）Ｚ４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－、
ｅ）Ｚ５ＯＣ（Ｏ）－、
ｆ）ＮＲｆＲｇＣ（Ｏ）－、
ｇ）１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール
ｈ）３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択されたＲｙ置換基で任意選択で置換されている）、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、１つ以上の独立して選択されたオキソで任意選択で置換されている３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、１つ以上の独立して選択されたハロ、または－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリール、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
ｉ）Ｚ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｓ）－、
ｊ）Ｚ７Ｎ（Ｒｔ）Ｓ（Ｏ）２－、または
ｋ）Ｚ８－Ｏ－（ＣＨ２）ｑ－；ここで
Ｒａ及びＲｅは各々独立して水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂは、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲ５及び介在する原子と一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｒｃ及びＲｄは各々独立して水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３～６員の へテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し；
各Ｒｈは独立して、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリールであり；
各Ｒｘは、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＲｏＲｐ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
各Ｒｙは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
各Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒｓは水素であるか、または－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒｔは水素であるか、または－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；
ｍは０または１であり；
ｎが、０、１、または２であり；かつ
ｑが、０または１であり；
Ｚ１及びＺ５は各々独立してＲｚであり；
Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して水素またはＲｚであり；
Ｚ４は水素もしくはＲｚであるか、またはＲ２及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｚ６は、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、５～６員のヘテロアリール、及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｚ７は、Ｃ６－Ｃ１２アリールであり；
Ｚ８は、５～６員のヘテロアリール及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、かつ
Ｒｚは、以下からなる群より選択される：
ａ）－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルであって、ここでＣ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されており；
ｂ）５員～１０員のヘテロアリールで任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキルであって、５員または１０員のヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上の独立して選択されたＣ１～Ｃ６アルキルで任意選択でさらに置換されており；
ｃ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ；
ｄ）３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、１つ以上の独立して選択されるＲｗ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び１つ以上の独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり；式中、各Ｒｗは独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｕＲｖ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より選択され；式中Ｒｕ及びＲｖは各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｅ）Ｃ６－Ｃ１２アリール；ならびに
ｆ）１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール；ならびに
Ｒ５は水素、ハロであるか、またはＲｂ及び介在する原子と一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し、ただし、
（１）Ｒ４がＺ１ＮＲａＣ（Ｏ）－の場合、Ｚ１がメチル、非置換シクロプロピル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２－チオフラン以外であり；
（２）Ｒ４が、４－メチルピペラジニル、４－フェニルピペラジニル、４－ピリジルピペラジニル、４－（フラニルメチル）ピペラジニル、
Figure 2023512786000019
 以外であり；かつ
（３）式（ＩＩ）の化合物は表１Ｘの化合物ではなく；かつ
ｐが０の場合、Ｒ４は、
ｌ）３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、両方とも窒素原子であり、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６のアルキル置換基で置換されており、任意選択で、１つ以上のオキソ置換基でさらに置換され、
ｍ）３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、酸素原子である正確に１つの環状ヘテロ原子を含み、この３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、任意選択で、１つ以上の独立して選択されるオキソまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、
ｎ）１つ以上の独立して選択された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、任意選択でさらに１つ以上の独立して選択されたオキソまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換されている３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
ｏ）一方は窒素原子で、もう一方は酸素原子である正確に２つの環状ヘテロ原子を含む５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ここで５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、任意選択で、１つ以上の独立して選択されたオキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されており、
ｐ）一方は硫黄原子で、もう一方は窒素原子である正確に２つの環状ヘテロ原子を含む６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ここでこの６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、任意選択で、１つ以上の独立して選択されたオキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されており、
ｑ）正確に２つの環状ヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールであって、一方は窒素原子で、もう一方は酸素原子であり、ここでこの５員のヘテロアリールは正確に１つのメチル置換基で置換されており、
ｒ）どちらも窒素原子である、正確に２つの環状ヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールであって、この５員のヘテロアリールは１つ以上のメチル置換基で置換されており、
ｓ）１つまたは２つの環状ヘテロ原子を含み、１つ以上のメチル置換基で任意選択で置換されている６員のヘテロアリールであって、ここで、この６員のヘテロアリールは
Figure 2023512786000020
 以外であり、
ｔ）Ｚ９－Ｓ（Ｏ）２－、
ｕ）Ｚ１０－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－、
ｖ）Ｚ１１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、
ｗ）Ｚ１２－ＣＨ２－Ｏ－、
ｘ）Ｚ１３－Ｏ－、
ｙ）Ｚ１４－Ｃ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、
ｚ）
Figure 2023512786000021
 または
ａａ）
Figure 2023512786000022
 であり、ここで
Ｚ９は、シクロプロピル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル（１つ以上の独立して選択されたＲＡ置換基で任意選択で置換されている）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２（１つ以上の独立して選択されたＲＢ置換基で置換）、及びＣ１－Ｃ６アルキル（任意で１つ以上の独立して選択されたＲＣ置換基で置換されている）からなる群より選択され、ただし、Ｚ９が
Figure 2023512786000023
 非置換メチル、または非置換エチル以外であり、ここで：
ＲＡは－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは－ＣＮであり；かつ
ＲＢは、（ｉ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～１０員のヘテロアリール）、または（ｉｉ）１つ以上の独立して選択されたＣ６－Ｃ１２アリールで任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリールであり；かつ
ＲＣは、３～８員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり；
Ｚ１０は、１つ以上の独立して選択されたＣ６－Ｃ１２アリール置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１１は、１つ以上の独立して選択された３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル置換基で置換されているＣ３－Ｃ１０シクロアルキル及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され、ただし、Ｚ１１がシクロプロピルであるならば、Ｒ１がメトキシ以外であり；
Ｚ１２は、Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、１つ以上の独立して選択された３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル置換基または５～１０員のヘテロアリール置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）－（３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル）からなる群より選択され；
Ｚ１３は、１つ以上の独立して選択された－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されている５～１０員のヘテロアリールであり；かつ
Ｚ１４は、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリールであり；かつ
Ｒ５は水素である。
一態様において、提供されるのは、式（Ｉ－Ｇ）：
Figure 2023512786000024
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、ハロまたはメトキシであり；
Ｒ２は水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＺ４及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｒ３が水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４が
ａ）Ｚ１ＮＲａＣ（Ｏ）－、
ｂ）Ｚ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、
ｃ）Ｚ３（ＣＲｃＲｄ）ｍＮＲｅ－、
ｄ）Ｚ４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－、
ｅ）Ｚ５ＯＣ（Ｏ）－、
ｆ）ＮＲｆＲｇＣ（Ｏ）－、
ｇ）１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール、
ｈ）３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択されたＲｙ置換基で任意選択で置換されている）、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、１つ以上の独立して選択されたオキソで任意選択で置換されている３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、１つ以上の独立して選択されたハロ、または－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリール、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキル、からなる群より独立して選択されている１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
ｉ）Ｚ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｓ）－、
ｊ）Ｚ７Ｎ（Ｒｔ）Ｓ（Ｏ）２－、または
ｋ）Ｚ８－Ｏ－（ＣＨ２）ｑ－であって；ここで
Ｒａ及びＲｅは各々独立して水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂは、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲ５及び介在する原子と一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｒｃ及びＲｄは各々独立して水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合されている炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３～６員の ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し；
各Ｒｈは独立して、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリールであり；
各Ｒｘは、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＲｏＲｐ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
各Ｒｙは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
各Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒｓは水素であるか、または－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒｔは水素であるか、または－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；
ｍは０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｑが、０または１であり；
Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して水素またはＲｚであり；
Ｚ４は水素、もしくはＲｚであるか、またはＲ２及び介在する原子と一緒になって４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｚ６は、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、５～６員のヘテロアリール、及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｚ７はＣ６－Ｃ１２アリールであり；
Ｚ８は、５～６員のヘテロアリール及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒｚは、以下からなる群より選択され：
ａ）Ｃ１－Ｃ６アルキルであって、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されており、ここでＣ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールは各々独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され；
ｂ）Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシ（５員～１０員のヘテロアリールで任意選択で置換されている）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキルであって、ここでこの５員または１０員のヘテロアリールが、１つ以上の独立して選択されたＣ１～Ｃ６アルキルで任意選択でさらに置換されており；
ｃ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ；
ｄ）３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択されたＲｗ置換基で任意選択で置換されている）、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり；ここで、各Ｒｗは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｕＲｖ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；かつ、ここでＲｕ及びＲｖは、それぞれ独立して水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｅ）Ｃ６－Ｃ１２アリール；ならびに
ｆ）１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール；
Ｒ５は水素、ハロであるか、またはＲｂ及び介在する原子と一緒になって５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；かつ
Ｒ６は水素またはハロであり、Ｚ１及びＺ５はそれぞれ独立してＲｚであり、ただし、
（１）Ｒ４がＺ１ＮＲａＣ（Ｏ）－である場合、Ｚ１は、メチル、非置換シクロプロピル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２チオフラン以外であり；
（２）Ｒ４は、４－メチルピペラジニル、４－フェニルピペラジニル、４－ピリジルピペラジニル、４－（フラニルメチル）ピペラジニル、
Figure 2023512786000025
 以外であり；かつ
（３）式（Ｉ－Ｇ）の化合物は、表１Ｘの化合物ではない。
一態様において、提供されるのは、式（Ｉ）：の化合物：
Figure 2023512786000026
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中：
Ｒ１は、ハロまたはメトキシであり；
Ｒ２は水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＺ４及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｒ３は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４が
ａ） Ｚ１ＮＲａＣ（Ｏ）－、
ｂ） Ｚ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、
ｃ） Ｚ３（ＣＲｃＲｄ）ｍＮＲｅ－、
ｄ） Ｚ４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－、
ｅ） Ｚ５ＯＣ（Ｏ）－、
ｆ） ＮＲｆＲｇＣ（Ｏ）－、
ｇ） １つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール、または
ｈ） ３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、１つ以上の独立して選択されたＲｙ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリール、からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル；ここで
Ｒａ及びＲｅは各々独立して水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂは、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲ５及び介在する原子と一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｒｃ及びＲｄは各々独立して水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合されている炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素と一緒になって、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリール、からなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し；
各Ｒｈは独立して－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ６－Ｃ１２アリールであって、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されており；
各Ｒｘは、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＲｏＲｐ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
各Ｒｙは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
各Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒは独立して 水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０または１であり；かつ
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ５は水素であるか、またはＲｂ及び介在する原子と一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｚ１及びＺ５は各々独立してＲｚであり；
Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して水素またはＲｚであり；
Ｚ４は水素、もしくはＲｚであるか、またはＲ２及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；かつ
Ｒｚは、以下からなる群より選択され：
ａ）Ｃ１－Ｃ６アルキルであって、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されており、ここでＣ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールは各々独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で独立して任意選択で置換され；
ｂ）Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシ（５員～１０員のヘテロアリールで任意選択で置換されている）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキルであって、ここでこの５員または１０員のヘテロアリールが、１つ以上の独立して選択されたＣ１～Ｃ６アルキルで任意選択でさらに置換されており；
ｃ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ；
ｄ）３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、１つ以上の独立して選択されるＲｗ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び１つ以上の独立して選択されているＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり；式中、各Ｒｗは独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｕＲｖ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より選択され；式中Ｒｕ及びＲｖは各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｅ）Ｃ６－Ｃ１２アリール；及び
ｆ）１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ－Ｇ）または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、（１）Ｒ４がＺ１ＮＲａＣ（Ｏ）－の場合、Ｚ１は、メチル、非置換シクロプロピル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２－チオフラン以外であり；（２）Ｒ４は、４－メチルピペラジニル、４－フェニルピペラジニル、４－ピリジルピペラジニル、４－（フラニルメチル）ピペラジニル、
Figure 2023512786000027
 以外のものであり；かつ（３）式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）の化合物は、表１Ｘの化合物ではない。
Figure 2023512786000028
Figure 2023512786000029
Figure 2023512786000030
Figure 2023512786000031
Figure 2023512786000032
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１はハロである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はブロモである。他の実施形態では、Ｒ１はヨードである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１はメトキシである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、存在する場合、Ｒ５及び介在する原子と一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はヨードである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ６はハロである。式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ６はフルオロである。式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ６はクロロである。式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ６はブロモである。式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ６はヨードである。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは１である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは１であり、化合物は式（Ｉ－Ｇ）である。式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、ｐは１であり、化合物は式（Ｉ）のものである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｚ１ＮＲａＣ（Ｏ）－、Ｚ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、Ｚ３（ＣＲｃＲｄ）ｍＮＲｅ－、Ｚ４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－、Ｚ５ＯＣ（Ｏ）－、及びＮＲｆＲｇＣ（Ｏ）－からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｚ１ＮＲａＣ（Ｏ）－またはＮＲｆＲｇＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｚ１ＮＲａＣ（Ｏ）－またはＺ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－である。
別の態様では、式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物：
Figure 2023512786000033
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、及びＺ１は、式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、もしくは式（Ｉ）、またはその任意の変形例もしくは実施形態について定義されたとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、または（Ｉ－Ａ４）の化合物：
Figure 2023512786000034
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１、Ｒａ、及びＺ１は、式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、もしくは式（Ｉ－Ａ）、またはその任意の変形例もしくは実施形態について定義されているとおりである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒａは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｒｚである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は以下からなる群より選択される：
－ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルであって、ここでこのＣ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールは各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され；
Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシ（５または１０員のヘテロアリールで任意選択で置換されている）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキルであって、ここで５員または１０員のヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意選択でさらに置換されており；かつ
－Ｃ１－Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ここでこの－Ｃ１－Ｃ６アルキルは、Ｃ６－Ｃ１２アリールで任意選択で置換されている。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルであって、ここでこのＣ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールは各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１が、Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシ（５または１０員のヘテロアリールで任意選択で置換されている）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキルであって、ここで５員または１０員のヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意選択でさらに置換されている。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、独立して、メトキシ、エトキシ、及びフェニルから選択される１個以上の基で任意選択で置換されているＣ３－Ｃ６ シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、５員または１０員のヘテロアリールで任意選択で置換されているＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択で置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、５員または１０員のヘテロアリールは、任意選択で、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、
Figure 2023512786000035
 でさらに置換されている。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル（任意選択で置換されているフェニル）である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであって、各々が、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシ（５または１０員のヘテロアリールで任意選択で置換されている）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで５員または１０員のヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意選択でさらに置換されている。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１は３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、式中、－Ｃ１－Ｃ６アルキルは、Ｃ６－Ｃ１２アリールで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、
Figure 2023512786000036
 であり、各々は、－Ｃ１－Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで－Ｃ１－Ｃ６アルキルは、Ｃ６－Ｃ１２アリールで任意選択で置換されている。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｚ１はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、エチル、
Figure 2023512786000037
 からなる群より選択される。
別の態様では、式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
Figure 2023512786000038
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｂ、及びＺ２は、式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、もしくは式（Ｉ）、またはその任意の変形例もしくは実施形態について定義されるとおりである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒｂは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。他の実施形態では、Ｒｂは、Ｒ５及び介在する原子と一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成する。式（ＩＩ）または式（Ｉ－Ｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はヨードである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、または（Ｉ－Ｂ３）の化合物である：
Figure 2023512786000039
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１及びＺ２は、式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、もしくは式（Ｉ－Ｂ）、またはその任意の変形例もしくは実施形態に定義されるとおりである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｒｚである。いくつかの実施形態では、Ｚ２は以下からなる群より選択される
Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル；
Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキル；
Ｃ１－Ｃ６アルコキシ；
１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル；
Ｃ６－Ｃ１２アリール；ならびに
１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルであり、それぞれ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれ、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、またはｔｅｒｔ－ブトキシである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、１つ以上の－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されているアゼチジニル基、または１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されているテトラヒドロフランリル基である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は
Figure 2023512786000040
 であり、それぞれが１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2023512786000041
 である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2023512786000042
 である。
いくつかの実施形態では、Ｚ２は
Figure 2023512786000043
 であり、それぞれが任意選択で１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｚ２は
Figure 2023512786000044
 であり、任意選択で１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2023512786000045
 である。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｃ６－Ｃ１２アリールである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｚ２はフェニルまたはナフチルである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されているピリジル基である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、メチル、エチル、またはイソプロピルで任意選択で置換されているピリジル基である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、メチルで置換されているピリジル基である。他の実施形態では、Ｚ２は、イソプロピルで置換されているピリジル基である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2023512786000046
 からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2023512786000047
 である。
いくつかの実施形態では、Ｚ２は、エチル、
Figure 2023512786000048
 からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2023512786000049
 である。
別の態様では、式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物：
Figure 2023512786000050
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ｍ、及びＺ３は、式（Ｉ－Ｇ）もしくは式（Ｉ）、またはその任意の変形例もしくは実施形態に定義されるとおりである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｃ）のいくつかの実施形態では、ｍは０である。他の実施形態では、ｍは１である。式（Ｉ－Ｇ）のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｃ）、Ｒｃは水素である。他の実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒｄは水素である。他の実施形態では、Ｒｄは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、この化合物は、式（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、または（Ｉ－Ｃ４）の化合物である：
Figure 2023512786000051
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１、Ｒｅ、及びＺ３は、式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、もしくは式（Ｉ－Ｃ）、またはその任意の変形例もしくは実施形態に定義されるとおりである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒｅは水素である。他の実施形態では、Ｒｅは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｃ）のいくつかの実施形態では、Ｚ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｒｚである。いくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル；任意選択で－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはオキソで置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル；Ｃ６－Ｃ１２アリール；１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ３は、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、任意選択で－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはオキソで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｚ３は、
Figure 2023512786000052
 からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ３は、
Figure 2023512786000053
 である。
別の態様では、式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＤ）の化合物：
Figure 2023512786000054
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、及びＺ４は、式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）もしくは式（Ｉ）またはその任意の変形例もしくは実施形態に定義されるとおりである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｄ）のいくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。他の実施形態では、ｎは２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｄ１）または（Ｉ－Ｄ２）の化合物：
Figure 2023512786000055
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１及びＺ４は、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、もしくは式（Ｉ－Ｄ）、またはその任意の変形例もしくは実施形態に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）または（Ｉ－Ｄ７）の化合物である：
Figure 2023512786000056
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１は、式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ－Ｄ）、またはその任意の変形例もしくは実施形態に定義されるとおりである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｄ）のいくつかの実施形態では、Ｚ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｚ４は、Ｒｚである。他の実施形態では，Ｚ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｚ４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｚ４は、Ｒ２及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成する。いくつかの実施形態では、
Figure 2023512786000057
 からなる群より選択される。
別の態様では、式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＥ）の化合物：
Figure 2023512786000058
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＺ５は、式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）またはその任意の変形例もしくは実施形態について定義されるとおりである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｅ）のいくつかの実施形態では、Ｚ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｚ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｚ５はエチルである。
別の態様では、式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＦ）の化合物：
Figure 2023512786000059
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｆ、及びＲｇは、式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、もしくは式（Ｉ）、またはその任意の変形例もしくは実施形態について定義されたとおりである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｆ）のいくつか実施形態では、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されている）、－Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成する。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素と一緒になって、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されている）、－Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素と一緒になって、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、アゼチジル、ピロロリジニル、及びピペリジニルからなる群より選択され、各々がハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されている）、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成する。いくつかの実施形態では、
Figure 2023512786000060
 であり、それぞれ、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されている）、－Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合している窒素とともに、－Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意選択で置換されている５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し、ここで、－Ｃ１－Ｃ６アルキルは、任意選択で－ＯＨで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素と一緒になって、－Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意選択で置換されているピロリジニルを形成し、ここで、－Ｃ１－Ｃ６アルキルは、任意選択で－ＯＨで置換されている。いくつかの実施形態では、
Figure 2023512786000061
 である。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ－Ｆ）の実施形態では、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素と一緒になって、６員～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されている）、－Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている６員～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合している窒素と共に、二環式の６～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素と一緒になって、
Figure 2023512786000062
 であって、各々が、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されている）、－Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されているものを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素と一緒になって、架橋した６員～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成する。例えば、いくつかの実施形態では、
Figure 2023512786000063
 からなる群より選択され、各々がハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されている）、－Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素と一緒になって、スピロ環の６員～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成する。例えば、いくつかの実施形態では、
Figure 2023512786000064
 からなる群より選択され、その各々は、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されている）、－Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023512786000065
Figure 2023512786000066
 からなる群より選択される。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている、５員～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾイル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、フロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、オキサジアゾロピリジニル、チエノピリジニル、チアゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、チアジアゾロピリジニル、チエノピリジニル、フタラジニル、ピラゾロチアゾリル、ピラゾロチアゾリル及びイミダゾチアゾリルからなる群より選択され、各々が、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ピラゾリル、ピリジニル、またはオキサジアゾールであり、それぞれ、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で、任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023512786000067
 からなる群より選択される。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、１つ以上の独立して選択されたＲｙ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル，－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル（任意選択で－ＯＨで置換されている）で任意選択で置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル（任意選択で－ＯＨで置換されている）で任意選択で置換されているアゼチジニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意選択で置換されているアゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されているアゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で－Ｃ１－Ｃ６アルキル（任意選択で－ＯＨで置換されている）で置換されているピペラジニルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで任意選択で置換されているピペラジニルである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023512786000068
Figure 2023512786000069
Figure 2023512786000070
 からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023512786000071
Figure 2023512786000072
 からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は
Figure 2023512786000073
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023512786000074
 である。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｚ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｓ）－である。いくつかの実施形態では、Ｚ６は、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。他の実施形態では、Ｚ６は５～６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ６はメチルである。前述のいくつかの実施形態では、Ｒｓは水素である。他の実施形態では、Ｒｓは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒｓはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023512786000075
 である。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｚ７Ｎ（Ｒｔ）Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ７はＣ６－Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、Ｚ７はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｔは、水素である。他の実施形態では、Ｒｔは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒｔはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－フェニルである。
式（ＩＩ）、式（Ｉ－Ｇ）、または式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｚ８－Ｏ－（ＣＨ２）ｑ－である。いくつかの実施形態では、ｑは０であり、その結果、Ｒ４はＺ８－Ｏ－である。他の実施形態では、ｑは１であり、その結果、Ｒ４はＺ８－Ｏ－（ＣＨ２）－である。前述のいくつかの実施形態では、Ｚ８は５～６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚ８はピリジニルである。前述の他の実施形態では、Ｚ８は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。１つの実施形態では、Ｚ８はシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023512786000076
 である。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ｐは０である。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ｐは０であり、化合物は式（ＩＩ－Ａ）の化合物：
Figure 2023512786000077
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｒ１は、ハロまたはメトキシであり；
Ｒ４は
ｌ）３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、両方とも窒素原子であり、この３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、任意選択で、１つ以上のオキソ置換基でさらに置換され、
ｍ）３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、酸素原子である正確に１つの環状ヘテロ原子を含み、この３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、１つ以上の独立して選択されるオキソまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換され、
ｎ）１つ以上の独立して選択された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、任意選択でさらに１つ以上の独立して選択されたオキソまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換されている、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
ｏ）５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、その１つは窒素原子であり、もう一方は酸素原子であり、この５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、１つ以上の独立して選択されたオキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で任意選択で置換されている、５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
ｐ）６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、その１つは硫黄原子であり、もう一方は窒素原子であり、この６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、１つ以上の独立して選択されたオキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基である、６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
ｑ）正確に２つの環状ヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールであって、一方は窒素原子であり、もう一方は酸素原子であり、５員のヘテロアリールは正確に１つのメチル置換基で置換されている、５員のヘテロアリール、
ｒ）両方とも窒素原子である、正確に２つの環状ヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールであって、この５員のヘテロアリールは１つ以上のメチル置換基で置換されている、５員のヘテロアリール、
ｓ）１つまたは２つの環状ヘテロ原子を含み、１つ以上のメチル置換基で任意選択で置換されている６員のヘテロアリールであって、ここで６員のヘテロアリールは、
Figure 2023512786000078
 以外である、６員のヘテロアリール、
ｔ）Ｚ９－Ｓ（Ｏ）２－、
ｕ）Ｚ１０－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－、
ｖ）Ｚ１１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、
ｗ）Ｚ１２－ＣＨ２－Ｏ－、
ｘ）Ｚ１３－Ｏ－、
ｙ）Ｚ１４－Ｃ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－，
ｚ）
Figure 2023512786000079
 または
ａａ）
Figure 2023512786000080
 であり、ここで
Ｚ９は、シクロプロピル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、１つ以上の独立して選択されるＲＡ置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、１つ以上の独立して選択されるＲＢ置換基で置換されている－ＮＨ２、及び１つ以上の独立して選択されたＲＣ置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され、ただし、Ｚ９は、
Figure 2023512786000081
 、非置換メチル、または非置換エチル以外であり、ここで：
ＲＡは－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは－ＣＮであり；かつ
ＲＢは、（ｉ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～１０員のヘテロアリール）、または（ｉｉ）１つ以上の独立して選択されたＣ６－Ｃ１２アリールで任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリールであり；かつ
ＲＣは３～８員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり；
Ｚ１０は、１つ以上の独立して選択されたＣ６－Ｃ１２アリール置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１１がシクロプロピルである場合、Ｒ１がメトキシ以外であるという条件で、Ｚ１１は、１つ以上の独立して選択された３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル置換基で置換されているＣ３－Ｃ１０シクロアルキル及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｚ１２は、Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、１つ以上の独立して選択された３～１０員のヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル置換基または５～１０員のヘテロアリール置換基で置換されているＣ１－Ｃ６、及び－Ｃ（Ｏ）－（３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル）からなる群より選択され；
Ｚ１３は、１つ以上の独立して選択された－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されている５～１０員のヘテロアリールであり；かつ
Ｚ１４は、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素またはハロである。
式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群より選択される：
３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、両方が窒素原子である正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、ここでこの３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、かつ任意選択で１つ以上のオキソ置換基でさらに置換されている３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、酸素原子である正確に１つの環状ヘテロ原子を含み、ここで、この３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは任意選択で、１つ以上の独立して選択されたオキソまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換されている、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、１つ以上の独立して選択された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、かつ任意選択で１つ以上の独立して選択されたオキソまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基でさらに置換されている、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、その一方が窒素原子であり、他方が酸素原子であり、この５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは任意選択で１つ以上の独立して選択されたオキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されている、５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、ならびに
６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、その一方が硫黄原子であり、かつもう一方が窒素原子であり、ここでこの６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルが任意選択で１つ以上の独立して選択されたオキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されている６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル。
式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、両方が窒素原子である正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、ここで３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、１つ以上の独立して選択される－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、かつ任意選択で１つ以上のオキソ置換基でさらに置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、両方が窒素原子である正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、ここでこの５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、かつ任意選択で１つ以上のオキソ置換基でさらに置換されている。
式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、酸素原子である正確に１つの環状ヘテロ原子を含み、ここでこの３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、任意選択で１つ以上の独立して選択されたオキソまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、酸素原子である正確に１つの環状ヘテロ原子を含み、ここで５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、任意選択で１つ以上の独立して選択されたオキソまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換されている。
式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、１つ以上の独立して選択された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、任意選択で１つ以上の独立して選択されたオキソまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基でさらに置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、１つ以上の独立して選択された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、任意選択で１つ以上の独立して選択されたオキソまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基でさらに置換されている。
式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、その一方が窒素原子であり、他方が酸素原子であり、ここでこの５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、任意選択で、１つ以上の独立して選択されたオキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されている。
式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、その一方が硫黄原子であり、かつもう一方が窒素原子であり、ここでこの６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、任意選択で１つ以上の独立して選択されたオキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されている。
式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023512786000082
 からなる群より選択される。
式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、両方とも窒素原子である、正確に２つの環状ヘテロ原子を含む３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、この３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、任意選択で、１つ以上の独立して選択されたオキソ置換基、または正確に２つの環状ヘテロ原子（そのうちの１つは硫黄原子であり、かつ他の原子は窒素原子である）を含む６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルでさらに置換され、この６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、任意選択で、１つ以上の独立して選択されたオキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023512786000083
 である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群より選択される：
５員のヘテロアリールであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、その一方が窒素原子であり、他方が酸素原子であり、ここでこの５員のヘテロアリールは正確に１つのメチル置換基で置換されている、５員のヘテロアリール、
５員のヘテロアリールであって、両方が窒素原子である正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、ここでこの５員のヘテロアリールは、１つ以上のメチル置換基で置換されている、５員のヘテロアリールならびに
６員のヘテロアリールであって、１つまたは２つの環状ヘテロ原子を含み、かつ任意選択で１つ以上のメチル置換基で置換されており、ここでこの６員のヘテロアリールは、
Figure 2023512786000084
 以外である、６員のヘテロアリール。
式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、５員のヘテロアリールであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、その一方が窒素原子であり、他方が酸素原子であり、ここでこの５員のヘテロアリールは正確に１つのメチル置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｒ４は、５員のヘテロアリールであって、両方が窒素原子である正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、ここでこの５員のヘテロアリールは、１つ以上のメチル置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｒ４は、６員のヘテロアリールであって、１つまたは２つの環状ヘテロ原子を含み、かつ任意選択で１つ以上のメチル置換基で置換されており、ここでこの６員のヘテロアリールは、
Figure 2023512786000085
 以外である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023512786000086
 からなる群より選択される。
式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｚ９－Ｓ（Ｏ）２－、Ｚ１０－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－、Ｚ１１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｚ１２－ＣＨ２－Ｏ－、Ｚ１３－Ｏ－、Ｚ１４－Ｃ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、
Figure 2023512786000087
 である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｚ９－Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）の化合物は、式（ＩＩ－Ａ１）の化合物：
Figure 2023512786000088
 またはその薬学的に許容される塩である。
式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、または式（ＩＩ－Ａ１）のいくつかの実施形態では、Ｚ９は、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、１つ以上の独立して選択されたＲＡ置換基で任意選択で置換され、ただしＺ９は
Figure 2023512786000089
 以外である。いくつかの実施形態では、Ｚ９は、１つ以上の独立して選択されたＲＡ置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ただしＺ９が
Figure 2023512786000090
 以外であるという条件である。いくつかの実施形態では、ＲＡはメチルまたは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｚ９は、非置換の３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｚ９は、非置換５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｚ９は、１つ以上の独立して選択されたＲＣ置換基で任意選択で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルであり、ただしこれは、Ｚ９が非置換メチルまたは非置換エチル以外であるという条件である。いくつかの実施形態では、Ｚ９は、１つ以上の独立して選択されたＲＣ置換基で任意選択で置換されているＣ１－Ｃ３アルキルであり、ただしこれは、Ｚ９が非置換メチルまたは非置換エチル以外であるという条件である。いくつかの実施形態では、Ｚ９は、非置換Ｃ３－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ９は、非置換プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｚ９は、任意選択で１つ以上の独立して選択された３～８員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルで置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ９は、１つ以上の独立して選択された５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルで任意選択で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｚ９は、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｚ９は－ＮＨ（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｚ９は、１つ以上の独立して選択されたＲＢ置換基で置換されている－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｚ９は－ＮＨ２であり、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～１０員のヘテロアリール）で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｚ９は、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～６員のヘテロアリール）で置換されている－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｚ９は、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキルピリジニルで置換されている－ＮＨ２である。他の実施形態では、Ｚ９は、１つ以上の独立して選択されたＣ６－Ｃ１２アリールで任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｚ９は、１つ以上のフェニルで任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｚ９はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｚ９は、Ｃ６－Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、Ｚ９はフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｚ９は、
Figure 2023512786000091
 からなる群より選択される。
式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｚ１０－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｚ１０は、１つ以上のフェニル置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１０は、
Figure 2023512786000092
 である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｚ１１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｚ１１がシクロプロピルである場合、Ｒ１がメトキシ以外であるという条件で、Ｚ１１が、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１１は、１つ以上の独立して選択された３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１１は、１つ以上の独立して選択された５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１１は、
Figure 2023512786000093
 である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｚ１２－ＣＨ２－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｚ１２は、Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択された３～１０員のヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル置換基または５～１０員のヘテロアリール置換基で置換されている）、及び－Ｃ（Ｏ）－（３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル）からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１２は、Ｃ６－Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、Ｚ１２は、５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚ１２は、５～６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚ１２は、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。他の実施形態では，Ｚ１２は、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択された３～１０員のヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル置換基または５～１０員のヘテロアリール置換基で置換されている）。いくつかの実施形態では、Ｚ１２は、１つ以上の独立して選択された５～６員のヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル置換基 または５～６員のヘテロアリール置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１２は、－Ｃ（Ｏ）－（３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル）である。他の実施形態では，Ｚ１２は、－Ｃ（Ｏ）－（５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル）である。いくつかの実施形態では、Ｚ１２は、
Figure 2023512786000094
 からなる群より選択される。
式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｚ１３－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｚ１３は、１つ以上の独立して選択された－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されている５～６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚ１３は、１つ以上の独立して選択された－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されているピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１３は
Figure 2023512786000095
 である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｚ１４－Ｃ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｚ１４－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｚ１４は、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚ１４は、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されているピリジニルである。式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は
Figure 2023512786000096
 である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023512786000097
 である。他の実施形態では、Ｒ４は
Figure 2023512786000098
 である。
式（ＩＩ）、または式（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ａ１）を含むその任意の変形例のいくつかの実施形態では、Ｒ１はハロである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブロモである。他の実施形態では、Ｒ１は、ヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メトキシである。式（ＩＩ）、または式（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、及び（Ｉ－Ｆ）を含むその任意の変形例のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。式（ＩＩ）、または式（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、及び（Ｉ－Ｆ）を含むその任意の変形例のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。
式（ＩＩ）、または式（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、及び（Ｉ－Ｆ）を含むその任意の変形例のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は各々水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は水素である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルであり、かつＲ３は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素であり、かつＲ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素であり、かつＲ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、水素及びＲ３は、メチルである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、表１に記載される化合物及びその塩である。
Figure 2023512786000099
Figure 2023512786000100
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Figure 2023512786000191
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Figure 2023512786000193
Figure 2023512786000194
Figure 2023512786000195
Figure 2023512786000196
Figure 2023512786000197
Figure 2023512786000198
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いくつかの変形例では、式（ＩＩ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ａ１）、またはそれらの任意の変形、または表１の化合物を重水素化してもよい（例えば、水素原子を重水素原子で置き換える）。これらのバリエーションのいくつかでは、この化合物は単一の部位で重水素化される。他のバリエーションでは、この化合物は複数の部位で重水素化される。重水素化された化合物は、対応する非重水素化化合物の調製と同様の方法で、重水素化出発物質から調製され得る。当該技術分野で公知の他の方法を使用して、水素原子を重水素原子で置き換えてもよい。
式（ＩＩ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ａ１）などの本明細書に記載の任意の式は、構造式によって示される構造ならびに特定の変形または形態を有する化合物を表すことを意図している。特に、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有し得、したがって、異なるエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在し得る。一般式の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、ならびに任意の比率のそれらの混合物は、式の範囲内であると見なされる。したがって、本明細書で与えられる任意の式は、ラセミ体、１つ以上の鏡像異性体、１つ以上のジアステレオマー型、１つ以上のアトロプ異性体、及びそれらの任意の比率の混合物を表すことを意図している。表１の化合物が特定の立体化学的構成で示されている場合、本明細書では、化合物の任意の代替の立体化学的構成、ならびに任意の比率の化合物の立体異性体の混合物も提供される。例えば、表１の化合物が「Ｓ」立体化学配置にある立体中心を有する場合、その立体中心が「Ｒ」立体化学配置にある化合物のエナンチオマーも本明細書で提供される。同様に、表１の化合物が「Ｒ」配置にある立体中心を有する場合、本明細書には、「Ｓ」立体化学配置にある化合物のエナンチオマーも提供される。「Ｓ」及び「Ｒ」の両方の立体化学的配置を有する化合物の混合物も提供される。さらに、表１の化合物が２つ以上の立体中心を有する場合、化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーも提供される。例えば、表１の化合物が、それぞれ「Ｒ」及び「Ｒ」立体化学配置を有する第１の立体中心及び第２の立体中心を含む場合、それぞれ「Ｓ」及び「Ｓ」立体化学配置、それぞれ「Ｓ」及び「Ｒ」立体化学配置、ならびにそれぞれ「Ｒ」及び「Ｓ」立体化学配置を有する第１及び第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。表１の化合物が、それぞれ「Ｓ」及び「Ｓ」立体化学配置を有する第１の立体中心及び第２の立体中心を含む場合、また、それぞれ「Ｒ」及び「Ｒ」立体化学配置、それぞれ「Ｓ」及び「Ｒ」立体化学配置、ならびにそれぞれ「Ｒ」及び「Ｓ」立体化学配置を有する第１及び第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。表１の化合物が、それぞれ「Ｓ」及び「Ｒ」立体化学配置を有する第１の立体中心及び第２の立体中心を含む場合、また、それぞれ「Ｒ」及び「Ｓ」立体化学配置、それぞれ「Ｒ」及び「Ｒ」立体化学配置、ならびにそれぞれ「Ｓ」及び「Ｓ」立体化学配置を有する第１及び第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。同様に、表１の化合物が、それぞれ「Ｒ」及び「Ｓ」立体化学配置を有する第１の立体中心及び第２の立体中心を含む場合、また、それぞれ「Ｓ」及び「Ｒ」立体化学配置、それぞれ「Ｒ」及び「Ｒ」立体化学配置、ならびにそれぞれ「Ｓ」及び「Ｓ」立体化学配置を有する第１及び第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。さらに、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在し得る。さらに、本明細書で与えられる任意の式は、そのような形態が明示的に記載されていない場合でも、そのような化合物の水和物、溶媒和物、ならびにアモルファス及び多形形態、ならびにそれらの混合物のいずれか１つも指すことを意図している。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
中間体及び最終化合物を含む、本明細書に詳述される化合物の代表的な例は、本明細書の表及び他のいずれかに示されている。一態様では、任意の化合物が、適用可能な場合、単離されて個体または対象に投与され得る中間化合物を含む、本明細書に詳述される方法で使用され得ることが理解される。
本明細書に示される化合物は、塩が示されない場合でも塩として存在し得、本明細書に提供される組成物及び方法は、本明細書に示される化合物の全ての塩及び溶媒和物、同様に、当業者によってよく理解されているとおり、その化合物の非塩型及び非溶媒和型を包含することが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。
一つの変形例では、本明細書の化合物は、個体または対象への投与のために調製された合成化合物である。別の変形例では、実質的に純粋な形態の化合物を含む組成物が提供される。別の変形例では、本明細書に詳述される化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が提供される。別の変形例では、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、薬学的組成物、及び化合物を投与する方法は、本明細書に詳述される任意の化合物またはその形態に適している。
本明細書に提供されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ、ｎ、ｐ、及びｑの任意のバリエーションまたは実施形態を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ、ｎ、ｐ、及びｑのあらゆる他の全てのバリエーションまたは実施形態と、それぞれの組み合わせが個別にかつ具体的に記述されているかのように組み合わせてもよい。
他の実施形態は、以下の詳細な説明から、当業者には明らかになるであろう。
本明細書で使用される場合、化学式でなんらかの変数が複数回出現するときは、各出現でのその定義は、他の全ての出現での定義とは無関係である。
式（ＩＩ）には、その全てのサブ式が含まれる。例えば、式（ＩＩ）は、式（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ａ１）の化合物を含む。
表１及び実施例１～１６に示されるように、本明細書で提供される化合物１－５５２の名称は、ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎｓのＣｈｅｍ ４ｄソフトウェアバージョン７．５．０．０によって提供される。実施例Ａ～ＭＭに示されている中間体１．１～１０．０の名前は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ１５．０によって提供されている。当業者は、化合物が、様々な一般的に認識されている命名体系及び記号を使用して命名または識別され得ることを理解するであろう。例として、化合物は、一般名、体系的名称または非体系的な名称で命名または識別され得る。化学の分野で一般的に認識されている命名法のシステムと記号としては、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ、及びＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）が挙げられる。
組成物
本明細書に開示及び／または記載された化合物、ならびに１つ以上の追加の医薬剤、薬剤、アジュバント、担体、賦形剤などを含む薬学的組成物などの組成物も提供される。適切な医薬品及び薬剤としては、本明細書に記載されているものが含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤またはアジュバント、ならびに本明細書に記載されるような少なくとも１つの化学物質を含む。薬学的に許容される賦形剤の例としては、限定するものではないが、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、及び炭酸マグネシウムが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩などの組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（ＩＩ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）もしくは（ＩＩ－Ａ）の化合物、または表１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む薬学的に許容される組成物である。いくつかの態様において、組成物は、本明細書に記載の化合物の調製に使用され得る合成中間体を含み得る。本明細書に記載の組成物は、他の任意の適切な活性剤または不活性剤を含んでもよい。
本明細書に記載の組成物のいずれも、無菌であってもよく、または無菌である成分を含んでもよい。滅菌は、当該技術分野で公知の方法によって達成され得る。本明細書に記載の組成物のいずれも、実質的に純粋な１つ以上の化合物またはコンジュゲートを含み得る。
本明細書に記載の薬学的組成物、及び本明細書に記載の疾患または状態に罹患している患者を処置するために組成物を使用するための説明書を含む、包装された薬学的組成物も提供される。
使用方法
本明細書で提供される任意の式の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物などの本明細書に詳述される化合物及び組成物は、本明細書で提供される投与及び処置の方法で使用され得る。
理論に拘束されることなく、本明細書に開示される化合物及び薬学的組成物は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）を調節することによって作用すると考えられている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物及び薬学的組成物は、ＮＡＭＰＴの活性化因子である。いくつかの実施形態では、提供されるのは、個人または対象におけるＮＡＭＰＴ活性によって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする個体または対象に式（ＩＩ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、もしくは（ＩＩ－Ａ）、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、がん、過剰増殖性疾患または状態、炎症性疾患または状態、代謝性障害、心臓性疾患または状態、化学療法誘発性組織損傷、腎疾患、代謝性疾患、神経性疾患または傷害、神経変性障害または疾患、幹細胞機能障害によって引き起こされる疾患、ＤＮＡ損傷によって引き起こされる疾患、原発性ミトコンドリア障害、または、筋肉疾患または筋肉消耗障害を、個体もしくは対象において処置する方法であって、それを必要とする個人または対象に対して、式（ＩＩ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、または（ＩＩ－Ａ）、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
対象のＮＡＭＰＴ活性によって媒介される疾患または状態の処置のための医薬の製造における、式（ＩＩ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、または（ＩＩ－Ａ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も本明細書で提供される。いくつかの態様では、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法で使用するための、本明細書に記載の化合物または組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、治療によってヒトもしくは動物の体の治療方法で使用するための、式（ＩＩ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、もしくは（ＩＩ－Ａ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、ＮＡＭＰＴ活性によって媒介される疾患または状態を処置するのにおける使用のための、式（ＩＩ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、もしくは（ＩＩ－Ａ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、がん、過剰増殖性疾患または状態、炎症性疾患または状態、代謝障害、心臓疾患または状態、化学療法誘発性組織損傷、腎疾患、代謝性疾患、神経学的疾患または損傷、神経変性障害または疾患、幹細胞機能障害によって引き起こされる疾患、ＤＮＡ損傷によって引き起こされる疾患、原発性ミトコンドリア障害、または筋肉疾患もしくは筋肉消耗障害からなる群より選択される。
治療、予防、及び／もしくは発症を遅らせる、ならびに／または本明細書に記載されている疾患の発症及び本明細書に記載されている他の方法における使用のための本明細書に記載されるような組成物（薬学的処方物を含む）もまた本明細書で提供される。特定の実施形態では、組成物は、単位剤形で存在する製剤を含む。
いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象は、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、またはヒトである。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
ＮＡＤ＋レベルをブーストするＮＡＭＰＴ活性の小分子媒介刺激が臨床的に有益である可能性がある多くの条件がある（Ｓｔｒｏｍｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ．２０１９，４７（１）：１１９－１３０；Ｒａｌｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１９；Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１７，２３（１０）：８９９－９１６；Ｙｏｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２０１１，１４（４）：５２８－３６；Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｓａｕｖｅ，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．２０１６，１８６４：１７８７－１８００；Ｖｅｒｄｉｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５，３５０（６２６５）：１２０８－１３）。これらの条件としては、限定するものではないが、心臓病、化学療法によって誘発される組織損傷、腎疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経疾患及び損傷、幹細胞機能障害によって引き起こされる疾患、ならびにＤＮＡ損傷及び原発性ミトコンドリア障害が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＮＡＭＰＴ活性によって媒介される疾患または状態は、心臓疾患、化学療法誘発性組織損傷、腎疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経学的疾患または損傷、幹細胞機能障害によって引き起こされる疾患、またはＤＮＡ損傷及び原発性ミトコンドリア障害である。
心臓病。心不全のさまざまな前臨床モデルでは、ＮＡＤ及びＮＡＭＰＴレベルが低下する。これらのモデルでは、経口サプリメントまたはＮＡＭＰＴの過剰発現を介してＮＡＤを回復することにより、心機能を救うことができる（Ｄｉｇｕｅｔ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１８，１３７：２２５６－２２７３；Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ）．２０１９，１３３（１３）：１５０５－１５２１；Ｓｍｙｒｎｉａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１９，７３（１４）：１７９５－１８０６）。したがって、タンパク質レベルの低下を補うために小分子活性化因子を用いてＮＡＭＰＴの触媒効率を高めることは、さまざまな形態の心不全を治療するための有望な戦略である。
化学療法によって誘発される組織の損傷。化学療法レジメンの使用は、健康な組織への毒性によって制限されることが多く、重度の酸化ストレスが主要な役割を果たすと考えられている。ＮＡＤブーストは、強力な抗酸化反応を引き起こすことが示されている。したがって、ＮＡＭＰＴ活性化因子は、化学療法のさまざまな状況で、可逆的及び不可逆的な二次的病状を予防するために広く有用であると考えられている。例としては、アントラサイクリン及びトラスツズマブの心毒性、シスプラチン誘発性腎障害、シスプラチン、パクリタキセル、ビンクリスチン及びその他の薬剤によって誘発される末梢神経障害がある。ＮＡＭＰＴ活性化による神経保護は、積極的な治療中及び治療が中止された後の長い間、健康な神経組織の破壊によって引き起こされる、化学療法に関連する認知（「化学療法脳」）を処置／予防するのにも有用である。例えば、Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ）．２０１９，１３３（１３）：１５０５－１５２１を参照のこと。
腎臓疾患。腎疾患は、非常に蔓延しており、緊急の満たされていない医療ニーズの領域である。おおよそで入院患者のうち３％が、急性腎障害（ＡＫＩ）と診断されている。患者のサブセットは、長期透析または腎移植を必要とし得る慢性腎臓病に進行する。腎機能障害の重要な特徴は、主にｄｅ ｎｏｖｏのＮＡＤ＋合成の障害に起因する、サーチュイン基質ＮＡＤの減少を特徴とするＳＩＲＴ１及びＳＩＲＴ３の活性の低下である。ＮＡＭＰＴは、腎障害時に強く発現するので、ＮＡＭＰＴによる小分子の活性化は、ＡＫＩを予防する効果的な手段と考えられている。同様に、腎臓のメサンギウム細胞肥大は、ＮＡＤ＋の枯渇を示し、細胞内ＮＡＤ＋レベルの回復は効果的であると考えられている。例えば、Ｐｏｙａｎ Ｍｅｈｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１８，Ｓｅｐ；２４（９）：１３５１－９を参照のこと。
代謝性疾患。ＮＡＤ＋ブーストは、代謝性疾患におけるインスリン感受性、脂質異常症、ミトコンドリア機能を改善し、前臨床モデルにおける非アルコール性及びアルコール性脂肪性肝炎から保護するか／それを改善する。米国だけでも年間３００万人超が非アルコール性脂肪性肝炎と診断されており、肝移植の主な原因の１つである。Ｇｕａｒｉｎｏ ａｎｄ Ｄｕｆｏｕｒ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ．２０１９，Ｓｅｐ １０；９（９），ｐｉｉ：Ｅ１８０；Ｙｏｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２０１１，１４（４）：５２８－３６を参照のこと。
筋肉の疾患。前臨床データは、ＮＡＤ＋ブースト戦略が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、及び加齢性サルコペニアなどの多くの状態で骨格筋機能障害を軽減し得ることを示唆している。Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ）．２０１９，１３３（１３）：１５０５－１５２１；Ｍｏｈａｍｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｇｉｎｇ（Ａｌｂａｎｙ ＮＹ）．２０１４，６（１０）：８２０－３４；Ｒｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１６，８（３６１）：３６１ｒａ１３９を参照のこと。
神経疾患及び傷害。ＮＡＭＰＴ活性化によるＮＡＤの補充は、加齢に伴う認知機能低下、緑内障、虚血性脳卒中、及びＡＬＳなどの神経疾患及び損傷の幅広い前臨床モデルにおいて、神経保護作用があり治療有益性である。Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＮＰＪ Ａｇｉｎｇ Ｍｅｃｈ Ｄｉｓ．２０１８，４：１０；Ｈａｒｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１６，２９１（２０）：１０８３６－４６；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ．２０１５，Ｊｕｌ；４６（７）：１９６６－７４；Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１７，Ａｐｒ ２５；１１：２３２を参照のこと。
幹細胞機能の障害によって引き起こされる疾患。ＮＡＤブーストは、幹細胞の活性化及び造血を促進し、幹細胞移植後の幹細胞集団の拡大を促進するのに有用である。Ｐｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｇｉｎｇ（Ａｌｂａｎｙ ＮＹ）．２０１９，１１（１１）：３５０５－３５２２を参照のこと。
ＤＮＡ損傷障害及び原発性ミトコンドリア障害。ＮＡＭＰＴ活性化因子は、色素性乾皮症、コケイン症候群、及び毛細血管拡張性運動失調症などの老化の加速表現型に関連するＤＮＡ損傷障害の治療にも有用である。同様に、共通の症状及び兆候（ＮＡＭＰＴ活性化を介したＮＡＤブーストが適切な治療的介入である可能性がある）を伴ういくつかの原発性ミトコンドリア障害がある。Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ．２０１４，１５７（４）：８８２－８９６；Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１４，Ｊｕｎ；６（６）：７２１－３１；Ｃｅｒｕｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２０１４，１９（６）：１０４２－９を参照のこと。
いくつかの実施形態では、それを必要とする対象においてＮＡＭＰＴ活性によって媒介される疾患または状態を処置する方法が提供され、これは、式（ＩＩ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、もしくは（ＩＩ－Ａ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩をその必要な個体または対象に投与することを含み、ここでこの疾患または状態は、心臓病、化学療法によって誘発される組織損傷、腎疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経学的疾患及び損傷、幹細胞機能障害によって引き起こされる疾患、ならびにＤＮＡ損傷及び原発性ミトコンドリア障害からなる群より選択される。
小分子ＮＡＭＰＴ活性化因子の追加の用途を表２に示す。
Figure 2023512786000213
Figure 2023512786000214
Figure 2023512786000215
Figure 2023512786000216
いくつかの実施形態では、ＮＡＭＰＴ活性によって媒介される疾患または状態は、がん及び化学療法によって誘発される組織損傷、心血管疾患、腎疾患、慢性炎症性及び線維性疾患、血管疾患、代謝機能障害、筋肉疾患、神経疾患、もしくは傷害、またはＤＮＡ損傷障害または原発性ミトコンドリア障害である。いくつかの実施形態では、その必要な対象におけるＮＡＭＰＴ活性によって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、その必要な個体または対象に対して、式（ＩＩ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、もしくは（ＩＩ－Ａ）の化合物、または表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、この疾患または状態は、がんまたは化学療法によって誘発される組織損傷、心血管疾患、腎疾患、慢性炎症性または線維性疾患、血管疾患、代謝機能障害、筋肉疾患、神経疾患、もしくは傷害、ＤＮＡ損傷障害または原発性ミトコンドリア障害、例としては、表２に列挙される任意の疾患である。
透過性
膜透過性は、特に細胞内標的を有する化合物の場合、その有効性は膜を通過する能力に大きく依存するため、小分子ドラッグデザインの重要な特性である。薬剤の有効性は、意図した作用部位に到達する薬物の能力に依存し得る。薬物の吸収とは、薬物が血流に移動することである。薬物の物理化学的特性、製剤、投与経路など、多くの要因がこのプロセスに影響する。一般的に、経口処置の場合、薬物は腸の経路を介して血液に導入される必要がある。静脈内療法、筋肉内注射、及び経腸栄養などの他の経路では、吸収は血液に対してより簡単である。どのような投与経路であっても、治療効果を得るためには薬物を溶解して吸収する必要がある。吸収に影響を与える要因を調整することにより、薬物の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを変更してもよい。生体膜を通過する薬物の透過性は、吸収及び分布に影響を与える重要な因子である。これは、薬物が体循環に到達したい場合、最初にいくつかの半透過性の細胞膜を通過する必要があるためである。薬物は、受動拡散、促進された受動拡散、能動輸送、及び飲作用によって細胞膜を通過し得る。薬物の物理化学的特性（サイズ及び親油性など）、及び膜ベースの排出機構は、透過性の低下につながり得る。
経口投与された薬の場合、ほとんどの吸収は小腸で起こる。したがって、小腸による吸収が不十分な薬物及び／または小腸から積極的に流出する薬物は、実際に意図された作用部位に到達する可能性が低いであろう。意図された作用部位に到達する可能性が低いため、薬剤の有効性が大幅に低下し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ のオンターゲット効力アッセイで予想される投与量と比較して、大幅に高く、かつ潜在的に非現実的な投与量が必要になる。逆に、吸収されやすい薬及び／または小腸からの活発な流出の量が少ないと、吸収が不十分な類似の、またはさらに「強力な」薬よりも、投与する必要のある投与量が少なくなる可能性がある。したがって、小腸内で発生する流出によって、薬物が吸収される能力及び小腸内で発生する流出の量は、経口投与される薬物の開発にとって重要な考慮事項である。
薬物の透過性を評価し、それらのｉｎ ｖｉｖｏ吸収を予測するために、さまざまなｉｎ ｖｉｔｒｏ法がある。そのような方法の１つは、Ｃａｃｏ－２透過性アッセイである。Ｃａｃｏ－２細胞株はヒト結腸癌に由来し、腸上皮細胞に似た多くの特徴を有する。Ｃａｃｏ－２透過性アッセイは、ヒトの腸透過性及び薬物流出を調査するための良い方法である。Ｃａｃｏ－２細胞株の単層は、ヒト小腸薬物吸収の正確なｉｎ ｖｉｔｒｏモデルとして認識されている。細胞株がヒト結腸腺癌から単離されたとしても、分化したＣａｃｏ－２細胞は、Ｃａｃｏ－２細胞が機能的な密着結合、頂端及び基底外側ドメイン、及び刷子縁細胞骨格を形成するという点で腸細胞（小腸吸収細胞）に似ている。Ｃａｃｏ－２透過性アッセイは、Ｃａｃｏ－２細胞を通過する化合物の輸送速度を測定し、両方向の輸送を評価する。頂端から基底外側方向のＣａｃｏ－２細胞に対する薬物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの見かけの透過性（Ｐａａｐ）は、Ｃａｃｏ－２細胞の透過性が低い薬物のｉｎ ｖｉｖｏでの小腸内薬物吸収が少ないという点で、及び高いまたは完全なＣａｃｏ－２細胞透過性を有する薬物は、ｉｎ ｖｉｖｏで高い小腸薬物吸収を有するという点で、その両方の点で、ヒトのｉｎ ｖｉｖｏ経口吸収と相関することが示されている（Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ，１９９１，３（２９）：８８０－８８５）。通常、ｉｎ ｖｉｖｏで完全に吸収される薬物は、１×１０－６ｃｍ／秒を超える透過係数を有し、吸収が不十分な薬物の透過係数は、Ｃａｃｏ－２細胞の頂端から基底外側方向に１×１０－７ｃｍ／秒未満である。
さらに、Ｃａｃｏ－２細胞は、薬物の活性排出レベルを特定及び定量化するために使用されている。薬物の活性流出は、基底外側から頂端方向へのＰａａｐと頂端から基底外側方向へのＰａａｐの比率を計算することによって決定され得る。通常、比率が低いほど、薬物が意図された作用部位に到達する能力が高くなり、その薬物が意図された作用部位に到達する能力が大きくなるほど、薬物の潜在的な効力が大きくなる。
本明細書で提供される化合物は、Ｃａｃｏ－２細胞モデルによって評価されるそれらの透過性特性によって測定されるとおり、経口投与に適している。本明細書に記載の化合物は、本明細書の生物学的実施例２に記載されているように、改善された透過性を有することが実証されている。
投薬量
本明細書に開示され及び／または記載される化合物及び組成物の投与量は、治療上有効な投与量、例えば、病状の処置を提供するのに十分な投与量で投与される。ヒトの投与量レベルは、本明細書に記載の化学物質に対してまだ最適化されていないが、一般に、１日量は体重１ｋｇあたり約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ；いくつかの実施形態では、体重１ｋｇあたり約０．０５～１０．０ｍｇ／ｋｇ、そしていくつかの実施形態では、体重１ｋｇあたり約０．１０～１．４ｍｇ／ｋｇの範囲である。したがって、７０ｋｇの人に投与する場合、いくつかの実施形態では、投与量の範囲は、１日あたり約０．７～７０００ｍｇであり；いくつかの実施形態では、１日あたり約３．５～７００．０ｍｇ、及びいくつかの実施形態では、１日あたり約７～１００．０ｍｇである。化合物の投与量は、例えば、治療される対象及び疾患状態、苦痛の重症度、投与の方法及びスケジュール、ならびに処方医の判断に依存する。例えば、経口投与の例示的な投与量範囲は、１日あたり約５ｍｇ～約５００ｍｇであり、例示的な静脈内投与投与量は、それぞれ化合物の薬物動態に応じて、１日あたり約５ｍｇ～約５００ｍｇである。
１日量は１日に投与される総量である。１日量は、毎日、隔日、毎週、２週間ごと、毎月、またはさまざまな間隔で投与されてもよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１日用量は、１日から対象の寿命までの範囲の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、２、３、または４回の分割用量などの複数の分割用量で投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、２つの分割された用量で投与される。
本明細書に開示及び／または記載される化合物及び組成物の投与は、経口、舌下、皮下、非経口、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣、直腸、または眼内投与を含むがこれらに限定されない治療薬の任意の許容される投与様式を介してもよい。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、口腔にまたは静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示及び／または記載された化合物または組成物は、経口投与される。
薬学的に許容される組成物としては、錠剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液、坐剤、及びエアロゾル形態などの、固体、半固体、液体及びエアロゾル剤形が挙げられる。本明細書で開示及び／または記載される化合物は、長期間にわたって、及び／または所定の速度でのパルス投与のために、徐放性または制御放出性剤形（例えば、制御／徐放性の錠剤、デポ注射、浸透圧ポンプ、または経皮（電気輸送を含む）パッチフォーム）で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形で提供される。
本明細書で開示及び／または記載される化合物は、単独で、または１つ以上の従来の医薬担体または賦形剤（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム）と組み合わせて投与されてもよい。必要に応じて、薬学的組成物は、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤などのような少量の非毒性補助物質（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンアセテート、トリエタノールアミンオレエート）も含んでもよい。一般に、意図される投与様式に応じて、薬学的組成物は、約０．００５％～９５重量％、または約０．５％～５０重量％の本明細書に 開示及び／または記載された化合物を含む。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者には既知であるかまたは明らかとなるであろう：例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ．を参照のこと。
いくつかの実施形態では、組成物は錠剤または錠剤の形態をとり、したがって、組成物は、本明細書に開示及び／または記載された化合物とともに、希釈剤（例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、及び／または結合剤（例えば、デンプン、アカシアガム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体）のうちの１つ以上を含み得る。他の固体剤形としては、ゼラチンカプセルにカプセル化された粉末、マルメ（ｍａｒｕｍｅ）、溶液または懸濁液（例えば、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中）が含まれる。
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に開示及び／または記載された化合物、ならびに担体（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど）中の任意の医薬添加物を溶解、分散、または懸濁することなどによって調製して、溶液または懸濁液を形成してもよい。注射可能物は、従来の形態で、液体の溶液または懸濁液のいずれかとして、またはエマルジョンとして注射前に液体中の溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態調製でされ得る。かかる非経口組成物中に含有される活性化合物の割合は、例えば、その化合物の物理的性質、その化合物の活性及び対象の必要性に高度に依存している。しかしながら、溶液中の０．０１％から１０％の有効成分のパーセンテージが使用可能であり、組成物がその後別の濃度に希釈される固体である場合、より高くなる可能性がある。いくつかの実施形態では、この組成物は、溶液中に本明細書に開示及び／または記載される化合物の約０．２～２％を含む。
本明細書に開示および／または記載される化合物の薬学的組成物は、噴霧器用のエアロゾルもしくは溶液として、または吹送用の極微粉末として、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせて、気道に投与されてもよい。かかる場合、薬学的組成物の粒子は、５０ミクロン未満、またはいくつかの実施形態では、１０ミクロン未満の直径を有してもよい。
さらに、薬学的組成物は、本明細書に開示及び／または記載された化合物ならびに１つ以上の追加の薬剤、薬剤、アジュバントなどを含んでもよい。適切な医薬品及び医薬品には、本明細書に記載されているものが挙げられる。
キット
本明細書で提供される化合物または薬学的組成物のいずれかを含む製造品及びキットも提供される。この製品は、ラベルつきの容器を含んでもよい。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、及び試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成され得る。容器は、本明細書で提供される薬学的組成物を保持し得る。容器のラベルは、薬学的組成物が本明細書に記載の状態を予防、治療または抑制するために使用されることを示す場合もあり、またｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏのいずれかでの使用の方向を示す場合もある。
一態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の化合物または組成物及び使用説明書を備えるキットである。このキットには、それを必要とする個体または対象の心臓病の治療に使用するための説明書を含んでもよい。キットには、バイアル、注射器、またはＩＶバッグなど、化合物または組成物の投与に使用され得る任意の材料または機器を追加で備えてもよい。キットには、滅菌パッケージが含まれてもよい。
組み合わせ（併用）
本明細書に記載及び／または開示されている化合物及び組成物は、単独で、または前述の障害、疾患、もしくは状態の治療に有用な他の治療法及び／もしくは治療剤と組み合わせて投与してもよい。
列挙された実施形態
以下の列挙された実施形態は、本発明のいくつかの態様を代表するものである。
１．式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023512786000217
 またはその薬学的に許容される塩であり、
式中：
Ｒ１は、ハロまたはメトキシであり；
Ｒ２は、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＺ４及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し
Ｒ３は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４が
ａ）Ｚ１ＮＲａＣ（Ｏ）－、
ｂ）Ｚ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、
ｃ）Ｚ３（ＣＲｃＲｄ）ｍＮＲｅ－、
ｄ）Ｚ４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－、
ｅ）Ｚ５ＯＣ（Ｏ）－、
ｆ）ＮＲｆＲｇＣ（Ｏ）－、
ｇ）任意選択で１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で置換されている５～１０員のヘテロアリール、または
ｈ）３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、１つ以上の独立して選択されたＲｙ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリール、からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている前記３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって；ここで
Ｒａ及びＲｅは各々独立して水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂは、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲ５及び介在する原子と一緒になって５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｒｃ及びＲｄは各々独立して水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合されている炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素と一緒になって、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し；
各Ｒｈは独立して－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ６－Ｃ１２アリール（１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている）であり；
各Ｒｘは、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＲｏＲｐ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
各Ｒｙは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ，Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
各Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒは独立して 水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０または１であり；かつ
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ５は水素であるか、またはＲｂ及び介在する原子と一緒になって５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｚ１及びＺ５は各々独立してＲｚであり；
Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して水素またはＲｚであり；
Ｚ４は水素、もしくはＲｚであるか、またはＲ２及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；かつ
Ｒｚは、以下からなる群より選択され：
ａ）Ｃ１－Ｃ６アルキルであって、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで前記Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールは、各々独立してハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され；
ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであって、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシ（５または１０員のヘテロアリールで任意選択で置換されている）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで前記５員または１０員のヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキルで任意選択でさらに置換され；
ｃ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ；
ｄ）３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、１つ以上の独立して選択されるＲｗ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び１つ以上の独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている前記３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり；式中、各Ｒｗは独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｕＲｖ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より選択され；式中Ｒｕ及びＲｖは各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｅ）Ｃ６－Ｃ１２アリール；及び
ｆ）１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール、
式中（１）Ｒ４がＺ１ＮＲａＣ（Ｏ）－である場合、Ｚ１はメチル、非置換シクロプロピル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２－チオフラン以外であり；
（２）Ｒ４は、４－メチルピペラジニル、４－フェニルピペラジニル、４－ピリジルピペラジニル、４－（フラニルメチル）ピペラジニル、
Figure 2023512786000218
 以外であり；かつ
（３）前記式（Ｉ）の化合物は、表１Ｘの化合物ではない、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
２．Ｒ１がハロである、実施形態１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
３．Ｒ１がＣｌである、実施形態１または実施形態２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
４．Ｒ１がメトキシである、実施形態１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
５．Ｒ２が水素である、実施形態１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
６．Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
７．Ｒ３が水素である、実施形態１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
８．Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
９．前記式（Ｉ）の化合物が式（ＩーＡ）の化合物である、実施形態１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：


Figure 2023512786000219
１０．Ｒａが水素である、実施形態１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１１．Ｒａが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１２．実施形態１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ１が、以下からなる群より選択される：
Ｃ１－Ｃ６アルキルであって、－ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで前記Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールは各々独立してＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され；
Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであって、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシ（５または１０員のヘテロアリールで任意選択で置換されている）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで前記５員または１０員のヘテロアリールは、任意選択でＣ１－Ｃ６アルキルでさらに置換され；及び
－Ｃ１－Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ここで前記－Ｃ１－Ｃ６アルキルは、任意選択でＣ６－Ｃ１２アリールで置換されている、前記３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル。
１３．実施形態１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ１が、エチル、
Figure 2023512786000220
 からなる群より選択される、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
１４．前記式（Ｉ）の化合物が式（ＩーＢ）の化合物である、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023512786000221
１５．Ｒｂが水素である、実施形態１～８及び１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１６．Ｒｂが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１～８及び１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１７．ＲｂがＲ５及び介在する原子と一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成する、実施形態１～８及び１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１８．Ｚ２が水素である、実施形態１～８及び１４～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１９．実施形態１～８及び１４～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ２が、
Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル；
Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキル；
Ｃ１－Ｃ６アルコキシ；
任意選択で１つ以上の－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル；
Ｃ６－Ｃ１２アリール；と
任意選択で１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で置換されている５～１０員のヘテロアリール、からなる群より選択される前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
２０．Ｚ２が１つ以上の－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリールである、実施形態１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
２１．Ｚ２が１つ以上の－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されているピリジル基である、実施形態２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
２２．実施形態１～８及び１４～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ２が、エチル、

Figure 2023512786000222
 からなる群より選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
２３．Ｚ２が
Figure 2023512786000223
 である、実施形態２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
２４．前記式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ－Ｃ）の化合物である、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：

Figure 2023512786000224
２５．ｍが１である、実施形態１～８及び２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
２６．ｍが０である、実施形態１～８及び２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
２７．Ｒｃが水素である、実施形態１～８及び２４～２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
２８．Ｒｃが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１～８及び２４～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
２９．Ｒｄが水素である、実施形態１～８、２４～２５、及び２７～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
３０．Ｒｄが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１～８、２４～２５及び２７～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
３１．Ｒｃ及びＲｄがそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する、実施形態１～８及び２４～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
３２．Ｒｅが水素である、実施形態１～８及び２４～３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
３３．Ｒｅが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１～８及び２４～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
３４．Ｚ３が水素である、実施形態１～８及び２４～３３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
３５．実施形態１～８及び２４～３３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ３が、
Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル；
任意選択で－Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル；
Ｃ６－Ｃ１２アリール；及び
１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択される、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
３６．Ｚ３が、
Figure 2023512786000225
 からなる群より選択される、実施形態１～８及び２４～３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

３７． 前記式（Ｉ）の化合物が式（ＩーＤ）の化合物である、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023512786000226
３８．ｎが０である、実施形態１～８及び３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
３９．ｎが１である、実施形態１～８及び３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
４０．ｎが２である、実施形態１～８及び３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
４１．Ｚ４が水素またはＲｚである、実施形態１～８及び３７～４０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
４２．Ｚ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１～８及び３７～４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
４３．Ｚ４がＲ２及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成する、実施形態１～８及び３７～４０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
４４．
Figure 2023512786000227
 からなる群より選択される、実施形態４３に記載の化合物。
４５．前記式（Ｉ）の化合物が式（ＩーＥ）の化合物である、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023512786000228
４６．Ｚ５が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１～８及び４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
４７．Ｚ５が、エチルである、実施形態１～８及び４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
４８．前記式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ－Ｆ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023512786000229
４９．請求項１～８及び４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素と一緒になって、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリール、からなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成する、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
５０．Ｒｆ及びＲｇが、それらが結合している窒素と一緒になって、任意選択で－Ｃ１－Ｃ６で置換されている５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し、ここで、前記－Ｃ１－Ｃ６アルキルは、任意選択で－ＯＨで置換されている、請求項４９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
５１．実施形態１～８及び４８～４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
Figure 2023512786000230
Figure 2023512786000231
Figure 2023512786000232
 からなる群より選択される、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
５２．
Figure 2023512786000233
 である、実施形態５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
５３．Ｒ４が、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリールである、実施形態１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
５４．Ｒ４が、
Figure 2023512786000234
 からなる群より選択される、実施形態１～８及び５３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
５５．実施形態１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ４が、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、１つ以上の独立して選択されたＲｙ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリール、からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている、前記３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
５６．Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル（任意選択で－ＯＨで置換されている）で任意選択で置換されている、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである、実施形態５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
５７．Ｒ４が、
Figure 2023512786000235
Figure 2023512786000236
 からなる群より選択される、実施形態１～８及び５５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
５８．Ｒ４が
Figure 2023512786000237
 である、実施形態５７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
５９．表１の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
６０．実施形態１～５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
６１．それを必要とする対象におけるＮＡＭＰＴ活性によって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、実施形態１～５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または実施形態６０の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
６２．実施形態６１に記載の方法であって、前記疾患または状態が、がん、過剰増殖性疾患または状態、炎症性疾患または状態、代謝障害、心臓疾患または状態、化学療法誘発性組織損傷、腎疾患、代謝性疾患、神経学的疾患または損傷、神経変性障害または疾患、幹細胞機能障害によって引き起こされる疾患、ＤＮＡ損傷によって引き起こされる疾患、原発性ミトコンドリア障害、または筋肉疾患または筋肉消耗障害からなる群より選択される前記方法。
６３．実施形態６１に記載の方法であって、前記疾患または状態が、肥満、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、２型糖尿病、心血管疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側方硬化症、うつ病、ダウン症候群、新生児神経損傷、老化、軸索変性、手根トンネル症候群、ギラン・バレー症候群、神経損傷、ポリオ（ポリオウイルス感染症）、及び脊髄損傷からなる群より選択される、前記方法。
一般的合成法
式（ＩＩ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ａ１）の化合物は、以下のそれらの一般的な調製のための例示的な合成スキーム及び以下の特定の実施例を参照することによって説明される。当業者は、本明細書の様々な化合物を得るために、最終的に所望の置換基が、所望の生成物を生成するために適切に保護の有無にかかわらず反応スキームを通して運ばれるように、出発物質を適切に選択し得ることを認識するであろう。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを介して運ばれ、任意選択で所望の置換基で置き換えられ得る適切な基を使用することが必要または望ましい場合がある。さらに、当業者は、保護基を使用して特定の官能基（アミノ、カルボキシ、または側鎖基）を反応条件から保護してもよいこと、及びそのような基は適切な場合に標準条件下で除去されることを認識するであろう。特に指定のない限り、変数は、式（ＩＩ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ａ１）を参照して上記されるとおりである。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、これは、エナンチオマーを分離または分解するための任意の適切な従来の手順を使用して、エナンチオマーの対応する混合物から達成し得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー、例えば、ラセミ体と適切なキラル化合物との混合物の反応によって生成され得る。次に、ジアステレオマーは、任意の便利な手段によって、例えば、結晶化によって分離され得、そして所望のエナンチオマーが回収される。別の分離プロセスでは、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用してラセミ体を分離してもよい。あるいは、必要に応じて、記載されたプロセスの１つで適切なキラル中間体を使用することにより、特定のエナンチオマーを得てもよい。
クロマトグラフィー、再結晶化及び他の従来の分離手順はまた、化合物の特定の異性体を得ること、さもなければ反応の生成物を精製することが望まれる中間体または最終生成物で使用され得る。
本明細書に記載の化合物を調製する一般的な方法は、以下の例示的な方法に示されている。本明細書で提供されるスキームの可変の基は、式（ＩＩ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ）（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｂ３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｃ３）、（Ｉ－Ｃ４）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｄ３）、（Ｉ－Ｄ４）、（Ｉ－Ｄ５）、（Ｉ－Ｄ６）、（Ｉ－Ｄ７）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ａ）、及び（ＩＩ－Ａ１）、またはそれらの任意のバリエーションについてのとおり定義される。本明細書に記載の他の化合物は、同様の方法によって調製され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキームＡ１、Ａ２、またはＡ３に従って合成され得る。
スキームＡ１
Figure 2023512786000238
 スキームＡ２
Figure 2023512786000239
 スキームＡ３
Figure 2023512786000240
 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、式（ＩＩ）または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義された通りである。
特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、スキームＡ１ａ、Ａ２ａ、またはＡ３ａに従って合成され得る：
スキームＡ１ａ
Figure 2023512786000241
 スキームＡ２ａ
Figure 2023512786000242
 スキームＡ３ａ
Figure 2023512786000243
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、式（ＩＩ）または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義された通りである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、スキームＢ１またはＢ２に従って合成され得る：
スキームＢ１
Figure 2023512786000244
 スキームＢ２
Figure 2023512786000245
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｇ、Ｒｆ、及びＺ１は、式（ＩＩ）または本明細書に詳細に記載のその任意のバリエーションに定義される通りである。
特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、スキームＢ１ａまたはＢ２ａによって合成され得る：
スキームＢ１ａ
Figure 2023512786000246
 スキームＢ２ａ
Figure 2023512786000247
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｇ、Ｒｆ、及びＺ１は、式（ＩＩ）または本明細書に詳細に記載のその任意のバリエーションに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、スキームＣ１またはＣ２によって合成され得る：
スキームＣ１
Figure 2023512786000248
 スキームＣ２
Figure 2023512786000249
 であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｚ２及びＺ３が式（ＩＩ）または本明細書に詳述されるその任意のバリエーションについて定義された通りであり、ＰＧが適切な保護基である。
特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、スキームＣ１ａまたはＣ２ａに従って合成され得る：
スキームＣ１ａ
Figure 2023512786000250
 スキームＣ２ａ
Figure 2023512786000251
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｚ２及びＺ３は、式（ＩＩ）または本明細書に詳細に記載のその任意のバリエーションに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、スキームＤ１に従って合成してもよい：
スキームＤ１
Figure 2023512786000252
 式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、及びＺ３は、式（ＩＩ）または本明細書に詳細に記載のその任意のバリエーションに定義されるとおりであり、ＰＧは適切な保護基である。
特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、スキームＤ１ａによって合成され得る：
Figure 2023512786000253
 式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、及びＺ３は、式（ＩＩ）または本明細書に詳細に記載のその任意のバリエーションに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、スキームＥ１に従って合成され得る：
Figure 2023512786000254
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ、及びＺ４は、式（ＩＩ）または本明細書に詳細に記載のその任意のバリエーションに定義されるとおりである。
特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、スキームＥ１ａに従って合成され得る：
Figure 2023512786000255
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ、及びＺ４は、式（ＩＩ）または本明細書に詳細に記載のその任意のバリエーションに定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、スキームＦ１によって合成され得る：
Figure 2023512786000256
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ、及びＺ４は、式（ＩＩ）または本明細書に詳細に記載のその任意のバリエーションに定義されるとおりである。
特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、スキームＦ１ａによって合成され得る：
Figure 2023512786000257
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ、及びＺ４は、式（ＩＩ）または本明細書に詳細に記載のその任意のバリエーションに定義されるとおりである。
特定の非限定的な例は、以下の実施例のセクションに記載されている。
以下の実施例は、本明細書で提供される組成物、使用、及び方法を説明するために提供されているが、これらを限定するものではない。化合物は、上記の一般的な方法を使用して調製される。
以下の略語が実施例全体で使用されている：ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）、ＥＡ（酢酸エチル）、ＰＥ（石油エーテル、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＤＩＥＡ（Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン）、ＨＡＴＵ（１－［Ｂｉｓ（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｉＰｒＯＨ（プロパン－２－オール）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＰＰｈ３（トリフェニルホスファン）、ＳＭ（出発物質）、Ｈｅｘ（ヘキサン）、ＮＣＳ（Ｎ－クロロスクシンイミド）、ｒ．ｔ．（室温）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＦＡ（ギ酸）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、ＢｎＢｒ（臭化ベンジル）、ＨＣｌ（塩化水素）、等価（同等）、及びＤＳＣ（ビス（２，５－ジオキソピロリエーテル－イル）カーボネート）、ＨＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）。
実施例Ａ
中間体の合成１．１，１．２，１．３及び１．４．
ステップ１：２－（４－（３－（４－メトキシベンジル）ウレイド）フェニル）酢酸（中間体１－ａ）の調製：
Figure 2023512786000258
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（４－アミノフェニル）アセテートエチル（２７．４６ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）の２０℃の溶液に、４－メトキシベンジルイソシアナート（２５．０ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を、室温で４時間撹拌し、次にメタノール（１０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。０℃で１時間後、スラリーを濾過して、中間体１－ａ（２６．７ｇ、７８．０ｍｍｏｌ、収率５０．９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１５－７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．９４－６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：２－（４－（３－（４－メトキシベンジル）ウレイド）フェニル）酢酸（中間体１．１）の調製：
Figure 2023512786000259
 中間体１－ａ（２６．５ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（４００ｍＬ）中の２０℃の溶液に、４Ｎ ＬｉＯＨ（２３４．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、次いでメタノール（５０ｍＬ）を添加した。混合物のｐＨは、０℃で６Ｎ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ１～２に調整した。０℃で１時間後、スラリーを濾過して、２－（４－（３－（４－メトキシベンジル）ウレイド）フェニル）酢酸（２０．２ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、８２．９％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）。
中間体１．２及び１．３は、４－メトキシベンジルイソシアナートの代わりに以下の表に示す試薬を使用して、中間体１．１と同様の方法で調製した。


Figure 2023512786000260
実施例Ｂ
中間体２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、及び２．７の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（３－（４－メトキシベンジル）ウレイド）フェニル）－エチル）カルバメート（中間体２－ａ）の調製：
Figure 2023512786000261
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）の中の（Ｓ）－［１－（４－アミノ－フェニル）－エチル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２０Ｃで、４－メトキシベンジルイソシアナート（１４．４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を、室温で４時間撹拌し、次にメタノール（１０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。０℃で１時間後、スラリーを濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（３－（４－メトキシベンジル）ウレイド）－フェニル）エチル）カルバメート（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ、２８％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３６－７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（４－（１－アミノエチル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）尿素塩酸塩（中間体２．１）の調製：
Figure 2023512786000262
 中間体２－ａ（３４．７ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに溶解し、氷浴で０℃に冷却した。塩化水素（１，４－ジオキサン中で４ Ｎ、１７４ｍＬ、６９５ｍｍｏｌ）を注射器を使用して滴下し、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した後、氷浴を取り外した。反応物を、室温で４５分間撹拌し、反応の進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。それをトリエチルアミン（２８ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を真空で濃縮して、白色の固体を得た。その固体を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＤＣＭとの間で分配した。相を分離し、水相を追加のＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－１－（４－（１－アミノエチル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）尿素塩酸塩（６．１８ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ、９０％収率）を、粘稠でほぼ無色の油状物として得た。純度は７０％であると推定された。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）、４．２９（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、及び２．７は、４－メトキシ ベンジルイソシアネートの代わりに下の表に示される試薬を使用して中間体２．１と同様の方法で調製した。

Figure 2023512786000263
Figure 2023512786000264
実施例Ｃ
中間体３．１，３．２、及び３．３の合成
ステップ１：４－（３－（４－メトキシベンジル）ウレイド）安息香酸メチル（中間体３－ａ）の調製：
Figure 2023512786000265
 塩化メチレン（５６．４ｍＬ、１Ｍ）中の４－イソシアナト安息香酸メチル（１０．０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（７．７４ｇ、５６．４ｍｍｏｌ） を０℃で滴下した。その反応物を、室温まで徐々に温め、室温で６０分間撹拌し、その反応の進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応は均一になり、続いて白色の固体沈殿が起こった。次に、溶液を濾過し、フィルターケーキを過剰の塩化メチレンで洗浄し、乾燥させて、オフホワイトの固体セットアップとして粗中間体３－ａ（１７．４ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：１－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）尿素（中間体３－ｂ）の調製：
Figure 2023512786000266
 乾燥フラスコに、１２０ｍＬの乾燥塩化メチレン中の中間体３－ａ（１６．０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を０℃に冷却した。次に、塩化メチレン中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ（１２６ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を４５分かけて滴下し、その反応物を０℃でさらに３０分間撹拌した。その均一溶液を、室温に加温させ、次いで４時間撹拌した。続いて、溶液を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で滴下してクエンチし、発熱が静まった後、３００ｍＬの塩化メチレン及び２００ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）を加え、その混合物をさらに６０分間、室温で撹拌した。次に、有機層を分離し、水層を以下で抽出した。（５：１ 塩化メチレン－イソプロパノール、３００ｍＬ）合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、中間体３－ｂを白色固体として生成した（１４．２ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、９９％収率）。粗生成物を次の酸化段階にかけ、さらに精製した。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：１－（４－ホルミルフェニル）－３－（４－メトキシベンジル）尿素（中間体３．１）の調製：
Figure 2023512786000267
 塩化メチレン－イソプロパノール（２０：１，２５０ｍＬ、０．２ Ｍ）中の中間体３－ｂ（１４．０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に二酸化マンガン（４４．２ｇ、５０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた懸濁液を、室温で１２時間撹拌させた。この溶液を、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。フィルターケーキをイソプロナオールで洗浄し、母液を濃縮して、中間体３．１（１３．２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を淡黄色の固体セットアップとして得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２，７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２，７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２，８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２，７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７－６．７７（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２，８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。
中間体３．２及び３．３は、（４－メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに以下の表に示す試薬を使用して、中間体２．１と同様の方法で調製した。
Figure 2023512786000268
実施例Ｄ
中間体４．１及び４．２の合成
ステップ１：フェニル（４－クロロベンジル）カルバメート（中間体４．１）の調製：
Figure 2023512786000269
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－（４－クロロフェニル）メタンアミン（２．００ｇ、１４．１２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、フェニルカルボキシロクロリデート（２．４３ｇ、１５．５３７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ２ＣＯ３（２．９３ｇ、２１．１８６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、濾過して固形物を除去し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出して、３．６ｇのフェニルＮ－［（４－クロロフェニル）メチル］カルバメート（９５％）を、白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体４．２は、中間体４．１と同様の方法で、（４－クロロフェニル）メタンアミンの代わりに（４－メトキシフェニル）メタンアミンを使用して調製した。
Figure 2023512786000270
実施例Ｅ
４－（１－（メチルスルホニル）エチル）アニリンの合成（中間体５．０）
ステップ１：１－（（メチルスルホニル）メチル）－４－ニトロベンゼン（中間体５－ａ）の調製：
Figure 2023512786000271
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－４－ニトロベンゼン（１ｇ、４．６２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（７１２ｍｇ、６．９７５ｍｍｏｌ、１．５１当量）を加えた。得られた混合物を６５℃で０．５時間撹拌し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１ｇの１－（メタンスルホニルメチル）－４－ニトロベンゼンを黄色の固体として得た。（ＬＣＭＳシグナルなし、Ｈ－ＮＭＲ確認済み）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４－８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．７６－７．６５（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：１－（１－（メチルスルホニル）エチル）－４－ニトロベンゼン（中間体５－ｂ）の調製：
Figure 2023512786000272
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（メタンスルホニルメチル）－４－ニトロベンゼン（８５０ｍｇ、３．９４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（５３１ｍｇ、４．７３２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物にヨードメタン（５６０ｍｇ、３．９４５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、９５０ｍｇの１－（１－メタンスルホニルメチル）－４－ニトロベンゼンを黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳシグナルはない。Ｈ－ＮＭＲ分析はそれが所望の生成物であることを示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３－８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．７９－７．６７（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３：４－（１－（メチルスルホニル）エチル）アニリン（中間体５．０）の調製：
Figure 2023512786000273
 メタノール（１０ｍＬ）中の１－（１－メタンスルホニルエチル）－４－ニトロベンゼン（９５０ｍｇ、４．１４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４６７ｍｇ、５０％ｗ／ｗ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で室温で１時間撹拌し、濾過して固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、７００ｍｇの４－（１－メタンスルホニルエチル）アニリンを黄色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２００［Ｍ＋Ｈ］。
実施例Ｆ
３－（４－アミノフェニル）チエタン１，１－ジオキシドトリフルオロ酢酸塩
（中間体６．０）の合成
ステップ１：２－（４－ニトロフェニル）マロン酸ジエチル（中間体６－ａ）の調製：
Figure 2023512786000274
 ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ニトロベンゼン（５ｇ、２４．７５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，３－ジエチルプロパンジオエート（１２ｇ、７４．９２１ｍｍｏｌ、３．０３当量）、ＣｕＩ（４７３ｍｇ、２．４８４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｌ－プロリン（５７２ｍｇ、４．９６８ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＫ２ＣＯ３（１３．７ｇ、９９．１２８ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。その混合物を窒素雰囲気下で、９０℃で２日間撹拌し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出して、黄色の油状物として４．７ｇの１，３－ジエチル２－（４－ニトロフェニル）プロパンジオエートを得る。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：２－（４－アミノフェニル）マロン酸ジエチル（中間体６－ｂ）の調製：
Figure 2023512786000275
エタノール（２５ｍＬ）中の１，３－ジエチル２－（４－ニトロフェニル）プロパンジオエート（２．２ｇ、７．８２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．１０ｇ、５０％ｗ／ｗ）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下で室温で２時間撹拌し、濾過して固体を除去し、その濾液を減圧下で濃縮して、１．９ｇの１，３－ジエチル２－（４－アミノフェニル）プロパンジオエート（９６．６７％）を黄色い油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）マロン酸ジエチル（中間体６－ｃ）の調製：
Figure 2023512786000276
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，３－ジエチル２－（４－アミノフェニル）プロパンジオエート（１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、２．９当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出し、１ｇの１，３－ジエチル２－（４－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］フェニル）プロパンジオエートをオフホワイトの固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９６［Ｍ＋Ｈ－５６］。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）カルバメート（中間体６－ｄ）の調製：
Figure 2023512786000277
 エタノール（２０ｍＬ）中の１，３－ジエチル２－（４－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］フェニル）プロパンジオエート（１ｇ、２．８４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＮａＢＨ４（１．０８ｇ、２８．５４７ｍｍｏｌ、１０．０３当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ．水（１０ｍＬ）で０℃でクエンチし、真空下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して、７２０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル］カルバメート（９４．６４％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１２［Ｍ＋Ｈ－５６］。
ステップ５：２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）プロパン－１，３－ジイルジメタンスルホネート（中間体６－ｅ）の調製：
Figure 2023512786000278
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル］カルバメート（６７０ｍｇ、２．５０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化メタンスルホニル（７１５ｍｇ、６．２４２ｍｍｏｌ、２．４９当量）及びＴＥＡ（７６０ｍｇ、７．５１１ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注いだ。その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．２ｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（メタンスルホニルオキシ）－１－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］エチル］フェニル］カルバメートを黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ－５６］。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（チエタン－３－イル）フェニル）カルバメート（中間体６－ｆ）の調製：
Figure 2023512786000279
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（メタンスルホニルオキシ）－１－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］エチル］フェニル］カルバメート（１．１ｇ、２．５９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温でＮａ２Ｓ（１２２ｍｇ、１．５６４ｍｍｏｌ、０．６０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。次に、溶液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注いだ。その水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出して、２７０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（チエタン－３－イル）フェニル］カルバメート（３９．１７％）を黄色の固体としてを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１０［Ｍ＋Ｈ－５６］。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）フェニル）カルバメート（中間体６－ｇ）の調製：
Figure 2023512786000280
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（チエタン－３－イル）フェニル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、ｍ－ＣＰＢＡ（４８５ｍｇ、２．８１１ｍｍｏｌ、２．９８当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を添加した。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ４（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２９０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チエタン－３－イル）フェニル］カルバメートを黄色い油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４２［Ｍ＋Ｈ－５６］。
ステップ８：３－（４－アミノフェニル）チエタン１，１－ジオキシドトリフルオロ酢酸塩（中間体６．０）の調製：
Figure 2023512786000281
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チエタン－３－イル）フェニル］カルバメート（２９０ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１９０ｍｇの３－（４－アミノフェニル）チエタン１，１－ジオキシドトリフルオロ酢酸塩を茶色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９８［Ｍ＋Ｈ］。
実施例Ｇ
２－（４－アミノフェニル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシドの合成
（中間体７．０）
ステップ１：２－（４－ニトロフェニル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（中間体７－ａ）の調製：
Figure 2023512786000282
 －２０℃のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中のテトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（２ｇ、１６．６４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２５．００ｍＬ、２５．０００ｍｍｏｌ、１．５０当量）を２０分の期間にわたって窒素雰囲気下で滴下して加えた。窒素雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した後、その混合物に、－２０℃でＺｎＣｌ２（３．３５ｇ、２４．５７５ｍｍｏｌ、１．４８当量）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。上記の混合物に、１－ブロモ－４－ニトロベンゼン（２．３５ｇ、１１．６５０ｍｍｏｌ、０．７０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８７．００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＸ－Ｐｈｏｓ（７９５．００ｍｇ、１．６６８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。その混合物を窒素雰囲気下で６５℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及びＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ，５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶出して、１．１ｇの２－（４－ニトロフェニル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（２７．４０％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳシグナルなし。
ステップ２：２－（４－アミノフェニル）テトラヒドロチオフェン １，１－ジオキシド（中間体７．０）の調製：
Figure 2023512786000283
 メタノール（１１ｍＬ）中の２－（４－ニトロフェニル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（１．１０ｇ、４．５５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液にＰｄ／Ｃ（５５０．００ｍｇ、５０％ｗ／ｗ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で一晩室温で撹拌し、濾過して固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、８００ｍｇの２－（４－アミノフェニル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（８３．０５％）を黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例Ｈ
３－（４－アミノフェニル）テトラヒドロチオフェン １，１－ジオキシドトリフルオロ酢酸塩の合成（中間体８．０）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヨードフェニル）カルバメート（中間体８－ａ）の調製：
Figure 2023512786000284
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４－ヨードアニリン（１ｇ、４．５６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、２．０１当量）及びＴＥＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０：１）で溶出して、６５０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヨードフェニル）カルバメート（６５０ｍｇ、４４．６１％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６４［Ｍ＋Ｈ－５６］。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１，１－ジオキシド－２，５－ジヒドロチオフェン－３－イル）フェニル）カルバメート（中間体８－ｂ）の調製：
Figure 2023512786000285
 トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヨードフェニル）カルバメート（６５０ｍｇ、２．０３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，５－ジヒドロ－１ラムダ６－チオフェン－１，１－ジオン（２６４ｍｇ、２．２３４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９１ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＴＢＡＢｒ（６５４ｍｇ、２．０２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（４１０ｍｇ、４．０５２ｍｍｏｌ、１．９９当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温で３日間撹拌し、８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶出して４３０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（１，１－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１ラムダ６－チオフェン－３－イル）フェニル］カルバメート（６８．２４％）を茶色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋Ｈ－５６］。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）フェニル）カルバメート（中間体８－ｃ）の調製：
Figure 2023512786000286
 メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（１，１－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１ラムダ６－チオフェン－３－イル）フェニル］カルバメート（４３０ｍｇ、１．３９０ｍｍｏｌ、１当量） の溶液にＰｄ／Ｃ（２１５ｍｇ、５０％ｗ／ｗ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で室温で１時間撹拌し、濾過して固体を除去し、その濾液を減圧下で濃縮して、３９０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオラン－３－イル）フェニル］カルバメート（９０．１１％）を茶色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：３－（４－アミノフェニル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシドトリフルオロ酢酸塩（中間体８．０）の調製：
Figure 2023512786000287
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオラン－３－イル）フェニル］カルバメート（３９０ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨを８に調整した。その水層をＥＡ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２６０ｍｇの３－（４－アミノフェニル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシドトリフルオロ酢酸塩を茶色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２１２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例Ｉ
４－（４－アミノフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドの合成
（中間体９．０）
ステップ１：３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルトリフルオロメタンスルホナート（中間体９－ａ）の調製：
Figure 2023512786000288
 －７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＤＡ（８．５ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のチアン－４－オン（１．８ｇ、１５．４９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、アルゴン雰囲気下で１０分間かけて滴下した。アルゴン雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した後、－７８℃の混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（６．０９ｇ、１７．０４７ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を１０分間にわたって滴下した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で０．５時間撹拌し、０℃で水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９９：１）で溶出して２．５ｇの３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルトリフルオロメタンスルホナートを黄色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：４－（４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン（中間体９－ｂ）の調製：
Figure 2023512786000289
 ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２．４ｇ、９．６６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（４－ニトロフェニル）ボロン酸（１．９４ｇ、１１．６０２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１．５８ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＫ２ＣＯ３（２．６６ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で８５℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出して１ｇの４－（４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン（４６．７４％）を黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２２２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：４－（４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン １，１－ジオキシド（中間体９－ｃ）の調製：
Figure 2023512786000290
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－（４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン（７００ｍｇ、３．１６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、－７８℃で、ｍ－ＣＰＢＡ（１．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、水（２０ｍＬ）に注いだ。その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ３（水溶液１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（ａｑ．１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して６５０ｍｇの４－（４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドを黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：４－（４－アミノフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（中間体９．０）の調製：
Figure 2023512786000291
４－（４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（６５０ｍｇ、２．５５９ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（８ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３２５ｍｇ、５０％ ｗ／ｗ）を添加した。この得られた混合物を、室温で一晩、水素雰囲気下で撹拌し、濾過して固体を除き、その濾液を減圧下で濃縮して、４００ｍｇの４－（４－アミノフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドを茶色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２２６［Ｍ＋Ｈ］。
実施例Ｊ
４－（４－アミノフェニル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン １，１－ジオキシドの合成
（中間体１０．０）
ステップ１：エチル（Ｚ）－２－シアノ－３－（４－ニトロフェニル）ブト－２－エノエート（中間体１０－ａ）の調製：
Figure 2023512786000292
 ＡｃＯＨ（６ｍＬ）及びトルエン（４０ｍＬ）中の１－（４－ニトロフェニル）エタン－１－オン（２ｇ、１２．１１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－シアノ酢酸エチル（１．３７ｇ、１２．１１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ４ＯＡｃ（１８７ｍｇ、２．４２６ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出して、１．７ｇのエチル（Ｚ）－２－シアノ－３－（４－ニトロフェニル）ブト－２－エノエート（５３．９４％）を黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－２，６－ジオキソピペリジン－３，５－ジカルボニトリル（中間体１０－ｂ）の調製：
Figure 2023512786000293
 ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＮａＯＥｔの溶液（２ｇ、６．１７６ｍｍｏｌ、１．００当量、２１％）に０℃で、２－シアノアセトアミド（５１７ｍｇ、６．１４９ｍｍｏｌ、１．００当量）を５分間にわたって滴下して加えた。室温で１５分間撹拌した後、エチル（２Ｚ）－２－シアノ－３－（４－ニトロフェニル）ブタ－２－エノエート（１．６ｇ、６．１４８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、その混合物をＨＣｌでｐＨ１に酸性化した（ａｑ．４ｍｏｌ／Ｌ、約５ｍＬ）。沈殿した固体を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、１．２ｇの４－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－２，６－ジオキソピペリジン－３，５－ジカルボニトリル（６５．４４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳシグナルなし。Ｈ－ＮＭＲ確認。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４２－８．３４（ｍ，３Ｈ）、８．０２－７．９４（ｍ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：３－メチル－３－（４－ニトロフェニル）ペンタン二酸（中間体１０－ｃ）の調製：
Figure 2023512786000294
 ０℃のＨ２Ｏ（９ｍＬ）中の４－メチル－４－（４－ニトロフェニル）－２，６－ジオキソピペリジン－３，５－ジカルボニトリル（１．１ｇ、３．６８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、硫酸（９ｍＬ）及びＡｃＯＨ（６ｍＬ）を１５分間かけて滴下した。得られた混合物を、１００℃で２日間撹拌し、室温に冷却し、氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．２ｇの３－メチル－３－（４－ニトロフェニル）ペンタン二酸を茶色の半固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２６８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：３－メチル－３－（４－ニトロフェニル）ペンタン－１，５－ジオール（中間体１０－ｄ）の調製：
Figure 2023512786000295
 ０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－メチル－３－（４－ニトロフェニル）ペンタン二酸（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ（１ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ中、４１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ、１０当量）を１５分間にわたって滴下した。得られた混合物を７０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却し、０℃で水（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７２０ｍｇの３－メチル－３－（４－ニトロフェニル）ペンタン－１，５－ジオール（８２．０６％）を茶色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：３－メチル－３－（４－ニトロフェニル）ペンタン－１，５－ジイルジメタンスルホネート（中間体１０－ｅ）の調製：
Figure 2023512786000296
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－メチル－３－（４－ニトロフェニル）ペンタン－１，５－ジオール（７２０ｍｇ、３．００９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃で、ＴＥＡ（９１２ｍｇ、９．０１３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びメタンスルホニルクロリド（８５９ｍｇ、７．５００ｍｍｏｌ、２．４９当量）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、水（１０ｍＬ）に注いだ。その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶出して、４１０ｍｇの５－（メタンスルホニルオキシ）－３－メチル－３－（４－ニトロフェニル）ペンチルメタンスルホネート（３４．４６％）を黄色い油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６：４－メチル－４－（４－ニトロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン（中間体１０－ｆ）の調製：
Figure 2023512786000297
 ＡＣＮ（５ｍＬ）中の５－（メタンスルホニルオキシ）－３－メチル－３－（４－ニトロフェニル）ペンチルメタンスルホネート（４１０ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎａ２Ｓ（４９．３３ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、０．６１当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出して１３０ｍｇの４－（４－ニトロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン（５２．８３％）を黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２３８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ７：４－メチル－４－（４－ニトロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（中間体１０－ｇ）の調製：
Figure 2023512786000298
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－メチル－４－（４－ニトロフェニル）チアン（１３０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２８３ｍｇ、１．６４０ｍｍｏｌ、２．９９当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、水（１０ｍＬ）に注いだ。その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（５ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１７０ｍｇの４－メチル－４－（４－ニトロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドを黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２７０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ８：４－（４－アミノフェニル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン １，１－ジオキシド（中間体１０．０）の調製：
Figure 2023512786000299
メタノール（３ｍＬ）中の４－メチル－４－（４－ニトロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（１７０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＰｄ／Ｃ（８５ｍｇ、５０％ｗ／ｗ）を加えた。この得られた混合物を、室温で１．５時間、水素雰囲気下で撹拌し、濾過して固体を除き、その濾液を減圧下で濃縮して、１００ｍｇの４－（４－アミノフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（６６．１９％）を茶色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例Ｋ
３－メチル－１－（４－ニトロベンジル）ピロリジン－２－オンの合成
（中間体１１．１－１１．１５）
３－メチル－１－（４－ニトロベンジル）ピロリジン－２－オン（中間体１１－ａ）の調製：
Figure 2023512786000300
 ＬｉＨＭＤＳ（２２．２ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ、１．１当量、ＴＨＦ中１ Ｍ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－メチルピロリドン－２－オン（８．７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に０℃で添加した。１時間後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の臭化ベンジル（２７ｇ、１２５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、反応物を１２時間かけて室温に戻させた。反応物をシリカに乾式負荷し、シリカクロマトグラフィー（０－＞１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により生成物を赤みを帯びた固体として単離した（２４．１ｇ、７２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３５．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１－４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３－２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｄｑ，Ｊ＝１２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１１．２～１１．１５は、中間体１１．１と同様の方法で調製した。
Figure 2023512786000301
Figure 2023512786000302
Figure 2023512786000303
実施例Ｌ
５－メチル－１－（４－ニトロベンジル）ピロリジン－２－オン
（中間体１２．１－１２．２）の合成
５－メチル－１－（４－ニトロベンジル）ピロリジン－２－オン（中間体１２）の調製：
Figure 2023512786000304
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｇ、５３ｍｍｏｌ、２当量）を、（４－ニトロフェニル）メタンアミン塩酸塩（５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１当量）、４－オキソペンタン酸エチル（４．２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に室温で加えた。１４時間後、反応物をシリカに乾式負荷し、生成物をシリカクロマトグラフィーにより白色固体として単離した（５ｇ、８１％）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３５．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クルルホルム－ｄ）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｔｄ，Ｊ＝３４．１，１７．１，９．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１１．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．２，９．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１２．２は、中間体１２．１と同様の方法で調製した。
Figure 2023512786000305
実施例Ｍ
１－（４－アミノベンジル）－３－メチルピロリドン－２－オンの合成（中間体１３．１－１３．Ｘ）
１－（４－アミノベンジル）－３－メチルピロリドン－２－オン（中間体１３．１）の調製：
Figure 2023512786000306
 ３－メチル－１－（４－ニトロベンジル）ピロリジン－２－オン（３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｔＯ２（０．２９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、０．１当量）をＨ２（８０ｐｓｉ）下で１時間撹拌した。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒をロータリーエバポレートにより除去し、高真空下で乾燥させて、生成物を赤みを帯びた固体として得た（２．６ｇ、９９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２０５．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１３．２－１３．３６は、中間体１３．１と同様の方法で調製した。
Figure 2023512786000307
Figure 2023512786000308
Figure 2023512786000309
Figure 2023512786000310
Figure 2023512786000311
Figure 2023512786000312
Figure 2023512786000313
実施例Ｎ
４－メチル－１－（４－ニトロベンジル）ピペラジン－２－オンの合成（中間体１４．１－１４．６）
ステップ１：１－（４－ニトロベンジル）ピペラジン－２－オン塩酸塩（中間体１４－ａ）の調製：
Figure 2023512786000314
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ニトロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１１．２、２４．１ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（１８０ｍＬ、７１９ｍｍｏｌ、１０当量）中の４Ｍ ＨＣｌに室温で懸濁させた。２時間後、その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色の固体として得た（１９．５ｇ、９９．９％）。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４－メチル－１－（４－ニトロベンジル）ピペラジン－２－オン（中間体１４．１）の調製：
Figure 2023512786000315
 ホルムアルデヒド（１７．４７ｇ、２１５．３ｍｍｏｌ、３当量、水中３７％）及びＡｃＯＨ（１２．９ｍＬ、２１５．３ｍｍｏｌ、３当量）を、ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中、１－（４－ニトロベンジル）ピペラジン－２－オン塩酸塩（１９．５ｇ、７１．８ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌懸濁液に、室温で添加した。１０分後、反応は均一になり、続いて、ＮａＣＮＢＨ３（９．９ｇ、１５７．９ｍｍｏｌ、２．２当量）を加える前に０℃に冷却し、その反応物を室温に温めた。３時間後、総量を約４００ｍＬの ロータリーエバポレーションにより減量させ、飽和重炭酸ナトリウム（１Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ７５０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去した。次に、油性黄色の生成物を、高真空下で一晩結晶化させて、その生成物を淡黄色の結晶として得た（１７ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．２５－３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，２Ｈ）、２．６３－２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
中間体１４．２～１４．６は、中間体１４．１と同様の方法で調製した。
Figure 2023512786000316
実施例Ｏ
４－（（アゼチジン－１－イルスルホニル）メチル）アニリンの合成（中間体１５．１－１５．４）
ステップ１：１－（（４－ニトロベンジル）スルホニル）アゼチジン（中間体１５－ａ）の調製：
Figure 2023512786000317
 （４－ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアゼチジン（１２１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）及びジイソプロイルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液に室温で加えた。１時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてロータリーエバポレーションにより溶媒を除去した。粗物質をシリカクロマトグラフィー（０－＞３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により分離して、１－（（４－ニトロベンジル）スルホニル）アゼチジン（１１０ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ：２５５．２（Ｍ－Ｈ）－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２：４－（（アゼチジン－１－イルスルホニル）メチル）アニリン（中間体１５．１）の調製：
Figure 2023512786000318
 １－（（４－ニトロベンジル）スルホニル）アゼチジン（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｔＯ２（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁した後、Ｈ２下で１２時間撹拌した。反応物を０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して、生成物（９０ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１５．２－１５．４を、中間体１５．１と同様の方法で調製した。
Figure 2023512786000319
実施例Ｐ
１－（４－クロロベンジル）－３－（４－ホルミルフェニル）尿素の合成
（中間体１６）
ステップ１：フェニル（４－クロロベンジル）カルバメート（中間体１６－ａ）の調製：
Figure 2023512786000320
 １－（４－クロロフェニル）メタンアミン（１０．００ｇ、７０．６２１ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＥｔ３（１０．７２ｇ、１０５．９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でクロロギ酸フェニル（１２．１６ｇ、７７．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１５分間かけて滴下する。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出して、１７．７６ｇ（９１．３８％）のフェニル（４－クロロベンジル）カルバメートをピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１－（４－クロロベンジル）－３－（４－ホルミルフェニル）尿素（中間体１６－ｂ）の調製：
Figure 2023512786000321
ｉ－ＰｒＯＨ（３０．００ｍＬ）中のフェニル（４－クロロベンジル）カルバメート（７．８０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１．２当量）及び４－アミノベンズアルデヒド（３．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１６．００ｇ、１２３．８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出して、２．０４ｇ（２７％）の１－（４－クロロベンジル）－３－（４－ホルミルフェニル）尿素を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）尿素（中間体１６－ｃ）の調製：
Figure 2023512786000322
 ０℃のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の１－（４－クロロベンジル）－３－（４－ホルミルフェニル）尿素（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（３９０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．５当量））を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、０℃で水（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。その合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２．０８ｇの１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）尿素を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）尿素（中間体１６）の調製：
Figure 2023512786000323
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）尿素（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１当量）の０℃での撹拌溶液に、ＳＯＣ１２（１．６５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２．２ｇの １－［４－（クロロメチル）フェニル］－３－［（４－クロロフェニル）メチル］尿素を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ｑ
１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（（（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）尿素の合成（中間体１７．１－１７．６）
Figure 2023512786000324
 ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の３－［（４－クロロフェニル）メチル］－１－（４－ホルミルフェニル）尿素（中間体３．２、３００．００ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－アミノテトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（１６８．５５ｍｇ、１．２４７ｍｍｏｌ、１．２当量）の攪拌混合物に０℃でＳＴＡＢ（４４０．４３ｍｇ、２．０７８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてＣ１８カラムクロマトグラフィーにより精製し、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＡＣＮ（２：１）で溶出して、２４０ｍｇの１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（（（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）アミノ）メチル）フェニル）尿素（５６．６３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１７．２－１７．６は、中間体１７．１と同様の方式で調製した。
Figure 2023512786000325
Figure 2023512786000326
実施例Ｒ
１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（（（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）尿素の合成（中間体１８．１－１８．２）
Figure 2023512786000327
 ０℃のＤＣＥ（４．００ｍＬ）中の１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（（（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）尿素（１２０．００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びホルムアルデヒド（５３．００ｍｇ、１．７６５ｍｍｏｌ、６当量）の撹拌混合物にＳＴＡＢ（１２４．７０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、２当量）及びＡｃＯＨ（３５．３３ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。室温で２時間撹拌した後、上記の混合物に追加のホルムアルデヒド（５３．００ｍｇ、１．７６５ｍｍｏｌ、６当量）及びＳＴＡＢ（１２４．７０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）でｐＨを１０に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、以下の条件でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：Ｗａｔｅｒ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：９分で２６Ｂ～５６Ｂ；２５４ｎｍ；）５０ｍｇの１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（（（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）尿素（４０．２８％）を白い固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１８．２は、中間体１８．１と同様の方式で調製した。
Figure 2023512786000328
実施例Ｓ
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－ニトロフェニル）－２－オキソエチル）カルバメートの合成（中間体１９）
ステップ１：２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）エタン－１－オン塩酸塩（中間体１９－ａ）の調製：
Figure 2023512786000329
 ＤＣＭ（１．２０Ｌ）中の２－アミノ－１－（４－ブロモフェニル）エタノン（１００．００ｇ、４６７．１５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ヘキサメチレンテトラミン（８５．００ｇ、６０７．１４３ｍｍｏｌ、１．３０当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。沈殿した固形物を濾過により収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で洗浄した。残留物にＨＣｌ（２００．００ｍＬ、６ｍｏｌ／Ｌ）及びＥｔＯＨ（１．００Ｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌して、一晩おいた。沈殿した固体を濾過により収集し、ヘキサン（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して、１４０ｇの２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）エタノン塩酸塩（粗製）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：１８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－ニトロフェニル）－２－オキソエチル）カルバメート（中間体１９）の調製：
Figure 2023512786000330
 ＤＣＭ（１．６０Ｌ）中の２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）エタノン塩酸塩（１４０．００ｇ、６４６．２９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（７００．００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１７９．００ｇ、１２９５．１７３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１６９．００ｇ、７７４．３４５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１Ｌ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１７６ｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ニトロフェニル）－２－オキソエチル］カルバメート（粗生成物）を茶色の油状物として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
実施例Ｔ
５－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オンの合成（中間体２０）
ステップ１：メチル（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（４－ニトロフェニル）エチル）グリシネート（中間体２０－ａ）の調製：
Figure 2023512786000331
ＭｅＯＨ（２００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ニトロフェニル）－２－オキソエチル］カルバメート（１４．００ｇ、４９．９５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメチル２－アミノ酢酸エステル塩酸塩（１２．６１ｇ、１００．４００ｍｍｏｌ、２．０１当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、０℃で得られた上記の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６．２２ｇ、９８．９０１ｍｍｏｌ、１．９８当量）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、飽和ＮＨ４．Ｈ２Ｏ（水溶液）でｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。この合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１７ｇ（粗製）のメチル２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－（４－ニトロフェニル）エチル］アミノ）アセテートを茶色の油状物として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２－（（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ）－２－（４－ニトロフェニル）エタン－１－アミニウム２，２，２－トリフルオロアセテート（中間体２０－ｂ）の調製：
Figure 2023512786000332
ＤＣＭ（２００．００ｍＬ）中のメチル２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－（４－ニトロフェニル）エチル］アミノ）アセテート（１７．００ｇ、４８．１０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液に、室温でＴＦＡ（４０．００ｍＬ、１８８．４８３ｍｍｏｌ、２０．１８当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、７ｇ（粗製）のメチル２－［［２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）エチル］アミノ］アセテートＴＦＡ塩を茶色の油状物として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：５－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オン（中間体２０）の調製：
Figure 2023512786000333
 ＭｅＯＨ（７０．００ｍＬ）中のＮＨ３（ｇ）中のメチル２－［［２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）エチル］アミノ］アセテートＴＦＡ塩（７．０ｇ、２７．６４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を７０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で粉砕することにより精製した。沈殿した固体を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下で濃縮して２ｇ（３２．７１％）の５－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オンを茶色固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ｕ
ｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル－２－（４－ニトロフェニル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレートの合成
（中間体２１）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ニトロフェニル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（中間体２１－ａ）の調製：
Figure 2023512786000334
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の５－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オン（５００．００ｍｇ、２．２６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４７９．８７ｍｇ、６．７８１ｍｍｏｌ、３当量）及びＴＥＡ（９１４．８５ｍｇ、９．０４１ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶出して、３８０ｍｇ（５２．３２％）のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ニトロフェニル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレートを黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル－２－（４－ニトロフェニル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（中間体２０）の調製：
Figure 2023512786000335
 ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ニトロフェニル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（３５０．００ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＣＨ３Ｉ（４６３．８１ｍｇ、３．２６８ｍｍｏｌ、３当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１４１９．５５ｍｇ、４．３５７ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、濾過して固形物を除去し、濾過を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：２）で溶出して、２３０ｍｇ（６２．９７％）のｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－２－（４－ニトロフェニル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレートを黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ｖ
４－メチル－５－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オンの合成
（中間体２２）
４－メチル－５－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オン（中間体２２）の調製：
Figure 2023512786000336
 ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の５－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オン（６００．００ｍｇ、２．７１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＣＨＯ（８１３．６８ｍｇ、２７．１２０ｍｍｏｌ、１０．００当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３４０．８９ｍｇ、５．４２５ｍｍｏｌ、２当量）及びＡｃＯＨ（５３０．００ｍｇ、８．８２６ｍｍｏｌ、３．２５当量）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して、８００ｍｇの４－メチル－５－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オンを黄色の固体として得た ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ｗ
１，４－ジメチル－５－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オンの合成
（中間体２３）
１，４－ジメチル－５－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オン（中間体２３）の調製：
Figure 2023512786000337
 ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の５－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オン（５００．００ｍｇ、２．２６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（３６１．６０ｍｇ、９．０４１ｍｍｏｌ、４．０当量、６０％）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、得られた混合物に０℃でＣＨ３Ｉ（９６２．４５ｍｇ、６．７８１ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、Ｃ１８カラムクロマトグラフィーにより精製し、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ＝（４：１）で溶出して ３９０ｍｇ（６９．２２％）の１，４－ジメチル－５－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オンを茶色固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ｘ
１，４－ジメチル－６－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オンの合成（中間体２４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノ－２－（４－ニトロフェニル）エチル）カルバメート（中間体２４－ａ）の調製：
Figure 2023512786000338
 ＭｅＯＨ（４００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ニトロフェニル）－２－オキソエチル］カルバメート（２０．００ｇ、７１．３５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に０℃で、ＮＨ４ＯＡｃ（１４．００ｇ、１８１．６２４ｍｍｏｌ、２．５５当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１１０．００ｇ、１７５０．４２２ｍｍｏｌ、２４．５３当量）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、飽和ＮＨ３Ｈ２ＯでｐＨ８に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：２０）で溶出して、６．７ｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－アミノ－２－（４－ニトロフェニル）エチル］カルバメート（３３．３８％）を褐色の油状物として、及び２．８ｇのｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシ－２－（４－ニトロフェニル）エチル）カルバメートを茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
ステップ２：１－（４－ニトロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（中間体２４－ｂ）の調製：
Figure 2023512786000339
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－アミノ－２－（４－ニトロフェニル）エチル］カルバメート（４．６０ｇ、１６．３７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，４－ジオキサン（３０．００ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、ｐＨを１３～１４までＮａＯＨ（ａｑ）で調整し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１，５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２．３ｇの１－（４－ニトロフェニル）エタン－１，２－ジアミンを淡茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：１－（４－ニトロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（中間体２４－ｃ）の調製：
Figure 2023512786000340
 ＡＣＮ（２６．００ｍＬ）中の１－（４－ニトロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（２．６０ｇ、１４．３４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．９５ｇ、４３．０５２ｍｍｏｌ、３．０当量）及びクロロ酢酸エチル（１．７６ｇ、１４．３４９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物にＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、濾過して固形物を除去した。濾過物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、２．２ｇの６－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オン（６９．３１％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－ニトロフェニル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（中間体２４－ｄ）の調製：
Figure 2023512786000341
 ６－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オン（１．００ｇ、４．５２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（９１４．００ｍｇ、９．０３３ｍｍｏｌ、２．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１８ｇ、５．４０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。その得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．１ｇのｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ニトロフェニル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（粗製物）を、黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル－３－（４－ニトロフェニル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（中間体２４－ｅ）の調製：
Figure 2023512786000342
 ＤＭＦ（２５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ニトロフェニル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．１０ｇ、３．４２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２０ｇ、６．７５２ｍｍｏｌ、１．９７当量）及びヨウ化メチル（５３４．４８ｍｇ、３．７６６ｍｍｏｌ、１．１０当量））を加えた。その得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：４）で溶出して、５３０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル－３－（４－ニトロフェニル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（４６．１７％）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
ステップ６：１－メチル－６－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オン塩酸塩（中間体２４－ｆ）の調製：
Figure 2023512786000343
 ＤＣＭ（８．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－３－（４－ニトロフェニル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（５３０．００ｍｇ、１．５８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中のＨＣｌ（ガス）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、５５０ｍｇ（粗製）の１－メチル－６－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オン塩酸塩をオレンジ色の半固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：１，４－ジメチル－６－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オン（中間体２４）：
Figure 2023512786000344
 ＤＣＭ（８．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－３－（４－ニトロフェニル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（５３０．００ｍｇ、１．５８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中のＨＣｌ（ガス）を加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、５５０ｍｇ（粗製）の１－メチル－６－（４－ニトロフェニル）ピペラジン－２－オン塩酸塩をオレンジ色の半固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ｙ
４－（２－フルオロ－４－ニトロベンジル）－１－メチルピペラジン－２－オンの合成
（中間体２５．１－２５．２）
４－（２－フルオロ－４－ニトロベンジル）－１－メチルピペラジン－２－オン（中間体２５．１）の調製：
Figure 2023512786000345
 ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の２－フルオロ－４－ニトロベンズアルデヒド（２００．００ｍｇ、１．１８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１－メチルピペラジン－２－オン（２０２．００ｍｇ、１．７７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、その混合物にＡｃＯＨ（１４２．００ｍｇ、２．３６５ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１５１．００ｍｇ、２．４０３ｍｍｏｌ、２．０３当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＮＨ３．Ｈ２ＯでｐＨ８に調整し、真空下で濃縮し、そしてＣ１８カラムクロマトグラフィーによって精製し、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ（２：１）で溶出して、８０ｍｇの４－［（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）メチル］－１－メチルピペラジン－２－オン（２５．３１％）を黄色い油状物として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２５．２を、中間体２５．１と同じ方式で調製した。
Figure 2023512786000346
実施例Ｚ
４－メチル－１－（１－（４－ニトロフェニル）エチル）ピペラジン－２－オン（中間体２６）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（（１－（４－ニトロフェニル）エチル）アミノ）エチル）カルバメート（中間体２６－ａ）の調製：
Figure 2023512786000347
 ＰＮＡＰ（２．２７ｇ、１３．７７４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチルカルバメート（２．００ｇ、１１．４７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃でＮａＢＨ３ＣＮ（１．４４ｇ、２２．９５６ｍｍｏｌ、２当量）及びＡｃＯＨ（１．３８ｇ、２２．９５６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４．Ｈ２Ｏ（水溶液）でｐＨ８に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：３）２．８ｇ（７５．４３％）のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－（２－［［１－（４－ニトロフェニル）エチル］アミノ］エチル）カルバメートを淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－クロロ－Ｎ－（１－（４－ニトロフェニル）エチル）アセトアミド）エチル）（メチル）カルバメート（中間体２４－ｂ）の調製：
Figure 2023512786000348
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＰＮＡＰ（２．２７ｇ、１３．７７４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチルカルバメート（２．００ｇ、１１．４７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の０℃での撹拌溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（１．４４ｇ、２２．９５６ｍｍｏｌ、２当量）及びＡｃＯＨ（１．３８ｇ、２２．９５６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４．Ｈ２Ｏ（水溶液）でｐＨ８に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。その合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：３）で溶出し、２．８ｇ（７５．４３％）のｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－クロロ－Ｎ－（１－（４－ニトロフェニル）エチル）アセトアミド）エチル）（メチル）カルバメートを淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）－Ｎ－（１－（４－ニトロフェニル）エチル）アセトアミド塩酸塩（中間体２６－ｃ）の調製：
Figure 2023512786000349
 ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［２－クロロ－Ｎ－［１－（４－ニトロフェニル）エチル］アセトアミド］エチル）－Ｎ－メチルカルバメート（３．００ｇ、７．５０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液に１，４－ジオキサン（３０．００ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、３．１ｇの ２－クロロ－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］－Ｎ－［１－（４－ニトロフェニル）エチル］アセトアミド塩化水素を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：４－メチル－１－（１－（４－ニトロフェニル）エチル）ピペラジン－２－オン（中間体２６）の調製：
Figure 2023512786000350
 ＡＣＮ（５０．００ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］－Ｎ－［１－（４－ニトロフェニル）エチル］アセトアミド塩化水素の攪拌溶液（３．１０ｇ、１０．３４２ｍｍｏｌ、１．００当量）に、Ｋ２ＣＯ３（７．１５ｇ、５１．７３５ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、濾過して固形物を除去した。濾過物を減圧下で濃縮して、１．６９ｇの４－メチル－１－［１－（４－ニトロフェニル）エチル］ピペラジン－２－オンを黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例ＡＡ
１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（（メチル（２－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）フェニル）尿素（中間体２７．１－２７．４）の合成
ステップ１：フェニル（４－ホルミルフェニル）カルバメート（中間体２７－ａ）の調製：
Figure 2023512786000351
０℃のＴＨＦ（４０．００ｍＬ）中の４－アミノベンズアルデヒド（２．００ｇ、１６．５１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４．５６ｇ、３２．９９４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液、及びフェニルクロロホルメート（３．８７ｇ、２４．７１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を１０分間かけて滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出して、１．９ｇのフェニルＮ－（４－ホルミルフェニル）カルバメート（８４．４１％）を黄色で得た ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：フェニル（４－（（（２－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）フェニル）カルバメート（中間体２７－ｂ）の調製：
Figure 2023512786000352
 ＤＣＥ（１０．００ｍＬ）中のフェニルＮ－（４－ホルミルフェニル）カルバメート（６００．００ｍｇ、２．４８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、３－アミノピロリジン－２－オン（５０８．００ｍｇ、５．０７４ｍｍｏｌ、２．０４当量）、ＳＴＡＢ（１０５６．００ｍｇ、４．９８３ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＡｃＯＨ（２９９．００ｍｇ、４．９７９ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶出して、４１５ｍｇのフェニルＮ－（４－［［（２－オキソピロリジン－３－イル）アミノ］メチル］フェニル）カルバメート（４６．８７％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：フェニル（４－（（メチル（２－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）フェニル）カルバメート（中間体２７－ｃ）の調製：
Figure 2023512786000353
ＭｅＯＨ（８．００ｍＬ、１９７．５９１ｍｍｏｌ、１６０．７２当量）中のフェニルＮ－（４－［［（２－オキソピロリジン－３－イル）アミノ］メチル］フェニル）カルバメート（４００．００ｍｇ、１．２２９ｍｍｏｌ、１．００当量）攪拌溶液にパラホルムアルデヒド（３６９．００ｍｇ、４．０９６ｍｍｏｌ、３．３３当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１５５．００ｍｇ、２．４６７ｍｍｏｌ、２．０１当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、３８０ｍｇのフェニル（４－（（メチル（２－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）フェニル）カルバメート（７９．６５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（（メチル（２－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）フェニル）尿素（中間体２７）の調製：
Figure 2023512786000354
 ＴＨＦ（２．００ｍＬ、２４．６８６ｍｍｏｌ、８３．７８当量）中のフェニルＮ－（４－［［メチル（２－オキソピロリジン－３－イル）アミノ］メチル］フェニル）カルバメート（１００．００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液にＴＥＡ（１４９．００ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１－（４－クロロフェニル）メタンアミン（６２．４０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製して（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ カラム、３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及び移動相Ｂ：ＡＣＮ（８分で２５％相Ｂから最大５５％まで）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ．６０ｍｇの ３－［（４－クロロフェニル）メチル］－１－（４－［［メチル（２－オキソピロリジン－３－イル）アミノ］メチル］フェニル）尿素（５２．６４％）を白い固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体 ２７．２－２７．４は、中間体２７．１と同様の方式で調製した。
Figure 2023512786000355
実施例ＢＢ
５－（４－ニトロフェニル）オキサゾリジン－２－オンの合成（中間体２８）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシ－２－（４－ニトロフェニル）エチル）カルバメート（中間体２８－ａ）の調製：
Figure 2023512786000356
 ＥｔＯＨ（１００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ニトロフェニル）－２－オキソエチル］カルバメート（５．００ｇ、１７．８３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に０℃でＮａＢＨ４（１．０２ｇ、２６．９６１ｍｍｏｌ、１．５１当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして３度目にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３度目にブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出して、１．２ｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－ヒドロキシ－２－（４－ニトロフェニル）エチル］カルバメートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
ステップ２：２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）エタン－１－オール塩酸塩（中間体２８－ｂ）の調製：

Figure 2023512786000357
 ＤＣＭ（２２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－ヒドロキシ－２－（４－ニトロフェニル）エチル］カルバメート（２．１０ｇ、７．４３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン（５．５０ｍＬ、９６．３４６ｍｍｏｌ、１２．９５当量）中のＨＣｌ（ガス）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、１．９ｇの２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）エタノール塩酸塩をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：１８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：５－（４－ニトロフェニル）オキサゾリジン－２－オン（中間体２８）の調製：
Figure 2023512786000358
 ２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）エタノール塩酸塩（８００．００ｍｇ、３．６５９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（１．５９ｇ、１５．７１３ｍｍｏｌ、４．２９当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の溶液に対して０℃で、トリホスゲン（３０９．００ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ、０．２８当量）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で室温で２時間撹拌し、０℃でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、７００ｍｇの５－（４－ニトロフェニル）－１，３－オキサゾリジン－２－オンを赤い固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例ＣＣ
４－（２－フルオロ－４－ニトロベンジル）－１－メチルピペラジン－２－オン
（中間体２９）の合成
３－メチル－５－（４－ニトロフェニル）オキサゾリジン－２－オン（中間体２９）の調製：
Figure 2023512786000359
 ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の５－（４－ニトロフェニル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（９８０．００ｍｇ、４．７０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．１３ｇ、１８．８１４ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＣＨ３Ｉ（７３６．００ｍｇ、５．１８５ｍｍｏｌ、１．１０当量））を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、３度目にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で３度目に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶出して、３３０ｍｇの３－メチル－５－（４－ニトロフェニル）－１，３－オキサゾリジン－２－オンを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例ＤＤ
５－（４－ニトロフェニル）オキサゾリジン－２－オン（中間体３０．１－３０．２）の合成
ステップ１：メチル４－オキソ－４－（ピリジン－３－イル）ブタノエート（中間体３０－ａ）の調製：
Figure 2023512786000360
 ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の３－ピリジンカルボキサルデヒド（５．００ｇ、４６．７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び塩化メチル（４．８０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９．４０ｇ、９３ｍｍｏｌ、２．００当量）及び３－ベンジル－５－（ヒドロキシエチル）－４－メチルチアゾリウムクロリド（１．２６ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で一晩５０℃で撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出して、２．１９ｇの４－オキソ－４－（ピリジン－３－イル）ブタノエートメチルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：１９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１－（４－ニトロベンジル）－５－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－オン（中間体３０．１）の調製：
Figure 2023512786000361
 ４－オキソ－４－（ピリジン－３－イル）ブタノエートメチル（１．７２ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰ－ニトロベンジルアミン（２．００ｇ、１０．６８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．８０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＡｃＯＨ（２．６７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を７０℃で２日間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃで溶出して、１ｇの １－［（４－ニトロフェニル）メチル］－５－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－オンを淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３０．２は、中間体３０．１と同様の方式で調製した。
Figure 2023512786000362
実施例ＥＥ
１－（１－（４－ニトロフェニル）エチル）ピペリジン－２－オンの合成（中間体３１）
Figure 2023512786000363
ＤＣＥ（１０．００ｍＬ）中の５－アミノペンタン酸メチル塩酸塩（１．００ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）とＰＮＡＰ（１．３００ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．３２当量）の撹拌混合物にＳＴＡＢ（２．５００ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．９８当量）及びＡｃＯＨ（７００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．９５当量）を添加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：８）で溶出して１ｇの１－［１－（４－ニトロフェニル）エチル］ピペリジン－２－オン（６７．５２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例ＦＦ
１－（４－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－３－イル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）尿素（中間体３２）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（４－ニトロフェニル）－２－オキソエチル）チオ）エチル）カルバメート（中間体３２－ａ）の調製：
Figure 2023512786000364
 ０℃でＡＣＮ（８０．００ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（４－ニトロフェニル）エタノン（８．００ｇ、３２．７８１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（８．４７ｇ、６５．５６２ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に対して、ＮａＩ（１．４７ｇ、９．８３４ｍｍｏｌ、０．３０当量）及び２－ブロモ－１－（４－ニトロフェニル）エタノン（８．００ｇ、３２．７８１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応はＬＣＭＳによって決定された。水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出した。この合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出し、８．９ｇのｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－［［２－（４－ニトロフェニル）－２－オキソエチル］スルファニル］エチル）カルバメート（７９．７６％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（４－ニトロフェニル）－２－オキソエチル）スルホニル）エチル）カルバメート（中間体３２－ｂ）の調製：
Figure 2023512786000365
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛［２－（４－ニトロフェニル）－２－オキソエチル］スルファニル｝エチル）カルバメート（８．９ｇ、２６．０９２ｍｍｏｌ／Ｌ １当量）の攪拌混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（２２．５８６ｇ、１３０．４１９ｍｍｏｌ／Ｌ、５当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出した。この合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＰＥ／ＥＡ（４：１）で溶出して、７ｇのｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛２－［２－（４－ニトロフェニル）－２－オキソエタンスルホニル］エチル｝カルバメートを、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（４－アミノフェニル）－２－オキソエチル）スルホニル）エチル）カルバメート（中間体３２－ｃ）の調製：
Figure 2023512786000366
 ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［２－（４－ニトロフェニル）－２－オキソエタンスルホニル］エチル｝カルバメート（７ｇ、１８．７６１ｍｍｏｌ／Ｌ，１当量）の攪拌混合物に、鉄（４．２ｇ、７５．０６１ｍｍｏｌ／Ｌ，４当量）及びＮＨ４Ｃｌ（６．９ｇ、１３１．３２７ｍｍｏｌ／Ｌ，７当量）のＨ２Ｏ（１６ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で一晩室温で撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶出して、５．３ｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［２－（４－アミノフェニル）－２－オキソエタンスルホニル］エチル｝カルバメート（７７．６９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－オキソ－２－（４－（（フェノキシカルボニル）アミノ）フェニル）エチル）スルホニル）エチル）カルバメート（中間体３２－ｄ）の調製：
Figure 2023512786000367
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛２－［２－（４－アミノフェニル）－２－オキソエタンスルホニル］エチル｝カルバメート（３ｇ、８．７６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に０℃で、クロロギ酸フェニル（２．０５ｇ、１３．０９３ｍｍｏｌ、１．４９当量）を１０分間にわたって滴下して加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に徐々に８０℃に温め、８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ヘキサン：ＥＡ＝１０：１（３０ｍＬ）での粉砕により精製し、減圧下で濃縮して３．７ｇのフェニルＮ－［４－（２－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エタンスルホニル｝アセチル）フェニル］カルバメート（９１．３１％）を、茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（４－（３－（４－メトキシベンジル）ウレイド）フェニル）－２－オキソエチル）スルホニル）エチル）カルバメート（中間体３２－ｅ）の調製：
Figure 2023512786000368
 ｉ－ＰｒＯＨ（１１ｍＬ）中のフェニルＮ－［４－（２－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エタンスルホニル｝アセチル）フェニル］カルバメート（１．１ｇ、２．３７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４－メトキシ－ベンジルメタンアミン（０．４ｇ、２．９１６ｍｍｏｌ、１．２３当量）及びＤＩＥＡ（０．９ｇ、６．９６４ｍｍｏｌ、２．９３当量）を加えた。得られた混合物を、８０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、そしてＰＥ：ＥＡ＝８：１（１５ｍＬ）での粉砕により精製し、そして減圧下で濃縮して１．３８ｇの ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛２－［４－（｛［（４－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］－２－オキソエタンスルホニル｝エチル）カルバメート（粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
ステップ６：１－（４－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－３－イル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）尿素（中間体３２）の調製：
Figure 2023512786000369
 ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛２－［４－（｛［（４－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］－２－オキソエタンスルホニル｝エチル）カルバメート（１．２８ｇ、２．５３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，４－ジオキサン（３ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．３２ｇ、５．０９２ｍｍｏｌ、２．０１当量）及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）を加えた。上記の得られた混合物を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．１ｇ（粗製）の１－［４－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－３－イル）フェニル］－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］尿素を茶色の固体として得た。粗生成物（５００ｍｇ）を、以下の条件での分取ＨＰＬＣにより精製した。（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ＥｘＲＳ、３０＊１５０ ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１５％ＡＣＮから１０分で４５％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ、２１０ｎｍで２３０ｍｇの １－［４－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－３－イル）フェニル］－３－［（４－メトキシフェニル）メチル］尿素を白い固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例ＧＧ
１－（４－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－２－イル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）尿素（中間体３３）の合成
ステップ１：メチル２－ブロモ－２－（４－ニトロフェニル）アセテート（中間体３３－ａ）の調製：
Figure 2023512786000370
 ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中のメチル２－（４－ニトロフェニル）アセテート（５ｇ、２５．６１８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＡＩＢＮ（０．２１ｇ、１．２８１ｍｍｏｌ、０．０５当量）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（６．８４ｇ、３８．４２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この得られた混合物を８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製し、水（０．０５％、ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ（１：１）で溶出して、４．１ｇ（５８．３９％）のメチル２－ブロモ－２－（４－ニトロフェニル）アセテートを黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４－８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．８９－７．７８（ｍ，２Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：２－（４－ニトロフェニル）チオモルホリン－３－オン（中間体３３－ｂ）の調製：
Figure 2023512786000371
 ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－２－（４－ニトロフェニル）アセテート（３ｇ、１０．９４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、システアミン塩酸塩（１．３７ｇ、１２．０４１ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ２ＣＯ３（３．３３ｇ、２４．０８１ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）を加え、ＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：９）で溶出し、１．４ｇの５３．６８％の２－（４－ニトロフェニル）チオモルホリン－３－オンを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２－（４－ニトロフェニル）チオモルホリン（中間体３３－ｃ）の調製：
Figure 2023512786000372
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（４－ニトロフェニル）チオモルホリン－３－オン（１．４ｇ、５．８７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（２．９４ｍＬ、２９．３８０ｍｍｏｌ、５当量、２ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物にＨＣｌ（１５ｍＬ、４Ｎ）を加え、６０℃でさらに３０分間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に調整し、減圧下で濃縮し、Ｃ１８カラムクロマトグラフィーにより精製し、水（０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ（２：１）で溶出して、５９０ｍｇ（４４．７７％）の２－（４－ニトロフェニル）チオモルホリンを、赤色油状物として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ニトロフェニル）チオモルホリン－４－カルボキシレート（中間体３３－ｄ）の調製：
Figure 2023512786000373
 ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２－（４－ニトロフェニル）チオモルホリン（５９０ｍｇ、２．６３１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（７９８．５８ｍｇ、７．８９３ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１４８．２６ｍｇ、５．２６２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出して、４００ｍｇ（４６．８７％）のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ニトロフェニル）チオモルホリン－４－カルボキシレートを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３－８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．７７－７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．７１－７．５４（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．３４－４．０９（ｍ，３Ｈ）、３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８－２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，１Ｈ）、１．７４－１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５７－１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，８Ｈ）、１．２９（ｓ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，１Ｈ）、０．９９－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（４－ニトロフェニル）チオモルホリン－４－カルボキシレート １，１－ジオキシド（中間体３３－ｅ）の調製：
Figure 2023512786000374
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ニトロフェニル）チオモルホリン－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１０６３．９１ｍｇ、６．１６５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４２０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ニトロフェニル）チオモルホリン－４－カルボン酸１，１－ジオキシドを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノフェニル）チオモルホリン－４－カルボキシレート１，１－ジオキシド（中間体３３－ｆ）の調製：
Figure 2023512786000375
 ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ニトロフェニル）－１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－４－カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ，水で５０％湿らせ、２１０ｍｇ）を加えた。得られた混合物をＨ２下で室温で２時間撹拌し、濾過して固体を除去し、その濾過物を減圧下で濃縮して、３８０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノフェニル）チオモルホリン－４－カルボキシレート１，１－ジオキシドを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（３－（４－メトキシベンジル）ウレイド）フェニル）チオモルホリン－４－カルボキシレート１，１－ジオキシド（中間体３３－ｇ）の調製：
Figure 2023512786000376
ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ２－（４－アミノフェニル）チオモルホリン－４－カルボキシレート １，１－ジオキシド（４２０ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ、１．００ 当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ，水で５０％湿らせ、２１０ｍｇ）。得られた混合物をＨ２下で室温で２時間撹拌し、濾過して固体を除去し、その濾過物を減圧下で濃縮して、３８０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（３－（４－メトキシベンジル）ウレイド）フェニル）チオモルホリン－４－カルボキシレート１，１－ジオキシドを、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８：１－（４－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－２－イル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）尿素（中間体３３）の調製：
Figure 2023512786000377
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ２－［４－（｛［（４－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］－１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－４－カルボキシレート（９３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液に１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、Ｃ１８カラムクロマトグラフィーにより精製し、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ（４：１）で溶出して、４５ｍｇ（６０．８３％）の３－［４－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－２－イル）フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］尿素を白い固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例ＨＨ
Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ニトロベンジル）アセトアミド（中間体３４．１－３４．２）の合成
Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ニトロベンジル）アセトアミド（中間体３４）の調製：
Figure 2023512786000378
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル［（４－ニトロフェニル）メチル］アミン（５００ｍｇ、３．００９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（４５６ｍｇ、４．５０６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の攪拌混合物に、無水酢酸（３０７ｍｇ、３．００７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６３０ｍｇのＮ－メチル－Ｎ－［（４－ニトロフェニル）メチル］アセトアミドを茶色の固体として得たＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３０．２を、中間体３０．１と同じ方式で調製した。
Figure 2023512786000379
実施例ＩＩ
１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－イル）フェニル）尿素（中間体３５）の合成：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（中間体３５－ａ）の調製：
Figure 2023512786000380
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－［ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン－３－オン（５ｇ、２６．７０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、－７８℃でＬｉＨＭＤＳ（５３．８ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ中、２当量）を、窒素雰囲気下で３０分間にわたって滴下する。窒素雰囲気下で－７８℃で１時間撹拌した後、－７８℃の溶液に窒素雰囲気下で１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（１０．５ｇ、２９．３９２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で－７８℃で２時間撹拌した。生成物は、ＴＬＣによって決定されたＬＣＭＳシグナルはなかった。０℃での反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、３度目にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１６ｇのｔｅｒｔ－ブチル３－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（粗製）を茶色の油状物として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ニトロフェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（中間体３５－ｂ）の調製：
Figure 2023512786000381
 ジオキサン（室温で４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（８ｇ、１２．６０７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－ニトロフェニルボロン酸（２．５ｇ、１４．９７６ｍｍｏｌ、１．１９当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９ｇ、１．２３０ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．３２５ｍｍｏｌ、２．０１当量）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。反応はＬＣＭＳによって決定された。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（６：１）で溶出し、２．４ｇのｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ニトロフェニル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（６５．５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体３５－ｃ）の調製：
Figure 2023512786000382
 メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ニトロフェニル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（２．３ｇ、７．９２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に室温でＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、５０％水で湿らせ、２．３ｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応はＬＣＭＳによって決定された。得られた混合物を濾過して固体を除去し、減圧下で濃縮して、１．９６ｇのｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを茶色で得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（４－クロロベンジル）ウレイド）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体３５－ｄ）の調製：
Figure 2023512786000383
 ｉ－ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．２８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に室温でフェニルＮ－［（４－クロロフェニル）メチル］カルバメート（８９６．６ｍｇ、３．４２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（５９０．８ｍｇ、４．５７１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。その混合物を８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（２：１）で溶出し、４５０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（４－クロロベンジル）ウレイド）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４５．７６％）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ－５６）＋。
ステップ５：１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（ピロリジン－３－イル）フェニル）尿素（中間体３５－ｅ）の調製：
Figure 2023512786000384
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（｛［（４－クロロフェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応はＬＣＭＳによって決定された。得られた混合物を、ｐＨを１０に調整し、３度目にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３００ｍｇの １－［（４－クロロフェニル）メチル］－３－［４－（ピロリジン－３－イル）フェニル］尿素を 茶色の半固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－イル）フェニル）尿素（中間体３５）の調製：
Figure 2023512786000385
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１－［（４－クロロフェニル）メチル］－３－［４－（ピロリジン－３－イル）フェニル］尿素（２８０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（１７１．８０ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（１１６．６９ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で３度目に抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製して（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０＊１５０ ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（８分で３０％ＡＣＮから最大６０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ、２１０ｎｍ、これで２３０ｍｇの １－［（４－クロロフェニル）メチル］－３－［４－（１－メタンスルホニルピロリジン－３－イル）フェニル］尿素（６６．４２％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３５．２は、中間体３５．１と同様の方式で調製した。
Figure 2023512786000386
実施例ＪＪ
４－（３－（４－クロロベンジル）ウレイド）ベンゼンスルホニルクロリド（中間体３６）の合成：
ステップ１：４－（３－（４－クロロベンジル）ウレイド）ベンゼンスルホン酸（中間体３６－ａ）の調製：
Figure 2023512786000387
 イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中のスルファニル酸（２ｇ、１１．５４８ｍｍｏｌ、１．００当量）とＤＩＥＡ（１４．９１ｇ、１１５．３６４ｍｍｏｌ、９．９９当量）の撹拌混合物にフェニル Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチル］カルバメート（３．６２ｇ、１３．８３２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、Ｃ１８カラムクロマトグラフィーにより精製し、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ（２０：１）で溶出して、３．７ｇの４－（３－（４－クロロベンジル）ウレイド）ベンゼンスルホン酸を、茶色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３４１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：４－（３－（４－クロロベンジル）ウレイド）ベンゼンスルホニルクロリド（中間体３６）の調製：
Figure 2023512786000388
 塩化チオニル（３５ｍＬ）中の４－（｛［（４－クロロフェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ベンゼンスルホン酸（３．５ｇ、１０．２７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で６０℃で３０分間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、３．８ｇの４－（｛［（４－クロロフェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ベンゼンスルホニル塩化物を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］。
実施例ＫＫ
４－（２－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）アニリン（中間体３７）の合成：
ステップ１：２－オキサスピロ［３．５］ノン－６－エン－７－イルトリフルオロメタンスルホナート（中間体３７－ａ）の調製：
Figure 2023512786000389
 火炎乾燥したフラスコに、ジイソプロピルアミン（３１８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＴＨＦ（６ｍＬ）を入れた。－３０℃に冷却した後、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（１．３２ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ、１．０９当量）を滴下し、その混合物を１５分かけて－１０℃までゆっくりと温めた。次に、これを、－７８℃に冷却した後、２－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－オン（４００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液を滴下した。脱プロトン化を－７８℃で１５分間維持した後、さらに１５分間浴から取り出した。次にフラスコを－７８℃に再冷却し、ＰｈＮＴｆ２ のＴＨＦ溶液（１．１２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加え、その反応を再び－７８℃で１５分間、浴の外で１時間維持した。完了したら、半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、その水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊ ３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗製のビニルトリフラートを得て、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：７－（４－ニトロフェニル）－２－オキサスピロ［３．５］ノン－６－エン（中間体３７－ｂ）の調製。
Figure 2023512786000390
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、３：１）中の２－オキサスピロ［３．５］ノン－６－エン－７－イルトリフルオロメタンスルホナート（２．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（４－ニトロフェニル）ボロン酸（７１４ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、Ｎ２で１０分間バブリングした後、Ｋ２ＣＯ３（７９４ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。その混合物を７５℃で１５時間撹拌した。完了したら、半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、その水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊ ２）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０／１－＞３／１）によって精製して、黄色がかったワックス状の固体として所望の生成物を得る（５１２ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．２４（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｄｔ，Ｊ＝４．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｔｑ，Ｊ＝６．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ３：４－（２－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）アニリン（中間体３７）の調製：
Figure 2023512786000391
 ＴＨＦ（６ｍＬ）中の７－（４－ニトロフェニル）－２－オキサスピロ［３．５］ノン－６－エン（１１０ｍｇ、０．４４８、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３３ｍｇ、湿った状態で１０％、３０％の質量当量）を加えた。Ｈ２を３分間バブリングさせた。その混合物を２３℃で１４時間Ｈ２雰囲気下で撹拌した。完了したら、固体を濾別し、その濾液を濃縮してアニリン（９０ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例ＬＬ
１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）尿素（中間体３８）の合成：
ステップ１：１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）尿素（中間体３８）の調製：
Figure 2023512786000392
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２－（４－アミノフェニル）エタン－１－オール（１．３７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ－クロロベンジルイソシアナート（１．７０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０２当量）０℃でゆっくり加えた。その混合物を２３℃で１時間激しく撹拌した。完了したら、沈殿物を濾過し、冷ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄して、１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）尿素（２．８ｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３０５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例ＭＭ
１－（４－（２－ブロモエチル）フェニル）－３－（４－クロロベンジル）尿素（中間体３９）の合成：
１－（４－（２－ブロモエチル）フェニル）－３－（４－クロロベンジル）尿素（中間体３９）の調製：
Figure 2023512786000393
 ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、１：１）中の１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）尿素（中間体３８、５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量） の溶液に、ＰＰｈ３（５１６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びイミダゾール（１６７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。反応溶液を２３℃で１時間撹拌した。完了したら、ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３の混合溶液を加えて反応をクエンチした。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，２０：１－＞０：１）によって精製して、１－（４－（２－ブロモエチル）フェニル）－３－（４－クロロベンジル）尿素（２００ｍｇ、３３％）を白い固体として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３６７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１
エチル２－［４－（｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝カルボニルアミノ）フェニル］アセテート（化合物３３１）の合成
Figure 2023512786000394
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル２－（４－アミノフェニル）アセテート（２７．４６ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）の２０℃の溶液に、４－メトキシベンジルイソシアナート（２５．０ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次にメタノール（１０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。０℃で１時間後、スラリーを濾過して、所望の生成物（２６．７ｇ、７８．０ｍｍｏｌ、５０．９％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１５－７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．９４－６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
次の表の化合物は、化合物３３１と同様の方法で、列挙されている中間体及び試薬を使用して調製した。
Figure 2023512786000395
Figure 2023512786000396
Figure 2023512786000397
Figure 2023512786000398
Figure 2023512786000399
Figure 2023512786000400
Figure 2023512786000401
Figure 2023512786000402
Figure 2023512786000403
Figure 2023512786000404
Figure 2023512786000405
Figure 2023512786000406
Figure 2023512786000407
Figure 2023512786000408
Figure 2023512786000409
Figure 2023512786000410
Figure 2023512786000411
Figure 2023512786000412
Figure 2023512786000413
Figure 2023512786000414
Figure 2023512786000415
Figure 2023512786000416
Figure 2023512786000417
Figure 2023512786000418
Figure 2023512786000419
Figure 2023512786000420
Figure 2023512786000421
Figure 2023512786000422
Figure 2023512786000423
Figure 2023512786000424
Figure 2023512786000425
Figure 2023512786000426
Figure 2023512786000427
Figure 2023512786000428
Figure 2023512786000429
Figure 2023512786000430
Figure 2023512786000431
実施例2
({4－[2－(3,3－ジフルオロアゼチジル)－2－オキソエチル]フェニル}アミノ)－N－[(4－メトキシフェニル)メチル]カルボキサミド（化合物320）
Figure 2023512786000432
 ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の中間体１．１（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、３，３－ジフルオロアゼチジン（５９ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．５当量）の室温溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．００６ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。結果として生じた混合物を室温で９時間撹拌した。反応混合物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させて粘稠な油にし、これを、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ Ｃ１８カラムで３０分以上泳動した水溶液中の１０％～１００％アセトニトリルにより逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物３２０（３７．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、２９．９％収率）を白色の泡状物として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１２－７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９４－６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．４９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３－４．１８（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）。
以下の表の化合物を、列挙された中間体及び試薬を使用して、化合物３２０と同様の方式で調製した。
Figure 2023512786000433
Figure 2023512786000434
Figure 2023512786000435
Figure 2023512786000436
Figure 2023512786000437
Figure 2023512786000438
Figure 2023512786000439
Figure 2023512786000440
Figure 2023512786000441
Figure 2023512786000442
Figure 2023512786000443
Figure 2023512786000444
Figure 2023512786000445
Figure 2023512786000446
Figure 2023512786000447
Figure 2023512786000448
Figure 2023512786000449
Figure 2023512786000450
Figure 2023512786000451
Figure 2023512786000452
Figure 2023512786000453
Figure 2023512786000454
Figure 2023512786000455
Figure 2023512786000456
Figure 2023512786000457
Figure 2023512786000458
Figure 2023512786000459
Figure 2023512786000460
Figure 2023512786000461
Figure 2023512786000462
Figure 2023512786000463
Figure 2023512786000464
Figure 2023512786000465
Figure 2023512786000466
Figure 2023512786000467
Figure 2023512786000468
Figure 2023512786000469
Figure 2023512786000470
Figure 2023512786000471
Figure 2023512786000472
Figure 2023512786000473
Figure 2023512786000474
Figure 2023512786000475
Figure 2023512786000476
Figure 2023512786000477
Figure 2023512786000478
Figure 2023512786000479
Figure 2023512786000480
Figure 2023512786000481
Figure 2023512786000482
Figure 2023512786000483
Figure 2023512786000484
Figure 2023512786000485
Figure 2023512786000486
Figure 2023512786000487
Figure 2023512786000488
Figure 2023512786000489
Figure 2023512786000490
Figure 2023512786000491
Figure 2023512786000492
Figure 2023512786000493
Figure 2023512786000494
Figure 2023512786000495
Figure 2023512786000496
Figure 2023512786000497
Figure 2023512786000498
Figure 2023512786000499
Figure 2023512786000500
Figure 2023512786000501
Figure 2023512786000502
Figure 2023512786000503
Figure 2023512786000504
Figure 2023512786000505
Figure 2023512786000506
Figure 2023512786000507
Figure 2023512786000508
Figure 2023512786000509
Figure 2023512786000510
実施例３
Ｎ－｛４－［（シクロブチルカルボニルアミノ）メチル］フェニル｝｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝カルボキサミド（化合物２２１）の合成
Figure 2023512786000511
 シンチレーションバイアルに、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のシクロブタンカルボン酸（４２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を入れた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加えた（３７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、０．５当量）。１－（４－（アミノメチル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）尿素（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を室温で約３０分間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×８ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させて粘稠な油にし、これを、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ Ｃ１８カラムで３０分以上泳動した水溶液中の１０％～１００％アセトニトリルにより逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（３８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３６８．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝２２．４，５．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．０４（ｐ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｐ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）。
以下の表の化合物は、列挙した中間体及び試薬を用いて、化合物２２１と同様の方式で調製した。
Figure 2023512786000512
Figure 2023512786000513
Figure 2023512786000514
Figure 2023512786000515
Figure 2023512786000516
Figure 2023512786000517
Figure 2023512786000518
Figure 2023512786000519
Figure 2023512786000520
Figure 2023512786000521
Figure 2023512786000522
Figure 2023512786000523
Figure 2023512786000524
Figure 2023512786000525
Figure 2023512786000526
Figure 2023512786000527
Figure 2023512786000528
Figure 2023512786000529
Figure 2023512786000530
Figure 2023512786000531
Figure 2023512786000532
Figure 2023512786000533
Figure 2023512786000534
Figure 2023512786000535
Figure 2023512786000536
Figure 2023512786000537
Figure 2023512786000538
Figure 2023512786000539
Figure 2023512786000540
Figure 2023512786000541
Figure 2023512786000542
Figure 2023512786000543
Figure 2023512786000544
Figure 2023512786000545
Figure 2023512786000546
Figure 2023512786000547
Figure 2023512786000548
Figure 2023512786000549
Figure 2023512786000550
Figure 2023512786000551
Figure 2023512786000552
Figure 2023512786000553
実施例４
１－（４－（（４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）尿素（化合物２４２）の合成
Figure 2023512786000554
 ７０℃で１５分間予熱し、続いて室温に冷却した、ＤＣＥ（２ｍＬ）及びピリジン（０．２ｍＬ）中のアミンと中間体３．１（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び２－メチル－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－２－オール（８２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を５０℃で１２時間撹拌した。その溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、その溶液を１０分間激しく撹拌した。その有機層を分離し、水層を５ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ Ｃ１８カラムで３０分以上流した水溶液中の１０％～１００％のアセトニトリルによる逆相ＨＰＬＣによって精製して、１－（４－（（４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）尿素（８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を粘稠な淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，５Ｈ）、２．３４（ｓ，４Ｈ）、２．１８（ｓ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）。
以下の表の化合物は、列挙した中間体及び試薬を用いて、化合物２４２と同様の方式で調製した。
Figure 2023512786000555
Figure 2023512786000556
Figure 2023512786000557
Figure 2023512786000558
Figure 2023512786000559
Figure 2023512786000560
Figure 2023512786000561
Figure 2023512786000562
Figure 2023512786000563
Figure 2023512786000564
Figure 2023512786000565
Figure 2023512786000566
Figure 2023512786000567
Figure 2023512786000568
Figure 2023512786000569
Figure 2023512786000570
Figure 2023512786000571
Figure 2023512786000572
Figure 2023512786000573
Figure 2023512786000574
Figure 2023512786000575
Figure 2023512786000576
Figure 2023512786000577
Figure 2023512786000578
Figure 2023512786000579
Figure 2023512786000580
Figure 2023512786000581
Figure 2023512786000582
Figure 2023512786000583
Figure 2023512786000584
Figure 2023512786000585
Figure 2023512786000586
Figure 2023512786000587
Figure 2023512786000588
実施例５
［（４－｛（１Ｓ）－１－［ベンジルアミノ］エチル｝フェニル）アミノ］－Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチル］カルボキサミド（化合物４０）の合成
Figure 2023512786000589
 ベンズアルデヒド（５８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）及び（Ｓ）－１－（４－（１－アミノエチル）フェニル）－３－（４－クロロベンジル）尿素（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジクロロエタン（２ｍＬ）中で、室温で１時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、その溶液を１０分間激しく撹拌した。その有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ Ｃ１８カラムで３０分以上泳動した水溶液中の１０％～１００％アセトニトリルにより逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、９％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３９６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２－７．２９（ｍ，６Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の表の化合物を、列挙した中間体及び試薬を使用して、化合物４０と同様の方式で調製した。
Figure 2023512786000590
Figure 2023512786000591
Figure 2023512786000592
Figure 2023512786000593
実施例６
Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチル］（｛４－［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）カルボキサミド（化合物１３６）の合成
Figure 2023512786000594
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカーボネート（５５３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の室温溶液に、４－（メタンスルホニルメチル）アニリン（０．４０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いてピリジン（０．１７４ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下方式で加えた。２０分後、アセトニトリル（２ｍＬ）中の４－クロロベンジルアミン（２９０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、０．９５当量）の溶液を加え、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７５２ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で約１時間撹拌し、次に濃縮乾固させた。得られた混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で抽出した。その有機相を乾燥させて粘稠な油にし、これをジクロロメタンとジエチルエーテルから結晶化させた。スラリーをろ過して、Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチル］（｛４－［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）カルボキサミドを白色固体として得た（３６２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、５０％収率）。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４７－７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３１－７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）。
以下の表の化合物を、列挙した中間体及び試薬を使用して、化合物１３６と同様の方式で調製した。
Figure 2023512786000595
Figure 2023512786000596
実施例７
Ｎ－（４－｛２－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジニル］－２－オキソエチル｝フェニル）｛［（４－フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボキサミド（化合物１８１）の合成


Figure 2023512786000597
 ２，２，２－トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－｛２－［４－（｛［（４－クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニルアミノ）フェニル］アセチル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジンカルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、滴下して加えた。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた反応混合物を、乾燥し、得られた残滓を、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ Ｃ１８カラムで３０分以上泳動した水溶液中の１０％～１００％アセトニトリルにより逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（９２．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４０１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５－５．４１（ｍ，１Ｈ）、４．４４－４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７８－３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，１Ｈ）、２．９８－２．６８（ｍ，２Ｈ）。
以下の表の化合物は、列挙した中間体及び試薬を用いて、化合物１８１と同様の方式で調製した。
Figure 2023512786000598
Figure 2023512786000599
Figure 2023512786000600
Figure 2023512786000601
Figure 2023512786000602
Figure 2023512786000603
Figure 2023512786000604
Figure 2023512786000605
Figure 2023512786000606
実施例８
Ｎ－｛４－［（１Ｓ）－１－（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝｛［（４－クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボキサミド（化合物８６）及びＮ－｛４－［（１Ｒ）－１－（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝｛［（４－クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボキサミド（化合物１２７）の合成
Figure 2023512786000607
 ステップ１：Ｎ－｛４－［－１－（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝｛［（４－クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボキサミドの調製
Figure 2023512786000608
アセトニトリル／ＴＨＦ（４ｍＬ／２ｍＬ）中の４－（１－メタンスルホニルエチル）アニリン（３００．００ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びフェニルＮ－［（４－クロロフェニル）メチル］カルバメート（４７２．８０ｍｇ、１．８０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の攪拌溶液に、室温でＴＥＡ（４５７．０２ｍｇ、４．５１６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮し、以下の条件でのＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で３５％Ｂから３５％Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：９．６８分）により精製して、３－［（４－クロロフェニル）メチル］－１－［４－（１－メタンスルホニルエチル）フェニル］尿素（９０ｍｇ、１６．３０％）を白い固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：Ｎ－｛４－［（１Ｓ）－１－（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝｛［（４－クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボキサミド（化合物８６）及びＮ－｛４－［（１Ｒ）－１－（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝｛［（４－クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボキサミド（化合物１２７）の調製
Figure 2023512786000609
 ラセミ化合物 ３－［（４－クロロフェニル）メチル］－１－［４－（１－メタンスルホニルエチル）フェニル］尿素（９０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、１．００当量）を以下の条件のキラル－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２＊２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：１６ｍＬ／分；勾配：２０分で５０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）により分離して、３３．９ｍｇの３－［（４－クロロフェニル）メチル］－１－［４－［（１Ｓ）－１－メタンスルホニルエチル］フェニル］尿素及び３９．９ｍｇの３－［（４－クロロフェニル）メチル］－１－［４－［（１Ｒ）－１－メタンスルホニルエチル］フェニル］尿素を白い固体として得た。キラル分析データによって、最初のピークと２番目のピークの保持時間がそれぞれ（ＲＴ：１０．５３分）及び（ＲＴ：１５．９２分）であることが示されている。最初のピークは、（Ｓ）－１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（１－（メチルスルホニル）エチル）フェニル）尿素として任意に割り当てられ、２番目のピークは（Ｒ）－１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（１－（メチルスルホニル）エチル）フェニル）尿素として割り当てられた。エナンチオマー１：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．２Ｈｚ，４Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。エナンチオマー２：ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４６－７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の表の化合物は、列挙した中間体及び試薬を用いて、化合物８６及び１２７と同様の方式で調製した。
Figure 2023512786000610
Figure 2023512786000611
Figure 2023512786000612
Figure 2023512786000613
Figure 2023512786000614
Figure 2023512786000615
Figure 2023512786000616
実施例９
Ｎ－（４－（３－（４－クロロベンジル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド（化合物４７５）の合成
Figure 2023512786000617
 メタンスルホニルクロリド（２１μＬ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（４－（アミノメチル）フェニル）－３－（４－クロロベンジル）尿素塩酸塩（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（７２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に室温で加えた。１時間後、生成物を逆相ＨＰＬＣ（５－＞９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ｗ／０．１％ギ酸）によって、白色固体（２０ｍｇ、２６％）として分離した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）。
以下の表の化合物は、列挙した中間体及び試薬を用いて、化合物４７５と同様の方式で調製した。
Figure 2023512786000618
Figure 2023512786000619
実施例１０
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（３－（４－クロロベンジル）ウレイド）ベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレートの合成。
Figure 2023512786000620
 ０℃でＤＭＦ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１６２．００ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（３８．８３ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ、１．２０当量、６０％）を添加した。０℃で１５分間撹拌した後、得られた混合物を０℃で１－［４－（クロロメチル）フェニル］－３－［（４－クロロフェニル）メチル］尿素（３００．１８ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ、１．２０当量）で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、０℃でＭｅＯＨ（２ｍＬ）によりクエンチし、減圧下で濃縮して、３００ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（［［（４－クロロフェニル）メチル］カルバモイル］アミノ）フェニル］メチル］－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の表の化合物は、列挙されている中間体及び試薬を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（４－クロロベンジル）ウレイド）ベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレートと同様の方法で調製した。
Figure 2023512786000621
Figure 2023512786000622
実施例１１
（Ｓ）－１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）尿素（化合物３７９）及び（Ｒ）－１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）尿素（化合物３８０）
Figure 2023512786000623
 ラセミ化合物１－［（４－クロロフェニル）メチル］－３－［４－［（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル］フェニル］尿素（７０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１当量）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－２、２＊２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３５分で２０Ｂから２０Ｂ；注入容積：０．８ｍｌ；流した数：６；）でＰｒｅｐ－Ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣにより分離し、１５．６ｍｇの（Ｓ）－１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）尿素及び１９．１ｍｇの（Ｒ）－１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）尿素を白色固体として得た。
Ｎ．Ｂ．絶対配置化学は、ランダムに割り当てられ、確認されていない。
（Ｓ）－１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）尿素。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４３－７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．１１（ｔｄ，Ｊ＝６．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，２Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒ）－１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）尿素。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４３－７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．３８（ｓ，１Ｈ）、３．１６－３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の表の化合物を、列挙した中間体及び試薬を使用して、化合物３７９及び化合物３８０と同様の方式で調製した。
Figure 2023512786000624
Figure 2023512786000625
Figure 2023512786000626
Figure 2023512786000627
Figure 2023512786000628
Figure 2023512786000629
Figure 2023512786000630
Figure 2023512786000631
Figure 2023512786000632
Figure 2023512786000633
Figure 2023512786000634
Figure 2023512786000635
Figure 2023512786000636
Figure 2023512786000637
Figure 2023512786000638
Figure 2023512786000639
Figure 2023512786000640
Figure 2023512786000641
Figure 2023512786000642
Figure 2023512786000643
Figure 2023512786000644
Figure 2023512786000645
Figure 2023512786000646
Figure 2023512786000647
Figure 2023512786000648
Figure 2023512786000649
Figure 2023512786000650
Figure 2023512786000651
Figure 2023512786000652
Figure 2023512786000653
Figure 2023512786000654
Figure 2023512786000655
Figure 2023512786000656
Figure 2023512786000657
Figure 2023512786000658
Figure 2023512786000659
Figure 2023512786000660
Figure 2023512786000661
Figure 2023512786000662
Figure 2023512786000663
Figure 2023512786000664
Figure 2023512786000665
Figure 2023512786000666
実施例１２
１－（４－メトキシベンジル）－３－（４－（（４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）尿素。（化合物３８４）
ステップ１：１－（４－メトキシベンジル）－３－（４－（（２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）尿素（中間体３－ａ）の調製：
Figure 2023512786000667
 ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（４－メトキシベンジル）ウレイド）ベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（３７６ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、Ｃ１８カラムクロマトグラフィーにより精製し、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮ（２：１）で溶出して、粗生成物を得て、これを以下の条件の分取ＨＰＬＣ（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ カラム、３０ｘ１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（８分で３０％ＰｈａｓｅＢから最大６０％）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣにより精製して、６０ｍｇの１－（４－メトキシベンジル）－３－（４－（（２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）尿素（２０．３ｍｇ、２０％）をオフホワイトの固体として精製した。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１－（４－メトキシベンジル）－３－（４－（（４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）尿素（中間体３－ａ）の調製：
Figure 2023512786000668
 ＤＣＥ（３ｍＬ）中の３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１－［４－［（２－オキソピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］尿素（３５．００ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に ホルムアルデヒド（６８．４０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、８．００当量）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、その混合物にＳＴＡＢ（８０．５３ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、４当量）及びＡｃＯＨ（２２．８２ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。その得られた混合物を室温で３時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（８分で１８％のフェーズＢから最大３６％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣにより精製して、６．３ｍｇの１－（４－メトキシベンジル）－３－（４－（（４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）尿素（１７％）を、白い固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３２－３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，２Ｈ）、２．７２－２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３
１－（４－（（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）スルホニル）フェニル）－３－（４－クロロベンジル）尿素の合成。（化合物５２６）
１－（４－（（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）スルホニル）フェニル）－３－（４－クロロベンジル）尿素の調製。
Figure 2023512786000669
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（｛［（４－クロロフェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ベンゼンスルホニル塩化物（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（８４．６ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌混合物に、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（４１．６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０＊１５０ ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分で２５％ＡＣＮから５５％まで））で分取ＨＰＬＣによって精製して、２０．８ｍｇの１－（４－（（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）スルホニル）フェニル）－３－（４－クロロベンジル）尿素（１７．１４％）を白い固体として得た。ＬＣＭＳ－ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７７－７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．４６－７．１４（ｍ，４Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、１．９３－１．５６（ｍ，４Ｈ）。
以下の表の化合物は、列挙した中間体及び試薬を用いて、化合物５２６と同様の方式で調製した。
Figure 2023512786000670
Figure 2023512786000671
実施例１４
１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（２－（ピリジン－４－イルオキシ）エチル）フェニル）尿素の合成。（化合物４８５）
１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（２－（ピリジン－４－イルオキシ）エチル）フェニル）尿素の調製。
Figure 2023512786000672
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）尿素（中間体３８、６５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰｐＨ３（１１２ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、２．０当量）、ピリジン－４－オール（４１ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、２．０当量）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８６ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を順次加えた。この反応物を２３℃で２４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは一般的に半分の変換を示した。次に、反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）／ＭｅＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（２－（ピリジン－４－イルオキシ）エチル）フェニル）尿素（７ｍｇ、９％）を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３８２．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６－７．２９（ｍ，４ Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
以下の表の化合物は、列挙した中間体及び試薬を用いて、化合物４８５と同様の方式で調製した。
Figure 2023512786000673
実施例１５
（Ｒ）－４－（３－（４－メトキシベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（３－メチルピリジン－２－イル）エチル）ベンズアミドの合成。（化合物５１３）
（Ｒ）－４－（３－（４－メトキシベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（３－メチルピリジン－２－イル）エチル）ベンズアミドの調製。
Figure 2023512786000674
 ４－（３－（４－メトキシベンジル）ウレイド）安息香酸（中間体１．４、６０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｒ）－１－（３－メチルピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（３３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン（ＥＤＣ）ＨＣｌ塩（４６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び４－ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、０．５当量）を充填したバイアルに、ＤＭＦ（１ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（７６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。その反応混合物を２３℃で２４時間撹拌した。次に、粗混合物を直接分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）／ＭｅＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）に供して、（Ｒ）－４－（３－（４－メトキシベンジル）ウレイド）－Ｎ－（１－（３－メチルピリジン－２－イル）エチル）ベンズアミド（２２ｍｇ、２２％）を白い固体として得た。
以下の表の化合物を、列挙した中間体及び試薬を使用して、化合物５１３と同様の方式で調製した。
Figure 2023512786000675
Figure 2023512786000676
実施例１６
１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（２－（ピリジン－３－イルスルホニル）エチル）フェニル）尿素の合成。（化合物４８７）
１－（４－クロロベンジル）－３－（４－（２－（ピリジン－３－イルスルホニル）エチル）フェニル）尿素の調製
Figure 2023512786000677
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－（４－（２－ブロモエチル）フェニル）－３－（４－クロロベンジル）尿素（中間体４１、３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ピリジン３－スルフィン酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を固体として添加した。この反応混合物を６０℃で２２時間撹拌した。次に、反応物を直接分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）／ＭｅＣＮ（０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）に供して（４－クロロベンジル）－３－（４－（２－（ピリジン－３－イルスルホニル）エチル）フェニル）尿素（８ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７－３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．８９－２．７９（ｍ，２Ｈ）。
生物学的実施例１
ＮＭＮ蛍光生化学及びＮＡＤ細胞アッセイ
Ａ．ヒト組換え酵素アッセイ
本明細書に記載の化合物を、酵素ＮＡＭＰＴによるニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の合成を刺激するそれらの能力についてアッセイした。ヒト組換え酵素アッセイは、緩衝細胞を含まないシステムで組換え酵素及び基質を使用する化合物による酵素活性の活性化を測定する。アッセイ条件は、細胞環境を厳密に模倣している。ニコチンアミドモノヌクレオチドの形成を検出するためのアッセイを使用して、用量応答を測定した。全ての実験は３８４ウェルのフォーマットで実施した。一般に、様々な濃度の試験化合物を含む０．５μＬのＤＭＳＯを、１０μＬの酵素試薬溶液と混合した。酵素反応は、基質を含む１０μＬの溶液を添加することで開始した。最終的なアッセイ条件は以下のとおりであった：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．２、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳ ５０ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｍＭ ＭｇＣｌ２中の６ｎＭヒトＮＡＭＰＴ、２．５ｍＭ ＡＴＰ、２０μＭ ＰＲＰＰ及び１５０μＭニコチンアミド。周囲温度で６０分間インキュベートした後、ＤＭＳＯ中の２０％アセトフェノン１０μＬを添加し、続いて１０μＬの２Ｍ ＫＯＨ及び４０μＬのギ酸を添加した。周囲温度で４０分間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して、プレートの蛍光を読み取った（励起／発光＝３５５ｎｍ／４６０ｎｍ）。化合物の効力測定値を定量化し、ＡＣ１．４（基礎よりも４０％高い活性を生成する化合物の濃度）及びＥＣ５０（最大の半分の活性化を与える化合物の濃度）として表す。比較化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤも試験し、そのデータは表Ａに示されている。ＡＣ１．４値の場合、文字「Ａ」で示される化合物のＡＣ１．４ 値は０．５μＭ未満である。文字「Ｂ」で指定された化合物のＡＣ１．４値は、０．５μＭ～２．５μＭである。文字「Ｃ」で指定された化合物のＡＣ１．４値は、２．５μＭを超えている。例えば、化合物３６及び２４２のＡＣ１．４値はそれぞれ０．１５及び０．４２であり、表Ａでは「Ａ」と指定されており、化合物１６７のＡＣ１．４値は０．７８であり、「Ｂ」と指定されている。表Ａに示すように、非置換フェニル環を有する（すなわち、Ｒ１が水素である）比較の化合物Ａは、ＡＣ１．４で測定した場合、Ｒ１位置にハロまたはメトキシ置換基を有する化合物よりも５～１０倍効力が低い。
Figure 2023512786000678
Figure 2023512786000679
Figure 2023512786000680
Figure 2023512786000681
Figure 2023512786000682
Figure 2023512786000683
Figure 2023512786000684
Ｂ．細胞ＮＡＤ＋調節アッセイ。
本明細書に記載の化合物をまた、細胞ＮＡＤレベルを調節する化合物の能力を測定する細胞ＮＡＤ＋調節アッセイにおいて、天然の細胞環境において内因性ＮＡＭＰＴを刺激するそれらの能力についてアッセイした。ＮＡＤのレベルの上昇は、細胞に浸透し、内因性ＮＡＭＰＴの触媒活性を活性化する化合物によって期待される。
神経芽細胞腫ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞は、イーグル最小必須培地及びＦ１２培地の１：１ 混合物中で、１０％ウシ胎児血清とともに、９５％空気及び９５％空気及び５％ＣＯ２の雰囲気の加湿インキュベーター中で３７℃で増殖させた。アッセイは、０．１％ウシ胎児血清を含む培養培地に２０μＬのＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を、ウェルあたり５０００細胞の密度で、３８４ウェルのＣｏｒｎｉｎｇ（商標）ＢｉｏＣｏａｔ（商標）Ｐｏｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓｉｎｅマルチウェルプレートにプレーティングすることによって開始した。このプレートを３７℃のインキュベーターで５時間インキュベートした。Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒｓを使用して、ＤＭＳＯ中の化合物を１２０ｎＬの容積でプレートに添加した。アッセイ培地中の１．５ｕＭドキソルビシン溶液５μＬを、各ウェルに添加する。次に、そのプレートを４０時間インキュベートする。０．２Ｕ／ｍＬのジアホラーゼ酵素、４０ｕＭのレサズリン、１０ｕＭのＦＭＮ、０．８Ｕ／ｍＬのアルコールデヒドロゲナーゼ、３％エタノール、０．４ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ中の０．２％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００、３０ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．４）を含む３０μＬの読み取り溶液 。このプレートを、蛍光（励起／発光＝５４０ｎｍ／５９０ｎｍ）について、周囲温度で６０分のインキュベーション後、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて読み取った。表Ｂは、ＡＣ０．３、デルタ回復、及びＥＣ５０データを、試験した化合物について示す。比較の化合物 Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤもまた試験し、そのデータは表Ｂに示されている。ＡＣ０．３値の場合、文字「Ａ」で示される化合物のＡＣ０．３値は０．５μＭ未満である。文字「Ｂ」で指定された化合物のＡＣ０．３値は、０．５μＭ～２．５μＭである。文字「Ｃ」で指定された化合物のＡＣ０．３値は、２．５μＭを超えている。例えば、化合物３６のＡＣ０．３値は、０．１５であり、かつ表Ｂでは「Ａ」と指定されており、化合物１６７及び２４２のＡＣ０．３ 値は、それぞれ１．２及び０．８６であり、「Ｂ」と指定されている。
Figure 2023512786000685
Figure 2023512786000686
生物学的実施例２：
Ｃａｃｏ－２単層を介した双方向透過性
Ｃａｃｏ－２透過性は、本明細書に記載の化合物について評価された。前述のように、Ｃａｃｏ－２透過性アッセイは、ヒトの腸透過性及び薬物流出を調査するために一般的に使用され、ｉｎ ｖｉｖｏ吸収の正確な予測因子である。Ｃａｃｏ－２細胞（クローンＣ２ＢＢｅ１）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。細胞単層は、１２ウェルアッセイプレートのコラーゲンコーティングされた微小孔性メンブレン上でコンフルエントになるまで増殖させた。プレートの詳細及びその認証を以下に示す。透過性アッセイ緩衝液は、ｐＨ７．４で１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１５ｍＭグルコースを含むハンクスの平衡塩類溶液であった。レシーバーチャンバー内の緩衝液には、１％ウシ血清アルブミンを含んだ。アッセイ緩衝液中の試験品の投与溶液濃度は５μＭであった。細胞単層を頂端側（ＡからＢ）または基底外側（ＢからＡ）に投与し、３７℃で、５％ＣＯ２で加湿インキュベーター中でインキュベートした。サンプルは、ドナーチャンバーとレシーバーチャンバーから１２０分に採取した。各測定を二重に実施した。同時投与されたルシファーイエローのフラックスも各単層について測定して、フラックス期間中に細胞単層に損傷が与えられていないことを確認した。全てのサンプルは、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨフェニル３０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）によって、エレクトロスプレーイオン化を使用し、バッファーとしてギ酸アンモニウム（２５ｍＭ、ｐＨ３．５）を使用することによって分析した。
見かけの透過性（Ｐａｐｐ）及び回収率は次のように計算した。
Ｐａｐｐ＝（ｄＣｒ／ｄｔ）×Ｖｒ／（Ａ×ＣＡ） （１）
回収率＝１００×（（Ｖｒ×Ｃｒ ｆｉｎａｌ）＋（Ｖｄ×Ｃｄ ｆｉｎａｌ））／（Ｖｄ×ＣＮ） （２）
式中、
ｄＣｒ／ｄｔは、レシーバーコンパートメント内の累積濃度の傾き対時間（μＭｓ－１）であり；
Ｖｒは、レシーバーコンパートメントの容積ｃｍ３であり；
Ｖｄは、ドナーコンパートメントの容積（ｃｍ３）であり；
Ａはインサートの面積（１２ウェルプレートの場合は１．１３ｃｍ２）であり；
ＣＡは、公称投与濃度及び測定された１２０分間のドナー濃度の平均（μＭ）であり；
ＣＮは、μＭ単位の投与溶液の公称濃度であり；
Ｃｒ ｆｉｎａｌは、潜伏期間終了時の累積レシーバー濃度（μＭ）であり；
Ｃｄ ｆｉｎａｌは、潜伏期間終了時のドナーの濃度（μＭ）であり；そして
流出率（ＥＲ）は、Ｐａｐｐ（Ｂ→Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ→Ｂ）として定義される。
試験した化合物のデータを表Ｃに示す。比較化合物Ｂ、Ｃ、及びＤも試験した。提供されたデータに示されているように、Ｒ１位置にハロまたはメトキシ置換基を有する試験化合物は、比較の化合物Ｂ、Ｃ、及びＤと比較して改善された透過性を示している。
Figure 2023512786000687
Figure 2023512786000688
Figure 2023512786000689
Figure 2023512786000690
生物学的実施例３：
経口薬物動態
ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態（ＰＫ）は、雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウス及び雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて本明細書に記載されている化合物について評価した。
Ａ．雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける静脈内及び経口投与後における化合物の薬物動態
化合物の薬物動態は、雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて１．０ｍｇ／ｋｇのボーラスＩＶ投与及び１ｍｇ／ｋｇでの単回ＰＯ投与後に測定した。スパースなサンプリング設計では、各グループに１５匹のマウスを使用した。血液サンプルは投与後２４時間まで採取した。血漿中濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を用いて決定した。
雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，ＣＡ）から入手した。動物は、一方向の気流室のポリカーボネートケージに１２時間の明／暗サイクルで収容した。動物は、ＰＫ研究の最低３日前に順応させた。食餌（実験室用飼料５００１齧歯類用飼料）及び水は、研究手順中を除いて、順応期間中及び研究中、自由に摂取できた。全てのｉｎ ｖｉｖｏ実験は、ＩＡＣＵＣプロトコル、試験施設の適切なガイドライン、及び動物福祉規制に準拠して実施した。
１５匹のマウスの群は、１．０ｍｇ／ｋｇの尾静脈への注射による静脈内化合物の投与を受けた。ＩＶ投与量は５ｍＬ／ｋｇであった。ＩＶ用量溶液は、１０％のＤＭＡ／２０％のＰＧ／７０％のＨＰβＣＤ溶液（４０（ｗ／ｖ）％の水性ＨＰβＣＤ）で、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。１５匹のマウスの別の群には１ｍｇ／ｋｇで強制経口投与によって化合物を与えた。経口投与容積は５ｍＬ／ｋｇであった。経口投与懸濁液は、化合物を０．５％ＨＰＭＣ／０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０中で、水中で０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で懸濁することによって調製した。ＩＶ及びＰＯ用量の濃度は、研究の最後に測定した。測定値が公称値の２０％以内である場合、薬物動態パラメータは公称用量値を使用して計算した。
眼窩後採血を介して３匹のマウスの群からスパースな血液サンプルを収集し、Ｋ２ＥＤＴＡマイクロテナーチューブに入れ、遠心分離まで氷上で維持して血漿を得た。指定されたマウスの各群を、２つの時点で採血した。この時点は、投与前（ＰＯのみ）、投与後５分（ＩＶのみ）、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、及び２４時間であった。血液サンプルを、冷蔵エッペンドルフモデル５８０４Ｒ遠心分離機で１４，０００ｒｐｍ（２０，８００ｇ）で５分間遠心分離し、収集した血漿をエッペンドルフ（商標）チューブに移し、分析まで－８０℃で保存した。
血漿サンプルは、以下に記載の通りＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して化合物濃度について分析した。簡単に説明すると、各血漿サンプルの５０μＬアリコートを、内部標準（ＩＳ）として化合物を含む１００μＬのアセトニトリルと混合した。混合物をボルテックスし、遠心分離した。上清を移し、メンブレン（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＡｃｒｏＰｒｅｐ ９６ウェルフィルタープレート、０．２μｍ親水性ポリプロピレンメンブレン）でろ過した。得られた溶液の１０μＬを逆相Ｃ１８カラムに注入し、得られたピークを、ターボイオンスプレーイオン化源を装備したＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ４０００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで検出した。
１．０ｍｇ／ｋｇでのボーラスＩＶ投与後、平均血漿クリアランス（ＣＬ）、分布容積（Ｖｓｓ）、曲線下面積（ＡＵＣ）、及び消失半減期（ｔ１／２）を、計算または測定した。１．０ｍｇ／ｋｇでの単回経口投与後、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及びＡＵＣ∞を測定または計算した。経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）を計算した（％Ｆ＝ＡＵＣ（経口）／ＡＵＣ（ｉｖ）×１００）。
表Ｄ－１及びＤ－２は、１．０ｍｇ／ｋｇの化合物のＩＶ投与後の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスでの化合物のＰＫパラメータを示しており、ここで、ＡＵＣｌａｓｔは、時間０から最終の測定可能な濃度までの濃度－時間曲線下の面積を表し、ＡＵＣ∞は、無限大に外挿された濃度－時間曲線の下の面積を表し、ＣＬは見かけの血漿クリアランスであり、Ｖｓｓは定常状態での見かけの分布容積であり、ｔ１／２は最大観測濃度までの時間である。
Figure 2023512786000691
Figure 2023512786000692
表Ｅ－１及びＥ－２は、１．０ｍｇ／ｋｇの化合物の経口投与後の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスでの化合物のＰＫパラメータを示しており、ここで、Ｃｍａｘは、最大観察濃度であり、ｔｍａｘは、最大観察濃度までの時間であり、ＡＵＣｌａｓｔは、時間０から最終の測定可能な濃度までの濃度－時間曲線下の面積を表し、ＡＵＣ∞は、無限大に外挿された濃度－時間曲線の下の面積を表し、％Ｆは、経口バイオアベイラビリティのパーセンテージであり、ｔ１／２は最大観測濃度までの時間である。
Figure 2023512786000693
Figure 2023512786000694
Ｂ．静脈内及び経口投与後の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける化合物の薬物動態
化合物の薬物動態は、ＩＶ及びＰＯ投与後の雄性のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットで研究した。各用量群で３匹のラットを使用した。連続血液サンプルは、投与後２４時間まで採取した。血漿中の化合物濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を用いて決定した。計算された薬物動態パラメータの平均を表Ｆ及びＧに要約する。
頸静脈に外科的にカニューレを埋め込んだ雄性のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）から入手した。全てのカニューレは、ヘパリンデキストロース溶液を使用してロックした。動物は、一方向の気流室のポリカーボネートケージに１２時間の明／暗サイクルで個別に収容した。動物はＰＫ研究の最低３日前に順応させた。食餌（実験室用飼料５００１齧歯類用飼料）及び水は、研究手順中を除いて、順応期間中及び研究中は自由に摂取できた。全てのｉｎ ｖｉｖｏ実験は、ＩＡＣＵＣプロトコル、試験施設（Ｃｙｔｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ）の適切なガイドライン、及び動物福祉規制に準拠して実施した。
頸静脈カニューレを介したボーラス注射により、３匹のラットに静脈内投与した。３匹のラットに強制経口投与した。投薬用のビヒクルは次のとおりであった：（ＩＶ研究用のビヒクルＡ）１０％ＤＭＡ：５０％ＰＧ：４０％水性ＨＰβＣＤ；（ＰＯ研究用のビヒクルＢ）は０．５％のＨＰＭＣ／０．１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０であった。血液サンプルは、投与前、投与後５分（ＩＶのみ）、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、及び２４時間後に頸静脈カニューレからマイクロタイナー（ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ）（商標）血漿チューブ（Ｋ３ＥＤＴＡ）に収集した。血液量を同量の滅菌済０．９％生理食塩水に交換した。血液サンプルを、冷蔵エッペンドルフ（商標）モデル５８０４ Ｒ遠心分離機で１４，０００ｒｐｍ（２０，８００ｇ）で５分間遠心分離し、収集した血漿をエッペンドルフ（商標）チューブに移し、その後の分析まで－８０℃で保存した。
ＩＶ用量溶液は、１０％のＤＭＡ／５０％のＰＥＧ４００／４０％ＨＰβＣＤ溶液（４０（ｗ／ｖ）％の水性ＨＰβＣＤ）で、１ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。経口用量懸濁液は、化合物を０．５％のＨＰＭＣ／０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（水中）に懸濁することによって調製した。ＩＶ及びＰＯ用量の濃度は、研究の最後に測定した。測定値が公称値の２０％以内である場合、薬物動態パラメータは公称用量値を使用して計算した。
血漿サンプルは、以下に記載のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して化合物濃度について分析した。簡単に説明すると、各血漿サンプルの５０μＬアリコートを、内部標準（ＩＳ）として化合物を含む１００μＬのアセトニトリルと混合した。混合物をボルテックスし、遠心分離した。上清を移し、メンブレン（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＡｃｒｏＰｒｅｐ ９６ウェルフィルタープレート、０．２μｍ親水性ポリプロピレンメンブレン）でろ過した。得られた溶液の１０μＬを逆相Ｃ１８カラムに注入し、得られたピークを、ターボイオンスプレーイオン化源を装備したＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ４０００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで検出した。
１．０ｍｇ／ｋｇでのボーラスＩＶ投与後、平均血漿クリアランス（ＣＬ）、分布容積（Ｖｓｓ）、曲線下面積（ＡＵＣ）、及び消失半減期（ｔ１／２）を計算または測定した。１．０ｍｇ／ｋｇでの単回経口投与後、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及びＡＵＣ∞を測定または計算した。経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）を計算した（％Ｆ＝ＡＵＣ（経口）／ＡＵＣ（ｉｖ）×１００）。
表Ｆは、１．０ｍｇ／ｋｇの化合物のＩＶ投与後の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットでの化合物のＰＫパラメータを示しており、ここで、ＡＵＣｌａｓｔは、時間０から最終の測定可能な濃度までの濃度－時間曲線下の面積を表し、ＡＵＣ∞は、無限大に外挿された濃度－時間曲線の下の面積を表し、ＣＬは見かけの血漿クリアランスであり、Ｖｓｓは定常状態での見かけの分布容積であり、ｔ１／２は最大観測濃度までの時間である。
Figure 2023512786000695
表Ｇは、１．０ｍｇ／ｋｇの化合物の経口投与後の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットでの化合物のＰＫパラメータを示しており、ここで、Ｃｍａｘは、最大観察濃度であり、ｔｍａｘは、最大観察濃度までの時間であり、ＡＵＣｌａｓｔは、時間０から最終の測定可能な濃度までの濃度－時間曲線下の面積を表し、ＡＵＣ∞は、無限大に外挿された濃度－時間曲線の下の面積を表し、％Ｆは、経口バイオアベイラビリティのパーセンテージであり、ｔ１／２は最大観測濃度までの時間である。
Figure 2023512786000696
マウスとラットの両方の研究で、定量限界（ＢＬＱ）未満のサンプル濃度は、薬物動態計算ではゼロとして扱った。
複合薬物動態パラメータは、マウス１匹あたり最大２つのサンプリングポイント、及び１つのサンプリングポイントあたり３匹のマウスから推定して、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎのスパースデータオプションを、濃度－時間データの非コンパートメント分析に使用した（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎソフトウェア、バージョン６４；Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）。
除去率定数（ｋ）は、濃度－時間プロファイルの最後の３つのデータポイントの時間に対する濃度の対数の線形回帰の傾きの絶対値として計算した。見かけの消失半減期（ｔ１／２）の値はｌｎ（２）／ｋとして計算した。濃度－時間曲線（ＡＵＣ）値の下の面積は、線形台形法を使用して推定した。ＡＵＣｌａｓｔ値は、投与時間から最後の測定可能な濃度まで計算した。ＡＵＣ∞値は、対応するＡＵＣｌａｓｔ、及び最終の検出可能な濃度の比率をｋで割った値の合計として計算した。血漿クリアランス（ＣＬ）は用量／ＡＵＣ∞から計算した。定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）は、ＭＲＴ∞Ｘ ＣＬから計算した。観察されたとおり、最大濃度（Ｃｍａｘ）及びＣｍａｘに達するまでの時間（ｔｍａｘ）を記録した。バイオアベイラビリティは、ＡＵＣ∞、ｐｏ／ＡＵＣ∞、ｉｖ ｘ １００％で計算し、ここで、ＡＵＣは用量正規化ＡＵＣ値であった。

Claims (97)

  1. 式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2023512786000697
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１は、ハロまたはメトキシであり；
    Ｒ６は、水素またはハロであり；かつ
    ｐは０または１であり、ここで
    ｐが１の場合、
    Ｒ２は水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＺ４及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
    Ｒ３は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ４は
    ａ）Ｚ１ＮＲａＣ（Ｏ）－、
    ｂ）Ｚ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、
    ｃ）Ｚ３（ＣＲｃＲｄ）ｍＮＲｅ－、
    ｄ）Ｚ４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－、
    ｅ）Ｚ５ＯＣ（Ｏ）－、
    ｆ）ＮＲｆＲｇＣ（Ｏ）－、
    ｇ）１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール、
    ｈ）３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択されたＲｙ置換基で任意選択で置換されている）、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール（１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている）、１つ以上の独立して選択されたオキソで任意選択で置換されている３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、１つ以上の独立して選択されたハロまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルで任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリール、からなる群より選択される独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている、前記３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
    ｉ）Ｚ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｓ）－、
    ｊ）Ｚ７Ｎ（Ｒｔ）Ｓ（Ｏ）２－、または
    ｋ）Ｚ８－Ｏ－（ＣＨ２）ｑ－であって；ここで
    Ｒａ及びＲｅは各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒｂは、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲ５及び介在する原子と一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
    Ｒｃ及びＲｄは各々独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合されている炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；
    Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し；
    各Ｒｈは独立して－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ６－Ｃ１２アリール（１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている）であり；
    各Ｒｘは、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＲｏＲｐ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
    各Ｒｙは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
    各Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒは独立して水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒｓは水素であるか、または－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒｔは水素であるか、または－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；
    ｍは、０または１であり；
    ｎは、０、１、または２であり、かつ
    ｑが、０または１であり、
    Ｚ１及びＺ５は各々独立してＲｚであり；
    Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して水素またはＲｚであり；
    Ｚ４は水素、もしくはＲｚであるか、またはＲ２及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
    Ｚ６は、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、５～６員のヘテロアリール、及び１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
    Ｚ７は、Ｃ６－Ｃ１２アリールであり；
    Ｚ８は、５～６員のヘテロアリール及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、かつ
    Ｒｚは、以下からなる群より選択され：
    ａ）－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルであって、ここで前記Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールは各々独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され；
    ｂ）Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシ（５または１０員のヘテロアリールで任意選択で置換されている）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ３－Ｃ６ シクロアルキルであって、ここで前記５員または１０員のヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキルで任意選択でさらに置換され；
    ｃ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ；
    ｄ）３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、１つ以上の独立して選択されるＲｗ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び１つ以上の独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル；式中、各Ｒｗは独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｕＲｖ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より選択され；式中Ｒｕ及びＲｖは各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    ｅ）Ｃ６－Ｃ１２アリール；ならびに
    ｆ）１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール；ならびに
    Ｒ５は水素、ハロであるか、またはＲｂと一緒になって、介在する原子が５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し、ただし、
    （１）Ｒ４が、Ｚ１ＮＲａＣ（Ｏ）－の場合、Ｚ１がメチル、非置換シクロプロピル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２－チオフラン以外であり；
    （２）Ｒ４は、４－メチルピペラジニル、４－フェニルピペラジニル、４－ピリジルピペラジニル、４－（フラニルメチル）ピペラジニル、
    Figure 2023512786000698
     以外であり；かつ
    （３）前記式（ＩＩ）の化合物は表１Ｘの化合物ではなく；かつ
    ｐが０の場合、Ｒ４は、
    ｌ）３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、両方とも窒素原子であり、前記３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６のアルキル置換基で置換され、かつ任意選択で、１つ以上のオキソ置換基でさらに置換され、
    ｍ）３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、酸素原子である正確に１つの環状ヘテロ原子を含み、前記３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、任意選択で、１つ以上の独立して選択されるオキソまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、
    ｎ）１つ以上の独立して選択された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、任意選択でさらに１つ以上の独立して選択されたオキソまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換されている３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
    ｏ）５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、その一方が窒素原子であり、他方が酸素原子であり、ここで前記５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、任意選択で１つ以上の独立して選択されたオキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換され、
    ｐ）６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、その一方が硫黄原子であり、かつもう一方が窒素原子であり、ここで前記６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、任意選択で１つ以上の独立して選択されたオキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換され、
    ｑ）正確に２つの環状ヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールであって、一方は窒素原子で、もう一方は酸素原子であり、前記５員のヘテロアリールは正確に１つのメチル置換基で置換されており、
    ｒ）５員のヘテロアリールであって、両方が窒素原子である正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、ここで前記５員のヘテロアリールは、１つ以上のメチル置換基で置換され、
    ｓ）１つまたは２つの環状ヘテロ原子を含み、１つ以上のメチル置換基で任意選択で置換されている６員のヘテロアリールであって、ここで、前記６員のヘテロアリールは
    Figure 2023512786000699
     以外であり、
    ｔ）Ｚ９－Ｓ（Ｏ）２－、
    ｕ）Ｚ１０－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－、
    ｖ）Ｚ１１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、
    ｗ）Ｚ１２－ＣＨ２－Ｏ－、
    ｘ）Ｚ１３－Ｏ－、
    ｙ）Ｚ１４－Ｃ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、
    ｚ）
    Figure 2023512786000700
     または
    ａａ）
    Figure 2023512786000701
     であり、ここで
    Ｚ９は、シクロプロピル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル（１つ以上の独立して選択されるＲＡ置換基で置換されている）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２（１つ以上の独立して選択されるＲＢ置換基で置換されている）、及びＣ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲＣ置換基で任意選択で置換されている）からなる群より選択され、ただし、Ｚ９が、
    Figure 2023512786000702
    非置換メチル、または非置換エチル以外であり、ここで：
    ＲＡは－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは－ＣＮであり；かつ
    ＲＢは、（ｉ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～１０員のヘテロアリール）、または（ｉｉ）１つ以上の独立して選択されるＣ６－Ｃ１２アリールで任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリールであり；かつ
    ＲＣは３～８員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり；
    Ｚ１０は、１つ以上の独立して選択されたＣ６－Ｃ１２アリール置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｚ１１は、１つ以上の独立して選択された３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル置換基で置換されているＣ３－Ｃ１０シクロアルキル及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｚ１１がシクロプロピルであるならば、Ｒ１はメトキシ以外であり；
    Ｚ１２は、Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択された３～１０員のヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル置換基または５～１０員のヘテロアリール置換基で置換されている）、及び－Ｃ（Ｏ）－（３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル）からなる群より選択され；
    Ｚ１３は、１つ以上の独立して選択された－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されている５～１０員のヘテロアリールであり；かつ
    Ｚ１４は、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリールであり；かつ
    Ｒ５は水素である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１がハロである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１がＣｌまたはＦである、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１がメトキシである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. ｐが１である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（ＩＩ）の化合物が、式（Ｉ－Ｇ）の化合物：
    Figure 2023512786000703
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
    Ｒ１は、ハロまたはメトキシであり；
    Ｒ２は水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＺ４及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
    Ｒ３が水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ４が
    ａ）Ｚ１ＮＲａＣ（Ｏ）－、
    ｂ）Ｚ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、
    ｃ）Ｚ３（ＣＲｃＲｄ）ｍＮＲｅ－、
    ｄ）Ｚ４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－、
    ｅ）Ｚ５ＯＣ（Ｏ）－、
    ｆ）ＮＲｆＲｇＣ（Ｏ）－、
    ｇ）１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール、
    ｈ）３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（任意選択で１つ以上の独立して選択されるＲｙ置換基で置換されている）、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール（１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている）、１つ以上の独立して選択されたオキソで任意選択で置換されている３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、１つ以上の独立して選択されたハロまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルで任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリール、からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている、前記３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
    ｉ）Ｚ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｓ）－、
    ｊ）Ｚ７Ｎ（Ｒｔ）Ｓ（Ｏ）２－、または
    ｋ）Ｚ８－Ｏ－（ＣＨ２）ｑ－；ここで
    Ｒａ及びＲｅが各々独立して水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒｂが、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲ５及び介在する原子と一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
    Ｒｃ及びＲｄが各々独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合されている炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；
    Ｒｆ及びＲｇが、それらが結合する窒素と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている、前記３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し；
    各Ｒｈが独立して－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ６－Ｃ１２アリール（１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている）であり；
    各Ｒｘが、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＲｏＲｐ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
    各Ｒｙが、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
    各Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒが独立して水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒｓが水素、または－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒｔが水素、または－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；
    ｍが０または１であり；
    ｎが、０、１または２であり；
    ｑが、０または１であり；
    Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して水素またはＲｚであり；
    Ｚ４が水素、もしくはＲｚであるか、またはＲ２及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
    Ｚ６が、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、５～６員のヘテロアリール、及び１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
    Ｚ７が、Ｃ６－Ｃ１２アリールであり；
    Ｚ８が、５～６員のヘテロアリール及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、かつ
    Ｒｚが、以下からなる群より選択され：
    ａ）－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルであって、ここで前記Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールは各々独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され；
    ｂ）Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシ（５または１０員のヘテロアリールで任意選択で置換されている）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキルであって、ここで前記５員または１０員のヘテロアリールは、１つ以上の独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキルで任意選択でさらに置換され；
    ｃ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ；
    ｄ）３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、１つ以上の独立して選択されるＲｗ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び１つ以上の独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリール、からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている、前記３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル；式中、各Ｒｗは独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｕＲｖ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より選択され；式中Ｒｕ及びＲｖは各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    ｅ）Ｃ６－Ｃ１２アリール；ならびに
    ｆ）１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール；
    Ｒ５は水素、ハロであるか、またはＲｂ及び介在する原子が５～６員のヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル環を形成し；かつ
    Ｒ６は水素またはハロであり、Ｚ１及びＺ５はそれぞれ独立してＲｚであり、ただし、
    （１）Ｒ４がＺ１ＮＲａＣ（Ｏ）－である場合、Ｚ１は、メチル、非置換シクロプロピル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２チオフラン以外であり；
    （２）Ｒ４は、４－メチルピペラジニル、４－フェニルピペラジニル、４－ピリジルピペラジニル、４－（フラニルメチル）ピペラジニル、
    Figure 2023512786000704
     以外であり；かつ
    （３）前記式（Ｉ－Ｇ）の化合物は、表１Ｘの化合物ではない、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（ＩＩ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023512786000705
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１がハロもしくはメトキシであり；Ｒ２が水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＺ４及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
    Ｒ３が水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ４が
    ａ）Ｚ１ＮＲａＣ（Ｏ）－
    ｂ）Ｚ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、
    ｃ）Ｚ３（ＣＲｃＲｄ）ｍＮＲｅ－、
    ｄ）Ｚ４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－、
    ｅ）Ｚ５ＯＣ（Ｏ）－、
    ｆ）ＮＲｆＲｇＣ（Ｏ）－、
    ｇ）任意選択で１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で置換されている５～１０員のヘテロアリール、または
    ｈ）３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、１つ以上の独立して選択されたＲｙ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている、前記３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル；ここで
    Ｒａ及びＲｅは、それぞれ独立して水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒｂは水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲ５及び介在する原子と一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合している窒素とともに、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ－、３～６員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている、前記３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し；各Ｒｈは、独立して－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ６－Ｃ１２アリールであり、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されており；
    各Ｒｘは、ハロ、－ＯＨ、－Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＲｏＲｐ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；各Ｒｙは、独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
    各Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒは独立して 水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    ｍは０または１であり；
    ｎは、０、１または２であり；
    Ｒ５は水素であるか、またはＲｂ及び介在する原子と一緒になって５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；
    Ｚ１及びＺ５は各々独立してＲｚであり；
    Ｚ２及びＺ３は各々独立して水素、またはＲｚであり；Ｚ４は水素もしくはＲｚであるか、またはＲ２及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成し；かつ
    Ｒｚは、以下からなる群より選択される：ａ）－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される置換基で任意選択で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルであって、ここで、前記Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールは、それぞれ独立して任意選択でハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基置換されており；ｂ）Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシ（５員または１０員のヘテロアリールで任意選択で置換されている）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ここで前記５員または１０員のヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキルでさらに置換されており；
    ｃ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ；ｄ）３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、１つ以上の独立して選択されるＲｗ換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び１つ以上の独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている前記３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル；式中、各Ｒｗは独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｕＲｖ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より選択され；式中Ｒｕ及びＲｖは各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    ｅ）Ｃ６－Ｃ１２アリール；ならびに
    ｆ）１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリールであり、
    式中、
    （１）Ｒ４が、Ｚ１ＮＲａＣ（Ｏ）－の場合、Ｚ１は、メチル、非置換シクロプロピル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２－チオフラン以外であり；（２）Ｒ４は、４－メチルピペラジニル、４－フェニルピペラジニル、４－ピリジルピペラジニル、４－（フラニルメチル）ピペラジニル、
    Figure 2023512786000706
     以外のものであり；かつ
    （３）前記式（Ｉ）の化合物が、表１Ｘの化合物でも、その薬学的に許容される塩でもない、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２が水素である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ３が水素である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ４が、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ハロ、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、１つ以上の独立して選択されたＲｙ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で任意選択で置換されているＣ６－Ｃ１２アリール、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～６員のヘテロアリール、からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている前記３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ４が、１つ以上の独立して選択されるオキソ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル（任意選択で－ＯＨで置換されている）で任意選択で置換されている、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ４が、
    Figure 2023512786000707
     からなる群より選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ４が
    Figure 2023512786000708
     である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、式（Ｉ－Ａ）の化合物：
    Figure 2023512786000709
     またはその薬学的に許容される塩である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒａが水素である、請求項１～１１及び１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒａが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１１及び１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. 請求項１～１１及び１６～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ１が以下からなる群より選択される：
    Ｃ１－Ｃ６アルキルであって、－ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで前記Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～１０員のヘテロアリールは各々独立してＣ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され；
    Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシ（５または１０員のヘテロアリールで任意選択で置換されている）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキルであって、ここで前記５員または１０員のヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意選択でさらに置換され；ならびに
    －Ｃ１－Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、ここで前記－Ｃ１－Ｃ６アルキルは、任意選択でＣ６－Ｃ１２アリールで置換されている、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. 請求項１～１１及び１６～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ１がエチル、
    Figure 2023512786000710
     からなる群より選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
    Figure 2023512786000711
     またはその薬学的に許容される塩である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒｂが水素である、請求項１～１１及び２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒｂが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１１及び２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. ＲｂがＲ５及び介在する原子と一緒になって、５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成する、請求項１～１１及び２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｚ２が水素である、請求項１～１１及び２１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. 請求項１～１１及び２１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｚ２が、
    Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル及び５～１０員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル；
    Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択されている１つ以上の置換基で任意選択で置換されているＣ３－Ｃ６シクロアルキル；
    Ｃ１－Ｃ６アルコキシ；
    １つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル；
    Ｃ６－Ｃ１２アリール；ならびに
    １つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール、からなる群より選択される前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. 請求項１－１１、２１－２４、及び２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ２が、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている、５～６員のヘテロアリールである前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. 請求項１～１１、２１～２４、２６及び２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ２が、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている、ピリジル基である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. 請求項１～１１、２１～２４、及び２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ２が、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. 請求項１～１１、２１～２４、２６及び２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ２が、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている、アゼチジニル基、または１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている、テトラヒドロフラニル基である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. 請求項１～１１、２１～２４及び２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ２がエチル、
    Figure 2023512786000712
     からなる群より選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  32. Ｚ２が、
    Figure 2023512786000713
     である、請求項１～１１、２１～２４、２６及び３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、式（Ｉ－Ｃ）の化合物：
    Figure 2023512786000714
     またはその薬学的に許容される塩である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  34. ｍが１である、請求項１～１１及び３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  35. ｍが０である、請求項１～１１及び３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒｃが水素である、請求項１～１１及び３３～３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒｃが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１１及び３３～３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒｄが水素である、請求項１～１１及び３３～３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒｄが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１１及び３３～３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒｃ及びＲｄがそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する、請求項１～１１及び３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒｅが水素である、請求項１～１１及び３３～４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒｅが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１１及び３３～４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  43. Ｚ３が水素である、請求項１～１１及び３３～４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  44. 請求項１～１１及び３３～４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ３が、
    Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル；
    任意選択で－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはオキソで置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル；
    Ｃ６－Ｃ１２アリール；及び
    １つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリール、からなる群より選択される前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  45. Ｚ３が、任意選択で－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはオキソで置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである、請求項１～１１、３３～４２、及び４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  46. 請求項１～１１、３３～４２、４４、及び４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ３が、
    Figure 2023512786000715
     からなる群より選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  47. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、式（Ｉ－Ｄ）の化合物：
    Figure 2023512786000716
     またはその薬学的に許容される塩である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  48. ｎが０である、請求項１～１１及び４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  49. ｎが１である、請求項１～１１及び４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  50. ｎが２である、請求項１～１１及び４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  51. Ｚ４が水素またはＲｚである、請求項１～１１及び４７～５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  52. Ｚ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１１及び４７～５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  53. Ｚ４がＲ２及び介在する原子と一緒になって、４～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成する、請求項１～１１及び４７～５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  54. 請求項１～１１、４７～５０、及び５３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2023512786000717
     からなる群より選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  55. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、式（Ｉ－Ｅ）の化合物：
    Figure 2023512786000718
     またはその薬学的に許容される塩である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  56. Ｚ５が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１１及び５５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  57. Ｚ５が、エチルである、請求項１～１１、５５及び５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  58. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、式（Ｉ－Ｆ）の化合物：
    Figure 2023512786000719
     またはその薬学的に許容される塩である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  59. 請求項１～１１及び５８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素と一緒になって、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、オキソ、１つ以上の独立して選択されたＲｘ置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ３－Ｃ６ シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲｊＲｋ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で任意選択で置換されている３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成する、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  60. Ｒｆ及びＲｇが、それらが結合している窒素と一緒になって、任意選択で－Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されている５～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し、ここで、前記－Ｃ１－Ｃ６アルキルが、任意選択で－ＯＨで置換されている、請求項１～１１、５８、及び５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  61. 請求項１～１１、及び５８～６０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2023512786000720
    Figure 2023512786000721
    Figure 2023512786000722
     からなる群より選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  62. Figure 2023512786000723
     である、請求項１～１１及び５８～６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  63. Ｒ４が、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリールである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  64. 請求項１～１１及び６３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ４が
    Figure 2023512786000724
     からなる群より選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  65. Ｒ４がＺ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｓ）－である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  66. Ｒ４が、
    Figure 2023512786000725
     である、請求項１～１１及び６５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  67. Ｒ４がＺ７Ｎ（Ｒｔ）Ｓ（Ｏ）２－である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  68. Ｒ４が－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－フェニルである、請求項１～１１及び６７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  69. Ｒ４がＺ８－Ｏ－（ＣＨ２）ｑ－である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  70. Ｒ４が、
    Figure 2023512786000726
     である、請求項１～１１及び６９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  71. ｐが０である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  72. 請求項１～４及び７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、式（ＩＩ－Ａ）の化合物：
    Figure 2023512786000727
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
    Ｒ１が、ハロまたはメトキシであり；
    Ｒ４が
    ｌ）３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、両方とも窒素原子であり、前記３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルが、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、任意選択で、１つ以上のオキソ置換基でさらに置換されている、前記３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
    ｍ）３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、酸素原子である正確に１つの環状ヘテロ原子を含み、前記３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルが、任意選択で、１つ以上の独立して選択されるオキソまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換されている、前記３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
    ｎ）１つ以上の独立して選択された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、任意選択でさらに１つ以上の独立して選択されたオキソまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換されている３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
    ｏ）５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、その１つは窒素原子であり、もう一方は酸素原子であり、前記５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルが、１つ以上の独立して選択されたオキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で任意選択で置換されている、前記５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
    ｐ）６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、その一方が硫黄原子であり、かつもう一方が窒素原子であり、ここで前記６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルが、任意選択で１つ以上の独立して選択されたオキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されている、前記６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケル、
    ｑ）５員のヘテロアリールであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、一方が窒素原子であり、もう一方は酸素原子であり、前記５員のヘテロアリールが正確に１つのメチル置換基で置換されている、前記５員のヘテロアリール、
    ｒ）５員のヘテロアリールであって、両方が窒素原子である正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、ここで前記５員のヘテロアリールは、１つ以上のメチル置換基で置換されている、前記５員のヘテロアリール、
    ｓ）１つまたは２つの環状ヘテロ原子を含み、１つ以上のメチル置換基で任意選択で置換されている６員のヘテロアリールであって、
    Figure 2023512786000728
     以外である、前記６員のヘテロアリール、
    ｔ）Ｚ９－Ｓ（Ｏ）２－、
    ｕ）Ｚ１０－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－、
    ｖ）Ｚ１１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、
    ｗ）Ｚ１２－ＣＨ２－Ｏ－、
    ｘ）Ｚ１３－Ｏ－、
    ｙ）Ｚ１４－Ｃ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、
    ｚ）
    Figure 2023512786000729
     または
    ａａ）
    Figure 2023512786000730
     であり、式中
    Ｚ９は、シクロプロピル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル（１つ以上の独立して選択されるＲＡ置換基で置換されている）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２（１つ以上の独立して選択されるＲＢ置換基で置換されている）、及びＣ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲＣ置換基で任意選択で置換されている）からなる群より選択され、ただし、Ｚ９が、
    Figure 2023512786000731
     非置換メチル、または非置換エチル以外であり、ここで：
    ＲＡは－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは－ＣＮであり；かつ
    ＲＢは、（ｉ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル－（５～１０員のヘテロアリール）、または（ｉｉ）１つ以上の独立して選択されたＣ６－Ｃ１２アリールで任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリールであり；かつ
    ＲＣが３～８員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり；
    Ｚ１０は、１つ以上の独立して選択されたＣ６－Ｃ１２アリール置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｚ１１が、１つ以上の独立して選択された３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル置換基で置換されているＣ３－Ｃ１０シクロアルキル及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され、ただし、Ｚ１１がシクロプロピルであるならば、Ｒ１はメトキシ以外であり；
    Ｚ１２が、Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１０員のヘテロアリール、３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１つ以上の独立して選択された３～１０員のヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル置換基で置換されている）、または５～１０員のヘテロアリール置換基、及び－Ｃ（Ｏ）－（３～１０員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル）からなる群より選択され；
    Ｚ１３が、１つ以上の独立して選択された－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されている５～１０員のヘテロアリールであり；かつ
    Ｚ１４が、１つ以上の独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換されている５～１０員のヘテロアリールであり；かつ
    Ｒ６が、水素またはハロである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  73. 請求項１～４、７１及び７２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ４が：
    ３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、この両方が、窒素原子であり、ここで前記３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルが、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、かつ任意選択で１つ以上のオキソ置換基でさらに置換されている、前記３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
    ３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に１つの環状ヘテロ原子を含み、これは酸素原子であり、ここで前記３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、任意選択で１つ以上の独立して選択されたオキソまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換されている、前記３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
    ３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、１つ以上の独立して選択された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、かつ任意選択で１つ以上の独立して選択されたオキソまたは－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基でさらに置換されている、前記３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、
    ５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、その一方が窒素原子であり、他方が酸素原子であり、前記５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルが任意選択で１つ以上の独立して選択されたオキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されている、前記５員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、ならびに
    ６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、その一方が硫黄原子であり、かつもう一方が窒素原子であり、ここで前記６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルが、任意選択で１つ以上の独立して選択されたオキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されている、前記６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、からなる群より選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  74. 請求項１～４及び７１～７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ４が
    Figure 2023512786000732
     からなる群より選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  75. 請求項１～４及び７１～７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ４が、
    ３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、この両方が、窒素原子であり、ここで前記３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルが、１つ以上の独立して選択された－Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、かつ任意選択で１つ以上のオキソ置換基でさらに置換されている、前記３～６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル、あるいは
    ６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、その一方が硫黄原子であり、かつもう一方が窒素原子であり、ここで前記６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、任意選択で１つ以上の独立して選択されたオキソ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）置換基で置換されている、前記６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  76. 請求項１～４、７１～７３、及び７５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ４が、
    Figure 2023512786000733
     である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  77. 実施形態１～４、及び７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ４が：
    ５員のヘテロアリールであって、正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、その一方が窒素原子であり、他方が酸素原子であり、ここで前記５員のヘテロアリールは正確に１つのメチル置換基で置換されている、前記５員のヘテロアリール、
    ５員のヘテロアリールであって、両方が窒素原子である正確に２つの環状ヘテロ原子を含み、ここで前記５員のヘテロアリールは、１つ以上のメチル置換基で置換されている、前記５員のヘテロアリールならびに
    ６員のヘテロアリールであって、１つまたは２つの環状ヘテロ原子を含み、かつ任意選択で１つ以上のメチル置換基で置換されており、ここで前記６員のヘテロアリールが、
    Figure 2023512786000734
     以外である、前記６員のヘテロアリール、からなる群より選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  78. 請求項１～４、７１及び７７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ４が
    Figure 2023512786000735
     からなる群より選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  79. 請求項１～４及び７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ４が、Ｚ９－Ｓ（Ｏ）２－である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  80. 請求項１～４、７１及び７９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ９が、
    Figure 2023512786000736
     からなる群より選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  81. 請求項１～４及び７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ４が、Ｚ１０－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  82. 請求項１～４、７１及び８１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｚ１０が、
    Figure 2023512786000737
     である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  83. 請求項１～４及び７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ４が、Ｚ１１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  84. 請求項１～４、７１及び８３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｚ１１が、
    Figure 2023512786000738
     である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  85. Ｒ４がＺ１２－ＣＨ２－Ｏ－である、請求項１～４及び７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  86. 請求項１～４、７１及び８５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ１２が、
    Figure 2023512786000739
     からなる群より選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  87. Ｒ４が、Ｚ１３－Ｏ－である、請求項１～４及び７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  88. 請求項１～４、７１及び８７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｚ１３が、
    Figure 2023512786000740
     である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  89. Ｒ４が、Ｚ１４－Ｃ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～４及び７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  90. Ｒ４が、
    Figure 2023512786000741
     である、請求項１～４、７１及び８９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  91. Ｒ４が
    Figure 2023512786000742
     である、請求項１～４及び７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  92. Ｒ４が
    Figure 2023512786000743
     である、請求項１～４及び７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  93. 表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物。
  94. 請求項１～９３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
  95. それを必要とする対象におけるＮＡＭＰＴ活性によって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、請求項１～９３のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項９４の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  96. 請求項９５に記載の方法であって、前記疾患または状態が、がん、過剰増殖性疾患または状態、炎症性疾患または状態、代謝障害、心臓疾患または状態、化学療法誘発性組織損傷、腎疾患、代謝性疾患、神経学的疾患または損傷、神経変性障害または疾患、幹細胞機能障害によって引き起こされる疾患、ＤＮＡ損傷によって引き起こされる疾患、原発性ミトコンドリア障害、または筋肉疾患もしくは筋肉消耗障害からなる群より選択される、前記方法。
  97. 請求項９５に記載の方法であって、前記疾患または状態が、肥満、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、２型糖尿病、心血管疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側方硬化症、うつ病、ダウン症候群、新生児神経損傷、老化、軸索変性、手根トンネル症候群、ギラン・バレー症候群、神経損傷、ポリオ（ポリオミエリチス）、及び脊髄損傷からなる群より選択される、前記方法。
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