JP2023510482A - ヘリコバクター・ピロリに対するワクチンの製造における、ヘプトース鎖含有オリゴ糖化合物の使用 - Google Patents
ヘリコバクター・ピロリに対するワクチンの製造における、ヘプトース鎖含有オリゴ糖化合物の使用 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】図6
Description
であり;*は、結合部位を示し;a=1~100;b=0~100;c=0~100;結合手を示すLinkerは、アミノ基含有結合手である-(CH2)n-NH2を含み;nは、結合手が、異なる炭素鎖長さを有しうることを表し、n=2~40。
ステップ(2):ステップ(1)で得られる中間体化合物を溶媒に溶解し、Pd/C還元剤を加え、水素ガス下で還元反応を行い、目的の化合物I又は目的の化合物IIを得る。
本発明では、化学的合成により、二炭糖化合物、三炭糖化合物、五炭糖化合物、八炭糖化合物及びトリデコース化合物をそれぞれ得た。合成して得られた抗原糖鎖フラグメントのいずれの還元末端にも、アミノ基含有結合手が組み込まれている。そして、合成オリゴ糖をチップの表面に固定し、合成オリゴ糖チップを製造した。また、動物免疫実験と合成オリゴ糖チップの解析とを組み合わせ、抗血清の中で多糖に対して生じた抗体を用いて検出を行い、合成オリゴ糖と免疫原性との関係を研究した。その結果、抗原中のヘプトース鎖が重要な免疫エピトープであることが明らかになった。例えば、ヘプトース鎖を含む五炭糖化合物3、五炭糖化合物4、及び八炭糖化合物6などは、ウサギの血清抗体に識別されるが、一方でルイス抗原は、この免疫的識別機能に対する阻害予想を有する可能性がある。例えば、ルイス抗原を含むトリデコース7は、抗体に認識されない。なお、ヘプトース鎖は、糖鎖抗原フラグメントとして、ヘリコバクター・ピロリを予防、治療するためのワクチンの製造、開発に用いることができる。
抗原オリゴ糖化合物は図1に示す。
化合物7*(9mg,0.0014mmol)をAcOH(1mL)に溶解し、新たに活性化された亜鉛粉末(50mg)を加えた。室温下で12時間撹拌しながら反応させた。原料がすべて消費されたことをTLCにより確認した後、溶液を濾過、減圧濃縮した。その後、適量のDCMを加えて希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥し、溶液を濾過した後、減圧濃縮し、真空下で乾燥してNAc中間生成物を得た。当該中間生成物をTHF/MeOH(1:1,1mL)に溶解し、MeONa(10mg)を加え、室温下で15分間撹拌した。その後、NaOH(aq,1M,100μL)を加え、室温下で12時間撹拌しながら反応させた。反応の完了をTLCにより確認した後、Amerlite IR 120(H+)樹脂を添加して反応液をpH7未満になるように中和した。溶液を濾過、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)により分離、精製し、中間生成物を得た。アシル基が除去された当該化合物をMeOH/THF/H2O/AcOH(10:5:4:1,1mL)に溶解し、10%Pd/C(40mg)を加え、反応混合物を水素雰囲気下(1bar)で24時間撹拌した。反応の完了を飛行時間型質量分析計により確認した後、溶液を濾過、濃縮し、真空下で乾燥した。その後、Sephadex LH-20ゲルカラムで分離、精製して化合物7(3mg,三つのステップを経て82%であった)を得た。
ヘリコバクター・ピロリO6型の培養は、まず、血液寒天培地プレートにて、7%CO2の雰囲気環境下、37℃下で72時間培養した。続いて、ブルセラブロス培地(ELITE-MEDIA)に移して7%CO2の雰囲気環境下、37℃下で72時間培養して菌液を得た。
1.8~2.2kgのウサギ(New Zealand)を、3匹からなる実験グループと、3匹からなる対照グループとの二グループに振り分けた。0日目に、実験グループのウサギ(New Zealand)に対しては、皮下の複数個所からの免疫注射により、リポポリサッカライドと完全フロイントアジュバントとからなる1:1混合乳液を500μL注射した。対照グループのマウスに対しては、PBSと完全フロイントアジュバントとからなる1:1混合乳液を500μL注射した。14日目と28日目に、完全フロイントアジュバントの代わりに、不完全フロイントアジュバントを用いて免疫強化を行った。実験グループのウサギ(New Zealand)1匹につき、1回あたりの抗原の注射量は、400μgのリポポリサッカライド抗原に相当する量であった。35日目のウサギ(New Zealand)の血清を採取し、ELISA検出を行った。
0.05M CBS緩衝液(pH9.6)でLPSを20μg/mLになるまで希釈した後、100μL/ウェルのELISAウェルプレートを用いて4℃下で24時間固相化し、PBST(0.1%のTween-20を含むPBS)で3回洗浄し、叩いて水切りした。固相化後のELISAウェルプレートに、300μL/ウェルでブロッキング液(5%の脱脂牛乳を含むPBST)を加え、シーリングフィルムでプレートをシールし、25℃、6時間ブロッキングした。ブロッキング液を捨て、PBSTで3回洗浄し、叩いて水切りした。1%BSA-PBS(w/v)で希釈したそれぞれの勾配のウサギ血清を100μL/ウェルで固相化済みのウェルプレートを加えた。37℃で2時間インキュベートし、PBSTで4回洗浄し、叩いて水切りした。1:50,000に希釈したホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ウサギ二次抗体を100μL/ウェルで添加し、37℃で1時間インキュベートし、PBSTで4回洗浄し、叩いて水切りした。TMB発色液を200μL/ウェルで用い、37℃、遮光下でインキュベートし、発色が確認さされると、直ちに2MのH2SO4を50μL/ウェルで用いて終了させた。450nmにおける吸光度を測定した。図5に示す抗体の力価を得た。抗体の力価が最も高いウサギ血清を選び、糖チップのスクリーニングに用いた。ELISA検出により、ヘリコバクター・ピロリO6型LPSを注射したウサギ(New Zealand)の血清が、抽出されたLPSと結合可能なことが確認され、また、血清中の抗体の有効力価が1:10,000に達したことが確認された。
ビス(p-ニトロフェニルアジペート)(PNP,26.33mg,67.8μmol)のDMSO/ピリジン溶液(1:1,25mL:0.25mL)に、トリエチルアミン(12μL,86μmol)を加え、室温下で5分間攪拌した。DMSO/ピリジン(1/1,0.1mL:0.1mL)に溶解したオリゴ糖化合物(1.6mg,2.26μmol)を滴下し、室温下で7時間撹拌して反応させた。原料が完全に反応したことをTLC検出により確認し、生成物を砂糖ステイン(0.1%(v/v)3-メトキシフェノール、2.5%(v/v)硫酸-エタノール)により確認した。反応混合物を凍結乾燥した。凍結乾燥の固体をクロロホルム(1mL)で6回洗浄し、オリゴ糖-PNPエステルを得た。限外ろ過チューブ内において、CRM197タンパク質(1mg,0.017μmol)を滅菌水(400μL)で3回洗浄し、さらにリン酸塩溶液(pH8.0,400μL)で1回洗浄した。洗浄したCRM197タンパク質をオリゴ糖-PNPエステルに加え、室温下で24時間撹拌しながら反応させた後、混合物を滅菌水及びリン酸塩溶液で洗浄し、糖タンパク質コンジュゲートを得た。得られた糖タンパク質コンジュゲートについて、MALDI-TOF/TOF-MS及びSDS-PAGEを用いて同定した。
6週齢のBalb/cマウス8匹を、5匹からなる実験グループと、3匹からなる対照グループとの二グループに振り分けた。0日目に、実験グループのマウスに対しては、皮下免疫注射により、糖コンジュゲートと完全フロイントアジュバントとの1:1混合乳液を100μL注射した。対照グループのマウスに対しては、PBSと完全フロイントアジュバントとの1:1混合乳液を100μL注射した。14日目と28日目に、完全フロイントアジュバントの代わりに、不完全フロイントアジュバントを用いて免疫強化を行った。実験グループのマウス1匹につき、1回あたりの抗原の注射量は、4μgの糖鎖抗原に相当する量であった。0日目、7日目、14日目、21日目、35日目に、マウスから血清を採取し、チップ検出を行った。
化学的に合成したオリゴ糖抗原を、アミノ基含有結合手を介してチップの表面に固定した。オリゴ糖チップを用いて抗血清をインキュベートした後、これを、さらに二次抗体を用いてインキュベートした。
(1)活性化を経たアミノ化スライドガラスに対して、バイオチップスポッターを用いてスポッティングした。スポッティングした後、26℃、55%の湿度で、一晩インキュベートした。
(2)次に、スライドガラスを溶液B(50nM Na2HPO4、100nM エタノールアミンの水溶液)に50℃で1時間浸漬した。スライドガラスを超純水で3回洗浄し、遠心分離して残留の水を除去した。
(3)3%BSA(w/v)のPBS溶液を使用し、4℃で一晩ブロッキングした。PBST(0.1%tweenを含むPBS)で1回洗浄し、PBSで2回洗浄し、遠心分離により水切りした。
(4)スライドガラスを16ウェル式インキュベーター(ProPlate)に入れた。1%BSA(w/v)のPBS溶液中に1:50で希釈したマウス血清サンプルを、1ウェルにつき、120μL加え、遮光下、ウェットボックス内において37℃下で、1時間インキュベートした。サンプルを取り除き、150μLのPBSTで3回洗浄した。
(5)1%BSA(w/v)のPBS溶液中に1:400で希釈した二次抗体を加え、遮光下、ウェットボックス内において37℃下で、45分間インキュベートした。二次抗体の溶液を取り除き、150μLのPBSTで3回洗浄した。16ウェル式インキュベーターを取り外し、超純水で洗浄した後、再度、超純水で15分間洗浄した。遠心分離して残留の水を除去した。チップスキャナでスキャンした。
NHSスライドガラス(SurModics,DN01-0025)をバイオチップスポッター(江蘇瑞明生物科技有限公司)を用いてスポッティングした。スポッティングした後、26℃、55%の湿度で、一晩インキュベートした。次に、スライドガラスを溶液B(50nM Na2HPO4、100nM エタノールアミンの水溶液)に50℃で1時間浸漬した。スライドガラスを超純水で3回洗浄し、遠心分離して残留の水を除去した。3%BSA(w/v)のPBS溶液を使用し、4℃で一晩ブロッキングした。PBST(0.1%tweenを含むPBS)で1回洗浄し、PBSで2回洗浄し、遠心分離により水切りした。スライドガラスを16ウェル式インキュベーター(ProPlate)に入れた。1%BSA(w/v)のPBS溶液中に1:50で希釈したマウスの血清サンプルを、1ウェルにつき、120μL加え、遮光下、ウェットボックス内において37℃下で、1時間インキュベートした。サンプルを取り除き、150μLのPBSTで3回洗浄した。1%BSA(w/v)のPBS溶液中に1:400で希釈した二次抗体を加え、遮光下、ウェットボックス内において37℃下で、45分間インキュベートした。二次抗体の溶液を取り除き、150μLのPBSTで3回洗浄した。16ウェル式インキュベーターを取り外し、超純水で洗浄した後、再度、超純水で15分間洗浄した。遠心分離して残留の水を除去した。チップスキャナでスキャンした。図6に示す結果、すなわち、五炭糖3、五炭糖4、八炭糖6の蛍光強度が強かったことを示す結果を得た。この結果から分かるように、ヘリコバクター・ピロリO:6血清型から精製した多糖に対して生じた血清抗体は、α-(1→3)-ヘプトース鎖を含むフラグメント(五炭糖3、五炭糖4、八炭糖6)に対して、強い識別性、結合性を顕著に示したが、ルイス構造5、及び同様にα-(1→3)-ヘプトース鎖を含むトリデコース7に対しては識別できなかった。すなわち、ルイス構造が、抗体の、ヘプトースに対する免疫的識別を阻害したと考えられる。このように、α-(1→3)-ヘプトース鎖は重要な免疫エピトープであり、半合成糖質ワクチンにおける重要な抗原物質として使用することができる。
Claims (10)
- aは1~5であることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- bは0~2であることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- cは0~2であることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- nは2~10であることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記ヘプトース鎖含有オリゴ糖化合物は、α-(1→3)-ヘプトース鎖を含むことを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載のヘプトース鎖含有オリゴ糖化合物が、その構造中のアミノ基含有結合手を介してチップの表面に固定されていることを特徴とする、
ヘリコバクター・ピロリに対するワクチンを製造するためのオリゴ糖チップ。 - 請求項1~7のいずれか一項に記載のヘプトース鎖含有オリゴ糖化合物を糖鎖抗原として用いた、
ヘリコバクター・ピロリ感染の予防、治療のためのワクチン。
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