JP2023508993A - 皮膚充填剤としての架橋ha-コラーゲンヒドロゲル - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年12月26日に出願された米国特許出願第62/953,910号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ヒアルロン酸及びコラーゲンは、1-エチル-3-(N,N’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)及びN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を用いて共架橋されて、HA及びコラーゲン上に存在する天然のカルボン酸部分を、コラーゲン上に存在する内因性アミン基との反応に向けて活性化し得る。一実施形態では、HA及びコラーゲンの化学修飾をさらに強化し、得られるヒドロゲルの物理的特性を調整するために、リジンが追加のジアミン架橋剤として加えられる。
本開示は、コラーゲン溶液を提供すること、及び、コラーゲン溶液を、リジン・HCl、高分子量HA、MES緩衝液、NaCl及びNaOHを含む第2の溶液に加えること、を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルは、約24:12、約28:2、約20:4、約25:4、約22:6、約22:4、約24:6、約20:6、又は約13:4のヒアルロン酸とコラーゲンの重量比を有する。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルは、約6mg/mlのコラーゲン濃度を有する。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルは、均質化のために撹拌される。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルは、室温未満で水和する。一実施形態では、HAは、2℃~35℃の温度で水和する。一実施形態では、HAは、2℃、3℃、5℃、7℃、9℃、11℃、13℃、15℃、17℃、19℃、21℃、23℃、25℃、27℃、29℃、31℃、33℃、35℃で、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の温度で水和する。一実施形態では、HAは、2℃~19℃の温度で水和する。一実施形態では、HAは、2℃、3℃、5℃、7℃、9℃、11℃、13℃、15℃、17℃若しくは19℃の温度、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の温度で水和する。一実施形態では、HAは、室温で少なくとも60分間水和する。一実施形態では、HAは、室温より高い温度で水和する。一実施形態では、HAは、少なくとも35℃の温度で水和する。いくつかの実施形態では、別の水和工程を少なくとも60分間行う。いくつかの実施形態では、水和は、約pH5.5のMES緩衝液中で行われる。混合物は、1つのシリンジに入れてもよく、2つのシリンジ間でシリンジ間で少なくとも50回通してもよい。EDC/NHSの溶液を混合物に加えてもよい。混合は、溶液を2つのシリンジ間で渡すことによって行うことができる。EDC/NHS溶液を加えた後、混合物を2~8℃の温度で少なくとも16時間反応させる。いくつかの実施形態では、溶液のpHは、NaOHを使用して7.4に調整され、透析を用いて精製される。形成されたヒドロゲルの特性は、レオメーターを使用して得ることができる。当業者は、例えば、圧縮力、膨潤特性、及び押出力などのいくつかのパラメータについて組成物を測定することができる。
開発された生体材料は、ヒト患者への注入又は移植による組成物の投与前に、滅菌、又は病原体、細菌の微生物などの望ましくない生物学的材料の破壊を必要とする場合がある。これらの組成物は、本明細書に記載の実施形態を含み、例えば、架橋高分子マトリックスなどの材料を含む。これらの材料中のタンパク質、多糖類及び炭水化物は、オートクレーブなどの従来の加熱滅菌手順にさらされた場合、又はガンマ線などの電離放射線にさらされた場合に、分子破壊を受けやすい可能性がある。従来、これらのエネルギーに敏感な生体材料の多くは、本組成物から微生物を物理的に除去することを目的した精密濾過プロセスによってバルクで滅菌される。次いで、濾過された組成物は、医師による使用のためにシリンジ及び/又はバイアルにパッケージ化しなければならない。
実施された実験及び達成された結果を含む以下の例は、例示のみを目的として提供されており、本開示を限定するものと解釈されるべきではない。
0.01MのHClに4.96mg/mLのコラーゲンを溶解した溶液を、リジン・HCl、HMW HA、MES緩衝液/NaCl固体及び1MのNaOHと共に30mLのHSW Norm-Jectシリンジに加えた。それに応じて濃度を調整して、例えば、HA:コラーゲンの比が、13:4 mg/ml(製剤I)、20:4 mg/ml(製剤II)及び25:4(製剤III)のヒドロゲルを作製した。この混合物を撹拌して溶液を均質化し、HAを室温で約60分間水和させた。約60分から約90分後、この混合物をシリンジ間で通して、再び約30分から約60分間にわたって水和させた。2回目の水和後、この混合物をシリンジ間で数回通した。水、NHS及びEDCを加えることによって、EDC/NHS溶液を第3の30mLシリンジで調製し、振盪して混合した。EDC/NHS溶液をHA/コラーゲン混合物に加え、2つのシリンジ間で通した後、ガラスバイアルに移し、これを2~8℃で反応させた。いくつかの実施形態では、反応時間は、約16時間、約18時間、約20時間、約22時間、約24時間、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の時間である。この後、ゲルをシリンジに移し、再び2つのシリンジの間で通した。2MのNaOHを使用してゲルのpHを約7.40に調整し、PBSを使用して最終体積を調整した。ゲル製剤をPBSに対して2~8℃で約70時間透析し、その間に数回緩衝液を交換してEDC/NHSを除去した。次いで、ゲルを透析膜からシリンジに移し、ステンレス鋼メッシュ(60μmの細孔-104μmの細孔)に通し、2つのシリンジ間で通した。このゲルを1mLシリンジに移し、シリンジを蒸気滅菌した。得られた滅菌ヒドロゲルを、レオロジー、圧縮力測定値、押出力測定値、及び膨潤を用いてキャラクタライズした。
0.01MのHClに7.16mg/mLのコラーゲンを溶解した溶液を、リジン・HCl、HMW及び/又はLMW HA及びMES緩衝液/NaCl固体と共に30mLのHSW Norm-Jectシリンジに加えた。pHを1MのNaOHで調整した。この混合物を撹拌して均質化し、HAを指定温度で約60分間水和させた。約60~90分後、この混合物を2つのシリンジ間で数回通して、再び少なくとも30分間水和させた。2回目の水和工程の後、この混合物を再び2つのシリンジ間で数回通した。水、NHS及びEDCを加えることによって、EDC/NHS溶液を第3の30mLシリンジで調製し、振盪して混合した。水和は、約5℃、約6℃、約7℃、約8℃、約9℃、約10℃の温度、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の温度で行うことができる。EDC/NHS溶液をHA/コラーゲン混合物に加え、2つのシリンジ間で数回通した後、Thinky Mixer反応容器に移し、これを2~8℃で少なくとも16時間反応させた。この後、ゲルを、Thinky Mixerを使用して均質化した。2MのNaOHを使用してゲルのpHを約7.40に調整し、PBSを使用して最終体積を調整した。ゲル製剤をPBSに対して2~8℃で約70時間透析し、その間に数回緩衝液を交換した。次いで、ゲルを透析膜からシリンジに移し、ステンレス鋼メッシュ(104μmの細孔)に通し、Thinky Mixerを使用して均質化した。このゲルを1mLシリンジに移し、シリンジを蒸気滅菌した。得られた滅菌ヒドロゲルを、上記の例に記載したようにキャラクタライズした。
0.01MのHClに3.20mg/mLのコラーゲンを溶解した溶液を、0.01MのHCl、リジン・HCl、HMW HA、LMW HA及びMES緩衝液/NaCl固体と共に30mL HSW Norm-Jectシリンジに加えた。NaOHを用いてpHを調整した。この混合物を撹拌して均質化し、HAを室温で約90分間水和させた。90分後、この混合物をシリンジ間で数回通して、再び約30分間水和させた。2回目の水和工程の後、この混合物をシリンジ間で数回通した。水、NHS及びEDCを加えることによって、EDC/NHS溶液を第3の30mLシリンジで調製し、振盪して混合した。EDC/NHS溶液をHA/コラーゲン混合物に加え、シリンジ間を数回通した後、ガラスバイアルに移し、これを2~8℃で少なくとも16時間反応させた。この後、ゲルをシリンジに移し、シリンジ間で通した。2MのNaOHを使用してゲルのpHを約7.40に調整し、PBSを使用して最終体積を調整した。ゲル製剤をPBSに対して2~8℃で約70時間透析し、その間に数回緩衝液を交換した。次いで、ゲルを透析膜からシリンジに移し、ステンレス鋼メッシュ(104μmの孔)に通し、シリンジ間で通して均質化した。このゲルを1mLシリンジに移し、シリンジを蒸気滅菌した。得られた滅菌ヒドロゲルを、上記の例に記載したようにキャラクタライズした。
0.01MのHClに5.67mg/mLのコラーゲンを溶解した溶液を、リジン・HCl、HMW HA、LMW HA及びMES緩衝液/NaCl固体と共に30mL HSW Norm-Jectシリンジに加えた。pHを1MのNaOHで調整した。この混合物を撹拌して均質化し、HAを室温で約90分間水和させた。次いで、この混合物をシリンジ間で数回通して、再び30分間水和させた。2回目の水和工程の後、この混合物を再びシリンジ間で通した。水、NHS及びEDCを加えることによって、EDC/NHS溶液を第3の30mLシリンジで調製し、振盪して混合した。EDC/NHS溶液をHA/コラーゲン混合物に加え、シリンジ間で数回通した後、ガラスバイアルに移し、これを2~8℃で少なくとも16時間反応させた。この後、ゲルをシリンジに移し、シリンジ間で通した。2MのNaOHを使用してゲルのpHを約7.40に調整し、PBSを使用して最終体積を調整した。ゲル製剤をPBSに対して2~8℃で約70時間透析し、その間に数回緩衝液を交換した。次いで、ゲルを透析膜からシリンジに移し、ステンレス鋼メッシュ(104μmの孔)に通し、シリンジ間で通して均質化した。このゲルを1mLシリンジに移し、シリンジを蒸気滅菌した。得られた滅菌ヒドロゲルを、上記の例に記載したようにキャラクタライズした。
25mmの平行平板形状測定ツールを備えたAnton-Paar MCR301/302レオメーターを使用してレオロジー特性を得た。周波数掃引(10Hz~0.1Hz、歪み1%)及び振幅掃引(0.3%~300%歪み、5Hz周波数)の測定値を両方用いて、1mmのギャップ高さで試料を分析した。圧縮力は、ギャップ高さ2.5mm及び垂直圧縮の同じ機器を使用して測定した。ギャップ高さは2.5mmに確立され、5分間そこに留まり、次いで13.33μm/sの速度で2.5mmから0.89mmに圧縮された。ヒドロゲル膨潤は、ゲル試料を過剰のリン酸緩衝液と混合し、平衡後のゲルの体積を求めることによって測定した。膨潤ゲルの体積を、緩衝液を加える前に加えた元のゲルの体積と比較した。膨潤は、追加の流体の取り込みとして、元のゲル体積のパーセンテージの形で表される。ゲルの押出力は、50mm/分の速度に設定したテクスチャーアナライザーを使用して、1/2インチの27G TSK針(特に明記しない限り)を取り付けた1mLのCOCシリンジ中のゲル製剤について測定した。
インビトロでの細胞増殖及び生存率
HA-コラーゲンヒドロゲルと密接に接触している線維芽細胞の生存率及び増殖を、XTTアッセイを使用して定量化した。100μLのヒドロゲル(n=3)を、低付着性表面コーティングを有する24ウェル細胞培養プレートの底部に積層し、37℃の加湿インキュベータ内に30分間置いた。500μLの細胞培養培地中の50,000個の成体ヒト皮膚線維芽細胞をヒドロゲル床の上に加え、37℃でインキュベートした。48時間インキュベートした後、各ウェルにXTT試薬250μLを加え、37℃で4時間インキュベートした。次いで、プレートを300xgで5分間回転させ、各ウェルから得られた200μLの上清を20μmメッシュの96ウェルフィルタープレートのウェルに移した。XTTの上清を含むフィルタープレートを300xgで5分間回転させた。各ウェルから得られた100μLの濾過上清を清浄な96ウェルプレート(黒壁、透明底)に移し、上清の吸光度をマイクロプレートリーダーで読み取った(630nmバックグラウンド補正で450nm)。陽性対照の組織培養ポリスチレン(TCPS)上で培養した線維芽細胞のXTT細胞生存率に対してデータを正規化した。
細胞の形態を分析して、細胞サイズ、形状及び細胞骨格組織化に対するヒドロゲル製剤の効果を評価した。HAのみ又はHA/コラーゲン架橋ヒドロゲル上で培養した線維芽細胞のアクチンフィラメントアライメント指数及び形態を画像化し、定量化した。アクチンフィラメントアライメントの増加は、細胞の基質への付着性の増加と相関し得る。長さ対幅の比の増加は、基質上の細胞の拡延性の増加と相関する。凸包と細胞面積の比は、細胞の形状の測定値であり、1.0は均一な形状の細胞を示し、1を超える値はより不規則な形状の細胞を示す。マトリックスと複数回接触し、伸長/移動している細胞は、より不規則な細胞形状及びより高い凸包対細胞面積比の値を示す。アクチンフィラメントアライメント指数、長さ対幅比、及び凸包対細胞面積比は、3次元ユークリッド空間で一緒に分析することができる。陰性対照から得られたヒドロゲル(この場合は非付着性HAのみのゲル)のユークリッド距離は、充填剤に対する細胞応答全体のランク付けを可能にする。HAのみの対照から得られたより大きなユークリッド距離は、ヒドロゲル上での細胞の付着性及び拡延性の増強を示す。より大きな細胞の付着性及び拡延性を支援するヒドロゲルは、より多くのゲルへの細胞浸潤を誘導すると予想され、それらの細胞はゲルマトリックス内にECMを堆積させる。細胞浸潤及びECM堆積の増加は、ヒドロゲルデポーへのインビボ組織の一体化において有益であり得る。逆に、より低い細胞の付着性及び拡延性の値をもたらす製剤は、より不活性に挙動し、組織浸潤及び一体化がより少なくなる。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルを作製する方法は、オートクレーブ処理工程をさらに含み、このオートクレーブはヒドロゲルの特性を変化させない。(図13を参照のこと)。
リフト能力
組織の隆起を支持するヒドロゲルの能力(持ち上げ力)を、ラットの皮下移植モデルを用いてインビボで評価した。125μLのヒドロゲル(n=10)を頭蓋骨の上に皮下ボーラスとして注入した。臨床3Dイメージングシステム(Canfield Vectra)を使用して、12週間にわたってボーラスの3D再構成を生成した。ボーラスの平均高さは、医療撮像ソフトウェア(Canfield Mirror)を使用して分析した。
ラットの皮下移植モデルを使用して、一連の製剤のインビボでの組織の一体化を評価した。典型的な手順では、125μLのヒドロゲルをラットの背側面に皮下ボーラスとして送達した。4週間後、ボーラスを外植し、ホルマリンで固定し、組織学のためにパラフィンに包埋した。組織切片をヘマトキシリン&エオシン(H&E)及びコロイド鉄について染色した。併せて、I型コラーゲン、ビメンチン、CD31及びI型プロコラーゲンの免疫組織化学染色を行った。
本開示の態様の様々な例を、便宜上、番号付きの条項(1、2、3など)の形で記載する。これらは例として提示するものであり、主題技術を限定するものではない。図面及び参照番号の特定は、単に例として、また例示を目的として以下に提示されており、条項はそれらの特定によって限定されない。
Claims (129)
- リジンと、
ヒアルロン酸と、
コラーゲンと
を含む架橋高分子マトリックスであって、
前記ヒアルロン酸が、前記コラーゲン上の少なくとも1つの内因性アミン基及び/又は前記リジン上に存在する少なくとも1つのアミン基によって前記コラーゲンに架橋されている、架橋高分子マトリックス。 - リドカインをさらに含む、請求項1に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記リドカインが、前記マトリックス中、約0.15%(w/w)から約0.45%(w/w)の範囲の濃度である、請求項1又は2に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記リドカインが、前記マトリックスの約0.15%(w/w)、約0.17%(w/w)、約0.19%(w/w)、約0.21%(w/w)、約0.23%(w/w)、約0.25%(w/w)、約0.27%(w/w)、約0.29%(w/w)、約0.31%(w/w)、約0.33%(w/w)、約0.35%(w/w)、約0.37%(w/w)、約0.37%(w/w)、約0.39%(w/w)、約0.41%(w/w)、約0.43%(w/w)、若しくは約0.45%(w/w)の濃度、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の濃度である、請求項1~3のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記リドカインが、前記マトリックス中、約0.27%(w/w)から約0.33%(w/w)の範囲の濃度である、請求項1~4のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記マトリックスが、非架橋HAをさらに含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中、最大約5%(w/w)の濃度を有する、請求項6に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中、約0%(w/w)、約1%(w/w)、約2%(w/w)、約3%(w/w)、約4%(w/w)若しくは約5%(w/w)の濃度、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の濃度を有する、請求項6又は7に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中、約1%(w/w)の濃度を有する、請求項6~8のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中、約2%(w/w)の濃度を有する、請求項6~8のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中、約5%(w/w)の濃度を有する、請求項6~8のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記非架橋HAが、前記高分子マトリックスの押出性を改善する、請求項6~11のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 約6ヶ月間、約12ヶ月間、約18ヶ月間、約24ヶ月間、約30ヶ月間若しくは約36ヶ月間、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の時間にわたって安定である、請求項1~12のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 約4℃~約25℃の温度で安定である、請求項1~13のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 約4℃の温度で安定である、請求項1~14のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 約25℃の温度で安定である、請求項1~15のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 約3ヶ月、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月、約9ヶ月、約10ヶ月、約11ヶ月、約12ヶ月、約13ヶ月、約14ヶ月、約15ヶ月、約16ヶ月、約17ヶ月、約18ヶ月、約19ヶ月、約20ヶ月、約21ヶ月、約22ヶ月、約23ヶ月、約24ヶ月、約25ヶ月、約26ヶ月、約27ヶ月、約28ヶ月、約29ヶ月、約30ヶ月、約31ヶ月、約32ヶ月、約33ヶ月、約34ヶ月、約35ヶ月、約36ヶ月、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の時点で安定である、請求項1~16のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 約6ヶ月間、約12ヶ月間、約18ヶ月間、約24ヶ月間、約30ヶ月間若しくは約36ヶ月間、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の時間で分解がごくわずかである、請求項1~17のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記マトリックスが、約30Paから約10,000Paの弾性率(G’)、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の弾性率を有する、請求項1~18のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記マトリックスが、約30Pa、約40Pa、約50Pa、約60Pa、約70Pa、約80Pa、約90Pa、約100Pa、約200Pa、約300Pa、約400Pa、約500Pa、約600Pa、約700Pa、約800Pa、約900Pa、約1000Pa、約1100Pa、約1200Pa、約1300Pa、約1400Pa、約1500Pa、約1600Pa、約1700Pa、約1800Pa、約1900Pa、約2000Pa、約2100Pa、約2200Pa、約2300Pa、約2400Pa、約2500Pa、約2600Pa、約2700Pa、約2800Pa、約2900Pa、約3000Pa、約3100Pa、約3200Pa、約3300Pa、約3400Pa、約3500Pa、約3600Pa、約3700Pa、約3800Pa、約3900Pa、約4000Pa、約4100Pa、約4200Pa、約4300Pa、約4400Pa、約4500Pa、約4600Pa、約4700Pa、約4800Pa、約4900Pa、約5000Pa、約5100Pa、約5200Pa、約5300Pa、約5400Pa、約5500Pa、約5600Pa、約5700Pa、約5800Pa、約5900Pa、約6000Pa、約6100Pa、約6200Pa、約6300Pa、約6400Pa、約6500Pa、約6600Pa、約6700Pa、約6800Pa、約6900Pa、約7000Pa、約7100Pa、約7200Pa、約7300Pa、約7400Pa、約7500Pa、約7600Pa、約7700Pa、約7800Pa、約7900Pa、約8000Pa、約8100Pa、約8200Pa、約8300Pa、約8400Pa、約8500Pa、約8600Pa、約8700Pa、約8800Pa、約8900Pa、約9000Pa、約9100Pa、約9200Pa、約9300Pa、約9400Pa、約9500Pa、約9600Pa、約9700Pa、約9800Pa、約9900Pa若しくは約10000Paの弾性率(G’)、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の弾性率を有する、請求項1~19のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記マトリックスが、約10gmf、約20gmf、約30gmf、約40gmf、約50gmf、約60gmf、約70gmf、約80gmf、約90gmf、約100gmf、約110gmf、約120gmf、約130gmf、約140gmf、約150gmf、約160gmf、約170gmf、約180gmf、約190gmf、約200gmf、約210gmf、約220gmf、約230gmf、約240gmf、約250gmf、約260gmf、約270gmf、約280gmf、約290gmf、約300gmf、約310gmf、約320gmf、約330gmf、約340gmf、約350gmf、約360gmf、約370gmf、約380gmf、約390gmf、約400gmf、約410gmf、約420gmf、約430gmf、約440gmf、約450gmf、約460gmf、約470gmf、約480gmf、約490gmf、約500gmf、約510gmf、約520gmf、約530gmf、約540gmf、約550gmf、約560gmf、約570gmf、約580gmf、約590gmf若しくは約600gmfの圧縮力値、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の圧縮力値を有する、請求項1~20のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記マトリックスが、約100gmf、約200gmf、約300gmf、約400gmf、約500gmf若しくは約600gmfの圧縮力値、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の圧縮力値を有する、請求項1~21のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記ヒアルロン酸が、約5mg/ml、約6mg/ml、約8mg/ml、約10mg/ml、約12mg/ml、約14mg/ml、約16mg/ml、約18mg/ml、約20mg/ml、約22mg/ml、約24mg/ml、約26mg/ml、約28mg/ml、約30mg/ml、約32mg/ml、約34mg/ml若しくは約36mg/mlの濃度、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の濃度である、請求項1~22のいずれか一項に記載の架橋高分子混合物。
- 前記コラーゲンが、I型コラーゲンを含む、請求項1~23のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記コラーゲンが、II型コラーゲンを含む、請求項1~24のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記コラーゲンが、III型コラーゲンを含む、請求項1~25のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記コラーゲンが、0%から3%のII型コラーゲンを含む、請求項1~26のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記コラーゲンが、1%~3%のI型コラーゲンを含む、請求項1~27のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記マトリックスが、約0%から約3%のIII型コラーゲンを含む、請求項1~28のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記コラーゲンが、約97%から約99%のI型コラーゲンを含む、請求項1~29のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記コラーゲンが、I型コラーゲンとIII型コラーゲンの両方の混合物を含む、請求項1~30のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記コラーゲンが、約1mg/ml、約2mg/ml、約4mg/ml、約6mg/ml、約8mg/ml、約10mg/ml、約12mg/ml、約14mg/mlの濃度、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の濃度を有する、請求項1~31のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 塩をさらに含む、請求項1~32のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 約50mMから約400mMの範囲のNaClを含む、請求項33に記載の架橋高分子マトリックス。
- NaClを含み、前記NaClが約50mM、約75mM、約100mM、約125mM、約150mM、約175mM、約200mM、約225mM、約250mM、約275mM、約300mM、約325mM、約350mM、約375mM若しくは約400mMの濃度、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の濃度を有する、請求項1~34のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- NaClを含み、前記NaClが約150mMの濃度を有する、請求項1~35のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 約0.01Mのリン酸緩衝液、約137mMのNaCl、及び約2.7mMの濃度のKClを含む、請求項1~35のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 針及び/又はカニューレを用いた注入又は用途のために製剤化される、請求項1~37のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記ヒアルロン酸成分が、約20,000ダルトンから約10,000,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項1~38のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記ヒアルロン酸成分が、約20,000ダルトン、約40,000ダルトン、約60,000ダルトン、約80,000ダルトン、約100,000ダルトン、約200,000ダルトン、約300,000ダルトン、約400,000ダルトン、約500,000ダルトン、約600,000ダルトン、約700,000ダルトン、約800,000ダルトン、約900,000ダルトン、約1,000,000ダルトン、約1,100,000ダルトン、約1,200,000ダルトン、約1,300,000ダルトン、約1,400,000ダルトン、約1,500,000ダルトン、約1,600,000ダルトン、約1,700,000ダルトン、約1,800,000ダルトン、約1,900,000ダルトン、約2,000,000ダルトン、約2,100,000ダルトン、約2,200,000ダルトン、約2,300,000ダルトン、約2,400,000ダルトン、約2,500,000ダルトン、約2,600,000ダルトン、約2,700,000ダルトン、約2,800,000ダルトン、約2,900,000ダルトン、約3,000,000ダルトン、約3,100,000ダルトン、約3,200,000ダルトン、約3,300,000ダルトン、約3,400,000ダルトン、約3,500,000ダルトン、約3,600,000ダルトン、約3,700,000ダルトン、約3,800,000ダルトン、約3,900,000ダルトン、約4,000,000ダルトン、約4,100,000ダルトン、約4,200,000ダルトン、約4,300,000ダルトン、約4,400,000ダルトン、約4,500,000ダルトン、約4,600,000ダルトン、約4,700,000ダルトン、約4,800,000ダルトン、約4,900,000ダルトン、約5,000,000ダルトン、約5,100,000ダルトン、約5,200,000ダルトン、約5,300,000ダルトン、約5,400,000ダルトン、約5,500,000ダルトン、約5,600,000ダルトン、約5,700,000ダルトン、約5,800,000ダルトン、約5,900,000ダルトン、約6,000,000ダルトン、約6,100,000ダルトン、約6,200,000ダルトン、約6,300,000ダルトン、約6,400,000ダルトン、約6,500,000ダルトン、約6,600,000ダルトン、約6,700,000ダルトン、約6,800,000ダルトン、約6,900,000ダルトン、約7,000,000ダルトン、約7,100,000ダルトン、約7,200,000ダルトン、約7,300,000ダルトン、約7,400,000ダルトン、約7,500,000ダルトン、約7,600,000ダルトン、約7,700,000ダルトン、約7,800,000ダルトン、約7,900,000ダルトン、約8,000,000ダルトン、約8,100,000ダルトン、約8,200,000ダルトン、約8,300,000ダルトン、約8,400,000ダルトン、約8,500,000ダルトン、約8,600,000ダルトン、約8,700,000ダルトン、約8,800,000ダルトン、約8,900,000ダルトン、約9,000,000ダルトン、約9,100,000ダルトン、約9,200,000ダルトン、約9,300,000ダルトン、約9,400,000ダルトン、約9,500,000ダルトン、約9,600,000ダルトン、約9,700,000ダルトン、約9,800,000ダルトン、約9,900,000ダルトン若しくは約10,000,000ダルトンの平均分子量、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の分子量を有する、請求項39に記載の架橋高分子マトリックス。
- 前記ヒアルロン酸が、異なる分子量を有するヒアルロン酸成分の混合物を含み、前記混合物が、約20,000ダルトン、約40,000ダルトン、約60,000ダルトン、約80,000ダルトン、約100,000ダルトン、約200,000ダルトン、約300,000ダルトン、約400,000ダルトン、約500,000ダルトン、約600,000ダルトン、約700,000ダルトン、約800,000ダルトン、約900,000ダルトン、約1,000,000ダルトン、約1,500,000ダルトン、約2,000,000ダルトン、約2,500,000ダルトン、約3,000,000ダルトン、約3,500,000ダルトン、約4,000,000ダルトン、約4,500,000ダルトン、約5,000,000ダルトン、約5,500,000ダルトン、約6,000,000ダルトン、約6,500,000ダルトン、約7,500,000ダルトン、約8,000,000ダルトン、約8,500,000ダルトン、約9,000,000ダルトン、約9,500,000ダルトン、and/or約10,000,000ダルトンの平均分子量を有するヒアルロン酸、及び/又は前述の任意の2つの値の間の範囲内の分子量を有する任意のヒアルロン酸を含む、請求項1~40のいずれか一項に記載の架橋高分子マトリックス。
- ヒアルロン酸と、
コラーゲンと、
リジンと、
緩衝液と
を含み、水性ヒドロゲルである、
組成物。 - 前記ヒアルロン酸が、前記コラーゲン上の少なくとも1つの内因性アミン基及び/又は前記リジン上に存在する少なくとも1つのアミン基によって前記コラーゲンに架橋されている、請求項42に記載の組成物。
- リドカインをさらに含む、請求項42又は43に記載の組成物。
- 前記リドカインが、前記マトリックス中、約0.15%(w/w)から約0.45%(w/w)の範囲の濃度である、請求項44に記載の組成物。
- 前記リドカインが、前記組成物の約0.15%(w/w)、約0.17%(w/w)、約0.19%(w/w)、約0.21%(w/w)、約0.23%(w/w)、約0.25%(w/w)、約0.27%(w/w)、約0.29%(w/w)、約0.31%(w/w)、約0.33%(w/w)、約0.35%(w/w)、約0.37%(w/w)、約0.37%(w/w)、約0.39%(w/w)、約0.41%(w/w)、約0.43%(w/w)若しくは約0.45%(w/w)の濃度、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の濃度である、請求項44又は45に記載の組成物。
- 非架橋HAをさらに含む、請求項42~46のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記非架橋架橋HAが、前記組成物中、最大約5%(w/w)の濃度を有する、請求項47のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記非架橋HAが、前記組成物中、約0%(w/w)、約1%(w/w)、約2%(w/w)、約3%(w/w)、約4%(w/w)、約5%(w/w)の濃度、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の濃度を有する、請求項47又は48のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記非架橋HAが、前記組成物中、約1%(w/w)の濃度を有する、請求項47~49のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記非架橋HAが、前記組成物中、約2%(w/w)の濃度を有する、請求項47~49のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記非架橋HAが、前記組成物中、約5%(w/w)の濃度を有する、請求項47~49のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記非架橋HAが、前記組成物の押出性を改善する、請求項47~52のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記緩衝液が、リン酸緩衝生理食塩水である、請求項42~53のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ヒアルロン酸が、約20,000ダルトンから約10,000,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項42~54のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ヒアルロン酸が、異なる分子量を有するヒアルロン酸成分の混合物を含み、前記混合物が、約20,000ダルトン、約40,000ダルトン、約60,000ダルトン、約80,000ダルトン、約100,000ダルトン、約200,000ダルトン、約300,000ダルトン、約400,000ダルトン、約500,000ダルトン、約600,000ダルトン、約700,000ダルトン、約800,000ダルトン、約900,000ダルトン、約1,000,000ダルトン、約1,500,000ダルトン、約2,000,000ダルトン、約2,500,000ダルトン、約3,000,000ダルトン、約3,500,000ダルトン、約4,000,000ダルトン、約4,500,000ダルトン、約5,000,000ダルトン、約5,500,000ダルトン、約6,000,000ダルトン、約6,500,000ダルトン、約7,500,000ダルトン、約8,000,000ダルトン、約8,500,000ダルトン、約9,000,000ダルトン、約9,500,000ダルトン及び/又は約10,000,000ダルトンの分子量を有するヒアルロン酸、及び/又は前述の任意の2つの値の間の範囲内の分子量を有する任意のヒアルロン酸を含む、請求項42~55のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コラーゲンが、I型コラーゲンを含む、請求項42~56のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コラーゲンが、II型コラーゲンを含む、請求項42~57のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コラーゲンが、III型コラーゲンを含む、請求項42~58のいずれか一項に記載の組成物。
- 約4,000Pa S、約4100Pa S、約4200Pa S、約4300Pa S、約4400Pa S、約4500Pa S、約4600Pa S、約4700Pa S、約4800Pa S、約4900Pa S、約5000Pa S、約5100Pa S、約5200Pa S、約5300Pa S、約5400Pa S、約5500Pa S、約5600Pa S、約5700Pa S、約5800Pa S、約5900Pa S、約6000Pa S、約6100Pa S、約6200Pa S、約6300Pa S、約6400Pa S、約6500Pa S、約6600Pa S、約6700Pa S、約6800Pa S、約6900Pa S、約7000Pa S、約7100Pa S、約7200Pa S、約7300Pa S、約7400Pa S、約7500Pa S、約7600Pa S、約7700Pa S、約7800Pa S、約7900Pa S、約8000Pa S、約8100Pa S、約8200Pa S、約8300Pa S、約8400Pa S、約8500Pa S、約8600Pa S、約8700Pa S、約8800Pa S、約8900Pa S、約9000Pa S、約9100Pa S、約9200Pa S、約9300Pa S、約9400Pa S、約9500Pa S、約9600Pa S、約9700Pa S、約9800Pa S、約9900Pa S若しくは約10,000Pa Sの粘度、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の粘度を有する、請求項42~59のいずれか一項に記載の組成物。
- 約0.01から約0.5のtanデルタパラメータ(G’’/G’)を有する、請求項42~60のいずれか一項に記載の組成物。
- 約0.01、約0.05、約0.10、約0.15、約0.20、約0.25、約0.30、約0.35、約0.40、約0.45若しくは約0.50のtanデルタパラメータ(G’’/G’)、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意のtanデルタパラメータを有する、請求項42~61のいずれか一項に記載の組成物。
- 約6ヶ月間、約12ヶ月間、約18ヶ月間、約24ヶ月間、約30ヶ月間若しくは約36ヶ月間、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の時間にわたって安定である、請求項42~62のいずれか一項に記載の組成物。
- 約4℃で安定である、請求項42~63のいずれか一項に記載の組成物。
- 約25℃で安定である、請求項42~64のいずれか一項に記載の組成物。
- 約6ヶ月間、約12ヶ月間、約18ヶ月間、約24ヶ月間、約30ヶ月間若しくは約36ヶ月間、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の時間で分解がごくわずかである、請求項42~65のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒアルロン酸とコラーゲンとを架橋する方法であって、
コラーゲンと、ヒアルロン酸と、リジンとを水溶液に溶解して反応前水溶液を形成すること、ここで、前記反応前水溶液が約4~約6のpHを有する、及び、
水溶性カルボジイミドと、
N-ヒドロキシスクシンイミド又はN-ヒドロキシスルホスクシンイミドと
を含む第2の溶液を調製すること、及び、
前記第2の溶液を前記反応前水溶液に加えて架橋反応混合物を形成すること、及び、
前記ヒアルロン酸と前記コラーゲンとをリジンで架橋することにより前記架橋反応混合物を反応させること、
を含み、
前記ヒアルロン酸が前記コラーゲン上の少なくとも1つの内因性アミン基及び/又は前記リジン上に存在する少なくとも1つのアミン基によって前記コラーゲンに架橋され、
前記HA及び前記コラーゲンがごくわずかに分解し、前記HA及び前記コラーゲンの構造が無傷のままであり、それによって架橋高分子マトリックスを形成する、方法。 - 前記反応前水溶液が、約4.0、約4.5、約5.0、約5.5若しくは約6.0のpH、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意のpHを有する、請求項67に記載の方法。
- リドカインを前記架橋高分子マトリックスに加えることをさらに含む、請求項67又は68に記載の方法。
- 前記リドカインが、前記架橋高分子マトリックス中、約0.15%(w/w)から約0.45%(w/w)の範囲の濃度に至るまで加えられる、請求項69に記載の方法。
- 前記リドカインが、前記マトリックスの約0.15%(w/w)、約0.17%(w/w)、約0.19%(w/w)、約0.21%(w/w)、約0.23%(w/w)、約0.25%(w/w)、約0.27%(w/w)、約0.29%(w/w)、約0.31%(w/w)、約0.33%(w/w)、約0.35%(w/w)、約0.37%(w/w)、約0.37%(w/w)、約0.39%(w/w)、約0.41%(w/w)、約0.43%(w/w)若しくは約0.45%(w/w)の濃度、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の濃度である、請求項69又は70に記載の方法。
- トリアゾール、フッ素化フェノール、スクシンイミド、又はスルホスクシンイミドを含む活性化剤を付与することをさらに含む、請求項67~71のいずれか一項に記載の方法。
- 約2℃、約4℃、約6℃、約8℃、約10℃、約12℃、約14℃、約16℃、約18℃、約20℃、約22℃、約24℃、約26℃、約28℃、約30℃、約32℃、約34℃若しくは約36℃の温度、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の温度で行う、請求項67~72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応工程を、約4~約35℃で行う、請求項67~73のいずれか一項請求項に記載の方法。
- 前記反応工程を、約4℃又は約22℃で行う、請求項67~74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記架橋高分子マトリックスを精製することをさらに含み、前記精製工程を透析を用いて行う、請求項67~75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記精製工程を、2℃~30℃で行う、請求項76に記載の方法。
- 前記透析を、約2℃、約3℃、約4℃、約5℃、約6℃、約7℃、約8℃、約9℃、約10℃、約11℃、約12℃、約13℃、約14℃、約15℃、約16℃、約17℃、約18℃、約19℃、約20℃、約21℃、約22℃、約23℃、約24℃、約25℃、約26℃、約27℃、約28℃、約29℃、約30℃、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の温度で行う、請求項76又は77に記載の方法。
- 前記精製工程を、約2℃又は約8℃で行う、請求項76~78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記架橋反応を、約2℃から約35℃で行う、請求項67~79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記架橋反応を、約2℃から約8℃で行う、請求項67~80のいずれか一項に記載の方法。
- 室温未満で行われる、請求項67~81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記架橋反応混合物のpHが、約4.0から約6.0である、請求項67~82のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応前溶液が塩を含み、前記塩が、前記架橋反応混合物中、約50mM、約75mM、約100mM、約125mM、約150mM、約175mM、約200mM、約225mM、約250mM、約275mM、約300mM、325mM、約350mM、約375mM若しくは約400mMの濃度、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の濃度で塩化ナトリウムを含む、請求項67~83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶性カルボジイミドが、前記架橋反応混合物中、約20mMから約200mMの濃度の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである、請求項67~84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶性カルボジイミドが、約20mM、約40mM、約60mM、約80mM、約100mM、約120mM、約140mM、約160mM、約180mM若しくは約200mMの濃度、又は前述の任意の値によって定義される範囲の間の任意の濃度の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである、請求項85に記載の方法。
- 前記水溶性カルボジイミド及び前記ヒアルロン酸の、水溶性カルボジイミドの繰り返し単位:ヒアルロン酸の繰り返し単位のモル対モル比が約0.5から約2.0である、請求項67~86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶性カルボジイミド及び前記ヒアルロン酸の、水溶性カルボジイミドの繰り返し単位:ヒアルロン酸の繰り返し単位のモル対モル比が、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9又は約2.0である、請求項87に記載の方法。
- 前記リジン及び前記ヒアルロン酸のモル:モル(リジンの繰り返し単位:HAの繰り返し単位)比が、約0.01から約0.6である、請求項67~88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リジン及び前記ヒアルロン酸のモル:モル(リジンの繰り返し単位:HAの繰り返し単位)比が、約0.01、約0.02、約0.03、約0.04、約0.05、約0.06、約0.07、約0.08、約0.09、約0.10、約0.11、約0.12、約0.13、約0.14、約0.15、約0.16、約0.17、約0.18、約0.19、約0.2、約0.21、約0.22、約0.23、約0.24、約0.25、約0.26、約0.27、約0.28、約0.29、約0.3、約0.31、約0.32、約0.33、約0.34、約0.35、約0.36、約0.37、約0.38、約0.39、約0.4、約0.41、約0.42、約0.43、約0.44、約0.45、約0.46、約0.47、約0.48、約0.49、約0.5、約0.51、約0.52、約0.53、約0.54、約0.55、約0.56、約0.57、約0.58、約0.59又は約0.6である、請求項89に記載の方法。
- 非架橋HAを前記架橋高分子マトリックスに加えることをさらに含む、請求項67~90のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非架橋HAを、前記架橋高分子マトリックス中、最大5%w/wの濃度に至るまで加える、請求項91に記載の方法。
- 前記非架橋HAを、前記マトリックス中、約0%(w/w)、約1%(w/w)、約2%(w/w)、約3%(w/w)、約4%(w/w)若しくは約5%(w/w)の濃度、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の濃度に至るまで加える、請求項91又は92に記載の方法。
- 前記非架橋HAを、前記マトリックス中、約1%(w/w)の濃度に至るまで加える、請求項91~93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非架橋HAを、前記マトリックス中、約3%(w/w)の濃度に至るまで加える、請求項91~93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非架橋HAを、前記マトリックス中、約5%(w/w)の濃度に至るまで加える、請求項91~93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記架橋高分子マトリックスを滅菌することをさらに含み、
蒸気滅菌のために前記架橋高分子マトリックスを容器に移すこと、及び
前記ヒドロゲルを蒸気滅菌によって滅菌すること、
を含む、請求項67~96のいずれか一項に記載の方法。 - 前記容器がシリンジである、請求項97に記載の方法。
- 前記架橋高分子マトリックスを透析することをさらに含み、前記透析を約1000ダルトンから約100,000ダルトンの分子量カットオフを有する膜を介して行い、前記透析を滅菌前に行う、請求項67~98のいずれか一項に記載の方法。
- 前記透析をリン酸緩衝生理食塩水で行う、請求項99に記載の方法。
- 前記反応前溶液中の前記ヒアルロン酸を、前記第2の溶液を加える前に少なくとも約60分間水和する、請求項67~100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記架橋反応混合物を約16時間から約24時間行う、請求項67~101のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項67~102のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された架橋高分子マトリックス。
- 人間の解剖学的特徴の審美性を改善する方法であって、
人間の組織に組成物を注入し、それによって前記解剖学的特徴の前記審美性を改善すること
を含み、
前記組成物が、
ヒアルロン酸と、
リジンと、
コラーゲンと
を含む架橋高分子マトリックスを含み、
前記ヒアルロン酸が、前記コラーゲン上の少なくとも1つの内因性アミン基及び/又は前記リジン上に存在する少なくとも1つのアミン基によって前記コラーゲンに架橋されている、方法。 - 前記架橋高分子マトリックスが、リドカインをさらに含む、請求項104に記載の方法。
- 前記架橋高分子マトリックスが、非架橋HAをさらに含む、請求項104又は105に記載の方法。
- 前記ヒアルロン酸成分が、約20,000ダルトン、約40,000ダルトン、約60,000ダルトン、約80,000ダルトン、約100,000ダルトン、約200,000ダルトン、約300,000ダルトン、約400,000ダルトン、約500,000ダルトン、約600,000ダルトン、約700,000ダルトン、約800,000ダルトン、約900,000ダルトン、約1,000,000ダルトン、約1,100,000ダルトン、約1,200,000ダルトン、約1,300,000ダルトン、約1,400,000ダルトン、約1,500,000ダルトン、約1,600,000ダルトン、約1,700,000ダルトン、約1,800,000ダルトン、約1,900,000ダルトン、約2,000,000ダルトン、約2,100,000ダルトン、約2,200,000ダルトン、約2,300,000ダルトン、約2,400,000ダルトン、約2,500,000ダルトン、約2,600,000ダルトン、約2,700,000ダルトン、約2,800,000ダルトン、約2,900,000ダルトン、約3,000,000ダルトン、約3,100,000ダルトン、約3,200,000ダルトン、約3,300,000ダルトン、約3,400,000ダルトン、約3,500,000ダルトン、約3,600,000ダルトン、約3,700,000ダルトン、約3,800,000ダルトン、約3,900,000ダルトン、約4,000,000ダルトン、約4,100,000ダルトン、約4,200,000ダルトン、約4,300,000ダルトン、約4,400,000ダルトン、約4,500,000ダルトン、約4,600,000ダルトン、約4,700,000ダルトン、約4,800,000ダルトン、約4,900,000ダルトン、約5,000,000ダルトン、約5,100,000ダルトン、約5,200,000ダルトン、約5,300,000ダルトン、約5,400,000ダルトン、約5,500,000ダルトン、約5,600,000ダルトン、約5,700,000ダルトン、約5,800,000ダルトン、約5,900,000ダルトン、約6,000,000ダルトン、約6,100,000ダルトン、約6,200,000ダルトン、約6,300,000ダルトン、約6,400,000ダルトン、約6,500,000ダルトン、約6,600,000ダルトン、約6,700,000ダルトン、約6,800,000ダルトン、約6,900,000ダルトン、約7,000,000ダルトン、約7,100,000ダルトン、約7,200,000ダルトン、約7,300,000ダルトン、約7,400,000ダルトン、約7,500,000ダルトン、約7,600,000ダルトン、約7,700,000ダルトン、約7,800,000ダルトン、約7,900,000ダルトン、約8,000,000ダルトン、約8,100,000ダルトン、約8,200,000ダルトン、約8,300,000ダルトン、約8,400,000ダルトン、約8,500,000ダルトン、約8,600,000ダルトン、約8,700,000ダルトン、約8,800,000ダルトン、約8,900,000ダルトン、約9,000,000ダルトン、約9,100,000ダルトン、約9,200,000ダルトン、約9,300,000ダルトン、約9,400,000ダルトン、約9,500,000ダルトン、約9,600,000ダルトン、約9,700,000ダルトン、約9,800,000ダルトン、約9,900,000ダルトン若しくは約10,000,000ダルトンの平均分子量、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の分子量を有する、請求項104~106のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒアルロン酸が、異なる分子量を有するヒアルロン酸成分の混合物を含み、前記混合物が、約20,000ダルトン、約40,000ダルトン、約60,000ダルトン、約80,000ダルトン、約100,000ダルトン、約200,000ダルトン、約300,000ダルトン、約400,000ダルトン、約500,000ダルトン、約600,000ダルトン、約700,000ダルトン、約800,000ダルトン、約900,000ダルトン、約1,000,000ダルトン、約1,500,000ダルトン、約2,000,000ダルトン、約2,500,000ダルトン、約3,000,000ダルトン、約3,500,000ダルトン、約4,000,000ダルトン、約4,500,000ダルトン、約5,000,000ダルトン、約5,500,000ダルトン、約6,000,000ダルトン、約6,500,000ダルトン、約7,500,000ダルトン、約8,000,000ダルトン、約8,500,000ダルトン、約9,000,000ダルトン、約9,500,000ダルトン及び/又は約1,000,000ダルトンの平均分子量を有するヒアルロン酸、及び/又は前述の任意の2つの値の間の範囲内の分子量を有する任意のヒアルロン酸を含む、請求項104~107のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、I型コラーゲン及び/又はIII型コラーゲンを含む、請求項104~108のいずれか一項に記載の方法。
- 個体の外観を改善する方法であって、
注入部位で前記個体の組織に組成物を注入し、それによって解剖学的特徴の審美性を改善すること、ここで、前記組織からの浸潤細胞が前記注入部位内の前記組成物に一体化されるものである、前記組成物内に新しいコラーゲンを堆積させることを含み、ここで、前記組成物が、
ヒアルロン酸と、
リジンと、
コラーゲンと
を含む架橋高分子マトリックスを含み、
前記ヒアルロン酸が、前記コラーゲン上の少なくとも1つの内因性アミン基及び/又は前記リジン上に存在する少なくとも1つのアミン基によって前記コラーゲンに架橋されており、前記組成物が注入された前記組織が、組織の一体化及びコラーゲンの堆積並びに血管形成を有することが示される、方法。 - 前記組成物が、リドカインをさらに含む、請求項110に記載の方法。
- 前記組成物が、非架橋HAをさらに含む、請求項110又は111に記載の方法。
- 前記組成物を、顎先、顎ライン、唇、又はホウレイ線に注入する、請求項110~112のいずれか一項に記載の方法。
- 顔の特徴間の対称性を改善する、請求項110~113に記載の方法。
- 顔の特徴に対してボリュームを増大及び復元する、請求項110~114のいずれか一項に記載の方法。
- 顎先、顎ライン、又はホウレイ線のボリュームを増大させ、補正し、復元し、又は与える、請求項115に記載の方法。
- 前記組成物を、前記個体の涙液トラフに注入する、請求項110~112、114又は115のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物を、皮膚の萎縮及び/又は脂肪体の萎縮を含む領域に注入する、請求項110~117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記注入を受ける前記組織に自然な見た目、感触、及び動きを与え、前記組成物が、前記注入部位の周囲の組織からのコラーゲンの浸潤の増加をもたらす、請求項110~118のいずれか一項に記載の方法。
- 前記注入部位への組織の一体化の結果として前記組成物の持続時間が延長される、請求項119に記載の方法。
- 前記注入部位の周囲の皮膚の水和及び弾性を改善する、請求項104~120のいずれか一項に記載の方法。
- 組織へのコラーゲンの浸潤を増加させる方法であって、
個体の前記組織に組成物を注入し、それによって前記組成物を含む皮膚充填剤のデポーを作り出すことを含み、ここで、前記組成物が、
ヒアルロン酸と、リジンと、コラーゲンと
を含む架橋高分子マトリックスを含み、前記ヒアルロン酸が、前記コラーゲン上の少なくとも1つの内因性アミン基及び/又は前記リジン上に存在する少なくとも1つのアミン基によって前記コラーゲンに架橋されており、前記皮膚充填剤のデポーの周囲の前記組織からの細胞が前記組成物を含む前記皮膚充填剤のデポーに浸潤し、前記細胞が前記組成物に一体化して新しいコラーゲンを前記組成物に堆積させ、それによって前記組成物内に浸潤組織を作り出し、血管が前記組成物内の前記浸潤組織を前記個体の身体の血液供給源に接続する、方法。 - 前記マトリックスが、リドカインをさらに含む、請求項122に記載の方法。
- 前記組成物が、非架橋HAをさらに含む、請求項122又は123に記載の方法。
- 前記ヒアルロン酸が、約20,000ダルトン、約40,000ダルトン、約60,000ダルトン、約80,000ダルトン、約100,000ダルトン、約200,000ダルトン、約300,000ダルトン、約400,000ダルトン、約500,000ダルトン、約600,000ダルトン、約700,000ダルトン、約800,000ダルトン、約900,000ダルトン、約1,000,000ダルトン、約1,100,000ダルトン、約1,200,000ダルトン、約1,300,000ダルトン、約1,400,000ダルトン、約1,500,000ダルトン、約1,600,000ダルトン、約1,700,000ダルトン、約1,800,000ダルトン、約1,900,000ダルトン、約2,000,000ダルトン、約2,100,000ダルトン、約2,200,000ダルトン、約2,300,000ダルトン、約2,400,000ダルトン、約2,500,000ダルトン、約2,600,000ダルトン、約2,700,000ダルトン、約2,800,000ダルトン、約2,900,000ダルトン、約3,000,000ダルトン、約3,100,000ダルトン、約3,200,000ダルトン、約3,300,000ダルトン、約3,400,000ダルトン、約3,500,000ダルトン、約3,600,000ダルトン、約3,700,000ダルトン、約3,800,000ダルトン、約3,900,000ダルトン、約4,000,000ダルトン、約4,100,000ダルトン、約4,200,000ダルトン、約4,300,000ダルトン、約4,400,000ダルトン、約4,500,000ダルトン、約4,600,000ダルトン、約4,700,000ダルトン、約4,800,000ダルトン、約4,900,000ダルトン、約5,000,000ダルトン、約5,100,000ダルトン、約5,200,000ダルトン、約5,300,000ダルトン、約5,400,000ダルトン、約5,500,000ダルトン、約5,600,000ダルトン、約5,700,000ダルトン、約5,800,000ダルトン、約5,900,000ダルトン、約6,000,000ダルトン、約6,100,000ダルトン、約6,200,000ダルトン、約6,300,000ダルトン、約6,400,000ダルトン、約6,500,000ダルトン、約6,600,000ダルトン、約6,700,000ダルトン、約6,800,000ダルトン、約6,900,000ダルトン、約7,000,000ダルトン、約7,100,000ダルトン、約7,200,000ダルトン、約7,300,000ダルトン、約7,400,000ダルトン、約7,500,000ダルトン、約7,600,000ダルトン、約7,700,000ダルトン、約7,800,000ダルトン、約7,900,000ダルトン、約8,000,000ダルトン、約8,100,000ダルトン、約8,200,000ダルトン、約8,300,000ダルトン、約8,400,000ダルトン、約8,500,000ダルトン、約8,600,000ダルトン、約8,700,000ダルトン、約8,800,000ダルトン、約8,900,000ダルトン、約9,000,000ダルトン、約9,100,000ダルトン、約9,200,000ダルトン、約9,300,000ダルトン、約9,400,000ダルトン、約9,500,000ダルトン、約9,600,000ダルトン、約9,700,000ダルトン、約9,800,000ダルトン、約9,900,000ダルトン若しくは約10,000,000ダルトンの平均分子量、又は前述の任意の2つの値によって定義される範囲の間の任意の他の分子量を有する、請求項122~124のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒアルロン酸が、異なる分子量を有するヒアルロン酸成分の混合物を含み、前記混合物が、約20,000ダルトン、約40,000ダルトン、約60,000ダルトン、約80,000ダルトン、約100,000ダルトン、約200,000ダルトン、約300,000ダルトン、約400,000ダルトン、約500,000ダルトン、約600,000ダルトン、約700,000ダルトン、約800,000ダルトン、約900,000ダルトン、約1,000,000ダルトン、約1,500,000ダルトン、約2,000,000ダルトン、約2,500,000ダルトン、約3,000,000ダルトン、約3,500,000ダルトン、約4,000,000ダルトン、約4,500,000ダルトン、約5,000,000ダルトン、約5,500,000ダルトン、約6,000,000ダルトン、約6,500,000ダルトン、約7,500,000ダルトン、約8,000,000ダルトン、約8,500,000ダルトン、約9,000,000ダルトン、約9,500,000ダルトン及び/又は約10,000,000ダルトンの平均分子量を有するヒアルロン酸、及び/又は前述の任意の2つの値の間の範囲内の分子量を有する任意のヒアルロン酸を含む、請求項122~125のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、I型コラーゲン、II型コラーゲン及び/又はIII型コラーゲンを含む、請求項122~126のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、約13mg/mlのヒアルロン酸を含む、請求項122~127のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、約20mg/mlのヒアルロン酸、約22mg/mlのヒアルロン酸、約24mg/ml、約26mg/mlのヒアルロン酸、約28mg/mlのヒアルロン酸又は約30mg/mlのヒアルロン酸を含む、請求項122~127のいずれか一項に記載の方法。
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