JP2023507802A - 脳機能に影響を与える、及び／又はウェルネスを改善するための耳介神経刺激、並びに関連するシステム及び方法 - Google Patents

Abstract

人の脳機能の調節、及び／又は人のウェルネスの改善のための耳介神経刺激術、並びに関連するシステム及び方法が提供される。代表的なシステムは、電気信号を生成する命令を有する信号発生器を含み、その電気信号の少なくとも一部は、人の聴覚周波数限界以上の周波数、約0.1mA～約10mAの振幅範囲に入る振幅、及び5マイクロ秒～30マイクロ秒のパルス幅を有する。このシステムは、人の外耳、外耳道、又はその両方の皮膚に対してフィットするように形作られた輪郭のある外面を有する少なくとも1つのイヤーピースをさらに含み、その少なくとも1つのイヤーピースは、人の耳介神経、例えば耳介迷走神経と電気通信するように配置された少なくとも2つの経皮電極を担持している。

Description

本出願は、2019年12月20日に出願された米国仮出願第62／951,992号及び2020年3月23日に出願された米国仮出願第62／993,510号の利益を主張し、それぞれの開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。

本技術は、脳機能に影響を与える、及び／又はウェルネスを改善するための耳介神経刺激技術、並びに関連するシステム及び方法に関するものである。

神経やその他の神経組織への電気エネルギーの印加（「電気刺激」）は、病状の治療のために何十年も前から使用されている。心臓ペースメーカーは、病状を治療するための電気刺激の最も初期の、そして最も広範な例の一つであり、装着可能なペースメーカーは1950年代後半から1960年代前半に作られたものである。さらに、電気刺激は脊髄や迷走神経を含む末梢神経にも適用されている。具体的には、迷走神経に経皮的に電気刺激を与えて様々な症状に対処することが行われてきた。

このような刺激は、少なくともいくつかの実施例において患者に良い結果をもたらしてきたが、小型、軽量で、患者にとって快適であり、刺激により惹起される知覚がなく、同じ場所に一貫して配置可能であり、解剖学的差異があっても対応できて比較的広い領域にわたって一貫して電流を供給できる、経皮迷走神経刺激を行うための改良型システムが依然として必要となっている。

特許又は出願ファイルには，少なくとも1枚のカラー図面が含まれている。この特許又は特許出願公開のカラー図面の写しは，請求と必要な手数料の支払によって，国内官庁から提供される。
本技術の実施形態に従って刺激をする代表的な標的領域を示す、人間の耳の部分概略側面図である。 、本技術の代表的な実施形態に従って配置されたイヤーピース、信号発生器、及び外部コントローラを有するシステムの部分的な概略図である。 図3A及び図3Bは、本技術の代表的な実施形態に従って、臨床環境において、刺激を加えるために配置された電極を有するイヤーピースを示す図である。 本技術の実施形態による、患者の首の周りにフィットするハウジング内に配置された信号発生器を有するシステムの部分概略説明図である。 図5A及び図5Bは、図4に示された代表的なシステムの一部をさらに示す図である。 図6A及び図6Bは、本技術の代表的な実施形態による、2つの電極を担持するイヤーピースの部分的な概略等角図である。 本技術の実施形態に従った、使用者に合わせてフィットする部品を含むイヤーピースの部分概略図である。 図8A及び図8Bは、本技術の代表的な実施形態に従って、それぞれ、2つのイヤーピースと統合された信号発生器を有するシステムの部分概略背面図及び側面図である。 図9A及び9Bは、本技術の実施形態に従った、それぞれが統合信号発生器を有する複数のイヤーピースを含むシステムを示す。 図10A～10Cは、本技術の代表的な実施形態に従って耳介刺激を提供するための電極を製造するための技術を示す図である。 図11A～11Cは、本技術の代表的な実施形態による、大量の電極を製造するための代表的な技術を示す。 本技術の実施形態による代表的な波形を示す模式図である。 本技術の実施形態に従って構成された刺激装置の使用を示すための代表的な臨床工程を示す。 本技術の実施形態に従って構成された刺激装置の使用を示すための代表的な臨床工程を示す。 本技術の実施形態に従って構成された刺激装置の効果を評価するための代表的な試験の試験デザインを示すブロック図である。 代表的な研究についてのシードに基づく（seed-based）相関結果を示すボクセル（voxel）単位の相関マップを示す。 代表的な研究についての安静時連結性における治療に関連した増加を示す相関行列である。 は、代表的な研究に対するt－統計値のマップである。 は、図18Aから生存しているクラスターを示す。 代表的な試験について、右小脳のクラスター内のボクセル（voxel）における平均脳血流を示すグラフである。 代表的な研究についての、左小脳のクラスター内のボクセルにおける平均脳血流を示すグラフである。 代表的な研究についての右小脳のクラスターについての１つ抜き分析(leave-one-out analysis)からの結果を示す。 代表的な研究についての左小脳のクラスターについての１つ抜き分析からの結果を示す図である。

開示された技術が動作する解剖学的及び生理学的環境の一般的側面は、以下の見出し1.0（「導入」）の欄に記載されている。選択された用語の定義は、見出し2.0（「定義」）の欄に提供されている。代表的なシステム及びその特性は、見出し3.0（「代表的なシステム」）の欄に記載されている。代表的な信号伝達パラメータは見出し4.0に、代表的な症状と効果は見出し5.0に、代表的な臨床評価は見出し6.0に、代表的な薬学的補助食品は見出し7.0に、さらなる代表的実施形態は見出し8.0に記載されている。

1.0 はじめに
本技術は、脳機能を調節し、及び／又はウェルネスを改善するための耳介神経刺激、並びに関連するシステム及び方法に関する。特定の実施形態において、電気信号は、例えば、関節リウマチ、片頭痛、喘息、及び／又はウェルネスの改善を含む、様々な患者の障害及び／又は症状のいずれかに対処するために、迷走神経の耳介枝に経皮的に送達される。これらの技術によって治療可能な更なる障害及び／又は症状は、本明細書において後述される。電気信号は、一般的に、約15kHzから約50kHzの範囲内の周波数で提供される。特定の実施形態では、信号の周波数は、被験者の聴覚能力を介して潜在的に望ましくない副作用を誘発しないように、被験者の聴覚限界より上になるように選択される。さらなる代表的な実施形態では、電気信号が送達される生理学的位置は、主に又は排他的に求心性信号を生成するように意図的に選択される。したがって、刺激の効果は、被験者の障害及び／又は病状の影響及び／又は根本的原因を低減することに限定することが可能であり、これは、他の神経構造（例えば、運動神経及び／又は感覚神経）を不用意に刺激することなく、かつ／又は悪影響を生じさせることなく、特定の脳領域を標的とする刺激を介して可能となる。

2.0 定義
特に断らない限り、用語「約」及び「約」は、記載された値の20％以内の値を意味する。

本明細書で使用され、特に断らない限り、用語「変調」、「調節」、「刺激」、及び「刺激」は、一般に、標的神経集団に対して抑制的、興奮的、及び／又は他の効果を有する信号を指す。したがって、「刺激装置」、「電気刺激」、及び「電気療法信号」は、標的神経集団（複数可）との電気通信（例えば、相互作用）を介して、特定の神経集団に対して前述の効果のいずれかを有し得る。

本明細書で使用する場合、用語「耳介神経」は、迷走神経の耳介枝（アーノルド神経又はaVNと呼ばれることもある）、ならびに他の耳介神経、例えば、大耳介神経、及び／又は三叉神経を含む。

本明細書で使用される「治療上有効な量」という用語は、所望の有益な結果を開始及び／又は維持するために必要な生物学的活性剤の量を指す。採用される生物学的活性剤の量は、所望の結果を達成するために必要な量である。実際の場面では、これは、送達される特定の生物学的活性剤、送達部位、及び生物学的活性剤の送達の溶解動態及び放出動態（薬剤が局所的、経口的、及び／又は別の方法で送達されるかどうかを含む）、ならびに投与に対する患者の個々の応答に応じて大きく変化する。

「感覚異常（paresthesia）」という用語は、一般に、しびれ、うずき、チクチク（「pins and needles」）、熱感、皮膚這いずり、及び／又はかゆみの誘発された感覚を指す。

本技術のいくつかの態様は、コンピューティングデバイス、例えば、プログラム／プログラム可能なパルス発生器、コントローラ、及び／又は他のデバイスにおいて具現化される。説明された技術が実装され得るコンピューティングデバイスは、1つ以上の中央処理装置、メモリ、入力装置（例えば、入力ポート）、出力装置（例えば、表示装置）、記憶装置、及びネットワーク装置（例えば、ネットワークインターフェース）を含み得る。メモリデバイス及びストレージデバイスは、本技術を実装する命令を格納することができるコンピュータ可読媒体である。いくつかの実施形態では、コンピュータ（又は機械）可読媒体は、有形の媒体である。いくつかの実施形態では、データ構造及びメッセージ構造は、通信リンク上の信号などの無形データ伝送媒体を介して格納又は伝送することができる。ローカルエリアネットワーク及び／又はワイドエリアネットワークを含むがこれらに限定されない、様々な適切な通信リンクを使用することができる。

本明細書の特定の実施形態は、「患者」、「治療」、又は「療法」の用語で説明されているが、これは限定することを意図しておらず、当業者は、特定の疾患、障害、又は症状を有していない及び／又は発症のリスクがない被験者又は人に本技術を適用できることを理解するであろう。さらに、本技術は、疾患、障害、及び／又は症状を有する及び／又は発症する危険性のある被験者に刺激を適用する実施形態を含むが、この刺激は、疾患、障害、及び／又は症状を治療及び／又は予防することを目的とせず、代わりに、被験者に他の効果を誘発する目的で（被験者が臨床的に認識又は定義された病態生理のパラメータを満たしていなくても）適用される。

本明細書で使用される場合、「症状」の用語は、本明細書に記載の電気刺激を人に送達する状況及び／又は理由を指し、これには、人の障害の治療、人が障害を発症することの防止、人における効果の誘発、及び／又は人の既存の効果の調節（例えば、強化）が含まれるが、これらに限定されない。

3.0 代表的なシステム
本技術に基づく代表的なシステムは、患者の迷走神経の耳介枝に経皮的に電気信号を送達する。信号は、患者の片耳又は両耳のところ、又はそれらの内部に部分的に配置された電極を介して送達される。図1は、人間の耳180の外部部分の一般的な生理構造を示し、そこには電気信号が印加される代表的な標的領域195が示されている。外耳180は、三角窩182及び舟状窩184を部分的に包囲する耳輪181であって、小葉又は耳たぶ190で終端している耳輪181を含む。耳輪181内には、対耳輪185、対耳輪の脚183、対珠188、及び珠間切痕189が配置される。外耳191は、対耳輪185から内側に位置し、耳甲介舟192と耳甲介腔193を含み、耳珠187によって境界をつけられ、耳輪脚186によって耳甲介舟192から分離されている。外耳180の皮膚196は、外耳道194まで延びており、この外耳道は鼓膜（図1では見えない）で終端している。迷走神経の耳介枝197は、耳180を神経支配しており、標的領域195は、一般に耳介枝197の上にある、及び／又は隣接している。

図1に示すように、標的領域195は、主に外耳191に位置付けられ、少なくとも部分的に延びて外耳道194の中に達することができる。本技術の実施形態に従って構成されたデバイスは、電気療法信号を標的領域195に送達するだけでなく、快適で反復可能な、そして少なくともいくつかの実施形態では、そのための患者固有の構造及び療法信号を提供するように構成される。

図2は、本技術の代表的な実施形態による、患者の迷走神経の耳介枝に電気療法信号を経皮的に送達するための代表的なシステム100の部分概略説明図である。システム100は、1つ以上のイヤーピース120（左イヤーピース120a及び右イヤーピース120bとして示す）に結合された信号発生器110、及び外部コントローラ130を含む。信号発生器110は、信号発生回路114を囲むか、又は部分的に囲むハウジング111を含むことができる。信号生成回路114は、内部コントローラ108、例えば、メモリ112に格納された命令にアクセスするプロセッサ113によって制御することができる。信号発生器110は、イヤーピース120と通信するための信号送信ポート115を含むことができ、例えば、電気療法信号をイヤーピース120に送信し、任意選択的に、フィードバック又は他の通信をイヤーピース120から受信することができる。システム100が使用されているとき、電気療法信号は、標的神経集団と電気的に通信して、標的神経集団に所望の効果を生じさせる。通信トランシーバ116は、信号発生器110と外部コントローラ130との間の通信を提供する。

イヤーピース120は、1つ以上のイヤーピースリンク121を介して信号発生器110に結合することができる。特定の実施形態では、イヤーピースリンク121は、有線リンク例えばケーブル又は他の細長い導体を含む。他の実施形態では、イヤーピースリンク121は、無線接続を含むことができる。イヤーピースリンク又はリンク121は、イヤーピース120のそれぞれに接続されて、それぞれに同じ入力を提供するか、又はそれぞれに差別化された入力を提供することができる。イヤーピースリンク（複数可）121は、例えば、イヤーピース120に搭載されたセンサから、通信（例えば、患者データ）を信号発生器110に戻すこともできる。

信号発生器110は、任意の適切な表面（例えば、テーブルの上）に載るように構成することができ、又は患者の手に持って、又はホルスターに入れて、又は他の適切な方法で患者によって携帯することが可能である。信号発生器110は、電源117、例えば、1つ以上の電池（例えば、充電式電池）及び／又は外部電源によって電力を供給することができる。特定の実施形態では、信号発生器110は、コントローラリンク132を介して外部コントローラ130によって制御される。外部コントローラ130は、携帯電話又は他のモバイルデバイス（例えば、スマートウォッチ）を含むことができ、特定の電話ベースのアプリ131にアクセスして、信号発生器110に制御を提供することができる。動作させる際は、医師又は他の適切な施術者は、外部コントローラ130を介して信号発生器110における刺激パラメータを設定することができ、患者及び／又は施術者は、同じ又は異なる外部コントローラ130を介して信号送達パラメータを更新することができる。いくつかの実施形態では、施術者は、例えば、可能性のある患者に対する結果をよりよく制御するために、患者が行うよりも多くのパラメータを制御することができる。施術者（及び／又は他の人）は、外部コントローラ130及び／又は他のデバイス、例えば、図4を参照してさらに説明するようなバックエンドデバイスを介して、内部コントローラ108を遠隔で指示するか又は他の方法で影響を与えることができる。

図3A及び3Bは、代表的なイヤーピース320それ自体を示し（図3A）、それが患者の耳180上の位置にあるところを示す（図3B）ものである。図3Aを最初に参照すると、イヤーピース320は、2つの電極322と、関連する信号発生器と通信するためのイヤーピースリンク321とを含む。２つの電極322は、患者の耳に経皮的な双極信号を提供するように配置される。

次に図3Bを参照すると、イヤーピース320は、患者の耳180に配置されており、この場合、イヤーピース320の一部が支持のために耳輪181の後ろ側に延び、電極322が標的領域195に、例えば、外耳191で患者の皮膚196に対して位置決めされている。この位置決めは、患者に効果的な治療を提供することが、臨床の場で実証されている。以下でさらに議論するように、他のイヤーピース構成は、さらなる位置決め精度及び／又は患者に快適さを提供することができる。

図4は、本技術に従って構成された代表的なシステム400の部分的な概略図である。システム400は、使用時に患者の首の周りに快適にフィットするようになった概して馬蹄形のハウジング411を有する信号発生器410を含み、それ故に本明細書ではネックピースと称することができる。ハウジング411は、図2を参照して上述した内部構成要素を含むことができる。２つのイヤーピースリンク421（例えば、可撓性ケーブルの形態のもの）は、信号発生器410を対応するイヤーピース420a、420bに接続し、各イヤーピースは2つの電極422を担持している。信号発生器410は、無線コントローラリンク432を介して外部コントローラ430によって制御することができる。外部コントローラ430は、それ故に、信号送達パラメータを設定及び／又は調整するために使用することが可能となり、信号発生器410は、この信号送達パラメータに従って、治療用電気信号をイヤーピース420に提供する。

外部コントローラ430は、バックエンドリンク441を介してバックエンドデバイス440（例えば、クラウド又は他の媒体に位置するサーバ又は他の適切なデバイス）とも通信することができる。したがって、外部コントローラ430は、バックエンド440とデータを交換することができる。例えば、外部コントローラ430は、バックエンド440に、患者の状態に関する情報（例えば、システム400に含まれるフィードバックセンサから得られるもの）、及び／又は時間の経過とともに患者又は施術者により選択される信号送達パラメータのスケジュールを提供することが可能である。加えて（又は代替的に）、バックエンド440は、外部コントローラ430に含まれる電話ベースのアプリ又は他のソフトウェアに更新を提供するために使用され得る。内部コントローラ108（図2）、外部コントローラ430、及びバックエンド440の間での処理タスク及び／又はデータストレージの割り当ては、患者、施術者、及び／又は他の者の好みに合わせて選択することができる。

図5A及び図5Bは、図4を参照しての上述したシステム400の特徴をさらに示している。特に、図5Aは、信号発生器410を、入力装置418及び出力装置419を含むものとして図示している。入力装置418は、信号発生器410を作動又は非作動にするためのボタン又は他の要素を含むことができる。出力装置419は、信号発生器410がオンであるときを示すためのLED又は他の要素を含むことができる。他の実施形態では、入力装置418及び／又は出力装置419は、他の適切な機能を実行するために使用することができる。例えば、出力装置419は、イヤーピース（複数可）120が正しく配置されていない場合、可聴音又は他の警告を提供することができる。入力装置418は、インピーダンス測定等を介して（上述したように）ユーザ入力を受け入れることができ、又はセンサでもよく、例えば、患者の皮膚との接触を検出する近接センサとすることができ、出力装置419に結合されて警告を提供することができる。後述するように、異なる患者は異なる聴覚範囲を有することがあるので、警告音の周波数は、患者に特有のものとすることができる。

図5Bは、プリント回路基板409を図示するためにハウジング411の一部が切り取られた信号発生器410の一部を模式的に示している。プリント回路基板409は、図2を参照して上述した内部構成要素を搭載することができ、イヤーピースリンク421に結合される 。

図6A及び図6Bは、様々な患者の生理機能に適合するように構成された代表的なイヤーピース620の正面図及び背面図をそれぞれ示している。イヤーピース620は、標的領域195（図1）に経皮刺激を与えるように配置された2つの電極622を含む。さらに、イヤーピース620は、患者の快適さを提供し、電極622を標的領域の位置に確実に、しかも取り外し可能に保持するように構成された特徴を含む。例えば、イヤーピース620は、標的領域において電極622と患者の皮膚との間のぴったりとした接触を提供する膨らんだ形状の可撓性部分670を含むことができる。このアプローチにより、患者集団全体にわたってデバイス配置をより同じ状態にして再現可能にすることができる。

図6A及び6B、並びに本明細書の他の場所に示されるイヤーピースは、通常の摩耗のために定期的に交換される代替可能なアイテムであり得る。したがって、イヤーピースは、交換のためにシステムの残りの部分から分離するように構成することができる。

図7は、電極722を有する別の代表的なイヤーピース720を示す。図7に示すように、電極722は、図6A及び図6Bに示す円形状以外の形状を有することができる。例えば、電極722は、長方形の形状を有することができる。他の実施形態では、電極722は、例えば患者の生理機能に基づく、1人以上の患者に合わせた卵形又は他の形状を有することができる。

少なくともいくつかの実施形態では、図7に示すイヤーピース720は、特定の患者に適合するようにカスタムメイドすることができる。例えば、図7に示すイヤーピース720を図6Aに示すイヤーピース620と比較すると、カスタムメイド型イヤーピース720の可撓性部分770は、図6Aに示す対応する可撓性部分670よりも大きく、外側に膨出していることが明らかである。それ故に、特注イヤーピース720は、特定の患者の耳によりよくフィットすることができる。イヤーピース720を形成するための代表的な技術は、患者の耳の型を作ることと、イヤーピースの少なくとも一部について、患者の耳にフィットするように型の輪郭を複製することとを含み得る。他の実施形態では、工程の多くは、例えば、患者の耳の輪郭を特定するための3D画像化技術、及びイヤーピースの輪郭を形成するための3D付加製造技術又はコンピュータ制御の減圧製造技術を使用して、デジタル的に実行することが可能である。イヤーピースは、ソフトで成形可能な材料（例えば、ショアA硬度スケールで10～60）から構築することができる。したがって、イヤーピースは、電極を標的領域（例えば、外耳、特定の場合には、耳甲介舟）に位置付けるために、患者の耳の中でしっかりした及び／又は「ぴったりした」適合を形成することができる。いくつかの実施形態では、使用者に合ったフィットは、成形可能なプラスチック材料を介して達成され得る。他の実施形態では、使用者に合ったフィットは、外耳道に入ることによってのみ固定できるデバイスに見られる不快感なしに又は最適でない接続なしに、患者の耳の外側領域にしっかりと密着して成形されて残ることができる適切な粘着性を有する材料の使用によって達成することができる。イヤーピースの形状適合性（コンフォーマル性）は、露出した電極の表面積の20％から100％の範囲で、電極と皮膚の接触面積を生み出すことができる。この親密な接触は、治療効果を得るために電極に供給されるエネルギーがより少ないため、感覚異常を発生させる可能性をさらに減少させることができる。

カスタム型イヤーピースの利点は、標準サイズのイヤーピースよりも快適である可能性が高く、及び／又はより効果的な療法を提供することである。逆に、標準サイズのイヤーピースは、製造するのに安価である可能性が高い。したがって、いくつかの実施例では、患者及び施術者は、実用的な場合には標準イヤーピースを使用し、必要に応じてカスタム型イヤーピースを使用することができる。

図8A及び図8Bは、信号発生器810、イヤーピース820a、820b、及びイヤーピースリンク821を有する別の代表的システム800を示し、これらのすべては、一体化した単一ピースの装置を提供するために一体化されている。例えば、信号発生器810は、（信号発生回路に加えて）イヤーピースリンク821を収容し、イヤーピース820a、820bを直接支持するハウジング811を含むことができる。特定の実施形態では、イヤーピース820a、820bは、（上述したように）定期的な交換のためにハウジング811から取り外し可能であり得るが、それにもかかわらず、ハウジング811は、図2を参照して上述したフレキシブルケーブルよりもイヤーピースのための強固な支持を提供することが可能である。患者が図8A及び8Bに示されるようなワンピース構成、又は本明細書に示される他の構成を使用するかどうかは、患者の好み、及びシステムが特定の患者に対して一貫した効果的な治療を提供する程度に依存し得る。

図9A及び9Bは、信号発生器910が単一のハウジング911においてイヤーピース920と一体化されている、さらなる代表的なシステム900を示す。図9Aから始まって、（典型的であるように）複数のイヤーピースを使用する患者のために、各イヤーピースは専用の信号発生器910を含む。少なくともいくつかの実施形態では、信号発生器910は、一貫した治療を提供するために互いに（例えば、ワイヤレスで）通信することができる。図9Aに示されるアプローチの利点は、信号発生器がイヤーピースからいくらか離れて配置されるデバイスよりも快適であり、及び／又は面倒でないようにできることである。逆に、信号発生器がイヤーピースから離れた位置にあるデバイスは、イヤーピースのより安定性、及び／又は患者の快適性の向上を提供することができる。

図9Bは、図9Aに示される信号発生器910を充電するための代表的な充電ステーション950を示す。充電ステーション950は、複数のポート951（例えば、各イヤーピース920に対して1つのポート）を有するベース952と、充電中にイヤーピース920を保護するためのオプションのカバー953とを含むことができる。イヤーピース920は、信号発生器910の電気要素と充電ステーション950の電気要素との間の直接的な機械的接触の必要性を回避するように、誘導的に充電され得る。充電ステーション950自体は、従来の壁コンセント、バッテリー、及び／又は他の適切なソースを介して電力を受け取ることができる。

図10A～10Cは、本技術の実施形態に従った電極を製造するための代表的な技術を示す図である。最初に図10A及び10Bを参照すると、代表的な電極1022は、裏打ち1023、例えば、アクリル接着剤を有する布及び／又は織物、及び／又は非布（例えば、ビニール）を含む。イヤーピースリンク1021は、離れて広げられ、バッキング1023に対して配置される個々のワイヤストランド1024を有する絶縁導電ワイヤを含むことができる。オプションとして、追加の接着剤1026は、その後、患者の皮膚に接触する導電性材料1025（図10Bで削除）にワイヤストランド1024及びバッキング1023を固定するために使用される。

図10Cは、裏打ち1023、ワイヤストランド1024、及び導電性材料1025のサンドイッチ構造を例示する電極1022の部分的な概略、カットアウェイ図である。特定の実施形態では、導電性材料1025は、患者の皮膚196に対して置くのに快適な導電性シリコーン及び／又は他のポリマー（例えば、1つ以上の導電性材料が含浸されたシリコーン）を含むことができる。使用中、施術者又は患者は、導電性材料1025上に導電性溶液1029をブラシで塗布することができる。電極1022を所定の位置に保つために使用される力は、患者の皮膚と接触しているイヤーピース構造の他の部分によって提供される機械的な力であるので、溶液は接着剤である必要はない。導電性材料1025は、治療期間の間、溶液1029を保持するように、粗くするか又は他の方法でテクスチャを付けることができる。見出し4.0の下でさらに詳細に後述するように、個々の治療期間は、比較的短い期間である。

特定の実施形態において、前述の電極設計及び製造プロセスは、ユーザ（患者及び／又は施術者）が、電極1022と皮膚表面との間の溶液1029をより良く保持するのを助けるために表面特性を調整することを可能にする（例えば、上述のように、粗面化を介して）。さらに、設計は、導体ワイヤ（例えば、金属又は炭素から形成される）を特定の形状で配置することによって、電極表面にわたるインピーダンスを調整することを容易にすることができる。本明細書に記載の電極は、金型内の特徴によって電流の「ホットスポット」を低減するように設計することも可能である。いくつかの実施形態では、イヤーピースのハウジング又は筐体と共に電極は、各使用の前及び／又は後に電極表面上に溶液1029を塗布するための内蔵機構を含むことができる。

イヤーピースは、全体として、患者の耳の特徴をレバーとして使用することによって、その機能表面で皮膚との親密な接触を維持することもでき、例えば、対珠の内側を押し切ることによって耳甲介舟で親密な電気接触を提供したり、外耳道との整合を介して提供したりすることが可能である。

図11A～11Cは、電極1022をより大規模に生産するための技術を示している。図11A～11Cは、導電性材料1025の一部が開口部1028を通って突出して導電性材料1025を所定の位置に保持するように、導電性材料1025が箔1027の層（図11Aでは見えない）に対して位置決めされている製造の中間段階をそれぞれ示す上、下、断面図である。箔1027は、電極1022に電気経路を提供する。この実施形態では、6つの（長方形の）電極が一緒に形成され、その後、対応するイヤーピースに設置する前に分離される。

4.0 代表的な信号配信パラメータ
上述した代表的なシステムは、選択された信号送達パラメータに従って、患者に電気信号を送達する。信号送達パラメータは、信号を定義又は説明する特性、及び信号が送達される場所を含むことができる。一般に、信号は、二相性であり、約15kHz～約50kHzの範囲の周波数で印加される。
図12は、代表的な信号1260を示す模式図である。
信号（例えば、信号波形）は、相間間隔1264によって分離されたアノードパルス1261及びカソードパルス1262を含む。アノードパルス及びカソードパルス1261 ，1262 の個々のペアは、パルス間間隔1265によって隣接するペアから分離することができる。各パルスは、パルス幅1263を有することができ、これは、実施形態に応じて、アノードパルス1261についてカソードパルス1262と同じであることができ、又は異なることができる。信号1266の繰り返し周期は、アノードパルス1261、カソードパルス1262、相間間隔1264、及びパルス間間隔1265で構成される。周期1266の逆数は、信号の周波数に対応する。

代表的な実施形態では、信号1260の少なくとも一部は、以下の範囲内の信号配信パラメータを有する。
・ 周波数：約15kHz～約50kHz、又は約20kHz～約50kHz、又は20kHz
・ 振幅：約0.1mA～約10mA、又は約1mA～約5mA、又は約2mA～約4mA
・ パルス幅：約5マイクロ秒～約30マイクロ秒、例えば、約20マイクロ秒
・ 相間間隔：約1マイクロ秒～約40マイクロ秒、又は約1マイクロ秒～約10マイクロ秒
・ パルス間の間隔：約1マイクロ秒～約40マイクロ秒、又は約1マイクロ秒～約15マイクロ秒
・ デューティサイクル：オン期間0.1秒～15分 オフ期間0.1秒～15分

いくつかの実施形態では、信号1260（例えば、前述のパラメータの値）は、信号が配信される持続時間の間、一定のままである。他の実施形態では、前述のパラメータの1つ又は全ては、平均値が前述の範囲に留まる状態で、変化させることができる。例えば、周波数を変化させることができるが、平均周波数は、約15kHz～約50kHzの前述の範囲内に留まる。代表的な変化する波形としては、ガウシアン波形やその他非線形波形が挙げられる。平均周波数は、複数の期間にわたって取られた信号の平均周期の逆数に相当する。上述したように、個々の周期は、隣接するパルスのアノードパルス幅（例えば、第1パルス幅）、カソードパルス幅（例えば、第2パルス幅）、位相間間隔、及びパルス間間隔の合計である。

本明細書に記載されるように、信号の少なくとも一部は、前述の範囲内のパラメータを有する。したがって、いくつかの実施形態では、そうすることが治療の効果及び／又は患者の快適さに大きな影響を与えない限り、信号は前述の範囲から逸脱することができる。

電気療法信号は、典型的には、限られた持続時間を有する1つ又は複数のセッションの間に患者に供給される。例えば、個々のセッションは、典型的には60分以上続かず、典型的には少なくとも2秒の持続時間である。より特定の実施形態では、持続時間は約2秒から約30分の範囲であり、更なる特定の実施形態では、持続時間は5分から20分、又は約15分である。患者は、例えば、治療に対する患者の反応に応じて、1日に最大1回、1日に最大2回、又は他の適切な間隔で、治療セッションを受けることができる。代表的な実施形態では、患者は、約12時間の間隔をあけて、2回の15分のセッションで治療を受ける。

前述の範囲のパラメータを有する電気療法信号は、患者に感覚異常及び／又は他の潜在的に望ましくない感覚応答を引き起こすことなく、患者に効果的な療法を提供することが期待される。従って、電気療法信号は、本明細書では、感覚の反応を伴わない（非感覚的反応）療法信号と呼ぶことができる。望ましくない感覚反応には、感覚異常に加えて、又は感覚異常の代わりに、熱及び／又は圧力の感覚、知覚不全、及び／又は患者の聴覚能力に関連する副作用が含まれる。特に、信号の周波数は、患者の聴覚の上限閾値を超えるように意図的に選択することができる。治療信号が音波を発生するとは考えられていないが、それにもかかわらず、おそらく機械的、骨、及び／又は遠距離電気伝導、及び／又は本来の機械的音響減衰システム、たとえば鼓膜張筋との相互作用を通じて、聴覚反応、たとえば「リンギング」の感覚を引き起こすことが可能である。患者の典型的な聴覚の上限閾値は15kHz以下であり、従って、約15kHz～約50kHzの範囲内の周波数を有する信号は、聴覚効果を誘発することなく、感覚異常のない刺激を提供することができる。上限閾値は患者によって異なるため、信号の周波数は患者ごとに選択することができる。例えば、上限閾値が低下している患者（例えば、高齢の患者）は、上記周波数範囲の下端に向かって、又は上記周波数範囲以下であっても、刺激から有益な効果を受けることができる可能性がある。患者の聴覚的上部閾値は、時間とともに変化する可能性がある。個々の患者に合わせて周波数をカスタマイズすることで、施術者はより広い範囲の周波数を利用することができる。さらに、低い周波数は、より少ない電力を消費することができ、その結果、刺激を加える装置をより小さくすることができ、及び／又はより少ない再充電サイクルを受けることができる。

上述したように、刺激を加える電極は、患者の迷走神経の耳介枝を標的とするように位置決めされる。耳介枝を標的とすることにより、信号の効果は求心性効果（例えば、脳に影響を与える）に限定され、求心性効果（例えば、他の末梢神経又は局所的な筋肉の活性化に影響を与える）にはならないことが期待される。この配置の利点は、望ましくない副作用を誘発する可能性が制限されることであり、その代わりに、刺激は、治療結果を提供するために患者の脳に効果をもたらすことに集中することである。

5.0 代表的な効能・効果
本技術の実施形態は、様々な患者の症状を予防及び／又は治療するのに適している。代表的な症状は以下を含む。
(1) 自己免疫性及び／又は炎症性の症状（例えば。関節炎、関節リウマチ、線維筋痛症、過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、視神経単神経炎、慢性炎症性脱髄性多発筋神経炎、線維筋痛症、シェーグレン症候群、自己免疫性腎症（例えばBerger's IgA）、敗血症、ループスなど）；
（2）神経学的症状（例,アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性外傷性脳症、頭痛障害（例：片頭痛、頭痛、群発性頭痛）、てんかん）；
（3）睡眠関連症状（例：。不眠症、深い睡眠を得ることができない、REM睡眠行動障害、及び寄生虫）；
（4）気分障害及び／又は他の精神障害（例えば、うつ病、産後うつ病、持続性うつ病障害（dyshymia）、不安、外傷後ストレス障害、学習障害）；
（5）記憶増強及び／又は連想学習；及び／又は
（6）肺機能障害（例えば。喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性反応性気道疾患、運動誘発性気管支収縮、労作性呼吸困難、慢性閉塞性肺疾患、及び急性呼吸窮迫症候群（ARDS））である。

いくつかの実施形態では、本技術は、ウェルネスを改善するために使用される。ウェルネスは、人が特定の疾患、障害、及び／又は状態を有するかどうかにかかわらず、人の全体的な健康及び幸福に有益な影響を及ぼす、人の身体的又は精神的状態の任意の側面を含むことができる。例えば、本明細書に記載される実施形態は、以下のうちの1つ以上を改善することによって人のウェルネスを高めるために使用することができる：睡眠の質（例えば、睡眠時間の増加；睡眠パターンの改善；眠りに落ちるまでの時間の短縮、睡眠中断、いびき、及び／又は睡眠時無呼吸）、活動レベル（例えば、身体活動の量、時間、及び／又は頻度の増加）、移動性（例えば、,体力、持久力、柔軟性、及び／又は関節、筋肉、及び／又は骨の健康の改善）、気分（例えば、幸福感、積極性、落ち着き、マインドフルネス、回復力の増加）、ストレス反応（例えば、ストレス状況に対する反応の改善；不安、コルチゾール産生の減少）、及び／又は認知パフォーマンス（例えば、記憶、学習、注意、情報処理、意思決定の改善）。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の刺激技術を介したウェルネスの1つの側面の改善は、ウェルネスの他の側面の改善も間接的に生じさせることができる。例えば、人の睡眠の質の改善は、認知性能及び／又は気分の改善につながり得る；人の移動性の改善は、活動レベルの改善につながり得る；等々である。いくつかの実施形態では、刺激は、人の特定の疾患、障害、又は状態を治療することとは無関係に、人のウェルネスを改善するために用いられる（例えば、人は特定の症状を有していない、及び／又は刺激は特定の症状を治療することを意図していない）。他の実施形態では、本技術は、疾患、障害、又は状態の治療と組み合わせてウェルネスを改善するために使用される。

理論に縛られることなく、現在開示されている治療技術の有効性は、脳の機能の変化と相関することができると考えられている。特に、治療の結果として、脳の領域間のネットワーク化及び／又は接続性が改善されるか又は正常に戻ることが期待される。脳の代表的な患部としては、島皮質、帯状回、視床下部、視床核複合体のサブセット、扁桃体複合体、終末線条床核、内側側頭葉（海馬、海馬傍回、内嗅皮質）、基底核の要素（被殻、淡蒼球、尾状核）、前頭前野、眼窩前頭皮質などを挙げることができるが、それらに限定されるものではない。このような結果は、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）及び／又は適切な技術によって実証することができる。電気療法信号が、少なくとも1つの炎症性マーカーを減少させ、及び／又は少なくとも1つの抗炎症性バイオマーカーを増加させることができるとさらに考えられている。代表的な炎症誘発性バイオマーカーには、IL-1 、IL-6、IL-12、IL-17、IL-18、C-反応性タンパク質、TNF-a、及びINF-yが含まれる。代表的な抗炎症性バイオマーカーとしては、IL-4、IL-10、IL-13、IFN-a、及びTGF-bが挙げられる。バイオマーカーは、患者スクリーニングプロセスの一部として、及び／又は治療レジメン中の任意の時点で、例えば、図13及び図14を参照して以下にさらに説明するように、評価することができる。

上述したように、現在の技術の実施形態の1つの特徴は、電気療法信号が患者に感覚異常を発生させないことである。感覚異常は、所望の治療効果を損なう競合する脳信号を引き起こすことによって、神経刺激の利点を汚染する可能性がある。これは、感覚異常が機能的磁気共鳴画像や脳波などの神経画像解析において交絡情報を導入することが一因となって発生する可能性がある。感覚異常を引き起こす刺激は、迷走神経回路のみを標的とするのではなく、体性感覚神経回路を調節するため、神経画像解析の結果の解釈が制限される。例えば、迷走神経刺激の有効性を示すバイオマーカーとして、島皮質（皮質領域）の変調がよく挙げられる。しかし、島皮質は痛みや不快な刺激処理にも関与しており、体性感覚経路を介して調節されることがある。さらに、感覚異常を誘発する頭位感覚系への刺激は、頭痛の病態を誘発するカルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) の放出を誘発することがあるが、感覚異常を誘発しない刺激は、迷走神経中枢系作用と合わせて三叉神経系を調節して CGRP 放出を減少させることが可能である。したがって、感覚異常を誘発する刺激は、汚染及び／又は適応外の影響を与える可能性がある。その結果、治療計画から感覚異常を取り除くことは、患者の快適さと治療への意欲を高めるだけでなく、治療者が治療の効果を評価し、調整する能力を向上させることができるのです。

6.0 代表的な臨床評価
本願の譲受人であるNesos Corp.は、現在、本技術に従って構成された装置の安全性、忍容性、及び有効性を研究するために、複数の前向き多施設パイロット試験を実施している。１つの研究は、図13に示すように、中程度から重度の活動性関節リウマチの患者に向けられ、もう1つは、図14に示すように、エピソード性片頭痛の患者に向けられた研究である。

図13及び図14では、以下の略語を使用している。
・ DAS28-CRP（疾患活動性スコア28、C反応性タンパク質を用いたもの）
・ 心電図
・ CRP（C反応性蛋白質）
・ MRI（Magnetic Resonance Imaging：磁気共鳴画像
・ HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) (健康評価質問票障害指数)
・ CK（クレアチンキナーゼ）
・ RF（Rheumatoid Factor：リウマトイド因子）
・ 抗CCP(抗環状シトルリン化ペプチド)

最初に図13を参照すると、臨床プロセス1300は、登録プロセス1301（治療の約35日前に開始）及びスクリーニングプロセス1303（治療の8日前に開始）を含む。）ブロック1305において、登録プロセス及びスクリーニングプロセスに基づいて、患者の適格性が決定される。試験に登録される患者の包含／除外基準は、DMARDs（疾患修飾性抗リウマチ薬）に対する不十分な反応を有する者、及び1つの生物学的治療に失敗した者、又は生物学的ナイーブである者である。研究は、ベースラインとして特定された多数の患者測定基準を用いて開始される（ブロック1307）。図13に示されるように、測定基準は、患者の薬物摂取量、DAS28-CRPスコア、患者の睡眠特性、HAQ-DIスコア、ACR、及び血液特性（CRP（C反応性タンパク質）、分析、CK、RF、及び抗CCPを含む）を含むことが可能である。ブロック1307では、患者は、装置を使用するための訓練も受ける。

次に、1週間後（ブロック1309）、2週間後（ブロック1311）、4週間後（ブロック1313）、8週間後、（ブロック1315）、及び12週間後（ブロック1317）に患者の進捗が追跡される。）前述のブロックの各々において、図13に示される患者の測定基準が測定され、追跡される。

圧痛／腫脹関節の変化、患者及び医師の評価スコア、MRIスコア、超音波スコア及びHAQ-DIの変化に基づく図13に記載の研究の初期結果は、この療法が中程度から重度の関節リウマチの患者の治療において安全かつ有効であることを示すものであった。また、患者は刺激を知覚しており、感覚異常やその他の感覚的な副作用はなかった。従って、これらの予備的な結果は有望である。

ここで図14を参照すると、Nesos Corp.はまた、エピソード性片頭痛の患者に適用される前述の説明に従った装置の安全性及び有効性に向けられた研究も開始した。この研究の目的は、月に4～14日の片頭痛に悩む被験者において、片頭痛及び／又は関連する症状に対する治療の効果を観察し評価することである。図14に示すように、臨床プロセス1400は、患者の登録（ブロック1401）、及び適格性の決定（ブロック1403）を含み、研究はブロック1405で開始される。研究中の主要な測定基準は、患者が片頭痛事象を記録する患者の片頭痛日記である。この研究では、患者は、1ヶ月のベースライン期間を受け、その間、患者は、電気療法信号がない状態で片頭痛の活動を追跡する。フォローアップの訪問（ブロック1407）の間、ベースライン日記の記録が評価され、耳型を使用して、患者にカスタム型イヤーピース、又は2つのカスタム型イヤーピースを装着させる。ブロック1409で、患者は、装置を使用するために訓練を受ける。残りのプロセスは、1ヶ月の評価（ブロック1411）、電話による2ヶ月の評価（ブロック1413）、3ヶ月の日記評価（ブロック1415）、電話による4ヶ月の評価（ブロック1417）、電話による5ヶ月の評価（ブロック1419）、及び6ヶ月の最終訪問（ブロック1421）、その間に患者の日記評価が完了する、定期間隔での評価を含んでいる。予備的な結果は良好である。

6.1 機能的結合性
本技術の実施形態に従って構成されたデバイスの、脳内の機能的結合性に対する効果を評価するための研究が行われた。具体的には、皮質ネットワーク及び皮質下構造の安静時機能的神経ネットワーク結合性に対する閾値以下の経皮耳介迷走神経刺激（taVNS）の効果を調査した。TaVNSは多くの臨床疾患の治療に有望であるが、これらの効果の神経基盤はまだ不明である。本研究の目的は、TaVNS装置によって調節される脳内ネットワークを同定することである。この単盲検反復測定偽対照研究（single-blind repeated measures sham-controlled study）では、耳の迷走神経を標的とした閾値以下の高周波数taVNSが、直接又は間接的に迷走神経投射を受ける脳ネットワーク間の機能的結合性を調節するという仮説を検証した。研究の方法論と結果は、図15-17を参照して以下に説明される。

図15は、研究デザイン1500を示すブロック図である。17人の健康なボランティアが、インフォームドコンセントを提供した後に最初に登録された（10人の女性、21～40歳；2人の被験者からの結果は、撮像中に動いたために除外された）。各被験者にカスタム型イヤーピースを製作し、求心性の迷走神経突起が高密度に存在する耳甲介舟を標的とした刺激を与えた。反復測定デザインを使用し、各被験者（ブロック1502）は異なる日に2回のイメージングセッションに参加した：治療セッション（ブロック1504）と対照セッション（ブロック1514）である。2つのセッションの順序は無作為化され、被験者はセッションの順序を知らない。各セッションは、イメージング前セクション（ブロック1506、1516）とイメージング後セクション（ブロック1510、1520）で構成され、各セッションは約1時間であった。事前イメージングセクション終了後、各被験者の感覚閾値を決定するためのセンセーションテストを行い、その後15分間の刺激時間（ブロック1508、1518）を設けた。刺激振幅は、治療日（ブロック1508）には被験者の感覚閾値の75％に設定し、対照日（ブロック1518）には刺激を与えない（偽治療）ようにした。刺激（又は偽治療）期間の直後に、切開後の撮像を行った。

各イメージングセクションは、以下を含む。
（1）高解像度解剖学的スキャン、
（2）動脈スピンラベリングスキャン、
（3）固定点上で開眼した6分間の安静時スキャン（フリップ角＝52°、スライス厚＝2.4mm、視野（FOV）＝21.6 cm、エコー時間（TE）＝32 ミリ秒、反復時間（TR）＝960 ミリ秒、マトリックスサイズ＝90 c 90 c 72）。各機能スキャンは，ボリューム登録，歪み補正，標準空間への転送，4 mm での半値全幅 (FWHM) への空間平滑化を経た．線形回帰により生データから不要な回帰因子（1次+2次Legendre、6つの運動回帰因子とその1次微分、白質及び脳脊髄液ボクセルからの平均血液酸素レベル依存（BOLD）信号とその1次微分、RVHRCOR2，3ノイズ項）を削除した。迷走神経からの入力（直接又は間接）を受ける領域、及びtaVNSによって活性化される領域において、先験的に関心領域（ROI）マスクを定義した。

ROIの各組の平均信号間のピアソン相関が計算された。さらに、ボクセル単位の相関マップが、ROIに基づくシード信号を用いて計算された。相関値をFisher z-スコアに変換し、対照の(Post - Pre)tre atment vs. (Post - Pre)COntr oiについて対のt-検定を計算した。グループt統計マップはp<0.01（ファミリーワイズエラー（FWE）補正）で閾値設定し、taVNSによる機能的結合の変化を同定した。

図16は、異なる種子領域についてのコントラスト（Post-Pre）治療前対（Post-Pre）コントロールの対t検定のグループ結果を示すボクセルでの相関マップを示す。図16のマップは、FWE補正された状態でのp＜0.01で閾値が設定されている。図16に見られるように、安静時での機能的結合性における有意な変化は、以下のペアにおいて観察された：右後帯状回と右舌状回及び左上側頭回；右下島皮質と左下及び中後頭回；右終糸条床核（BNST）と左後頭部回；及び小丘（LC）と右舌状回（図中のアスタリスクは、図16中のアスタリスクは、このクラスターが右後頭部回及び中後頭部回を通過したことを示している）。16は、このクラスターがパラメトリック及びノンパラメトリックの両方の閾値を通過したことを示す）。

図17は、安静時機能的結合性における治療に関連する増加を示すROI-ROI相関行列である。図に描かれたROIは、以下の通りである。17は、以下の通りである（上から下、及び左から右へ）。帯状疱疹（前帯状、左前帯状、右前帯状、中帯状、左中帯状、右中帯状、後帯状、左後帯状、右後帯状）、島皮質（前島皮質、左前島皮質、右前島皮質、下島皮質、左下島皮質、右下島皮質、後島皮質、左後島皮質、右後島皮質）。左半球核(NTS) (NTS、左NTS、右NTS、左NTS球)、終末線条床核(BNST) (BNST、左BNST、右BNST)、小核(LC)、両側中心扁桃体 (BCA).がある。左内側前頭前野球（LMPFCS）、左後帯状皮質球（LPCCS）、前帯状皮質下球（SACCS）、左下頭頂小葉球（LIPLS）。

図17に示すように、事後検定テストは、以下のペアについてz値における有意な処置関連の増加があったことを示した（塗りつぶした円はp＜0.01を、開いた円はp＜0.05、補正なし）：左NTS球と右前帯状、左NTS球と左後島皮質、SACCSと右後島皮質、BCAと左NTS、右BNSTと右前島皮質、及びBCAと後島皮質）。

これらの結果は、安静時の機能的結合性における有意な変化が、後帯状、島皮質、BNST、LC、及びNTSを含む多くの領域で観察されたことを実証している。これらの領域は、低周波数で活性化されることが、誘発されたBOLDを用いて示されてきた。本研究では、これらの観察を、様々な安静時ネットワークにおける構成要素間の安静時機能的結合性の変化へと拡張した。具体的には、デフォルトモードネットワーク（PCC）、サリエンスネットワーク（Salience Network）とその関連要素において、接続性の変化が観察された。これらの結果は、高周波刺激が閾値以下の振幅で中枢神経系に変化を引き起こす可能性があることも示している。

6.2 脳血流
本技術の実施形態に従って構成されたデバイスの脳血流に対する効果を評価するための研究が行われた。この研究の目的は、taVNS治療の結果としての脳血流（CBF）の変化を測定することであった。この研究では、耳の迷走神経を標的とした閾値以下の高周波数taVNSによる血流の著しい変化を経験している領域について、脳全体を試験した。研究の方法論と結果は、図18A-19Dを参照して以下に説明する。

研究デザインは、図15に関して以前に議論したデザインと概ね同様であった。17人の健康なボランティアが、インフォームドコンセントを提供した後に最初に登録された（10人の女性、21～40歳；2人の被験者からの結果は、撮像中の動きのために除外された）。各被験者にカスタム型イヤーピースを製作し、求心性の迷走神経投射が高密度に存在する耳甲介舟を標的とした刺激を与えた。反復測定デザインを用い、各被験者が異なる日に2回のイメージングセッション（治療セッションとコントロールセッション）に参加した。2つのセッションの順番は無作為に決められ、被験者にはセッションの順番は知らされていなかった。各セッションは、プレイメージング・セクションとポストイメージング・セクションで構成され、各セクションの所要時間は約1時間であった。プレイメージング・セクション終了後、各被験者の感覚閾値を測定するためのセンセーションテストを行い、その後15分間の刺激時間を設けた。刺激振幅は、治療日には被験者の感覚閾値の75％に設定し、対照日には刺激を与えなかった（偽治療）。刺激（又は偽治療）期間の直後に切開後の撮影を行った。

各セクションは、（1）高解像度解剖学的スキャン、（2）安静時スキャン、及び（3）動脈スピンラベル（ASL）スキャン（2D疑似連続ASL（PCASL）スパイラル取得、100回繰り返し、解像度＝3.2D疑似連続ASL（PCASL）スパイラル撮影、100回、分解能＝3.75 mm c 3.75 mm、スライス厚＝6 mm、マトリックスサイズ＝64 c 64 c 24、FOV＝24 cm、TE＝3.2 ミリ秒、TR＝4300 ミリ秒、ラベル付け時間＝1800 ミリ秒、ラベル付け後の遅れ＝1800 ミリ秒）が含まれる。各PCASLスキャンはボリュームレジストレーションされ（volume-registered）、同じセッションで取得されたアラインメントされたプロトン密度スキャンとの局所的な組織補正により、生理的CBF単位（mL/100g/min）に定量化された。並行して、解剖学的スキャンをASLデータに登録し、MNI空間へ転送した。同じ変換を使用して、CBFマップは4mmの等方性分解能と48 c 57 c 48のマトリックスサイズでMNI空間に転送された。各セッションについて、Post-Pre CBF差分マップが計算された。両側ペアt-検定は、(Post - Pre)_治療 対 (Post - Pre）_対照 で行われた。結果は多重比較のために補正された。

図18Aは、MNI T1解剖学データ上にオーバーレイされたt-統計値のマップを示し、脳にわたるt－統計マップの地理を示す（画像は放射線学の慣習で示されており、すなわち、画像の右側は脳の左側であり、その逆もまた然りである）。図18Aでは、ボクセル単位の閾値はp＜0.01であり、t-統計量の閾値は2.9768であり、クラスターサイズの閾値やFWE補正された閾値は存在しない。p < 0.01の基準を満たさないボクセルは、より高いt-統計量の大きさがより不透明に示されているように、それらの不透明度を調整して示されています。赤いボクセルは、コントロールと比較して治療によるCBFの有意な増加を表し、青いボクセルは有意な減少を表している。2つの垂直の白線は、図18Bに示される5つの軸方向スライスのマークである。

図18Bは、p＜0.01のボクセル単位の閾値及びp＜0.05のFWE補正された閾値を存続する図18Aからのクラスターを示している。図18Bでは、t-統計閾値は2.9768であり、クラスターサイズ閾値は24（NN1結合性（ボクセル面が接触している）に基づく）である。図18Bに示すように、左小脳と右小脳の2つのクラスターが残存しており、いずれもCBFの有意な減少を示した。

図19A及び19Bは、右小脳（図19A、クラスターサイズは26ボクセル）及び左小脳（図19B、クラスターサイズは42ボクセル）における2つのそれぞれのクラスター内のCBF値（ボクセルで平均化された）のグラフである。）Post_対照対Pre_対照及びPost_治療対Pre_治療のCBF値について、事後のt-検定を実施した。また、生理的単位（ACBF）及びパーセンテージ（%ACBF）で表したCBGの平均変化量も算出された。右小脳群では、対照日の偽刺激の前後でCBFに有意な変化はなかった（図19A、左の痕跡；ACBF = 1.79 ml_/100g/min, %ACBF = 3.36%, t = 1.176, p = 0.25）．左小脳クラスターについては、小さな増加があった（図19B、左トレース；ACBF = 3.96 ml_/100g/min, %ACBF = 10.44%, t = 2.596, p = 0.021 ）。治療日において、右及び左の小脳クラスターは、taVNS後にCBFの非常に強い減少を示した（図19A及び19B、中央のトレース）。右小脳群は、ACBF = -12.77 ml_/100g/min, %ACBF = -20.61% (t = -5.401 , p = 0.000) を呈示した。左小脳群は、ACBF = -6.81 ml_/1 OOg/min、%ACBF = -14.77% (t = -3.506, p = 0.003) であった。Post_治療対Pre_治療間のこれらの相違は、クラスターにおける全体的な（Post_治療－Pre_治療）対（Post_対照－Pre_対照）の結果を推進した（図19A及び19B、右のトレース）。

図19C及び19Dは、右小脳クラスター（図19C）及び左小脳クラスター（図19D）について、個々の被験者に対する感度をテストするための１つ抜き交差（LOO）解析からの結果を示す図である。）この解析は、各被験者を1人ずつ除外して15回再実行された。クラスター内のボクセルは、ボクセル単位のp<0.01レベルで何回有意なままであるかをテストした。赤は15回とも有意であったことを示し、結果の頑健性を示している。

これらの結果は、偽刺激と比較して、taVNSが小脳の両側で強固な血流変化を誘発したことを実証している。事後解析(post-hoc analysis)により、この効果は、刺激後のCBFの減少（一方、CBFは偽刺激後に安定又はわずかに増加した）により駆動され、被験者間で一貫していたことが確認された。小脳は迷走神経からの間接的な入力を受け、taVNS誘発fMRI研究において活性化される領域の一つである。これらの結果から、小脳の血流変化はtaVNSの神経効果のマーカーとなる可能性がある。

上述した臨床試験の結果に基づいて、上述した技術に従って特許の耳の神経に適用される経皮電気信号は、主要な脳神経ネットワークを調節し（例えば、ネットワークにおける接続性を変更する（増加及び／又は減少）ことにより）、及び／又は主要脳領域の血流を調節する（例えば、血流を増加及び／又は減少させる）ことができると予想される。そのような効果から利益を得ることができる代表的なネットワーク及び離散的な脳構造には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
・ デフォルトモードネットワーク（例：前帯状、後帯状）
・ 顕著性ネットワーク（前帯状、島皮質など）
・ 下属帯状皮質(Cg25)
・ 中枢扁桃体及び基底扁桃体複合体
・ 側頭葉の内側
・ 両側小脳

前述のアプローチは、これらのネットワーク接続の変化に関連する病態を治療するために、単独療法として、又は補助療法（例えば、生物学的及び／又は薬学的薬剤による治療を含む1つ以上の他の一般的治療様式との組み合わせ）として使用することができる。代表的な単独療法としては、島皮質及び帯状回における結合性及び相互作用を増加させること、及び線条体末端床核と島皮質との間の結合性接続を減少させることが挙げられる。代表的な病態・症状としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
・ 自己免疫疾患及び/又は炎症性疾患（例：関節リウマチ、ループス、過敏性腸症候群、喘息、乾癬、クローン病、線維筋痛症、ベルガーIgA腎症）。
・ 脱髄疾患（例：多発性硬化症、視神経炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（CIDP））。
・ 感情障害（例：うつ病、不安神経症、産後うつ病、心的外傷後ストレス障害など）
・ 片頭痛などの頭痛性疾患
・ 学習障害
・ 神経変性疾患（例：アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性外傷性脳症） ・呼吸器疾患（例：ARDS、アレルギー性反応性気道疾患）
・ 脳卒中の回復
・ 外傷性脳損傷（TBI）
・ 循環器系疾患
・ 記憶障害・学習障害
・ ウェルネスの改善（睡眠の質、活動レベル、運動能力、気分、ストレス反応、認知パフォーマンスなど）

いくつかの実施形態では、本技術の装置及び方法は、障害及び／又は症状を治療するために、以下の脳構造群の1つ以上の脳構造群間の機能的結合性を調節する（例えば．以下の脳構造群のうちの1つ以上の間の機能的結合性を増加又は減少させる）ことによって、障害及び／又は症状を治療するために使用される。この脳構造群には、右後帯状回と右舌状回；右後帯状回と左上側頭回；右下島皮質と左下回；右下島皮質と中後頭回；右線条体基底核（BNST）と左後頭部回。右舌小体、左孤束核（NTS）と右前帯状回、左NTSと左後島皮質、前帯状皮質と右後島皮質、両側中心扁桃体（BCA）と左NTS、右BNSTと右前島皮質、及び/又はBCAと後島皮質がある。

いくつかの実施形態では、本技術の装置及び方法は、以下の脳構造の2つ以上の任意の適切な組み合わせの間の機能的結合性を調節（例えば、増加又は減少）することによって障害及び／又は症状を治療するために使用される。この脳構造は帯状（e.g．前帯状、左前帯状、右前帯状、中帯状、左中帯状、右中帯状、後帯状、左後帯状、右後帯状）、島皮質（例えば、anterior insula, left anterior insula, right anterior insula, inferior insula, left inferior insula, right inferior insula, posterior insula, left posterior insula, right posterior insula), NTS (e.g...,左NTS、右NTS）、BNST（例：左BNST、右BNST）、LC、BCA、左内側前頭前野、左後帯状皮質、下前帯状皮質、左下頭頂小葉、舌小節（例：左舌小節、右舌小節）、後頭回（例：,後頭回（例えば、上後頭回、中後頭回、下後頭回）、側頭回（例えば、上側頭回、中側頭回、下側頭回）、傍上腕核、ラフェ核、深小脳核、脳室周囲及び前脳室視床下部、及び/又は前下垂体と髄質のロストロベントロ物質核（RVLN）などである。

いくつかの実施形態では、本技術の装置及び方法は、以下の脳領域：左小脳、右小脳、及び／又は深部小脳核の1つ以上における血流を調節（例えば、増加又は減少）することによって、障害及び／又は症状を治療するために使用される。

7.0 代表的な薬学的／生物学的サプリメント
本技術の少なくともいくつかの実施形態では、前述の電気療法信号は、患者にサプリメント、例えば、薬学的／生物学的物質を投与することも含む全体的な治療レジメン（treatment regimen）の一部として提供することができる。
本明細書で使用される場合、サプリメントという用語は、薬学的／生物学的サプリメント、例えば、組換えサプリメント及び／又は遺伝子分子を含む化学的（低分子及び／又は他の）及び／又は生物学的実体、並びにヒト及び／又は（他の）動物から得られたサプリメントを含んでいる。薬学的／生物学的サプリメントは電気療法の効力及び／又は持続時間を増加させること、及び／又は電気療法が薬学的治療を介して得られた結果を改善できることが期待される。例えば、電気療法信号は、有効性と毒性の差に相当する薬物の治療「窓」を改善することができる。これらの薬理学的／生物学的薬剤のいくつかは、深刻な用量依存性の効果を有し、電気療法は、患者が必要とする薬剤の量を減らし、実質的に副作用を制限することができると期待される。代表的な例では、治療レジメンは、以下の群から選択される有効量の医薬を投与することを含み得るが、これらに限定されない。
・ csDMARD（従来の合成疾患修飾性抗リウマチ薬）群：メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、金塩など（ただし、これらに限定されない）。
・ bDMARD（生物学的疾患修飾性関節炎治療薬）群：アバタセプト、アダリムマブ、アナキン、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ及びトシリズマブが含まれるが、これらに限定されるものではない。- トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブ、デセルノチニブ、ウパダシチニブなどのtsDMARD（標的合成疾患修飾性抗リウマチ関節炎薬）群；及び／又は
・ CGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）阻害剤群：エレヌマブ、フレマネズマブ、ガルカネズマブ、エブチンズマブを含むが、これらに限定されない。
・ 喘息治療に有用な薬剤としては、吸入コルチコステロイド、ロイコトリエン調節薬、長時間作用性β作動薬（LABA）、テオフィリン、アルブテロール、イプラトロピウム（アトロベント（登録商標））などの短時間作用性β作動薬、コルチコステロイド静注（重度の喘息発作時）、アレルギー注射（免疫療法）、オマリズマブ（Xolair（登録商標））がある。

8.0 さらなる実施形態
上述から、開示された技術の特定の実施形態は、例示の目的で本明細書に記載されているが、技術から逸脱することなく様々な変更を行うことができることが理解されるであろう。例えば、上述したイヤーピースの実施形態は、双極性信号を送達する電極のペアを含む。他の実施形態では、個々のイヤーピースは、イヤーピースから遠隔に配置された戻り電極を有する単一の単極性電極を含むことができ、又はイヤーピースは2つ以上の電極を含むことができる。電極のサイズ及び／又は配置は、治療効果を向上させるために治療を調整するように構成することができる（例えば、特定の患者、症状、所望の神経活性化、刺激のための標的領域のサイズに基づく）。ネックピースは、前述の図に具体的に示された以外の構成を有することができる。電気療法信号が送達される振幅は、いくつかの実施形態において、療法の持続時間を通して一定のままであるステップ関数の形態で提供され得る。他の実施形態では、信号の振幅は、例えば、振幅を一段階で増加させたときに患者が不快感などの感覚的副作用を経験する場合、徐々に（例えば、複数の増分ステップにわたって）ランプアップさせることができる。

このようなシステムを使用し製造するためのシステム及び方法に加えて、本技術は、使用するためにシステムをプログラミングするための方法を含む。例えば、上述したように、医師又は他の施術者（例えば、会社の代表者）は、信号送出パラメータの一部又は全部を信号発生器にプログラムすることができる。また、上述したように、患者は、例えば、外部コントローラを介して、パラメータの少なくとも一部を変更する能力を有することができる。

上述したように、イヤーピースと信号発生器との間、及び信号発生器と外部コントローラとの間の通信経路は、2方向とすることができる。したがって、信号発生器は、イヤーピース及び／又はシステムの他の要素から情報を受信し、その情報に基づいて行動を起こすことができる。１つの代表的な例では、イヤーピースは、治療セッション中にイヤーピースが外れたり位置がずれたりした場合にそれを示す近接センサを含むことができる。このシステムは、イヤーピースの位置を調整すべきことを患者に示す小型スピーカー又は他の聴覚フィードバック要素をさらに含むことができる。別の代表的な例では、外部コントローラは、各治療セッションの属性、例えば、治療セッションの数、治療セッションの期間、治療セッションの時間帯及び／又は患者の反応を治療セッションの属性と相関させるのに関連する他のデータを追跡することが可能である。このシステムは、例えば、ネックピースの形態で、又は（上述したように）イヤーピースと一体化した形態で、又はヘッドバンド又は他のウェアラブルの形態で、ウェアラブル信号発生器を含むことができる。さらなる実施例では、イヤーピース（複数可）は、音楽及び／又は他のオーディオ入力をユーザに（例えば、外部コントローラを介して）提供するためのスピーカーを含むことができる。

より一般的には、このシステムは、身体信号を感知することができる少なくとも1つのセンサを含むことができる。センサは、限定されないが、心臓センサ、血液酸素化センサ、脳波（EEG）センサ、心肺センサ、呼吸センサ、及び温度センサから選択することができる。一実施形態では、電極自体が、患者の皮膚への近接性、及び／又はインピーダンスを検出するセンサとして動作することができる。このシステムの1つ又は複数のプロセッサは、身体信号に基づいて身体パラメータを決定する。例えば、プロセッサは、心電信号から心拍数、心拍変動、副交感神経緊張、交感神経緊張、又は交感神経-副交感神経バランスを、血液酸素化信号からパルス酸素化値を、呼吸信号から呼吸数又は終末潮容を、患者の身体に結合された加速度計、ジャイロスコープ及び／又はGPSデバイスから睡眠及び／又は労作レベルを算出することが可能である。次に、このシステムは、身体パラメータを使用して、電気信号が送られる（又は送られない）ことに従って1つ又は複数のパラメータを調整することができる。例えば、患者の心拍数が所定の下限を下回る場合、又は活動レベルが上昇又は低下する場合に、信号をオフにすることができる。代表的な実施形態では、センサは、耳の側面（すなわち、患者の方を向いた耳の側面）の皮膚に配置されている。別の実施形態では、センサは、乳様突起の下の患者の頭部の皮膚に外付けされる。またさらなる実施形態では、センサは、別の場所（例えば、こめかみ又は額）に配置することができ、イヤーピース（複数可）、ネックピース、及び／又はシステムの別の部分によって運ばれることができる。センサは、システムの他の構成要素と通信して、治療効果を向上させるために刺激を調節するためのフィードバックを提供することができる。例えば、センサ信号及び／又はセンサ信号から決定される身体パラメータは、治療に対する患者の反応（例えば、治療が患者の症状に対処しているかどうか）を評価するために使用することができる。

電気療法信号は、片方の耳だけに適用することも、両方の耳に適用することもできる。治療が両耳に適用される場合、信号は両耳で同じであることができ、又は少なくとも1つの信号配信パラメータは、左耳に適用される信号と比較して、右耳に適用される信号で異なることができる。信号（複数可）は、各耳に同時に又は順次に適用することができる。いくつかの実施形態では、片耳又は両耳を使用することによって、システムは、主にNTS（nucleus tractus solitarius）の流入又は流出システムとして、それぞれ左対右の迷走神経の既知の違いを利用することができる。交感神経の求心性神経流入と同様に迷走神経の体性表現でアクセス可能な求心性繊維は、本技術による治療信号が、より高いCNS（中枢神経系）構造での内臓感覚信号統合に影響を与えることを可能にする可能性がある。NTS、RVLN（rostroventrolateral reticular nucleus）、三叉神経核、脊髄癆、傍上腕核、視床下部、視床のサブセット、小脳構造、及び／又は自律神経機能に関連する皮質構造及び／又は背側運動核を含む、より高いCNS（中枢神経系）構造での内臓感覚信号統合に影響を与えることができる可能性がある。

治療信号は、図12に示す以外の波形、例えば、三角波形又は正弦波形を含むことができる。治療信号は、連続的に（例えば、100％のデューティサイクル）、又は、より低いデューティサイクル、例えば、50％のデューティサイクル又は他のデューティサイクルに従って印加することができる。信号は、上述したように、変化させることができる。例えば、信号は、不規則で非周期的な方法で、例えば、1マイクロ秒から100マイクロ秒の間隔でランダムに繰り返される50usの合計持続時間を有するバイフェイシックパルスで、変動することが可能である。別の実施形態では、不規則な波形は、信号のゼロ交差の平均数（極性の変化により定義される）によって特徴付けることができる。例えば、刺激信号の任意の所与の秒のゼロ交差の平均数は、二相性矩形パルスを有する20kHzの信号の場合、40,000である。また、この信号を他の末梢神経に同時又は交互に印加することで、治療効果をさらに高めることができる。

上述したように、患者及び／又は施術者は、臨床医のガイドライン及び患者のアプリへの順守に基づいて、モバイル電子デバイス（iPhone（登録商標）又はAndroidベースのモバイルデバイスなど）用のソフトウェアアプリケーション（「アプリ」）を介して、刺激の治療用量を修正することができる。他の実施形態では、システムは、治療の状態、フィードバック、及び／又は指示を患者に口頭で提供するための口頭応答オプション；条件付け及び／又は他のセンサ応答に基づいてユーザに対する治療の最大振幅（及び／又は他のパラメータ）を調節する能力；アプリ（及び／又はシステムハードウェア）による治療用量のカウントの監視；及び／又は患者がアプリ又はコンパニオンデバイスを用いて治療セッションを購入できること；インターネットを介して患者の状態及び治療への応答を臨床家が監視できること；及び／又はインターネット対応通信を介して治療のパラメータを臨床家が変更できることなどを含むことができる。

電気療法信号の代表的な標的は、円錐角膜に加えて、又は円錐角膜の代わりに、耳介、耳珠、対珠、耳輪、舟状窩、三角窩、小葉、及び／又は耳の側面（すなわち、患者に面した耳の側面）であるが、外耳に与えられる刺激が優れた結果をもたらすと予想される。

上述のように、本技術に従ったいくつかの技術は、治療信号の配信を患者の呼吸サイクルと調整することを含む。したがって、システムは、患者の呼吸呼気を監視し、（a）各呼気相の開始時に刺激装置をほぼ作動させ、（b）各呼気相の終了時に刺激装置をほぼ非作動にする呼吸センサを含むことができる。呼吸センサは、運動又は音響監視技術を使用して、各呼気相の開始及び終了を識別することができる。呼吸センサは、胸部又は腹部ベルトに組み込むことができ、又は、フェイスマスクに組み込むことができる。さらに、呼吸センサは、バンドエイド型のフォームファクタを有することができ、患者の首に配置することができる。別の構成では、呼吸センサは、イヤーピースと一体化された光電式容積脈波（PPG）センサなどの光学センサを含むことができる。

上述したように、開示された電気療法は、単独で、又は薬学的／生物学的治療と組み合わせて適用することができる。他の実施形態では、薬学的／生物学的治療との組み合わせに加えて、又はそれに代えて、さらに別の治療タイプ（例えば、身体の別の場所での電気刺激）と組み合わせることができる。

特定の見出しの下に記載された本開示の要素は、様々な適切な方法のいずれかにおいて、他の見出しの下に記載された要素と組み合わせることができる。参照により本明細書に開示される資料が本開示と矛盾する範囲では、本開示が支配する。

以下の実施例は、本技術のさらに代表的な実施形態を提供するものである。

実施例
実施例1. 電気信号を人に送るためのシステムであって、前記電気信号を生成する命令を有する信号発生器であって、該電気信号の少なくとも一部は、人の聴覚的周波数限界以上の周波数と、約0.1mAから約10mAの振幅の範囲内の振幅と、5マイクロ秒から30マイクロ秒の範囲内のパルス幅を有することを特徴とする信号発生器と、少なくとも1つのイヤーピースであって、人の外耳、若しくは外耳道、又はその両方の皮膚にフィットする形状の輪郭のある外面を有し、信号発生器に結合された少なくとも2つの経皮電極を搭載し、人の耳介神経と電気的に通信するように配置されていることを特徴とする少なくとも１つのイヤーピースを有することを特徴とするシステム。
実施例2. 前記電気信号の周波数が、約15kHz～約50kHzの周波数範囲である、実施例1に記載のシステム。
実施例3. 前記電気信号は感覚異常を起こさない電気信号である、実施例1に記載のシステム。
実施例4. 前記電気信号は感覚応答を起こさない電気信号である、実施例1に記載のシステム。
実施例5. 前記少なくとも2つの経皮電極は、導電性ポリマー外面を含む、実施例1に記載のシステム。
実施例6. 前記信号発生器が、人の首の周りで人によって支持されるように位置決め可能なネックピースを含み、前記システムが、ネックピースと少なくとも1つのイヤーピースとの間に結合されたイヤーピースリンクをさらに含む、実施例1に記載のシステム。
実施例7. 前記イヤーピースリンクは、少なくとも1つの細長い導体を含む、実施例6に記載のシステム。
実施例8. 前記少なくとも1つのイヤーピースは前記イヤーピースリンクから取り外し可能である、実施例6に記載のシステム。
実施例9. 前記イヤーピースリンク及び前記信号発生器が一体型ハウジングに収容される、実施例6に記載のシステム。
実施例10. 前記少なくとも1つのイヤーピースは、人の右耳にフィットする形状の第1のイヤーピースと、人の左耳にフィットする形状の第2のイヤーピースとを含む、実施例1に記載のシステム。
実施例11. 前記少なくとも1つのイヤーピースが人の耳に合わせてフィットする、実施例1に記載のシステム。
実施例12. 実施例1のシステムであって、前記少なくとも1つのイヤーピースに結合され、人の可聴周波数域のフィードバック信号を生成する可聴フィードバック装置をさらに備えることを特徴とする実施例１のシステム。
実施例13. 前記フィードバック信号の周波数は、人により異なる、実施例12に記載のシステム。
実施例14. 人の皮膚に対する少なくとも2つの経皮電極のうちの少なくとも1つの位置を検出するように配置された近接センサをさらに含む、実施例1のシステム。
実施例15. 前記信号発生器と無線通信するように構成された外部コントローラをさらに含む、実施例1のシステム。
実施例16. 前記外部コントローラは、信号発生器を制御するためのアプリケーションを有するモバイルデバイスを含む、実施例15に記載のシステム。
実施例17. 人に電気信号を送達するためのシステムであって、１つの電気信号を生成する命令を有する信号発生器であって、該電気信号の少なくとも一部は、人の聴覚的周波数限界以上の平均周波数であって、該平均周波数は、複数の期間にわたる信号の平均周期の逆数であり、個々の期間は、第1の極性の第1のパルスの第1のパルス幅と、隣接する、第1の極性とは反対の第2の極性の第2のパルスと、第1及び第2のパルス間の相間期間と、第2のパルスと第1の極性の次のパルス間のパルス間期間との和であることを特徴とする平均周波数と、0.1mA～10mAの振幅の範囲内の振幅、及び5マイクロ秒～30マイクロ秒のパルス幅の範囲に入るパルス幅を有することを特徴とする信号発生器と、人の外耳、若しくは外耳道、又はその両方の皮膚にフィットする形状の輪郭の外面を有する少なくとも一つのイヤーピースであって、信号発生器に結合され人の耳介神経と電気通信するように位置付けられる少なくとも２つの経皮電極を有することを特徴とする少なくとも一つのイヤーピースを備えることを特徴とするシステム。
実施例18. 前記電気信号の周波数は、約15kHz～約50kHzの周波数範囲内である、実施例17に記載のシステム。
実施例19. 前記電気信号は、感覚異常を起こさない電気信号である、実施例17に記載のシステム。
実施例20. 前記電気信号は、感覚応答を起こさない電気信号である、実施例17に記載のシステム。
実施例21. 前記信号発生器が、人の首の周りで人によって支持されるように位置決め可能なネックピースを含み、前記システムが、ネックピースと少なくとも1つのイヤーピースとの間に結合されたイヤーピースリンクをさらに含む、実施例17に記載のシステム。
実施例22. 前記イヤーピースリンクが少なくとも1つの細長い導体を含む、実施例21のシステム。
実施例23. 前記少なくとも1つのイヤーピースがイヤーピースリンクから取り外し可能である、実施例21のシステム。
実施例24. 人に電気信号を送達する方法であって、人の外耳、若しくは外耳道、又はその両方の皮膚に対して配置されたイヤーピースに搭載された複数の経皮電極を介して人の耳介神経に電気信号を適用することを含み、前記電気信号の少なくとも一部は、人の聴覚限界周波数以上の周波数、0.1mA～10mAの振幅の範囲内の振幅、及び5マイクロ秒～30マイクロ秒のパルス幅の範囲内のパルス幅を有することを特徴とする、方法。
実施例25. 前記電気信号が、人に感覚異常を発生させない、実施例24に記載の方法。
実施例26. 前記電気信号が、人が検出可能な感覚応答を生成しない、実施例24に記載の方法。
実施例27. 前記周波数が15kHzから50kHzの周波数範囲内である、実施例24に記載の方法。
実施例28. 前記電気信号を印加することにより、人の迷走神経の耳介枝に求心性応答を発生させる、実施例24に記載の方法。
実施例29. 前記電気信号を印加することは、人の耳のうちの1つだけに電気信号を印加することを含む、実施例24に記載の方法。
実施例30. 前記電気信号を印加することは、人の両耳に少なくとも1つの電気信号を印加することを含む、実施例24に記載の方法。
実施例31. 前記両耳に同じ電気信号を印加する、実施例30に記載の方法。
実施例32. 人の耳の一方に印加される電気信号が、人の耳の他方に印加される電気信号の対応するパラメータ値とは異なるパラメータ値を有する、実施例30に記載の方法。
実施例33. 前記1つ以上の電気信号が両耳に同時に印加される、実施例30に記載の方法。
実施例34. 前記1つ以上の電気信号を両耳に順次印加する実施例30に記載の方法。
実施例35. 前記電気信号を印加することにより、人の脳の少なくとも2つの領域間の接続性が改善される、実施例24に記載の方法。
実施例36. 前記電気信号を印加することは、信号の振幅を第1の値から第2の値まで複数のステップにわたって増加させることを含む、実施例24に記載の方法。
実施例37. 電気信号を印加することは、人の炎症状態に対処するために電気信号を印加することを含む、実施例24に記載の方法。
実施例38. 前記炎症症状が関節リウマチを含む、実施例37に記載の方法。
実施例39. 前記電気信号を印加することは、人の睡眠障害に対処するために電気信号を印加することを含む、実施例24に記載の方法。
実施例40. 前記電気信号を印加することは、人の神経学的表示に対処するために電気信号を印加することを含む、実施例24に記載の方法。
実施例41. 前記電気信号を印加することは、産後うつ病に対処するために電気信号を印加することを含む、実施例24に記載の方法。
実施例42. 前記電気信号を印加することは、人の機能を高めるために電気信号を印加することを含む、実施例24に記載の方法。
実施例43. 人の前記機能が人の記憶を含む、実施例42に記載の方法。
実施例44. 前記電気信号を印加することは、人の頭痛及び／又は片頭痛の表示に対処するために電気信号を印加することを含む、実施例24に記載の方法。
実施例45. 前記電気信号の印加が、人の薬学的治療も含む治療レジメンの一部として実行される、実施例24に記載の方法。
実施例46. 人の前記薬学的治療が、DMARDクラスの医薬化合物による治療を含む、実施例45に記載の方法。
実施例47. 前記電気信号を印加することは、1日当たり最大2回のセッションの間に電気信号を印加することを含む、実施例24に記載の方法。
実施例48. 前記個々のセッションが2秒から60分の間継続する、実施例47に記載の方法。
実施例49. 前記個々のセッションが2秒から30分の間継続する、実施例47に記載の方法。
実施例50. 前記個々のセッションが15分間続く、実施例47に記載の方法。
実施例51. 前記セッション数を追跡することをさらに含む、実施例47に記載の方法。
実施例52. 前記耳介神経が人の迷走神経の耳介枝を含む、実施例24に記載の方法。
実施例53. 前記電気信号を印加することは、人の健康状態を改善するために電気信号を印加することを含む、実施例24に記載の方法。
実施例54. ウェルネスを改善するために前記電気信号を適用することは、人の睡眠の質を改善するために電気信号を適用することを含む、実施例53に記載の方法。
実施例55. ウェルネスを改善するために前記電気信号を適用することは、人の活動レベルを改善するために電気信号を適用することを含む、実施例53に記載の方法。
実施例56. ウェルネスを改善するために前記電気信号を適用することは、人のモビリティを改善するために電気信号を適用することを含む、実施例53に記載の方法。
実施例57. ウェルネスを向上させるために前記電気信号を印加することは、人の気分を向上させるために電気信号を印加することを含む、実施例53に記載の方法。
実施例58. ウェルネスを改善するために前記電気信号を適用することは、人のストレス応答を改善するために電気信号を適用することを含む、実施例53に記載の方法。
実施例59. ウェルネスを改善するために前記電気信号を適用することは、人の認知パフォーマンスを改善するために電気信号を適用することを含む、実施例53に記載の方法。
実施例60. 刺激装置を製造する方法であって、電気信号を生成するように信号発生器をプログラミングすることであって、該電気信号の少なくとも一部が、人の聴覚閾値以上の周波数、約0.1mA～約10mAの振幅範囲内の振幅、及び約5マイクロ秒～約30マイクロ秒のパルス幅の範囲内のパルス幅を有することを特徴とするプログラミングと、外耳、若しくは外耳道、又はその両方の皮膚にフィットする形状の輪郭の外面を有する少なくとも一つのイヤーピースであって、信号発生器に結合され人の耳介神経と電気通信するように配置された少なくとも２つの経皮電極を搭載していることを特徴とする少なくとも1つのイヤーピースに前記信号発生器を連結させることを含むことを特徴とする方法。
実施例61. 前記周波数が約15kHzから約50kHzの周波数範囲内である実施例60に記載の方法。
実施例62. 人の耳の人特有の生理的特徴に少なくとも部分的に基づいて、少なくとも1つのイヤーピースの輪郭の外面を形成することをさらに含む、実施例60に記載の方法。
実施例63. 付加製造技術を使用して前記少なくとも1つのイヤーピースの少なくとも一部を形成することをさらに含む、実施例60に記載の方法。
実施例64. 脳機能に関連する症状を有する人に電気信号を送達する方法であって、信号発生器が、脳領域の血流を調節する、若しくは脳構造間の機能的接続性を調節する、又はその両方を行うために、人の耳介神経に電気信号を印加して症状に対処するように前記信号発生器をプログラミングすることを含み、前記電気信号は、人の外耳、若しくは外耳道、又はその両方の皮膚に対して配置されたイヤーピースに搭載された複数の経皮電極を介して印加され、前記電気信号の少なくとも一部は、約15kHzから約50kHzまでの周波数範囲内の周波数、約0.1mAから約10mAの振幅の範囲内の振幅、及び約5マイクロ秒から約30マイクロ秒のパルス幅の範囲内のパルス幅を有することを特徴とする方法。
実施例65. 前記電気信号は、感覚異常を起こさない電気信号である、実施例64に記載の方法。
実施例66. 前記電気信号は、感覚応答を起こさない電気信号である、実施例64に記載の方法。
実施例67. 前記信号発生器をプログラミングすることは、脳領域の血流を調節するために電気信号を適用するように信号発生器をプログラミングすることを含む、実施例64に記載の方法。
実施例68. 前記脳領域が、右小脳、左小脳、又は深部小脳核のうちの1つ以上を含む、実施例67に記載の方法。
実施例69. 前記信号発生器をプログラミングすることは、脳構造間の機能的接続性を変調させるために電気信号を適用するように信号発生器をプログラミングすることを含む、実施例64に記載の方法。
実施例70. 前記脳構造が、以下のペアのうちの1つ以上を含む、実施例69に記載の方法であって、該ペアが、右後帯状回と右舌状回；右後帯状回と左上側頭回；右下島皮質と左下回；右下島皮質と中後頭回；右終末線条床核（BNST）と左後頭部回。左側小核（NTS）と右前帯状回；左側小核（NTS）と左後島皮質；前帯状皮質と右後島皮質；両側中枢扁桃体（BCA）と左NTS；右BNSTと右前島皮質；又はBCAと後島皮質のペアであることを特徴とする実施例69に記載の方法。
実施例71. 前記障害又は症状が、自己免疫疾患、脱髄疾患、感情障害、頭痛障害、学習障害、神経変性障害、脳卒中回復、外傷性脳損傷、心血管障害、記憶障害、学習障害、又はウェルネスの向上のうちの少なくとも1つである、実施例64に記載の方法。
実施例72. 前記周波数が人に合わせてカスタマイズされる、実施例64に記載の方法。
実施例73. 前記周波数は、人の聴覚的な周波数限界にあるかそれ以上になるように選択される、実施例72に記載の方法。
実施例74. 前記振幅が人に合わせてカスタマイズされる、実施例64に記載の方法。
実施例75. 前記振幅が人の感覚閾値以下であるように選択される、実施例74に記載の方法。
実施例76. 前記振幅は、人の感覚閾値の75％以下であるように選択される、実施例75に記載の方法。
実施例77. 前記信号発生器をプログラミングすることは、人の第1の耳に適用するための第1の電気信号と、人の第2の耳に適用するための第2の電気信号とを生成するように信号発生器をプログラミングすることを含む、実施例64に記載の方法。
実施例78. 前記第1の電気信号は、周波数又は振幅のうちの1つ以上に関して第2の電気信号と異なる、実施例77に記載の方法。
実施例79. 人に電気信号を送達する方法であって、脳領域の血流を調節する、脳構造間の機能的接続性を調節する、又はその両方を行うために、人の耳介神経に電気信号を印加することを含み、前記電気信号は、人の外耳、若しくは外耳道、又はその両方の皮膚に対して位置するイヤーピースに搭載された複数の経皮電極を介して印加され、前記電気信号の少なくとも一部は、約15kHzから約50kHzまでの周波数範囲内の周波数、約0.1mAから約10mAの振幅の範囲内の振幅、及び約5マイクロ秒から約30マイクロ秒のパルス幅の範囲内のパルス幅を有することを特徴とする方法。
実施例80. 前記電気信号は、感覚異常を起こさない電気信号である、実施例79に記載の方法。
実施例81. 前記電気信号は、感覚応答を起こさない電気信号である、実施例79に記載の方法。
実施例82. 前記電気信号を印加することは、脳領域内の血流を調節するために電気信号を印加することを含む、実施例79に記載の方法。
実施例83. 前記脳領域が、右小脳、左小脳、又は深部小脳核のうちの1つ以上を含む、実施例82に記載の方法。
実施例84. 前記電気信号を印加することは、脳構造間の機能的接続性を変調させるために電気信号を印加することを含む、実施例79に記載の方法。
実施例85. 前記脳構造が、以下のペアのうちの1つ以上を含む、実施例84に記載の方法であって、該ペアが、右後帯状回と右舌状回；右後帯状回と左上側頭回；右下島皮質と左下回；右下島皮質と中後頭回；右終末線条床核（BNST）と左後頭部回。左側小核（NTS）と右前帯状回；左側小核（NTS）と左後島皮質；前帯状皮質と右後島皮質；両側中枢扁桃体（BCA）と左NTS；右BNSTと右前島皮質；又はBCAと後島皮質のペアであることを特徴とする実施例84に記載の方法。
実施例86. 前記周波数は、人に合わせてカスタマイズされる、実施例79に記載の方法。
実施例87. 前記周波数は、人の聴覚的な周波数限界にあるかそれ以上になるように選択される、実施例86に記載の方法。
実施例88. 前記振幅が人に合わせてカスタマイズされる、実施例79に記載の方法。
実施例89. 前記振幅が人の感覚閾値以下となるように選択される、実施例88に記載の方法。
実施例90. 前記振幅が人の感覚閾値の75％以下となるように選択される、実施例89に記載の方法。
実施例91. 前記電気信号を印加することは、人の第1の耳に第1の電気信号を印加し、人の第2の耳に第2の電気信号を印加することを含む、実施例79に記載の方法。
実施例92. 前記第1の電気信号は、周波数又は振幅のうちの1つ以上に関して第2の電気信号と異なる、実施例91に記載の方法。
実施例93. 前記電気信号を印加することは、脳領域の血流を調節すること、脳構造間の機能的接続性を調節すること、又はその両方によって、人の症状を治療するために電気信号を印加することを含む、実施例79に記載の方法。
実施例94. 前記症状が、自己免疫疾患、脱髄疾患、感情障害、頭痛障害、学習障害、神経変性障害、脳卒中回復、外傷性脳損傷、心血管障害、記憶障害、学習障害、又は健康状態の改善のうちの少なくとも1つである、実施例93に記載の方法。
実施例95. 人に電気信号を送達する方法であって、人の耳介神経に電気信号を印加することによって人のウェルネスを改善するように信号発生器をプログラミングすることを含み、前記電気信号が、人の外耳、若しくは外耳道、又はその両方の皮膚に対して配置されたイヤーピースに搭載された複数の経皮電極を介して印加され、前記電気信号の少なくとも一部は、約15kHzから約50kHzの周波数範囲内の周波数、約0.1mAから約10mA、及び約5マイクロ秒から約30マイクロ秒のパルス幅の範囲内のパルス幅を有することを特徴とする方法。
実施例96. 人のウェルネスを改善するために前記電気信号をプログラミングすることは、睡眠の質、活動レベル、移動性、気分、ストレス反応、又は認知性能の少なくとも1つを改善するために電気信号を適用するように信号発生器をプログラミングすることを含む、実施例95に記載の方法。
実施例97. 人に電気信号を送達する方法であって、人の耳介神経に電気信号を印加して人のウェルネスを改善することであって、前記電気信号が、人の外耳、若しくは外耳道、又はその両方の皮膚に対して配置されたイヤーピースに搭載された複数の経皮電極を介して印加され、前記電気信号の少なくとも一部が、約15kHzから約50kHzの周波数範囲内の周波数、約0.1mAから約10mAの振幅の範囲内の振幅、及び約5マイクロ秒から約30マイクロ秒のパルス幅の範囲内のパルス幅を有することを特徴とする方法。
実施例98. 人のウェルネスを改善するために前記電気信号を適用することは、睡眠の質、活動レベル、移動性、気分、ストレス反応、又は認知性能の少なくとも1つを改善するために電気信号を適用することを含む、実施例97の方法。

Claims (31)

1. 脳機能に関連する症状を有する人に電気信号を送達する方法であって、
   脳領域の血流の調節、若しくは脳構造間の機能的接続性の調節、又はその両方を行うために人の耳介神経に電気信号を印加することによって、前記症状に対処するように信号発生器をプログラミングすることを含み、
   前記電気信号は、前記人の外耳、若しくは外耳道、又はその両方の皮膚に対して位置するイヤーピースに搭載された複数の経皮電極を介して印加され、
   前記電気信号の少なくとも一部は、約15kHzから約50kHzの周波数範囲内の周波数、約0.1mAから約10mAの振幅範囲内の振幅、及び約5マイクロ秒から約30マイクロ秒のパルス幅の範囲内のパルス幅を有することを特徴とする方法。
   
2. 前記電気信号が感覚異常を誘発しない電気信号である、請求項１に記載の方法。
   
3. 前記電気信号が非感覚的応答電気信号である、請求項１に記載の方法。
   
4. 前記信号発生器をプログラミングすることは、前記脳領域の血流を調節するために電気信号を印加するように前記信号発生器をプログラミングすることを含む、請求項１に記載の方法。
   
5. 前記脳領域が、右小脳、左小脳、又は深部小脳核のうちの１つ以上を含む、請求項４に記載の方法。
   
6. 前記信号発生器をプログラミングすることは、前記脳構造間の機能的接続性を変調させるために電気信号を適用するように前記信号発生器をプログラミングすることを含む、請求項１に記載の方法。
   
7. 前記脳構造が、以下のペアのうちの1つ以上を含む、請求項6に記載の方法であって、該ペアが、右後帯状回と右舌状回；右後帯状回と左上側頭回；右下島皮質と左下回；右下島皮質と中後頭回；右終糸条床核（BNST）と左後頭部回。左側小核（NTS）と右前帯状回；左側小核（NTS）と左後島皮質；前帯状皮質と右後島皮質；両側中枢扁桃体（BCA）と左NTS；右BNSTと右前島皮質；又はBCAと後島皮質のペアであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
   
8. 前記症状が、自己免疫疾患、脱髄疾患、感情障害、頭痛障害、学習障害、神経変性障害、脳卒中回復、外傷性脳損傷、心血管障害、記憶障害、学習障害、又はウェルネス改善のうちの少なくとも1つである、請求項1に記載の方法。
   
9. 前記周波数が人に合わせてカスタマイズされる、請求項1に記載の方法。
   
10. 前記周波数が、人の聴覚的な周波数限界以上であるように選択される、請求項９に記載の方法。
    
11. 前記振幅が人に合わせてカスタマイズされる、請求項1に記載の方法。
    
12. 前記振幅が人の感覚閾値以下になるように選択される、請求項１１に記載の方法。
    
13. 前記振幅が人の感覚閾値の75％以下となるように選択される、請求項１２に記載の方法。
    
14. 前記信号発生器をプログラミングすることは、人の第1の耳に適用するための第1の電気信号と、人の第2の耳に適用するための第2の電気信号とを生成するように信号発生器をプログラミングすることを含む、請求項１に記載の方法。
    
15. 前記第1の電気信号は、前記第2の電気信号と、周波数又は振幅のうちの1つ以上に関して異なる、請求項１４に記載の方法。
    
16. 人に電気信号を送達する方法であって、
    脳領域の血流を調節する、脳構造間の機能的接続性を調節する、又はその両方を行うために、人の耳介神経に電気信号を印加することであって、
    前記電気信号は、人の外耳、若しくは外耳道、又はその両方の皮膚に対して位置するイヤーピースに搭載された複数の経皮電極を介して印加され、
    前記電気信号の少なくとも一部は、約15kHzから約50kHzまでの周波数範囲内の周波数、約0.1mAから約10mAの振幅範囲内の振幅、及び約5マイクロ秒から約30マイクロ秒のパルス幅の範囲内のパルス幅を有することを特徴とする方法。
    
17. 前記電気信号が感覚異常を惹起しない電気信号である、請求項１６に記載の方法。
    
18. 前記電気信号が非感覚的応答電気信号である、請求項１６に記載の方法。
    
19. 前記電気信号を印加することは、脳領域の血流を調節するために電気信号を印加することを含む、請求項１６に記載の方法。
    
20. 前記脳領域は、右小脳、左小脳、又は深部小脳核のうちの1つ以上を含む、請求項１９に記載の方法。
    
21. 前記電気信号を印加することは、脳構造間の機能的接続性を変調させるために電気信号を印加することを含む、請求項１６に記載の方法。
    
22. 前記脳構造が、以下のペアのうちの1つ以上を含む、請求項21に記載の方法であって、該ペアが、右後帯状回と右舌状回；右後帯状回と左上側頭回；右下島皮質と左下回；右下島皮質と中後頭回；右終糸条床核（BNST）と左後頭部回。左側小核（NTS）と右前帯状回；左側小核（NTS）と左後島皮質；前帯状皮質と右後島皮質；両側中枢扁桃体（BCA）と左NTS；右BNSTと右前島皮質；又はBCAと後島皮質のペアであることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
    
23. 前記周波数が人に合わせてカスタマイズされる、請求項１６に記載の方法。
    
24. 前記周波数は、人の聴覚的な周波数限界以上であるように選択される、請求項２３に記載の方法。
    
25. 前記振幅が人に合わせてカスタマイズされる、請求項１６に記載の方法。
    
26. 前記振幅が人の感覚閾値以下になるように選択される、請求項２５に記載の方法。
    
27. 前記振幅が人の感覚閾値の75％以下となるように選択される、請求項２６に記載の方法。
    
28. 前記電気信号を印加することは、人の第1の耳に第1の電気信号を印加し、人の第2の耳に第2の電気信号を印加することを含む、請求項１６に記載の方法。
    
29. 前記第1の電気信号は、前記第2の電気信号と、周波数又は振幅のうちの1つ以上に関して異なる、請求項２８に記載の方法。
    
30. 前記電気信号を印加することは、脳領域の血流を調節すること、若しくは脳構造間の機能的接続性を調節すること、又はその両方によって、人の症状を治療するために電気信号を印加することを含む、請求項１６に記載の方法。
    
31. 前記症状が、自己免疫疾患、脱髄疾患、感情障害、頭痛障害、学習障害、神経変性障害、脳卒中回復、外傷性脳損傷、心血管障害、記憶障害、学習障害、又はウェルネス改善のうちの少なくとも1つである、請求項３０に記載の方法。
    
    

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