JP2023506951A - Ｌｉｎ２８の阻害剤及びその使用方法 - Google Patents

Ｌｉｎ２８の阻害剤及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、式（Ｉ）の化合物及びそれを含む組成物に関する。本開示はさらに、がんを処置する方法に関する。【化１】TIFF2023506951000172.tif27165【選択図】なし

Description

関連出願
本願は、２０１９年１２月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／９４９，８７３号に対する優先権及びその利益を主張するものであり、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。
政府支援
本発明は、国立衛生研究所により授与された助成金番号ＴＲ００１８８１の下で政府の支援によりなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、罹患した成人の大部分に対して致死的転帰をもたらす、骨髄芽球のクローン性増殖を特徴とする血液悪性腫瘍である（１）。非常に積極的な多剤化学療法レジメン、より新たな標的療法、及び骨髄破壊的な同種造血細胞移植の下であっても、患者の大部分は、５年以内にＡＭＬにより死亡する。治療抵抗性の白血病幹細胞（ＬＳＣ）が、高い再発率及び治療不成功の根本原因であると考えられている（２～４）。故に、ＬＳＣを根絶することができる新規の治療戦略の開発は、未だ満たされない医療上の必要性の主要領域を占める。
小分子は、病理発生に関係があるとされるタンパク質を標的として、臨床応用において奏功する治療薬であることが判明している。しかしながら、Ｇタンパク質共役受容体、キナーゼ、ペプチダーゼ、核内受容体、プロテアーゼ、イオンチャネル、酵素等に向けられた現行のＦＤＡ承認薬は、７００種未満のヒトゲノム由来タンパク質を調節する（６３）。これは、プロテオームの≦０．５％及びゲノムの≦０．０５％未満が治療アプローチに向けた標的として探究されてきたことを含意する。加えて、臨床用途における小分子薬の大部分は、タンパク質表面上の構造化された結合ポケットを利用する。遠隔の触媒領域または薬物結合領域上のアロステリック変化及び／または立体構造変化は、薬物抵抗性、及び最終的には薬物治療の無効をもたらす（６４）。したがって、まだ探究されていないシグナル伝達経路を標的とするとともに、抵抗性変異を克服することができる新規薬物の開発は、未だ満たされない医療上の必要性の主要領域を占める。
本開示は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023506951000002
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2023506951000003
 が、
Figure 2023506951000004
 及び
Figure 2023506951000005
 から選択され、
環Ｂが、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され、
Ｘが、Ｎ及びＣから選択され、
Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４の各々が、独立して、Ｎ及びＣ－Ｒｘから選択され、
Ｒ１が、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基であり、
各Ｒ２が、独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、及び任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族から選択され、
Ｒ３が、水素、ならびにＣ１－６脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基から選択され、
各Ｒｘが、独立して、水素、ハロゲン、及び任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族から選択され、
各Ｒが、独立して、水素、ならびにＣ１－６脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基から選択され、
ｎが、０～３である。
ある特定の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2023506951000006
 式中、
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、アミノ、ニトロ、またはアシルアミノであり、
Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４が、各々独立して、ＮまたはＣＨである。
ある特定の態様において、本開示は、本明細書に開示される化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物に関する。
ある特定の態様において、本開示は、細胞においてＬｉｎ２８を阻害する方法に関し、該方法は、Ｌｉｎ２８を含む細胞を、本明細書に開示される化合物または組成物に接触させることを含む。
ある特定の態様において、本開示は、がんを処置する方法に関し、該方法は、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物または組成物を投与することを含む。
ＬＳＣ増殖を駆動する複数の経路に対するＬｉｎ２８／ｌｅｔ－７経路の影響を示す。ＬＩＮ２８の阻害によるｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡの上方制御は、ＬＳＣ増殖を促進する遺伝子（ＭＹＣ、ＲＡＳ、ＩＬ－６、ＣＣＮＤ）及び生存を促進する遺伝子（ＢＣＬ－２）の下方制御、ならびにＮＦ－κＢ経路の間接的阻害を介して腫瘍抑制機能を発揮する。 Ｌｉｎ２８ｂ発現がＬＳＣにおいて増加することを示す。ｉｎｖ（１６）、ｔ（８；２１）、ｔ（１１ｑ２３）／ＭＬＬ、複雑、及び正常な核型を含む種々のＡＭＬ核型由来の細胞と比較した、健常なＨＳＣにおけるＬｉｎ２８ｂのＬｏｇ２発現を示す。 Ｌｉｎ２８ｂ発現がＬＳＣにおいて増加することを示す。ＤＯＸ誘導性ＭＬＬ－ＡＦ９ ＷＢＭ－ＡＭＬ細胞及びＬＴ－ＨＳＣ ＡＭＬ細胞（→ＷＢＭ－ＡＭＬ、ＬＳＣ）、ならびにＡｒａ－Ｃ治療後の再発時（→ｒＬＳＣ）と比較した、非ＤＯＸ誘導性ＬＴ－ＨＳＣにおけるＬｉｎ２８ｂ発現を示す。遺伝子発現量は、非ＤＯＸ誘導性ＬＴ－ＨＳＣのＬｉｎ２８ｂに対して正規化される。ｎ＝５。 Ｌｉｎ２８ｂ発現がＬＳＣにおいて増加することを示す。非誘導性ＬＴ－ＨＳＣに対して正規化された、再発前及び後のＬＳＣにおけるｌｅｔ－７ａ及びｌｅｔ－７ｂ ｍｉＲＮＡの相対発現量を示す。ｎ＝３。 Ｌｉｎ２８ｂ発現がＬＳＣにおいて増加することを示す。対照、１００ｎＭのＡｒａ－Ｃもしくは３０μＭの１６３２で処理された（ｎ＝６）、またはｓｈＬｉｎ２８ｂもしくはｓｈＳｃｒａｍｂｌｅで形質導入された（ｎ＝３）、播種後７日での１０００個のＷＢＭ由来または１００個のＬＴ－ＨＳＣ由来ＡＭＬ細胞のＣＦＣ数を示す。＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊Ｐ＜０．０１、＊Ｐ＜０．０５。 ＬＮ１６３２がＬＩＮ２８Ｂタンパク質発現を阻害することを示す。１６３２（１２０～１６０μＭ）で処理されたＫａｓｕｍｉ－１及びＴＨＰ－１細胞のウェスタンブロットを示す。 ＬＮ１６３２がＬＩＮ２８Ｂタンパク質発現を阻害することを示す。１０ｎＭのボルテゾミブ（ＢＺ）、１２０μＭの１６３２、またはそれらの組み合わせで処理されたＴＦ１－アルファ細胞を示す。 標的Ｌｉｎ２８／ｌｅｔ－７阻害がＡＭＬ成長を抑止することを示す。１００ｍｇ／ｋｇの１６３２での処理が腫瘍成長を有意に減速させたことを示す（写真）。ｎ＝５。皮下埋め込みＴＨＰ－１細胞（高ＬＩＮ２８Ｂ）。 標的Ｌｉｎ２８／ｌｅｔ－７阻害がＡＭＬ成長を抑止することを示す。１００ｍｇ／ｋｇの１６３２での処理が腫瘍成長に対して最小効果を有したことを示す。ｎ＝７。皮下埋め込みＭＯＬＭ－１３ ＡＭＬ細胞（ＬＩＮ２８Ｂなし）。 標的Ｌｉｎ２８／ｌｅｔ－７阻害がＡＭＬ成長を抑止することを示す。１００ｍｇ／ｋｇの１６３２での１日おきの処理が、生存期間を延長し（左）、全身性Ｋａｓｕｍｉ－１ ＡＭＬ細胞モデルの腫瘍負荷を低減する（ＢＬＩ、右側の写真、黒矢印によって示されるようにｄ＋２６に撮影）ことを示す。ｎ＝５。エラーバーは標準偏差を示す。 標的Ｌｉｎ２８阻害がＬＳＣドライバー遺伝子を下方制御することを示す。ヒートマップは、１００μＭの１６３２または対照での処理後にＫａｓｕｍｉ－１細胞において下方制御された直接的（緑色）及び間接的（黒色）ｌｅｔ－７標的遺伝子の発現及び経路（ＭＹＣ、ＮＦ－κＢ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ）を示す。 標的Ｌｉｎ２８阻害がＬＳＣドライバー遺伝子を下方制御することを示す。３つの原発性ＡＭＬ患者試料において８０～１２０μＭの１６３２または対照での処理後に評価されたｍｉＲＮＡ及びｌｅｔ－７標的遺伝子の倍率変化。ｎ＝３。エラーバーは平均値の標準誤差である。＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊Ｐ＜０．０１、＊Ｐ＜０．０５。 標的Ｌｉｎ２８阻害がＬＳＣドライバー遺伝子を下方制御することを示す。１００μＭの１６３２または対照での処理後のＫａｓｕｍｉ－１細胞における遺伝子セットエンリッチメント解析（ＧＳＥＡ）、すなわち、ＬＳＣ遺伝子シグネチャ（ＧＡＬ、上）及び小児ＡＭＬにおける再発予後（Ｙａｇｉ、下）の変化を評価するプロットを示す。ＮＥＳ、正規化エンリッチメントスコア；ＦＤＲ ｑ値、偽発見率。 薬理学的ＬＩＮ２８阻害がインビボでＬＳＣ再増殖能力を選択的に抑止することを示す。８０～１２０μＭの１６３２での処理及びそれなしでの処理後のＡＭＬ患者番号１３及び健常なドナーのＣＤ３４＋細胞のＣＦＣ数を示す。エラーバーは標準偏差を表す。＊Ｐ＜０．０５。 薬理学的ＬＩＮ２８阻害がインビボでＬＳＣ再増殖能力を選択的に抑止することを示す。対照または１２０μＭの１６３２でのエクスビボ処理後１２週間でのＮＳＧＳにおける患者番号１３の原発性ヒトＡＭＬ細胞の生着を示す。＊＊＊Ｐ＜０．００１。 薬理学的ＬＩＮ２８阻害がインビボでＬＳＣ再増殖能力を選択的に抑止することを示す。ＮＳＧＳへの移植後１２週間での１２０μＭの１６３２または対照で７２時間処理されたヒトＡＭＬ細胞の生着の代表的なフローサイトメトリーゲーティングスキームを示す。 本開示の例示的な化合物がｐｒｅ－ｌｅｔ－７ａへのＬＩＮ２８Ｂの結合を阻害することを示す。化合物は、２０、５、１．２５μＭの用量にて生物学的トリプリケートでスクリーニングする。シグナル応答は、化合物の自己蛍光に対して補正した。点線は、ヒット化合物ＬＮ１６３２によって達成される最も高いＦＲＥＴシグナルを示す。点線よりも高い全ての化合物が、ＬＩＮ２８Ｂ／ｐｒｅ－ｌｅｔ－７ａ－２結合に対して増加した阻害活性を有する。 ＬＩＮ２８のＺＫＤモチーフへのＬＮ１６３２の結合及びｌｅｔ－７の上方制御を示す。ＬＩＮ２８ＢのＺＫＤへのＬＮ１６３２の予測される結合様式である。密接した相互作用が赤色の線で、ＬＮ１６３２が紫色で示される。 ＬＩＮ２８のＺＫＤモチーフへのＬＮ１６３２の結合及びｌｅｔ－７の上方制御を示す。ＦＲＥＴシグナル強度の増加によって測定したときのｐｒｅ－ｌｅｔ－７ａへのＬＩＮ２８Ｂ結合活性の阻害パーセント（％）である。値は陰性対照処理に対して正規化した。ｎ＝３。 ＬＩＮ２８のＺＫＤモチーフへのＬＮ１６３２の結合及びｌｅｔ－７の上方制御を示す。３～１０μＭの濃度でのＬＮ１６３２及び類似体での処理後のＨｅｐＧ２細胞における機能的ｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡの相対レベルを示す。値はプラスミド総発現量及び対照処理に対して正規化した。ｎ＝６。＊＊Ｐ＜０．０１、エラーバーは平均値の標準誤差である、＊＊＊Ｐ＜０．０１。 ＬＮ１６３２によるがんドライバー遺伝子シグネチャの下方制御を図示する。４０μＭのＬＮ１６３２または対照での処理後のＫａｓｕｍｉ－１細胞におけるホールマーク＿ＭＹＣ＿標的＿Ｖ１の遺伝子を示すヒートマップである。 ＬＮ１６３２によるがんドライバー遺伝子シグネチャの下方制御を図示する。４０μＭのＬＮ１６３２または対照での処理後のＫａｓｕｍｉ－１細胞における遺伝子セットエンリッチメント解析（ＧＳＥＡ）、すなわち、ＬＳＣ遺伝子シグネチャ（ＧＡＬ、上）及び小児ＡＭＬにおける再発予後（Ｙａｇｉ、下）の変化を評価するプロットを示す。ＮＥＳ、正規化エンリッチメントスコア；ＦＤＲ ｑ値、偽発見率。 ＬＮ１６３２によるがんドライバー遺伝子シグネチャの下方制御を図示する。４０μＭのＬＮ１６３２または対照での処理後のＫａｓｕｍｉ－１細胞におけるＲＮＡｓｅｑデータの生物学的機能解析を示す。Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙパスウェイ解析（ＩＰＡ）は、４０μＭのＬＮ１６３２または対照での処理後のＫａｓｕｍｉ－１細胞における差次的に発現した遺伝子からのＭＹＣ及びＩＬ－６経路の上流阻害を予測する（ｐ値：＜０．０５）。この図は、アップロードされたデータセットにおいて変化している特定の生物学的機能に関連する遺伝子を表す。上方制御されている遺伝子は、赤色のノード内で表示され、下方制御されている遺伝子は、緑色のノード内で表示される。ノードの色の強度は、上方（赤色）制御または下方（緑色）制御の程度を示す。ノードの形状は、各遺伝子産物の機能的クラスを反映する：転写制御因子（水平の楕円）、膜貫通受容体（垂直の楕円）、酵素（垂直の菱形）、サイトカイン／成長因子（正方形）、キナーゼ（逆三角形）、及び複合体／群／その他（円）。オレンジ色の線は、予測される上方制御を示し、一方で、青色の線は、予測される下方制御を示す。黄色の線は、予測に反した発現を示す。灰色の線は、変化の方向が予測されないことを示す。実線または破線の縁取りは、それぞれ直接的または間接的関係を示す。 ＬＮ１６３２が、健常なＣ５７ＢＬ／６雌性マウスにおいて忍容性が良好であることを示す。１００ｍｇ／ｋｇのＬＮ１６３２で＋１２日間にわたって腹腔内から毎日処置し、続いて＋９日間にわたって１日おきに注射した雌性Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおけるＣＢＣ（白血球数（ＷＢＣ）、好中球（ＮＥＵ）、リンパ球（ＬＹＭＰＨ）、血小板（ＰＬＴ）、及びヘモグロビン（Ｈｂ））レベルを示す一連のグラフである。ｎ＝５。 ＬＮ１６３２が、健常なＣ５７ＢＬ／６雌性マウスにおいて忍容性が良好であることを示す。＋２１日でＬＮ１６３２またはビヒクルの処置により体重増加の有意な変化がないことを示す。ｎ＝５。統計：両側スチューデントのｔ検定、エラーバーは平均値の標準誤差である。＊Ｐ＜０．０５。 ＬＮ１６３２によるインビボでのがん増殖の阻害を図示する。１００ｍｇ／ｋｇのＬＮ１６３２での毎日の処理が腫瘍成長を有意に減速させたことを示す。ｎ＝５。皮下埋め込みＴＨＰ－１細胞。 ＬＮ１６３２によるインビボでのがん増殖の阻害を図示する。全身性Ｋａｓｕｍｉ－１ ＡＭＬ異種移植片を示す。１００ｍｇ／ｋｇのＬＮ１６３２での１日おきの処理は、生存期間を延長し、全身性Ｋａｓｕｍｉ－１ ＡＭＬ異種移植片の腫瘍負荷を低減する（ｄ＋２６に撮影した写真）。ｎ＝５。 ＬＮ１６３２によるインビボでのがん増殖の阻害を図示する。皮下埋め込みＴＨＰ－１細胞は、ＬＮ１６３２で処理されたときに増殖の阻害を示したが、Ａｒａ－Ｃで処理されたときには程度がより低かった。ｎ＝３。統計：両側スチューデントのｔ検定、＊＊＊Ｐ＜０．００１、エラーバーは平均値の標準誤差である。 ＬＮ１６３２の標的結合を示す。質量分析法による細胞サーマルシフトアッセイ（ＭＳ－ＣＥＴＳＡ）を示す：ＬＮ１６３２とのインキュベーションは、Ｋａｓｕｍｉ－１細胞溶解物において内因性ＰＲＰＦ３１のＴｍシフトを誘発する。 ＬＮ１６３２の標的結合を示す。ビオチン化ＬＮ１６３２、及び非標識ＬＮ１６３２との競合溶出の免疫沈降法とそれに続く質量分析法（ＩＰ－ＭＳ）によるＰＲＰＦ３１の捕捉を示す。ｎ＝３。 ＬＮ１６３２の標的結合を示す。ＭＳ－ＣＥＴＳＡ及びＩＰ－ＭＳによって特定され、存在量、及び重複画分により分類されたＬＮ１６３２の標的候補を示す。 ＰＲＰＦ３１過剰発現と予後不良との相関を示す。異なるがんコホートの分析による患者のカプランマイヤー全生存曲線。ｐ値は、ログランク検定を使用して算出した。垂直のハッシュ記号は、打ち切りデータを示す。ＰＲＰＦ３１の発現が高い（赤色）及び低い（黒色）患者を比較する生存曲線。 ＴＮＢＣ増殖のＰＲＰＦ３１への依存を示す。ｐＣＭＶ－ＰＲＰＦ３１発現プラスミド（赤色）、対照ベクター（ｐＣＭＶ－空、黒色）、ｓｈＰＲＰＦ３１（緑色）、またはｐＣＭＶ－ＰＲＰＦ３１＋１００μＭのＬＮ１６３２、ｐＣＭＶ－ＧＦＰ＋１００μＭのＬＮ１６３２、もしくはｓｈＰＲＰＦ３１＋１００μＭのＬＮ１６３２の組み合わせで処理されたＴＮＢＣ細胞の細胞数を示す。ｎ＝３。 ＴＮＢＣ増殖のＰＲＰＦ３１への依存を示す。漸増用量のＬＮ１６３２、ＪＧＪ０２３、ＪＧＪ０３４、またはパルボシクリブでの播種後４日間の処理後にセルタイターグローによって評価されたＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の細胞生存率％を示す。ｎ＝２。 ＴＮＢＣ増殖のＰＲＰＦ３１への依存を示す。対照（ＤＭＳＯ）、１６μＭのＪＧＪ０２３、または１６μＭのパルボシクリブとともにインキュベートしたＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の、処理後＋６、＋９、及び＋１２日目の細胞数を示す。ｎ＝２。 ＴＮＢＣ増殖のＰＲＰＦ３１への依存を示す。１６μＭのＪＧＪ０２３または１６μＭのパルボシクリブでの処理後ｄ＋６でのＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の細胞数の直接比較を示す。ｎ＝２。統計：ＩＣ５０算出値についての用量応答曲線は４パラメータ線形回帰としてプロットし、個々の比較には両側スチューデントのｔ検定、エラーバーは標準偏差である。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。 ＬＮ１６３２及びその新規の類似体による去勢抵抗性前立腺癌におけるアポトーシスの誘導を図示する。漸増用量のＬＮ１６３２、ＪＧＪ００７、ＪＧＪ０２３、または標準治療のエンザルタミドでの４日間の処理後の、野生型アンドロゲン受容体を発現しているＣＲＰＣ ＬＮＣａＰ細胞の細胞生存率％を示す。 ＬＮ１６３２及びその新規の類似体による去勢抵抗性前立腺癌におけるアポトーシスの誘導を図示する。漸増用量のＬＮ１６３２、ＪＧＪ００７、ＪＧＪ０２３、または標準治療のエンザルタミドでの４日間の処理後の、変異アンドロゲン受容体（ＡＲＶ７）を発現している転移性ＣＲＰＣ ２２Ｒｖ１細胞の細胞生存率％を示す。 ＬＮ１６３２及びその新規の類似体による去勢抵抗性前立腺癌におけるアポトーシスの誘導を図示する。対照（ＤＭＳＯ）、２μＭのＪＧＪ０２３、または４２μＭのエンザルタミドともにインキュベートした２２Ｒｖ１細胞の、処理後＋５、＋７及び＋９日目の細胞数を示す。小さい図：ＪＧＪ０２３は、アポトーシスを誘導し、エンザルタミドと比較してｍＣＲＰＣの細胞数を低減する。全ての実験ｎ＝３。統計：ＩＣ５０算出値についての用量応答曲線は４パラメータ線形回帰としてプロットし、個々の用量比較には両側スチューデントのｔ検定、エラーバーは標準偏差である。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。 ＬＮ１６３２及びその新規の類似体による結腸直腸癌のアポトーシスの誘導及び増殖の阻害を示す。漸増用量のＪＧＪ０３４または標準治療のセツキシマブ（ＥＧＦＲモノクローナル抗体）での４日間の処理後の、低ＭＹＣを発現している上皮ＣＲＣ細胞ＳＷ９４８（８７）の細胞生存率％を示す。 ＬＮ１６３２及びその新規の類似体による結腸直腸癌のアポトーシスの誘導及び増殖の阻害を示す。漸増用量のＪＧＪ０３４または標準治療のセツキシマブでの４日間の処理後の、低ＭＹＣ増幅を有する腺癌ＣＲＣ細胞ＳＷ４８０（８８）の細胞生存率％を示す。 ＬＮ１６３２及びその新規の類似体による結腸直腸癌のアポトーシスの誘導及び増殖の阻害を示す。漸増用量のＪＧＪ０３４または標準治療のセツキシマブでの５日間の処理後の、高ＭＹＣ増幅を有するセツキシマブ抵抗性の転移性腺癌ＣＲＣ細胞ＳＷ６２０３９の細胞生存率％を示す。全ての実験ｎ＝３。統計：ＩＣ５０算出値についての用量応答曲線は４パラメータ線形回帰としてプロットし、エラーバーは標準偏差である。
化合物
本開示は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023506951000007
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2023506951000008
 が、
Figure 2023506951000009
 及び
Figure 2023506951000010
 から選択され、
環Ｂが、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され、
Ｘが、Ｎ及びＣから選択され、
Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４の各々が、独立して、Ｎ及びＣ－Ｒｘから選択され、
Ｒ１が、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基であり、
各Ｒ２が、独立して、ハロゲン、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、及び任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族から選択され、
Ｒ３が、水素、ならびにＣ１－６脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基から選択され、
各Ｒｘが、独立して、水素、ハロゲン、及び任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族から選択され、
各Ｒが、独立して、水素、ならびにＣ１－６脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基から選択され、
ｎが、０～３である。
式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Figure 2023506951000011
 は、
Figure 2023506951000012
 である。したがって、一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉ－ａ）の化合物、
Figure 2023506951000013
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ｂ、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、及びｎの各々は、上記で定義されるとともに、本明細書に記載される通りである。
式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Figure 2023506951000014
 は、
Figure 2023506951000015
 である。したがって、一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉ－ｂ）の化合物、
Figure 2023506951000016
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ｂ、Ｘ１、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、及びｎの各々は、上記で定義されるとともに、本明細書に記載される通りである。
上記に一般に定義されるように、Ｘ１は、Ｎ及びＣ－Ｒｘから選択される、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、及び（Ｉ－ｂ）のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｘ１は、Ｎである。したがって、一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉ－ａ－ｉ）もしくは（Ｉ－ｂ－ｉ）の化合物、
Figure 2023506951000017
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ｂ、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、及びｎの各々は、上記で定義されるとともに、本明細書に記載される通りである。
式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、及び（Ｉ－ｂ）のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ－Ｒｘである。したがって、一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉ－ａ－ｉｉ）もしくは（Ｉ－ｂ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023506951000018
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ｂ、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｒｘ、及びｎの各々は、上記で定義されるとともに、本明細書に記載される通りである。
式（Ｉ）に関して上記に一般に定義されるように、環Ｂは、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、及び（Ｉ－ｂ－ｉｉ）の一部の実施形態において、環Ｂは、フェニルである。したがって、一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）の化合物、
Figure 2023506951000019
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｒｘ、及びｎの各々は、上記で定義されるとともに、本明細書に記載される通りである。
式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、及び（Ｉ－ｂ－ｉｉ）の一部の実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023506951000020
 である。
式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、及び（Ｉ－ｂ－ｉｉ）の一部の実施形態において、環Ｂは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、Ｉ－ａ－ｉ）、Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、及び（Ｉ－ｂ－ｉｉ）の他の実施形態において、環Ｂは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、及び（Ｉ－ｂ－ｉｉ）の他の実施形態において、環Ｂは、１～２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環、例えば、ピリジルである。
式（Ｉ）に関して上記に一般に定義されるように、Ｘ３は、Ｎ及びＣ－Ｒｘから選択される。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ａ－ｖ）のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｘ３は、Ｎである。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ａ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｘ３は、Ｃ－Ｒｘである。
式（Ｉ）に関して上記に一般に定義されるように、Ｘ４は、Ｎ及びＣ－Ｒｘから選択される。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｘ４は、Ｎである。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｘ４は、Ｃ－Ｒｘである。
式（Ｉ）に関して上記に一般に定義されるように、Ｒ１は、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｒ１は、水素である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されるＣ１－３脂肪族、例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されるフェニルである。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換される５員～６員のヘテロアリール環である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換される５員のヘテロアリール環である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒ１は、１～２個の窒素原子を有する任意選択で置換される６員のヘテロアリール環、例えば、ピリジルまたはピリミジニルである。
式（Ｉ）に関して上記に一般に定義されるように、Ｒ２は、ハロゲン、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、及び任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族から選択される。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの一部の実施形態において、少なくとも１つのＲ２は、ハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、少なくとも１つのＲ２は、ＮＯ２である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、少なくとも１つのＲ２は、ＯＲ、例えば、ＯＭｅである。
式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、少なくとも１つのＲ２は、Ｎ（Ｒ）２である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、少なくとも１つのＲ２は、ＮＨＲ、例えば、ＮＨ２である。
式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、少なくとも１つのＲ２は、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、例えば、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、少なくとも１つのＲ２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、少なくとも１つのＲ２は、ＣＯ２Ｒ、例えば、ＣＯ２Ｈである。
式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、少なくとも１つのＲ２は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、少なくとも１つのＲ２は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、少なくとも１つのＲ２は、任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、少なくとも１つのＲ２は、任意選択で置換されるＣ１－３脂肪族である。
式（Ｉ）に関して上記に一般に定義されるように、各Ｒｘは、独立して、水素、ハロゲン、及び任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族から選択される。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｒｘは、水素である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒｘは、独立して、ハロゲン及び任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族から選択される。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒｘは、ハロゲン、例えば、フルオロまたはクロロである。
式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒｘは、任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族である。他の実施形態において、Ｒｘは、任意選択で置換されるＣ１－３脂肪族、例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２である。
式（Ｉ）に関して上記に一般に定義されるように、各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１－６脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基から選択される。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｒは、水素である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｒは、独立して、Ｃ１－６脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されるＣ１－３脂肪族である。一部のかかる実施形態において、Ｒは、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
式（Ｉ）に関して上記に一般に定義されるように、ｎは、０～３である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの一部の実施形態において、ｎは、１～２である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、ｎは、０である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、ｎは、１である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、ｎは、２である。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）のうちのいずれかの他の実施形態において、ｎは、３である。
開示される化合物のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、例えば、メチルまたはプロピルである。他の実施形態において、Ｒ１は、フェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、式中、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、式中、Ｒ１は、１～３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒ１は、１～２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環、例えば、
Figure 2023506951000021
 である。
開示される化合物のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｒｘは、水素である。他の実施形態において、Ｒｘは、ハロゲンまたは任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族である。他の実施形態において、Ｒｘは、任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族である。他の実施形態において、Ｒｘは、非置換Ｃ１－６脂肪族、例えば、メチルである。
開示される化合物のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、及び任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族から選択される。他の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、例えば、フルオロである。他の実施形態において、Ｒ２は、ＮＯ２である。他の実施形態において、Ｒ２は、ＯＲ、例えば、ＯＣＨ３である。他の実施形態において、式中、Ｒ２は、Ｎ（Ｒ）２、例えば、ＮＨ２である。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ２は、ＣＯ２Ｒ、例えば、ＣＯ２Ｈである。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族、例えば、ＣＦ３である。
開示される化合物のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｒは、水素である。他の実施形態において、Ｒは、Ｃ１－６脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基である。他の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族である。他の実施形態において、Ｒは、非置換Ｃ１－６脂肪族、例えば、メチルである。
開示される化合物のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｒ３は、水素である。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１－６脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基である。他の実施形態において、Ｒ３は、任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族である。他の実施形態において、Ｒ３は、非置換Ｃ１－６脂肪族、例えば、メチルである。
開示される化合物のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｒ３は、水素である。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１－６脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基である。他の実施形態において、Ｒ３は、任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ３は、非置換Ｃ１－６脂肪族、例えば、メチルである。
開示される化合物のうちのいずれかの一部の実施形態において、ｎは、０である。他の実施形態において、ｎは、１である。他の実施形態において、ｎは、２である。一部の実施形態において、本開示は、下記から選択される化合物、
Figure 2023506951000022
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態において、本開示は、下記から選択される化合物、
Figure 2023506951000023
Figure 2023506951000024
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2023506951000025
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、アミノ、ニトロ、またはアシルアミノであり、
Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４が、各々独立して、ＮまたはＣＨである。
一部の実施形態において、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４のうちの少なくとも２つは、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４の各々は、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ１及びＸ３は各々、Ｎであり、Ｘ４は、ＣＨである。
一部の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１－６アルキル、例えば、メチルである。他の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンにより任意選択で置換されるメチルである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルである。
一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、アミノ、ニトロ、または－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１－５アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、アミノ、またはニトロである。他の実施形態において、Ｒ２は、ＮＯ２または－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６である。
一部の実施形態において、該化合物は、
Figure 2023506951000026
 またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、該化合物は、ＪＧＪ００２、ＪＧＪ００３、ＪＧＪ００４、ＪＧＪ００５、ＪＧＪ００７、もしくはＪＧＪ００８、またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、該化合物は、ＪＧＪ００７もしくはＪＧＪ０８８、またはその薬学的に許容される塩である。
式（ＩＩ）の一部の実施形態において、Ｘ１は、Ｎである。したがって、一部の実施形態において、本開示は、式（ＩＩ－ａ）の化合物、
Figure 2023506951000027
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ３、及びＸ４の各々は、上記で定義されるとともに、本明細書に記載される通りである。
式（ＩＩ）の一部の実施形態において、Ｘ３は、Ｎである。したがって、一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉ－ｂ）の化合物、
Figure 2023506951000028
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、及びＸ４の各々は、上記で定義されるとともに、本明細書に記載される通りである。
式（ＩＩ－ａ）の一部の実施形態において、Ｘ３は、Ｎである。したがって、一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉ－ａ－ｉ）の化合物、
Figure 2023506951000029
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＸ４の各々は、上記で定義されるとともに、本明細書に記載される通りである。
式（ＩＩ）に関して上記に一般に定義されるように、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、及び（ＩＩ－ａ－ｉ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、及び（ＩＩ－ａ－ｉ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキルであり、例えば、Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２である。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、及び（ＩＩ－ａ－ｉ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３－６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、及び（ＩＩ－ａ－ｉ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、及び（ＩＩ－ａ－ｉ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒ１は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
式（ＩＩ）に関して上記に一般に定義されるように、Ｒ２は、Ｈ、アミノ、ニトロ、またはアシルアミノである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、及び（ＩＩ－ａ－ｉ）のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、及び（ＩＩ－ａ－ｉ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒ２は、アミノ、ニトロ、またはアシルアミノである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、及び（ＩＩ－ａ－ｉ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒ２は、アミノである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、及び（ＩＩ－ａ－ｉ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒ２は、ニトロである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、及び（ＩＩ－ａ－ｉ）のうちのいずれかの他の実施形態において、Ｒ２は、アシルアミノ
Figure 2023506951000030
 である。
一部の実施形態において、アミノは、Ｎ（Ｒ）２である。
一部の実施形態において、アシルアミノは、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。
開示される化合物のうちのいずれかの一部の実施形態において、該化合物は、
Figure 2023506951000031
 ではない。
薬学的組成物及びその使用
一部の実施形態において、本開示は、リボ核酸（ＲＮＡ）－ＲＮＡ結合タンパク質（ＲＢＰ）相互作用を標的とする方法が、創薬可能なプロテオーム及びゲノムを顕著に拡大し、内因性の抵抗性及び獲得抵抗性を克服するための新たな代替アプローチを構成するという認識を提供する。
ある特定の態様において、本開示はさらに、ＲＢＰが、ＲＮＡプロセシング、翻訳、及び回転率を制御することによって細胞生理学において必須の役割を果たすという認識を提供する。新生物において、ＲＢＰの調節不全の発現は、がんの自己複製、増殖、及びストレスへの適応に関連性のある、選択的スプライシングを受け、修飾され、安定化されたＲＮＡ転写物の発現を支持する。一部の実施形態において、本開示は、特有のＲＢＰ－タンパク質相互作用を調節し、したがって、がん及び機能不全のＲＮＡ制御を伴う他の疾患を処置するための新規の治療アプローチを代表する、化合物を提供する。
マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は、相補的ｍＲＮＡ標的にハイブリダイズし、それらの分解、切断、または転写阻害のいずれかをもたらす１９～２２ヌクレオチド（ｎｔ）の短い非コードＲＮＡである（５～７）。異常なｍｉＲＮＡ発現は、白血病を含めて、悪性形質転換において能動的役割を果たすことが示されている（８～１０）。具体的には、ＡＭＬにおいて、ｌｅｔ－７ｂ及びｌｅｔ－７ｃ ｍｉＲＮＡは、ｉｎｖ（１６）、ｔ（８；２１）、及びＭＬＬ／ｔ（１１ｑ２３）を伴うコア結合因子（ＣＢＦ）白血病で有意に下方制御されることが見出された（１１）（１２）。いくつかのＡＭＬサブタイプを含めた多くのヒトがんにおけるｍｉＲＮＡ発現量の予後値の体系的な評価において、ｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡの発現の減少が、しばしば予後不良に関連することが見出された（１０、１３、１４）。ｌｅｔ－７腫瘍抑制因子ｍｉＲＮＡファミリーは、８つの染色体遺伝子座から差次的に転写され、ＫＲＡＳ、ＭＹＣ、ＩＬ６、及びＨＭＧＡ１／２を含めたいくつかのがん幹細胞の発がん遺伝子、ならびにＣＣＮＤ１／２及びＥ２Ｆなどの細胞周期制御因子を抑える、１２個のメンバーを含む（図１）（１５、１６）。２００８年、ｐｒｅ－ｌｅｔ－７及び／またはｐｒｉ－ｌｅｔ－７のいずれかに直接的に結合して、それによって機能的な成熟ｍｉＲＮＡへのそれらのプロセシングを損なうことによるｌｅｔ－７生合成の主要な制御因子としてのＬＩＮ２８Ａ及びそのホモログであるＬＩＮ２８Ｂ（これ以降、ＬＩＮ２８と称される）について記載した論文が相次いだ（１７～２１）。実際、ＬＩＮ２８は、１５％超のヒトがん（２２）及びがん幹細胞（ＣＳＣ）において上方制御される（２３～２７）。
構造研究により、Ｌｉｎ２８のＣ末端ジンクナックル（ｚｉｎｃ－ｋｎｕｃｋｌｅ）ドメイン（ＺＫＤ）が、ｐｒｉ－／ｐｒｅ－ｌｅｔ－７の３’末端ループ内の高度に保存されたＧＧＡＧモチーフに結合することが明らかとなった（２８～３０）。この結合は、ＴＵＴａｓｅｓの動員をもたらして、ｐｒｅ／ｐｒｉ－ｌｅｔ－７をポリウリジル化し、それによってｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡの成熟を妨害する（１９、３１）。故に、減少したｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡが、それらにより直接的に制御される発がん標的遺伝子の過剰発現につながる。
ＲＮＡ結合タンパク質ＬＩＮ２８Ａ及びＬＩＮ２８Ｂは、多くのがんで過剰発現しており、高いＬＩＮ２８タンパク質が、患者の生存期間の低減と相関がある（５４）。ＬＩＮ２８Ａ／Ｂ（これ以降、Ｌｉｎ２８と称される）は、そのＣ末端ジンクナックルドメイン（ＺＫＤ）より、ｐｒｉ－／ｐｒｅ－ｌｅｔ－７の３’末端ループ内の高度に保存されたＧＧＡＧモチーフに結合することによって、機能的な成熟ｌｅｔ－７マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）のプロセシングを損なう（１７～２１、２８～３０）。結果として、一部の実施形態において、減少したｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡが、ＭＹＣ、ＫＲＡＳ、及びＣＣＮＤ１などの、それらの直接的な発がん標的遺伝子の過剰発現につながる。ｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡ生合成を抑制するその能力の他に、Ｌｉｎ２８は、インスリン様成長因子２タンパク質（Ｉｇｆ２）のｍＲＮＡ転写物に結合して、それによってそれらの存在量及び／または翻訳に影響を及ぼすことが示されている（６９、７０）。
多種多様ながんにおいて、ＬＩＮ２８過剰発現（３２～３４）及びｌｅｔ－７喪失（３５～３７）が、放射線治療及び化学療法に対する抵抗性ＣＳＣに関連し、最終的には全生存期間の低減につながることを示す証拠が増えつつある。具体的には、ＡＭＬにおいて、調節不全のＬＩＮ２８／ｌｅｔ－７は、ＬＳＣ様転写プログラムを介して白血病誘発を促進することが示されており、臨床転帰不良に関連する（３８）。難治性ＡＭＬを有する患者由来の骨髄穿刺液中で、ｌｅｔ－７ａは、ＢＣＬ－２ファミリーメンバーであるＢＣＬ－ＸＬを介してＡｒａ－Ｃ化学療法抵抗性を付与することが見出されている（３９）。重要な点として、いくつかの研究は、特にＡＭＬ及びＬＳＣにおけるＢＣＬ－２及びＢＣＬ－ＸＬの過剰発現が、化学療法抵抗性及び全生存期間／無病生存期間の不良に関連することを強調している（４０～４３）。加えて、ｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡは、ＬＳＣ恒常性の別の重要な制御因子であるＮＦ－κＢ経路の２つの周知の遺伝的ドライバーである、ＩＬ６及びＲＡＳを標的とする（４４）（図１）。
ＮＦ－κＢ及びＢＣＬ－２は、炎症促進性細胞ストレス応答の中心的構成要素として、ＬＳＣにおいて活性化されるが、造血幹細胞（ＨＳＣ）においては活性化されないことを示す証拠が現れている（４５、４６）。よって、ＬＩＮ２８の治療的阻害及び結果としてのｌｅｔ－７の上方制御は、ＬＳＣを選択的に死滅させ得る。白血病及び他のＣＳＣにおけるＬｉｎ２８／ｌｅｔ－７の根本的な役割ならびに治療抵抗性に対するその関連性を考慮すると、ＬＩＮ２８の標的化された阻害は高精度ＡＭＬ療法に向けた新規のアプローチであり得ると考えられる。注目に値する点として、条件付きＬｉｎ２８ａ及びＬｉｎ２８ｂノックアウトマウスにおける研究により、胎仔（ただし新生仔または成体ではない）Ｌｉｎ２８欠損が成長の欠陥をもたらすことが明らかとなり（４７）、このことはＬｉｎ２８が異時性効果を有することを示唆する。その上、マウスにおいて、Ｌｉｎ２８ｂの発現は、造血幹細胞において減少することが見出され（４８、４９）、造血細胞成熟中の骨髄系共通前駆細胞における成熟ｌｅｔ－７の蓄積と一致していた（５０）。故に、ＬＩＮ２８の治療的阻害及び結果として生じるｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡの上方制御は、ＬＳＣを選択的に死滅させ得るが、健常組織に対しては高い忍容性を有する可能性が高い。
現在まで、ＬＩＮ２８がｐｒｅ－ｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡに結合するのを妨害する薬理学的に活性な化合物を特定することを目的とした５つのハイスループットスクリーン（ＨＴＳ）が報告されている。発明者らは、ＦＲＥＴ－ＨＴＳを使用して１６，０００種の薬物様有機化合物をスクリーニングし、ＬＩＮ２８Ｂに結合するとともにｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡレベルを選択的に上方制御し、マウス胚性幹細胞において分化を誘導する（５１）、最初のヒット化合物５０１６３２（５１）（これ以降、ＬＮ１６３２と称される）を特定した。Ｌｉｍら（５２）は、インハウスライブラリーをスクリーニングし、一次ヒット分子としてベンゾピラニルピラゾール系化合物を見出した一方で、Ｌｉｇｈｔｆｏｏｔらは、生物物理学的アッセイを使用して、インビトロでＬｉｎ２８／ｌｅｔ－７相互作用を阻害する６－ヒドロキシ－ＤＬ－ＤＯＰＡ及びベンゾ［ａ］フェノキサジンを特定した。Ｓｌｉｚグループは、蛍光偏光ＨＴＳを開発してＬＩ７１及びＴＰＥＮを特定し、このうち後者は強力なＺＫＤドメイン阻害剤としてのものである（５３）。Ｌｉｎ２８／ｌｅｔ－７相互作用の小分子阻害剤について報告が増えているにもかかわらず、標的ＡＭＬ及びＬＳＣ療法に向けたインビボでのＬＩＮ２８の薬理学的阻害は、確立されていない。加えて、ＬＩＮ２８に対して高い特異性を有し、その活性を阻害する小分子阻害剤は、未開拓のままである。
本開示は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物によるＬｉｎ２８及びＬｉｎ２８／ｌｅｔ－７のインビトロ及びインビボ阻害について報告する。
本明細書に記載されるように、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、インビトロのＦＲＥＴアッセイにおいて、ならびにＬＳＣ及びＬＳＣ様Ｋａｓｕｍｉ－１細胞においてＬｉｎ２８／ｌｅｔ－７阻害活性を示す。ＦＲＥＴアッセイは、以前に記載されたように実施した（５１）。
同様に、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、特にＬｉｎ２８／ｌｅｔ－７及びＰＲＰＦ３１／Ｕ４において、タンパク質－ＲＮＡ相互作用のインビトロ及びインビボ阻害を実証する。
本開示は、がんを処置する方法を提供し、該方法は、がんを患っているか、またはがんの症状を呈している対象に、本明細書に記載の化合物または組成物を投与することを含む。一部の実施形態において、該方法は、がんの１つまたは複数の症状を処置するか、または改善させることを含む。一部の実施形態において、がんは、血液がん、例えば、急性骨髄性白血病である。一部の実施形態において、該方法は、がん細胞の阻害及び／またはその増殖の低減を達成すると決定された量でまたはそのような投薬レジメンに従って、該化合物または組成物を投与することを含む。一部の実施形態において、がん細胞は、がん幹細胞を含む。一部の実施形態において、がん幹細胞は、白血病幹細胞（ＬＳＣ）を含む。一部の実施形態において、該方法は、がん細胞の阻害及び／またはその増殖の低減を達成すると決定された量でまたはそのような投薬レジメンに従って、該化合物または組成物を投与することを含み、がん細胞の阻害及び／またはその増殖の低減は、実施例３もしくは５に示されるアッセイ、または類似のアッセイを使用して評価される。
一部の実施形態において、本開示は、スプライシングを調節する方法を提供し、該方法は、スプライシング能力のある（ｓｐｌｉｃｉｎｇ－ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）系を、本明細書に記載されるような化合物に接触させることを含む。
一部の実施形態において、本開示は、スプライシング能力のある系を、本明細書に記載されるような化合物に接触させることと、系において、
（ｉ）スプライシング産物（例えば、スプライシングを受けた転写物）の存在もしくはレベル、
（ｉｉ）ＲＮＡの発現もしくは局在化、及び／または
（ｉｉｉ）ポリペプチドの発現もしくは折り畳み、
を評価することと、を含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本開示は、スプライシング能力のある系を、本明細書に記載されるような化合物に接触させることによって、該系においてスプライシングを調節する方法を提供し、それにより、以下、
（ｉ）ＲＮＡの低減されたスプライシング、
（ｉｉ）ＲＮＡの改変された発現もしくは局在化、及び／または
（ｉｉｉ）ポリペプチドの改変された発現もしくは折り畳み、
のうちの１つまたは複数が観察される。
一部の実施形態において、本開示は、スプライシング能力のある系を、本明細書に記載されるような化合物に接触させることを含む方法を提供し、該化合物は、がん細胞に接触させたときに、がん細胞の増殖を、その不在下で観察されるものと比べて低減することを特徴とする。一部の実施形態において、該化合物が存在するとき、それが不在であるときと比較してスプライシングが低減される。一部の実施形態において、該方法は、該系において、参照条件と比較してスプライシングを評価することをさらに含む。一部の実施形態において、参照条件は、該化合物の不在である。一部の実施形態において、参照条件は、対照化合物の存在である。一部の実施形態において、参照条件は、歴史的条件である。一部の実施形態において、該化合物は、スプライシング機構の構成要素の１つもしくは複数の属性を阻害し、及び／または該化合物は、スプライシング機構の構成要素間もしくは構成要素の中の相互作用を阻害する。一部の実施形態において、該化合物は、１つもしくは複数のスプライシング機構の構成要素、またはその複合体に直接的に結合する。一部の実施形態において、スプライシング機構の構成要素は、ＲＮＡ構成要素である。一部の実施形態において、スプライシング機構の構成要素は、ポリペプチド構成要素である。一部の実施形態において、スプライシング機構の構成要素は、ＲＮＡ構成要素、ポリペプチド構成要素、及びその複合体またはそれらの間の複合体から選択される。一部の実施形態において、ＲＮＡ構成要素は、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）であるか、またはそれを含む。一部の実施形態において、ｓｎＲＮＡは、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５、及びＵ６から選択される。一部の実施形態において、ポリペプチド構成要素は、ＳｍポリペプチドまたはＬｓｍポリペプチドであるか、またはそれを含む。一部の実施形態において、ポリペプチド構成要素は、Ｐｒｐ３、Ｐｒｐ３１、Ｐｒｐ４、ＣｙｐＨ、１５．５Ｋ、Ｐｒｐ８、Ｂｒｒ２、Ｓｎｕ１１４、Ｐｒｐ６、Ｐｒｐ２８、４０Ｋ、Ｄｉｂ１、Ｓｎｕ６６、Ｓａｄ１、及び２７Ｋから選択される。一部の実施形態において、スプライシング機構の構成要素は、Ｐｒｐ３１ポリペプチドを含む。一部の実施形態において、スプライシング機構の構成要素は、Ｕ４ ｓｎＲＮＡ、Ｕ６ ｓｎＲＮＡ、及びＰｒｐ３１ポリペプチドを含む。一部の実施形態において、該化合物は、Ｕ６ ｓｎＲＮＡとＰｒｐ３１ポリペプチドとの間、またはＵ４ ｓｎＲＮＡとＰｒｐ３１ポリペプチドとの間の相互作用を阻害する。一部の実施形態において、該化合物は、Ｐｒｐ３１ポリペプチドの活性を阻害する。
一部の実施形態において、接触は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで起こる。一部の実施形態において、スプライシング能力のある系は、がん細胞である。一部の実施形態において、スプライシング能力のあるがん細胞は、がん幹細胞を含む。一部の実施形態において、スプライシング能力のあるがん幹細胞は、白血病幹細胞（ＬＳＣ）を含む。
本発明の組成物及び方法を利用して、それを必要とする個体を処置してもよい。ある特定の実施形態において、個体は、ヒトなどの哺乳動物、または非ヒト哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与されるとき、該組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知であり、これには、例えば、水もしくは生理緩衝食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、もしくは注射用有機エステルなどの他の溶媒もしくはビヒクルが含まれる。好ましい実施形態において、かかる薬学的組成物がヒトへの投与用、特に侵襲的投与経路用（すなわち、上皮障壁を通過した輸送または拡散を迂回する、注射または埋め込みなどの経路）である場合、水溶液は、発熱物質不含または実質的に発熱物質不含である。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすように、または１つもしくは複数の細胞、組織、もしくは臓器を選択的に標的とするように選定することができる。薬学的組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成のための凍結乾燥剤（ｌｙｏｐｈｉｌｅ）、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射剤などの単位剤形にあり得る。組成物はまた、経皮送達系、例えば、皮膚貼付剤中に存在することもできる。組成物はまた、ローション、クリーム、または軟膏などの、局所投与に好適な液剤中に存在することもできる。
薬学的に許容される担体は、例えば、本発明の化合物などの化合物を安定化するか、その溶解度を増加させるか、またはその吸収を増加させるように作用する、生理的に許容される薬剤を含有し得る。かかる生理的に許容される薬剤には、例えば、グルコース、スクロース、もしくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの酸化防止剤、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤もしくは賦形剤が含まれる。生理的に許容される薬剤を含めた薬学的に許容される担体の選定は、例えば、組成物の投与経路に左右される。調製物または薬学的組成物は、自己乳化型薬物送達系または自己微乳化型薬物送達系であり得る。薬学的組成物（調製物）はまた、例えば、本発明の化合物を内部に組み込んで有し得る、リポソームまたは他のポリマーマトリックスでもあり得る。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、作製及び投与が比較的単純である、無毒で生理的に許容される代謝可能な担体である。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、賢明な医療判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指して用いられる。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という語句は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であるとともに、患者にとって有害でないという意味で「許容される」必要がある。薬学的に許容される担体としての役目を果たすことができる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、（４）トラガカント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質不含水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）薬学的製剤に用いられる他の無毒の適合性物質が挙げられる。
薬学的組成物（調製物）は、例えば、経口で（例えば、水性または非水性液剤または懸濁剤中にあるような飲薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、巨丸剤、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのパスタ剤）；口腔粘膜を通した吸収（例えば、舌下に）；皮下に；経皮的に（例えば 皮膚に適用される貼付剤として）；及び局所的に（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、もしくは噴霧剤として）を含む、いくつかの投与経路のうちのいずれかによって対象に投与され得る。化合物はまた、吸入用に製剤化されてもよい。ある特定の実施形態において、化合物は、滅菌水中に単に溶解させるか、または懸濁させてもよい。そのようなものに好適である適切な投与経路及び組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号、及び同第４，１７２，８９６号、ならびにその中で引用される特許に見出され得る。
製剤は、単位剤形で好都合に提示されてもよいし、薬学分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生み出すことができる活性成分の量は、治療されている宿主、特定の投与様式に応じて様々であろう。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生み出すことができる活性成分の量は一般に、治療効果を生み出すような化合物の量であろう。一般に、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセント～約９９パーセント、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの活性成分の範囲であろう。
これらの製剤または組成物の調製方法は、本発明の化合物などの活性化合物を担体及び任意選択で１つまたは複数の副成分と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体、もしくは微細化した固体担体、または両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで必要であれば、生成物を造形することによって調製される。
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（香味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントを使用した）、凍結乾燥剤、散剤、顆粒剤、または水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型液状乳剤として、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはトローチとして（ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシアなどの不活性基剤を使用した）、及び／または洗口剤としてなどの形態であってもよく、各々が活性成分として既定の量の本発明の化合物を含有する。組成物または化合物はまた、巨丸剤、舐剤、またはパスタ剤として投与されてもよい。
経口投与用の固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）を調製するために、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つもしくは複数の薬学的に許容される担体、及び／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保湿剤、（４）寒天－寒天、カルシウム炭酸塩、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイトクレイなどの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの滑沢剤、（１０）修飾及び未修飾シクロデキストリンなどの錯化剤、ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、及び丸剤の場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。類似の種類の固体組成物がまた、ラクトースすなわち乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質充填及び硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられてもよい。
錠剤は、圧縮または成形によって、任意選択で１つまたは複数の副成分とともに作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製され得る。
薬学的組成物の錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤、及び顆粒剤などの他の固体剤形は、任意選択で刻み目が付けられ（ｓｃｏｒｅｄ）てもよいし、または腸溶性コーティング及び医薬製剤学分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及び外殻により調製されてもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するような様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の緩徐放出または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルタに通した濾過によって、または、使用直前に滅菌水もしくは何らかの他の滅菌注射用媒体中に溶解することができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意選択で乳白剤を含有してもよく、それらが活性成分（複数可）を消化管のある特定の部分でのみ、またはその部分で優先的に、任意選択で遅延した様態で放出する組成物に属してもよい。使用され得る埋め込み用組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切であれば、上述の賦形剤のうちの１つまたは複数とともにした、マイクロカプセル化形態にあることができる。
経口投与に有用な液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、再構成のための凍結乾燥剤、微粒子乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ、及びエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、シクロデキストリン及びその誘導体、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含有してもよい。
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、及び防腐剤などのアジュバントを含むことができる。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、寒天－寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁化剤を含有してもよい。
局所または経皮投与用の剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション、ゲル、液剤、貼付剤、及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合され得る。
軟膏、パスタ剤、クリーム、及びゲルは、活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
散剤及び噴霧剤は、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。噴霧剤は、クロロフルオロハイドロカーボンならびにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通例の噴射剤を追加として含有し得る。
経皮吸収型貼付剤は、本発明の化合物の身体への制御性送達を提供するという追加的利点を有する。かかる剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解させるかまたは分散させることによって作製することができる。皮膚を通した化合物の流入を増加させるために吸収向上剤もまた使用することができる。かかる流入の速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることによって制御することができる。
本明細書で使用される「非経口投与」及び「非経口で投与される」という語句は、通常は注射による、経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、これには、限定されないが、静脈内、眼内（硝子体内など）、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊椎内、及び胸骨内注射及び注入が含まれる。非経口投与に好適な薬学的組成物は、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁化もしくは増粘剤を含有し得る、１つまたは複数の薬学的に許容される等張性の水性もしくは非水性滅菌液剤、分散剤、懸濁剤、もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液もしくは滅菌注射用分散液中に再構成され得る滅菌散剤と組み合わせた、１つまたは複数の活性化合物を含む。
本発明の薬学的組成物において用いられ得る好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散剤の場合には要求される粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散化剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの組み込みによって徹底されてもよい。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含めることが望ましい場合もある。加えて、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の組み込みによって、注射用剤型の長期的吸収がもたらされ得る。
場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を緩徐化することが望ましい。これは、難水溶性の結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって遂行され得る。すると、薬物の吸収速度はその溶解速度に左右され、溶解速度が転じて結晶サイズ及び結晶形態に左右され得る。代替として、非経口投与された薬物の吸収遅延は、薬物を油性ビヒクル中に溶解させるかまたは懸濁させることによって遂行される。
注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。薬物対ポリマーの比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤もまた、体組織と適合するリポソームまたはマイクロ乳剤に薬物を封入することにより調製される。
本発明の方法において使用する場合、活性化合物は、それ自体で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば、０．１～９９．５％（より好ましくは約０．５～約９０％）の活性成分を含有する薬学的組成物として、与えられ得る。
本発明の化合物の導入方法はまた、再充電式デバイスまたは生分解性デバイスによっても可能にされ得る。タンパク質性の生物学的製剤を含めた薬物の制御性送達を得るために、種々の緩徐放出ポリマーデバイスが近年、開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマー及び非分解性ポリマーの両方を含む、様々な生体適合性ポリマー（ハイドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位での化合物の持続放出を得るための埋め込み剤を形成することができる。
薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に有毒であることなく、特定の患者、組成物、及び投与様式に対する所望の治療応答を達成するために有効である活性成分の量を得るように、変化させてもよい。
選択される投薬量レベルは、用いられる特定の化合物もしくは化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられている特定の化合物（複数可）の排泄率、治療の継続期間、用いられる特定の化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物、及び／または材料、処置されている患者の年齢、性別、体重、病態、全身の健康状態、及び以前の病歴、ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む、多様な要因に左右されよう。
当該技術分野における通常の技能を有する医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療上有効量を容易に決定して処方し得る。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで薬学的組成物または化合物の投薬を開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることができる。「治療上有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、及び病歴により様々であることが一般に理解される。有効量に影響を及ぼす他の要因には、患者の病態の重症度、治療されている障害、化合物の安定性、及び所望であれば、本発明の化合物とともに投与されている別の種類の治療剤が含まれ得るが、これらに限定されない。薬剤の複数回投与によってより高い総用量が送達され得る。有効性及び投薬量の決定方法は、当業者に既知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ ｅｄ．，１８１４－１８８２（参照により本明細書に援用される））。
一般に、本発明の組成物及び方法において使用される活性化合物の好適な１日用量は、治療効果を生み出すのに有効な最低用量である化合物の量であろう。かかる有効用量は一般に、上述の要因に左右されよう。
所望であれば、活性化合物の有効な１日用量は、任意選択で単位剤形中で、１日全体を通して適切な間隔で別個に投与される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれよりも多くの部分用量として投与され得る。本発明のある特定の実施形態において、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態において、活性化合物は、１日１回投与されよう。
この治療を受けている患者は、霊長動物、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ネコ、及びイヌなどの他の哺乳動物、家禽、ならびにペット全般を含めた、必要性のある任意の動物である。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、単独で使用されても、または別の種類の治療剤と共同投与されてもよい。
本開示は、本発明の組成物及び方法における、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。ある特定の実施形態において、本発明の企図される塩には、アルキル塩、ジアルキル塩、トリアルキル塩、またはテトラ－アルキルアンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、本発明の企図される塩には、Ｌ－アルギニン塩、ベネタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）塩、ベンザチン塩、ベタイン塩、水酸化カルシウム塩、コリン塩、デアノール塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、２－（ジエチルアミノ）エタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ヒドラバミン塩、１Ｈ－イミダゾール塩、リチウム塩、Ｌ－リジン塩、マグネシウム塩、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン塩、ナトリウム塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、及び亜鉛塩が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、本発明の企図される塩には、Ｎａ塩、Ｃａ塩、Ｋ塩、Ｍｇ塩、Ｚｎ塩、または他の金属塩が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、本発明の企図される塩には、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、１－アスコルビン酸、１－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、（＋）－ショウノウ酸、（＋）－ショウノウ－１０－スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、ｄ－グルコヘプトン酸、ｄ－グルコン酸、ｄ－グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、ｌ－リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びウンデシレン酸の酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
薬学的に許容される酸付加塩もまた、例えば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの、種々の溶媒和物として存在し得る。かかる溶媒和物の混合物もまた調製され得る。かかる溶媒和物の供給源は、調製溶媒もしくは晶析溶媒中で固有の、またはかかる溶媒に偶発的な晶析溶媒に由来し得る。
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤、及び滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤もまた組成物中に存在し得る。
薬学的に受容可能な抗酸化剤の例には、１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなどの脂溶性抗酸化剤及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が含まれる。
定義
本明細書で別途定義されない限り、本願で使用される科学用語及び技術用語は、当業者に一般的に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載される、化学、細胞及び組織培養、分子生物学、細胞及びがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学、ならびにタンパク質及び核酸化学に関連して使用される命名法、及びそれらの技法は、当該技術分野で周知であるとともに、一般的に使用されるものである。
本開示の方法及び技法は、一般に、別途指示されない限り、当該技術分野で周知の慣習的な方法に従って、ならびに本明細書全体を通して引用され、考察される種々の一般的な参考文献及びより具体的な参考文献に記載されるように実施される。例えば、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ”，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）、Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，“Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ”，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）、Ｌｏｄｉｓｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，７ｔｈ ｅｄ．”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９９）、及びＧｉｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．”，Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（２０００）を参照されたい。
本明細書で使用される化学の用語は、本明細書で別途定義されない限り、“Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ”，Ｐａｒｋｅｒ Ｓ．，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）によって例示されるような、当該技術分野で慣習的な用法に従って使用される。
本願で言及される上記及び任意の他の刊行物、特許、及び公開された特許出願の全ては、参照により本明細書に明確に援用される。矛盾する場合には、本明細書が、その特定の定義を含めて優先する。
「薬剤」という用語は、本明細書で、化学化合物（有機または無機化合物、化学化合物の混合物など）、生体高分子（核酸、抗体（その部分、ならびにヒト化、キメラ、及びヒト抗体、及びモノクローナル抗体を含む）、タンパク質またはその一部分、例えば、ペプチド、脂質、炭水化物など）、または細菌、植物、真菌、もしくは動物（特に哺乳類）細胞もしくは組織などの生体材料から作製された抽出物を表すように使用される。薬剤には、例えば、構造が既知の薬剤及び構造が未知の薬剤が含まれる。
「患者」、「対象」、または「個体」は、互換的に使用され、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなどを含む）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）などの哺乳動物、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含む。
病態または患者「処置すること」とは、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得るためのステップをとることを指す。本明細書で使用されるとき、かつ当該技術分野でよく理解されているように、「処置」とは、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であるか検出不能であるかを問わず、１つまたは複数の症状または病態の緩和または改善、疾患の程度の減弱、安定化された（すなわち悪化していない）疾患状態、疾患の広がりの予防、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または一時的緩和、及び寛解（部分的であるか完全であるかを問わず）が含まれ得るが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。
「予防すること」という用語は、当該技術分野で認識されており、局所再発（例えば、疼痛）などの病態、がんなどの疾患、心不全などの複合症候群、または任意の他の医学的状態に関連して使用されるとき、当該技術分野でよく理解されており、当該組成物を受けていない対象と比べて対象において医学的状態の症状の頻度を低減する、またはその発現を遅延させる、組成物の投与を含む。故に、がんの予防は、例えば、統計学的に及び／または臨床的に有意な量だけ、例えば、未処置の対照集団と比べて予防的処置を受けている患者の集団において検出可能ながん腫の数を低減すること、及び／または未処置の対照集団と対比して処置集団において検出可能ながん腫の出現を遅延させることを含む。
対象に物質、化合物、または薬剤を「投与すること」または「その投与」は、当業者に既知の様々な方法のうちの１つを使用して実施され得る。例えば、化合物または薬剤は、静脈内に、動脈に、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、皮下に、眼に、舌下に、経口で（摂取により）、鼻腔内に（吸入により）、脊髄内に、脳内に、及び経皮的に（例えば、皮膚管を介した吸収により）投与することができる。化合物または薬剤はまた、該化合物または薬剤の持続放出、緩徐放出、もしくは制御放出をもたらす再充填可能なもしくは生分解性のポリマーデバイスもしくは他のデバイス、例えば、貼付剤及びポンプ、または製剤によって適切に導入することができる。投与はまた、例えば、１回、複数回、及び／または１つもしくは複数の長期間にわたって実施することができる。
対象への物質、化合物、または薬剤の適切な投与方法はまた、例えば、対象の年齢及び／または体調、ならびに該化合物または薬剤の化学特性及び生物学的特性（例えば、溶解度、消化率、生物学的利用能、安定性、及び毒性）にも左右されよう。一部の実施形態において、化合物または薬剤は、経口で、例えば、摂取によって対象に投与される。一部の実施形態において、経口投与される化合物または薬剤は、持続放出もしくは緩徐放出製剤中にあるか、またはかかる緩徐もしくは持続放出のためのデバイスを使用して投与される。
本明細書で使用されるとき、「共同投与」という語句は、先に投与された治療剤が体内でまだ有効である間に第２の薬剤が投与される（例えば、これら２つの薬剤が患者において同時に有効である（これは２つの薬剤の相乗効果を含み得る））ような、２つ以上の異なる治療剤の任意の形態の投与を指す。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤で投与される場合もあれば、別々の製剤で投与される場合もあり、同時に投与される場合も連続して投与される場合もある。故に、かかる処置を受ける個体は、異なる治療剤の複合効果から恩恵を受けることができる。
薬物または薬剤の「治療上有効量」または「治療上有効用量」とは、対象に投与されるとき、意図された治療効果を有するであろう薬物または薬剤の量である。完全な治療効果は、１回用量の投与により必ずしも生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じる場合がある。故に、治療上有効量は、１回または複数回の投与で投与され得る。対象に必要とされる正確な有効量は、例えば、対象のサイズ、健康状態、及び年齢、ならびに、がんまたはＭＤＳなどの処置されている病態の性質及び程度に左右されよう。当業者は、通例の実験によって、所与の状況に対する有効量を容易に決定することができる。
関連する：その用語が本明細書で使用されるとき、２つの事象または実体は、一方の存在、レベル、程度、種類、及び／または形態が他方のそれらと相関がある場合、互いに「関連する」。例えば、特定の実体（例えば、ポリペプチド、遺伝子シグネチャ、代謝産物、微生物など）は、その存在、レベル、及び／または形態が（例えば、関連性のある集団にわたって）特定の疾患、障害、または病態の発生率及び／または易罹患性と相関がある場合、その疾患、障害、または病態に関連すると見なされる。一部の実施形態において、２つ以上の実体は、それらが直接的または間接的に相互作用し、それにより、それらが互いに物理的に近接する、及び／または物理的に近接したままである場合、互いに物理的に「関連する」。一部の実施形態において、互いに物理的に関連する２つ以上の実体は、互いに共有結合性で連結されており、一部の実施形態において、互いに物理的に関連する２つ以上の実体は、互いに共有結合性では連結されていないが、例えば、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁気作用、及びそれらの組み合わせを用いて、非共有結合性で関連している。
同等の：本明細書で使用されるとき、「同等の」という用語は、互いに同一でない可能性があるが、それらの間の比較を許容するのに十分に類似しており、これにより、当業者であれば、観察される差異または類似性に基づいて結論が合理的に導かれ得るということを理解しよう、２つ以上の薬剤、実体、状態、条件の組などを指す。一部の実施形態において、同等の条件の組、状態、個体、または集団は、複数の実質的に同一の特徴及び１つまたは少数の変化のある特徴によって特徴付けられる。当業者であれば、前後関係において、任意の所与の状況で、２つ以上のかかる薬剤、実体、状況、条件の組などが同等と見なされるにはどの程度の同一性が必要とされるかを理解しよう。例えば、当業者であれば、異なる状況の組、個体、もしくは集団の下で、または異なる状況の組、個体、もしくは集団により得られた結果または観察される現象の差異が、変化のある特徴における変動によって引き起こされるか、またはその変動を示すものであるという合理的な結論を保証するのに十分な数及び種類の実質的に同一の特徴によって特徴付けられる場合、状況の組、個体、または集団が互いに同等であることを理解しよう。
発現：本明細書で使用されるとき、核酸配列の「発現」という用語は、核酸配列からの任意の遺伝子産物の生成を指す。一部の実施形態において、遺伝子産物は、転写物であり得る。一部の実施形態において、遺伝子産物は、ポリペプチドであり得る。一部の実施形態において、核酸配列の発現は、以下のうちの１つまたは複数を伴う：（１）ＤＮＡ配列からのＲＮＡ鋳型の産出（例えば、転写によって）、（２）ＲＮＡ転写物のプロセシング（例えば、スプライシング、編集、５’キャップ形成、及び／または３’末端形成によって）、（３）ポリペプチドもしくはタンパク質へのＲＮＡの翻訳、及び／または（４）ポリペプチドもしくはタンパク質の翻訳後修飾。
阻害剤：本明細書で使用されるとき、「阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」（または「阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）」）という用語は、その存在、レベル、または程度が標的のレベルまたは活性の減少と相関がある、実体、条件、または事象を指す。一部の実施形態において、阻害剤は、直接的に作用してもよく（その場合、それは、例えば標的に結合することによって、その影響をその標的に対して直接的に発揮する）、一部の実施形態において、阻害剤は、間接的に作用してもよい（その場合、それは、標的のレベル及び／または活性が低減されるように、標的の制御因子と相互作用すること及び／または他の様態で変化させることによって、その影響を発揮する）。一部の実施形態において、阻害剤は、その存在またはレベルが、特定の参照レベルまたは活性（例えば、既知の阻害剤の存在、または当該阻害剤の不在などの、適切な参照条件下で観察されるもの）と比べて低減される標的レベルまたは活性と相関があるものである。
参照：本明細書で使用されるとき、相対して比較が行われる標準または対照を説明する。例えば、一部の実施形態において、目的とする薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、または値が、参照または対照となる薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、または値と比較される。一部の実施形態において、参照または対照は、目的とする試験または決定と実質的に同時に試験及び／または決定される。一部の実施形態において、参照または対照は、任意選択で有形的媒体において具体化された、歴史的参照または対照である。典型的には、当業者には理解されようが、参照または対照は、評価を受けているものと同等の条件または状況下で決定または特性評価される。当業者であれば、特定の可能な参照または対照に対する信頼性及び／またはそれとの比較の正当性を示すのに十分な類似性が存在する場合について理解しよう。
小分子：本明細書で使用されるとき、「小分子」という用語は、低分子量の有機及び／または無機化合物を意味する。一般に、「小分子」とは、約５キロダルトン（ｋＤ）未満のサイズの分子である。一部の実施形態において、小分子は、約４ｋＤ、３ｋＤ、約２ｋＤ、または約１ｋＤ未満である。一部の実施形態において、小分子は、約８００ダルトン（Ｄ）未満、約６００Ｄ未満、約５００Ｄ未満、約４００Ｄ未満、約３００Ｄ未満、約２００Ｄ未満、または約１００Ｄ未満である。一部の実施形態において、小分子は、約２０００ｇ／ｍｏｌ未満、約１５００ｇ／ｍｏｌ未満、約１０００ｇ／ｍｏｌ未満、約８００ｇ／ｍｏｌ未満、または約５００ｇ／ｍｏｌ未満である。一部の実施形態において、小分子は、ポリマーではない。一部の実施形態において、小分子は、ポリマー部分を含まない。一部の実施形態において、小分子は、タンパク質またはポリペプチドではなく、及び／またはそれを含まない（例えば、オリゴペプチドまたはペプチドではない）。一部の実施形態において、小分子は、ポリヌクレオチドではなく、及び／またはそれを含まない（例えば、オリゴヌクレオチドではない）。一部の実施形態において、小分子は、多糖類ではなく、及び／またはそれを含まず、例えば、一部の実施形態において、小分子は、糖タンパク質、プロテオグリカン、糖脂質など）ではない。一部の実施形態において、小分子は、脂質ではない。一部の実施形態において、小分子は、調節剤（例えばは、阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）／阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ）剤または活性化剤）である。一部の実施形態において、小分子は、生物学的に活性である。一部の実施形態において、小分子は、検出可能である（例えば、少なくとも１つの検出可能な部分を含む）。一部の実施形態において、小分子は、治療剤である。当業者であれば、本開示を読むと、本明細書に記載のある特定の小分子化合物が、例えば、結晶形態、塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学異性体及び／または構造異性体）、同位体形態などの、様々な形態のうちのいずれで提供及び／または利用されてもよいことを理解しよう。当業者であれば、ある特定の小分子化合物が、１つまたは複数の立体異性体形態で存在し得る構造を有することを理解しよう。一部の実施形態において、かかる小分子は、本開示に従って、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態で利用されてもよいし、または立体異性体の混合物の形態であってもよい。一部の実施形態において、かかる小分子は、本開示に従って、ラセミ混合物の形態で利用されてもよい。当業者であれば、ある特定の小分子化合物が、１つまたは複数の互変異性体形態で存在し得る構造を有することを理解しよう。一部の実施形態において、かかる小分子は、本開示に従って、個々の互変異性体の形態で、または互変異性体形態間で相互変換する形態で利用されてもよい。当業者であれば、ある特定の小分子化合物が、同位体置換（例えば、Ｈの代わりに２Ｈまたは３Ｈ、１２Ｃの代わりに１１Ｃ、１３Ｃ、または１４Ｃ、１４Ｎの代わりに１３Ｎまたは１５Ｎ、１６Ｏの代わりに１７Ｏまたは１８Ｏ、ＸＸＣの代わりに３６Ｃｌ、ＸＸＦの代わりに１８Ｆ、ＸＸＸＩの代わりに１３１Ｉなど）を許容する構造を有することを理解しよう。一部の実施形態において、かかる小分子は、本開示に従って、１つまたは複数の同位体的に修飾された形態、またはその混合物で利用されてもよい。一部の実施形態において、特定の小分子化合物への言及は、その化合物の具体的な形態に関してもよい。一部の実施形態において、特定の小分子化合物は、塩形態で（例えば、化合物に応じて酸付加または塩基付加塩形態で）提供及び／または利用されてもよく、一部のかかる実施形態において、塩形態は、薬学的に許容される塩形態であってもよい。一部の実施形態において、小分子化合物が、自然界に存在するものまたは自然界に見出されるものである場合、その化合物は、本開示に従って、それが自然界に存在する形態または自然界に見出される形態とは異なる形態で提供及び／または利用されてもよい。当業者であれば、一部の実施形態において、目的とする参照調製物中（例えば、生物源または環境源などの目的とする供給源由来の一次試料中）に存在する該化合物または形態の絶対量または相対（例えば別の形態の化合物を含む、調製物の別の構成要素に対する）量とは異なる、該化合物またはその特定の形態の絶対量または相対量を含有する、特定の小分子化合物の調製物は、参照調製物または供給源中に存在するような該化合物とは明確に異なることを理解しよう。故に、一部の実施形態において、例えば、小分子化合物の単一の立体異性体の調製物は、該化合物のラセミ混合物とは異なる形態の化合物と見なされ得、小分子化合物の特定の塩は、該化合物の別の塩形態とは異なる形態と見なされ得、二重結合の一方の配座異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する形態の化合物のみを含有する調製物は、二重結合の他方の配座異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態の化合物と見なされ得、１個または複数の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態と見なされ得るなどである。
スプライシング構成要素：当業者であれば、本開示を読むと、「スプライシング構成要素」とは、スプライシング反応に関与する作用物質または実体であることを理解しよう。一部の実施形態において、スプライシング構成要素は、スプライセオソームの構成要素であるか、またはそれを含む。一部の実施形態において、スプライシング構成要素は、スプライシング制御因子であるか、またはそれを含む。一部の実施形態において、スプライシング構成要素は、ＲＮＡ、ポリペプチド、及び／またはその複合体もしくはそれらの間の複合体であるか、またはそれを含む。一部の実施形態において、Ｕ１ ｓｎＲＮＡ、Ｕ２ ｓｎＲＮＡ、Ｕ４ ｓｎＲＮＡ、Ｕ５ ｓｎＲＮＡ、Ｕ６ ｓｎＲＮＡ、Ｓｍポリペプチド、Ｌｓｍポリペプチド、Ｐｒｐ３ポリペプチド、Ｐｒｐ３１ポリペプチド、Ｐｒｐ４ポリペプチド、ＣｙｐＨポリペプチド、１５．５Ｋポリペプチド、Ｐｒｐ８ポリペプチド、Ｂｒｒ２ポリペプチド、Ｓｎｕ１１４ポリペプチド、Ｐｒｐ６ポリペプチド、Ｐｒｐ２８ポリペプチド、４０Ｋポリペプチド、Ｄｉｂ１ポリペプチド、Ｓｎｕ６６ポリペプチド、Ｓａｄ１ポリペプチド、または２７Ｋポリペプチドのうちの１つまたは複数が、スプライシング構成要素であり得るか、またはその一部であり得る。
スプライシング能力のある系：当業者であれば、本開示を読むと、「スプライシング能力のある系」とは、（例えば、１つまたは複数の特定のＲＮＡの）１つまたは複数のスプライシング事象を遂行するのに必要な全ての構成要素を含む系であることを理解しよう。一部の実施形態において、スプライシング能力のある系は、インビトロ系またはエクスビボ系であり得る。一部の実施形態において、スプライシング能力のある系は、（例えば、培養物中、組織中、または生物中の）１つまたは複数の細胞であり得るか、またはそれを含み得る。
「アシル」という用語は、当該技術分野で認識されており、ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－という一般式によって表される基を指す。
「アシルアミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－という式によって表され得る。
「アシルオキシ」という用語は、当該技術分野で認識されており、ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－という一般式によって表される基を指す。
「アルコキシ」という用語は、酸素が結合したアルキル基を指す。代表となるアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが含まれる。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、アルキル－Ｏ－アルキルという一般式によって表され得る。
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含めた、飽和脂肪族基を指す。好ましい実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格内に３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖の場合Ｃ１－３０、分岐鎖の場合Ｃ３－３０）、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。
その上、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲全体を通して使用される「アルキル」という用語は、非置換アルキル基及び置換アルキル基の両方を含むことが意図され、このうち後者は、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含めた、置換基が炭化水素骨格の１個または複数の炭素上の水素を置き換えているアルキル部分を指す。
式（Ｉ）の化合物に関して本明細書で使用される「脂肪族」という用語は、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する直鎖（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状の置換もしくは非置換炭化水素鎖、または完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、ただし芳香族ではないものを指す（本明細書で「炭素環」または「脂環式化合物（ｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）」とも称される）。
別途明記されない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態において、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。依然として他の実施形態において、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、なおも他の実施形態において、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態において、「脂環式化合物」（または「炭素環」）は、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する単環式Ｃ３～Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ７～Ｃ１０炭化水素であるが、ただし芳香族ではないものを指す。好適な脂肪族基には、直鎖状または分岐状の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン基、及びそれらのハイブリッドが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載されるように、式（Ｉ）の化合物は、「任意選択で置換される」部分を含有してもよい。一般に、「置換される」という用語は、「任意選択で」という用語が前に付くか否かにかかわらず、指定部分の１個または複数の水素が好適な置換基で置き換えられることを意味する。「置換される」とは、構造から明示的であるか、または黙示的であるかのいずれかである１つまたは複数の水素に適用される（例えば、
Figure 2023506951000032
 は、少なくとも
Figure 2023506951000033
 を指し、
Figure 2023506951000034
 は、少なくとも
Figure 2023506951000035
 を指す）。別途指定されない限り、「任意選択で置換される」基は、当該基の置換可能な各位置に好適な置換基を有してもよく、任意の所与の構造において１つよりも多くの位置が、明記される群から選択される１つよりも多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、全ての各位置で同じであっても、または異なってもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、それらの産出、検出、ならびに、ある特定の実施形態においては、それらの回収、精製、及び本明細書に開示される目的のうちの１つまたは複数に向けた使用を可能にする条件に供した際に、実質的に変化しない化合物を指す。
「任意選択で置換される」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０－４Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２；－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ（これはＲ°で置換されてもよい）；－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ（これはＲ°で置換されてもよい）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これはＲ°で置換されてもよい）；－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル（これはＲ°で置換されてもよい）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；－（Ｃ１－４直鎖または分岐状アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；または－（Ｃ１－４直鎖または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であり、式中、各Ｒ°は、下記に定義されるように置換されてもよく、
独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５員～６員のヘテロアリール環）、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式アリール環であるか、あるいは、上記の定義にかかわらず、Ｒ°の２つの独立した出現例が、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３員～１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの単環式もしくは二環式環を形成し、これは下記に定義されるように置換されてもよい。
Ｒ°（またはＲ°の２つの独立した出現例がそれらの介在原子と一緒になることによって形成される環）上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ● 、－（Ｃ１－４直鎖または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合、１つもしくは複数のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３員～６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、＝Ｏ及び＝Ｓが含まれる。
「任意選択で置換される」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、以下のものが含まれる：＝Ｏ（「オキソ」）、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－（式中、Ｒ＊の独立した各出現例は、水素、Ｃ１－６脂肪族（これは下記に定義されるように置換されてもよい）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環から選択される）。「任意選択で置換される」基のビシナル位の置換可能な炭素に結合した好適な二価置換基には、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が含まれ、式中、Ｒ＊の独立した各出現例は、水素、Ｃ１－６脂肪族（これは下記に定義されるように置換されてもよい）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が含まれ、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合、１つもしくは複数のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環である。
「任意選択で置換される」基の置換可能な窒素上の好適な置換基には、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ、式中、各Ｒ†は、独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族（これは下記に定義されるように置換されてもよい）、非置換－ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環であるか、あるいは、上記の定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立した出現例が、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３員～１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの単環式もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合、１つもしくは複数のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環である。
「Ｃｘ－ｙ」または「Ｃｘ～Ｃｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と併せて使用される場合、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含むことが意図される。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある場合には水素、内部の場合には結合を示す。例えば、Ｃ１－６アルキル基は、鎖中に１～６個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、アルキルＳ－という一般式によって表され得る。
本明細書で使用される「アミド」という用語は、下記の基を指し、
Figure 2023506951000036
 式中、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、またはＲ９及びＲ１０が、それらに結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、非置換アミン及び置換アミンの両方、ならびにそれらの塩、例えば、下記によって表され得る部分を指し、
Figure 2023506951000037
 式中、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１０’は、各々独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、またはＲ９及びＲ１０が、それらに結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
本明細書で使用される「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、環の各原子が炭素である、置換または非置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、この環は、５員～７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、２つ以上の環状環を有し、このうち２個以上の炭素が２つの隣り合った環に共通である多環式環系も含み、これらの環のうちの少なくとも１つが、芳香族であり、例えば、その他の環状環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが含まれる。
「カルバメート」という用語は、当該技術分野で認識されており、下記の基を指し、
Figure 2023506951000038
 式中、Ｒ９及びＲ１０は独立して、水素またはヒドロカルビル基を表す。
本明細書で使用される「カルボシクリルアルキル」という用語は、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される「炭素環」、「カルボシクリル」、及び「炭素環式」という用語は、環の各原子が炭素である、非芳香族の飽和または不飽和の環を指す。好ましくは、炭素環の環は、３～１０個の原子、より好ましくは５～７個の原子を含有する。
本明細書で使用される「カルボシクリルアルキル」という用語は、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
「カーボネート」という用語は、当該技術分野で認識されており、－ＯＣＯ２－という基を指す。
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、式－ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
本明細書で使用される「エステル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９という基を指し、式中、Ｒ９は、ヒドロカルビル基を表す。
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されたヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－であり得る。エーテルは、対称的または非対称的のいずれであってもよい。エーテルの例としては、複素環－Ｏ－複素環及びアリール－Ｏ－複素環が挙げられるが、これらに限定されない。エーテルには、一般式：アルキル－Ｏ－アルキルにより表すことができる「アルコキシアルキル」基が含まれる。
本明細書で使用される「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
本明細書で使用される「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）基で置換されたアルキル基を指す。
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは５員～７員環、より好ましくは５員～６員環を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語はまた、２つ以上の環状環を有し、このうち２個以上の炭素が２つの隣り合った環に共通である多環式環系も含み、これらの環のうちの少なくとも１つが、複素芳香族であり、例えば、その他の環状環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどが含まれる。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素である原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の非芳香環構造、好ましくは３員～１０員環、より好ましくは３員～７員環を指す。「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語はまた、２つ以上の環状環を有し、このうち２個以上の炭素が２つの隣り合った環に共通である多環式環系も含み、これらの環のうちの少なくとも１つが、複素環式であり、例えば、その他の環状環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが含まれる。
本明細書で使用される「ヒドロカルビル」という用語は、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有しない炭素原子を介して結合しており、典型的には少なくとも１つの炭素－水素結合及び主として炭素の骨格を有するが、任意選択でヘテロ原子を含んでもよい基を指す。故に、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル、及びさらにはトリフルオロメチルのような基は、本願の目的においてヒドロカルビルと見なされるが、アセチル（これは連結炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（これは炭素ではなく酸素を介して連結される）などの置換基は、ヒドロカルビルとは見なされない。ヒドロカルビル基には、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
「低級」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と併せて使用される場合、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の原子が存在する基を含むことが意図される。例えば、「低級アルキル」は、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。ある特定の実施形態において、ヒドロキシアルキル及びアラルキルの列挙におけるような、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それらが単独でまたは他の置換基と組み合わせて現れるかを問わず、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子を数える際に、アリール基内の原子は数えられない）。
「ポリシクリル（ｐｏｌｙｃｙｃｌｙｌ）」、「多環」、及び「多環式」という用語は、２個以上の炭素が２つの隣り合った環に共通であり、例えば、それらの環が「縮合環」である、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）を指す。多環の環の各々は、置換または非置換であり得る。ある特定の実施形態において、多環の各環は、環内に３～１０個、好ましくは５～７個の原子を含有する。
「サルフェート」という用語は、当該技術分野で認識されており、－ＯＳＯ３Ｈという基、またはその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホンアミド」という用語は、当該技術分野で認識されており、下記の一般式によって表される基を指し、
Figure 2023506951000039
 式中、Ｒ９及びＲ１０は独立して、水素またはヒドロカルビルを表す。
「スルホキシド」という用語は、当該技術分野で認識されており、－Ｓ（Ｏ）－という基を指す。
「スルホネート」という用語は、当該技術分野で認識されており、ＳＯ３Ｈという基、またはその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホン」という用語は、当該技術分野で認識されており、－Ｓ（Ｏ）２－という基を指す。
「置換される」という用語は、置換基が骨格の１個または複数の炭素上の水素を置き換えている部分を指す。「置換」または「～で置換される」という用語は、かかる置換が当該置換原子及び置換基の許容される原子価に準拠していること、ならびに置換が安定な化合物、例えば、再配置、環化、脱離等によってなどで自発的に転換を経ることがない化合物をもたらすこと、という黙示的条件が含まれることが理解されよう。本明細書で使用されるとき、「置換される」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが企図される。広義の一態様において、可能な置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１つまたは複数であり得、同じであることも、または異なることもできる。本発明の目的において、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基及び／または任意の許容可能な置換基を有してもよい。置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくは複素芳香族部分が含まれ得る。適切であれば、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることが当業者には理解されよう。
本明細書で使用される「チオアルキル」という用語は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される「チオエステル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ９または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ９という基を指し、
式中、Ｒ９は、ヒドロカルビルを表す。
本明細書で使用される「チオエーテル」という用語は、エーテルにおいて、酸素が硫黄で置き換えられているものに等しい。
「尿素」という用語は、当該技術分野で認識されており、下記の一般式によって表され得、
Figure 2023506951000040
 式中、Ｒ９及びＲ１０は独立して、水素またはヒドロカルビルを表す。
本明細書で使用される「調節する」という用語は、機能または活性（細胞増殖など）の阻害または抑制、ならびに機能または活性の強化を含む。
「薬学的に許容される」という語句は、当該技術分野で認識されている。ある特定の実施形態において、この用語は、賢明な医療判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、組成物、賦形剤、アジュバント、ポリマー、ならびに他の材料及び／または剤形を含む。
「薬学的に許容される塩」または「塩」とは、本明細書で、患者の処置に好適であるまたは適合する酸付加塩または塩基性付加塩を指すように使用される。
本明細書で使用される「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、式Ｉによって表される任意の塩基化合物の任意の無毒の有機または無機塩を意味する。好適な塩を形成する例示説明的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムなどの金属塩が含まれる。好適な塩を形成する例示説明的な有機酸には、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、及びサリチル酸などのモノカルボン酸、ジカルボン酸、及びトリカルボン酸、ならびにｐ－トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸などのスルホン酸が含まれる。モノ酸塩またはジ酸塩のいずれかが形成され得、かかる塩は、水和形態、溶媒和形態、または実質的に無水形態のいずれで存在してもよい。一般に、式Ｉの化合物の酸付加塩は、それらの遊離塩基形態と比較して、水及び様々な親水性有機溶媒への溶解度が高く、一般に高い融点を示す。適切な塩の選択は、当業者には既知であろう。シュウ酸塩などの他の薬学的に許容されない塩が、例えば、実験室で使用するために、または薬学的に許容される酸付加塩へのその後の変換のために、式Ｉの化合物の単離に使用されてもよい。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩基性付加塩」という用語は、式Ｉによって表される任意の酸化合物またはそれらの中間体のうちのいずれかの任意の無毒の有機または無機塩基付加塩を意味する。好適な塩を形成する例示説明的な無機塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、または水酸化バリウムが含まれる。好適な塩を形成する例示説明的な有機塩基には、メチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリンまたはアンモニアなどの脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミンが含まれる。適切な塩の選択は、当業者に既知である。
本開示の方法及び組成物において有用な化合物のうちの多くは、それらの構造中に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、Ｒ配置で存在する場合もあればＳ配置で存在する場合もあり、当該Ｒ及びＳ表記は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１－３０に記載される規則に一致して使用される。本開示は、該化合物のエナンチオマー形態及びジアステレオ異性体形態、それらの塩、プロドラッグ、または混合物（立体異性体の全ての可能な混合物を含む）などの全ての立体異性体形態を企図する。
さらに、アルケニル基を含有するある特定の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）もしくはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在してもよい。各出現例において、本開示は、混合物及び別個の個々の異性体の両方を含む。
化合物の一部はまた、互変異性体形態で存在してもよい。かかる形態は、本明細書に記載の式には明示的に示されていないが、本開示の範囲内に含まれることが意図される。
「プロドラッグ」または「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、投与後に宿主内で代謝、例えば加水分解または酸化されて、本開示の化合物（例えば、式Ｉの化合物）を形成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能性部分上に生物学的に不安定な、または切断可能な（保護）基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、または脱リン酸化されて活性化合物を生じ得る化合物が含まれる。生物学的に不安定なまたは切断可能な（保護）基としてエステルまたはホスホロアミデートを使用したプロドラッグの例は、米国特許第６，８７５，７５１号、同第７，５８５，８５１号、及び同第７，９６４，５８０号に開示され、同文献の開示は参照により本明細書に援用される。本開示のプロドラッグは、代謝されて式Ｉの化合物を生み出す。本開示は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。好適なプロドラッグを選択及び調製するための慣習的な手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載される。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という語句は、医薬用途または治療用途に向けた薬物を製剤化するのに有用な、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。
本明細書で使用される「溶解度の対数」、「ＬｏｇＳ」、または「ｌｏｇＳ」という用語は、当該技術分野で、化合物の水溶解度を定量化するために使用される。化合物の水溶解度は、その吸収及び分布特性に顕著な影響を及ぼす。低い溶解度には、吸収不良が付随することが多い。ＬｏｇＳ値は、モル／リットルで測定される溶解度の単位を取り去った対数（１０を底とする）である。
本発明は、これまで全般的に記載されたが、それは以下の実施例を参照してより容易に理解されよう。これらの実施例は、本発明のある特定の態様及び実施形態を例示説明する目的で含まれるにすぎず、本発明を限定することは意図されない。
実施例１：合成
一般的実験方法。全ての反応は、別途明記されない限りアルゴン雰囲気下で実施した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、アルゴン雰囲気下でベンゾキノンケチルラジカルから蒸留した。ジクロロメタン及びトリエチルアミンは、アルゴン雰囲気下で水素化カルシウムから蒸留した。全ての他の溶媒及び試薬は、文献の手順に従って精製したか、またはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ａｃｒｏｓ，Ｏａｋｗｏｏｄ ａｎｄ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．．から購入した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００または５００ＭＨｚで記録し、重水素化溶媒のシグナルに対して報告する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルについてのデータは、以下のように報告する：化学シフト（δ ｐｐｍ）、多重度、カップリング定数（Ｈｚ）、及び積分。分裂パターンは、以下のように表記する：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；及びｂｒ、広域。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１００または１２５ＭＨｚで記録した。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルについてのデータは、化学シフトの点から報告する。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ）単位で報告する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、プレコートシリカゲルシートを使用して実施した。視覚的検出は、過マンガン酸カリウムまたは硝酸セリウムアンモニウム染料を使用して実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、圧縮空気を用いたＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈ Ｐ６０（６０Ａ、４０～６３μｍ）シリカゲルを使用して実施した。
Figure 2023506951000041
 ３－クロロ－６－ヒドラジニルピリダジン。
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（４００ｍｇ、２．６８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１４８ｍｇ、２．９５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を２３℃まで冷却した後、得られた固体を収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。母液を濃縮し、沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせた固体をジクロロメタンで洗浄して、所望の生成物（淡黄色、３２０．２ｍｇ、２．２１６ｍｍｏｌ、８２％）を得、さらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６１．８， １４５．４， １２８．７， １１６．１．分光データは文献のデータと一致する。［参考文献：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００９，７８（４）９６１－９７５］
Figure 2023506951000042
 ６－クロロ－３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン。
ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中の３－クロロ－６－ヒドラジニルピリダジン（３００ｍｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を２３℃まで冷却した後、それを水で希釈し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製の灰白色の固体（２３８．５ｍｇ、６８％）をさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）．
Figure 2023506951000043
 ３－メチル－６－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ００２。１，４－ジオキサン（０．３ｍＬ）及び水（３０ｕＬ）中の６－クロロ－３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（２０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４．５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４．６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物を２３℃まで冷却した後、それを水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を単離させ、水層をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物ＪＧＪ００２（２０．４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、８２％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ． ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８－８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４－７．５６ （４Ｈ， ｍ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ） １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５３．４， １４７．５， １４３．４， １３４．４， １３０．９， １２９．２， １２７．２， １２４．９， １１８．８， ９．８．
Figure 2023506951000044
 ３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン、ＪＧＪ００３。上述したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン（０．３ｍＬ）及び水（３０ｕＬ）中での６－クロロ－３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（３０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、３－ニトロフェニルボロン酸（３５．６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６．９ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の反応により、３－メチル－６－（３－ニトロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（１９．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ． ８．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ） １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５１．１， １４８．８， １４７．７， １４３．２， １３６．１， １３２．８， １３０．４， １２５．８， １２５．４， １２２．２， １１８．０， ９．９．次いで、ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）中のニトロ化合物（１９．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ２（７２．１ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の混合物を還流状態で１時間加熱した。混合物を２３℃まで冷却した後、それをセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、それをＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物ＪＧＪ００３（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、６３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３－６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５３．５， １４７．３ （２つのピークが重複）， １４３．４， １３５．２， １３０．０， １２４．４， １１９．１， １１７．４， １１７．２， １１３．１， ９．７．
Figure 2023506951000045
 Ｎ－（３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ００４。ジクロロ－メタン（０．５ｍＬ）中の３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（ＪＧＪ００３、２０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアミン（１０．８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（７．６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３℃で６時間撹拌した。この混合物に水を添加し、それをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝６：１）によって精製して、所望の生成物ＪＧＪ００４（２１．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、８９％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １７２．８， １５６．１， １４９．９， １４５．８， １４１．８， １３７．０， １３１．５， １２６．３， １２４．８， １２４．２， １２２．６， １２０．５， ２４．８， １０．４．
Figure 2023506951000046
 Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ００１。Ｎ－（３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド（ＪＧＪ００４、１６．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体）（５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、それを３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１７．５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、水を添加し、それをＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物ＪＧＪ００１（９．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、５６％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７０．３， １５２．１， １４７．６， １４５．６， １４３．３， １３６．２， １３０．７， １２９．５， １２６．４， １２５．９， １２５．４， １１８．４， ３７．３， ２２．６， ９．９．
Figure 2023506951000047
 ６－クロロピリダジン－３－アミン。封管中の３，６－ジクロロピリダジン（２００ｍｇ、２．３４２ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（１．５ｍＬ））の混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を２３℃まで冷却した後、ジクロロメタンを添加し、沈殿物を単離させ、ジクロロメタンで洗浄して、所望の生成物（定量）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， ２Ｈ）．
Figure 2023506951000048
 ２－ブロモプロピオンアルデヒド。ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のプロピオンアルデヒド（２．９１ｍＬ、４０ｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の臭素（２．０５ｍＬ、４０ｍｏｌ）を０℃で１．５時間かけて滴加した。混合物を２３℃まで温め、３０分間撹拌した。水を反応物に添加した後、得られた有機層を分離させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（濃い黄色の油、定量）をいかなる精製もすることなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．分光データは文献のデータと一致する。［参考文献：Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１３，３４（１），２７１－２７４．
Figure 2023506951000049
 ６－クロロ－３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン。ＥｔＯＨ中の６－クロロピリダジン－３－アミン（２３８．３ｍｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）及び２－ブロモプロピオンアルデヒド（粗製、５０３．９ｍｇ、３．６７９ｍｍｏｌ）の混合物を還流状態で４時間加熱した。混合物を２３℃まで冷却した後、それを濃縮し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：１：０．１）によって精製して、所望の生成物（５５．２ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１８％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （１Ｈ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）．
Figure 2023506951000050
 ３－メチル－６－（３－ニトロフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ００５。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（１５０μＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン（５５．２ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、３－ニトロフェニルボロン酸（６０．５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６８．３ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ００５（６１．９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、７４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４８．８ （２つのピークが重複する）， １３８．１， １３７．７， １３３．３， １３２．７， １３０．０， １２６．０， １２５．８， １２４．４， １２２．０， １１３．７， ８．８．
Figure 2023506951000051
 ３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン、ＪＧＪ００６。ＪＧＪ００３について記載したのと同じ手順を使用して、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中での３－メチル－６－（３－ニトロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５４．４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ２（２０２．８ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ００６（２７．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、５０％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ２．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５１．３， １４７．０， １３８．１， １３７．０， １３２．０， １２９．８， １２５．３， １２５．１， １１７．３， １１６．５， １１４．８， １１３．３， ８．７．
Figure 2023506951000052
 Ｎ－（３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ００７。ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中での３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（ＪＧＪ００６、２３．３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、及び塩化アセチル（９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ００７（１６．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、６０％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．８， １５０．８， １３８．９， １３６．６， １３２．２， １２９．５， １２５．２， １２２．６， １２１．２， １１８．３， １１４．６， ２４．５， ８．７ （２つの低磁場の炭素は観察されず）。
Figure 2023506951000053
 Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ００８。ＪＧＪ００１について記載したのと同じ手順を使用して、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．３ｍＬ）中でのＮ－（３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド（ＪＧＪ００７、２６．４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体）（８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、及びヨードメタン（２８．２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ００８（１７．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、６３％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７０．５， １４９．９， １４５．４， １３８．１， １３７．８， １３２．８， １３０．４， １２８．３， １２６．２， １２５．７， １２５．６， １１４．０， ３７．２， ２２．６， ８．８（１つの低磁場の炭素は観察されず）。
Figure 2023506951000054
 ３－メチル－６－（２－ニトロフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ００９。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、８０℃のＴＨＦ（０．４ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン（６７．１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、２－ニトロフェニルボロン酸（７３．５ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４８ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６．３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ００９（１６．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４９．６， １４９．０， １３７．７， １３２．９， １３２．８， １３１．７， １３１．４， １３０．２， １２５．６， １２５．５， １２４．７， １１５．８， ８．６．
Figure 2023506951000055
 ２－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン、ＪＧＪ０１０。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１１０℃の１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ）及び水（８０μＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン（２５．４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、２－アミノフェニルボロン酸（２２．８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１．４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０１０（２６．２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、７０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５２．８， １４５．９， １３７．３， １３１．８， １３０．７， １２９．７， １２５．６， １２４．９， １１８．６， １１８．０， １１７．４， １１６．５， ８．８．
Figure 2023506951000056
 Ｎ－（２－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０１１。ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中での２－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（ＪＧＪ０１０、３９．４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、及び塩化アセチル（１６．５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０１１（３５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、７５％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．５７ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ７．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．１， １５２．０， １３７．３， １３６．４， １３２．８， １３０．６， １２９．５， １２６．３， １２４．６， １２４．０， １２３．５， １２２．４， １１６．７， ２５．１， ８．９．
Figure 2023506951000057
 Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０１２。ＪＧＪ００１について記載したのと同じ手順を使用して、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．３ｍＬ）中でのＮ－（２－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド（ＪＧＪ０１１、１９．１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ（鉱油中６０％分散体）、５．７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、及びヨードメタン（２０．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０１２（１２．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、６４％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ） ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７０．９， １５０．１， １４２．５， １３７．４， １３４．５， １３２．８， １３１．０， １３０．９， １３０．７， １２９．５， １２８．７， １２５．７， １１６．０， ３６．７， ２２．７， ８．７．
Figure 2023506951000058
 ３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）安息香酸、ＪＧＪ０１３。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（１００μＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、３－カルボキシフェニルボロン酸（５４．５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２．５ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０１３（３２．４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、４３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ８．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Figure 2023506951000059
 ６－（２，３－ジメトキシフェニル）－３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ０１４。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（１００μＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン（４２ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、２，３－ジメトキシフェニルボロン酸（５０．２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０１４（３９．６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、５９％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５３．２， １５０．７， １４７．５， １３８．０， １３１．７， １３１．１， １２５．２， １２４．４， １２４．２， １２２．２， １１８．４， １１３．６， ６１．４， ５６．０， ８．８．
Figure 2023506951000060
 ６－（３－フルオロフェニル）－３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ０１５。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（１００μＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン（５１．５ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、３－フルオロフェニルボロン酸（４７．３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６３．７ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０１５（３８．２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、５５％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．２ （ｄ， Ｊ ＝ ２４４．９ Ｈｚ）， １４９．８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， １３８．２， １３８．１， １３２．６， １３０．５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， １２５．５， １２２．６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， １１６．７ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ）， １１４．２， １１３．９ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．１ Ｈｚ）， ８．７．（１つの低磁場の炭素は観察されず）。
Figure 2023506951000061
 Ｎ－メチル－３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ベンズアミド、ＪＧＪ０１６。ジクロロメタン（０．３ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＪＧＪ０１３（２０．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（１０．７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１６．１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ、３０．４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１０２．６ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３℃で１２時間撹拌した。水を反応物に添加した後、それを酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝６：１）によって精製して、所望の生成物ＪＧＪ０１６（８．６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、４１％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６， １．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｍ， ＮＨ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．７， １５３．３， １３８．０， １３６．３， １３５．５， １３２．３， １２９．７， １２９．２， １２８．０， １２５．７， １２５．５， １２５．４， １１４．４， ２６．９， ８．７．
Figure 2023506951000062
 ３－メチル－６－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ０１７。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．６ｍＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン（５８．８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、３－ピリジンボロン酸（４７．４ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２．７ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０１７（３７．２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、５０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ９．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５０．６， １４８．６， １４８．２， １３７．９， １３４．２， １３２．７， １３１．６， １２５．７， １２５．５， １２３．６， １１３．７， ８．６．
Figure 2023506951000063
 ６－（２－フルオロフェニル）－３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ０１８。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン（２７．５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、２－フルオロフェニルボロン酸（２５．３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４．０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０１８（１８．１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、４９％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６０．４ （ｄ， Ｊ ＝ ２４９．３ Ｈｚ）， １４８．２， １３７．９， １３２．２， １３１．４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， １３０．７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， １２５．３， １２４．７， １２４．６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， １２４．３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ）， １１７．５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， １１６．４ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．２ Ｈｚ）， ８．７．
Figure 2023506951000064
 ６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン。ＥｔＯＨ（６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の６－クロロピリダジン－３－アミン（４００ｍｇ、３．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（９３０μＬ、６．１７５ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ（２８０μＬ）を添加した。得られた混合物を１０３℃で一晩加熱した。それを２３℃まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。（茶色の固体；３９４．５ｍｇ、２．５６９ｍｍｏｌ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４６．９， １３７．５， １３４．４， １２７．０， １１８．９， １１７．２．
Figure 2023506951000065
 Ｎ－（３－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０１９。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、１．０ｍＬ）中での６－クロロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（７１．６ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニルボロン酸（６９．５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８８．６ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４９．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の反応により、３－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（８７．９ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、９２％）を薄黄色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０１９（４９．６ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、６９％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．９， １５１．８， １３８．９， １３８．２， １３６．１， １３３．６， １２９．７， １２５．４， １２２．７， １２１．４， １１８．４， １１７．１， １１６．７， ２４．６．
Figure 2023506951000066
 ６－（３－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ０２０。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）中での６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、３－フルオロフェニルボロン酸（５０．１ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７．５ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０２０（３６．９ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、５３％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．１ （ｄ， Ｊ ＝ ２４５．１ Ｈｚ）， １５０．４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， １３７．５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， １３４．２， １３１．９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ）， １３０．５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， １２８．４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ）， １２５．７， １２２．５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， １１６．８ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．１ Ｈｚ）， １１５．７， １１３．８ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．２ Ｈｚ）．
Figure 2023506951000067
 ６－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の６－クロロピリダジン－３－アミン（１００ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアミン（７８ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）及びクロロ－アセトン（１４２．８ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を２３℃まで冷却した後、それを水で希釈し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、所望の生成物（８７．２ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、６７％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４５．８， １４４．８， １３７．０， １２５．６， １１７．９， １１４．５， １４．７．
Figure 2023506951000068
 Ｎ－（３－（２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０２１。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）中での６－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３５．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニルボロン酸（３５．９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４３．７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の反応により、３－（２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（４９．６ｍｇ、定量）を淡黄色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０２１（２７．２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、４６％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６９．２， １５０．７， １４３．８， １３９．０， １３７．７， １３６．１， １２９．４， １２３．９， １２２．３， １２１．１， １１８．２， １１５．７， １１４．３， ２４．４， １４．５．
Figure 2023506951000069
 ６－（３－フルオロフェニル）－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ０２２。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．３ｍＬ）中での６－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２１．４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、３－フルオロフェニルボロン酸（１７．９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０２２（１３．７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、４７％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．２ （ｄ， Ｊ ＝ ２４５．０ Ｈｚ）， １４９．８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， １４４．５， １３７．９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， １３０．５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， １２４．５， １２２．５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， １１６．７ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．１ Ｈｚ）， １１５．３， １１４．４， １１３．９ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．２ Ｈｚ）， １４．８．（１つの低磁場の炭素は観察されず）
Figure 2023506951000070
 ６－クロロ－３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３９４．５ｍｇ、２．５６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（６３５．８ｍｇ、２．８２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で４８時間撹拌した。反応が完了した後、それを真空に供して、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを定量的収率で得た。次いで、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、２ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１０７．２ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４３．７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５４．０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。反応体を２３℃まで冷却した後、それを水中で希釈し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、所望の生成物（２８．４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、３８％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４６．８， １３８．５， １３３．１， １２９．１， １２８．７， １２８．４， １２７．６， １２７．１， １２６．８， １１８．３．
Figure 2023506951000071
 Ｎ－（３－（３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０２３。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．２ｍＬ）中での６－クロロ－３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１５．５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニルボロン酸（１１．５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．９ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の反応により、３－（３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（１７．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、９１％）を淡黄色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０２３（１０．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、５４％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．７， １５１．１， １３８．８， １３６．４， １３３．０， １２９．６， １２８．８， １２８．７， １２８．６， １２７．９， １２６．８， １２５．８， １２２．７， １２１．３， １１８．３， １１５．６， ２４．６．（１つの低磁場の炭素は観察されず）
Figure 2023506951000072
 ６－（３－フルオロフェニル）－３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ０２４。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．２ｍＬ）中での６－クロロ－３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１２．９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、３－フルオロフェニルボロン酸（８．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０２４（９．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、５８％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０－８．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７２－７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．２ （ｄ， Ｊ ＝ ２４５．０ Ｈｚ）， １５０．５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， １３７．８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， １３３．０， １３０．６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， １２９．１， １２８．８， １２８．４， １２８．１， １２７．１， １２６．９， １２６．１， １２２．７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， １１７．０ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ）， １１５．３， １１４．０ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．２ Ｈｚ）．
Figure 2023506951000073
 ３－メチル－６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ０２５。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．４ｍＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン（３５．９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、３－トリフルオロメチルフェニルボロン酸（４２．７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４．４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０１８（２９．２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、４９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４９．８， １３６．７， １３２．６， １３２．１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ）， １３１．５ （ｑ， Ｊ ＝ ３２．４ Ｈｚ）， １３０．２， １２９．５， １２８．４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ）， １２６．４ （ｑ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ）， １２５．７， １２３．９ （ｑ， Ｊ ＝ ２７０．８ Ｈｚ）， １２３．８ （ｑ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ）， １１４．１， ８．７．（何らかの不純物が存在するため、１３Ｃ ＮＭＲは再び取得する予定である）
Figure 2023506951000074
 Ｎ－（３－フルオロ－５－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０２６。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．４ｍＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３５．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－アミノフェニルボロン酸（３４．３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４３．７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の反応により、３－フルオロ－５－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（２５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、４９％）を淡黄色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０２６（８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２８％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）；
Figure 2023506951000075
 Ｎ－（４－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０２７。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．４ｍＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３５．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、４－アミノフェニルボロン酸（３８．４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４３．７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の反応により、４－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（３１．４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、６６％）を薄黄色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０２６（７．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１９％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）；
Figure 2023506951000076
 ６－クロロ－３－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン。６－クロロ－３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンについて記載したのと同じ手順を使用して、１００℃の１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、１ｍＬ）中での６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（８２．６ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－ボロン酸（４０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１．３ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物（４１．５ｍｇ、０．１８０、６１％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４９．０， １４７．６， １４７．２， １３９．１， １３３．６， １３３．５， １２７．４， １２６．０， １２４．３， １２３．６， １１８．９．
Figure 2023506951000077
 Ｎ－（３－（３－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０２８。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．４ｍＬ）中での６－クロロ－３－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４１．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニル－ボロン酸（３０．７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７．３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の反応により、３－（３－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（５０．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、９６％）を象牙色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０２８（１８．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、３２％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １７２．１， １５３．６， １４９．２， １４８．０， １４１．５， １４１．２， １３７．１， １３５．９， １３４．１， １３０．８， １２７．１， １２７．０， １２６．９， １２５．７， １２３．８， １２３．０， １１９．５， １１８．６， ２４．３．
Figure 2023506951000078
 ６－クロロ－３－（ピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン。６－クロロ－３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンについて記載したのと同じ手順を使用して、１００℃の１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、１ｍＬ）中での６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（８３．６ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ピリミジン－５－ボロン酸（４０．８ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物（９．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５７．７， １５４．０， １４７．７， １３３．７， １３２．１， １２８．５， １２７．７， １２３．０， １１９．８．
Figure 2023506951000079
 Ｎ－（３－（３－（ピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０２９。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．２ｍＬ）中での６－クロロ－３－（ピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（９．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニルボロン酸（７．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．９ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の反応により、３－（３－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（６．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、５５％）を薄黄色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０２９（５．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、６７％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ＋ ５％ ｖ／ｖ ＣＤ３ＯＤ） δ ９．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ＋ ５％ ｖ／ｖ ＣＤ３ＯＤ） δ １６９．７， １５６．８， １５３．９， １５２．５， １３９．６， １３４．７， １３１．９， １２９．９， １２５．９， １２３．７， １２２．４， １２２．２， １２２．１， １１８．０， １１７．７， １１７．６， ２４．０．
Figure 2023506951000080
 ６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン。ＥｔＯＨ（６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモピリジン（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（８７０μＬ、５．７８ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ（２６０μＬ）を２３℃で添加した。得られた混合物を１０３℃で一晩加熱した。それを２３℃まで冷却した後、混合物を水中で希釈し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した（茶色の固体；３３１．７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４３．２， １３３．８， １２７．３， １２５．４， １１７．８， １１２．３， １０６．５．
Figure 2023506951000081
 Ｎ－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０３０。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、１ｍＬ）中での６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニルボロン酸（４３．３ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５２．６ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の反応により、３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）アニリン（２２．３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、４２％）を象牙色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０３０（１３．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、５１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９－７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６－７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １７０．３， １３９．２， １３７．４， １３２．１， １２９．１， １２６．７， １２５．７， １２３．８， １２２．１， １１９．１， １１８．０， １１５．８， １１３．５， ２２．４．（１つの低磁場の炭素は観察されず）
Figure 2023506951000082
 ６－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモピリジン（２００ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモプロピオンアルデヒド（純度＞９５％、３１８ｍｇ、２．３１２ｍｍｏｌ）の混合物を還流状態で一晩加熱した。混合物を２３℃まで冷却した後、それを濃縮し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して、所望の生成物（８６．９ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、３６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４３．５， １３２．１， １２６．５， １２３．０， １２０．３， １１８．３， １０６．９． ９．０．
Figure 2023506951000083
 Ｎ－（３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０３１。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．３ｍＬ）中での６－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニルボロン酸（２８．３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４．４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の反応により、３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）アニリン（２８．１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、６４％）を象牙色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０３１（１５．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、５６％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）；
Figure 2023506951000084
 ３－（３－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）アニリン、ＪＧＪ０３２。マイクロ波管中、トルエン：ＥｔＯＨ混合物（２：１ｖ／ｖ、１．７ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモ－ピリジン（１００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニルボロン酸（７６．５ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６．６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１４０．３ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（１１．４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを充填した。混合物をシリコンセプタムで密封し、１４０℃で撹拌しながら３０分間、マイクロ波で照射した。混合物を２３℃まで冷却させた後、ブロモベンゼン（１１９．５ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）をシリンジによって管に注入し、混合物を１４０℃で撹拌しながら２．５時間、再びマイクロ波照射に供した。反応槽を２３℃まで冷却し、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：１：０．１）によって精製して、所望の生成物（２８．８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、２０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｍ， １Ｈ）；
Figure 2023506951000085
 Ｎ－（３－（３－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０３３。ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、ジクロロメタン（２ｍＬ）中での３－（３－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）アニリン（ＪＧＪ０３２、２２．８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、及び塩化アセチル（９．４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０３３（１２．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、４７％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．６５ （ｍ， ７Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １７０．３， １３９．２， １３７．４， １３１．２， １２９．２， １２９．０， １２８．４， １２８．２， １２７．７， １２７．１， １２６．５， １２５．６， １２２．０， １２０．５， １１９．０， １１７．８， １１６．５， ２２．４．（１つの低磁場の炭素は観察されず）
Figure 2023506951000086
 ５－クロロ－３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン。マイクロ波管中、４％ｗ／ｗのＨ２ＳＯ４水溶液（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヒドラジノピリジン（７１．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，２－ジメトキシエチル）ベンゼン（８７．３ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応槽をシリコンセプタムで密封し、２３℃で１分間撹拌し、次いで１６０℃で５分間、マイクロ波で照射した。混合物を２３℃まで冷却した後、それを４０％ｗ／ｗのＫＯＨ溶液（５ｍＬ）中にゆっくりと注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して、所望の生成物（７１．３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、６２％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）．分光データは文献のデータと一致する。［参考文献：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３，３３２８－３３３６．
Figure 2023506951000087
 Ｎ－（３－（３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０３４。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）中での５－クロロ－３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニルボロン酸（２９．８ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６．３ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の反応により、３－（３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）アニリン（１８．８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３８％）を白色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０３４（１３．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、６３％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １７０．３， １５０．１， １４３．３， １４１．１， １３８．７， １３４．５， １２９．３， １２８．５， １２７．９， １２６．３， １２６．２， １２５．１， １２２．４， １１９．３ （２つのピーク）， １１８．３， １１５．７， １１４．０， ２２．４．
Figure 2023506951000088
 ５－クロロ－３－プロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン。５－クロロ－３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンについて記載したのと同じ手順を使用して、４％ｗ／ｗのＨ２ＳＯ４水溶液（５ｍＬ）中での２－クロロ－５－ヒドラジノピリジン（７１．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びバレルアルデヒド（４５．１ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物（５６．７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、５８％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４５．０， １４３．４， １２７．８， １２６．３， １２０．９， １１７．２， １１６．６， ２６．８， ２３．０， １４．０．
Figure 2023506951000089
 ３－（３－プロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）アニリン、ＪＧＪ０３５。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）中での５－クロロ－３－プロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２．６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３．８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０３５（４２．５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、８２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １５２．４， １２８．８， １４６．２， １４３．４， １３０．２， １３０．１， １２７．６， １２０．３， １１８．８， １１７．４， １１６．３， １１５．８， ２７．１， ２４．６， １４．５．（１つの低磁場の炭素は観察されず）
Figure 2023506951000090
 Ｎ－（３－（３－プロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０３６。ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、ジクロロメタン（３ｍＬ）中での３－（３－プロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）アニリン（ＪＧＪ０３５、３４．５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、及び塩化アセチル（１６．２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０３６（２８．８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、７２％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４－７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １７１．８， １５１．４， １４６．４， １４３．１， １４０．１， １３０．３， １２９．９， １２７．９， １２４．２， １２０．６， １２０．４， １２０．２， １１７．４， １１５．７， ２７．１， ２４．５， ２３．９， １４．５．
Figure 2023506951000091
 Ｎ－（３－フルオロ－５－（３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０３７。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．３ｍＬ）中での５－クロロ－３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１９．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－アミノフェニルボロン酸（１４．５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の反応により、３－フルオロ－５－（３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）アニリン（１８．１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、７０％）を象牙色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０３７（１３．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、６７％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １７１．９， １６４．６ （ｄ， Ｊ ＝ ２３９．６ Ｈｚ）， １５０．２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， １４５．１， １４４．７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， １４１．７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ）， １３６．０， １３０．９， １２９．４， １２７．８， １２７．６， １２６．６， １２０．５， １１７．３， １１５．３， １１４．７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ）， １０９．８ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．１ Ｈｚ）， １０７．３ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．０ Ｈｚ）， ２４．０．
Figure 2023506951000092
 Ｎ－（３－フルオロ－５－（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０３８。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．３ｍＬ）中での６－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２３．４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－アミノフェニル－ボロン酸（１８．９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の反応により、３－フルオロ－５－（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）アニリン（１３．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、４９％）を淡黄色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０３８（８．３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、６４％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６－７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）；
Figure 2023506951000093
 ６－クロロ－３－（ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン。６－クロロ－３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンについて記載したのと同じ手順を使用して、１００℃の１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．７ｍＬ）中での６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（９０．５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、４－ピリジンボロン酸（４３．８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７．１ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物（１５．３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－８．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５０．２， １４７．３， １３９．８， １３５．２， １３４．９， １２７．５， １２６．１， １１９．９， １１９．４．
Figure 2023506951000094
 Ｎ－（３－フルオロ－５－（３－（ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０３９。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．３ｍＬ）中での６－クロロ－３－（ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１５．３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－アミノフェニルボロン酸（１１．３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の反応により、３－フルオロ－５－（３－（ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（１０．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、５３％）を薄黄色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０３９（３．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、３１％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２０－８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｔ， ９．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２：ＬＩＮ２８はヒト及びマウスＡＭＬで有意に過剰発現しており、ＭＬＬ白血病誘発を駆動する。
ＡＭＬ及び健常な造血細胞のデータベースの分析（ＨＳＣ、Ｂｌｏｏｄ Ｓｐｏｔ（５５））は、Ｌｉｎ２８ｂ発現が、健常なＨＳＣと比較したとき、様々なＡＭＬ核型において有意に濃縮していることを示した（図２Ａ）。加えて、Ｌｉｎ２８は独立して、ＭＬＬ関連白血病における主要なドライバーであることが見出された（５６）。インビボでのＡＭＬの制御、ＬＳＣ増殖、及び治療抵抗性におけるＬｉｎ２８／ｌｅｔ－７の役割をさらに特性評価するために、ＭＬＬ－ＡＦ９駆動ＡＭＬのドキシサイクリン（ＤＯＸ）誘導性トランスジェニックマウスモデルを使用した（ｉＭＬＬ－ＡＦ９（５７））。このモデルにおいて、長期ＨＳＣ（ＬＴ－ＨＳＣ、Ｌｉｎ－ＣＤ３４－Ｓｃａ－１－ｃ－Ｋｉｔ＋ＣＤ１５０＋ＣＤ４８－）由来ＡＭＬ芽球は、特に侵攻性のシタラビン（Ａｒａ－Ｃ）抵抗性ＡＭＬをもたらすＬＳＣ様の表現型を緻密に反映する（５７）。発明者らは、コンジェニックマウス（Ｂ６．ＳＪＬ、ＣＤ４５．１）に、非誘導性ｉＭＬＬ－ＡＦ９マウス由来の全骨髄（ＷＢＭ）細胞または蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）ＬＴ－ＨＳＣを移植し、レシピエントをＤＯＸで維持した。＋３５日目（ｄ＋３５）でのＡＭＬ細胞のｍＲＮＡ分析は、Ｌｉｎ２８ｂ発現が、健常な非ＤＯＸ誘導性ＬＴ－ＨＳＣと比較したとき、ＷＢＭ由来及びＬＴ－ＨＳＣ由来ＡＭＬ細胞（ＬＳＣ）において有意に増加していることを示した（図２Ｂ）。その上、Ａｒａ－Ｃ（１００ｍｇ／ｋｇ）での処理後にｄ＋６０でｒＬＳＣから発生した再発性ＡＭＬ細胞は、Ｌｉｎ２８ｂ発現がさらに一層濃縮していた（図２Ｂ）。追加として、ｒＬＳＣにおいてｌｅｔ－７ａ及びｌｅｔ－７ｂ両方のｍｉＲＮＡレベルは、Ｌｉｎ２８ｂと負の相関があった（図２Ｃ）（１０、３９）。発明者らの知見は、増加したＬｉｎ２８が、結腸癌及び肝臓癌幹細胞における化学療法後の疾患再発と相関があることを報告する論文と一致する（２２、５８）。
実施例３：Ｌｉｎ２８阻害は再発性ＡＭＬの治療抵抗性を克服する。
Ｌｉｎ２８はヒトＡＭＬ、ＬＳＣ、及びｒＬＳＣで過剰発現しているため、発明者らは、ＬＮ１６３２による遺伝的Ｌｉｎ２８ｂまたは薬理学的Ｌｉｎ２８／ｌｅｔ－７阻害がＬＳＣの増殖を抑止し、ひいてはそれらの治療抵抗性を克服し得るかどうかを決定するようにした。発明者らは、ＬＴ－ＨＳＣをＦＡＣＳにより単離し、５００個の細胞をＤＯＸとともにインキュベートし、同時にそれらをｓｈＬｉｎ２８ｂもしくはその対応する対照ｓｈＳｃｒａｍｂｌｅで形質導入したか、または細胞を２００ｎＭのＡｒａ－Ｃ、３０μＭの１６３２、もしくは対照で４８時間処理した。Ａｒａ－Ｃは、コロニー形成能細胞数（ＣＦＣ）を変化させなかったが、Ｌｉｎ２８の遺伝子サイレンシング（ｓｈＬｉｎ２８ｂ）またはＬＮ１６３２処理によるその薬理学的阻害は、ＬＳＣのＣＦＣを有意に抑止した（図２Ｄ）。
実施例４：標的ＬＩＮ２８／ｌｅｔ－７阻害はインビボでＡＭＬにおける腫瘍負荷を減少させる。
遺伝的Ｌｉｎ２８ｂ阻害及びＬＮ１６３２での処理がＬＳＣのＣＦＣを抑止することを考慮して、発明者らは、ヒトＡＭＬにおけるＬＮ１６３２の効果を探究するようにした。ウェスタンブロッティングにより、発明者らは、Ｌｉｎ２８阻害剤ＬＮ１６３２が、ｔ（８；２１）（Ｋａｓｕｍｉ－１）及びＭＬＬ再構成（ＴＨＰ－１）を伴うＡＭＬにおいてＬＩＮ２８Ｂタンパク質レベルを用量依存的に減少させることを確認した（図３Ａ）。注目に値する点として、プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブは、１６３２での処理後にＴＦ１－アルファ細胞においてＬＩＮ２８Ｂタンパク質レベルの減少を阻害することが可能であり（図３Ｂ）、このことは、１６３２がＬＩＮ２８Ｂを直接的に標的として、そのプロテアソーム分解をもたらし得ることを示唆している。したがって、発明者らは、インビボでのＡＭＬにおける標的Ｌｉｎ２８／ｌｅｔ－７阻害の効果を調査した。発明者らは、２１日間にわたる１日おきの１００ｍｇ／ｋｇの間欠投薬が、健常なＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、それらが正常な体重増加、全血球数（ＣＢＣ）、及び挙動を示したことから、無毒で忍容性が良好であることを立証した。故に、発明者らは、ＴＨＰ－１（高ＬＩＮ２８Ｂ）細胞またはＭＯＬＭ－１３（ＬＩＮ２８Ｂなし）をＮＳＧマウスの皮下に（ｓｕｂＱ）埋め込み、１２日後（腫瘍サイズ＝４０ｍｍ２）、１００ｍｇ／ｋｇの１６３２の１日おきの腹腔内投与を開始した。これらの結果は、ＴＨＰ－１異種移植片において腫瘍成長が有意に低減されたが、ＭＯＬＭ－１３異種移植片においては低減されなかったことを示した（図４Ａ～Ｂ）。発明者らは、全身性Ｋａｓｕｍｉ－１細胞株異種移植片（ＬＳＣ様ＣＤ３４＋ＣＤ３８－、高ＬＩＮ２８Ｂ、ＡＭＬ ｔ（８；２１））における１６３２の効果をさらに評価した。２１日間にわたる１００ｍｇ／ｋｇの１６３２による１日おきの腹腔内注射は、動物の生存期間を有意に延長した（図４Ｂ）。生物発光画像法（ＢＬＩ）により、ビヒクルと比較して１６３２処理マウスにおける腫瘍負荷の減少が確認された（図４Ｃ、写真）。
実施例５：ＬＩＮ２８の標的阻害は原発性ＡＭＬにおいてＮＦ－κＢ及びＢＣＬ－２を下方制御する。
ＬＮ１６３２が遺伝子発現を制御する完全な程度を測定するために、発明者らは、ＬＳＣ様Ｋａｓｕｍｉ－１細胞においてＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡｓｅｑ）を実施した。図５Ａのヒートマップに図示されるように、発明者らは、ＣＣＮＤ１／２、Ｅ２Ｆ２、ＨＭＧＡ１、ＬＩＮ２８Ｂ、ＭＹＣ、ＮＦＫＢ１、ＭＲＡＳ、ＩＬ６、及びＳＴＡＴ５を含めた、ひと揃いの直接的ｌｅｔ－７標的遺伝子（４４）の有意な下方制御を認めた（緑色、図５Ａ）。重要な点として、発明者らは、３人の再発患者由来の原発性ＡＭＬ細胞（健常なＷＢＭと比較したＬＩＮ２８Ｂ過剰発現に関して検証された）においてこの遺伝子発現パターンを確認した。処理後７２時間で、発明者らは、用量依存的な、成熟ｌｅｔ－７ａ／ｂの有意な上方制御及びＮＦκＢ１を含む複数のｌｅｔ－７標的遺伝子の下方制御を認めた（図５Ｂ）。これは、ＩＬ６を介してｌｅｔ－７によって制御されるＮＦκＢ１（２３）が、他のＢＣＬ－２ファミリーメンバー（ＢＡＸ、ＢＣＬ２Ｌ１５、及びＢＭＦ、図５Ａ）と一緒に、ＬＳＣ生存期間及びＡＭＬ再発率の固有の特性に関連して特徴がよく解明されている遺伝子であるため（４５、５９、６０）、重要である。これと一致して、遺伝子セットエンリッチメント解析により、ＬＳＣを非自己複製型白血病細胞集団（６１）及び小児ＡＭＬ再発予後不良（６２）から弁別することが以前に示された遺伝子発現シグネチャの広範囲の変化が明らかとなった（図５Ｃ）。発明者らは次に、原発性ＡＭＬ細胞に対するＬＮ１６３２の効果を探求した。図６ＡにおけるＣＦＣアッセイは、ＬＮ１６３２での処理がＣＤ３４＋ＡＭＬ患者番号１３の細胞のコロニー形成に対して、健常なＣＤ３４＋ＢＭ細胞よりも有意に大きく影響を及ぼすことを示す。その上、ＡＭＬ患者番号１３の細胞の１６３２または対照でのエクスビボ処理は、インビボでＡＭＬ再増殖能力を阻害した（図６Ｂ～Ｃ）。故に、これらの結果は、ＬＮ１６３２の効果がＨＳＣよりもＬＳＣに対してより大きいことを示唆する。
実施例６：例示的な化合物のＬｉｎ２８／ｌｅｔ－７阻害活性。
ＬＩＮ２８ｂに対する化合物の結合及び阻害能力を改善するために、発明者らは、ＬＩＮ２８Ｂに対するＬＮ１６３２の結合様式を予測した。ＬＩＮ２８タンパク質の結晶構造のクローズアップにより、ＬＩＮ２８のＣＣＨＣドメインのＧＧＡＧ－ＲＮＡ配列結合ポケットに対するＬＮ１６３２の可能性のある結合様式が明らかとなった（図示せず）。このモデルを取得すると、発明者らは、Ｌｉｎ２８ｂに対する改善された結合能力を有する新規の化合物（ＪＧＪ００２～ＪＧＪ００８、図８）を合成した。化合物は、ドナーとしてＥＧＦＰタグＬＩＮ２８Ｂ、及びアクセプターとしてＢＨＱ－１消光体標識ｐｒｅ－ｌｅｔ－７ａ－２（ｐｒｅ－ｌｅｔ－７ａ－２－ＢＨＱ１）を用いた、以前に記載されたＦＲＥＴアッセイを使用してスクリーニングした（５１）。簡潔に述べると、安定に形質導入されたＨＥＫ細胞から組換えＬＩＮ２８Ｂ－ＥＧＦＰを採取し、理想的なＦＲＥＴ消光シグナル強度を調整するために結合緩衝液（３００ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、１０μＭのＺｎＣｌ２、１％のＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液、０．０５％のＴｗｅｅｎ ２０、０．５ｍＭのＴＣＥＰ）で希釈した。タンパク質溶解物及び化合物（ＪＧＪ００１～ＪＧＪ００８）を、１００ｕＬの希釈タンパク質溶解物中１．２５ｕＭ～２０ｕＭの範囲の用量で２０分間プレインキュベートした。その後、ｐｒｅ－ｌｅｔ－７ａ－２－ＢＨＱ１を混合物に（６．２５ｎＭで）添加し、Ｔｅｃａｎ Ｓｐａｒｋプレートリーダー（帯域幅２０ｎＭ、励起４８８ｎＭ、発光読み取り５４５ｎＭ、３０フラッシュ／秒）を使用してＥＧＦＰ－ＬＩＮ２８Ｂドナー発光を測定した。結果は、特に化合物ＪＧＪ００５、ＪＧＪ００７、及びＪＧＪ００８が、元のヒット化合物ＬＮ１６３２よりも高い程度にＦＲＥＴシグナル強度を阻害することを示す。これらの結果から、発明者らは、ＪＧＪ００５、ＪＧＪ００７、及びＪＧＪ００８が、元の化合物ＬＮ１６３２よりもＬＩＮ２８Ｂ／ｐｒｅ－ｌｅｔ－７ａ２結合のより大きい阻害を示し（図７）、故にＬＩＮ２８がｐｒｅ－ｌｅｔ－７マイクロＲＮＡに結合するのを阻害して、それによってそれらの分解を阻止することが予想されると結論付ける。増加した内因性ｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡレベルは、ひと揃いのＬＣＳ及びがん幹細胞ホールマーク遺伝子を標的として、こうして腫瘍成長を阻害することができる。
実施例７：インビトロ及びインビボでのＬＮ１６３２活性の評価
標的ハイスループット蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）スクリーンを使用して、ＲＢＰ ＬＩＮ２８とｐｒｅ－ｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡとの相互作用を妨害する小分子のクラスとしてトリアゾロピリダジンが特定された（５１）。ＬＮ１６３２がどのようにＬＩＮ２８タンパク質と相互作用するかについて研究するために、ＬＩＮ２８Ｂ ｐｒｅ－ｌｅｔ－７ａ複合体（ＰＤＢ ＩＤ：５ＵＤＺ）（２８）の結晶構造を使用してインシリコ分子ドッキング研究を実施した。ＦＲＥＴアッセイにおいてＬＩＮ２８Ｂ－ｐｒｅ－ｌｅｔ－７複合体を競合するＬＮ１６３２の能力に基づいて、この結合部位がＬＩＮ２８のＺＫＤ ＲＮＡ結合モチーフと共有される可能性が高いとの仮説を立てた。ドッキングによる結果は、ＬＮ１６３２が、ｐｒｅ－ｌｅｔ－７ａのＧＧＡＧモチーフにより元々占有されているポケットに結合することを示した。これらの結果はまた、ＬＮ１６３２のフェニル環のアミド基が、ＬＩＮ２８ＢとのＨ結合性の相互作用により亜鉛イオンの結合部位の近くのポケットに位置付けられることも実証した（図８Ａ）。
構造－活性関係を試験するために、３９個のＬＮ１６３２関連類似体（ＪＧＪ００１～３９）を合成し、それらがＬＩＮ２８Ｂ－ＲＮＡ結合活性を阻害し、成熟ｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡレベルを上方制御する効力及び特異性を測定した。以前に公開されたＦＲＥＴアッセイを実施することによって、ＪＧＪ０２３、ＪＧＪ０２６、ＪＧＪ０３２、及びＪＧＪ０３４が、化合物ＬＮ１６３２よりも有意に大きくＬＩＮ２８のＲＮＡ結合能力を阻害することが観察された（図８Ｂ）。追加として、ＨｅｐＧ２細胞において、ＪＧＪ０２３、ＪＧＪ０２６、及びＪＧＪ０３４は、二重ルシフェラーゼレポーターアッセイによって測定したとき、ＬＮ１６３２よりも有意に低い用量で成熟ｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡを上方制御した（図８Ｃ）。二重ルシフェラーゼレポーターアッセイは、以前に記載されたように実施した（８９）。
ＬＮ１６３２が遺伝子発現を制御する程度を決定するために、ヒトＫａｓｕｍｉ－１ ＡＭＬ細胞においてＲＮＡシーケンシングを実施した。図９Ａ～９Ｂのデータは、ＬＮ１６３２での細胞の処理がホールマーク＿ＭＹＣ－標的＿Ｖ１遺伝子シグネチャ（７０）、白血病幹細胞、及び再発予後シグネチャ（６１、６２）の遺伝子を有意に下方制御することを示した。加えて、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙパスウェイ解析は、上流シグナル伝達分子ＩＬ６及びＭＹＣの抑制を予測した（図９Ｃ）。
次に、インビボでのＬＮ１６３２の腫瘍抑制効果を調査した。健常な雌性Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいて最大耐量（ＭＴＤ）を評価した。＋１２日間にわたる１００ｍｇ／ｋｇの毎日の投薬、続いて＋９日間にわたる１日おきの投薬スケジュールは、忍容性が良好であり、マウスは、いかなる白血球減少症または血小板減少症も伴わない正常な全血球数（ＣＢＣ）プロファイル、ほんの軽度の貧血、及び正常な体重増加を示した（図１０Ａ～Ｂ）。
その後、インビボでのがんにおけるＬＮ１６３２の腫瘍抑制効果を評価した。高ＬＩＮ２８Ｂ発現ＴＨＰ－１ ＡＭＬ細胞（２×１０６細胞）をＮＳＧＳマウスに埋め込み（マトリゲル中の細胞懸濁液、３：１）、ｄ＋１２またはｄ＋８に（腫瘍サイズ＝５０ｍｍ２）、１００ｍｇ／ｋｇのＬＮ１６３２の毎日の腹腔内注射を開始した。結果は、注射後１９日で、有意に低減された腫瘍成長を示した（図１１Ａ）。これらの結果は、ＬＮ１６３２がＬＩＮ２８Ｂ発現ユーイング肉腫（ＥｗＳ）を選択的に抑制するが、ＬＩＮ２８Ｂ枯渇ＥｗＳ（７２）及びＬＩＮ２８Ｂ発現ＴＮＢＣ細胞（７３）は抑制しないことを示す最近の報告と一致している。全身性Ｋａｓｕｍｉ－１異種移植片におけるＬＮ１６３２の効果もまた評価した。２１日間にわたる１００ｍｇ／ｋｇのＬＮ１６３２による１日おきの腹腔内注射は、動物の生存期間を有意に延長した（図１１Ｂ）。生物発光画像法（ＢＬＩ）により、ビヒクルと比較してＬＮ１６３２処理マウスにおける腫瘍負荷の減少が確認された（図１１Ｂ、写真）。シタラビン化学療法（Ａｒａ－Ｃ）に対するＬＮ１６３２の効果もまた、以前に記載されたように比較した（７４）。ＴＨＰ－１ ＡＭＬ細胞をＮＳＧＳマウスの皮下に埋め込んだ（１．５×１０６細胞、高ＬＩＮ２８Ｂ）。１００ｍｇ／ｋｇのＬＮ１６３２、６０ｍｇ／ｋｇのシタラビン化学療法（Ａｒａ－Ｃ）、またはビヒクルによる毎日の腹腔内注射を、ＡＭＬ細胞の埋め込み後＋ｄ３で開始し、ビヒクル群が最大許容腫瘍サイズ（２５０ｍｍ２）に達するまで継続した。ＬＮ１６３２処理マウスは、Ａｒａ－Ｃまたはビヒクル処理マウスと比較してＡＭＬ腫瘍増殖の増加した阻害を示した（図１１Ｃ）。
ＬＮ１６３２は、がんインビボモデルにおいて有意な抗増殖効果を示したため、ＬＮ１６３２の追加の機能的相互作用パートナーを評価した。（７５）に記載されるような質量分析法による細胞サーマルシフトアッセイ（ＭＳ－ＣＥＴＳＡ、図１２Ａ）、及びビオチン化ＬＮ１６３２を使用した免疫沈降法（図１２Ｂ）を実施した。これらの実験は、ＬＮ１６３２が追加のＲＮＡ結合タンパク質、特にｐｒｅ－ｍＲＮＡプロセシング因子３１（図１２Ｃ、ＰＲＰＦ３１）と相互作用することを実証した。ＰＲＰＦ３１は、スプライセオソーム複合体の構成要素であり、胚性幹細胞で有意に過剰発現しており（７６）、分化中に下方制御される（７７）。ＰＲＰＦ３１は、イントロンに動員され、そこでその高度に保存されたＮｏｐドメインがＵ４ ｓｎＲＮＡ－１５．５Ｋタンパク質相互作用を調整する。その後、ＰＲＰＦ３１は、同時にＰＲＰＦ６と相互作用することによってＵ４／Ｕ６．Ｕ５トリ－ｓｎＲＮＰを安定化し、スプライセオソーム複合体の活性化状態への移行を誘導する（７８）。
図１３に示されるように、ＰＲＰＦ３１過剰発現は、肺腺癌及び胃腺癌ならびにトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を含めた種々の腫瘍における予後不良と相関がある（図１３）。Ｕ４／Ｕ６．Ｕ５トリ－ｓｎＲＮＰ複合体の構成要素の調節不全は、結腸直腸癌（７９）、ＴＮＢＣ（８０～８２）、肝細胞癌（８３）、及び肺癌において腫瘍形成を駆動することが示されている。機能不全のＲＮＡスプライシング及びスプライシング因子の過剰発現は、腫瘍細胞生存に必須の機構であり、がんの多くのホールマークにわたって見られる（８４～８６）。一部の実施形態において、スプライセオソームの構成要素が、腫瘍性タンパク質ＭＹＣによるがん進行の駆動に必須であることを示す研究が現れている。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、ＭＹＣは、ヒトがんにおいて最も高頻度に増幅している発がん遺伝子であり、悪性形質転換において必要不可欠な役割を果たすことから、一部の実施形態においては、スプライセオソームを利用するとともに、特にＰＲＰＦ３１及びＵ４／Ｕ６スプライセオソーム複合体を標的とする療法が非常に魅力的であろう。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１ ＴＮＢＣ細胞を使用して、ＬＮ１６３２がＰＲＰＦ３１を標的とするかどうかを評価した。ＰＲＰＦ３１の過剰発現は、細胞増殖を増加させた一方で、ＰＲＰＦ３１の遺伝的サイレンシングは、７日間にわたって評価したときに細胞数を有意に低減した（図１４Ａ）。重要な点として、ＰＲＰＦ３１の過剰発現（ｐＬｅｎｔｉ－Ｃ－ｍＧＦＰ－Ｐ２Ａ－Ｐｕｒｏ－ＰＲＰＦ３１、Ｏｒｉｇｅｎｅ）は、ＬＮ１６３２の抗増殖効果を救済し、このことは、ＬＮ１６３２がＰＲＰＦ３１を標的とすることを示す。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｏｒｉｇｅｎｅ．ｃｏｍ／ｃａｔａｌｏｇ／ｖｅｃｔｏｒｓ／ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ－ｇｅｎｅ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ－ｖｅｃｔｏｒｓ／ｐｓ１０００９３／ｐｌｅｎｔｉ－ｃ－ｍｇｆｐ－ｐ２ａ－ｐｕｒｏ－ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ－ｇｅｎｅ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ－ｖｅｃｔｏｒ追加として、低分子ヘアピン媒介性ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＲＣＮ００００００１１８０）を介したＰＲＰＦ３１の遺伝子サイレンシングは、ＬＮ１６３２のアポトーシス促進効果を抑止した。要約すると、これらの結果は、ＬＮ１６３２がＰＲＰＦ３１を標的とすることを示す（図１４Ａ）。
ＬＮ１６３２及びその新規の類似体が、がん細胞成長に影響を及ぼすかどうかを試験するために、ＴＮＢＣ（図１４Ｂ～Ｄ）、去勢抵抗性前立腺癌細胞（ＣＲＰＣ、図１５Ａ～Ｃ）、及び結腸直腸癌細胞（ＣＲＣ、図１５Ａ～Ｃ）において細胞生存アッセイ及び細胞計数アッセイを実施した。データは、ＬＮ１６３２ならびに新規の類似体ＪＧＪ０３４及びＪＧＪ０３７が、ＴＮＢＣ、ＣＲＰＣ、肺腺癌、及び結腸直腸腺癌細胞を含めたＭＹＣ駆動がんにおいて優先的に増殖を低減し、アポトーシスを誘導することを示した（表１）。
細胞生存率を測定するために、セルタイターグロー（ＣＴＧ、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０アッセイ）及びＭＴＴアッセイ（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、細胞増殖キットＩ）を実施した。簡潔に述べると、細胞を一晩血清飢餓処理してから、９６ウェルプレートに播種した。２４時間のインキュベーション後、細胞を漸増濃度のＪＧＪ化合物で９６時間処理した。アッセイの読み取り時に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を添加し、室温で１０分間のインキュベーション後に発光量を測定した。ＭＴＴアッセイについては、ＭＴＴ標識試薬を添加し、４時間インキュベートした。その後、培地を除去し、５０μＬのＤＭＳＯを添加して結晶を可溶化し、吸光度を５７０ｎｍで測定した。細胞生存率は、（試料－バックグラウンド）／（対照－バックグラウンド）として算出した。現在の標準治療の薬物であるエンザルタミド、パルボシクリブ、及びセツキシマブを比較対照として使用した。
Figure 2023506951000095
Figure 2023506951000096
Figure 2023506951000097
選択された類似体のインビトロＡＤＭＥ特性を表２及び３に要約する。
Figure 2023506951000098
Figure 2023506951000099
実施例８：ＬＮ１６３２類似体（ＪＧＪ化合物）の合成
一般的実験方法
全ての反応は、別途明記されない限りアルゴン雰囲気下で実施した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、アルゴン雰囲気下でベンゾキノンケチルラジカルから蒸留した。ジクロロメタン及びトリエチルアミンは、アルゴン雰囲気下で水素化カルシウムから蒸留した。全ての他の溶媒及び試薬は、文献の手順に従って精製したか、またはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ａｃｒｏｓ，Ｏａｋｗｏｏｄ ａｎｄ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．．から購入した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００または５００ＭＨｚで記録し、重水素化溶媒のシグナルに対して報告する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルについてのデータは、以下のように報告する：化学シフト（δ ｐｐｍ）、多重度、カップリング定数（Ｈｚ）、及び積分。分裂パターンは、以下のように表記する：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；及びｂｒ、広域。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１００または１２５ＭＨｚで記録した。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルについてのデータは、化学シフトの点から報告する。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ）単位で報告する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、プレコートシリカゲルシートを使用して実施した。視覚的検出は、過マンガン酸カリウムまたは硝酸セリウムアンモニウム染料を使用して実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、圧縮空気を用いたＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈ Ｐ６０（６０Ａ、４０～６３μｍ）シリカゲルを使用して実施した。
Figure 2023506951000100
 ３－クロロ－６－ヒドラジニルピリダジン。
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（４００ｍｇ、２．６８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１４８ｍｇ、２．９５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を２３℃まで冷却した後、得られた固体を収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。母液を濃縮し、沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせた固体をジクロロメタンで洗浄して、所望の生成物（淡黄色、３２０．２ｍｇ、２．２１６ｍｍｏｌ、８２％）を得、さらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６１．８， １４５．４， １２８．７， １１６．１．分光データは文献のデータと一致する。［参考文献：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００９，７８（４）９６１－９７５］
Figure 2023506951000101
 ６－クロロ－３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン。
ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中の３－クロロ－６－ヒドラジニルピリダジン（３００ｍｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を２３℃まで冷却した後、それを水で希釈し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製の灰白色の固体（２３８．５ｍｇ、６８％）をさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）．
Figure 2023506951000102
 ３－メチル－６－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ００２。１，４－ジオキサン（０．３ｍＬ）及び水（３０μＬ）中の６－クロロ－３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（２０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４．５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４．６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を２３℃まで冷却した後、それを水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を単離させ、水層をＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物ＪＧＪ００２（２０．４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、８２％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ． ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８－８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４－７．５６ （４Ｈ， ｍ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ） １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５３．４， １４７．５， １４３．４， １３４．４， １３０．９， １２９．２， １２７．２， １２４．９， １１８．８， ９．８．
Figure 2023506951000103
 ３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン、ＪＧＪ００３。上述したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン（０．３ｍＬ）及び水（３０μＬ）中での６－クロロ－３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（３０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、３－ニトロフェニルボロン酸（３５．６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６．９ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の反応により、３－メチル－６－（３－ニトロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（１９．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ． ８．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ） １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５１．１， １４８．８， １４７．７， １４３．２， １３６．１， １３２．８， １３０．４， １２５．８， １２５．４， １２２．２， １１８．０， ９．９．次いで、ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）中のニトロ化合物（１９．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ２（７２．１ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の混合物を還流状態で１時間加熱した。混合物を２３℃まで冷却した後、それをセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、それをＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物ＪＧＪ００３（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、６３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３－６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５３．５， １４７．３ （２つのピークが重複）， １４３．４， １３５．２， １３０．０， １２４．４， １１９．１， １１７．４， １１７．２， １１３．１， ９．７．
Figure 2023506951000104
 Ｎ－（３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ００４。ジクロロ－メタン（０．５ｍＬ）中の３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（ＪＧＪ００３、２０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアミン（１０．８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（７．６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３℃で６時間撹拌した。この混合物に水を添加し、それをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝６：１）によって精製して、所望の生成物ＪＧＪ００４（２１．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、８９％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １７２．８， １５６．１， １４９．９， １４５．８， １４１．８， １３７．０， １３１．５， １２６．３， １２４．８， １２４．２， １２２．６， １２０．５， ２４．８， １０．４．
Figure 2023506951000105
 Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ００１。Ｎ－（３－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド（ＪＧＪ００４、１６．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体）（５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、それを３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１７．５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、水を添加し、それをＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物ＪＧＪ００１（９．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、５６％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７０．３， １５２．１， １４７．６， １４５．６， １４３．３， １３６．２， １３０．７， １２９．５， １２６．４， １２５．９， １２５．４， １１８．４， ３７．３， ２２．６， ９．９．
Figure 2023506951000106
 ６－クロロピリダジン－３－アミン。封管中の３，６－ジクロロピリダジン（２００ｍｇ、２．３４２ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（１．５ｍＬ））の混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を２３℃まで冷却した後、ジクロロメタンを添加し、沈殿物を単離させ、ジクロロメタンで洗浄して、所望の生成物（定量）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， ２Ｈ）．
Figure 2023506951000107
 ２－ブロモプロピオンアルデヒド。ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のプロピオンアルデヒド（２．９１ｍＬ、４０ｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の臭素（２．０５ｍＬ、４０ｍｏｌ）を０℃で１．５時間かけて滴加した。混合物を２３℃まで温め、３０分間撹拌した。水を反応物に添加した後、得られた有機層を分離させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（濃い黄色の油、定量）をいかなる精製もすることなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．分光データは文献のデータと一致する。［参考文献：Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１３，３４（１），２７１－２７４．
Figure 2023506951000108
 ６－クロロ－３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６－クロロピリダジン－３－アミン（５００ｍｇ、３．８６０ｍｍｏｌ）及び２－ブロモプロピオンアルデヒド（粗製、７９３ｍｇ、５．７８９ｍｍｏｌ）の混合物を還流状態で４時間加熱した。混合物を２３℃まで冷却した後、それを濃縮し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、所望の生成物（１７２ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ、２７％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （１Ｈ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）．分光データは文献のデータと一致する。［参考文献：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９６，４４（１），１２２－１３１．
Figure 2023506951000109
 ３－メチル－６－（３－ニトロフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ００５。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（１５０μＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン（５５．２ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、３－ニトロフェニルボロン酸（６０．５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６８．３ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ００５（６１．９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、７４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４８．８ （２つのピークが重複する）， １３８．１， １３７．７， １３３．３， １３２．７， １３０．０， １２６．０， １２５．８， １２４．４， １２２．０， １１３．７， ８．８．
Figure 2023506951000110
 ３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン、ＪＧＪ００６。ＪＧＪ００３について記載したのと同じ手順を使用して、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中での３－メチル－６－（３－ニトロ－フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５４．４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ２（２０２．８ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ００６（２７．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、５０％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５１．３， １４７．０， １３８．１， １３７．０， １３２．０， １２９．８， １２５．３， １２５．１， １１７．３， １１６．５， １１４．８， １１３．３， ８．７．
Figure 2023506951000111
 Ｎ－（３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ００７。ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中での３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（ＪＧＪ００６、２３．３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、及び塩化アセチル（９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ００７（１６．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、６０％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１２ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６９．２， １５０．８， １３９．１， １３７．８， １３６．３， １３１．７， １２９．４， １２５．４， １２４．８， １２２．４， １２１．２， １１８．３， １１４．７， ２４．４， ８．５．
Figure 2023506951000112
 Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ００８。ＪＧＪ００１について記載したのと同じ手順を使用して、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．３ｍＬ）中でのＮ－（３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド（ＪＧＪ００７、２６．４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体）（８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、及びヨードメタン（２８．２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ００８（１７．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、６３％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７０．５， １４９．９， １４５．４， １３８．１， １３７．８， １３２．８， １３０．４， １２８．３， １２６．２， １２５．７， １２５．６， １１４．０， ３７．２， ２２．６， ８．８（１つの低磁場の炭素は観察されず）。
Figure 2023506951000113
 ３－メチル－６－（２－ニトロフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ００９。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、８０℃のＴＨＦ（０．４ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン（６７．１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、２－ニトロフェニルボロン酸（７３．５ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４８ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６．３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ００９（１６．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４９．６， １４９．０， １３７．７， １３２．９， １３２．８， １３１．７， １３１．４， １３０．２， １２５．６， １２５．５， １２４．７， １１５．８， ８．６．
Figure 2023506951000114
 ２－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン、ＪＧＪ０１０。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１１０℃の１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ）及び水（８０μＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン（２５．４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、２－アミノフェニルボロン酸（２２．８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１．４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０１０（２６．２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、７０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５２．８， １４５．９， １３７．３， １３１．８， １３０．７， １２９．７， １２５．６， １２４．９， １１８．６， １１８．０， １１７．４， １１６．５， ８．８．
Figure 2023506951000115
 Ｎ－（２－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０１１。ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中での２－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（ＪＧＪ０１０、３９．４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、及び塩化アセチル（１６．５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０１１（３５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、７５％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．５７ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ７．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．１， １５２．０， １３７．３， １３６．４， １３２．８， １３０．６， １２９．５， １２６．３， １２４．６， １２４．０， １２３．５， １２２．４， １１６．７， ２５．１， ８．９．
Figure 2023506951000116
 Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０１２。ＪＧＪ００１について記載したのと同じ手順を使用して、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．３ｍＬ）中でのＮ－（２－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド（ＪＧＪ０１１、１９．１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ（鉱油中６０％分散体）、５．７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、及びヨードメタン（２０．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０１２（１２．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、６４％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ） ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７０．９， １５０．１， １４２．５， １３７．４， １３４．５， １３２．８， １３１．０， １３０．９， １３０．７， １２９．５， １２８．７， １２５．７， １１６．０， ３６．７， ２２．７， ８．７．
Figure 2023506951000117
 ３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）安息香酸、ＪＧＪ０１３。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（１００μＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、３－カルボキシフェニルボロン酸（５４．５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２．５ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０１３（３２．４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、４３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ８．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Figure 2023506951000118
 ６－（２，３－ジメトキシフェニル）－３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ０１４。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（１００μＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン（４２ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、２，３－ジメトキシフェニルボロン酸（５０．２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０１４（３９．６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、５９％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５３．２， １５０．７， １４７．５， １３８．０， １３１．７， １３１．１， １２５．２， １２４．４， １２４．２， １２２．２， １１８．４， １１３．６， ６１．４， ５６．０， ８．８．
Figure 2023506951000119
 ６－（３－フルオロフェニル）－３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ０１５。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（１００μＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン（５１．５ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、３－フルオロフェニルボロン酸（４７．３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６３．７ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０１５（３８．２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、５５％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．２ （ｄ， Ｊ ＝ ２４４．９ Ｈｚ）， １４９．８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， １３８．２， １３８．１， １３２．６， １３０．５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， １２５．５， １２２．６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， １１６．７ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ）， １１４．２， １１３．９ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．１ Ｈｚ）， ８．７．（１つの低磁場の炭素は観察されず）。
Figure 2023506951000120
 Ｎ－メチル－３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ベンズアミド、ＪＧＪ０１６。ジクロロメタン（０．３ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＪＧＪ０１３（２０．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（１０．７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１６．１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ、３０．４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１０２．６ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３℃で１２時間撹拌した。水を反応物に添加した後、それを酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝６：１）によって精製して、所望の生成物ＪＧＪ０１６（８．６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、４１％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６， １．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｍ， ＮＨ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．７， １５３．３， １３８．０， １３６．３， １３５．５， １３２．３， １２９．７， １２９．２， １２８．０， １２５．７， １２５．５， １２５．４， １１４．４， ２６．９， ８．７．
Figure 2023506951000121
 ３－メチル－６－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ０１７。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．６ｍＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン（５８．８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、３－ピリジンボロン酸（４７．４ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２．７ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０１７（３７．２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、５０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ９．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５０．６， １４８．６， １４８．２， １３７．９， １３４．２， １３２．７， １３１．６， １２５．７， １２５．５， １２３．６， １１３．７， ８．６．
Figure 2023506951000122
 ６－（２－フルオロフェニル）－３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ０１８。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン（２７．５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、２－フルオロフェニルボロン酸（２５．３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４．０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０１８（１８．１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、４９％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６０．４ （ｄ， Ｊ ＝ ２４９．３ Ｈｚ）， １４８．２， １３７．９， １３２．２， １３１．４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， １３０．７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， １２５．３， １２４．７， １２４．６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， １２４．３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ）， １１７．５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， １１６．４ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．２ Ｈｚ）， ８．７．
Figure 2023506951000123
 ６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン。ＥｔＯＨ（６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の６－クロロピリダジン－３－アミン（４００ｍｇ、３．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（９３０μＬ、６．１７５ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ（２８０μＬ）を添加した。得られた混合物を１０３℃で一晩加熱した。それを２３℃まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した（茶色の固体；３９４．５ｍｇ、２．５６９ｍｍｏｌ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４６．９， １３７．５， １３４．４， １２７．０， １１８．９， １１７．２．
Figure 2023506951000124
 Ｎ－（３－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０１９。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、１．０ｍＬ）中での６－クロロ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（７１．６ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニルボロン酸（６９．５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８８．６ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４９．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の反応により、３－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（８７．９ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、９２％）を薄黄色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０１９（４９．６ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、６９％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．９， １５１．８， １３８．９， １３８．２， １３６．１， １３３．６， １２９．７， １２５．４， １２２．７， １２１．４， １１８．４， １１７．１， １１６．７， ２４．６．
Figure 2023506951000125
 ６－（３－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ０２０。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）中での６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、３－フルオロフェニルボロン酸（５０．１ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７．５ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０２０（３６．９ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、５３％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．１ （ｄ， Ｊ ＝ ２４５．１ Ｈｚ）， １５０．４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， １３７．５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， １３４．２， １３１．９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ）， １３０．５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， １２８．４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ）， １２５．７， １２２．５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， １１６．８ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．１ Ｈｚ）， １１５．７， １１３．８ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．２ Ｈｚ）．
Figure 2023506951000126
 ６－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の６－クロロピリダジン－３－アミン（１００ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアミン（７８ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）及びクロロ－アセトン（１４２．８ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を２３℃まで冷却した後、それを水で希釈し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、所望の生成物（８７．２ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、６７％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４５．８， １４４．８， １３７．０， １２５．６， １１７．９， １１４．５， １４．７．
Figure 2023506951000127
 Ｎ－（３－（２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０２１。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）中での６－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３５．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニルボロン酸（３５．９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４３．７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の反応により、３－（２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（４９．６ｍｇ、定量）を淡黄色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０２１（２７．２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、４６％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６９．２， １５０．７， １４３．８， １３９．０， １３７．７， １３６．１， １２９．４， １２３．９， １２２．３， １２１．１， １１８．２， １１５．７， １１４．３， ２４．４， １４．５．
Figure 2023506951000128
 ６－（３－フルオロフェニル）－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ０２２。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．３ｍＬ）中での６－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２１．４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、３－フルオロフェニルボロン酸（１７．９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０２２（１３．７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、４７％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．２ （ｄ， Ｊ ＝ ２４５．０ Ｈｚ）， １４９．８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， １４４．５， １３７．９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， １３０．５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， １２４．５， １２２．５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， １１６．７ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．１ Ｈｚ）， １１５．３， １１４．４， １１３．９ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．２ Ｈｚ）， １４．８．（１つの低磁場の炭素は観察されず）
Figure 2023506951000129
 ６－クロロ－３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３９４．５ｍｇ、２．５６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（６３５．８ｍｇ、２．８２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で４８時間撹拌した。反応が完了した後、それを真空に供して、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを定量的収率で得た。次いで、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、２ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１０７．２ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４３．７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５４．０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。反応体を２３℃まで冷却した後、それを水中で希釈し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、所望の生成物（２８．４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、３８％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４６．８， １３８．５， １３３．１， １２９．１， １２８．７， １２８．４， １２７．６， １２７．１， １２６．８， １１８．３．
Figure 2023506951000130
 Ｎ－（３－（３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０２３。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．２ｍＬ）中での６－クロロ－３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１５．５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニルボロン酸（１１．５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．９ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の反応により、３－（３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（１７．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、９１％）を淡黄色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０２３（１０．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、５４％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．７， １５１．１， １３８．８， １３６．４， １３３．０， １２９．６， １２８．８， １２８．７， １２８．６， １２７．９， １２６．８， １２５．８， １２２．７， １２１．３， １１８．３， １１５．６， ２４．６．（１つの低磁場の炭素は観察されず）
Figure 2023506951000131
 ６－（３－フルオロフェニル）－３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ０２４。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．２ｍＬ）中での６－クロロ－３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１２．９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、３－フルオロフェニルボロン酸（８．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０２４（９．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、５８％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０－８．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７２－７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．２ （ｄ， Ｊ ＝ ２４５．０ Ｈｚ）， １５０．５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， １３７．８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， １３３．０， １３０．６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， １２９．１， １２８．８， １２８．４， １２８．１， １２７．１， １２６．９， １２６．１， １２２．７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， １１７．０ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ）， １１５．３， １１４．０ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．２ Ｈｚ）．
Figure 2023506951000132
 ３－メチル－６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＪＧＪ０２５。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．４ｍＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン（３５．９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、３－トリフルオロメチルフェニルボロン酸（４２．７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４．４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０１８（２９．２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、４９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４９．８， １３６．７， １３２．６， １３２．１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ）， １３１．５ （ｑ， Ｊ ＝ ３２．４ Ｈｚ）， １３０．２， １２９．５， １２８．４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ）， １２６．４ （ｑ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ）， １２５．７， １２３．９ （ｑ， Ｊ ＝ ２７０．８ Ｈｚ）， １２３．８ （ｑ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ）， １１４．１， ８．７．（何らかの不純物が存在するため、１３Ｃ ＮＭＲは再び取得する予定である）
Figure 2023506951000133
 Ｎ－（３－フルオロ－５－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０２６。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．４ｍＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３５．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－アミノフェニルボロン酸（３４．３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４３．７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の反応により、３－フルオロ－５－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（２５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、４９％）を淡黄色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０２６（８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２８％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）；
Figure 2023506951000134
 Ｎ－（４－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０２７。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．４ｍＬ）中での６－クロロ－３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３５．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、４－アミノフェニルボロン酸（３８．４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４３．７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の反応により、４－（３－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（３１．４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、６６％）を薄黄色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０２６（７．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１９％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）；
Figure 2023506951000135
 ６－クロロ－３－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン。６－クロロ－３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンについて記載したのと同じ手順を使用して、１００℃の１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、１ｍＬ）中での６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（８２．６ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－ボロン酸（４０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１．３ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物（４１．５ｍｇ、０．１８０、６１％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４９．０， １４７．６， １４７．２， １３９．１， １３３．６， １３３．５， １２７．４， １２６．０， １２４．３， １２３．６， １１８．９．
Figure 2023506951000136
 Ｎ－（３－（３－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０２８。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．４ｍＬ）中での６－クロロ－３－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４１．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニル－ボロン酸（３０．７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７．３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の反応により、３－（３－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（５０．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、９６％）を象牙色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０２８（１８．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、３２％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １７２．１， １５３．６， １４９．２， １４８．０， １４１．５， １４１．２， １３７．１， １３５．９， １３４．１， １３０．８， １２７．１， １２７．０， １２６．９， １２５．７， １２３．８， １２３．０， １１９．５， １１８．６， ２４．３．
Figure 2023506951000137
 ６－クロロ－３－（ピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン。６－クロロ－３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンについて記載したのと同じ手順を使用して、１００℃の１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、１ｍＬ）中での６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（８３．６ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ピリミジン－５－ボロン酸（４０．８ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物（９．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５７．７， １５４．０， １４７．７， １３３．７， １３２．１， １２８．５， １２７．７， １２３．０， １１９．８．
Figure 2023506951000138
 Ｎ－（３－（３－（ピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０２９。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．２ｍＬ）中での６－クロロ－３－（ピリミジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（９．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニルボロン酸（７．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．９ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の反応により、３－（３－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（６．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、５５％）を薄黄色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０２９（５．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、６７％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ＋ ５％ ｖ／ｖ ＣＤ３ＯＤ） δ ９．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ＋ ５％ ｖ／ｖ ＣＤ３ＯＤ） δ １６９．７， １５６．８， １５３．９， １５２．５， １３９．６， １３４．７， １３１．９， １２９．９， １２５．９， １２３．７， １２２．４， １２２．２， １２２．１， １１８．０， １１７．７， １１７．６， ２４．０．
Figure 2023506951000139
 ６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン。ＥｔＯＨ（６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモピリジン（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（８７０μＬ、５．７８ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ（２６０μＬ）を２３℃で添加した。得られた混合物を１０３℃で一晩加熱した。それを２３℃まで冷却した後、混合物を水中で希釈し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した（茶色の固体；３３１．７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４３．２， １３３．８， １２７．３， １２５．４， １１７．８， １１２．３， １０６．５．
Figure 2023506951000140
 Ｎ－（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０３０。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、１ｍＬ）中での６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニルボロン酸（４３．３ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５２．６ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の反応により、３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）アニリン（２２．３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、４２％）を象牙色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０３０（１３．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、５１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９－７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６－７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １７０．３， １３９．２， １３７．４， １３２．１， １２９．１， １２６．７， １２５．７， １２３．８， １２２．１， １１９．１， １１８．０， １１５．８， １１３．５， ２２．４．（１つの低磁場の炭素は観察されず）
Figure 2023506951000141
 ６－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモピリジン（２００ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモプロピオンアルデヒド（純度＞９５％、３１８ｍｇ、２．３１２ｍｍｏｌ）の混合物を還流状態で一晩加熱した。混合物を２３℃まで冷却した後、それを濃縮し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して、所望の生成物（８６．９ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、３６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４３．５， １３２．１， １２６．５， １２３．０， １２０．３， １１８．３， １０６．９． ９．０．
Figure 2023506951000142
 Ｎ－（３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０３１。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．３ｍＬ）中での６－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニルボロン酸（２８．３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４．４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の反応により、３－（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）アニリン（２８．１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、６４％）を象牙色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０３１（１５．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、５６％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）；
Figure 2023506951000143
 ３－（３－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）アニリン、ＪＧＪ０３２。マイクロ波管中、トルエン：ＥｔＯＨ混合物（２：１ｖ／ｖ、１．７ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモ－ピリジン（１００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニルボロン酸（７６．５ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６．６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１４０．３ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（１１．４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを充填した。混合物をシリコンセプタムで密封し、１４０℃で撹拌しながら３０分間、マイクロ波で照射した。混合物を２３℃まで冷却させた後、ブロモベンゼン（１１９．５ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）をシリンジによって管に注入し、混合物を１４０℃で撹拌しながら２．５時間、再びマイクロ波照射に供した。反応槽を２３℃まで冷却し、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：１：０．１）によって精製して、所望の生成物（２８．８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、２０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｍ， １Ｈ）；
Figure 2023506951000144
 Ｎ－（３－（３－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０３３。ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、ジクロロメタン（２ｍＬ）中での３－（３－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）アニリン（ＪＧＪ０３２、２２．８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、及び塩化アセチル（９．４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０３３（１２．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、４７％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．６５ （ｍ， ７Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １７０．３， １３９．２， １３７．４， １３１．２， １２９．２， １２９．０， １２８．４， １２８．２， １２７．７， １２７．１， １２６．５， １２５．６， １２２．０， １２０．５， １１９．０， １１７．８， １１６．５， ２２．４．（１つの低磁場の炭素は観察されず）
Figure 2023506951000145
 ５－クロロ－３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン。マイクロ波管中、４％ｗ／ｗのＨ２ＳＯ４水溶液（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヒドラジノピリジン（７１．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，２－ジメトキシエチル）ベンゼン（８７．３ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応槽をシリコンセプタムで密封し、２３℃で１分間撹拌し、次いで１６０℃で５分間、マイクロ波で照射した。混合物を２３℃まで冷却した後、それを４０％ｗ／ｗのＫＯＨ溶液（５ｍＬ）中にゆっくりと注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して、所望の生成物（７１．３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、６２％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）．分光データは文献のデータと一致する。［参考文献：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３，３３２８－３３３６．
Figure 2023506951000146
 Ｎ－（３－（３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０３４。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）中での５－クロロ－３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニルボロン酸（２９．８ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６．３ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の反応により、３－（３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）アニリン（１８．８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３８％）を白色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０３４（１３．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、６３％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １７０．３， １５０．１， １４３．３， １４１．１， １３８．７， １３４．５， １２９．３， １２８．５， １２７．９， １２６．３， １２６．２， １２５．１， １２２．４， １１９．３ （２つのピーク）， １１８．３， １１５．７， １１４．０， ２２．４．
Figure 2023506951000147
 ５－クロロ－３－プロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン。５－クロロ－３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンについて記載したのと同じ手順を使用して、４％ｗ／ｗのＨ２ＳＯ４水溶液（５ｍＬ）中での２－クロロ－５－ヒドラジノピリジン（７１．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びバレルアルデヒド（４５．１ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物（５６．７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、５８％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４５．０， １４３．４， １２７．８， １２６．３， １２０．９， １１７．２， １１６．６， ２６．８， ２３．０， １４．０．
Figure 2023506951000148
 ３－（３－プロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）アニリン、ＪＧＪ０３５。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）中での５－クロロ－３－プロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、３－アミノフェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２．６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３．８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０３５（４２．５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、８２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １５２．４， １２８．８， １４６．２， １４３．４， １３０．２， １３０．１， １２７．６， １２０．３， １１８．８， １１７．４， １１６．３， １１５．８， ２７．１， ２４．６， １４．５．（１つの低磁場の炭素は観察されず）
Figure 2023506951000149
 Ｎ－（３－（３－プロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０３６。ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、ジクロロメタン（３ｍＬ）中での３－（３－プロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）アニリン（ＪＧＪ０３５、３４．５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、及び塩化アセチル（１６．２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物ＪＧＪ０３６（２８．８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、７２％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４－７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １７１．８， １５１．４， １４６．４， １４３．１， １４０．１， １３０．３， １２９．９， １２７．９， １２４．２， １２０．６， １２０．４， １２０．２， １１７．４， １１５．７， ２７．１， ２４．５， ２３．９， １４．５．
Figure 2023506951000150
 Ｎ－（３－フルオロ－５－（３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０３７。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．３ｍＬ）中での５－クロロ－３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１９．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－アミノフェニルボロン酸（１４．５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の反応により、３－フルオロ－５－（３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）アニリン（１８．１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、７０％）を象牙色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０３７（１３．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、６７％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １７１．９， １６４．６ （ｄ， Ｊ ＝ ２３９．６ Ｈｚ）， １５０．２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， １４５．１， １４４．７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， １４１．７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ）， １３６．０， １３０．９， １２９．４， １２７．８， １２７．６， １２６．６， １２０．５， １１７．３， １１５．３， １１４．７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ）， １０９．８ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．１ Ｈｚ）， １０７．３ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．０ Ｈｚ）， ２４．０．
Figure 2023506951000151
 Ｎ－（３－フルオロ－５－（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０３８。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．３ｍＬ）中での６－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２３．４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－アミノフェニル－ボロン酸（１８．９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の反応により、３－フルオロ－５－（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）アニリン（１３．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、４９％）を淡黄色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０３８（８．３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、６４％）を象牙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６－７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）；
Figure 2023506951000152
 ６－クロロ－３－（ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン。６－クロロ－３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンについて記載したのと同じ手順を使用して、１００℃の１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．７ｍＬ）中での６－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（９０．５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、４－ピリジンボロン酸（４３．８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７．１ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の反応により、所望の生成物（１５．３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－８．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５０．２， １４７．３， １３９．８， １３５．２， １３４．９， １２７．５， １２６．１， １１９．９， １１９．４．
Figure 2023506951000153
 Ｎ－（３－フルオロ－５－（３－（ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）フェニル）アセトアミド、ＪＧＪ０３９。ＪＧＪ００２について記載したのと同じ手順を使用して、１，４－ジオキサン／水（５：１ｖ／ｖ、０．３ｍＬ）中での６－クロロ－３－（ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１５．３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－アミノフェニルボロン酸（１１．３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の反応により、３－フルオロ－５－（３－（ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）アニリン（１０．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、５３％）を薄黄色の固体として得た。次いで、ＪＧＪ００４について記載したのと同じ手順を使用して、アセチル化により、所望の生成物ＪＧＪ０３９（３．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、３１％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２０－８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｔ， ９．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
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２８． Ｎａｍ Ｙ， Ｃｈｅｎ Ｃ， Ｇｒｅｇｏｒｙ ＲＩ， Ｃｈｏｕ ＪＪ， Ｓｌｉｚ Ｐ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅｔ－７ ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ ｗｉｔｈ Ｌｉｎ２８． Ｃｅｌｌ． ２０１１；１４７（５）：１０８０－９１． Ｅｐｕｂ ２０１１／１１／１５． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１１．１０．０２０． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２２０７８４９６；ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ３２７７８４３．
２９． Ｌｏｕｇｈｌｉｎ ＦＥ， Ｇｅｂｅｒｔ ＬＦ， Ｔｏｗｂｉｎ Ｈ， Ｂｒｕｎｓｃｈｗｅｉｇｅｒ Ａ， Ｈａｌｌ Ｊ， Ａｌｌａｉｎ ＦＨ． Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅ－ｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｚｉｎｃ ｋｎｕｃｋｌｅｓ ｏｆ ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｃｙ ｆａｃｔｏｒ Ｌｉｎ２８． Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔｍｏｌ Ｂｉｏｌ． ２０１１；１９（１）：８４－９． Ｅｐｕｂ ２０１１／１２／１４． ｄｏｉ： １０．１０３８／ｎｓｍｂ．２２０２． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２２１５７９５９．
３０． Ｗａｎｇ Ｌ， Ｎａｍ Ｙ， Ｌｅｅ ＡＫ， Ｙｕ Ｃ， Ｒｏｔｈ Ｋ， Ｃｈｅｎ Ｃ， Ｒａｎｓｅｙ ＥＭ， Ｓｌｉｚ Ｐ． ＬＩＮ２８ Ｚｉｎｃ Ｋｎｕｃｋｌｅ Ｄｏｍａｉｎ Ｉｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ａｎｄ Ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ ｔｏ Ｉｎｄｕｃｅ ｌｅｔ－７ Ｏｌｉｇｏｕｒｉｄｙｌａｔｉｏｎ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ． ２０１７；１８（１１）：２６６４－７５． Ｅｐｕｂ ２０１７／０３／１６． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｒｅｐ．２０１７．０２．０４４． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２８２９７６７０．
３１． Ｈａｇａｎ ＪＰ， Ｐｉｓｋｏｕｎｏｖａ Ｅ， Ｇｒｅｇｏｒｙ ＲＩ． Ｌｉｎ２８ ｒｅｃｒｕｉｔｓ ｔｈｅ ＴＵＴａｓｅ Ｚｃｃｈｃ１１ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｌｅｔ－７ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ． Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔｍｏｌ Ｂｉｏｌ． ２００９；１６（１０）：１０２１－５． Ｅｐｕｂ ２００９／０８／２９． ｄｏｉ： １０．１０３８／ｎｓｍｂ．１６７６． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： １９７１３９５８；ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ２７５８９２３．
３２． Ｙａｎ ＢＸ， Ｍａ ＪＸ， Ｚｈａｎｇ Ｊ， Ｇｕｏ Ｙ， Ｒｉｅｄｅｌ Ｈ， Ｍｕｅｌｌｅｒ ＭＤ， Ｒｅｍｉｃｋ ＳＣ， Ｙｕ ＪＪ． ＰＳＰ９４ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｅｐｔｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ＰＣＫ３１４５ ｒｅｐｒｅｓｓｅｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ． ２０１４；３３（４５）：５２８８－９４． Ｅｐｕｂ ２０１３／１１／０５． ｄｏｉ： １０．１０３８／ｏｎｃ．２０１３．４６６． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２４１８６２０２．
３３． Ｗａｎｇ Ｔ， Ｈａｎ Ｐ， Ｈｅ Ｙ， Ｚｈａｏ Ｃ， Ｗａｎｇ Ｇ， Ｙａｎｇ Ｗ， Ｓｈａｎ Ｍ， Ｚｈｕ Ｙ， Ｙａｎｇ Ｃ， Ｗｅｎｇ Ｍ， Ｗｕ Ｄ， Ｇａｏ Ｌ， Ｊｉｎ Ｘ， Ｗｅｉ Ｙ， Ｃｕｉ Ｂ， Ｓｈｅｎ Ｇ， Ｌｉ Ｘ． Ｌｉｎ２８Ａ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ５－ＦＵ ｂｙ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ａ ｌｅｔ－７ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍａｎｎｅｒ． Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ． ２０１６；３７（６）：７６５７－６５． Ｅｐｕｂ ２０１５／１２／２２． ｄｏｉ： １０．１００７／ｓ１３２７７－０１５－４５５９－８． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２６６８７７５９．
３４． Ｔｅｎｇ Ｒ， Ｈｕ Ｙ， Ｚｈｏｕ Ｊ， Ｓｅｉｆｅｒ Ｂ， Ｃｈｅｎ Ｙ， Ｓｈｅｎ Ｊ， Ｗａｎｇ Ｌ． Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｎ２８ Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ ｔｏ Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ， Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ， Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ， ａｎｄ Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ ｉｎ Ｐａｒｔ ｖｉａ ｍｉｃｒｏＲＮＡ－１０７． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１５；１０（１２）：ｅ０１４３７１６． Ｅｐｕｂ ２０１５／１２／０５． ｄｏｉ： １０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１４３７１６． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２６６３６３４０；ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ４６７０１２７．
３５． Ｃｈａｕｄｈｒｙ ＭＡ， Ｓａｃｈｄｅｖａ Ｈ， Ｏｍａｒｕｄｄｉｎ ＲＡ． Ｒａｄｉａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｉｃｒｏ－ＲＮＡ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｄｉｆｆｅｒｉｎｇ ｉｎ ＤＮＡ－ｒｅｐａｉｒ ｐａｔｈｗａｙｓ． ＤＮＡ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２０１０；２９（９）：５５３－６１． Ｅｐｕｂ ２０１０／０４／１３． ｄｏｉ： １０．１０８９／ｄｎａ．２００９．０９７８． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２０３８０５７５．
３６． Ｙａｎｇ Ｘ， Ｃａｉ Ｈ， Ｌｉａｎｇ Ｙ， Ｃｈｅｎ Ｌ， Ｗａｎｇ Ｘ， Ｓｉ Ｒ， Ｑｕ Ｋ， Ｊｉａｎｇ Ｚ， Ｍａ Ｂ， Ｍｉａｏ Ｃ， Ｌｉ Ｊ， Ｗａｎｇ Ｂ， Ｇａｏ Ｐ． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃ－Ｍｙｃ ｂｙ ｌｅｔ－７ｂ ｍｉｍｉｃ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｍｕｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ． Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ． ２０１５；３３（４）：１７２３－３０． Ｅｐｕｂ ２０１５／０１／３１． ｄｏｉ： １０．３８９２／ｏｒ．２０１５．３７５７． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２５６３３２６１．
３７． Ｂｏｙｅｒｉｎａｓ Ｂ， Ｐａｒｋ ＳＭ， Ｍｕｒｍａｎｎ ＡＥ， Ｇｗｉｎ Ｋ， Ｍｏｎｔａｇ ＡＧ， Ｚｉｌｌｈａｒｄｔ Ｍ， Ｈｕａ ＹＪ， Ｌｅｎｇｙｅｌ Ｅ， Ｐｅｔｅｒ ＭＥ． Ｌｅｔ－７ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｏ Ｔａｘａｎｅｓ ｖｉａ ＩＭＰ－１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ １． Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１２；１３０（８）：１７８７－９７． Ｅｐｕｂ ２０１１／０５／２８． ｄｏｉ： １０．１００２／ｉｊｃ．２６１９０． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２１６１８５１９；ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ３２３０７６７．
３８． Ｚｈｏｕ Ｊ， Ｃｈａｎ Ｚ－Ｌ， Ｂｉ Ｃ， Ｌｕ Ｘ， Ｃｈｏｎｇ ＰＳＹ， Ｃｈｏｏｉ Ｊ－Ｙ， Ｃｈｅｏｎｇ Ｌ－Ｌ， Ｌｉｕ Ｓ－Ｃ， Ｃｈｉｎｇ ＹＱ， Ｚｈｏｕ Ｙ， Ｏｓａｔｏ Ｍ， Ｔａｎ ＴＺ， Ｎｇ ＣＨ， Ｎｇ Ｓ－Ｂ， Ｗａｎｇ Ｓ， Ｚｅｎｇ Ｑ， Ｃｈｎｇ Ｗ－Ｊ． ＬＩＮ２８Ｂ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ＰＲＬ－３ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｌｅｕｋｅｍｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ａ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ－ｌｉｋｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｒａｍ ｉｎ ＡＭＬ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ： ＭＣＲ． ２０１７；１５：２９４－３０３．
３９． Ｃｈｅｎ Ｙ， Ｊａｃａｍｏ Ｒ， Ｋｏｎｏｐｌｅｖａ Ｍ， Ｇａｒｚｏｎ Ｒ， Ｃｒｏｃｅ Ｃ， Ａｎｄｒｅｅｆｆ Ｍ． ＣＸＣＲ４ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅｔ－７ａ ｄｒｉｖｅｓ ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． ２０１３；１２３（６）：２３９５－４０７． Ｅｐｕｂ ２０１３／０５／１７． ｄｏｉ： １０．１１７２／ＪＣＩ６６５５３． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２３６７６５０２；ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ３６６８８２９．
４０． Ｃａｍｐｏｓ Ｍ， Ｌｌｏｒｅｎｓ Ｃ， Ｓｅｍｐｅｒｅ ＪＭ， Ｆｕｔａｍｉ Ｒ， Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｉ， Ｃａｒｒａｓｃｏ Ｐ， Ｃａｐｉｌｌａ Ｒ， Ｌａｔｏｒｒｅ Ａ， Ｃｏｑｕｅ ＴＭ， Ｍｏｙａ Ａ， Ｂａｑｕｅｒｏ Ｆ． Ａ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ ｓｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓ－ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ ｎｅｓｔｅｄ ｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｓ （ＡＲＥＳ）． Ｂｉｏｌ Ｄｉｒｅｃｔ． ２０１５；１０：４１． Ｅｐｕｂ ２０１５／０８／０６． ｄｏｉ： １０．１１８６／ｓ１３０６２－０１５－００７０－９． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２６２４３２９７；ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ４５２６１９３．
４１． Ｍｅｈｔａ ＳＶ， Ｓｈｕｋｌａ ＳＮ， Ｖｏｒａ ＨＨ． Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｂｃｌ２ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ： ｉｔｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＦＬＴ３． Ｎｅｏｐｌａｓｍａ． ２０１３；６０（６）：６６６－７５． Ｅｐｕｂ ２０１３／０８／０３． ｄｏｉ： １０．４１４９／ｎｅｏ＿２０１３＿０８５． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２３９０６３０１．
４２． Ｆｅｎｎｅｌｌ ＤＡ， Ｃｏｒｂｏ ＭＶ， Ｄｅａｎ ＮＭ， Ｍｏｎｉａ ＢＰ， Ｃｏｔｔｅｒ ＦＥ． Ｉｎ ｖｉｖｏ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｂｃｌ－ＸＬ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎ ａ ＳＣＩＤ／ＮＯＤ－Ｈｕ ｍｏｄｅｌ． Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ． ２００１；１１２（３）：７０６－１３． Ｅｐｕｂ ２００１／０３／２２． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： １１２６００７６．
４３． Ｌａｇａｄｉｎｏｕ ＥＤ， Ｓａｃｈ Ａ， Ｃａｌｌａｈａｎ Ｋ， Ｒｏｓｓｉ ＲＭ， Ｎｅｅｒｉｎｇ ＳＪ， Ｍｉｎｈａｊｕｄｄｉｎ Ｍ， Ａｓｈｔｏｎ ＪＭ， Ｐｅｉ Ｓ， Ｇｒｏｓｅ Ｖ， Ｏ'Ｄｗｙｅｒ ＫＭ， Ｌｉｅｓｖｅｌｄ ＪＬ， Ｂｒｏｏｋｅｓ ＰＳ， Ｂｅｃｋｅｒ ＭＷ， Ｊｏｒｄａｎ ＣＴ． ＢＣＬ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｑｕｉｅｓｃｅｎｔ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ． Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ． ２０１３；１２（３）：３２９－４１． Ｅｐｕｂ ２０１３／０１／２２． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｓｔｅｍ．２０１２．１２．０１３． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２３３３３１４９；ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ３５９５３６３．
４４． Ａｇａｒｗａｌ Ｖ， Ｂｅｌｌ ＧＷ， Ｎａｍ ＪＷ， Ｂａｒｔｅｌ ＤＰ． Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｍｉｃｒｏＲＮＡ ｔａｒｇｅｔ ｓｉｔｅｓ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｍＲＮＡｓ． Ｅｌｉｆｅ． ２０１５；４． Ｅｐｕｂ ２０１５／０８／１３． ｄｏｉ： １０．７５５４／ｅＬｉｆｅ．０５００５． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２６２６７２１６；ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ４５３２８９５．
４５． Ｇｕｚｍａｎ ＭＬ， Ｎｅｅｒｉｎｇ ＳＪ， Ｕｐｃｈｕｒｃｈ Ｄ， Ｇｒｉｍｅｓ Ｂ， Ｈｏｗａｒｄ ＤＳ， Ｒｉｚｚｉｅｒｉ ＤＡ， Ｌｕｇｅｒ ＳＭ， Ｊｏｒｄａｎ ＣＴ． Ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａＢ ｉｓ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｉｎ ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ ｈｕｍａｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ． Ｂｌｏｏｄ． ２００１；９８（８）：２３０１－７． Ｅｐｕｂ ２００１／１０／０６． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： １１５８８０２３．
４６． Ｋａｇｏｙａ Ｙ， Ｙｏｓｈｉｍｉ Ａ， Ｋａｔａｏｋａ Ｋ， Ｎａｋａｇａｗａ Ｍ， Ｋｕｍａｎｏ Ｋ， Ａｒａｉ Ｓ， Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｈ， Ｓａｉｔｏ Ｔ， Ｉｗａｋｕｒａ Ｙ， Ｋｕｒｏｋａｗａ Ｍ． Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｆｅｅｄｂａｃｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ＮＦ－ｋａｐｐａＢ ａｎｄ ＴＮＦ－ａｌｐｈａ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌ ｃａｐａｃｉｔｙ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． ２０１４；１２４（２）：５２８－４２． Ｅｐｕｂ ２０１４／０１／０３． ｄｏｉ： １０．１１７２／ＪＣＩ６８１０１． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２４３８２３４９；ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ３９０４６０３．
４７． Ｓｈｉｎｏｄａ Ｇ， Ｓｈｙｈ－Ｃｈａｎｇ Ｎ， Ｓｏｙｓａ ＴＹｄ， Ｚｈｕ Ｈ， Ｓｅｌｉｇｓｏｎ ＭＴ， Ｓｈａｈ ＳＰ， Ａｂｏ－Ｓｉｄｏ Ｎ， Ｙａｂｕｕｃｈｉ Ａ， Ｈａｇａｎ ＪＰ， Ｇｒｅｇｏｒｙ ＲＩ， Ａｓａｒａ ＪＭ， Ｃａｎｔｌｅｙ ＬＣ， Ｍｏｓｓ ＥＧ， Ｄａｌｅｙ ＧＱ． Ｆｅｔａｌ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｌｉｎ２８ ｐｒｏｇｒａｍｓ ｌｉｆｅ－ｌｏｎｇ ａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ． Ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ （Ｄａｙｔｏｎ， Ｏｈｉｏ）． ２０１３；３１：１５６３－７３．
４８． Ｙｕａｎ Ｊ， Ｎｇｕｙｅｎ ＣＫ， Ｌｉｕ Ｘ， Ｋａｎｅｌｌｏｐｏｕｌｏｕ Ｃ， Ｍｕｌｊｏ ＳＡ． Ｌｉｎ２８ｂ ｒｅｐｒｏｇｒａｍｓ ａｄｕｌｔ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ ｔｏ ｍｅｄｉａｔｅ ｆｅｔａｌ－ｌｉｋｅ ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｓｉｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２０１２；３３５（６０７３）：１１９５－２００． Ｅｐｕｂ ２０１２／０２／２２． ｄｏｉ： １０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１２１６５５７． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２２３４５３９９；ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ３４７１３８１．
４９． Ｃｏｐｌｅｙ ＭＲ， Ｂａｂｏｖｉｃ Ｓ， Ｂｅｎｚ Ｃ， Ｋｎａｐｐ ＤＪＨＦ， Ｂｅｅｒ ＰＡ， Ｋｅｎｔ ＤＧ， Ｗｏｈｒｅｒ Ｓ， Ｔｒｅｌｏａｒ ＤＱ， Ｄａｙ Ｃ， Ｒｏｗｅ Ｋ， Ｍａｄｅｒ Ｈ， Ｋｕｃｈｅｎｂａｕｅｒ Ｆ， Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ ＲＫ， Ｅａｖｅｓ ＣＪ． Ｔｈｅ Ｌｉｎ２８ｂ－ｌｅｔ－７－Ｈｍｇａ２ ａｘｉｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ ｔｈｅ ｈｉｇｈｅｒ ｓｅｌｆ－ｒｅｎｅｗａｌ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｆｅｔａｌ ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ． Ｎａｔｕｒｅ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ． ２０１３；１５：９１６－２５．
５０． Ｒｏｗｅ ＲＧ， Ｗａｎｇ ＬＤ， Ｃｏｍａ Ｓ， Ｈａｎ Ａ， Ｍａｔｈｉｅｕ Ｒ， Ｐｅａｒｓｏｎ ＤＳ， Ｒｏｓｓ Ｓ， Ｓｏｕｓａ Ｐ， Ｎｇｕｙｅｎ ＰＴ， Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ａ， Ｗａｇｅｒｓ ＡＪ， Ｄａｌｅｙ ＧＱ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｙｅｌｏｅｒｙｔｈｒｏｉｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｌｉｎ２８ｂ－ｌｅｔ－７－Ｈｍｇａ２ ａｘｉｓ． Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ． ２０１６；２１３（８）：１４９７－５１２． Ｅｐｕｂ ２０１６／０７／１３． ｄｏｉ： １０．１０８４／ｊｅｍ．２０１５１９１２． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２７４０１３４６；ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ４９８６５３２．
５１． Ｒｏｏｓ Ｍ， Ｐｒａｄｅｒｅ Ｕ， Ｎｇｏｎｄｏ ＲＰ， Ｂｅｈｅｒａ Ａ， Ａｌｌｅｇｒｉｎｉ Ｓ， Ｃｉｖｅｎｎｉ Ｇ， Ｚａｇａｌａｋ ＪＡ， Ｍａｒｃｈａｎｄ Ｊ－Ｒ， Ｍｅｎｚｉ Ｍ， Ｔｏｗｂｉｎ Ｈ， Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ Ｊ， Ｎｅｒｉ Ｄ， Ｃａｆｌｉｓｃｈ Ａ， Ｃａｔａｐａｎｏ ＣＶ， Ｃｉａｕｄｏ Ｃ， Ｈａｌｌ Ｊ． Ａ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｌｉｎ２８． ＡＣＳ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ． ２０１６；１１：２７７３－８１．
５２． Ｌｉｍ Ｄ， Ｂｙｕｎ ＷＧ， Ｋｏｏ ＪＹ， Ｐａｒｋ Ｈ， Ｐａｒｋ ＳＢ． Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ－ＭｉｃｒｏＲＮＡ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ ｗｉｔｈ ａ Ｓｉｔｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ Ｌａｂｅｌｅｄ Ｌｉｎ２８． Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ． ２０１６． Ｅｐｕｂ ２０１６／０９／２７． ｄｏｉ： １０．１０２１／ｊａｃｓ．６ｂ０６９６５． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２７６６８９６６．
５３． Ｗａｎｇ Ｌ， Ｒｏｗｅ ＲＧ， Ｊａｉｍｅｓ Ａ， Ｙｕ Ｃ， Ｎａｍ Ｙ， Ｐｅａｒｓｏｎ ＤＳ， Ｚｈａｎｇ Ｊ， Ｘｉｅ Ｘ， Ｍａｒｉｏｎ Ｗ， Ｈｅｆｆｒｏｎ ＧＪ， Ｄａｌｅｙ ＧＱ， Ｓｌｉｚ Ｐ． Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｄｉｓｒｕｐｔ ｌｅｔ－７ Ｏｌｉｇｏｕｒｉｄｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｔｈｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｌｅｔ－７ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｂｙ ＬＩＮ２８． Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ． ２０１８；２３（１０）：３０９１－１０１． Ｅｐｕｂ ２０１８／０６／０７． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｒｅｐ．２０１８．０４．１１６． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２９８７４５９３．
５４． Ｂａｌｚｅａｕ Ｊ， Ｍｅｎｅｚｅｓ ＭＲ， Ｃａｏ Ｓ， Ｈａｇａｎ ＪＰ． Ｔｈｅ ＬＩＮ２８／ｌｅｔ－７ Ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ． Ｆｒｏｎｔ Ｇｅｎｅｔ． ２０１７；８：３１． Ｅｐｕｂ ２０１７／０４／１３． ｄｏｉ： １０．３３８９／ｆｇｅｎｅ．２０１７．０００３１． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２８４００７８８；ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ５３６８１８８．
５５． Ｂａｇｇｅｒ ＦＯ， Ｋｉｎａｌｉｓ Ｓ， Ｒａｐｉｎ Ｎ． ＢｌｏｏｄＳｐｏｔ： ａ ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ ｈｅａｌｔｈｙ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ ｕｐｄａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ａｎｄ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌ ｍＲＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｐｒｏｆｉｌｅｓ． Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２０１９；４７（Ｄ１）：Ｄ８８１－Ｄ５． Ｅｐｕｂ ２０１８／１１／０６． ｄｏｉ： １０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｙ１０７６． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ３０３９５３０７；ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ６３２３９９６．
５６． Ｊｉａｎｇ Ｘ， Ｈｕａｎｇ Ｈ， Ｌｉ Ｚ， Ｌｉ Ｙ， Ｗａｎｇ Ｘ， Ｇｕｒｂｕｘａｎｉ Ｓ， Ｃｈｅｎ Ｐ， Ｈｅ Ｃ， Ｙｏｕ Ｄ， Ｚｈａｎｇ Ｓ， Ｗａｎｇ Ｊ， Ａｒｎｏｖｉｔｚ Ｓ， Ｅｌｋａｈｌｏｕｎ Ａ， Ｐｒｉｃｅ Ｃ， Ｈｏｎｇ Ｇ－Ｍ， Ｒｅｎ Ｈ， Ｋｕｎｊａｍｍａ ＲＢ， Ｎｅｉｌｌｙ ＭＢ， Ｍａｔｔｈｅｗｓ ＪＭ， Ｘｕ Ｍ， Ｌａｒｓｏｎ ＲＡ， Ｌｅ Ｂｅａｕ ＭＭ， Ｓｌａｎｙ ＲＫ， Ｌｉｕ ＰＰ， Ｌｕ Ｊ， Ｚｈａｎｇ Ｊ， Ｈｅ Ｃ， Ｃｈｅｎ Ｊ． Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｍｉＲ－１５０ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｂｙ ＭＬＬ－ｆｕｓｉｏｎ／ＭＹＣ／ＬＩＮ－２８ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ＭＬＬ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ． ２０１２；２２：５２４－３５．
５７． Ｓｔａｖｒｏｐｏｕｌｏｕ Ｖ， Ｋａｓｐａｒ Ｓ， Ｂｒａｕｌｔ Ｌ， Ｓａｎｄｅｒｓ ＭＡ， Ｊｕｇｅ Ｓ， Ｍｏｒｅｔｔｉｎｉ Ｓ， Ｔｚａｎｋｏｖ Ａ， Ｉａｃｏｖｉｎｏ Ｍ， Ｌａｕ Ｉ－Ｊ， Ｍｉｌｎｅ ＴＡ， Ｒｏｙｏ Ｈ， Ｋｙｂａ Ｍ， Ｖａｌｋ ＰＪＭ， Ｐｅｔｅｒｓ ＡＨＦＭ， Ｓｃｈｗａｌｌｅｒ Ｊ． ＭＬＬ－ＡＦ９ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ Ｄｒｉｖｅｓ ａ Ｈｉｇｈｌｙ Ｉｎｖａｓｉｖｅ ＡＭＬ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ＥＭＴ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｇｅｎｅｓ Ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ Ｐｏｏｒ Ｏｕｔｃｏｍｅ． Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ． ２０１６；３０：４３－５８．
５８． Ｐａｎｇ Ｍ， Ｗｕ Ｇ， Ｈｏｕ Ｘ， Ｈｏｕ Ｎ， Ｌｉａｎｇ Ｌ， Ｊｉａ Ｇ， Ｓｈｕａｉ Ｐ， Ｌｕｏ Ｂ， Ｗａｎｇ Ｋ， Ｌｉ Ｇ． ＬＩＮ２８Ｂ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１４；９（１０）：ｅ１０９１６９． Ｅｐｕｂ ２０１４／１１／０２． ｄｏｉ： １０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１０９１６９． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２５３６０６３１；ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ４２１５８３５．
５９． Ｄａｉ Ｙ， Ｇｕｚｍａｎ ＭＬ， Ｃｈｅｎ Ｓ， Ｗａｎｇ Ｌ， Ｙｅｕｎｇ ＳＫ， Ｐｅｉ ＸＹ， Ｄｅｎｔ Ｐ， Ｊｏｒｄａｎ ＣＴ， Ｇｒａｎｔ Ｓ． Ｔｈｅ ＮＦ （Ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ）－ｋａｐｐａＢ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｐａｒｔｈｅｎｏｌｉｄｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ ＭＫＫ７／ＪＮＫ１－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ． Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ． ２０１０；１５１（１）：７０－８３． Ｅｐｕｂ ２０１０／０８／１３． ｄｏｉ： １０．１１１１／ｊ．１３６５－２１４１．２０１０．０８３１９．ｘ． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２０７０１６０２；ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ２９５０２４７．
６０． Ｇｕｚｍａｎ ＭＬ， Ｒｏｓｓｉ ＲＭ， Ｋａｒｎｉｓｃｈｋｙ Ｌ， Ｌｉ Ｘ， Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＤＲ， Ｈｏｗａｒｄ ＤＳ， Ｊｏｒｄａｎ ＣＴ． Ｔｈｅ ｓｅｓｑｕｉｔｅｒｐｅｎｅ ｌａｃｔｏｎｅ ｐａｒｔｈｅｎｏｌｉｄｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｓｔｅｍ ａｎｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ． Ｂｌｏｏｄ． ２００５；１０５（１１）：４１６３－９． Ｅｐｕｂ ２００５／０２／０３． ｄｏｉ： １０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２００４－１０－４１３５． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： １５６８７２３４；ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ１８９５０２９．
６１． Ｇａｌ Ｈ， Ａｍａｒｉｇｌｉｏ Ｎ， Ｔｒａｋｈｔｅｎｂｒｏｔ Ｌ， Ｊａｃｏｂ－Ｈｉｒｓｈ Ｊ， Ｍａｒｇａｌｉｔ Ｏ， Ａｖｉｇｄｏｒ Ａ， Ｎａｇｌｅｒ Ａ， Ｔａｖｏｒ Ｓ， Ｅｉｎ－Ｄｏｒ Ｌ， Ｌａｐｉｄｏｔ Ｔ， Ｄｏｍａｎｙ Ｅ， Ｒｅｃｈａｖｉ Ｇ， Ｇｉｖｏｌ Ｄ． Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ＡＭＬ ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ；ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ ｔｏ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ． Ｌｅｕｋｅｍｉａ． ２００６；２０（１２）：２１４７－５４． Ｅｐｕｂ ２００６／１０／１４． ｄｏｉ： １０．１０３８／ｓｊ．ｌｅｕ．２４０４４０１． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： １７０３９２３８．
６２． Ｙａｇｉ Ｔ， Ｍｏｒｉｍｏｔｏ Ａ， Ｅｇｕｃｈｉ Ｍ， Ｈｉｂｉ Ｓ， Ｓａｋｏ Ｍ， Ｉｓｈｉｉ Ｅ， Ｍｉｚｕｔａｎｉ Ｓ， Ｉｍａｓｈｕｋｕ Ｓ， Ｏｈｋｉ Ｍ， Ｉｃｈｉｋａｗａ Ｈ． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ＡＭＬ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ． Ｂｌｏｏｄ． ２００３；１０２（５）：１８４９－５６． Ｅｐｕｂ ２００３／０５／１０． ｄｏｉ： １０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２００３－０２－０５７８． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： １２７３８６６０．
６３． Ｓａｎｔｏｓ， Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍａｐ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １６， １９－３４， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ．２０１６．２３０ （２０１７）．
６４． Ｂａｒｏｕｃｈ－Ｂｅｎｔｏｖ， Ｒ． ＆ Ｓａｕｅｒ， Ｋ． Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ ２０， １５３－２０８， ｄｏｉ：１０．１５１７／１３５４３７８４．２０１１．５４６３４４ （２０１１）．
６５． Ｗａｒｎｅｒ， Ｋ． Ｄ．， Ｈａｊｄｉｎ， Ｃ． Ｅ． ＆ Ｗｅｅｋｓ， Ｋ． Ｍ． Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＲＮＡ ｗｉｔｈ ｄｒｕｇ－ｌｉｋｅ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １７， ５４７－５５８， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ．２０１８．９３ （２０１８）．
６６． Ｃｏｎｎｅｌｌｙ， Ｃ． Ｍ．， Ｍｏｏｎ， Ｍ． Ｈ． ＆ Ｓｃｈｎｅｅｋｌｏｔｈ， Ｊ． Ｓ．， Ｊｒ． Ｔｈｅ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｒｏｌｅ ｏｆ ＲＮＡ ａｓ ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ． Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ２３， １０７７－１０９０， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｈｅｍｂｉｏｌ．２０１６．０５．０２１ （２０１６）．
６７． Ｈｅｎｔｚｅ， Ｍ． Ｗ．， Ｃａｓｔｅｌｌｏ， Ａ．， Ｓｃｈｗａｒｚｌ， Ｔ． ＆ Ｐｒｅｉｓｓ， Ｔ． Ａ ｂｒａｖｅ ｎｅｗ ｗｏｒｌｄ ｏｆ ＲＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９， ３２７－３４１， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｍ．２０１７．１３０ （２０１８）．
６８． Ｅｌｃｈｅｖａ， Ｉ． Ａ． ＆ Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ， Ｖ． Ｓ． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＲＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｌｅｕｋｅｍｉａ， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３７５－０２０－０１０６６－４ （２０２０）．
６９． Ｐｏｌｅｓｓｋａｙａ， Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｌｉｎ－２８ ｂｉｎｄｓ ＩＧＦ－２ ｍＲＮＡ ａｎｄ ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ ｉｎ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ． Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２１， １１２５－１１３８， ｄｏｉ：１０．１１０１／ｇａｄ．４１５００７ （２００７）．
７０． Ｈａｆｎｅｒ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｍｉｃｒｏＲＮＡ ｔａｒｇｅｔ ｓｉｔｅｓ ｂｙ ＰＡＲ－ＣＬＩＰ． Ｃｅｌｌ １４１， １２９－１４１， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１０．０３．００９ （２０１０）．
７１． Ｌｉｂｅｒｚｏｎ， Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ Ｄａｔａｂａｓｅ （ＭＳｉｇＤＢ） ｈａｌｌｍａｒｋ ｇｅｎｅ ｓｅｔ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ． Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔ １， ４１７－４２５， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｓ．２０１５．１２．００４ （２０１５）．
７２． Ｋｅｓｋｉｎ， Ｔ． ｅｔ ａｌ． ＬＩＮ２８Ｂ Ｕｎｄｅｒｌｉｅｓ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ａ Ｓｕｂｃｌａｓｓ ｏｆ Ｅｗｉｎｇ Ｓａｒｃｏｍａ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ３１， １０７５３９， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｒｅｐ．２０２０．１０７５３９ （２０２０）．
７３． Ｃｈｅｎ， Ｃ． ｅｔ ａｌ． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＬＩＮ２８Ｂ ｒｅｐｒｏｇｒａｍｓ ｔｕｍｏｒ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ａｃｉｄｉｃ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｔｏ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍｎｅｓｓ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３８， ４５２７－４５３９， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３８８－０１９－０７３５－４ （２０１９）．
７４． Ｚｕｂｅｒ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＡＭＬ ａｃｃｕｒａｔｅｌｙ ｐｒｅｄｉｃｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ． Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２３， ８７７－８８９， ｄｏｉ：１０．１１０１／ｇａｄ．１７７１４０９ （２００９）．
７５． Ｈｕｂｅｒ， Ｋ． Ｖ． Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｍａｐｐｉｎｇ ｂｙ ｔｈｅｒｍａｌ－ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ． Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｔｈｏｄｓ １２， １０５５－１０５７ （２０１５）．
７６． Ｋｗｏｎ， Ｓ． Ｃ． ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ＲＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ ｏｆ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ． Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０， １１２２－１１３０， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｓｍｂ．２６３８ （２０１３）．
７７． Ｌｉｕ， Ｚ．， Ｓｃａｎｎｅｌｌ， Ｄ． Ｒ．， Ｅｉｓｅｎ， Ｍ． Ｂ． ＆ Ｔｊｉａｎ， Ｒ． Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅａｇｅ ｃｏｍｍｉｔｍｅｎｔ ｂｙ ｃｏｒｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ， ＴＡＦ３． Ｃｅｌｌ １４６， ７２０－７３１， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１１．０８．００５ （２０１１）．
７８． Ｌｉｕ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ｐｒｐ３１ Ｎｏｐ ｄｏｍａｉｎ ｔｏ ａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ＲＮＡ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｉｎ Ｕ４ ｓｎＲＮＰ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１６， １１５－１２０， ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１１３７９２４ （２００７）．
７９． Ａｄｌｅｒ， Ａ． Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ＰＲＰＦ６ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ． Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２８， １０６８－１０８４， ｄｏｉ：１０．１１０１／ｇａｄ．２３７２０６．１１３ （２０１４）．
８０． Ｃｈａｎ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ｂａｓａｌ－Ａ Ｔｒｉｐｌｅ－Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｒｅｌｙ ｏｎ ＲＮＡ Ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｆｏｒ Ｓｕｒｖｉｖａｌ． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １６， ２８４９－２８６１， ｄｏｉ：１０．１１５８／１５３５－７１６３．ＭＣＴ－１７－０４６１ （２０１７）．
８１． Ｄｖｉｎｇｅ， Ｈ．， Ｇｕｅｎｔｈｏｅｒ， Ｊ．， Ｐｏｒｔｅｒ， Ｐ． Ｌ． ＆ Ｂｒａｄｌｅｙ， Ｒ． Ｋ． ＲＮＡ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｉｓｓｕｅ－ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｐｌｉｃｉｎｇ． Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ ２９， １５９１－１６０４， ｄｏｉ：１０．１１０１／ｇｒ．２４６６７８．１１８ （２０１９）．
８２． Ｐａｒｋ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． ＰＲＰＦ４ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ， ｍｉｇｒａｔｉｏｎ， ｉｎｖａｓｉｏｎ， ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ｐ３８ ＭＡＰＫ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｂｅｓ ４７， １０１４４０， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｍｃｐ．２０１９．１０１４４０ （２０１９）．
８３． Ｓｏｎｇ， Ｈ． ｅｔ ａｌ． Ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ＰＲＰＦ６ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ， ｄｏｉ：１０．１１１１／ｃａｓ．１４５９５ （２０２０）．
８４． Ｗａｎｇ， Ｅ． Ｔ． ｅｔ ａｌ． Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｉｓｏｆｏｒｍ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｉｓｓｕｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅｓ． Ｎａｔｕｒｅ ４５６， ４７０－４７６， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０７５０９ （２００８）．
８５． Ｉｓｌａｍ， Ｓ． Ｕ．， Ｓｈｅｈｚａｄ， Ａ．， Ｓｏｎｎ， Ｊ． Ｋ． ＆ Ｌｅｅ， Ｙ． Ｓ． ＰＲＰＦ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｃｔｉｎ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ． Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８， ５６６５９－５６６７１， ｄｏｉ：１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．１７８５５ （２０１７）．
８６． Ｗａｎｇ， Ｅ． ＆ Ａｉｆａｎｔｉｓ， Ｉ． ＲＮＡ Ｓｐｌｉｃｉｎｇ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｎｃｅｒ ６， ６３１－６４４， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｔｒｅｃａｎ．２０２０．０４．０１１ （２０２０）．
８７． Ｂｅｒｇ， Ｋ． Ｃ． Ｇ． ｅｔ ａｌ． Ｍｕｌｔｉ－ｏｍｉｃｓ ｏｆ ３４ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ － ａ ｒｅｓｏｕｒｃｅ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ １６， １１６， ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１２９４３－０１７－０６９１－ｙ （２０１７）．
８８． Ａｕｇｅｎｌｉｃｈｔ， Ｌ． Ｈ． ｅｔ ａｌ． Ｌｏｗ－ｌｅｖｅｌ ｃ－ｍｙｃ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｎｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒｓ： ａ ｆｒｅｑｕｅｎｔ， ｐ５３－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｍｕｌｔｉ－ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ ｔｒｉａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５７， １７６９－１７７５ （１９９７）．
８９． Ｃｉｎｋｏｒｎｐｕｍｉｎ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｓｃｒｅｅｎ ｔｏ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｌｅｔ－７ ｔａｒｇｅｔｓ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７， １５９７３， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５９８－０１７－１６２５８－９ （２０１７）
参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、あたかもそれぞれ個々の刊行物及び特許が参照により援用されるよう具体的かつ個々に示されているかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。矛盾がある場合、本明細書のいずれの定義も含めて本明細書が優先するものとする。
均等物
対象となる本発明の具体的な実施形態が考察されたが、上記の明細書は例示説明するものであり、制限するものではない。本明細書及び添付の特許請求の範囲を査読すれば、当業者には本発明の多くの変形形態が明らかとなろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をそれらの均等物の全範囲とともに、ならびに本明細書をかかる変形形態とともに参照することにより決定されるべきである。

Claims (117)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2023506951000154
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Figure 2023506951000155
     が、
    Figure 2023506951000156
     及び
    Figure 2023506951000157
     から選択され、
    環Ｂが、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され、
    Ｘが、Ｎ及びＣから選択され、
    Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４の各々が、独立して、Ｎ及びＣ－Ｒｘから選択され、
    Ｒ１が、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基であり、
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、及び任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族から選択され、
    Ｒ３が、水素、ならびにＣ１－６脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基から選択され、
    各Ｒｘが、独立して、水素、ハロゲン、または任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族から選択され、
    各Ｒが、独立して、水素、ならびにＣ１－６脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基から選択され、
    ｎが、０～３である、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式（Ｉ－ａ）のものである、
    Figure 2023506951000158
     請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が、式（Ｉ－ｂ）のものである、
    Figure 2023506951000159
     請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、式（Ｉ－ａ－ｉ）もしくは式（Ｉ－ａ－ｉｉ）のものである、
    Figure 2023506951000160
     請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 前記化合物が、式（Ｉ－ｂ－ｉ）もしくは式（Ｉ－ｂ－ｉｉ）のものである、
    Figure 2023506951000161
     請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物が、
    Figure 2023506951000162
     ではない、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 環Ｂが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 環Ｂが、ピリジルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）の化合物から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
    Figure 2023506951000163
  10. Ｘ３が、Ｎである、請求項１、２、４、及び７～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、水素である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、Ｃ１－６脂肪族である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、メチルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、プロピルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、フェニルである、請求項１２に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である、請求項１２に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、１～３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環である、請求項１７に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、１～２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環である、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、
    Figure 2023506951000164
     から選択される、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒｘが、水素である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒｘが、ハロゲンまたは任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒｘが、任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族である、請求項２２に記載の化合物。
  25. Ｒｘが、Ｃ１－６脂肪族である、請求項２３に記載の化合物。
  26. Ｒｘが、メチルである、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ２が、ハロゲン、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、及び任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族から選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ２が、ハロゲンである、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ２が、フルオロである、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ２が、ＮＯ２である、請求項２７に記載の化合物。
  31. Ｒ２が、ＯＲである、請求項２７に記載の化合物。
  32. Ｒ２が、ＯＣＨ３である、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ２が、Ｎ（Ｒ）２である、請求項２７に記載の化合物。
  34. Ｒ２が、ＮＨ２である、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ２が、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである、請求項２７に記載の化合物。
  36. Ｒ２が、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｒ２が、ＣＯ２Ｒである、請求項２７に記載の化合物。
  38. Ｒ２が、ＣＯ２Ｈである、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である、請求項２７に記載の化合物。
  40. Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｒ２が、任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族である、請求項２７に記載の化合物。
  42. Ｒ２が、ＣＦ３である、請求項４１に記載の化合物。
  43. Ｒが、水素である、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｒが、Ｃ１－６脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基である、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Ｒが、任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族である、請求項４２に記載の化合物。
  46. Ｒが、Ｃ１－６脂肪族である、請求項４５に記載の化合物。
  47. Ｒが、メチルである、請求項４６に記載の化合物。
  48. Ｒ３が、水素である、請求項１～４７のいずれか１項に記載の化合物。
  49. Ｒ３が、Ｃ１－６脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基である、請求項１～４７のいずれか１項に記載の化合物。
  50. Ｒ３が、任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族である、請求項４９に記載の化合物。
  51. Ｒ３が、Ｃ１－６脂肪族である、請求項４９に記載の化合物。
  52. Ｒ３が、メチルである、請求項５１に記載の化合物。
  53. ｎが、０である、請求項１～５２のいずれか１項に記載の化合物。
  54. ｎが、１である、請求項１～５２のいずれか１項に記載の化合物。
  55. ｎが、２である、請求項１～５２のいずれか１項に記載の化合物。
  56. 前記化合物が、
    Figure 2023506951000165
    Figure 2023506951000166
     である、請求項１～５５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  57. 前記化合物が、式（ＩＩ）のものであり、
    Figure 2023506951000167
     式中、
    Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、アミノ、ニトロ、またはアシルアミノであり、
    Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４が、各々独立して、ＮまたはＣＨである、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  58. Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４のうちの少なくとも１つが、Ｎである、請求項５７に記載の化合物。
  59. Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４のうちの少なくとも２つが、Ｎである、請求項５７または５８に記載の化合物。
  60. Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４の各々が、Ｎである、請求項５７～５９のいずれか１項に記載の化合物。
  61. 前記化合物が、
    Figure 2023506951000168
     ではない、請求項５７～６０のいずれか１項に記載の化合物。
  62. Ｒ１が、非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項５７～６１のいずれか１項に記載の化合物。
  63. Ｒ１が、ハロゲンにより任意選択で置換されるメチルである、請求項５７～６１のいずれか１項に記載の化合物。
  64. Ｒ１が、非置換メチルである、請求項５７～６１のいずれか１項に記載の化合物。
  65. Ｒ１が、Ｃ２－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルである、請求項５７～６１のいずれか１項に記載の化合物。
  66. 前記化合物が、
    Figure 2023506951000169
     である、請求項５７～６５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  67. 前記化合物が、ＪＧＪ００２、ＪＧＪ００３、ＪＧＪ００４、ＪＧＪ００５、ＪＧＪ００７、もしくはＪＧＪ００８である、請求項６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  68. Ｒ２が、Ｈ、アミノ、ニトロ、または－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
    Ｒ５が、ＨまたはＣ１－５アルキルであり、
    Ｒ６が、Ｃ１－６アルキルである、
    請求項５７～６７のいずれか１項に記載の化合物。
  69. Ｒ５の各出現例が、ＨまたはＣＨ３である、請求項６８に記載の化合物。
  70. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５が、Ｈであり、Ｒ６が、Ｃ１－６アルキルである、請求項６８に記載の化合物。
  71. Ｘ１及びＸ３が各々、Ｎであり、Ｘ４が、ＣＨである、請求項６８～７０のいずれか１項に記載の化合物。
  72. Ｒ２が、Ｈ、アミノ、またはニトロである、請求項６８に記載の化合物。
  73. Ｒ２が、ＮＯ２または－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６である、請求項５７～６８のいずれか１項に記載の化合物。
  74. 前記化合物が、
    Figure 2023506951000170
     である、請求項５７～７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  75. Ｘ１及びＸ３が各々、Ｎであり、Ｘ４が、ＣＨである、請求項５７～７４のいずれか１項に記載の化合物。
  76. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６である、請求項７５に記載の化合物。
  77. 前記化合物が、
    Figure 2023506951000171
     である、請求項７５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  78. 前記化合物が、ＪＧＪ００７もしくはＪＧＪ０８８である、請求項７７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  79. 請求項１～５６のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
  80. 請求項５７～７８のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
  81. 細胞においてＬｉｎ２８を阻害する方法であって、Ｌｉｎ２８を含む細胞を、請求項５７～７８のいずれか１項に記載の化合物または組成物に接触させることを含む、前記方法。
  82. 前記細胞が、がん細胞、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞である、請求項８１に記載の方法。
  83. がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、請求項５７～７８のいずれか１項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、前記方法。
  84. 前記対象が、がん、例えば、急性骨髄性白血病を有する、請求項８３に記載の方法。
  85. がんを処置する方法であって、がんを患っているか、またはがんの症状を呈している対象に、請求項１～７８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項７９もしくは８０に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  86. 前記処置が、前記がんの１つまたは複数の症状を改善させることであるか、またはそれを含む、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記がんが、血液がんである、請求項８５または８６に記載の方法。
  88. 前記血液がんが、急性骨髄性白血病である、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記化合物または前記薬学的組成物が、がん細胞の阻害及び／またはその増殖の低減を達成すると決定された量でまたはそのような投薬レジメンに従って投与される、請求項８５～８８のいずれか１項に記載の方法。
  90. 前記がん細胞が、がん幹細胞を含む、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記がん幹細胞が、白血病幹細胞（ＬＳＣ）を含む、請求項９０に記載の方法。
  92. スプライシングを調節する方法であって、スプライシング能力のある系を、請求項１～７８のいずれか１項に記載の化合物に接触させることを含む、前記方法。
  93. スプライシング能力のある系を、請求項１～７８のいずれか１項に記載の化合物に接触させることと、
    前記系において、
    （ｉ）スプライシング産物（例えば、スプライシングを受けた転写物）の存在もしくはレベル、
    （ｉｉ）ＲＮＡの発現もしくは局在化、及び／または
    （ｉｉｉ）ポリペプチドの発現もしくは折り畳み、
    を評価することと、
    を含む、方法。
  94. スプライシング能力のある系を、請求項１～７８のいずれか１項に記載の化合物に接触させることによって、前記系においてスプライシングを調節する方法であって、それにより、以下、
    （ｉ）ＲＮＡの低減されたスプライシング、
    （ｉｉ）ＲＮＡの改変された発現もしくは局在化、及び／または
    （ｉｉｉ）ポリペプチドの改変された発現もしくは折り畳み、
    のうちの１つまたは複数が観察される、前記方法。
  95. スプライシング能力のある系を、請求項１～７８のいずれか１項に記載の化合物に接触させることを含む方法であって、前記化合物が、がん細胞に接触させたときに、前記がん細胞の増殖を、その不在下で観察されるものと比べて低減することを特徴とする、前記方法。
  96. 前記化合物が存在するとき、それが不在であるときと比較してスプライシングが低減される、請求項９２～９５のいずれか１項に記載の方法。
  97. 前記系において、参照条件と比較してスプライシングを評価することをさらに含む、請求項９２～９６のいずれか１項に記載の方法。
  98. 前記参照条件が、前記化合物の不在である、請求項９７に記載の方法。
  99. 前記参照条件が、対照化合物の存在である、請求項９７に記載の方法。
  100. 前記参照条件が、歴史的条件である、請求項９７に記載の方法。
  101. 前記化合物が、スプライシング機構の構成要素の１つもしくは複数の属性を阻害し、及び／または前記化合物が、スプライシング機構の構成要素間もしくは構成要素の中の相互作用を阻害する、請求項９２～１００のいずれか１項に記載の方法。
  102. 前記化合物が、１つもしくは複数のスプライシング機構の構成要素、またはその複合体に直接的に結合する、請求項９２～１０１のいずれか１項に記載の方法。
  103. 前記スプライシング機構の構成要素が、ＲＮＡ構成要素である、請求項１０１または１０２に記載の方法。
  104. 前記スプライシング機構の構成要素が、ポリペプチド構成要素である、請求項１０１または１０２に記載の方法。
  105. 前記スプライシング機構の構成要素が、ＲＮＡ構成要素、ポリペプチド構成要素、及びその複合体またはそれらの間の複合体からなる群から選択される、請求項１０１または１０２に記載の方法。
  106. 前記ＲＮＡ構成要素が、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）であるか、またはそれを含む、請求項１０３または１０５に記載の方法。
  107. 前記ｓｎＲＮＡが、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５、及びＵ６からなる群から選択される、請求項１０６に記載の方法。
  108. 前記ポリペプチド構成要素が、ＳｍポリペプチドまたはＬｓｍポリペプチドであるか、またはそれを含む、請求項１０４または１０５に記載の方法。
  109. 前記ポリペプチド構成要素が、Ｐｒｐ３、Ｐｒｐ３１、Ｐｒｐ４、ＣｙｐＨ、１５．５Ｋ、Ｐｒｐ８、Ｂｒｒ２、Ｓｎｕ１１４、Ｐｒｐ６、Ｐｒｐ２８、４０Ｋ、Ｄｉｂ１、Ｓｎｕ６６、Ｓａｄ１、及び２７Ｋからなる群から選択される、請求項１０４、１０５、または１０８のいずれか１項に記載の方法。
  110. 前記スプライシング機構の構成要素が、Ｐｒｐ３１ポリペプチドを含む、請求項１０９に記載の方法。
  111. 前記スプライシング機構の構成要素が、Ｕ４ ｓｎＲＮＡ、Ｕ６ ｓｎＲＮＡ、及びＰｒｐ３１ポリペプチドを含む、請求項１０５に記載の方法。
  112. 前記化合物が、Ｕ６ ｓｎＲＮＡとＰｒｐ３１ポリペプチドとの間、またはＵ４ ｓｎＲＮＡとＰｒｐ３１ポリペプチドとの間の相互作用を阻害する、請求項９２～１１１のいずれか１項に記載の方法。
  113. 前記化合物が、Ｐｒｐ３１ポリペプチドの活性を阻害する、請求項９２～１１２のいずれか１項に記載の方法。
  114. 前記接触が、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで起こる、請求項９２～１１３のいずれか１項に記載の方法。
  115. 前記スプライシング能力のある系が、がん細胞である、請求項９２～１１４のいずれか１項に記載の方法。
  116. 前記がん細胞が、がん幹細胞を含む、請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記がん幹細胞が、白血病幹細胞（ＬＳＣ）を含む、請求項１１６に記載の方法。
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