JP2023506423A - アレルギー治療 - Google Patents

Abstract

本発明は、対象又は対象の集団におけるピーナッツアレルギーを治療する方法であって、ピーナッツアレルゲンを、ピーナッツアレルゲンが、５ｍｇ以下のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの初期用量から２００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量まで初期用量の投与から４～９週以内に漸増される用量で投与される場合の用量漸増期を含む経口免疫療法（ＯＩＴ）レジメンにより前記対象又は対象の集団に投与することを含む方法に関する。該治療により、ピーナッツＯＩＴの方法における蓄積期の長さが低減され、持続的な不応答性を達成する対象の可能性又はオッズが改善される。

Description

分野
本発明は、ピーナッツアレルギーの治療のための経口免疫療法投与計画に関する。より具体的には、本発明は、ピーナッツアレルゲンの対象への投与を含み、ここでピーナッツアレルゲンの用量は用量漸増期中に急速に増加される、ピーナッツアレルギーの治療のための経口免疫療法レジメンに関する。さらにより具体的には、本発明は、生菌及びピーナッツアレルゲンの対象への投与を含み、ここでピーナッツアレルゲンの用量は用量漸増期中に急速に増加される、ピーナッツアレルギーの治療のための経口免疫療法レジメンに関する。

背景
食物アレルギーの治療のため、いくつかの手法が探索されている。これらは、典型的には、対象の、アレルギー対象であるアレルゲンの増加用量への定期的且つ緩やかな曝露を含む、免疫療法の過程を含む。治療のアウトカムは、脱感作及び持続的な不応答性（ＳＵ）を含む。脱感作は、アレルギー反応を誘起するのに要求される閾値用量における一過性増加と定義される。この保護は、例えば継続的治療により、食物アレルゲンに対する定期的曝露が続いている場合に限り、維持され得る。持続的な不応答性は、食物アレルゲンを標準的な供給量で経口摂取し、維持される反応を伴わず、定期的なアレルゲン曝露を継続する必要がないような持続的能力と定義される。これは、任意量のアレルゲンを自由に食し、反応を伴わず、定期的なアレルゲン曝露を継続する必要がないような能力と定義された、耐性の状態を反映することがある。患者に対する臨床的有用性の観点で、治療が無制限に継続されると仮定すると、脱感作は、少量のアレルゲンに対する偶発的曝露に対する保護を与える一方で、ＳＵは、持続的保護を与え、治療を継続する必要がなく、それ故、患者がアレルゲンを自らの正常食に取り込むことを可能にする。

食物アレルゲンによる舌下免疫療法（ＳＬＩＴ）は、食物アレルギーを有する患者のサブセットにおいて脱感作を誘導することが示されているが、それは限られた有効性を有し、ＳＵを誘導することに有効であることが示されていない。

食物アレルゲンによる経口免疫療法（ＯＩＴ）は、高い割合の患者で脱感作を誘導することに有効であるが、少数の患者のサブセットにおいてＳＵを誘導することが示されているにすぎない(Wood, JACI; vol. 27(3): 151-159, 2017, Vickery et al., JACI; 133(2): 468-75, 2014)。

典型的には、食物アレルゲンによるＯＩＴ（即ち食物アレルギーの治療のため）は、定期的用量の食物アレルゲンを増加量で食物アレルギー対象に経口投与することを含む。ＯＩＴプロトコルは、典型的には、急速、蓄積及び維持といった治療の３つの時期を含む。急速期(rush phase)は、一般に、対象が許容できる非常に低い用量に始まり、１日かけて投与されるいくつかの漸増するアレルゲン用量（例えば６～８用量）を含む。蓄積期(build-up phase)は、一般に、一日用量の食物アレルゲンを投与することを含み、典型的には、急速期の最高耐用量（又は全ての急速期用量が許容される場合、急速期における累積耐用量）に始まり、１～２週ごとに用量が増加する。維持期では、蓄積期中に達した最高用量で治療が継続され、同じ用量の食物アレルゲンが、多くは数か月から数年かけて又は無制限に毎日提供される。

有害反応は、一般に投与中に生じる。特に、用量漸増期中、特に蓄積期中、重度のアレルギー反応のリスクが高い。このため、急速期及び蓄積期中の各用量増加は、典型的には院内観察下で実施されるが、反応はさらに、蓄積期中又は維持期中、自宅で摂取された用量に対して生じ得る。

ピーナッツＯＩＴに対する試験では、有害事象（ＡＥ）が、より一般には、蓄積期中、用量増加の日と自宅投与中の双方で生じることが見出されている。重度の反応は、稀であるが確かに生じる。最も限られた副作用は、対象の１０～２０％が、彼らを治療の中断に導き、蓄積期を完了できなくするという有意な胃腸反応を経験することである。ピーナッツＯＩＴは、ＯＩＴ治療の休止を必要とする、好酸球性食道炎、炎症性腸状態の発生率増加にも関連している。ＡＥの可能性を最小化するための手法、例えば、ＯＩＴレジメンを非常に低い用量で開始し、蓄積期中に非常に緩やかな用量増加のスケジュールを適用する、又はＯＩＴの前及び間に抗ＩｇＥ抗体のオマリズマブ（Xolair（商標））を投与することが探索されている。この後者の手法は、ＡＥの可能性の低減に有効であるものの、複数の機会での抗体の皮下注射を伴い、患者にとって大して魅力的なものとならない。それはコストもかかる。さらに、ピーナッツＯＩＴの前及び間にオマリズマブを投与する試験は、オマリズマブを受けていた対象におけるオマリズマブの中止後のピーナッツに特異的なＩｇＥレベルの増加を示す（Macginnitie et al., (2017) J Allergy Clin Immunol. 139:873-81を参照）。ピーナッツｓＩｇＥレベルの増加が持続するピーナッツアレルギーの指標であることから、これは、オマリズマブをＯＩＴと一緒に投与することが、より急速な用量漸増及び脱感作を支持するにもかかわらず、持続的な不応答性をもたらさないことを示唆する。

この試験では、ピーナッツＯＩＴの前及び間にオマリズマブでなくシャム注射で治療された８名中１名の対象は、ピーナッツＯＩＴにおける急速な急速用量増加スケジュール（用量が０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０及び２５０ｍｇのピーナッツタンパク質を３０分ごと、１日に及ぶ）を許容し、次に、週ごとの、３７５ｍｇ、５００ｍｇ、６２５ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１６２５ｍｇ及び２０００ｍｇのピーナッツタンパク質といった試行的な用量増加を含む用量漸増スケジュールを推進し、２０週までの２０００ｍｇのピーナッツタンパク質を許容するという主要エンドポイントに達することができた一方で、この対象は、実際には治験登録時に臨床ピーナッツアレルギーを有しなかった可能性が高い。これは、（治験登録時にピーナッツアレルギーを確認するために使用された）ピーナッツ負荷陽性における基準が、一般にアレルギー性患者によって報告され、現在の食物アレルギーの客観的証拠を提示しない；例えば、単一のプラセボ患者が単に、実際には臨床アレルギーを確認しないであろう、軽度の紅斑、偶発的なひっかき、偶発的な嗅ぐ行動、軽度の鼻のそう痒、軽度の悪心の訴えといったいくつかの領域を発現しているかもしれない、複数軽度（グレード１）の主観的症状の存在を含んだことが理由である。これは、患者が最終用量８００ｍｇ～４０００ｍｇのピーナッツタンパク質に達するための期間がはるかにより長い、例えば４１～４４週であることを報告した（補助的なオマリズマブを伴わない）ピーナッツＯＩＴの他の試験の結果（例えば、Anagnostou et al., (2014) Lancet; 383:1297-304）にも一致するであろう。Macginnitie試験では、プラセボ対象が２０週までに２０００ｍｇのピーナッツタンパク質に達することに成功する可能性が非常に低いことで、現在の標準的手法が強化され、少ない漸増用量での緩やかなピーナッツＯＩＴ投与スケジュールが採用され、より急速な用量漸増手法への移行しないように教示される。このプラセボ対象が試験直前に彼らのピーナッツアレルギーを解消した可能性もある。ピーナッツアレルギーの自発的消失は、生涯にわたるピーナッツアレルギー罹患者の約２０％で生じる。加えて、一部の対象は、彼らがより高い閾値を有するが、依然としてアレルギー性であることから、負荷を通過するかもしれない。

Schneider et al., (2013) J. Allergy Clin Immunol. 132:1368-74は、有意なピーナッツ誘導性アレルギー反応を発現するリスクがあった高レベルのピーナッツに特異的なＩｇＥを有する患者におけるピーナッツＯＩＴの前及び間のオマリズマブ治療のさらなる試験について記載している。Schneider試験は、以前の試験と同様の結果、即ち、ピーナッツＯＩＴの前及び間のオマリズマブ治療が、ＡＥの数を減少させ、対象が脱感作を示唆する、ピーナッツの急速な用量増加に耐性を得ることを可能にすることを示した。しかし、増加レベルのピーナッツＩｇＥは、維持ＯＩＴ時、対象内で持続することが見出され、ピーナッツに特異的なアレルギー反応が維持されることが示唆された。ピーナッツに対する免疫寛容には、ピーナッツに特異的なＩｇＥレベルが非アレルギー性のレベルであることが必要である。ピーナッツＯＩＴの前及び間のオマリズマブ治療は、ピーナッツアレルゲンの最大２０００ｍｇへの急速な用量増加とともにＡＥの減少を可能にするが、オマリズマブ治療が一旦停止していると、ピーナッツに特異的なＩｇＥレベルを低下させるため、維持用量での延長されたＯＩＴが求められるように思われる。

したがって、オマリズマブ又は類似する抗ＩｇＥ抗体による前治療の不在下でのピーナッツＯＩＴにおける標準の用量漸増又は用量増加プロトコルは、有害反応を最小化するため、緩やかな用量増加及び延長された蓄積期を提供する。典型的には、いくつかの漸増用量が、治療の初日（急速日(rush day)）に２０～３０分間隔で投与され、蓄積期中の用量増加が２週ごとに実施される。有害反応の可能性を低減するため、蓄積期中の用量のより小さい漸増及び各用量に対するより長い期間（例えば２週以上）が考えられる。しかし、用量増加が病院内又は専門施設で実施されることから、これは病院又は医師訪問の数増加をもたらし、コンプライアンスの低下、治療離脱の可能性の増加（患者が治療を完了できない）、及び治療薬の送達に関連するコスト増大をもたらす。さらに、有害反応の可能性を低減する長い用量漸増期間（急速期及び蓄積期）は、患者及び家族にとって破壊的且つコスト高であり、潜在的には不便性故に離脱の可能性を増加させる。

選択された最大用量に達するのにかかる期間は、達成されるべき開始及び最終用量の双方により影響を受けることになる。例えば、同じ用量から始まり、２００ｍｇ又は３００ｍｇのピーナッツタンパク質の用量に達するまでかかる期間が、８００ｍｇ又は２０００ｍｇ又はそれ以上のピーナッツタンパク質に達する場合よりも短いことになる。例えば、最大用量に達するのにかかる期間が３００ｍｇのピーナッツタンパク質に達する２０週から４０００ｍｇに達する４４週の範囲であった場合のピーナッツＯＩＴにおける用量漸増期が使用されており、例えば、Vickery, N Engl. J Med. (2018) Nov 22;379(21):1991-2001により導かれたPALISADE試験を参照されたい。

任意の典型的なＯＩＴレジメンでは、該試験において許容できないと思われる用量に対する反応が認められる場合、用量は、処方された投与計画を再開する前、さらなる期間、例えばさらに２週間、用量が反応を伴わずに許容されるまで、低減されるか又は同じ用量で継続されるかのいずれかである。急速日に有害反応が生じる場合、蓄積期が急速日の最終耐用量で開始され、残りの急速日用量が蓄積期に取り込まれ、それにより維持用量に達するまでの期間が延長される。同様に、（増加用量までの）蓄積期中の用量増加の日に反応が生じる場合、処方された投与計画を再開する前、用量は増加されないが、さらなる期間、例えばさらに２週間、同じ用量で継続される。自宅で反応が生じる場合、用量は、処方された投与計画を再開する前、さらなる期間、用量が反応を伴わずに許容されるまで、低減されるか又は継続されるかのいずれかである。したがって、対象において初期ＯＩＴ用量から最大ＯＩＴ用量にかけて増加させる実際の期間は、典型的には提起されたＯＩＴスケジュールに記載されている期間よりも長い。

低い最大用量（例えば８００ｍｇ以下）を使用することにより、蓄積期間が低減され、不便性及び費用が最小化されることがあるが、より低い最大用量は、より高い最大用量よりも脱感作又はＳＵのいずれかを誘導することにあまり有効でない。

ＯＩＴレジメンにおける蓄積期中の急速な用量漸増が高頻度の有害事象に関連することは周知である。さらに、有害事象の数は、典型的には維持用量に達するまでの期間を遅らせることがある。結果として、蓄積期中の有害事象の可能性を低減するため、有害反応を最小化するためのより緩やかでより延長された蓄積期を用いて、より長い時間枠、例えば３２週以上の時間枠にわたり用量が小さく漸増される場合の緩やかな用量漸増プロトコルを採用することが、当該分野において標準的である。

ピーナッツＯＩＴの安全性及び許容性を改善し、ピーナッツＯＩＴでのコンプライアンスを増加させ、治療コストを低減する一方で、高い最大用量を維持し、脱感作のより高い割合及びレベルとともにＳＵのより高い割合を達成し、ピーナッツアレルギーに対する安全な許容できる効果的治療を提供することが求められる。減少した時間枠で高い維持用量を有害事象における対応する増加を伴わずに達成する能力は、用量増加のための病院への訪問の減少を可能にし、ピーナッツアレルゲンに対する脱感作又はＳＵを達成することに有効である高い維持ＯＩＴ用量が減少した時間枠内で到達されることを可能にすることによる、ピーナッツＯＩＴを投与する実現可能性を劇的に改善することになる。これらの要求の少なくとも１つを満足させることは、本発明の好ましい実施形態の目的である。

概要
意外にも、現在、ピーナッツＯＩＴの蓄積期が、現行の教示に反して、抗ＩｇＥ抗体による前治療を含まない既存の公知のピーナッツＯＩＴプロトコルと比較して低減されることがあることが見出されている。抗ＩｇＥ抗体で前処置しない場合、有害事象の発生率又は脱落率を増加させることなく、可能であると以前に考えられていたよりも急速に、ピーナッツアレルゲンに対するアレルギーを有する対象に投与されるべきであるピーナッツアレルゲンの用量を増加させることが可能であることが見出されている。したがって、本発明は、対象（特に小児）において許容可能であり、安全であり、より急速な期間で維持に達することを可能にし、それにより、より高い用量のピーナッツアレルゲンが、高価な抗ＩｇＥ抗体の投与を伴わない場合、現在可能と考えられるよりも短い期間内に対象に投与されることを可能にする、ピーナッツアレルギーに対する治療計画を提供する。

さらに、この急速な用量漸増は、意外にも、治療完了後、対象における持続的不応答性を達成する可能性の増加に関連することが見出されている。したがって、これは、ピーナッツアレルゲンと任意選択的には生菌の投与を含む、ピーナッツアレルギーの治療のための改善された経口免疫療法投与計画を提供し、ここで治療は、抗ＩｇＥ抗体による前治療を伴わない場合、現在可能と考えられるよりも急速に初期用量から増加される用量でアレルゲンが投与されることになる用量漸増期を含む。

第１の態様では、本発明は、対象におけるピーナッツアレルギーを治療する方法であって、用量漸増期を含む経口免疫療法レジメンにより前記対象にピーナッツアレルゲンを投与することを含み、ピーナッツアレルゲンは、５ｍｇ以下のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの初期用量から２００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量まで初期用量の投与から４～９週以内に漸増される用量で投与され、ピーナッツアレルゲンは経口的に投与される、方法を提供する。

好ましい実施形態では、第１の態様の方法は、ピーナッツアレルゲンの用量漸増期中、毎週少なくとも１回、生菌を経口的に投与することをさらに含む。

特に好ましい実施形態は、対象が１０歳未満、好ましくは５歳未満、特に１～５歳の間であることである。

他の表現では、本発明は、対象におけるピーナッツアレルギーの治療における使用のためのピーナッツアレルゲンであって、治療は、ピーナッツアレルゲンが、５ｍｇ以下のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの初期用量から２００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量まで初期用量の投与から４～９週以内に漸増される用量で投与されることになり、且つピーナッツアレルゲンが経口的に投与されることになる場合の用量漸増期を含む経口免疫療法レジメンを含む、ピーナッツアレルゲンを提供する。

好ましい実施形態は、ピーナッツアレルゲンの用量漸増期中、毎週少なくとも１回、経口的に投与されることになる生菌をさらに含む。

他の表現では、本発明は、対象におけるピーナッツアレルギーの治療のための薬剤の製造におけるピーナッツアレルゲンの使用であって、前記薬剤は、ピーナッツアレルゲンが、５ｍｇ以下のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの初期用量から２００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量まで初期用量の投与から４～９週以内に漸増される用量で投与されることになり、且つピーナッツアレルゲンは経口的に投与されることになる場合の用量漸増期を含む経口免疫療法レジメンにおける投与が意図される、使用を提供する。

好ましい実施形態では、薬剤は、ピーナッツアレルゲン用量漸増期中、毎週少なくとも１回、生菌が経口投与中の対象に投与するためである。

好ましい実施形態では、対象は、ＯＩＴレジメンの開始前又は用量漸増期中、抗ＩｇＥ抗体を受けていない。

好ましい実施形態では、第１の態様の方法は、抗ＩｇＥ抗体の対象への投与を含まない。

好ましい実施形態では、第１の態様の方法は、注射を含まない。

好ましい実施形態では、第１の態様の方法において、全ての治療薬は、非経口的に、好ましくは経口的に投与される。

好ましい実施形態では、第１の態様の方法における唯一の治療薬は、ピーナッツアレルゲンと任意選択的には生菌である。

一実施形態では、治療は、対象におけるピーナッツｓＩｇＥレベルを前治療のｓＩｇＥレベルから低減することが可能である。

一実施形態では、対象におけるピーナッツｓＩｇＥレベルは、用量漸増期の終了時、前治療のｓＩｇＥレベルと比較して低減される。

一実施形態では、対象におけるピーナッツｓＩｇＥレベルは、経口免疫療法レジメンの終了時、前治療のｓＩｇＥレベルと比較して低減される。

一実施形態では、対象におけるピーナッツｓＩｇＥレベルは、初期用量の投与から２０週以降、前治療のｓＩｇＥレベルと比較して低減される。

一実施形態では、対象におけるピーナッツｓＩｇＥレベルは、初期用量の投与から１８か月以降、前治療のｓＩｇＥレベルと比較して低減される。

一実施形態では、対象におけるピーナッツｓＩｇＥレベルの、前治療のｓＩｇＥレベルに対する減少は、最大１０％の減少、最大２０％の減少、最大３０％の減少、最大４０％の減少、又は最大５０％の減少又はそれ以上である。好ましくは、減少は、少なくとも２０％、より好ましくは２０～５０％又はそれ以上である。

好ましい実施形態では、対象におけるピーナッツアレルギーを治療する方法は、ピーナッツアレルゲンのみ又はピーナッツアレルゲン＋生菌のみを投与することからなる。

本発明は、対象におけるピーナッツアレルギーの治療における同時、分割又は逐次使用のための組み合わせ製剤であって、治療は本明細書中の上記のような経口免疫療法レジメンを含む、組み合わせ製剤としての生菌及びピーナッツアレルゲンも提供する。

本明細書に記載の方法に関連する本明細書で後述される好ましい実施形態は、本明細書に記載の使用に同様に適用される。

したがって、本発明は、対象に投与されるピーナッツアレルゲンの用量の、低い初期用量からの急速な増大を可能にする、ピーナッツアレルギーに対する治療を提供する。

意外にも、抗ＩｇＥ抗体による先行又は同時治療を伴わない、ＯＩＴのより急速な用量漸増が、用量漸増が急速すぎないという条件下では、有害事象の増加をもたらさないことが見出された。さらに、抗ＩｇＥ抗体治療の中止時、ピーナッツｓＩｇＥのベースラインと比較してのレベル増加をもたらす、抗ＩｇＥ抗体による先行又は同時治療を用いる試験に対して、本発明の急速な用量増加スケジュールは、血清中のピーナッツに特異的なＩｇＥレベルを低減することができた。これはまた、ＯＩＴの初期投与が血中ピーナッツｓＩｇＥレベルにおけるベースライン（前治療レベル）からの増加をもたらす場合、ＯＩＴ単独の試験と対照的である。これらの知見は、本明細書に記載の用量漸増スケジュールに従う、ＯＩＴ単独及び生菌を伴うＯＩＴ双方による治療により、潜在的なピーナッツに特異的なアレルギー性の免疫応答が調節され得ることを示唆する。

さらに、理論によって拘束されることを望まないが、生菌の投与が、ＯＩＴレジメンの用量漸増期中、有害作用の低減を伴うより急速な用量漸増レジメンを用いるＯＩＴの投与を可能にし、それによりＯＩＴのより急速な用量漸増レジメンの許容性及び安全性を改善し、より少ない試験離脱及び治療に対するより少ない反応をもたらすことが考えられる。

生菌の添加によって達成されるＯＩＴのより急速な用量漸増にもかかわらず低下した副作用が、（ＯＩＴ治療において投与される）ピーナッツアレルゲンに対するアレルギー反応を順に阻害する生菌による免疫寛容原性樹状細胞の誘導に関することが考えられる。低減されることがある副作用は、腹痛、嘔吐及び好酸球性食道炎、呼吸器症状及び全身性アレルギー反応、例えばアナフィラキシーを含む胃腸副作用を含む。

詳細な説明
本明細書で用いられるとき、「治療する(treat)」、「治療される(treated)」、又は「治療する(treating)」という用語は、治療的処置及び予防的(prophylactic)又は予防的(preventive)処置の双方を指し、その目的は、望ましくない生理学的状態、障害若しくは疾患に対して（部分的又は全体的に）保護する、若しくはその増加を回避する（例えば、その発症を低減又は延期する）ことであり、又は異常化していた若しくは異常化すると思われたパラメータ、値、機能若しくは結果の下落における部分的若しくは全体的な回復若しくは阻害などの有利な若しくは所望される臨床結果を得ることである。本願の目的のため、有利な又は所望される臨床結果は、少なくとも１つの症状を軽減すること、又はアレルギー反応のリスク、発生率若しくは重症度を低減することを含む。特定の実施形態では、それは、対象を脱感作すること、持続的な不応答性を達成すること、又は特定のアレルゲン、例えばピーナッツアレルゲンに対する耐性を達成することを含む。

本明細書で用いられるとき、「治療薬」という用語は、治療的処置及び予防的(prophylactic)又は予防的(preventive)処置を提供する薬剤を指し、その目的は、望ましくない生理学的状態、障害若しくは疾患に対して（部分的又は全体的に）保護する、若しくはその増加を回避する（例えば、その発症を低減又は延期する）ことであり、又は異常化していた若しくは異常化すると思われたパラメータ、値、機能若しくは結果の下落における部分的若しくは全体的な回復若しくは阻害などの有利な若しくは所望される臨床結果を得ることである。本願の目的のため、有利な又は所望される臨床結果は、少なくとも１つの症状を軽減すること、又はアレルギー反応のリスク、発生率若しくは重症度を低減することを含む。特定の実施形態では、それは、対象を脱感作すること、持続的な不応答性を達成すること、又は特定のアレルゲン、例えばピーナッツアレルゲンに対する耐性を達成することを含む。

「脱感作」は、対象が、免疫療法又は定期的なアレルゲン曝露が中断されるときに失われる反応を伴わずに耐性があるかもしれないアレルゲンの量（即ち反応閾値）における一過性の増加を指す。

「持続的な不応答性」又は「ＳＵ」は、本明細書で用いられるとき、対象が、少なくとも２～４週間の免疫療法の停止後に、アレルゲンに対する耐性を示す持続的能力（例えば、アレルギーの存在について検査するための標準的な摂取量又は完全な診断・食物負荷）を表し、その場合、（例えば、対象が単にアレルゲンに対して脱感作される場合に必要かもしれないような）抗原への定期的な頻回曝露を必要としない。

それに対し、「耐性」は、本明細書で用いられるとき、対象が任意量のアレルゲンを経口経路を介して経口摂取しても反応を伴わない、長期間持続する（例えば数年）又は永久的な能力を指し、そこではかかる状態を維持するための継続的なアレルゲン曝露を必要としない。それ故、特定の実施形態では、本発明は、持続的な不応答性又は耐性をもたらす、ピーナッツアレルゲンに対するアレルギーの治療を提供する一方で、他の実施形態では、アレルギー対象であるピーナッツアレルゲンに対する対象の脱感作をもたらすことがある。

「アレルギー」は、本明細書で用いられるとき、アレルゲンに対する後天性過敏症を指す。アレルゲンに対するアレルギーを有する対象は、アレルギー対象と称されてもよく、これらの用語は、本明細書で互換可能に用いられる。本発明は、専らピーナッツアレルギーに関する。「ピーナッツアレルギー」は、アレルゲンに対する免疫学的反応によって誘起される、１つ以上のピーナッツアレルゲンに対する有害な応答である。ピーナッツアレルギーはまた、ピーナッツアレルゲンに対するアレルギーと考えてもよい。ピーナッツアレルギーは、ピーナッツに対する非免疫媒介性の有害な応答、例えば不耐性及び毒素媒介性反応（例えばアフラトキシンに対する）と区別される必要がある。ピーナッツアレルギーは、ＩｇＥ媒介性、非ＩｇＥ媒介性又は混合型ＩｇＥ／非ＩｇＥ媒介性であってもよい。好ましい実施形態では、ピーナッツアレルギーは、ＩｇＥ媒介性である。

「対象」、「個体」又は「患者」という用語は、互換可能に用いられ、本明細書で用いられるとき、ヒト及び非ヒト動物を含むことが意図される。

本明細書で用いられるとき、「経口免疫療法レジメン」は、ピーナッツアレルギーの治療に用いられるべき治療計画を指す。この治療計画は、ピーナッツアレルゲンの複数回用量を使用する長期に及ぶ免疫療法の経口投与を含む。免疫療法は、アレルギー反応を軽減することを意図し、脱感作、持続的な不応答性又は耐性を得るために免疫系を刺激することを意図して、数週、数か月又は数年にわたり用量を増加する場合のピーナッツアレルゲンの投与を含む。投与されるべきピーナッツアレルゲンの用量は、後により詳細に考察されるとおりである。さらに、後に考察のとおり、レジメンの間、生菌が経口的に投与されてもよい。本明細書で用いられるとき、経口投与は、舌下又は頬側投与ではなく、口による投与を指す。

経口免疫療法レジメンにおける「用量漸増期」は、そのレジメンの期間であって、同期間中にピーナッツアレルゲンの用量が間隔を置いて漸増される期間を指す。この用量漸増期は、急速期及び蓄積期を含んでもよい。経口免疫療法レジメンは、用量漸増期の後に、維持期を含んでもよい。これらの相は、後により詳細に考察される。

本発明に従う方法では、用量漸増期中、ピーナッツアレルゲンは、４～９週以内に５ｍｇ以下の初期用量のピーナッツタンパク質（又はアレルゲン相当）から２００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質（又はアレルゲン相当）にかけて漸増される用量で投与されることになる。本明細書で参照されるとき、初期用量は、用量漸増期中の５ｍｇ以下のピーナッツタンパク質（又はアレルゲン相当）である任意の用量である。後に考察のとおり、初期用量は、用量漸増期中のその後の増加用量のアレルゲンの投与における時間枠を計算するために使用される用量である。しかし、これは用量漸増期における初回用量又はそれ以外のいずれでもよい。好ましい実施形態では、初期用量は、用量漸増期の初回用量及び／又は経口免疫療法レジメンの初回用量である。しかし、上掲の初期用量が投与される前、アレルゲンのより低い１回以上の用量が対象に投与されてもよい。かかる実施形態によると、初期用量が投与されることになる時点は、用量漸増期におけるその後の増加用量のアレルゲンの投与における時間枠を計算するための適切な時点として役立つ。換言すれば、初期用量は、アレルゲンの閾値用量と考えてもよく、用量漸増期中のその後のより高用量のアレルゲンの投与における経過時間は、この閾値が交差する時点（即ち、上掲の初期用量が投与される時間）から計算されてもよい。初期用量のピーナッツアレルゲンの投与後に対象に投与されるべきピーナッツアレルゲンの用量における急速な増加は、用量漸増期のわずかな部分を形成してもよい（即ち、用量漸増期の全期間は９週より長くてもよい）。したがって、用量漸増期は、投与されるべきピーナッツタンパク質の用量をより高い（即ち２００ｍｇより高い）レベルまで増加させることをさらに含んでもよい。

したがって、特定の実施形態では、用量漸増期は、２００ｍｇよりも高用量が達成される場合、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、又は２４週又はそれ以下（但し４週超）であってもよい。用量漸増期は、ピーナッツアレルゲンの用量におけるさらなる漸増も含んでもよく、特定の実施形態では、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ又は約２０００ｍｇ又はそれ以上のピーナッツタンパク質に相当するピーナッツアレルゲンの用量が投与されてもよい（本明細書で用いられるとき、「約」は±１０％変動する用量を指す）。

したがって、本発明の特定の実施形態によると、用量漸増期は、
ａ）４００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量を、初期用量の投与から１１週又はそれ以下（好ましくは１０週、９週又は８週又はそれ以下（但し４週超）、好ましくは６週、７週、８週又は９週超、例えば、６～１１週、６～１０週、６～９週、７～１１週、７～１０週、７～９週、８～１１週、８～１０週、８～９週又は９～１１週）以内に投与すること、
ｂ）８００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量を、初期用量の投与から１３週又はそれ以下（但し４週超）（好ましくは１２週、１１週又は１０週又はそれ以下（但し４週超）、好ましくは８週、９週、１０週又は１１週超、例えば８～１３週、８～１２週、８～１１週、９～１３週、９～１２週、９～１１週、１０～１３週、１０～１２週、１０～１１週又は１１～１３週）以内に投与すること、
ｃ）１２００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量を、初期用量の投与から１６週又はそれ以下（但し４週超）（好ましくは１５週、１４週又は１３週又はそれ以下（但し４週超）、好ましくは１１週、１２週、１３週又は１４週超、例えば１１～１６週、１１～１５週、１１～１４週、１２～１６週、１２～１５週、１２～１４週、１３～１６週、１３～１５週、１３～１４週又は１４～１６週）以内に投与すること、
ｄ）１６００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量を、初期用量の投与から２０週又はそれ以下（但し４週超）（好ましくは１９週、１８週又は１７週又はそれ以下（但し４週超）、好ましくは１４週、１５週、１６週、１７週又は１８週超、例えば、１４～２０週、１４～１９週、１４～１８週、１５～２０週、１５～１９週、１５～１８週、１６～２０週、１６～１９週、１６～１８週、１７～２０週、１７～１９週又は１８～２０週）以内に投与すること、及び／又は
ｅ）２０００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量を、初期用量の投与から２４週又はそれ以下（但し４週超）（好ましくは２３週、２２週、２１週、２０週、１９週又は１８週又はそれ以下（但し４週超）、好ましくは１６週、１７週又は１８週、１９週、２０週、２１週又は２２週超、例えば１６～２４週、１６～２３週、１６～２２週、１６～２１週、１６～２０週、１７～２４週、１７～２３週、１７～２２週、１７～２１週、１７～２０週、１８～２４週、１８～２３週、１８～２２週、１８～２１週、１８～２０週、１９～２４週、１９～２３週、１９～２２週、１９～２１週、２０～２４週、２０～２３週、２０～２２週、２１～２４週、２１～２３週又は２２～２４週）以内に投与すること
の１つ以上と組み合わせて（任意の組み合わせで）、２００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量を、５ｍｇ以下のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの初期用量の投与から４～９週（好ましくは８週、７週又は６週又はそれ以下（但し４週超）、好ましくは５週、６週又は７週超、例えば４～８週、４～７週、５～９週、５～８週、５～７週、６～９週、６～８週、６～７週又は７～９週）以内に投与することを含んでもよい。上で列記したとおり、ａ）～ｅ）は、典型的には別々に実施されないが、累積的になされてもよく、例えば、ａ）～ｄ）のいずれか又は全てが、ｅ）の実行中に実施されてもよい。

代替的実施形態では、ａ）～ｅ）の任意の組み合わせは、初期用量の投与から４～９週以内に２００ｍｇ以上のピーナッツに相当するアレルゲンの用量を達成するステップと独立に（上記のとおり）実施されてもよく、即ち、２００ｍｇへのこの最初の用量漸増は、初期用量の投与から４～９週以内に必ずしも達成されない。したがって、例えば、治療ａ）が用いられるべきである場合、ピーナッツアレルギーの治療における使用は、ピーナッツアレルゲンが、初期用量の投与から１１週（例えば６～１１週）以下以内（但し４週超）に、５ｍｇ以下のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの初期用量から４００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量まで漸増される用量で投与されることになり、且つピーナッツアレルゲンが経口的に投与されることになり、さらにこれが４～９週以内に２００ｍｇの用量に達することを必ずしも含まなくてもよい場合の用量漸増期を含む経口免疫療法レジメンを含んでもよい。同様の考慮が、単独で又は組み合わせて用いられてもよい治療ｂ）～ｅ）に適用される。本明細書に記載のようなこれらの実施形態に関する好ましい態様は、同様に本発明のこれらの態様に適用される。

特定の代表的実施形態では、ピーナッツアレルゲン用量は、初期用量の投与から１３週以下（但し４週超）（好ましくは１２週、１１週又は１０週又はそれ以下、又は上記のとおり、好ましくは８～１３週）以内に、８００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量まで漸増されてもよい。さらなる代表的実施形態では、ピーナッツアレルゲン用量は、追加的又は代替的に、初期用量の投与から、２４週以下（但し４週超）（好ましくは２３週、２２週、２１週、２０週、１９週又は１８週又はそれ以下（但し４週超）、又は上記のとおり、好ましくは１６～２４週）以内に、２０００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量まで漸増されてもよい。

特定の実施形態では、用量漸増期は、
ａ）４００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量を初期用量の投与から７～１１週以内に投与すること、
ｂ）８００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量を初期用量の投与から９～１３週以内に投与すること、
ｃ）１２００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量を初期用量の投与から１１～１６週以内に投与すること、
ｄ）１６００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量を初期用量の投与から１４～２０週以内に投与すること、及び／又は
ｅ）２０００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量を初期用量の投与から１６～２４週、好ましくは１６～２０週以内に投与すること
の１つ以上と組み合わせて（任意の組み合わせで）、２００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量を、５ｍｇ以下のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの初期用量の投与から６～９週以内（例えば、７週、８週又は９週以内）に投与することを含んでもよい。

本発明の代替的実施形態において前述のとおり、これらの治療ステップは、初期ステップと独立に実施されてもよい。

５ｍｇ以下の初期用量のピーナッツタンパク質の投与と２００ｍｇ以上の用量のピーナッツタンパク質の投与との間の特定の代表的実施形態によると、用量漸増期は、２５ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量を初期用量の投与から２週以下（好ましくは１週以下）以内、５０ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量を初期用量の投与から５週以下（好ましくは２週以下）以内、及び／又は１００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量を初期用量の投与から７週以下（好ましくは５週又は４週）以内に投与することを含んでもよい。

本明細書中で参照されるときの用量は、投与量又は用量投与を指す。例えば、５ｍｇの用量は、複数の機会、即ち複数の投与で投与されてもよい。用量が量を指すか又は投与された用量を指すかは、使用される状況から明らかである。

対象に投与されるべきアレルゲンの初期用量は、５ｍｇ以下のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンである。したがって、特定の実施形態では、対象に投与されるべき初期用量は、約４ｍｇ、約３ｍｇ、約２ｍｇ、約１ｍｇ又はそれ以下のピーナッツタンパク質、例えば、約０．９ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．２ｍｇ又は約０．１ｍｇ又はそれ以下のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンであってもよい。特定の代表的実施形態では、初期用量は、２ｍｇ以下のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンであってもよい。好ましくは、初期用量は、少なくとも０．１ｍｇ、０．５ｍｇ又は１ｍｇのピーナッツタンパク質（又はアレルゲン相当）である。好ましい態様では、初期用量は、０．１～５ｍｇ、０．１～３ｍｇ又は０．５～５ｍｇのピーナッツタンパク質（又はアレルゲン相当）、又は上記の用量における上限及び下限を組み合わせた任意の他の範囲である。理論によって拘束されることを望まないが、アレルゲンの低い初期用量が、ピーナッツアレルギーを有する対象の大半によって許容されるかもしれず、用量漸増期中、対象に投与されることになるアレルゲンの用量における急速な増加を許容することが考えられる。

用量漸増期の経過中に、対象に投与されるべきアレルゲンの用量は、初期用量から漸増される。本明細書で参照されるとき、「漸増」は、用量漸増期中の用量における増加である。好ましくは、これらの漸増は、本質的に規則的であり、例えば特定の時間単位にわたる（例えば、１０～１８日ごと、例えば２週ごとの）倍加が挙げられる。しかし、急速な（漸増的）増加期間（例えば後に考察されるような急速期）も検討される。好ましい実施形態では、用量が増加される前のある期間にわたり対象に同じ用量が投与されてもよく、即ち、それにより段階的投与の増加が達成され、増加がなされる前に共通投与量で複数用量が投与される。これは経口免疫療法レジメンにおいて一般的である。共通投与量（例えば２００ｍｇ）で複数用量が使用されるとき、その投与量の初回投与は、初期用量からその投与量になるまでかかる期間を計算するために使用される。（これは初期用量と後続投与量の双方に適用されるものであり、即ち、適切な期間を計算するため、適切な投与量の初回投与が使用される）。

用量の漸増は、用量の経時的な漸増を可能にし、それにより対象がアレルゲンに対する有害事象を被るリスクが最小化される。理論によって拘束されることを望まないが、対象がアレルギー対象の増加用量のピーナッツアレルゲンに曝露されるとき、彼らは漸増する用量のアレルゲンに対する耐性を得ることができると考えられる。したがって、アレルゲンの耐用量からの増加は、用量漸増期中に有害事象を引き起こす可能性はあまり高くない。それ故、用量は、特定の投与計画における用量漸増期の経過中に、複数回、又は複数の増分で増加される。上記のとおり、用量は、典型的には、同じ用量での投与の期間（例えば２週）後、漸増されてもよい。したがって、特定の実施形態によると、用量は、同じ用量で複数回投与（例えば同じ用量で５回以上の投与）後、２週以上ごとに漸増されてもよい。

対象に投与されることになるアレルゲンの用量が逐次投与（投与又は逐次増分）間で増加される場合の要素は、アレルゲンの投与頻度、及び用量を増加させるべき頻度などの要素に依存してもよい。

したがって、特定の実施形態では、用量漸増期は、初期用量からの用量における、各増加に対する５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％（又は先行する百分率の各々に対してより多い、例えば５％以上）の一連の増加を含んでもよい。上記のとおり、用量（量）は、本明細書に記載のとおりに増加される前に、いくつかの用量（投与）と同じレベルで保持されてもよい。

特定の代表的実施形態では、用量漸増期は、初期用量からより高い本明細書で列挙された用量にかけての一連のおよその倍加用量の増加を含んでもよく、特に好ましい実施形態では、特に上で概説された指定の好ましい時間枠以内での、ピーナッツタンパク質の初期用量から２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ及び／又は２０００ｍｇ又はそれ以上の用量（又はアレルゲン相当）にかけての一連のおよその倍加用量の増加を含んでもよい。本明細書で参照されるとき、「およそ(roughly)」は、用量の測定又はタイミングが数学的に正確でないことを表し、用量の測定又はタイミングにおける１０％又は２０％の変動を含む。およそ(roughly)に対する同義語として、限定はされないが、約(approximately)、約(about)又は約(around)が挙げられ、それらは本明細書で用いられるとき、およそ(roughly)と同じ定義を有する。より高い用量、例えば８００ｍｇ以上の用量は、より緩やかな割合、例えば１つの増加あたり以前の用量（量）と比較して約２５～５０％で増加させてもよい。

アレルゲンの用量（量）は、少なくとも毎月増加させてもよく、即ち用量は、４週（例えば２４～３２日）ごと、３週（例えば１７～２４日）ごと、２週（隔週）（例えば１０～１８日）ごと又は１週（例えば３～１１日）ごとに増加させてもよい。或いは、用量は、より頻繁に、例えば６日ごと、５日ごと、４日ごと、３日ごと、２日ごと又は毎日、増加させてもよい。他の実施形態では、アレルゲンの用量は、一日以内の複数回で増加させてもよく、即ち対象は、一日以内に複数の増加用量のアレルゲンが投与されてもよい。したがって、アレルゲンの用量は、１２時間ごと、６時間ごと、４時間ごと、３時間ごと、２時間ごと、１時間ごと、４５分ごと、３０分ごと、２０分ごと、１５分ごと又は１０分ごとに増加させてもよい。アレルゲンの用量は、任意の便宜的間隔で増加させてもよく、任意選択的には、アレルゲンの用量における逐次増加間の経過時間は、用量漸増期中の異なる時点で変動させてもよい。したがって、代表例を通じて、用量漸増期は、アレルゲンの用量を３０分ごとに最大１２時間にわたり増加させ、続いてアレルゲンの用量を２週（例えば１０～１８日）ごとに増加させるといった一連の用量増加を含んでもよい。

好ましい実施形態では、アレルゲンの用量の漸増は、段階的であってもよく、即ち用量漸増期は、少なくとも、特定用量のアレルゲンを対象にある期間にわたり周期的及び／又は反復的に投与する期間と、それに続く、より高い特定用量のアレルゲンを対象にある期間にわたり周期的及び／又は反復的に投与する期間とを含んでもよい。特に好ましい実施形態では、用量漸増期は、少なくとも、特定用量のアレルゲンが、周期的に（好ましくは毎日）、少なくとも１週間、例えば、最大２週間（同日を含む）、（例えば、４週間（例えば２４～３２日）、３週間（例えば１７～２４日）、２週間（隔週）（例えば１０～１８日）又は１週間（例えば３～１１日））、対象に投与されてもよい場合の期間を含んでもよく、それに続き、アレルゲンの用量を増加させてもよい。それ故、アレルゲンの用量は、１～２週ごとに増加させ、例えば２週ごとに漸増させてもよい。

或いは、対象に投与されることになるアレルゲンの各用量は、以前の用量よりも高い用量であってもよい。したがって、かかる実施形態によると、より分割された用量（量）のアレルゲンが対象に投与されてもよいが、好ましくは、かかる実施形態は、各用量（量）を、上で参照される段階的な実施形態よりも小さい増分だけ増加させることを含んでもよい。しかし、対象に投与されることになるアレルゲンの用量を漸増させることの正味の効果は、特定のより高い用量のアレルゲンが、本明細書で列記される通り、特定期間以内に到達されるかもしれないことである。

好ましい特徴では、用量及びタイミングは、大まかには本明細書に提供される実施例１及び実施例３に示されるとおりである。

特定の実施形態によると、用量漸増期は、急速期を含んでもよい。投与計画の「急速期」は、特にアレルゲンの用量が、典型的には対象がアレルゲンの投与から有害作用を被る場合に病院などの臨床状況下又は臨床監督下で、初期用量から短期間にわたる短い間隔で急速に増大する場合の時期を指す。好ましい実施形態によると、急速期は、用量漸増期の開始時であり、任意選択的には初期投与を含んでもよい。

本発明の特に好ましい実施形態によると、急速期は、１～７日以内に（例えば上で考察されたタイミングで）完了してもよく、また対象は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．８ｍｇ、約１．５ｍｇ、約３ｍｇ、約６ｍｇ及び約１２ｍｇのピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量が投与されてもよく、好ましくは、用量は、用量が１２ｍｇに達するまで１５～３０分ごとに投与されることになる。好ましくは、かかる用量は、単回用量の生菌に続いて投与されてもよい。

したがって、１つの特定の代表的実施形態では、用量漸増期は、ピーナッツアレルゲンが、初期用量から１２ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量まで初期用量の投与から１週以下（例えば１時間～１週）以内に漸増される用量で投与されることになる急速期を含んでもよい。

好ましい実施形態では、急速期は、１２時間以下（例えば１～１２時間）以内に完了されてもよい。

好ましい実施形態では、急速期に投与されるピーナッツアレルゲンの最大用量は、１００ｍｇ以下、より好ましくは５０ｍｇ以下又は２５ｍｇ以下である。特定の１日の急速期では、投与されるピーナッツアレルゲンの最大用量は２４ｍｇである。

急速期は、少なくとも１回用量（投与）の生菌の投与を含んでもよい。１週以下の急速期は、単回用量の生菌又は２回用量以上の生菌の投与を含んでもよい。１日より長い急速期（例えば２日以上の急速期）では、２回用量以上（投与）の生菌が投与されること、例えばある用量の生菌が急速期の各日に投与されることが好ましいことがある。好ましくは、急速期は、初日のみでの生菌の投与を含んでもよい、即ち特定の実施形態では、生菌は、急速期の初日（のみ）に投与されることになる。さらに、好ましくは、生菌は、急速期中、アレルゲンの投与前に投与されてもよい、又は急速期の日、アレルゲンの投与前に投与されてもよい。急速期の完了後、生菌は、後述されるとおり、用量漸増期及び／又は維持期の残りにおいて少なくとも毎週ベースで投与されてもよい。

したがって、好ましい実施形態では、生菌は、急速期中に少なくとも１回とその後の少なくとも週１回、投与される。用量漸増期の残りの間での生菌の投与は、後にさらに考察される。

用量漸増期の間、用量（投与及び量）の投与のためのタイミングは、ピーナッツアレルゲンが任意の用量増加が実施される前に投与される対象の反応を考慮して、（上記のタイミングに基づき）選択される。したがって、（例えば毎日投与を通じた）ピーナッツアレルゲンの経口用量（量）は、患者が、提起された増加に先立つ週に、反復される有害なアレルギー反応を患っておらず、抗アレルギー治療を必要としておらず、同時疾病を患っておらず、又はワクチン接種を受けておらず、又は喘息又若しくは枯草熱、月経の急性増悪などのＯＩＴに対する有害反応の可能性を増加させることが知られる他の補助因子を経験しておらず、又はＯＩＴの投与の２～４時間以内に運動していない場合、上記タイミングに従い（例えば２週以下後）、増加させてもよい。

有害なアレルギー反応は、アレルギー徴候又は症状の急性増悪を含んでもよい。

個体が、提起された用量増加に先立つ週に、有害なアレルギー反応を患っており、抗アレルギー治療を受けており、又は同時疾病を患っている場合、（増加を伴わない）同じ用量が、さらなる用量漸増前、（例えばさらに２週間）維持されてもよい。

個体は、各漸増用量のアレルゲンの投与後、有害反応について２時間監視されてもよい。例えば、患者は、投与前に評価され、パルス、血圧、１秒以内の最大呼気流量及び酸素飽和度などのパラメータが測定されてもよい。次に、漸増用量が投与され、患者は、アレルギー症状の発現及び／又は測定されたパラメータのいずれかの変化について監視される。アレルギー症状は、必要に応じて従来の服薬により治療されてもよい。

個体が漸増用量のピーナッツアレルゲンの投与に対して重度の有害反応、例えば臨床医により重篤と評価された喘鳴又は他のアレルギー症状（２０分を超える間続く重度の反復性腹痛、喘鳴、咽頭の締め付け、低血圧、虚脱及び悪心／嘔吐又は反復性蕁麻疹及び血管浮腫などを患っている場合、用量（例えば一日用量）は、漸増前に使用された以前の用量まで低減されてもよい。以前の用量でのさらなる期間（例えば２週）後、次いで用量は、次の漸増用量まで再び増加させてもよい。

本明細書で用いられるような用量漸増期では、対象に投与されるべきアレルゲンの用量は、経時的に増加される。対象に投与されるべきアレルゲンの用量がもはや増加しない時点は、用量漸増期の終了を示す。それ故、用量漸増期の終了時に到達される用量（量）は、用量漸増期中のアレルゲンの「最終」用量（量）（必ずしもＯＩＴレジメンの最終用量（量）に等しくない）と考えられてもよく、用量漸増期の長さは、初期用量の投与から最終用量（量）に達するまでの期間である。一般に、この最終用量は、用量漸増期中に到達される最大用量に等しい。用量漸増期の終了のタイミングを決定する際、複数回用量が同じ用量で投与される場合、最終用量は、用量漸増期における最終用量（量）の初回用量投与に対応する。さらに、ピーナッツアレルゲンの用量（量又は投与されたもの）は、（例えば本明細書の他の箇所で説明のとおりの維持期中に）対象に投与されてもよい。

特定の実施形態では、用量漸増期は、２４週以下、例えば、２２週以下、２０週以下、１８週以下、１６週以下、１４週以下、１２週以下又は１０週以下であってもよい。好ましくは、用量漸増期は、少なくとも８週、１０週、１２週、１４週、１６週、１８週又は２０週である。好ましくは、用量漸増期は、８～２４週である。しかし、用量漸増期が本発明の治療において列記されるように増加する（即ち、かかる実施形態は、アレルゲンの用量における初期の急速な増加、その後のより緩やかな増加を含んでもよい）と仮定すると、用量漸増期の全長さが、例えば２４週より長くてもよいことは除外されない。したがって、２４週以上、例えば、２６週以上、２８週以上、３０週以上、３２週以上、３６週以上、４０週以上、４４週以上、４８週以上又は５２週以上のより長い用量漸増期は、本発明により包含される。同様に、用量漸増期とその後の特定用量（量）のアレルゲンの投与の延長期間、そしてその後のさらなる用量漸増期を含む治療も包含される。用量漸増期が蓄積期の開始前に急速期の１日も含むことは理解されるべきである。例えば、約９週の蓄積期は、９週及び１日を意味する。同様に、約１６週の蓄積期は、１６週及び１日を意味する。

典型的にはより長い用量漸増期がピーナッツタンパク質の到達されるべきより高い用量を許容することから、ＯＩＴレジメンにおけるピーナッツタンパク質の最終用量（量）は、ある程度は用量漸増期の持続期間に依存してもよい。特定の実施形態によると、最終用量（量）は、有害事象を被ることなく安全に摂取されることがあるように、正常な非除去食において遭遇される可能性が高い用量に等しい。他の実施形態によると、最終用量は、アレルゲン除去食に残存している少量のピーナッツタンパク質への偶発的曝露に対して保護する用量に等しくてもよい。

用量漸増の割合に応じて、より短い用量漸増期が、より長い用量漸増期よりもより低い最終用量に関連することがある。したがって、代表例によると、本発明に従う用量漸増期が４～９週（例えば５～９週）である場合、２００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの最終用量が到達されることがある一方で、本発明に従う用量漸増期が２４週以下（例えば１６～２４週）である場合、２０００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの最終用量が到達されることがある。

特定の代表的実施形態では、用量漸増期の完了後、本発明の治療は、維持期を含んでもよい。「維持期」は、本明細書で用いられるとき、免疫療法（この場合はピーナッツアレルゲン）の用量が、免疫療法が中断されるまで維持される場合の時期を指す。維持期は、投与されるべきアレルゲンの量が、設定用量、即ち維持用量であることを特徴とする。特定の代表的実施形態では、維持用量は、用量漸増期の終了時に到達されるおよそ（例えば＋／－１０％）の最終用量（量）である。それ故、最終用量、ひいては用量漸増期の長さは、用量漸増期の完了後の維持期において投与されるべきアレルゲンの維持用量に影響してもよい。特定の実施形態では、対象が維持期中に重篤な有害反応を経験する場合、最終用量（量）又は維持用量は、一定期間、例えば約２週間、蓄積期における直近の用量に低減されてもよく、さらなる重篤な有害反応が生じない場合、維持用量は、その元の用量（量）に再設定される。

維持用量は、ピーナッツアレルギー又はピーナッツアレルゲンに対するアレルギーの治療にとって有効である任意の用量であってもよい。好ましくは、本発明によると、維持用量は、少なくとも２００ｍｇ、好ましくは少なくとも４００ｍｇ又は８００ｍｇのピーナッツタンパク質、又は特に好ましくは少なくとも２０００ｍｇのピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンである。維持用量は、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２９００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３８００ｍｇ、約３９００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４１００ｍｇ又は約４２００ｍｇのピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンから選択されてもよい。好ましい維持用量は、２００ｍｇ～４０００ｍｇ、好ましくは８００ｍｇ～２０００ｍｇのピーナッツタンパク質（又はアレルゲン相当）である。

維持期の期間は、ＯＩＴにより達成することが意図されているアウトカムなどの要素により決定されてもよい。例えば、対象がＯＩＴを中断し、食事中のアレルゲンの自由な摂取を想定することを可能にする、持続的な不応答性又は経口耐性；又は制限量のアレルゲンの偶発的摂取に対する保護を維持するための、アレルゲンへの定期的曝露を継続する必要がある脱感作を達成することが意図されているか否かが挙げられる。試験によると、より長いＯＩＴの全期間が持続的な不応答性を達成する可能性を増加させることが示唆される。より短いＯＩＴの期間は、典型的には脱感作を誘導することになるが、治療対象の小さいサブセットに限り、持続的な不応答性又は耐性を達成することになる。脱感作対象は、定期的なピーナッツアレルゲン曝露、例えば継続的なＯＩＴ治療又はピーナッツアレルゲンの定期的摂取を継続し、達成されている保護のレベルを無期限に維持しなければならない。

典型的には、当該技術分野の経口免疫療法レジメンでは、維持期の期間は、より長い維持期が持続的な不応答性を達成する可能性を増加させることがあることから、少なくとも１２か月以上、例えば、１８か月、２４か月、３６か月、４８か月又は６０か月であり、かかる期間は、本発明に従って使用されてもよい。本発明の特定の実施形態によると、維持期の期間は、用量漸増期の完了後、少なくとも１２か月、２４か月、３６か月、４８か月又は６０か月（最大５年）であってもよい。

しかし、特定の実施形態では、例えば１２か月未満のより短い維持期も使用されてもよく、治療の全期間を劇的に低減するため、維持期の期間を本発明の対象である用量漸増期の短縮と併せて低減することが有利なことがある。したがって、特定の実施形態によると、維持期の期間は、用量漸増期の完了後、２４か月又は１２か月又はそれ以下、例えば、４８週、４４週、４０週、３６週、３２週、３０週、２８週、２６週、２４週、２２週又は２０週又はそれ以下、好ましくは少なくとも１０週、１５週又は２０週の期間であってもよい。さらなる態様では、維持期は、１８週、１６週、１４週、１２週、１０週、８週、６週又は４週又はそれ以下であってもよい。

好ましくは、維持期は、少なくとも２週の期間、例えば、３週、４週、６週、８週、１０週、１２週、１４週、１６週、１８週、２０週、２２週、２４週、２６週、２８週、３０週、３２週、３４週、３６週、３８週、４０週、４２週、４４週、４６週、４８週、５０週又は５２週又はそれ以上の期間である。代替的な好ましい実施形態では、維持期は、５６週、６０週、６４週、６８週、７２週、７６週、８０週、８４週、８８週、９２週、９６週、１００週又は１０４週又はそれ以上の期間であってもよい。

維持期の期間の範囲における上限及び下限は、本明細書に記載の値から得てもよい。特に、維持期の期間は、好ましくは、２～１０４週、例えば２０～１０４週、より好ましくは４０～８０週、最も好ましくは５２～６８週であってもよい。

いくつかの実施形態では、維持期は、約５か月～約５年の期間にわたり設けられる。いくつかの実施形態では、維持期は、約２００ｍｇ～約４２００ｍｇのピーナッツタンパク質を含むピーナッツタンパク質又はそのアレルゲン相当、及び任意選択的には生菌を、それを必要とする対象に１日１回経口投与することを含み、ここでピーナッツタンパク質の一日用量は、蓄積期中に達成された最終用量に等しく、全維持期間にわたり維持される。いくつかの実施形態では、対象がピーナッツタンパク質に対する有害反応を経験する場合、維持用量は、ある期間にわたり直前のより低い漸増用量に低減され、次に元の維持用量まで逆に増加される。いくつかの実施形態では、維持期は、急速期に後続する蓄積期に続く。

好ましい一実施形態では、本発明の治療は、急速期、及び維持期を含む用量漸増期含んでもよく、用量漸増期では、ピーナッツアレルゲンの用量は、初期用量の投与から２４週以下（例えば１６～２４週）、好ましくは２０週以下（例えば１６～２０週）以内に少なくとも２０００ｍｇまで増加され、維持用量は約２０００ｍｇ以上であり、且つ維持期は６２週以下（例えば１０～４０週）である。好ましくは、かかる実施形態によると、ピーナッツアレルゲンの用量は、１日以下からなる急速期において、０．１ｍｇのピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンから１２ｍｇのピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンまで増加されてもよい。さらなる実施形態では、ピーナッツアレルゲンの用量は、急速期の完了後、維持用量に達するまで、およそ２週ごとに増加されてもよい。

患者の血清中の、又は皮膚プリックテストにより測定されるときの抗ピーナッツＩｇＥのレベルは、本明細書に記載の経口免疫療法レジメンの前、間又は後に評価されてもよい。治療前の患者における抗ピーナッツＩｇＥレベルは、生じることがある脱感作の量を予測することがある。例えば、低レベルの抗ピーナッツＩｇＥは、治療が個体において十分な耐性があり、有効であることを示すことがあり、例えば、ＯＩＴに対する反応に起因してより少ない用量への変更（好ましくは変更なし）がなされてもよく、患者は、治療後に負荷される場合、ＯＩＴの終了時、より大量のピーナッツを許容する可能性がより高い。いくつかの実施形態では、ピーナッツタンパク質の最大用量に達するのに必要とされる漸増用量の数は、抗ピーナッツＩｇＥの初期レベルが低い個体において低減されてもよい。したがって、患者の血清中の、又は皮膚プリックテストによる抗ピーナッツＩｇＥのレベルは、用量漸増期に先立ち、例えば急速期の開始前に測定されてもよい。

ＩｇＥレベルはまた、用量漸増期の前、間若しくは後及び／又は治療の維持期の前、間若しくは後に測定されてもよい。

血液中の抗ピーナッツＩｇＥのレベルは、臨床的なピーナッツ反応性における代替マーカーであり、治療の有効性の指標であってもよい。典型的には、抗ピーナッツＩｇＥのレベルは、ＯＩＴ治療中の初期に上昇し、次により低いレベルまで徐々に低下する。治療後、血液中の抗ピーナッツＩｇＥのレベルは、前治療レベルから増加するか、又は変化しないままであり（脱感作を伴う）、前治療レベルから低下し（持続的な不応答性を伴う）、又は消失される（耐性を伴う）ことがある。

維持期中の維持期用量の投与は、患者の血清中又は血漿中の抗ピーナッツＩｇＥレベルが最小化され、患者がピーナッツタンパク質にもはや反応しなくなるまで、継続されてもよい。例えば、抗ピーナッツＩｇＥレベルは、０、実質的に０、又は非常に低いレベルまで低下することがある。好都合なことに、血清中の０．３５ｋＵ／Ｌ未満のレベルが達成される。

したがって、好ましい実施形態では、特定のアレルゲン、例えばＡｒａ ｈ２に反応するＩｇＥのレベルは、例えば、本明細書に記載の治療の前、間又は後に、患者の血清中で又は皮膚プリックテストを介して測定される。

本発明の方法では、患者のピーナッツタンパク質に対する感受性は、治療後、低減又は消失されることがある。例えば、アレルギー症状の発症を伴わない患者によって許容されるピーナッツアレルゲンの最大経口用量、又は患者の集団によって許容されるピーナッツアレルゲンの最大経口用量中央値は、治療後、治療前と比較して、少なくとも３倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、少なくとも５００倍、少なくとも７５０倍又は少なくとも１０００倍増加されることがある。

経口免疫療法レジメンは、治療の累積的効果が感じられるようにするため、アレルゲンのそれに対するアレルギーを有する対象への定期的投与を必要とする。したがって、ピーナッツアレルゲンは、本発明の治療に従い、用量漸増期中、及び任意の維持期に、対象に定期的に投与されることになる。それ故、好ましくは、ピーナッツアレルゲン用量は、用量漸増期及び／又は維持期の間、少なくとも３日ごと、又はより好ましくは少なくとも２日ごとに対象に投与されることになる。さらなる好ましい実施形態では、ピーナッツアレルゲンは、用量漸増期及び／又は維持期の間、毎日、対象に投与されることになり、即ち一日用量が提供される。「一日」用量は、本明細書で用いられるとき、１８～３０時間ごと、任意選択的には２２～２６時間ごと、任意選択的には２４時間ごとに投与される用量を指す。用量が毎日、例えば起床時、昼食時又は就寝前に同時に投与される場合、患者のコンプライアンスはより大きい。

アレルゲンの投与頻度にかかわらず、いくつかの実施形態では、本発明の治療において、生菌も対象に定期的に投与される。生菌も経口的に投与される。理論によって拘束されることを望まないが、生菌は、生菌の投与後、対象の腸にコロニー形成し、対象の免疫系の成分と相互作用し、及び／又は小腸炎症を低減することがあると考えられる。治療中に効果が一過性でないことを確認するため、即ち、本発明の治療過程において生菌の有益な効果が対象によって感じられることを確認するため、生菌の定期的投与が求められる。したがって、本発明の治療は、生菌が用量漸増期中、少なくとも毎週（即ち少なくとも週１回）、対象に投与されることを要求してもよい。有利には、生菌はまた、任意の維持期中、少なくとも毎週、対象に投与されてもよい。特定の実施形態では、生菌は、用量漸増期及び／又は維持期の間、少なくとも３日ごとに１回、対象に投与されてもよく、より好ましくは、少なくとも２日ごと、又は毎日、投与されてもよい。

投与される場合、生菌が、十分な生菌細胞の対象の胃を介した安全な通過を可能にするのに十分な用量で投与されることで、それらの有益な効果が対象によって感じられることがあることが好ましい。生菌は、新規参入の栄養補助食品であり、生菌を対象に健康上の利益をもたらすのに適した数で腸に到達可能にするように投与される生菌の用量は、公知であり、生菌間で変動することがある。好適な用量は、１×１０^６、５×１０^６、１×１０^７、５×１０^７又は１×１０^８ＣＦＵのいずれか１つから５×１０^８、１×１０^９、５×１０^９、１×１０^１０、２×１０^１０、５×１０^１０、１×１０^１１又は１×１０^１２ＣＦＵのいずれか１つ、例えば、１×１０^６～１×１０^１２、５×１０^６～１×１０^１１、１×１０^７～５×１０^１０、１×１０^８～２×１０^１０、１×１０^６～１×１０^８、１×１０^７～１×１０^９、１×１０^８～１×１０^１０、１×１０^９～１×１０^１１又は１×１０^１０～１×１０^１２であってもよい。しかし、典型的には１×１０^８ＣＦＵ～２×１０^１０ＣＦＵの範囲内の生菌の用量が推奨され、生菌のかかる用量は、好ましくは本発明の治療において投与されてもよい。したがって、この範囲内の用量は、本発明の治療に従い、少なくとも毎週、又は少なくとも３日ごと、２日ごと、又は好ましくは毎日、対象に投与されてもよい。一実施形態では、同じ用量の生菌が各投与ごとに使用される。しかし、他の実施形態では、用量は、任意選択的には変動してもよく、例えば生菌用量は、治療の経過中、例えばピーナッツアレルゲン用量に定められた増加に応じて増加してもよい。

「生菌」は、本明細書で用いられるとき、宿主に健康上の利益を与える微生物を指す。好ましい実施形態では、使用されるべき生菌は、インビボ投与後、免疫寛容原性樹状細胞、例えば、ｐＤＣ、ＣＤ１０３＋ＤＣ又は他の免疫寛容原性ＤＣの数増加を誘導する能力がある。特に、ｐＤＣの数増加を誘導する能力がある生菌が使用されてもよい。かかる数増加は、本質的に前駆細胞又は免疫寛容原性ＤＣ（ｐＤＣなど）の循環又は腸への増殖、分化又は動員増強から生じることがある。好ましくは、その増加は、増殖又は分化から生じる。

食物アレルギーは、食物抗原に対する耐性を発現できないことに起因する。耐性は、免疫系がそのアレルゲンに対する有害反応を発現しない中期的又は長期的能力をもたらす、食物抗原に対する活性免疫応答である。耐性を上回るアレルギーの発現をもたらす正確な機構は完全には理解されていない一方で、食物抗原との初回遭遇の現場での局所免疫環境などの要素が役割を果たすことがあり、この場合、耐性が得られるか、又はアレルギーが発現するかが決定されることがあると考えられる。樹状細胞は、耐性が得られるか、又はアレルギーが発現するかを決定する場合に中心的役割を果たすと考えられる。樹状細胞は、抗原を処理し、抗原に対する特異性によりナイーブＴ細胞に提示し、抗原特異的ナイーブＴ細胞が応答の選択的経路に沿って分化するように導くことにより機能する。理論によって拘束されることを望まないが、抗原をＴ細胞に提示する樹状細胞のサブタイプは、Ｔ細胞分化の方向性を決定すると考えられる。例えば、活性化ＤＣは、ナイーブＴ細胞のＴｈ２細胞への分化を導くことができ、次いでＩｇＥ抗体産生Ｂ細胞、マスト細胞及び好酸球（即ちアレルギー性炎症に関与する細胞三者）の発現をもたらす一方で、免疫寛容原性ＤＣ、例えば形質細胞様ＤＣ（ｐＤＣ）は、ナイーブＴ細胞のＴ制御性細胞（Ｔｒｅｇ）への分化を導き、耐性応答を引き起こすことになる。

非アレルギー及びアレルギー対象の双方は、（アレルギー反応を駆動する）アレルゲンに特異的なＴｈ２細胞及び（耐性を支持する）アレルゲンに特異的なＴｒｅｇ細胞の双方の検出可能な集団を有し；そして、個体におけるアレルゲンに特異的なＴｈ２：アレルゲンに特異的なＴｒｅｇ細胞の全平衡が、その個体における後続するアレルギーの臨床表現型に対する耐性を決定すると考えられる。アレルギー対象では、アレルゲンに特異的なＴｈ２細胞の支配が認められる一方、耐性のある非アレルギー対象では、アレルゲンに特異的なＴｒｅｇ細胞の支配が認められる。

対象の大半において、食物に対する耐性は天然に生じる。腸内抗原との初回遭遇時、支配的なシグナルが、腸内に大量に存在するｐＤＣを含む免疫寛容原性ＤＣにより提供され、故に免疫応答全体は耐性に特異的である。この初期耐性応答は、免疫寛容原性ＤＣの関与を継続させることを支持し、その後のアレルゲン遭遇の度にアレルゲンに特異的なナイーブＴ細胞のＴｒｅｇへのさらなる分化をもたらす免疫因子の産生を通じて、アレルゲンに特異的な耐性を継続・持続させる。

アレルゲンに対してアレルギー性である個体では、免疫寛容原性ＤＣを含む天然プロセスは、代替的にアレルゲンに対する免疫応答をＴｈ２アレルギー反応に導き、そのアレルゲンに対するアレルギーをもたらす、活性化ＤＣ又は他の活性化抗原提示細胞（例えばランゲルハンス細胞）からのシグナルにより不適切に無効化されている。この初期アレルギー応答は、活性化ＤＣ又は活性化抗原提示細胞の関与を継続させることを支持し、その後のアレルゲン遭遇の度にアレルゲンに特異的なナイーブＴ細胞のＴｈ２細胞へのさらなる分化をもたらす免疫因子の産生により、アレルゲンに対するアレルギーを継続・持続させる。アレルゲンに特異的なＴｈ２細胞の（アレルゲンに特異的なＴｒｅｇ細胞にわたる）支配は、アレルギー反応の徴候の中核をなす主要な免疫因子、アレルゲンに特異的なＩｇＥ抗体及びマスト細胞の産生をもたらす。アレルギー対象がアレルゲンに再曝露されるとき、アレルゲンは、マスト細胞の表面上のＩｇＥ抗体に結合し、隣接するマスト細胞に結合したＩｇＥ抗体の架橋は、ヒスタミン及びロイコトリエンを含むメディエーターの放出を誘起し、アレルギー反応の症状が引き起こされる。

理論によって拘束されることを望まないが、生菌のピーナッツＯＩＴへの添加により、免疫寛容原性細胞（ｐＤＣなど）の数増加が誘導され、用量漸増期中、対象が有害事象の増加を伴わずにより高用量のピーナッツアレルゲンを消化する能力を獲得可能になると考えられる。これが達成可能な１つの方法は、アレルゲンに特異的なＴｒｅｇ細胞の分化を支持し、次いでＯＩＴの間のピーナッツアレルゲンへの曝露に起因するアレルギー反応の発現を抑制するｐＤＣによるものである。さらに、Ｔｒｅｇは、小腸炎を阻害し、それによりＯＩＴの間のピーナッツアレルゲン曝露に起因する消化器症状を制限することがある。したがって、好ましくは、生菌の投与は、免疫寛容原性ＤＣの生成を刺激することがある、又は換言すれば、免疫寛容原性ＤＣの数増加は、生菌により又は生菌に応答して誘導されることがある。その誘導はインビボで生じるが、インビボ又はインビトロで試験されてもよい。

好ましくは、免疫寛容原性ＤＣは、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）である。データは、ラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)GG、ビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)、サッカロマイセス・ブラウディ(Saccharomyces boulardi)、大腸菌(E. coli)Nissle1917、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)及びビフィドバクテリウム・ブレベ(Bifidobacterium breve)を含む多種多様な生菌がｐＤＣを誘導し、これらの生菌が本発明の治療における使用のための特に好ましい生菌を表すことを例示する実施例２に提示される。しかし、多数の他の有利な腸内細菌（生菌）がｐＤＣを誘導することが予想され、使用可能であった。ｐＤＣを誘導する能力は、アレルギー対象及びアレルギー性疾患（喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹又は食物アレルギーなど、図５）を有する対象において類似する。

免疫寛容原性ＤＣは、約１４日の半減期を有する。結果的に、生菌は、投与される場合、ｐＤＣ数が増加され続け、且つ同時投与されたピーナッツアレルゲンに対する特異性によりＴｒｅｇの分化を誘導できることを保証するため、経口免疫療法レジメン全体を通じて反復投与されなければならない。さらに、生菌は、あくまで一過性に腸をコロニー化し、通常は定期的投与の中断後２週までにもはや検出できないことが示されている。そのように、本明細書中の上記のような生菌の投与は、例えば少なくとも週１回の経口投与として使用される。

免疫寛容原性ＤＣを誘導する能力がある生菌を試験するための手順が実施例２に概説され、いくつかの異なる生菌による免疫寛容原性ＤＣの誘導を実証する代表的データが提示される。つまり、対象にある用量の生菌が２週にわたり毎日投与されてもよく、ＰＢＭＣが、細胞を免疫寛容原性ＤＣに関連することが知られた１つ以上のマーカーについて染色し、培養されたＰＢＭＣにおけるＤＣの存在割合について分析する前に、生菌の投与の前及び後に対象から採取された血液サンプルから単離され、熱殺菌された生菌細菌の存在下又は不在下で培養されてもよい。この手順によると、生菌がｐＤＣの増殖／分化／動員を誘導する能力は、熱殺菌された生菌で刺激された培養物中の１４日目での０日目と比較したｐＤＣの数の増加により実証される。各時点でのｐＤＣの数は、熱殺菌された生菌で刺激された培養物中のｐＤＣの数から非刺激培養物中のｐＤＣの数を差し引くことにより計算される。或いは、該細胞を培養する必要性がない場合にｐＤＣについて直接的に試験するため、新しいＰＢＭＣを使用することができる。

さらなる好ましい実施形態では、生菌は、乳酸桿菌(Lactobacillus)、ビフィズス菌(bifidobacterium)、エシェリキア(Escherichia)、サッカロマイセス(Saccharomyces)、連鎖球菌(Streptococcus)又はバチルス(Bacillus)の種である任意の生菌微生物であってもよい。特に好ましい態様では、該種は、乳酸桿菌(Lactobacillus)、ビフィズス菌(bifidobacterium)、サッカロマイセス(Saccharomyces)又は連鎖球菌(Streptococcus)に由来する。

一実施形態では、生菌微生物は、ラクトバチルス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)、ラクトバチルス・カゼイ(Lactobacillus casei)、ラクトバチルス・ジョンソニ(Lactobacillus johnsonii)、ラクトバチルス・ラクチス(Lactobacillus lactis)、ラクトバチルス・プランタルム(Lactobacillus plantarum)、ラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)、ラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)、ラクトバチルス・サリバリウス(Lactobacillus salivariu)及びラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)のリストから選択された乳酸桿菌(Lactobacillus)の種である。

特に好ましい実施形態では、生菌は、ラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)であり、特にラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)GGであってもよい。他の実施形態では、生菌は、ビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)、サッカロマイセス・ブラウディ(Saccharomyces boulardi)、大腸菌(E. coli)Nissle1917、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)又はビフィドバクテリウム・ブレベ(Bifidobacterium breve)であってもよい。

いくつかの実施形態では、生菌は、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、セリモナス・インテスティナリス(Sellimonas intestinales)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、ブラウティア・プロダクタ(Blautia producta)、ドレア・ロンギカテナ(Dorea longicatena)、エリシペロトリカセアエ(Erysipelotrichaceae)細菌、サブドリノグラヌラム(subdolinogranulum)種、ルミノコッカス・トルキース(Ruminococcus torques)、クロストリジウム・イノキュウム(Clostridium innocuum)、フラビノフラクトル・プラウティ(Flavinofractor plautii)及びそれらの組み合わせからなる群から選択される細菌種である。

いくつかの実施形態では、生菌は、米国特許第１０，２６５，３４９号に記載のとおり、複合微生物系である。いくつかの実施形態では、複合微生物系は、インビボで、（ｉ）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の発現を促進する、菌体外多糖、リポテイコ酸（ＬＴＡ）、リポ多糖（ＬＰＳ）又は他の微生物アジュバント分子を発現する、生存可能で培養可能な嫌気性腸細菌株の調製物；（ｉｉ）腸管内腔における炭水化物及び他の炭素源の発酵を介して酪酸及び／又はプロピオン酸発酵生成物を生成する、生存可能で培養可能な嫌気性腸細菌株の調製物；（ｉｉｉ）胆汁酸変換の完全な補完を単独で又は組み合わせで行う、１つ以上の生存可能で培養可能な嫌気性腸細菌株の調製物；（ｉｖ）制御性Ｔ細胞応答の発生を刺激するための、腸上皮細胞、抗原提示細胞及び／又はＴ細胞におけるアリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）受容体経路を刺激する能力がある化合物を生成する、生存可能で培養可能な嫌気性腸細菌株の調製物；（ｖ）腸管バリアー機能及び／又は制御性Ｔ細胞応答の発生に対する有益な効果を有するプレグナンＸ受容体を刺激する能力がある化合物を生成する、生存可能で培養可能な嫌気性腸細菌株の調製物；（ｖｉ）腸の抗原提示細胞及び／又は上皮細胞における直接的刺激又はＲＯＲガンマ活性化経路を介して制御性Ｔ細胞応答の発生を刺激し、次いで制御性Ｔ細胞応答を刺激するための、ＲＯＲガンマ（ＲＡＲ関連オーファン受容体γ）経路を刺激する能力がある化合物を生成する、生存可能で培養可能な嫌気性腸細菌株の調製物；（ｖｉｉ）保護共生種により腸管バリアー機能及びコロニー形成を改善するムチン及び複合体複合糖質の宿主産生を刺激する、生存可能で培養可能な嫌気性腸細菌株の調製物；（ｖｉｉｉ）食物抗原に対する不健全なアレルギー性Ｔ細胞応答の発生を促進するディスバイオシスの種の有害な活性を低減するための腸管腔環境を変更する、生存可能で培養可能な嫌気性腸細菌株の調製物；（ｉｘ）上で規定された効果のいずれかのため、投与されたコンソーシアムの他のメンバーによる改善されたコロニー形成、及び／又は患者の根底にある細菌叢における既存の有益種によるコロニー形成を促進するための腸管腔環境を変更する、生存可能で培養可能な嫌気性腸細菌株の調製物；（ｘ）上記（ｉ）～（ｉｘ）の調製物中の細菌株のコロニー形成又は増殖を促進する、生存可能で培養可能な嫌気性腸細菌株の調製物であってもよい。実施形態では、生菌は、ユウバクテリウム・レクターレ(Eubacterium rectale)、クロストリジウム・ラモーザム(Clostridium ramosum)、ブチロビブリオ・クロッサツス(Butyrovibrio crossatus)、ロゼブリア・インテスティナリス(Roseburia intestinalis)、クロストリジウム・ハイレモンアエ(Clostridium hylemonae)、フンガテラ・ハタワイ(Hungatella hathawayi)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイ(Faecalibacterium prausnitzii)、サブドリグラヌルム・バリアビレ(subdoligranulum variabile)、バクテロイデス種(Bacteroides spp.)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・オバツス(Bacteroides ovatus)、パラバセトロイデス・ゴルドステイニイ(Parabacetroides goldsteinii)、パラバクテロイデス・メルダエ(Parabacteroides merdae)、パラバクテロイデス・ディスタソニス(Parabacteroides distasonis)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、クロストリジウム・サルジニエンシス(Clostridium sardiniensis)、クロストリジウム・ヒラノンシス(Clostridium hiranonsis)、ファセアリバクテリウム・プラウスニッツイ(Facealibacterium prausnitzii)、ブチロビブリオ種(Butyrovibrio spp.)、ユウバクテリウム・レクターレ(Eubacterium rectale)、ロゼブリア・インテスティナリス(Roseburia intestinalis)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、クロストリジウム種(Clostridium spp)（例えば、クロストリジウム・ラモーザム(Clostridium ramosum)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、クロストリジウム・ヒラノンシス(Clostridium hiranonsis)、クロストリジウム・ビファーメンタンス(Clostridium bifermentans)、クロストリジウム・レプタム(Clostridium leptum)、クロストリジウム・サルジニエンシス(Clostridium sardiniensis)、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)、クロストリジウム・ネクサイル(Clostridium nexile)、クロストリジウム・ハイレモンアエ(Clostridium hylemonae)、クロストリジウム・グリシルリジニリチクム(Clostridium glycyrrhizinilyticum)、クロストリジウム・ラバレンス(Clostridium lavalense)、クロストリジウム・フィメタリウム(Clostridium fimetarium)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、クロストリジウム・スポロスフェロイデス(Clostridium sporosphaeroides)など）、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・パルジビベンス(Prevotella paludivivens)、及びそれらの組み合わせであってもよい。

ピーナッツアレルゲン及び生菌（投与される場合）の投与は、経口であり、即ち口を介して胃腸管に送達される。

特にピーナッツアレルゲンの投与では、各増加用量は病院などの臨床状況下又は臨床監督下で投与されるが、用量増加間の一日用量への介入は在宅でなされることがあると予想される。この様式でのアレルゲンの用量増加は、当該分野のＯＩＴレジメンの一般的特徴である。

ピーナッツアレルゲン及び／又は生菌の投与のタイミングは、前文で考察されている。相互に比較検討されるとき、治療がピーナッツアレルゲン及び生菌の双方の投与を含む場合、生菌及びアレルゲンは、別々に、逐次的に又は同時に対象に投与されてもよい。したがって、本発明の特定の実施形態では、アレルゲン、生菌及びアレルゲンの各投与は、同時に、別々に又は逐次的に投与されてもよい。

好ましい実施形態によると、生菌及びアレルゲンは、単一組成物で又は別々の組成物として同時に投与されてもよい。

本発明の特定の実施形態によると、生菌及びアレルゲンが別々の組成物中で投与され、及び／又は生菌及びアレルゲンが逐次的に投与されるとき、ピーナッツアレルゲンの各投与において、ピーナッツアレルゲンは、生菌の１分前、２分前、３分前、４分前、５分前、１０分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前又はそれ以上で最大１２時間前に投与されてもよい。代替的実施形態によると、生菌は、アレルゲンの１分前、２分前、３分前、４分前、５分前、１０分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前又はそれ以上で最大１２時間前に投与されてもよい。

本発明のさらなる実施形態によると、生菌及びアレルゲンの分割及び／又は逐次投与は、２成分の各々を１２時間超の間隔で投与することを含んでもよい。したがって、アレルゲンの各投与における特定の実施形態によると、アレルゲン及び生菌は、最大７日間隔で、より好ましくは最大で６日、５日、４日、３日、２日又は１日間隔で別々に投与されてもよい。ピーナッツアレルゲンの各投与における特定の実施形態では、生菌は、アレルゲンの最大で７日前、６日前、５日前、４日前、３日前、２日前又は１日前に投与されてもよい。アレルゲンの各投与における他の実施形態によると、アレルゲンは、生菌の最大で７日前、６日前、５日前、４日前、３日前、２日前又は１日前に投与されてもよい。

本明細書で参照されるとき、アレルゲンの「各」投与は、対象に投与されるアレルゲンの（投与される）各用量を指す。しかし、これは、（治療がピーナッツアレルゲン及び生菌の投与を必要とする場合）アレルゲンの（投与される）各用量に対応する用量の生菌が投与されることを意味しない。その代わり、各アレルゲン用量は、生菌の用量に関連し、それは考察された投与スケジュールで適用されるこの用量に対するものである。したがって、例えば、単一の生菌用量は、本明細書で考察された期間制約以内での投与をもたらす、２回以上のアレルゲン投与に関連する用量であってもよい。急速期では、例えば、単回用量の生菌のみ以外に、複数回用量のアレルゲンが投与されてもよい。これは、生菌の効果が複数回のアレルゲン投与の期間にわたり維持されることから、可能である。したがって、特定の代表的実施形態によると、生菌が、本明細書に記載の治療に従い、少なくとも毎週、対象に投与されると仮定すると、１以上の用量のアレルゲンが生菌とは別々に又は独立に（例えば生菌の後に）投与されてもよい。

「アレルゲン」という用語は、本明細書で用いられるとき、アレルギー反応、特にアレルゲンに対する抗体、典型的には、アレルゲンが非ＩｇＥ媒介性であるアレルギー反応も誘発することもあることから限定はされないが、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）の産生を誘発する能力がある物質を指す。ＩｇＥが産生される場合の免疫応答は、タイプＩ過敏性応答又は「ＩｇＥ媒介性アレルギー反応」又は「ＩｇＥ媒介性アレルギー応答」と称されてもよい。ＩｇＥが産生されない又は症状の主要な原因でない場合のアレルギー反応は、「非ＩｇＥ媒介性アレルギー反応」又は「混合型ＩｇＥ／非ＩｇＥ媒介性アレルギー反応」と称されてもよい。

「アレルギー対象」は、アレルゲンに曝露されるとき、アレルギー応答をもたらす対象である。アレルギー個体は、アレルギー反応を引き起こすことになるアレルゲンの量が変動してもよく、アレルギー反応が個体内で誘起される閾値用量は、反応誘発用量と称される。アレルギー個体の反応誘発用量は、併発疾患、喘息増悪、アレルギー性鼻炎症状を有する、又はアレルゲン摂取の数時間以内に運動するなど、宿主又は環境に関する様々な要素に応じて、時として（数倍だけ）変動し得るが、一般に劇的には変化しない。好ましい実施形態では、アレルギー対象のピーナッツアレルゲンに対する反応における閾値は、単回投与における、５０ｍｇ以下、好ましくは１００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ又は６００ｍｇ又はそれ以下のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンである。

個体の反応誘発用量（ピーナッツアレルゲンに対する反応における閾値）は、増加用量のピーナッツアレルゲンの定期的間隔での経口投与を含む、食物負荷を実施することにより評価されてもよい。個体がアレルギー反応を有する時の用量は、その個体における反応誘発用量として同定される。したがって、例えば、対象がアレルギー反応を経験する時のピーナッツアレルゲンの用量は、食物負荷を実施し、負荷投与から２時間以内の反応について観察することにより評価されてもよい。典型的には、該反応は、アレルゲンの投与の１５～２０分以内に発現することになる。該反応の症状は、蕁麻疹、腫脹、そう痒、嘔吐、腹痛、喘鳴、喘音、呼吸困難、幼児又は小児における顔面蒼白／元気のなさ、低血圧、虚脱を含み得る。食物負荷中の反応を確認するための基準は、米国アレルギー喘息・免疫学会(American Academy of Allergy Asthma and Immunology)－欧州アレルギー及び臨床免疫学アカデミー(European Academy of Allergy and Clinical Immunology)PRACTALLコンセンサス文書の中に提示されている。

ピーナッツアレルゲンは、それに対するアレルギーを有する対象（即ちアレルギー対象）におけるアレルゲンとして作用するピーナッツの成分であり、前記対象は、十分な量のピーナッツアレルゲンへの曝露時、典型的にはそれに対する有害な応答を被ることになる。典型的には、ピーナッツアレルゲンは、ピーナッツ中に見出されるタンパク質である、又はより具体的には、ピーナッツ中に見出されるタンパク質中に見出される抗原であってもよい。さらにより具体的には、アレルゲンは、かかるタンパク質中の特定のエピトープであってもよい。それ故、「ピーナッツアレルゲン」という用語は、ピーナッツアレルギーを有する対象においてアレルギー反応を誘起することがある任意のタンパク質性物質を包含する。本発明の特定の実施形態によると、ピーナッツアレルゲンは、ピーナッツタンパク質であってもよく、又はその中に存在してもよく、又はそれに由来してもよい。本明細書で参照されるとき、「～に由来する」アレルゲンは、ピーナッツタンパク質から得られ、且つ任意選択的には修飾されてもアレルギー性エピトープを保持するものである。

本明細書での「ピーナッツアレルゲン」に対する参照は、ピーナッツが複数のピーナッツアレルゲンを含有することに注目すると、１つ以上のピーナッツアレルゲンを包含する。

ピーナッツアレルゲンは、ピーナッツ中に天然に見出されるタンパク質（又は抗原若しくはエピトープ）であってもよい。したがって、便宜上、アレルゲンは、ピーナッツタンパク質として、例えば、ピーナッツ、ピーナッツバターなどのピーナッツを含有する食物の形態で、又はより好ましくは、落花生粉の形態又はその脱脂若しくは部分的脱脂形態で提供されてもよい。

特定のピーナッツタンパク質は、ピーナッツアレルギーに関連することが知られる。換言すれば、ピーナッツに対するアレルギーを有する対象は、ピーナッツ中に見出される１つ以上の特定のタンパク質に対する免疫反応が理由で、典型的にはアレルギー性であってもよい。理論によって拘束されることを望まないが、かかる対象は、特にピーナッツ中に存在する１つ以上のエピトープに対するＩｇＥを高レベルで有することがある。本発明の特定の実施形態によると、ピーナッツアレルゲンは、Ａｒａ ｈ１～Ａｒａ ｈ９の１つ以上であってもよい。より好ましくは、ピーナッツアレルゲンは、ピーナッツアレルギーを患う対象において特に共通のアレルゲンと考えられるアレルゲンである、Ａｒａ ｈ１、ｈ２、ｈ３、ｈ６、ｈ８又はｈ９の１つ以上であってもよい。さらにより好ましくは、ピーナッツアレルゲンは、Ａｒａ ｈ２であってもよい。（例えば落花生粉を使用することによる）治療において、複数のアレルゲンが使用されてもよく、対象は、そのように存在するアレルゲンの１つ以上に対してアレルギー性であってもよい。

しかし、さらなる実施形態によると、ピーナッツアレルゲンは、ピーナッツタンパク質、例えば修飾ピーナッツタンパク質（即ち、ピーナッツタンパク質の修飾形態）に由来してもよく、そこで特定の実施形態では、ピーナッツアレルゲンは、ピーナッツタンパク質の修飾形態であってもよく、より具体的には上で概説された特定のピーナッツタンパク質の修飾形態であってもよい。

特定の実施形態によると、修飾ピーナッツタンパク質は、改変されたピーナッツタンパク質であってもよい。かかるタンパク質は、ピーナッツ中に天然に見出されるタンパク質と比較して修飾されているにもかかわらず、やはりピーナッツアレルギーを患う対象がアレルギー性である場合のアレルゲンであってもよく、そして本発明の治療に使用されてもよい。したがって、特定の実施形態によると、改変されたピーナッツタンパク質は、ピーナッツ中に天然に見出されるタンパク質と比較して、１つ以上のアミノ酸の挿入、欠失及び／又は置換を含んでもよく、及び／又はピーナッツタンパク質でない第２のポリペプチドに連結されたピーナッツタンパク質を含む融合タンパク質の形態で提供されてもよい。代替的又は追加的に、改変されたピーナッツタンパク質は、ピーナッツタンパク質の断片、即ち、ピーナッツタンパク質に由来するポリペプチド、例えば上で定義されたものであってもよい。さらなる実施形態によると、ピーナッツタンパク質（又はその修飾形態）は、ピーナッツタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む遺伝子組換え宿主細胞内で組換え的に発現されてもよく、好ましくは、本発明の治療における対象への投与前にそれから単離又は精製されてもよい。

他の実施形態によると、ピーナッツアレルゲン（より具体的には本明細書で定義されるようにピーナッツ又は落花生粉として提供されるとき）は、対象への投与前に１つ以上の処理ステップを受けてもよい。例えば、ピーナッツアレルゲンは、１つ以上の酵素処理を受けてもよい。トリプシン又はエラスターゼといったプロテアーゼによる酵素処理は、特定の木の実のアレルゲン性を低下させ、それらのＩｇＥ結合能を低減することが示されており、エンドプロテアーゼalcalaseによる加水分解後、可溶性ピーナッツ画分のＩｇＥへの結合が低減される。したがって、ピーナッツアレルゲンは、部分的に加水分解されたピーナッツタンパク質であってもよい。代替的又は追加的に、ピーナッツアレルゲンは、好ましくは３．０未満のｐＨで酸による（例えば、１．０又は約１．０のｐＨで酢酸による）処理を受けてもよく、及び／又は例えば焙煎、煮沸又はフライによる熱処理を受けてもよい。

本発明の治療を標準化するため、ピーナッツタンパク質の特定質量に対する「アレルゲン相当」の用量への参照が本明細書でなされる。本明細書で参照されるとき、ピーナッツタンパク質は、免疫療法試薬中に存在するピーナッツタンパク質の量を指す。ピーナッツタンパク質は、ピーナッツの総タンパク質含量であり、Ａｒａ ｈ１～ｈ９を含む全てのアレルゲン性ピーナッツタンパク質を含有する。本発明に従って使用されるべきその生成物の量は、アレルゲン相当に基づき、即ち規定用量中に存在するアレルゲンと同じ量のアレルゲンを得るように決定される。

対象が２つ以上のピーナッツアレルゲンに対してアレルギー性であるとき、好ましくは対象がアレルギー性を示す全てのピーナッツアレルゲンが投与される。その場合、ピーナッツタンパク質の用量に相当するアレルゲンは、その用量中の関連アレルゲンの全てを同じ量で含有する生成物に対応する。

ピーナッツアレルゲンは、ピーナッツの全部又は一部の形態で投与されてもよい、又はピーナッツから抽出、単離及び／又は精製されてもよい。好ましくは、ピーナッツタンパク質は、ピーナッツ抽出物、例えば落花生粉として提供されてもよい。好ましくは、小麦粉は、約５０％のピーナッツタンパク質及び約３．５％の水分を含む粉末である。

落花生粉は、全ピーナッツを粉砕、研削及び／又は製粉することにより生成される。小麦粉は、脂肪含量を低減するため、部分的又は完全に脱脂されてもよい。脱脂は、小麦粉のアレルゲン性ピーナッツタンパク質含量に影響しない。落花生粉は、Byrd Mill (Ashland, VA, USA) 又は他の類似の供給業者から購入されてもよい。落花生粉は、軽く焙煎されたピーナッツから製粉された約１０％～約１５％、又は約１２％の脱脂落花生粉であってもよい。

したがって、ピーナッツタンパク質の用量の相当への参照は、精製され、又は実質的に精製され、又は単離された形態での、又は食物、生体系、若しくは化学組成物などの物質の一部として組み込まれるときのピーナッツタンパク質アレルゲンの量を含む。ピーナッツは、約２５％ｗ／ｗのピーナッツタンパク質を含むことが広く知られている一方で、落花生粉は、約５０％ｗ／ｗのピーナッツタンパク質を含むことが知られている（但し、正確な値は、ピーナッツアレルゲンの供給源及びピーナッツアレルゲンが何らかの方法で加工されているか否かなどの要素に応じて変動することがある）。落花生粉のピーナッツタンパク質含量は、標準技術を用いて容易に決定されてもよい。２０００ｍｇのピーナッツタンパク質のピーナッツアレルゲンの用量は、約８０００ｍｇのピーナッツ（約８～１０個のピーナッツ）に相当してもよい。

さらに、本明細書に記載の方法において、ピーナッツタンパク質を含有する他のピーナッツ抽出物が使用されてもよい。いくつかの実施形態では、全ピーナッツタンパク質は、本明細書に記載のとおりの使用のため、ピーナッツの他の成分から単離及び／又は精製されてもよい。

いくつかの実施形態では、ピーナッツタンパク質は、全ピーナッツとして投与されてもよい。これは、例えば高い漸増用量、例えば４００ｍｇ及び８００ｍｇ又はそれ以上のピーナッツタンパク質にとって好ましいことがある。

ピーナッツＯＩＴ用量は、ＧＭＰ条件下でOptima Ovest (Malaga, Australia) 又は他の類似施設により調製されてもよい。例えば、落花生粉は、（２００ｍｇ以下の用量に見合う）カプセル、サシェ剤（４００ｍｇ～１６００ｍｇの用量）、及び（２００ｍｇ以上の用量に見合う）標準化された測定スクープを備えた落花生粉の錠剤中の設定用量として提供されてもよい。

便宜上、ピーナッツアレルゲン（任意選択的には、全ピーナッツ又は上で概説されたような落花生粉の形態）は、患者への投与のための組成物を提供するため、担体を伴わずに、又は担体と混合されて提供されてもよい。好適な全ピーナッツは、塩蔵及び蜂蜜焙煎を含む焙煎ピーナッツ、及びコーティング又は埋め込まれたピーナッツ、例えば食品製品中、例えばチョコレート又はヨーグルト中にコーティング又は埋め込まれたピーナッツといった任意の形態を含む。便宜上、粉砕ナッツはまた、食品製品、例えば、小型ビスケット、ケーキ、チョコレート、スイーツ若しくはジャムの内部に使用され、存在するか、又はヨーグルト上に撒かれてもよい（特定の実施形態によると、生菌、例えばＬ ラムノサス(L rhamnosus)GGを含有しなくてもよい）。

好適な担体は、使用されるとき、ピーナッツアレルゲンを（特に落花生粉の形態であるとき）口及び上部消化管から遮蔽するように作用し、治療の間、これらの領域における膨張及び／又は刺激作用を低減又は阻止する。例えば、担体は、１つ以上の脂質、炭水化物又はタンパク質成分を含有してもよい。特定の実施形態では、担体は、食品製品（即ち、ピーナッツアレルゲンは前記食品製品の中又は上に投与されてもよい）、例えば乳製品若しくは乳代替製品（例えば対応する大豆に基づく製品）、例えば、ヨーグルト、ミルクセーキ若しくはチョコレートであってもよく、又はリンゴソース、若しくはプディングなどの他の食品中に提供されてもよい。例えば、ピーナッツアレルゲンは、かかる食品に添加する粉末又は振りかけとして提供されてもよい。

或いは、ピーナッツアレルゲンは、正確な用量を患者又は対象に提供するため、各々が所定量のピーナッツアレルゲンを含有する、カプセル剤、サシェ剤又は錠剤など、経口送達用の組成物中に提供されてもよい。経口送達組成物は、例えばピーナッツアレルゲンと口及び上部消化管との間の接触を回避する場合に有用なことがある。

ピーナッツアレルゲン組成物
いくつかの実施形態では、ピーナッツアレルゲン又はピーナッツタンパク質は、医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、落花生粉及び他の薬学的に許容できる担体を含む。経口送達組成物を調製するため、薬学的に許容できる担体、結合剤、フィラー又は希釈剤、潤滑剤及び保存剤が使用されてもよく、それらは当該技術分野で周知である。「薬学的に許容できる」は、本明細書で参照されるとき、組成物（又は生成物）の他の成分に適合するとともに、レシピエントにとって生理学的に許容できる成分を指す。本明細書に記載の治療において、医薬組成物が使用されてもよい。

いくつかの実施形態では、ピーナッツアレルゲン組成物は、ピーナッツタンパク質を含む落花生粉を含む。いくつかの実施形態では、ピーナッツタンパク質は、Ａｒａ ｈ１、Ａｒａ ｈ２、Ａｒａ ｈ３、Ａｒａ ｈ４、Ａｒａ ｈ５、Ａｒａ ｈ６、Ａｒａ ｈ７、Ａｒａ ｈ８、Ａｒａ ｈ９、及びそれらの組み合わせ、又はそれらに相当するアレルゲンであってもよい。

いくつかの実施形態では、ピーナッツアレルゲン組成物は、ピーナッツタンパク質又はそれに相当するアレルゲンを、約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１５００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２５０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、又は約０．１ｍｇ～約２ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．１ｍｇ～約０．４ｍｇの量で含む。具体例として、約０．１ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、及びこれらの値のいずれかの間の範囲が挙げられる。

いくつかの実施形態では、ピーナッツアレルゲン組成物は、約１％～約７０％ｗ／ｗ、約１％～約６０％ｗ／ｗ、約１％～約５０％ｗ／ｗ、約１％～約４０％ｗ／ｗ、約１％～約３０％ｗ／ｗ、約１％～約１５％ｗ／ｗ、約１％～約１０％ｗ／ｗ、約５％～約７０％ｗ／ｗ、約８％～約１５％ｗ／ｗ、又は約９％～約１２％ｗ／ｗの量の（約５０％のタンパク質含量を有する）落花生粉を含む。

生菌組成物
使用される場合、いくつかの実施形態では、本明細書で開示される生菌微生物は、医薬組成物中に製剤化される。組成物は、薬学的に許容できる賦形剤、例えば、滅菌水、生理食塩水、溶媒、基材、乳化剤、懸濁化剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、芳香剤、賦形剤、媒体、保存剤、結合剤、希釈剤、等張化剤、無痛化剤、増量剤、崩壊剤、緩衝剤、コーティング剤、潤滑剤、着色剤、甘味剤、増粘剤、及び可溶化剤を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、生菌微生物は、組成物中に凍結乾燥、噴霧乾燥、胞子形態、又は栄養形態として存在する。

いくつかの実施形態では、生菌組成物は、短鎖脂肪酸又はその誘導体、ＧＰＲ１０９Ａリガンド、ＧＰＲ４３リガンド、ＨＤＡＣ阻害剤、及びそれらの組み合わせをさらに含んでもよい。

いくつかの実施形態では、生菌組成物は、酪酸、イソ酪酸、プロピオン酸、酢酸、トリブチリン、酪酸ピバロイルオキシメチル、及びモノアセトングルコース３－酪酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される短鎖脂肪酸又は短鎖脂肪酸誘導体を含む。

いくつかの実施形態では、生菌組成物は、Ｇタンパク質共役受容体のＧＰＲ１０９Ａに結合するリガンドを含む。ＧＰＲ１０９Ａリガンドの非限定例として、ピリジン－３－カルボン酸（ナイアシン又はビタミンＢ３としても公知）、ナイアシン誘導体、４，５－ジヒドロ－５－メチル－４－オキソ－５－フェニル－２－フランカルボン酸、５－カルボキシ－２－メチル－１－オキシドピラジン－１－イウム、ＧＳＫ－２５６０７３、ＧＳＫ２５６０７３、ＡＲＩ－３０３７ＭＯ、ＩＮＣＢ０１９６０２、ＩＮＣＢ１９６０２、ＭＫ－０３５４、ＭＫ－０３５４、バルビツール酸誘導体、アントラニル酸誘導体、ピラゾール誘導体、イソオキサゾール誘導体、キサンチン誘導体、シクロアルカン誘導体、ピラゾロピリミジン、チオフェン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

いくつかの実施形態では、生菌組成物は、Ｇタンパク質共役受容体のＧＰＲ４３に結合するリガンドを含む。ＧＰＲ４３リガンドの非限定例として、酢酸、ギ酸、フェニルアセトアミド１［（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－メチル－Ｎ－（チアゾール－２－イル）ブタンアミド］、フェニルアセトアミド２［（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロチアゾール－２－イル）－３－メチルブタンアミド］、プロピオン酸、吉草酸、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

いくつかの実施形態では、生菌組成物は、トリコスタチンＡ、（Ｎ－（２－アミノフェニル）－Ｎ’－フェニル－オクタネジアミド）、２－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトアミド、ＭＳ－２７５、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ＲＧ２８３３、及びそれらの組み合わせから選択されるＨＤＡＣ阻害剤を含む。

いくつかの実施形態では、生菌組成物は、クロストリジウム(Clostridium)クラスターIV、クロストリジウム(Clostridium)クラスターXIVa、又はクロストリジウム(Clostridium)クラスターXVIIIに属する細菌株から精製された抗原を含む。

本明細書で開示される生菌組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、サシェ剤、液体、散剤、顆粒剤、細粒剤、フィルムコーティング製剤、ペレット、咀嚼剤、ペースト剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤、乳剤などの形態で経口的に投与されるように製剤化される。

いくつかの実施形態では、生菌組成物は、腸への送達用に製剤化される。いくつかの実施形態では、生菌組成物は、結腸への送達用に製剤化される。

さらに、生菌は、食品を通じて投与されてもよい、又はより好ましくは、飲料で投与されてもよい。それ故、生菌は、好ましくは、水、雌ウシの乳又は豆乳、又は他の乳若しくは飲料で投与されてもよい。生菌は、例えばカプセル剤中又は標準化された測定スクープを備えた錠剤中で、設定用量として提供されてもよい。ラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)GG（ＬＧＧ）は、Chr Hansen(Denmark)から入手されてもよい。

治療をサポートするため、治療中、追加的な薬剤が使用されてもよい。例えば、生菌組成物は、生菌体の増殖を支持することが知られるプレバイオティクスとともに投与されてもよい。本明細書に記載の方法のいずれかでは、本明細書に記載の生菌又はピーナッツアレルゲン組成物のいずれかの投与に先立ち、１つ以上の抗生物質が対象に投与されてもよい。

さらなる実施形態では、治療中、抗アレルギー薬、例えば、抗ヒスタミン薬、ステロイド、気管支拡張薬、ロイコトリエン安定剤及びマスト細胞安定剤などの他の薬剤が使用されてもよい。好適な抗アレルギー薬は、当該技術分野で周知である。かかる薬剤は、アレルギー性炎症の低減及びアレルゲンの耐性増強において有用なことがある。

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物の投与は、ＩｇＥ抗体の産生抑制をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の投与は、対象における制御性Ｔ細胞（例えば、全Ｔｒｅｇ又はアレルゲンに特異的なＴｒｅｇ）の増殖及び／又は蓄積の増強をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の投与は、対象における特定部位（例えば胃腸管）での制御性Ｔ細胞（例えば、全Ｔｒｅｇ又はアレルゲンに特異的なＴｒｅｇ）の増殖及び／又は蓄積の増強をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の投与は、制御性Ｔ細胞の活性の増強をもたらす。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の投与は、制御性Ｔ細胞（例えば、全Ｔｒｅｇ又はアレルゲンに特異的なＴｒｅｇ）の増殖及び／又は蓄積における、組成物の投与前の対象（又は対象における特定部位）における制御性Ｔ細胞の量と比較して、少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、１０００倍、又はそれ以上の増強をもたらす。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法は、１つ以上のＴｈ２免疫応答を抑制する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法は、Ｔｈ２細胞（２型ヘルパーＴ細胞とも称される）の発生又は分化を抑制する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法は、Ｔｈ２細胞の活性を抑制する。当業者によって明らかであろうが、Ｔｈ２細胞は、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、及び／又はＩＬ－１３を産生するＣＤ４＋細胞の対象であり、ＩｇＥ抗体応答及び／又は好酸球活性の促進に関与することがある。

本明細書で参照される対象は、本発明の治療から利益を得る可能性がある、アレルゲンに対するアレルギーを有する動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトを指す。特に好ましい実施形態では、対象は、成体であってもよい。しかし、好ましくは、対象は成体でなく、特定の実施形態では、対象は１８歳未満であってもよく、即ち対象は小児であってもよい。さらにより好ましくは、対象は、１２歳未満の小児であってもよく、又は６歳未満の小児であってもよい。さらなる実施形態では、対象は、６歳～例えば１２歳又は１８歳であってもよく、別の実施形態では、５歳～１０歳であってもよい。特に好ましい実施形態では、小児は、１月齢～１０歳又は１２歳であってもよい。特に好ましい実施形態では、小児は、１０歳未満、５歳未満、又は１歳～５歳である。

本明細書に記載の方法は、ピーナッツアレルギーを有する任意の患者に対して使用されてもよく、患者のアレルゲンに対する感受性又は負荷閾値、患者の体重又は身長及び他の要素に非依存性である。

本発明を構築する過程で、ピーナッツアレルゲンの用量を以前に当該技術分野で記載されているよりも迅速に増加させ、経口免疫療法レジメンにおける維持用量を副作用の増加を伴わずに達成するのに必要とされる期間を低減することが可能であるだけでなく、対象が持続的な不応答性を得るオッズを改善するための、同じ維持用量に達するのに必要とされる期間の長さの減少が見出されることが意外にも認められた。特に、維持用量に達するための期間の、より長い用量漸増期を用いる経口免疫療法レジメンと比較しての１週ごとの減少において、持続的な不応答性を達成するオッズが約９～１１％だけ増加されることが見出された。したがって、特定の実施形態によると、より長い用量漸増期を用いる免疫療法レジメンと比較して減少した期間の長さで維持期に到達する能力により、持続的な不応答性を達成するオッズが改善される。

他の表現では、維持用量に達する期間の、同じ維持用量に達するためのより長い用量漸増期を用いる経口免疫療法レジメンで維持用量に達するのにかかる期間と比較しての減少により、対象が持続的な不応答性を達成するオッズが改善される。特に、２４週以下、又はより具体的には２３週、２２週、２１週若しくは２０週以下で維持用量に達することにより、対象が持続的な不応答性を達成するオッズが、同じ維持用量に達するためのより長い用量漸増期を用いる経口免疫療法レジメンと比較して改善される。

本明細書で参照されるとき、「持続的な不応答性を達成するオッズ」は、対象が本発明の治療の結果として持続的な不応答性を達成することになる確率の指標を提供する。治療（又は先行技術の治療）を受けている各対象において、彼らが持続的な不応答性を達成するオッズは、新しい対象が受けることになる治療を受ける個体の集団から生成されたデータに基づいて決定可能である。データは、持続的な不応答性を達成している集団内の個体の割合、ひいては任意の新しい対象が持続的な不応答性を達成しているかもしれない確率の決定を可能にする。好ましくは、用量漸増期が（例えば２６週から２４週へ又は３２週から２４週へ）低減される場合の各週において、持続的な不応答性のオッズは、各週の減少に対して少なくとも５％、好ましくは５～１０％、より好ましくは約７．５％増加する。

ピーナッツアレルゲンの用量が既知の方法におけるよりも急速に増加する場合の本発明の治療は、本発明の経口免疫療法レジメンの間、対象が被る有害事象の割合が、維持期に達するまでのより長い用量漸増期及びより長い期間を用いる、ピーナッツアレルゲンＯＩＴ単独又は生菌及びピーナッツアレルゲンの投与を含む経口免疫療法レジメンにおける有害事象の割合に対して同等である（又はより低い）という驚くべき効果に関連する。したがって、これは、本発明の治療が施されている対象が、蓄積期の間、たとえアレルゲン用量が本発明の治療においてより急速に増加しても、有害事象を被ることがもはやない（又は被ることが減少する）という利益をもたらす。経口免疫療法レジメンは、典型的には、有害事象が認められる場合には、アレルゲンの用量増加が遅延されることを必要とする（即ち、特定用量がより長期間投与されるべきである場合）。治療が既知の方法よりもさらなる有害作用を全く誘導しないとき、治療は、上記のプロトコルに従って容易に実施可能である。

本発明のさらなる実施形態では、治療は、対象の集団に適用されてもよい。本明細書に記載のとおり、集団は、少なくとも５名の個体、例えば少なくとも１０名又は２０名の個体、例えば５～２０名の個体であってもよい。

したがって、さらなる態様によると、本発明は、対象の集団におけるピーナッツアレルギーの治療における使用のためのピーナッツアレルゲンであって、ここで治療は、ピーナッツアレルゲンが、５ｍｇ以下のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの初期用量から、初期用量の投与から４～９週以内の２００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの用量まで漸増される用量で投与されることになり、且つピーナッツアレルゲンは経口的に投与されることになる場合の用量漸増期を含む経口免疫療法レジメンを含み、且つ治療は対象の集団に施されることになる、ピーナッツアレルゲンを提供する。

好ましい実施形態では、生菌は、ピーナッツアレルゲン用量漸増期の間、毎週少なくとも１回、経口的に投与されるように提供される。

好ましい態様では、生菌、ピーナッツアレルゲン、対象及び／又は経口免疫療法レジメンは、上で定義されるとおりである。

好ましくは、前記集団において、５ｍｇ以下のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンから２００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンへの前記用量漸増は、集団の２５％超（例えば、３０％超，４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％、例えば５０～７５％）において、初期用量の投与から４～９週以内に達成される。好ましくは、集団の同じパーセントは、規定時間間隔（本明細書で前記のとおり、好ましい期間を含む）で他の規定用量（本明細書で前記のとおり、好ましい用量を含む）を達成する。

その他として、好ましくは、５ｍｇ以下のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンから２００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当するアレルゲンの前記用量漸増を集団が達成する期間中央値は、初期用量の投与から４～９週である。好ましくは、（本明細書に記載のとおり、好ましい期間を含む）他の期間の中央値は、他の規定用量（本明細書で前記のとおり）において集団により達成される。

より短い蓄積期により、持続的な不応答性の可能性増加、有害事象、特に中等度から重度の有害事象の可能性が増加しないこと、又はそれらの組み合わせがもたらされることがあるという驚くべき発見後に、先行技術と比較されるときの蓄積期の時間枠減少を含む、それを必要とする対象におけるピーナッツアレルギーを治療するための改善された経口免疫療法レジメンが本明細書で開示される。

先行技術における蓄積期は、本発明よりもかなり緩やかである／長い。ピーナッツ＋生菌ＯＩＴにおける例示的な先行技術の蓄積期が、Tang et al., J Allergy Clin Immunol 135(3):737-744, 2015に記載されており、以下に示される。

蓄積期の間、ピーナッツタンパク質は、それを必要とする対象に１日１回、表１に示されるとおり、１日目、約２４ｍｇで開始し、次に翌日、２５ｍｇに増加し、その後、維持用量に達するまで２週ごとに増加するというように経口投与される。

生菌を伴わない先行技術の蓄積期のさらなる例が、ＯＩＴ治療の蓄積期が３００ｍｇの用量に達するまで２６週に及んだ場合のPALISADE試験（Vickery ２０１８ ＮＥＪＭ、上記）に見出される。

それに対し、本発明の実施形態は、それを必要とする対象におけるピーナッツアレルギーを治療する方法であって、以下に示すとおり、約９週～約２４週、好ましくは約１６週の蓄積期を利用し、２０００ｍｇの用量に達する方法を対象とする。

本明細書で用いられるとき、「約」という用語は、数値の直前に付くとき、本開示の文脈上その他の解釈を示さない限り、又はかかる解釈に矛盾がある場合、その値の±１０％の範囲を意味し、例えば「約５０」は４５～５５を意味し、「約２５，０００」は２２，５００～２７，５００を意味する。

「含む(including)」「含有する(containing)」又は「～を特徴とする」と同義である「含む(comprising)」という移行用語は、包括的又はオープンエンドであり、追加的な言及されていない要素又は方法ステップを除外しない。対照的に、「～からなる(consisting of)」という移行語句は、請求項中で特定されていない任意の要素、ステップ、又は成分を除外する。「本質的に～からなる(consisting essentially of)」という移行語句は、請求項の範囲を、特定の材料又はステップ、及び特許請求された発明の基本的且つ新規な特徴に実質的に影響しないものに限定する。用語「含む(comprising)」が移行語句として使用される場合の実施形態又は請求項では、かかる実施形態は、「含む(comprising)」という用語が「～からなる(consisting of)」又は「本質的に～からなる(consisting essentially of)」という用語と置換される場合も想定可能である。

実施例中に記載の方法は、本発明の好ましい態様をさらに形成する。特に実施例中に記載のとおり、上記の好ましい特徴の全ての組み合わせが検討される。

図面の簡単な説明
本発明は、非限定的な実施例を通じて、以下の図面を参照することにより、ここで説明されることになる。

２０００ｍｇのピーナッツタンパク質維持用量に達するまでの週単位の期間を、標準の蓄積スケジュールを急速な蓄積スケジュールと比較して、中央値及び四分位間範囲により示す。^＊Ｐ＜０．０５，^＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。統計的差異を決定するため、マン・ホイットニー検定が使用された。 蓄積期が、標準の蓄積スケジュールにおける予想された３２週及び急速な蓄積スケジュールにおける予想された１６週より長期に及んだ場合の期間の百分率を、標準の蓄積スケジュールを急速な蓄積スケジュールと比較して、中央値及び四分位間範囲により示す。^＊Ｐ＜０．０５，^＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。統計的差異を決定するため、マン・ホイットニー検定が使用された。 遅延された蓄積期の訪問(build-up visits)の数を、標準の蓄積スケジュール及び急速な蓄積スケジュールにおける中央値及び四分位間範囲により示す。^＊Ｐ＜０．０５，^＊＊Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０００１。統計的差異を決定するため、マン・ホイットニー検定が使用された。 遅延された蓄積期の訪問の百分率を、標準の蓄積スケジュール及び急速な蓄積スケジュールにおける中央値及び四分位間範囲により示す。^＊Ｐ＜０．０５，^＊＊Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０００１。統計的差異を決定するため、マン・ホイットニー検定が使用された。 用量に対する遅延日数を、標準の蓄積スケジュール及び急速な蓄積スケジュールにおける中央値及び四分位間範囲により示す。^＊Ｐ＜０．０５，^＊＊Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０００１。統計的差異を決定するため、マン・ホイットニー検定が使用された。 蓄積中に摂取された累積用量を中央値及び四分位間範囲によりプロットする。^＊Ｐ＜０．０５，^＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。統計的差異を決定するため、マン・ホイットニー検定が使用された。 各週に摂取された平均用量を中央値及び四分位間範囲によりプロットする。^＊Ｐ＜０．０５，^＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。統計的差異を決定するため、マン・ホイットニー検定が使用された。 急速日及び蓄積期の間の標準の蓄積スケジュール及び急速な蓄積スケジュールにおける中等度及び重度の有害事象（ＡＥ）を有する参加者の数を示す。異なる影付きは、何名の参加者が特定数の中等度～重度ＡＥを経験したかを示す。 アレルギー性疾患を有する成人（ｎ＝５８）及びアレルギー性疾患を有しない成人（ｎ＝６２）における、生菌を伴う１４日の治療の前及び後のｐＤＣの割合を示す。アレルギー性疾患の存在下及び不在下の対象間の統計的差異を決定するため、マン・ホイットニー検定が使用され、０日目又は１４日目に評価された対象間の統計的差異を決定するため、ウィルコクソンマッチドペア符号順位検定が使用された。

実施例
実施例１－維持用量までの標準期間を伴うプロトコル（ＰＰＯＩＴ－００１）及び維持までの期間が低減されたプロトコル（ＰＰＯＩＴ－００２）におけるアウトカムの比較
本実施例では、ピーナッツＯＩＴプロトコルを比較し、標準の投与プロトコル（ＰＰＯＩＴ１）及びＯＩＴの維持用量までの期間が低減されたプロトコル（ＰＰＯＩＴ２）を使用した。

材料及び方法
試験集団
ＰＰＯＩＴ－００１試験では、１～１０歳のピーナッツアレルギー小児６２名を、生菌のラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)GG（ピーナッツＯＩＴの摂取直前に２×１０^１０ｃｆｕの単回用量を毎日摂取）及びピーナッツＯＩＴを組み合わせた、最初の８か月が急速日を含む用量漸増期とその後の蓄積期からなる（３２週の維持までの期間）、全体で１８か月間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験に登録した。ＰＰＯＩＴ－００２では、ピーナッツアレルギー小児２０名を、生菌のラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)GG（ピーナッツＯＩＴの摂取前に２×１０^１０ｃｆｕの単回用量を毎日摂取）及びピーナッツＯＩＴの、用量漸増期が４か月（１６週の維持までの期間）に短縮される場合のオープンパイロット試験に登録した。

ＰＰＯＩＴ－００１試験に登録した小児は、過去２年以内のピーナッツに対する陽性の食物負荷及びピーナッツに対する陽性のＳＰＴ若しくはＣＡＰ－ＲＡＳＴ、又はそれまでのピーナッツに対する陽性の食物負荷若しくは反応の履歴及びピーナッツに対する陽性のＳＰＴ≧８ｍｍ若しくはＣＡＰ－ＲＡＳＴ≧１５Ｕ／ｌのいずれかにより定義されるとおりのピーナッツアレルギーの確定診断を有する１～１０歳であった。

ＰＰＯＩＴ－００２試験に登録された小児は、スクリーニング時、又は先行する３か月における、ピーナッツに対するＤＢＰＣＦＣの不奏功及びピーナッツに対する陽性のＳＰＴ又はｓＩｇＥにより定義されるとおりのピーナッツアレルギーの確定診断を有する１～１２歳であった。

試験の実施
ＰＰＯＩＴ－００１試験の参加者を、ピーナッツＯＩＴを生菌のＬ ラムノサス(L rhamnosus)と一緒に受ける、又はプラセボをプラセボと一緒に受けるのいずれかに無作為化した。ＰＰＯＩＴ－００２では、全ての参加者が積極的治療を受けた。治療は急速日（０日目）に開始し、急速投与スケジュールは、表３に示すような両試験と同じであった。急速期の開始前、参加者は、単回用量の生菌又は（水に１スクープを溶解させた）プラセボを受けた。その後、参加者は、最終用量が１２ｍｇのピーナッツタンパク質（累積用量で２４ｍｇのピーナッツタンパク質又はプラセボ）に達するまで３０分ごとに食物上に撒いた増加用量のピーナッツ（又はプラセボＯＩＴ）を受けた。参加者が急速期中に投与の１つに反応した場合、急速スケジュールは終了し、急速日の翌日（即ち１日目）から、急速日中の反応誘発用量にわずかに満たない用量で蓄積期が開始された。０日目に完了しなかった残りの急速用量を蓄積期に組み入れ、急速投与スケジュールの全ての残存用量とその後の蓄積スケジュールにおける用量を通じて、後続用量の増加を進めた。

急速日の後に蓄積期が続いた。ＰＰＯＩＴ－００１及びＰＰＯＩＴ－００２における２つの異なる蓄積スケジュールの各々を表４及び表５に示す。蓄積期の間、一日用量のピーナッツＯＩＴ又はプラセボを、維持用量が２ｇに達するまで２週ごとに増加させた。ピーナッツタンパク質又はプラセボは、食物上に撒いて摂取され、その用量の生菌又はプラセボを水と混合し、ＯＩＴ又はプラセボの直前に摂取された。各用量の増加は、病院内の医学的監督下で実施した。

用量調整規則は、両試験で類似し、参加者がある投与に反応した場合、いかなる投与が継続されるべきかについてのガイドラインを含んだ。反応が軽度又は中等度であり（アナフィラキシーでない）、用量増加の予定日の３日以内に生じた場合、用量増加は延期されることになり、用量は増加する前に反復されることになり、又は用量増加の予定日の４日以上前に反応が生じた場合、用量増加はプロトコルに従って進行することになる。アナフィラキシー反応が生じた場合、直近の次の用量は、以前の投与量まで低減され、用量増加とともに進行する前の少なくとも１０日間継続されることになる。重篤なアナフィラキシー反応（例えば、血圧低下又は意識の喪失）が生じた場合、ＯＩＴは中断されることになる。各対象がＰＰＯＩＴ－００２スケジュール下で各用量に達するのにかかる期間を表１１に示す。

有害事象（ＡＥ）は、必ずしも治験薬との関連を有しない参加者において生じる任意の有害な医学的事象と定義した。各ＡＥに関する詳細は、各試験訪問時、又は患者により彼らの試験日誌において試験全体を通じて勧められた時、前向きに収集し、文書化した。情報は、事象の説明、事象の発症日及び停止日、事象の重症度、並びに試験治療との疑われる関係性を含んだ。ＰＰＯＩＴ－００１試験では、重篤な有害事象（ＳＡＥ）としてアナフィラキシーの定義を満たす全ての反応（軽度の度合いと無関係に、気道又は循環を含む任意の反応）を最初に分類した。近年、NIH/NIAID Consortium of Food Allergy Research(CoFAR)は、アレルギー反応の分類のための標準化ツールを開発した。このツールをＰＰＯＩＴ－００２試験に採用し、後にＰＰＯＩＴ－００１からのアレルギーＡＥを再分類するために適用することで、２つの試験におけるＡＥ事象の直接的比較ができた。

ＣｏＦＡＲ分類は、中等度又は重度～最重度のアナフィラキシー事象の段階分けを割り当て、すぐに生命を脅かすような反応のみがＳＡＥと分類される。

つまり、ＣｏＦＡＲツールは、事象を１から５まで段階分けし、ここでグレード１事象は、軽度で、掻痒、腫脹又は発疹又は腹部不快感を含んでもよい症状であり、グレード２事象は、中等度で、持続性蕁麻疹、呼吸困難を伴わない喘鳴又は腹部不快感／嘔吐増強を含んでもよい症状であり、グレード３事象は、重度で、呼吸困難を伴う気管支痙攣、重度の腹痛、嗄声を伴う咽頭の締め付け及び一過性低血圧を含んでもよい症状であり、グレード４事象は、生命を脅かす場合であり、且つグレード５は、死亡をもたらす場合であった。グレード４及び５は、ＳＡＥとして類別された。ＡＥと試験製品との相関を、おそらく関連がある、関連する可能性がある、関連する可能性が低い、非関連のカテゴリーを用いて評価した。

ＡＥを評価するとき、それらが試験から除外された時や場合と無関係に、全ての無作為化された参加者を含めた。試験製品と無関係又は試験製品に関連する可能性が低いと分類されたＡＥを本試験の分析から除外した。ＰＰＯＩＴ－００１とＰＰＯＩＴ－００２との間の比較においては、専ら中等度及び重度ＡＥ並びにＳＡＥを含めた。２名の査定者が、ＰＰＯＩＴ－００１及びＰＰＯＩＴ－００２試験の双方からのＡＥのローデータをレビューし、ＣｏＦＡＲによって開発されたツールに適用し、各事象の重症度及び属性を段階分けした。次に、分類を比較し、コンセンサスに達した場合、分類が承認された。コンセンサスに達しなかった場合、第三者の独立査定者がレビューし、最終評価を与えた。

計算
参加者の急速日訪問及びその後の蓄積期の訪問の日を用いて、維持期に達するまでの期間及び各投与に対する日数を計算した。維持に達するまでの期間は、プロトコルに従う最適なスケジュールの百分率として表し、維持期に達するまでの各参加者の実期間を、反応により逸脱しないか又はその他の理由でスケジュール変更されることなく蓄積プロトコルを通じて進行していた、所要されているべきである最適な週数で割ることにより計算した。分母は、ＰＰＯＩＴ－００１群において３２週であり、ＰＰＯＩＴ－００２において１６週であった。遅延された蓄積期の訪問の数を、データから、１４日にわたる投与に対する任意の日数をコード化することにより抽出した。これは遅延された蓄積期の訪問を示すことになる。蓄積期の訪問の総数の百分率としての遅延された蓄積期の訪問の数は、遅延された蓄積期の訪問の数を参加者が有してきた蓄積期の訪問の総数で割ることにより計算した。遅延日数は、各参加者における投与に対する１４日にわたる全日数を一緒に遅延日数の合計に加えることにより計算した。急速日の投与、投与に対する日数、及び投与失敗の数に関する情報を使用し、各参加者における急速日及び蓄積期の間に摂取された全累積用量を計算した。蓄積期の各週に参加者によって摂取された平均用量を計算するため、累積用量を参加者が蓄積期中であった週の数で除した。ＡＥの数、それらの特徴、重症度グレード、及び試験製品との関係をＡＥデータベースから収集した。

統計分析
Graphpad Prismバージョン７(GraphPad Software, Inc. La Jolla, CA, USA)を使用し、統計分析を実施した。試験の主目的は、維持に達するまでの期間、蓄積中に摂取された累積ＯＩＴ用量、並びに３群：ＰＰＯＩＴ－００１活性、ＰＰＯＩＴ－００１プラセボ、及びＰＰＯＩＴ－００２の間の中等度及び重度有害事象の数を比較することであった。これらの目的の拡大として、最適なプロトコルのスケジュールにわたる期間の百分率、遅延された蓄積期の訪問の数及び百分率、並びに遅延日の総数を同様に比較した。維持に達するまでの期間及び遅延日数の分析においては、脱落者がこれらの変数に対する完全なデータを有しなかったことから、維持に達する参加者のみを含めた。有害事象の比較においては、全ての参加者を、彼らが試験から離脱した時と場合と無関係に含めた。各比較においては、３つのマン・ホイットニーＵ検定分析を行い、ＰＰＯＩＴ－００１活性対ＰＰＯＩＴ－００１プラセボ、ＰＰＯＩＴ－００１活性対ＰＰＯＩＴ－００２、及びＰＰＯＩＴ－００１プラセボ対ＰＰＯＩＴ－００２を比較した。データが正常に分布されなかったことから、マン・ホイットニーＵ検定を選択した。

群比較の間、４つの考えられる交絡要因；年齢、性別、喘息の診断、及びＳＰＴ膨疹径について調整した。サブグループを表６に示す。３つ全ての群にわたる比較をクラスカル・ウォリスＨ検定で実施し、２群比較をマン・ホイットニーＵ検定で実施した。

単変量及び多変量回帰分析を実施し、蓄積期間とＳＵとの間の相関を検討した。

倫理
ＰＰＯＩＴ－００１及びＰＰＯＩＴ－００２は、Royal Children’s Hospital Human Ethics Research Committee(HREC)により承認された。

結果
ＰＰＯＩＴ－００１では、小児６２名は、無作為化し、活性ピーナッツＯＩＴと生菌Ｌ ラムノサス(L rhamnosus)（Ｎ＝３１）、又はプラセボとプラセボ（Ｎ＝３１）を受けた。ＰＰＯＩＴ－００２では、小児２０名は、短縮された蓄積期で、活性ピーナッツＯＩＴ及び生菌Ｌ ラムノサス(L rhamnosus)を受けるように割り当てた。３群におけるベースライン人口統計学を表６に示す。群間のベースライン人口統計学は、喘息、年齢、性別及びＳＰＴ膨疹径を除いて類似した。これらの人口統計学に基づき、３群全てをサブグループに分割し、これらのサブグループ間に重要な差異が認められるか否かを確認した（表７を参照）。サブグループ間で有意差は認められなかった。

ＰＰＯＩＴ－００１活性群では、小児１名が、蓄積期中、その用量の摂取後の定期的な腹痛が理由で離脱した。ＰＰＯＩＴ－００１プラセボ群では、小児２名、つまり家族が試験プロトコルに関与できないことを理由に１名が、また母親が小児のＳＡＥ後の安全性や健康状態を懸念したことを理由に１名が離脱した。ＰＰＯＩＴ－００２群では、小児２名、つまり小児が用量を摂取し続けることを望まないことを理由に１名が、また小児が１００ｍｇ／日の用量への用量増加後に用量に関連する反復性腹痛を有することを理由に１名が離脱した。

維持に達するまでの期間はＰＰＯＩＴ－００２を用いて治療された対象においてより短かった
図１Ａ及び表８に示すとおり、維持期に達するまでの期間中央値は、ＰＰＯＩＴ－００１活性において３８．４週（ＩＱＲ，３４．３～４６．４）、ＰＰＯＩＴ－００１プラセボにおいて３６．０週（ＩＱＲ，３３．４～３７．８）、及びＰＰＯＩＴ－００２において１８．０週（ＩＱＲ，１６．０～２０．０）であった。全ての３群間、つまりＰＰＯＩＴ－００１活性対ＰＰＯＩＴ－００１プラセボ（Ｐ＝０．０３）、ＰＰＯＩＴ－００１活性対ＰＰＯＩＴ－００２（Ｐ＜０．０００１）、及びＰＰＯＩＴ－００１プラセボ対ＰＰＯＩＴ－００２（Ｐ＜０．０００１）の間で有意差が認められた。

図１Ｂ及び表８に示すとおり、参加者が維持期に達するまでの最適な期間（ＰＰＯＩＴ－００１における３２週、ＰＰＯＩＴ－００２における１６週）を超える場合の期間の百分率中央値は、ＰＰＯＩＴ－００１活性において２０％（ＩＱＲ，７～４５％）、ＰＰＯＩＴ－００１プラセボにおいて１３％（ＩＱＲ，４～１８％）、及びＰＰＯＩＴ－００２において１３％（ＩＱＲ，０～２５％）であった。ＰＰＯＩＴ－００１活性とＰＰＯＩＴ－００１プラセボとの間に有意差が認められた（Ｐ＝０．０３）一方で、他方の比較、つまりＰＰＯＩＴ－００１活性対ＰＰＯＩＴ－００２（Ｐ＝０．１８）、ＰＰＯＩＴ－００１プラセボ対ＰＰＯＩＴ－００２（Ｐ＝０．８２）における値は、有意でなかった。

ＰＰＯＩＴ－００２は遅延がより少ない蓄積期の訪問及びより少数の遅延された用量増加日に関連した
（治療に対する反応及び合理的理由を含む）全ての理由に起因し得る遅延された蓄積期の訪問の数の中央値は、ＰＰＯＩＴ－００１活性において５（ＩＱＲ，３～７）、ＰＰＯＩＴ－００１プラセボにおいて４（ＩＱＲ，３～６）、及びＰＰＯＩＴ－００２において１（ＩＱＲ，０～２）であった。ＰＰＯＩＴ－００１活性とＰＰＯＩＴ－００２との間（Ｐ＜０．０００１）、及びＰＰＯＩＴ－００１プラセボとＰＰＯＩＴ－００２との間（Ｐ＜０．０００１）に有意差が認められた。

ＰＰＯＩＴ－００２の場合、治療に関連する反応に起因して遅延される蓄積期の訪問の数の中央値は、０（ＩＱＲ，０～１）であった。治療に起因して遅延される蓄積期の訪問の百分率中央値は、０％（ＩＱＲ，０～１３％）であった。

遅延される蓄積期の訪問の百分率中央値は、ＰＰＯＩＴ－００１活性において３１％（ＩＱＲ，１９～４４％）、ＰＰＯＩＴ－００１プラセボにおいて２５％（ＩＱＲ，１９～３８％）、及びＰＰＯＩＴ－００２において１３％（ＩＱＲ，０～２２％）であった。ＰＰＯＩＴ－００１活性とＰＰＯＩＴ－００２との間（Ｐ＜０．０００１）、及びＰＰＯＩＴ－００１プラセボとＰＰＯＩＴ－００２との間（Ｐ＝０．００２）に有意差が認められた。

参加者がそれらの投与プロトコルを超える（例えば、ある用量で１４日より長く留まる）日数の総数中央値は、ＰＰＯＩＴ－００１活性において４８日（ＩＱＲ，１８．５～８７）、ＰＰＯＩＴ－００１プラセボにおいて２９日（ＩＱＲ，１３～５０）、及びＰＰＯＩＴ－００２において１４日（ＩＱＲ，０～１９．５）であった。全ての３群間、つまりＰＰＯＩＴ－００１活性対ＰＰＯＩＴ－００１プラセボ（Ｐ＝０．０４）、ＰＰＯＩＴ－００１活性対ＰＰＯＩＴ－００２（Ｐ＜０．０００１）、及びＰＰＯＩＴ－００１プラセボ対ＰＰＯＩＴ－００２（Ｐ＝０．００１）の間で有意差が認められた。

結果を図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃにまとめ、百分率の計算値を表８に提示する。

蓄積中に摂取された累積用量
蓄積期中に摂取された累積用量中央値は、ＰＰＯＩＴ－００１活性において１０８．５０ｇ（ＩＱＲ，９５．４４～１２６．２０）、ＰＰＯＩＴ－００１プラセボにおいて９７．４９ｇ（ＩＱＲ，９２．６４～１０８．６０）、及びＰＰＯＩＴ－００２において６１．３１ｇ（ＩＱＲ，５９．４０～６２．３４）であった。全ての３群間、つまりＰＰＯＩＴ－００１活性対ＰＰＯＩＴ－００１プラセボ（Ｐ＝０．０２）、ＰＰＯＩＴ－００１活性対ＰＰＯＩＴ－００２（Ｐ＜０．０００１）、及びＰＰＯＩＴ－００１プラセボ対ＰＰＯＩＴ－００２（Ｐ＜０．０００１）の間で有意差が認められた。

蓄積期中に週あたりに摂取された平均用量中央値は、ＰＰＯＩＴ－００１活性において２．７７ｇ（ＩＱＲ，２．４６～３．１２）、ＰＰＯＩＴ－００１プラセボにおいて２．８９ｇ（ＩＱＲ，２．６５～２．９６）、及びＰＰＯＩＴ－００２において３．４５ｇ（ＩＱＲ，３．１１～３．６５）であった。ＰＰＯＩＴ－００１活性対ＰＰＯＩＴ－００２（Ｐ＜０．０００１）、及びＰＰＯＩＴ－００１プラセボ対ＰＰＯＩＴ－００２（Ｐ＜０．０００１）の間で有意差が認められた。

結果を図３Ａ及び３Ｂ並びに表８にまとめる。

ＰＰＯＩＴ－００２は、蓄積期中、ＰＰＯＩＴ－００１と比較してより少ない中等度又は重度ＡＥを有した
蓄積期中の中等度及び重度ＡＥに関するデータが、ＰＰＯＩＴ－００１及びＰＰＯＩＴ－００２双方において利用可能であり、比較した。試験製品に対して可能性が低いか又は無関係と判定されたＡＥを除外した。図４及び表９に示すとおり、少なくとも１つの中等度又は重度ＡＥが、ＰＰＯＩＴ－００１活性群における小児の３５．５％、ＰＰＯＩＴ－００１プラセボ群における１９．４％、及びＰＰＯＩＴ－００２群における２５．０％において報告された。中等度及び重度ＡＥの総数は、ＰＰＯＩＴ－００１活性群において２０、ＰＰＯＩＴ－００１プラセボ群において１２、及びＰＰＯＩＴ－００２群において６であった。参加者あたりの中等度及び重度ＡＥの数は、群によって有意に異ならず、中央値がＰＰＯＩＴ－００１活性群において１．５（ＩＱＲ，０～１）、ＰＰＯＩＴ－００１プラセボ群において０（ＩＱＲ，０～０）、及びＰＰＯＩＴ－００２群において０（ＩＱＲ，０～０．７５）であった。蓄積中、全体として、ＰＰＯＩＴ－００１活性群における用量の０．２３％（２０／８５７７）、ＰＰＯＩＴ－００１プラセボ群における用量の０．１６％（１２／７３６４）、及びＰＰＯＩＴ－００２群における用量の０．２４％（６／２４４９）が、中等度又は重度の反応をもたらした。

蓄積期中、ＰＰＯＩＴ－００１プラセボ群における試験製品に関連する１つのＳＡＥと、重度の腹痛及び咽頭の締め付けのエピソードが記録された。蓄積期中、活性ＰＰＯＩＴ－００１群又はＰＰＯＩＴ－００２群の場合、ＳＡＥは認められなかった。

ＰＰＯＩＴ－００２群の場合、蓄積期中の中等度及び重度ＡＥからの３つが蓄積日に生じ、３つが自宅投与中に生じた。ＰＰＯＩＴ－００２群における中等度及び重度ＡＥの全てが、蓄積期の最初の３週間に生じた（データは示さず）。

表１０は、ＰＰＯＩＴ－００１及びＰＰＯＩＴ－００２におけるＡＥの頻度を示し、表１１は、各対象がＰＰＯＩＴ－００２スケジュール下で各用量に達するのにかかった時間を示す。

治療終了時に持続的な不応答性を達成する可能性
ＰＰＯＩＴ００１及びＰＰＯＩＴ００２双方における１８か月の治療後、持続的な不応答性（ＳＵ）の存在を二重盲検プラセボ対照ピーナッツ負荷により試験した。

ＰＰＯＩＴ－００１活性群及びＰＯＩＴ－００２からのプールされたデータを使用し、単変量回帰分析を実施し、蓄積期の期間が治療終了時に持続的な不応答性を達成する可能性に関連するか否かを判定した。我々は、より短い蓄積期が持続的な不応答性を達成する可能性の有意な増加に関連することを見出した。具体的には、蓄積期が長めのあらゆる週において、対象が持続的な不応答性を達成する可能性又はより具体的にはオッズは、７．５％（１～０．９２５）より低かった（ｐ＝０．０２６）（表１２を参照）。さらに、蓄積期における期間中央値は、持続的な不応答性を達成する場合、達成しない場合と比較して１１週短縮された。それに対し、ＯＩＴ中に受けたピーナッツタンパク質の全累積用量及び急速日に達した用量は、持続的な不応答性を達成する可能性又はオッズに関連しなかった。単変量回帰分析によると、さらに治験登録時の喘息及び治験登録時のアレルギー性鼻炎がＳＵを達成する可能性又はオッズに影響することが示された。それ故、ロジスティック回帰モデルを実行し、ＳＵに対する喘息、アレルギー性鼻炎及び蓄積期間の効果を推定した。これにより、蓄積期間がＳＵの有意な予測因子のままであることが示された。具体的には、ベースラインの喘息及びアレルギー性鼻炎の双方を含むこのモデルでは、ＳＵを達成する可能性又はオッズは、蓄積期間において１週減少するごとに１．１倍高まった。

考察
この試験の目的は、ＰＰＯＩＴ－００１（３２週）における維持用量までの期間をＰＰＯＩＴ－００２（１６週）の場合と比較することであった。具体的には、維持に達するまでの期間、予定された蓄積における遅延、急速期及び蓄積期の間に摂取された累積用量、並びに有害事象の数を比較した。この試験では、ＰＰＯＩＴ－００２群の蓄積期が、有害事象の許容や頻度の観点で、ＰＰＯＩＴ－００１活性及びＰＰＯＩＴ－００１プラセボの蓄積期の双方に対して同等又は優位のいずれかであることが見出された。

維持に達するまでの期間は、ＰＰＯＩＴ－００２群において有意により短かった。これは、スケジュールがＰＰＯＩＴ－００１の半分の長さであることから想定されるべきである。さらに、ＰＰＯＩＴ－００２蓄積スケジュールは、より短いにもかかわらず、十分に許容された。新しい蓄積スケジュールが十分には許容されていなかったため、反応が理由の遅延は、（１８週であった）ＰＰＯＩＴ－００２群をＰＰＯＩＴ－００１活性（３８週）群及びＰＰＯＩＴ－００１プラセボ（３６週）群に近づけるため、期間中央値を維持に到達させていることになる。異なる蓄積スケジュールについて、参加者が維持に達するまでの最適な期間を超えた期間の百分率中央値に専ら注目することにより調整するとき、ＰＰＯＩＴ－００２（最適期間を１３％超える）がＰＰＯＩＴ－００１プラセボ群（１３％）に等しく、且つＰＰＯＩＴ－００１活性群（２０％）に対して優位であることをさらに認めることができる。

プロトコル偏差を遅延された蓄積期の訪問及び遅延日数の形態で比較するとき、図２は、ＰＰＯＩＴ－００２群が、ＰＰＯＩＴ－００１活性及びＰＰＯＩＴ－００１プラセボの双方よりも、蓄積プロトコルから有意に少なく逸脱したことを示す。専らＰＰＯＩＴ－００２群に注目するとき、治療に関連する反応が理由で遅延された蓄積期の訪問の数の中央値が０であることは明らかであり、それは蓄積期の訪問の大半が合理的理由（例えば、公休日、家族が出席できない、試験チームが予定された訪問に適応できない）から遅延されたことを意味し、ＰＰＯＩＴ－００２のより急速な用量漸増プロトコルは、遅延された蓄積期の訪問をもたらす有害反応の数増加に関連しなかった。より長い蓄積期は、理論的には遅延の理由が合理的理由である可能性があるより多くの蓄積期の訪問に相当し、その理由の１つが、ＰＰＯＩＴ－００１の参加者が２倍多い蓄積期の出席すべき訪問を有したことでプロトコルからより多く逸脱することであり得た。治療が理由で遅延されたＰＰＯＩＴ－００２における非常に少ない蓄積期の訪問の数は、蓄積が十分に許容され、プロトコル偏差及び遅延を強いることになる反応の形態で合併症を引き起こすことが多くなかったことを示す。

ＡＥの数は、ＰＰＯＩＴ－００２群においてＰＰＯＩＴ－００１活性群と比較してより低かったが、ＰＰＯＩＴ－００１活性における２０（所与の用量の０．２１％）、ＰＰＯＩＴ－００１プラセボにおける１２（所与の用量の０．１６％）、及びＰＰＯＩＴ－００２における６（所与の用量の０．２４％）といった全体的に非常に少ない数のＡＥが生じた。最低でも、ＰＰＯＩＴ－００２は、より急速な用量漸増レジメンを組み込むにもかかわらず、安全性及び許容性の観点でＰＰＯＩＴ－００１と比較して非劣性であった。

蓄積期中に摂取された累積用量は、ＰＰＯＩＴ－００１活性における対象が属した期間の半分にわたり蓄積期であったことから、ＰＰＯＩＴ－００２においては本来的により少ない。各週に摂取された平均用量に注目すると、ＰＰＯＩＴ－００２の場合は、用量増加がより急勾配で、用量が２倍上昇して８００ｍｇ用量に至ることからより高い。全治療過程にわたって摂取された最適用量を（参加者が投与プロトコルに従い、決して投与を逃さないと仮定して）計算すると、全累積用量は、ＰＰＯＩＴ－００１において６５４ｇ（３２週の蓄積及び４０週の維持）、及びＰＰＯＩＴ－００２において８４５ｇ（１６週の蓄積及び５６週の維持）となる。

本明細書に提供される多次元手法は、ＰＰＯＩＴ－００１と比較されるときの、ＰＰＯＩＴ－００２における新しい用量漸増スケジュールの許容性及び安全性についてのより包括的な理解をもたらす。維持に達するまでの期間を使用し、治療の許容性を最適に至る期間の百分率、及び遅延された蓄積期の訪問の数と一緒に評価することが可能である。新しい用量漸増スケジュールの許容性が不十分であったことで、維持に達するまでの期間はより長くなっており、最適に至る期間の百分率はより高くなり、且つ遅延された蓄積期の訪問がより多くなっている。

ＰＰＯＩＴ－００１及びＰＰＯＩＴ－００２について中等度～重度ＡＥを比較すると、ＰＰＯＩＴ－００２における蓄積期が期間の半分であったという事実にもかかわらず、意外にもＰＰＯＩＴ－００２が実質的に類似する中等度～重度ＡＥの割合を有することが認められた。ＰＰＯＩＴ－００１及びＰＰＯＩＴ－００２からのＡＥの割合は、治療の急速期及び蓄積期に限られ、それ故、包含される全治療期間（即ち、急速期、蓄積期及び維持期）からのＡＥを彼らが有していると思われる場合よりも低いことがある。しかし、治療期に基づいてＡＥの割合を層別化している大部分のピーナッツＯＩＴ試験では、ＡＥの大半が急速日と蓄積期との間の治療の開始頃に生じ、故にＡＥの割合がここで示されるより有意に高くなる可能性が低いことが見出されている。

これらの試験の多くと比較すると、ＰＰＯＩＴ－００２及びＰＰＯＩＴ－００１におけるＡＥの報告は、確固たるものであり、ＣｏＦＡＲ重症度評価尺度に基づいた試験中に生じたＡＥの正確なイメージを与える。

以前のピーナッツＯＩＴのスケジュールでは、蓄積期中の特に用量が増加される日に最大の反応が生じることから、ＡＥを回避するため、用量漸増が適用されている。したがって、先行技術では、より緩やかな投与スケジュールにシフトすることで、用量漸増中、ＡＥの割合を最小化している。例えば、３００ｍｇのＯＩＴの最近の大規模多施設試験では、３００ｍｇに到達させるのに２６週の蓄積期を適用した（PALISADE試験－Ｖｉｃｋｅｒｙ ２０１８ ＮＥＪＭ、上記）。ＰＰＯＩＴ－００２の改善された安全性特性は、ピーナッツＯＩＴのより急速な蓄積スケジュールに起因すると考えられる。というのは、それが変更された投与のパラメータに限られたからである。生菌がより急速な蓄積スケジュールの適用の成功を可能にした可能性がある一方で、ＰＰＯＩＴ－００１とＰＰＯＩＴ－００２との間の唯一の変更が、（ＰＰＯＩＴ－００１スケジュールと比べて期間の半分で完了される）より急速な蓄積スケジュールであったことは明白である。臨床状況下で実行されるべきであるピーナッツＯＩＴの場合、それは実用的である必要がある。参加者が用量増加のために２週ごとに病院を訪問する必要がある場合の長い蓄積期では、各訪問において医師及び看護師が居る必要があることから、家族及び資源強化の双方が求められている。より急勾配の用量増加を伴うより短い蓄積は、訪問がより少なく、費やされる資源がより少ないことを意味し、現在まで、ＡＥの割合がより高く、許容性がより低いことが理由で、実現可能であることが判明していないといえる。しかし、この試験における知見は、意外にも、より急速な蓄積スケジュールを用いて、安全性を損なうことなく可能な場合があることを示唆する。さらに、より短い蓄積は、意外にも、持続的な不応答性を達成する可能性又はオッズの増加に関連した。我々の試験においてＰＰＯＩＴ－００１とＰＰＯＩＴ－００２との間で行った比較によると、変更した唯一の事が用量漸増スケジュールであった場合、より短い用量漸増スケジュールが、許容性を低下させ、安全性を損なわせることなくピーナッツアレルギーを治療することが可能であることが示される。

実施例２：生菌によるｐＤＣの誘導の測定
本実施例は、アレルギー性疾患の存在下又は不在下の健常成人における生菌の２週間の経口投与後の、循環形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）の数に対する生菌の効果を試験した場合の実験の結果を報告する。

材料及び方法
生菌の投与
健常成人１２０名をリクルートした。６つの異なる市販の生菌を試験した（表１３）。各生菌を毎日標準用量として健常成人２０名に２週間投与した。参加者は、６つの生菌の１つを受けるように順に割り当てた。対象は、重篤な疾病を有せず、概ね健康であり、免疫調節療法を受けていない場合に「健常」とみなした。オーストラリアの人口の４０％～５０％がアレルギー性病態（喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、食物アレルギー）の１つ以上に冒されていることから、アレルギー性疾患の存在は除外基準でなかった。生菌の効果がアレルギー性疾患の存在下及び不在下の成人において類似したか否かを判定するため、アレルギー性疾患を有しない者とアレルギー性疾患を有する者とに対象を細分化した。健常成人に認められるアレルギー性疾患の詳細を表１４に示す。

採血
生菌投与前（０日目）及び生菌投与の１４日後（１４日目）、２０ｍＬの血液サンプルを収集した。血液サンプルを収集の２時間以内に密度勾配遠心分離で処理し、血漿及び末梢血単核球（ＰＢＭＣ）に分離した。ＰＢＭＣを凍結保存し、液体窒素下で貯蔵し、後のバッチ分析に備えた。

４８時間の細胞培養
ThawSTAR Automated Cell Thawing System(MedCision, San Rafael, CA)を使用し、ＰＢＭＣを解凍した。解凍時、２％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を有する冷却ＲＰＭＩ(Gibco Life Technologies, Grand Island, NY)１０ｍｌに細胞を滴下添加し、４００ｇで５分間回転した。上清を除去し、計数調製において１ｍｌのＲＰＭＩ中の２％ＦＢＳに細胞を再懸濁した。TC20自動セルカウンター(Biorad, Hercules, CA)を使用し、トリパンブルー排除により、細胞数を測定した。

４×１０^－５Ｍの２－メルカプトエタノールを有するＡＩＭ－Ｖ血清不含培地(Gibco Life Technologies, Grand Island, NY)中、抗原の存在下又は不在下（熱殺菌した生菌又は培地単独）、５％ＣＯ２下、３７℃で４８時間インキュベートした２００，０００細胞／ウェルを有する丸底９６ウェルプレート内でＰＢＭＣ培養物をセットアップした。

ｐＤＣのフローサイトメトリー分析
分析前、プレートを４００ｇ、４℃で回転した。上清を除去し、別の９６ウェルプレート内に配置し、－８０℃で凍結させ、さらなる分析に備えた。細胞を中で培養したウェル内で維持し、２００μｌのＰＢＳを各ウェルに添加し、プレートを４００ｇ、４℃で回転した。プレートを「軽くたたいて」沈み込ませ、ＰＢＳ洗浄物を除去した。ＰＢＳ中、０．５μｌ／ｍｌで調製した１００μＬのFixable Viability Dye 510(BD Biosciences, San Jose, CA)を各ウェルに添加し、徹底的に混合し、１５分間、室温（ＲＴ）でインキュベートし、光保護した。１００μＬのＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ中、２％ＦＢＳ）を各ウェルに添加し、プレートを４００ｇ、４℃で回転し、軽くたたいた。抗ヒトＨＬＡ ＤＲ ＢＢ５１５、ＣＤ１２３ ＰｅｒＣＰｙ５．５、ＣＤ１１ｃ ＰＥ－Ｃｙ７、ＣＤ１ｃ－ＰＥ、系列（ＣＤ３、ＣＤ１９、ＣＤ２０ ＡＰＣ－Ｈ７及びＣＤ５６）ＡＰＣ－Ｃｙ７、ＣＤ１４ Ｖ４５０及びＣＤ１６ ＢＵＶ３９５（Biolegend, San Diego, CAから購入したＣＤ１２３及びＣＤ５６以外の全ての抗体はBD Biosciences, San Jose, CAから購入した）からなる抗体カクテルを、所定の力価（表１５）で、４０μｌのＦＡＣＳ緩衝液中、各ウェルに添加し、徹底的に混合し、氷上で２０分間インキュベートした。非結合抗体を２００μｌのＦＡＣＳ緩衝液で徹底洗浄し、プレートを回転し、軽くたたき、次に１５０μｌのＦＡＣＳ緩衝液を各ウェルに添加し、Fortessa X-20ハイスループットシステム（ＨＴＳ）(BD Biosciences, San Jose, CA.)での分析に備えた。各フルオロフォアに対する補償対照を抗マウスＩｇ ＣｏｍｐＢｅａｄｓ(BD Biosciences, San Jose, CA.)で調製し、ＢＤ ＦＡＣＳＤＩＶＡソフトウェア(BD Biosciences, San Jose, CA.)により補償を実施した。１ウェルあたり約２００，０００事象を収集した。

取得後分析
FlowJo v10.3(FlowJo, LLC, Ashland, OR)により、取得後分析を実施した。ｐＤＣをＨＬＡ－ＤＲ＋系列－（ＣＤ３、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ５６）ＣＤ１４－ＣＤ１６－ＣＤ１１ｃ－ＣＤ１２３＋細胞として同定した。HK probioticで刺激した培養物中のｐＤＣの数を、非刺激培養物中のｐＤＣの割合をHK probiotic刺激培養物中のｐＤＣの割合から減ずることにより計算し、異なる時点にわたる、対象間のベースラインｐＤＣ数における非特異的変動について調整した。

統計分析
データは、各時点における中央値及び四分位範囲として提示する。

結果
末梢血中のｐＤＣの割合に対するインビボでの生菌補給の効果
健常成人からのＰＢＭＣ培養物中のｐＤＣの割合の中央値は、全ての生菌群において、１４日目（治療後１４日）、０日目と比べて増加した（表１６）。ｐＤＣの割合は、１日目から１４日目にかけて、ＬＧＧ（８．４９％から１７．５６％へ）、Ｂ．ラクティス(B. lactis)（６．３１から１１．５４へ増加）、Ｓ．ブラウディ(S. boulardii)（１．８５％から３．１２％へ）及び大腸菌(E. coli)Nissle1917（３．７６％から７．２１％へ）の場合に２倍増加し、１日目から１４日目にかけて、Ｓ．サーモフィルス(S. thermophilus)（０．４５から１．９１へ）及びＢ．ブレベ(B. breve)（０．６１から２．４５へ）の場合に４倍増加した。

次に、ｐＤＣの割合に対する生菌の効果をアレルギー性疾患の存在又は不在に基づいて試験し、アレルギー性疾患の存在下及び不在下の健常成人において生菌効果が類似的であるか否かを判定した。０日目（生菌治療前）及び１４日目（生菌治療後）の双方で、アレルギー性疾患の存在下及び不在下の成人におけるｐＤＣの割合は類似し（有意に異ならない、ｐ＞０．０５）、生菌のｐＤＣの誘導がアレルギー性疾患の存在により変化しないことが示される（図５）。

データは、異なる属からの６つの異なる生菌の１４日間の健常成人への経口投与が、ｐＤＣの割合における全身で検出可能な増加を引き起こすことを示す。ｐＤＣの応答能に対する経口生菌投与の効果を、生菌の経口投与の前及び後に、（インビボ曝露を模倣するためのHK probiotic刺激培養物中の）インビトロで生成されたｐＤＣの数を測定することにより評価した。データは、生菌補給の１４日後、ｐＤＣの生成が０日目と比べて増加することを示す。生菌の経口投与の１４日後におけるｐＤＣ数の増加は、抗原特異的Ｔｒｅｇを誘導し、次いでアレルギー反応を阻害する能力の増強に一致する(Colonna et al, Nat Immunol 5:1219-1226, 2004; Akdis and Akdis, WAO J.8:17, 2015)。存在するｐＤＣは、抗原を抗原特異的ナイーブＴ細胞に遭遇させ、ナイーブＴ細胞の制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）への分化を導く。ｐＤＣに対する生菌の効果は、アレルギー性疾患の存在下及び不在下の成人において類似した（図５）。

実施例３－ＰＰＯＩＴ－００３データの先行技術との比較
ＰＰＯＩＴ－００３は、ＰＰＯＩＴ－００２と同じ蓄積プロトコルを用いて実施された３アーム多施設無作為化対照臨床試験であった。対象は、無作為化し、プラセボ、ピーナッツＯＩＴへの生菌の添加、及び生菌を伴わないピーナッツＯＩＴといった３つの介入の１つを受けた。治療期間は１８か月であり、その後、患者は、脱感作及び持続的な不応答性（ＳＵ）の双方について、ＰＰＯＩＴ２で使用された場合と同じ食物負荷を用いて試験された。

より短い蓄積レジメンを用いる（生菌を伴わない）ピーナッツＯＩＴに従って達成されたＳＵの割合の先行技術（Vickery 2014 上記）との比較
生菌ピーナッツＯＩＴ対ピーナッツＯＩＴ単独対プラセボを比較する無作為化試験（ＰＰＯＩＴ－００３試験）を実施した。ＯＩＴ単独は、プラセボ治療対象の５．１％と比較し、対象の５０．６％においてＳＵを誘導した。ピーナッツＯＩＴでのＳＵのこの割合は、ＯＩＴが類似する年齢及びピーナッツＳＰＴ膨疹径を有する対象の類似集団内により長い期間を用いて投与されたときに報告されているものよりも高い（表１７）。これは、より短い期間を用いて投与されたピーナッツＯＩＴが、より長い期間を用いて投与されたピーナッツＯＩＴと比較して、より高い割合のＳＵを引き起こしたことを示唆する。さらに、より長い期間を用いるピーナッツＯＩＴの先行試験では、ＳＵについて試験する前、より高い維持用量及びより短いアレルゲン除去の期間（双方ともＳＵを達成する可能性又はオッズを高めると考えられる）も使用された。

先行試験では、より長い治療の全期間及びより高い維持ＯＩＴ用量が、持続的な不応答性（ＳＵ）の割合における増加を可能にすることが示唆されている。したがって、より短い治療の全期間、及びより低い維持用量は意外であったが、年齢が類似する患者の群においてＳＵの割合がより高いことがＰＰＯＩＴ－００３試験におけるピーナッツＯＩＴで実証された。この意外な結果は、わずか１６週以内に２０００ｍｇを達成するため、初期投与がより急速であることに起因する。

より短い蓄積期間を用いるピーナッツＯＩＴの安全性及び許容性の先行技術との比較

ＰＰＯＩＴ－００３における大幅に増加したピーナッツＯＩＴの投与スケジュール（PALISADEにおける２４週以内の３００ｍｇへの到達と比較して１６週以内の２０００ｍｇへの到達）の場合、有害事象の数増加を引き起こすことが予想されている。胃腸、呼吸器及び皮膚を含むＴＥＡＥ（ＳＯＣ及びＰＴ）、並びに全ＳＡＥ、全体的な離脱率及びＡＥに起因する離脱を報告している対象の割合を我々は比較している。生菌を伴わない場合であっても、これらの事象が増加されないことは意外である。

短縮されたスケジュールの安全性をより緩やかなスケジュールの場合と比較するため、ＡＥの曝露調整発生率も使用可能である。ＡＥの曝露調整発生率は、ＡＥの数を治療の実際の年数で割ることにより計算され、治療の期間中に差異が認められる場合、治療の直接的比較を可能にする。表１９は、（ＰＰＯＩＴ－００３試験における）より短い期間を用いて投与されるピーナッツＯＩＴ（２０００ｍｇの維持用量）で報告されたＡＥの曝露調整発生率を（PALISADE試験における）より長く、より低い３００ｍｇの維持用量を用いて投与されるピーナッツＯＩＴの場合と比較する。ＡＥの曝露調整発生率は、より急速なスケジュールの場合、６～７倍より高い維持用量に達するにもかかわらず、約４倍より低い。

生菌を含めることの安全性シグナルに対する効果の比較
ＰＰＯＩＴ００３試験では、生菌をピーナッツＯＩＴに添加する効果の直接的比較は、生菌・ピーナッツＯＩＴを受ける対象とピーナッツＯＩＴ単独を受ける対象とを比較することにより行うことができる。離脱の割合、蓄積期中の用量調整、ＡＥを報告する対象の割合、ＡＥの曝露調整発生率は、治療スケジュールの許容性及び安全性に関する情報を提供し得る。

全ての経口免疫療法プロトコルは、小児が与えられている用量に対して重度の反応を有する場合、用量調整を可能にする。これらの状況では、用量は、ある期間にわたり低減される。結果として、漸増相中に生じる用量調整の数は、治療がそのコホート内でいかに十分な許容性があるかの指標を与える。

試験からの離脱の数及び治療からの離脱の数は、治療の許容性の指標を提供する。ＰＰＯＩＴ－００３試験では、生菌をＯＩＴと一緒に受ける対象において、ＯＩＴ単独を受ける対象と比較して離脱の減少が認められた（表２１）。

１～５歳における効果
生菌の有益な効果は、生菌＋ＯＩＴ（ＰＰＯＩＴ）及びＯＩＴ単独で治療された対象における１～５歳群における離脱率及び有害事象の比較を示す表２２及び表２３に示される通り、特に１～５歳の間の小児において明白であった。結果は、この若年群において、おそらくは全身及び胃腸副作用に対する保護効果に起因し、生菌がピーナッツＯＩＴ治療の許容性を改善する（離脱の減少）ことを示す。

実施例４－ＰＰＯＩＴ及びＯＩＴのピーナッツｓＩｇＥレベルに対する効果
ピーナッツｓＩｇＥは、ピーナッツに対するアレルギーの存在に関与し、アレルギー反応の症状を引き起こす免疫変化のカスケードを開始させる。ピーナッツｓＩｇＥは、臨床ピーナッツアレルギーに対するバイオマーカーを提供する。ピーナッツｓＩｇＥの不在、又はピーナッツｓＩｇＥ＜０．３５ｋＵ／Ｌの陰性試験結果は、ピーナッツに対するＩｇＥ媒介性アレルギーの不在についての高度に特異的なマーカーである。逆に、ピーナッツｓＩｇＥのそれ自身に対する存在が必ずしも臨床ピーナッツアレルギーをもたらさないが、ピーナッツｓＩｇＥのレベルが高まると、臨床アレルギーの可能性が大きくなる。

実施例３に記載のＰＰＯＩＴ－００３の無作為化試験では、ピーナッツｓＩｇＥの血清レベルを、ベースライン（Ｔ０）、治療の終了（Ｔ１）、治療後８週（Ｔ２）及び治療後１２か月（Ｔ３）でImmunoCap(Phadia)により測定した。ベースライン時、ｓＩｇＥのレベルは、３つの治療群にわたり類似した。結果を表２４に示し、群はウィルコクソン順位和検定を用いるペアワイズ様式で比較した。

Ｔ１で、ピーナッツｓＩｇＥレベルは、ＰＰＯＩＴ群（６．６ｋＵ／Ｌ）において、プラセボ群（１４．５ｋＵ／Ｌ）と比較して有意により低く（ｐ＝０．０４６０）、ＯＩＴ群（３．２ｋＵ／Ｌ）において、プラセボ群（１４．５ｋＵ／Ｌ）と比較して有意により低かった（ｐ＝０．００５７）が、ＰＰＯＩＴ群とＯＩＴ群との間で有意には異ならなかった（各々、６．６ｋＵ／Ｌ及び３．２ｋＵ／Ｌ、ｐ＝０．２４８４）。

Ｔ２で、ピーナッツｓＩｇＥレベルは、ＰＰＯＩＴ群（３．７ｋＵ／Ｌ）及びＯＩＴ群（２．７ｋＵ／Ｌ）の双方でさらに低下し、プラセボ群（１８．０ｋＵ／Ｌ）と比べて有意により低いままであった（各々、ｐ＝０．００９及びｐ＝０．００１）。ＰＰＯＩＴ群とＯＩＴ群との間で、ピーナッツｓＩｇＥレベルにおける有意差は認められなかった（ｐ＝０．３７００）。

Ｔ１でのピーナッツｓＩｇＥにおけるベースラインからの中央値変化は、ＰＰＯＩＴ群（－５．０ｋＵ／Ｌ）及びＯＩＴ群（－２．２ｋＵ／Ｌ）の場合、プラセボ群（０．３ｋＵ／Ｌ）の場合よりもいずれも有意に大きかった（各々、ｐ＜０．０００１及びｐ＝０．０００５）。ＰＰＯＩＴとＯＩＴとの間のＴ１でのピーナッツｓＩｇＥにおいて、ベースラインからの中央値変化における有意差は認められなかった（ｐ＝０．２５０７）。Ｔ２で、ピーナッツｓＩｇＥにおけるベースラインからの中央値変化は、ＰＰＯＩＴ群（－２．７ｋＵ／Ｌ）及びＯＩＴ群において、プラセボ群（２．４ｋＵ／Ｌ）と比較して有意により大きいままであった（双方ともｐ＜０．０００１）。ＰＰＯＩＴ群とＯＩＴ群との間のピーナッツｓＩｇＥにおいて、ベースラインからの中央値変化における有意差は認められなかった（ｐ＝０．６３３１）。

これらの結果は、ＰＰＯＩＴ及びＯＩＴの双方による治療により、根底にあるピーナッツに特異的なアレルギー性免疫応答が調節されたことを示す。ピーナッツＯＩＴの他の試験では、通常では治療の４年以上後に限り低下が達成されるが、治療の１～２年後、ピーナッツｓＩｇＥにおける有意な低下が示されていない。

参考文献
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Schneider et al., (2013) J. Allergy Clin Immunol.132: 1368-74.

Claims (20)

1. 対象におけるピーナッツアレルギーを治療する方法であって、ピーナッツアレルゲンを用量漸増期を含む経口免疫療法レジメンにより前記対象に投与することを含み、前記ピーナッツアレルゲンは、５ｍｇ以下のピーナッツタンパク質に相当する前記アレルゲンの初期用量、好ましくは２ｍｇ以下のピーナッツタンパク質に相当する前記アレルゲンの初期用量から、前記初期用量の投与から２００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当する前記アレルゲンの用量まで４～９週以内に漸増される用量で投与される、方法。
2. 前記用量漸増期中、前記ピーナッツアレルゲン用量は、
   （ｉ）前記初期用量の投与から６～１１週以内の４００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当する前記アレルゲンの用量、及び／又は
   （ｉｉ）前記初期用量の投与から８～１３週以内の８００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当する前記アレルゲンの用量、及び／又は
   （ｉｉｉ）前記初期用量の投与から１６～２４週以内の２ｇ以上のピーナッツタンパク質に相当する前記アレルゲンの用量
   まで漸増される、請求項１に記載の方法。
3. 前記用量漸増期は、前記初期用量から２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇ、２ｇ又はそれ以上の前記用量への一連のおよその倍加用量の増加を含む、請求項１又は請求項２に記載の方法。
4. 前記用量漸増期は８～２４週であり、且つ最終用量は前記用量漸増期の終了時に達する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 最終用量は、前記用量漸増期の終了時に達し、且つ前記治療は、前記用量漸増期の完了後に維持期をさらに含み、前記ピーナッツアレルゲンは、前記用量漸増期の終了時に達した前記最終用量の±１０％である設定維持用量で投与され、
   好ましくは、
   （ｉ）前記維持用量は、少なくとも２００ｍｇ、好ましくは少なくとも４００ｍｇ、好ましくは少なくとも８００ｍｇ、特に好ましくは少なくとも２ｇ、特に好ましくは約２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ若しくは４２００ｍｇのピーナッツタンパク質に相当する前記アレルゲンであり、及び／又は
   （ｉｉ）前記維持期の期間は、前記用量漸増期の終了後の２週以上であり、好ましくは前記維持期の期間は、２０～１０４週である、
   請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記ピーナッツアレルゲン用量は、前記用量漸増及び／又は維持期の間、少なくとも３日ごと、好ましくは２日ごとに投与され、好ましくは前記ピーナッツアレルゲン用量は、毎日投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記用量漸増期は、前記ピーナッツアレルゲンが、前記初期用量から１２ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当する前記アレルゲンの用量まで前記初期用量の投与から１時間～１週以内に漸増される用量で投与される場合の急速期を含み、好ましくは前記急速期は、前記初期用量の投与から１～１２時間以内に完了される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. （ｉ）前記ピーナッツアレルゲンは、ピーナッツタンパク質であるか、又はその中に存在するか、又はそれに由来し、及び／又は
   （ｉｉ）前記ピーナッツアレルゲンは、ピーナッツタンパク質、好ましくは落花生粉又はその脱脂形態として提供され、及び／又は
   （ｉｉｉ）前記ピーナッツアレルゲンは、Ａｒａ ｈ１～Ａｒａ ｈ９の１つ以上又はその修飾形態、好ましくはＡｒａ ｈ１、ｈ２、ｈ３、ｈ６、ｈ８又はｈ９の１つ以上、好ましくはＡｒａ ｈ２又はその修飾形態である、
   請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記ピーナッツアレルゲンは、リンゴソース、プディング、ヨーグルト又はチョコレートの中又は上に投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記対象は、１８歳未満、好ましくは１０歳未満、好ましくは５歳未満であり、前記対象は、１か月～１２歳であり、好ましくは前記対象は、６歳未満又は６～１２歳又は１～５歳である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 同じ維持用量に達するのにより長い用量漸増期を用いる経口免疫療法レジメンで維持用量に達するのにかかる期間と比較して、維持用量に達するまでの期間を低減することにより、前記対象が持続的な不応答性を達成する可能性又はオッズが改善され、好ましくは８～２４週以内に前記維持用量に達することで、前記同じ維持用量に達するのにより長い用量漸増期を用いる経口免疫療法レジメンと比較して、前記対象が持続的な不応答性を達成する可能性又はオッズが改善される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 対象の集団におけるピーナッツアレルギーを治療する方法であって、ピーナッツアレルゲンを、前記ピーナッツアレルゲンが、５ｍｇ以下のピーナッツタンパク質に相当する前記アレルゲンの初期用量から２００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当する前記アレルゲンの用量まで漸増される用量で前記初期用量の投与から４～９週以内に投与される場合の用量漸増期を含む経口免疫療法レジメンにより、対象の集団に投与することを含み、好ましくは前記ピーナッツアレルゲン、対象及び／又は経口免疫療法レジメンは、請求項１～１１のいずれか一項に定義されるとおりであり、好ましくは、
    ａ）５ｍｇ以下のピーナッツタンパク質に相当する前記アレルゲンから２００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当する前記アレルゲンまでの前記用量漸増は、前記集団の７５％超において前記初期用量の投与から４～９週以内に達成され；又は
    ｂ）５ｍｇ以下のピーナッツタンパク質に相当する前記アレルゲンから２００ｍｇ以上のピーナッツタンパク質に相当する前記アレルゲンまでの前記用量漸増を達成するための期間中央値は、前記初期用量の投与から４～９週である、
    方法。
13. 前記ピーナッツ用量漸増期中、毎週少なくとも１回、好ましくは１×１０^８ｃｆｕ～２×１０^１０ｃｆｕの用量で、生菌を経口的に投与することをさらに含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記生菌は、少なくとも３日ごとに投与され、好ましくは前記生菌は、毎日投与されることになる、請求項１３に記載の方法。
15. 生菌を経口的に投与することをさらに含み、前記生菌は、前記急速期中に少なくとも１回、及びその後の１週ごとに少なくとも１回、好ましくは１×１０^８ｃｆｕ～２×１０^１０ｃｆｕの用量で投与される、請求項７に記載の方法。
16. 前記生菌は、インビボ投与後、免疫寛容原性樹状細胞の数の増加を誘導する能力があり、好ましくは前記免疫寛容原性樹状細胞は、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）である、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記生菌は、乳酸桿菌(Lactobacillus)、ビフィズス菌(Bifidobacterium)、サッカロマイセス(Saccharomyces)、連鎖球菌(Streptococcus)、エシェリキア(Escherichia)又はバチルス(Bacillus)の種であり、好ましくは、
    ｉ）前記生菌は、ラクトバチルス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)、ラクトバチルス・カゼイ(Lactobacillus casei)、ラクトバチルス・ジョンソニ(Lactobacillus johnsonii)、ラクトバチルス・ラクチス(Lactobacillus lactis)、ラクトバチルス・プランタルム(Lactobacillus plantarum)、ラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)、ラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)、ラクトバチルス・サリバリウス(Lactobacillus salivarius)及びラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)のリストから選択される乳酸桿菌(Lactobacillus)の種であり、好ましくは、前記生菌は、ラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)であり、又は
    ｉｉ）前記生菌は、ラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)GG、ビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)、サッカロマイセス・ブラウディ(Saccharomyces boulardii)、大腸菌(Escherichia coli)Nissle1917、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)若しくはビフィドバクテリウム・ブレベ(Bifidobacterium breve)である、
    請求項１３～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. ピーナッツアレルゲンの各投与において、前記生菌及びピーナッツアレルゲンは、単一又は別々の組成物中で、同時に、別々に又は逐次的に、好ましくは同時に投与され、好ましくは、ピーナッツアレルゲンの各投与において、前記ピーナッツアレルゲンは、前記生菌の１分前、２分前、３分前、４分前、５分前、１０分前、３０分前、１時間前、若しくは２時間前若しくはそれ以上で最大１２時間前に投与され、又は前記生菌は、前記ピーナッツアレルゲンの１分前、２分前、３分前、４分前、５分前若しくは１０分前、３０分前、１時間前、若しくは２時間前若しくはそれ以上で最大１２時間前に投与される、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. ピーナッツアレルゲンの各投与において、前記ピーナッツアレルゲン及び生菌は、最大７日間隔で、好ましくは最大１日、２日、３日、４日、５日又は６日間隔で別々に投与される、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記生菌は、水、雌ウシの乳、豆乳、又は他の乳若しくは飲料で投与される、請求項１３～１９のいずれか一項に記載の方法。

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