JP2023506227A - 免疫活性を強化するための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、免疫を増強するための組成物および方法を提供する。本組成物および方法は、リンパ球系細胞の免疫応答を強化するために特に有用である。本組成物および方法はまた、がんおよび他の疾患を処置するために適用可能である。細胞療法の有効性を増加させるまたは副作用を低減することを必要とする対象のための細胞療法の有効性を増加させるまたは副作用を低減する方法であって、（ｉ）Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）配列、および／または（ｉｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含む細胞を含む医薬組成物を前記対象に投与するステップを含み、ＴＦＰおよびＣＡＲのそれぞれが、抗原への特異的結合を示し、前記細胞が、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤に曝露されている、方法。

Description

相互参照
本出願は、２０１９年１２月１２日に出願された米国出願第６２／９４７，４８３号に対する優先権を主張し、その内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。

発明の背景
ＰＴＰＮ２は、免疫細胞の細胞内シグナル伝達経路の数に関わるタンパク質チロシンホスファターゼをコードする。ＰＴＰＮ２は、例えば、ＬＣＫを含むＳｒｃファミリーキナーゼを脱リン酸化および不活性化することによって、αβＴＣＲ Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達を負に制御することができる。加えて、ＰＴＰＮ２は、ＪＡＫファミリーキナーゼ、例えば、ＪＡＫ－１およびＪＡＫ－３を脱リン酸化および不活性化することにより、Ｔ細胞の機能のために必要な増殖因子もしくはサイトカイン媒介シグナル伝達、ホメオスタシス、および／または分化をアンタゴナイズすることができ、ならびに／またはＪＡＫファミリーキナーゼの基質、例えば、ＳＴＡＴ－１、ＳＴＡＴ－３、およびＳＴＡＴ－５を標的にすることができる。

ゲノム全般関連研究に基づいて、ＰＴＰＮ２一塩基多型（ＳＮＰ）は、限定されるものではないが、１型糖尿病、関節リウマチ、クローン病およびセリアック病を含むいくつかのヒト自己免疫疾患の発生に関連している。例えば、ＰＴＰＮ２バリアントであるｒｓ１８９３２１７（Ｃ）は、ＣＤ４＋ Ｔ細胞におけるＰＴＰＮ２ ｍＲＮＡ発現の約４０％の減少に関連しているだけでなく、１型糖尿病の発生にも関連している。加えて、肺がん組織におけるＰＴＰＮ２ ｍＲＮＡ発現レベルは、正常な肺組織または隣接する正常組織における発現レベルよりも高く、そのようなＰＴＰＮ２の過剰発現が肺がん細胞の増殖を促進することを示している。さらにまた、ｒｓ２８４７２９７およびｒｓ２８４７２８２の２つのＰＴＰＮ２のＳＮＰは、ＰＴＰＮ２ ｍＲＮＡ発現および肺がんの危険性、特に扁平上皮細胞型肺癌の危険性の両方の減少に関連している。

がんは、ヒトの死の第２位の主な原因である。２０１８年では世界的にがんに由来してほぼ１０００万人が死亡し、１７００万人の新たな症例が診断された。米国単独では、がんは、年間で５０万人を超える人間の死の原因であり、毎年およそ１７０万人の新たな症例が診断されている（基底細胞および扁平細胞型の皮膚がんを除く）。肺、肝臓、胃および腸は、世界的にがんの死亡の最も一般的な原因であり、すべてのがんの死亡の１０人に４人より多くを占める。

遺伝子改変リンパ球系細胞の養子移入、特に、Ｔ細胞の養子移入（すなわち、ＡＣＴ）は、がんのための新たに出現した処置である。ＡＬＬ、ＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＦＬおよび多発性骨髄腫を含む血液がんの範囲で有効性が実証されているが、固形腫瘍の処置におけるその有効性は、依然として未だに確立されていない。現在の免疫細胞療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ療法）は、多くの深刻な欠乏症に苦しむ。Ｔ細胞の製造およびクローン拡大増殖は、非常に非効率的で高価である。患者に導入される場合、Ｔ細胞の抗腫瘍活性および数は、腫瘍においてしばしば見出される免疫抑制性の微小環境において低減し得る。加えて、ＣＡＲ－Ｔ療法は、３０％超の患者において生命を脅かす毒性によって制限されている。毒性は、発熱、低血圧およびさまざまなサイトカインの上昇を伴う初期段階、ならびに生命を終わらせる神経学的事象に関連する後期段階によって特徴付けられるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）として主に現れる。

発明の概要
前述を考慮して、免疫療法を行うための代替の組成物および方法に対するかなりの必要性が存在する。本開示の組成物および方法は、この必要性に対処し、その上、追加の利益を提供する。本開示のさまざまな態様は、リンパ球系細胞の活性を誘導するための組成物および方法を提供する。

免疫受容体関連経路（例えば、ＴＣＲシグナル伝達）の負の制御因子として作用し、がん細胞の増殖を促進するＰＴＰＮ２の能力は、がんおよび腫瘍の処置のために活用することができる。したがって、一態様では、本開示は、免疫の強化を必要とする対象の免疫を強化する方法であって、ＰＴＰＮ２阻害剤を対象に全身的に投与して、それによって、対象の免疫を強化するステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤を全身的に投与するステップの前に、対象の細胞は、ＰＴＰＮ２の発現または活性を示している。一部の実施形態では、方法は、ＰＴＰＮ２阻害剤を全身的に投与するステップの前、またはそれと共に、リンパ球系細胞を対象に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、リンパ球系細胞は、（ｉ）Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）配列、および／または（ｉｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含み、ここで、ＴＦＰおよびＣＡＲのそれぞれは、抗原への特異的結合を示す。

別の態様では、本開示は、免疫の強化を必要とする対象の免疫を強化する方法であって、対象の細胞においてｉｎ ｖｉｖｏでＰＴＰＮ２の発現または活性を一時的に下方制御して、それによって、対象の免疫を強化するステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、一時的に下方制御するステップの前に、対象の細胞は、ＰＴＰＮ２の発現または活性を示している。一部の実施形態では、一時的に下方制御するステップは、１回行われる。一部の実施形態では、一時的に下方制御するステップは、断続的に、２回またはそれよりも多く行われる。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、一時的に下方制御するステップは、ＰＴＰＮ２阻害剤を細胞に導入することを含む。一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤の第１の断続的な投薬レジメン、およびＰＴＰＮ２阻害剤の第２の断続的な投薬レジメンは、同じである。一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤の第１の断続的な投薬レジメン、およびＰＴＰＮ２阻害剤の第２の断続的な投薬レジメンは、異なる。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、方法は、一時的または断続的に下方制御するステップの前、またはそれと共に、リンパ球系細胞を対象に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、リンパ球系細胞は、（ｉ）Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）配列、および／または（ｉｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含み、ここで、ＴＦＰおよびＣＡＲのそれぞれは、抗原への特異的結合を示す。

別の態様では、本開示は、免疫の強化を必要とする対象の免疫を強化する方法であって、（ａ）対象を選択するステップであって、対象の細胞が、ＰＴＰＮ２の発現または活性を示す、ステップ；および（ｂ）対象の細胞においてＰＴＰＮ２の発現または活性を下方制御して、それによって、対象の免疫を強化するステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、方法は、下方制御するステップの前、またはそれと共に、リンパ球系細胞を対象に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、リンパ球系細胞は、（ｉ）Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）配列、および／または（ｉｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含み、ここで、ＴＦＰおよびＣＡＲのそれぞれは、抗原への特異的結合を示す。

一部の実施形態では、下方制御するステップは、ＰＴＰＮ２阻害剤を細胞に導入することを含む。一部の実施形態では、対象の細胞は、（ｉ）ＰＴＰＮ２をコードする第１の遺伝子、または（ｉｉ）ＰＴＰＮ２に作動可能に連結された第２の遺伝子の突然変異を示さず、突然変異は、ＰＴＰＮ２の発現および／または活性を阻害する。

一部の実施形態では、選択は、対象の細胞のゲノムまたはトランスクリプトームの少なくとも一部を使用して核酸アッセイを行って、突然変異を検出することを含む。一部の実施形態では、選択は、タンパク質アッセイを行って、機能的に活性なＰＴＰＮ２または機能的に不活性なＰＴＰＮ２を検出することを含む。

別の態様では、本開示は、免疫の強化を必要とする対象の免疫を強化する方法であって、（ａ）リンパ球系細胞を対象に投与するステップであって、リンパ球系細胞が、（ｉ）Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）配列、および／または（ｉｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含み、ＴＦＰおよびＣＡＲのそれぞれが、抗原への特異的結合を示す、ステップ；ならびに（ｂ）ＰＴＰＮ２阻害剤を対象に別々に投与して、それによって対象の免疫を強化するステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤を別々に投与するステップの前に、対象の細胞は、ＰＴＰＮ２の発現または活性を示している。一部の実施形態では、リンパ球系細胞は、ＰＴＰＮ２の発現または活性を保持している。一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤を別々に投与するステップは、リンパ球系細胞を投与するステップの前、それと共に、またはその後に、起こる。

別の態様では、本開示は、細胞の免疫を強化する方法であって、（ａ）細胞をＰＴＰＮ２阻害剤と接触させるステップ；ならびに（ｂ）（ｉ）Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）配列、および／または（ｉｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を細胞に導入するステップであって、ＴＦＰおよびＣＡＲのそれぞれが、抗原への特異的結合を示し、それによって、細胞の免疫を強化するステップを含み、ステップ（ａ）がステップ（ｂ）の前、またはそれと共に行われ、それによって、細胞の免疫を強化する、方法を提供する。

一部の実施形態では、細胞は、ステップ（ａ）の前に、ＰＴＰＮ２の発現または活性を保持している。一部の実施形態では、方法は、細胞をそれを必要とする対象に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、細胞を投与するステップの前、それと共に、またはその後に、ＰＴＰＮ２阻害剤を対象に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、細胞を投与するステップの前に、対象の細胞は、ＰＴＰＮ２の発現または活性を示している。一部の実施形態では、細胞は、リンパ球系細胞である。

別の態様では、本開示は、細胞療法の有効性を増加させるまたは副作用を低減することを必要とする対象のための細胞療法の有効性を増加させるまたは副作用を低減する方法であって、（ａ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含む細胞を対象に投与するステップであって、ＣＡＲが、抗原結合ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインが、抗原への結合の際に、ＣＡＲの活性化のために最小限で必要とされる、ステップ；ならびに（ｂ）ステップ（ａ）の前、それと共に、またはその後に、ＰＴＮＰ２阻害剤を前記対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、細胞は、ステップ（ｂ）の前に、ＰＴＰＮ２の発現または活性を保持している。一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤を投与するステップの前に、対象の細胞は、ＰＴＰＮ２の発現または活性を示している。一部の実施形態では、細胞は、リンパ球系細胞である。

別の態様では、本開示は、細胞療法の有効性を増加させるまたは副作用を低減することを必要とする対象のための細胞療法の有効性を増加させるまたは副作用を低減する方法であって、（ａ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含む治療量未満の量の細胞を対象に投与するステップ；ならびに（ｂ）ステップ（ａ）の前、それと共に、またはその後に、ＰＴＮＰ２阻害剤を前記対象に投与するステップを含む、方法。

一部の実施形態では、細胞は、ステップ（ｂ）の前に、ＰＴＰＮ２の発現または活性を保持している。一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤を投与するステップの前に、対象の細胞は、ＰＴＰＮ２の発現または活性を示している。一部の実施形態では、細胞は、リンパ球系細胞である。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、免疫は、抗腫瘍活性、抗がん活性、抗ウイルス感染活性、および／または抗細菌感染活性を含む。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、対象の細胞においてＰＴＰＮ２シグナル伝達を低減する。本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、ＰＴＰＮ２をコードする遺伝子の部位特異的組換えを制御しない。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、小分子である。一部の実施形態では、小分子は、（ｉ）ＰＴＰＮ２をコードする遺伝子、または（ｉｉ）ＰＴＰＮ２に作動可能に連結された追加の遺伝子のいずれの編集ももたらさない。一部の実施形態では、小分子は、ＰＴＰＮ２と結合するように構成されている。一部の実施形態では、小分子は、他のチロシンホスファターゼと比較して、ＰＴＰＮ２への結合特異性を示す。一部の実施形態では、小分子は、ＰＴＰＮ２に対して、５μＭ未満またはそれと等しいＩＣ_５０を示す。一部の実施形態では、小分子は、ＰＴＰＮ２の基質と結合するように構成されている。一部の実施形態では、基質は、ＩＮＳＲ、ＥＧＦＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ６、ＦＹＮ、ＬＣＫ、それらの変形、およびそれらの組合せからなる群から選択される。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、小分子は、分解タグにコンジュゲートされており、ここで、分解タグは、小分子に結合する標的部分の少なくとも一部を分解する能力を有する分解部分と結合するように構成され、標的部分は、ＰＴＰＮ２またはＰＴＰＮ２の基質である。一部の実施形態では、分解部分は、ユビキチンリガーゼを含む。一部の実施形態では、ユビキチンリガーゼは、Ｅ３リガーゼである。一部の実施形態では、小分子は、リンカーを介して分解タグにコンジュゲートされている。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、方法は、ＰＴＰＮ２阻害剤および／またはリンパ球系細胞の投与と共に、またはその後に、温度、喘鳴、発汗、疲労、体重、不眠症、下痢、感染症、および精神障害からなる群から選択される対象の１種または複数種の健康パラメーターをモニターするステップをさらに含む。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、方法は、ＰＴＰＮ２阻害剤および／またはリンパ球系細胞の投与と共に、またはその後に、抗体、サイトカイン、ラジカル、および凝固因子からなる群から選択される１種または複数種の炎症性バイオマーカーを検出するステップをさらに含む。一部の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１０、またはＩＬ－１ＲＡを含む。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、対象の細胞は、罹患細胞を含む。一部の実施形態では、罹患細胞は、腫瘍細胞またはがん細胞である。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、対象の細胞は、リンパ球系細胞を含む。本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、リンパ球系細胞は、免疫エフェクター細胞である。本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、リンパ球系細胞は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、ＫＨＹＧ細胞、ＴヘルパーＴ細胞、制御性Ｔ細胞、メモリーＴ細胞、腫瘍浸潤Ｔ細胞（ＴＩＬ）、抗原提示細胞、および樹状細胞からなる群から選択される。本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、リンパ球系細胞は、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ならびにＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞からなる群から選択される。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、対象は、膀胱、骨、脳、乳房、子宮頸部、結腸、肺、食道、頭頸部、卵巣、前立腺、子宮、胃、皮膚、および腎臓の組織のがんから選択されるがんを患っている。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、方法は、別の薬剤（第２の薬剤）または療法を対象に投与するステップをさらに含む。本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、（１）ＰＴＰＮ２阻害剤を対象に全身的に投与するステップ、（２）対象の細胞においてｉｎ ｖｉｖｏでＰＴＰＮ２の発現または活性を一時的に下方制御するステップ、（３）リンパ球系細胞を対象に投与するステップ、（４）ＰＴＰＮ２阻害剤を対象に投与するステップ、（５）細胞をＰＴＰＮ２阻害剤と接触させるステップ、（６）ＣＡＲを含む細胞を投与するステップ、および／または（７）ＣＡＲ配列を含む治療量未満の量の細胞を対象に投与するステップは、別の薬剤（第２の薬剤）または療法の対象への投与の前、それと共に、またはその後に行われる。一部の実施形態では、第２の薬剤は、化学療法剤、放射活性剤、腫瘍マーカーを標的とする小分子剤、および腫瘍マーカーに特異的に結合する抗原結合剤からなる群から選択される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１６０、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ３、２Ｂ４、およびＴＩＧＩＴの阻害剤である。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ＩＤＯまたはｍＴＯＲの阻害剤である。一部の実施形態では、療法は、幹細胞またはリンパ球系細胞を含む細胞療法である。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、ＴＦＰは、（１）抗原に特異的に結合することができるＴＣＲ細胞外ドメイン、および（２）細胞内シグナル伝達ドメインを含むＴＣＲサブユニットを含み、ＴＦＰは、ＴＣＲ複合体を形成する。一部の実施形態では、ＴＣＲ細胞外ドメインは、エレメント（１）抗原に特異的に結合することができる抗原結合ドメイン、およびエレメント（２）ＴＣＲアルファ鎖、ＴＣＲベータ鎖、ＣＤ３イプシロンＴＣＲサブユニット、ＣＤ３ガンマＴＣＲサブユニット、ＣＤ３デルタＴＣＲからなる群から選択されるタンパク質の細胞外ドメインまたはその部分を含み、ここで、エレメント（１）および（２）は、一緒に作動可能に連結されている。一部の実施形態では、ＴＣＲ細胞内ドメインは、表面抗原分類３（ＣＤ３）のイプシロン鎖、デルタ鎖、および／またはガンマ鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン由来の刺激ドメインを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲ細胞内ドメインは、ＴＣＲアルファの細胞内シグナル伝達ドメイン由来またはＴＣＲベータの細胞内シグナル伝達ドメイン由来の刺激ドメインを含む。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、ＴＦＰは、ＴＣＲアルファ鎖、ＴＣＲベータ鎖、ＴＣＲゼータ鎖、ＣＤ３イプシロンＴＣＲサブユニット、ＣＤ３ガンマＴＣＲサブユニット、ＣＤ３デルタＴＣＲサブユニット、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ２８、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、およびＣＤ１５４からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインを含む。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、ＴＦＰは、共刺激ドメインを含む。一部の実施形態では、ＴＦＰの共刺激ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、およびＮＫＧ２Ｄからなる群から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインからなる群から選択される。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、ＣＡＲは、抗原結合ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインおよび／または共刺激シグナル伝達ドメインを含み、ここで、一時シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、共通ＦｃＲガンマ（ＦＣＥＲＩＧ）、ＦｃＲベータ（ＦｃイプシロンＲｉｂ）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＦｃガンマＲｌｌａ、ＤＡＰ１０、またはＤＡＰ１２から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－ｌＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤｌｌｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤｌｌａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤｌｌｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤｌｌｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙｌ０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、およびＮＫＧ２Ｄからなる群から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む共刺激シグナル伝達ドメインを含む。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインおよび／または共刺激シグナル伝達ドメインを含み、ここで、一次シグナル伝達ドメインおよび／または共刺激シグナル伝達ドメインは、抗原への結合の際に、ＣＡＲの活性化のために最小限で必要とされる。一部の実施形態では、ＣＡＲは、一次シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＡＰ１０、ＩＣＯＳ、およびそれらのバリアントからなる群から選択されるメンバーである、第１世代のＣＡＲである。一部の実施形態では、ＣＡＲは、（ｉ）一次シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＡＰ１０、ＩＣＯＳ、およびそれらのバリアントからなる群から選択されるメンバーであり、（ｉｉ）共刺激シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＡＰ１０、ＩＣＯＳ、およびそれらのバリアントからなる群から選択される異なるメンバーである、第２世代のＣＡＲである。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、抗原は、腫瘍抗原またはがん抗原であり、腫瘍抗原は、ＴＳＨＲ、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ１７１、ＣＳ－１、ＣＬＬ－１、ＣＤ３３、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＢＣＭＡ、Ｔｎ Ａｇ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲｌ、ＦＬＴ３、ＦＡＰ、ＴＡＧ７２、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ－１３Ｒａ２、メソテリン、ＩＬ－ｌｌＲａ、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ＬｅｗｉｓＹ、ＣＤ２４、ＰＤＧＦＲ－ベータ、ＳＳＥＡ－４、ＣＤ２０、葉酸受容体アルファ、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲ、ＮＣＡＭ、プロスターゼ、ＰＡＰ、ＥＬＦ２Ｍ、エフリンＢ２、ＩＧＦ－Ｉ受容体、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｇｐｌＯＯ、ｂｃｒ－ａｂｌ、チロシナーゼ、ＥｐｈＡ２、フコシルＧＭｌ、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ－アセチル－ＧＤ２、葉酸受容体ベータ、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ１７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ－ＢＲ－１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＷＴ１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－ｌａ、ＭＡＧＥ－Ａ１、レグマイン、ＨＰＶ Ｅ６，Ｅ７、ＭＡＧＥ Ａｌ、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ ２、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、Ｆｏｓ関連抗原１、ｐ５３、ｐ５３突然変異体、プロステイン、サバイビンおよびテロメラーゼ、ＰＣＴＡ－ｌ／ガレクチン８、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴｌ、Ｒａｓ突然変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ－ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢｌ、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ－２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ－ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ－４、ＳＳＸ２、ＲＡＧＥ－１、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵｌ、ＲＵ２、腸管カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲｌ、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５、およびＩＧＬＬ１からなる群から選択される。本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、抗原は、腫瘍特異的突然変異遺伝子によってコードされるネオ抗原を含む。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの一部の実施形態では、副作用は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、炎症性障害、または自己免疫障害を含む。

別の態様では、本開示は、Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）配列を含む改変リンパ球系細胞であって、ＴＦＰが、抗原に対する特異的結合を示し、細胞におけるＰＴＰＮ２の発現または活性が、下方制御されている、改変リンパ球系細胞を提供する。

一部の実施形態では、改変リンパ球系細胞は、（ｉ）ＰＴＰＮ２をコードする第１の遺伝子、または（ｉｉ）ＰＴＰＮ２に作動可能に連結された第２の遺伝子の突然変異を示し、突然変異は、ＰＴＰＮ２の発現および／または活性を阻害する。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２の発現または活性は、一時的に下方制御される。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２の発現または活性は、ＰＴＰＮ２阻害剤によって下方制御される。一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、ＰＴＰＮ２をコードする遺伝子の部位特異的組換えを制御しない。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、小分子である。一部の実施形態では、小分子は、（ｉ）ＰＴＰＮ２をコードする遺伝子、または（ｉｉ）ＰＴＰＮ２に作動可能に連結された追加の遺伝子のいずれの編集ももたらさない。一部の実施形態では、小分子は、ＰＴＰＮ２と結合するように構成されている。一部の実施形態では、小分子は、他のチロシンホスファターゼと比較して、ＰＴＰＮ２への結合特異性を示す。一部の実施形態では、小分子は、ＰＴＰＮ２に対して、５μＭ未満またはそれと等しいＩＣ_５０を示す。一部の実施形態では、小分子は、ＰＴＰＮ２の基質と結合するように構成されている。一部の実施形態では、基質は、ＩＮＳＲ、ＥＧＦＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ６、ＦＹＮ、ＬＣＫ、それらの変形、およびそれらの組合せからなる群から選択される。

本明細書に開示される改変リンパ球系細胞のいずれか１つの一部の実施形態では、小分子は、分解タグにコンジュゲートされており、ここで、分解タグは、小分子に結合する標的部分の少なくとも一部を分解する能力を有する分解部分と結合するように構成され、標的部分は、ＰＴＰＮ２またはＰＴＰＮ２の基質である。一部の実施形態では、分解部分は、ユビキチンリガーゼを含む。一部の実施形態では、ユビキチンリガーゼは、Ｅ３リガーゼである。一部の実施形態では、小分子は、リンカーを介して分解タグにコンジュゲートされている。

本明細書に開示される改変リンパ球系細胞のいずれか１つの一部の実施形態では、改変リンパ球系細胞は、ＰＴＰＮ２阻害剤を含む。

本明細書に開示される改変リンパ球系細胞のいずれか１つの一部の実施形態では、ＴＦＰは、（１）抗原に特異的に結合することができるＴＣＲ細胞外ドメイン、および（２）細胞内シグナル伝達ドメインを含むＴＣＲサブユニットを含み、ＴＦＰは、ＴＣＲ複合体を形成する。一部の実施形態では、ＴＣＲ細胞外ドメインは、エレメント（１）抗原に特異的に結合することができる抗原結合ドメイン、およびエレメント（２）ＴＣＲアルファ鎖、ＴＣＲベータ鎖、ＣＤ３イプシロンＴＣＲサブユニット、ＣＤ３ガンマＴＣＲサブユニット、ＣＤ３デルタＴＣＲからなる群から選択されるタンパク質の細胞外ドメインまたはその部分を含み、ここで、エレメント（１）および（２）は、一緒に作動可能に連結されている。一部の実施形態では、ＴＣＲ細胞内ドメインは、表面抗原分類３（ＣＤ３）のイプシロン鎖、デルタ鎖、および／またはガンマ鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン由来の刺激ドメインを含む。一部の実施形態では、ＴＣＲ細胞内ドメインは、ＴＣＲアルファの細胞内シグナル伝達ドメイン由来またはＴＣＲベータの細胞内シグナル伝達ドメイン由来の刺激ドメインを含む。

本明細書に開示される改変リンパ球系細胞のいずれか１つの一部の実施形態では、ＴＦＰは、ＴＣＲアルファ鎖、ＴＣＲベータ鎖、ＴＣＲゼータ鎖、ＣＤ３イプシロンＴＣＲサブユニット、ＣＤ３ガンマＴＣＲサブユニット、ＣＤ３デルタＴＣＲサブユニット、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ２８、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、およびＣＤ１５４からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインを含む。

本明細書に開示される改変リンパ球系細胞のいずれか１つの一部の実施形態では、ＴＦＰは、共刺激ドメインを含む。一部の実施形態では、ＴＦＰの共刺激ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、およびＮＫＧ２Ｄからなる群から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインからなる群から選択される。

本明細書に開示される改変リンパ球系細胞のいずれか１つの一部の実施形態では、改変リンパ球系細胞は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、ＫＨＹＧ細胞、ヘルパーＴ細胞、制御性Ｔ細胞、メモリーＴ細胞、腫瘍浸潤Ｔ細胞（ＴＩＬ）、抗原提示細胞、および樹状細胞からなる群から選択されるメンバーのバリアントである。本明細書に開示される改変リンパ球系細胞のいずれか１つの一部の実施形態では、改変リンパ球系細胞は、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ならびにＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞からなる群から選択されるメンバーのバリアントである。

細胞療法の有効性を増加させるまたは副作用を低減することを必要とする対象のための細胞療法の有効性を増加させるまたは副作用を低減する方法であって、（ｉ）Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）配列、および／または（ｉｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含む細胞を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含み、ＴＦＰおよびＣＡＲのそれぞれが、抗原への特異的結合を示し、細胞が、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤に曝露されている、方法が本明細書に提供される。ＰＴＮＰ２阻害剤を前記対象に投与するステップは、（ａ）の前、それと共に、またはその後に、行うことができる。一部の実施形態では、細胞は、ＰＴＰＮ２阻害剤に曝露される前に、ＰＴＰＮ２の発現または活性を保持している。一部の実施形態では、ＣＡＲは、腫瘍抗原である抗原への特異的結合を示す。一部の実施形態では、医薬組成物が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含む治療量未満の量の細胞を含む。

がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、（ａ）小分子ＰＴＰＮ２を対象に全身的かつ一時的に投与するステップ、ならびに（ｂ）ステップ（ａ）と共に、その前に、またはその後に、第２の薬剤または第２の療法を投与するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、化学療法剤、放射活性剤、腫瘍マーカーを標的とする小分子剤、および腫瘍マーカーに特異的に結合する抗原結合剤からなる群から選択される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１６０、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ３、２Ｂ４、ＯＸ４０、ＩＤＯ、ｍＴＯＲ、ＴＩＧＩＴの阻害剤である。一部の実施形態では、第２の療法は、放射線療法であるか、または化学療法である。

リンパ球系細胞の抗腫瘍活性を強化する方法であって、ＰＴＰＮ２阻害剤を含む組成物をリンパ球系細胞に一時的に投与して、それによって、前記リンパ球系細胞の抗腫瘍活性を強化するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、抗腫瘍活性は、腫瘍細胞の殺死（killing）を生じさせる。一部の実施形態では、方法は、リンパ球系細胞を腫瘍細胞と接触させて、ＰＴＰＮ２阻害剤が一時的に投与されていない対照リンパ球系細胞と比較して、腫瘍細胞の増強された殺死をもたらすステップをさらに含む。一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、リンパ球系細胞を腫瘍細胞と接触させる前に、組成物から除去される。

免疫応答の強化を必要とする対象の免疫応答を強化する方法であって、（ａ）リンパ球系細胞を対象に投与するステップであって、リンパ球系細胞が、（ｉ）Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）配列、および／または（ｉｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含み、ＴＦＰおよびＣＡＲのそれぞれが、抗原への特異的結合を示す、ステップ；ならびに（ｂ）ＰＴＰＮ２阻害剤を対象に別々に投与して、それによって、対象の免疫を強化するステップを含む、方法も提供される。

開示される組成物のいずれかを実行すること、または開示される組成物のいずれかを構築することにおいて、投与される細胞は、抗腫瘍活性、抗がん活性、抗ウイルス感染活性、および／または抗細菌感染活性を含む免疫応答を誘発することができるリンパ球系細胞であり得る。一部の実施形態では、リンパ球系細胞は、免疫エフェクター細胞である。一部の実施形態では、対象のリンパ球系細胞は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、ＫＨＹＧ細胞、ヘルパーＴ細胞、制御性Ｔ細胞、メモリーＴ細胞、腫瘍浸潤Ｔ細胞（ＴＩＬ）、抗原提示細胞、および樹状細胞からなる群から選択される。一部の実施形態では、対象のリンパ球系細胞は、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ならびにＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞からなる群から選択される。

一部の実施形態では、対象の組成物を投与される対象は、膀胱、骨、脳、乳房、子宮頸部、結腸、肺、食道、頭頸部、卵巣、前立腺、子宮、胃、皮膚、および腎臓の組織のがんから選択されるがんを患っている。ＰＴＰＮ２阻害剤は、ＰＴＰＮ２をコードする遺伝子の部位特異的組換えを制御しない。

一部の実施形態では、対象の小分子は、（ｉ）ＰＴＰＮ２をコードする遺伝子、または（ｉｉ）ＰＴＰＮ２に作動可能に連結された追加の遺伝子のいずれの編集ももたらさない。一部の実施形態では、小分子は、ＰＴＰＮ２と結合するように構成されている。一部の実施形態では、対象の小分子は、他のチロシンホスファターゼと比較して、ＰＴＰＮ２への結合特異性を示す。一部の実施形態では、対象の小分子は、ＰＴＰＮ２に対して、５μＭ未満またはそれと等しいＩＣ_５０を示す。一部の実施形態では、対象の小分子は、ＰＴＰＮ２の基質と結合するように構成されている。

一部の実施形態では、対象の方法は、一時的に下方制御されているＰＴＰＮ２の発現または活性をもたらす。一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２の発現または活性は、小分子のリンパ球系細胞への断続的な投与によって一時的に下方制御される。一部の実施形態では、対象の方法は、ＰＴＰＮ２阻害剤および／またはリンパ球系細胞の投与と共に、またはその後に、抗体、サイトカイン、ラジカル、および凝固因子からなる群から選択される対象中に存在する１種または複数種の炎症性バイオマーカーをモニターするステップをさらに含む。所望の場合、モニターされるサイトカインは、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１０、またはＩＬ－１ＲＲを含む。

（ｉ）Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）配列、および／または（ｉｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含む改変リンパ球系細胞であって、ＴＦＰおよびＣＡＲのそれぞれが、抗原への特異的結合を示し、リンパ球系細胞が、（ｉ）ＰＴＰＮ２をコードする遺伝子、または（ｉｉ）ＰＴＰＮ２に作動可能に連結された追加の遺伝子のいずれの編集ももたらさない小分子ＰＴＰＮ２阻害剤を含む、改変リンパ球系細胞が、本開示によりさらに提供される。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、
（ａ）式Ａ

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なり、それぞれ個々に、カルボン酸の残基およびその薬学的に許容される塩である］、；あるいは
（ｂ）式Ｂ

［式中、
Ｘは、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ^１は、（ａ）１～５個のハロゲンで必要に応じて置換され、－ＯＨ、１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－ＯＣ_１～３アルキル、－ＳＯ_ｘＣ_１～３アルキルおよび－ＣＮから選択される１個の基で必要に応じて置換された、Ｃ_１～３アルキル；（ｂ）－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^４；（ｃ）－ＣＮ；（ｄ）－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^４；（ｅ）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^４；（ｆ）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；ならびに（ｇ）アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールおよびヘテロアリール基それ自身が、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１～３アルキル、（ｉｉｉ）－ＣＯＯＨ、（ｉｖ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキル、（ｖ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－ＯＣ_１～３アルキル、（ｖｉ）－ＳＯ_ｘＭｅ、（ｖｉｉ）－ＣＮおよび（ｖｉｉｉ）－ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択された１～３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ^２およびＲ^３は、（ａ）ハロゲン、および（ｂ）ジフルオロメチルホスホン酸からなる群から独立して選択され；
Ｒ^４は、（ａ）Ｈ；（ｂ）１～５個のハロゲンで必要に応じて置換され、－ＯＨ、１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－ＯＣ_１～３アルキル、－ＳＯ_ｘＣ_１～３アルキルおよび－ＣＮから選択される１個の基で必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキル；（ｄ）アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールおよびヘテロアリール基それ自身が、１～３個のハロゲン、Ｃ_１～３アルキルまたはＣ_１～３ハロアルキルで必要に応じて置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、（ａ）１～５個のハロゲンで必要に応じて置換され、－ＯＨ、１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－ＯＣ_１～３アルキル、－ＳＯ_ｘＣ_１～３アルキルおよび－ＣＮから選択される１個の基で必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキル；（ｂ）アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘテロアリール基それ自身が、１～３個のハロゲン、Ｃ_１～３アルキルまたはＣ_１～３ハロアルキルによって必要に応じて置換されていてもよい）からなる群から独立して選択されるか；あるいは
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合する窒素原子と一緒に連結されて、５～７員環を形成してもよく、これは、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）－（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１～３アルキル、（ｉｉｉ）－（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、（ｉｖ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキル、（ｖ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－ＯＣ_１～３アルキル、（ｖｉ）－ＯＨ、（ｖｉｉ）ヒドロキシアルキル、（ｖｉｉｉ）アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘテロアリール基それ自身が、１～３個のハロゲン、Ｃ_１～３アルキルまたはＣ_１～３ハロアルキルによって必要に応じて置換されていてもよい）から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよく；
ｘは、０～２の整数である］；あるいは
（ｃ）式Ｃ

［式中、
Ｘ’は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ^１’は、（ａ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換され、－ＯＨ、１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－ＯＣ_１～３アルキル、－ＳＯ_ｘＣ_１～３アルキルおよび－ＣＮから選択される１個の基で必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキル；（ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、（ｃ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～３アルキル、（ｄ）－ＣＮ、（ｅ）－ＨＣ＝ＮＯＨ、（ｆ）－（ＣＨ_３）Ｃ＝ＮＯＨ、（ｇ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－ＨＣ＝ＮＯＣ_１～３アルキル、（ｈ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－（ＣＨ_３）Ｃ＝ＮＯＣ_１～３アルキル、（ｉ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１～３アルキル、（ｊ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^６’、（ｋ）－ＣＨ＝ＣＨ－フェニル（式中、－ＣＨ＝ＣＨ－は、ハロゲン、および１～３個のＦで必要に応じて置換されたＣ_１～２アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で必要に応じて置換される）、（ｌ）－ＣＨ_２ＣＨ_２－フェニル（式中、－ＣＨ_２ＣＨ_２－は、ハロゲン、および１～３個のＦで必要に応じて置換されたＣ_１～２アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で必要に応じて置換される）、（ｍ）フェニル、（ｎ）－ＨＥＴ－フェニル（式中、ＨＥＴは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環である）、（ｏ）－Ｃ≡Ｃ－フェニル、ならびに（ｐ）－ＣＨ_２－フェニル（式中、－ＣＨ_２－フェニルの－ＣＨ_２－基は、ハロゲン、および１～３個のＦで必要に応じて置換されたＣ_１～２アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で必要に応じて置換される）からなる群から選択され（ここで、フェニルおよびＨＥＴは、すべての出現において、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１～３アルキル、（ｉｉｉ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、（ｉｖ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキル、（ｖ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－ＯＣ_１～３アルキル、（ｖｉ）－ＳＯ_ｘＭｅ、および（ｖｉｉ）－ＳＯ_２ＮＨ_２から独立して選択される１～３個の置換基で必要に応じて置換される）；
Ｒ^６’は、Ｈ、１～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキル、フェニルおよび－ＣＨ_２－フェニルからなる群から選択され（ここで、フェニルは、両方の出現において、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１～３アルキル、（ｉｉｉ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、（ｉｖ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキル、および（ｖ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で必要に応じて置換される）；
Ｒ^２’およびＲ^４’は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、および－ＯＣＦ_３から独立して選択され；
Ｒ^３’は、ハロゲンであり、ここで、ハロゲンは、－ＣＦ_２ＰＯ（ＯＲ^５’）_２基のオルト位で式Ｃの縮合芳香環に結合し；
各Ｒ^５’基は、Ｈ、および１～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキルからなる群から独立して選択され、
ｘは、０、１または２である］
によって表される構造またはその薬学的に許容される塩を有する。

本明細書に開示される実施形態の一部を実行する間に、ＰＴＰＮ２発現または活性の保持は、対象の内因性リンパ球系細胞および／または罹患細胞の少なくとも１種において観察される。一部の実施形態では、対象は、限定されるものではないが、対象の内因性免疫エフェクター細胞を含む少なくとも対象の内因性リンパ球系細胞中に、ｗｔ ＰＴＰＮ２遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、対象は、限定されるものではないが、対象のがんまたは腫瘍細胞を含む少なくとも対象の罹患細胞中に、ｗｔ ＰＴＰＮ２遺伝子配列を含む。

本開示の追加の態様および利点は、以下の詳細な説明から当業者に容易に明らかになり、本開示の実例としての実施形態のみを示し、記載する。実現されるように、本開示は、他のおよび異なる実施形態の能力があり、そのいくつかの詳細は、本開示から逸脱することなく、すべて、さまざまな自明な事項における改変の能力がある。したがって、図面および説明は、実際に実例として見なされ、限定として見なされるものではない。

参照による組み込み
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許または特許出願が、具体的かつ個々に、参照により組み込まれることが示されるのとあたかも同じ程度で、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の新規の特徴を、特に、添付される特許請求の範囲において示す。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される実例となる実施形態を示す以下の詳細な説明に対する参照によって得られ、添付する図面は以下の通りである。

図１は、ＰＴＰＮ２、ならびに関連する上流および下流の分子のシグナル伝達経路を表す。図に示されるように、ＰＴＰＮ２は、ＬＣＫ活性、ＪＡＫ１活性およびＳＴＡＴ３／５活性を阻害して、免疫細胞の機能、例えば、ＥＲＫ媒介シグナル伝達および遺伝子発現に関連するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達カスケードの下方制御をもたらす。

図２は、ＣＡＲ－Ｔなしで処置された（陰性対照）、ＤＭＳＯで処置された（陰性対照）、またはＰＴＰＮ２阻害剤で処置された、腫瘍細胞培養物の画像を表す。結果は、ＣＡＲ－Ｔ細胞が実施例７に記載されるように、ＰＴＰＮ２阻害剤で一時的に事前処置された場合に、腫瘍細胞の増強された殺死を実証する。

図３は、実施例７に記載されるように、ＰＴＰＮ２阻害剤およびＤＭＳＯでそれぞれ一時的に処置されたＣＡＲ－Ｔ細胞を比較する細胞殺死活性の定量分析を表す。

発明の詳細な説明
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を有する。

「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）の項目の目的語を指す。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素、または２つ以上の要素を意味する。

本明細書で使用される場合、「約」は、測定可能な値、例えば、量、期間等を指す場合、述べられた数または値の±１０％の変動を包含することを意味する。

「ポリヌクレオチド」、「ヌクレオチド」、「ヌクレオチド配列」、「核酸」および「オリゴヌクレオチド」という用語は、互換的に使用される。それらは、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはそれらのアナログのいずれかの、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。ポリヌクレオチドは、任意の三次元構造を有していてもよく、公知または未知の任意の機能を果たしてもよい。以下は、ポリヌクレオチドの非限定的な例である：遺伝子または遺伝子断片のコードまたは非コード領域、連鎖解析から定義される遺伝子座（ｌｏｃｉ）（遺伝子座（ｌｏｃｕｓ））、エクソン、イントロン、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ、リボソームＲＮＡ、リボザイム、ｃＤＮＡ、組換えポリヌクレオチド、分枝ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、任意の配列の単離されたＤＮＡ、任意の配列の単離されたＲＮＡ、核酸プローブ、プライマー、無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）、および循環する腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログなどの修飾ヌクレオチドを含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造への修飾は、ポリマーのアセンブリーの前または後に付与されてもよい。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成成分によって中断されていてもよい。ポリヌクレオチドは、重合の後に、例えば、標識構成成分とのコンジュゲーションによって、さらに修飾されてもよい。

「ヌクレオチドプローブ」または「プローブ」は、ハイブリダイゼーション反応においてその対応する標的ポリヌクレオチドを検出または特定するために使用されるポリヌクレオチドを指す。

本明細書で使用される場合、「発現」は、ポリヌクレオチドがｍＲＮＡに転写されるプロセスおよび／または転写されたｍＲＮＡ（「転写物」とも称される）がその後にペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質に翻訳されるプロセスを指す。転写物およびコードされたポリペプチドは、まとめて「遺伝子産物」と称される。ポリヌクレオチドがゲノムＤＮＡに由来する場合、発現は、真核細胞におけるｍＲＮＡのスプライシングを含み得る。ＰＴＰＮ２遺伝子の発現のレベル（または代替的に「発現レベル」）、例えば、ＰＴＰＮ２ポリヌクレオチド、ポリペプチドまたは遺伝子産物のレベルを決定することによって、決定することができる。

対象におけるヌクレオチド配列（例えば、遺伝子）またはポリペプチド配列に適用される場合、「異常に発現された」または「異常な発現」は、ヌクレオチド配列から転写および／もしくは翻訳されたｍＲＮＡ、またはヌクレオチド配列によってコードされたタンパク質産物の異常な産生を指す。差次的に発現された配列は、参照試料の発現レベル（すなわち、参照レベル）と比較して、過剰発現（または異常に高い発現）または低発現（または異常に低い発現）であってもよい。本明細書で使用される場合、過剰発現は、参照試料において検出されたものを、少なくとも１．２５倍、または代替的に、少なくとも１倍、または代替的に、少なくとも２倍、または代替的に、少なくとも３倍、または代替的に、少なくとも４倍、または代替的に、少なくとも１０倍上回る発現であり得る発現の増加である。本明細書で使用される場合、低発現は、参照試料において検出されたものを、少なくとも１．２５倍、または代替的に、少なくとも１倍、または代替的に、少なくとも２倍、または代替的に、少なくとも３倍、または代替的に、少なくとも４倍、または代替的に、少なくとも１０倍下回る発現であり得る発現の低減である。低発現は、参照試料と比較した場合に、試験対象における検出可能な発現の非存在によって証拠付けられる特定の配列の発現の非存在も包含する。

「シグナル伝達」は、刺激または阻害シグナルが、細胞におよび細胞内で伝達されて、細胞内応答を誘発する間のプロセスである。分子は、同じ経路または関連する経路の下流の分子との直接的または間接的な相互作用を介してそのシグナル伝達効果を媒介することができる。例えば、ＰＴＰＮ２シグナル伝達は、限定されるものではないが、以下のタンパク質：ＰＩ３キナーゼおよびＡＫＴの１つまたは複数を含む下流の分子のホストを含み得る。

「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指すために、本明細書において互換的に使用される。ポリマーは、直鎖状または分枝状であってもよく、改変されたアミノ酸を含んでいてもよく、非アミノ酸によって中断されていてもよい。この用語は、例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または標識構成成分とのコンジュゲーションなどの任意の他の操作によって改変されたアミノ酸ポリマーも包含する。本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、グリシンおよびＤまたはＬ光学異性体の両方を含む天然および／または非天然もしくは合成アミノ酸、ならびにアミノ酸アナログおよびペプチドミメティックのいずれかを指す。

「対照」または「対照試料」は、比較の目的のための実験において使用される代替の試料または対象である。

「参照レベル」という用語は、試験レベルを評価するために使用される対照レベルを指す。一部の例では、参照レベルは対照であってもよい。例えば、バイオマーカーは、そのバイオマーカーの発現レベルが参照レベルよりも低い場合、低発現であると考えられ得る。参照レベルは、複数の方法によって決定することができるが、但し、得られる参照レベルは、参照レベルを下回るバイオマーカーのレベルを有する患者の第２の群のレベルよりも、ＰＴＰＮ２阻害剤による処置に対する臨床的に有益な応答を示す異なる可能性を有する対象の第１の群が存在するものを上回るバイオマーカーのレベルを正確に提供する。参照レベルは、例えば、試験されるがん細胞の組織と同じ組織由来の腫瘍性または非腫瘍性がん細胞におけるバイオマーカーの発現のレベルを測定することによって、決定されてもよい。一部の例では、参照レベルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで決定されるバイオマーカーのレベルであってもよい。参照レベルは、同じがんを有する対象の集団におけるバイオマーカーのレベルの比較によって決定されてもよい。対象の２つまたはそれよりも多くの別々の群は、バイオマーカーの同じまたは類似のレベルを有するコホートの集団のサブセットの特定によって決定されてもよい。次いで、参照レベルの決定は、これらの別々の群を識別するレベルに基づいて行うことができる。参照レベルは、すべての対象に等しく適用される単一の数であってもよく、または参照レベルは、対象の特定の下位集団に従って変更されてもよい。例えば、高齢の男性は、同じがんについて若年の男性と異なる参照レベルを有していてもよく、女性は、同じがんについて男性と異なる参照レベルを有していてもよい。さらにまた、参照レベルは、各対象について個々に決定された一部のレベルであってもよい。例えば、参照レベルは、対象のがん細胞におけるバイオマーカーレベルの、同じ対象内の正常細胞におけるバイオマーカーレベルに対する比であってもよい。一部の実施形態では、参照レベルは、がんを有する個体の集団からの統計学的標本抽出から得られる遺伝子発現の数値範囲である。がんを有する個体のＰＴＰＮ２阻害剤による処置に対する感受性は公知である場合がある。ある特定の実施形態では、参照レベルは、遺伝子発現を、同じ細胞環境において比較的安定なレベルで発現する対照遺伝子（例えば、アクチンなどのハウスキーピング遺伝子）と比較することによって導かれる。参照レベルとの比較は、定性的な査定または定量的な決定であってもよい。

「決定すること」、「測定すること」、「評価すること」、「査定すること」、「アッセイすること」、「試験すること」および「分析すること」という用語は、本明細書において互換的に使用され、任意の形態の測定を指し、分析物が存在するかまたは存在しないかを決定すること（例えば、検出）を含む。これらの用語は、定量的なおよび／または定性的な決定の両方を含み得る。査定することは、相対的または絶対的であってもよい。相対量は、例えば、高、中または低であり得る。絶対量は、測定されたシグナルの強度、またはこのシグナル強度のマイクログラム／ｍＬなどの別の定量的形式への翻訳物を反映し得る。「の存在を検出すること」は、存在する何かの量を決定すること、ならびに、それが存在するかまたは存在しないかどうかを決定することを含み得る。

「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、互換的に使用され、それらは、標的タンパク質（例えば、ＰＴＰＮ２）の活性または発現を阻害することによるかにかかわらず、標的タンパク質の生物学的機能の阻害をもたらす能力を有する化合物または生物学的分子を指す。したがって、「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈において定義される。本明細書において好ましいアンタゴニストは標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）が、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的タンパク質の生物活性を阻害する化合物もこの定義内に具体的に含まれる。代替的に、またはそれに加えて、標的タンパク質の活性は、標的タンパク質と標的タンパク質の基質との間の相互作用（例えば、結合）を含んでいてもよく、「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物活性を間接的に阻害するための標的タンパク質の対象と相互作用する（例えば、結合する）能力を有する化合物を指すことができる。一部の場合では、そのような化合物は、標的タンパク質および１または複数の種類の基質の両方と結合し得る。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物活性は、がんもしくは腫瘍の発生、成長、維持または伝播に関連する。

「細胞増殖」という用語は、分裂の結果として細胞数が変化する現象を指す。この用語は、増殖性シグナルと一致して細胞形態が変化する（例えば、サイズが増加する）細胞成長も包含する。

「投与する」、「投与すること」、「投与」という用語およびそれらの派生語は、生物学的作用の所望の部位への薬剤または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法としては、限定されるものではないが、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、髄腔内、鼻腔内、硝子体内の注入および局部注射）、経粘膜注射、経口投与、坐剤としての投与、および局所投与が挙げられる。投与は、非経口を含む任意の経路によってである。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内が挙げられる。送達の他の方法としては、限定されるものではないが、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、移植などが挙げられる。当業者には、疾患に関連する１つまたは複数の症状を予防または和らげるための本開示の治療有効量の組成物を投与するための追加の方法が公知であろう。

「全身投与」という用語は、薬剤または組成物が対象の身体中で分布するような薬剤または組成物の投与を指す。対象の身体全体にわたる薬剤または組成物の分布は、均一な分布であってもよい。あるいは、分布は、１つまたは複数の所望の部位における薬剤または組成物のより高い局在化をもたらす優先的なものであってもよい。所望の部位は、血液、または血管系によって到達可能な別の部位であってもよい。投与の全身経路の非限定的な例としては、（１）薬剤を血管系に直接的に導入すること、または（２）経口、肺もしくは筋肉内投与による投与が挙げられ、ここで、薬剤は吸収され、血管系に入り、血液を介して作用の１つまたは複数の所望の部位に運ばれる。対照的に、「非全身投与」は、薬剤または組成物が、対象の身体の目的の標的部位に局部的に投与されて、主に局部的な効果をもたらすような薬剤または組成物の投与を指す。

「同時投与」、「と組み合わせて投与される」という用語およびそれらの文法的等価物は、２種またはそれよりも多くの薬剤を対象に投与し、そのようにして、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物がそれらのそれぞれの機能を発揮し得ることを包含する。同時投与としては、別々の組成物の同時的な投与、別々の組成物の異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物の投与が挙げられる。

「有効量」という用語は、限定されるものではないが、下記で定義されるように、抗腫瘍免疫を刺激もしくは延長すること、または疾患の処置を含む、意図される適用をもたらすために十分である本明細書に記載される化合物の量を指す。有効量は、意図される適用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ、またはｉｎ ｖｉｖｏ）、または処置される対象および疾患の状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患の状態の重症度、投与の様式などに応じて変更されてもよく、これは、当業者によって容易に決定することができる。この用語は、標的細胞における特定の応答、例えば、細胞死または細胞活性化を誘導する用量にも適用される。具体的な用量は、選択される特定の化合物、準拠される投薬レジメン、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与される組織、および運ばれる物理的送達システムに応じて変更されるだろう。

本明細書で使用される場合、「処置」、「処置すること」、「緩和すること」および「回復させること」という用語は、互換的に使用される。これらの用語は、限定されるものではないが、治療的利益および／または予防的利益を含む有益な結果または所望の結果を得るための手法を指す。治療的利益とは、処置される根底にある障害（例えば、扁平上皮細胞癌）の根絶または回復を意味する。また、治療的利益は、根底にある障害に関連する１つまたは複数の生理的症状の根絶または回復により達成され、その結果、患者が依然として根底にある障害に苦しむことがあり得るにもかかわらず、患者において改善が観察される。予防的利益のために、医薬組成物は、特定の疾患が発生する危険性がある患者、またはこの疾患の診断が行われていない場合があるとしても、疾患の１つまたは複数の生理的症状が報告されている患者に、投与されてもよい。

「治療的効果」は、本明細書で使用される場合、上記に記載される治療的利益および／または予防的利益を包含する。予防的効果は、疾患もしくは状態の出現を遅延させることもしくは排除すること、疾患もしくは状態の症状の開始を遅延させることもしくは排除すること、疾患もしくは状態の進行を遅らせること、停止させることもしくは逆転させること、またはそれらの任意の組合せを含む。

「対象」という用語は、限定されるものではないが、任意の年齢群のヒト、例えば、小児対象（例えば、乳児、子供または青年）もしくは成人対象（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）、ならびに／または他の霊長類（例えば、カニクイザルまたはアカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／もしくはイヌなどの商業的に関連する哺乳動物を含む哺乳動物；ならびに／あるいはニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラおよび／もしくはシチメンチョウなどの商業的に関連する鳥類を含む鳥類を含む。本明細書に記載される方法は、ヒト治療薬および動物への適用の両方において有用であり得る。一部の実施形態では、対象は哺乳動物であり、一部の実施形態では、対象はヒトである。

「ｉｎ ｖｉｖｏ」という用語は、対象の身体中で起こる事象を指す。

「ｅｘ ｖｉｖｏ」という用語は、最初に対象の身体の外側で、その後、対象の身体へのｉｎ ｖｉｖｏ適用が行われる事象を指す。例えば、ｅｘ ｖｉｖｏ調製は、同じまたは異なる対象の身体への調製された細胞の導入の目的のための、対象の身体の外側での細胞の調製を含み得る。

「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」という用語は、対象の身体の外側で行われる事象を指す。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、対象の身体の外側で実行される任意のアッセイを包含する。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、生きているかまたは死んでいる細胞を用いる細胞に基づくアッセイを包含する。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、インタクトな細胞を用いない無細胞アッセイも包含する。

「ＰＴＰＮ２活性を下方制御すること」という用語は、本明細書で使用される場合、ＰＴＰＮ２活性を、遅らせること、低減すること、変更すること、阻害すること、ならびに完全に排除することおよび／または防止することを指す。

「エフェクター機能」という用語は、細胞の特殊化機能を指す。Ｔ細胞のエフェクター機能は、例えば、細胞溶解活性、またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。そのため、「細胞内シグナル伝達ドメイン」という用語は、エフェクター機能シグナルを伝達し、細胞に特殊化機能を行うように指示するタンパク質の部分を指す。

「自家」という用語は、後で個体に再導入される同じ個体に由来する任意の材料を指す。

「同種異系」という用語は、材料が導入される個体と同じ種の異なる動物に由来する任意の材料を指す。２またはそれよりも多くの個体は、１つまたは複数の遺伝子座の遺伝子が同一ではない場合に、互いに同種異系であると言われる。一部の態様では、同じ種の個体由来の同種異系の材料は、遺伝子学的に十分に異なって、抗原的に相互作用し得る。

「共刺激分子」という用語は、共刺激リガンドと特異的に結合し、それによって、限定されるものではないが、増殖などの、Ｔ細胞による共刺激応答を媒介するＴ細胞における同族結合パートナーを指す。共刺激分子は、効率的な免疫応答に寄与する抗原受容体またはそれらのリガンド以外の細胞表面分子である。共刺激分子としては、限定されるものではないが、ＭＨＣクラスＩ分子、ＢＴＬＡおよびＴｏｌｌリガンド受容体、ならびにＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、および４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）が挙げられる。そのような共刺激分子のさらなる例としては、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、およびＣＤ８３と特異的に結合するリガンドが挙げられる。共刺激細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激分子の細胞内部分であり得る。共刺激分子は、以下のタンパク質ファミリー：ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、および活性化しているＮＫ細胞受容体において示され得る。そのような分子の例としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＩＣＡＭ－１、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＣＤＳ、ＣＤ７、ＣＤ２８７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、およびＣＤ８３と特異的に結合するリガンドなどが挙げられる。細胞内シグナル伝達ドメインは、それらが由来する分子の細胞内部分全体もしくはネイティブ細胞内シグナル伝達ドメイン全体、またはそれらの機能的断片もしくは誘導体を含み得る。

「免疫エフェクター細胞」および「エフェクター細胞」という用語は、本明細書で互換的に使用される。それらは、免疫応答、例えば、免疫エフェクター応答における促進に関与する細胞を指す。免疫エフェクター細胞の例としては、Ｔ細胞、例えば、アルファ／ベータＴ細胞およびガンマ／デルタＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、肥満細胞、ならびに骨髄由来食細胞が挙げられる。

「免疫」および「免疫応答」という用語は、本明細書において互換的に使用される。対象に適用される場合、これは、限定されないが、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原またはネオ抗原を含む抗原に対する対象の免疫細胞を介して免疫応答を誘発する対象の能力を指す。細胞に適用される場合、これは、限定されないが、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原またはネオ抗原を含む抗原に対する細胞応答を発生する細胞の能力を指す。

「リンパ球系細胞（ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌ）」または「リンパ球系細胞（ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌｓ）」という用語は、細胞または抗体によって媒介される免疫（または免疫応答）の生成の原因となる細胞のいずれかを指し、リンパ球、リンパ芽球および形質細胞を含む。リンパ球系細胞としては、顆粒細胞、例えば、好塩基球（asophil）、好酸球および好中球；肥満細胞；マクロファージに発達することができる単球；抗原提示細胞、例えば、樹状細胞；ならびにリンパ球、例えば、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、Ｂ細胞およびＴ細胞（活性化Ｔ細胞を含む）が挙げられる。一部の例では、Ｔ細胞としては、ナイーブおよびメモリー細胞（例えば、セントラルメモリーまたはＴ_ＣＭ、エフェクターメモリーまたはＴ_ＥＭ、およびエフェクターメモリーＲＡまたはＴ_ＥＭＲＡ）の両方、エフェクター細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞またはＣＴＬまたはＴｃ細胞）、ヘルパー細胞（例えば、Ｔｈｌ、Ｔｈ２、Ｔｈ３、Ｔｈ９、Ｔｈ７、ＴＦＨ）、制御性細胞（例えば、ＴｒｅｇおよびＴｒｌ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、リンパ球活性化キラー細胞（ＬＡＫ）、αβ Τ細胞、γδ Τ細胞、ならびにＴ細胞系列の類似の固有のクラスが挙げられる。

「腫瘍マーカー」、「腫瘍抗原」および「腫瘍関連抗原」という用語は、本明細書において互換的に使用され、がん細胞の表面もしくは内側で発現されるかまたは分泌される分子またはその断片、あるいはそうでなければ、がん細胞（例えば、循環している腫瘍ＤＮＡまたは循環している腫瘍ＲＮＡ）に由来する分子またはその断片をそれぞれ指し、これは、がん細胞を検出するため、または薬剤をがん細胞に優先的に標的とするために有用である。腫瘍抗原は、正常細胞およびがん細胞の両方によって発現されるマーカー、例えば、系統マーカー、例えば、Ｂ細胞上のＣＤ１９であり得る。腫瘍抗原は、正常細胞と比較して、がん細胞において過剰発現または低発現される細胞表面分子であり得る。腫瘍抗原はまた、がん細胞において不適切に合成される細胞表面分子、例えば、正常細胞において発現される分子と比較して、欠失、付加または突然変異を含有する分子であり得る。腫瘍抗原は、がん細胞の細胞表面において、全体的にまたは断片として、独占的に発現され得（例えば、ＭＨＣ／ペプチド）、正常細胞の表面において合成または発現され得ない。腫瘍抗原は、腫瘍特異的な突然変異した遺伝子によってコードされるネオ抗原を含む。

「一時的に下方制御される」という用語は、本明細書で使用される場合、一般に、標的分子（例えば、ＰＴＰＮ２）の発現または活性の下方制御が永続的ではないことを意味する。一時的な下方制御は、永続的な下方制御ではなくてもよい。一部の例では、一時的な下方制御は、一定期間の間、標的分子の発現または活性を下方制御し（例えば、低減し）、続いて、以前に下方制御された標的分子の発現または活性レベルの少なくとも一部を取り戻すことを含み得る。一時的な下方制御は、標的分子（例えば、ＰＴＰＮ２）の断続的な下方制御を含み得る。

「断続的な」という用語は、本明細書において、連続的ではないプロセスを記載するために使用される。断続的なプロセスは、中断または停止が続いてもよい。複数の断続的なプロセスは、同じプロセスまたは異なるプロセスを交互に開始することおよび停止することを含んでいてもよい。一部の実施形態では、「断続的な投薬レジメン」という用語は、本明細書で使用される場合、医薬組成物を投与をすること、続いて休息期間を含む投薬レジメンを指す。

「副作用」という用語は、本明細書で使用される場合、療法の所望の処置の結果に加えて、またはその代わりに起こる、療法（例えば、細胞療法、免疫療法など）の任意の合併症、望まないまたは病理学的な結果を指す。副作用の例としては、限定されるものではないが、（ｉ）オフターゲット細胞毒性、（ｉｉ）オンターゲットオフ腫瘍毒性、および／または（ｉｉｉ）自己免疫（例えば、慢性的な自己免疫）が挙げられ得る。例では、Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）および／またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む細胞療法の副作用としては、移植片対宿主病が挙げられ得る。別の例では、ＴＦＰおよび／またはＣＡＲを含む細胞療法の副作用としては、ＴＦＰおよび／またはＣＡＲを発現するように構成された細胞の死亡が挙げられ得る。

細胞療法の副作用の他の例としては、限定されるものではないが、マクロファージおよび好中球顆粒細胞（多形核白血球、ＰＭＮ）ならびに／またはＴ細胞を含む食細胞によって媒介される障害が挙げられ得る。例としては、乾癬を含む炎症性皮膚疾患；炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）に関連する応答；成人性呼吸促迫症候群；皮膚炎；多発性硬化症などのＣＮＳ炎症性障害；ぶどう膜炎障害；湿疹および喘息などのアレルギー状態、ならびにＴ細胞の浸潤および慢性炎症応答を含む他の状態；皮膚過敏性反応（ツタウルシおよびウルシを含む）；関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、真性糖尿病、多発性硬化症、レイノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、若年発生糖尿病などの自己免疫疾患、ならびに結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症および血管炎において典型的に見出されるサイトカインおよびＴリンパ球によって媒介される遅発型過敏症に関連する免疫応答；悪性貧血；敗血症もしくは外傷に続発する多臓器損傷症候群；自己免疫性溶血性貧血；重症筋無力症（myethemia gravis）；抗原－抗体複合体媒介疾患；ならびに／または移植片対宿主病もしくは宿主対移植片病を含むすべての種類の移植拒絶反応が挙げられる。

処置または方法の「有効性」という用語は、本明細書で使用される場合、そのような処置または方法に応答する疾患または状態の過程における変化に基づいて測定することができる。例えば、本開示の処置または方法の有効性は、対象の疾患もしくは状態、例えば、対象の腫瘍もしくはがんの兆候または症状に対するその影響によって測定されてもよい。疾患または状態を有する対象が、疾患もしくは状態の部分的なもしくは全体的な軽減、または疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の低減を経験する場合に、応答は達成され得る。例では、腫瘍を患っている対象が、本開示において提供されるように、処置または方法の後に腫瘍サイズの低減を示す場合に、応答は達成される。一部の例では、有効性は、がん細胞死、腫瘍の低減（例えば、腫瘍サイズの低減によって証拠付けられる通り）、および／または腫瘍の成長、進行および転移の阻害を査定することによって測定され得る。

「アミノ」は、－ＮＨ２ラジカルを指す。

「シアノ」は、－ＣＮラジカルを指す。

「ニトロ」は、－ＮＯ２ラジカルを指す。

「オキサ」は、－Ｏ－ラジカルを指す。

「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。

「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。

「イミノ」は、＝Ｎ－Ｈラジカルを指す。

「オキシモ」は、＝Ｎ－ＯＨラジカルを指す。

「ヒドラジノ」は、＝Ｎ－ＮＨ_２ラジカルを指す。

「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１～１５個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルを指す（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１５アルキル）。ある特定の実施形態では、アルキルは、１～１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１３アルキル）。ある特定の実施形態では、アルキルは、１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、５～１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_５～Ｃ_１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_５～Ｃ_８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２～Ｃ_５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_３～Ｃ_５アルキル）。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残部に結合する。本明細書において具体的に他に明記されない限り、アルキル基は、必要に応じて、１個または複数の以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）である）によって置換される。

「アルコキシ」または「アルコキシル」は、式－Ｏ－アルキル（式中、アルキルは、上記に定義されるアルキル鎖である）の酸素原子を通して結合するラジカルを指す。

「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有し、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある特定の実施形態では、アルケニルは、２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２～４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残分に結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ－１－エニル（すなわち、アリル）、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなどである。本明細書において具体的に他に明記されない限り、アルケニル基は、必要に応じて、１個または複数の以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）である）によって置換される。

「アルキニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含有し、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある特定の実施形態では、アルキニルは、２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２～６個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２～４個の炭素原子を含む。アルキニルは、単結合によって分子の残分に結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において具体的に他に明記されない限り、アルキニル基は、必要に応じて、１個または複数の以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）である）によって置換される。

「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に連結し、炭素および水素のみからなり、不飽和を含有せず、１～１２個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合を通して分子の残部に、および単結合を通してラジカル基に結合する。アルキレン鎖の分子の残部およびラジカル基への結合点は、アルキレン鎖中の１個の炭素を通して、または鎖内の任意の２個の炭素を通してである。ある特定の実施形態では、アルキレンは、１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１～Ｃ_８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１～Ｃ_５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_５～Ｃ_８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２～Ｃ_５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_３～Ｃ_５アルキレン）。本明細書において具体的に他に明記されない限り、アルキレン鎖は、必要に応じて、１個または複数の以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）である）によって置換される。

「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に連結し、炭素および水素のみからなり、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有し、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の二価の炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合を通して分子の残部に、および単結合を通してラジカル基に結合する。ある特定の実施形態では、アルケニレンは、２～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２～Ｃ_５アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２～Ｃ_４アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２～Ｃ_３アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_５～Ｃ_８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２～Ｃ_５アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_３～Ｃ_５アルケニレン）。本明細書において具体的に他に明記されない限り、アルケニレン鎖は、必要に応じて、１個または複数の以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）である）によって置換される。

「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に連結し、炭素および水素のみからなり、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含有し、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の二価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合を通して分子の残部に、および単結合を通してラジカル基に結合する。ある特定の実施形態では、アルキニレンは、２～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２～Ｃ_８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２～Ｃ_５アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２～Ｃ_４アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２～Ｃ_３アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２アルキレン（alkylene）。他の実施形態では、アルキニレンは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_５～Ｃ_８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_３～Ｃ_５アルキニレン）。本明細書において具体的に他に明記されない限り、アルキニレン鎖は、必要に応じて、１個または複数の以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）である）によって置換される。

「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系は、水素および５～１８個の炭素原子からの炭素のみを含有し、環系中の少なくとも１個の環は、完全に不飽和である、すなわち、これは、ヒュッケル則に従う、環式の非局在化した（４ｎ＋２）π電子系を含有する。アリール基が由来する環系としては、限定されるものではないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの群が挙げられる。本明細書において具体的に他に明記されない限り、「アリール」という用語または接頭辞「アル（ａｒ－）」（「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」など）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたアラルキニル、必要に応じて置換されたカルボシクリル、必要に応じて置換されたカルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）であり、各Ｒ^ｂは、独立して、直接結合、または直鎖状もしくは分枝状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは、直鎖状または分枝状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、他に指示されない限り、無置換である）から独立して選択される１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されたアリールラジカルを含むことを意味する。

「アラルキル」は、式－Ｒ^ｃ－アリール（式中、Ｒ^ｃは、上記に定義されるアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどである）のラジカルを指す。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記に記載されるように、必要に応じて置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、必要に応じて置換される。

「アラルケニル」は、式－Ｒ^ｄ－アリール（式中、Ｒ^ｄは、上記に定義されるアルケニレン鎖である）のラジカルを指す。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、必要に応じて置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上記に記載されるように、必要に応じて置換される。

「アラルキニル」は、式－Ｒ^ｅ－アリール（式中、Ｒ^ｅは、上記に定義されるアルキニレン鎖である）のラジカルを指す。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、必要に応じて置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン基について上記に記載されるように、必要に応じて置換される。

「アラルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒ^ｃ－アリール（式中、Ｒ^ｃは、上記に定義されるアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどである）の酸素原子を通して結合したラジカルを指す。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記に記載されるように、必要に応じて置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、必要に応じて置換される。

「カルボシクリル」は、炭素および水素原子のみからなる安定な非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、これは、３～１５個の炭素原子を有する、縮合環系または架橋式環系を含む。ある特定の実施形態では、カルボシクリルは、３～１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは、５～７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合によって分子の残部に結合する。カルボシクリルは、飽和（すなわち、Ｃ－Ｃ単結合のみを含有する）または不飽和（すなわち、１個もしくは複数の二重結合または三重結合を含有する）である。完全に飽和のカルボシクリルラジカルは、「シクロアルキル」とも称される。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。不飽和のカルボシクリルは、「シクロアルケニル」とも称される。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明記されない限り、「カルボシクリル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたアラルキニル、必要に応じて置換されたカルボシクリル、必要に応じて置換されたカルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）であり、各Ｒ^ｂは、独立して、直接結合、または直鎖状もしくは分枝状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは、直鎖状または分枝状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、他に指示されない限り、無置換である）から独立して選択される１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されるカルボシクリルラジカルを含むことを意味する。

「カルボシクリルアルキル」は、式－Ｒ^ｃ－カルボシクリル（式中、Ｒ^ｃは、上記に定義されるアルキレン鎖である）のラジカルを指す。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上記に定義されるように、必要に応じて置換される。

「カルボシクリルアルキニル」は、式－Ｒ^ｃ－カルボシクリル（式中、Ｒ^ｃは、上記に定義されるアルキニレン鎖である）のラジカルを指す。アルキニレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上記に定義されるように、必要に応じて置換される。

「カルボシクリルアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒ^ｃ－カルボシクリル（式中、Ｒ^ｃは、上記に定義されるアルキレン鎖である）の酸素原子を通して結合したラジカルを指す。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上記に定義されるように、必要に応じて置換される。

本明細書で使用される場合、「カルボン酸生物学的等価体」は、カルボン酸部分と類似の物理的、生物学的および／または化学的性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されるものではないが、

などが挙げられる。

「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨード置換基を指す。

「フルオロアルキル」は、上記に定義される１個または複数のフルオロラジカルによって置換される、上記に定義されるアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどを指す。一部の実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記に定義されるように、必要に応じて置換される。

「ヘテロシクリル」は、２～１２個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を含む、安定な３～１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に他に明記されない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり、これは、必要に応じて、縮合環系または架橋式環系を含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は、必要に応じて酸化される。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、必要に応じて４級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和である。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を通して分子の残部に結合する。そのようなヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に他に明記されない限り、「ヘテロシクリル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたアラルキニル、必要に応じて置換されたカルボシクリル、必要に応じて置換されたカルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）であり、各Ｒ^ｂは、独立して、直接結合、または直鎖状もしくは分枝状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは、直鎖状または分枝状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、他に指示されない限り、無置換である）から選択される１個または複数の置換基によって必要に応じて置換される、上記に定義されるヘテロシクリルラジカルを含むことを意味する。

「Ｎ－ヘテロシクリル」または「Ｎ－結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有し、ヘテロシクリルラジカルの分子の残部への結合点がヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を通してである、上記に定義されるヘテロシクリルラジカルを指す。Ｎ－ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、必要に応じて置換される。そのようなＮ－ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されるものではないが、１－モルホリニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、１－ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。

「Ｃ－ヘテロシクリル」または「Ｃ－結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ヘテロシクリルラジカルの分子の残部への結合点がヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を通してである、上記に定義されるヘテロシクリルラジカルを指す。Ｃ－ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、必要に応じて置換される。そのようなＣ－ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されるものではないが、２－モルホリニル、２－または３－または４－ピペリジニル、２－ピペラジニル、２－または３－ピロリジニルなどが挙げられる。

「ヘテロシクリルアルキル」は、式－Ｒ^ｃ－ヘテロシクリル（式中、Ｒ^ｃは、上記に定義されるアルキレン鎖である）のラジカルを指す。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子でアルキルラジカルに必要に応じて結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記に定義されるように、必要に応じて置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上記に定義されるように、必要に応じて置換される。

「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒ^ｃ－ヘテロシクリル（式中、Ｒ^ｃは、上記に定義されるアルキレン鎖である）の酸素原子を通して結合したラジカルを指す。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子でアルキルラジカルに必要に応じて結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記に定義されるように、必要に応じて置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上記に定義されるように、必要に応じて置換される。

「ヘテロアリール」は、２～１７個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を含む、３～１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり、ここで、環系中の少なくとも１個の環は、完全に不飽和である、すなわち、これは、ヒュッケル則に従う、環式の非局在化した（４ｎ＋２）π電子系を含有する。ヘテロアリールは、縮合環系または架橋式環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、必要に応じて酸化される。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、必要に応じて４級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を通して分子の残部に結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキサゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に他に明記されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたアラルキニル、必要に応じて置換されたカルボシクリル、必要に応じて置換されたカルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（式中、ｔは１または２である）、および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（式中、ｔは１または２である）（式中、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、またはヘテロアリールアルキル（必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）であり、各Ｒ^ｂは、独立して、直接結合、または直鎖状もしくは分枝状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは、直鎖状または分枝状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、他に指示されない限り、無置換である）から選択される１個または複数の置換基によって必要に応じて置換される、上記に定義されるヘテロアリールラジカルを含むことを意味する。

「Ｎ－ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有し、ヘテロアリールラジカルの分子の残部への結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を通してである、上記に定義されるヘテロアリールラジカルを指す。Ｎ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上記に記載されるように、必要に応じて置換される。

「Ｃ－ヘテロアリール」は、ヘテロアリールラジカルの分子の残部への結合点がヘテロアリールラジカル中の炭素原子を通してである、上記に定義されるヘテロアリールラジカルを指す。Ｃ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上記に記載されるように、必要に応じて置換される。

「ヘテロアリールアルキル」は、式－Ｒ^ｃ－ヘテロアリール（式中、Ｒ^ｃは、上記に定義されるアルキレン鎖である）のラジカルを指す。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子でアルキルラジカルに必要に応じて結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記に定義されるように、必要に応じて置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記に定義されるように、必要に応じて置換される。

「ヘテロアリールアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒ^ｃ－ヘテロアリール（式中、Ｒ^ｃは、上記に定義されるアルキレン鎖である）の酸素原子を通して結合したラジカルを指す。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子でアルキルラジカルに必要に応じて結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記に定義されるように、必要に応じて置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記に定義されるように、必要に応じて置換される。

本明細書に開示される化合物は、一部の実施形態では、１つまたは複数の不斉中心を含有し、そのため、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義される、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形態を生じさせる。他に明記されない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性体の形態が本開示に企図されることが意図される。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含有する場合、他に規定されない限り、本開示がＥおよびＺ幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）の両方を含むことが意図される。同様に、すべての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態、ならびにすべての互変異性形態も含まれることが意図される。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥまたはＺ幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」という用語は、中心環についての構造異性体、例えば、ベンゼン環についてのオルト、メタおよびパラ異性体を指す。

「互変体」は、プロトンが、分子のある原子から同じ分子の別の原子にシフトすることが可能である分子を指す。本明細書に提示される化合物は、ある特定の実施形態では、互変体として存在する。互変異性化が可能である状況では、互変体の化学平衡が存在する。互変体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変平衡の一部の例としては、

が挙げられる。

一部の例では、本明細書に開示される複素環式ＬｐｘＣ阻害性化合物は、互変異性形態で存在する。前記化合物の構造は、明確にするために、１つの互変異性形態で説明する。例えば、下記に説明される構造などの、代替の互変異性形態は、本開示に明白に含まれる。

本明細書に開示される化合物は、一部の実施形態では、異なって濃縮された同位体形態、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび／または^１４Ｃの含有量が濃縮された同位体形態で使用される。特定の一例では、化合物は、少なくとも１つの位置で重水素化される。そのような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作製することができる。米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は、代謝安定性および／または有効性を改善することができ、このようにして、薬物の作用の期間を増加させる。

他に明記されない限り、本明細書に表される構造は、１個または複数の同位体的に濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素または三重水素による水素の置き換え、または^１３Ｃまたは^１４Ｃが濃縮された炭素による炭素の置き換えを除いて本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。

本開示の化合物は、そのような化合物を構成する１個または複数の原子において非天然の割合の原子の同位体を必要に応じて含有する。例えば、化合物は、例えば、重水素（^２Ｈ）、三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）または炭素－１４（^１４Ｃ）などの同位体で標識されていてもよい。^２Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｃ、^１２Ｎ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１６Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１４Ｆ、^１５Ｆ、^１６Ｆ、^１７Ｆ、^１８Ｆ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^３５Ｃｌ、^３７Ｃｌ、^７９Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２５Ｉによる同位体置換はすべて企図される。放射活性であるかどうかにかかわらず、本発明の化合物のすべての同位体の変形は、本発明の範囲内に包含される。

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、一部またはすべての^１Ｈ原子が^２Ｈ原子で置き換えられている。重水素含有化合物のための合成の方法は、当技術分野において公知であり、非限定的な例として、以下の合成法が挙げられる。

重水素置換化合物は、Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)において] 2000, 110 pp；George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；およびEvans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32に記載される方法などのさまざまな方法を使用して合成される。

重水素化された出発材料は、容易に入手可能であり、重水素含有化合物の合成のために提供される本明細書に記載される合成方法に付される。多数の重水素含有試薬およびビルディングブロックが、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの化学供給業者から市販されている。

ヨードメタン－ｄ_３（ＣＤ_３Ｉ）などの求核置換反応において使用するために好適な重水素移動試薬は、容易に入手可能であり、求核置換反応条件下で重水素置換炭素原子を反応基質に移動させるために用いられ得る。ＣＤ_３Ｉの使用を、例として、下記の反応スキームに図示する。

重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ_４）などの重水素移動試薬が、還元条件下で重水素を反応基質に移動させるために用いられる。ＬｉＡｌＤ_４の使用を、例として、下記の反応スキームに図示する。

重水素ガスおよびパラジウム触媒が、下記の反応スキームに例として図示されるように、不飽和の炭素－炭素結合を還元するため、およびアリール炭素－ハロゲン結合の還元的置換を行うために用いられる。

「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される複素環式ＬｐｘＣ阻害性化合物のいずれか１つの薬学的に許容される塩は、ありとあらゆる薬学的に好適な塩の形態を包含することが意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩である。

「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的に有効性および性質を保持するそれらの塩を指し、これは、生物学的にまたは他の望ましくないものではなく、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などを用いて形成される。また、有機酸、例えば、脂肪族のモノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などを用いて形成される塩を含み、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを用いて形成される塩を含む。そのため、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アミノ酸の塩、例えば、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸塩も企図される（例えば、Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、一部の実施形態では、当業者が精通している方法および技法に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製される。

「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的な有効性および性質を保持するそれらの塩を指し、これは、生物学的にまたはそうでなければ望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への添加から調製される。薬学的に許容される塩基付加塩は、一部の実施形態では、金属またはアミン、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、または有機アミンを用いて形成される。無機塩基に由来する塩としては、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、限定されるものではないが、第１級、第２級および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上記のBerge et al.を参照されたい。

態様では、本開示は、免疫の強化を必要とする対象の免疫を強化する方法であって、ＰＴＰＮ２阻害剤を対象に投与し（例えば、全身的に投与し）、それによって、対象の免疫を強化するステップを含む、方法を提供する。

別の態様では、本開示は、免疫の強化を必要とする対象の免疫を強化する方法であって、対象の細胞においてｉｎ ｖｉｖｏでＰＴＰＮ２の発現または活性を一時的に下方制御して、それによって、対象の免疫を強化するステップを含む、方法を提供する。

別の態様では、本開示は、免疫の強化を必要とする対象の免疫を強化する方法であって、（ａ）対象を選択するステップであって、対象の細胞が、ＰＴＰＮ２の発現または活性を示す、ステップ；および（ｂ）対象の細胞においてＰＴＰＮ２の発現または活性を下方制御して、それによって、対象の免疫を強化するステップを含む、方法を提供する。

別の態様では、本開示は、免疫の強化を必要とする対象の免疫を強化する方法であって、（ａ）リンパ球系細胞を対象に投与するステップであって、リンパ球系細胞が、（ｉ）Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）配列、および／または（ｉｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含み、ＴＦＰおよびＣＡＲのそれぞれが、抗原への特異的結合を示す、ステップ；ならびに（ｂ）ＰＴＰＮ２阻害剤を対象に別々に投与して、それによって対象の免疫を強化するステップを含む、方法を提供する。

別の態様では、本開示は、細胞の免疫を強化する方法であって、（ａ）細胞をＰＴＰＮ２阻害剤と接触させるステップ；ならびに（ｂ）（ｉ）Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）配列、および／または（ｉｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を細胞に導入するステップであって、ＴＦＰおよびＣＡＲのそれぞれが、抗原への特異的結合を示し、それによって、細胞の免疫を強化するステップを含み、（ａ）が（ｂ）の前、またはそれと共に行われ、それによって、細胞の免疫を強化する、方法を提供する。

別の態様では、本開示は、細胞療法の有効性を増加させるまたは副作用を低減することを必要とする対象のための細胞療法の有効性を増加させるまたは副作用を低減する方法であって、（ａ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含む細胞を対象に投与するステップであって、ＣＡＲが、抗原結合ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインが、抗原への結合の際に、ＣＡＲの活性化のために最小限で必要とされる、ステップ；ならびに（ｂ）（ａ）の前、それと共に、またはその後に、ＰＴＮＰ２阻害剤を前記対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

別の態様では、本開示は、細胞療法の有効性を増加させるまたは副作用を低減することを必要とする対象のための細胞療法の有効性を増加させるまたは副作用を低減する方法であって、（ａ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含む治療量未満の量の細胞を対象に投与するステップ；ならびに（ｂ）（ａ）の前、それと共に、またはその後に、ＰＴＮＰ２阻害剤を前記対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

本明細書に開示される方法のいずれかの実行では、細胞または複数のそのような細胞は、対象に投与（例えば、全身的に投与）されてもよい。一部の場合では、細胞は、（ｉ）Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）配列、および／または（ｉｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を必要に応じて含むリンパ球系細胞であり得、ここで、ＴＦＰおよびＣＡＲのそれぞれは、抗原への特異的結合を示す。一部の場合では、細胞は、ＰＴＰＮ２阻害剤を対象に投与（例えば、全身的に投与）するステップと連続して（例えば、その前またはその後に）、またはそれと共に、対象に投与（例えば、全身的に投与）されてもよい。細胞は、ＰＴＰＮ２阻害剤と予め接触されていてもよい。あるいは、細胞は、細胞の対象への投与の前に、ＰＴＰＮ２阻害剤と接触されていなくてもよく、またはその必要がない。

一部の実施形態では、（ｉ）キメラＴ細胞受容体配列および／または（ｉｉ）ＣＡＲ配列は、直接的に（例えば、（ｉ）キメラＴ細胞受容体配列および／または（ｉｉ）ＣＡＲ配列を含む溶液を介して）、化学的手段によって（例えば、（ｉ）キメラＴ細胞受容体配列および／または（ｉｉ）ＣＡＲ配列を含む１つまたは複数の核酸配列の送達のためのリポソームなどの１種または複数種のキャリアを介して）、および／またはウイルス手段によって（例えば、（ｉ）キメラＴ細胞受容体配列および／または（ｉｉ）ＣＡＲ配列を含む１つまたは複数の核酸配列を送達する場合）、細胞に導入され得る。ウイルス手段について、１つまたは複数の核酸配列は、細胞の染色体、例えば、核染色体および／またはミトコンドリア染色体に導入されてもよい。他の実施形態では、１つまたは複数の核酸配列は、細胞の染色体に導入されなくてもよく、またはその必要がなく、例えば、エピ染色体分子（例えば、直鎖状または環状核酸分子）として細胞に導入されてもよい。一部の実施形態では、細胞は、リンパ球系細胞であり得る。

導入の後、（ｉ）キメラＴ細胞受容体配列および／または（ｉｉ）ＣＡＲ配列は、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１３か月、１４か月、１５か月、１６か月、１７か月、１８か月、１９か月、２０か月、２１か月、２２か月、２３か月、２４か月、３年、４年、５年、もしくはそれよりも長く、またはそれらの間の任意の時間、細胞中で持続していてもよい。導入の後、（ｉ）キメラＴ細胞受容体配列および／または（ｉｉ）ＣＡＲ配列は、最長で５年、４年、３年、２４か月、２３か月、２２か月、２１か月、２０か月、１９か月、１８か月、１７か月、１６か月、１５か月、１４か月、１３か月、１２か月、１１か月、１０か月、９か月、８か月、７か月、６か月、５か月、４か月、３か月、２か月、３１日、３０日、２９日、２８日、２７日、２６日、２５日、２４日、２３日、２２日、２１日、２０日、１９日、１８日、１７日、１６日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、もしくはそれよりも短く、またはそれらの間の任意の時間、細胞中で持続していてもよい。

一部の実施形態では、（ｉ）キメラＴ細胞受容体配列および／または（ｉｉ）ＣＡＲ配列を細胞に導入するステップは、細胞をＰＴＰＮ２阻害剤と接触させるステップと連続して（例えば、その前またはその後に）、またはそれと共に、行われてもよい。連続して導入される場合、（ｉ）キメラＴ細胞受容体配列および／または（ｉｉ）ＣＡＲ配列を導入するステップ、ならびにＰＴＰＮ２阻害剤と接触させるステップは、同じ経路（例えば、同じ場所への注射；同じ時に経口で摂取される錠剤）によって、または異なる経路（例えば、静脈内注入を受けながら経口で摂取される錠剤）によって、行われてもよい。共に導入される場合、例えば、（ｉ）キメラＴ細胞受容体配列および／または（ｉｉ）ＣＡＲ配列を含む第１の組成物、ならびにＰＴＰＮ２阻害剤を含む第２の組成物は、同じ組成物（例えば、同じ条件の媒体または治療レジメン）の一部であってもよい。

全身的および／または一時的であるかどうかにかかわらず、本開示に記載されるように、細胞をＰＴＰＮ２阻害剤と接触させることで、細胞におけるＰＴＰＮ２活性またはＰＴＰＮ２発現の低減を介して、ＰＴＰＮ２シグナル伝達が低減し得る。例えば、細胞は、好適な培地中で培養することができ、そこに、ＰＴＰＮ２阻害剤が、そのような低減（または阻害）をもたらすのに十分な期間、導入される。ＰＴＰＮ２阻害剤の種類の選択に応じて、接触させるステップは、直接の物理的接触、圧力（例えば、圧力をかけることを介して細胞の形状を変化させることによる）、化学的手段（例えば、核酸に基づくＰＴＰＮ２阻害剤の送達のためのリポソーム）、またはウイルス手段（例えば、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはＣＲＩＳＰＲに基づくＰＴＰＮ２阻害剤を送達する場合）によって、もたらされてもよい。ＰＴＰＮ２阻害剤は、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで、対象のリンパ球系細胞に直接的に導入されてもよい。一部の実施形態では、細胞は、対象中に存在することができ、ＰＴＰＮ２阻害剤は、対象に投与（例えば、全身的に投与）されて、ｉｎ ｖｉｖｏで細胞と接触してもよい。そのような投与の際に、ＰＴＰＮ２阻害剤の少なくとも一部は、ｉｎ ｖｉｖｏで対象の細胞（例えば、リンパ球系細胞、がんまたは腫瘍細胞など）と接触してもよい。ＰＴＰＮ２阻害剤を含む組成物（例えば、治療レジメン）は、細胞を含む標的部位に投与されてもよい（例えば、細胞は、対象の血管系もしくはリンパ系の部分であってもよく、または目的の組織もしくは腫瘍に局在化していてもよい）。あるいは、またはそれに加えて、ＰＴＰＮ２阻害剤を含む組成物は、標的部位とは異なる部位に投与されてもよい。そのような投与の際に、ＰＴＰＮ２阻害剤は、拡散を介して、または体液（例えば、血液）などの媒体を介して、標的部位または細胞に向かってもよい。

細胞（例えば、リンパ球系細胞）がＰＴＰＮ２阻害剤とｅｘ ｖｉｖｏで接触する場合、細胞は、少なくとも１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、もしくはそれよりも長く、またはそれらの間の任意の時間、ＰＴＰＮ２阻害剤を含む組成物（例えば、溶液）で処置されてもよい。細胞は、最長で６か月、５か月、４か月、３か月、２か月、３１日、３０日、２９日、２８日、２７日、２６日、２５日、２４日、２３日、２２日、２１日、２０日、１９日、１８日、１７日、１６日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２４時間、２３時間、２２時間、２１時間、２０時間、１９時間、１８時間、１７時間、１６時間、１５時間、１４時間、１３時間、１２時間、１１時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、６０分、５０分、４０分、３０分、２０分、１０分、９分、８分、７分、６分、５分、４分、３分、２分、１分、もしくはそれよりも短く、またはそれらの間の任意の時間、ＰＴＰＮ２阻害剤を含む組成物で処置されてもよい。接触期間の間、細胞は、追加のＰＴＰＮ２阻害剤に付されてもよい（例えば、培養培地中のＰＴＰＮ２阻害剤の限定的な半減期について補償するため）。あるいは、接触期間の間、細胞は、任意の追加のＰＴＰＮ２阻害剤に付されなくてもよい。

細胞をＰＴＰＮ２阻害剤と接触させる（例えば、細胞をＰＴＰＮ２阻害剤を含む組成物で処置する）プロセスは、少なくとも１、２、３、４、５回、またはそれよりも多くの回数、行われてもよい。他の実施形態では、そのようなプロセスは、最高で５、４、３、２または１回、行ってもよい。

一部の実施形態では、本明細書に提供される細胞は、細胞をＰＴＰＮ２阻害剤と接触させる（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏ）ステップの前に、ＰＴＰＮ２の発現または活性を保持していてもよい。一部の場合では、本明細書に開示される方法のいずれか１つは、細胞をＰＴＰＮ２阻害剤と接触させるステップの前に、細胞におけるＰＴＰＮ２の発現または活性を査定するステップを含んでいてもよい。一部の例では、細胞は、例えば、細胞または細胞の子孫の同じ起源の別の細胞に由来する対照試料中に存在するものと比較して、ＰＴＰＮ２の発現または活性の任意の喪失を示さなくてもよい。他の例では、細胞は、例えば、細胞または細胞の子孫の同じ起源の別の細胞に由来する対照試料中に存在するものの少なくとも約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、またはそれよりも高い、ＰＴＰＮ２の発現または活性レベルを示してもよい。さらに一部の例では、細胞において発現されるＰＴＰＮ２ ｍＲＮＡレベル、ｃＤＮＡレベルまたはＰＴＰＮ２ポリペプチドレベルは、例えば、細胞または細胞の子孫の同じ起源の別の細胞に由来する対照試料中に存在するものの少なくとも約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、またはそれよりも高くてもよい。他の例では、細胞は、例えば、細胞または細胞の子孫の同じ起源の別の細胞に由来する対照試料中に存在するものの少なくとも約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、またはそれよりも高い、ＰＴＰＮ２の活性レベル（例えば、標的基質の脱リン酸化の程度）を示してもよい。他の例では、細胞の供給源（例えば、細胞が得られるか、または細胞が由来する、対象の血漿由来）内のＰＴＰＮ２関連ｃｆＤＮＡまたはｃｆＲＮＡレベルの量は、細胞におけるＰＴＰＮ２の発現レベルを示していてもよい。そのため、細胞の供給源内のＰＴＰＮ２関連ｃｆＤＮＡまたはｃｆＲＮＡレベルの量は、対照試料、例えば、目的の状態／疾患を含まないか、またはそれを有すると疑われていない別の健康な対象中に存在するものの少なくとも約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、またはそれよりも高くてもよい。

本開示に提供される、ＰＴＰＮ２阻害剤で処置されているか、またはそれで処置されていないいずれかで、それを必要とする対象に投与される任意の細胞について、細胞は、対象に対して、自家または同種異系間であり得る。細胞は、投与の前に、対象から得て、ｅｘ ｖｉｖｏで処置されてもよい（例えば、ＰＴＰＮ２阻害剤と接触して、（ｉ）ＴＦＧおよび／または（ｉｉ）ＣＡＲを発現するように操作されるなど）。あるいは、細胞は、対象から得られた細胞の子孫であってもよく、子孫は、投与の前に、ｅｘ ｖｉｖｏで処置されてもよい（例えば、ＰＴＰＮ２阻害剤と接触して、（ｉ）ＴＦＧおよび／または（ｉｉ）ＣＡＲを発現するように操作されるなど）。異なる代替では、細胞は、対象から得られた細胞の子孫であってもよく、子孫は、任意の操作またはその改変なしで、対象に投与されてもよい。他の実施形態では、細胞は、対象に対して異種であってもよい。一部の例では、細胞は、例えば、別のヒト対象に由来する同種異系細胞であってもよい。

本明細書に開示される対象の方法のいずれか１つは、細胞（例えば、リンパ球系細胞）を対象に投与するステップと連続して（例えば、その前またはその後に）、またはそれと共に、ＰＴＰＮ２阻害剤を対象に投与するステップをさらに含んでいてもよい。一部の実施形態では、細胞は、ＰＴＰＮ２阻害剤と予め少なくとも接触され、必要に応じて、ＴＦＰおよび／またはＣＡＲを発現していてもよい。他の実施形態では、細胞は、ＰＴＰＮ２阻害剤と予め接触されず、必要に応じてＴＦＰおよび／またはＣＡＲを発現していなくてもよい。連続して導入される場合、ＰＴＰＮ２阻害剤および細胞は、同じ経路（例えば、同じ場所への注射；同じ時に経口で摂取される錠剤）によって、または異なる経路（例えば、静脈内注入を受けながら経口で摂取される錠剤）によって別々に、投与されてもよい。共に導入される場合、ＰＴＰＮ２阻害剤および細胞は、例えば、同じ組成物（例えば、同じ条件の媒体または治療レジメン）の一部であってもよい。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、それを必要とする対象に全身的に投与され、対象の免疫を一時的に（断続的を含む）強化する。一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、単剤として投与される。一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、単回もしくは複数回用量として、または別々の用量として、別の薬剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、別の薬剤は、限定されるものではないが、リンパ球系細胞（例えば、ＣＡＲおよび／またはＴＣＲを発現する）を含む細胞であり得る。

一部の実施形態では、細胞（例えば、必要に応じてＴＦＰおよび／またはＣＡＲを発現するように構成されるリンパ球系細胞）およびＰＴＰＮ２阻害剤の対象への別々の投与は、同時に起こってもよく、例えば、対象の身体の第１の部位を介して細胞を投与し、同時に、対象の身体の第２の部位を介してＰＴＰＮ２阻害剤を投与する。他の実施形態では、細胞およびＰＴＰＮ２阻害剤の別々の投与は、対象の身体の同じ部位または異なる部位に、連続して起こってもよく、例えば、細胞の後にＰＴＰＮ２阻害剤を投与するか、または細胞の前にＰＴＰＮ２阻害剤を投与する。細胞およびＰＴＰＮ２阻害剤の連続した投与は、少なくとも１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、もしくはそれよりも長く、またはそれらの間の任意の時間、離れていてもよい。細胞およびＰＴＰＮ２阻害剤の連続した投与は、最長で６か月、５か月、４か月、３か月、２か月、３１日、３０日、２９日、２８日、２７日、２６日、２５日、２４日、２３日、２２日、２１日、２０日、１９日、１８日、１７日、１６日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２４時間、２３時間、２２時間、２１時間、２０時間、１９時間、１８時間、１７時間、１６時間、１５時間、１４時間、１３時間、１２時間、１１時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、６０分、５０分、４０分、３０分、２０分、１０分、９分、８分、７分、６分、５分、４分、３分、２分、１分、もしくはそれよりも短く、またはそれらの間の任意の時間、離れていてもよい。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの実行では、ＰＴＰＮ２阻害剤を投与（例えば、全身的に投与）される対象は、ＰＴＰＮ２阻害剤の投与の前に、対象の細胞、例えば、リンパ球系細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＨＫＧＹ細胞、およびＢ細胞）、がん細胞、または腫瘍細胞において、ＰＴＰＮ２の発現または活性を保持し得る。例えば、対象は、ＰＴＰＮ２阻害剤を全身的に投与する前の対照試料中に存在するものの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、またはそれよりも高い、対象のリンパ球細胞、がん細胞または腫瘍細胞におけるＰＴＰＮ２の発現または活性レベルを保持する。一部の例では、対象のリンパ球系細胞、がん細胞または腫瘍細胞において発現されるＰＴＰＮ２ ｍＲＮＡレベル、ｃＤＮＡレベル、ＰＴＰＮ２、またはＰＴＰＮ２に関連するｃｆＤＮＡもしくはｃｆＲＮＡレベルは、対照試料中に存在するものの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、またはそれよりも高い。一部の例では、対象のリンパ球系細胞において発現されるＰＴＰＮ２ ｍＲＮＡレベル、ｃＤＮＡレベル、ＰＴＰＮ２、またはＰＴＰＮ２に関連するｃｆＤＮＡもしくはｃｆＲＮＡレベルは、対照試料中に存在するものの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、またはそれよりも高い。一部の例では、対象のリンパ球系細胞、がん細胞または腫瘍細胞は、ＰＴＰＮ２のゲノムＤＮＡの２つのコピーまたは少なくとも１つのコピーを持つ。一部の例では、対象のリンパ球系細胞において発現されるＰＴＰＮ２ポリペプチドレベルは、対照試料中に存在するものの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、またはそれよりも高い。一部の例では、対象のリンパ球系細胞、がん細胞または腫瘍細胞は、対照試料のものと比較して、正常なレベルのＰＴＰＮ２の発現または活性を示す。

ＰＴＰＮ２発現レベルを査定するのに利用される対照試料は、腫瘍もしくはがんを示さない対象由来、または腫瘍もしくはがんと診断されておらず、ＰＴＰＮ２阻害剤で処置されていない対象由来の生体試料であり得る。そのような対照試料は、限定されるものではないが、そのような対象のリンパ球系細胞を含む、そのような対象の組織または細胞のいずれか由来のＰＴＰＮ２ポリヌクレオチドまたはＰＴＰＮ２ポリペプチドを含み得る。

ＰＴＰＮ２阻害剤の対象への投与（例えば、全身的な投与）の後、対象は、ＰＴＰＮ２阻害剤の投与の前の対象由来の対照試料中に存在するものと比較して、対象の細胞（例えば、リンパ球系細胞、腫瘍細胞、がん細胞など）におけるＰＴＰＮ２の発現または活性レベルの低減を示してもよい。一部の場合では、ＰＴＰＮ２阻害剤の対象への全身的な投与の後、対象は、ＰＴＰＮ２阻害剤の全身投与の前の対象由来の対照試料中に存在するものと比較して、対象の細胞（例えば、リンパ球系細胞、腫瘍細胞、がん細胞など）におけるＰＴＰＮ２の発現または活性レベルの少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、またはそれよりも高い低減を示してもよい。一部の場合では、ＰＴＰＮ２の発現または活性レベルの低減は、一時的であってもよく、そのため、時間と共に、例えば、対照試料と同等の正常レベルに増加してもよい。他の場合では、ＰＴＰＮ２の発現または活性レベルの低減は、維持されてもよく、または所定期間の間、減少し続けてもよい。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの実行では、ＰＴＰＮ２発現または活性の下方制御（例えば、一時的な下方制御）は、細胞、例えば、リンパ球系細胞または罹患細胞（例えば、がん細胞または腫瘍細胞）において、ｉｎ ｖｉｖｏで行われてもよい。一部の実施形態では、細胞における標的分子（例えば、ＰＴＰＮ２）の発現または活性の一時的な下方制御は、最長で約６か月、５か月、４か月、３か月、２か月、１か月、２１日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、４８時間、４４時間、４０時間、３６時間、３２時間、２８時間、２４時間、２３時間、２２時間、２１時間、２０時間、１９時間、１８時間、１７時間、１６時間、１５時間、１４時間、１３時間、１２時間、１１時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、６０分、５５分、５０分、４５分、４０分、３５分、３０分、２５分、２０分、１５分、１０分、９分、８分、７分、６分、５分、４分、３分、２分、１分、またはそれよりも短い時間、標的分子の発現または活性を下方制御することを含んでいてもよい。一時的な下方制御の後、生じる標的分子の発現または活性レベルは、維持されてもよい。他の実施形態では、一時的な下方制御の後、少なくとも約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、またはそれよりも高い標的分子の下方制御された発現または活性が取り戻されてもよい。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの実行では、標的分子（例えば、ＰＴＰＮ２）の発現または活性を下方制御する（例えば、一時的に下方制御する）プロセスは、標的分子の阻害剤（例えば、ＰＴＰＮ２阻害剤）を導入するステップを含んでいてもよい。一部の実施形態では、細胞（例えば、リンパ球系細胞、腫瘍細胞、がん細胞）におけるＰＴＰＮ２の発現または活性を一時的に下方制御するステップは、最長で１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、４８時間、４４時間、４０時間、３６時間、３２時間、２８時間、２４時間、２３時間、２２時間、２１時間、２０時間、１９時間、１８時間、１７時間、１６時間、１５時間、１４時間、１３時間、１２時間、１１時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、６０分、５５分、５０分、４５分、４０分、３５分、３０分、２５分、２０分、１５分、１０分、９分、８分、７分、６分、５分、４分、３分、２分、１分、またはそれよりも短い時間、ＰＴＰＮ２阻害剤を細胞に導入するステップ（例えば、細胞をＰＴＰＮ２阻害剤を含む溶液で処置するステップ）を含んでいてもよい。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの実行では、対象の細胞（例えば、リンパ球系細胞、がん細胞、または腫瘍細胞）は、ＰＴＰＮ２の発現または活性が下方制御される（例えば、一時的に下方制御される）前に、ＰＴＰＮ２の発現または活性を示していてもよい（例えば、そのような検出可能なレベルで示す）。例えば、細胞は、対照試料において存在するものの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、またはそれよりも高いＰＴＰＮ２発現または活性レベルを示していてもよい。一部の例では、細胞において発現されるＰＴＰＮ２ ｍＲＮＡレベルまたはｃＤＮＡレベルは、対照試料中に存在するものの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、またはそれよりも高い。一部の例では、細胞からのＰＴＰＮ２またはＰＴＰＮ２に関連するｃｆＤＮＡもしくはｃｆＲＮＡレベルは、対照試料中に存在するものの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、またはそれよりも高い。一部の例では、目的の細胞は、ＰＴＰＮ２のゲノムＤＮＡの２つのコピーまたは少なくとも１つのコピーを持つ。一部の例では、細胞において発現されるＰＴＰＮ２ポリペプチドレベルは、対照試料中に存在するものの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、またはそれよりも高い。一部の例では、細胞は、対照試料のものと比較して、正常なレベルのＰＴＰＮ２の発現または活性を示す。

細胞におけるＰＴＰＮ２発現レベルを査定するのに利用される対照試料は、腫瘍もしくはがんを示さない対象由来、または腫瘍もしくはがんと診断されておらず、ＰＴＰＮ２阻害剤で処置されていない対象由来の生体試料であり得る。そのような対照試料は、限定されるものではないが、そのような対象の血漿を含む、そのような対象の組織または細胞のいずれか由来のＰＴＰＮ２ポリヌクレオチドまたはＰＴＰＮ２ポリペプチドを含み得る。

細胞におけるＰＴＰＮ２の発現または活性が下方制御される（例えば、一時的に下方制御される）間、細胞は、下方制御の前の細胞中に存在するものと比較して、ＰＴＰＮ２の発現または活性レベルの低減を示してもよい。一部の場合では、細胞におけるＰＴＰＮ２の発現または活性が下方制御される（例えば、一時的に下方制御される）間、細胞は、下方制御の前の対象由来の対照試料中に存在するものと比較して、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、またはそれよりも高いＰＴＰＮ２の発現または活性レベルの低減を示してもよい。

本明細書に開示される対象の方法のいずれか１つのために、ＰＴＰＮ２の発現または活性を一時的に下方制御するプロセスは、１回行われてもよい。他の実施形態では、ＰＴＰＮ２の発現または活性を一時的に下方制御するプロセスは、２回またはそれよりも多くの回数行われてもよい。一部の場合では、ＰＴＰＮ２の発現または活性を一時的に下方制御するプロセスは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれよりも多くの回数、断続的に行われてもよい。一部の例では、ＰＴＰＮ２の発現または活性の第１の一時的な下方制御およびＰＴＰＮ２の発現または活性の第２の一時的な下方制御は、少なくとも１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、またはそれよりも長い期間、離れていてもよい。他の例では、ＰＴＰＮ２の発現または活性の第１の一時的な下方制御およびＰＴＰＮ２の発現または活性の第２の一時的な下方制御は、最長で約６か月、５か月、４か月、３か月、２か月、１か月、２１日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、４８時間、４４時間、４０時間、３６時間、３２時間、２８時間、２４時間、２３時間、２２時間、２１時間、２０時間、１９時間、１８時間、１７時間、１６時間、１５時間、１４時間、１３時間、１２時間、１１時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、６０分、５５分、５０分、４５分、４０分、３５分、３０分、２５分、２０分、１５分、１０分、９分、８分、７分、６分、５分、４分、３分、２分、１分、またはそれよりも短い期間、離れていてもよい。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２の発現または活性を一時的に下方制御するステップは、ＰＴＰＮ２阻害剤を、細胞（例えば、リンパ球系細胞、がん細胞、または腫瘍細胞）または対象に導入するステップを含んでいてもよく、本開示に提供されるように、２回、またはそれよりも多くの回数、断続的にそれを含む。一部の例では、ＰＴＰＮ２阻害剤の第１の断続的な投薬レジメンおよびＰＴＰＮ２阻害剤の第２の断続的な投薬レジメンは、同じである。さらに他の例では、ＰＴＰＮ２阻害剤の第１の断続的な投薬レジメンおよびＰＴＰＮ２阻害剤の第２の断続的な投薬レジメンは、異なる。ＰＴＰＮ２阻害剤の第１の断続的な投薬レジメンは、第２の断続的な投薬レジメンのものよりも、少なくとも０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれよりも高いＰＴＰＮ２阻害剤の含有量を含んでいてもよい。あるいは、ＰＴＰＮ２阻害剤の第２の断続的な投薬レジメンは、第１の断続的な投薬レジメンのものよりも、少なくとも０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれよりも高いＰＴＰＮ２阻害剤の含有量を含んでいてもよい。一部の例では、第１の断続的な投薬レジメンおよび第２の断続的な投薬レジメンは、同じ経路（例えば、同じ場所への注射；同じ時に経口で摂取される錠剤）によって、または異なる経路（例えば、静脈内注入を受けながら経口で摂取される錠剤）によって、投与されてもよい。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの実行では、ＰＴＰＮ２阻害剤の２つまたはそれよりも多くの断続的な投薬レジメンは、等しい用量のＰＴＰＮ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるものと実質的に同じまたはそれよりも長い一定期間の間、対象におけるＰＴＰＮ２阻害剤の治療的に有効な血漿濃度を達成するために有効であってもよく、それによって、副作用を引き起こすことなく、対象または対象の細胞（例えば、リンパ球系細胞）の免疫を強化する。一部の場合では、ＰＴＰＮ２阻害剤の治療的に有効な血漿濃度は、一定期間の間、少なくとも約１ナノモル濃度（ｎＭ）、２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｎＭ、９ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１マイクロモル濃度（μＭ）、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、またはそれよりも高くてもよい。一部の場合では、ＰＴＰＮ２阻害剤の治療的に有効な血漿濃度は、一定期間の間、最高で約１０μＭ、９μＭ、８μＭ、７μＭ、６μＭ、５μＭ、４μＭ、３μＭ、２μＭ、１μＭ、９００ｎＭ、８００ｎＭ、７００ｎＭ、６００ｎＭ、５００ｎＭ、４００ｎＭ、３００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、９ｎＭ、８ｎＭ、７ｎＭ、６ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、２１ｎＭ、またはそれよりも低くてもよい。そのような一定期間は、少なくとも約０．１時間、０．２時間、０．３時間、０．４時間、０．５時間、０．６時間、０．７時間、０．８時間、０．９時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、またはそれよりも長くてもよい。

本明細書に開示される対象の方法のいずれか１つは、ＰＴＰＮ２阻害剤を対象に投与するステップと連続して（例えば、その前またはその後に）、またはそれと共に、リンパ球系細胞を対象に投与するステップをさらに含んでいてもよい。リンパ球系細胞は、（ｉ）キメラＴ細胞受容体配列および／または（ｉｉ）ＣＡＲ配列を、必要に応じて含んでいてもよい。連続して導入される場合、ＰＴＰＮ２阻害剤およびリンパ球系細胞は、同じ経路（例えば、同じ場所への注射；同じ時に経口で摂取される錠剤）によって、または異なる経路（例えば、静脈内注入を受けながら経口で摂取される錠剤）によって、投与されてもよい。共に導入される場合、ＰＴＰＮ２阻害剤および細胞は、例えば、同じ組成物（例えば、同じ条件の媒体または治療レジメン）の一部であってもよい。本開示の他の場所に記載されるように、ＰＴＰＮ２阻害剤を投与される対象は、ＰＴＰＮ２阻害剤の投与の前に、対象の細胞、例えば、リンパ球系細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＨＫＧＹ細胞、およびＢ細胞）、がん細胞、または腫瘍細胞において、ＰＴＰＮ２の発現または活性を保持し得る。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの実行では、対象を選択するステップは、対象の細胞、例えば、限定されないが、エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＨＫＧＹ細胞およびＢ細胞、がん細胞、または腫瘍細胞を含むリンパ球系細胞におけるＰＴＰＮ２の発現または活性レベルの１つまたは複数の閾値に基づいていてもよい。例えば、対象のリンパ球系細胞、がん細胞または腫瘍細胞は、対照試料中に存在するものの少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれよりも高い対象のリンパ球系細胞、がん細胞または腫瘍細胞におけるＰＴＰＮ２発現または活性レベルを示す。一部の例では、対象のリンパ球系細胞、がん細胞または腫瘍細胞において発現されるＰＴＰＮ２ ｍＲＮＡレベルまたはｃＤＮＡレベルは、対照試料中に存在するものの少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれよりも高い。一部の例では、対象のリンパ球系細胞、がん細胞または腫瘍細胞由来のＰＴＰＮ２、またはＰＴＰＮ２に関連するｃｆＤＮＡもしくはｃｆＲＮＡレベルは、対照試料中に存在するものの少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれよりも高い。一部の例では、対象のリンパ球系細胞、がん細胞または腫瘍細胞は、ＰＴＰＮ２のゲノムＤＮＡの２つのコピーまたは少なくとも１つのコピーを持つ。一部の例では、対象のリンパ球系細胞において発現されるＰＴＰＮ２ポリペプチドレベルは、対照試料中に存在するものの少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれよりも高い。一部の例では、対象のリンパ球系細胞、がん細胞または腫瘍細胞は、対照試料のものと比較して、正常なレベルのＰＴＰＮ２の発現または活性を示す。一部の場合では、ＰＴＰＮ２の発現または活性を示す対象を選択するステップは、ＰＴＰＮ２の発現または活性を下方制御する（例えば、一時的に下方制御する、または永続的に下方制御する）ステップが行われないように、ＰＴＰＮ２ヌル表現型として機能的ＰＴＰＮ２を発現しないか、またはそれを持たない対象に対する負の選択をもたらす。

ＰＴＰＮ２発現レベルを査定するのに利用される対照試料は、腫瘍もしくはがんを示さない対象由来、または腫瘍もしくはがんと診断されておらず、ＰＴＰＮ２阻害剤で処置されていない対象由来の生体試料であり得る。そのような対照試料は、限定されるものではないが、そのような対象のリンパ球系細胞を含む、そのような対象の組織または細胞のいずれか由来のＰＴＰＮ２ポリヌクレオチドまたはＰＴＰＮ２ポリペプチドを含み得る。

一部の実施形態では、対象の細胞におけるＰＴＰＮ２の発現または活性を下方制御する（例えば、一時的に下方制御する、または永続的に下方制御する）ステップは、ｉｎ ｖｉｖｏで行われてもよい。一部の場合では、本開示の他の場所に記載されるように、対象の細胞は、ＰＴＰＮ２阻害剤を細胞を含む対象に投与することにより、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＴＰＮ２阻害剤によって接触されてもよい。本明細書に開示されるＰＴＰＮ２阻害剤を対象に投与するステップは、抗腫瘍免疫または抗がん免疫を刺激または延長することができる。他の実施形態では、対象の細胞におけるＰＴＰＮ２の発現または活性を下方制御するステップは、ｉｎ ｖｉｖｏで行われてもよい。一部の場合では、本開示の他の場所に記載されるように、対象の細胞は、対象から単離され、ｅｘ ｖｉｖｏでＰＴＰＮ２阻害剤によって接触されてもよい、例えば、ＰＴＰＮ２阻害剤を含む組成物で処置されてもよい。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの実行では、細胞（例えば、ＴＦＰおよび／またはＣＡＲを必要に応じて発現する自家または同種異系リンパ球系細胞）を対象に投与するステップは、細胞におけるＰＴＰＮ２の発現または活性を下方制御する（例えば、一時的に下方制御する、または永続的に下方制御する）ステップと連続して（例えば、その前またはその後に）、またはそれと共に、行われてもよい。一部の実施形態では、下方制御するステップは、本開示において提供されるように、ＰＴＰＮ２阻害剤を細胞に導入する（例えば、細胞をＰＴＰＮ２阻害剤と接触させる、またはＰＴＰＮ２阻害剤を発現するように細胞を誘導する）ステップを含んでいてもよい。連続して行われる場合、ＰＴＰＮ２阻害剤および細胞は、同じ経路（例えば、同じ場所への注射；同じ時に経口で摂取される錠剤）によって、または異なる経路（例えば、静脈内注入を受けながら経口で摂取される錠剤）によって、対象に導入されてもよい。共に行われる場合、ＰＴＰＮ２阻害剤および細胞は、例えば、同じ組成物（例えば、同じ条件の媒体または治療レジメン）の一部であってもよい。

一部の実施形態では、対象の細胞（例えば、リンパ球系細胞、がんまたは腫瘍細胞など）は、（ｉ）ＰＴＰＮ２をコードする第１の遺伝子、または（ｉｉ）ＰＴＰＮ２に作動可能に連結された第２の遺伝子の遺伝的変更（例えば、突然変異）を示していなくてもよく、ここで、遺伝的変更は、ＰＴＰＮ２の発現および／または活性を低減する（または実質的に阻害する）。一部の例では、第２の遺伝子は、ＰＴＰＮ２に作動可能に連結されたプロモーター、またはＰＴＰＮ２の遺伝子産物に作動可能に連結されたイントロンであってもよい。遺伝的変更は、ＰＴＰＮ２遺伝子産物をコードするポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）における突然変異を含み得る。突然変異は、ＰＴＰＮ２遺伝子の任意の部分に影響を与え得る。１つまたは複数のＰＴＰＮ２突然変異は、タンパク質における突然変異を含み得る。１つまたは複数のＰＴＰＮ２突然変異は、点突然変異、挿入、欠失、増幅、転位、反転、またはヘテロ接合性の喪失であり得る。一部の実施形態では、突然変異は、機能喪失である。一部の実施形態では、機能喪失は、ドミナントネガティブ突然変異をもたらす。突然変異は、フレームシフト突然変異であり得る。フレームシフト突然変異は、リーディングフレームを壊すことができ、元の配列と比較して、完全に異なって翻訳されたタンパク質をもたらす。突然変異は、ナンセンス突然変異であり得る。ナンセンス突然変異は、未成熟終止コドンをもたらし得、このようにして、切断された、おそらく非機能的タンパク質産物をコードする。ＰＴＰＮ２突然変異は、ナンセンス突然変異であり得、ここで、単一のヌクレオチド変更は、翻訳されたタンパク質におけるアミノ酸置換を引き起こす。突然変異は、ＰＴＰＮ２タンパク質の１つまたは複数のドメインにおける変更を引き起こし得る。突然変異は、ＰＴＰＮ２タンパク質のＰＴＰＮ２基質、例えば、ＩＮＳＲ、ＥＧＦＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ６、ＦＹＮ、ＬＣＫ、それらの変形、またはそれらの組合せとの結合有効性を低減し得る。突然変異は、本明細書に開示される基質のいずれか１つを脱リン酸化するＰＴＰＮ２の能力を低減し得るか、またはその上流もしくは下流のシグナル伝達分子と相互作用するＰＴＰＮ２の能力を低減し得る。

対象の免疫を強化する方法は、ＰＴＰＮ２阻害剤による下方制御と連続して（例えば、その前またはその後に）、および／またはそれと共に、リンパ球系細胞を対象に投与するステップを含んでいてもよい。一部の実施形態では、リンパ球系細胞をＰＴＰＮ２阻害剤と接触させるステップは、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば、ＰＴＰＮ２阻害剤の対象への投与を介して、行われてもよい。一部の場合では、対象は、ＰＴＰＮ２阻害剤が対象に投与される時に、リンパ球系細胞を既に含んでいてもよい。リンパ球系細胞は、対象の内因性細胞であってもよい。あるいは、リンパ球系細胞は、異種リンパ球系細胞（例えば、ドナー由来の同種異系細胞、または異種移植細胞）であってもよい。他の場合では、対象は、ＰＴＰＮ２阻害剤が対象に投与される時に、リンパ球系細胞を含んでいなくてもよい。代わりに、ＰＴＰＮ２阻害剤とリンパ球系細胞との間の接触は、ＰＴＰＮ２阻害剤の対象への投与の後に、リンパ球系細胞の対象への投与の際に起こってもよい。一部の実施形態では、リンパ球系細胞をＰＴＰＮ２阻害剤と接触させるステップは、ｅｘ ｖｉｖｏで、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ培養組成物中で行われてもよい。対象のリンパ球系細胞は、ＰＴＰＮ２阻害剤による接触の前、その間、またはその後に、ｅｘ ｖｉｖｏ拡大増殖（または細胞増殖）に付されてもよい。得られるリンパ球系細胞および／またはその子孫が対象に投与される場合、リンパ球系細胞および／またはその子孫は、ＰＴＰＮ２阻害剤を実質的に含まないように洗浄されてもよい。あるいは、リンパ球系細胞および／または子孫は、対象への投与の前に、任意の過剰の、使用された、または発現されたＰＴＰＮ２阻害剤を取り除くために洗浄されなくてもよいか、またはその必要がない。

一部の実施形態では、方法は、（ｉ）Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体配列、および／または（ｉｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列をリンパ球系細胞に導入するステップであって、ＴＦＰおよびＣＡＲのそれぞれが、抗原への特異的結合を示す、ステップをさらに含んでいてもよい。一部の場合では、リンパ球系細胞をＰＴＰＮ２阻害剤により接触させるステップは、キメラＴ細胞受容体配列および／またはＣＡＲ配列をリンパ球系細胞に導入するステップと連続して（例えば、その前またはその後に）、またそれと共に行われてもよい。一部の例では、リンパ球系細胞は、ＴＦＰおよび／またはＣＡＲを発現するように条件付けされる前に、ＰＴＰＮ２阻害剤と接触されてもよい。他の例では、リンパ球系細胞は、ＴＦＰおよび／またはＣＡＲを発現するように条件付けされる間に、ＰＴＰＮ２阻害剤と接触されてもよい。異なる例では、リンパ球系細胞は、ＰＴＰＮ２阻害剤と接触される前に、ＴＦＰおよび／またはＣＡＲを発現するように構成されてもよい。

一部の実施形態では、対象のリンパ球系細胞におけるＰＴＰＮ２の発現または活性の下方制御は、永続的であり得る。他の実施形態では、本明細書に開示されるように、細胞（例えば、対象のリンパ球系細胞）におけるＰＴＰＮ２の発現または活性の下方制御は、ＰＴＰＮ２の発現または活性を一時的に下方制御するステップを含んでいてもよい。

一部の場合では、リンパ球系細胞におけるＰＴＰＮ２の発現または活性を下方制御するステップは、キメラＴ細胞受容体配列および／またはＣＡＲ配列をリンパ球系細胞に導入するステップと連続して（例えば、その前またはその後に）、またそれと共に行われた。一部の例では、リンパ球系細胞におけるＰＴＰＮ２の発現または活性は、ＴＦＰおよび／またはＣＡＲを発現するように条件付けされる前に、（例えば、ＰＴＰＮ２阻害剤により）下方制御されてもよい。他の例では、リンパ球系細胞におけるＰＴＰＮ２の発現または活性は、ＴＦＰおよび／またはＣＡＲを発現するように条件付けされる間に、（例えば、ＰＴＰＮ２阻害剤により）下方制御されてもよい。異なる例では、リンパ球系細胞は、リンパ球系細胞におけるＰＴＰＮ２の発現または活性を（例えば、ＰＴＰＮ２阻害剤により）下方制御する前に、ＴＦＰおよび／またはＣＡＲを発現するように構成されてもよい。

一部の実施形態では、本開示のＣＡＲは、（ｉ）ＣＡＲなし、および／または（ｉｉ）任意のＣＡＲ活性化の非存在（例えば、ＣＡＲの抗原結合ドメインの任意の抗原の非存在）の対照細胞と比較して、細胞（例えば、リンパ球系細胞）のシグナル伝達カスケード（例えば、免疫受容体シグナル伝達カスケード）を活性化することができる最小限必要な細胞内シグナル伝達ドメインを含有する。ＣＡＲの最小限必要な細胞内シグナル伝達ドメインは、典型的には、一次シグナル伝達ドメインからなり、共刺激シグナル伝達ドメイン配列または機能的共刺激シグナル伝達ドメインが欠如し、そのため、共刺激シグナル伝達ドメインによるものと比較して、免疫シグナル伝達カスケードの活性化において劣った効力を示す。一部の例では、最小限必要な細胞内シグナル伝達ドメインを有するＣＡＲは、第１世代のＣＡＲである。一部の例では、第１世代のＣＡＲは、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＡＰ１０、ＩＣＯＳ、およびそれらのバリアントからなる群から選択される一次シグナル伝達ドメインのみを含有する。一部の例では、最小限必要な細胞内シグナル伝達ドメインを有するＣＡＲは、第２世代のＣＡＲである。一部の例では、第２世代のＣＡＲは、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＡＰ１０、ＩＣＯＳ、およびそれらのバリアントからなる群から選択される一次シグナル伝達ドメイン、ならびに一次シグナル伝達ドメインと異なるメンバーである共刺激シグナル伝達ドメインのみを含有する。一部の例では、最小限必要な細胞内シグナル伝達ドメインを有するＣＡＲを含む細胞は、対照細胞のものよりも少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、またはそれよりも高い細胞の標的活性を誘導してもよい。一部の例では、最小限必要な細胞内シグナル伝達ドメインを有するＣＡＲを含む細胞は、より強力な細胞内シグナル伝達ドメインを有するＣＡＲを含む対照試料のものよりも最大で約８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、もしくは１％、またはそれよりも低い細胞の標的活性を誘導してもよい。より強力な細胞内シグナル伝達ドメインは、異なるポリペプチド配列（例えば、最小限必要な細胞内シグナル伝達ドメインとは異なる細胞内タンパク質に由来するポリペプチド断片）、または追加のポリペプチド配列（例えば、最小限必要な細胞内シグナル伝達ドメインと１つまたは複数の追加の細胞内シグナル伝達ドメイン）を含んでいてもよい。追加のポリペプチド配列は、少なくとも１、２、３、４、５つ、またはそれよりも多くの異なる細胞内シグナル伝達ドメインを含んでいてもよい。理論に縛られることを望まないが、最小限必要な細胞内シグナル伝達ドメインを有するＣＡＲの使用は、ＣＡＲを発現する細胞（例えば、リンパ球）のより低い毒性、および／またはそのような細胞療法を必要とする対象の身体における細胞の持続の増加を助け得る。一部の場合では、ＣＡＲ－Ｔ療法と併せたＰＴＰＮ２阻害剤の使用は、ＣＡＲ－Ｔ療法において固有の毒性を制御するために他のＣＡＲ－Ｔ細胞増殖阻害剤を使用する必要性を取り除く。非限定的なＣＡＲ－Ｔ細胞増殖阻害剤は、特異的なプロテインキナーゼ阻害剤、例えば、ＩＮＳＲ、ＥＧＦＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ６、ＦＹＮ、ＬＣＫ、それらの変形、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＣＡＲ－Ｔ療法と併せて、ニンテダニブ、ダサチニブ、サラカチニブ、ポナチニブ、ニロチニブ、ダヌセルチブ、ＡＴ９２８３、デグラシン、バフェチニブ、ＫＷ－２４４９、ＮＶＰ－ＢＨＧ７１２、ＤＣＣ－２０３６、ＧＺＤ８２４、ＧＮＦ－２、ＰＤ１７３９５５、ＧＮＦ－５、ボスチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、および／またはスニチニブを利用する必要性を取り除く。ＣＡＲ－Ｔ療法と併せてＰＴＰＮ２阻害剤を使用する別の利点は、同等のｉｎ ｖｉｖｏ有効性のレベルを生じるために必要なＣＡＲ－Ｔ細胞の量が低減されることである。一部の場合では、ＣＡＲ－Ｔ細胞の治療量未満の量が、それを必要とする対象に注入される。例えば、１、２、または３桁少ないＣＡＲ－Ｔ細胞が、それを必要とする対象を処置するために必要である。所望の場合、５×１０^６、１×１０^６、５×１０^５、１×１０^５、５×１０^４、１×１０^４個未満のＣＡＲ－Ｔ細胞が、ＰＴＰＮ２阻害剤の使用なしのＣＡＲ－Ｔ療法と比較して、同等の治療的効果のレベルを生じさせるために必要である。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの実行では、細胞の標的活性の例としては、限定されるものではないが、サイトカイン分泌、遺伝子発現、細胞増殖、標的細胞に対する細胞傷害性、細胞死、走化性、細胞代謝、および／または細胞消耗が挙げられ得る。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの実行では、投与される（例えば、全身的に投与される）細胞は、ＰＴＰＮ２阻害剤を対象に投与する前に、ＰＴＰＮ２の発現または活性を保持していてもよい。一部の例では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、細胞の投与の前に対象に投与されてもよく、細胞は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＴＰＮ２阻害剤を投与されおよび接触されて、ｉｎ ｖｉｖｏで細胞におけるＰＴＰＮ２の発現または活性の下方制御（例えば、一時的な下方制御）をもたらしてもよい。他の例では、ＰＴＰＮ２阻害剤および細胞は、例えば、同じ組成物または異なる組成物で、同じ時に投与されてもよく、細胞は、ｅｘ ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏでＰＴＰＮ２阻害剤と接触されて、細胞におけるＰＴＰＮ２の発現または活性の下方制御をもたらしてもよい。異なる例では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、細胞の対象への投与の後に対象に投与されてもよく、細胞は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＴＰＮ２阻害剤と接触されて、ｉｎ ｖｉｖｏで細胞におけるＰＴＰＮ２の発現または活性の下方制御をもたらしてもよい。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの実行では、治療量または有効量は、本開示の処置または方法において、対象における所望の応答を誘発するために十分である組成物または医薬製剤（例えば、細胞、ＰＴＰＮ２阻害剤など）の量であり得る。一部の実施形態では、組成物または医薬製剤の治療量未満の量は、治療量の断片である組成物または医薬製剤の量であり得る。一部の例では、治療量未満の量の細胞（例えば、ＣＡＲを発現する細胞）の量は、治療量の最大で９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれよりも少ない細胞数である細胞数を含んでいてもよい。例えば、ＰＴＰＮ２阻害剤の使用の非存在を通常必要とする１、２、または３桁少ないＣＡＲ－Ｔ細胞は、それを必要とする対象に投与するために企図される。所望の場合、５×１０^６、１×１０^６、５×１０^５、１×１０^５、５×１０^４、または１×１０^４個のＣＡＲ－Ｔ細胞などの治療量未満の量の細胞が、ＰＴＰＮ２阻害剤の使用なしのＣＡＲ－Ｔ療法と比較して、同等の治療的効果のレベルを生じさせるために必要である。

一部の例では、薬物（例えば、ＰＴＰＮ２阻害剤）の治療量未満の量は、治療量の最大で９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれよりも少ない薬物の用量である薬物の用量を含んでいてもよい。理論に縛られることを望まないが、治療量未満の量（または用量）のＣＡＲを発現する細胞の使用は、そのような細胞療法のより低い毒性、および／またはそのような細胞療法を必要とする対象の身体における細胞の持続の増加を助け得る。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの実行では、細胞または対象の免疫は、抗腫瘍活性、抗がん活性、抗ウイルス感染活性、および／または抗細菌感染活性であり得る。一部の実施形態では、ウイルス感染症および細菌感染症の例は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ、ヘルペスウイルス（ＣＭＶ、ＨＳＶ １ 、ＨＳＶ ２、ＶＺＶなど）、レトロウイルス、アデノウイルスなどを含む微生物種によって引き起こされる、ヒト細菌、ヒト寄生性原生動物またはヒトウイルスの感染症を含み得る。一部の例では、本開示の対象の方法のいずれか１つは、ＨＩＶ感染症および関連する状態、例えば、結核、マラリア、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ肺炎、ＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）および進行性全身性リンパ節腫脹（ＰＧＬ）、ならびにＡＩＤＳ関連神経学的状態、例えば、多発性硬化症および熱帯性痙性不全対麻痺症を処置または制御するために使用されてもよい。本開示の対象の方法のいずれか１つによって処置または制御され得る他のヒトレトロウイルス感染症としては、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルスおよびＨＩＶ－２の感染症が挙げられる。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの実行では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、ＰＴＰＮ２をコードする遺伝子の部位特異的組換えを制御しない。一部の例では、ＰＴＰＮ２をコードする遺伝子またはＰＴＰＮ２をコードする遺伝子に作動可能に連結された遺伝子（例えば、転写因子、イントロン配列など）は、リコンビナーゼ部位（例えば、ＣｒｅリコンビナーゼまたはＦｌｐリコンビナーゼ基質）に隣接していなくてもよい。一部の例では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、リコンビナーゼ部位の組換えの活性化因子でなくてもよい。例では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、エストロゲンアンタゴニストでなくてもよい。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの実行では、ＰＴＰＮ２発現または活性レベルは、細胞または組織中に存在するＰＴＰＮ２ポリヌクレオチドまたはＰＴＰＮ２ポリペプチドを検出することによって決定することができる。多種多様な核酸アッセイが、ＰＴＰＮ２ ＤＮＡおよびＰＴＰＮ２ ＲＮＡを含むＰＴＰＮ２ポリヌクレオチドを検出および／または定量化するために利用可能である。例示的な核酸アッセイとしては、限定されるものではないが、ジェノタイピングアッセイおよびシークエンシング法が挙げられる。シークエンシング法としては、次世代シークエンシング、標的化シークエンシング、エクソームシークエンシング、全ゲノムシークエンシング、超並列シークエンシングなどが挙げられ得る。次世代シークエンシングのためのいくつかのプラットフォームが市販されている。市販のプラットフォームとしては、例えば、合成によるシークエンシングのためのプラットフォーム、イオン半導体シークエンシング、パイロシークエンシング、可逆的ダイターミネーターシークエンシング、ライゲーションによるシークエンシング、単一分子シークエンシング、ハイブリダイゼーションによるシークエンシング、およびナノポアシークエンシングが挙げられる。合成によるシークエンシングのためのプラットフォームは、例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ、４５４ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｅｌｉｃｏｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、およびＱｉａｇｅｎから利用可能である。Ｉｌｌｕｍｉｎａのプラットフォームとしては、例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ’ｓ Ｓｏｌｅｘａプラットフォーム、Ｉｌｌｕｍｉｎａ’ｓ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｎａｌｙｚｅｒが挙げられ得、Gudmundsson et al (Nat. Genet. 2009 41:1122-6)、Out et al (Hum. Mutat. 2009 30:1703-12)およびTurner (Nat. Methods 2009 6:315-6)、米国特許出願公開第２００８０１６０５８０号および同第２００８０２８６７９５号、米国特許第６，３０６，５９７号、同第７，１１５，４００号および同第７，２３２，６５６号に記載されており、これらは、これにより参照により本明細書に組み込まれる。４５４ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅのプラットフォームとしては、例えば、ＧＳ ＦｌｅｘおよびＧＳ Ｊｕｎｉｏｒが挙げられ、これにより参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，３２３，３０５号に記載されている。イオン半導体シークエンシングのためのプラットフォームとしては、例えば、Ｉｏｎ Ｔｏｒｒｅｎｔ Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｍａｃｈｉｎｅ（ＰＧＭ）が挙げられ、これにより参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，９４８，０１５号に記載されている。パイロシークエンシングのためのプラットフォームとしては、ＧＳ Ｆｌｅｘ ４５４システムが挙げられ、米国特許第７，２１１，３９０号；同第７，２４４，５５９号；同第７，２６４，９２９号に記載されており、これらは、これにより参照により本明細書に組み込まれる。ライゲーションによるシークエンシングのためのプラットフォームおよび方法としては、例えば、ＳＯＬｉＤシークエンシングプラットフォームが挙げられ、これにより参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，７５０，３４１号に記載されている。単一分子シークエンシングのためのプラットフォームとしては、Ｐａｃｉｆｉｃ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅからのＳＭＲＴシステムが挙げられる。ナノポアシークエンシングの方法論は、これにより参照により本明細書に組み込まれるSoni GV and Meller A. Clin Chem 53: 1996-2001 [2007]に記載されている。ナノポアシークエンシングＤＮＡ分析技法は、Ｏｘｆｏｒｄ Ｎａｎｏｐｏｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｏｘｆｏｒｄ、英国）を含む多くの企業によって産業的に開発されている。ナノポアシークエンシングは、一般に、ＤＮＡの単一分子がナノポアを通過するにつれてそれを直接的に配列決定することによる、単一分子シークエンシング技術を指す。ナノポアは、直径が１ナノメートルのオーダーの小さな孔であり得る。導電性流体におけるナノポアの浸漬およびその全域での電位（電圧）の適用は、ナノポアを通るイオンの伝導に起因してわずかな電流を生じ得る。流れる電流の量は、ナノポアのサイズおよび形状、ならびに例えば、ＤＮＡ分子による閉塞に感受性である。ＤＮＡ分子がナノポアを通過するにつれて、ＤＮＡ分子上の各ヌクレオチドは、異なる程度でナノポアを閉塞し、ナノポアを通る電流の大きさを異なる程度で変化させ得る。ＤＮＡ分子がナノポアを通過するにつれてのこの電流の変化は、ＤＮＡ配列の読み取りを表す。遺伝的突然変異が単一分子で査定される場合、単一分子の増幅の数および／またはシークエンシング技法は、当技術分野、例えば、Cell Rep.(2012) 2:666-73; Mol Cell(2015)58:610-20；Cell(2015) 163:799-810; Nat Biotechnol. (2012) 30:777-829:171-81；Nat Methods(2014)11:163-6において利用可能であり、これらのすべては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

組織または細胞におけるＰＴＰＮ２ポリヌクレオチドのレベルおよび／または濃度を査定するための追加の方法としては、限定されるものではないが、マイクロアレイハイブリダイゼーションアッセイ、限定されないが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、リアルタイムＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）、デジタルＰＣＲを含む核酸増幅アッセイ、およびｉｎ ｓｉｔｕシークエンシング（米国特許出願公開第２０１９００２４１４４号、米国特許出願公開第２０１４０３４９２９４号、これにより参照により本明細書に組み込まれる）が挙げられ得る。核酸増幅は、線形または非線形（例えば、指数関数的）であり得る。増幅は、温度の定方向変化を含んでいてもよく、または等温であってもよい。核酸増幅アッセイによる標的配列の増幅に好ましい条件は、当技術分野において公知であり、プロセスにおける各種のステップで最適化することができ、反応の要素の特性、例えば、標的の種類、標的濃度、増幅される配列の長さ、標的および／または１種もしくは複数のプライマーの配列、プライマーの長さ、プライマーの濃度、使用されるポリメラーゼ、反応体積、１種または複数種の要素の１種または複数種の他の要素に対する比に依存し、その一部またはすべてを変更することができる。一般に、さまざまな形態のＰＣＲは、増幅される標的の変性（二本鎖の場合）、１種または複数種のプライマーの標的へのハイブリダイゼーション、およびＤＮＡポリメラーゼによるプライマーの伸長のステップを含み、ステップは、標的配列を増幅するために繰り返される（または「サイクルされる」）。このプロセスにおけるステップは、さまざまな結果のため、例えば、収率を増強するため、偽の産物の形成を減少させるため、および／またはプライマーアニーリングの特異性を増加もしくは減少させるために、最適化することができる。最適化の方法は、当技術分野において周知であり、増幅反応における要素の種類もしくは量、ならびに／またはプロセスにおける所与のステップの条件、例えば、特定のステップの温度、特定のステップの期間、および／もしくはサイクルの数に対する調整を含む。一部の実施形態では、増幅反応は、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、５０、またはそれよりも多くのサイクルを含む。一部の実施形態では、増幅反応は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、５０、またはそれよりも多くを越えないサイクルを含む。ステップは、限定されるものではないが、プライマーアニーリング、プライマー伸長、および鎖変性を含む、所与のステップの目的を達成するために好適な任意の温度または温度の勾配を含み得る。ステップは、限定されるものではないが、手作業で中断されるまで無期限に、を含む、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、４２０、４８０、５４０、６００秒、もしくはそれよりも長い期間、または約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、４２０、４８０、５４０、６００秒、もしくはそれよりも長くを超えない期間、または約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、４２０、４８０、５４０、６００秒、もしくはそれよりも長くを超える期間を含む、任意の期間であり得る。異なるステップを含む任意の数のサイクルは、任意の順序で組み合わせることができる。一部の実施形態では、異なるステップを含む異なるサイクルは、組合せにおけるサイクルの総数が、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、５０、もしくはそれよりも多くのサイクル、または約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、５０、もしくはそれよりも多くを超えないサイクル、または約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、５０、もしくはそれよりも多くを超えるサイクルであるように、組み合わされる。

ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）、ＲＮａｓｅ保護アッセイなどのアッセイを、ＰＴＰＮ２ポリヌクレオチドおよび発現レベルを検出するために用いることもできる。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２遺伝子のコピー数は、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）、サザンブロット、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）、マイクロアレイに基づく比較ゲノムハイブリダイゼーション、およびリガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）からなる群から選択される方法によって査定される。一部の実施形態では、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、発色性ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）、および銀ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＳＩＳＨ）から選択される。一部の実施形態では、コピー数は、対象からの核酸試料、例えば、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｃｔＤＮＡ、無細胞ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはｍＲＮＡを使用して査定される。

ＰＴＰＮ２発現および／または活性レベルは、対象の組織または細胞におけるＰＴＰＮ２ポリペプチドレベルを検出および／または定量化することによって査定することもできる。各種の技法が、タンパク質分析のために当技術分野において利用可能である。それらとしては、限定されるものではないが、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）、ラジオイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着検定法）、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫放射定量測定法、ｉｎ ｓｉｔｕイムノアッセイ（例えば、コロイド金、酵素、または放射性同位元素標識を使用する）、ウエスタンブロット解析、免疫沈降アッセイ、免疫蛍光アッセイ、フローサイトメトリー、共焦点顕微鏡法、酵素アッセイ、表面プラズモン共鳴、およびＰＡＧＥ－ＳＤＳが挙げられる。これらのタンパク質アッセイの１つまたは複数は、ＰＴＰＮ２ポリペプチドへの特異的結合を示す抗体またはその断片を利用する。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＯｒｉＧｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ、Ｂｉｏ－Ｒａｄ、Ａｂｃａｍ、およびＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによって提供されるものを含む多数の抗ＰＴＰＮ２抗体が利用可能である。ＰＴＰＮ２ポリペプチド上の所与のエピトープに対する抗ＰＴＰＮ２モノクローナル抗体は、当技術分野において公知の方法によって作成することもできる。そのような抗体は、本明細書に記載されるＥＬＩＳＡまたは他のイムノアッセイの実施のために、酵素または他の標識とコンジュゲートすることができる。理論に縛られることを望まないが、抗ＰＴＰＮ２抗体は、機能的に活性なＰＴＰＮ２に特異的であり得、それによって、例えば、所定の閾値レベルを上回るＰＴＰＮ２の発現または活性を示す細胞または細胞を含む対象を選択するために有用であり得る。他の例では、抗ＰＴＰＮ２抗体は、機能的に不活性なＰＴＰＮ２に特異的であり得、それによって、例えば、タンパク質を不活性にする遺伝的変更を有するＰＴＰＮ２バリアントを発現する細胞または細胞を含む対象を選択するために有用であり得る。

本明細書に提供される対象の方法のいずれか１つの実行では、例えば、腫瘍組織、がん細胞、またはリンパ球系細胞におけるＰＴＰＮ２発現または活性は、標的細胞（例えば、形質細胞、または調査下の腫瘍部位由来の細胞）を含む任意の生体試料、またはその構成物質（例えば、血漿または腫瘍部位由来のｃｆＤＮＡなどの構成物質）を使用して決定することができる。生体試料は、調査または処置下の対象からの固体または液体の生体試料であってもよい。生体試料は、固定された、パラフィン包埋された、新鮮な、または凍結された生体試料であってもよい。生体試料は、限定されるものではないが、針吸引、細針吸引、コア針生検、吸引生検、ラージコア生検、切開生検、切除生検、パンチ生検、薄片生検、皮膚生検、および静脈穿刺を含む任意の好適な手段によって得られ得る。

生体試料は、限定されないが、皮膚、心臓、肺、腎臓、骨髄、乳房、膵臓、肝臓、筋肉、平滑筋、膀胱、胆嚢、結腸、腸、脳、前立腺、食道、甲状腺、血清、唾液、尿、胃液および消化液、涙液、糞便、精液、膣液、腫瘍組織に由来する間質液、眼液、汗、粘液、耳垢、油、腺分泌物、髄液、髪、指の爪、血漿、鼻スワブもしくは鼻咽頭洗浄液、髄液、脳脊髄液、組織、咽頭スワブ、生検、胎盤液、羊水、臍帯血、リンパ液（emphatic fluid）、腔液、痰、膿汁、微生物叢、胎便、母乳、および／または対象の他の排出物もしくは体組織から得ることができる。一部の実施形態では、生体試料の選択は、処置される対象の状態に依存し得る。

一部の実施形態では、生体試料は、対象の全血または血漿由来の無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）を含む。試料は、その含有量について直接的に分析されてもよく、または分析のためのその含有量の１つまたは複数を精製するために処理されてもよい。試料の直接分析の方法は、当技術分野において公知であり、限定されないが、質量分析および組織学的染色手順が挙げられる。一部の実施形態では、１種または複数種の構成成分は、ＰＴＰＮ２発現レベルまたは活性レベルの検出のために、試料から精製される。一部の実施形態では、生体試料の精製された構成成分は、タンパク質（例えば、総タンパク質、細胞質タンパク質、または膜タンパク質）である。一部の実施形態では、試料の精製された構成成分は、核酸、例えば、ＤＮＡ（例えば、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｃｔＤＮＡ、またはｃｆＤＮＡ）、またはＲＮＡ（例えば、総ＲＮＡまたはｍＲＮＡ）である。

核酸の抽出、精製および増幅のための方法は、当技術分野において公知である。例えば、核酸は、フェノール、フェノール／クロロホルム／イソアミルアルコール、またはＴＲＩｚｏｌおよびＴｒｉＲｅａｇｅｎｔを含む類似の製剤による有機抽出によって精製することができる。抽出技法の他の非限定的な例としては、自動核酸抽出器、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆ）から利用可能なＭｏｄｅｌ ３４１ ＤＮＡ Ｅｘｔｒａｃｔｏｒの使用ありまたはなしの、例えば、フェノール／クロロホルム有機試薬を使用する有機抽出とそれに続くエタノール沈殿（Ausubel et al., 1993）；静止相吸着法（米国特許第５，２３４，８０９号；Walsh et al., 1991）；および典型的には「塩析」法と称される沈殿法のような塩誘導核酸沈殿法（Miller et al., (1988)）が挙げられる。核酸の単離および／または精製の別の例は、核酸が特異的にまたは非特異的に結合する磁気粒子の使用と、それに続く磁石を使用するビーズの単離、ならびにビーズからの核酸の洗浄および溶出を含む（例えば、米国特許第５，７０５，６２８号を参照されたい）。一部の実施形態では、上記の単離法は、試料から望まないタンパク質を排除するのを助ける酵素消化ステップ、例えば、プロテイナーゼＫなどのようなプロテアーゼによる消化が先行してもよい。例えば、米国特許第７，００１，７２４号を参照されたい。所望により、ＲＮａｓｅ阻害剤が溶解緩衝液に添加されてもよい。ある特定の細胞または試料の種類のために、タンパク質の変性／消化ステップをプロトコールに加えることが望ましい場合がある。精製法は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはその両方を単離することを対象にしてもよい。ＤＮＡおよびＲＮＡの両方が抽出手順の間または後に一緒に単離される場合、さらなるステップを、他のものから一方または両方を別々に精製するために用いてもよい。抽出された核酸の副画分を、例えば、サイズ、配列、またはたの物理的もしくは化学的特性による精製で作製することもできる。最初の核酸単離ステップに加えて、核酸の精製を、本開示の方法における任意のステップの後に行って、例えば、過剰のまたは望まない試薬、反応物もしくは生成物を除去することができる。

一部の実施形態では、上述のように、細胞は、ＰＴＰＮ２阻害剤を細胞を含む対象に投与することによって、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＴＰＮ２阻害剤に接触させてもよい。本明細書に開示されるＰＴＰＮ２阻害剤を対象に投与するステップは、抗腫瘍免疫または抗がん免疫を刺激または延長することができる。任意の特定の理論に縛られることを望まないが、ＰＴＰＮ２阻害剤は、細胞におけるＰＴＰＮ２活性を低減し、増大した免疫受容体のシグナル伝達経路をもたらし、これは次に、腫瘍またはがん細胞に対する適応免疫の活性化をもたらす。

抗腫瘍または抗がん免疫の刺激は、限定されないが、リンパ球系細胞増殖（Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋ Ｔ細胞の増殖、および他のリンパ球系細胞のクローン拡大増殖を含む）、サイトカイン分泌、リンパ球系細胞のエフェクター機能の活性化、Ｔ細胞消耗の低減、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）および／もしくはそれらの機能の不安定化、リンパ球系細胞の移動および／もしくは輸送、他の細胞内シグナル伝達分子の放出、ならびに細胞内シグナル伝達分子のリン酸化を含む当技術分野において公知の読み取り情報のいずれかによって確立することができる。

一部の実施形態では、抗腫瘍免疫は、抗腫瘍活性を直接的または間接的に媒介することができるリンパ球細胞のクローン拡大増殖を含むリンパ球系細胞の増殖を包含する。抗腫瘍リンパ球系細胞の非限定的な例は、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋ Ｔ細胞、ＮＫ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、特に、１種または複数種の腫瘍抗原に特異的に結合することができるこれらのＴ細胞である。リンパ球系細胞の増殖は、リンパ球系細胞の表現型変化をもたらし得る。ＰＴＰＮ２阻害剤の処置は、約１倍、約２～約５倍、約５～約１０倍、約１０倍～約５０倍、約５０倍～約１００倍、またはそれよりも高く、リンパ球系細胞増殖を刺激または延長することができる。リンパ球系細胞増殖の査定は、限定されないが、細胞染色、顕微鏡法、フローサイトメトリー、細胞選別、およびこれらの組合せの使用を含む、当技術分野において公知の多種多様なアッセイによって行うことができる。さまざまな種類のＴ細胞またはＢ細胞増殖を査定するための多くの市販のキットも、Ｔ細胞またはＢ細胞増殖に対するＰＴＰＮ２阻害剤の効果を査定するために好適である（例えば、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒによって上市されているＩｎｃｕＣｙｔｅ、ＣｅｌｌＴＲｒａｃｅ細胞増殖キット）。増殖は、リンパ球系細胞の表現型分析によって決定することもできる。例えば、培養におけるリンパ球系細胞の凝集塊化は、ＰＴＰＮ２阻害剤による処置なしの同等のリンパ球系細胞と比較して、リンパ球系細胞の増殖を表すことができる。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤に応答して刺激または延長された抗腫瘍免疫は、リンパ球系細胞から放出されるサイトカインによって証拠付けられる。リンパ球系細胞によるサイトカイン放出は、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＣＳＦ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、グランザイムなどの放出を含み得る。リンパ球系細胞は、ＰＴＰＮ２阻害剤に曝露されていない同等のリンパ球系細胞と比較して、ＰＴＰＮ２阻害剤処置に応答して、約１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、５０倍、１００倍、またはそれよりも高いサイトカイン放出を生じ得る。サイトカイン放出は、任意のイムノアッセイ、例えば、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーなどを使用して、決定および定量化されてもよい。

一部の実施形態では、刺激または延長された抗腫瘍免疫は、Ｔ細胞活性化によって証拠付けられる。Ｔ細胞活性化は、抗原特異的ＴＣＲの差次的発現、ある特定の細胞表面マーカー、および細胞増殖シグナルの誘導を含み得る。Ｔ細胞活性化は、腫瘍もしくはがん細胞に対する細胞溶解活性、またはサイトカインの放出を含むヘルパー活性を含むそのエフェクター機能を刺激することも含み得る。一部の例では、Ｔ細胞は、ＰＴＰＮ２阻害剤の存在下、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで、腫瘍またはがん細胞を殺死させるために使用することができる。細胞殺死は、Ｔ細胞による、１種または複数種の細胞傷害性サイトカイン、例えば、ＩＦＮγまたはグランザイムの放出によって媒介され得る。一部の場合では、対象の方法は、（ｉ）パーフォリン、グランザイムおよびグラニュライシンなどの細胞毒素の放出、ならびに／または（ｉｉ）例えば、Ｔ細胞と腫瘍もしくはがん細胞との間のＦａｓ－Ｆａｓリガンド相互作用を介したアポトーシスの誘導を刺激または延長することができ、それによって、標的細胞の破壊を引き起こすことができる。細胞傷害性は、染色、顕微鏡法、フローサイトメトリー、細胞選別、ＥＬＩＳＰＯＴ、クロム放出細胞傷害アッセイ、および参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１１１３１４７２Ａ１号に記載される他の細胞死アッセイによって検出することができる。

リンパ球系細胞の細胞傷害性は、そのような処置が欠如している同等のリンパ球系細胞と比較して、ＰＴＰＮ２阻害剤による処置に応答して、より高くなり得る。ＰＴＰＮ２阻害剤で処置されたリンパ球系細胞は、処置が欠如している同等のリンパ球系細胞と比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、５００％、またはそれよりも高い、腫瘍またはがん細胞に対する細胞傷害性であり得る。一部の実施形態では、細胞傷害性の変化は、リンパ球系細胞をＰＴＰＮ２阻害剤で処置する前および後のそのような活性を比較することを含み得る。

一部の例では、ＰＤ１、Ｆｏｘｐ３、またはＦｏｘＯ３ａを含むそのようなマーカーの発現または活性の低減は、Ｔｒｅｇの不安定化、したがって、抗腫瘍免疫の増強を示す。加えて、Ｔ細胞消耗の減少によって反映されるＴｒｅｇの不安定化は、サイトカイン放出、例えば、ＩＬ－２、ＩＦＮγ、ＴＮＦ、および他のケモカインの放出の増強によって実証され得る。

抗腫瘍免疫は、ＰＴＰＮ２阻害剤による処置に応答したリンパ球系細胞の移動および／または輸送によって証拠付けることもできる。一部の実施形態では、移動は、腫瘍組織などの標的部位へのリンパ球系細胞の局在化を定量化することによって決定することができる。例えば、リンパ球系細胞は、ＰＴＰＮ２阻害剤の投与の前および後の標的で定量化することができる。定量化は、病変を単離すること、およびリンパ球系細胞、例えば、腫瘍浸潤リンパ球の数を定量化することによって行うことができる。ＰＴＰＮ２阻害剤を投与した後の腫瘍組織におけるリンパ球細胞の移動および／または輸送は、ＰＴＰＮ２阻害剤の投与が欠如している対照のものよりも高くあり得る。一部の実施形態では、目的の腫瘍組織に蓄積したリンパ球系細胞の数は、ＰＴＰＮ２阻害剤で処置されていない対照のものよりも約１倍、５倍、１０倍、１５倍、５０倍、１００倍、またはそれよりも多くあり得る。輸送は、トランスウェル遊走アッセイを利用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏで決定することもできる。一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤を投与されたリンパ球系細胞の数は、ＰＴＰＮ２阻害剤を投与されていない対照リンパ球系細胞の数と比較して、約１倍、５倍、１０倍、１５倍、５０倍、１００倍、またはそれよりも多い数を示す。

対象における抗腫瘍免疫の刺激および／または延長は、前述の結果の１つまたは複数によって（任意の組合せで）査定することもできるが、参照される試験および／または他の試験の代替のまたは追加の結果は、そのような所望の結果を証拠付けることができる。一部の実施形態では、抗腫瘍免疫は、適切な測定（例えば、腫瘍サイズの低減、腫瘍サイズが安定な期間、転移事象なしの期間、無病生存の期間）を使用して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、１０００％、１００００％、またはそれよりも高い改善を示す場合、刺激されたと見なされる。改善された免疫はまた、適切な測定（例えば、腫瘍サイズの低減、腫瘍サイズが安定な期間、転移事象なしの期間、無病生存の期間）を使用して、倍数の改善、例えば、少なくとも約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、１０００倍、１００００倍、またはそれより高い倍数の改善として表されてもよい。

多くの二次パラメーターを用いて、刺激および／または延長された抗腫瘍免疫を決定することができる。二次パラメーターの例としては、限定されるものではないが、新たな腫瘍の欠如、循環している腫瘍抗原またはマーカー（例えば、ＣＥＡ、ＰＳＡ、ＣＡ－１２５、またはｃｆＤＮＡ、ｃｔＤＮＡ）の低減、生検の手段により検出可能ながん細胞または腫瘍マーカーの欠如、外科的なステージの減少（すなわち、切除不可能から切除可能な腫瘍への外科的段階の変換）、ＭＲＩ、超音波、ＰＥＴスキャン、および任意の他の検出手段が挙げられ、このすべては、対象における腫瘍またはがんに対する全体的な免疫を指し示すことができる。改善された免疫の指標として評価され得る腫瘍マーカーおよび腫瘍関連抗原の例としては、限定されるものではないが、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ＣＡ－１２５、ＣＡ１９－９、ガングリオシド分子（例えば、ＧＭ２、ＧＤ２、およびＧＤ３）、ＭＡＲＴ－１、熱ショックタンパク質（例えば、ｇｐ９６）、シアリルＴｎ（ＳＴｎ）、チロシナーゼ、ＭＵＣ－１、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ、ｃ－ｅｒｂ－Ｂ２、ＫＳＡ、ＰＳＭＡ、ｐ５３、ＲＡＳ、ＥＧＦ－Ｒ、ＶＥＧＦ、ＭＡＧＥ、ｇｐ１００、Ｋｉ－６７、ＳＴＫ１５、サバイビン、サイクリンＢ１、ストロメライシン、カテプシンＬ２、３ＭＹＢＬ２、および当技術分野、BMC Med. 16:166, 2018において公知の任意のｃｔＤＮＡが挙げられる。

一部の実施形態では、延長された免疫は、ＰＴＰＮ２阻害剤による処置の結果として安定化されている腫瘍（例えば、１種または複数種の腫瘍が、１％、５％、１０％、１５％、もしくは２０％を超えてサイズが増加していない、および／または転移していない）によって証拠付けられる。一部の実施形態では、腫瘍は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週間、またはそれよりも長く安定化される。一部の実施形態では、腫瘍は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２か月、またはそれよりも長く安定化される。一部の実施形態では、腫瘍は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年、またはそれよりも長く安定化される。一部の実施形態では、腫瘍のサイズまたは腫瘍細胞の数は、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれよりも高く低減される。一部の実施形態では、腫瘍は、完全に排除されるか、または検出のレベルを下回って低減される。一部の実施形態では、対象は、処置後、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週間、またはそれよりも長く、腫瘍なし（例えば、寛解）を保持する。一部の実施形態では、対象は、処置後、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２か月、またはそれよりも長く、腫瘍なしを保持する。一部の実施形態では、対象は、処置後、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年、またはそれよりも長く、腫瘍なしを保持する。

本明細書に開示される方法は、固形腫瘍、血液がんの両方を含む多種多様ながんを処置する、それらに対する免疫を刺激および／または延長するために適用することができる。例えば、対象の方法は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん、カポジ肉腫（軟部肉腫）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫（リンパ腫）、原発性ＣＮＳリンパ腫（リンパ腫）、肛門がん、虫垂がん、小児星状細胞腫（脳がん）、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、皮膚の基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん（ユーイング肉腫および骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫－非ホジキンリンパ腫を参照されたい、カルチノイド腫瘍（消化管）、小児カルチノイド腫瘍、心臓性（心臓）腫瘍、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸がん、胆管細胞癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、子宮内膜がん（子宮がん）、上衣腫、食道がん、感覚神経芽腫（頭頸部がん）、ユーイング肉腫（骨がん）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、小児眼球内黒色腫、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、卵管がん、骨の線維性組織球腫、悪性腫瘍、および骨肉腫、胆嚢がん、胃（Gastric）（胃（Stomach））がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣がん、妊娠性絨毛性疾患、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、心臓腫瘍、肝細胞（肝臓）がん、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞ホジキンリンパ腫、下咽頭がん（頭頸部がん）、島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫（軟部肉腫）、腎臓（腎細胞）がん、咽頭がん（頭頸部がん）、白血病、口唇がんおよび口腔がん（頭頸部がん）、肝臓がん、肺がん（例えば、非小細胞および小細胞）、リンパ腫、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、黒色腫、メルケル細胞癌（皮膚がん）、中皮腫、悪性腫瘍、転移性がん、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん（頭頸部がん）、正中線癌、口がん（頭頸部がん）、多発性内分泌腺新形成、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫（リンパ腫）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄性白血病ＣＭＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、鼻腔がんおよび副鼻腔がん（頭頸部がん）、上咽頭がん（頭頸部がん）、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口唇がんおよび口腔がんならびに口腔咽頭がん（頭頸部がん）、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、膵臓がん、膵神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）、乳頭腫（小児の喉頭）、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん（頭頸部がん）、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん（頭頸部がん）、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜がん、直腸がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん（頭頸部がん）、肉腫、小児横紋筋肉腫（軟部肉腫）、小児血管腫瘍（軟部肉腫）、ユーイング肉腫（骨がん）、カポジ肉腫（軟部肉腫）、骨肉腫（骨がん）、軟部肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群（リンパ腫）、皮膚がん、小児皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部肉腫、皮膚の扁平上皮細胞癌、転移性の原発不明の頸部扁平上皮がん（頭頸部がん）、胃（Stomach）（胃（Gastric））がん、皮膚性Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽頭がん（頭頸部がん）、上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん（腎臓（腎細胞）がん）、尿管および腎盂移行細胞がん（腎臓（腎細胞）がん、尿道がん、子宮がん、子宮内膜子宮肉腫、膣がん、血管腫瘍（軟部肉腫）、外陰がん、ならびにウィルムス腫瘍および他の小児腎臓腫瘍、ならびにがん細胞におけるＰＴＰＮ２の発現および／または活性を示す前述のがんのいずれかに適用することができる。

ある特定の実施形態は、がんと診断されたヒト対象、例えば、ＰＴＰＮ２発現または活性ががん細胞または腫瘍組織において検出可能である（例えば、異常に低い、正常、または高い）ヒト対象を企図する。ある特定の他の実施形態は、非ヒト対象、例えば、非ヒト霊長類、例えば、マカク、チンパンジー、ゴリラ、サバンナモンキー、オランウータン、ヒヒ、または他の非ヒト霊長類を企図し、例えば、前臨床モデルとして当技術分野に公知であり得る非ヒト対象、ＰＴＰＮ２の発現および／または活性を示すものの腫瘍組織またはがん細胞を含む。ある特定の他の実施形態は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、スナネズミ、ハムスター、モルモット、または他の哺乳動物である非ヒト対象を企図する。対象または生物学的起源が、非哺乳類脊椎動物、例えば、別の高等脊椎動物、または鳥類、両生類もしくは爬虫類の種、または別の対象もしくは生物学的起源であり得る他の実施形態も企図される。本開示のある特定の実施形態では、トランスジェニック動物が利用される。トランスジェニック動物は、動物の１種または複数種の細胞が、非内因性（すなわち、異種）であって、その細胞の一部において染色体外エレメントとして存在する核酸、またはその生殖細胞系ＤＮＡに安定に組み込まれた（すなわち、その細胞のほとんどまたはすべてのゲノム配列中に）核酸を含む、非ヒト動物である。

所望の場合、対象は、対象の腫瘍またはがん細胞におけるＰＴＰＮ２の発現または活性の存在についてスクリーニングされ得る。対象はまた、１つまたは複数の種類の対象のリンパ球系細胞におけるＰＴＰＮ２発現および／または活性の保持についてスクリーニングされ得る。ＰＴＰＮ２の発現または活性の存在または非存在についてのスクリーニングは、本明細書に開示される核酸またはタンパク質アッセイのいずれかを用いてＰＴＰＮ２ポリヌクレオチドまたはＰＴＰＮ２ポリペプチドを分析することによって、行うことができる。１つまたは複数のスクリーニングステップは、ＰＴＰＮ２阻害剤を対象に投与するのと共に、またはその後に、またはそれどころかその前に、行うことができる。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２発現および／または活性レベルのスクリーニング、査定または報告における１つまたは複数のステップは、プロセッサーの支援を用いて、例えば、コンピューター可読媒体に含まれる命令を実行するコンピューターシステムを用いて行われる。一態様では、本開示は、対象の腫瘍組織、がん細胞、および／または対象のリンパ球系細胞におけるＰＴＰＮ２発現または活性レベルを査定するためのシステムを提供する。一部の実施形態では、システムは、（ａ）調査される対象からの腫瘍組織／がん細胞および／またはリンパ球系細胞中に存在するＰＴＰＮ２発現および／または活性レベルに関する情報を保存するように構成されたメモリーユニット；ならびに（ｂ）（１）対象の腫瘍組織／がん細胞におけるＰＴＰＮ２発現もしくは活性、および／または少なくとも１種の対象のリンパ球系細胞におけるＰＴＰＮ２発現もしくは活性レベルを査定するように；ならびに（２）腫瘍細胞／がん細胞におけるＰＴＰＮ２発現もしくは活性、および／または対象のリンパ球系細胞におけるＰＴＰＮ２発現もしくは活性の存在に基づいて、ＰＴＰＮ２阻害剤による処置に対する治療利益応答の可能性を査定するように、単独または組み合わせてプログラムされた１つまたは複数のプロセッサーを含む。

一部の実施形態では、プロセッサーまたはコンピューターアルゴリズムは、ＰＴＰＮ２阻害剤による処置に対する治療利益を示す対象の可能性の査定に役立ち得る。例えば、本明細書に記載される方法またはシステムの１つまたは複数のステップは、所望の場合、ハードウェア、ソフトウェア、フォームウェアに実装されてもよい。ハードウェアに実装される場合、ブロック、オペレーション、技法などの一部またはすべては、例えば、カスタム集積回路（ＩＣ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルロジックアレー（ＦＰＧＡ）、プログラマブルロジックアレー（ＰＬＡ）などに実装されてもよい。コンピューターシステムは、試料収集、試料処理、データ分析、発現プロファイル査定、加重確率の算出、ベースライン確率の算出、加重確率と参照レベルおよび／または対照試料との比較、対象の絶対的確率または増加した確率の決定、報告の作成、ならびに受信者への結果の報告の１つまたは複数に関与し得る。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２などの特定されたバイオマーカーに関連する機能を実行するコンピューターのための命令を含むコンピューター実行可能ソフトウェアでコードされるコンピューター可読媒体が本明細書に提供される。そのようなコンピューターシステムは、完了が望まれる評価の種類に応じて、そのようなコードまたはコンピューター実行可能ソフトウェアの任意の組合せを含み得る。システムは、対象の腫瘍組織またはがん細胞中に存在する、ならびに対象のリンパ球系細胞中に存在する発現および／または活性レベルに基づいて、ＰＴＰＮ２阻害剤応答性の加重確率を算出するためのコードを有することができる。

さらなる実施形態では、本開示は、がんを処置する方法であって、有効量のＰＴＰＮ２阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。ＰＴＰＮ２阻害剤は、以下の１つまたは複数において有効であり得る：抗腫瘍免疫を刺激および／または延長すること（例えば、Ｔｒｅｇを不安定化すること、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞機能を増大させること）、がん細胞の増殖を阻害すること、がん細胞の侵襲または転移を阻害すること、がん細胞を殺死させること、第２の抗腫瘍剤による処置に対するがん細胞の感受性を増加させること、ならびにがん細胞の存在に関連する症状の重症度または出現を低減すること。一部の実施形態では、前記方法は、治療有効量のＰＴＰＮ２阻害剤をｉｎ ｖｉｖｏでがん細胞に投与するステップを含む。一部の実施形態では、投与は、最初に、ｅｘ ｖｉｖｏでエフェクター細胞の集団に行われ、それに続いて、下記にさらに詳述されるように、ＰＴＰＮ２阻害剤で処置されたエフェクター細胞を対象に注入する。

本開示における使用のためのＰＴＰＮ２阻害剤は、当技術分野において公知である任意のＰＴＰＮ２阻害剤であり得、対象への投与の際に、対象におけるＰＴＰＮ２の発現または活性の低減（例えば、ＰＴＰＮ２の発現または活性の阻害）をもたらす任意の化学物質を含み得る。例えば、好適なＰＴＰＮ２阻害剤は、各種の種類の分子から選択することができる。特に、ＰＴＰＮ２阻害剤は、生物学的または化学的化合物、例えば、単純なまたは複雑な有機または無機分子、ペプチド、ペプチドミメティック、タンパク質（例えば、抗体）、リポソーム、またはポリヌクレオチド（例えば、低分子干渉ＲＮＡ、低分子ヘアピン型ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンス、アプタマー、リボザイム、三重らせん）であり得る。一部の例では、本明細書に開示される方法は、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤を利用する。本明細書で使用される場合、「小分子」という用語は、低分子量の有機化合物、例えば、最大で約１，５００ｇ／モル、１，４００ｇ／モル、１，３００ｇ／モル、１，２００ｇ／モル、１，１００ｇ／モル、１，０００ｇ／モル、９００ｇ／モル、８００ｇ／モル、７００ｇ／モル、６００ｇ／モル、５００ｇ／モル、またはそれよりも低い分子量を有する化合物を指す。小分子ＰＴＰＮ２阻害剤化合物は、細胞透過性であってもよい。あるいは、そのような化合物は、細胞透過性でなくてもよく、またはそうである必要がない。小分子ＰＴＰＮ２阻害剤化合物は、可逆的であってもよく、例えば、ＰＴＰＮ２の結合およびその活性の阻害の際に、これは、ＰＴＰＮ２から放出されて、ＰＴＰＮ２を再活性化してもよい。あるいは、そのような化合物は、可逆的でなくてもよく、またはそうである必要がない。例示的なＰＴＰＮ２小分子阻害剤は、化合物８（J. Am. Chem. Soc. 131(36): 13072-13079, 2009、参照により本明細書に組み込まれる）であり、これは、以下の化学式：

を有する。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、式Ａ

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なり、それぞれ個々に、カルボン酸の残基およびその薬学的に許容される塩である］によって表される構造またはその薬学的に許容される塩を有する。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、式Ａ

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なり、それぞれ個々に、カルボン酸の残基およびその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記カルボン酸は、
３－ジメチルアミノ安息香酸、２－（２－シアノフェニルチオ）安息香酸、２－（４－クロロベンゾイル）安息香酸、（－）－２－オキソ－４－チアゾリジン－カルボン酸、（－）－Ｎ－アセチルノイラミン酸、（＋）－６－メトキシ－ａ－メチル－２－ナフタレン酢酸、（＋）－カルボベンジルオキシ－Ｄ－プロリン、（＋）－メントキシ酢酸、（＋）－２－（２－クロロフェノキシ）プロピオン酸、（±）－１－メチル－２－シクロヘキセン－１－カルボン酸、（１－ナフトキシ）酢酸、（１Ｒ）－（１ａ，２ｂ，３ａ）－（＋）－３－メチル－２－ニトロメチル－５－オキソシクロペンタン酢酸、（１Ｒ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、（１Ｓ）－（＋）－カンファン酸、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－１，３，４，５－テトラヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ペンチルフェノキシル）酢酸、（２－ナフトキシ）酢酸、（２－ピリミジルチオ）酢酸、（４－カルボキシブチル）トリフェニル－ホスホニウムブロミド、（４－クロロフェニルチオ）酢酸、（４－メチルフェノキシ）酢酸、（ａ，ａ，ａ－トリフルオロ－ｍ－トリル）酢酸、（Ｅ）－２－（（４－ヒドロキシフェニル）ジアゼニル）安息香酸、（Ｅ）－２－メチル－３－（２，４，５－トリメトキシフェニル）アクリル酸、（メチルチオ）酢酸、（Ｒ）－（－）－２－ヒドロキシ－４－フェニル酪酸、（Ｒ）－（－）－３－クロロマンデル酸、（Ｒ）－（－）－ヘキサヒドロマンデル酸、（Ｒ）－（＋）－２－ピロリドン－５－カルボン酸、（Ｒ）－（＋）－シトロネル酸、（Ｒ）－２－（１－フェニルエチルカルバモイル）安息香酸、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニル酢酸、（Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－メトキシ－２－フェニルプロパン酸、（Ｒ）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸、（Ｓ）－（－）－インドリン－２－カルボン酸、（Ｓ）－（＋）－２－オキソ－４－フェニル－３－オキサゾリジン酢酸、（Ｓ）－（＋）－５－オキソ－２－テトラヒドロ－フランカルボン酸、（Ｓ）－（＋）－ヘキサヒドロマンデル酸、（Ｓ）－（＋）－Ｎ－［１－（１－ナフチル）－エチル］－フタルアミド酸、（Ｓ）－（＋）－Ｏ－アセチルマンデル酸、（Ｓ）－２－（１－フェニルエチルカルバモイル）安息香酸、（Ｓ）－２－（４－イソブチルフェニル）プロパン酸、（Ｓ）－２－（フェニルカルバモイルオキシ）プロパン酸、（Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸、（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－メトキシ－２－フェニルプロパン酸、（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－メトキシ－２－フェニルプロパン酸、（Ｓ）－６－メトキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸、（トリメチルシリル）酢酸、（ｚ）－２－シアノ－３－（３－ヒドロキシフェニル）アクリル酸、１－（４－クロロフェニル）－１－シクロペンタンカルボン酸、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）ヒドロ桂皮酸、１，２－フェニレンジオキシ二酢酸、１，４－ジヒドロ－２－メチル安息香酸、１，４－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸、１０－ヒドロキシデカン酸、１０－ウンデシン酸、１－アダマンタンカルボン酸、１－シアノ－１－シクロプロパン－カルボン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、１－イソキノリンカルボン酸、１－メチル－（１Ｓ，２Ｒ）－（＋）－シス－１，２，３，６－テトラヒドロフタレート、１－メチル－１－シクロヘキサン－カルボン酸、１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸、１－メチル－２－ピロールカルボン酸、１－メチルシクロプロパン－カルボン酸、１－ナフトエ酸、１－フェニル－１－シクロペンタン－カルボン酸、１－フェニル－１－シクロプロパン－カルボン酸、１－ピレン酢酸、１－ピレン酪酸、１－ピレンカルボン酸、２－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）酢酸、２－（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）－２－メチルプロパン酸、２－（２、（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸、２－（２，４，５－トリクロロフェノキシ）－プロピオン酸、２－（２，４－ジクロロフェノキシ）－プロピオン酸、２－（３，５－ジニトロベンズアミド）－２－フェニル酢酸、２－（３，５－ジニトロベンズアミド）－４－メチルペンタン酸、２－（３－クロロフェノキシ）プロピオン酸、２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸、２－（４－クロロ－３－ニトロベンゾイル）－安息香酸、２－（４－クロロフェノキシ）－２－メチル－プロピオン酸、２－（４－クロロフェノキシ）プロピオン酸、２－（４－フルオロベンゾイル）安息香酸、２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）酢酸、２－（４－ヒドロキシフェノキシ）－プロピオン酸、２－（４－イソブチルフェニル）プロパン酸、２－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸、２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸、２－（トリフルオロメチル）アクリル酸、２－（トリフルオロメチル）安息香酸、２－（トリフルオロメチル）桂皮酸、２，２，３，３－テトラメチル－シクロプロパンカルボン酸、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）－プロピオン酸、２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－桂皮酸、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノキシ酢酸、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル－酢酸、２，３，４，５－テトラフルオロ安息香酸、２，３，４－トリフルオロ桂皮酸、２，３，４－トリヒドロキシ安息香酸、２，３，４－トリメトキシ安息香酸、２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－安息香酸水和物、２，３，５，６－テトラフルオロ安息香酸、２，３，５，６－テトラフルオロ－ｐ－トルイル酸、２，３，５－トリヨード安息香酸、２，３，６－トリフルオロ安息香酸、２，３－ジクロロ安息香酸、２，３－ジフルオロ安息香酸、２，３－ジヒドロキシ安息香酸、２，３－ジメチル安息香酸、２，４，５－トリクロロフェノキシ酢酸、２，４，５－トリメトキシ安息香酸、２，４，６－トリクロロ安息香酸、２，４，６－トリフルオロ安息香酸、２，４，６－トリヒドロキシ安息香酸一水和物、２，４，６－トリメチル安息香酸、２，４－ビス（トリフルオロメチル）－安息香酸、２，４－ジクロロ－５－フルオロ安息香酸、２，４－ジクロロ－５－スルファモイル－安息香酸、２，４－ジクロロ安息香酸、２，４－ジクロロフェニル酢酸、２，４－ジフルオロ安息香酸、２，４－ジフルオロフェニル酢酸、２，４－ジヒドロキシ安息香酸、２，４－ジメチル安息香酸、２，４－ジニトロ安息香酸、２，４－ジニトロフェニル酢酸、２，４－ヘキサジエン酸、２，５－ビス（トリフルオロメチル）－安息香酸、２，５－ジクロロ安息香酸、２，５－ジフルオロ安息香酸、２，５－ジフルオロフェニル酢酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、２，５－ジヒドロキシフェニル酢酸、２，５－ジメトキシ安息香酸、２，５－ジメトキシ桂皮酸、２，６－ジクロロ－３－ニトロ安息香酸、２，６－ジフルオロ安息香酸、２，６－ジフルオロフェニル酢酸、２，６－ジヒドロキシ安息香酸、２，６－ジメトキシニコチン酸、２，６－ジメチル安息香酸、２，６－ヘプタジエン酸、２－［４－（ジブチルアミノ）－２－ヒドロキシ－ベンゾイル］安息香酸、２－ビベンジルカルボン酸、２－ビフェニルカルボン酸、２－ブロモ－３－ニトロ安息香酸、２－ブロモ－４，５－ジメトキシ安息香酸、２－ブロモ－５－メトキシ安息香酸、２－ブロモ－５－ニトロ安息香酸、２－ブロモアクリル酸、２－ブロモフェニル酢酸、２－クロロ－３－ニトロ安息香酸、２－クロロ－４，５－ジフルオロ安息香酸、２－クロロ－４－フルオロ安息香酸、２－クロロ－５－（メチルチオ）－安息香酸、２－クロロ－５－（トリフルオロ－メチル）安息香酸、２－クロロ－５－ニトロ安息香酸、２－クロロ－５－ニトロ桂皮酸、２－クロロ－６－フルオロ安息香酸、２－クロロ－６－フルオロフェニル酢酸、２－クロロ－６－メチルニコチン酸、２－クロロ安息香酸、２－クロロニコチン酸、２－クロロフェニル酢酸、２－クロロプロピオン酸、２－エトキシ－１－ナフトエ酸、２－エトキシ安息香酸、２－エチル－２－ヒドロキシ酪酸、２－エチル酪酸、２－エチルヘキサン酸、２－エチルチオ－２，２－ジフェニル－酢酸、２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－安息香酸、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－安息香酸、２－フルオロ－５－メチル安息香酸、２－フルオロ－５－ニトロ安息香酸、２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）－安息香酸、２－フルオロ安息香酸、２－フルオロ桂皮酸、２－フルオロフェニル酢酸、２－ヒドロキシ－３－イソプロピル－６－メチル安息香酸、２－ヒドロキシ－３－イソプロピル安息香酸、２－ヒドロキシ－３－メチル酪酸、２－ヒドロキシ－６－イソプロピル－３－メチル安息香酸、２－ヒドロキシカプロン酸、２－ヒドロキシ馬尿酸、２－ヒドロキシイソ酪酸、２－ヒドロキシイソ酪酸、２－ヒドロキシニコチン酸、２－ヒドロキシフェニル酢酸、２－ヨード安息香酸、２－メルカプトニコチン酸、２－メトキシ－２－フェニル酢酸、２－メトキシ－４－（メチルチオ）－安息香酸、２－メトキシ－４－ニトロ安息香酸、２－メトキシフェニル酢酸、２－メチル－１－シクロヘキサン－カルボン酸（シスおよびトランス）、２－メチル－３－ニトロ安息香酸、２－メチル－３－フェニルプロパン酸、２－メチル－４－オキソ－４－フェニル酪酸、２－メチル－６－ニトロ安息香酸、２－メチル酪酸、２－メチル桂皮酸、２－メチルシクロプロパン－カルボン酸（シスおよびトランス）、２－メチルヘキサン酸、２－メチル馬尿酸、２－メチルヒドロ桂皮酸、２－メチル吉草酸、２－ナフトエ酸、２－ナフチル酢酸、２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸、２－ニトロ安息香酸、２－ノルボルナン酢酸、２－オキソ－６－ペンチル－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸、２－フェノキシ安息香酸、２－フェノキシ酪酸、２－フェノキシプロピオン酸、２－プロピルペンタン酸、２－キノキサリンカルボン酸、２－チオフェン酢酸、２－チオフェン酢酸、２－チオフェングリオキシル酸、３－（２－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、３－（２－チエニル）アクリル酸、３－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－プロピオン酸、３－（３，４－ジメトキシフェニル）－プロピオン酸、３－（３－ヒドロキシ－２，４，６－トリヨードフェニル）ペンタン酸、３－（３－ヒドロキシフェニル）－プロピオン酸、３－（３－メトキシフェニル）プロピオン酸、３－（４－クロロベンゾイル）プロピオン酸、３－（４－クロロベンゾイル）プロピオン酸、３－（４－クロロベンゾイル）プロピオン酸、３－（４－フルオロベンゾイル）プロピオン酸、３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、３－（フェニルスルホニル）プロピオン酸、３－（トリフルオロメチル）桂皮酸、３－（トリメチルシリル）プロピン酸、３，３，３－トリフェニルプロピオン酸、３，４－（メチレンジオキシ）桂皮酸、３，４－（メチレンジオキシ）フェニル－酢酸、３，４－ジクロロ安息香酸、３，４－ジクロロフェノキシ酢酸、３，４－ジエトキシ安息香酸、３，４－ジフルオロ安息香酸、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、３，４－ジヒドロキシヒドロ桂皮酸、３，４－ジヒドロキシフェニル酢酸、３，５，６－トリクロロサリチル酸、３，５－ビス（トリフルオロメチル）－フェニル酢酸、３，５－ジブロモ安息香酸、３，５－ジクロロサリチル酸、３，５－ジフルオロ桂皮酸、３，５－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸、３，５－ジニトロ安息香酸、３，５－ジニトロ－ｏ－トルイル酸、３，５－ジニトロ－ｐ－トルイル酸、３，５－ジニトロサリチル酸、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－安息香酸、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸、３，７－ジヒドロキシ－２－ナフトエ酸、３，チオフェン酢酸、３－ベンゾイル－２－ピリジン－カルボン酸、３－ベンゾイル安息香酸、３－ブロモ－４－フルオロ安

息香酸（９５％）、３－ブロモ－４－メチル安息香酸、３－ブロモ－５－ヨード安息香酸、３－ブロモ安息香酸、３－ブロモ桂皮酸、３－カルボキシ－ＰＲＯＸＹＬ、３－クロロ－２－ニトロ安息香酸、３－クロロ－４－フルオロ安息香酸、３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル－酢酸、３－クロロサリチル酸、３－シアノ安息香酸、３－フルオロ－２－メチル安息香酸、３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル酢酸、３－フルオロ－４－メトキシ安息香酸、３－フルオロフェニル酢酸、３－フロ酸、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、３－ヒドロキシ－２－キノキサリン－カルボン酸、３－ヒドロキシ－４－メトキシ安息香酸（3-hydroxy-4-methoxybenxoic acid）、３－ヒドロキシ－４－メトキシ－桂皮酸、３－ヒドロキシ－４－ニトロ安息香酸、３－ヒドロキシ安息香酸、３－ヒドロキシ酪酸、３－ヒドロキシフェニル酢酸、３－インドール酪酸、３－インドールグリオキシル酸、３－インドールプロピオン酸、３－ヨード－４－メチル安息香酸、３－ヨード安息香酸、３－イソキノリンカルボン酸水和物、３－メトキシ－４－ニトロ安息香酸、３－メトキシシクロヘキサン－カルボン酸（シスおよびトランス）、３－メチル－２－フェニル吉草酸、３－メチル馬尿酸、３－メチルインデン－２－カルボン酸、３－メチルサリチル酸、３－メチル吉草酸、３－ニトロ安息香酸（3-nitreobenzoic acid）、３－ニトロフェニル酢酸、３－ニトロプロピオン酸、３－ノルアダマンタンカルボン酸、３－オキソ－１－インダンカルボン酸、３－フェノキシ安息香酸、３－フェニル酪酸、３－ｐ－トリルプロパン酸、３－チオフェンカルボン酸、４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－２－ヒドロキシブタン酸、４－（２，４，５－トリクロロフェノキシ）－酪酸、４－（２，４－ジクロロフェノキシ）－酪酸、４－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ペンチルフェノキシ）酪酸、４－（２－フェノキシエトキシ）安息香酸、４－（３，４－ジメトキシフェニル）－酪酸、４－（４－メトキシフェニル）酪酸、４－（４－ニトロフェニル）酪酸、Ａ－（ジエチルアミノ）安息香酸、４－（ジメチルアミノ）桂皮酸、４－（ジメチルアミノ）フェニル－酢酸、４－（エチルチオ）安息香酸、４－（ヒドロキシメチル）安息香酸、４－（メチルスルホニル）安息香酸、４－（メチルチオ）安息香酸、４－（メチルチオ）フェニル酢酸、４－（トリフルオロメチル）安息香酸、４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－カルボン酸、４－（トリフルオロメチル）マンデル酸、４，４，４－トリフルオロ－３－メチル－２－ブテン酸、４，４－ビス（４－ヒドロキシフェニル）－吉草酸、４，５－ジメトキシ－２－ニトロ安息香酸、４，６－ジオキソヘプタン酸、４－［４－（２－カルボキシベンゾイル）－フェニル］酪酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アセチル安息香酸、４－アセチルフェノキシ酢酸、４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル－酢酸、４－ビフェニル酢酸、４－ブロモ－３，５－ジヒドロキシ－安息香酸、４－ブロモ安息香酸、４－ブロモ桂皮酸、４－ブロモフェニル酢酸、４－ブトキシ安息香酸、４－ブトキシフェニル酢酸、４－ブチル安息香酸、４－クロロ－２，５－ジフルオロ安息香酸（4-chloro-2,5-difluorobenzic acid）、４－クロロ－３－スルファモイル安息香酸、４－クロロ安息香酸、４－クロロ－ｏ－トリルオキシ酢酸、４－クロロフェニル酢酸、４－クロロサリチル酸、４－エトキシカルボニルオキシ－３，５－ジメトキシ安息香酸、４－エトキシフェニル酢酸、４－エチル安息香酸、４’－エチルビフェニル－４－カルボン酸、４－フルオレンカルボン酸、４－フルオロ－１－ナフトエ酸、４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）－安息香酸、４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸、４－フルオロ安息香酸、４－フルオロ安息香酸、４－フルオロ桂皮酸、４－フルオロフェノキシ酢酸、４－ヘプチルオキシ安息香酸、４－ヘキシル安息香酸、４－ヘキシルオキシ安息香酸、４－ヒドロキシ－３－（モルホリノ－メチル）安息香酸水和物、４－ヒドロキシ－３，５－ジニトロ安息香酸、４－ヒドロキシ－３－メトキシ－安息香酸、４－ヒドロキシ－３－メトキシ－マンデル酸、４－ヒドロキシ－３－ニトロ安息香酸、４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル酢酸、４－ヒドロキシ安息香酸、４’－ヒドロキシビフェニル－４－カルボン酸、４－ヒドロキシフェニル酢酸、４－ヒドロキシフェニル酢酸、４－ヒドロキシフェニルピルビン酸、４－ヨード安息香酸、４－イソプロポキシ安息香酸、４－メトキシ－３－ニトロ安息香酸、４－メトキシシクロヘキサン－カルボン酸、４－メトキシサリチル酸（4-methoxysalilcylic acid）、４－メチル－１－シクロヘキサン－カルボン酸（シスおよびトランス）、４－メチル－３－ニトロ安息香酸、４－メチル馬尿酸、４－メチルサリチル酸、４－メチル吉草酸、４－ニトロ－３－ピラゾールカルボン酸、４－ニトロ馬尿酸、４－ノニルオキシ安息香酸、４－オクチル安息香酸（4-Octylbenoic acid）、４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸、４－オキソ－６－フェニル－５－ヘキセン酸、４－ペンテン酸、４－ペンチル安息香酸、４－ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸、４－ペンチルオキシ安息香酸、４－ペンチン酸、４－フェニル酪酸、４－プロポキシ安息香酸、４－プロピル安息香酸、４－ピラゾールカルボン酸、４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸、４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキサンカルボン酸、４－ビニル安息香酸、５－（４－クロロフェニル）－２－フロ酸、５，６－ジクロロニコチン酸、５－ブロモ－２，４－ジヒドロキシ安息香酸、５－フルオロ－２－メチル安息香酸、５－フルオロインドール－２－カルボン酸、５－フルオロサリチル酸、５－ヒダントイン酢酸、５－ヒドロキシ－２－インドール－カルボン酸、５－メトキシ－１－インダノン－３－酢酸、５－メトキシ－２－メチル－３－インドール酢酸、５－メトキシ－２－ニトロ安息香酸、５－メトキシサリチル酸、５－メチル－２－ニトロ安息香酸、５－メチル－２－ピラジン－カルボン酸、５－ニトロ－２－フロ酸、５－ニトロ－３－ピラゾールカルボン酸、５－フェニル吉草酸、６－（カルボベンジルオキシアミノ）－カプロン酸、６－アセトアミドヘキサン酸、６－ブロモヘキサン酸、６－クロロニコチン酸、６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸、６－メチルクロモン－２－カルボン酸、６－メチルニコチン酸、６－ニトロカプロン酸、６－オキソヘプタン酸、６－フェニルヘキサン酸、７－（カルボキシメチルオキシ）－４－メチルクマリン（7-(carboxymethyoxy)-4-methylcoumarin）、７－ヒドロキシクマリン－４－酢酸、７－メトキシ－２－ベンゾフラン－カルボン酸、７－メトキシクマリン－４－酢酸、７－オキソオクタン酸（7-oxoctanoic acid）、９－アントラセンカルボン酸、９－フルオレン酢酸、９－フルオレノン－１－カルボン酸、Ａ，ａ，ａ－トリフルオロ－ｍ－トルイル酸、ａ－アセトアミド桂皮酸、アビエチン酸、酢酸、酢酸、酢酸、アセチル－Ｌ－アスパラギン、アセチルサリチル酸（acetylsalicyclic acid）、アセチルサリチル酸、ａ－シアノ－４－ヒドロキシ桂皮酸、アジピン酸モノエチルエステル、ａ－ヒドロキシ馬尿酸、アントラニル酸、ａｎｔｉ－３－オキソトリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン－７－カルボン酸、ａ－フェニルシクロペンタン酢酸、ａ－フェニル－ｏ－トルイル酸、アトロラクチン酸、ベンジル酸、ベンゾトリアゾール－５－カルボン酸、ベンゾイルギ酸、ビス（４－クロロフェニル）酢酸、カルボベンジルオキシ－ＤＬ－アラニン、カルボベンジルオキシ－Ｌ－アラニン、カルボベンジルオキシ－１－グルタミン、カルボベンジルオキシ－Ｌ－バリン、シス－２－メトキシ桂皮酸、クロトン酸、シクロヘキサン酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、シクロヘキサンペンタン酸、シクロヘキサンプロピオン酸、シクロペンチル酢酸、Ｄ，Ｌ－３，４－ジヒドロキシマンデル酸、Ｄ－３－フェニル乳酸、デカン酸、ジシクロヘキシル酢酸、ジエチルホスホノ酢酸、ジケグラック水和物、ジフェニル酢酸、フマル酸モノエチルエステル、フザリン酸（fiisaric acid）、没食子酸、ゲラン酸、グリコール酸、ヘプタデカフルオロノナン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、馬尿酸、ヒドロ桂皮酸、インドール－３－カルボン酸、インドール－４－カルボン酸、イソ吉草酸、Ｌ－３－フェニル乳酸、ラウリン酸、Ｌ－乳酸（８５％）、マレアミド酸、メトキシ酢酸、モノ－（１Ｒ）－（－）－メンチルフタレート、モノ－（１Ｓ）－（＋）－メンチルフタレート、モノ－メチル－シス－５－ノルボルネン－ｅｎｄｏ－２，３－ジカルボキシレート、モノ－メチルフタレート、モノ－メチルテレフタレート、Ｎ－（２－フロイル）グリシン、ｎ－（３，５－ジニトロベンゾイル）－ＤＬ－ａ－フェニルグリシン、Ｎ－（３－インドリルアセチル）－Ｌ－アラニン、Ｎ－（３－インドリルアセチル）－Ｌ－イソロイシン、Ｎ－（３－インドリルアセチル）－Ｌ－ロイシン、Ｎ－（３－インドリルアセチル）－Ｌ－フェニルアラニン、Ｎ－（３－インドリルアセチル）－Ｌ－バリン、Ｎ－（カルボベンジルオキシ）－ｌ－フェニル－アラニン、Ｎ，Ｎ－ジエチル－３，６－ジフルオロ－フタルアミド酸、Ｎ－［（Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－フタルアミド酸、Ｎ－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－Ｌ－バリン、ｎ－アセチル－４－フルオロ－ＤＬ－フェニルアラニン、Ｎ－アセチル－ＤＬ－トリプトファン、ｎ－アセチル－１－ロイシン、Ｎ－アセチル－Ｌ－メチオニン、Ｎ－アセチル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｎ－アセチル－Ｌ－フェニルアラニン、ｎ－アセチル－１－チロシン、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニル－イソセリン、Ｎ－ベンゾイル－Ｌ－スレオニン、Ｎ－カルボベンジルオキシ－２－メチル－アラニン、Ｎ－カルボベンジルオキシ－Ｌ－グルタミン酸１－メチルエステル、Ｎ－カルボベンジルオキシ－Ｌ－イソロイシン、Ｎ－カルボベンジルオキシ－Ｌ－ロイシン、ｎ－カルボベンジルオキシ－１－スレオニン、ｎ－エトキシカルボニル－１－フェニルアラニン、ノナン酸、Ｎ－ｐ－トシルグリシン、Ｎ－ｐ－トシル－Ｌ－フェニルアラニン、ｏ－アニス酸、ｐ－アニス酸、ペンタフルオロ安息香酸、フェノキシ酢酸、フェニル酢酸、ポドカルプ酸、ピルビン酸、ロダニン－３－酢酸、Ｓ－（チオベンゾイル）チオグリコール酸、ｓ－ベンジル－ｎ－カルボベンジルオキシ－１－システイン、セバシン酸モノメチルエステル、スクシナミン酸、コハク酸２，２－ジメチル－ヒドラジド、テトラヒドロ－２－フロ酸、トランス－１－アセチル－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン、トランス－２，３－ジメトキシ桂皮酸、トランス－２，４－ジクロロ桂皮酸、トランス－２，４－ジフルオロ桂皮酸、トランス－２，５－ジフルオロ桂皮酸、トランス－２，６－ジフルオロ桂皮酸、トランス－２－クロロ－６－フルオロ－桂皮酸、トランス－２－ヘキセン酸、トランス－３－（２，３，５，６－テトラメチル－ベンゾイル）アクリル酸、トランス－３－（２，５－ジメチルベンゾイル）－アクリル酸、トランス－３－（４－エトキシ－ベンゾイル）アクリル酸、トランス－３－（４－メトキシベンゾイル）－アクリル酸、トランス－３－（４－メチルベンゾイル）－アクリル酸、トランス－３，４－ジフルオロ桂皮酸、トランス－３－フルオロ桂皮酸、トランス－３－フランアクリル酸、トランス－３－ヘキセン酸、トランス－４－クロロ－３－ニトロ桂皮酸、トランス－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－桂皮酸、トランス－４－ヒドロキシ－３－メトキシ－桂皮酸、トランス－４－メチル－１－シクロヘキサンカルボン酸、トランス－４－ペンチルシクロヘキサンカルボン酸、トランス－５－ブロモ－２－メトキシ桂皮酸、トランス－スチリル酢酸、トランス－スチリル酢酸、トリデカフルオロヘプタン酸、トリメチル酢酸、トリフェニル酢酸、吉草酸、およびヨヒンビン酸モノ水和物からなる群から選択される］によって表される構造またはその薬学的に許容される塩を有する。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、

から選択される。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、式Ｂ

によって表される構造またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘは、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ^１は、（ａ）１～５個のハロゲンで必要に応じて置換され、－ＯＨ、１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－ＯＣ_１～３アルキル、－ＳＯ_ｘＣ_１～３アルキルおよび－ＣＮから選択される１個の基で必要に応じて置換された、Ｃ_１～３アルキル；（ｂ）－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^４；（ｃ）－ＣＮ；（ｄ）－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^４；（ｅ）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^４；（ｆ）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；ならびに（ｇ）アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールおよびヘテロアリール基それ自身が、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１～３アルキル、（ｉｉｉ）－ＣＯＯＨ、（ｉｖ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキル、（ｖ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－ＯＣ_１～３アルキル、（ｖｉ）－ＳＯ_ｘＭｅ、（ｖｉｉ）－ＣＮおよび（ｖｉｉｉ）－ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択された１～３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ^２およびＲ^３は、（ａ）ハロゲン、および（ｂ）ジフルオロメチルホスホン酸からなる群から独立して選択され；
Ｒ^４は、（ａ）Ｈ；（ｂ）１～５個のハロゲンで必要に応じて置換され、－ＯＨ、１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－ＯＣ_１～３アルキル、－ＳＯ_ｘＣ_１～３アルキルおよび－ＣＮから選択される１個の基で必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキル；（ｄ）アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールおよびヘテロアリール基それ自身が、１～３個のハロゲン、Ｃ_１～３アルキルまたはＣ_１～３ハロアルキルで必要に応じて置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、（ａ）１～５個のハロゲンで必要に応じて置換され、－ＯＨ、１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－ＯＣ_１～３アルキル、－ＳＯ_ｘＣ_１～３アルキルおよび－ＣＮから選択される１個の基で必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキル；（ｂ）アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘテロアリール基それ自身が、１～３個のハロゲン、Ｃ_１～３アルキルまたはＣ_１～３ハロアルキルによって必要に応じて置換されていてもよい）からなる群から独立して選択されるか；あるいは
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合する窒素原子と一緒に連結されて、５～７員環を形成してもよく、これは、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）－（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１～３アルキル、（ｉｉｉ）－（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、（ｉｖ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキル、（ｖ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－ＯＣ_１～３アルキル、（ｖｉ）－ＯＨ、（ｖｉｉ）ヒドロキシアルキル、（ｖｉｉｉ）アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘテロアリール基それ自身が、１～３個のハロゲン、Ｃ_１～３アルキルまたはＣ_１～３ハロアルキルによって必要に応じて置換されていてもよい）から独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよく；
ｘは、０～２の整数である。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、

から選択される。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、式Ｃ

によって表される構造またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘ’は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ^１’は、（ａ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換され、－ＯＨ、１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－ＯＣ_１～３アルキル、－ＳＯ_ｘＣ_１～３アルキルおよび－ＣＮから選択される１個の基で必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキル；（ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、（ｃ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～３アルキル、（ｄ）－ＣＮ、（ｅ）－ＨＣ＝ＮＯＨ、（ｆ）－（ＣＨ_３）Ｃ＝ＮＯＨ、（ｇ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－ＨＣ＝ＮＯＣ_１～３アルキル、（ｈ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－（ＣＨ_３）Ｃ＝ＮＯＣ_１～３アルキル、（ｉ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１～３アルキル、（ｊ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^６’、（ｋ）－ＣＨ＝ＣＨ－フェニル（式中、－ＣＨ＝ＣＨ－は、ハロゲン、および１～３個のＦで必要に応じて置換されたＣ_１～２アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で必要に応じて置換される）、（Ｉ）－ＣＨ２ＣＨ２－フェニル（式中、－ＣＨ２ＣＨ２－は、ハロゲン、および１～３個のＦで必要に応じて置換されたＣ_１～２アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で必要に応じて置換される）、（ｍ）フェニル、（ｎ）－ＨＥＴ－フェニル（式中、ＨＥＴは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香環である）、（ｏ）－Ｃ≡Ｃ－フェニル、ならびに（ｐ）－ＣＨ_２－フェニル（式中、－ＣＨ_２－フェニルの－ＣＨ_２－基は、ハロゲン、および１～３個のＦで必要に応じて置換されたＣ_１～２アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で必要に応じて置換される）からなる群から選択され（ここで、フェニルおよびＨＥＴは、すべての出現において、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１～３アルキル、（ｉｉｉ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、（ｉｖ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキル、（ｖ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－ＯＣ_１～３アルキル、（ｖｉ）－ＳＯ_ｘＭｅ、および（ｖｉｉ）－ＳＯ_２ＮＨ_２から独立して選択される１～３個の置換基で必要に応じて置換される）；
Ｒ^６’は、Ｈ、１～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキル、フェニルおよび－ＣＨ_２－フェニルからなる群から選択され（ここで、フェニルは、両方の出現において、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１～３アルキル、（ｉｉｉ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、（ｉｖ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキル、および（ｖ）１～３個のハロゲンで必要に応じて置換された－ＯＣ_１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で必要に応じて置換される）；
Ｒ^２’およびＲ^４’は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、および－ＯＣＦ_３から独立して選択され；
Ｒ^３’は、ハロゲンであり、ここで、ハロゲンは、－ＣＦ_２ＰＯ（ＯＲ^５’）_２基のオルト位で式Ｃの縮合芳香環に結合し；
各Ｒ^５’基は、Ｈ、および１～３個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキルからなる群から独立して選択され、
ｘは、０、１または２である。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、

である。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、

である。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、

である。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、

である。

一部の実施形態では、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤は、（ｉ）ＰＴＰＮ２をコードする遺伝子、または（ｉｉ）ＰＴＰＮ２に作動可能に連結された追加の遺伝子（例えば、転写因子、イントロン配列、開始コドンなど）のいずれの編集ももたらさなくてもよい。そのため、遺伝子および／または追加の遺伝子は、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤による細胞の処置の際に、それを保持し得る。一部の実施形態では、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤は、ＰＴＰＮ２の少なくとも一部で結合するように構成されてもよい。小分子は、ＰＴＰＲＡ、ＰＴＰＲＢ、ＰＴＰＲＣ、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＰＲＥ、ＰＴＰＲＦ、ＰＴＰＲＧ、ＰＴＰＲＨ、ＰＴＰＲＪ、ＰＴＰＲＫ、ＰＴＰＲＭ、ＰＴＰＲＮ、ＰＴＰＲＮ２、ＰＴＰＲＯ、ＰＴＰＲＱ、ＰＴＰＲＲ、ＰＴＰＲＳ、ＰＴＰＲＴ、ＰＴＰＲＵ、ＰＴＰＲＶ、ＰＴＰＲＺ、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ３、ＰＴＰＮ４、ＰＴＰＮ５、ＰＴＰＮ６、ＰＴＰＮ７、ＰＴＰＮ９、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ１２、ＰＴＰＮ１３、ＰＴＰＮ１４、ＰＴＰＮ１８、ＰＴＰＮ２０、ＰＴＰＮ２１、ＰＴＰＮ２３、ＤＵＳＰ１、ＤＵＳＰ２、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＤＵＳＰ７、ＤＵＳＰ８、ＤＵＳＰ９、ＤＵＳＰ１０、ＤＵＳＰ１６、ＭＫ－ＳＴＹＸ、ＤＵＳＰ３、ＤＵＳＰ１１、ＤＵＳＰ１２、ＤＵＳＰ１３Ａａ、ＤＵＳＰ１３Ｂａ、ＤＵＳＰ１４、ＤＵＳＰ１５、ＤＵＳＰ１８、ＤＵＳＰ１９、ＤＵＳＰ２１、ＤＵＳＰ２２、ＤＵＳＰ２３、ＤＵＳＰ２４、ＤＵＳＰ２５、ＤＵＳＰ２６、ＤＵＳＰ２７ｂ、ＥＰＭ２Ａ、ＲＮＧＴＴ、ＳＴＹＸ、ＳＳＨ１、ＳＳＨ２、ＳＳＨ３、ＰＴＰ４Ａ１、ＰＴＰ４Ａ２、ＰＴＰ４Ａ３、ＣＤＣ１４Ａ、ＣＤＣ１４Ｂ、ＣＤＫＮ３、ＰＴＰ９Ｑ２２、ＰＴＥＮ、ＴＰＩＰ、ＴＰＴＥ、ＴＮＳ、ＴＥＮＣ１、ＭＴＭ１、ＭＴＭＲ１、ＭＴＭＲ２、ＭＴＭＲ３、ＭＴＭＲ４、ＭＴＭＲ５、ＭＴＭＲ６、ＭＴＭＲ７、ＭＴＭＲ８、ＭＴＭＲ９、ＭＴＭＲ１０、ＭＴＭＲ１１、ＭＴＭＲ１２、ＭＴＭＲ１３、ＭＴＭＲ１４、ＭＴＭＲ１５、ＡＣＰ１、ＣＤＣ２５Ａ、ＣＤＣ２５Ｂ、ＣＤＣ２５Ｃ、ＥＹＡ１、ＥＹＡ１、ＥＹＡ１およびＥＹＡ１からなる群から選択される１種または複数種の他のタンパク質チロシンホスファターゼと比較して、ＰＴＰＮ２に対する結合特異性を示してもよい。一部の例では、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤は、ＰＴＰＮ２について、約１０マイクロモル濃度（μＭ）未満、またはそれに等しい、５μＭ、１μＭ、９５０ナノモル濃度（ｎＭ）、９００ｎＭ、８５０ｎＭ、８００ｎＭ、７５０ｎＭ、７００ｎＭ、６５０ｎＭ、６００ｎＭ、５５０ｎＭ、５００ｎＭ、４５０ｎＭ、４００ｎＭ、３５０ｎＭ、３００ｎＭ、２５０ｎＭ、２００ｎＭ、１５０ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、９ｎＭ、８ｎＭ、７ｎＭ、６ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．９ｎＭ、０．８ｎＭ、０．７ｎＭ、０．６ｎＭ、０．５ｎＭ、０．４ｎＭ、０．３ｎＭ、０．２ｎＭ、０．１ｎＭ、またはそれよりも低い５０％阻害濃度（すなわち、ＩＣ_５０）を示してもよい。小分子ＰＴＰＮ２阻害剤は、１種または複数種の他のタンパク質チロシンホスファターゼのものよりも少なくとも約０．１倍、０．２倍、０．３倍、０．４倍、０．５倍、０．６倍、０．７倍、０．８倍、０．９倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、またはそれよりも高いＰＴＰＮ２についてのＩＣ_５０を示してもよい。異なる実施形態では、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤は、ＩＮＳＲ、ＥＧＦＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ６、ＦＹＮ、ＬＣＫ、それらの変形、およびそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数種のＰＴＰＮ２の基質の少なくとも一部に結合するように構成されていてもよい。

一部の実施形態では、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤（例えば、ＰＴＰＮ２と結合する小分子）は、分解タグにコンジュゲートされていてもよい。分解タグは、分解タグに結合される標的部分の少なくとも一部を分解する能力を有する分解部分と結合するように構成されていてもよい。例えば、標的部分は、ＰＴＰＮ２またはＰＴＰＮ２の基質である。分解タグは、生物学的または化学的化合物、例えば、単純なまたは複雑な有機または無機分子、ペプチド、ペプチドミメティック、タンパク質（例えば、抗体）、リポソーム、またはポリヌクレオチド（例えば、低分子干渉ＲＮＡ、低分子ヘアピン型ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンス、アプタマー、リボザイム、三重らせん）であってもよい。あるいは、分解タグは合成であってもよい。一部の場合では、本明細書に記載の方法のいずれか１つは、小分子分解タグを利用してもよく、そのような小分子分解タグの非限定的な例としては、限定されるものではないが、ポマリドマイド、サリドマイド、レナリドマイド、ＶＨＬ－１、アダマンタン、１－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン、ヌトリン－３ａ、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ ２３２、ＡＡ－１１５、ベスタチン、ＭＶ－１、ＬＣＬ１６１、および／またはそれらのアナログが挙げられ得る。一部の場合では、分解タグは、（ｉ）分解部分、例えば、ユビキチンリガーゼ（例えば、Ｅ３リガーゼ、例えば、セレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、および／またはＩＡＰリガーゼ）に結合することができ、および／または（ｉｉ）標的部分、例えば、ＰＴＰＮ２のタンパク質のミスフォールディングをもたらす疎水性基の役割を果たすことができる。標的部分のミスフォールディングは、標的部分の活性を壊し得るか、および／または、標的部分の分解の可能性を、例えば、分解部分によって増加させ得る。一部の場合では、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤は、リンカーを介して分解タグにコンジュゲートされていてもよい。そのようなリンカーの例としては、限定されるものではないが、非環式または環式の飽和または不飽和の、炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテル、ウレア、カルバメート、芳香族、ヘテロ芳香族、複素環式、および／またはカルボニルを含有する異なる長さの基が挙げられ得る。そのような分解タグを含む例示的な分子、およびその使用の方法は、米国特許出願公開第２０１９／０３３６５０３号に提供されており、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

他の好適なＰＴＰＮ２阻害剤は、ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）タンパク質またはＣａｓヌクレアーゼであり得、これは、典型的には、ＰＴＰＮ２を標的として阻害またはサイレンシングをもたらすように設計された核酸ガイド（例えば、ガイドＲＮＡ）と複合体を形成することができる。多種多様なＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）タンパク質またはＣａｓヌクレアーゼが当技術分野において公知である。そのようなヌクレアーゼの例としては、Ｉ型ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ポリペプチド、ＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ポリペプチド、ＩＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ポリペプチド、ＩＶ型ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ポリペプチド、Ｖ型ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ポリペプチド、およびＶＩ型ＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）ポリペプチド；ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）；転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）；メガヌクレアーゼ；ＲＮＡ結合タンパク質（ＲＢＰ）；ＣＲＩＳＰＲ関連ＲＮＡ結合タンパク質；リコンビナーゼ；フリッパーゼ；トランスポザーゼ；アルゴノート（Ａｇｏ）タンパク質（例えば、原核生物アルゴノート（ｐＡｇｏ）、古細菌アルゴノート（ａＡｇｏ）、および真核生物アルゴノート（ｅＡｇｏ））；ならびに増強または低減されたヌクレアーゼ活性を有する天然および合成突然変異体を含むそれらの任意のバリアントが挙げられる。突然変異型Ｃａｓタンパク質は、野生型Ｃａｓタンパク質（例えば、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ由来のＣａｓ９）の核酸切断活性の９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、もしくは１％未満を持つか、または切断活性が全くなくてもよい（すなわち、死ＣａｓまたはｄＣａｓ）。例えば、ｄＣａｓ９ポリペプチドは、シングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）と会合して、標的ＤＮＡ、例えば、ＰＴＰＮ２の転写を活性化または抑制することができる。一部の例では、転写リプレッサー（例えば、ＫＲＡＢ）に連結され、ｓｇＲＮＡ標的化ＰＴＰＮ２と複合体化されたｄＣａｓ９ポリペプチドがＰＴＰＮ２阻害剤として用いられる。

所与の遺伝子を標的とする核酸ガイドを設計する方法は、当技術分野において公知である。典型的には、ガイドは、切断または抑制によりＰＴＰＮ２発現の阻害をもたらすＰＴＰＮ２遺伝子配列に相補的な配列を示すように選択される。

ガイド核酸は、当技術分野において公知の任意の形態で提供され得る。例えば、ガイド核酸は、２分子（例えば、別々のｃｒＲＮＡおよびｔｒａｃｒＲＮＡ）または１分子（例えば、ｓｇＲＮＡ）のいずれかとして、ＲＮＡの形態中で提供され得る。ガイド核酸は、Ｃａｓタンパク質との複合体の形態で提供され得る。ガイド核酸は、ＲＮＡをコードするＤＮＡの形態でも提供され得る。ガイド核酸をコードするＤＮＡは、シングルガイド核酸（例えば、ｓｇＲＮＡ）または別々のＲＮＡ分子（例えば、別々のｃｒＲＮＡおよびｔｒａｃｒＲＮＡ）をコードすることができる。後者の場合では、ガイド核酸をコードするＤＮＡは、それぞれｃｒＲＮＡおよびｔｒａｃｒＲＮＡをコードする別々のＤＮＡ分子として提供され得る。

ｃｒＲＮＡは、ガイド核酸の核酸標的化セグメント（例えば、スペーサー領域）、およびガイド核酸の二本鎖の二重のＣａｓタンパク質結合セグメントの半分を形成することができるヌクレオチドのストレッチを含み得る。

ｔｒａｃｒＲＮＡは、ｇＲＮＡの二本鎖の二重のＣａｓタンパク質結合セグメントの他の半分を形成するヌクレオチドのストレッチを含み得る。ｃｒＲＮＡのヌクレオチドのストレッチは、ガイド核酸の二本鎖の二重のＣａｓタンパク質結合領域を形成するｔｒａｃｒＲＮＡのヌクレオチドのストレッチと相補的であり得、それとハイブリダイズすることができる。

ｃｒＲＮＡおよびｔｒａｃｒＲＮＡは、ハイブリダイズして、ガイド核酸を形成することができる。例えば、ｃｒＲＮＡおよびｔｒａｃｒＲＮＡは、お互いと相補的であり、Ｃａｓタンパク質結合セグメントの二本鎖ＲＮＡの二重鎖またはヘアピンを形成するようにハイブリダイズすることができ、このようにしてステムループ構造をもたらす。ｃｒＲＮＡおよびｔｒａｃｒＲＮＡは、ｃｒＲＮＡの３’末端およびｔｒａｃｒＲＮＡの５’末端を介して共有結合的に連結され得る。あるいは、ｔｒａｃｒＲＮＡおよびｃｒＲＮＡは、ｔｒａｃｒＲＮＡの５’末端およびｃｒＲＮＡの３’末端を介して共有結合的に連結され得る。

ｃｒＲＮＡは、標的核酸認識配列（例えば、プロトスペーサー）にハイブリダイズする一本鎖核酸標的化セグメント（例えば、スペーサー領域）を提供することもできる。スペーサー領域を含むｃｒＲＮＡの配列、またはｔｒａｃｒＲＮＡ分子は、ガイド核酸が使用される種に特異的であるように設計することができる。

一部の実施形態では、ガイド核酸の核酸標的化領域は、１８～７２ヌクレオチド長であり得る。ガイド核酸の核酸標的化領域（例えば、スペーサー領域）は、約１２ヌクレオチド～約１００ヌクレオチドの長さを有し得る。

プロトスペーサー配列は、目的の領域内のＰＡＭを特定すること、およびプロトスペーサーとしてＰＡＭの所望のサイズの上流または下流の領域を選択することによって特定することができる。対応するスペーサー配列は、プロトスペーサー領域の相補配列を決定することによって設計することができる。

スペーサー配列は、コンピュータープログラム（例えば、機械可読コード）を使用して特定することができる。コンピュータープログラムは、変数、例えば、予測融解温度、二次構造形成、および予測アニーリング温度、配列同一性、ゲノム背景、クロマチン接近性、ＧＣ％、ゲノム出現の頻度、メチル化状況、ＳＮＰの存在などを使用することができる。

核酸標的化配列（例えば、スペーサー配列）と標的核酸（例えば、プロトスペーサー）の間の相補性パーセントは、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％であり得る。核酸標的化配列と標的核酸の間の相補性パーセントは、約２０の連続するヌクレオチドにわたって、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％であり得る。

ガイド核酸は、追加の所望の特徴（例えば、改変または制御された安定性；細胞内の標的化、蛍光標識による追跡；タンパク質またはタンパク質複合体のための結合部位；など）のために提供される改変または配列を含むことができる。ガイド核酸は、任意の好適な方法によって調製することができる。例えば、ガイド核酸は、例えば、Ｔ７ ＲＮＡポリメラーゼを使用して、ｉｎ ｖｉｖｏの転写によって調製することができる。ガイド核酸はまた、化学合成によって調製された合成的に生成された分子であってもよい。

一部の実施形態では、本開示の方法は、有効量のＰＴＰＮ２阻害剤を提供する。有効用量は、がんの処置、抗腫瘍免疫の刺激または延長を含む、意図される適用をもたらすために十分な量を指す。対象の方法において、意図される疾患状態を処置するための治療量未満の量のＰＴＰＮ２阻害剤の使用も企図される。

投与されるＰＴＰＮ２阻害剤の量は、意図される適用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）、または処置される対象およびがんの状態、例えば、対象の体重および年齢、がんの重症度、投与の様式などに応じて変更されてもよい。

一部の場合では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、少なくとも１キログラムあたり約０．１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、またはそれよりも高い用量で対象に投与（例えば、全身的に投与）されてもよい。一部の場合では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、最高で約５０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、またはそれよりも低い用量で対象に投与（例えば、全身的に投与）されてもよい。

一部の場合では、投与（例えば、全身的な投与）において、対象におけるＰＴＰＮ２阻害剤の平均血漿濃度は、少なくとも１ミリリットルあたり約０．１マイクログラム（μｇ／ｍｌ）、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、０．４μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ、０．６μｇ／ｍｌ、０．７μｇ／ｍｌ、０．８μｇ／ｍｌ、０．９μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ、３μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、６μｇ／ｍｌ、７μｇ／ｍｌ、８μｇ／ｍｌ、９μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、１１μｇ／ｍｌ、１２μｇ／ｍｌ、１３μｇ／ｍｌ、１４μｇ／ｍｌ、１５μｇ／ｍｌ、１６μｇ／ｍｌ、１７μｇ／ｍｌ、１８μｇ／ｍｌ、１９μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、２５μｇ／ｍｌ、３０μｇ／ｍｌ、３５μｇ／ｍｌ、４０μｇ／ｍｌ、４５μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ、またはそれよりも高くあり得る。一部の場合では、投与（例えば、全身的な投与）において、対象におけるＰＴＰＮ２阻害剤の平均血漿濃度は、最高で約５０μｇ／ｍｌ、４５μｇ／ｍｌ、４０μｇ／ｍｌ、３５μｇ／ｍｌ、３０μｇ／ｍｌ、２５μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、１９μｇ／ｍｌ、１８μｇ／ｍｌ、１７μｇ／ｍｌ、１６μｇ／ｍｌ、１５μｇ／ｍｌ、１４μｇ／ｍｌ、１３μｇ／ｍｌ、１２μｇ／ｍｌ、１１μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、９μｇ／ｍｌ、８μｇ／ｍｌ、７μｇ／ｍｌ、６μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌ、３μｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、０．９μｇ／ｍｌ、０．８μｇ／ｍｌ、０．７μｇ／ｍｌ、０．６μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ、０．４μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、またはそれよりも低くあり得る。

一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、別の公知の薬剤（第２の薬剤）または療法と組み合わせて使用されてもよい。そのような第２の薬剤の例は、化学療法剤、放射活性剤、腫瘍マーカーを標的とする小分子剤、腫瘍マーカーに特異的に結合する抗原結合剤、および免疫モジュレーターからなる群から選択され得る。免疫モジュレーターは、免疫刺激剤、チェックポイント免疫遮断剤、およびそれらの組合せからなる群から選択され得る。一部の実施形態では、第２の薬剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一部の例では、第２の薬剤は、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１６０、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ３、２Ｂ４、ＣＤ９３、ＯＸ４０、Ｓｉｇｌｅｃ－１５、およびＴＩＧＩＴの阻害剤であり得る。ＰＴＰＮ２阻害剤は、ＰＴＰＮ２阻害剤と同時または連続してのいずれかで、１種または複数種の第２の薬剤（例えば、１、２、３、４、５、またはそれよりも多くの第２の薬剤）を投与することを含む治療レジメンの部分として投与することができる。連続して投与される場合、ＰＴＰＮ２阻害剤は、１種または複数種の第２の薬剤の前、それと共に、またはその後に、投与され得る。同時に投与される場合、ＰＴＰＮ２阻害剤および１種または複数種の第２の薬剤は、同じ経路（例えば、同じ場所への注射；同じ時に経口で摂取される錠剤）によって、異なる経路（例えば、静脈内注入を受けながら経口で摂取される錠剤）によって、または同じ組合せ（例えば、ＰＴＰＮ２阻害剤および１種または複数種の第２の薬剤を含む溶液）の部分として、投与されてもよい。一部の例では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、本明細書に記載されるＴＦＰ－またはＣＡＲを発現する細胞（例えば、ＴＦＰもしくはＣＡＲを発現する幹細胞またはリンパ球系細胞）を含む細胞療法と組み合わせて使用することができる。他の例では、ＰＴＰＮ２阻害剤は、細胞に基づかない療法、例えば、外科手術、化学療法、標的化療法（例えば、ＰＴＰＮ２以外の腫瘍抗原を標的とする大きいまたは小さい薬物分子を使用する）、放射線療法などと組み合わせて使用することができる。

一部の実施形態では、本明細書に記載されるＰＴＰＮ２阻害剤は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤と組み合わせて、対象に投与される。ＩＤＯは、アミノ酸のＬ－トリプトファンのキヌレニンへの分解を触媒する酵素である。多くのがん、例えば、前立腺、結腸直腸、膵臓、子宮頸部、胃、卵巣、頭部、および肺のがんは、ＩＤＯを過剰発現する。ｐＤＣ、マクロファージ、および樹状細胞（ＤＣ）は、ＩＤＯを発現し得る。任意の特定の理論に縛られないが、Ｌ－トリプトファンの減少（例えば、ＩＤＯによって触媒される）が、Ｔ細胞のアネルギーおよびアポトーシスを誘導することによって免疫抑制環境をもたらすことが報告されている。ＩＤＯ阻害剤は、ＣＡＲを発現する免疫細胞の抑制または死亡を減少させることによって、ＣＡＲを発現する細胞の有効性を増強することができると考えられる。ペムブロリズマブ（抗ＰＤ１抗体）およびエパカドスタット（ＩＤＯ阻害剤）の組合せを含む臨床試験は、所望のエンドポイントに達しなかったが、ＰＴＰＮ２阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤の治療的効果を強化すると予測される。特定の理論に縛られないが、ＰＴＰＮ２阻害剤は、既に活性化された制御性Ｔ細胞の機能を不安定化する一方で、ＩＤＯ阻害剤は、新たな制御性Ｔ細胞の活性化を防止する。組み合わせて使用することができる例示的なＩＤＯの阻害剤としては、限定されるものではないが、１－メチル－トリプトファン、インドキシモド（ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）（例えば、臨床試験識別番号ＮＣＴ０１１９１２１６；ＮＣＴ０１７９２０５０を参照されたい）、およびＩＮＣＢ０２４３６０（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ．）（例えば、臨床試験識別番号ＮＣＴ０１６０４８８９；ＮＣＴ０１６８５２５５を参照されたい）が挙げられる。

ＰＴＰＮ２阻害剤と組み合わせて使用することができる追加の薬剤は、様々なカテゴリーを含み、薬剤の例を下記の表１に列挙する。

本開示は、外因性配列を発現するように改変された細胞（細胞の集団、例えば、リンパ球系細胞の集団を含む）であって、前記細胞におけるＰＴＰＮ２の発現および／または活性が阻害されている（低減および排除を含む）、細胞も提供する。一態様では、前記細胞におけるＰＴＰＮ２の発現および／または機能が阻害されているリンパ球系細胞が、本開示において提供される。そのような阻害は、一時的または永続的であり得、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで起こる。一部の場合では、本明細書で使用される場合、標的分子の発現および／または機能を阻害することは、標的分子の発現および／または機能の下方制御を指し得る。本開示の改変リンパ球系細胞は、（ａ）Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体配列、および／または（ｂ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含み、ＴＦＰおよびＣＡＲのそれぞれが、限定されるものではないが、腫瘍抗原または腫瘍関連抗原を含む抗原への特異的結合を示すことをさらに特徴とし得る。

任意の特定の理論に縛られることを望まないが、そのようなリンパ球系細胞のＰＴＰＮ２発現および／または活性を阻害することで、増大した免疫受容体のシグナル伝達をもたらすことができ、これは次に、腫瘍またはがん細胞に対する適応免疫の活性化をもたらす。そのＰＴＰＮ２発現または活性が阻害されると、改変リンパ球系細胞は、細胞増殖（Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋ Ｔ細胞の増殖、および他のリンパ球系細胞のクローン拡大増殖を含む）の増強、細胞活性（例えば、サイトカイン分泌、エフェクター機能の活性化、腫瘍部位またはがん細胞への輸送を含む）の増強、または能力障害（例えば、Ｔ細胞消耗の低減、細胞数および細胞機能の観点で制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の不安定化）の増強を示し得る。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの実行では、対象細胞（例えば、改変細胞、例えば、改変リンパ球系細胞）は、細胞の１つまたは複数の活性を増強することができるエンハンサー部分を含んでいてもよい。一部の実施形態では、対象細胞（例えば、改変リンパ球系細胞）に組み込むために好適なエンハンサー部分は、ｉｎ ｖｉｖｏで免疫細胞の成長、クローン拡大増殖を刺激し、および／またはその持続を増強することができるサイトカインおよび増殖因子であり得る。エンハンサーは、細胞内で膜結合していてもよく（例えば、受容体または受容体のアダプタータンパク質）、または細胞によって分泌されてもよい。ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ１２２、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＴＡＬ－４、ＴＩＭ－３、ＴＧＦＲベータ、それらに対する受容体、それらの機能的断片、それらの機能的バリアント、およびそれらの組合せからなる群から選択されるエンハンサー部分が包含される。エンハンサー部分は、細胞の内因性遺伝子から発現されてもよい。代替的に、またはそれに加えて、エンハンサー部分は、細胞に導入された異種遺伝子から発現されてもよい。そのような異種遺伝子は、染色体性（例えば、核染色体またはミトコンドリア染色体中）またはエピ染色体性であってもよい。一部の例では、細胞（例えば、ＴＦＰおよび／またはＣＡＲを発現するように構成された改変免疫細胞）は、１種または複数種のエンハンサー部分が構成的に発現され、および／または活性化されるように操作されていてもよい。他の例では、１種または複数種のエンハンサー部分は、限定された時間、一時的に発現されてもよい。異なる例では、１種または複数種のエンハンサー部分は、例えば、細胞シグナル伝達の活性化下で条件付きで発現されてもよい。

本明細書に開示される方法のいずれか１つの実行では、対象細胞（例えば、改変細胞、例えば、改変リンパ球系細胞）は、誘導性細胞死部分を含んでいてもよく、誘導性細胞死部分は、細胞死活性化因子との接触の際に細胞の細胞死（例えば、自殺）をもたらす。所望の場合、誘導性細胞死部分は、カスパーゼ－１ ＩＣＥ、カスパーゼ－３ ＹＡＭＡ、誘導性カスパーゼ９（ｉＣａｓｐ９）、ＡＰ１９０３、ＨＳＶ－ＴＫ、ＣＤ１９、ＲＱＲ８、ｔＢＩＤ、ＣＤ２０、切断型ＥＧＦＲ、Ｆａｓ、ＦＫＢＰ１２、ＣＩＤ結合ドメイン（ＣＢＤ）、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。さらなる自殺システムの例としては、Jones et al.（Jones BS, Lamb LS, Goldman F and Di Stasi A (2014) Improving the safety of cell therapy products by suicide gene transfer. Front. Pharmacol. 5:254. doi: 10.3389/fphar.2014.00254）に記載されるものが挙げられ、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。所望の場合、好適な誘導性細胞死部分は、ＨＳＶ－ＴＫであり得、細胞死活性化因子は、ＧＣＶである。さらに所望の場合、好適な誘導性細胞死部分は、ｉＣａｓｐ９であり得、細胞死活性化因子は、ＡＰ１９０３である。

対象のリンパ球系細胞に含まれるＴＦＰは、典型的には、（１）抗原ドメインに特異的に結合することができるＴＣＲ細胞外ドメイン、および（２）細胞内シグナル伝達ドメインを含むＴＣＲサブユニットを含む。ＴＦＰの発現の際に、これは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体を形成する。

一部の実施形態では、ＴＣＲ細胞外ドメインは、（１）抗原に特異的に結合することができる抗原結合ドメイン、および（２）例えば、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータもしくはゼータ鎖、またはＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマもしくはＣＤ３デルタ、または代替の実施形態では、ＣＤ２８、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４を含むタンパク質の細胞外ドメインまたはその部分を含む。一般に、抗原結合ドメインおよび細胞外ドメインは、一緒に、例えば、同じリーディングフレーム中で、作動可能に連結されている。

一部の実施形態では、対象のＣＡＲは、抗原結合ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一部の例では、ＣＡＲの抗原結合ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインは、膜貫通ドメインを介して連結されている。
ＴＦＰまたはＣＡＲの抗原結合ドメイン

本明細書に開示されるＴＦＰまたはＣＡＲの抗原結合ドメインは、典型的には、抗原特異的結合エレメントを含み、その選択は、目的の抗原の種類および数に依存する。例えば、抗原結合ドメインは、特定の疾患状態に関連する標的細胞上の細胞表面マーカーを認識するように選択されてもよい。細胞表面マーカーの非限定的な例としては、腫瘍またはがん、ウイルス、細菌および寄生生物感染症、自己免疫疾患、炎症性疾患、ならびに代謝性疾患に関連するものが挙げられる。細胞表面マーカーとしては、限定されないが、炭水化物、糖脂質、糖タンパク質；造血系列の細胞上に存在するＣＤ（表面抗原分類）抗原（例えば、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２１など）、γ－グルタミルトランスペプチダーゼ、接着タンパク質（例えば、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－２、ＥＬＡＭ－１、ＶＣＡＭ－１）、ホルモン、増殖因子、サイトカイン、および他のリガンド受容体、イオンチャネル、ならびに免疫グロブリンμ鎖の膜結合形態が挙げられ得る。

腫瘍もしくはがん、またはがんのステージもしくは状態に関連する生物学的マーカーが特に興味深い。多種多様な疾患関連生物学的マーカーが特定され、対応する標的化部分が作成されており、限定されるものではないが、がん抗原－５０（ＣＡ－５０）、卵巣がんに関連するがん抗原－１２５（ＣＡ－１２５）、乳がんに関連するがん抗原１５－３（ＣＡ１５－３）、消化器がんに関連するがん抗原－１９（ＣＡ－１９）およびがん抗原－２４２、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、癌関連抗原（ＣＡＡ）、クロモグラニンＡ、上皮性ムチン抗原（ＭＣ５）、ヒト上皮特異的抗原（ＨＥＡ）、Ｌｅｗｉｓ（ａ）抗原、黒色腫抗原、黒色腫関連抗原１００、２５および１５０、ムチン様癌関連抗原、多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰｍ６）、多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ４１）、Ｎｅｕ癌遺伝子タンパク質（Ｃ－ｅｒｂＢ－２）、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｐ－糖タンパク質（ｍｄｒ１遺伝子産物）、多剤耐性関連抗原、ｐ１７０、多剤耐性関連抗原、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ＣＤ５６、ならびにＮＣＡＭを含む。

一部の例では、対象のＴＣＲの抗原結合ドメインは、ＣＤ１９に特異的に結合する。多数の例示的な抗ＣＤ１９抗原結合ドメインおよびその構築物は、米国特許第８，３９９，６４５号；米国特許第７，４４６，１９０号；国際公開第２０１２／０７９０００号；国際公開第２０１４／０３１６８７号；米国特許第７，４４６，１９０号に記載されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

一部の他の例では、対象のＴＣＲの抗原結合ドメインは、ＢＣＭＡに特異的に結合する。例示的な抗ＢＣＭＡ抗原結合ドメインおよびその構築物は、例えば、国際公開第２０１２１６３８０５号、国際公開第２００１１２８１２号、および国際公開第２００３０６２４０１号、国際公開第２０１６／０１４５６５号、国際公開第２０１４／１２２１４４号、国際公開第２０１６／０１４７８９号、国際公開第２０１４／０８９３３５号、国際公開第２０１４／１４０２４８号に記載されており、これらのそれぞれは、これによりその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

一部の他の例では、対象のＴＣＲの抗原結合ドメインは、ＣＤ１２３に特異的に結合する。例示的な抗ＣＤ１２３抗原結合ドメインおよびその構築物は、例えば、国際公開第２０１４／１３０６３５号、国際公開第２０１６／０２８８９６号、国際公開第２００８／１２７７３５号、国際公開第２０１４／１３８８０５号、国際公開第２０１４／１３８８１９号、国際公開第２０１３／１７３８２０号、国際公開第２０１４／１４４６２２号、国際公開第２００１／６６１３９号、国際公開第２０１０／１２６０６６号、国際公開第２０１４／１４４６２２号、および米国特許出願公開第２００９／０２５２７４２号に記載されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

さらに一部の他の例では、対象のＴＣＲの抗原結合ドメインはＣＤ３８に特異的に結合し、例示的な抗ＣＤ３８抗原結合ドメインは、ダラツムマブ（例えば、Groen et al., Blood 116(21):1261-1262 (2010)に記載）；ＭＯＲ２０２（例えば、米国特許第８，２６３，７４６号を参照されたい）；または米国特許第８，３６２，２１１号に記載される抗体において具体化されている。

一部の他の例では、対象のＴＣＲの抗原結合ドメインは、Ｔｎ抗原に特異的に結合する。例示的な抗Ｔｎ抗原結合ドメインおよびその構築物は、例えば、米国特許出願公開第２０１４／０１７８３６５号、米国特許第８，４４０，７９８号、Brooks et al., PNAS 107(22):10056-10061 (2010)、およびStone et al., Oncolmmunology 1(6):863-873 (2012)に記載されている。さらに一部の他の例では、対象のＴＣＲの抗原結合ドメインは、ＣＳ－１に特異的に結合する。例示的な抗ＣＳ－１抗原結合ドメインおよびその構築物は、エロツズマブ（ＢＭＳ）に記載されており、例えば、Tai et al., 2008, Blood 112(4):1329-37；Tai et al., 2007, Blood. 110(5):1656-63を参照されたい。さらに一部の他の例では、対象のＴＣＲの抗原結合ドメインは、メソテリンに特異的に結合する。例示的な抗メソテリン抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１５／０９０２３０号、国際公開第１９９７／０２５０６８号、国際公開第１９９９／０２８４７１号、国際公開第２００５／０１４６５２号、国際公開第２００６／０９９１４１号、国際公開第２００９／０４５９５７号、国際公開第２００９／０６８２０４号、国際公開第２０１３／１４２０３４号、国際公開第２０１３／０４０５５７号、国際公開第２０１３／０６３４１９号に記載されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに一部の他の例では、対象のＴＣＲの抗原結合ドメインは、ＣＤ２２に特異的に結合し、例示的な抗ＣＤ２２抗原結合ドメインは、Haso et al., Blood, 121(7): 1165-1174 (2013)；Wayne et al., Clin Cancer Res 16(6): 1894-1903 (2010)に記載されており、これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる。さらに一部の他の例では、対象のＴＣＲの抗原結合ドメインは、ＣＬＬ－１に特異的に結合し、例示的な抗ＣＬＬ－１抗原結合ドメインは、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／０１４５３５号に記載されている。

さらに一部の他の例では、対象のＴＣＲの抗原結合ドメインは、ＣＤ３３に特異的に結合し、例示的な抗ＣＤ３３抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５７６号および国際公開第２０１６／０１４５７６号に記載されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに一部の他の例では、対象のＴＣＲの抗原結合ドメインは、ＧＤ２に特異的に結合し、例示的な抗ＧＤ２抗原結合ドメインは、国際公開第２０１２０３３８８５号、国際公開第２０１３０４０３７１号、国際公開第２０１３１９２２９４号、国際公開第２０１３０６１２７３号、国際公開第２０１３１２３０６１号、国際公開第２０１３０７４９１６号、国際公開第２０１３８５５５２号、国際公開第２０１１１６０１１９号、および米国特許出願公開第２０１００１５０９１０号に記載されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに一部の他の例では、対象のＴＣＲの抗原結合ドメインは、ＰＳＭＡに特異的に結合し、例示的な抗ＰＳＭＡ抗原結合ドメインは、米国特許出願公開第２０１１０２６８６５６号（Ｊ５９１ ＳｃＦｖ）；国際公開第２００６１２５４８１号（ｍＡｂ ３／Ａ１２、３／Ｅ７および３／Ｆ１１）、および一本鎖抗体断片（ｓｃＦｖ Ａ５およびＤ７）に記載されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに一部の他の例では、対象のＴＣＲの抗原結合ドメインは、ＦＬＴ３に特異的に結合し、例示的な抗ＦＬＴ３抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１１０７６９２２号、米国特許第５，７７７，０８４号、欧州特許出願公開第０７５４２３０号、米国特許出願公開第２００９０２９７５２９号、およびいくつかの市販カタログの抗体（Ｒ＆Ｄ、ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｂｃａｍ）に記載されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに一部の他の例では、対象のＴＣＲの抗原結合ドメインは、ＲＯＲ１に特異的に結合し、例示的な抗ＲＯＲ１抗原結合ドメインは、国際公開第２０１１１５９８４７号、米国特許出願公開第２０１３０１０１６０７号に記載されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに一部の他の例では、対象のＴＣＲの抗原結合ドメインは、ＴＡＧ７２に特異的に結合し、例示的な抗ＴＡＧ７２抗原結合ドメインは、Hombach et al., Gastroenterology 113(4):1163-1170 (1997)；およびＡｂｃａｍ ａｂ６９１に記載されている。

さらに一部の他の例では、対象のＴＣＲの抗原結合ドメインは、ＦＡＰに特異的に結合し、例示的な抗ＦＡＰ抗原結合ドメインは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００９／０３０４７１８号に記載されている。さらに一部の他の例では、対象のＴＣＲの抗原結合ドメインは、ＣＤ４４ｖ６に特異的に結合し、例示的な抗ＣＤ４４ｖ６抗原結合ドメインは、Casucci et al., Blood 122(20):3461-3472 (2013)に記載されている。さらに一部の他の例では、ＣＥＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Chmielewski et al., Gastoenterology 143(4):1095-1107 (2012)に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＥＰＣＡＭに対する抗原結合ドメインは、ＭＴ１１０、ＥｐＣＡＭ－ＣＤ３二特異性Ａｂ（例えば、clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00635596を参照されたい）；エドレコロマブ；３６２２Ｗ９４；ＩＮＧ－１；およびアデカツムマブ（ＭＴ２０１）から選択される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＰＲＳＳ２１に対する抗原結合ドメインは、米国特許第８，０８０，６５０号に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＩＬ－１３Ｒａ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２００８／１４６９１１号、国際公開第２００４０８７７５８号、いくつかの市販のカタログの抗体、および国際公開第２００４０８７７５８号に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、Ｂ７Ｈ３に対する抗原結合ドメインは、抗体のＭＧＡ２７１（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＫＩＴに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７，９１５，３９１号、米国特許出願公開第２０１２０２８８５０６号、およびいくつかの市販のカタログの抗体に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＣＤ３０に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７，０９０，８４３Ｂ１号および欧州特許出願公開第０８０５８７１号に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＧＤ３に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７，２５３，２６３号；米国特許第８，２０７，３０８号；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号；欧州特許出願公開第１０１３７６１号；国際公開第２００５０３５５７７号；および米国特許第６，４３７，０９８号に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＣＤ１７１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Hong et al., J Immunother 37(2):93-104 (2014)に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＩＬ－１１Ｒａに対する抗原結合ドメインは、Ａｂｃａｍ（カタログ番号ａｂ５５２６２）またはＮｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ（カタログ番号ＥＰＲ５４４６）から入手可能な抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。別の実施形態では、ＩＬ－１１Ｒａに対する抗原結合ドメインは、ペプチドであり、例えば、Huang et al., Cancer Res 72(1):271-281 (2012)を参照されたい。さらに一部の他の例では、ＰＳＣＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Morgenroth et al., Prostate 67(10):1121-1131 (2007)（ｓｃＦｖ ７Ｆ５）；Nejatollahi et al., J of Oncology 2013 (2013), article ID 839831（ｓｃＦｖ Ｃ５－ＩＩ）；および米国特許出願公開第２００９０３１１１８１号に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＶＥＧＦＲ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Chinnasamy et al., J Clin Invest 120(11):3953-3968 (2010)に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＬｅｗｉｓＹに対する抗原結合ドメインは、例えば、Kelly et al., Cancer Biother Radiopharm 23(4):411-423 (2008)（ｈｕ３Ｓ１９３ Ａｂ（ｓｃＦｖｓ））；Dolezal et al., Protein Engineering 16(1):47-56 (2003)（ＮＣ１０ ｓｃＦｖ）に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＣＤ２４に対する抗原結合ドメインは、例えば、Maliar et al., Gastroenterology 143(5):1375-1384 (2012)に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＣＤ２０に対する抗原結合ドメインは、抗体のリツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、またはＧＡ１０１の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＰＤＧＦＲ－ベータに対する抗原結合ドメインは、抗体のＡｂｃａｍ ａｂ３２５７０の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＳＳＥＡ－４に対する抗原結合ドメインは、抗体のＭＣ８１３（細胞シグナル伝達）または他の市販の抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、葉酸受容体アルファに対する抗原結合ドメインは、抗体のＩＭＧＮ８５３、または米国特許出願公開第２０１２０００９１８１号；米国特許第４，８５１，３３２号、ＬＫ２６：米国特許第５，９５２，４８４号に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）に対する抗原結合ドメインは、抗体のトラスツズマブまたはペルツズマブの抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＭＵＣ１に対する抗原結合ドメインは、抗体のＳＡＲ５６６６５８の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＥＧＦＲに対する抗原結合ドメインは、抗体のセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、またはマツズマブの抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。一実施形態では、ＥＧＦＲｖＩＩＩに対する抗原結合ドメインは、例えば、ＰＣＴ公開の国際公開第２０１４／１３０６５７号に記載される抗体、抗原結合性断片またはＣＡＲの抗原結合ドメイン、例えば、ＣＤＲ、ｓｃＦｖ、またはＶＨおよびＶＬであるか、またはそれに由来し得る（一実施形態では、ＣＡＲは、国際公開第２０１４／１３０６５７号に記載されるＣＡＲであり、この内容は、それらの全体が本明細書に組み込まれる）。さらに一部の他の例では、ＮＣＡＭに対する抗原結合ドメインは、抗体のクローン２－２Ｂ：ＭＡＢ５３２４（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、エフリンＢ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Abengozar et al., Blood 119(19):4565-4576 (2012)に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＩＧＦ－Ｉ受容体に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第８，３４４，１１２Ｂ２号；欧州特許出願公開第２３２２５５０Ａ１号；国際公開第２００６／１３８３１５号、または国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２９９５号に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＣＡＩＸに対する抗原結合ドメインは、抗体のクローン３０３１２３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＬＭＰ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７，４１０，６４０号、または米国特許出願公開第２００５０１２９７０１号に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ｇｐ１００に対する抗原結合ドメインは、抗体のＨＭＢ４５、ＮＫＩｂｅｔａＢ、または国際公開第２０１３１６５９４０号、もしくは米国特許出願公開第２０１３０２９５００７号に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、チロシナーゼに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第５，８４３，６７４号；または米国出願第１９／９５０，５０４０４８号に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＥｐｈＡ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Yu et al., Mol Ther 22(1):102-111 (2014)に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＧＤ３に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７，２５３，２６３号；米国特許第８，２０７，３０８号；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号；欧州特許出願公開第１０１３７６１Ａ３号；２０１２０２７６０４６号；国際公開第２００５０３５５７７号；または米国特許第６，４３７，０９８号に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、フコシルＧＭ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許出願公開第２０１００２９７１３８号；または国際公開第２００７／０６７９９２号に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ｓＬｅに対する抗原結合ドメインは、抗体のＧ１９３（ｌｅｗｉｓ Ｙについて）の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲであり、Scott A M et al, Cancer Res 60: 3254-61 (2000)を参照されたく、Neeson et al, J Immunol May 2013 190 (Meeting Abstract Supplement) 177.10にも記載されている。さらに一部の他の例では、ＧＭ３に対する抗原結合ドメインは、抗体のＣＡ ２５２３４４９（ｍＡｂ １４Ｆ７）の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＨＭＷＭＡＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Kmiecik et al., Oncoimmunology 3(1):e27185 (2014)（ＰＭＩＤ：２４５７５３８２）（ｍＡｂ９．２．２７）；米国特許第６，５２８，４８１号；国際公開第２０１００３３８６６号；または米国特許出願公開第２０１４０００４１２４号に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ｏ－アセチル－ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、抗体の８Ｂ６の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８に対する抗原結合ドメインは、例えば、Marty et al., Cancer Lett 235(2):298-308 (2006)；Zhao et al., J Immunol Methods 363(2):221-232 (2011)に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＣＬＤＮ６に対する抗原結合ドメインは、抗体のＩＭＡＢ０２７（Ｇａｎｙｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲであり、例えば、clinicaltrial.gov/show/NCT02054351を参照されたい。さらに一部の他の例では、ＴＳＨＲに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第８，６０３，４６６号；米国特許第８，５０１，４１５号；または米国特許第８，３０９，６９３号に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＧＰＲＣ５Ｄに対する抗原結合ドメインは、抗体のＦＡＢ６３００Ａ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；またはＬＳ－Ａ４１８０（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＣＤ９７に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第６，８４６，９１１号；de Groot et al., J Immunol 183(6):4127-4134 (2009)に記載される抗体；またはＲ＆Ｄからの抗体：ＭＡＢ３７３４の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＡＬＫに対する抗原結合ドメインは、例えば、Mino-Kenudson et al., Clin Cancer Res 16(5):1561-1571 (2010)に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ポリシアル酸に対する抗原結合ドメインは、例えば、Nagae et al., J Biol Chem 288(47):33784-33796 (2013)に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＰＬＡＣ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ghods et al., Biotechnol Appl Biochem 2013 doi:10.1002/bab.1177に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤ

Ｒである。さらに一部の他の例では、ＧｌｏｂｏＨに対する抗原結合ドメインは、抗体のＶＫ９；または例えば、Kudryashov V et al, Glycoconj J.15(3):243-9 (1998)、Lou et al., Proc Natl Acad Sci USA 111(7):2482-2487 (2014)；MBr1: Bremer E-G et al. J Biol Chem 259:14773-14777 (1984)に記載される抗体の抗原結合部分である。さらに一部の他の例では、ＮＹ－ＢＲ－１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Jager et al., Appl Immunohistochem Mol Morphol 15(1):77-83 (2007)に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＷＴ－１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Dao et al., Sci Transl Med 5(176):176ra33 (2013)；または国際公開第２０１２／１３５８５４号に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＭＡＧＥ－Ａ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Willemsen et al., J Immunol 174(12):7853-7858 (2005)（ＴＣＲ様ｓｃＦｖ）に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、精子タンパク質１７に対する抗原結合ドメインは、例えば、Song et al., Target Oncol 2013 Aug. 14（ＰＭＩＤ：２３９４３３１３）；Song et al., Med Oncol 29(4):2923-2931 (2012)に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、Ｔｉｅ ２に対する抗原結合ドメインは、抗体のＡＢ３３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。一実施形態では、ＭＡＤ－ＣＴ－２に対する抗原結合ドメインは、例えば、ＰＭＩＤ：２４５０９５２；米国特許第７，６３５，７５３号に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、Ｆｏｓ関連抗原１に対する抗原結合ドメインは、抗体の１２Ｆ９（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１に対する抗原結合ドメインは、欧州特許出願公開第２５１４７６６Ａ２号；または米国特許第７，７４９，７１９号に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、肉腫転座切断点に対する抗原結合ドメインは、例えば、Luo et al, EMBO Mol. Med. 4(6):453-461 (2012)に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＴＲＰ－２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Wang et al, J Exp Med. 184(6):2207-16 (1996)に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＣＹＰ１Ｂ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Maecker et al, Blood 102 (9): 3287-3294 (2003)に記載される抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。一実施形態では、ＲＡＧＥ－１に対する抗原結合ドメインは、抗体のＭＡＢ５３２８（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素に対する抗原結合ドメインは、抗体のカタログ番号：ＬＳ－Ｂ９５－１００（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、腸管カルボキシルエステラーゼに対する抗原結合ドメインは、抗体の４Ｆ１２：カタログ番号：ＬＳ－Ｂ６１９０－５０（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２に対する抗原結合ドメインは、抗体のＬｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ：モノクローナル：カタログ番号：ＬＳ－Ｃ１３３２６１－１００（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＣＤ７９ａに対する抗原結合ドメインは、Ａｂｃａｍから入手可能な抗体の抗ＣＤ７９ａ抗体［ＨＭ４７／Ａ９］（ａｂ３１２１）、；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手可能な抗体のＣＤ７９Ａ 抗体番号３３５１；またはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能なウサギにおいて産生された抗体ＨＰＡ０１７７４８－抗ＣＤ７９Ａ抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＣＤ７９ｂに対する抗原結合ドメインは、抗体のポラツズマブベドチン、Dornan et al., "Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma" Blood. 2009 Sep. 24; 114(13):2721-9. doi: 10.1182/blood-2009-02-205500. Epub 2009 Jul. 24に記載される抗ＣＤ７９ｂ、または"4507 Pre-Clinical Characterization of T Cell-Dependent Bispecific Antibody Anti-CD79b/CD3 As a Potential Therapy for B Cell Malignancies" Abstracts of 56th ASH Annual Meeting and Exposition, San Francisco, Calif. Dec. 6-9, 2014に記載される二特異性抗体の抗ＣＤ７９ｂ／ＣＤ３の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＣＤ７２に対する抗原結合ドメインは、Leuk Lymphoma. 1995 June; 18(1-2):119-22; Cancer Res Mar. 15, 2009 69; 2358に記載される抗体のＪ３－１０９の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＬＡＩＲ１に対する抗原結合ドメインは、ＰｒｏＳｐｅｃから入手可能な抗体のＡＮＴ－３０１ ＬＡＩＲ１抗体；またはＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能な抗ヒトＣＤ３０５（ＬＡＩＲ１）抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。

さらに一部の他の例では、ＦＣＡＲに対する抗原結合ドメインは、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．から入手可能な抗体のＣＤ８９／ＦＣＡＲ（カタログ番号１０４１４－Ｈ０８Ｈ）抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＬＩＬＲＡ２に対する抗原結合ドメインは、Ａｂｎｏｖａから入手可能な抗体のＬＩＬＲＡ２モノクローナル抗体（Ｍ１７）、クローン３Ｃ７、またはＬｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なマウス抗ＬＩＬＲＡ２抗体、モノクローナル（２Ｄ７）の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＣＤ３００ＬＦに対する抗原結合ドメインは、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能な抗体のマウス抗ＣＭＲＦ３５様分子１抗体、モノクローナル［ＵＰ－Ｄ２］、またはＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なラット抗ＣＭＲＦ３５様分子１抗体、モノクローナル［２３４９０３］の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＣＬＥＣ１２Ａに対する抗原結合ドメインは、Noordhuis et al., "Targeting of CLEC12A In Acute Myeloid Leukemia by Antibody-Drug-Conjugates and Bispecific CLL-1.times.CD3 BiTE Antibody" 53^rd ASH Annual Meeting and Exposition, Dec. 10-13, 2011に記載される抗体の二特異性Ｔ細胞Ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ）ｓｃＦｖ抗体およびＡＤＣ、ならびにＭＣＬＡ－１１７（Ｍｅｒｕｓ）の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＢＳＴ２（ＣＤ３１７とも呼ばれる）に対する抗原結合ドメインは、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ－Ｏｎｌｉｎｅから入手可能な抗体のマウス抗ＣＤ３１７抗体、モノクローナル［３Ｈ４］、またはＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なマウス抗ＣＤ３１７抗体、モノクローナル［６９６７３９］の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＥＭＲ２（ＣＤ３１２とも呼ばれる）に対する抗原結合ドメインは、Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能な抗体のマウス抗ＣＤ３１２抗体、モノクローナル［ＬＳ－Ｂ８０３３］、またはＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なマウス抗ＣＤ３１２抗体、モノクローナル［４９４０２５］の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。さらに一部の他の例では、ＬＹ７５に対する抗原結合ドメインは、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから入手可能な抗体のマウス抗リンパ球抗原７５抗体、モノクローナル［ＨＤ３０］、またはＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能なマウス抗リンパ球抗原７５抗体、モノクローナル［Ａ１５７９７］の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。またさらに一部の他の例では、ＧＰＣ３に対する抗原結合ドメインは、Anticancer Drugs. 2010 November; 21(10):907-916に記載される抗体のｈＧＣ３３、または３つすべてがFEBS Lett. 2014 Jan. 21; 588(2):377-82に記載されるＭＤＸ－１４１４、ＨＮ３またはＹＰ７の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。またさらに一部の他の例では、ＦＣＲＬ５に対する抗原結合ドメインは、Mol Cancer Ther. 2012 October; 11(10):2222-32に記載される抗ＦｃＲＬ５抗体の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。またさらに一部の他の例では、ＩＧＬＬ１に対する抗原結合ドメインは、Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能な抗体のマウス抗免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１抗体、モノクローナル［ＡＴ１Ｇ４］、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄＳａｄから利用可能なマウス抗免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１抗体、モノクローナル［ＨＳＬ１１］の抗原結合部分、例えば、ＣＤＲである。

またさらに一部の他の例では、抗原結合ドメインは、上記に列挙した抗体からの１、２、３つ（例えば、３つすべて）の重鎖ＣＤＲであるＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３、ならびに／または上記に列挙した抗体からの１、２、３つ（例えば、３つすべて）の軽鎖ＣＤＲであるＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３を含む。一実施形態では、抗原結合ドメインは、上記に列挙した抗体の重鎖可変領域および／または可変軽鎖領域を含む。

抗原結合ドメインは、限定されるものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、一本鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、ミニボディ、ダイアボディ、シングルドメイン抗体（「ｓｄＡｂ」または「ナノボディ」または「ラクダ科動物（ｃａｍｅｌｉｄ）」）、またはＦｃ結合ドメインを含む、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、およびそれらの機能的断片を含む抗原に結合する任意のドメインであり得る。

一部の例では、抗原結合ドメインについて、ＣＡＲが最終的に使用されるのと同じ種に由来することが有益であり得る。例えば、ヒトにおける使用のために、ＣＡＲの抗原結合ドメインについて、抗体または抗体断片の抗原結合ドメインについてヒトまたはヒト化残基を含むことが有益であり得る。一部の例では、抗原結合ドメインは、それが、これらの動物における抗原結合ドメインの免疫原性の試験を容易にするために、非ヒト霊長類、例えば、Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ、Ｓａｇｕｉｎｕｓ ｏｅｄｉｐｕｓまたはＳａｉｍｉｒｉ ｓｃｉｕｒｅｕｓにおける対応抗原に結合するという点で「交差種」である。

ＴＦＰまたはＣＡＲの細胞質ドメイン
ＴＦＰまたはＣＡＲの細胞質ドメインは、細胞内シグナル伝達ドメインを含み得る。細胞内シグナル伝達ドメインは、一般に、ＣＡＲが導入される免疫細胞の正常なエフェクター機能の少なくとも１つの活性化の原因となる。「エフェクター機能」という用語は、細胞の特殊化機能を指す。Ｔ細胞のエフェクター機能は、例えば、細胞溶解活性、またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。そのため、「細胞内シグナル伝達ドメイン」という用語は、エフェクター機能シグナルを伝達し、細胞に特殊化機能を行うように指示するタンパク質の部分を指す。通常、細胞内シグナル伝達ドメイン全体が用いられ得るが、一部の場合では、鎖全体を使用することは必要ではない。細胞内シグナル伝達ドメインの切断部分が使用される程度に対して、そのような切断部分は、それがエフェクター機能シグナルを形質導入する限り、インタクトな鎖の代わりに使用されてもよい。そのため、細胞内シグナル伝達ドメインという用語は、エフェクター機能シグナルを導入するために十分な細胞内シグナル伝達ドメインの任意の切断部分を含むことを意味する。

本発明のＴＦＰまたはＣＡＲにおける使用のための細胞内シグナル伝達ドメインの例としては、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）および抗原受容体の関与後にシグナル伝達を開始するのと協調して作用する共受容体の細胞質配列、ならびにこれらの配列の任意の誘導体またはバリアント、および同じ機能的能力を有する任意の組換え配列が挙げられる。

ＴＣＲ単独を通して発生するシグナルは、Ｔ細胞の完全な活性化のために不十分であること、ならびに二次シグナルおよび／または共刺激シグナルも必要であることが公知である。そのため、Ｔ細胞活性化は、細胞質シグナル伝達配列の２つの別個のクラス：ＴＣＲによる抗原依存性一次活性化を開始するもの（一次細胞内シグナル伝達ドメイン）および二次シグナルまたは共刺激シグナルを提供するために抗原非依存性の様式で作用するもの（二次細胞質ドメイン、例えば、共刺激ドメイン）によって媒介されると言うことができる。

一次シグナル伝達ドメインは、刺激性の方法または阻害性の方法のいずれかで、ＴＣＲ複合体の一次活性化を制御する。刺激性の様式で作用する一次細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫受容活性化チロシンモチーフまたはＩＴＡＭとして公知であるシグナル伝達モチーフを含有していてもよい。

本発明における特定の使用であるＩＴＡＭ含有一次細胞内シグナル伝達ドメインの例としては、ＣＤ３ゼータ、共通ＦｃＲガンマ（ＦＣＥＲ１Ｇ）、ＦｃガンマＲＩＩａ、ＦｃＲベータ（ＦｃイプシロンＲ１ｂ）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＤＡＰ１０、およびＤＡＰ１２のものが挙げられる。一実施形態では、本発明のＣＡＲは、細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、ＣＤ３－ゼータの一次シグナル伝達ドメインを含む。

一実施形態では、一次シグナル伝達ドメインは、改変ＩＴＡＭドメイン、例えば、ネイティブＩＴＡＭドメインと比較して変更された（例えば、増加したまたは減少した）活性を有する突然変異したＩＴＡＭドメインを含む。一実施形態では、一次シグナル伝達ドメインは、改変ＩＴＡＭ含有一次細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、最適化および／または切断されたＩＴＡＭ含有一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。実施形態では、一次シグナル伝達ドメインは、１、２、３、４、またはそれよりも多くのＩＴＡＭモチーフを含む。

ＴＦＰまたはＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、それ自身によるＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインを含むことができるか、またはそれは、本発明のＣＡＲの文脈において有用な任意の他の所望の細胞内シグナル伝達ドメインと組み合わせることができる。例えば、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータ鎖部分および共刺激シグナル伝達ドメインを含むことができる。共刺激シグナル伝達ドメインは、共刺激分子の細胞内ドメインを含むＣＡＲの一部を指す。共刺激分子は、抗原受容体またはそのリガンド以外の細胞表面分子であり、これは、抗原に対するリンパ球の効率的な応答のために必要である。そのような分子の例としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、およびＣＤ８３と特異的に結合するリガンドなどが挙げられる。例えば、ＣＤ２７共刺激は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでヒトＣＡＲＴ細胞の拡大増殖、エフェクター機能および生存を増強すること、ならびにｉｎ ｖｉｖｏでヒトＴ細胞の持続および抗腫瘍活性を増大させることが実証されている（Song et al. Blood. 2012; 119(3):696-706）。このような共刺激分子のさらなる例としては、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、およびＣＤ１９ａが挙げられる。

本発明のＴＦＰまたはＣＡＲの細胞質部分内の細胞内シグナル伝達配列は、無作為または特定の順序で互いに連結されていてもよい。必要に応じて、短いオリゴまたはポリペプチドリンカー、例えば、２～１０アミノ酸（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０アミノ酸）の長さのリンカーは、細胞内シグナル伝達配列間の連結を形成してもよい。一実施形態では、グリシン－セリンダブレットを、好適なリンカーとして使用することができる。一実施形態では、単一のアミノ酸、例えば、アラニン、グリシンを、好適なリンカーとして使用することができる。

一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、２つまたはそれよりも多く、例えば、２、３、４、５つ、またはそれよりも多くの共刺激シグナル伝達ドメインを含むように設計される。実施形態では、２つまたはそれよりも多く、例えば、２、３、４、５つ、またはそれよりも多くの共刺激シグナル伝達ドメインは、リンカー分子、例えば、本明細書に記載されるリンカー分子によって、分離される。一実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、２つの共刺激シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、リンカー分子は、グリシン残基である。一部の実施形態では、リンカーは、アラニン残基である。

一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３－ゼータのシグナル伝達ドメインおよびＣＤ２８のシグナル伝達ドメインを含むように設計される。一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３－ゼータのシグナル伝達ドメインおよび４－１ＢＢのシグナル伝達ドメインを含むように設計される。

ＴＦＰまたはＣＡＲの膜貫通ドメイン
抗原結合ドメインを含むＴＦＰまたはＣＡＲの細胞外領域は、例えば、膜貫通ドメインによって、細胞内領域に連結され得る。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接する１つまたは複数の追加のアミノ酸、例えば、膜貫通が由来したタンパク質の細胞外領域と会合する１つもしくは複数のアミノ酸（例えば、細胞外領域の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または最大で１５アミノ酸）、および／または膜貫通タンパク質が由来するタンパク質の細胞内領域と会合する１つもしくは複数の追加のアミノ酸（例えば、細胞内領域の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または最大で１５アミノ酸）を含むことができる。一態様では、膜貫通ドメインは、使用されるＴＦＰまたはＣＡＲの他のドメインの１つと会合するものである。一部の例では、膜貫通ドメインは、同じまたは異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインへのそのようなドメインの結合を回避するため、例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小化するために、選択され得るか、またはアミノ酸置換によって改変され得る。一態様では、膜貫通ドメインは、ＴＦＰ－Ｔ細胞表面上の別のＴＦＰ（またはＣＡＲ－Ｔ細胞表面上の別のＣＡＲ）とホモ二量体化することができる。異なる態様では、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、同じＴＦＰまたはＣＡＲ中に存在するネイティブ結合パートナーの結合ドメインとの相互作用を最小化するように、改変または置換されていてもよい。

膜貫通ドメインは、天然起源または組換え起源のいずれかに由来し得る。起源が天然である場合、ドメインは、任意の膜結合タンパク質または膜貫通タンパク質に由来していてもよい。一態様では、膜貫通ドメインは、ＴＦＰまたはＣＡＲが標的に結合しているかどうかにかかわらず、細胞内ドメインにシグナル伝達することができる。本発明における特定の使用の膜貫通ドメインは、例えば、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータまたはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４の少なくとも膜貫通領域を含み得る。所望の場合、ヒンジ配列またはリンカーを、細胞外ドメインを膜貫通ドメインに接続するために利用することができる。ヒンジ配列の非限定的な例としては、ヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）ヒンジ、例えば、ＩｇＧ４ヒンジまたはＣＤ８ａヒンジに由来するヒンジ配列である。各種のリンカー、オリゴまたはポリペプチドリンカーが、さまざまなドメインを一緒に連結するために、当技術分野において利用可能である。それらは、約２～５０アミノ酸の長さにおいて変更されてもよく、アミノ酸組成において変更されてもよい。一般に利用されるリンカーは、グリシンがリッチなもの、例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳのアミノ酸配列、またはその変形である。

一部の実施形態では、本明細書に記載されるＴＦＰまたはＣＡＲを発現する細胞は、異なる抗原または同じ抗原上の異なるエピトープに結合することができる複数の種類のＴＦＰまたはＣＡＲをさらに含むことができる。例えば、本開示のＴＦＰまたはＣＡＲを発現する細胞は、例えば、同じ標的（ＣＤ１９またはＢＣＭＡ）または異なる標的（例えば、ＣＤ１２３）に対する異なる抗原結合ドメインを含む第２のＴＦＰまたはＣＡＲを含むことができる。一実施形態では、ＴＦＰを発現する細胞が２つまたはそれよりも多くの異なるＴＦＰまたはＣＡＲを含む場合、異なるＴＦＰまたはＣＡＲの抗原結合ドメインは、抗原結合ドメインがお互いと相互作用しないようなものであり得る。例えば、第１および第２のＴＦＰを発現する細胞は、第１のＴＦＰの抗原結合ドメインを、第２のＴＦＰの抗原結合ドメイン、例えば、Ｖ_ＨＨである第２のＴＦＰの抗原結合ドメインと会合を形成しない、例えば、断片、例えば、ｓｃＦｖとして有することができる。同様に、第１および第２のＣＡＲを発現する細胞は、第１のＣＡＲの抗原結合ドメインを、第２のＣＡＲの抗原結合ドメイン、例えば、Ｖ_ＨＨである第２のＣＡＲの抗原結合ドメインと会合を形成しない、例えば、断片、例えば、ｓｃＦｖとして有することができる。

一部の他の実施形態では、本明細書に記載されるＴＦＰまたはＣＡＲを発現する細胞は、別の薬剤、例えば、ＴＦＰまたはＣＡＲを発現する細胞の活性を増強する薬剤をさらに発現することができる。例えば、一実施形態では、薬剤は、阻害性分子を阻害する薬剤であり得る。阻害性分子、例えば、ＰＤ１は、一部の実施形態では、免疫エフェクター応答を高めるＴＦＰまたはＣＡＲを発現する細胞の能力を減少させることができる。阻害性分子の例としては、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、およびＴＧＦＲベータが挙げられる。一実施形態では、阻害性分子を阻害する薬剤は、細胞に正のシグナルを提供する第２のポリペプチド、例えば、本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメインと会合した、第１のポリペプチド、例えば、阻害性分子を含む。一実施形態では、薬剤は、例えば、ＰＤ１、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１６０、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ３、２Ｂ４、ＣＤ９３、ＯＸ４０、Ｓｉｇｌｅｃ－１５、およびＴＩＧＩＴ、またはこれらのいずれかの断片（例えば、これらのいずれかの細胞外ドメインの少なくとも一部）などの阻害性分子の第１のポリペプチド、ならびに本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、共刺激ドメイン（例えば、４－１ＢＢ、ＣＤ２７、またはＣＤ２８、例えば、本明細書に記載される通り）および／または一次シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載されるＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン）を含む）である第２のポリペプチドを含む。一実施形態では、薬剤は、ＰＤ１またはその断片（例えば、ＰＤ１の細胞外ドメインの少なくとも一部）の第１のポリペプチド、および本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載されるＣＤ２８シグナル伝達ドメインおよび／または本明細書に記載されるＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン）の第２のポリペプチドを含む。ＰＤ１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、およびＢＴＬＡも含む、ＣＤ２８ファミリーの受容体の阻害性メンバーである。ＰＤ－１は、活性化されたＢ細胞、Ｔ細胞、および骨髄性細胞において発現される（Agata et al. 1996 Int. Immunol 8:765-75）。ＰＤ１に対する２つのリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２は、ＰＤ１との結合の際にＴ細胞活性化を下方制御することが示されている（Freeman et al. 2000 J Exp Med 192:1027-34；Latchman et al. 2001 Nat Immunol 2:261-8；Carter et al. 2002 Eur J Immunol 32:634-43）。免疫抑制は、ＰＤ１とＰＤ－Ｌ１との局部的な相互作用を阻害することによって反転させることができる。

一実施形態では、阻害性分子、例えば、プログラム死１（ＰＤ１）の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）を含む薬剤は、膜貫通ドメインに融合され得、必要に応じて、４１ＢＢおよびＣＤ３ゼータなどの細胞内シグナル伝達ドメインに融合され得る（本明細書においてＰＤ１ ＴＦＰとも称される）。一実施形態では、ＰＤ１ ＴＦＰは、本明細書に記載される抗ＣＤ１９ ＴＦＰと組み合わせて使用される場合、Ｔ細胞の持続性を改善する。一実施形態では、ＴＦＰまたはＣＡＲは、ＰＤ１の細胞外ドメインを含んでいる。あるいは、プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）またはプログラム死－リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）に特異的に結合するｓｃＦｖなどの抗体または抗体断片を含有するＴＦＰまたはＣＡＲが提供される。

一部の実施形態では、本発明は、ＴＦＰまたはＣＡＲを発現する細胞の集団またはその集団の混合物を提供し、ここで、ＰＴＰＮ２発現または活性は、下方制御されている（例えば、阻害されている）。一部の例では、ＴＦＰを発現するＴ細胞の集団は、異なるＴＦＰを発現する細胞の混合物を含む。ＴＦＰ－Ｔ細胞の集団は、本明細書に記載される抗ＣＤ１９または抗ＢＣＭＡ結合ドメインを有するＴＦＰを発現する第１の細胞、および異なる抗ＣＤ１９または抗ＢＣＭＡ結合ドメイン、例えば、第１の細胞によって発現されるＴＦＰ中の抗ＣＤ１９結合ドメインとは異なる本明細書に記載される抗ＣＤ１９または抗ＢＣＭＡ結合ドメインを有するＴＦＰを発現する第２の細胞を含むことができる。別の例では、ＴＦＰを発現する細胞の集団は、抗ＣＤ１９または抗ＢＣＭＡ結合ドメイン、例えば、本明細書に記載されるものを含むＴＦＰを発現する第１の細胞、およびＣＤ１９またはＢＣＭＡ以外（例えば、別の腫瘍関連抗原）を標的にする抗原結合ドメインを含むＴＦＰを発現する第２の細胞を含むことができる。同じ手法を、ＣＡＲを発現する細胞の混合物に適用してもよく、個々の細胞は、同じまたは異なる抗原を標的にし得る。

Ｓｐｌｉｔ ＣＡＲ、ＲＣＡＲ、ならびにそれらのすべてが、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６１８７３４９号、米国特許第９，８５６，４９７号、国際公開第２０１７１２３５５６号に記載される他のＴＦＰおよびＣＡＲの組合せを含む、当技術分野において公知の追加のＴＦＰまたはＣＡＲ構成も本明細書に包含される。

同種異系のＣＡＲを発現する細胞であって、そのＰＴＰＮ２の発現または活性が阻害されている細胞もさらに企図される。例えば、細胞は、同種異系Ｔ細胞、例えば、機能的Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、ならびに／またはヒト白血球抗原（ＨＬＡ）、例えば、ＨＬＡクラスＩおよび／もしくはＨＬＡクラスＩＩの発現が欠如している同種異系Ｔ細胞であり得る。特に、機能的ＴＣＲが欠如しているＴ細胞は、例えば、その表面で任意の機能的ＴＣＲが発現しないように操作することができ、または機能的ＴＣＲを含む１つまたは複数のサブユニットが発現しないように操作することができ、またはその表面で非常にわずかな機能的ＴＣＲを生じるように操作することができる。あるいは、Ｔ細胞は、例えば、ＴＣＲの１つまたは複数のサブユニットの突然変異形態または切断形態の発現によって、実質的に正常に機能しないＴＣＲを発現することができる。「実質的に正常に機能しないＴＣＲ」という用語は、このＴＣＲが、宿主において有害な免疫反応を実質的に誘発しないことを意味する。

機能的ＴＣＲおよび／またはＨＬＡの発現が欠如する同種異系Ｔ細胞は、ＴＣＲまたはＨＬＡの１つまたは複数のサブユニットのノックアウトまたはノックダウンを含む任意の好適な手段によって、得ることができる。例えば、Ｔ細胞は、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＣＲＩＳＰＲ系、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、またはジンクフィンガーエンドヌクレアーゼ（ＺＦＮ）を使用するＴＣＲおよび／またはＨＬＡのノックダウンを含むことができる。

一部の実施形態では、同種異系細胞は、例えば、本明細書に記載される任意の方法によって、阻害性分子を発現しないか、またはそれを低レベルで発現する細胞であり得る。例えば、細胞は、例えば、免疫エフェクター応答を高めるＴＦＰまたはＣＡＲを発現する細胞の能力を減少し得る、阻害性分子を発現しないか、またはそれを低レベルで発現する細胞であり得る。阻害性分子の例としては、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３および／またはＣＥＡＣＡＭ－５）、ＬＡＧＳ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、およびＴＧＦベータが挙げられる。

所望のＴＦＰまたはＣＡＲをコードする核酸配列は、当技術分野において公知の組換え法を使用して、例えば、遺伝子を発現する細胞由来のライブラリーをスクリーニングすることによって、それを含むことが公知のベクターから遺伝子を導くことによって、または標準的な技法を使用してそれを含有する細胞および組織から直接単離することによってなどで、得ることができる。あるいは、目的の遺伝子は、クローン化よりもむしろ、合成的に生成することができる。所望の場合、本発明のＴＦＰおよびＣＡＲを発現する細胞は、レンチウイルスのウイルスベクターを使用して作成される。

従来のウイルスおよび非ウイルスに基づく遺伝子移入法を使用して、ＴＦＰまたはＣＡＲコード配列を目的の細胞、例えば、本明細書に開示されるリンパ球系細胞に導入することができる。そのような方法を使用して、ＴＦＰまたはＣＡＲコード配列を培養中の細胞に導入することができ、これは、次に対象に投与される。非ウイルスベクター送達系としては、ＤＮＡプラスミド、ＲＮＡ（例えば、本明細書に記載されるベクターの転写物）、ネイキッド核酸、およびリポソームなどの送達媒体と複合体化された核酸が挙げられ得る。ウイルスベクター送達系としては、ＤＮＡおよびＲＮＡウイルスが挙げられ得、これは、細胞への送達後に、エピソームのまたは組み込まれたゲノムのいずれかを有し得る。

ウイルスに基づく系としては、遺伝子移入のための、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルスおよび単純ヘルペスウイルスのベクターが挙げられ得る。宿主ゲノムへの組込みは、レトロウイルス、レンチウイルス、およびアデノ随伴ウイルスの遺伝子移入法で起こり得、これは、挿入された配列の長期の発現をもたらし得る。高い形質導入効率が、多くの異なる細胞型および標的組織において観察され得る。

そのＰＴＰＮ２発現および／または活性が下方制御されている（例えば、阻害されている）対象のリンパ球系細胞は、ＴＦＰまたはＣＡＲが結合する抗原に関連するある範囲の疾患の処置における数々の有用性を見出す。例えば、ＰＴＰＮ２下方制御（例えば、阻害）は、リンパ球系細胞の拡大増殖、エフェクター機能、ならびにｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトのＴＦＰまたはＣＡＲを発現するＴ細胞の生存、およびｉｎ ｖｉｖｏでのヒトＴ細胞の持続性および抗腫瘍活性を増強する。

一態様では、本開示は、エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＫＨＹＧ細胞）の活性を増大させる方法を提供する。方法は、典型的には、ＰＴＰＮ２発現および活性が前記エフェクター細胞において下方制御される（例えば、阻害される）ように、前記エフェクター細胞を有効量のＰＴＰＮ２阻害剤と接触させるステップを含む。エフェクター活性の増大は、腫瘍またはがん細胞などの標的細胞に対する細胞溶解活性、またはサイトカインの放出を含むヘルパー活性によって証拠付けられ得る。増大したエフェクター機能の査定は、当技術分野において公知のまたは本明細書に開示される任意の方法を使用して行うことができる。一部の例では、本明細書に開示されるＴＦＰまたはＣＡＲを発現するエフェクター細胞の細胞傷害性は、ＰＴＰＮ２阻害剤の処置が欠如している対照リンパ球系細胞と比較して、ＰＴＰＮ２阻害剤の処置に応答してより高くあり得る。ＰＴＰＮ２阻害剤で処置されたＴＦＰまたはＣＡＲを発現するエフェクター細胞は、処置が欠如しているエフェクター細胞と比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、５００％、またはそれよりも高い、腫瘍またはがん細胞に対する細胞傷害性であり得る。一部の実施形態では、細胞傷害性の変化は、エフェクター細胞をＰＴＰＮ２阻害剤で処置する前および後のそのような活性を比較することを含み得る。一部の他の例では、本明細書に開示されるＴＦＰまたはＣＡＲを発現するエフェクター細胞の細胞傷害性サイトカインの放出は、ＰＴＰＮ２阻害剤の処置が欠如している対照リンパ球系細胞と比較して、ＰＴＰＮ２阻害剤による処置に応答してより高くあり得る。例示的なサイトカインとしては、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＣＳＦ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、グランザイムなどが挙げられる。ＴＦＰまたはＣＡＲを発現するエフェクター細胞は、ＰＴＰＮ２阻害剤に曝露されていない対照リンパ球系細胞と比較して、ＰＴＰＮ２阻害剤処置に応答して、約１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、５０倍、１００倍、またはそれよりも高い細胞傷害性サイトカイン放出を生じ得る。

別の態様では、本開示は、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、有効量のリンパ球系細胞を対象に投与するステップを含み、個々のリンパ球系細胞が、（ａ）Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体配列、および／または（ｂ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含み、ＴＦＰおよびＣＡＲのそれぞれが、存在する場合に、抗原への特異的結合を示し、前記細胞におけるＰＴＰＮ２の発現および／または機能が下方制御されている（例えば、阻害されている）、方法を提供する。本開示の一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２発現および／または活性の下方制御は、本明細書に開示される１つまたは複数の種類のＰＴＰＮ２阻害剤によってもたらされ得る。所望の場合、ＰＴＰＮ２の発現または活性の下方制御は、細胞のゲノムへの組込みなしでそのような一時的な下方制御を発揮する小分子ＰＴＰＮ２阻害剤または核酸系のＰＴＰＮ２阻害剤（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）と細胞を接触させることによって、一時的に行われる。あるいは、ＰＴＰＮ２下方制御は、ＣＲＩＳＰＲに基づくＰＴＰＮ２阻害剤によるそのような遺伝子の切断によってＰＴＰＮ２遺伝子の発現を永続的に壊すＰＴＰＮ２阻害剤と細胞を接触させることによって、永続的に起こすことができる。

一部の例では、対象の方法の実行は、有効量のＰＴＰＮ２処置リンパ球系細胞（例えば、エフェクター細胞）を対象に投与する前に、ｅｘ ｖｉｖｏで、リンパ球系細胞におけるＰＴＰＮ２発現および／または活性を下方制御するステップを含む。ｅｘ ｖｉｖｏ阻害は、ＴＦＰまたはＣＡＲをコードする核酸のリンパ球系細胞への導入の前、それと共に、またはその後に、行うことができる。そのようなｅｘ ｖｉｖｏ処置は、対象に投与される所望の有効量に達する細胞カウントを得るために、エフェクター細胞の拡大増殖および増殖を容易にし得る。そのようなｅｘ ｖｉｖｏ処置は、ｉｎ ｖｉｖｏでの生存エフェクター細胞の持続性および抗腫瘍活性を延長も延長し得る。例えば、本発明のエフェクター細胞は、対象に注入された場合、対象における腫瘍またはがん細胞を殺死させることができる。抗体療法とは異なって、ＴＦＰ改変またはＣＡＲ改変免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＫＨＹＧ細胞）は、長期間続く腫瘍制御をもたらし得る長期持続性をもたらすことをｉｎ ｖｉｖｏで再現することが可能である。さまざまな態様では、対象に投与される免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＫＨＹＧ細胞）、またはそれらの子孫は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞またはＫＨＹＧ細胞の対象への投与後、少なくとも４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、１３か月間、１４か月間、１５か月間、１６か月間、１７か月間、１８か月間、１９か月間、２０か月間、２１か月間、２２か月間、２３か月間、２年間、３年間、４年間、または５年間、対象において持続する。

したがって、本開示は、腫瘍または腫瘍関連抗原に対するＴＦＰまたはＣＡＲを発現する細胞の治療有効性を増加させる方法も提供する。一部の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤の投与は、ｅｘ ｖｉｖｏで起こる。他の実施形態では、ＰＴＰＮ２阻害剤の投与は、細胞が対象に投与される前、それと共に、またはその後に、ｉｎ ｖｉｖｏで起こり、ここで、細胞は、ｅｘ ｖｉｖｏでＰＴＰＮ２阻害剤に事前に曝露されていてもよく、または曝露されていなくてもよい。

一態様では、本発明の完全ヒトＴＦＰまたはＣＡＲ改変免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＫＨＧＹ細胞）は、ヒトを含む哺乳動物におけるｅｘ ｖｉｖｏ免疫化および／またはｉｎ ｖｉｖｏ療法のためのワクチンの１種であってもよい。

１種または複数種の腫瘍抗原を標的にするＴＦＰまたはＣＡＲを発現するリンパ球系細胞（例えば、エフェクター細胞を含む）を利用する対象の方法は、固形腫瘍および血液がんを処置するために適用することができる。例えば、対象の方法は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん、カポジ肉腫（軟部肉腫）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫（リンパ腫）、原発性ＣＮＳリンパ腫（リンパ腫）、肛門がん、虫垂がん、小児星状細胞腫（脳がん）、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、皮膚の基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん（ユーイング肉腫および骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫－非ホジキンリンパ腫を参照されたい、カルチノイド腫瘍（消化管）、小児カルチノイド腫瘍、心臓性（心臓）腫瘍、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸がん、胆管細胞癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、子宮内膜がん（子宮がん）、上衣腫、食道がん、感覚神経芽腫（頭頸部がん）、ユーイング肉腫（骨がん）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、小児眼球内黒色腫、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、卵管がん、骨の線維性組織球腫、悪性腫瘍、および骨肉腫、胆嚢がん、胃（Gastric）（胃（Stomach））がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣がん、妊娠性絨毛性疾患、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、心臓腫瘍、肝細胞（肝臓）がん、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞ホジキンリンパ腫、下咽頭がん（頭頸部がん）、島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫（軟部肉腫）、腎臓（腎細胞）がん、咽頭がん（頭頸部がん）、白血病、口唇がんおよび口腔がん（頭頸部がん）、肝臓がん、肺がん（例えば、非小細胞および小細胞）、リンパ腫、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、黒色腫、メルケル細胞癌（皮膚がん）、中皮腫、悪性腫瘍、転移性がん、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん（頭頸部がん）、正中線癌、口がん（頭頸部がん）、多発性内分泌腺新形成、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫（リンパ腫）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄性白血病、ＣＭＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、鼻腔がんおよび副鼻腔がん（頭頸部がん）、上咽頭がん（頭頸部がん）、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口唇がんおよび口腔がんならびに口腔咽頭がん（頭頸部がん）、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、膵臓がん、膵神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）、乳頭腫（小児の喉頭）、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん（頭頸部がん）、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん（頭頸部がん）、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜がん、直腸がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん（頭頸部がん）、肉腫、小児横紋筋肉腫（軟部肉腫）、小児血管腫瘍（軟部肉腫）、ユーイング肉腫（骨がん）、カポジ肉腫（軟部肉腫）、骨肉腫（骨がん）、軟部肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群（リンパ腫）、皮膚がん、小児皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部肉腫、皮膚の扁平上皮細胞癌、転移性の原発不明の頸部扁平上皮がん（頭頸部がん）、胃（Stomach）（胃（Gastric））がん、皮膚性Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽頭がん（頭頸部がん）、上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん（腎臓（腎細胞）がん）、尿管および腎盂移行細胞がん（腎臓（腎細胞）がん、尿道がん、子宮がん、子宮内膜子宮肉腫、膣がん、血管腫瘍（軟部肉腫）、外陰がん、ならびにウィルムス腫瘍および他の小児腎臓腫瘍、ならびにがん細胞におけるＰＴＰＮ２の発現および／または活性を示す前述のがんのいずれかを処置するために使用することができる。

本開示は、ＴＦＰまたはＣＡＲを発現する細胞、例えば、本明細書に記載される複数のＴＦＰを発現する細胞を、１種または複数種の薬学的または生理学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。そのような組成物は、緩衝液、例えば、中性緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水など；炭水化物、例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン、マンニトール；タンパク質；ポリペプチドまたはアミノ酸、例えば、グリシン；抗酸化剤；キレート化剤、例えば、ＥＤＴＡまたはグルタチオン；アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）；および保存剤を含んでいてもよい。本発明の組成物は、一態様では、静脈内投与のために製剤化される。

本発明の医薬組成物は、処置される（または予防される）疾患に適切な様式で投与され得る。投与の量は、対象の状態、ならびに対照の疾患の種類および重症度などの因子によって決定されるが、適切な投薬量は、臨床試験によって決定され得る。

一実施形態では、医薬組成物は、例えば、エンドトキシン、マイコプラズマ、複製可能レンチウイルス（ＲＣＬ）、ｐ２４、ＶＳＶ－Ｇ核酸、ＨＩＶ ｇａｇ、残留抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８コーティングビーズ、マウス抗体、プールされたヒト血清、ウシ血清アルブミン、ウシ血清、培養培地構成要素、ベクターパッケージング細胞またはプラスミド構成成分、細菌および真菌からなる群から選択される汚染物が実質的にない、例えば、検出可能なレベルで存在しない。一実施形態では、細菌は、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ Ａ群からなる群から選択される少なくとも１種である。

投与される本発明の組成物の正確な有効量は、年齢、体重、腫瘍サイズ、感染または転移の程度、および対象の状態における個体差を考慮して、医師によって決定することができる。本明細書に記載されるＴ細胞を含む医薬組成物を、細胞１０^４～１０^９個／ｋｇ体重、一部の例では、細胞１０^５～１０^６個／ｋｇ体重の投薬量で、これらの範囲内のすべての整数値を含んで、投与し得ると一般に述べることができる。Ｔ細胞組成物はまた、これらの投薬量で複数回投与されてもよい。細胞を、免疫療法において一般に公知の注入技法を使用することによって投与することができる（例えば、Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988を参照されたい）。

一部の例では、活性化Ｔ細胞を対象に投与し、次いでその後、血液を採取し（またはアフェレーシスを行い）、本発明に従ってそれらからＴ細胞を活性化し、これらの活性化および拡大増殖されたＴ細胞を患者に再注入することが望ましくあり得る。このプロセスは、数週間ごとに複数回行うことができる。ある特定の態様では、Ｔ細胞は、１０ｃｃ～４００ｃｃの採取した血液から活性化することができる。ある特定の態様では、Ｔ細胞は、２０ｃｃ、３０ｃｃ、４０ｃｃ、５０ｃｃ、６０ｃｃ、７０ｃｃ、８０ｃｃ、９０ｃｃ、または１００ｃｃの採取した血液から活性化される。一部の実施形態では、本発明のＴ細胞組成物は、ｉ．ｖ．注射によって投与される。Ｔ細胞の組成物は、腫瘍、リンパ節、または注射の部位に、直接注射されてもよい。

一部の例では、対象は、白血球除去を受けてもよく、ここで、白血球は、収集され、ｅｘ ｖｉｖｏで富化または枯渇されて、目的の細胞、例えば、Ｔ細胞が選択および／または単離される。これらのＴ細胞単離体は、当技術分野において公知の方法によって拡大増殖され、１種または複数種の本発明のＴＦＰ構築物が導入され、それによって本発明のＴＦＰを発現するまたはＣＡＲを発現するＴ細胞が作出され得るように処理されてもよい。

以下の実施例は、本開示のさまざまな実施形態を説明する目的のために与えられ、どんな方法でも本開示を限定することを意味するものではない。本実施例は、本明細書に記載される方法および組成物と一緒に、好ましい実施形態の目下の代表例であり、例示的なものであり、本開示の範囲に対する限定を意図するものではない。これらにおける変更および他の使用は、当業者が気付く特許請求の範囲の範囲によって定義される本開示の精神内に包含される。

（実施例１）
レンチウイルス調製およびＴリンパ球系細胞への感染

レンチウイルスを２９３Ｔ細胞から調製する。簡潔には、およそ１０００万個の２９３Ｔ細胞を、コラーゲンでコーティングされた１５ｃｍディッシュに－１日目に播種する。０日目に、およそ１０～２０ｕｇのｓｈＲＮＡベクター（すなわち、ＰＴＰＮ２標的化ｓｈＲＮＡまたは対照ｓｈＲＮＡをコードする配列を含むベクター）、１５ｕｇのＧａｇ／ｐｏｌベクター、および５ｕｇのＶＳＶ－Ｇベクターを、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してトランスフェクトする。２４時間後（１日目）、培地を交換する。培地を交換した後、ウイルス上清を、２日目および３日目に回収する。ウイルスを、Ｌｅｎｔｉ－Ｘ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒを用いて濃縮する。およそ１００ｕｌのウイルスを、６ｕｇ／ｍｌのポリブレンの存在下、およそ５０万個のＪｕｒｋａｔ細胞に添加する。細胞を、２０００ｒｐｍ、３２℃で９０分間、スピン感染させる。３７℃のインキュベータでの１時間のインキュベーション後、新鮮なＲＰＭＩ １６４０培地を添加し、２４ウェルプレートに移す。６日目に、細胞を、最終濃度が約２ｕｇ／ｍｌのピューロマイシンの存在下、約５日間、６ウェルプレートに移す。

（実施例２）
ｓｈＲＮＡ ＰＴＰＮ２阻害剤による阻害

ウエスタンブロット：ＰＴＰＮ２ポリペプチド発現の阻害を実証する

ＰＴＰＮ２ポリペプチド発現の阻害を、Ｊｕｒｋａｔ細胞または初代ヒトＴ細胞にトランスフェクトされた抗ＰＴＰＮ２ ｓｈＲＮＡの使用により行う。総細胞溶解物を、ＲＩＰＡ緩衝液を含有するプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ）中で調製する。タンパク質濃度を、例えば、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ、品目番号：３６０３９０４）によって測定する。総細胞溶解物のタンパク質を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥに付し、続いて、ｉＢｏｔ ｔｒａｎｓｆｅｒシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２０Ｖ、１１分３０秒）を使用してニトロセルロース膜上にタンパク質を移す。膜を、標準のＴＢＳＴを含有する５％のＢＳＡ中、室温でおよそ３０分間、ブロッキングする。抗ＰＴＰＮ２抗体（例えば、ＴｈｅｒｏｍＦｉｓｈｅｒ カタログ番号ＭＡ５－１２２７８またはカタログ番号３２－５８００）を、膜と共にインキュベートする。ＰＴＰＮ２ポリペプチドレベルを、製造者の説明書に従って検出する。

ｑＲＴ－ＰＣＲ：ＰＴＰＮ２ポリヌクレオチド発現の阻害を実証する

ｑＲＴ－ＰＣＲを利用して、Ｊｕｒｋａｔ細胞または初代ヒトＴ細胞にトランスフェクトされた抗ＰＴＰＮ２ ｓｈＲＮＡによるＰＴＰＮ２ポリヌクレオチド発現の阻害を査定する。ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｃｒｏキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、ＲＮＡを抽出する。ｍＲＮＡを、ＲＴ－ＰＣＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のためのＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩＩ Ｆｉｒｓｔ－Ｓｔｒａｎｄ合成システムを用いて、一本鎖相補性ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）に逆転写する。リアルタイムＰＣＲを、Ｃ１０００ Ｔｏｕｃｈ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｃｙｃｌｅｒ（Ｂｉｏｒａｄ）を用いて行う。ＳＹＢＲに基づくプロトコールを使用して、遺伝子発現を検出する（ＳｓｏＡｄｖａｎｃｅｄ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ、Ｂｉｏｒａｄ）。ＰＣＲ反応を、９６ウェルプレートにおいて行い、ＰＴＰＮ２ポリヌクレオチドのコード領域にハイブリダイズするプライマーを使用して、製造者の推奨するサイクルパラメーターを使用して実行する。

抗ＰＴＰＮ２ ｓｈＲＮＡと並行して、スクランブル化された対照ｓｈＲＮＡを、陰性対照として利用する。赤色蛍光タンパク質（ＲＰＦ）およびピューロマイシン耐性遺伝子を発現するｓｈＲＮＡ構築物を、Ｊｕｒｋａｔ細胞に導入して、ｑＲＴ－ＰＣＲまたはウエスタンブロットによって、ＰＴＰＮ２ ｓｈＲＮＡのノックダウン効率を実証する。ＲＦＰを発現するｓｈＲＮＡ感染Ｊｕｒｋａｔ細胞も、ＦｌｏｗＪｏ（Ｔｒｅｅｓｔａｒ Ｉｎｃ．）プログラムの支援により、ＦＡＣＳ Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ）におけるＦＡＣＳによって、検出および定量化することができる。

（実施例３）
ＣＲＩＳＰＲに基づくＰＴＰＮ２阻害剤

ガイドＲＮＡ分子

ＰＴＰＮ２ポリヌクレオチドに対する相同性を示す標的化配列を含むｇＲＮＡ分子を、当技術分野において公知の方法に従って設計する。ｇＲＮＡを、特異的標的化をもたらすようにＰＴＰＮ２のコード配列または制御性配列に方向付ける。

ＣＲＩＳＰＲに基づくＰＴＰＮ２阻害剤のＴＦＰを発現するＴ細胞またはＣＡＲを発現するＴ細胞への導入

単離および凍結されたＰａｎ Ｔ細胞を解凍し、０日目に、ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ＣＤ３／ＣＤ２８ ＣＴＳ Ｄｙｎａｂｅａｄ）で活性化する。１日目に、活性化されたＴ細胞を、所与の腫瘍抗原に対する所望のＣＡＲまたはＴＦＰをコードするレンチウイルスで形質導入する。およそ３日目に、形質導入されたＴ細胞を、電気穿孔して、事前に複合体化されたｇＲＮＡ／Ｃａｓ９リボ核タンパク質（「ＲＮＰ」）の形態のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系を導入する。細胞を、およそ１週間超の間、培養下で成長させる。次いで、細胞を分け、一部を、フローサイトメトリーのために使用して、ＣＡＲ、ＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８を染色する。残りのＴ細胞の部分を、Ｉｌｌｕｍｉｎａプラットフォームにおける次世代シークエンシング（ＮＧＳ）のために使用して、Ｔ細胞中の内因性ＰＴＰＮ２配列の切断を確認する。細胞の残りを、下記に開示される他の機能性アッセイのために保存する。

（実施例４）
サイトカイン放出アッセイ

ＲＮＰありまたはなしで形質導入されたエフェクター細胞（ＴＦＰまたはＣＡＲを発現するＴ細胞）を利用する。これらの細胞を、所望のエフェクター：標的細胞比、例えば、１０：１、５：１、または１：１で標的細胞と共培養することによって、活性化して、サイトカインを放出させる。共培養上清を、およそ２０時間後に回収する。次いで、これらの上清を使用して、製造者のプロトコールに従って、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ ＤｉｓｃｏｖｅｒｙのＰｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐａｎｅｌ １ カタログ番号Ｎ０５０４９Ａ－１のシステムを使用して、ＩＬ－２およびＩＦＮ－ｇなどの放出されたサイトカインを測定する。標的細胞を、ＴＦＰまたはＣＡＲを発現する細胞と共培養する前に、照射（例えば、１０，０００で）することができる。このアッセイは、ＣＲＩＳＰＲに基づくＰＴＰＮ２阻害剤によりＰＴＰＮ２を阻害することで、ＴＦＰまたはＣＡＲが結合する抗原に応答して、Ｔ細胞によるサイトカイン放出（例えば、ＩＬ－２またはＩＦＮ－ｇ）の増加を引き起こすことを実証するためである。

（実施例５）
細胞増殖アッセイ

ＲＮＰありまたはなしで形質導入されたエフェクター細胞（ＴＦＰまたはＣＡＲを発現するＴ細胞）を利用する。これらの細胞を、ＴＦＰまたはＣＡＲが結合する標的腫瘍抗原を含む標的細胞と共培養することによって、活性化して、増殖させる。典型的には、標的細胞を、照射し、洗浄し、カウントする。共培養は、所望のエフェクター：標的細胞比、例えば、１０：１、５：１、または１：１で行う。ＴＦＰまたはＣＡＲを発現するＴ細胞の増殖を、典型的には、約１０日間のビーズ拡大増殖後に、評価する。１ｍＬあたりの細胞の数および細胞の生存率を、Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒによって測定する。この実施例は、ＰＴＰＮ２阻害が（例えば、ＣＲＩＳＰＲに基づくＰＴＰＮ２阻害剤による遺伝子切断による）、ＣＲＩＳＰＲに基づくＰＴＰＮ２阻害剤で処置されていない細胞と比べて、細胞数および生存率の増加を生じさせることを実証するためである。

（実施例６）
ホスファターゼ活性アッセイ

小分子ＰＴＰＮ２阻害剤の選択性および効力を査定する

１種または複数種のタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）酵素に対する、具体的にはＰＴＰＮ２に対する本明細書に提供される小分子ＰＴＰＮ２阻害剤（例えば、式Ａの誘導体）の選択性および効力を、さまざまな方法で査定する。１種または複数種のＰＴＰ酵素は、マイコバクテリウムのタンパク質チロシンホスファターゼＡ（ｍＰＴＰＡ）、マイコバクテリウムのタンパク質チロシンホスファターゼＢ（ｍＰＴＰＢ）、ＰＴＰＮ１（すなわち、ＰＴＰ１Ｂ）、ＰＴＰＮ２（すなわち、ＴＣ－ＰＴＰ）、ＰＴＰＮ２２（すなわち、ＬＹＰ）、ＳＨＰ－１、ＳＨＰ－２、ＦＡＰ－１、Ｍｅｇ２、ＨｅＰＴＰ、ラフォリン、ＶＨＸ、ＶＨＲ、ＬＭＷＰＴＰ、Ｃｄｃ１４Ａ、ＬＡＲ、ＣＤ４５、ＰＴＰＲＧ、それらの断片、それらのバリアント、およびそれらの組合せを含む。小分子ＰＴＰＮ２阻害剤の選択性および効力を、ＰＴＰ活性阻害アッセイを使用して評価する。アッセイは、５０ミリモル濃度（ｍＭ）のＢｉｓ－Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝６．３）、２ｍＭのＥＤＴＡ、および５ｍＭのＮ，Ｎ’－ジメチル－Ｎ，Ｎ’－ビス（メルカプトアセチル）ヒドラジン（ＤＭＨ）を含む緩衝液を使用して行う。

アッセイは、－２０℃で保管されたリン酸化基質、例えば、１０ｍＭのフルオレセインジホスフェート（ＦＤＰ）を使用して行う。代替的に、またはそれに加えて、アッセイは、リン酸化基質として１０ｍＭのＤｉＦＭＵＰを使用して行う。各ＰＴＰ酵素を、５０ｍＭのＢｉｓ－Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝６．３）、２ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＭＨ、２０％（体積／体積）のグリセロール、および０．０１％（体積／体積）のＴｒｉｔｏｎ（登録商標） Ｘ－１００を含有する酵素希釈緩衝液に希釈する。

アッセイは、９６ウェルプレートにおいて、室温で行う。１０μＭのＦＤＰまたはＤｉＦＭＵＰを含む１７０マイクロリットル（μＬ）のアッセイ緩衝液の反応混合物を、各ウェルに添加する。１０μＬの体積の（ｉ）連続希釈からの１０濃度の１濃度でＤＭＳＯに溶解した小分子ＰＴＰＮ２阻害剤、または（ｉｉ）対照のためのＤＭＳＯ単独を、各ウェルに添加する。プレートを、２分間混合する。反応を、酵素希釈緩衝液に希釈された２０μＬのＰＴＰ酵素（例えば、ＰＴＰＮ２）を添加することによって開始する。ＰＴＰ酵素のホスファターゼ活性を、蛍光生成物（例えば、ＦＤＰからのフルオレセインモノホスフェート（ＦＭＰ）、またはＤｉＦＭＵＰからの６，８－ジフルオロ－７－ヒドロキシル－４－クマリン（ＤｉＦＭＵ））の出現を、ＦＭＰについて４４０ｎｍでの励起および５３０ｎｍでの放射（５２５ｎｍでのカットオフフィルター）、ならびにＤｉＦＭＵについて３６０ｎｍでの励起および４５０ｎｍでの放射（４３５ｎｍでのカットオフフィルター）を有するＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ（商標）ＸＰＳ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（登録商標））を使用して、約１５～３０分間連続してモニターすることによって査定する。各アッセイを、少なくとも二反復で行う。ＦＭＰまたはＤｉＦＭＵ形成の速度（例えば、初期速度）を、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤の濃度に対してプロットし、データを、フィットさせて（例えば、４パラメーターの式を使用して）、特定の酵素に対する小分子ＰＴＰＮ２阻害剤のＩＣ_５０としてフィットの変曲点を決定する。

サイトカイン放出アッセイ

エフェクター細胞（例えば、非改変Ｔ細胞、またはＴＦＰもしくはＣＡＲを発現するＴ細胞）を、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤の存在下、１２～２４時間（必要に応じて、より長く）、ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ＣＤ３／ＣＤ２８ ＣＴＳ Ｄｙｎａｂｅａｄ）で活性化する。活性化されたエフェクター細胞を、所望のエフェクター：標的細胞比、例えば、１０：１、５：１、または１：１で標的細胞と共培養することによって、誘導して、サイトカインを放出させる。共培養上清を、およそ２０時間後に回収する。次いで、これらの上清を使用して、製造者のプロトコールに従って、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ ＤｉｓｃｏｖｅｒｙのＰｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐａｎｅｌ １ カタログ番号Ｎ０５０４９Ａ－１のシステムを使用して、ＩＬ－２およびＩＦＮ－ｇなどの放出されたサイトカインを測定する。標的細胞を、エフェクター細胞と共培養する前に、照射（例えば、１０，０００で）することができる。このアッセイは、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤によりＰＴＰＮ２を阻害することで、ＴＦＰまたはＣＡＲが結合する抗原に応答して、Ｔ細胞によるサイトカイン放出（例えば、ＩＬ－２またはＩＦＮ－ｇ）の増加を引き起こすことを実証するためである。

細胞増殖アッセイ

エフェクター細胞（例えば、非改変Ｔ細胞、またはＴＦＰもしくはＣＡＲを発現するＴ細胞）を、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤の存在下、１２～２４時間（必要に応じて、より長く）、ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ＣＤ３／ＣＤ２８ ＣＴＳ Ｄｙｎａｂｅａｄ）で活性化する。活性化されたエフェクター細胞を、ＴＦＰまたはＣＡＲが結合する標的腫瘍抗原を含む標的細胞と共培養することによって、誘導して、増殖させる。典型的には、標的細胞を、照射し、洗浄し、カウントする。共培養は、所望のエフェクター：標的細胞比、例えば、１０：１、５：１、または１：１で行う。エフェクター細胞の増殖を、典型的には、約１０日間のビーズ拡大増殖後に、評価する。１ｍＬあたりの細胞の数および細胞の生存率を、Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒによって測定する。この実施例は、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤によるＰＴＰＮ２阻害が、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤で処置されていないエフェクター細胞と比べて、エフェクター細胞の数および生存率の増加を生じさせることを実証するためである。

細胞傷害性アッセイ

エフェクター細胞（例えば、非改変Ｔ細胞、またはＴＦＰもしくはＣＡＲを発現するＴ細胞）を、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤の存在下、１２～２４時間（必要に応じて、より長く）、ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ＣＤ３／ＣＤ２８ ＣＴＳ Ｄｙｎａｂｅａｄ）で活性化する。ＴＦＰまたはＣＡＲが結合する標的腫瘍抗原を含む標的細胞（例えば、がんまたは腫瘍細胞）を、暗所でカルセイン－ＡＭと共にインキュベートし、洗浄し、カウントする。活性化されたエフェクター細胞を、標的細胞と共に共培養する。共培養は、所望のエフェクター：標的細胞比、例えば、１０：１、５：１、または１：１で行う。共培養期間（例えば、５時間）の最後に、標的細胞の数および標的細胞の生存率を、収集した細胞からカルセイン蛍光を測定することによって査定する。この実施例は、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤によるＰＴＰＮ２阻害が、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤で処置されていないエフェクター細胞と比べて、標的細胞に対するエフェクター細胞の細胞傷害性の増加を生じさせることを実証するためである。

（実施例７）
ＣＡＲ－Ｔ殺死アッセイ

腫瘍抗原（例えば、ＨＥＲ２）を発現するＣＡＲ－Ｔを使用する腫瘍細胞殺死を強化するＰＴＰＮ２阻害剤の能力を以下の通り実証する。ＨＥＲ－２特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）を、初代ヒトＣＤ３＋ Ｔ細胞（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）をヒトＨＥＲ２に特異的なキメラ抗原受容体およびＧＦＰ（Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏ）を発現するレンチウイルスで形質導入することによって、作成した。形質導入の前に、Ｔ細胞を、磁気ビーズ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上にコーティングされた抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８抗体で、１：１のビーズ－細胞比で終夜刺激した。形質導入４日後に、ビーズを除去し、翌日、ＣＡＲ－Ｔを、ＧＦＰ発現に基づいて選別し、ｈＩＬ７（１０ｎｇ／ｍＬ）（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）およびｈＩＬ１５（５ｎｇ／ｍＬ）（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）中でさらに８日間拡大増殖した。その後すぐに、ＣＡＲ－Ｔを、Ｎｕｃｌｉｇｈｔ Ｒｅｄ（Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で標識されたＨＥＲ－２陽性腫瘍系（ＯＶＣＡＲ－３）またはＨＥＲ－２陰性系（ＨＥＫ２９３Ｔ）と共に、１：１のエフェクター：標的細胞比で、１８時間共培養した。

ＣＡＲ－Ｔを、示された濃度での細胞系との共培養の前に、０．１％のＤＭＳＯ（媒体対照）またはＰＴＰＮ２阻害剤で１～２．５時間事前処置した。ＰＴＰＮ２阻害剤を、腫瘍殺死アッセイに含める前に、ＣＡＲ－Ｔから洗浄した。腫瘍殺死を、腫瘍細胞の生存率のフローサイトメトリーまたはＩｎｃｕｃｙｔｅ画像化に基づく査定のいずれかを使用して、さまざまなエフェクター：標的比で、ＤＭＳＯ処置ＣＡＲ－ＴとＰＴＰＮ２阻害剤処置ＣＡＲ－Ｔとを比較することによって査定した。殺死パーセントを、未処置腫瘍細胞（自発的放出、図２において「ＣＡＲ－Ｔなし」とマーク）、ＰＴＰＮ２阻害剤で処置された腫瘍細胞、および対照としてＤＭＳＯで処置されたＣＡＲ－Ｔ細胞と共に培養された腫瘍細胞を比較して、所与の時点での生存細胞の量を算出することによって査定した。結果は、（ａ）ＰＴＰＮ２処置ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＤＭＳＯで処置された対照細胞と比較して、より高い腫瘍細胞殺死活性を示すこと、および（ｂ）ＰＴＰＮ２の一時的処置でさえ（例えば、１時間、それに続いて洗浄する）、腫瘍細胞を殺死するＣＡＲ－Ｔ細胞の能力を強化するために十分であることを実証する。図３は、対照と比較して、ＣＡＲ－Ｔ細胞がＰＴＰＮ２阻害剤を一時的に投与された場合に細胞殺死の少なくとも６倍の増加を示す。

（実施例８）
ＣＡＲ－Ｔ養子細胞移入異種移植腫瘍アッセイ

ＣＡＲ－Ｔを用いるｉｎ ｖｉｖｏ研究のために、ヌードマウスにＯＶＣＡＲ異種移植片を移植する。５０～１００ｍｍ^３の好適なサイズに達した後、ＰＴＰＮ２阻害剤ありまたはなしで一時的に処置された（例えば、１時間、次いで洗い流す）およそ１０^６個のＣＡＲ－Ｔ細胞を、腫瘍保持マウスにｉ．ｖ．移入する。腫瘍体積およびＣＡＲ－Ｔ細胞カウントを、複数の時点で測定し、ＤＭＳＯで処置された対照群（例えば、１時間、次いで洗い流す）と比較する。ＰＴＰＮ２阻害剤で処置されたＣＡＲ－Ｔを投与されたマウスは、より低い腫瘍体積、血液中でのＣＡＲ－Ｔのより高い頻度、および／またはＣＡＲ－Ｔの腫瘍へのより高い浸潤および／もしくは活性化、より小さい腫瘍体積、ならびに／またはより高いＣＡＲ－Ｔ細胞カウントを示すと予測される。

（実施例９）
マウス養子細胞移入同系腫瘍アッセイ

Ｔｈｙ１．１コンジェニックＣ５７ＢＬ／６マウスに、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ（５０％のＰＢＳ）で製剤化されたおよそ５×１０^５個のＯＶＡを発現する同系腫瘍細胞（Ｂ１６－ＯＶＡ、ＥＬ４ ＯＶＡ、またはＹＵＭＭ１．１）を移植する。移植の前に、Ｂ１６－ＯＶＡ、ＥＬ４ ＯＶＡ、またはＹＵＭＭ１．１腫瘍細胞系を、ＯＶＡ－ＧＦＰ融合タンパク質をコードするレンチウイルスで形質導入する。ＧＦＰ発現について選別した後、Ｂ１６－ＯＶＡ、ＥＬ４ ＯＶＡ、またはＹＵＭＭ１．１細胞は、未処置Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて成長を示す。およそ５０～１００ｍｍ^３の体積に成長した後、腫瘍保持マウスは、以下の処置を受けたおよそ１×１０^６個のＯＴ－１トランスジェニックＴ細胞のｉ．ｖ．移入を受けるであろう。最初に、初代ＯＴ－１脾細胞を、１０ｎｍのＳＩＩＮＦＥＫＬペプチド、または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８コーティングビーズで処置する。２日後、細胞を洗浄し、さらに３日間、ＩＬ－２、ＩＬ－７およびＩＬ－１５（すべて５ｎｇ／ｍｌ）を有する培養培地に移す。他の実験では、ナイーブＯＴ－１ ＣＤ８ Ｔ細胞を移入のために単離する。移入の前に、ＯＴ－１細胞を、ＤＭＳＯ（媒体対照）またはＰＴＰＮ２阻害剤で１時間処置し、注射の前に、ＰＢＳ中で２回洗浄する。

試験群は以下の通り分けられる：腫瘍単独、腫瘍＋ＤＭＳＯ処置ＯＴ－１、腫瘍＋ＰＴＰＮ２阻害剤処置ＯＴ－１。各群は、試験される２時点について、８頭のマウスを含み得る。ｉｎ ｖｉｖｏの有効性を査定するために、腫瘍体積を、ＯＴ－１注射後のさまざまな時点で、キャリパーを使用して、週に３回測定する。さらにまた、７日目に、第１のマウスの群を犠牲にして、二次リンパ組織および腫瘍の両方における免疫活性化および浸潤を比較する。免疫細胞の存在量および活性化状態を、フローサイトメトリーを使用して定量化する。結果は、ＰＴＰＮ２による一時的な処置が、（ａ）腫瘍体積の減少、ならびに／または（ｂ）脾臓、リンパ節および／もしくは腫瘍中の活性化されたＴ細胞の存在量の増加によって証拠付けられるように、抗腫瘍殺死を強化するために十分であることを実証すると予測される。

本開示の好ましい実施形態を本明細書に示し、記載したが、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは当業者には自明であろう。多数の変形、変更および置換は、ここに、本開示から逸脱することなく、当業者が気付くであろう。本明細書に記載される開示の実施形態に対するさまざまな代替を本発明の実行において用いてもよいことが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義すること、およびこれらの特許請求の範囲の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物がそれによって包含されることを意図する。

Claims (36)

1. 細胞療法の有効性を増加させるまたは副作用を低減することを必要とする対象のための細胞療法の有効性を増加させるまたは副作用を低減する方法であって、（ｉ）Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）配列、および／または（ｉｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含む細胞を含む医薬組成物を前記対象に投与するステップを含み、ＴＦＰおよびＣＡＲのそれぞれが、抗原への特異的結合を示し、前記細胞が、小分子ＰＴＰＮ２阻害剤に曝露されている、方法。
2. （ａ）の前、それと共に、またはその後に、ＰＴＮＰ２阻害剤を前記対象に投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記細胞が、前記ＰＴＰＮ２阻害剤に曝露される前に、ＰＴＰＮ２の発現または活性を保持している、請求項１に記載の方法。
4. 前記ＣＡＲが、腫瘍抗原である抗原への特異的結合を示す、請求項１に記載の方法。
5. 前記医薬組成物が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含む治療量未満の量の前記細胞を含む、請求項１に記載の方法。
6. がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、（ａ）小分子ＰＴＰＮ２を前記対象に全身的かつ一時的に投与するステップ、ならびに（ｂ）ステップ（ａ）と共に、その前に、またはその後に、第２の薬剤または第２の療法を投与するステップを含む、方法。
7. 前記第２の薬剤が、化学療法剤、放射活性剤、腫瘍マーカーを標的とする小分子剤、および腫瘍マーカーに特異的に結合する抗原結合剤からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
8. 前記第２の薬剤が、チェックポイント阻害剤である、請求項６に記載の方法。
9. 前記第２の薬剤が、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１６０、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ３、２Ｂ４、ＯＸ４０、ＩＤＯ、ｍＴＯＲ、ＴＩＧＩＴの阻害剤である、請求項６に記載の方法。
10. 前記第２の療法が、放射線である、請求項６に記載の方法。
11. 前記第２の療法が、化学療法である、請求項６に記載の方法。
12. リンパ球系細胞の抗腫瘍活性を強化する方法であって、ＰＴＰＮ２阻害剤を含む組成物を前記リンパ球系細胞に一時的に投与して、それによって、前記リンパ球系細胞の前記抗腫瘍活性を強化するステップを含む、方法。
13. 抗腫瘍活性が、腫瘍細胞の殺死を生じさせる、請求項１２に記載の方法。
14. 前記リンパ球系細胞を腫瘍細胞と接触させて、前記ＰＴＰＮ２阻害剤が一時的に投与されていない対照リンパ球系細胞と比較して増強された前記腫瘍細胞の殺死をもたらすステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
15. 前記ＰＴＰＮ２阻害剤が、前記リンパ球系細胞を前記腫瘍細胞と接触させる前に、前記組成物から除去される、請求項１２に記載の方法。
16. 免疫応答の強化を必要とする対象の免疫応答を強化する方法であって、
    （ａ）リンパ球系細胞を前記対象に投与するステップであって、前記リンパ球系細胞が、（ｉ）Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）配列、および／または（ｉｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含み、ＴＦＰおよびＣＡＲのそれぞれが、抗原への特異的結合を示す、ステップ；ならびに
    （ｂ）ＰＴＰＮ２阻害剤を前記対象に別々に投与して、それによって、前記対象の免疫を強化するステップ
    を含む、方法。
17. 投与される前記細胞が、抗腫瘍、抗がん活性、抗ウイルス感染活性、および／または抗細菌感染活性を含む免疫応答を誘発することができるリンパ球系細胞である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記リンパ球系細胞が、免疫エフェクター細胞である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記リンパ球系細胞が、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、ＫＨＹＧ細胞、ヘルパーＴ細胞、制御性Ｔ細胞、メモリーＴ細胞、腫瘍浸潤Ｔ細胞（ＴＩＬ）、抗原提示細胞、および樹状細胞からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記リンパ球系細胞が、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ならびにＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記対象が、膀胱、骨、脳、乳房、子宮頸部、結腸、肺、食道、頭頸部、卵巣、前立腺、子宮、胃、皮膚、および腎臓の組織のがんから選択されるがんを患っている、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記ＰＴＰＮ２阻害剤が、ＰＴＰＮ２をコードする遺伝子の部位特異的組換えを制御しない、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記小分子が、（ｉ）ＰＴＰＮ２をコードする遺伝子、または（ｉｉ）ＰＴＰＮ２に作動可能に連結された追加の遺伝子のいずれの編集ももたらさない、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記小分子が、ＰＴＰＮ２と結合するように構成されている、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記小分子が、他のチロシンホスファターゼと比較して、ＰＴＰＮ２への結合特異性を示す、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記小分子が、ＰＴＰＮ２に対して、５μＭ未満またはそれと等しいＩＣ_５０を示す、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記小分子が、ＰＴＰＮ２の基質と結合するように構成されている、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
28. ＰＴＰＮ２の発現または活性が、一時的に下方制御される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
29. ＰＴＰＮ２の発現または活性が、小分子の前記リンパ球系細胞への断続的な投与によって一時的に下方制御される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記ＰＴＰＮ２阻害剤および／または前記リンパ球系細胞の前記投与と共に、またはその後に、抗体、サイトカイン、ラジカル、および凝固因子からなる群から選択される前記対象中に存在する１種または複数種の炎症性バイオマーカーをモニターするステップをさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
31. 前記サイトカインが、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１０、またはＩＬ－１ＲＲを含む、請求項３０に記載の方法。
32. （ｉ）Ｔ細胞受容体融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードするキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）配列、および／または（ｉｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするＣＡＲ配列を含む改変リンパ球系細胞であって、ＴＦＰおよびＣＡＲのそれぞれが、抗原への特異的結合を示し、前記リンパ球系細胞が、（ｉ）ＰＴＰＮ２をコードする遺伝子、または（ｉｉ）ＰＴＰＮ２に作動可能に連結された追加の遺伝子のいずれの編集ももたらさない小分子ＰＴＰＮ２阻害剤を含む、改変リンパ球系細胞。
33. 前記小分子が、ＰＴＰＮ２と結合するように構成されている、請求項３２に記載の改変リンパ球系細胞。
34. 前記小分子が、他のチロシンホスファターゼと比較して、ＰＴＰＮ２への結合特異性を示す、請求項３２に記載の改変リンパ球系細胞。
35. 前記小分子が、ＰＴＰＮ２に対して、５μＭ未満またはそれと等しいＩＣ_５０を示す、請求項３２に記載の改変リンパ球系細胞。
36. 前記小分子が、ＰＴＰＮ２の基質と結合するように構成されている、請求項３２に記載の改変リンパ球系細胞。

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