JP2023505689A - 医薬組成物および方法 - Google Patents

医薬組成物および方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023505689A
JP2023505689A JP2022535097A JP2022535097A JP2023505689A JP 2023505689 A JP2023505689 A JP 2023505689A JP 2022535097 A JP2022535097 A JP 2022535097A JP 2022535097 A JP2022535097 A JP 2022535097A JP 2023505689 A JP2023505689 A JP 2023505689A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
surfactant
bile
volume
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022535097A
Other languages
English (en)
Inventor
ホフマン，スティーブン
ロスマン，ジョン
Original Assignee
タイム，インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by タイム，インコーポレーテッド filed Critical タイム，インコーポレーテッド
Publication of JP2023505689A publication Critical patent/JP2023505689A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

患者のがん細胞または腫瘍を、本明細書にさらに定義される有効量の医薬組成物と接触させることにより、がんを治療するまたは腫瘍の大きさを縮小する方法。

Description

[0001]関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月９日に出願された米国仮特許出願第６２／９４５，７０６号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0002]本発明は、一般に、たとえば、がんの治療におけるような細胞増殖の低減のための組成物、キットおよび方法に関するものである。
[0003]米国国立がん研究所のＳｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｎｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ（ＳＥＥＲ）データベースによると、発症データが入手できる最も新しい２００８年では、１１，９５８，０００人の米国人が浸潤性がんに罹患している。がんは、米国では心臓病に次いで２番目に多い死因であり、死亡者の４人に１人を占めている。毎日およそ１６００人の米国人ががんで亡くなっていると推定されている。がんの医学的、感情的、心理的な費用に加え、がんは個人および社会の両方に大きな経済的費用を課する。米国国立衛生研究所によると、２０１０年のがんの総費用は２６３８億ドルであったと推定される。加えて、早期死亡による生産性の損失がさらに１４０１憶ドルにのぼると推定される。
[0004]今日のがん治療は、手術、ホルモン療法、放射線療法、化学療法、免疫療法、標的療法、およびそれらの併用を含む。がんの外科的切除は大きく進歩してきたが、疾患の再発の可能性は依然として高いままである。アロマターゼ阻害剤ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモンアナログおよび阻害剤などの薬剤を使用したホルモン療法は、前立腺がんおよび乳がんを治療するのに比較的有効である。放射線療法および関連技術である原体陽子線照射療法（ｃｏｎｆｏｒｍａｌ ｐｒｏｔｏｎ ｂｅａｍ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）、定位放射線手術、定位放射線療法、術中放射線療法、化学修飾剤、放射線増感剤は、がん性細胞を死滅させるのに有効であるが、周囲の正常組織を死滅および変化させる可能性もある。アミノプテリン、シスプラチン、メトトレキセート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、および他のものなどの化学療法剤単独、および併用は、しばしばＤＮＡ複製プロセスを変化させることにより、がん細胞を死滅させるのに有効である。生体応答修飾剤（ＢＲＭ）療法、生物学的療法（ｂｉｏｌｏｇｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）、生物療法（ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ）、または免疫療法は、がん細胞増殖を変化させ、または自然免疫応答に影響を与えるものであり、インターフェロン、インターロイキン、および他のサイトカイン、ならびにリタキシマブおよびトラスツズマブなどの抗体、ならびにさらにはシプリューセル－Ｔなどのがんワクチンなどの生物学的薬剤を患者に投与することを含む。
[0005]近年、がんに対抗するための新しい標的療法が開発されている。これらの標的療法は、化学療法とは異なる。なぜなら化学療法は、がん性細胞に対し大きな効果をもたらしながら、がん性細胞および正常細胞の両方を死滅させることにより効果を発揮するからである。標的療法は、がん細胞の増殖、分裂、および広がりを制御するプロセス、およびがん細胞を自然に死滅させるシグナルに影響を与えることにより効果を発揮する。標的療法の一つの種類は、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、セツキシマブ、ダサチニブ、ニロチニブなどの増殖シグナル阻害剤を含む。標的療法の別の種類は、がんが周囲の血管系および血液供給を増加させるのを阻害するベバシズマブなどの血管新生阻害剤を含む。標的療法の最後の種類は、直接的にがん細胞死を誘導することのできるアポトーシス誘導薬剤を含む。
[0006]これらの治療法はすべてある程度有効であるが、いずれも欠点および限界がある。多くの治療法が高価であることに加え、治療法が不正確すぎるまたはがんが治療法に順応して耐性になることも少なくない。
[0007]このように、さらなるがん治療法が大いに必要とされている。特に、他の形態の治療に耐性となったがんに対する治療法が必要とされている。
[0008]本発明は、患者のがん細胞を、界面活性剤および胆汁酸または胆汁酸塩を含む医薬組成物と接触させることにより、がんを治療する方法を提供する。
[0009]本発明は、患者の腫瘍を、界面活性剤および胆汁酸または胆汁酸塩を含む医薬組成物と接触させることにより、腫瘍の大きさを縮小する方法を提供する。
[0010]実施例１に記載される研究について、ビヒクル（すなわち滅菌水）、経皮製剤（界面活性剤５％）、および胆汁酸製剤（界面活性剤５％＋胆汁酸３％）の時間の関数としての腫瘍体積平均値を示す図である。 [0011]実施例３の研究における群の、腫瘍移植後の時間の関数としての腫瘍体積平均値を示す図である。 [0012]実施例３の研究における群の、腫瘍移植後の時間の関数としての平均体重変化を示す図である。 [0013]実施例３の研究における群の、腫瘍移植後の時間の関数としての生存を示す図である。
[0014]本主題は本開示の一部を構成する以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解され得る。本発明は、本明細書に記載されるおよび／または示される特定の製品、方法、条件またはパラメーターに限定されないこと、ならびに本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を例示的に説明することのみを目的とし、特許請求される発明を限定することは意図されないことが理解されよう。
[0015]本明細書に別段に定義されない限り、本出願に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者により一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈により別段に要求されない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。
[0016]上記および本開示全体を通して用いられる場合、以下の用語および略語は、別段に指示されない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
[0017]本開示では、単数形態「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、複数の参照物を含み、特定の数値への言及は、文脈が別段に明記しない限り、少なくともその特定の数値を含む。したがって、たとえば、「化合物」への言及は、当業者に既知のそのような化合物およびその等価物の１つまたは複数への言及である、などとなる。本明細書で使用される用語「複数」は、１より多いことを意味する。値の範囲が表されるとき、別の実施形態は、１つの特定の値からおよび／または他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表されるとき、先行詞「約」の使用により、特定の値が別の実施形態を形成することが理解される。すべての範囲は両端を含み、組み合わせ可能である。
[0018]本明細書で使用される場合、用語「成分」、「組成物」、「化合物の組成物」、「化合物」、「薬剤」、「薬理活性剤」、「活性剤」、「治療薬」、「療法」、「治療」、または「医薬品」は、対象（ヒトまたは動物）に投与されると、局所および／または全身作用により所望の薬理的および／または生理的効果を誘導する化合物または組成物を指すために、本明細書では交換可能に使用される。
[0019]本明細書で使用される場合、用語「治療」または「療法」（ならびにそれらの異なる形態）は、防止的（たとえば、予防的）治療、または治癒的もしくは緩和的治療を含む。本明細書で使用される場合、用語「治療する」は、状態、疾患または障害の少なくとも1つの有害または負の効果または症状を緩和することまたは軽減することを含む。この状態、疾患または障害は、がんであり得る。
[0020]上記および本開示全体を通して用いられる場合、用語「有効量」は、関連する障害、状態、または副作用の治療に関して所望の結果を達成するために必要な、投与量および期間における、有効な量を指す。本発明の成分の有効量は、選択された特定の化合物、成分または組成物、投与経路、および個体において所望の結果を引き出す成分の能力のみならず、緩和されるべき病状または状態の重症度、ホルモンレベル、年齢、性別、個体の体重、患者の状態、および治療される病的状態の重症度、特定の患者によりその時に従われている同時投薬または特別食などの要因によって、ならびに、当業者が認識する他の要因によって患者ごとに異なり、適切な投与量は主治医の裁量に委ねられることが理解されよう。投与計画は、改善された治療反応を得るために調整され得る。また、有効量とは、治療上有益な効果が、成分の毒性または有害な効果に優るものである。
[0021]「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題合併症を伴わない、ヒトおよび動物の組織との接触に適する化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
[0022]本発明内では、開示される化合物は、薬学的に許容される塩の形態で調製され得る。「薬学的に許容される塩」とは、親化合物をその酸塩または塩基塩にすることにより修飾した、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、従来の無毒性塩、またはたとえば、無毒性の無機酸もしくは有機酸から形成される親化合物の第四級アンモニウム塩を含む。たとえば、そのような従来の無毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩を含む。これらの生理学的に許容される塩は、当技術分野で既知の方法、たとえば、遊離アミン塩基を水性アルコール中の過剰の酸で溶解することにより、または遊離カルボン酸を水酸化物などのアルカリ金属塩基で、またはアミンで中和することにより調製される。
[0023]本明細書に記載される化合物は、代替の形態で調製され得る。たとえば、多くのアミノ含有化合物は、酸付加塩として使用または調製され得る。このような塩は、しばしば化合物の単離および取り扱い特性を向上させる。たとえば、試薬、反応条件などに応じて、本明細書に記載される化合物は、たとえば、それらの塩酸塩またはトシル酸塩として使用または調製され得る。同形の結晶形態、すべてのキラルおよびラセミ形態、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、および酸塩水和物も本発明の範囲内にあることが企図される。
[0024]本発明の特定の酸性または塩基性化合物は、双性イオンとして存在しうる。遊離酸、遊離塩基および双性イオンを含む化合物のすべての形態が、本発明の範囲内にあることが企図される。アミノ基およびカルボキシ基の両方を含有する化合物は、しばしばその双性イオン形態と平衡状態で存在することが当技術分野で周知である。したがって、たとえば、アミノ基およびカルボキシ基の両方を含有する本明細書に記載される化合物のいずれかは、それらの対応する双性イオンへの言及も含む。
[0025]用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置が異なる化合物を指す。
[0026]用語「投与する」は、本発明の化合物もしくは組成物を直接投与する、または体内で活性化合物もしくは物質を等量形成するであろうプロドラッグ、誘導体、もしくはアナログを投与することを意味する。
[0027]用語「対象」、「個体」、および「患者」は、本明細書では交換可能に使用され、本発明による医薬組成物による予防的治療を含む治療が提供される動物、たとえば、ヒトを指す。本明細書で使用される用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を指す。用語「非ヒト動物」および「非ヒト哺乳動物」は、本明細書では交換可能に使用され、すべての脊椎動物、たとえば、非ヒト霊長類、（特に高等霊長類）、ヒツジ、イヌ、齧歯類（たとえば、マウスまたはラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ならびに爬虫類、両生類、ニワトリおよびシチメンチョウなどの非哺乳動物を含む。
[0028]反対に示されない限り、数値は、同数の有効数字まで縮小したときに同じである数値と、値を決定するために本出願に記載される種類の従来の測定技術の実験誤差未満で記載値と異なる数値とを含むと理解されるべきである。
[0029]本明細書に開示されるすべての範囲は、列挙された端点を含み、独立して組み合わせ可能である（たとえば、「２～１０」の範囲は、端点である２および１０、ならびにすべての中間値を含む）。本明細書で開示される範囲の端点および任意の値は、正確な範囲または値に限定されるものではなく、それらは、これらの範囲および／または値に近似する値を含むように十分に不正確なものである。
[0030]本明細書で使用される場合、近似の文言は、関連する基本的な機能の変更をもたらすことなく異なり得る、定量的な表現を修飾するために適用され得る。したがって、「約」および「実質的に」などの用語により修飾される値は、いくつかの場合において、指定される正確な値に限定されない場合がある。少なくともいくつかの例では、近似の文言は、値を測定するための機器の精度に対応し得る。また、修飾語「約」は、２つの端点の絶対値により定義される範囲を開示するものと考えられるべきである。たとえば、表現「約２～約４」は、「２～４」の範囲も開示する。用語「約」は、示された数字のプラスまたはマイナス１０％を指す場合がある。たとえば、「約１０％」は９％～１１％の範囲を示す場合があり、「約１」は０．９～１．１を意味する場合がある。「約」の他の意味は、四捨五入など文脈から明らかである場合があり、そのため、たとえば、「約１」は０．５～１．４を意味する場合もある。
[0031]本明細書で使用される場合、「アルキル」は、示された数の炭素原子、通常１～２０個の炭素原子、たとえば、１～６または１～７の炭素原子といった１～８の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖を指す。たとえば、Ｃ１～６アルキルは１～６の炭素原子の直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキルの両方を包含する。特定の炭素数を有するアルキル残基に名称があるとき、その炭素数を有するすべての分岐鎖および直鎖のものが包含されることが意図され、したがって、たとえば、「ブチル」はｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、およびｔ－ブチルを含むことを意味し、「プロピル」はｎ－プロピルおよびイソプロピルを含むことを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、３－メチルペンチルなどを含む。
[0032]本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する不飽和分岐鎖または直鎖アルキル基を指す。基は、二重結合について、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置のいずれであってもよい。基は芳香族基、たとえば、フェニルまたはフェニレン部分であってもよい。典型的なアルケニル基は、エテニル；プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－１－エン－２－イル、プロパ－２－エン－１－イル（アリル）、プロパ－２－エン－２－イルなどのプロペニル；ブタ－１－エン－１－イル、ブタ－１－エン－２－イル、２－メチル－プロパ－１－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－２－イル、ブタ－１，３－ジエン－１－イル、ブタ－１，３－ジエン－２－イルなどのブテニル；フェニレンなどを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アルケニル基は２～２０個の炭素原子を有する。
[0033］本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、親アルキルの隣接する炭素原子からの２分子の水素の除去により得られる少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する不飽和分岐鎖または直鎖アルキル基を指す。典型的なアルキニル基は、エチニル；プロパ－１－イン－１－イル、プロパ－２－イン－１－イルなどのプロピニル；ブタ－１－イン－１－イル、ブタ－１－イン－３－イル、ブタ－３－イン－１－イルなどのブチニル；などを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アルキニル基は２～２０個の炭素原子を有する。
[0034]本開示は、がんの治療を必要とする患者のがんを治療する方法であって、患者のがん細胞を、界面活性剤および胆汁酸またはその塩を含む医薬組成物と接触させるステップを含む方法を対象とする。
[0035]いくつかの実施形態では、界面活性剤はイオン性界面活性剤である。
[0036]いくつかの実施形態では、イオン性界面活性剤は、アニオン性界面活性剤である。アニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム、ＳＬＳ、またはＳＤＳ）、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム（ラウリルエーテル硫酸ナトリウムまたはＳＬＥＳ）、ミレス硫酸ナトリウム、ドキュセート（スルホコハク酸ジオクチルナトリウム）、ペルフルオロオクタンスルホン酸塩（ＰＦＯＳ）、ペルフルオロブタンスルホン酸塩、アルキルアリールエーテルリン酸塩、アルキルエーテルリン酸塩、ラウロイルサルコシンナトリウム、ペルフルオロノナン酸塩、ペルフルオロオクタン酸塩（ＰＦＯＡまたはＰＦＯ）およびエタノールアミンオレイン酸塩を含むアルキル硫酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルキルリン酸エステル、およびアルキルカルボン酸塩を含むが、これらに限定されない。
[0037]他の実施形態では、イオン性界面活性剤は、カチオン性界面活性剤である。アニオン性界面活性剤は、直鎖アルキルアンモニウム、およびベンザルコニウムまたはアルキルジメチルベンジルアンモニウム、臭化セトリモニウム（ＣＴＡＢ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、塩化ベンゼトニウム（ＢＺＴ）、塩化ジメチルジオクタデシルアンモニウムおよび臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウム（ＤＯＤＡＢ）を含むが、これらに限定されない。
[0038]いくつかの実施形態では、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。非イオン性界面活性剤の例は、エトキシル化直鎖アルコール、エトキシル化アルキルフェノール、脂肪酸エステル、およびエトキシル化アルキルアミド、２－（ドデシルオキシ）エタノールを含むが、これらに限定されない。
[0039]いくつかの実施形態では、界面活性剤は両性（または双性イオン）界面活性剤である。両性界面活性剤の例は、スルタインＣＨＡＰＳ（３－［（３－コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホネート）、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン；コカミドプロピルベタインなどのベタイン、リン脂質であるホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、およびスフィンゴミエリンを含むが、これらに限定されない。
[0040]特定のアニオン性、カチオン性、非イオン性および両性（または双性イオン）界面活性剤は、当業者に既知である。たとえば、Ｓａｌａｇｅｒ、Ｊ－Ｌ、Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ－Ｔｙｐｅｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ Ｒｈｅｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ Ｄｅ Ｌｏｓ Ａｎｄｅｓ、Ｍｅｒｉｄａ－Ｖｅｎｅｚｕｅｌａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ＃２（２００２）を参照されたい。
[0041]いくつかの実施形態では、界面活性剤は式（Ｉ）
Ｒ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ－ＯＨ （Ｉ）
（式中、ＲはＣ１～２０アルキル、Ｃ２～２０アルケニル；またはＣ２～２０アルキニルであり；ｙは１～２５である）の化合物である。
[0042]界面活性剤が式（Ｉ）の化合物である本開示のいくつかの実施形態では、ＲはＣ１～２０アルキルであり、これは直鎖または分岐アルキルのいずれかであることが可能である。ＲがＣ１～２０アルキルである式Ｉの好ましい化合物は、たとえば、セトマクロゴール１０００；オクタデカン－１－オール、エトキシ化；ポリオキシエチレン（１２）トリデシルエーテル；ポリオキシエチレン（１０）トリデシルエーテル；脂肪アルコールポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレン分岐ノニルシクロヘキシルエーテル（ＴＲＩＴＯＮ Ｎ－１０１）、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、２３－｛［４－（２，４，４－トリメチル－２－ペンタニル）シクロヘキシル］オキシ｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－オール、およびそれらの組合せを含む。ノナエチレングリコールモノドデシルエーテルが特に好ましい。
[0043]他の実施形態では、ＲはＣ２～２０アルケニルであり、これは直鎖または分岐アルケニルのいずれかであることが可能である。ＲがＣ２～２０アルケニルである式Ｉの好ましい化合物は、たとえば、ポリオキシル（１０）オレイルエーテル、ポリエチレングリコールｔｅｒｔ－オクチルフェニルエーテル（ＴＲＩＴＯＮ Ｘ－１００）、およびそれらの組合せを含む。
[0044]さらに他の実施形態では、ＲはＣ２～２０アルキニルであり、これは直鎖または分岐アルキニルのいずれかであることが可能である。
[0045]界面活性剤が式Ｉの化合物である実施形態では、ｙは１～２５である。好ましい実施形態では、ｙは５～１５であり、好ましくは８～１０であり、９が特に好ましい。他の実施形態では、ｙは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５である。
[0046]いくつかの実施形態では、界面活性剤は一級ヒドロキシル基で終端する四官能性ブロックコポリマー界面活性剤である。そのような化合物はＴＥＴＲＯＮＩＣという商品名で市販されており、エチレンジアミンテトラキス（エトキシレート－ブロック－プロポキシレート）を含む。
[0047]本開示の他の実施形態では、界面活性剤はソルビタン誘導体であり、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンテトラオレエート、１，４－アンヒドロ－６－Ｏ－パルミトイル－Ｄ－グルシトール（ソルビタン、モノヘキサデカノエート）、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（たとえば、ＴＷＥＥＮ ２０、ＴＷＥＥＮ ４０、ＴＷＥＥＮ ６０、ＴＷＥＥＮ ８５）、およびそれらの組合せである。
[0048]本開示のさらに他の実施形態では、界面活性剤はＣ８～１０アルキルアンモニウム塩、たとえば、メチルトリアルキル（Ｃ８～Ｃ１０）アンモニウムクロリド（ＡＤＯＧＥＮ ４６４）である。
[0049]他の実施形態では、第１の成分は式ＩＩ：
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ４Ｈ９）－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ４Ｈ９）－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－ＯＨ （ＩＩ）
（式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立に１～２５である）の化合物である。
[0050]いくつかの実施形態では、界面活性剤は式ＩＩＩ：
Ｒ２－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ （ＩＩＩ）
（式中、
各Ｒ１は独立にＨまたはＣ１～３アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立にＣ１～７アルキルであり、またはそれらが結合する原子とともに３～１０個の炭素原子を有するラクタムを形成する）のアミドである。
[0051]いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのアミドの、Ｒ１はＨである。他の実施形態では、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、メチルが特に好ましい。
[0052]Ｒ２およびＲ３が独立にＣ１～７アルキルである式ＩＩＩの実施形態では、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは独立にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチルである。
[0053]好ましくは、式（ＩＩＩ）中のＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子とともに３～１０個の炭素原子を有するラクタムを形成する。たとえば、ラクタムは３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素を含むことができ、これらはラクタム環の一部となることができ、または環外枝分かれを形成することができる。好ましいラクタムの例は、２－ピロリドン、１－メチル－２－ピロリドン、５－メチル－２－ピロリドン、および１－エチル－２－ピロリドンなどのピロリドンを含む。好ましくは、ラクタムは１－メチル－２－ピロリジノンまたは２－ピロリドンである。
[0054]組成物が式ＩＩＩの化合物を含む実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、組成物の約０．０１体積％～約１０体積％を構成することができる。好ましい実施形態では、組成物は約０．０１体積％～約５体積％の式ＩＩＩの化合物を含む。他の実施形態では、組成物は約０．０１体積％～約４体積％の式ＩＩＩの化合物を含む。たとえば、組成物は約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または約１０体積％の式ＩＩＩの化合物を含むことができる。
[0055]いくつかの実施形態では、本開示の組成物は約０．１体積％～約４０体積％の界面活性剤を含むことができる。好ましい実施形態では、組成物は約１体積％～約４０体積％の界面活性剤を含む。他の実施形態では、組成物は約０．１体積％～約５体積％の界面活性剤を含む。たとえば、組成物は約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または約４０体積％の界面活性剤を含むことができる。
[0056]いくつかの実施形態では、界面活性剤は胆汁酸ではない有機酸である。たとえば、脂肪酸および脂肪酸誘導体などの、１～２５個の炭素原子を有する有機酸である。
[0057]いくつかの実施形態では、界面活性剤は胆汁酸ではない１～２５個の炭素原子を有する有機酸である。たとえば、開示組成物において使用するための有機酸は、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、グリコール酸、プロピオン酸、およびそれらの組合せを含む。
[0058]他の実施形態では、界面活性剤は脂肪酸である。本明細書で使用される場合、用語「脂肪酸」は、当業者により理解されるであろうその通常の意味を有し、カルボキシル基および炭化水素鎖を有する分子を含む。本明細書において、脂肪酸の炭素原子数に関する記述は、脂肪酸の炭化水素鎖の炭素原子数を指し、炭化水素鎖が直鎖であるか分岐しているかは問わない。
[0059]本明細書で使用される場合、用語「脂肪酸」は、炭化水素鎖に二重結合または三重結合を含有しない飽和脂肪酸を含む。飽和脂肪酸は、プロピオン酸（Ｃ３）（例として、Ｃ３はプロピオン酸がその炭化水素鎖に３個の炭素原子を有することを示す；他の脂肪酸例の炭化水素鎖の炭素原子数は、類似の方法で本明細書に示される）、酪酸（Ｃ４）、吉草酸（Ｃ５）、カプロン酸（Ｃ６）、エナント酸（Ｃ７）、カプリル酸（Ｃ８）、ペラルゴン酸（Ｃ９）、カプリン酸（Ｃ１０）、ウンデシル酸（Ｃ１１）、ラウリン酸（Ｃ１２）、トリデシル酸（Ｃ１３）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、ペンタデシル酸（Ｃ１５）、パルミチン酸（Ｃ１６）、マルガリン酸（Ｃ１７）、ステアリン酸（Ｃ１８）、イソステアリン酸（Ｃ１８）、ノナデシル酸（Ｃ１９）、アラキジン酸（Ｃ２０）、ヘンイコシル酸（Ｃ２１）、ベヘン酸（Ｃ２２）、トリコシル酸（Ｃ２３）、リグノセリン酸（Ｃ２４）、ペンタコシル酸（Ｃ２５）、セロチン酸（Ｃ２６）、ヘプタコシル酸（Ｃ２７）、モンタン酸（Ｃ２８）、ノナコシル酸（Ｃ２９）、メリシン酸（Ｃ３０）、ヘナトリアコンチル酸（Ｃ３１）、ラセロイン酸（Ｃ３２）、プシリン酸（Ｃ３３）、ゲジン酸（Ｃ３４）、セロプラスチン酸（Ｃ３５）、およびヘキサトリアコンチル酸を含むが、これらに限定されない。
[0060]本明細書で使用される場合、用語「脂肪酸」はまた、炭化水素鎖に１つの二重結合または三重結合を含有する一価不飽和脂肪酸、および炭化水素鎖に１個より多い二重結合および／または三重結合を含有する多価不飽和脂肪酸も含む。そのような酸は、オメガ３、オメガ６、オメガ９脂肪酸、他の脂肪酸、たとえば、ミリストレイン酸およびパルミトレイン酸、ならびに共役脂肪酸を含むが、これらに限定されない。一価不飽和脂肪酸および多価不飽和脂肪酸の例は、（ａ）オメガ３脂肪酸、たとえば、ヘキサデカトリエン酸（Ｃ１６：３）；（例として、Ｃ１６：３はヘキサデカトリエン酸がその炭化水素鎖に１６個の炭素原子および３個の二重結合を有することを示す；他の不飽和脂肪酸例の炭化水素鎖の炭素原子および二重結合数は、類似の方法で本明細書に示される）、アルファリノレイン酸（Ｃ１８：３）およびエイコサペンタエン酸（ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（２０：５）、（ｂ）オメガ６脂肪酸、たとえば、リノール酸（１８：２）、ドコサジエン酸（Ｃ２２：２）、アラキドン酸（Ｃ２０：４）、およびテトラコサテトラエン酸（Ｃ２４：５）、（ｃ）オメガ９脂肪酸、たとえば、オレイン酸（Ｃ１８：１）、エイコセン酸（Ｃ２０：１）、およびネルボン酸（ｎｅｖｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（Ｃ２４：１）、および（ｄ）共役脂肪酸、たとえば、ルーメン酸（Ｃ１８：２）、エレオスタチン酸（Ｃ１８：３）、およびルメレン酸（Ｃ１８：３）を含むが、これらに限定されない。
[0061]本明細書で使用される場合、用語「脂肪酸」はまた分岐脂肪酸も含む。分岐脂肪酸の例は、モノメチル分岐脂肪酸、たとえば、１４－メチルペンタデカン酸、６－メチルカプリル酸、４－メチル－３－ペンテン酸、（ピロテレブ酸）、２－メチル－２Ｅ－ブテン酸（チグリン酸）、２－メチル－２Ｚ－ブテン酸（アンゲリカ酸）、マルチメチル分岐脂肪酸、イソプレノイド脂肪酸（ビタタラクトン、オールトランスレチノイン酸）、分岐メトキシ脂肪酸、ならびにヒドロキシ脂肪酸および他の脂肪酸、たとえば、２－ヒドロキシオクタン酸および４－オキソペンタン酸を含むが、これらに限定されない。
[0062]組成物が胆汁酸ではない１～２５個の炭素原子を有する有機酸を含むいくつかの実施形態では、本開示の組成物は約０．０１体積％～約１５体積％の有機酸を含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は約１体積％～約１５体積％の有機酸を含む。好ましい実施形態では、組成物は約０．０１体積％～約５体積％の有機酸を含む。他の実施形態では、組成物は約０．０１体積％～約３体積％の有機酸を含む。たとえば、組成物は約約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、または約１５体積％の有機酸を含むことができる。
[0063]いくつかの実施形態では、界面活性剤は異なる界面活性剤の混合物を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は上述の異なる界面活性剤を含む。
[0064]本発明の組成物は、胆汁酸または胆汁酸塩も含む。いくつかの実施形態では、第２の成分は胆汁酸を含む。
[0065]いくつかの実施形態では、胆汁酸はデオキシコール酸、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、またはリトコール酸である。
[0066]いくつかの実施形態では、胆汁酸はタウロウルソデオキシコール酸である。
[0067]他の実施形態では、第２の成分は胆汁酸塩を含む。
[0068]いくつかの実施形態では、胆汁酸塩はデオキシコール酸、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、またはリトコール酸の塩である。
[0069]いくつかの実施形態では、胆汁酸塩はタウロウルソデオキシコール酸の塩である。
[0070]いくつかの実施形態では、胆汁酸塩はタウロウルソデオキシコール酸のナトリウム塩である。
[0071]他の実施形態では、胆汁酸塩はデオキシコール酸ナトリウムである。
[0072]いくつかの実施形態では、胆汁酸または胆汁酸塩の量は組成物の約０．０１体積％～約１０体積％を構成することができる。好ましい実施形態では、組成物は約０．０１体積％～約５体積％の胆汁酸または胆汁酸塩を含む。他の実施形態では、組成物は約０．０１体積％～約３体積％の胆汁酸または胆汁酸塩を含む。たとえば、組成物は約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、 ７．５、８、８．５、９、９．５、または約１０体積％の胆汁酸または胆汁酸塩を含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は約３体積％の胆汁酸を含む。
[0073]他の実施形態では、本発明の方法で使用される組成物はスルホキシド、たとえば、ジメチルスルホキシドをさらに含む。
[0074]他の実施形態では、本発明の方法で使用される組成物は尿素、たとえば、イミダゾリジノンをさらに含む。
[0075]他の実施形態では、本発明の方法で使用される組成物は酢酸エチルをさらに含む。
[0076]組成物がスルホキシド、尿素、または酢酸エチルを含む実施形態では、スルホキシド、尿素、または酢酸エチルは組成物の約０．０１体積％～約１０体積％を構成することができる。好ましい実施形態では、組成物は約０．０１体積％～約５体積％のスルホキシド、尿素、または酢酸エチルを含む。他の実施形態では、組成物は約０．０１体積％～約４体積％のスルホキシド、尿素、または酢酸エチルを含む。たとえば、組成物は約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または約１０体積％のスルホキシド、尿素、または酢酸エチルを含むことができる。
[0077]他の実施形態では、本発明の方法で使用される組成物はＣ１～１０アルキルアルコールをさらに含む。
[0078]本開示の組成物において使用するためのアルコールは、少なくとも１つの－ＯＨ部分または少なくとも２つの－ＯＨ部分を有するＣ１～１０アルキルアルコールを含む。たとえば、好ましいアルコールは、グリセロール、プロピレングリコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１－プロパノール、ブタノール、ｔ－ブタノール、ペンタノール、１－オクタノール、ベンジルアルコール、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、トリプトフォール、チロソールおよびフェニルエタノールならびにそれらの組合せを含み、エタノールが特に好ましい。
[0079]組成物がＣ１～１０アルキルアルコールを含むいくつかの実施形態では、本開示の組成物は約０．１体積％～約９９体積％のＣ１～１０アルキルアルコールを含むことができる。いくつかの好ましい実施形態では、組成物は約１体積％～約５０体積％のＣ１～１０アルキルアルコールを含む。他の実施形態では、組成物は約０．１体積％～約５体積％のＣ１～１０アルキルアルコールを含む。他の好ましい実施形態では、組成物は約９０～約９９体積％のＣ１～１０アルキルアルコールを含む。たとえば、組成物は約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９８または約９９体積％のＣ１～１０アルキルアルコールを含むことができる。
[0080]本開示の組成物は無水であり得る。本明細書で使用される場合、「無水」とは、１体積％未満の水、好ましくは０．０５体積％未満または０．０２５体積％未満の水を含む組成物を指す。水分含有量を決定する方法は、当技術分野で既知である。
[0081]第１の成分は、任意に水を含むことができる。いくつかの実施形態では、第１の成分は最大で９９体積％の水を含むことができる。さらに他の態様では、第１の成分は５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、または９９体積％の水を含むことができる。他の実施形態では、第１の成分は９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９体積％の水を含むことができる。
[0082]水を含む本開示の組成物は、１つまたは複数の生理学的に許容される塩を任意に含有することができる。組成物において使用するための塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。塩化ナトリウムの好ましい形態は、静菌塩化ナトリウム溶液である。
[0083]いくつかの実施形態では、本開示の組成物はモルイン酸ナトリウム、クロメート化グリセリン、硬化剤製剤、ラウロカプラム、テルペン、炭化水素、たとえば、アルカン、アルケン、ハロゲン化アルカン、スクアレン、スクアレン、および鉱油；アミン、ミリスチン酸イソプロピル、テルペン、テルペノイド、精油；脂質、たとえば、リン脂質、環状オリゴ糖、たとえば、シクロデキストリン、アミノ酸およびアミノ酸のチオアシル誘導体、アルキルアミノエステルおよびオキサゾリジノン、酵素、たとえば、パパインおよび医用ヒル酵素、まとはケトンをさらに含む。
[0084]いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、Ａ）式Ｉの化合物、四官能性ブロックコポリマー界面活性剤、ソルビタン誘導体、Ｃ８～１０アルキルアンモニウム塩、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、スルホキシド、尿素、または酢酸エチル、Ｃ１～１０アルキルアルコール、胆汁酸ではない１～２５個の炭素原子を有する有機酸；およびＢ）胆汁酸または胆汁酸塩のいずれかの組合せ含む。
[0085]いくつかの実施形態では、本開示の組成物は約３２～４０体積％の式Ｉの化合物、四官能性ブロックコポリマー界面活性剤、ソルビタン誘導体、Ｃ８～１０アルキルアンモニウム塩、または式ＩＩの化合物；約２～４体積％の式ＩＩＩの化合物、スルホキシド、尿素、または酢酸エチル；約４０～５０体積％のＣ１～１０アルキルアルコール；胆汁酸ではない約６～１２体積％の有機酸；および約０．０１体積％～約５体積％の胆汁酸または胆汁酸塩を含む。
[0086]他の実施形態では、本開示の組成物は約３．２～４．０体積％の式Ｉの化合物、四官能性ブロックコポリマー界面活性剤、ソルビタン誘導体、Ｃ８～１０アルキルアンモニウム塩、または式ＩＩの化合物；約０．２～０．４体積％の式ＩＩＩの化合物、スルホキシド、尿素、または酢酸エチル；約４．０～９６体積％のＣ１～１０アルキルアルコール；胆汁酸ではない約０．６～１．２体積％の有機酸、および約０．０１体積％～約５体積％の胆汁酸または胆汁酸塩を含む。
[0087]他の実施形態では、本開示の組成物は約０．３２～０．４０体積％の式Ｉの化合物、四官能性ブロックコポリマー界面活性剤、ソルビタン誘導体、Ｃ８～１０アルキルアンモニウム塩、または式ＩＩの化合物；約０．０２～０．０４体積％の式ＩＩＩの化合物、スルホキシド、尿素、または酢酸エチル；約０．４０～９９．５体積％のＣ１～１０アルキルアルコール；胆汁酸ではない約０．０６～０．１２体積％の有機酸、および約０．０１体積％～約５体積％の胆汁酸または胆汁酸塩を含む。
[0088]他の実施形態では、本開示の組成物は約４．１体積％のノナエチレングリコールモノドデシルエーテル；約０．４体積％の１－メチル－２－ピロリドン；約９３．３体積％のエタノール；約０．９体積％のリノール酸、および約０．０１体積％～約１体積％の胆汁酸または胆汁酸塩を含む。
[0089]他の実施形態では、本開示の組成物は約３．２体積％のノナエチレングリコールモノドデシルエーテル；約０．３体積％の１－メチル－２－ピロリドン；約９４．８体積％のエタノール；約０．７体積％のリノール酸、および約０．０１体積％～約１体積％の胆汁酸または胆汁酸塩を含む。
[0090]他の実施形態では、本開示の組成物は約０．３２体積％のノナエチレングリコールモノドデシルエーテル；約０．０３体積％の１－メチル－２－ピロリドン；約９８．６体積％のエタノール；約０．０７体積％のリノール酸、および約０．０１体積％～約１体積％の胆汁酸または胆汁酸塩を含む。
[0091]いくつかの実施形態では、本開示の組成物は約３．２～４．０体積％の式Ｉの化合物、四官能性ブロックコポリマー界面活性剤、ソルビタン誘導体、Ｃ８～１０アルキルアンモニウム塩；約０．２～０．４体積％の式ＩＩＩの化合物、スルホキシド、尿素、または酢酸エチル；約４．０～５．０体積％のＣ１～１０アルキルアルコール；胆汁酸ではない約０．６～１．２体積％の有機酸、および約０．０１体積％～約１体積％の胆汁酸または胆汁酸塩；ならびに約８４～９４体積％水を含む。
[0092]他の実施形態では、本開示の組成物は約０．３２～０．４０体積％の式Ｉの化合物、四官能性ブロックコポリマー界面活性剤、ソルビタン誘導体、Ｃ８～１０アルキルアンモニウム塩；約０．０２～０．０４体積％の式ＩＩＩの化合物、スルホキシド、尿素、または酢酸エチル；約０．４０～０．５０体積％のＣ１～１０アルキルアルコール；胆汁酸ではない約０．０６～０．１２体積％の有機酸、および約０．０１体積％～約１体積％の胆汁酸または胆汁酸塩；ならびに約８０～９８．２体積％水を含む。
[0093]他の実施形態では、本開示の組成物は約３．２体積％のノナエチレングリコールモノドデシルエーテル；約０．３体積％の１－メチル－２－ピロリドン；約４．３体積％のエタノール；約０．７体積％のリノール酸、および約０．０１体積％～約１体積％の胆汁酸または胆汁酸塩；約９０．５体積％水を含む。
[0094]他の実施形態では、本開示の組成物は約０．３２体積％のノナエチレングリコールモノドデシルエーテル；約０．０３体積％の１－メチル－２－ピロリドン；約０．４３体積％のエタノール；約０．０７体積％のリノール酸、および約０．０１体積％～約１体積％の胆汁酸または胆汁酸塩；約９８．２体積％水を含む。
[0095]他の実施形態では、本開示の組成物は約５体積％の式Ｉの化合物、四官能性ブロックコポリマー界面活性剤、ソルビタン誘導体、Ｃ８～１０アルキルアンモニウム塩；約０．５体積％の式ＩＩＩの化合物、スルホキシド、尿素、または酢酸エチル；約７体積％のＣ１～１０アルキルアルコール；胆汁酸ではない約２体積％の有機酸、および約０．０１体積％～約１体積％の胆汁酸または胆汁酸塩；ならびに約８４．５体積％の水を含む。
[0096]他の実施形態では、本開示の組成物は約３体積％アルコール、約３重量％の胆汁酸（アルコール中に溶解）、約１％の式Ｉの化合物、四官能性ブロックコポリマー界面活性剤、ソルビタン誘導体、またはＣ８－１０アルキルアンモニウム塩；約０．１％式ＩＩＩの化合物、スルホキシド、尿素、または酢酸エチル、およびＱＳ静菌水を含む。
[0097]他の実施形態では、本開示の組成物は約３体積％ベンジルアルコール、約３重量％デオキシコール酸Ｎａ（アルコール中に溶解）、約１体積％の９８％ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、約０．１％の９９．５％無水１－メチル－２－ピロリジノン、およびＱＳ静菌水を含む。
[0098]別の実施形態では、本開示の組成物は３体積％ベンジルアルコール、３重量％デオキシコール酸Ｎａ（アルコール中に溶解）、１体積％の９８％ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、０．１％の９９．５％無水１－メチル－２－ピロリジノン、およびＱＳ静菌水を含む。
[0099]他の実施形態では、アルコールは約０．３体積％～約３０体積％の間の量で存在することができる。実施形態では、胆汁酸は約０．３体積％～約３０体積％の間の量で存在することができる。実施形態では、式Ｉの化合物、四官能性ブロックコポリマー界面活性剤、ソルビタン誘導体、またはＣ８－１０アルキルアンモニウム塩剤は約０．１体積％～約１０体積％の間の量で存在することができる。実施形態では、式ＩＩＩの化合物、スルホキシド、尿素、または酢酸エチルは約．０１％～約１％の間の量で存在することができる。
[00100]本発明の組成物は、組成物をがん細胞と接触させることが可能な任意の医薬剤形に製剤化され得る。そのような組成物は、組成物の腫瘍内送達のための剤形を含む。
[00101]いくつかの実施形態によれば、投与は、腫瘍または新生物もしくは前新生物の部位への、たとえば注射器を介した直接注入により行われることが可能である。
[00102]本発明の組成物は、即時放出系または制御放出系で送達され得る。一実施形態では、本発明の化合物を投与するのに、化学療法を特定の臓器または腫瘍に送達するのに使用されるものなどの輸液ポンプが使用され得る。
[00103]別の実施形態では、本発明の化合物は、生分解性で生体適合性の高分子挿入物と組み合わせて投与され、この挿入物は、選択された部位で制御された期間にわたって化合物を放出する。高分子材料の例は、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリエチレンビニルアセテート、コポリマー、およびそれらのブレンドを含む。さらに別の実施形態では、制御放出系は治療標的の近傍に配置することができ、したがって全身用量のごく一部しか必要としない。
[00104]いくつかの実施形態では、本発明の組成物は溶液、ゲル、経皮パッチ、ローション、クリーム、スプレー、ミスト、乳剤、または分散剤、錠剤、カプセル、または粉末として製剤化されてもよい。そのような剤形を製剤化するための適切な賦形剤は、当業者には容易に明らかであり、安定剤、乳化剤、増粘剤、抗菌剤、湿潤剤、噴射剤、展着剤、ポリマー、および粘着剤などの接着剤を含むが、これらに限定されない。特に、経皮ゲルを形成するために使用され得る賦形剤は、アルコール、グリコール、グリセリン、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、および水を含むが、これらに限定されない。
[00105]本発明の方法は、患者のがん細胞を開示される組成物と接触させることにより、患者のがんを治療することを対象とする。がん細胞は、個々の細胞として、またはがん細胞の塊、すなわち腫瘍として患者に存在してもよい。がんは、たとえば、非小細胞肺がん、脳がん、虫垂がん、胆道がん、胆管細胞癌、結腸がん、胚細胞腫瘍、神経膠腫、神経芽腫、前立腺がん、舌がん、扁桃扁平上皮癌、尿路上皮がん、腺様嚢胞癌、副腎腫瘍、アミロイドーシス、肛門がん、毛細血管拡張性運動失調、異型母斑症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、胆管がん、バート・ホッグ・デュベ症候群、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、乳がん、男性の乳がん、カルチノイド腫瘍、カーニー複合疾患、子宮頸がん、結腸直腸がん、管癌、子宮内膜がん、食道がん、家族性腺腫性ポリポーシス、胃がん、消化管間質性腫瘍－ＧＩＳＴ、ＨＥＲ２陽性乳がん、遺伝性前立腺がん、膵島細胞腫瘍、若年性ポリポーシス症候群、カポジ肉腫、ＨＩＶおよびＡＩＤＳ、腎臓がん、喉頭がん、白血病－急性リンパ芽球性白血病、白血病－急性骨髄性白血病、白血病－成人、白血病－小児、白血病－慢性リンパ球性－ＣＬＬ、白血病－慢性骨髄性－ＣＭＬ、白血病－急性リンパ球性（ＡＬＬ）、肝臓がん、小葉癌、肺がん、肺がん－小細胞、リンパ腫－ホジキン、リンパ腫－非ホジキン、リンチ症候群、悪性神経膠腫、肥満細胞症、黒色腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍症１型、多発性内分泌腫瘍２型、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、上咽頭がん、神経内分泌腫瘍、母斑性基底細胞癌症候群、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、膵神経内分泌腫瘍、副甲状腺がん、陰茎がん、腹膜がん、ポイツ・ジェガーズ症候群、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫（小児）、真性多血症、前立腺がん、腎細胞がん、網膜芽腫（小児）、唾液腺がん、肉腫、肉腫－胞巣状軟部および心臓、肉腫－カポジ、皮膚がん（非黒色腫）、小腸がん、小腸がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺腫、甲状腺がん、ターコット症候群、子宮（子宮内膜）がん、膣がん、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群、ウィルムス腫瘍（小児）、または色素性乾皮症を含む任意の種類のがんであり得る。
[00106]本発明の方法では、がん細胞は開示される組成物と接触させられる。この接触は、がん細胞と開示される組成物とを物理的に接触させる任意の適切な方法により達成され得る。たとえば、皮膚の中または表面にあるがん細胞は、開示される組成物を、組成物ががん細胞と物理的に接触するように、がん細胞の位置で皮膚に局所的に適用することにより接触させることができる。組成物を患者の体内の腫瘍に注入することにより、患者の体内の腫瘍に存在するがん細胞を開示される組成物と物理的に接触させることができる。同様に、手術中に組成物をがん細胞に適用することにより、がん細胞を開示される組成物と接触させることができる。この様式では、手術中に腫瘍またはがん細胞にアクセスし、組成物を細胞に物理的に適用する、または腫瘍に注入する。
[00107]他の態様では、本開示は、患者の腫瘍を、本明細書に記載される界面活性剤および胆汁酸または胆汁酸塩を含む有効量の医薬組成物と接触させることにより、患者の腫瘍の大きさを縮小する方法を対象とする。
[00108]さらに他の態様では、本発明の方法は、病変部を本明細書に記載される医薬組成物のいずれかと接触させることにより、患者の病変部を治療する方法を対象とする。いくつかの実施形態では、病変は乳房、前立腺、肺、結腸、胃、膵臓、卵巣、脳、皮膚、骨、脂肪、リンパ、消化管、肝臓、または軟組織の組織に存在する。他の実施形態では、病変部は非がん性である。
[00109]本発明の組成物は１度だけ投与されてもよく、または複数回投与されてもよい。複数回投与の場合、組成物は、たとえば、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、１週間に２回、毎週、２週間に１回、または毎月投与されてもよい。適切な投与範囲およびスケジュールは変わり得る。
[00110]いくつかの実施形態では、対象の腫瘍は約１日目および約３日目、約８日目および約１０日目、約１５日目および約１７日目、約２２日目および約２４日目、約２９日目および約３１日目、ならびに約３６日目に腫瘍内注入される。いくつかの実施形態では、投与容量は、第１週の間、腫瘍あたり約５０μｌの組成物を含む。実施形態では、投与容量は、第２週について、腫瘍あたり約１００μｌの組成物を含む。実施形態では、投与容量は、投与の残りについて、約２００μｌの組成物を含む。
[00111]他の実施形態では、組成物の投与容量は、腫瘍あたり約５μｌ～約２０００μｌの組成物の範囲であり得る。他の実施形態では、投与容量は、腫瘍あたり約５μｌ～約５００μｌの組成物の範囲であり得る。実施形態では、組成物の投与容量は、腫瘍あたり約１０μｌ～約１０００μｌの組成物の範囲であり得る。
[00112]他の実施形態では、組成物の投与容量は、腫瘍あたり約２０μｌ～約２０００μｌの組成物の範囲であり得る。一実施形態では、投与容量は、第１週の間、腫瘍あたり５０μｌの組成物を含み、第２週について、腫瘍あたり１００μｌの組成物を含み、投与の残りについて、２００μｌの組成物を含む。別の実施形態では、投与容量は、１日目および３日目には５０μｌの投与される組成物を含み、８日目および１０日目には腫瘍あたり１００μｌの投与される組成物を含み、ならびに１５日目、１７日目、２２日目、２４日目、２９日目、３１日目、および３６日目には２００μｌの投与される組成物を含む。他の適切な投与スケジュールならびに組成物の投与範囲および量を決定することは、当業者の技能の範囲内である。
[00113]いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される組成物を１つまたは複数の標的療法と組み合わせて投与することを含む、がんを治療する方法を提供する。一実施形態では、免疫療法化合物は、がん細胞により異常に発現される特定の分子を標的とする。一実施形態では、標的療法は、ホルモン療法、シグナル伝達阻害剤、遺伝子発現調節剤、アポトーシス誘導剤、血管新生阻害剤、免疫療法、または毒素送達分子を含む。一実施形態では、標的療法は低分子を利用する。別の実施形態では、標的療法は抗体を利用し、一実施形態ではそれはモノクローナル抗体である。
[00114]いくつかの実施形態では、本発明のがんを治療する方法は、第２の化学療法剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の化学療法剤は、２－メトキシエストラジオール、３，３’－ジインドリルメタン、アベキシノスタット、アセグラトン、アクチノマイシン、アクチッシミンＡａ、アファチニブ、アフリベルセプト、アレムツズマブ、アレストラムスチン、アリトレチノイン、ａｌｌ－ｔｒａｎｓレチノイン酸、アルトレタミン、アミノレブリン酸、アンフィネックス、アムサクリン、アナグレライド、アンジオザイム、アントラマイシン、抗体－薬剤複合体、制癌物質、アパジコン、ＡＰＧ１０１、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトリムスチン、アキシチニブ、アザシチジン、アザセリン、アザチオプリン、ｂｃｇワクチン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビリコダル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブスルファン、ブチオニンスルホキシミン、カパジタキセル、カボザンチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、コパンリシブ、クリゾチニブ、クロトゴウジン、シクロホスファミド、シタラビン、シテストロールアセテート、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、デュオカルマイシン、エファプロキシラール、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エナシデニブ、エノシタビン、エピルビシン、エポチロン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオールマスタード、エストロムスチン、エトグルシド、エトポシド、エベロリムス、エキシスリンド、フロクスウリジン、フルアステロン、フルダラビン、フルオロウラシル、ホスフェストロール、フォテムスチン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ｈｎ３（ナイトロジェンマスタード）、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシ尿素、低メチル化剤、イブリツモマブチウキセタン、ｉｃｉ－８５９６６、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、イムノコンジュゲート、インゲノールメブテート、イピリムマブ、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ケダルシジン、ラパチニブ、レナリドミド、ロムスチン、ロニダミン、ロソキサントロン、ＬＳ－１７２７、ルカントン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、マソプロコール、メクロレタミン、メレンゲストロール、メレンゲストロールアセテート、メルファラン、メルカプトプリン、転移抑制剤、メトトレキセート、アミノレブリン酸メチル、メチルエピチオスタノール、ミルテホシン、ミトグアゾン、マイトマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ｍｔｏｒ阻害剤、ネダプラチン、ネララビン、ネオカルジノスタチン、ニロチニブ、ニボルマブ、ｏ６－ベンジルグアニン、オファツムマブ、オナプリストン、ＯＳＵ－０３０１２、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、ペグジネタニブ、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、フェネストロール、ピシバニール、ポリマー－薬剤複合体、ポマリドミド、ポナチニブ、プレドニムスチン、プロカルバジン、キシノスタット（ｑｕｉｓｉｎｏｓｔａｔ）、ラルチトレキセド、レゴラフェニブ、レジミューン、レシキモド、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、リツキシマブ、ロミデプシン、ルキソリチニブ、セルメチニブ、シグナル伝達阻害剤、シビフェン、ソラフェニブ、ＳＲＣ阻害剤、ステガナシン、ストレプトゾシン、スツラムスチン、スニチニブ、タミバロテン、テガフール、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テスミリフェン、テスティフェノン、サリドマイド、チオグアニン、トポテカン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレチノイン、トリフルリジン、トリフルリジン／チピラシル、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、バジメザン、バルプロ酸塩、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、またはボリノスタットである。
[00115]他の実施形態では、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤も投与される。
[00116]いくつかの実施形態では、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤はメチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－４ ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ－チロシンエチルエステルヒドロクロリド、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２，６－ジクロロ－３，４－ジメトキシフェニル）プロパノエート、Ｈ－Ｄ－Ｔｙｒ（ＴＢＵ）－アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－４，５－ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－［（２－クロロ－６－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）－２－ アミノ－３－（２－クロロ－３，４－ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２－（アセチルアミノ）－２－（４－［（２－クロロ－６－フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２，６－ ジクロロ－３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ－ＤＬ－ｔｙｒ－ＯＭＥ ＨＣｌ、Ｈ－３，５－ジヨード－ｔｙｒ－ＯＭｅ ＨＣｌ、Ｈ－Ｄ－３，５－ジヨード－ｔｙｒ－ＯＭｅ ＨＣｌ、Ｈ－Ｄ－ｔｙｒ－ＯＭｅ ＨＣｌ、Ｄ－チロシンメチルエステルヒドロクロリド、Ｄ－チロシン－ＯＭｅ ＨＣｌ、メチルＤ－チロシネートヒドロクロリド、Ｈ－Ｄ－ｔｙｒ－ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ－チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ－Ｄ－Ｔｙｒ－ＯＭｅ－ＨＣｌ、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）メチルエステルヒドロクロリド、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパノエートヒドロクロリド、メチル（２Ｒ）－２－アザニル－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパノエートヒドロクロリド、３－クロロ－Ｌ－チロシン、３－ニトロ－Ｌ－チロシン、３－ニトロ－Ｌ－チロシンエチルエステルヒドロクロリド、ＤＬ－ｍ－チロシン、ＤＬ－ｏ－チロシン、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（３，５－Ｉ２）－ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ－ｔｙｒ（３－ＮＯ２）－ＯＨ、α－メチル－ＤＬ－チロシン、α－メチル－Ｄ－チロシン、α－メチル－Ｌ－チロシン、およびα－メチル－ＤＬ－チロシンのＣ１～Ｃ１２アルキルエステル塩、たとえば、α－メチル－ＤＬ－チロシンメチルエステルヒドロクロリドのうちの１つまたは複数である。
[00117]いくつかの実施形態では、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤はα－メチル－ＤＬ－チロシンである。
[00118]他の実施形態では、対象は、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、メラニンおよび／またはメラニン促進剤、ｐ４５０ ３Ａ４促進剤、およびロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤の組合せも投与される。
[00119]いくつかの実施形態では、第２の化学療法剤は成長ホルモン阻害剤、たとえば、オクトレオチドである。
[00120］第２の化学療法剤またはチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、錠剤、カプセル、カプレット、滅菌水溶液または有機溶液、再構成可能な粉末、エリキシル、液体、コロイド状または他の種類の懸濁液、乳剤、ビーズ、ビーズレット、顆粒、微粒子、ナノ粒子、およびそれらの組合せを含む任意の適切な剤形で投与され得る。投与される第２の化学療法剤の量は、当然ながら、治療される対象、対象の体重、治療される状態の重症度、投与の様式、および処方医師の判断に依存する。
[00121］第２の化学療法剤またはチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、経口、経鼻、皮下、静脈内、筋肉内、経皮、経膣、直腸またはそれらの任意の組合せを含む任意の適切な経路を通じて投与され得る。
[00122］他の実施形態では、本明細書に記載される組成物、製剤、および方法は、対象における疼痛を軽減するのに有効な量の疼痛軽減剤の含有または使用を含むことができる。いくつかの実施形態では、疼痛軽減剤は全身麻酔薬を含む。他の実施形態では、疼痛軽減剤は局所麻酔薬を含む。他の実施形態では、疼痛軽減剤はリドカインを含む。他の実施形態では、組成物は約１％の２％リドカインを含む。別の実施形態では、組成物は１％の２％リドカインを含む。いくつかの実施形態では、疼痛軽減剤は、限定されないが、０．５％、１％、１．５％、２％、４％、もしくは５％注射溶液；または２００、４００、もしくは８００ｍｇ／ｍＬ製剤を含む、本明細書に記載される組成物および方法に従って使用するのに適した任意の製剤で存在することができる。実施形態では、組成物は約０．１％～約１％の間の疼痛軽減剤を含む。実施形態では、組成物は約１％～約１０％の間の疼痛軽減剤を含む。
[00123]実施形態では、疼痛軽減剤は腫瘍軽減組成物内に含まれる。実施形態では、疼痛軽減剤は腫瘍軽減組成物とは別に投与される。
[00124]本発明に従って使用するための他の適切な疼痛軽減剤は、限定されないが、プロカイン、ブピバカイン、メピバカイン（ｍｅｐｉｖａｃｉｎｅ）、クロロプロカイン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｃｉｎｅ）、テトラカイン、ロピバカイン、ベンゾカイン、または当業者に知られる任意の他の適切な疼痛軽減剤を含む。
[00125]本方法は、開示される投与ステップだけでなく、上記対象における上記がんの進行および／または細胞増殖の程度を評価するステップも含むことができる。評価するステップは、投与するステップの前または後に実施され得る。
[00126]本明細書では、本開示の組成物をそれのための包装とともに含むキットも提供される。キットは第２の化学療法剤をさらに含む。
[00127]患者のがん細胞を開示される組成物と接触させることにより構成される、対象の細胞増殖を低減する方法も提供される。
[00128]いくつかの実施形態では、方法は第２の治療剤を投与するステップをさらに含む。
[00129]本発明を実施するための具体的な実施形態の以下の例は、例示の目的のみで提供され、本発明の範囲をいかなる形でも限定することは意図されない。
[00130]医薬組成物の代表的な投与の方法および組合せ療法も提供される。本発明の様々な実施形態は、さらに、がんの治療のために医薬組成物または組合せ療法をヒト患者に投与する方法に関する。方法は、一般に認められた投与の経路（たとえば、経口、皮下、非経口、吸入、局所など）により医薬組成物または組合せ療法を投与することを含むことができる。いくつかの例では、医薬組成物または組合せ療法は、経口および／または皮下で投与され得る。いくつかの例では、医薬組成物または組合せ療法は、ヒト患者に食間に投与され得る。
[00131]本発明の特定の実施形態では、医薬組成物または組合せ療法は、６週間の期間、週５日ヒト患者に投与され、３０日間の治療の１サイクルを作成することができる。６週間または治療の１サイクル後の結果に応じて、医薬組成物または組合せ療法のサイクルが追加で投与され得る。
実施例１
[00132]ＣＴ２６腫瘍モデルにおける有効性研究
[00133]３６匹のメスのＣＢ１７ ＳＣＩＤマウス（６～７週齢、５日間順化）に、０日目にＣＴ２６腫瘍細胞を移植した。
[00134]腫瘍に、滅菌水、製剤界面活性剤５％、または製剤界面活性剤５％＋胆汁酸３％のいずれかを、６、９、１２、１５、１８、２１日目に、最初の４回の注入では腫瘍あたり５０μＬの用量で、最後の２回の注入では腫瘍あたり１００μＬの用量で注入した。（マウス番号１０、１１、１２およびマウス番号２２、２３、２４の最初の投与は１１／９に行われたので、これらの腫瘍は５回治療された。）
[00135]組成物界面活性剤５％は、（１）３ｍＬのポリドカノール（純度１００％）、０．３ｍＬのＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ；純度９９．５％）、１ｍＬのリノール酸（純度６７％）、および４ｍＬのエタノール（１００％）を混合すること；ならびに（２）得られる混合物を水で希釈して５％の界面活性剤混合物および９５％水の混合物を得ることにより調製される。
[00136]組成物界面活性剤５％＋胆汁酸３％は、５％の上記で調製された界面活性剤混合物、３％の胆汁酸タウロウルソデオキシコール酸（ＴＤＵＣＡ）、および９２％水を含む。
[00137]腫瘍体積を検査により測定する。以下の表１－１、１－２、１－３は本研究の結果を示す。表１－１は、個々のマウスそれぞれについての腫瘍体積データを示す。表１－２は、各群の腫瘍体積平均値を示す。本研究は、製剤界面活性剤５％および界面活性剤５％＋胆汁酸３％は、ともに滅菌水に対して腫瘍増殖を遅らせ、界面活性剤５％＋胆汁酸３％の混合物は、腫瘍増殖を最も遅らせることを実証する。図１も参照されたい。表１－３は、治療群別の無腫瘍マウスの数を示す。
Figure 2023505689000001
Figure 2023505689000002
Figure 2023505689000003
Figure 2023505689000004
Figure 2023505689000005
Figure 2023505689000006
Figure 2023505689000007
実施例２
[00138]ＣＴ２６腫瘍を移植した１２匹のマウスに対し、次のような研究を行った。
[00139]研究は、静菌水の対照注入を受けた６匹のマウスの対照群、および実験製剤を受けた６匹のマウスの実験群を含んだ。
[00140]実験製剤は、
３体積％のベンジルアルコール；
３重量％デオキシコール酸Ｎａ（アルコール中に溶解）；
１体積％の９８％ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル；
０．１％の９９．５％無水１－メチル－２－ピロリジノン；および
ＱＳに静菌水を加えたもので構成される。
[00141]３～５日の順化期間の後、１５匹のＢａｌＢ／Ｃメスマウスに１００万個のＣＴ２６細胞（１００μｌの１×静菌Ｈ２Ｏに懸濁）を右脇腹に接種した。
[00142]細胞接種後４日目から開始し、腫瘍体積をその平均体積が１００ｍｍ３に達するまで毎日測定した（体積＝長さ×幅×幅×０．５２）。
[00143]好ましい腫瘍体積を持つ１２匹の腫瘍を持つマウスを選び、無作為に２群（群あたりｎ＝６）に分け、個体識別した（尾目印または耳標）。
[00144]マウスの体重を測定し、１×静菌Ｈ２Ｏまたは実験製剤を１日目および３日目に、その後８日目および１０日目、１５日目および１７日目、２２日目および２４日目、２９日目および３１日目、ならびに３６日目に腫瘍内注入した。
[00145]１×静菌Ｈ２Ｏまたは実験製剤の投与容量は、最初の週は各腫瘍に５０μｌ、２週目は各腫瘍に１００μｌ、残りの投与は腫瘍あたり２００μｌであった。
[00146]研究の終了、または対照群の群腫瘍体積平均値が１５００～２０００ｍｍ３に達して研究が終了するまで、週２回、マウスの腫瘍体積および体重を測定した。
[00147]投与後３週間の観察期間終了時点で、対照動物では２０００ｍｍ３を超える腫瘍増殖が見られたが、実験動物２匹は腫瘍がなく、４匹は対照よりも劇的に小さい腫瘍体積であった。すべての動物を屠殺し、腫瘍部位の組織病理を評価した。
[00148]腫瘍の組織病理は次のように評価した。
[00149]異種移植腫瘍（N=11）が組織病理的検査に供された。組織は、標準的なCBIの方法で調製された。腫瘍は粗くトリミングして処理した後、パラフィンに包埋した。ブロックは5μmでミクロトームし、ヘマトキシリンエオジンで染色した。組織は、委員会認定の獣医病理学者により組織病理学的に検査された。すべての組織は良好な状態であった。組織の取り扱いによる人為的な変化は、最低限から皆無であった。
[00150]腫瘍の形態は、異種移植細胞株と一致していた。対照（静菌水を含む）と実験製剤で治療された腫瘍との間には、治療された腫瘍が対照の腫瘍よりも明らかに小さく、壊死の面積が非常に大きいという違いがあった。個々の所見は、以下の表１に示される。
[00151]実験製剤を投与したマウスのうち２匹は腫瘍の外観を全く失い、その組織は組織学研究に含まれなかった。
[00152]組織病理学的所見は表２－１に示される。
Figure 2023505689000008
 [00153]本研究は、本発明の組成物と接触させた腫瘍細胞は、静菌水を含む対照と接触させた腫瘍と比較して、腫瘍内壊死の増加を明示することを示す。
実施例３
[00154]メスＢａｌｂ／ｃマウスにおいて確立された皮下ＣＴ２６マウス結腸癌に対する、腫瘍内での経皮製剤成分の抗腫瘍活性を評価する研究を行う。
[00155]試験化合物、投与スケジュール、および用量は以下の表３－１に示される。ビヒクル対照は生理食塩水である。３界面活性剤混合物は、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、１－メチル－２－ピロリジノン、およびリノール酸の混合物である。
Figure 2023505689000009
[00156]以下の表３－２は研究パラメーターを示す。
Figure 2023505689000010
[00157]腫瘍細胞を皮下に移植する（０日目）。登録基準が達成されると、各群の平均腫瘍量が全体の平均の10％以内になるように、動物を治療群に分配する。マウスは、上述のように治療当日に体重別に個別に投与（５０μＬ固定/腫瘍内注入）される。動物は１１日目から開始し１７日目で終了する７日間、毎日投与される。動物は、腫瘍増殖遅延エンドポイント／腫瘍増殖抑制エンドポイントおよび完全退縮/部分退縮/無腫瘍生存者判定のために保持される。腫瘍体積の平均値および中央値（ｍｍ３）は、表３－３に示される。
Figure 2023505689000011
[00158]研究結果は図２～４に示される。
[00159]いくつかの実施形態では、本開示は以下の態様を対象とする。
態様１ がんの治療を必要とする患者のがんを治療する方法であって、上記患者のがん細胞を、界面活性剤および胆汁酸または胆汁酸塩を含む有効量の医薬組成物と接触させるステップを含む、前記方法。
態様２ 界面活性剤がイオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、またはそれらの混合物である、態様１に記載の方法。
態様３ 腫瘍の大きさを縮小することを必要とする患者の腫瘍の大きさを縮小する方法であって、上記患者の腫瘍を、界面活性剤および胆汁酸または胆汁酸塩を含む有効量の医薬組成物と接触させるステップを含む、前記方法。
態様４ 界面活性剤が式（Ｉ）
Ｒ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ－ＯＨ （Ｉ）
（式中、ＲはＣ１～２０アルキル、Ｃ２～２０アルケニル；またはＣ２～２０アルキニルであり；ｙは１～２５である）の化合物である、態様１～３のいずれか一項に記載の方法。
態様５ ＲがＣ１～２０アルキルである、態様３に記載の方法。
態様６ ｙが５～１５である、態様４または５に記載の方法。
態様７ 式Ｉの化合物がセトマクロゴール１０００、エトキシル化オクタデカン－１－オール、ポリオキシエチレン（１２）トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）トリデシルエーテル、脂肪アルコールポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレン分岐ノニルシクロヘキシルエーテル、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、２３－｛［４－（２，４，４－トリメチル－２－ペンタニル）シクロヘキシル］オキシ｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－オール、またはそれらの組合せである、態様１～４のいずれか一項に記載の方法。
態様８ 式Ｉの化合物がノナエチレングリコールモノドデシルエーテルである、態様７に記載の方法。
態様９ ＲがＣ２～２０アルケニルである、態様４に記載の方法。
態様１０ 式Ｉの化合物がポリオキシル（１０）オレイルエーテル、ポリエチレングリコールｔｅｒｔ－オクチルフェニルエーテル、またはそれらの組合せである、態様４または態様９に記載の方法。
態様１１ ＲがＣ２～２０アルキニルである、態様４に記載の方法。
態様１２ 界面活性剤が一級ヒドロキシル基で終端する四官能性ブロックコポリマー界面活性剤である、態様１～３のいずれか一項に記載の方法。
態様１３ 一級ヒドロキシル基で終端する四官能性ブロックコポリマー界面活性剤がエチレンジアミンテトラキス（エトキシレート－ブロック－プロポキシレート）である、態様１２に記載の方法。
態様１４ 界面活性剤がソルビタン誘導体である、態様１～３のいずれか一項に記載の方法。
態様１５ ソルビタン誘導体がポリオキシエチレンソルビタンテトラオレエート、１，４－アンヒドロ－６－Ｏ－パルミトイル－Ｄ－グルシトール（ソルビタン、モノヘキサデカノエート）、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、またはそれらの組合せである、態様１４に記載の方法。
態様１６ 界面活性剤がＣ８～１０アルキルアンモニウム塩である、態様１～３のいずれか一項に記載の方法。
態様１７ Ｃ８～１０アルキルアンモニウム塩がメチルトリアルキル（Ｃ８～Ｃ１０）アンモニウムクロリド（ＡＤＯＧＥＮ ４６４）である、態様１６に記載の方法。
態様１８ 界面活性剤が式ＩＩ：
ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ４Ｈ９）－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ４Ｈ９）－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－ＯＨ （ＩＩ）
（式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立に１～２５である）の化合物である、態様１～３のいずれか一項に記載の方法。
態様１９ 界面活性剤が式ＩＩＩ：
Ｒ２－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ （ＩＩＩ）
（式中、各Ｒ１は独立にＨまたはＣ１～３アルキルであり；Ｒ２およびＲ３は独立にＣ１～７アルキルであり、またはそれらが結合する原子とともに３～１０個の炭素原子を有するラクタムを形成する）の化合物である、態様１～３のいずれか一項に記載の方法。
態様２０ Ｒ１がメチル、エチル、またはプロピルである、態様１９に記載の方法。
態様２１ Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する原子とともに３～１０個の炭素原子を有するラクタムを形成する、態様１９または２０に記載の方法。
態様２２ ラクタムがピロリドンである、態様１９に記載の方法。
態様２３ ピロリドンが１－メチル－２－ピロリジノンである、態様２２に記載の方法。
態様２４ 界面活性剤が胆汁酸ではない有機酸である、態様１～３のいずれか一項に記載の方法。
態様２５ 胆汁酸ではない有機酸が脂肪酸またはＣ１～６アルキル酸である、態様２４に記載の方法。
態様２６ 脂肪酸がリノール酸である、態様２５に記載の方法。
態様２７ 胆汁酸がデオキシコール酸、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、またはリトコール酸である、態様１～２６のいずれか一項に記載の方法。
態様２８ 胆汁酸がタウロウルソデオキシコール酸である、態様２７に記載の方法。
態様２９ 胆汁酸塩がデオキシコール酸、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、またはリトコール酸の塩である、態様１～２６のいずれか一項に記載の方法。
態様３０ 胆汁酸塩がタウロウルソデオキシコール酸の塩である、態様２９に記載の方法。
態様３１ 医薬組成物がスルホキシドをさらに含む、態様１～３０のいずれか一項に記載の方法。
態様３２ 医薬組成物が尿素をさらに含む、態様１～３１のいずれか一項に記載の方法。
態様３３ 医薬組成物が酢酸エチルをさらに含む、態様１～３２のいずれか一項に記載の方法。
態様３４ 医薬組成物がＣ１～１０アルキルアルコールをさらに含む、態様１～３３のいずれか一項に記載の方法。
態様３５ Ｃ１～１０アルキルアルコールがグリセロール、プロピレングリコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１－プロパノール、ブタノール、ｔ－ブタノール、ペンタノール、１－オクタノール、ベンジルアルコール、またはそれらの組合せである、態様３４に記載の方法。
態様３６ 医薬組成物がノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、１－メチル－２－ピロリジノン、リノール酸、および胆汁酸または胆汁酸塩を含む、態様１～３のいずれか一項に記載の方法。
態様３７ 医薬組成物が溶液、懸濁液、ゲル、乳剤、または分散剤の形態である、態様１～３６のいずれか一項に記載の方法。
態様３８ 上記患者に第２の治療剤を投与するステップをさらに含む、態様１～３７のいずれか一項に記載の方法。
態様３９ 第２の治療剤が抗がん剤である、態様３８に記載の方法。
態様４０ 医薬組成物がノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、１－メチル－２－ピロリジノン（ｌ－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｙｒｒｏｌｌｉｄｉｎｏｎｅ）、および胆汁酸または胆汁酸塩を含む、態様１～３のいずれか一項に記載の方法。
態様４１ 胆汁酸がタウロウルソデオキシコール酸である、態様４０に記載の方法。
態様４２ 胆汁酸塩がデオキシコール酸ナトリウムである、態様４０に記載の方法。
態様４３ 医薬組成物がリノール酸をさらに含む、態様４０～４２のいずれか一項に記載の方法。
態様４４ 医薬組成物がベンジルアルコールをさらに含む、態様４０～４３のいずれか一項に記載の方法。

Claims (44)

  1. がんの治療を必要とする患者のがんを治療する方法であって、前記患者のがん細胞を、界面活性剤および胆汁酸または胆汁酸塩を含む有効量の医薬組成物と接触させるステップを含む、前記方法。
  2. 界面活性剤がイオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
  3. 腫瘍の大きさを縮小することを必要とする患者の腫瘍の大きさを縮小する方法であって、前記患者の腫瘍を、界面活性剤および胆汁酸または胆汁酸塩を含む有効量の医薬組成物と接触させるステップを含む、前記方法。
  4. 界面活性剤が式（Ｉ）：
    Ｒ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ－ＯＨ （Ｉ）
    （式中、ＲはＣ１～２０アルキル、Ｃ２～２０アルケニル；またはＣ２～２０アルキニルであり；ｙは１～２５である）の化合物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. ＲがＣ１～２０アルキルである、請求項４に記載の方法。
  6. ｙが５～１５である、請求項４に記載の方法。
  7. 式Ｉの化合物がセトマクロゴール１０００、エトキシル化オクタデカン－１－オール、、ポリオキシエチレン（１２）トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）トリデシルエーテル、脂肪アルコールポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレン分岐ノニルシクロヘキシルエーテル、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、２３－｛［４－（２，４，４－トリメチル－２－ペンタニル）シクロヘキシル］オキシ｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－オール、またはそれらの組合せである、請求項４に記載の方法。
  8. 式Ｉの化合物がノナエチレングリコールモノドデシルエーテルである、請求項７に記載の方法。
  9. ＲがＣ２～２０アルケニルである、請求項４に記載の方法。
  10. 式Ｉの化合物がポリオキシル（１０）オレイルエーテル、ポリエチレングリコールｔｅｒｔ－オクチルフェニルエーテル、またはそれらの組合せである、請求項４に記載の方法。
  11. ＲがＣ２～２０アルキニルである、請求項４に記載の方法。
  12. 界面活性剤が一級ヒドロキシル基で終端する四官能性ブロックコポリマー界面活性剤である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  13. 一級ヒドロキシル基で終端する四官能性ブロックコポリマー界面活性剤がエチレンジアミンテトラキス（エトキシレート－ブロック－プロポキシレート）である、請求項１２に記載の方法。
  14. 界面活性剤がソルビタン誘導体である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  15. ソルビタン誘導体がポリオキシエチレンソルビタンテトラオレエート、１，４－アンヒドロ－６－Ｏ－パルミトイル－Ｄ－グルシトール（ソルビタン、モノヘキサデカノエート）、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、またはそれらの組合せである、請求項１４に記載の方法。
  16. 界面活性剤がＣ８～１０アルキルアンモニウム塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  17. Ｃ８～１０アルキルアンモニウム塩がメチルトリアルキル（Ｃ８～Ｃ１０）アンモニウムクロリド（ＡＤＯＧＥＮ ４６４）である、請求項１６に記載の方法。
  18. 界面活性剤が式ＩＩ：
    ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ４Ｈ９）－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ４Ｈ９）－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－ＯＨ （ＩＩ）
    （式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立に１～２５である）の化合物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  19. 界面活性剤が式ＩＩＩ：
    Ｒ２－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ （ＩＩＩ）
    （式中、各Ｒ１は独立にＨまたはＣ１～３アルキルであり；Ｒ２およびＲ３は独立にＣ１～７アルキルであり、またはそれらが結合する原子とともに３～１０個の炭素原子を有するラクタムを形成する）の化合物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  20. Ｒ１がメチル、エチル、またはプロピルである、請求項１９に記載の方法。
  21. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する原子とともに３～１０個の炭素原子を有するラクタムを形成する、請求項１９に記載の方法。
  22. ラクタムがピロリドンである、請求項１９に記載の方法。
  23. ピロリドンが１－メチル－２－ピロリジノンである、請求項２２に記載の方法。
  24. 界面活性剤が胆汁酸ではない有機酸である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 胆汁酸ではない有機酸が脂肪酸またはＣ１～６アルキル酸である、請求項２４に記載の方法。
  26. 脂肪酸がリノール酸である、請求項２５に記載の方法。
  27. 胆汁酸がデオキシコール酸、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、またはリトコール酸である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  28. 胆汁酸がタウロウルソデオキシコール酸である、請求項２７に記載の方法。
  29. 胆汁酸塩がデオキシコール酸、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、またはリトコール酸の塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  30. 胆汁酸塩がタウロウルソデオキシコール酸の塩である、請求項２９に記載の方法。
  31. 医薬組成物がスルホキシドをさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  32. 医薬組成物が尿素をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  33. 医薬組成物が酢酸エチルをさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  34. 医薬組成物がＣ１～１０アルキルアルコールをさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  35. Ｃ１～１０アルキルアルコールがグリセロール、プロピレングリコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１－プロパノール、ブタノール、ｔ－ブタノール、ペンタノール、１－オクタノール、ベンジルアルコール、またはそれらの組合せである、請求項３４に記載の方法。
  36. 医薬組成物がノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、１－メチル－２－ピロリジノン、リノール酸、および胆汁酸または胆汁酸塩を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  37. 医薬組成物が溶液、懸濁液、ゲル、乳剤、または分散剤の形態である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記患者に第２の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  39. 第２の治療剤が抗がん剤である、請求項３８に記載の方法。
  40. 医薬組成物がノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、１－メチル－２－ピロリジノン、および胆汁酸または胆汁酸塩を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  41. 胆汁酸がタウロウルソデオキシコール酸である、請求項４０に記載の方法。
  42. 胆汁酸塩がデオキシコール酸ナトリウムである、請求項４０に記載の方法。
  43. 医薬組成物がリノール酸をさらに含む、請求項４０に記載の方法。
  44. 医薬組成物がベンジルアルコールをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
JP2022535097A 2019-12-09 2020-12-09 医薬組成物および方法 Pending JP2023505689A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962945706P 2019-12-09 2019-12-09
US62/945,706 2019-12-09
PCT/US2020/063962 WO2021119096A1 (en) 2019-12-09 2020-12-09 Pharmaceutical compositions and methods

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023505689A true JP2023505689A (ja) 2023-02-10

Family

ID=76209447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022535097A Pending JP2023505689A (ja) 2019-12-09 2020-12-09 医薬組成物および方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20210169903A1 (ja)
EP (1) EP4072560A1 (ja)
JP (1) JP2023505689A (ja)
CN (1) CN114945374A (ja)
AU (1) AU2020401131A1 (ja)
CA (1) CA3164190A1 (ja)
IL (1) IL293706A (ja)
WO (1) WO2021119096A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022532210A (ja) 2019-05-14 2022-07-13 タイム，インコーポレーテッド がんを処置する組成物および方法
US10905698B1 (en) 2020-05-14 2021-02-02 Tyme, Inc. Methods of treating SARS-COV-2 infections

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0648114B1 (de) * 1992-07-08 1997-09-17 DIANORM G. Maierhofer GmbH Liposomen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung eines arzneimittels
US20100239661A1 (en) * 2006-10-26 2010-09-23 Sunilendu Bhushan Roy Pharmaceutical compositions of ursodiol
EP2208497A1 (en) * 2009-01-15 2010-07-21 Charité-Universitätsmedizin Berlin (Charité) Use of Ursodeoxycholic acid (UDCA) for enhancing the general health condition of a tumor patient
RU2012101627A (ru) * 2009-06-18 2013-07-27 Эбботт Лэборетриз Стабильная суспензия лекарственного средства в виде наночастиц
KR101131675B1 (ko) * 2010-01-28 2012-03-28 조선대학교산학협력단 우루소데옥시콜린산을 유효성분으로 함유하는 위암의 예방 또는 치료용 조성물
CN103919787A (zh) * 2014-04-17 2014-07-16 厦门大学 牛磺熊脱氧胆酸及其可接受的盐的制药用途
US9687528B2 (en) * 2014-12-23 2017-06-27 Steven Hoffman Transdermal formulations
CA3105717A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-30 Tyme, Inc Tumor reduction formulations and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL293706A (en) 2022-08-01
US20210169903A1 (en) 2021-06-10
WO2021119096A1 (en) 2021-06-17
EP4072560A1 (en) 2022-10-19
AU2020401131A1 (en) 2022-07-14
CN114945374A (zh) 2022-08-26
CA3164190A1 (en) 2021-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022202113A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods
JP2014132009A5 (ja)
JP2016528162A (ja) がんの治療のための併用療法としてのエリブリンおよびレンバチニブの使用
CN106232105A (zh) 酪氨酸衍生物以及包含酪氨酸衍生物的组合物
US11052068B2 (en) Pharmaceutical compositions and methods
US20200215082A1 (en) Dihydrotestosterone and Dihydrotestosterone Derivatives and Promoters in the Treatment of Cancer
US20200345753A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
JP2022153587A (ja) チロシン誘導体及びそれらを含む組成物
CA3040922A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods for the treatment of cancer
JP2023505689A (ja) 医薬組成物および方法
KR20220098144A (ko) 암을 치료하는 데에 사용하기 위한 알파-메틸-dl-티로신의 알킬에스테르
EA042151B1 (ru) Дигидротестостерон и производные и промоторы дигидротестостерона в лечении рака
EA042139B1 (ru) Фармацевтические композиции и способы лечения рака