JP2023503410A - 細菌株を含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の組成物は、フシカテニバクター属の細菌株を含む。実施形態では、それらは、フシカテニバクター属の生きた細菌株を含む。好ましくは、本発明の組成物における細菌株は生存能力がある。好ましくは、該細菌株は、腸に部分的または全体的にコロニー形成することができる。好ましくは、本発明の組成物における細菌株は、生存能力があり、腸に部分的または全体的にコロニー形成することができる。実施例では、この属の細菌(特に、生きた細菌)が、中枢神経系の疾患または障害、腸透過性の亢進に関連する疾患、炎症性疾患、代謝性疾患または心血管疾患等の疾患を治療または予防するための方法に有用であることが実証される。好ましい実施形態では、フシカテニバクター属の細菌は、自閉症の治療または予防に使用するためのものである。
有用な株は、例えば、マウスモデルでのガラス玉覆い隠し試験、社会的行動試験及び強制水泳試験によって評価して、該HT03-11T、KO-38またはTT-111株に匹敵する活性を有する。特に、バイオタイプ株は、実施例に記載の培養及び投与プロトコルを使用して同定され得る腸透過性及び/またはSCFA産生に関して、実施例に示される効果に匹敵する効果を引き出す。例えば、バイオタイプ株は、BtbrまたはMIAマウスの腸透過性を、37℃で維持された酸素を含ませた(95%O2、5%CO2)クレブス緩衝液を含むウッシングチャンバーを使用して測定した場合、対照と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%または少なくとも約50%±10%減少させることができる。さらに、または代替的に、それは、Balbマウスに投与した場合に、ZB-FFAPカラムを取り付けたVarian 3500 GC水素炎イオン化システムを使用して測定して、SCFAの産生を、対照と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、または少なくとも約50%増加させ得る。
本発明は、中枢神経系の疾患または障害、炎症性疾患、代謝性疾患または心血管疾患を治療または予防する方法に使用するための組成物を提供する。中枢神経系の疾患または障害としては、神経発達障害、神経変性疾患または神経精神状態を挙げることができる。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、自閉症スペクトラム障害を治療または予防する方法に使用するためのものである。
腸と脳の間のコミュニケーション(微生物叢-腸脳軸)は、双方向の神経液性情報伝達系を介して生じる。最近の証拠から、腸内に存在する微生物叢が脳の発達を調節し、微生物叢-腸脳軸を介して行動表現型を生み出すことができることが示されている。実際に、多くの概説により、中枢神経系の機能を維持する上での微生物叢-腸脳軸の役割が示唆され、中枢神経系の障害及び状態の発症における微生物叢-腸脳軸の機能不全が暗示されている[10]、[13]、[14]、[23]。
本発明はまた、神経発達障害または神経精神状態を治療または予防する方法に使用するための、フシカテニバクター属の細菌株を含む組成物を提供する。
自閉症スペクトラム障害は、早期に発症する社会的相互作用、コミュニケーションの困難、ならびに異常に限局的、反復的な行動及び興味を特徴とする、一連の不均一な神経発達状態である。症状は非常に幼い頃から認識され得るが、ASDは、普通クラスの教育を開始したより有能な小児で診断される場合が多い。自閉症は、ASDの主要なタイプを表す。
OCDは、不安障害に属する不均一な慢性の機能不全に至らしめる障害である。DSM-IVの定義によれば、OCDの本質的な特徴は、再発性の強迫観念及び/または強迫行為(基準A)であり、それらは重度かつ時間がかかる(1日1時間を超える)か、または著しい苦痛をもたらすか、または当該対象の日常生活、職業上の機能、通常の社会活動もしくは関係性を著しく妨げる(基準C)。障害の経過中のある時点として、その人は、強迫観念または強迫行為が過度または不合理であることを認識したことがある(基準B)。
MDDは、実質的な心理社会的機能不全及び高い個人的精神的緊張、ならびに過剰な罹患率及び死亡率に関連している(自殺のリスクが高い)。大うつ病性障害という用語は、臨床的うつ病、大うつ病、単極性うつ病、単極性障害、再発性うつ病及び単にうつ病を包含する。大うつ病性障害という用語は、気分障害、気分変調、慢性うつ病、季節性情動障害及び境界性パーソナリティ障害を対象とする。
不安障害は、不安感及び恐怖感を特徴とする精神障害のグループである。全般性不安障害(GAD)、限局性恐怖症、社交不安障害、分離不安障害、広場恐怖症、パニック障害及び場面緘黙症を含め、多くの不安障害が存在する。
PTSDは、重度かつ機能不全に至らしめる障害であり、その本質的な特徴は、この障害の誘発因子としてのトラウマ的出来事の包含である。
これらの疾患は、対象の明瞭な思考力、正しい判断をする能力、感情的に対応する能力、効果的にコミュニケーションをとる能力、現実を把握する能力、及び適切にふるまう能力に影響を与える。精神疾患としては、統合失調症(下記の症状)、統合失調性感情障害(対象が統合失調症及び、うつ病または双極性障害等の気分障害の両方の症状を有する)、統合失調症様障害(統合失調症の症状を示すが、該症状は、1~6か月の短期間持続する)、短期精神障害(対象は、多くの場合、強いストレスとなる出来事、例えば、家族の死に反応して突然の短期間の精神病的行動を示し、回復は、通常1か月未満である)、妄想性障害(妄想が少なくとも1か月続く)、共有精神障害、物質誘発精神障害、別の医学的状態に起因する精神障害、パラフレニー(高齢者の場合、統合失調症と似た症状を示し、晩年に発症する)が挙げられる。最も有名な精神障害は、統合失調症であり、精神障害の大部分は、統合失調症と同様の症状を示す。
双極性障害は、一般に慢性疾患である。躁病は、双極性障害の主症状である。躁病エピソード及びうつ病エピソードの特定の期間とパターンに基づいて、双極性障害にはいくつかのタイプがある。DMS-5では、双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害、急速交代型双極性障害及び双極性障害NOSに分類される。
細菌は、微生物叢-腸脳軸のシグナル伝達を、腸透過性のレベルを調節することによって調節することができる。腸のバリアは、内部の環境を管腔環境から分離する複雑な多層系であり、外部の「物理的」バリア及び内部の「機能的」免疫学的バリアからなる。腸のバリアは、宿主と環境の間の分子の交換及び栄養素の吸収を可能にしながら、体内への抗原及び微生物の侵入を防ぐ。腸の腸透過性は、一定の部位での腸のバリアの機能的特徴として定義され、不活性分子が腸壁を横切る場合の流動速度を分析することによって測定可能である[27]。
短鎖脂肪酸(SCFA)、例えば、酢酸(C2)、プロピオン酸(C3)及び酪酸(C4)は、腸内での嫌気性細菌発酵の代謝産物である。これらのSCFAは、腸のマイクロバイオームによって誘発される有益な効果の重要なメディエータであり、微生物叢と宿主組織との間の関連であることが示唆されている。SCFA、主に酪酸は、マクロファージによる炎症性メディエータ(TNF-α、IL-6及びIL-10を含む)の産生を調節することができる。炎症反応を調節するそれらの能力のために、炎症状態、例えば、炎症性腸疾患、敗血症及び急性肺損傷(ALI)におけるSCFAの治療的応用が提案されている[28]。本発明者らは、フシカテニバクター属の細菌株が酪酸を産生することができることを新たに特定した。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、本発明の組成物は、炎症状態、例えば、炎症性腸疾患、敗血症及び急性肺損傷(ALI)を、炎症性メディエータ、例えば、TNF-α、IL-6及びIL-10の産生を調節することによって治療または予防するのに特に効果的であり得る。
好ましくは、本明細書に開示する組成物は、本発明の細菌株の腸への送達及び/または本発明の細菌株による腸の部分的または全体的なコロニー形成を可能にするため、胃腸管に投与される。言い換えれば、該細菌は、該胃腸管の一部またはすべてにコロニー形成している場合及び/またはかかるコロニー形成が一時的または永続的である場合もある。
本発明の組成物は、細菌を含む。本発明者らは、炎症性の中枢神経系の疾患または障害を治療するフシカテニバクター属の細菌の驚くべき能力を特定した。しかしながら、フシカテニバクター属の細菌がその有益な効果を発揮するためには、それらが効果的に生きたまま及び/または生存能力があるように小腸に送達される必要がある。従って、概して、本発明の組成物は、フシカテニバクター種の不活性化細菌、特に、フシカテニバクター種の加熱不活性化細菌を含まない。
本発明に使用するための細菌株は、例えば、参考文献[39~41]に詳述されている標準的な微生物学技術を使用して培養され得る。
本発明の実践は、特に指示されない限り、当業者の技能の範囲内での化学、生化学、分子生物学、免疫学及び薬理学の従来の方法を使用する。かかる技術は、文献に十分に説明されている。例えば、参考文献[42~49]等を参照されたい。
要約
この試験では、フシカテニバクターサッカリボランス種に属すると同定された菌株が、マウスの回腸及び結腸サンプルの腸透過性に与える影響を16S相同性及びMALDI-TOF分析によって調査した。腸の過度の透過性、または「漏れ」は、いくつかの腸の炎症性の障害に関連している。
雄のBALB/cマウスに、1x109CFUのフシカテニバクターサッカリボランスの強制経口投与(200μL量)を6日間連続して行った。7日目に、動物を頸椎脱臼により安楽死させ、遠位回腸及び結腸を取り出し、冷やしたクレブス溶液に入れ、腸間膜線に沿って開き、注意深くすすいだ。次に、調製物を既述の通り(Hyland and Cox,2005)、37℃に維持した酸素を含ませた(95%O2、5%CO2)クレブス緩衝液を含むウッシングチャンバー(Harvard Apparatus,Kent,UK、暴露面積0.12cm2)に入れた。4kDaのFITC-デキストランをこの粘膜側チャンバーに最終濃度2.5mg/mLで加え、その後3時間、200μLのサンプルを漿膜側チャンバーから30分ごとに回収し、これらのサンプルの蛍光を測定した。
図1は、フシカテニバクターサッカリボランスによる処理により、結腸の透過性が低下したことを示す(図1B)。従って、本発明の細菌株は、腸バリア機能の改善、ひいては腸透過性に関連する疾患の治療または予防に有用であり得る。
要約
この試験では、フシカテニバクターサッカリボランスがキヌレニン経路の酵素及びトリプトファン異化に与える影響を調査した。インドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ-1(IDO1)は、いくつかの生物活性キヌレニン系代謝物を生成する経路に沿ってトリプトファン異化を開始する酵素である。トリプトファンヒドロキシラーゼ-1(TPH-1)は、セロトニン経路の中間体である5-HTの生合成における最初の律速段階であるL-トリプトファンからの5-ヒドロキシ-L-トリプトファン(5-HTP)の生成を触媒する。
方法
雄のBALB/cマウスに、1x109CFUの関連する細菌株の強制経口投与(200μL量)を6日間連続して行った。7日目に、これらの動物を安楽死させた。腸組織(回腸及び結腸の1cmセグメント)を切除した。mirVana(商標)miRNA単離キット(Ambion/Llife technologies,Paisley,UK)を使用して、全RNAを抽出し、製造業者の推奨に従ってDNase処理(Turbo DNA-free,Ambion/life technologies)を行った。RNAを、NanoDrop(商標)分光光度計(Thermo Fisher Scientific Inc.,Wilmington,Delaware,USA)を使用して、製造業者の指示に従って定量した。RNAの品質は、Agilent Bioanalyzer(Agilent,Stockport,UK)を製造業者の手順に従って使用して評価し、RNA integrity number(RIN)を計算した。RIN値>7のRNAをその後の実験に使用した。Applied Biosystems High Capacity cDNAキット(Applied Biosystems,Warrington,UK)を、製造業者の指示に従って使用し、RNAをcDNAに逆転写した。簡潔には、Multiscribe逆転写酵素(50U/μL)を、RTマスターミックスの一部として添加し、25℃で10分間、37℃で2時間、85℃で5分間インキュベートし、4℃で保存した。定量的PCRは、内在性対照としてβ-アクチンを使用し、マウス固有の標的遺伝子に対してApplied Biosystemsによって設計されたプローブ(6カルボキシフルオレセイン-FAM)を使用して行った。増幅反応は、1μlのcDNA、5μlの2XPCRマスターミックス(Roche)、900nMの各プライマーを含み、これにRNaseフリーの水を添加して合計10μlにした。すべての反応は、96ウェルプレートを使用し、LightCycler(登録商標)480システムにて3連で行った。サーマルサイクリング条件は、55サイクルに対して製造業者(Roche)が推奨する通りとした。アンプリコンのコンタミネーションをチェックするために、各ランには使用したプローブごとに3連で鋳型対照を含めなかった。サイクル閾値(Ct)を記録した。データをβ-アクチンを使用して正規化し、2-ΔΔCT法を使用して変換し、対照群に対する倍率変化として示した。
結腸でのIDO1発現は、未処理の対照と比較して、フシカテニバクターサッカリボランスを投与したマウスで有意に高かった(図2A)。回腸(図2B)及び結腸(図2C)でTPH1の発現が増加する傾向もあった。これらのデータは、フシカテニバクター属の細菌が、セロトニン経路及びキヌレニン経路を調節し得ることを示す。
要約
この試験は、フシカテニバクターサッカリボランスがマウスにおける短鎖脂肪酸(SCFA)産生に与える影響を調査した。酢酸、プロピオン酸、吉草酸、酪酸、イソ酪酸及びイソ吉草酸を含むSCFAは、食物繊維の微生物副産物である。いずれかのSCFAの増加は、微生物叢の生産性の増加を示唆しており、望ましい形質である。
雄のBALB/cマウスに、1x109CFUの関連する細菌株の強制経口投与(200μL量)を6日間連続して行った。7日目に、これらの動物を安楽死させた。盲腸を取り出し、秤量し、SCFA分析のために-80℃で保存した。盲腸内容物を、MilliQ水と混合及びボルテックスし、室温で10分間インキュベートした。細菌及び他の固形物をペレット化するための遠心分離(10000g、5分、4℃)及び0.2μmでの濾過によって上清を得た。それを透明なGCバイアルに移し、2-エチル酪酸(Sigma)を内部標準として使用した。SCFAの濃度は、ZB-FFAPカラム(30mx0.32mmx0.25mm、Phenomenex)を備えたVarian3500GC水素炎イオン化システムを使用して分析した。標準曲線を、酢酸、プロピオン酸、イソ-酪酸、n-酪酸、イソ吉草酸及び吉草酸を含むさまざまな濃度の標準混合物(Sigma)で作製した。ピークを、Varian Star Chromatography Workstationバージョン6.0ソフトウェアを使用して統合した。すべてのSCFAデータは、μmol/gで表される。
図3は、フシカテニバクターサッカリボランスによる処理により、酢酸(A)、プロピオン酸(B)、イソ酪酸(C)、酪酸(D)、イソ吉草酸(E)及び吉草酸(F)の産生が全体的に増加したことを示す。マイクロバイオームの細菌が産生するSCFAは、腸内マイクロバイオームによって誘発される有益な効果の重要なメディエータである。これらのデータは、フシカテニバクター属の細菌が微生物叢の生産性を促進するのに有用である可能性があり、ひいては微生物叢の生産性の低下に関連する疾患の治療または予防に有用である可能性があることを示唆している。SCFAは免疫応答を調節することができるため、これらのデータは、フシカテニバクター属の細菌が、炎症状態の治療に有用である可能性があることを示唆している。
要約
この試験では、フシカテニバクターサッカリボランスが脳内のある特定の目的の遺伝子の発現に与える影響を調査した。オキシトシン作動系(オキシトシン受容体及びバソプレシン受容体)、内分泌系(ミネラルコルチコイド(Nr3c1)、グルココルチコイド受容体(Nr3c2)、コルチコステロン放出因子(CRF)及び受容体、脳由来神経栄養因子(BDNF))、免疫系(IL-6、TNF-α、TLR-4)、及び神経伝達物質系(NMDA受容体2A(Grin2A)、NMDA受容体2B(Grin2B)、GABAA受容体サブユニットA2、GABAB受容体サブユニットB1、セロトニン2C)に対するマーカーのmRNAレベルを、感情的な反応に関与する辺縁系の主要な脳領域である扁桃体、海馬及び前頭前皮質(PFC)で評価した。
方法
雄のBALB/cマウスに、1x109CFUのフシカテニバクターサッカリボランスの強制経口投与(200μL量)を6日間連続して行った。7日目に、これらの動物を安楽死させた。脳を迅速に切除し、解剖し、各脳領域をドライアイス上で急速凍結し、さらなる分析のために-80℃で保存した。mirVana(商標)miRNA単離キット(Ambion/Llife technologies,Paisley,UK)を使用して、全RNAを抽出し、製造業者の推奨に従ってDNase処理(Turbo DNA-free,Ambion/life technologies)を行った。RNAを、NanoDrop(商標)分光光度計(Thermo Fisher Scientific Inc.,Wilmington,Delaware,USA)を使用して、製造業者の指示に従って定量した。RNAの品質は、Agilent Bioanalyzer(Agilent,Stockport,UK)を製造業者の手順に従って使用して評価し、RNA integrity number(RIN)を計算した。RIN値>7のRNAをその後の実験に使用した。Applied Biosystems High Capacity cDNAキット(Applied Biosystems,Warrington,UK)を、製造業者の指示に従って使用し、RNAをcDNAに逆転写した。簡潔には、Multiscribe逆転写酵素(50U/μL)を、RTマスターミックスの一部として添加し、25℃で10分間、37℃で2時間、85℃で5分間インキュベートし、4℃で保存した。定量的PCRは、内在性対照としてβ-アクチンを使用し、マウス固有の標的遺伝子に対してApplied Biosystemsによって設計されたプローブ(6カルボキシフルオレセイン-FAM)を使用して行った。増幅反応は、1μlのcDNA、5μlの2XPCRマスターミックス(Roche)、900nMの各プライマーを含み、これにRNaseフリーの水を添加して合計10μlにした。すべての反応は、96ウェルプレートを使用し、LightCycler(登録商標)480システムにて3連で行った。サーマルサイクリング条件は、55サイクルに対して製造業者(Roche)が推奨する通りとした。アンプリコンのコンタミネーションをチェックするために、各ランには使用したプローブごとに3連で鋳型対照を含めなかった。サイクル閾値(Ct)を記録した。データをβ-アクチンを使用して正規化し、2-ΔΔCT法を使用して変換し、対照群に対する倍率変化として示した。
図4に示すように、調べた遺伝子から、扁桃体でのBDNF(A)、Grin2a(B)及びグルココルチコイド受容体(C)の発現の優位な増加、CRFR2(D)及びIL-6(E)の発現の増加傾向、ならびにPFCでのTLR-4(F)発現の有意な増加及びBDNF(G)の発現の増加傾向が、フシカテニバクターサッカリボランスで処理したマウスにおいて、媒体対照での処理と比較して認められた。これは、フシカテニバクター属の細菌が、脳内のタンパク質の発現のレベルを調節することができること、ひいてはそれらがCNSの疾患、障害または状態、例えば、自閉症の治療または予防に有用であり得ることを示す。
要約
この試験では、フシカテニバクターサッカリボランスが、自閉症スペクトラム障害の環境動物モデル(母児免疫活性化モデル)及び遺伝的動物モデル(BTBRマウス系統)の両方における常同的行動(ガラス玉覆い隠し)、社会的行動(食嗜好の社会的移行、雌の尿スニッフィング試験、3室社会的相互作用試験)及びうつ病/急性ストレス(強制水泳試験)を含めたいくつかの行動に関するリードアウトに与える影響を調査した。
BTBRマウスモデル
BTBRの動物を、同胞交配により自家繁殖させた。これらの動物から雄の子を3週齢で母親から分離し、フシカテニバクターサッカリボランスまたは対照の毎日の投与を8週齢で開始した。行動を11週齢から始めた。年齢を適合させた対照C57/Bl6群を、参照対照群として含めた。
雌のC57/Bl6マウス(8週齢)と年齢を適合させた雄をHarlan UKから購入した。1週間の馴化後、これらの動物を交配させた。胎齢12.5日にて、雌に、母児免疫系を活性化するためのウイルス模倣ポリ-IC注射、または生理食塩水媒体注射のいずれかを施した。これらの動物から雄の子を3週齢で母親から分離し、生きた生物学的製剤または対照の毎日の投与を8週齢で開始した。行動を11週齢から始めた。
マウスを個別に新規なプレキシガラス製ケージ(35×28×18.5cm、L×W×H)に入れ、おがくずで埋め(5~10cm)、その上に20個のガラス玉を配した(5列のガラス玉を規則的に2cm間隔で壁から2cm離した)。30分後、表面の2/3超を埋められたガラス玉の数を数えた。埋められたガラス玉の数が多いほど、常同的行動の高まった状態または不安のレベルが高いことを表す(新奇性恐怖)。
社会試験装置は、3部屋のある長方形の箱であった。各部屋は、20cmL×40cmW×22cmHであった。仕切り壁には、各部屋へのアクセスを可能にする小さい円形の開口部(直径5cm)を設けた。底の直径が10cm、高さが13cm、バーが間隔1.2cmで設けられ、バー間で鼻の接触は可能であるが、攻撃は防ぐ、2つの同一のワイヤのカップ様ケージを両側の部屋の内部に左右対称な位置に設置した。この試験は、各10分間の3相:1)馴化、2)マウス対物体、3)新規マウス対慣れ親しんだマウスを有した。実験は、Ethovisionソフトウェア(3.1バージョン、Noldus,TrackSys,Nottingham,UK)を使用したさらなるパラメータ分析用に、天井カメラを使用してテープに録画した。第1相では、試験マウスを中央の部屋に入れ、内部に空の小さいワイヤケージを有するボックス全体を10分間の馴化期間で探索させた。この馴化期間の後、その試験マウスをその試験ボックスから短時間取り出し、その間に物体を一方の側の部屋に入れ、慣れていない同種の雄のマウス(その試験対象と事前の接触がない)を他方の側の部屋に入れ、両方をワイヤのカップ様ケージで囲う。第2相では、その試験マウスを中央の部屋に入れ、ボックス全体を10分間探索させる。各部屋の物体またはマウスを探索するのにかかった時間及び各部屋への入場回数を評価した。慣れていないマウスの左側の部屋と右側の部屋への配置は、試行間で体系的に交代した。入場は、4本の足すべてが1つの部屋にあるとして定義した。第3相では、物体を新規マウスの役割を果たす慣れていないマウスと交換し、他方の部屋では、第2相で使用した同じマウスを維持し、これが今度は慣れ親しんだマウスの役割を果たした。試行後ごとに、すべての部屋及びカップ様ワイヤケージを10%エタノールで洗浄し、乾燥させて数分間換気し、嗅覚の手がかりのバイアスを防ぎ、消毒を確保した。生まれつきの偏側嗜好がないことは、最初の10分間の全活動領域への馴化の間に確認した。対照動物は、無生物よりも同種のマウスに自然に関心を有する(社交性)。同様に、対照動物は、すでに交流したマウスよりも、新規な慣れてないマウスとの交流により多くの時間を費やす。ここで使用されているいくつかの動物モデルは、この社会的パラダイムに欠陥を有する。
マウスを単独で、15cmの深さの水(25±0.5℃)を入れた透明ガラスシリンダー(24×直径21cm)に入れた。各動物間で水を交換した。この試験を6分間続け、実験を数値式(numeric)三脚固定カメラを使用してテープに録画した。条件が分からない実験者が、データをさらにそれらのビデオを使用して2回採点(Video Media Playerソフトウェア)し、平均した。不動になるまでの時間を記録した。不動時間(秒)をこの試験の最後の4分間測定した。不動は、頭を水面上に維持するためのわずかな動きを除いて動きが全くないこととして定義される。不動の増加は、動物がその状況に身を任せた(学習性無力感)抑うつ様行動の増加を意味する。
動物に、毎日PBS、またはPBS中109cfu/mLに調製したフシカテニバクターサッカリボランスを強制経口投与した。行動パラダイムの間、投薬を毎日続けた。
図5Aに示すように、フシカテニバクターサッカリボランスで処理したBTBRマウスは、媒体対照と比較して、常同関連の行動の優位な減少を示した。この細菌による処理により、病徴を有さない対照マウスに匹敵する常同関連の行動(すなわち、埋められたガラス玉の数)という結果となった。
要約
この試験では、フシカテニバクターサッカリボランスがMIA及びBTBRの両自閉症スペクトラムモデルにおける腸運動及び透過性に与える影響を調査した。
マウスモデル
BTBR及びMIAモデルは、実施例6に記載の通りに生成及び維持した。
この手順は、腸運動性を測定するための所定量の無毒の着色マーカー(カーミンレッド)の経口投与を含む。最初の着色ふん便塊の排泄までの時間を「全腸通過時間」として記録し、全腸の蠕動運動の指標として使用する。マウスをアッセイの3時間前に単独で配し、新しいケージに馴化させた。カーミンレッド染料(6%カーミンレッドを含む0.5%メチルセルロース溶液100~200μl/マウス)を強制経口投与する。各ケージを10分ごとに視覚的に検査する。最初の着色塊(赤)の時間を記録する。最初の着色塊の出現後、マウスを通常の飼育条件に戻す。
この方法は、実施例1に記載の通りに行った。
図8に示すように、フシカテニバクターサッカリボランスは、BTBR及びMIAの両モデルで腸運動を短縮することが可能であった。フシカテニバクターサッカリボランスによる処理はまた、回腸及び結腸における透過性の減少ももたらす(図9)。これらの結果は、フシカテニバクターサッカリボランスが、胃腸系の機能不全に関連するMIAモデルで認められる腸運動の延長及び胃腸透過性の亢進を逆転させ得ることを示している。従って、いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、フシカテニバクターサッカリボランスは、胃腸系の機能不全を修正することによる自閉症スペクトラム障害の治療に特に有効であり得る。
配列番号1-フシカテニバクターサッカリボランス16SリボソームRNA遺伝子、部分配列、株:HT03-11(AB698910)
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1.治療に使用するための、フシカテニバクター属の生きた細菌株を含む組成物。
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Claims (15)
- 治療に使用するための、Fusicatenibacter属の生きた細菌株を含む組成物。
- 中枢神経系の疾患、障害または状態、腸バリア機能の障害、腸透過性の亢進に関連する疾患、炎症性疾患、代謝性疾患及び心血管疾患からなる群から選択される疾患または障害を治療または予防する方法に使用するための、フシカテニバクター属の細菌株を含む組成物。
- 中枢神経系の疾患、障害または状態、腸バリア機能の障害、腸透過性の亢進を特徴とする疾患、炎症性疾患、代謝性疾患または心血管疾患からなる群から選択される疾患または障害を治療または予防する方法に使用するための、配列番号1、2または3に対して少なくとも95%の配列類似性を有する16s rRNA配列を有する細菌株を含む組成物。
- 前記細菌株が生きている、請求項2または3に記載の組成物。
- 請求項1~4のいずれかに記載の使用のための組成物であって、
a.腸バリア機能の障害を有すると特定された患者の治療に使用するためのものである、前記組成物、及び/または
b.前記中枢神経系の疾患または障害が、微生物叢-腸脳軸によって媒介される、前記組成物、及び/または
c.微生物叢-腸脳軸を調節する方法に使用するためのものである、前記組成物。 - 神経変性疾患、神経発達障害または神経精神状態を治療または予防する方法に使用するためのものである、請求項1~5のいずれかに記載の使用のための組成物であって、任意に、
a.前記神経発達障害または神経精神状態が、自閉症スペクトラム障害(ASD)、小児発達障害、強迫性障害(OCD)、大うつ病性障害、うつ病、季節性情動障害、不安障害、慢性疲労症候群(筋痛性脳脊髄炎)、ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症、双極性障害、精神病、気分障害、慢性痛、ギランバレー症候群及び髄膜炎、レビー小体型、血管性及び前頭側頭型認知症を含めた認知症、原発性進行性失語症、軽度認知障害、HIV関連の認知障害、ならびに大脳皮質基底核変性症からなる群から選択される、または、
b.前記神経変性疾患が、進行性核上性麻痺、進行性核上性麻痺、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、正常圧水頭症、血管または脳血管性パーキンソニズム、及び薬物誘発性パーキンソニズムを含めたパーキンソン病、ベンソン症候群を含めたアルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ルーゲーリック病、運動炎症性ニューロン疾患、プリオン病、脊髄小脳失調症または脊髄性筋萎縮症からなる群から選択される、前記組成物。 - 自閉症スペクトラム障害を治療または予防する方法に使用するための、Fusicatenibacter属の細菌株を含む組成物。
- 腸透過性の亢進に関連する疾患を治療または予防する方法に使用するためのものである、請求項1~7に記載の使用のための組成物であって、
任意に、前記腸透過性の亢進に関連する疾患が、胃潰瘍、感染性下痢、過敏性腸症候群、機能性胃腸疾患、炎症性腸疾患、セリアック病及びがん(食道、結腸直腸)、食物アレルギー、急性炎症(敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、多臓器不全)、肥満、代謝性疾患(例えば、NAFLD及びNASH、2型糖尿病または心血管疾患)ならびに慢性炎症(例えば、関節炎)である、前記組成物。 - Clostridium difficile感染症の治療または予防に使用するためのものではない、請求項1~8のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 前記細菌株が、
a.配列番号1、2または3と少なくとも96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%または99.9%類似した16s rRNA配列を有するか、または
b.Fusicatenibacter saccharivorans細菌種の16s rRNA配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%または99.9%同一である16s rRNA配列を有するか、または
配列番号1、2または3と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%または99.9%同一である16s rRNA配列を有する、請求項1~9に記載の使用のための組成物。 - 前記細菌株が、Fusicatenibacter saccharivorans種である、請求項1~10に記載の使用のための組成物。
- 請求項1~11のいずれかに記載の組成物であって、
a.経口投与用である、前記組成物、
b.1または2以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、前記組成物、
c.前記細菌株は生存能力がある、前記組成物、
d.前記細菌株が、凍結乾燥される、前記組成物、及び/または
e.前記細菌株が、前記腸に部分的または全体的にコロニー形成することができる、前記組成物。 - 請求項1~12のいずれかに記載の使用のための組成物であって、
a.Fusicatenibacterの単一種、
b.Fusicatenibacterの単一株、または
c.微生物コンソーシアムの一部としてFusicatenibacter細菌株を含む、前記組成物。 - 請求項1~13のいずれかに記載の使用のための、請求項1~13のいずれかに記載の組成物を含む食品またはワクチン。
- 請求項1~13のいずれかに記載の使用のための、請求項14のいずれか1つに記載の細胞を含む組成物であって、任意に、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、前記組成物。
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