JP2023502943A - エアロアレルゲン関連アレルギーと炎症とを治療するナノエマルジョン組成物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、エアロアレルゲン誘発性炎症(例えば、気道炎症)を治療するための組成物と方法に関する。これらの組成物は、ナノエマルジョンと、1つ以上のエアロアレルゲンを含む。
Description
連邦政府から資金提供を受けた研究及び開発に関する陳述
本発明は、National Institute of Allergy and Infectious Diseases(NIAID)より、補助金交付番号第AI036302号の下で、合衆国政府の支援を受けて完成した。合衆国政府は、本発明について、一定の権利を有する。
関連出願への相互参照
本出願は、2019年11月13日に出願した、米国仮特許出願第62/938,878号の利益を主張するものであって、その全内容を、参照により本明細書に援用する。
分野
本開示は、エアロアレルゲン誘発性炎症(例えば、気道炎症)、または、その他の有害病態(例えば、アレルギー病態)を治療するための組成物と方法に関する。
本発明は、National Institute of Allergy and Infectious Diseases(NIAID)より、補助金交付番号第AI036302号の下で、合衆国政府の支援を受けて完成した。合衆国政府は、本発明について、一定の権利を有する。
関連出願への相互参照
本出願は、2019年11月13日に出願した、米国仮特許出願第62/938,878号の利益を主張するものであって、その全内容を、参照により本明細書に援用する。
分野
本開示は、エアロアレルゲン誘発性炎症(例えば、気道炎症)、または、その他の有害病態(例えば、アレルギー病態)を治療するための組成物と方法に関する。
アレルギー性鼻炎や呼吸器アレルギー(例えば、花粉アレルギー)などの浮遊するアレルゲンに起因するアレルギー性疾患は、米国及びその他の国における深刻な健康問題である。特に、花粉(花粉症)やその他の植物成分、猫の毛やその他の動物の毛、粉塵やダニの糞、香料やその他の化粧品の成分などの物質に対するアレルギー反応は、数多くの人々に対する問題をますます深刻にしている。概して、アレルギー性疾患は、米国での疾患と障害の主な原因の1つであり、毎年5,000万人以上の米国人が罹患しており、そして、アレルギーは、米国で6番目に多い慢性疾患の原因となっている(U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Allergies: Gateway to Health Communication (CDC))。
浮遊するアレルゲンに起因するアレルギー性疾患の従来の治療法として、肥満細胞での炎症性物質の放出を阻害するステロイドまたはその他の種類の薬物などの薬物療法がある。しかしながら、そのような治療は、望ましくない副作用を招くことが多く、疾患の根底にある免疫学的原因に対処するものではなく、よって、その治療を継続しないことには、患者が利益を享受することはない。
アレルギー、特に、浮遊するアレルゲン(「エアロアレルゲン」)が誘発するアレルギーを効果的に治療する組成物及び方法が待望されている。
発明の概要
本開示は、ナノエマルジョンと、1つ以上のエアロアレルゲンとを含む組成物を提供する。また、本開示は、対象において(例えば、治療的または予防的に)エアロアレルゲン誘発性炎症(例えば、気道炎症)を治療する方法を提供しており、この方法は、それを必要とする対象に対して、上記した組成物の有効量を投与することを含み、そうすることで、対象においてエアロアレルゲン誘発性炎症(例えば、気道炎症)を治療する。
本開示は、ナノエマルジョンと、1つ以上のエアロアレルゲンとを含む組成物を提供する。また、本開示は、対象において(例えば、治療的または予防的に)エアロアレルゲン誘発性炎症(例えば、気道炎症)を治療する方法を提供しており、この方法は、それを必要とする対象に対して、上記した組成物の有効量を投与することを含み、そうすることで、対象においてエアロアレルゲン誘発性炎症(例えば、気道炎症)を治療する。
詳細な説明
本開示は、少なくとも、部分的には、ナノエマルジョンをベースとしたワクチンが、気道機能を改善する、粘液産生及び気道病変を抑制する、慢性アレルゲン誘発気道炎症の動物モデルにおいてTh2応答を有意に抑制する、という発見に基づいている。
定義
本発明の技術の理解を容易にするために、幾つかの用語及び語句を以下に定義する。詳細な説明の全体を通して、さらなる定義を示している。
本開示は、少なくとも、部分的には、ナノエマルジョンをベースとしたワクチンが、気道機能を改善する、粘液産生及び気道病変を抑制する、慢性アレルゲン誘発気道炎症の動物モデルにおいてTh2応答を有意に抑制する、という発見に基づいている。
定義
本発明の技術の理解を容易にするために、幾つかの用語及び語句を以下に定義する。詳細な説明の全体を通して、さらなる定義を示している。
本明細書で使用する用語「疾患」及び「病的状態」は、本明細書で特記しない限り、種または集団(例えば、ヒト)の個体に関する正常または平均とみなす状態からの逸脱として互換可能に使用することができ、また、その種または集団の大多数の個体に対して有害ではない条件下で影響を受けた個体に対して有害であることを示している。そのような逸脱は、対象またはその臓器または組織のいずれかの正常な機能の発揮を妨げる、または変更する、正常な状態のあらゆる機能障害に関連付けられる病態、徴候、及び/または症状(例えば、下痢、吐き気、発熱、疼痛、水疱、吹出物、発疹、超免疫応答、過敏症、免疫抑制、炎症など)として明確に出現する。疾患または病的状態は、微生物(例えば、病原体、または、その他の感染性の作用物質(例えば、ウイルスまたは細菌))との接触に起因する、またはそれらを招き得る、環境要因(例えば、アレルゲン、栄養不良、工業災害、及び/または気候)に対して反応し得る、生物の先天的な欠陥(例えば、遺伝子異常)に対する反応、または、これら、及びその他の要因の組み合わせに対する反応であり得る。
本明細書で使用する用語「アレルギー」は、平均的/健康な個人では通常は無害である物質(すなわち、「アレルゲン」)に対して、異常な、または病理学的免疫反応を示す慢性病態のことを指す。「アレルゲン」は、対象においてアレルギー反応を誘発するあらゆる物質(例えば、抗原)のことを指す。アレルゲンの例として、エアロアレルゲン(例えば、ダニ、カビ、胞子、植物花粉、例えば、樹木、雑草、草花粉など)、食品(牛乳、卵、大豆、小麦、ナッツ、または魚類タンパク質)、動物性食品(猫や犬の毛など)、薬剤(ペニシリンなど)、昆虫毒、ラテックスなどがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「宿主」または「対象」は、本開示の組成物及び方法で治療する(例えば、投与する)個体のことを指す。対象として、哺乳類(例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど)があるが、これらに限定されることはなく、最も好ましくは、ヒトである。本開示に関連して用語「対象」は、一般的には、本明細書に記載した1つ以上の組成物(例えば、免疫応答を誘導する組成物)を投与する個体、またはその予定のある個体のことを指す。
本明細書で使用する用語「エマルジョン」は、公知の水中油型もしくは油中水型の分散液または液滴を含み、また、疎水性に起因して形成し得るその他の脂質構造、すなわち、水と混和しない油相を水相と混合した際に、非極性残基(例えば、長鎖の炭化水素)を水から遠ざけて、頭部極性基を水に向ける。これらのその他の脂質構造として、単層、複層、及び多層の脂質小胞、ミセルならびにラメラ相があるが、これらに限定されない。同様に、本明細書で使用する用語「ナノエマルジョン」は、小さな脂質構造を含む水中油型の分散液のことを指す。例えば、一部の実施形態では、ナノエマルジョンは、約0.1~5ミクロン(例えば、直径が約150nm、200nm、250nm、300nm、350nm、400nm、450nm、500nm、または、それ以上)の平均粒径である液滴を有する油相を含み得るが、さらに小さい粒径、及びさらに大きい粒径を意図している。用語「エマルジョン」及び「ナノエマルジョン」は、本開示のナノエマルジョンを表すために、本明細書において、互換可能に使用することがよくある。
本明細書で使用する用語「界面活性剤(surface active agent)」及び「界面活性剤(surfactant)」は、非極性の疎水性部分からなる両親媒性分子のことを指し、通常は、極性またはイオン性の親水性部分と結合した8~18個の炭素原子を有する直鎖または分鎖の炭化水素鎖またはフッ化炭素鎖として互換可能に使用する。親水性部分は、非イオン性、イオン性、または両性イオンとすることができる。極性またはイオン性の頭部基は、双極子またはイオン双極子の相互作用を介して、水分子と強く相互作用するのに対して、炭化水素鎖は、水性環境において、水分子と弱く相互作用する。親水性基の性質に基づいて、界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性イオン、非イオン性、及び重合体の界面活性剤に分類する。
本明細書で使用する用語「免疫応答」は、対象の免疫系が示す応答のことを指す。例えば、免疫応答として、Toll様受容体(TLR)の活性化、リンホカイン(例えば、サイトカイン(例えば、Th1型またはTh2型サイトカイン)またはケモカイン)の発現、及び/または、分泌、マクロファージの活性化、樹状細胞の活性化、T細胞の活性化(例えば、CD4+またはCD8+T細胞)、ナチュラルキラー(NK)細胞の活性化、及び/またはB細胞の活性化(例えば、抗体の産生及び/または分泌)での検出可能な改変(例えば、増大)があるが、これらに限定されない。免疫応答のさらなる例として、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子に対する免疫原(例えば、抗原(例えば、免疫原性ポリペプチド))の結合、及び細胞傷害性Tリンパ球(「CTL」)反応の誘導、免疫原性ポリペプチドが由来する抗原に対するB細胞反応(例えば、抗体産生)の誘導、Tヘルパーリンパ球反応の誘導、及び/または遅延型過敏性(DTH)反応の誘導、免疫系の細胞((例えば、あらゆる発達段階における)例えば、T細胞、B細胞(例えば、プラズマ細胞)の増殖(例えば、細胞の集団の成長))、ならびに抗原提示細胞による抗原が促したプロセシング及び提示がある。免疫応答は、対象の免疫系が異物と認識する免疫原(例えば、微生物(例えば、病原体)に由来する非自己抗原または異物と認識した自己抗原)に対するものとし得る。したがって、本明細書で使用する「免疫応答」は、あらゆる免疫応答の種類、例えば、先天性免疫応答(例えば、Toll受容体のシグナルカスケードの活性化)、細胞媒介性免疫応答(例えば、T細胞(例えば、抗原特異的T細胞)、及び免疫系の非特異的細胞が媒介する反応)、及び液性免疫応答(例えば、B細胞が(例えば、プラズマ、リンパ、及び/または組織液への抗体の産生及び分泌を介して)媒介する反応)があるが、これらに限定されない)を表している、ことを理解されたい。用語「免疫応答」は、抗原及び/または免疫原に対する、対象の免疫系の応答能のすべての態様(例えば、免疫原(例えば、病原体)に対する初期反応、同様に適応免疫応答の結果である後天性(例えば、記憶)反応の両方)を含むことを意図している。
本明細書で使用する用語「免疫」は、疾患を起こすことができる物質または生物(例えば、抗原、アレルゲン、または病原体)に曝されると、疾患からの保護(当該疾患の兆候、症状、または病態の予防または軽減(例えば、抑制))のことを指す。免疫には、先天的なもの(例えば、抗原に対する従前の曝露がない状態で存在する非適応性(例えば、非後天的)免疫応答)、及び/または後天的/適応性のもの(例えば、B及びT細胞が媒介する免疫応答であって、(抗原に対する特異性及び反応性の増加を示す)抗原に対して従前の曝露をしたもの)がある。
本明細書で使用する用語「免疫原」及び「抗原」は、対象における免疫応答を惹起することができる作用物質(例えば、タンパク質、アレルゲン、または微生物、及び/またはそれらの一部または成分(例えば、タンパク質抗原(例えば、gp120またはrPA)))のことを指す。好ましい実施形態では、免疫原は、本発明のナノエマルジョンと組み合わせて投与すると、免疫原(例えば、アレルゲン)に対する免疫を惹起する。
アレルギー及びエアロアレルゲン
アレルギー性疾患、ならびに、炎症性疾患は、異常な免疫応答に関連している。例えば、上皮細胞は、好酸球を引き付ける幹細胞の因子と、幾つかのケモカインなどの複数のサイトカインの放出によって、気道炎症などのアレルギー反応を調節する重要な役割を担っている。2型ヘルパーT(Th2)細胞は、例えば、(IgEを合成するためにB細胞を刺激する)IL-4及びIL-13、(好酸球の炎症に関連する)IL-5、及び(肥満細胞の増殖を刺激する)IL-9の放出によって、喘息における炎症性応答を調節する。Th2細胞は、アレルギー及び喘息を有する数多くの患者において多く認められ、IL-4の影響下で分化の方向が定まっていない前駆T細胞から分化する。1型ヘルパーT(Th1)細胞は、IL-12及びIL-27の影響下で分化し、そして、IFN-γの放出を介してTh2細胞を抑制する。Th17細胞は、IL-6及びIL-23の影響下で分化する。制御性T細胞(Treg)は、一般的に、TGF-β及びIL-10の放出を介して、その他のTh細胞を抑制する、そして、アレルギー喘息において正常でない機能を有し得る。
アレルギー性疾患、ならびに、炎症性疾患は、異常な免疫応答に関連している。例えば、上皮細胞は、好酸球を引き付ける幹細胞の因子と、幾つかのケモカインなどの複数のサイトカインの放出によって、気道炎症などのアレルギー反応を調節する重要な役割を担っている。2型ヘルパーT(Th2)細胞は、例えば、(IgEを合成するためにB細胞を刺激する)IL-4及びIL-13、(好酸球の炎症に関連する)IL-5、及び(肥満細胞の増殖を刺激する)IL-9の放出によって、喘息における炎症性応答を調節する。Th2細胞は、アレルギー及び喘息を有する数多くの患者において多く認められ、IL-4の影響下で分化の方向が定まっていない前駆T細胞から分化する。1型ヘルパーT(Th1)細胞は、IL-12及びIL-27の影響下で分化し、そして、IFN-γの放出を介してTh2細胞を抑制する。Th17細胞は、IL-6及びIL-23の影響下で分化する。制御性T細胞(Treg)は、一般的に、TGF-β及びIL-10の放出を介して、その他のTh細胞を抑制する、そして、アレルギー喘息において正常でない機能を有し得る。
IL-4は、分化の方向が定まっていないTh0細胞からTh2細胞の分化において重要な役割を担っており、アレルゲンに対する初期の感作に重要になり得る。また、IgGの産物からIgEの産物へのB細胞のアイソタイプスイッチングにも重要である。IL-13は、IgEの分泌を誘導すること、及び気道で構造変化を招くことについてはIL-4に類似しているが、Th2細胞の分化を促す役割は担っていない。IL-13は、喘息の動物モデルにおいて気道過敏性(AHR)を誘導するのみならず、慢性喘息に認められる幾つかの構造変化、例えば、杯細胞の過形成、気道平滑筋の増殖、及び上皮下組織線維症などを引き起こすので、喘息の治療で治療的標的として一定の注目を集めている。IL-13は、気道での構造細胞、例えば、上皮細胞などから、複数のサイトカイン(CCL11(別名、エオタキシン)など)の発現を刺激して炎症を誘導する。
マウスでのIL-9の過剰発現は、好酸球が媒介する炎症、粘液の過分泌、肥満細胞症、AHR、ならびにその他のTh2サイトカイン及びIgEが促した発現を誘導する。IL-9のブロックは、感作したマウスのアレルゲンを惹起した後の肺好酸球増加症、粘液の過分泌、及びAHRを阻害する。喘息の患者は、気道におけるIL-9、及びその受容体が促した発現を示す。
したがって、本開示は、免疫応答の刺激、ならびにアレルギー性疾患、特に、エアロゲンアレルゲンが誘発した炎症(例えば、気道炎症)に関連する疾患を治療または予防するための方法及び組成物を提供する。特に、本開示は、ナノエマルジョンと、1つ以上エアロアレルゲンを含む組成物を提供する。用語「エアロアレルゲン」及び「吸入アレルゲン」は、本明細書では互換可能に使用しており、そして、浮遊するアレルゲンのことを指している。感作及びその他の先天的メカニズムを通して、エアロアレルゲンは、反応性気道疾患からアレルギー性鼻炎に至るまでの病状での粘膜炎症と関連している。特定の理論に縛られることを望むものではないが、副鼻腔への浸透の程度に関係なく、エアロアレルゲンは、全身性アレルギー反応を引き起こす、と考えられている(London et al., World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg.,4(3):209-215(2018))。
組成物は、あらゆるエアロアレルゲン、またはエアロアレルゲンとの組み合わせを含み得る。数多くのエアロアレルゲンが、当該技術分野で公知であり、例えば、カビの胞子、ダニ、ゴキブリ(例えば、ゴキブリ抗原/アレルゲン)、動物の毛、動物の尿、粉塵、化粧品(例えば、香料)、植物の花粉(例えば、樹木、雑草、及び/または草花粉など)雑草、草花、大気汚染、及びそれらのあらゆる成分がある(例えば、Adkinson et al.(eds)、Middleton’s Allergy:Principles and Practice、8th Edition、Elsevier(2013)を参照されたい))。アレルゲン全体が、複数のアレルゲンタンパク質を含み得ることを理解されたい。したがって、本明細書に記載した組成物は、あらゆるアレルゲン(例えば、あらゆるエアロアレルゲン)源のあらゆるアレルゲン成分を含み得る。
ナノエマルジョン
ナノエマルジョンは、アレルゲン(例えば、エアロアレルゲン)、アレルゲン物質、またはアレルギー反応(例えば、エアロアレルゲン誘発性炎症(例えば、気道炎症))を引き起こすその他の物質と混合して、本発明の組成物を生成し得る。一部の実施形態では、当該ナノエマルジョンは、(a)ポロキサマー界面活性剤、またはポリソルベート界面活性剤;(b)有機溶媒;(c)ハロゲン含有化合物;(d)油、及び(e)水を含む。このことに関して、当該ナノエマルジョンは、例えば、水(例えば、蒸留水、精製水、注射用水、脱イオン水、水道水など)、及び溶液(例えば、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液)などの水相を含む。特定の実施形態では、水相は、約4~10、好ましくは、約6~8のpHの水を含む。水は、脱イオン化できる(以下「D1H2O」と称する)。一部の実施形態では、水相は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含む。当該水相は、さらに無菌で発熱物質を含み得ない。
ナノエマルジョン
ナノエマルジョンは、アレルゲン(例えば、エアロアレルゲン)、アレルゲン物質、またはアレルギー反応(例えば、エアロアレルゲン誘発性炎症(例えば、気道炎症))を引き起こすその他の物質と混合して、本発明の組成物を生成し得る。一部の実施形態では、当該ナノエマルジョンは、(a)ポロキサマー界面活性剤、またはポリソルベート界面活性剤;(b)有機溶媒;(c)ハロゲン含有化合物;(d)油、及び(e)水を含む。このことに関して、当該ナノエマルジョンは、例えば、水(例えば、蒸留水、精製水、注射用水、脱イオン水、水道水など)、及び溶液(例えば、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液)などの水相を含む。特定の実施形態では、水相は、約4~10、好ましくは、約6~8のpHの水を含む。水は、脱イオン化できる(以下「D1H2O」と称する)。一部の実施形態では、水相は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含む。当該水相は、さらに無菌で発熱物質を含み得ない。
ナノエマルジョンは、あらゆる適切な有機溶媒を含み得る。適切な有機溶媒として、C1-C12アルコール、ジオール、トリオール、リン酸ジアルキル、リン酸トリアルキル(例えば、リン酸トリ-n-ブチル)、それらの半合成誘導体、及びそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。ある態様では、有機溶媒は、無極性溶媒、極性溶媒、プロトン性溶媒、または非プロトン性溶媒から選択するアルコールである。ナノエマルジョンに適したその他の有機溶媒として、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、プロパノール、オクタノール、グリセロール、中鎖トリグリセリド、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸、n-ブタノール、ブチレングリコール、香料アルコール、イソプロパノール、n-プロパノール、ギ酸、プロピレングリコール、ソルビトール、工業用変性アルコール、トリアセチン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、1,4-ジキソアン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、ポリエチレングリコール、有機リン酸塩をベースとした溶媒、それらの半合成誘導体、及びそれらのあらゆる組み合わせがあるが、これらに限定されない。
油相は、美容用、または医薬として許容可能なあらゆる油とし得る。油は、揮発性または非揮発性のものとすることができ、また、動物油、植物油、天然油、合成油、炭化水素油、シリコーン油、それらの半合成誘導体、及びそれらの組み合わせから選択し得る。ナノエマルジョンに使用し得る適切な油の例として、ミネラル油、スクアレン油、フレーバー油、シリコン油、エッセンシャル油、水不溶性ビタミン、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸セチル、ベヘン酸トリデシル、アジピン酸ジイソプロピル、ジオクチルセバケート、アントラニレートメンチル、オクタン酸セチル、サリチル酸オクチル、ミリステートイソプロピル、ネオペンチルグリコールジカルペートセトール、セラフィル、オレイン酸デシル、アジピン酸ジイソプロピル、C12-15アルキルラクテート、セチルラクテート、ラウリルラクテート、イソステアリルネオペンタノエート、ミリスチルラクテート、イソセチルステアロイルステアリン酸塩、オクチルドデシルステアロイルステアリン酸塩、炭化水素油、イソパラフィン、流動パラフィン、イソドデカン、ペトロラタム、アルガン油、カノーラ油、チリ油、ココナッツ油、トウモロコシ(corn)油、綿実油、亜麻仁油、ブドウ種子油、マスタード油、オリーブ油、パーム油、パームカーネル油、ピーナッツ油、パイン種子油、ポピー種子油、カボチャ種子油、米糠油、サフラワー油、茶油、トリュフ油、植物油、アプリコット(カーネル)油、ホホバ油(Simmondsia chinensis種子油)、マカダミア油、小麦胚芽油、アーモンド油、菜種油、ヒョウタン油、大豆油、ゴマ油、ヘーゼルナッツ油、トウモロコシ(maize)油、ヒマワリ油、麻油、ボイス油、クキナッツ油、アボカド油、クルミ油、魚油、ベリー油、オールスパイス油、ジュニパー油、種子油、アーモンド種子油、アニス種子油、セロリ種子油、クミン種子油、ナツメグ種子油、葉油、バジル葉油、ベイ葉油、シナモン葉油、一般的なセージ葉油、ユーカリ葉油、レモングラス葉油、メラレウカ葉油、オレガノ葉油、パッチーリ葉油、ペパーミント葉油、パインニードル油、ローズマリー葉油、スピアミント葉油、ティーツリー葉油、タイム葉油、ウィンターグリーン葉油、フラワー油、カモミール油、クラリーセージ油、クローブ油、ゼラニウムフラワー油、ヒソップフラワー油、ジャスミンフラワー油、ラベンダーフラワー油、マヌカフラワー油、マロラムフラワー油、オレンジフラワー油、ローズフラワー油、イラン-イランフラワー油、バーク油、カッシア樹皮油、シナモン樹皮油、ササフラス樹皮油、木油、樟脳油、杉木油、ローズウッド油、サンダルウッド油、根茎(生姜)木油、樹脂油、フランキンセンス油、ミル油、果皮油、ベルガモット果皮油、グレープフルーツ果皮油、レモン果皮油、ライム果皮油、オレンジ果皮油、タンジェリン果皮油、根油、バレリアン油、オレイン酸、リノール酸、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、それらの半合成誘導体、及びそれらのあらゆる組み合わせがある。
油は、揮発性シリコーン成分など、シリコーン成分をさらに含み得る、そして、当該シリコーン成分は、シリコーン成分だけの油とする、または、その他のシリコーン、及び非シリコーンの揮発性及び不揮発性油と組み合わせ得る。好適なシリコーン成分として、メチルフェニルポリシロキサン、シメチコン、ジメチコン、フェニルトリメチコン(または、それを有機修飾したもの)、重合体シリコーンのアルキル化誘導体、セチルジメチコン、ラウリルトリメチコン、重合体シリコーンの水酸化誘導体、例えば、ジメチコノール、揮発性シリコーン油、環状及び直鎖シリコーン、シクロメチコン、シクロメチコンの誘導体、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、揮発性直鎖ジメチルポリシロキサン、イソヘキサデカン、イソエイコサン、イソテトラコサン、ポリイソブテン、イソオクタン、イソデカン、それらの半合成誘導体、及びそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
有機溶媒に加えて、揮発性油を、有機溶媒とし得る、または揮発性油を存在させ得る。適切な揮発性油として、テルペン、モノテルペン、セスキテルペン、駆風薬、アズレン、メントール、カマズレン、ツジョン、チモール、ネロール、リナロール、リモネン、ゲラニオール、ペリリルアルコール、ネロリドール、ファメソル、イランゲン、ビサボロール、ファルネセン、アスカリドール、ケノポディウム油、シトロネラール、シトラール、シトロネロール、カマズレン、ヤロウ、グアヤズレン、カモミール、その半合成誘導体、またはそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、シリコーン成分での揮発性油は、当該油相での油とは異なる。
当該ナノエマルジョンでの界面活性剤を、医薬として許容可能なイオン性界面活性剤、医薬として許容可能な非イオン性界面活性剤、医薬として許容可能なカチオン性界面活性剤、医薬として許容可能なアニオン性界面活性剤、または医薬として許容可能な両性イオン界面活性剤とし得る。有用な界面活性剤は、例えば、Applied Surfactants: Principles and Applications. Tharwat F. Tadros, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim (2005))に例示されている。別の実施形態では、界面活性剤は、医薬として許容可能なイオン性高分子界面活性剤、医薬として許容可能な非イオン性高分子界面活性剤、医薬として許容可能なカチオン性高分子界面活性剤、医薬として許容可能なアニオン性高分子界面活性剤、または医薬として許容可能な両性イオン高分子界面活性剤とし得る。高分子界面活性剤の例として、複数の(少なくとも1つの)ポリエチレンオキシド(PEO)側鎖を有するポリ(メチルメタクリレート)主鎖のグラフト共重合体、ポリヒドロキシステアリン酸、アルコキシル化したアルキルフェノールホルムアルデヒド縮合物、脂肪酸疎水性物質を有するポリアルキレングリコール修飾ポリエステル、ポリエステル、それらの半合成誘導体、またはそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
好適な界面活性剤の具体例として、9~10単位のエチレングリコールを含むエトキシル化ノニルフェノール、8単位のエチレングリコールを含むエトキシル化ウンデカノール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、エトキシル化水素化リシン油、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのジブロック共重合体、エチレンオキシド-プロピレンオキシドブロック共重合体、及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドとをベースにした四官能性ブロック共重合体、グリセリルモノエステル、カプリン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、グリセリルココエート、エルカ酸グリセリル、ヒドロキシステアリン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、グリセリルラノレート、ラウリン酸グリセリル、リノール酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、PABAグリセリル、パルミチン酸グリセリル、リシノール酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、グリセリルチオグリコレート、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、セスキオレイン酸グリセリル、グリセリルステアレートラクテート、ポリオキシエチレンセチル/ステアリルエーテル、ポリオキシエチレンコレステロールエーテル、ポリオキシエチレンラウレートまたはジラウレート、ポリオキシエチレンステアレートまたはジステアレート、ポリオキシエチレン脂肪エーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル、ステロイド、コレステロール、ベタシトステロール、ビサボロール、アルコールの脂肪酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪族-イソプロピル-n-ブチレート、n-ヘキサン酸イソプロピル、n-デカン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、アルコキシル化アルコール、アルコキシル化した酸、アルコキシル化したアミド、アルコキシル化した糖誘導体、天然油及びワックスのアルコキシル化した誘導体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体、ノノキシノール-14、PEG-8ラウレート、PEG-6ココアミド、PEG-20メチルグルコースセスキステアレ-ト、PEG40ラノリン、PEG-40ヒマシ油、PEG-40硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪エーテル、グリセリルジエステル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル、及びポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジラウリン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、それらの半合成誘導体、それらの混合物がある。
さらなる好適な界面活性剤として、非イオン性脂質、例えば、ラウリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、それらの半合成誘導体、及びそれらの混合物があるが、これらに限定されない。
その他の実施形態では、界面活性剤は、約2~約100基の範囲の頭部基を持つポリオキシエチレンを有するポリオキシエチレン脂肪エーテルである、または、構造R5-(OCH2CH2)y-OH、式中、R5は、約6~約22個の炭素原子を有する分岐したアルキル基、または分岐していないアルキル基であり、yは、約4~約100、好ましくは、約10~約100の間である構造を有するアルコキシル化アルコールであり得る。好ましくは、アルコキシル化アルコールは、R5がラウリル基であり、yが23の平均値を有する種類のものである。
その他の実施形態では、界面活性剤は、アルコキシル化アルコールであり得、このものは、ラノリンアルコールのエトキシル化誘導体である。例えば、ラノリンアルコールのエトキシル化誘導体は、laneth-10であり得、このものは、ラノリンアルコールのポリエチレングリコールエーテルであり、10の平均エトキシル化値を有する。
非イオン性界面活性剤として、エトキシル化界面活性剤、エトキシル化したアルコール、エトキシル化したアルキルフェノール、エトキシル化した脂肪酸、エトキシル化したモノアルカオルアミド、エトキシル化したソルビタンエステル、エトキシル化した脂肪アミノ、エチレンオキシド-プロピレンオキシド共重合体、ビス(ポリエチレングリコールビス(イミダゾイルカルボニル))、ノノキシノール-9、ビス(ポリエチレングリコールビス[イミダゾイルカルボニル])、BRIJ 35、BRIJ 56、BRIJ 72、BRIJ 76、BRIJ 92V、BRIJ 97、BRIJ 58P、CREMOPHOR、EL、デカエチレングリコールモノドデシルエーテル、N-デカノイル-N-メチルグルカミン、n-デシル アルファ-D-グルコピラノシド、デシル ベータ-D-マルトピラノシド、n-ドデカノイル-N-メチルグルカミド、n-ドデシル アルファ-D-マルトシド、n-ドデシル ベータ-D-マルトシド、n-ドデシル ベータ-D-マルトシド、ヘプタエチレングリコールモノデシルエーテル、ヘプタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ヘプタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル、n-ヘキサデシル ベータ-D-マルトシド、ヘキサエチレングリコールモノドデシルエーテル、ヘキサエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル、ヘキサエチレングリコールモノオクタデシルエーテル、ヘキサエチレングリコールモノテトラデシルエーテル、igepal CA-630、igepal CA-630、メチル-6-O-(N-ヘプチルカルバモイル)-アルファ-D-グルコピラノシド、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、N-ノナノイル-N-メチルグルカミン、N-ノナノイル-N-メチルグルカミン、オクタエチレングリコールモノデシルエーテル、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、オクタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル、オクタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル、オクタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル、オクチル-ベータ-D-グルコピラノシド、ペンタエチレングリコールモノデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノヘキシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノオクチルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールエーテルW-1、ポリオキシエチレン10トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン100ステアレート、ポリオキシエチレン20イソヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレン20オレイルエーテル、ポリオキシエチレン40ステアレート、ポリオキシエチレン50ステアレート、ポリオキシエチレン8ステアレート、ポリオキシエチレンビス(イミダゾリルカルボニル)、ポリオキシエチレン25プロピレングリコールステアレート、キラヤ属樹皮由来のサポニン、SPAN 20、SPAN 40、SPAN 60、SPAN 65、SPAN 80、SPAN 85、tergitol、type 15-S-12、tergitol、type 15-S-30、tergitol、type 15-S-5、tergitol、type 15-S-7、tergitol、Type 15-S-9、tergitol、type NP-10、tergitol、type NP-4、tergitol、type NP-40、tergitol、type NP-7、tergitol、type NP-9、tergitol、tergitol、type TMN-10、tergitol、type TMN-6、テトラデシル-ベータ-D-マルトシド、テトラエチレングリコールモノデシルエーテル、テトラエチレングリコールモノドデシルエーテル、テトラエチレングリコールモノテトラデシルエーテル、トリエチレングリコールモノデシルエーテル、トリエチレングリコールモノドデシルエーテル、トリエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル、トリエチレングリコールモノオクチルエーテル、トリエチレングリコールモノテトラデシルエーテル、triton CF-21、triton CF-32、triton DF-12、triton DF-16、triton GR-5M、triton QS-15、triton QS-44、triton X-100、triton X-102、triton X-15、triton X-151、triton X-200、triton X-207、Triton X-100、Triton X-114、Triton X-165、Triton X-305、Triton X-405、Triton X-45、Triton X-705-70、TWEEN 20、TWEEN 21、TWEEN 40、TWEEN 60、TWEEN 61、TWEEN 65、TWEEN 80、TWEEN 81、TWEEN 85、チロキサポール、n-ウンデシル ベータ-D-グルコピラノシド、それらの半合成誘導体、またはそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤を、ポロキサマーとし得る。ポロキサマーは、ポリオキシエチレンのブロック、続いて、ポリオキシプロピレンのブロック、それに続いて、ポリオキシエチレンのブロックを形成して作製する重合体である。ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンの平均単位数は、重合体に使われる数に基づいて変化する。例えば、最も小さい重合体であるポロキサマー101は、平均2単位のポリオキシエチレンを有するブロック、平均16単位のポリオキシプロピレンを有するブロック、続いて、平均2単位のポリオキシエチレンを有するブロックからなる。ポロキサマーは、無色の液体及びペーストから、白色の固形物にまで至る。化粧品及びパーソナルケア製品において、ポロキサマーは、肌の洗浄剤、入浴製品、シャンプー、ヘアコンディショナー、口腔洗浄液、アイメイク除去剤、ならびに、その他の肌製品及び毛髪製品の製剤として使用する。ポロキサマーの例として、ポロキサマー101、ポロキサマー105、ポロキサマー108、ポロキサマー122、ポロキサマー123、ポロキサマー124、ポロキサマー181、ポロキサマー182、ポロキサマー183、ポロキサマー184、ポロキサマー185、ポロキサマー188、ポロキサマー212、ポロキサマー215、ポロキサマー217、ポロキサマー231、ポロキサマー234、ポロキサマー235、ポロキサマー237、ポロキサマー238、ポロキサマー282、ポロキサマー284、ポロキサマー288、ポロキサマー331、ポロキサマー333、ポロキサマー334、ポロキサマー335、ポロキサマー338、ポロキサマー401、ポロキサマー402、ポロキサマー403、ポロキサマー407、ポロキサマー105ベンゾエート、及びポロキサマー182ジベンゾエートがあるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、非イオン性界面活性剤を、ポリソルベート20またはポリソルベート80などのポリソルベート界面活性剤とし得る。例えば、ポリソルベート80を、約0.01%~約5.0%(例えば、約0.05%、約0.08%、約0.1%、約0.5%、約1.0%、約1.5%、約2.0%、約2.5%、約3.0%、約3.5%、約4.0%、または約4.5%)の濃度でナノエマルジョンに含み得る。ある実施形態では、ポリソルベート80は、約0.1%~約3%(例えば、約0.3%、約0.4%、約0.6%、約0.9%、約1.2%、約1.4%、約1.6%、約1.8%、約2.1%、約2.3%、約2.5%、約2.7%、または約2.9%)の濃度でナノエマルジョンに含み得る。
好適なカチオン性界面活性剤として、第四級アンモニウム化合物、塩化アルキルトリメチルアンモニウム化合物、塩化ジアルキルジメチルアンモニウム化合物、ハロゲン含有カチオン性化合物、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウム、臭化ベンジルドデシルジメチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムテトラクロロヨウ素酸塩、臭化ジメチルジオクタデシルアンモニウム、臭化ドデシルエチルジメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化エチルヘキサデシルジメチルアンモニウム、ジラード試薬T、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、N,N’,N’-ポリオキシエチレン(10)-N-タロウ-1,3-ジアミノプロパン、臭化トンゾニウム、臭化トリメチル(テトラデシル)アンモニウム、1,3,5-トリアジン-1,3,5(2H,4H,6H)-トリエタノール、1-デカンアミニウム、N-デシル-N,N-ジメチル-、クロリド、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、塩化2-(2-(p-(ジイソブチル)クレゾスキシ)エトキシ)エチルジメチルベンジルアンモニウム、塩化2-(2-(p-(ジイソブチル)フェノキシ)エトキシ)エチルジメチルベンジルアンモニウム、塩化アルキル1または3ベンジル-1-(2-ヒドロクスエチル)-2-イミダゾリニウム、塩化アルキルビス(2-ヒドロキシエチル)ベンジルアンモニウム、塩化アルキルデメチルベンジルアンモニウム、塩化アルキルジメチル 3,4-ジクロロベンジルアンモニウム(100%O12)、塩化アルキルジメチル 3,4-ジクロロベンジルアンモニウム(50%O14、40%C12、10%O16)、塩化アルキルジメチル 3,4-ジクロロベンジルアンモニウム(55%C14、23%C12、20%O16)、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム(100%O14)、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム(100%O16)、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム(41%C14、28%C12)、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム(47%C12、18%C14)、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム(55%C16、20%C14)、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム(58%C14、28%C16)、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム(60%C14、25%C12)、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム(61%C11、23%C14)、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム(61%C12、23%C14)、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム(65%C12、25%C14)、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム(67%C12、24%C14)、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム(67%C12、25%C14)、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム(90%C14、5%C12)、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム(93%C14、4%C12)、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム(95%C16、5%C18)、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム、塩化アルキルジデシルジメチルアンモニウム、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム(C12-16)、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム(C12-18)、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルベンジルアンモニウム、塩化アルキルジメチルジメチルベンジルアンモニウム、臭化アルキルジメチルエチルアンモニウム(90%C14、5%C16、5%C12)、臭化アルキルジメチルエチルアンモニウム(大豆油での脂肪酸として混合したアルキル基及びアルケニル基)、塩化アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウム、塩化アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウム(60%C14)、塩化アルキルジメチルイソプロピルベンジルアンモニウム(50%C12、30%C14、17%C16、3%C18)、塩化アルキルトリメチルアンモニウム(58%C18、40%C16、1%C14、1%C12)、塩化アルキルトリメチルアンモニウム(90%C18、10%C16)、塩化アルキルジメチル(エチルベンジル)アンモニウム(C12-18)、塩化ジ-(C8-10)-アルキルジメチルアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウム、塩化ジアルキルメチルベンジルアンモニウム、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、塩化ジイソデシルジメチルアンモニウム、塩化ジオクチルジメチルアンモニウム、塩化ドデシルビス(2-ヒドロキシエチル)オクチル水素アンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ドデシルカルバモイルメチルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘプタデシルヒドロキシエチルイミダゾリニウム、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリス(2-ヒドロキシエチル)-s-トリアジン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリス(2-ヒドロキシエチル)-s-トリアジン、塩化ミリスタルコニウム(及び)Quat RNIUM 14、塩化N,N-ジメチル-2-ヒドロキシプロピルアンモニウムポリマー、塩化n-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化オクチルデシルジメチルアンモニウム、塩化オクチルドデシルジメチルアンモニウム、塩化オクチフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウム、オキシジエチレンビス(塩化アルキルジメチルアンモニウム)、第四級アンモニウム化合物、ジココアルキルジメチル、塩化物、塩化トリメトキシシリプロピルジメチルオクタデシルアンモニウム、トリメトキシシリルクアット、塩化トリメチルドデシルベンジルアンモニウム、それらの半合成誘導体、及びそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
ハロゲンを含むカチオン性化合物の例として、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化セチルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セチルジメチルエチルアンモニウム、ハロゲン化セチルジメチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化セチルトリブチルホスホニウム、ハロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム、またはハロゲン化テトラデシルトリメチルアンモニウムがあるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ハロゲンを含むカチオン性化合物として、塩化セチルピリジニウム(CPC)、塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルベンジルジメチルアンモニウム、臭化セチルピリジニウム(CPB)、臭化セチルトリメチルアンモニウム(CTAB)、臭化セチイジメチルエチルアンモニウム、臭化セチルトリブチルホスホニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、及び臭化テトラデシルトリメチルアンモニウムがあるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態では、ハロゲンを含むカチオン性化合物は、CPCであるが、本発明の組成物は、特定のカチオン性化合物を含む製剤に限定しない。
好適なアニオン性界面活性剤として、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、ホスフェート、ケノデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸ナトリウム塩、コール酸、ウシまたはヒツジ胆汁、デヒドロコール酸、デオキシコール酸、デオキシコール酸、デオキシコール酸メチルエステル、ジギトニン、ジギトキシゲニン、N,N-ジメチルドデシルアミン N-オキシド、ドキュセートナトリウム塩、グリコケノデオキシコール酸ナトリウム塩、グリココール酸水和物、合成物、グリココール酸ナトリウム塩水和物、合成物、グリコデオキシコール酸一水和物、グリコデオキシコール酸ナトリウム塩、グリコデオキシコール酸ナトリウム塩、グリコリトコール酸 3-サルフェート二ナトリウム塩、グリコリトコール酸エチルエステル、N-ラウロイルサルコシンナトリウム塩、N-ラウロイルサルコシン溶液、N-ラウロイルサルコシン溶液、ドデシル硫酸リチウム、ドデシル硫酸リチウム、ドデシル硫酸リチウム、ルゴール溶液、Niaproof 4、yype 4、1-オクタンスルホン酸ナトリウム塩、1-ブタンスルホン酸ナトリウム、1-デカンスルホン酸ナトリウム、1-デカンスルホン酸ナトリウム、1-ドデカンスルホン酸ナトリウム、1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム無水物、1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム無水物、1-ノナンスルホン酸ナトリウム、1-プロパンスルホン酸ナトリウム一水和物、2-ブロモエタンスルホン酸ナトリウム、コール酸ナトリウム水和物、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム一水和物、ドデシル硫酸ナトリウム、ヘキサンスルホン酸ナトリウム無水物、オクチル硫酸ナトリウム、ペンタスルホン酸ナトリウム無水物、タウロコール酸ナトリウム、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム塩、タウロデオキシコール酸ナトリウム塩一水和物、タウロハイオデオキシコール酸ナトリウム塩水和物、タウロリトコール酸 3-サルフェート二ナトリウム塩、タウロウルソデオキシコール酸ナトリウム塩、TRIZMAドデシルサルフェート、TWEEN 80、ウルソデオキシコール酸、それらの半合成誘導体、及びそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
好適な両性イオン界面活性剤として、N-アルキルベタイン、ラウリルアミンドプロピルジメチルベタミン、アルキルジメチルグリシネート、N-アルキルアミノプロピオネート、CHAPS、最低限98%(TLC)、CHAPS、SigmaUltra、最低限98%(TLC)、CHAPS、電気泳動用、最低限98%(TLC)、CHAPSO、最低限98%、CHAPSO、SigmaUltra、CHAPSO、電気泳動用、3-(デシルジメチルアンモニオ)プロパンスルホネート内塩、3-ドデシルジメチル-アンモニオ)プロパンスルホネート内塩、SigmaUltra、3-(ドデシルジメチルアンモニオ)プロパンスルホネート内塩、3-(N,N-ジメチルミリスチルアンモニオ)プロパンスルホネート、3-(N,N-ジメチルオクタデシルアンモニオ)プロパンスルホネート、3-(N,N-ジメチルオクチル-アンモニオ)プロパンスルホネート内塩、3-(N,N-ジメチルパルミチルアンモニオ)プロパンスルホネート、それらの半合成誘導体、及びそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、ナノエマルジョンは、カチオン性界面活性剤を含み、塩化セチルピリジニウム(CPC)とすることができる。ナノエマルジョンが、カチオン性界面活性剤を含む場合、カチオン性界面活性剤の濃度は、望ましくは、約5.0%未満であり、かつ、約0.001%を超える。例えば、カチオン性界面活性剤の濃度は、約5%未満、約4.5%未満、約4.0%未満、約3.5%未満、約3.0%未満、約2.5%未満、約2.0%、約1.5%未満、約1.0%未満、約0.90%未満、約0.80%未満、約0.70%未満、約0.60%未満、約0.50%未満、約0.40%未満、約0.30%未満、約0.20%未満、または約0.10%未満とし得る。ナノエマルジョンでのカチオン性作用物質の濃度は、望ましくは、約0.002%を超える、約0.003%を超える、約0.004%を超える、約0.005%を超える、約0.006%を超える、約0.007%を超える、約0.008%を超える、約0.009%を超える、約0.010%を超える、または約0.001%を超える。
あるいは、ナノエマルジョンは、少なくとも1つのカチオン性界面活性剤、及び少なくとも1つの非カチオン性界面活性剤を含み得る。この非カチオン性界面活性剤は、ポリソルベート(Tween)(例えば、ポリソルベート80、またはポリソルベート20)などの非イオン性界面活性剤とし得る。ある実施形態では、非イオン性界面活性剤の濃度は、約0.01%~約5.0%、例えば、約0.1%~約3%であり、カチオン性界面活性剤の濃度は、約0.01%~約2%である。
特定の実施形態では、ナノエマルジョンは、カチオン性ハロゲン含有化合物などのハロゲン含有化合物をさらに含む。本開示は、特定のカチオン性ハロゲン含有化合物に限定されない。例えば、セチルピリジニウムハライド、セチルトリメチルアンモニウムハライド、セチルジメチルエチルアンモニウムハライド、セチルジメチルベンジルアンモニウムハライド、セチルトリブチルホスホニウムハライド、ドデシルトリメチルアンモニウムハライド、及びテトラデシルトリメチルアンモニウムハライドなどの様々なカチオン性ハロゲン含有化合物をナノエマルジョンに含め得る。開示したナノエマルジョン組成物も、特定のハロゲン化物に限定されない。例えば、塩化物、フッ化物、臭化物、及びヨウ化物などの様々なハロゲン化物を、ナノエマルジョン組成物に含み得る。
ナノエマルジョンは、第四級アンモニウム含有化合物をさらに含み得る。ナノエマルジョンに取り入れ得る適切な第四アンモニウム含有化合物として、アルキルジメチルベンジル塩化アンモニウム、ジアルキルジメチル塩化アンモニウム、n-アルキルジメチルベンジル塩化アンモニウム、n-アルキルジメチルエチルベンジル塩化アンモニウム、ジアルキルジメチル塩化アンモニウム、及びn-アルキルジメチルベンジル塩化アンモニウムがあるが、これらに限定されない。
本組成物は、上記したものに加えて、化合物または成分を含み得る。そのようなさらなる化合物として、1つ以上の溶媒、例えば、有機リン酸塩をベースとした溶媒、増量剤、着色剤、医薬として許容可能な賦形剤、保存料、pH調整剤、緩衝液、キレート剤などがあるが、これらに限定されない。さらなる化合物は、ナノエマルジョンを含む先に乳化した組成物に混合することができ、または、さらなる化合物は、乳化する当初の混合物に添加することができる。特定の実施形態では、1つ以上のさらなる化合物は、その使用の直前に、既存の免疫原性組成物に混合する。
組成物に使用できる適切な保存料として、セチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、ベンジルアルコール、クロルヘキシジン、イミダゾリジニル尿素、フェノール、ソルビン酸カリウム、安息香酸、ブロノポール、クロロクレゾール、ソルビン酸、アルファ-トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸、エデト酸、クロルフェネシン(3-(-4-クロロフェオキシ)-プロパン-1,2-ジオール)、Kathon CG(メチル、及びメチルクロロイソチアゾリノン)、パラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチルヒドロベンゾエート)、フェノキシエタノール(2-フェノキシエタノール)、ソルビン酸(ソルビン酸カリウム、ソルビン酸)、Phenonip(フェノキシエタノール、メチル、エチル、ブチル、プロピルパラベン)、Phenoroc(フェノキシエタノール 0.73%、メチルパラベン 0.2%、プロピルパラベン 0.07%)、Liquipar Oil(イソプロピル、イソブチル、ブチルパラベン)、Liquipar PE(70% フェノキシエタノール、30% リキパー油)、Nipaguard MPA(ベンジルアルコール(70%)、メチル及びプロピルパラベン)、Nipaguard MPS(プロピレングリコール、メチル及びプロピルパラベン)、Nipasept(メチル、エチル、及びプロピルパラベン)、Nipastat(メチル、ブチル、エチル、及びプロピルパラベン)、Elestab 388(フェノキシエタノールを含むプロピレングリコールとクロルフェネシン及びメチルパラベン)、Killitol(7.5%クロルフェネシン、及び7.5%メチルパラベン)、それらの半合成誘導体、及びそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
ここに開示した化合物は、少なくとも1つのpH調整剤、例えば、ジエチアノールアミン、乳酸、モノエタノールアミン、トリエチルアノアミン、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、それらの半合成誘導体、及びそれらの組み合わせなどをさらに含み得る。
ここに開示した組成物は、キレート剤をさらに含み得る。ある実施形態では、キレート剤は、約0.0005%~約1%の量で存在し得る。キレート剤の例として、エチレンジアミン、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、フィチン酸、ポリリン酸、クエン酸、グルコン酸、酢酸、乳酸、及びジメルカプロルがあるが、これらに限定されない。
組成物は、医薬として許容可能な緩衝剤などの緩衝剤をさらに含み得る。緩衝剤の例として、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール、≧99.5%(NT)、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、≧99.0%(GC)、L-(+)-酒石酸、≧99.5%(T)、ACES、≧99.5%(T)、ADA、≧99.0%(T)、酢酸、≧99.5%(GC/T)、酢酸、発光用、≧99.5%(GC/T)、酢酸アンモニウム溶液、分子生物学用、約5Mを含むH2O、酢酸アンモニウム、発光用、≧99.0%(乾燥物質に関して算出した、T)、ジカルボン酸アンモニウム、≧99.5%(T)、第二クエン酸アンモニウム、≧99.0%(T)、ギ酸アンモニウム溶液、10Mを含むH2O、ギ酸アンモニウム、≧99.0%(乾燥物質に基づいて算出した、NT)、シュウ酸アンモニウム一水和物、≧99.5%(RT)、第二リン酸アンモニウム溶液、2.5Mを含むH2O、第二リン酸アンモニウム、≧99.0%(T)、第一リン酸アンモニウム溶液、2.5Mを含むH2O、第一リン酸アンモニウム、≧99.5%(T)、第二リン酸アンモニウムナトリウム四水和物、≧99.5%(NT)、硫酸アンモニウム溶液、分子生物学用、3.2Mを含むH2O、第二アンモニウム酒石酸塩溶液、2Mを含むH2O(20℃において無色溶液)、第二酒石酸アンモニウム、≧99.5%(T)、BES緩衝化食塩水、分子生物学用、2倍濃度、BES、≧99.5%(T)、BES、分子生物学用、≧99.5%(T)、BICINE緩衝溶液、分子生物学用、1Mを含むH2O、BICINE、≧99.5%(T)、BIS-TRIS、≧99.0%(NT)、二カルボン酸緩衝溶液、>0.1M Na2CO3、>0.2M NaHCO3、ホウ酸、≧99.5%(T)、ホウ酸、分子生物学用、≧99.5%(T)、CAPS、≧99.0%(TLC)、CHES、≧99.5%(T)、酢酸カルシウム水和物、≧99.0%(乾燥物質に関して算出した、KT)、炭酸カルシウム、沈殿物、≧99.0%(KT)、第三クエン酸カルシウム四水和物、≧98.0%(乾燥物質に関して算出した、KT)、クエン酸塩濃縮溶液、分子生物学用、1Mを含むH2O、クエン酸、無水物、≧99.5%(T)、クエン酸、発光用、無水物、≧99.5%(T)、ジエタノールアミン、≧99.5%(GC)、EPPS、≧99.0%(T)、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、分子生物学用、≧99.0%(T)、ギ酸溶液、1.0Mを含むH2O、Gly-Gly-Gly、≧99.0%(NT)、Gly-Gly、≧99.5%(NT)、グリシン、≧99.0%(NT)、グリシン、発光用、≧99.0%(NT)、グリシン、分子生物学用、≧99.0%(NT)、HEPES緩衝生理食塩水、分子生物学用、2倍濃度、HEPES、≧99.5%(T)、HEPES、分子生物学用、≧99.5%(T)、イミダゾール緩衝溶液、1Mを含むH2O、イミダゾール、≧99.5%(GC)、イミダゾール、発光用、≧99.5%(GC)、イミダゾール、分子生物学用、≧99.5%(GC)、リポタンパク質リフォールディング緩衝剤、酢酸リチウム二水和物、≧99.0%(NT)、第三塩基性クエン酸リチウム四水和物、≧99.5%(NT)、MES水和物、≧99.5%(T)、MES一水和物、発光用、≧99.5%(T)、MES溶液、分子生物学用、0.5Mを含むH2O、MOPS、≧99.5%(T)、MOPS、発光用、≧99.5%(T)、MOPS、分子生物学用、≧99.5%(T)、酢酸マグネシウム溶液、分子生物学用、約1Mを含むH2O、酢酸マグネシウム四水和物、≧99.0%(KT)、第三塩基性クエン酸マグネシウム九水和物、≧98.0%(乾燥物質二関して算出した、KT)、ギ酸マグネシウム溶液、0.5Mを含むH2O、第二塩基性リン酸マグネシウム三水和物、≧98.0%(KT)、インサイチュハイブリダイゼーションのための、インサイチュハイブリダイゼーションのための中和溶液、分子生物学用、シュウ酸二水和物、≧99.5%(RT)、PIPES、≧99.5%(T)、PIPES、分子生物学用、≧99.5%(T)、リン酸緩衝生理食塩水、溶液(オートクレーブした)、リン酸緩衝生理食塩水、ウェスタンブロッティングにおけるペルオキダーゼコンジュゲートのための洗浄緩衝剤、10倍濃縮、ピペラジン、無水物、≧99.0%(T)、第一塩基性酒石酸カリウム、≧99.0%(T)、酢酸カリウム溶液、分子生物学用、酢酸カリウム溶液、分子生物学用、5Mを含むH2O、酢酸カリウム溶液、分子生物学用、約1Mを含むH2O、酢酸カリウム、≧99.0%(NT)、酢酸カリウム、発光用、99.0%(NT)、酢酸カリウム、分子生物学用、≧99.0%(NT)、重炭酸カリウム、≧99.5%(T)、炭酸カリウム、無水物、≧99.0%(T)、塩化カリウム、≧99.5%(AT)、第一塩基クエン酸カリウム、≧99.0%(乾燥物質、NT)、三塩基性クエン酸カリウム溶液、1Mを含むH2O、ギ酸カリウム溶液、14Mを含むH2O、ギ酸カリウム、≧99.5%(NT)、シュウ酸カリウム一水和物、≧99.0%(RT)、二塩基性リン酸カリウム、無水物、≧99.0%(T)、二塩基性リン酸カリウム、発光用、無水物、≧99.0%(T)、第二塩基性リン酸カリウム、分子生物学用、無水物、≧99.0%(T)、第一塩基性リン酸カリウム、無水物、≧99.5%(T)、第一塩基性リン酸カリウム、分子生物学用、無水物、≧99.5%(T)、第三塩基性リン酸カリウム一水和物、≧95%(T)、第一塩基性フタル酸カリウム、≧99.5%(T)、酒石酸カリウムナトリウム溶液、1.5Mを含むH2O、酒石酸カリウムナトリウム四水和物、≧99.5%(NT)、テトラホウ酸カリウム四水和物、≧99.0%(T)、テトラシュウ酸カリウム二水和物、≧99.5%(RT)、プロピオン酸溶液、1.0Mを含むH2O、STE緩衝溶液、分子生物学用、pH7.8、STET緩衝溶液、分子生物学用、pH8.0、ナトリウム5,5-ジエチルバルビツレート、≧99.5%(NT)、酢酸ナトリウム溶液、分子生物学用、3Mを含むH2O、酢酸ナトリウム三水和物、99.5%(NT)、酢酸ナトリウム、無水物、≧99.0%(NT)、酢酸ナトリウム、発光用、無水物、≧99.0%(NT)、酢酸ナトリウム、分子生物学用、無水物、≧99.0%(NT)、重炭酸ナトリウム、≧99.5%(T)、重酒石酸ナトリウム一水和物、≧99.0%(T)、炭酸水素十水和物、≧99.5%(T)、炭酸ナトリウム、無水物、≧99.5%(乾燥物質に関して算出した、T)、第一塩基性クエン酸ナトリウム、無水物、≧99.5%(T)、第三塩基性クエン酸ナトリウム二水和物、≧99.0%(NT)、第三塩基性クエン酸ナトリウム二水和物、発光用、≧99.0%(NT)、第三塩基性クエン酸ナトリウム二水和物、分子生物学用、≧99.5%(NT)、ギ酸ナトリウム溶液、8Mを含むH2O、シュウ酸ナトリウム、≧99.5%(RT)、二塩基性リン酸ナトリウム二水和物、≧99.0%(T)、二塩基性リン酸ナトリウム二水和物、発光用、99.0%(T)、二塩基性リン酸ナトリウム二水和物、分子生物学用、≧99.0%(T)、二塩基性リン酸ナトリウム十二水和物、≧99.0%(T)、二塩基性リン酸ナトリウム溶液、0.5Mを含むH2O、二塩基性リン酸ナトリウム、無水物、≧99.5%(T)、二塩基性リン酸ナトリウム、分子生物学用、≧99.5%(T)、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物、≧99.0%(T)、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物、分子生物学用、≧99.0%(T)、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物、分子生物学用、≧99.5%(T)、一塩基性リン酸ナトリウム溶液、5Mを含むH2O、二塩基性ピロリン酸ナトリウム、≧99.0%(T)、四塩基性ピロリン酸ナトリウム十水和物、≧99.5%(T)、二塩基性酒石酸ナトリウム二水和物、≧99.0%(NT)、二塩基性酒石酸ナトリウム溶液、1.5Mを含むH2O(20℃で無色の溶液)、四ホウ酸ナトリウム十水和物、≧99.5%(T)、TAPS、≧99.5%(T)、TES、≧99.5%(乾燥物質に基づいて算出した、T)、TM緩衝剤、分子生物学用、pH7.4、TNT緩衝剤溶液、分子生物学用、pH8.0、TRISグリシン緩衝剤、10倍濃縮、TRIS酢酸塩-EDTA緩衝剤、分子生物学用、TRIS緩衝生理食塩水、10倍濃縮、TRISグリシンSDS緩衝剤、電気泳動、10倍濃縮、TRISリン酸-EDTA緩衝剤、分子生物学用、10倍濃縮、トリシン、≧99.5%(NT)、トリエタノールアミン、≧99.5%(GC)、トリエチルアミン、99.5%(GC)、酢酸トリエチルアンモニウム緩衝剤、揮発性緩衝剤、約1.0Mを含むH2O、リン酸トリエチルアンモニウム溶液、揮発性緩衝剤、約1.0Mを含むH2O、酢酸トリメチルアンモニウム溶液、揮発性緩衝剤、約1.0Mを含むH2O、リン酸トリメチルアンモニウム溶液、揮発性緩衝剤、約1Mを含むH2O、Tris-EDTA緩衝溶液、分子生物学用、濃縮済、100倍濃縮、Tris-EDTA緩衝溶液、分子生物学用、pH7.4、Tris-EDTA緩衝溶液、分子生物学用、pH8.0、TRIZMA酢酸塩、≧99.0%(NT)、TRIZMA塩基、≧99.8%(T)、TRIZMA塩基、≧99.8%(T)、TRIZMA塩基、発光用、≧99.8%(T)、TRIZMA塩基、分子生物学用、≧99.8%(T)、TRIZMA炭酸塩、≧98.5%(T)、TRIZMAヒドロクロリド緩衝溶液、分子生物学用、pH7.2、TRIZMAヒドロクロリド緩衝溶液、分子生物学用、pH7.4、TRIZMAヒドロクロリド緩衝溶液、分子生物学用、pH7.6、TRIZMAヒドロクロリド緩衝溶液、分子生物学用、pH8.0、TRIZMAヒドロクロリド、≧99.0%(AT)、TRIZMAヒドロクロリド、発光用、≧99.0%(AT)、TRIZMAヒドロクロリド、分子生物学用、≧99.0%(AT)、及び、TRIZMAマレイン酸塩、≧99.5%(NT)があるが、これらに限定されない。
組成物は、ナノエマルジョンの形成を補助する1つ以上の乳化剤を含むことができる。乳化剤として、油/水の界面で凝集して、2つの隣接する液滴間の直接接触を妨げる連続膜を形成する化合物を含む。また、組成物は、1つ以上の免疫調節剤をさらに含み得る。免疫調節剤の例として、キトサン及びグルカンがあるが、これらに限定されない。免疫調節剤は、医薬として許容可能なあらゆる量、例えば、約0.001%~約10%、及び、その間の任意の量、例えば、約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、または、上記した2つの数値の間の範囲で、組成物に存在することができる。
組成物は、治療有効量のナノエマルジョンと、エアロアレルゲン(複数可)、及び医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物へと製剤し得る。担体の選択は主治医が決定を行い、医薬として許容可能な様々な適切な賦形剤は、当該技術分野で周知である。
特定の実施形態では、ナノエマルジョンは、(a)約3体積%~約15体積%(例えば、約4体積%、5体積%、6体積%、7体積%、8体積%、9体積%、10体積%、11体積%、12体積%、13体積%、または14体積%)のポロキサマー界面活性剤またはポリソルベート界面活性剤;(b)約3体積%~約15体積%(例えば、約4体積%、5体積%、6体積%、7体積%、8体積%、9体積%、10体積%、11体積%、12体積%、13体積%、または14体積%)の有機溶媒;(c)約0.5体積%~約1体積%(例えば、約0.6体積%、0.7体積%、0.8体積%、または0.9体積%)のハロゲン含有化合物;(d)約3体積%~約90体積%(例えば、約5体積%、10体積%、20体積%、30体積%、40体積%、50体積%、60体積%、70体積%、80体積%、または85体積%)の油;及び、(e)約5体積%~約60体積%(例えば、約10体積%、20体積%、30体積%、40体積%、または50体積%)の水を含む。使用し得る例示的なナノエマルジョンは「W805EC」と称しており、その成分を表1に示す。W805ECナノエマルジョンの平均液滴サイズは、約400nmである。ナノエマルジョンのすべての成分は、FDAが承認した医薬品の不活性成分リストに含まれている。
開示した組成物に使用し得る別の例示的なナノエマルジョンを、「60% W805EC」と称しており、その成分を表2に示す。
ナノエマルジョンの調製方法
一般的に、本開示に含まれるナノエマルジョンは、油、精製水、非イオン性洗浄剤、有機溶媒、及び界面活性剤(例えば、カチオン性界面活性剤)を乳化して形成する。この点については、米国特許第7,767,216号に記載されているような従来のエマルジョン形成技術を用いて形成し得る。例示的な方法では、油を、比較的に高い剪断力の下で(例えば、高い水圧及び機械力を使用して)水相と混合して、約1000nm未満の平均直径を有する油滴を含むナノエマルジョンを得る。本開示の一部の実施形態では、エタノールなどのアルコールを含む油相を有するナノエマルジョンを使用する。油相と水相は、フレンチプレスや高剪断ミキサーなど、(例えば、FDAが承認した高剪断ミキサーは、Admix,Inc.,Manchester,NHから入手可能である)エマルジョンを形成する上で十分な剪断力を生成できるあらゆる装置を使用して混合できる。そのようなエマルジョンを製造する方法は、米国特許第5,103,497号及び第4,895,452号に記載されている。
一般的に、本開示に含まれるナノエマルジョンは、油、精製水、非イオン性洗浄剤、有機溶媒、及び界面活性剤(例えば、カチオン性界面活性剤)を乳化して形成する。この点については、米国特許第7,767,216号に記載されているような従来のエマルジョン形成技術を用いて形成し得る。例示的な方法では、油を、比較的に高い剪断力の下で(例えば、高い水圧及び機械力を使用して)水相と混合して、約1000nm未満の平均直径を有する油滴を含むナノエマルジョンを得る。本開示の一部の実施形態では、エタノールなどのアルコールを含む油相を有するナノエマルジョンを使用する。油相と水相は、フレンチプレスや高剪断ミキサーなど、(例えば、FDAが承認した高剪断ミキサーは、Admix,Inc.,Manchester,NHから入手可能である)エマルジョンを形成する上で十分な剪断力を生成できるあらゆる装置を使用して混合できる。そのようなエマルジョンを製造する方法は、米国特許第5,103,497号及び第4,895,452号に記載されている。
ある実施形態では、ナノエマルジョンは、水またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)などの水性連続相に分散した油性の不連続相の液滴を含み得る。ナノエマルジョンは大量生産することができ、また、広範囲の温度下で何ヶ月にもわたって安定している。ナノエマルジョンは、半固体クリームから薄層ローションのテクスチャーに至る範囲のテクスチャーを有することができ、医薬として許容可能なあらゆる方法、例えば、手作業または点鼻薬/スプレーで局所的に適用することができる。
上記したように、エマルジョンの少なくとも一部は、単層、複層、及び多層の脂質小胞、ミセル、及び層状相を含む脂質構造の形態とし得るが、これらに限定されない。
記載したナノエマルジョンの変形は、本明細書に開示した組成物、及び方法において有用であることを理解されたい。候補ナノエマルジョンの本発明での使用の適否を決定するために、3つの基準を分析する。まず、ナノエマルジョンを形成できるか否かを決定するために、本明細書に記載した方法を使用して所望の成分を調製する。ナノエマルジョンが形成できないと、候補から外す。次に、候補ナノエマルジョンは、安定したエマルジョンを形成すべきである。ナノエマルジョンは、意図した使用を可能ならしめる上で十分な期間にわたって、エマルジョンの形態のままであれば、安定している。例えば、貯蔵、出荷などに供するナノエマルジョンの場合、ナノエマルジョンは、数ヶ月から数年の間、エマルジョンの形態のままであることが望ましい。比較的に不安定な一般的なナノエマルジョンは、1日以内にその形を失う。第三に、候補となるナノエマルジョンは、その使用目的に対して有効性を示す必要がある。例えば、本発明のエマルジョンは、アレルゲン(例えば、エアロアレルゲン)の免疫原性を、維持(例えば、減少または消失させない)、及び/または増強する、または検出可能なレベルまで防御免疫応答を誘導すべきである。
ナノエマルジョンは、数多くの異なるタイプの容器及び送達システムで提供することができる。例えば、一部の実施形態では、ナノエマルジョンは、クリームまたはその他の固形物または半固形物の形態で提供し得る。あるいは、ナノエマルジョンは、ヒドロゲル製剤に組み込み得る。ナノエマルジョンは、あらゆる適切な容器で(例えば、対象または顧客に対して)送達することができる。所望の用途のためのナノエマルジョンの単回または複数回の1回以上の投薬量を提供する適切な容器を使用することができる。一部の実施形態では、ナノエマルジョンは、懸濁液または液体の形態で提供する。そのようなナノエマルジョンは、スプレーボトル、及びあらゆる適切な加圧スプレー装置を含むあらゆる適切な容器で送達することができる。このようなスプレーボトルは、ナノエマルジョンを鼻腔内または吸入経由で送達する上で適している。これらのナノエマルジョンを含む容器は、キットを形成するための説明書と共にさらに梱包することができる。
一般的に、本明細書に開示したエマルジョン組成物は、液体組成物の1mlあたりに少なくとも0.001%~100%、好ましくは、0.01~90%のエマルジョンを含む。この製剤は、約0.001%、約0.0025%、約0.005%、約0.0075%、約0.01%、約0.025%、約0.05%、約0.075%、約0.1%、約0.25%、約0.5%、約1.0%、約2.5%、約5%、約7.5%、約10%、約12.5%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%のエマルジョン/mlの液体組成を意図している。上記したあらゆる2つの数値の間の範囲が、本開示の組成物の範囲及び範囲内に含まれていることを特に企図している、ことを理解されたい。
一部の実施形態では、ナノエマルジョン組成物は、0.1~500μgの間の抗原(例えば、エアロアレルゲン)を含むように製剤する。例えば、ナノエマルジョン組成物は、0.5μg~50μg(例えば、約1μg、約5μg、約10μg、約20μg、約30μg、または約40μg)の抗原、50μg~100μgの抗原(例えば、約60μg、約70μg、約80μg、または約90μg)の抗原、100μg以上(例えば、約200μg、約300μg、または約400μg)の抗原、または、定義したあらゆる2つの数値の間の範囲にある抗原を含み得る。しかしながら、本発明は、この量の抗原に限定されない。例えば、一部の実施形態では、500μgを超える(例えば、600μg、700μg、800μg、900μg、1mg、またはそれ以上の)抗原(例えば、エアロアレルゲン)が、(例えば、対象に対して投与するために、)本明細書に開示したナノエマルジョンに存在する。一部の実施形態では、0.1μg未満のエアロアレルゲン(例えば、900ナノグラム(ng)、800ng、700ng、600ng、500ng、400ng、300ng、または、それ以下)が、対象に対して投与するために、本明細書に開示したナノエマルジョンに存在する。その他の実施形態では、2つ以上のタイプのエアロアレルゲンが、本明細書に開示したナノエマルジョンに存在する。
治療方法
また、本開示は、対象でのエアロアレルゲン誘発性炎症(例えば、気道炎症)を治療する方法を提供しており、この方法は、それを必要とする対象に対して、上記したナノエマルジョン組成物の有効量を投与し、そうすることで、対象においてエアロアレルゲンが誘発する炎症(例えば、気道炎症)を治療する。本明細書で使用する用語「治療(treatment)」、「治療する(treating)」は、所望の薬理学的、及び/または生理学的効果を得ることを指す。好ましくは、効果は治療的であり、すなわち、効果は、疾患、及び/または疾患に起因する有害な症状の一部または全部を治癒する。この目的のために、本発明の方法は、「治療上有効な量」の組成物を投与することを含む。「治療上有効な量」とは、所望の治療結果を達成する上で有効な用量、及び必要な期間において有効性を示す用量のことを指す。治療有効量は、病状、年齢、性別、及び体重などの要素、及び個体において所望の応答を惹起させる組成物の能力に応じて変化し得る。例えば、本発明の組成物の治療有効量は、ヒトでのエアロアレルゲン誘発性炎症(例えば、気道炎症)、またはその他の有害なアレルギー病態を抑制する量である。
治療方法
また、本開示は、対象でのエアロアレルゲン誘発性炎症(例えば、気道炎症)を治療する方法を提供しており、この方法は、それを必要とする対象に対して、上記したナノエマルジョン組成物の有効量を投与し、そうすることで、対象においてエアロアレルゲンが誘発する炎症(例えば、気道炎症)を治療する。本明細書で使用する用語「治療(treatment)」、「治療する(treating)」は、所望の薬理学的、及び/または生理学的効果を得ることを指す。好ましくは、効果は治療的であり、すなわち、効果は、疾患、及び/または疾患に起因する有害な症状の一部または全部を治癒する。この目的のために、本発明の方法は、「治療上有効な量」の組成物を投与することを含む。「治療上有効な量」とは、所望の治療結果を達成する上で有効な用量、及び必要な期間において有効性を示す用量のことを指す。治療有効量は、病状、年齢、性別、及び体重などの要素、及び個体において所望の応答を惹起させる組成物の能力に応じて変化し得る。例えば、本発明の組成物の治療有効量は、ヒトでのエアロアレルゲン誘発性炎症(例えば、気道炎症)、またはその他の有害なアレルギー病態を抑制する量である。
あるいは、薬理学的、及び/または生理学的効果を予防的とし得る、すなわち、その効果は、その疾患または症状の一部または全部を予防する。この点に関して、本発明の方法は、「予防的に有効な量」の組成物を投与することを含む。「予防的に有効な量」とは、所望の予防的結果(例えば、発病の予防)を達成する上で有効な用量、及び必要な期間において有効性を示す用量のことを指す。
用語「アレルギー性気道炎症」、「アレルゲン誘発性気道炎症」、「エアロアレルゲン誘発性炎症」、「アレルギー性気道疾患」、及び「呼吸性アレルギー」は、本明細書では互換的に使用しており、一般的には、優勢なTヘルパー2(Th2)タイプの反応に起因する状態のことを指しており、初めてアレルゲンを吸入または皮膚曝露した後に発症し、その後、アレルゲンに接触すると感作を引き起こす(Corry et al., Mol. Med., 4: 344-55 (1998);Hogan et al., J. Immunol., 161: 1501-1509 (1998);及び Sugita et al., Intern. Med., 42: 636-643, (2003))。アレルギー性気道炎症は、気道好酸球、好塩基球、そして一貫性は劣るが好中球の増加を伴う。これらの反応は、おそらくは、上皮細胞由来の胸腺間質性リンホポイエチンが放出され、そして、2型ヘルパーT細胞由来の炎症性サイトカインが放出された結果、気道に対して骨髄樹状細胞の輸送と活性化を媒介したと考えられる。
その後にアレルゲンに対して曝露した際に発生する免疫応答には、初期段階と後期段階の2つの段階がある。初期段階は、アレルゲン曝露から数分以内に発生し、そして、突然の呼吸困難、気道の狭窄、咳、喘鳴、粘液産生など、複数の有害な状態を特徴としているが、これらに限定されない。この応答は、アレルゲンが、肥満細胞の表面でFcεRに結合したアレルゲン特異的IgEを架橋するときに始まり、炎症性メディエーターの分泌につながる下流のシグナル伝達イベントを誘発する(Kalesnikoff and Galli, Nat. Immunol., 9: 1215-23 (2008);及び Walsh et al., Discov. Med., 9(47): 357-62 (2010))。アレルギー性喘息反応の後期は、最初のアレルゲン接種の数時間後に起こり、そして通常は、1~2日以内に解消する。後期の有害な状態として、気道狭窄、粘液分泌過多、及び組織好酸球増加症があるが、これらに限定されず、また、これら疾患のこの段階の慢性的な持続は、肺の長期リモデリングに至る(Sugita et al., supra;Sokol et al., Nat. Immunol., 9: 310-318 (2008))。
アレルギー性気道炎症は、例えば、アレルギー性鼻炎(AR)、非アレルギー性喘息、アレルギー性喘息、慢性鼻副鼻腔炎(CRS)、一部の食物アレルギー、及び一部の薬物アレルギーを含む、様々な異なる疾患または病態に関連している。開示した組成物及び方法は、エアロアレルゲン誘発性炎症(例えば、気道炎症)に関連するあらゆる疾患または病態を治療するために使用することができる。一部の実施形態では、この方法は、喘息(エアロアレルゲン誘発性喘息)を治療するために使用し得る。喘息は、好酸球、肥満細胞、好塩基球、CD25+ Tリンパ球などの細胞が気道壁に存在することを特徴とする炎症性気道疾患である。ケモカインは、炎症部位に細胞を引き付け、そして、サイトカインはそれらを活性化して、炎症と粘膜の損傷を招く。喘息が慢性化すると、基底膜の肥厚や線維症などの二次的な変化が起こる。一般的に、喘息は、3つの形態:(i)明らかにアレルゲンに起因する外因性/アレルギー性喘息、(ii)アレルゲン曝露に関連しない内因性/非アレルギー性喘息、及び(iii)混合形、に細分できる。アレルギー性/外因性喘息では、気道炎症の開始イベントは、アレルゲンに対する免疫学的反応である。アレルゲンへの継続的な曝露は、慢性炎症を引き起こす。アレルギー性喘息は、すべての喘息患者の約70%に影響を及ぼす(Romanet-Manent et al., Allergy, 57: 607-613 (2002))。対照的に、すべての喘息患者の10%~33%は、「非アレルギー性喘息」に罹患しており、これらの者は、アレルギー性喘息よりも発症が遅く、また、成人では重症度の大きな臨床経過を示し、そして、アスピリン特異性と組み合わせた鼻ポリープと有意に関連している(Humbert et al., Immunol Today, 20: 528-533 (1999);Novak, N. and T. Beiber, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 112 (2): 252-262, (2003))。
組成物は、理想的には1つ以上のエアロアレルゲンを含むが、浮遊しないアレルゲンを含む組成物も本開示の範囲内にある。例えば、組成物は、あらゆるアトピー性疾患を誘発する1つ以上のアレルゲンを含み得る。本明細書で使用する用語「アトピー性」は、特定の過敏反応(例えば、湿疹(アトピー性皮膚炎)、花粉症(アレルギー性鼻炎)、及びアレルギー誘発性喘息(アレルギー性喘息))を発症する遺伝的素因のことを指しており、過剰なIgE産生が媒介する。このような障害として、皮膚、肺、及び胃腸管のアレルギー性炎症、アトピー性皮膚炎(別名、アトピー性湿疹)、線維症(例えば、特発性肺線維症、強皮症、腎臓線維症、及び瘢痕化)、一部の食物アレルギー(例えば、ピーナッツ、卵、乳製品、甲殻類、木の実などに対するアレルギー)、及び、その他のアレルギーがあるが、これらに限定されない。
ナノエマルジョン組成物は、経口、静脈内、腹腔内、皮下、経肺、経皮、筋肉内、鼻腔内、口腔内、舌下、または坐剤投与などの標準的な投与技術を使用して哺乳動物に投与することができる。組成物は、好ましくは、鼻腔内投与に適している。鼻腔内投与は、投与の間の同時吸入の有無に関係なく、鼻を介した投与を含む。このような投与は、一般的には、鼻粘膜、鼻甲介、または鼻腔との接触による。このような投与として、口腔粘膜、気管支粘膜、及びその他の上皮との接触も含み得る。これらの組成物は、単回投与または複数回投与で適用し得る。
1つ以上のエアロアレルゲンと組み合わせたナノエマルジョンを含む組成物の投与は、望ましくは、エアロアレルゲン誘発性炎症(例えば、気道炎症(例えば、慢性アレルギー性喘息))の開始または進行を阻害する。したがって、組成物は、望ましくは、対象が過敏であるアレルゲン(例えば、エアロアレルゲン)に対して曝露した後(または、曝露が疑われる後または曝露が差し迫っている前)に投与する。例えば、組成物は、対象が過敏であるアレルゲンに曝露した後の0~30日の間、0~20日の間、0~15日の間、または0~7日の間で、少なくとも1回投与し得る。別の態様では、組成物は、指定した時間の間、毎日投与し得る。例えば、組成物は、少なくとも1週間、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、6ヶ月、1年、またはそれ以上毎日投与し得る。
一部の実施形態では、組成物は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上の間隔の日数の治療を含むレジメンで投与し得る。サイクルは:(a)組成物を毎日投与する期間(例えば、1~30日間)、続いて、(b)少なくとも1日の休息期間(例えば、少なくとも1週間、2週間、3週間、1ヶ月、またはそれ以上)は組成物を投与しない、を含む。投与日数と休息日数は、サイクル内で同じ日数に、または、異なった日数にすることができる。同様に、2つ以上の連続するサイクルは、同じ期間または異なる期間にすることができる。
本明細書に記載した組成物の投与は、望ましくは、対象でのTh2型サイトカインの発現の抑制または阻害をもたらす。したがって、一部の実施形態では、開示した組成物は、Th2免疫応答(Th2サイトカイン(IL-4、IL-5、及び1L-13)、及びIgG1)のロバストな発現を特徴とする)を調節する(例えば、抑制する、または、かわす)ために使用し得る、そして、アレルギー性疾患、炎症性疾患、またはTh2免疫に関連するその他のあらゆる疾患の治療薬としてバランスの取れたTh1/Th2応答(IgE及びTh2応答の抑制と、IFN-γ、TNF-α、IgG2a、IgG2b、IgA、IL-10、及びIL-17の増加を特徴とする)を調節するために使用し得る。
以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、当然のことながら、本発明の範囲を制限するものとして解釈すべきではない。
以下の実験では、以下の材料と方法を使用した。
抗原とアジュバント。エンドトキシン不含のオボアルブミン(ova)を、Lionex(Branschweig,Germany)から購入した。ゴキブリアレルゲン(CRA)は、臨床グレード、皮膚テストCRA(Hollister Stier,Toronto,Canada)のものであり、エンドトキシン不含にするために、ULTRACEL(登録商標)-3メンブレン、3000MWCOを備えたAMICON(登録商標)Ultra-15遠心フィルターユニットを使用した遠心分離によって精製したものである。ナノエマルジョンアジュバント(NE)は、超高純度大豆油を、セチルピリジニウムクロリド、Tween80、及びエタノールを含む水で高速乳化して製造しており、平均直径350~400nmのNE液滴を得た(Makidon et al., PLoS One, 3(8): e2954 (2008);及び Myc et al., Vaccine, 21(25-26): 3801-14 (2003))。水酸化アルミニウム(ミョウバン、アルヒドロゲル)は、InvivoGen(San Diego,CA)から購入した。不完全フロイントアジュバント(IFA)は、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)から購入した。すべての試薬にエンドトキシンが存在しないことを、リムルスアッセイを使用して確認した。
オボアルブミンアレルギー性喘息モデル。特定病原体不含BALB/cマウス(4~5週齢の雌)をJackson Laboratoryから購入し、そして、図8Aに示した予定に従って免疫した。すべての免疫化について、IMPAC6精密気化器を使用してイソフルラン麻酔下でマウスを麻酔した。アレルギー感作は、2mgのミョウバンに吸着させた20μgの卵子の腹腔内免疫(i.p.)で誘発した(Daubeuf F.Frossard N.,Curr Protoc Mouse Biol.,3(1):31-7(2013))。鼻腔内(i.n.)免疫は、20%NEと混合した20μgの卵子を含む12μl(6μl/鼻孔)の製剤として投与した(O’Konek et al., J Allergy Clin Immunol., 141(6): 2121-31 (2018);及び O’Konek et al., Allergy, 75(4): 872-881 (2020). doi: 10.1111/all.14064)。PBSだけと混合した卵子を対照として使用した。マウスは、16週目の3日間の交互の日に、100μgの卵子を気管内に接種した。3回目の接種の2日後に、マウスを屠殺した。すべての動物に関する手順は、University of Michigan Institutional Animal Care and Use Committee and the National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animalsに従って実施した。
肺の組織学。屠殺の時に、固定のために、肺を4%ホルムアルデヒドで灌流した。固定した後に、肺をパラフィンに包埋し、5μmの厚さの切片に横方向にスライスし、そして、過ヨウ素酸-Schiff(PAS)で染色して、細胞浸潤と粘液産生を検出した。肺切片は、以下のスコアリングシステムを使用して、炎症についてスコアリングした:0、検出せず;1、最小限;2、僅少;3、中程度;及び、4、重度(de Almeida Nagata et al., Am J Pathol., 184(6): 1807-18 (2014))。気道の総数を計数し、粘液陽性または粘液陰性のスコアを付けて、粘液を産生する気道のパーセンテージを決定した。
サイトカイン発現の分析。アレルゲン特異的リコール応答を評価するために、赤血球が枯渇した脾細胞または頸部リンパ節から単離したリンパ球をエクスビボ±卵子(20μg/ml)で培養した。72時間後に、Luminex Multiplex検出システム(Millipore, Billerica, MA)を使用して、細胞培養上清でのサイトカイン分泌を測定した。肺組織でのサイトカインを定量するために、最後の卵子を接種した1日後に肺を分離し、350μLのT-PER組織抽出緩衝剤(Thermo Scientific)で均質化し、そして、-80℃で凍結した。試料をさらなる凍結/解凍サイクルに供し、次に、10,000×gで、5分間、4℃で遠心分離してデブリを除去した。肺上清でのサイトカインは、Luminex Multiplexキットを使用して分析した。ELISpotアッセイを、Mabtechのキットを使用して、製造元の指示に従って実施した。簡潔に説明すると、PVDFメンブレン(Millipore)を備えた滅菌96ウェルマルチスクリーンフィルタープレートを、抗IFN-γ、IL-5、またはIL-17捕捉抗体で、一晩、コーティングし、5%ウシ胎児血清でブロックを行い、そして、細胞を、500,000~1,000,000個/ウェルで加えた。細胞を、±卵子(20μg/ml)で40時間培養を行い、サイトカイン分泌細胞を、それぞれのサイトカインに対するビオチン化抗体、続いて、ストレプトアビジン-アルカリホスファターゼとのインキュベーションをして検出をした。スポットは、BCIP/NBT基質を添加して展開させ、AID ELISpotリーダーシステムを使用して計数した。
マウス慢性CRA喘息モデル。マウスを、i.p.で感作し、そして、IFA(Sigma-Aldrich, St. Louis)で1:1に混合した500タンパク質窒素単位(pnu)を皮下(s.c.)注射した。次に、肺に対する反応を局所化するために、最初のCRA感作をして、14、18、及び22日後にマウスに対して、150pnuのCRAを鼻腔内投与した(Fonseca et al.,Mucosal Immunol.,12(2):445-56(2019))。マウスを、28、56、及び84日目に、20%NEと混合した20μgのCRA(12μl/マウス;6μl/鼻腔)、または対照としてPBSと混合したCRAを含む製剤で免疫した。98日目と102日目に、500pnu のCRAを気管内注射してマウスに接種した。マウスを屠殺し、最後のアレルゲン接種の1日後に試料を採取した。
定量的RT-PCR。肺組織を均質化し、TRIzol試薬(Invitrogen, Carlsbad, CA)を使用してRNAを抽出した。mRNA濃度は、NanoDrop(商標)で定量し、続いて、高容量cDNA逆転写キット(Applied Biosystems, Foster City, CA)を使用してcDNA合成した。リアルタイム定量的PCRは、Power SYBRグリーンPCRマスターミックス(Applied Biosystems, Foster City, CA)を使用して実施した。遺伝子発現は、ΔΔCt分析で定量を行い、個々の試料でのGAPDHレベルに正規化した。
気道過敏性(AHR)の測定。AHRは、先述したように(Lindell et al.,PLoS One、6(7):e21823(2011))、低呼吸量のために特別にデザインしたマウスプレチスモグラフ(Buxco Research Systems)を使用して評価した。簡潔に説明すると、マウスを、ペントバルビタールナトリウムで麻酔し、挿管し、120呼吸/分の頻度で、200μlの容量で換気した。プレチスモグラフは密閉しているので、肺気量の変化はボックス圧力の変化で表した。気管圧を評価し、そして、対応するボックス圧の変化と比較することで、気道抵抗を測定した。ベースラインレベルを決定し、そして、マウスの尾静脈に、0.35mg/kgのメタコリンを接種した。ピーク気道抵抗は、AHRを定量化するために記録した。
血清抗体の測定。研究の最後に血液を回収し、遠心分離して血清を採取した。卵子及びCRA特異的IgG1、IgG2a、及びIgE抗体を、先述したようにして、卵子及びCRAでコーティングした96ウェルプレートと、アルカリホスファターゼ結合検出抗体とを使用して、段階希釈血清で、ELISAで決定した(Makidon et al.,前掲)。
フローサイトメトリー。動物の肺を摘出し、そして、10%FCSを含むRPMI 1640での1mg/mlコラゲナーゼA(Roche,Indianapolis,IN)、及び20U/ml DNaseI(Sigma,St.Louis,MO)で消化した。単細胞懸濁液を、18ゲージの針で分散させ、そして、100μmのセルストレーナーでろ過した。細胞をPBSに再懸濁し、そして、フローサイトメトリーで染色した。フローサイトメトリーに使用するすべての抗体は、特記しない限り、BioLegendから購入した。Fc受容体を、精製した抗CD16/32でブロックし、そして、表面マーカーを、次の抗原:B220、CD3、CD4、CD1lb、CD25、CD45、CD90、Gr-1、ST2、及びTer19に対する抗体を使用して同定した。細胞を固定し、透過処理し、そして、細胞内Foxp3(eBioscience)及びGATA3(eBioscience)のラベルを付けた。細胞型は:Treg:CD4+CD25+Foxp3+と定義した。活性化したTh細胞:CD4+CD69+。ILC2:Lin-CD45+CD90+ST2+GATA3+。自然リンパ球染色の場合、系統マーカーは、CD3、CD1lb、195B220、Gr-1、及びTER119であった。試料は、NovoCyteフローサイトメーター(AceaBiosciences)から得た。FlowJo(Treestar)を使用して、データを分析した。
統計学。統計的比較は、GraphPad Prismバージョン8(GraphPad Software)を使用したMann-Whitney検定で評価した。p値<0.05は、有意であるとみなした。
実施例1
本実施例では、ゴキブリアレルゲン(CRA)の感作と接種を使用した慢性アレルゲン曝露のモデルについて説明する。
抗原とアジュバント。エンドトキシン不含のオボアルブミン(ova)を、Lionex(Branschweig,Germany)から購入した。ゴキブリアレルゲン(CRA)は、臨床グレード、皮膚テストCRA(Hollister Stier,Toronto,Canada)のものであり、エンドトキシン不含にするために、ULTRACEL(登録商標)-3メンブレン、3000MWCOを備えたAMICON(登録商標)Ultra-15遠心フィルターユニットを使用した遠心分離によって精製したものである。ナノエマルジョンアジュバント(NE)は、超高純度大豆油を、セチルピリジニウムクロリド、Tween80、及びエタノールを含む水で高速乳化して製造しており、平均直径350~400nmのNE液滴を得た(Makidon et al., PLoS One, 3(8): e2954 (2008);及び Myc et al., Vaccine, 21(25-26): 3801-14 (2003))。水酸化アルミニウム(ミョウバン、アルヒドロゲル)は、InvivoGen(San Diego,CA)から購入した。不完全フロイントアジュバント(IFA)は、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)から購入した。すべての試薬にエンドトキシンが存在しないことを、リムルスアッセイを使用して確認した。
オボアルブミンアレルギー性喘息モデル。特定病原体不含BALB/cマウス(4~5週齢の雌)をJackson Laboratoryから購入し、そして、図8Aに示した予定に従って免疫した。すべての免疫化について、IMPAC6精密気化器を使用してイソフルラン麻酔下でマウスを麻酔した。アレルギー感作は、2mgのミョウバンに吸着させた20μgの卵子の腹腔内免疫(i.p.)で誘発した(Daubeuf F.Frossard N.,Curr Protoc Mouse Biol.,3(1):31-7(2013))。鼻腔内(i.n.)免疫は、20%NEと混合した20μgの卵子を含む12μl(6μl/鼻孔)の製剤として投与した(O’Konek et al., J Allergy Clin Immunol., 141(6): 2121-31 (2018);及び O’Konek et al., Allergy, 75(4): 872-881 (2020). doi: 10.1111/all.14064)。PBSだけと混合した卵子を対照として使用した。マウスは、16週目の3日間の交互の日に、100μgの卵子を気管内に接種した。3回目の接種の2日後に、マウスを屠殺した。すべての動物に関する手順は、University of Michigan Institutional Animal Care and Use Committee and the National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animalsに従って実施した。
肺の組織学。屠殺の時に、固定のために、肺を4%ホルムアルデヒドで灌流した。固定した後に、肺をパラフィンに包埋し、5μmの厚さの切片に横方向にスライスし、そして、過ヨウ素酸-Schiff(PAS)で染色して、細胞浸潤と粘液産生を検出した。肺切片は、以下のスコアリングシステムを使用して、炎症についてスコアリングした:0、検出せず;1、最小限;2、僅少;3、中程度;及び、4、重度(de Almeida Nagata et al., Am J Pathol., 184(6): 1807-18 (2014))。気道の総数を計数し、粘液陽性または粘液陰性のスコアを付けて、粘液を産生する気道のパーセンテージを決定した。
サイトカイン発現の分析。アレルゲン特異的リコール応答を評価するために、赤血球が枯渇した脾細胞または頸部リンパ節から単離したリンパ球をエクスビボ±卵子(20μg/ml)で培養した。72時間後に、Luminex Multiplex検出システム(Millipore, Billerica, MA)を使用して、細胞培養上清でのサイトカイン分泌を測定した。肺組織でのサイトカインを定量するために、最後の卵子を接種した1日後に肺を分離し、350μLのT-PER組織抽出緩衝剤(Thermo Scientific)で均質化し、そして、-80℃で凍結した。試料をさらなる凍結/解凍サイクルに供し、次に、10,000×gで、5分間、4℃で遠心分離してデブリを除去した。肺上清でのサイトカインは、Luminex Multiplexキットを使用して分析した。ELISpotアッセイを、Mabtechのキットを使用して、製造元の指示に従って実施した。簡潔に説明すると、PVDFメンブレン(Millipore)を備えた滅菌96ウェルマルチスクリーンフィルタープレートを、抗IFN-γ、IL-5、またはIL-17捕捉抗体で、一晩、コーティングし、5%ウシ胎児血清でブロックを行い、そして、細胞を、500,000~1,000,000個/ウェルで加えた。細胞を、±卵子(20μg/ml)で40時間培養を行い、サイトカイン分泌細胞を、それぞれのサイトカインに対するビオチン化抗体、続いて、ストレプトアビジン-アルカリホスファターゼとのインキュベーションをして検出をした。スポットは、BCIP/NBT基質を添加して展開させ、AID ELISpotリーダーシステムを使用して計数した。
マウス慢性CRA喘息モデル。マウスを、i.p.で感作し、そして、IFA(Sigma-Aldrich, St. Louis)で1:1に混合した500タンパク質窒素単位(pnu)を皮下(s.c.)注射した。次に、肺に対する反応を局所化するために、最初のCRA感作をして、14、18、及び22日後にマウスに対して、150pnuのCRAを鼻腔内投与した(Fonseca et al.,Mucosal Immunol.,12(2):445-56(2019))。マウスを、28、56、及び84日目に、20%NEと混合した20μgのCRA(12μl/マウス;6μl/鼻腔)、または対照としてPBSと混合したCRAを含む製剤で免疫した。98日目と102日目に、500pnu のCRAを気管内注射してマウスに接種した。マウスを屠殺し、最後のアレルゲン接種の1日後に試料を採取した。
定量的RT-PCR。肺組織を均質化し、TRIzol試薬(Invitrogen, Carlsbad, CA)を使用してRNAを抽出した。mRNA濃度は、NanoDrop(商標)で定量し、続いて、高容量cDNA逆転写キット(Applied Biosystems, Foster City, CA)を使用してcDNA合成した。リアルタイム定量的PCRは、Power SYBRグリーンPCRマスターミックス(Applied Biosystems, Foster City, CA)を使用して実施した。遺伝子発現は、ΔΔCt分析で定量を行い、個々の試料でのGAPDHレベルに正規化した。
気道過敏性(AHR)の測定。AHRは、先述したように(Lindell et al.,PLoS One、6(7):e21823(2011))、低呼吸量のために特別にデザインしたマウスプレチスモグラフ(Buxco Research Systems)を使用して評価した。簡潔に説明すると、マウスを、ペントバルビタールナトリウムで麻酔し、挿管し、120呼吸/分の頻度で、200μlの容量で換気した。プレチスモグラフは密閉しているので、肺気量の変化はボックス圧力の変化で表した。気管圧を評価し、そして、対応するボックス圧の変化と比較することで、気道抵抗を測定した。ベースラインレベルを決定し、そして、マウスの尾静脈に、0.35mg/kgのメタコリンを接種した。ピーク気道抵抗は、AHRを定量化するために記録した。
血清抗体の測定。研究の最後に血液を回収し、遠心分離して血清を採取した。卵子及びCRA特異的IgG1、IgG2a、及びIgE抗体を、先述したようにして、卵子及びCRAでコーティングした96ウェルプレートと、アルカリホスファターゼ結合検出抗体とを使用して、段階希釈血清で、ELISAで決定した(Makidon et al.,前掲)。
フローサイトメトリー。動物の肺を摘出し、そして、10%FCSを含むRPMI 1640での1mg/mlコラゲナーゼA(Roche,Indianapolis,IN)、及び20U/ml DNaseI(Sigma,St.Louis,MO)で消化した。単細胞懸濁液を、18ゲージの針で分散させ、そして、100μmのセルストレーナーでろ過した。細胞をPBSに再懸濁し、そして、フローサイトメトリーで染色した。フローサイトメトリーに使用するすべての抗体は、特記しない限り、BioLegendから購入した。Fc受容体を、精製した抗CD16/32でブロックし、そして、表面マーカーを、次の抗原:B220、CD3、CD4、CD1lb、CD25、CD45、CD90、Gr-1、ST2、及びTer19に対する抗体を使用して同定した。細胞を固定し、透過処理し、そして、細胞内Foxp3(eBioscience)及びGATA3(eBioscience)のラベルを付けた。細胞型は:Treg:CD4+CD25+Foxp3+と定義した。活性化したTh細胞:CD4+CD69+。ILC2:Lin-CD45+CD90+ST2+GATA3+。自然リンパ球染色の場合、系統マーカーは、CD3、CD1lb、195B220、Gr-1、及びTER119であった。試料は、NovoCyteフローサイトメーター(AceaBiosciences)から得た。FlowJo(Treestar)を使用して、データを分析した。
統計学。統計的比較は、GraphPad Prismバージョン8(GraphPad Software)を使用したMann-Whitney検定で評価した。p値<0.05は、有意であるとみなした。
実施例1
本実施例では、ゴキブリアレルゲン(CRA)の感作と接種を使用した慢性アレルゲン曝露のモデルについて説明する。
慢性アレルゲン誘発気道リモデリングのマウスモデルが開発されており、このものは、強力な気管支周囲白血球動員、粘液分泌過多、気道過敏性(AHR)の発症、及び有意な気管支周囲、及び気道肥厚を伴う(Berlin et al., Lab Invest, 86(6): 557-565 (2006);及び Lukacs et al., Journal of Experimental Medicine, 194(4): 551-555 (2001))。本明細書に記載したナノエマルジョンを使用して得たゴキブリアレルゲンを標的とするワクチンが、優勢なTh2サイトカインプロファイルを歪めて、進行する免疫応答を改変できるか否かを調べた。改変したゴキブリアレルゲン(CRA)感作、及び接種プロトコルを使用しており、このものを、図1に概説している。22日間のプロトコルで肺に限局したアレルギー反応で感作した後に、ナノエマルジョンに乳化したCRAを動物に対して、鼻腔内投与した(粘膜投与として8μl/鼻腔、これは、10μgのCRAを含む)。まず、CRAを有する(「CRA-NANO」)、またはCRAを持たない(「NANO」)ナノエマルジョンを、CRAを免疫して28、56、及び84日後に、4週間間隔で、3回接種した。さらに14日後(98日目)に、動物に、4日間隔で、CRAを気管内に2回接種をした。この慢性アレルゲン曝露のモデルは、全身性デキサメタゾン(3mg/kg IP)による治療に対してステロイド耐性があり、IL-17及びIFNの誘導がほとんど、または全く認められないTh2優勢応答を示す。
マウスの治療群を、表3に示す。
最後の接種の24時間後に、動物の疾患を評価して、分析のために回収した。ナノエマルジョンによる免疫化/調節によって誘発する変化を特定するために、動物たちを幾つかのパラメーターについて調べた。
実施例2
本実施例は、本明細書に記載したナノエマルジョン組成物が、実施例1に記載したエアロアレルゲン接種マウスでの組織病理学、及び疾患関連パラメーターを抑制することを実証している。
実施例2
本実施例は、本明細書に記載したナノエマルジョン組成物が、実施例1に記載したエアロアレルゲン接種マウスでの組織病理学、及び疾患関連パラメーターを抑制することを実証している。
実施例1に記載した実験での組織病理学の検査では、ナノエマルジョンとCRAとを与えた動物、またはナノエマルジョンを与えずに、CRAだけを与えた動物と比較したところ、ナノエマルジョンとCRAを与えられた動物の気道での全体的な炎症及び粘液産生の明瞭な減少が認められた(図2Bを参照されたい)。肺は、気管支周囲領域と組織の血管周囲領域の両方において。細胞が目視可能なまでに減少した。疾患の重症度と粘液分泌過多に関連している重要な遺伝子であるmuc5acとgob5/clca3のmRNAを治療群で調べた。図3に示したように、ナノエマルジョンとCRAで治療した動物は、CRAだけ、及びナノエマルジョンだけで治療した動物と比較して、muc5ac及びgob5 mRNAの有意な減少を示した。これらの遺伝子は、応答の重症度と、図2Bに示す組織病理学を示している。IL-17またはIFNγの発現は、調査したいずれのグループでも認められなかった。
組織病理学の変化に加えて、動物にIV尾静脈注射(250μg/kg)をしてメタコリン接種を行い、気道過敏性(AHR)の変化についても試験した。図4に示したように、ナノエマルジョンとCRA(「CRA Nano」)を投与した動物は、CRAだけ、及び、ナノエマルジョンだけを投与した動物と比較してAHRの有意な減少を示した。まとめると、これらのデータは、ナノエマルジョンとCRAアレルゲンとを含む組成物が、炎症と粘液分泌過多を減らして、重度のアレルギー性喘息のマウスの肺に生理学的変化をもたらす、ことを示している。
NEワクチン付与した保護は、Th2サイトカインの変化に関連していたので、NEワクチンが、主に、アレルゲン関連の細胞性炎症を変化させて保護した、との仮説をたてた。この点に関して、IL-13は、アレルギー性喘息の疾患の重症度に関連する重要なTh2サイトカインであり、図5Aに示したように、抗原接種の前にNEワクチンを接種したマウスの肺で有意に減少していることが認められた。異なるサイトカインを特異的に産生する肺のリンパ球集団を評価して、NEワクチンが、それらの数を変化させるか否かを評価した。具体的には、肺の左葉を分離し、コラゲナーゼ消化を使用して単一細胞懸濁液に分散させた。低速遠心分離してデブリを除去した後に、関心を寄せた異なる細胞集団:Treg細胞(CD4+、CD25+、foxp3+、活性化Th細胞(CD4+、CD69+)、及び、ILC2細胞(Lin-、CD45+、CD90+、ST2+、GATA3+)を同定するために、細胞をフローサイトメトリー染色に供した。図5は、肺のTreg細胞、またはCD4+、CD69+Th細胞の数には差異は認められなかったが、ナノエマルジョンとCRAで処理したマウスの肺のILC2細胞に有意な減少が認められた、ことを示している。肺をナノエマルジョンだけで治療したマウスと、CRAだけで治療したマウスにおいて、総CD4または総CD8細胞集団に差異は認められなかった。これらのデータは、Th2疾患のこの慢性モデルでは、ILC2細胞が、IL-13の主要な供給源であり、また、ナノエマルジョンとCRAの鼻腔内投与により局所的に有意に減少したことを反映している。
肺排出リンパ節も回収して、単細胞懸濁液で調製を行い、そして、48時間の時点で、回収した上清を含むCRAで再接種した。これらのデータを、マルチプレックスタンパク質アッセイで評価を行ったところ、CRAに対する応答は、もっぱらTh2応答であったが、治療群の間での差異は認められなかった(図6を参照されたい)。これらの後者のサイトカイン活性化アッセイは、リンパ節由来の同数の細胞で設定がされており、表現型に全体的な変化があったか否かだけを評価した。アッセイは、結節内の細胞数を評価しなかったが、肺のデータは、強度と重症度に有意な減少があったことを示した。重要なことは、その他のアレルギー性肺炎症モデル(オボアルブミンやハウスダストダニなど)と比較して、このモデルは、IL-17またはIFNγの増加を全く誘発しなかった。
調査した最後のパラメーターは、ナノエマルジョン治療プロトコルを受けた動物の血清IgEレベルであった。図7のデータは、動物を、ナノエマルジョンとCRAで鼻腔内治療した場合に、CRAだけで治療した動物と比較して、IgE力価が有意に低下したことを示しており、局所治療プロトコルに全身効果があったことを示している。
実施例3
本実施例は、本明細書に記載したナノエマルジョン組成物が、卵子喘息モデルにおける気道炎症から保護することを実証している。
実施例3
本実施例は、本明細書に記載したナノエマルジョン組成物が、卵子喘息モデルにおける気道炎症から保護することを実証している。
先述したように、BALB/cマウスを、オボアルブミン(卵子)と、水酸化アルミニウム(ミョウバン)で感作して、Th2アレルギー表現型を誘発した(Brewer et al., J Immunol., 163(12): 6448-54 (1999);及び Pichavant et al., Curr Protoc Immunol., Chapter 15: Unit 15 8 (2007))。次に、図8Aに示すように、動物を、ナノエマルジョン(NE)アジュバント-卵子ワクチン、または対照であるPBSのアレルゲンのいずれかで3回免疫した。卵子を吸入接種してから、肺組織の組織病理学的分析を実施して、NEアレルギーワクチンの効果を決定した。図8に示すように、卵子ミョウバンで感作したマウスは、アレルゲン接種した後に肺の炎症細胞に有意な浸潤を示した(p=0.0061 対 卵子-PBSグループ)。この炎症は、細胞浸潤の有意な減少が実証している(p=0.0016)ように、治療用卵子-NEワクチンを投与したマウスで大幅に抑制された。抗原を接種した後の卵子-NE免疫マウスの肺の炎症は、本質的に限局性であり、肺の構造を破壊しなかった。また、NE免疫化は、アレルゲン誘発性粘液産生の有意な減少を誘発した(図8D;p=0.0002)。感作したマウスは、NE免疫を受けたマウスの気道の8%と比較して、卵子を接種した後の気道の約28%に粘液が認められた。NEで治療したマウスでは、粘液を含む気道は、粘液が有意に少なく、かつ、粘液産生細胞も有意に少なく、これらのことは、NEで免疫処置していない卵子感作マウスで認められた杯細胞過形成の抑制を示唆している。
実施例4
本実施例は、本明細書に記載したナノエマルジョン組成物による鼻腔内免疫が、卵子モデルにおける急性アレルギー性Th2サイトカイン産生を抑制することを示す。
実施例4
本実施例は、本明細書に記載したナノエマルジョン組成物による鼻腔内免疫が、卵子モデルにおける急性アレルギー性Th2サイトカイン産生を抑制することを示す。
卵子に対する細胞性免疫応答でのNEアジュバント変化の影響を調べるために、サイトカイン産生を、ELISpot(図9A)及びLuminex(図9B及び図9C)で評価して、サイトカイン産生細胞の個数と、分泌するサイトカインの量の双方をそれぞれ定量した。アレルゲンを用いたエクスビボでの卵子刺激によって、卵子ミョウバン感作マウスの細胞は、主に、IL-5かIFN-γを産生した(図9A)。これは、IFN-γ及びIL-17細胞が優勢であるNE-卵子で免疫した動物では変化していた(図9A)。加えて、卵子-NE免疫化を受けた感作マウスと、卵子-NEだけで免疫化したマウスとの間で細胞プロファイルに有意差はなかった(図9A)。このことは、NE-卵子免疫が、卵子T細胞応答の表現型を転換する可能性があることを示唆した。同様に、その後に卵子-NE免疫を受けたマウスの頸部リンパ節リンパ球は、IFN-γやIL-2などのTh1サイトカインを有意に多く産生しており、そして、IL-5やIL-13などのTh2サイトカインの産生は有意に少なかった(図9B)。加えて、卵子-NE治療は、IL-17とIL-10の両方の産生を有意に増やした(それぞれ、p=0.0001と0.0047)。これらの動物からの培養脾細胞でも同様のパターンが認められており、IL-5及びIL-13が、さらに劇的に減少した(図9C)。
本実施例の結果は、卵子-NEを用いた鼻の免疫が、局所免疫応答と全身免疫応答の双方を変化させたことを示している。
実施例5
本実施例は、ナノエマルジョンアジュバントワクチンが、有意なレベルのアレルゲン特異的IgEであるにもかかわらず、急性及び慢性喘息モデルの双方で病状の軽減を誘発した、ことを実証している。
実施例5
本実施例は、ナノエマルジョンアジュバントワクチンが、有意なレベルのアレルゲン特異的IgEであるにもかかわらず、急性及び慢性喘息モデルの双方で病状の軽減を誘発した、ことを実証している。
惹起するアレルゲンに対する体液性免疫は、CRAモデルと卵子喘息モデルの両方で特徴決定した。いずれのモデルでも、感作前にアレルゲン特異的IgEは検出されなかった。卵子モデルでは、抗卵子IgE力価は、ミョウバン免疫委処置した後に、104にまで劇的に増えており、そして、その後のNEワクチンによる免疫化は、IgEを有意に減少させた(p=0.0139;10倍、図10A)。さらに、IgG2aは、NEワクチンで有意に増やしたが、IgG1力価は変化しなかった(図10A)。NEワクチン接種は、3つすべての抗体クラスの力価が高い慢性喘息モデルの感作マウスにおいて、CRA特異的IgE、IgG1、またはIgG2aを有意に変化させなかった。したがって、双方のモデルで、NEが誘発する炎症と気道過敏性の抑制は、体液性免疫応答の最小限の調節で生じたものである。
実施例6
本実施例は、ナノエマルジョンアジュバント免疫マウスが、アレルゲンを接種した後に肺のアラーミンを減少させたことを示している。
実施例6
本実施例は、ナノエマルジョンアジュバント免疫マウスが、アレルゲンを接種した後に肺のアラーミンを減少させたことを示している。
ILC2細胞の活性化と増殖は、IL-25及びIL-33を含むアラーミンサイトカインに依存している(Claudio et al., J Immunol., 195(8): 3525-9 (2015);Barlow et al., J Allergy Clin Immunol., 129(1):191-8 e1-4 (2012);Halim et al., Nat Immunol., 17(1): 57-64 (2016). doi: 10.1038/ni.3294;及び Mikhak et al., J Allergy Clin Immunol., 123(1): 67-73 e3 (2009)。NE免疫マウスにおける肺ILC2の減少は、これらのサイトカインの産生の変化が原因である可能性がある、との仮説を立てた。サイトカインレベルは、アレルゲン接種後に分離した肺で定量した。アレルゲン接種の前にNEワクチンを接種したマウスの肺では、IL-25とIL-33の両方が有意に減少した(図11)。
これらのデータは、NEアジュバントアレルゲンの鼻腔内投与が、アラーミンIL-25及びIL-33の抑制を通じて、肺ILC2細胞を抑制することを示唆している。
本明細書で引用するすべての刊行物、特許出願、及び特許は、それぞれの個別の刊行物を、参照により、あたかも具体的かつ個別に示したものと同然に、参照により、その全内容を、本明細書で援用する。
本発明の説明での文脈(特に、以下の特許請求の範囲の欄)での用語「a」及び「an」及び「the」及び「少なくとも1つの(at least one)」、及び同様の文言の使用は、本明細書で特記しない限り、または、文脈から明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を含むものと解釈する。本明細書で特記しない限り、または、文脈から明らかに矛盾しない限り、用語「少なくとも1つ」の後に1つ以上の要素(例えば、「AとBの少なくとも1つ」)は、列挙した要素(AまたはB)から選択した1つの要素、または列挙した要素の2つ以上のあらゆる組み合わせ(A及びB)を意味する、ものと解釈する。用語「含む(comprsing)」、「有する(having)」、「含む(including)」、及び「含む(containing)」は、本明細書で特記しない限り、制限を受けない用語(すなわち、「含むが、これに限定されない(including,but not limited to)」を意味する)として解釈する。本明細書での数値範囲の記載は、本明細書で特記しない限り、その範囲内にあるそれぞれの個別の数値を、単に個別に表記する略記法として役立たせること意図しており、それぞれの個別の数値を、あたかも個別に記載したのと同然に、本明細書で援用する。本明細書に記載するすべての方法は、本明細書で特記しない限り、または、文脈から明らかに矛盾しない限り、あらゆる適切な順序で実行することができる。本明細書で提供するありとあらゆる実施例、または例示的な言語(例えば、「など(such as)」)の使用は、単に本発明の理解を容易ならしめることを意図しているものであり、特許請求をしていない限り、本発明の範囲を制限しない。本明細書に記載していない文言も、本発明の実施に必須である要素、すなわち、特許請求していないあらゆる要素を示すものと解釈すべきである。
本発明の好ましい実施形態を本明細書に記載しており、本発明を実施する上で本発明者らが知得している最良の形態が含まれている。上記した説明を読めば、開示した好ましい実施形態の変更は、当業者に自明になり得る。本発明者らは、当業者であれば、そのような変更を適切に使用し得ると考えており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載した以外の方法で実施することを意図している。したがって、本発明は、適用法が許容する限りは、添付した特許請求の範囲に記載した内容のすべての変更と同等物を含むことを意図している。さらに、本明細書で特記しない限り、あるいは、文脈から明らかに矛盾しない限りは、すべての可能な変更を加えた上記した要素のいかなる組み合わせも本発明に含まれる。
Claims (9)
- ナノエマルジョンと、1つ以上のエアロアレルゲンとを含む組成物。
- 1つ以上の前記エアロアレルゲンを、花粉、カビ胞子、食物、ダニ、ゴキブリアレルゲン、動物の毛、動物の尿、粉塵、及び化粧品から選択する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ナノエマルジョンが:
(a)ポロキサマー界面活性剤、またはポリソルベート界面活性剤;
(b)有機溶媒;
(c)ハロゲン含有化合物;
(d)油、及び
(e)水、を含む、請求項1または請求項2に記載の組成物。 - 前記ナノエマルジョンが;
a)約3体積%~約15体積%のポロキサマー界面活性剤、またはポリソルベート界面活性剤;
b)約3体積%~約15体積%の有機溶媒;
c)約0.5体積%~約1体積%のハロゲン含有化合物;
d)約3体積%~約90体積%の油;及び
e)約5体積%~約60体積%の水、
を含む、請求項3に記載の組成物。 - 対象のアレルギー性気道炎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に対して、請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物の有効量を投与することを含み、そうすることで、前記対象において前記アレルギー性気道炎症を治療する、前記方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項5に記載の方法。
- 前記ヒトが、喘息、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、または薬物アレルギーに罹患している、請求項6に記載の方法。
- 前記対象でのTh2型サイトカインの発現を抑制する、請求項5~7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物を、前記対象の鼻腔内に投与する、請求項5~8のいずれか1項に記載の方法。
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