JP2023502322A - リボヌクレオチドレダクターゼを調節する方法 - Google Patents

リボヌクレオチドレダクターゼを調節する方法 Download PDF

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Abstract

新生物細胞におけるリボヌクレオチドレダクターゼ活性を調節する方法は、ある量のオキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールリボヌクレオチドレダクターゼモジュレーター（ＲＲｍｏｄ）を細胞に投与することを含み、その量は、新生物細胞成長を阻害するのに有効である。【選択図】図１Ａ

Description

関連出願
本出願は、２０１９年１０月２３日に出願された米国特許仮出願第６２／９２５，０９２号からの優先権を主張し、その主題は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
政府資金
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金番号Ｒ０１ＧＭ１００８８７およびＲ０１ＣＡ１００８２７の下で政府の支援によって行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有している。
本出願は、リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＲ）の選択的オキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、およびテトラゾールモジュレーター、ならびに治療用途のためにそのようなモジュレーターを使用する方法に関する。
リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＲ）は、高度に調節された酵素であり、ヒト、細菌、酵母、および他の生物に遍在する新規ｄＮＴＰ合成経路を触媒する。ＲＲは、リボヌクレオシド二リン酸を２’－デオキシリボヌクレオシド二リン酸に還元することによって新規ＤＮＡ合成において重要な役割を果たし、細胞内のデオキシヌクレオシド三リン酸（ｄＮＴＰ）のバランスの取れたプールを維持する。
ＲＲは、フリーラジカル生成方法に基づいて、Ｉ～ＩＩＩの３つのクラスに分類される。すべての真核生物は、αｎβｎマルチサブユニットタンパク質複合体からなるクラスＩ ＲＲをコードし、最小活性型はα２β２である。αまたはＲＲ１（大）サブユニットは触媒（Ｃ部位）および２つのアロステリック部位を含有するが、βまたはＲＲ２サブユニットは安定したチロシルフリーラジカルを収容しており、このフリーラジカルは、触媒部位に約３５Å移動して、基質上でのラジカルベースの化学反応を開始する。
ＲＲは転写的かつアロステリックに調節され、酵母Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅでは、ＲＲはサブユニットの局在およびそのタンパク質阻害剤Ｓｍｌ１によってさらに調節される。哺乳動物細胞では、ＲＲ活性は、ＲＲ２レベルによっても制御される。ＲＲ２レベルの変化と一致して、ｄＮＴＰプールも細胞周期の段階によって変化し、Ｓ期の間に最高濃度に達する。ＲＲは、複雑なアロステリック機構によって調節される。ＲＲの前述の２つのアロステリック部位は、基質の優先度を決定する特異性部位（Ｓ部位）と、ＡＴＰまたはｄＡＴＰのどちらが結合しているかに応じてＲＲ活性を刺激または阻害する活性部位（Ａ部位）である。
ＲＲは、新生物腫瘍の成長、転移、および薬剤耐性に直接関与している。がん細胞の増殖には、ＤＮＡ合成のために過剰なｄＮＴＰが必要である。したがって、原発性および転移性のがん細胞におけるＤＮＡ複製のための追加のｄＮＴＰを提供するのに役立つため、ＲＲ活性の増加が必要である。ＤＮＡ合成におけるこの重要な役割のため、ＲＲは、がん治療の重要な標的となる。しかしながら、リボヌクレオチドレダクターゼを標的とする既存の化学療法は、ヌクレオシドベースの類似体である。したがって、それらは無差別であり、他のヌクレオシド結合タンパク質の非特異的結合につながり、望ましくない副作用をもたらす。したがって、新生物障害の治療において新生物細胞のＲＲ活性を特異的に標的として阻害するための組成物および方法が必要である。
本明細書に記載の実施形態は、新生物細胞におけるリボヌクレオチドレダクターゼ活性を調節する化合物および方法に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、新生物細胞成長を阻害するのに有効な量のリボヌクレオチドレダクターゼモジュレーター（ＲＲｍｏｄ）を新生物細胞に投与することを含むことができる。
いくつかの実施形態では、ＲＲｍｏｄは、以下の式（Ｉ）を有する化合物：
Figure 2023502322000002
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含むことができ、
式中、
Ｘ１、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、
Ｘ２およびＸ５は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５のうちの少なくとも２つだが４つ以下は、Ｃではなく、
－－－－は、任意選択的な結合であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ４は、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分から独立して選択され、Ｒ１およびＲ２は、ナフトリルではない。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎである。例えば、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの１つ、２つ、または３つは、Ｎである。
他の実施形態では、Ｘ２またはＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、オキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールを定義する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、安息香酸ではない。
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
Figure 2023502322000003
からなる群から選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩で置換されている、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、またはインドリルである。
他の実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択され、
Figure 2023502322000004
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ５０、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、存在しない、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩である。
さらに他の実施形態では、化合物またはＲＲｍｏｄは、約４００ｇ／ｍｌ未満、約３９０ｇ／ｍｏｌ未満、約３８０ｇ／ｍｏｌ未満、約３７０ｇ／ｍｏｌ未満、約３６０ｇ／ｍｏｌ未満、約３５０ｇ／ｍｏｌ未満、約３４０ｇ／ｍｏｌ未満、約３３０ｇ／ｍｏｌ未満、約３２０ｇ／ｍｏｌ未満、約３１０ｇ／ｍｏｌ未満、以下約３００ｇ／ｍｏｌ、約２９０ｇ／ｍｏｌ未満、約２８０ｇ／ｍｏｌ未満、約２７０ｇ／ｍｏｌ未満、または約２６０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量（ｇ／ｍｏｌ）を有することができる。例えば、化合物は、約２３０ｇ／ｍｏｌ～約４００ｇ／ｍｏｌ、約２４０ｇ／ｍｏｌ～約３６０ｇ／ｍｏｌ、または約２５０ｇ／ｍｏｌ～約３５０ｇ／ｍｏｌの分子量（ｇ／ｍｏｌ）を有することができる。
いくつかの実施形態では、化合物またはＲＲｍｏｄは、１０μＭ未満のＩＣ５０、５μＭ未満のＩＣ５０、１μＭ未満のＩＣ５０、２５０ｎＭ未満のＩＣ５０、５０ｎＭ未満のＩＣ５０、１０ｎＭ未満のＩＣ５０、組換え体での５ｎＭ未満のＩＣ５０、約２．５ｎＭのＩＣ５０～約１０ｎＭ、または約２．５ｎＭ未満のＩＣ５０で、組換えヒトリボヌクレオチドレダクターゼの酵素活性を阻害することができる。
いくつかの実施形態では、ＲＲｍｏｄは、以下の式（ＩＩ）を有する化合物：
Figure 2023502322000005
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含むことができ、
式中、
Ｘ１、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、
Ｘ２およびＸ５は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５のうちの少なくとも２つだが４つ以下は、Ｃではなく、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４は、それぞれ独立して、ＮまたはＣであり、ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４のうちの３つ以下はＮであり、
－－－－は、任意選択的な結合であり、
Ｒ２は、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族部分、またはヘテロ芳香族部分であり、Ｒ２は、ナフトリルではない。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎである。例えば、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの１つ、２つ、または３つは、Ｎである。
他の実施形態では、Ｘ２またはＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、オキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールを定義する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、安息香酸ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して、
Figure 2023502322000006
からなる群から選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩で置換されている、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、またはインドリルである。
他の実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択され、
Figure 2023502322000007
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ５０、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、存在しない、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＲＲｍｏｄは、以下の式（ＩＩＩ）を有する化合物：
Figure 2023502322000008
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含むことができ、式中
式中、
Ｘ１、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、
Ｘ２およびＸ５は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５のうちの少なくとも２つだが４つ以下は、Ｃではなく、
Ｙ１は、ＮまたはＣであり、
－－－－は、任意選択的な結合であり、
Ｒ２は、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族部分、またはヘテロ芳香族部分であり、Ｒ２は、ナフトリルではない。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎである。例えば、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの１つ、２つ、または３つは、Ｎである。
他の実施形態では、Ｘ２またはＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、オキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールを定義する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、安息香酸ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して、
Figure 2023502322000009
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩で置換されている、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、またはインドリルである。
他の実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択され、
Figure 2023502322000010
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ５０、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、存在しない、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＲＲｍｏｄは、以下の式（ＩＶ）を有する化合物：
Figure 2023502322000011
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含むことができ、式中
式中、
Ｘ１、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、
Ｘ２およびＸ５は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５のうちの少なくとも２つだが４つ以下は、Ｃではなく、
－－－－は、任意選択的な結合であり、
Ｒ２は、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族部分、またはヘテロ芳香族部分である。
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル、またはそれらの塩であり、Ｒ２は、ナフトリルではない。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎである。例えば、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの１つ、２つ、または３つは、Ｎである。
他の実施形態では、Ｘ２またはＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、オキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールを定義する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、安息香酸ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して、
Figure 2023502322000012
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩で置換されている、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、またはインドリルである。
他の実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択され、
Figure 2023502322000013
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ５０、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、存在しない、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＲＲｍｏｄは、以下の式（Ｖ）を有する化合物：
Figure 2023502322000014
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含むことができ、式中
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＯであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの２つは、Ｎであり、
－－－－は、任意選択的な結合であり、
Ｒ２は、１つ以上のＲ３で任意選択的に置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、
各Ｒ３は、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、またはヘテロ芳香族部分から独立して選択され、Ｒ２は、ナフトール基ではない。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎである。例えば、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの１つ、２つ、または３つは、Ｎである。
他の実施形態では、Ｘ２またはＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、オキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールを定義する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、安息香酸ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して、
Figure 2023502322000015
からなる群から選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される。
他の実施形態では、ＲＲｍｏｄは、
Figure 2023502322000016
Figure 2023502322000017
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物から選択される化合物であることができる。
他の実施形態では、ＲＲｍｏｄは、
Figure 2023502322000018
Figure 2023502322000019
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物から選択されるオキサジアゾールであることができる。
他の実施形態では、ＲＲｍｏｄは、
Figure 2023502322000020
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物から選択されるチアゾールである。
他の実施形態では、ＲＲｍｏｄは、
Figure 2023502322000021
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物から選択されるジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである。
他の実施形態は、新生物障害を治療する方法に関する。本方法は、治療有効量の薬学的組成物を対象の新生物細胞に投与することを含む。薬学的組成物は、ＲＲｍｏｄを含む。ＲＲｍｏｄの治療有効量は、対象における新生物細胞成長を阻害するのに有効な量である。
図１（Ａ～Ｅ）は、（Ａ）薬物標的部位がマッピングされたｈＲＲＭ１二量体の構造を示している。Ｍ部位は六量体界面であり、Ａ部位は活性を制御し、Ｓ部位は特異性を制御し、Ｃ部位は触媒部位であり、ループ１および２はＳ部位とＣ部位との間のクロストークを仲介し、Ｐ部位はより小さいＲ２サブユニット由来ペプチドと結合する。（Ｂ）および（Ｃ）は、それぞれフタルイミド誘導体およびヒドラゾン（ＮＳＡＡＨ）の存在下でのｈＲＲＭ１のトリプトファン蛍光消光を示している。（Ｄ）および（Ｅ）は、化合物によるｈＲＲＭ１のトリプトファン蛍光消光がないことを示している。
以下の用語は当業者によって十分に理解されると考えられるが、以下の定義は、ここに開示される主題の説明を容易にするために示される。
本明細書で使用されるとき、本説明および特許請求の範囲で使用される動詞「含む」およびその活用形は、その非限定的な意味で使用され、本単語に続く項目が含まれるが、特に言及されていない項目は除外されないことを意味する。本発明は、特許請求の範囲で説明されるステップ、要素、および／または試薬を好適に「含む」、「からなる」、または「本質的にからなる」ことができる。
さらに、特許請求の範囲はいかなる任意の要素も除外するように起草され得ることが留意される。そのため、本言明は特許請求要素の列挙、または「否定的な」制限の使用に関連して、「単独で」、「唯一の」などの排他的な用語の使用のための先行基準として機能することが意図されている。
「薬学的に許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当な利益／リスク比に見合い、健全な医学的判断の範囲内でこれらの意図された使用のために有効であることを意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、塩基として機能する活性化合物を無機または有機の酸と反応させて塩を形成することによって得られるもの、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、炭酸などの塩を含む。当業者はさらに酸付加塩が多くの既知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機または有機の酸との反応によって調製され得ることを認識するであろう。「薬学的に許容される塩」という用語はまた、酸として機能する活性化合物を無機または有機の塩基と反応させて塩を形成することによって得られるもの、例えば、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス－（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸などの塩を含む。無機塩または金属塩の非限定的な例には、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム塩などが含まれる。
さらに、本明細書に記載される化合物の塩は、水和または非水和（無水）形態のいずれかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。
水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
「溶媒和物」という用語は、溶媒の化学量論的または非化学量論的な量のいずれかを含む溶媒付加形態を意味する。化合物の中には、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水の分子と、水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する物質のうちの１つとの組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは１つ以上の水和物を形成することができる。
本明細書で説明される化合物および塩はいくつかの互変異性型で存在することができ、エノール型およびイミン型、ならびにケト型およびエナミン型、ならびにこれらの幾何異性体および混合物を含む。互変異性体は、溶液中に互変異性体の集合の混合物として存在する。固体の形態では、通常、１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体が記載され得るとしても、本出願は、本化合物のすべての互変異性体を含む。互変異性体は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つである。この反応は、隣接する共役二重結合のスイッチを伴う水素原子の形式的な移行をもたらす。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、ｐＨなどのいくつかの要因に依存する。互変異性化によって相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
可能な様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般的に観察される。ケト－エノール互変異性では、電子および水素原子の同時シフトが発生する。
互変異性化は、塩基：１．脱プロトン化、２．非局在化アニオン（例えば、エノラート）の形成、３．アニオンの異なる位置でのプロトン化、酸：１．プロトン化、２．非局在化カチオンの形成、３．カチオンに隣接する別の位置での脱プロトン化、によって触媒作用を及ぼされることができる。
本明細書で使用されるとき、以下の用語は、別段の指定がない限り、以下の意味を有する。
「アミノ」は、－ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」は、－ＣＮラジカルを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードラジカルを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨラジカルを指す。
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を指す。
「ニトロ」は、－ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を指す。
「アルキル」または「アルキル基」は、１～１２個の炭素原子を有する完全に飽和した、直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカルを指し、単結合によって分子の残余に結合されている。１～１２個の任意の数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。１２個までの炭素原子を含むアルキルはＣ１－Ｃ１２アルキルであり、１０個までの炭素原子を含むアルキルはＣ１－Ｃ１０アルキルであり、６個までの炭素原子を含むアルキルはＣ１－Ｃ６アルキルであり、５個までの炭素原子を含むアルキルはＣ１－Ｃ５アルキルである。Ｃ１－Ｃ５アルキルはＣ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、およびＣ１アルキル（すなわち、メチル）を含む。Ｃ１－Ｃ６アルキルはＣ１－Ｃ５アルキルについて前述されたすべての部分を含むが、Ｃ６アルキルも含む。Ｃ１－Ｃ１０アルキルはＣ１－Ｃ５アルキルおよびＣ１－Ｃ６アルキルについて前述されたすべての部分を含むが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキルも含む。同様に、Ｃ１－Ｃ１２アルキルは前述の部分すべてを含むが、Ｃ１１およびＣ１２アルキルも含む。Ｃ１－Ｃ１２アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｓｅｃ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔ－アミル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、およびｎ－ドデシルが含まれる。本明細書において別段の記載がない限り、アルキル基は、任意選択的に置換され得る。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、完全に飽和した、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖ラジカルを指し、１～１２個の炭素原子を有する。Ｃ１－Ｃ１２アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ－ブテニレン、プロピニレン、Ｎ－ブチニレンなどが含まれる。アルキレン鎖は、単結合を介して残余の分子に、また単結合を介してラジカル基に結合されている。分子の残余およびラジカル基とのアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介したものであり得る。本明細書において別段の記載がない限り、アルキレン鎖は、任意選択的に置換され得る。
「アルケニル」または「アルケニル基」は、２～１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。各アルケニル基は単結合によって分子の残余に結合されている。２～１２個の任意の炭素原子数を含むアルケニル基が含まれる。１２個までの炭素原子を含むアルケニル基はＣ２－Ｃ１２アルケニルであり、１０個までの炭素原子を含むアルケニルはＣ２－Ｃ１０アルケニルであり、６個までの炭素原子を含むアルケニル基はＣ２－Ｃ６アルケニルであり、５個までの炭素原子を含むアルケニルはＣ２－Ｃ５アルケニルである。Ａ
Ｃ２－Ｃ５アルケニルは、Ｃ５アルケニル、Ｃ４アルケニル、Ｃ３アルケニル、およびＣ２アルケニルを含む。Ｃ２－Ｃ６アルケニルはＣ２－Ｃ５アルケニルについて前述されたすべての部分を含むが、Ｃ６アルケニルも含む。Ｃ２－Ｃ１０アルケニルは、Ｃ２－Ｃ５アルケニルおよび
Ｃ２－Ｃ６アルケニルについて前述されたすべての部分を含むが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルケニルも含む。同様に、Ｃ２－Ｃ１２アルケニルは前述のすべての部分を含むが、Ｃ１１およびＣ１２アルケニルも含む。Ｃ２－Ｃ１２アルケニルの非限定的な例としては、エテニル（ビニル）、１－プロペニル、２－プロペニル（アリル）、イソ－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、
３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、２－ヘプテニル、３－ヘプテニル、４－ヘプテニル、５－ヘプテニル、６－ヘプテニル、１－オクテニル、２－オクテニル、３－オクテニル、
４－オクテニル、５－オクテニル、６－オクテニル、７－オクテニル、１－ノネニル、２－ノネニル、３－ノネニル、４－ノネニル、
５－ノネニル、６－ノネニル、７－ノネニル、８－ノネニル、１－デセニル、２－デセニル、３－デセニル、４－デセニル、
５－デセニル、６－デセニル、７－デセニル、８－デセニル、９－デセニル、１－ウンデセニル、２－ウンデセニル、
３－ウンデセニル、４－ウンデセニル、５－ウンデセニル、６－ウンデセニル、７－ウンデセニル、８－ウンデセニル、
９－ウンデセニル、１０－ウンデセニル、１－ドデセニル、２－ドデセニル、３－ドデセニル、４－ドデセニル、
５－ドデセニル、６－ドデセニル、７－ドデセニル、８－ドデセニル、９－ドデセニル、１０－ドデセニル、および
１１－ドデセニルが挙げられる。本明細書において別段の記載がない限り、アルキル基は、任意選択的に置換され得る。
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、２～１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ２－Ｃ１２アルケニレンの非限定的な例には、エテン、プロペン、ブテンなどが含まれる。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残余に、また単結合を介してラジカル基に結合されている。分子の残余およびラジカル基とのアルケニレン鎖の結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介したものであり得る。本明細書において別段の記載がない限り、アルケニレン鎖は、任意選択的に置換され得る。
「アルキニル」または「アルキニル基」は、２～１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。各アルキニル基は、単結合によって分子の残余に結合されている。２～１２個の任意の炭素原子数を含むアルキニル基が含まれる。１２個までの炭素原子を含むアルキニル基はＣ２－Ｃ１２アルキニルであり、１０個までの炭素原子を含むアルキニルはＣ２－Ｃ１０アルキニルであり、６個までの炭素原子を含むアルキニル基はＣ２－Ｃ６アルキニルであり、５個までの炭素原子を含むアルキニルはＣ２－Ｃ５アルキニルである。Ｃ２－Ｃ５アルキニルは、Ｃ５アルキニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ３アルキニル、およびＣ２アルキニルを含む。Ｃ２－Ｃ６アルキニルはＣ２－Ｃ５アルキニルについて前述されたすべての部分を含むが、Ｃ６アルキニルも含む。Ｃ２－Ｃ１０アルキニルはＣ２－Ｃ５アルキニルおよびＣ２－Ｃ６アルキニルについて前述されたすべての部分を含むが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキニルも含む。同様に、Ｃ２－Ｃ１２アルキニルは前述されたすべての部分を含むが、Ｃ１１およびＣ１２アルキニルも含む。Ｃ２－Ｃ１２アルケニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが含まれる。本明細書において別段の記載がない限り、アルキル基は、任意選択的に置換され得る。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、２～１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ２－Ｃ１２アルキニレンの非限定的な例には、エチニレン、プロパルギレンなどが含まれる。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残余に、また単結合を介してラジカル基に結合されている。分子の残余およびラジカル基とのアルキニレン鎖の結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介したものであり得る。本明細書において別段の記載がない限り、アルキニレン鎖は、任意選択的に置換され得る。
「アルコキシ」は、式－ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは、１～１２個の炭素原子を含む、上記で定義されるアルキル、アルケニル、またはアルケニルラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、アルコキシ基は、任意選択的に置換され得る。
「アルキルアミノ」は、式－ＮＨＲａまたは－ＮＲａＲａを指し、各Ｒａは、独立して、１～１２個の炭素原子を含む上記で定義されるアルキル、アルケニル、またはアルキニルラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、アルキルアミノ基は、任意選択的に置換され得る。
「アルキルカルボニル」は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ部分を指し、式中、Ｒａは上記で定義されるアルキル、アルケニル、またはアルキニルラジカルである。アルキルカルボニルの非限定的な例は、メチルカルボニル（「アセタール」）部分である。アルキルカルボニル基は、「Ｃｗ～Ｃｚアシル」とも呼ばれ、ｗおよびｚは上記で定義されるＲａにおける炭素数の範囲を示す。例えば、「Ｃ１～Ｃ１０アシル」は上記で定義されるアルキルカルボニル基を指し、ＲａはＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、またはＣ２～Ｃ１０アルキニルラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、アルキルカルボニル基は、任意選択的に置換され得る。
「アリール」は、水素、６～１８個の炭素原子および少なくとも１つの芳香族環を含む炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的のため、アリールラジカルは単環式、二環式、三環式または四環式環系であることができ、融合または架橋環系を含むことができる。アリールラジカルには、フェニル（ベンゼン）、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンに由来するアリールラジカルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書において別段の記載がない限り、用語「アリール」は、任意選択的に置換されているアリールラジカルを含むことを意味する。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は式－Ｒｂ－Ｒｃのラジカルを指し、Ｒｂは上記で定義されるアルキレン基であり、Ｒｃは上記で定義される１つ以上のアリールラジカルである。アラルキル基には、ベンジル、ジフェニルメチルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書において別段の記載がない限り、アラルキル基は、任意選択的に置換され得る。
「アラルケニル」または「アリールアルケニル」は、式－Ｒｂ－Ｒｃのラジカルを指し、Ｒｂは上記で定義されるアルケニレン基であり、Ｒｃは上記で定義される１つ以上のアリールラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、アラルケニル基は、任意選択的に置換され得る。
「アラルキニル」または「アリールアルキニル」は式－Ｒｂ－Ｒｃを指し、Ｒｂは上記で定義されるアルキニレン基であり、Ｒｃは上記で定義される１つ以上のアリールラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、アラルキニル基は、任意選択的に置換され得る。
「カルボシクリル」、「炭素環式環」、または「炭素環」は環構造を指し、環を形成する原子は各々炭素である。炭素環式環は、環内に３～２０個の炭素原子を含むことができる。炭素環式環には、アリールおよびシクロアルキルが含まれる。本明細書で定義されるシクロアルケニルおよびシクロアルキニル。本明細書において別段の記載がない限り、カルボシクリル基は、任意選択的に置換され得る。
「シクロアルキル」は炭素および水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式完全飽和炭化水素ラジカルを指し、融合、架橋、またはらせん環系を含むことができ、３～２０個の炭素原子を有し、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残余に結合されている。単環式シクロアルキルラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキルラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。本明細書で具体的に別段の記載がない限り、シクロアルキル基は、任意選択的に置換され得る。
「シクロアルケニル」は炭素および水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指し、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、融合、架橋、またはらせん環系を含むことができ、３～２０個の炭素原子を有し、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残余に結合されている。単環式シクロアルケニルラジカルには、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロセテニルなどが含まれる。多環式シクロアルケニルラジカルには、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エニルなどが含まれる。本明細書で別段の記載がない限り、シクロアルケニル基は、任意選択的に置換され得る。
「シクロアルキニル」は、炭素および水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指し、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有し、融合、架橋、またはらせん環系を含むことができ、３～２０個の炭素原子を有し、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残余に結合されている。単環式シクロアルキニル基には、例えば、シクロヘプチニル、シクロオクチニルなどが含まれる。本明細書で具体的に別段の記載がない限り、シクロアルキニル基は、任意選択的に置換され得る。
「シクロアルキルアルキル」は式－Ｒｂ－Ｒｄのラジカルを指し、Ｒｂは上記で定義されるアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基であり、Ｒｄは上記で定義されるシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、シクロアルキルアルキル基は、任意選択的に置換され得る。
「ハロアルキル」は、上記で定義される１つ以上のハロラジカルによって置換されている、上記で定義されるアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどを指す。本明細書において別段の記載がない限り、ハロアルキル基は、任意選択的に置換され得る。
「ハロアルケニル」は、上記で定義される１つ以上のハロラジカルによって置換されている、上記で定義されるアルケニルラジカルを指し、例えば、１－フルオロプロペニル、１，１－ジフルオロブテニルなどが挙げられる。本明細書において別段の記載がない限り、ハロアルケニル基は、任意選択的に置換され得る。
「ハロアルキニル」は、上記で定義される１つ以上のハロラジカルによって置換されている、上記で定義されるアルキニルラジカルを指し、例えば、１－フルオロプロピニル、１－フルオロブチニルなどが挙げられる。本明細書において別段の記載がない限り、ハロアルキニル基は、任意選択的に置換され得る。
「ヘテロシクリル」、「複素環式環」、または「複素環」は、２～１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子からなる安定な３～２０員非芳香族、部分的に芳香族、または芳香族環ラジカルを指す。ヘテロシクリルまたは複素環式環には、以下で定義されるヘテロアリールが含まれる。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり得、融合、架橋、およびらせん環系を含み得、ヘテロシクリルラジカルにおける窒素、炭素、または硫黄原子は任意選択的に酸化され得、窒素原子は任意選択的に四級化され得、ヘテロシクリルラジカルは部分的にまたは完全に飽和され得る。そのようなヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、アジリジニル、オエクスタニル（ｏｅｘｔａｎｙｌ）、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、ピリジン－オンなどが挙げられる。単結合による分子の残余とのヘテロシクリル、複素環式環、または複素環の結合点は、環員原子を介しており、炭素または窒素であることができる。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は、任意選択的に置換され得る。
「ヘテロシクリルアルキル」は式－Ｒｂ－Ｒｅのラジカルを指し、Ｒｂは上記で定義されるアルキレン基であり、Ｒｅは上記で定義されるヘテロシクリルラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、任意選択的に置換され得る。
「ヘテロシクリルアルケニル」は式－Ｒｂ－Ｒｅのラジカルを指し、Ｒｂは上記で定義されるアルケニレン基であり、Ｒｅは上記で定義されるヘテロシクリルラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロシクリルアルケニル基は、任意選択的に置換され得る。
「ヘテロシクリルアルキニル」は式－Ｒｂ－Ｒｅのラジカルを指し、Ｒｂは上記で定義されるアルキニレン基であり、Ｒｅは上記で定義されるヘテロシクリルラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロシクリルアルキニル基は、任意選択的に置換され得る。
「Ｎ－ヘテロシクリル」は少なくとも１個の窒素を含む上記で定義されるヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残余とのヘテロシクリルラジカルの結合点がヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介している。本明細書において別段の記載がない限り、Ｎ－ヘテロシクリル基は任意に置換され得る。
「ヘテロアリール」は、環員として、１～１３個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子とを含む、５～２０員環系ラジカルを指す。本発明の目的のため、ヘテロアリールラジカルは単環式、二環式、三環式、または四環式環系であることができ、融合または架橋環系を含むことができ、ヘテロ原子環員を含む少なくとも１つの環は芳香族である。ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、または硫黄は、任意選択的に酸化され得、窒素原子は任意選択的に四級化され得る。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾロピリジン、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロアリール基は、任意選択的に置換され得る。
「Ｎ－ヘテロアリール」は少なくとも１個の窒素を含む上記で定義されるヘテロアリールラジカルを指し、分子の残余とのヘテロアリールラジカルの結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介している。本明細書において別段の記載がない限り、Ｎ－ヘテロアリール基は、任意選択的に置換され得る。
「ヘテロアリールアルキル」は式－Ｒｂ－Ｒｆのラジカルを指し、Ｒｂは上記で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記で定義されるヘテロアリールラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロアリールアルキル基は、任意選択的に置換され得る。
「ヘテロアリールアルケニル」は式－Ｒｂ－Ｒｆのラジカルを指し、Ｒｂは上記で定義されるアルケニレン鎖であり、Ｒｆは上記で定義されるヘテロアリールラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロアリールアルケニル基は、任意選択的に置換され得る。
「ヘテロアリールアルキニル」は式－Ｒｂ－Ｒｆのラジカルを指し、Ｒｂは上記で定義されるアルキニレン鎖であり、Ｒｆは上記で定義されるヘテロアリールラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロアリールアルキニル基は、任意選択的に置換され得る。
「チオアルキル」は－ＳＲａのラジカルを指し、Ｒａは１～１２個の炭素原子を含む上記で定義されるアルキル、アルケニル、またはアルキニルラジカルを指す。本明細書において別段の記載がない限り、チオアルキル基は、任意選択的に置換され得る。
本明細書で使用される用語「置換された」は、上記の基（例えば、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルなど）のいずれかを意味し、少なくとも１つの水素原子は、結合によって、限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基などの基における酸素原子、チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基における硫黄原子、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミド、およびエナミンなどの基における窒素原子、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基におけるケイ素原子、ならびに様々な他の基における他のヘテロ原子などの、非水素原子に置き換えられている。「置換された」はまた、１つ以上の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基における酸素、ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基における窒素などのヘテロ原子と高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置き換えられている上記の基のいずれかを意味する。例えば、「置換された」は、１つ以上の水素原子が、－ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＯＲｇ、－ＳＲｇ、－ＳＯＲｇ、－ＳＯ２Ｒｇ、－ＯＳＯ２Ｒｇ、－ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および－ＳＯ２ＮＲｇＲｈによって置換されている上記の基のうちのいずれかを含む。「置換された」はまた、１つ以上の水素原子が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、－ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈによって置き換えられている上記の基のいずれかを意味する。前述において、ＲｇおよびＲｈは、同一または異なり、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキルである。「置換された」はさらに、１個以上の水素原子がアミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル基との結合によって置き換えられている上記の基のいずれかを意味する。さらに、前述の置換基の各々はまた、任意選択的に上記置換基のうちの１つ以上によって置換され得る。
本明細書で使用されるとき、記号
Figure 2023502322000022
（以下、「付着結合点」と呼ぶことができる）は、２つの化学物質の間の付着点である結合を示し、そのうちの１つは付着結合点に付着しているように示され、他の１つは付着結合点に付着しているようには示されない。例えば、
Figure 2023502322000023
は、化学物質「Ａ」が付着結合点を介して別の化学物質に結合されていることを示す。さらに、図示されていない化学物質との特定の付着点は、推論によって特定することができる。例えば、化合物
Figure 2023502322000024
は、ここでＸは
Figure 2023502322000025
であり、付着結合点は、Ｘがフッ素に対するオルト位置でフェニル環に結合していると示される結合であると推測される。
「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、
当該技術分野で認識されている用語であり、注射などの経腸および局所投与以外の投与方法が含まれ、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入が含まれるが、これらに限定されない。
「予防する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害、および／または状態の素因を有し得るが、それを有するとまだ診断されていない、疾患、障害、または状態が対象で起こるのを止めることを含む。疾患に関連する状態を予防することは、疾患が診断された後であるが状態が診断される前に、その状態の発生を止めることを含む。
主題の方法によって処置される「患者」、「対象」、または「宿主」は、哺乳動物、魚、鳥、爬虫類、または両生類などのヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味し得る。したがって、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。したがって、成人および新生児の対象、ならびに胎児は、男性または女性に関わらず、カバーされることが意図されている。一態様では、対象は哺乳動物である。患者は、疾患または障害に苦しんでいる対象を指す。
「予防的」または「治療的」処置という用語は当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ以上の宿主への投与を含む。それが望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床症状の前に投与される場合、処置は予防的である、すなわちそれは望ましくない状態の発症から宿主を保護する。一方で、望ましくない状態の症状の後に投与される場合、処置は治療的である（すなわち、既存の望ましくない状態またはその副作用を軽減、改善、または安定させることを目的とする）。
「治療剤」、「薬物」、「薬剤」および「生物活性物質」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患または状態を処置するために、患者または対象の局所的または全身的に作用する生物学的、生理学的、または薬理学的に活性な物質である分子および他の剤を含む。この用語には、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグが含まれるがこれらに限定されない。このような剤は、酸性、塩基性、または塩であり得、それらは、中性分子、極性分子、または水素結合が可能な分子複合体であり得、それらは、患者または対象に投与されたときに生物学的に活性化されるエーテル、エステル、アミドなどの形態のプロドラッグであり得る。
「ＥＤ５０」という用語は当該技術分野で認められている。特定の実施形態では、ＥＤ５０はその最大応答もしくは効果の５０％をもたらす薬剤の用量、または試験対象もしくは調製物の５０％で所定の応答をもたらす用量を意味する。「ＬＤ５０」という用語は当該技術分野で認められている。特定の実施形態では、ＬＤ５０は試験対象の５０％に致死性である薬剤の用量を意味する。「治療指数」という用語は、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される薬物の治療指数を指す当該技術分野で認識されている用語である。
用語「ＩＣ５０」または「最大阻害濃度の半分」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボ核タンパク質などを含むプロセスの構成要素の５０％阻害に必要な物質（例えば、化合物または薬剤）の濃度を指すことが意図されている。
「任意選択的の」または「任意選択的に」とは、後で説明する状況が発生し得るか、または発生し得ない場合があるため、説明には状況が発生する場合および発生しない場合が含まれることを意味する。例えば、「任意選択的に置換された」という語句は、非水素置換基が所与の原子上に存在し得るか、またはし得ないことを意味し、したがって、この記載は非水素置換基が存在する構造および非水素置換基が存在しない構造を含む。
本明細書全体を通じて、組成物が特定の構成要素を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、組成物はまた、列挙された構成要素から本質的に構成されるか、またはそれから構成されることが企図される。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセスステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）として記載されている場合、プロセスはまた、列挙された処理ステップから本質的に構成されるか、またはそれから構成される。さらに、本明細書に記載の組成物および方法が実施可能である限り、ステップの順序または特定の操作を実施するための順序は重要ではないことを理解されたい。さらに、２つ以上のステップまたは操作を同時に実施することができる。
本明細書で使用されるすべてのパーセンテージおよび比率は、他に指示がない限り、重量による。
「新生物」という用語は、新生物形成の結果としての細胞または組織の任意の異常な塊を指す。新生物は、良性、潜在的に悪性（前がん性）、または悪性（がん性）である可能性がある。腺腫は、新生物の一例である。
「腺腫」、「結腸腺腫」および「ポリープ」という用語は、本明細書では、結腸の任意の前がん性新生物を説明するために使用される。
本明細書で使用される場合、「結腸」という用語は、右結腸（盲腸を含む）、横行結腸、左結腸および直腸を包含することを意図している。
「結腸直腸がん」および「結腸がん」という用語は、本明細書では互換的に使用され、結腸（上記で定義されるように、直腸を含む）の任意のがん性新生物を指す。
「遺伝子発現」または「タンパク質発現」という用語は、試料中に存在する遺伝子転写物またはタンパク質の量に関する任意の情報、ならびに遺伝子またはタンパク質が、生成されるか、または蓄積もしくは分解されている割合に関する情報（例えば、レポーター遺伝子データ、核流出実験のデータ、パルス追跡データなど）を含む。特定の種類のデータは、遺伝子およびタンパク質発現の両方に関連するとみなされ得る。例えば、細胞におけるタンパク質レベルは、タンパク質のレベルならびに転写のレベルの反映であり、そのようなデータは「遺伝子またはタンパク質発現情報」という語句によって含まれることが意図されている。そのような情報は、単位のない測定において、細胞あたりの量、コントロール遺伝子またはタンパク質に対する量などの形態で与えられ得、「情報」という用語は、表現の任意の特定の手段に限定されるものではなく、関連情報を提供する任意の表現を意味することが意図されている。「発現レベル」という用語は、遺伝子またはタンパク質発現データに反映される、またはそれから導き出せる量を指し、データが遺伝子転写物蓄積またはタンパク質蓄積またはタンパク質合成率などに向けられているかに関わらない。
「健常な」および「正常な」という用語は、本明細書では互換的に使用され、（少なくとも検出の限界まで）疾患状態がない対象または特定の細胞または組織を指す。
「核酸」という用語は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、および適切な場合にはリボ核酸（ＲＮＡ）などのポリヌクレオチドを指す。本用語はまた、ヌクレオチドアナログから作製されるＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかのアナログ、ならびに説明されている実施形態に適用可能な場合、一本鎖（センスまたはアンチセンスなど）および二本鎖ポリヌクレオチドを含むと理解されるべきである。いくつかの実施形態では、「核酸」は阻害性核酸を指す。阻害性核酸化合物のいくつかのカテゴリーには、アンチセンス核酸、ＲＮＡｉ構築体、および触媒性核酸構築体が含まれる。そのようなカテゴリーの核酸は、当該技術分野でよく知られている。
本明細書で使用する場合、「約」または「およそ」という用語は、参照量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量（ａｍｏｕｎｔ）、重量、または長さに対して１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％と同程度に変動する量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量（ａｍｏｕｎｔ）、重量、または長さを指す。１つの実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、参照量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量（ａｍｏｕｎｔ）、重さ、または長さについて、±１５％、±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、または±１％の量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量（ａｍｏｕｎｔ）、重量または長さの範囲を指す。
「抗がん剤」という用語は、がんを治療する化合物（例えば、がんの治療に有用な化合物）を指す。抗がん効果は、細胞増殖の調節、細胞周期進行の阻害、細胞成長の阻害、血管新生の阻害、転移の阻害、浸潤の阻害（例えば、腫瘍細胞の健康な隣接組織への拡散）、またはアポトーシスの促進を含むがこれらに限定されない１つ以上の機構を通じて生じ得る。「抗新生物」という用語は、本明細書では、ＤＮＡを標的とすることにより、新生物の成熟および増殖を阻害または防止することを目的とした化学療法剤を意味するために使用される。
「細胞成長」という用語は、細胞発達および細胞分裂（生殖）の文脈で使用される。細胞分裂の文脈で使用される場合、この用語は細胞集団の成長を指し、１つの細胞（「母細胞」）が成長して分裂し、２つの「娘細胞」（Ｍ期）を生成する。細胞発達の文脈で使用される場合、この用語は、細胞質および細胞小器官の体積の増加（Ｇ１期）、ならびに複製前の遺伝物質の増加（Ｇ２期）を指す。
「新生物細胞」、「がん細胞」または「腫瘍細胞」という用語は、異常な（すなわち、増加した）速度で分裂する細胞を指す。新生物細胞または新生物（腫瘍）は、良性、潜在的に悪性、または悪性である可能性がある。がん細胞には、扁平上皮がん腫、非小細胞がん腫（例えば、非小細胞肺がん腫）、小細胞がん腫（例えば、小細胞肺がん腫）、基底細胞がん腫、汗腺がん腫、脂腺がん腫、腺がん、乳頭がん腫、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん腫、未分化がん腫、気管支原性がん腫、黒色腫、腎細胞がん腫、肝細胞がん－肝細胞がん腫、胆管がん、胆管細胞がん、乳頭がん、移行細胞がん腫、絨毛がん腫、セモノーマ（ｓｅｍｏｎｏｍａ）、胚性がん腫、乳がん腫、胃腸がん腫、結腸がん腫、膀胱がん腫、前立腺がん腫、および頭頸部領域の扁平上皮がん腫などのがん腫；線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫、および中皮肉腫などの肉腫；骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、顆粒球性白血病、単球性白血病、リンパ球性白血病）、リンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、悪性リンパ腫、形質細胞腫、網状細胞肉腫、またはホジキン病）などの血液学がん、ならびに神経膠腫、メニンゴーマ（ｍｅｎｉｎｇｏｍａ）、髄芽細胞腫、神経鞘腫およびエピジモーマ（ｅｐｉｄｙｍｏｍａ）を含む神経系の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
状態を「治療すること」または状態の「治療」という用語は、状態の予防もしくは緩和、状態の発生もしくは発症の速度の遅延、状態の発症のリスクの低減、状態に関連する症状の発症の予防もしくは遅延、状態に関連する症状の軽減もしくは終了、状態の完全もしくは部分的な退行の生成、状態の治癒、またはそれらの何らかの組み合わせを指す場合がある。新生物障害に関して、「治療すること」または「治療」は、新生物および／もしくは悪性細胞の成長、増殖、ならびに／または転移を阻害するか遅延させること、新生物および／もしくは悪性細胞の成長、増殖、ならびに／または転移の発生を防止するか遅延させること、あるいはそれらの何らかの組み合わせを指す場合がある。腫瘍に関して、「治療すること」または「治療」は、腫瘍の全部もしくは一部を根絶すること、腫瘍の成長および転移を阻害するか遅延させること、腫瘍の発生を予防するか遅延させること、またはそれらの何らかの組み合わせを指す場合がある。
「治療有効量」という句は、所望の治療効果を生み出す化合物の量を指す。一態様では、治療有効量は、対象における新生物細胞成長を阻害するために必要な量である。正確な治療有効量は、所与の対象における有効性に関して最も効果的な結果をもたらすであろう組成物の量である。この量は、治療用化合物の特性（活性、薬物動態、薬力学、および生物学的利用能を含む）、対象の生理学的状態（年齢、性別、疾患の種類および病期、一般的な体調、所与の投薬量に対する応答性、ならびに薬物の種類）、製剤中の薬学的に許容される１つ以上の担体の性質、ならびに投与経路を含むがこれらに限定されない様々な要因に応じて変化する。臨床および薬理学の当業者は、日常的な実験を通して、すなわち、化合物の投与に対する対象の応答を監視し、それに応じて投薬量を調整することによって、治療上有効な量を決定することができるであろう。追加のガイダンスについては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，２０１２）を参照されたい。
「エピトープ」という用語は、選択的成分、例えば、本明細書に記載のＲＲｍｏｄなどの選択的成分と相互作用する分子上の物理的構造を指す。例示的な実施形態では、エピトープは、選択性成分と特異的に相互作用する標的分子上の所望の領域を指す。
本明細書に記載の実施形態は、リボヌクレオチドレダクターゼモジュレーター（ＲＲｍｏｄ）、ＲＲｍｏｄを含む薬学的組成物、ＲＲｍｏｄの治療的使用、ならびに新生物細胞におけるリボヌクレオチドレダクターゼ活性のアロステリックモジュレーターとして特に有効であることが見出された化合物に関する。
リボヌクレオチドレダクターゼの酵素活性は、リボヌクレオチドをデオキシリボヌクレオチドに触媒し、バランスの取れたヌクレオチド前駆体分子プールを維持することにより、新規ＤＮＡ合成に必要である。がん細胞の増殖はＤＮＡ合成に過剰なｄＮＴＰを必要とするため、ＲＲ１を特異的に標的とするＲＲｍｏｄを使用して、リボヌクレオチドレダクターゼの酵素活性の調節を通じて新生物細胞の細胞成長および増殖を阻害できると考えられている。
リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＲ）の大きなサブユニット（αサブユニットまたはｈＲＲＭ１）には、４つの潜在的にドラッガブルな部位が含まれていることが見出された（図１Ａを参照）。これらの部位には、Ａ（活性）部位、Ｓ（特異性）部位、Ｃ（触媒）部位、およびＰ（ペプチド）部位が含まれる。Ｘ線結晶学を使用して、Ｍ部位であるｈＲＲＭ１の追加のエピトープがｈＲＲＭ１の六量体界面にあることが見出された。Ｍ部位は、１つの二量体上に位置するβキャップを構成する残基と、六量体界面で隣接する二量体に属する残基４８０を伴うループと、を含む、表面ポケットである。
Ｍ部位を小分子によって標的化することにより、リボヌクレオチドレダクターゼ活性を調節できることが見出された。インシリコハイスループットスクリーニングならびにＲＲ活性および成長阻害細胞培養インビトロアッセイを使用して、酵素をアロステリックに阻害するかまたは活性化させることができる、ｈＲＲＭ１のＭ部位または触媒Ｃ部位に結合またはそれと複合体を形成する小分子を同定した。これらの同定された小分子およびその類似体は、新生物細胞のリボヌクレオチドレダクターゼ活性を調節して新生物細胞成長を阻害する方法において使用することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＲＲｍｏｄは、ｈＲＲＭ１のエピトープに結合するか、またはそれと複合体を形成することができる薬剤を含む。いくつかの実施形態では、ＲＲｍｏｄは、ｈＲＲＭ１の六量体界面Ｍ部位または触媒Ｃ部位に結合し、リボヌクレオチドレダクターゼの酵素活性をアロステリックに調節し、それにより、新規ＤＮＡ合成、細胞成長および新生物細胞の増殖に影響を与える。
特定の実施形態では、ＲＲｍｏｄは、小分子である。リボヌクレオチドレダクターゼ活性のアロステリックモジュレーターとして特に有効であることが見出された小分子化合物の例示的なデータは、以下の実施例に提供されている。特に、開示された化合物は、ＤＮＡ合成アッセイにおいてリボヌクレオチドレダクターゼ活性を阻害し、細胞ベースのアッセイにおいて、一般にマイクロモルのＩＣ５０でがん腫を殺滅する活性を有していた。
いくつかの実施形態では、ＲＲｍｏｄは、以下の式（Ｉ）を有する化合物：
Figure 2023502322000026
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含むことができ、
式中、
Ｘ１、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、
Ｘ２およびＸ５は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５のうちの少なくとも２つだが４つ以下は、Ｃではなく、
－－－－は、任意選択的な結合であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ４は、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分から独立して選択され、Ｒ１およびＲ２は、ナフトリルではない。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎである。例えば、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの１つ、２つ、または３つは、Ｎである。
他の実施形態では、Ｘ２またはＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、オキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールを定義する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、安息香酸ではない。
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
Figure 2023502322000027
からなる群から選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、またはインドリルであり、任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩で置換されている。
他の実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択され、
Figure 2023502322000028
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ５０、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、存在しない、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩である。
さらに他の実施形態では、化合物またはＲＲｍｏｄは、約４００ｇ／ｍｌ未満、約３９０ｇ／ｍｏｌ未満、約３８０ｇ／ｍｏｌ未満、約３７０ｇ／ｍｏｌ未満、約３６０ｇ／ｍｏｌ未満、約３５０ｇ／ｍｏｌ未満、約３４０ｇ／ｍｏｌ未満、約３３０ｇ／ｍｏｌ未満、約３２０ｇ／ｍｏｌ未満、約３１０ｇ／ｍｏｌ未満、以下約３００ｇ／ｍｏｌ、約２９０ｇ／ｍｏｌ未満、約２８０ｇ／ｍｏｌ未満、約２７０ｇ／ｍｏｌ未満、または約２６０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量（ｇ／ｍｏｌ）を有することができる。例えば、化合物は、約２３０ｇ／ｍｏｌ～約４００ｇ／ｍｏｌ、約２４０ｇ／ｍｏｌ～約３６０ｇ／ｍｏｌ、または約２５０ｇ／ｍｏｌ～約３５０ｇ／ｍｏｌの分子量（ｇ／ｍｏｌ）を有することができる。
いくつかの実施形態では、化合物またはＲＲｍｏｄは、１０μＭ未満のＩＣ５０、５μＭ未満のＩＣ５０、１μＭ未満のＩＣ５０、２５０ｎＭ未満のＩＣ５０、５０ｎＭ未満のＩＣ５０、１０ｎＭ未満のＩＣ５０、組換え体での５ｎＭ未満のＩＣ５０、約２．５ｎＭのＩＣ５０～約１０ｎＭ、または約２．５ｎＭ未満のＩＣ５０で、組換えヒトリボヌクレオチドレダクターゼの酵素活性を阻害することができる。
いくつかの実施形態では、ＲＲｍｏｄは、以下の式（ＩＩ）を有する化合物：
Figure 2023502322000029
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含むことができ、
式中、
Ｘ１、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、
Ｘ２およびＸ５は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５のうちの少なくとも２つだが４つ以下は、Ｃではなく、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４は、それぞれ独立して、ＮまたはＣであり、ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４のうちの３つ以下はＮであり、
－－－－は、任意選択的な結合であり、
Ｒ２は、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニルである、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族部分、またはヘテロ芳香族部分であり、Ｒ２はナフトリルではない。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎである。例えば、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの１つ、２つ、または３つは、Ｎである。
他の実施形態では、Ｘ２またはＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、オキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールを定義する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、安息香酸ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して、
Figure 2023502322000030
からなる群から選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、またはインドリルであり、任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩で置換されている。
他の実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択され、
Figure 2023502322000031
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ５０、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、存在しない、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、ＲＲｍｏｄは、
Figure 2023502322000032
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物から選択される化合物を含むことができ、
式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４は、それぞれ独立して、ＮまたはＣであり、ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４のうちの３つ以下はＮであり、
Ｒ２は、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族部分、またはヘテロ芳香族部分であり、Ｒ２は、ナフトリルではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、安息香酸ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して、
Figure 2023502322000033
からなる群から選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、またはインドリルであり、任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩で置換されている。
他の実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択され、
Figure 2023502322000034
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ５０、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、存在しない、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＲＲｍｏｄは、以下の式（ＩＩＩ）を有する化合物：
Figure 2023502322000035
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含むことができ、式中
式中、
Ｘ１、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、
Ｘ２およびＸ５は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５のうちの少なくとも２つだが４つ以下は、Ｃではなく、
Ｙ１は、ＮまたはＣであり、
－－－－は、任意選択的な結合であり、
Ｒ２は、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族部分、またはヘテロ芳香族部分であり、Ｒ２は、ナフトリルではない。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎである。例えば、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの１つ、２つ、または３つは、Ｎである。
他の実施形態では、Ｘ２またはＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、オキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールを定義する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、安息香酸ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して、
Figure 2023502322000036
からなる群から選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、またはインドリルであり、任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩で置換されている。
他の実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択され、
Figure 2023502322000037
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ５０、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、存在しない、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、ＲＲｍｏｄは、
Figure 2023502322000038
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物から選択される化合物を含むことができ、
式中、
Ｙ１は、ＮまたはＣであり、
Ｒ２は、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族部分、またはヘテロ芳香族部分であり、Ｒ２は、ナフトリルではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、安息香酸ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して、
Figure 2023502322000039
からなる群から選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、またはインドリルであり、任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩で置換されている。
他の実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択され、
Figure 2023502322000040
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ５０、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、存在しない、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＲＲｍｏｄは、以下の式（ＩＶ）を有する化合物：
Figure 2023502322000041
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含むことができ、式中
式中、
Ｘ１、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、
Ｘ２およびＸ５は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５のうちの少なくとも２つだが４つ以下は、Ｃではなく、
－－－－は、任意選択的な結合であり、
Ｒ２は、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族部分、またはヘテロ芳香族部分である。
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル、またはそれらの塩であり、Ｒ２は、ナフトリルではない。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎである。例えば、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの１つ、２つ、または３つは、Ｎである。
他の実施形態では、Ｘ２またはＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、オキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールを定義する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、安息香酸ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して、
Figure 2023502322000042
からなる群から選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、またはインドリルであり、任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩で置換されている。
他の実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択され、
Figure 2023502322000043
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ５０、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、存在しない、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、ＲＲｍｏｄは、
Figure 2023502322000044
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物から選択される化合物を含むことができ、
式中、
Ｒ２は、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族部分、またはヘテロ芳香族部分である。
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルキルカルボニル、またはそれらの塩であり、Ｒ２は、ナフトリルではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、安息香酸ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して、
Figure 2023502322000045
からなる群から選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、またはインドリルであり、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩で置換されている。
他の実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択され、
Figure 2023502322000046
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ５０、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、存在しない、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）を有する化合物は、
Figure 2023502322000047
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含むことができる。
いくつかの実施形態では、ＲＲｍｏｄは、以下の式（Ｖ）を有する化合物：
Figure 2023502322000048
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含むことができ、式中
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＯであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの２つは、Ｎであり、
－－－－は、任意選択的な結合であり、
Ｒ２は、１つ以上のＲ３で任意選択的に置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、
各Ｒ３は、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、またはヘテロ芳香族部分から独立して選択され、Ｒ２は、ナフトール基ではない。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎである。例えば、Ｘ１、Ｘ３またはＸ４のうちの１つ、２つ、または３つは、Ｎである。
他の実施形態では、Ｘ２またはＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、オキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールを定義する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、安息香酸ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して、
Figure 2023502322000049
からなる群から選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、またはインドリルであり、任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩で置換されている。
他の実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択され、
Figure 2023502322000050
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ５０、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、存在しない、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態では、ＲＲｍｏｄは、
Figure 2023502322000051
から選択される化合物、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含むことができ、式中
Ｒ２は、１つ以上のＲ３で任意選択的に置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、
各Ｒ３は、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、またはヘテロ芳香族部分から独立して選択され、Ｒ２は、ナフトール基ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、安息香酸ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して、
Figure 2023502322000052
からなる群から選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、またはインドリルであり、任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩で置換されている。
他の実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択され、
Figure 2023502322000053
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ５０、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５は、それぞれ独立して、存在しない、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）を有する化合物は、以下の化合物：
Figure 2023502322000054
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含むことができる。
他の実施形態では、ＲＲｍｏｄは、
Figure 2023502322000055
Figure 2023502322000056
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物から選択される化合物であることができる。
他の実施形態では、ＲＲｍｏｄは、
Figure 2023502322000057
Figure 2023502322000058
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物から選択されるオキサジアゾールであることができる。
他の実施形態では、ＲＲｍｏｄは、
Figure 2023502322000059
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物から選択されるチアゾールである。
他の実施形態では、ＲＲｍｏｄは、
Figure 2023502322000060
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物から選択されるジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである。
追加のＲＲｍｏｄは、リボヌクレオチドレダクターゼの酵素活性を調節する（例えば、阻害するかまたは活性化させる）能力について化合物をスクリーニングすることによって同定することができる。候補ＲＲｍｏｄは、当技術分野で知られているおよび／または本出願内に開示されている様々な技術によって、機能についてスクリーニングすることができる。候補化合物は、個別に、組み合わせて、または化合物のライブラリーとしてスクリーニングすることができる。
スクリーニングされる候補化合物としては、化合物が挙げられる。いくつかの態様では、候補化合物は、約５０を超え、約２５００ダルトン未満の分子量を有する有機小分子である。スクリーニングされる化合物は、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、フェロモン、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない生体分子の中にも見られる。スクリーニングされる化合物は、タンパク質との構造的相互作用、特に水素結合に必要な官能基を含むことができ、通常、少なくともアミン、カルボニル、ヒドロキシル、またはカルボキシル基を含む。
候補化合物は、合成または天然化合物のライブラリーを含む様々な供給源から入手できる。スクリーニングされる化合物は、例えば、細菌、酵母もしくは他の生物（例えば、天然物）によって生成され、化学的に生成され（例えば、ペプチド模倣物を含む小分子）、または組換え的に生成され得る。さらに、天然または合成的に生成されたライブラリーおよび化合物は、従来の化学的、物理的および生化学的手段によって容易に修飾され、コンビナトリアルライブラリーを生成するために使用され得ることが企図される。既知の薬剤は、構造類似体を生成するために、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化などの指示されたまたはランダムな化学修飾に供されてもよい。
化合物および天然抽出物の試験ライブラリーを使用する多くの薬物スクリーニングプログラムでは、所与の期間に調査される化合物の数を最大にするために、ハイスループットアッセイが望ましい。本明細書に記載のアッセイは、精製もしくは半精製されたタンパク質または溶解物を用いて開発され得る。これらのアッセイは、試験剤によって媒介される分子標的の変化の迅速な発現および比較的容易な検出を可能にするためにそれらを生成することができるという点で、「一次」スクリーニングとして好ましい場合が多い。本明細書に記載のアッセイは、細胞ベースのアッセイを含むことができる。細胞ベースのアッセイは、一次スクリーニングとして、またはインシリコスクリーンなどの無細胞スクリーニングで同定された化合物の活性を確認するための二次スクリーニングとして実行してもよい。
本明細書に記載の実施形態はまた、ＲＲｍｏｄとして有効な化合物についてインシリコでスクリーニングする方法に関する。例えば、小分子が標的とするＲＲ１の六量体界面エピトープの３Ｄモデルを使用して、Ｘ線結晶学を使用してファーマコフォアを提供することができる。次に、適切なタンパク質モデリングソフトウェアプログラムを使用して、初期モデルを生成できる。いくつかの態様では、その後、モデルを、ＳＵＲＦＬＥＸドックなどのソフトウェアプログラムを用いてエネルギー精製に供することができる。ファーマコフォアをリピンスキーの制限に準拠するように変更して、良好な生物学的利用能を備えた薬物のような分子を設計できる。一実施形態では、ドッキングに使用されたテンプレートは、図１に示されるようなリボヌクレオチドレダクターゼの六量体界面であった。
モデルが構築されると、ＲＲ１の六量体界面でリボヌクレオチドレダクターゼに結合する小分子ＲＲｍｏｄは、インシリココンフォメーションスクリーニング技術を使用する関連技術でよく知られている方法によって同定することができる。例えば、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃｅｎｔｅｒ（ＵＣ ＤＣＣ）ライブラリーの３５０，０００個の化合物の仮想スクリーニングは、創薬ソフトウェアＳＹＢＹＬＸ１．３（Ｔｒｉｐｏｓ、ミズーリ州セントルイス）を使用して実行できる。このようなソフトウェアは、ＲＲｍｏｄとして使用するための化合物の修飾類似体を設計するためにも使用できる。並行して、ＳＹＢＹＬＸ１．３ソフトウェア内を使用して、ファーマコフォアを満たす鉛化合物について、ＺＩＮＣおよびその他の商用データベースを検索できる。これらのヒットは、ＳＹＢＹＬＸ１．３のＳＵＲＦＬＥＸドックオプションを使用してドッキングおよびスコアリングできる。次に、ドッキングスコアおよびＣスコアと呼ばれる２つのスコアリング関数を使用して、ベストヒットを識別できる。ドッキングスコアは理論的にはＫｄの負の対数と同等であるが、Ｃスコアはコンセンサススコアリング関数である。したがって、６に等しいドッキングスコアは、理論上のマイクロモルのＫｄを意味する。取得できる最大Ｃスコアは、５である。これらの基準に基づいて、ライブラリーを仮想的にスクリーニングした後、最良のスコアリング候補を選択し、次に、本明細書に記載され、有効性について当技術分野で知られている様々なインビトロおよび細胞ベースのアッセイを使用して試験することができる。ドックスコアが４を超え、かつＣスコアが４～５を超える場合に得られるより大きな数値は、高い親和性を有すると予測される上位の阻害剤を表す。
いくつかの態様では、約２０，０００個の化合物を、インビトロハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）のためのインシリコスクリーニングから選択できる。ＨＴＳは、９６または３８４ウェルのマイクロタイタープレートを使用して生化学的および細胞ベースのアッセイを実行する自動ＨＴＳシステムを使用して実施できる。このシステムには、完全自動スクリーニングに必要な検出器、ＣＯ２インキュベーター、ピペッティングシステム、プレートウォッシャー、遠心分離機、保存ユニット、バーコードリーダー、ｘｙｚロボット、ターンテーブル、およびプッシャーが含まれている。Ｊｏｂｉｎ Ｙｖｏｎ－Ｓｐｅｘ蛍光分光光度計を使用して、スペクトルを記録することができる。あるいは、マルチモードＰＥＲＫＩＮ－ＥＬＭＥＲプレートリーダーを使用することにより、ＺＥＩＳＳ光学系および高感度ＣＣＤカメラを使用して蛍光強度、蛍光偏光、蛍光共鳴エネルギー移動、発光、または吸光度を検出できる。ＰＥＲＫＩＮ－ＥＬＭＥＲ Ｏｐｅｒａ検出器は、共焦点顕微鏡およびオンボードサーバーを搭載した画像分析ソフトウェアを使用してハイコンテントスクリーニングを実行する。レーザーおよびＣＣＤカメラにより、細胞内局在、結合イベント、または迅速に定量できるその他の顕微鏡画像の測定が可能になる。画像解析は、画像がキャプチャされてデータベースに保存された直後に実行される。他のすべてのデータは、ＯＲＡＣＬＥに基づくＧＥＮＥＤＡＴＡデータベースに保存されているＧＥＮＥＤＡＴＡ ＨＴＳ分析ソフトウェア（スイス）を使用して分析できる。
いくつかの実施形態では、インビトロＨＴＳは、ＨＴＳに適合された蛍光ベースのアッセイを含む。例えば、インビトロＨＴＳではトリプトファン蛍光消光を使用できる。タンパク質の結合部位にはトリプトファン（Ｔｒｐ）残基が含まれていることが多く、その蛍光特性は配位子結合時に変化する可能性がある。結合部位内のコンフォメーション変化または単に配位子の存在は、蛍光消光または増強のいずれかをもたらす可能性があり、これを利用してタンパク質－配位子相互作用を定量的に調査することができる。内因性トリプトファン蛍光の変化は、リボヌクレオチドレダクターゼの標的結合部位への候補薬剤の結合を測定するために使用される。Ｈｕｒ１（ヒトリボヌクレオチドレダクターゼ）および候補化合物のトリトファン蛍光スペクトルを記録し、比較して、消光の程度を決定することができる。リボヌクレオチドレダクターゼサンプルは、室温で６５μＭの候補化合物を用いて滴定することができ、蛍光の減少もしくは消光を、リボヌクレオチドレダクターゼの標的結合部位への候補化合物の結合親和性および／または標的リボヌクレオチドレダクターゼ結合部位のコンフォメーション変化と相関させることができる。
いくつかの態様では、インシリコ類似性検索またはＨＴＳアッセイから収集されたものを含む候補ＲＲｍｏｄ化合物は、当技術分野で知られているインビトロおよび／またはインビボ実験スクリーニング法を使用して有効性についてさらにスクリーニングしてもよい。同定された化合物の有効性は、様々な濃度の試験化合物を使用して取得したデータから用量反応曲線を作成することによって評価できる。さらに、比較のためのベースラインを提供するために、対照アッセイを実行することもできる。そのような候補は、対照と比較したがんおよび腫瘍細胞の成長、増殖、アポトーシス、分化、および形質転換特性に対するそれらの影響、ならびにインビトロで新規ＤＮＡ合成を阻害する、インビトロでＤＮＡ前駆体分子のヌクレオチドプールの均衡を崩す、インビトロでリボヌクレオチドレダクターゼ活性を調節する、それらの能力について、かつ／または他の特性（細胞成長を阻害し、インビボで新生物細胞の毒性を高める能力など）について、さらに試験することができる。
いくつかの実施形態では、細胞成長阻害のための候補化合物のインビトロスクリーニングに使用されるアッセイとしては、細胞代謝を測定するためのＤＮＡ合成アッセイおよびＭＴＴ比色アッセイを挙げることができる。例えば、ＤＮＡ合成アッセイは、（ａ）新生物細胞を様々な濃度の候補化合物と接触させるステップと、（ｂ）ステップ（ａ）の細胞のＤＮＡ合成を、化合物の非存在下での細胞のＤＮＡ合成と比較して、化合物がリボヌクレオチドレダクターゼ活性を顕著に阻害し、それによって細胞の成長を低下させるかどうかを決定するステップと、を含むことができる。化合物がリボヌクレオチドレダクターゼ活性を顕著に阻害することが見出される場合、候補化合物のＩＣ５０を決定することもできる。薬物のＩＣ５０は、用量反応曲線を作成し、細胞成長および／またはリボヌクレオチドレダクターゼの酵素活性に対する候補薬剤の様々な濃度の影響を調べることによって決定できる。化合物の最大生物学的応答の半分を阻害するために必要な濃度を決定することにより、所与の化合物のＩＣ５０値を計算できる。
候補化合物をインビボスクリーニングするために、候補化合物は、所望の結果に影響を与えるために、化合物の送達に所望されるおよび／または適切な任意の方法で投与することができる。例えば、候補化合物は、注射によって（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または所望の影響が達成される組織に直接注射することによって）、局所的、経口的、またはその他の所望の方法によって哺乳動物対象に投与することができる。
通常、このスクリーニングには、様々な量および濃度の候補化合物（化合物を伴わないから動物に首尾よく送達できる量の上限に近い化合物の量まで）を受ける多数の動物が含まれ、異なる処方での化合物の送達が含まれ得る。化合物は、単独で投与することも、２つ以上の組み合わせで組み合わせて投与することもでき、特に、化合物を組み合わせて投与することによって相乗効果が得られる場合がある。
動物モデルに対する化合物投与の効果は、腫瘍の数およびサイズ、全体的な健康状態、生存率などを評価するなど、任意の適切な方法で監視できる。候補化合物は、候補化合物が動物の新生物細胞成長を望ましい方法で阻害する（例えば、リボヌクレオチドレダクターゼのＳｍｌ１アロステリック結合部位に結合し、酵素の活性をアロステリックに阻害するなど）対象の新生物障害の治療に使用するのに有効な化合物として同定される。いくつかの態様では、有効な化合物は、インビボで毒性が低いと同定することができる。
本明細書に開示されるＲＲｍｏｄは、ＲＲ１の大きなαサブユニットのエピトープ（例えば、Ｍ部位またはＣ部位）に結合し、インビトロで複数のがん細胞型の成長を阻害し、これらのＲＲｍｏｄを使用して広範囲の新生物疾患および障害を治療することを支援することが示されている。したがって、別の実施形態によれば、本明細書に記載のＲＲｍｏｄは、対象における新生物障害の治療のための薬学的組成物の調製に使用することができる。一実施形態では、対象は、細胞成長の増加を特徴とする新生物障害に罹患している。別の実施形態では、対象は、がんに罹患している。
本明細書に記載の治療有効量のＲＲｍｏｄは、様々な状態の治療のために対象に投与することにより、対象の細胞成長を阻害することができる。そのような状態には、新生物障害、特にすべての種類の固形腫瘍、皮膚増殖性疾患（例えば、乾癬）、および様々な良性過形成障害が含まれるが、これらに限定されない。
一態様では、新生物障害は、がんである。がん細胞には、扁平上皮がん腫、非小細胞がん腫（例えば、非小細胞肺がん腫）、小細胞がん腫（例えば、小細胞肺がん腫）、基底細胞がん腫、汗腺がん腫、脂腺がん腫、腺がん、乳頭がん腫、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん腫、未分化がん腫、気管支原性がん腫、黒色腫、腎細胞がん腫、肝細胞がん－肝細胞がん腫、胆管がん、胆管細胞がん、乳頭がん、移行細胞がん腫、絨毛がん腫、セモノーマ、胚性がん腫、乳がん腫、胃腸がん腫、結腸がん腫、膀胱がん腫、前立腺がん腫、および頭頸部領域の扁平上皮がん腫などのがん腫；線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫、および中皮肉腫などの肉腫；骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、顆粒球性白血病、単球性白血病、リンパ球性白血病）、リンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、悪性リンパ腫、形質細胞腫、網状細胞肉腫、またはホジキン病）などの血液学がん、ならびに神経膠腫、メニンゴーマ、髄芽細胞腫、神経鞘腫およびエピジモーマを含む神経系の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。特定の態様では、がんは、膵臓がん、乳がん、肺がん、結腸がん、または膠芽腫がんである。
別の態様では、新生物障害は、固形腫瘍である。例示的な固形腫瘍としては、がん腫、肉腫、腺腫、および神経起源のがんが含まれ、実際には造血細胞に由来しない任意の種類のがん、特に懸念される場合：がん腫、肉腫、腺腫、肝細胞がん腫（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝細胞がん腫（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝芽腫、横紋筋肉腫、食道がん腫、甲状腺がん腫、神経節芽細胞腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫（ｓｙｎｏｖｉｏａｍａ）、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋皮肉腫（ｒｈａｂｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、結腸がん腫、膵がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、腎細胞がん、血腫、胆管がん、黒色腫、絨毛がん、精上皮腫、胎生期がん腫、ウィルムス腫瘍、頸部がん、精巣腫瘍、肺がん腫、小肺がん腫（ｓｍａｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膀胱がん腫、上皮がん腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、多発性骨髄腫、直腸がん、甲状腺がん、頭頸部がん、脳がん、末梢神経系がん、中枢神経系がん、神経芽細胞腫、子宮内膜がん、ならびに上記すべての転移が挙げられる。
良性過形成障害としては、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、消化管、子宮などの非腫瘍形成性ポリープが挙げられるが、これらに限定されない。
がんに加えて、本明細書に開示されるＲＲｍｏｄは、例えば、様々なミトコンドリア、レドックス関連、変性疾患、およびＨＩＶなどのウイルスなどの異常なリボヌクレオチドレダクターゼの酵素活性に関連する他の状態を治療するために使用され得る。
新生物障害の治療において治療剤として使用される場合、ＲＲｍｏｄは、化合物のうちの１つ以上（例えば、式（Ｉ～Ｖ）のＲＲｍｏｄまたは上記のようなスクリーニングアッセイによって同定されたＲＲｍｏｄ）から構成される医薬製剤に、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて都合よく処方され得る。（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，２０１２）（これは典型的な担体および医薬製剤を調製する従来の方法を開示している）を参照されたい）。
組成物を製造する際に、ＲＲｍｏｄは通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、またはカプセル、小袋、紙もしくは他の容器の形態であり得る担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、ＲＲｍｏｄのビヒクル、担体、もしくは媒体として機能する、固体、半固体、または液体の材料である可能性がある。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体として）、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、無菌の注射用溶液、ならびに無菌の包装された粉末の形態であり得る。ＲＲｍｏｄはまた、活性、生物学的利用能、安定性を増加させるか、さもなければＲＲｍｏｄの特性を変化させるために、安定化されたプロドラッグとして対象に投与することができる。
薬学的組成物およびその単位剤形中のＲＲｍｏｄの有効量は、特定の用途、方法もしくは導入、特定の化合物の効力、および所望の濃度に応じて、大きく変化または調整され得る。
有効量は、通常、適切に設計された臨床試験（用量範囲試験）で決定され、当業者は、有効量を決定するためにそのような試験を適切に実施する方法を知っているであろう。一般的に知られているように、有効量は、標的結合部位（例えば、ｈＲＲＭ１のＭ部位またはＣ部位）へのＲＲｍｏｄの親和性、体内でのその分布プロファイル、体内の半減期などの様々な薬理学的パラメータを含む様々な要因に、ある場合には望ましくない副作用に、年齢および性別などの要因に、依存する。
「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物の単位投薬量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活物質を含有する。
この場合、組成物は、通常、長期間にわたって、１日１回の投与、１日数回の投与、単回投与として、および数日間などで投与される。治療期間は、一般に、疾患プロセスの長さ、特定のＲＲｍｏｄの有効性、および治療される患者の種に比例する長さを有する。
ＲＲｍｏｄおよびその薬学的組成物は、例えば、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、皮下、鼻腔内、肺を介して（吸入）、および局所投与を含む、任意の適切な手段によって対象に投与することができる。
本明細書に記載のＲＲｍｏｄは、ＲＲｍｏｄまたは他の薬剤が有用である前述の疾患、障害および状態の治療において、単剤として、または１つ以上の他の治療剤と組み合わせて（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、もしくは組み合わせて（ｉｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ）使用することができる。いくつかの実施形態では、ＲＲｍｏｄと他の治療剤との組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全またはより効果的である。
いくつかの実施形態では、併用療法で使用される他の治療剤は、化学療法剤、抗がん剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ損傷剤、抗腫瘍剤、抗有糸分裂剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤、免疫療法剤、および放射線療法剤のうちの少なくとも１つからなる群から選択される少なくとも１つの抗増殖剤を含み得る。ＲＲｍｏｄとの併用療法で使用される追加の治療剤には、ビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミン）、ＡＰエンドヌクレアーゼ阻害剤（例えば、メトキシアミン（ＭＸ））、ＰＡＲＰ阻害剤を含むＢＥＲ阻害剤、ならびにリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤が含まれ得る。ＲＲｍｏｄと組み合わせて使用するための例示的なリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤としては、２’，２’－ジフルオロ２’デオキシシチジン（ゲムシタビン）、Ｏ６－メチル－アラビノフラノシルグアニン（ネララビン）、２’－フルオロ－２’－デオキシアラビノフラノシル－２－クロロアデニン、（クロファラビン）、Ｎ４－ペンチルオキシカルボニル－５’－デオキシ－５－フルオロシチジン（カペシタビン）、２，２－ジフルオロ－２’－デオキシアデノシン（クラドリビン）、アラビノフラノシル－２－フルオロアデニン（フルダラビン）、２’－デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）、５－フルオロ－２’デオキシウリジン、アラビノフラノシルシトシン（シタラビン）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、６－メルカプトプリンが挙げられる。
いくつかの態様では、ＲＲｍｏｄは、抗増殖剤との併用療法で使用することができる。「抗増殖剤」という語句は、抗新生物、化学療法、抗ウイルス、抗有糸分裂、抗腫瘍形成、および／または免疫療法の効果を発揮する薬剤を含むことができ、例えば、腫瘍細胞で直接的に、例えば、細胞増殖抑制または細胞破壊効果によって、かつ生物学的応答の変更などのメカニズムを間接的に介さず、新生物細胞の発生、成熟、または拡散を防止する。商業的使用、臨床評価、および前臨床開発において利用可能な多数の抗増殖剤があり、これらは併用薬物化学療法によって含まれ得る。議論の便宜上、抗増殖剤は以下のクラス、サブタイプ、および種に分類される：ＡＣＥ阻害剤、アルキル化剤、血管新生阻害剤、アンギオスタチン、アントラサイクリン／ＤＮＡインターカレーター、抗がん抗生物質または抗生物質タイプの薬剤、代謝拮抗剤、抗転移化合物、アスパラギナーゼ、ビスホスホネート、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤、炭酸カルシウム、シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤、ＤＨＡ誘導体、ＤＮＡトポイソメラーゼ、エンドスタチン、エピポドフィロトキシン、ゲニステイン、ホルモン性抗がん剤、親水性胆汁酸（ＵＲＳＯ）、免疫調節剤または免疫学的薬剤、インテグリン拮抗薬、インターフェロン拮抗薬または薬剤、ＭＭＰ阻害剤、多様な抗新生物剤、モノクローナル抗体、ニトロソウレア、ＮＳＡＩＤ、オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤、ｐＢＡＴＴ、放射線／化学増感剤／保護剤、レチノイド、内皮細胞（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｉ ｃｅｌｌ）の増殖および移動の選択的阻害剤、セレン、ストロメリシン阻害剤、タキサン、ワクチン、およびビンカアルカロイド。
いくつかの抗増殖剤が分類される主なカテゴリーには、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗生物質タイプの薬剤、ホルモン性抗がん剤、免疫学的薬剤、インターフェロンタイプの薬剤、および多様な抗新生物剤のカテゴリーが含まれる。いくつかの抗増殖剤は、複数または未知のメカニズムを介して機能し、そのため、２つ以上のカテゴリーに分類することができる。
本明細書に記載の併用療法の事例では、投与は、薬学的または治療的に有効な量の問題の追加の治療剤をさらに含むことが理解されるであろう。本明細書に記載の第２のまたは追加の治療剤は、当技術分野で知られている用量およびレジメンで投与することができ、または低用量で投与することができる。
いくつかの実施形態では、ＲＲｍｏｄおよび追加の治療剤の投与は、相乗効果をもたらすことができる。本明細書で使用される「相乗効果」は、２つ以上の治療剤の複合効果が、薬剤単独の別個の効果の合計よりも大きくなり得ることを意味する。例えば、ＲＲｍｏｄと、メトホルミンまたはゲムシタビンなどの別のＲＲｍｏｄなどの抗がん剤との複合効果は、単一のＲＲｍｏｄおよびメトホルミンまたはゲムシタビン単独の個別の効果の合計よりも大きくなる可能性がある。
いくつかの実施形態では、２つ以上のＲＲｍｏｄ化合物を投与することの複合効果は、ＲＲｍｏｄ単独の別個の効果の合計よりも大きい。特定の実施形態では、米国特許出願第２０１６／０６５９２８号（その主題が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるようなＮＳＡＡＨヒドラゾンＲＲｍｏｄは、本明細書に記載される１つ以上のオキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールＲＲｍｏｄと組み合わせて投与されて、相乗的な治療効果を生み出すことができる。特定の実施形態では、ＮＳＡＡＨ ＲＲｍｏｄおよび本明細書に記載のオキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールＲＲｍｏｄは組み合わせて投与されて、相乗的な治療効果を生み出すことができる。
ＲＲｍｏｄおよび他の治療剤を投与することの複合効果が、ＲＲｍｏｄおよび他の薬剤単独の別個の効果の合計よりも大きい場合、ＲＲｍｏｄおよび／または治療剤は、より低い用量またはさらには治療量以下の用量で対象に投与できる。治療剤と治療法の組み合わせの用量を減らすことの利点としては、より高い用量に関連する副作用の発生率の減少を挙げることができる。例えば、メトトレキサートなどの化学療法剤の投薬量を減らすことにより、より高い投薬量で観察されたものと比較して、悪心および嘔吐の頻度および重症度が低下する。
追加の治療剤は、経路によって、したがって一般的に使用される量で、ＲＲｍｏｄ化合物と同時にまたは連続して投与することができる。組み合わせとして投与される場合、ＲＲｍｏｄ化合物および追加の治療剤は、同時にもしくは異なる時間に与えられる別個の組成物として処方され得るか、または治療剤は単一の組成物として与えられ得る。
他の実施形態では、本明細書に記載のＲＲｍｏｄは、抗有糸分裂剤および他のＲＲｍｏｄなどの抗がん剤に対して耐性があるか、または耐性を獲得したがんを治療するために使用することができる。例えば、ＲＲｍｏｄは、ゲムシタビンによる治療に耐性があるか、または耐性を獲得したがんの治療に使用できる。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例に開示される技術は、本発明の実施において十分機能するために発明者によって発見された技術を表し、したがって、その実施のための好ましい方式を構成すると見なすことができることを当業者は理解すべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、開示される特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、それでも本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を得ることができることを理解すべきである。
実施例１
がん治療のための触媒部位を阻害する可逆的チアゾールベースのＲＲモジュレーター
リボヌクレオチドレダクターゼは、触媒部位およびアロステリック部位を含有するｈＲＲＭ１と呼ばれる大きなサブユニットと、ラジカルベースの化学を開始するために必要なフリーラジカルを収容するｈＲＲＭ２と呼ばれる小さなサブユニットと、からなる多タンパク質酵素である（図１Ａ）。ｈＲＲＭ１サブユニットは、４つのリボヌクレオシド二リン酸（ＵＤＰ、ＣＤＰ、ＧＤＰ、およびＡＤＰ）の、それぞれのデオキシ型への変換を触媒する。細胞周期のＳ期の間、これらの還元反応は、ＲＲ上の２つの異なる部位（ＢｒｏｗｎおよびＲｅｉｃｈａｒｄなど）へのヌクレオチド三リン酸の結合によってアロステリックに制御される。Ｓ部位は、ｈＲＲＭ１の二量体界面に位置し、基質結合特異性のアロステリック調節に関与している（図１Ａ）。ＡＴＰはＡ部位で結合することにより酵素を活性化させ、ｄＡＴＰはＡ部位で結合することにより酵素を不活性化させる。（図１Ａ）。
ＲＲを用いた最近の研究により、オリゴマー化およびその調節の重要性が明らかになった。慣例により、ｈＲＲＭ１サブユニットはαと呼ばれ、ｈＲＲＭ２サブユニットはβと呼ばれる。ＲＲの多量体化はまだ調査の対象であるが、一般的なモデルは、ＲＲが最小限にα２β２複合体として機能するというものである。ＡＴＰの生理学的濃度（３ｍＭ）では、ＲＲは主に六量体として存在し、二量体の小さな集団が存在する。ｄＡＴＰが結合すると、大きなサブユニットは二量体および六量体として存在することが示され、バキュロウイルス発現マウスＲＲ１は四量体として存在することが観察された。最近、六量体形成は、ゲムシタビンおよびクロファラビンなどの薬物がＲＲに結合するために重要であることが示されている。例えば、ゲムシタビンはα６β６オリゴマーを誘導することによってｈＲＲＭ１を不活性化させることが示され、一方、クロファラビンはナノモルの親和性でｈＲＲＭ１六量体と結合することが示された。この薬剤はｈＲＲＭ１二量体を誘導することが示されたが、六量体の形成を誘導することはできず、著者らは、５－ＮＩＮＴＰは六量体を形成できないために阻害効力を失うと結論付けた。
以前に、インビトロでマイクロモルの親和性でｈＲＲを可逆的に阻害するヒドラゾン化合物ＮＳＡＡＨ（ナフチルサリチルアシルヒドラゾン）の特性決定を行った。定常状態の速度論的データとともにｈＲＲを伴うＮＳＡＡＨ複合体の結晶構造は、それがｈＲＲＭ１のＣ部位に結合することを実証した（図１を参照）。重要なことに、ＮＳＡＡＨのＩＣ５０は、複数のがん細胞株の成長阻害に関してゲムシタビンのＩＣ５０の２倍以内であった。しかしながら、ＮＳＡＡＨは、正常な動員された末梢血前駆細胞に対してほとんど測定可能な細胞毒性を示さなかった。したがって、これらのデータは、ｈＲＲＭ１の最初の非ヌクレオシド競合阻害剤を同定し、既存の治療法と比較して改善されたインビボ阻害特性を明らかにし、新たなクラスのｈＲＲ阻害剤の合理的なフラグメントベースの薬物設計の出発点を提供する。
ＲＲ１の触媒部位（Ｃ部位）に結合したヒドラゾンの構造を調べた。ヒドラゾン部分の結合様式は、形状および立体化学が保持されるため、チアゾールに置き換えられると仮定された。さらに、チアゾールは多様性ライブラリーを作成するために複数の置換を可能にする。仮説は、ドッキングソフトウェアＳｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒを使用していくつかのチアゾール誘導体を設計およびモデル化することによって試験した。これは、ｈＲＲＭ１活性部位への好ましい結合を予測した。最初に、２つのチアゾール誘導体を合成し、ＲＲ放射性崩壊アッセイを使用して阻害について試験した。表１に初期データを示す。
２番目の一連の実験では、ヒドラゾンを、同様に優れた代替品であるオキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールの５員環に置き換えた。オキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、もしくはテトラゾールにコンジュゲートしたフェノールまたはブロモベンゼン部分と、それに続くベンゼン置換と、からなる小さなライブラリーを合成し、ＨＴＣ１１６細胞株およびＰａｎｃ１細胞株に対する細胞成長阻害アッセイで試験した（表２を参照）。試験化合物のいくつかは、低マイクロモル範囲の活性を有すると予想される。
Figure 2023502322000061
Figure 2023502322000062
Figure 2023502322000063
Figure 2023502322000064
表２の活性測定は、以下のように実行される。簡単に説明すると、１～１００μＭの化合物の範囲の６つの濃度の化合物を、２．５μｍｏｌのｈＲＲＭ１とともに氷上で３０分間インキュベートする。次に、アッセイサンプルを５倍に希釈し、酵素活性を３回アッセイした。対照として、このアッセイは、薬物で処理されていないｈＲＲＭ１と、希釈せずに５０μＭのＮＳＡＡＨを含むｈＲＲＭ１に対しても実行する。活性測定は、阻害酵素活性を生成するために必要な化合物の最小濃度間の定性的な関係に基づいている。効力のある活動は、極めて高い、非常に高い、または重要なものとしてランク付けされる。これらの活性は、活性のランク付けを決定するために使用される。両方とも極めて高い効力を有することが見出された化合物は「＊＊＊＊」として分類され、タンパク質合成の非常に高い効力を有することが見出された化合物は「＊＊＊」として分類される。顕著な効力を有することが見出された化合物は、「＊＊」として分類される。
材料および方法
チアゾール合成
チアゾールは、よく知られている方法を使用して以前に記載されたように、ヒドラゾン部分をチアゾールで置き換えることによって合成される。
オキサジアゾール合成
オキサジアゾールは、過剰のヨウ素（１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（３当量）の存在下でＤＭＳＯ中でアシルヒドラゾンを還流することによって生成される。反応物を５％Ｎ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）で２０で希釈し、次に酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出する。有機溶液を水（３×１５ｍＬ）で逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して粗生成物を収集する。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製する。
ｈＲＲＭ１のタンパク質発現および精製
ｈＲＲＭ１タンパク質はＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１ ＤＥ３（ＲＩＬ）で発現され、ペプチドアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製される。均一なタンパク質をプールし、ＵＶ吸収分光法で定量化して２０～２５ｍｇ／ｍｌに濃縮する。
ｈＲＲの可逆的抑制の確立
アッセイバッファーでは、１～１００μＭの化合物の範囲の６つの濃度の化合物を、２．５μｍｏｌのｈＲＲＭ１とともに氷上で３０分間インキュベートする。次に、アッセイサンプルを５倍に希釈し、酵素活性を３回アッセイした。対照として、このアッセイは、薬物で処理されていないｈＲＲＭ１と、希釈せずに５０μＭのＮＳＡＡＨを含むｈＲＲＭ１に対しても実行した。
結晶化およびデータ収集
２０ｍｇ／ｍｌのｈＲＲＭ１タンパク質を２０ｍＭ ＤＴＴＰおよび１ｍＭ ＮＳＡＡＨとともに、４℃で３０分間インキュベートする。ｈＲＲＭ１－ＴＴＰ－ＮＳＡＡＨからなる液滴を、ｈＲＲＭ１－ＴＴＰ－ＮＳＡＡＨの共結晶を形成するために、以前に報告された事前に形成されたｈＲＲＭ１－ｄＴＴＰ結晶とクロスシードする。結晶は、ハンギングドロップ法でふるいにかける。結晶化用のウェル溶液は、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．９、２００ｍＭ Ｌｉ２ＳＯ４、および１９％ＰＥＧ－３３５０で構成されている。回折品質の結晶が１週間後に現れ、それを凍結防止剤として２０％グリセロールを含む母液に移し、データ収集のために液体窒素でフラッシュ凍結する。回折データは、シカゴのＡＰＳ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｈｏｔｏｎ Ｓｏｕｒｃｅ）のシンクロトロン放射源であるＮＥＣＡＴビームラインを使用して、液体Ｎ２の流れの中で１００Ｋでフラッシュ冷却された結晶で収集される。結晶は、空間群Ｐ２１２１２１であり、２．６６Åの分解能で回折される。
構造解および改良
ＮＳＡＡＨ－ｈＲＲＭ１複合構造の構造は、以前に解明されたｈＲＲＭ１－ＧＤＰ－ｄＴＴＰ（ＰＤＢ ＩＤ ３ＨＮＣ）の構造を検索モデルとして使用して、分子置換によって解明された。分子置換により、回転および並進機能の後に単一の顕著な解が得られた。最初の解は、剛体の改良によって改良され、構造全体の明確に解釈可能な電子密度マップが作成された。ＮＳＡＡＨの配位子密度は、ｈＲＲＭ１の活性部位ではっきりと観察された。モデルのバックボーンとサイドチェーンの手動調整は、Ｃｏｏｔで行った。結晶学的改良は、ＣＣＰ４スイート内のプログラムＰｈｅｎｉｘおよびｒｅｆｍａｃ５を使用して実施された。係数が２｜Ｆｏ｜－｜Ｆｃ｜および｜Ｆｏ｜－｜Ｆｃ｜の差分フーリエマップを、触媒部位のアミノ酸残基と相互作用するＮＳＡＡＨをモデル化するために使用した。数ラウンドのモデル構築の後、３．０σを超える｜Ｆｏ｜－｜Ｆｃ｜マップピークを使用して水分子を追加した。Ｒｆｒｅｅの値は、水の採取と精製を検証し、データの過剰適合を回避するための指標として使用できる。
無細胞阻害研究
ＩＣ５０は、ボロネートクロマトグラフィーを使用して決定される。１～１００μＭの範囲で、ＲＲｍｏｄの６つの濃度を研究する。アッセイを３回繰り返す。データは、シグモイド用量反応曲線を使用してＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０５に適合される。
蛍光消光を使用した結合研究
結合をアッセイするために、化合物を０．５ｍｇ ｈＲＲＭ１の溶液に１～２００μＭで１０μＭ刻みで滴定する。発光スペクトルを、Ｊｏｂｉｎ Ｙｖｏｎ－Ｓｐｅｘ蛍光分光光度計を使用して３００～４００ｎｍにわたって記録する。データは、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ６．０５を使用して、１部位結合（双曲線）方程式Ｙ＝Ｂｍａｘ＊Ｘ／（Ｋｄ（ａｐｐ）＋Ｘ）（式中、Ｂｍａｘは消光の最大範囲であり、Ｋｄ（ａｐｐ）は見かけの解離定数である）を使用した非線形回帰によって適合される。測定値は、重複して記録した。
血液前駆体コロニー形成単位（ＣＦＵ）アッセイ
ＣＦＵアッセイは、標準化されたプロトコルを使用して、Ｃａｓｅ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ ＣｅｎｔｅｒのＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ＢｉｏｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙおよびＣｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｃｏｒｅ Ｆａｃｉｌｉｔｙにおいて実行できる。
簡単に説明すると、動員された末梢血単核細胞を、大学病院ＩＲＢプロトコル番号０９－９０－１９５に基づくＮｅｕｐｏｇｅｎ刺激後のアフェレーシスによって健康なドナーから収集する。過剰に廃棄された細胞を、ＲＰＭＩ１６４０＋１５％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび５０．４ユニット／ｍｌ ＧＭ－ＣＳＦで１（１０６）細胞／ｍＬに希釈する。薬液を、細胞懸濁液および９倍量の完全メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｕｌｔ Ｈ４４３４＋５０μＭヘミン）に加える。メチルセルロース／細胞懸濁液を３枚の３５ｍｍグリッド組織培養プレートに分注し、加湿した５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃で１４日間インキュベートした。プレートを視覚的にカウントし、５０個を超える細胞のクラスターを生存コロニーとしてスコアリングした。
がん細胞株成長阻害アッセイ
成長阻害アッセイは、標準化されたプロトコルを使用して、Ｃａｓｅ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ ＣｅｎｔｅｒのＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙにおいて実行できる。細胞株（ヒト結腸がんＨＣＴ１１６およびヒト膵臓腺管腺がんＰａｎｃ１細胞）を、標準的な成長培地で維持する。ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ＋２ｍＭグルタミン＋１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、ＭｙｃｏＡｌｅｒｔTMマイコプラズマ検出キット（Ｌｏｎｚａ、スイス、バーゼル）を使用してマイコプラズマ汚染が陰性であることが示されている。細胞の同一性は、Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ大学のＧｅｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｃｏｒｅ Ｆａｃｉｌｉｔｙ（ＧＲＣＦ）において、Ｐｒｏｍｅｇａ ＳｔｅｍＥｌｉｔｅキットを使用して実行されたＳｈｏｒｔ Ｔａｎｄｅｍ Ｒｅｐｅａｔ（ＳＴＲ）試験によって検証した。
成長阻害アッセイのために、細胞をトリプシン処理によって回収し、２５００細胞／ｍＬで９６ウェル組織培養プレートに播種する。翌日、等量の２×薬物含有培地を各ウェルに添加する。細胞を、５％ＣＯ２加湿インキュベーター内で３７℃でさらに３日間培養する。Ｌａｂａｒｃａ ａｎｄ Ｐａｉｇｅｎの方法を使用してウェル当たりのＤＮＡ含有量を測定することにより、細胞増殖を評価する。色素の蛍光は、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ １４２０ Ｖｉｃｔｏｒ３マルチラベルプレートリーダーで、３５５ｎｍの励起および４６０ｎｍの発光を使用して測定する。
本発明の上記の説明から、当業者は、改善、変更、および修正を認識するであろう。当技術分野内のかかる改善、変更、および修正は、添付の特許請求の範囲によって網羅されることが意図されている。本出願で引用されるすべての参考文献、刊行物、および特許は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (60)

  1. 新生物細胞においてリボヌクレオチドレダクターゼ活性を調節する方法であって、ある量のリボヌクレオチドレダクターゼアロステリックモジュレーター（ＲＲｍｏｄ）を前記細胞に投与することを含み、前記ＲＲｍｏｄが、新生物細胞成長を阻害するのに有効な量で投与されるチアゾール、オキサジアゾール、またはその類似体を含む、方法。
  2. 前記ＲＲｍｏｄが、以下の式（Ｉ）を有する化合物：
    Figure 2023502322000065
    またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含み、
    式中、
    Ｘ１、Ｘ３およびＸ４が、それぞれ独立して、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、
    Ｘ２およびＸ５が、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５のうちの少なくとも２つだが４つ以下が、Ｃではなく、
    －－－－が、任意選択的な結合であり、
    Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
    各Ｒ４が、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分から独立して選択され、Ｒ１およびＲ２が、ナフトリルではない、請求項１に記載の方法。
  3. Ｘ１、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも１つが、Ｎである、請求項２に記載の方法。
  4. Ｘ２またはＸ５のうちの少なくとも１つが、Ｃである、請求項２に記載の方法。
  5. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、オキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールを定義する、請求項２に記載の方法。
  6. Ｒ４が、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである、請求項２に記載の方法。
  7. Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
    Figure 2023502322000066
    からなる群から選択され、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  8. Ｒ２が、任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩で置換されている、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、またはインドリルである、請求項２に記載の方法。
  9. Ｒ２が、
    Figure 2023502322000067
    からなる群から選択され、
    Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ５０、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５が、それぞれ独立して、存在しない、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の方法。
  10. 前記ＲＲｍｏｄが、以下の式（ＩＩ）を有する化合物：
    Figure 2023502322000068
    またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含み、
    式中、
    Ｘ１、Ｘ３およびＸ４が、それぞれ独立して、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、
    Ｘ２およびＸ５が、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５のうちの少なくとも２つだが４つ以下が、Ｃではなく、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４が、それぞれ独立して、ＮまたはＣであり、ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４のうちの３つ以下がＮであり、
    －－－－が、任意選択的な結合であり、
    Ｒ２が、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
    Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族部分、またはヘテロ芳香族部分であり、Ｒ２が、ナフトリルではない、請求項１に記載の方法。
  11. Ｘ１、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも１つが、Ｎである、請求項１０に記載の方法。
  12. Ｘ２またはＸ５のうちの少なくとも１つが、Ｃである、請求項１０に記載の方法。
  13. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、オキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールを定義する、請求項１０に記載の方法。
  14. Ｒ３が、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである、請求項１０に記載の方法。
  15. 前記Ｒ２が、独立して、
    Figure 2023502322000069
    からなる群から選択され、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  16. Ｒ２が、任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩で置換されている、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、またはインドリルである、請求項１０に記載の方法。
  17. Ｒ２が、
    Figure 2023502322000070
    からなる群から選択され、
    Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ５０、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５が、それぞれ独立して、存在しない、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の方法。
  18. 前記ＲＲｍｏｄが、以下の式（ＩＩＩ）を有する化合物：
    Figure 2023502322000071
    またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含み、式中
    式中、
    Ｘ１、Ｘ３およびＸ４が、それぞれ独立して、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、
    Ｘ２およびＸ５が、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５のうちの少なくとも２つだが４つ以下が、Ｃではなく、
    Ｙ１は、ＮまたはＣであり、
    －－－－が、任意選択的な結合であり、
    Ｒ２が、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
    Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族部分、またはヘテロ芳香族部分であり、Ｒ２が、ナフトリルではない、請求項１に記載の方法。
  19. Ｘ１、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも１つが、Ｎである、請求項１８に記載の方法。
  20. Ｘ２またはＸ５のうちの少なくとも１つが、Ｃである、請求項１８に記載の方法。
  21. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、オキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールを定義する、請求項１８に記載の方法。
  22. Ｒ３が、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである、請求項１８に記載の方法。
  23. Ｒ２が、独立して、
    Figure 2023502322000072
    からなる群から選択され、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  24. Ｒ２が、任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩で置換されている、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、またはインドリルである、請求項１８に記載の方法。
  25. Ｒ２が、
    Figure 2023502322000073
    からなる群から選択され、
    式中、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ５０、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５が、それぞれ独立して、存在しない、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の方法。
  26. 前記ＲＲｍｏｄが、
    Figure 2023502322000074
    Figure 2023502322000075
    またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物から選択される化合物である、請求項１に記載の方法。
  27. 前記ＲＲｍｏｄが、
    Figure 2023502322000076
    Figure 2023502322000077
    またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物から選択されるオキサジアゾールである、請求項１に記載の方法。
  28. 前記ＲＲｍｏｄが、ＲＲ１の六量体界面で選択的に結合することによってリボヌクレオチドレダクターゼ活性を調節する、請求項１に記載の方法。
  29. リボヌクレオチドレダクターゼ活性を調節することが、前記新生物細胞においてリボヌクレオチドのデオキシリボヌクレオチドへのリボヌクレオチドレダクターゼ媒介性触媒を調節し、それにより、新規ＤＮＡ合成に必要なＤＮＡ前駆体分子のヌクレオチドプールのバランスを崩すことを含む、請求項１に記載の方法。
  30. 前記細胞が、がん細胞を含む、請求項１に記載の方法。
  31. 前記がん細胞が、膵臓がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞、結腸がん細胞、または膠芽腫がん細胞を含む、請求項１４に記載の方法。
  32. 対象における新生物障害を治療する方法であって、
    ある量のリボヌクレオチドレダクターゼアロステリックモジュレーター（ＲＲｍｏｄ）を前記細胞に投与することを含み、前記ＲＲｍｏｄが、新生物細胞成長を阻害するのに有効な量で投与されるチアゾール、オキサジアゾール、またはその類似体を含む、方法。
  33. 前記ＲＲｍｏｄが、以下の式（Ｉ）を有する化合物：
    Figure 2023502322000078
    またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含み、
    式中、
    Ｘ１、Ｘ３およびＸ４が、それぞれ独立して、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、
    Ｘ２およびＸ５が、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５のうちの少なくとも２つだが４つ以下が、Ｃではなく、
    －－－－が、任意選択的な結合であり、
    Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
    各Ｒ４が、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分から独立して選択され、Ｒ１およびＲ２が、ナフトリルではない、請求項３２に記載の方法。
  34. Ｘ１、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも１つが、Ｎである、請求項３３に記載の方法。
  35. Ｘ２またはＸ５のうちの少なくとも１つが、Ｃである、請求項３３に記載の方法。
  36. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、オキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールを定義する、請求項３３に記載の方法。
  37. Ｒ４が、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである、請求項３３に記載の方法。
  38. Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
    Figure 2023502322000079
    からなる群から選択され、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
  39. Ｒ２が、任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩で置換されている、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、またはインドリルである、請求項３３に記載の方法。
  40. Ｒ２が、
    Figure 2023502322000080
    からなる群から選択され、
    式中、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ５０、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５が、それぞれ独立して、存在しない、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３３に記載の方法。
  41. 前記ＲＲｍｏｄが、
    Figure 2023502322000081
    Figure 2023502322000082
    またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物から選択される化合物である、請求項３２に記載の方法。
  42. 前記ＲＲｍｏｄが、
    Figure 2023502322000083
    Figure 2023502322000084
    またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物から選択されるオキサジアゾールである、請求項３２に記載の方法。
  43. 前記ＲＲｍｏｄが、ＲＲ１の六量体界面で選択的に結合することによってリボヌクレオチドレダクターゼ活性を調節する、請求項３２に記載の方法。
  44. リボヌクレオチドレダクターゼ活性を調節することが、前記新生物細胞においてリボヌクレオチドのデオキシリボヌクレオチドへのリボヌクレオチドレダクターゼ媒介性触媒を調節し、それにより、新規ＤＮＡ合成に必要なＤＮＡ前駆体分子のヌクレオチドプールのバランスを崩すことを含む、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記新生物障害が、がんを含む、請求項３２に記載の方法。
  46. 前記がんが、膵臓がん、乳がん、肺がん、結腸がん、または膠芽腫がんを含む、請求項３２に記載の方法。
  47. 前記ＲＲｍｏｄと組み合わせて別の治療剤をさらに投与する、請求項３２に記載の方法。
  48. 他の治療剤が、化学療法剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ損傷剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、抗腫瘍剤、抗有糸分裂剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤、免疫療法剤、および放射線療法剤のうちの少なくとも１つを含む、請求項４７に記載の方法。
  49. 薬学的組成物であって、以下の式（ＩＩＩ）を有する化合物：
    Figure 2023502322000085
    またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含む、リボヌクレオチドレダクターゼアロステリックモジュレーター（ＲＲｍｏｄ）を含み、式中、
    式中、
    Ｘ１、Ｘ３およびＸ４が、それぞれ独立して、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、
    Ｘ２およびＸ５が、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５のうちの少なくとも２つだが４つ以下が、Ｃではなく、
    Ｙ１が、ＮまたはＣであり、
    －－－－が、任意選択的な結合であり、
    Ｒ２が、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
    Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族部分、またはヘテロ芳香族部分であり、Ｒ２が、ナフトリルではない、薬学的組成物。
  50. Ｘ１、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも１つが、Ｎである、請求項４９に記載の組成物。
  51. Ｘ２またはＸ５のうちの少なくとも１つが、Ｃである、請求項４９に記載の組成物。
  52. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、オキサジアゾール、チアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールを定義する、請求項４９に記載の組成物。
  53. Ｒ３が、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである、請求項４９に記載の組成物。
  54. Ｒ２が、独立して、
    Figure 2023502322000086
    からなる群から選択され、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アセテート、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、芳香族部分、およびヘテロ芳香族部分からなる群から選択される、請求項４９に記載の組成物。
  55. Ｒ２が、任意選択的に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩で置換されている、チオフェニル、フラニル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、またはインドリルである、請求項４９に記載の組成物。
  56. Ｒ２が、
    Figure 2023502322000087
    からなる群から選択され、
    式中、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ４８ａ、Ｒ４８ｂ、Ｒ４８ｃ、Ｒ５０、Ｒ６３、Ｒ６４、およびＲ６５が、それぞれ独立して、存在しない、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４９に記載の組成物。
  57. 前記ＲＲｍｏｄが、
    Figure 2023502322000088
    Figure 2023502322000089
    またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物から選択される化合物である、請求項４９に記載の組成物。
  58. 前記ＲＲｍｏｄが、
    Figure 2023502322000090
    Figure 2023502322000091
    またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物から選択されるオキサジアゾールである、請求項４９に記載の組成物。
  59. 前記ＲＲｍｏｄと組み合わせて別の治療剤をさらに含む、請求項４９に記載の組成物。
  60. 他の治療剤が、化学療法剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ損傷剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、抗腫瘍剤、抗有糸分裂剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤、免疫療法剤、および放射線療法剤のうちの少なくとも１つを含む、請求項５９に記載の組成物。

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