JP2023500711A - 薬物誘発細胞毒性及び鬱病のバイオマーカー - Google Patents

Abstract

薬物誘発細胞毒性及び鬱病のマーカーとしてのＧＦＡＰの使用を記載する。

Description

心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）は、実際の又は危険が迫っている深刻な傷害、死又は性的暴力に曝されることに起因する症候群である（１）。ＰＴＳＤは、民間人及び特に現役の軍人に影響する。リスク要因として、性別、以前の心的外傷への曝露、既存の心の病、社会経済的地位の低さ、精神遅滞及び幼少期の逆境が挙げられる。心的外傷後の要因として、急性ストレス障害（ＡＳＤ）の発症、他のストレス、例えば、経営不振、その後の人生における不利な出来事及び社会的支援の欠失が挙げられる。精神状態、例えば、ＰＴＳＤは、あまり理解されておらず、病気が個体においてどのようにして発症するかについての不均一性に幅がある。心的外傷事象後、不安の感情、悲しみ、ストレス、悪夢、当該事象に関する侵入性記憶、及び問題となる睡眠が存在し得る。しかし、これらの症状は、個体がＰＴＳＤを有することを必ずしも意味しているわけではない。精神障害の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ、ＤＳＭ－５が最新バージョンである）は、精神病を診断するために臨床医及び精神科医によって使用されている。ＤＳＭは、症状を記載しており、性別、発症年齢及び処置の効果を含めた統計値を提供している。ＤＳＭについての主な課題は有効性である。アメリカ国立精神衛生研究所（ＮＩＭＨ）が出した声明において、「ＤＳＭ－５により、精神障害の臨床診断に現在利用可能な最良の情報が提示されている」と述べられている。診断は、患者の状態又は障害を正確に記載しているときに有効である。しかし、ＤＳＭ－５に記載されている診断は、心疾患、糖尿病、がんなどのような、客観的に記載されている身体的な医学的状態ではなく、患者によって報告されていて、臨床医によって解釈されている症状及び性状である。かかるアプローチの可能性のあるリスクとして、誤診又は過剰診断が挙げられる。結果を予期し、見出し、解釈する臨床医の傾向は、確証バイアスにつながる場合がある。そのため、患者は、簡単に障害を有するとして表示付けされる可能性があり得る、なぜなら、これらの性状が現在の「理想」に常に従うわけではないからである。これまで、ＰＴＳＤを有する患者の診断、処置及び管理を補助する臨床的に有効な生物学的バイオマーカー又はバイオマーカーの組み合わせ（とりわけ、タンパク質バイオマーカー）は見出されていない。他の精神神経障害、例えば、鬱病及び不安による症状及び共存疾患は、単一のバイオマーカーが診断用となりそうにないことを示唆している。ＰＴＳＤの重要な共存疾患である鬱病は、ＰＴＳＤ自体よりも大きな社会的課題を表しており、個体の平均１０％が、それらの生存期間の間に鬱病に罹患するであろうと現在見積もられている。鬱病を診断することは、等しく困難であり、感情、記憶、身体的病気、人格などの重要な変化を特定しようと努める掘り下げたパーソナルヒストリー及び臨床検査を必要とする。主観的なプロセスは、最大で５０％の誤診率につながる可能性があり、最終的に、患者のケアに影響する。鬱病の診断に対するより客観的なアプローチは、現在の医療の課題であり、鬱病のタンパク質バイオマーカーは、活発な研究分野である。

臨床的なリスク要因を有するバイオマーカー又はバイオマーカーの組み合わせを、ＰＴＳＤの「リスクのある」患者を臨床医が特定する及び／又は階層化するのを助けるのに使用することができるかを調査するための研究が発達した。予想外にも、この研究により、薬物誘発細胞損傷／毒性のバイオマーカーを特定した。

心的外傷後ストレス障害の、可能性のある血液バイオマーカーの調査の際に、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）が、薬剤を摂取したＰＴＳＤ及び非ＰＴＳＤコホートによる個体において上方調節されることが驚くべきことに見出された。

本発明は、個体が曝された又はインビトロ細胞株に添加された薬物の細胞効果を、前記個体のインビトロサンプル又は前記インビトロ細胞株におけるＧＦＡＰの量を測定することによって評価するエキソビボ方法であって、測定されたＧＦＡＰの量の増加が、細胞毒性又は損傷を示している、上記方法を記載する。

同じ患者コホートから、鬱状態の個体は、血液ＧＦＡＰの量が非鬱状態の個体よりも多いことがさらに特定された。

薬物誘発細胞毒性及び鬱病のバイオマーカーとしてのＧＦＡＰの使用は、潜在的に毒性の薬物を特定するための診断用の随伴物としての、臨床医学、臨床試験及び精密医療におけるその使用を支援し得る。精神疾患バイオマーカーとしてのＧＦＡＰの使用は、鬱病の臨床診断に、より大きな客観性及び正確性を付与し得る。

ＰＴＳＤコホート（３つの左側の棒図）及び非ＰＴＳＤコホート（３つの右側の棒図）からの個体における平均ＧＦＡＰレベル。ＧＦＡＰアッセイは、０．１６ｎｇ／ｍｌのカットオフ値を有するため、健康コホートにおける多数の個体が統計分析で検出可能なＧＦＡＰを有さなかったとき、これらの個体には、カットオフ値を割り当てた；したがって、健康コホートにおいて示されている値は、過大評価となる。 処方されたＳＳＲＩ薬剤及び処方された非ＳＳＲＩ薬剤を摂取しているＰＴＳＤコホートにおける個体に関する平均ＧＦＡＰレベル。 処方されたＳＳＲＩ薬剤及び処方された非ＳＳＲＩ薬剤を摂取している、鬱病を有する個体（上）、及び、処方されたＳＳＲＩ薬剤及び処方された非ＳＳＲＩ薬剤を摂取している、鬱病を有さない個体（下）に関する平均ＧＦＡＰレベル。 鬱状態であった及び鬱状態でなかった、処方されたＳＳＲＩ薬剤を摂取している（上）、並びに、鬱状態であった及び鬱状態でなかった、処方された非ＳＳＲＩ薬剤を摂取している（下）、ＰＴＳＤコホートにおける個体に関する平均ＧＦＡＰレベル。 フォローアップ研究。処方された薬剤を摂取していない個体、脳細胞受容体又は脳の生理的経路に作用しない処方された薬剤（脳に影響しない薬剤）を摂取している個体、及びこれに作用する処方された薬剤（脳に影響する薬剤）を摂取している個体に関する平均ＧＦＡＰレベル。

個体における血液系バイオマーカーを検出してＰＴＳＤ診断を支援することが目標である、ＰＴＳＤコホート及び非ＰＴＳＤコホートを含めた研究により、予想外にも、薬物誘発細胞損傷及び鬱病のバイオマーカーを特定した。ＰＴＳＤ個体は、鬱病及び不安関連障害を含めた併存状態の群に悩まされており、また、当該群によって部分的に定義されていて、多くの場合、当該状態に対抗するためにいくつかの薬剤が処方されている。ＰＴＳＤ研究により、いくつかのバイオマーカーレベルが評価されたが、ＧＦＡＰレベルのばらつきが顕著であったため、さらなる分析を招いた。

ＧＦＡＰは、脳星状細胞において主に見られる構造タンパク質であり、認知症のリスク要因であり得る状態である脳卒中及び外傷性脳損傷（ＴＢＩ）（ＷＯ２０１８０９６０４９、ＷＯ２０１８０９５８７２）の末梢血バイオマーカーである。ＧＦＡＰは、それぞれ翻訳後修飾（ＰＴＭ）を伴う又は伴わない、Ｕｎｉｐｒｏｔデータベースに列挙されている３つの特徴付けられたＧＦＡＰ全長アイソフォーム、Ｕｎｉｐｒｏｔ番号Ｐ１４１３６－１のＧＦＡＰアイソフォーム１、異名ＧＦＡＰアルファ、Ｕｎｉｐｒｏｔ番号Ｐ１４１３６－２のＧＦＡＰアイソフォーム２、異名ＧＦＡＰデルタ、Ｕｎｉｐｒｏｔ番号Ｐ１４１３６－３のＧＦＡＰアイソフォーム３、異名ＧＦＡＰイプシロンのうちの１以上におい
て存在する。「ＧＦＡＰ種」は、ＰＴＭを伴う及び伴わない全てのネイティブＧＦＡＰアイソフォーム並びに他のＧＦＡＰアイソフォーム、例えば、ＧＦＡＰベータ、ＧＦＡＰカッパ、ＧＦＡＰガンマ、ＧＦＡＰΔＥｘ６、ＧＦＡＰΔ１３５、ＧＦＡＰΔ１６４及びＧＦＡＰΔＥｘ７（Ｍｏｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ ２０１６を参照されたい）、ＧＦＡＰマルチマー（様々なアイソフォームのいずれかをベースとするダイマー、テトラマーなど）、ＧＦＡＰに構造的に特有のＧＦＡＰ断片及びペプチドを含めたあらゆるＧＦＡＰ系タンパク質を意味する。「ＧＦＡＰ断片」（分解産物）は、酵素により消化されたネイティブＧＦＡＰに由来しており；ＧＦＡＰ分解産物は、ＰＴＭも含み得る。本明細書において使用されているとき、用語「ＧＦＡＰ」は、別途記述又は文脈により暗示されない限り、あらゆるＧＦＡＰ種及びあらゆるＧＦＡＰ分解産物に相当する（ＧＦＡＰ種及び分解産物の詳細な定義についてはＷＯ２０１８０９６０４９を参照されたい）。脳は、２つの主な細胞タイプ、ニューロン及びより豊富なグリア細胞、から構成されており、後者は、乏突起膠細胞及び星状細胞から構成される。個体が脳卒中又はＴＢＩに罹患しているとき、脳細胞死が起こり、当該細胞の細胞質分は、細胞外環境に放出され、体循環に進入し得る。当該放出の一環として、ＧＦＡＰは、体循環に入ることができ、ＧＦＡＰを患者病歴と一緒に特定するための血液試験により、状態、及び脳卒中又はＴＢＩが生じているか否かを確認して、細胞死及び脳損傷を強調することができる。ＧＦＡＰは、健康個体の血液においては基本的に検出されない（Ｍａｙｅｒ ２０１３）。

さらなる分析により、以下のカテゴリー：ｉ．薬剤治療中のＰＴＳＤ鬱状態患者対薬剤治療中患者対鬱状態でなく薬剤を摂取していないＰＴＳＤ患者、並びに、ｉｉ．薬剤治療中の鬱状態患者対薬剤治療中及び非鬱状態患者対健康患者（薬剤を摂取していない、及び、疾患無し）における、ｉ．ＰＴＳＤコホート及びｉｉ．非ＰＴＳＤコホート（対照群）でのＧＦＡＰレベルを比較した。ＰＴＳＤコホート及び非ＰＴＳＤコホートの両方において、薬剤治療群及び非薬剤治療群の血液中のＧＦＡＰレベルが有意に異なること；両方の場合において、ＧＦＡＰレベルが、薬剤治療群において、より高いことが驚くべきことに見出された。

本発明の第１態様は、薬物の細胞毒性を評価する方法であって、前記薬物に曝された個体から採取されたインビトロサンプルにおける、又は、前記薬物に曝されているインビトロ細胞株若しくは細胞モデルにおける、ＧＦＡＰの量を測定すること、及び、前記測定されたＧＦＡＰの量を対照測定値と比較することを含み；前記インビトロサンプル又はインビトロ細胞株若しくは細胞モデルから得られたＧＦＡＰ測定値が対照測定値よりも大きいことが、細胞毒性を示している、上記方法である。

さらなる分析により、併存疾患を有さない未薬剤治療ＰＴＳＤ患者及び健康非ＰＴＳＤ個体の間のＧＦＡＰレベルに差がないことが強調された（結果及び図１を参照されたい）。しかし、ＰＴＳＤ及び非ＰＴＳＤの両方のコホートでの個体における鬱病において、ＧＦＡＰレベルの小さいが有意な増加が結果として生じた（結果及び図１を参照されたい）

本発明のさらなる態様は、個体における鬱病の診断を支援する方法であって、個体のインビトロサンプルにおけるＧＦＡＰの量を測定すること、及び、測定されたＧＦＡＰの量を対照測定値と比較することを含み、対照測定値よりも高い前記サンプルから得られたＧＦＡＰ測定値が、前記個体が鬱状態にあることを示唆している、上記方法である。

本発明の文脈において、「対照測定値」又は「対照値」又は「対照レベル」は、健康個体において典型的に見られるＧＦＡＰレベルであることが理解される。対照のバイオマーカーレベルは、健康個体から単離されるサンプルの分析によって決定されてよく、又は、健康個体に典型的であることが当業者によって理解されているバイオマーカーのレベルであってよい。対照値は、健康個体においてバイオマーカーについて正常なレベルであると
当業者によってみなされる値の範囲であってよい。当業者は、バイオマーカーに関する対照値が、健康個体からのサンプルにおけるバイオマーカーのレベルを分析するユーザーによって、又はサンプルにおけるバイオマーカーのレベルを求めるのに使用されるアッセイの製造者によって提供される典型的な値を参照することによって算出されてよいことを認識する。代替的には、対照値は、健康と分類されたときに同じ個体のインビトロサンプルから採取される値である。対照測定値は、好適なＧＦＡＰ種又はＧＦＡＰ分解産物の閾値量（カットオフ値としても知られている）又は絶対量であり得る。現発明の文脈における語「個体」は、いずれの哺乳類にも適用されるが、好ましくは人類である。

好ましい実施形態において、患者の薬物治療又は患者の鬱病診断に関連して、対照測定値は、好ましくは、薬物治療の前に又は鬱病の発症の前に個体から採取されるインビトロサンプルにおけるＧＦＡＰの測定量である。句「の前」は、記載されている事象の前の任意の時点におけることを暗示している。

潜在的な薬物毒性は、医薬品の開発段階の際、及び、臨床試験の前に、薬物をインビトロ細胞株又はインビトロ細胞モデル（健康若しくは罹患動物／患者から抽出した細胞を含む）に投与／付加することによって人類以外の哺乳類に薬物を投与すること、及び、哺乳類から又は薬物の添加前後の細胞環境からのエキソビボサンプルにおけるＧＦＡＰレベルを比較することで、評価され得る。用語「細胞毒性」及び「細胞損傷」は、本明細書において同義に使用される。

そのため、本発明の好ましい実施形態は、薬物の細胞毒性を評価する方法であって、個体、又はインビトロ細胞株若しくは細胞モデルが前記薬物に曝された後の時点の、個体から採取されたインビトロサンプルにおける、又は、インビトロ細胞株若しくは細胞モデルにおける、ＧＦＡＰの量を測定すること、及び、測定されたＧＦＡＰの量を対照測定値と比較することを含み；前記個体から採取されるインビトロサンプルにおいて、又は前記インビトロ細胞株若しくは細胞モデルにおいて測定されるＧＦＡＰを比較するために使用される前記対照測定値は、前記薬物に曝される前の個体のインビトロサンプル又はインビトロ細胞株若しくは細胞モデルから得られるＧＦＡＰ測定値であり、ＧＦＡＰ測定値が対照測定値よりも高いことが、細胞毒性を示しており；前記対照測定値、又は、インビトロ細胞株若しくは細胞モデルへの薬物添加後のインビトロ細胞株若しくは細胞モデルにおけるＧＦＡＰの量を比較するのに使用される値は、保存されているデータベースの対照測定値、又は、好ましくは、薬物の添加の前のインビトロ細胞株若しくは細胞モデルにおいて測定されるＧＦＡＰの量であってよい、上記方法である。

したがって、本発明の方法のさらなる好ましい実施形態では、薬物の細胞毒性の評価であって、インビトロ細胞株又は細胞モデル（対照測定値）におけるＧＦＡＰの量を測定すること、次いで、インビトロ細胞株又は細胞モデルを薬物に曝すこと、インビトロサンプル又はインビトロ細胞株若しくは細胞モデルにおけるＧＦＡＰ量をさらに測定することを含み、ＧＦＡＰの量がさらなる測定において対照測定値よりも高いことが、細胞毒性を示している、上記評価である。個体、細胞株又は細胞モデルの前記薬物への曝露、前記薬物の摂取、添加又は適用の時点は、インビトロサンプル、細胞株又は細胞モデルにおけるＧＦＡＰ濃度を分析する本発明の方法を実施する前の数時間、数日、数週間又は数ヶ月で行われ得る。

用語「細胞モデル」は、動物又は個体から採取される細胞を含めた、認識されている細胞株ではない任意の細胞群である。細胞群は、オルガノイド及び組織レベルで構造化された常套的な細胞培養物及び細胞を含む。バイオマーカーの「量」は、サンプル内のバイオマーカーの量、発現レベル又は濃度を指す。バイオマーカーの量は、１以上の他の検体の量の比又は百分率として表記されるバイオマーカー測定値を指してもよい。１以上のかか
る他の検体の量は、大部分のサンプル又は状態において一貫して残存してよい。例として、他の検体は、アルブミン、β－アクチン、又はマトリックスタンパク質全体であり得る。バイオマーカーの量は、１以上の他の検体の量の比又は百分率として表記されるバイオマーカー測定値を指してもよく、ここで、１以上の他の検体の量が、対象の臨床状態にいくらかの生化学的有意性を保持することが提案されている。

研究において使用される薬物（治療薬物）の大多数における有効成分の作用の主張されているメカニズムには、脳にある１以上の細胞受容体／神経伝達物質－影響系に作用する分子、例えば、セロトニン輸送体分子、ノルエピネフリン輸送体分子、ドーパミン輸送体分子、セロトニン受容体アゴニスト／アンタゴニスト（「５－ＨＴ」受容体ファミリーと相互作用する）、ドーパミン受容体アゴニスト／アンタゴニスト（「ＤＴ」受容体ファミリーと相互作用する）、アドレナリン受容体アゴニスト／アンタゴニスト（ベータ－２－アドレナリン受容体アゴニストを含めた「アルファ」及び「ベータ」受容体ファミリーと相互作用する）、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト／アンタゴニスト（「ＧＡＢＡ_Ａ」及び「ＧＡＢＡ_Ｂ」受容体ファミリーと相互作用する）、アセチルコリン受容体アゴニスト／アンタゴニスト（「ムスカリン性」及び「ニコチン性」受容体ファミリーと相互作用する）、グルタミン酸受容体アゴニスト／アンタゴニスト（例えば、ＮＭＤＡ受容体アゴニスト／アンタゴニスト）、オピオイド受容体アゴニスト／アンタゴニスト（「デルタ」、「カッパ」、「ミュー」、「ノシセプチン」受容体ファミリーと相互作用する）、ヒスタミン受容体アゴニスト／アンタゴニスト（「Ｈ_３」受容体）が含まれる。他の処方された薬剤には、ＡＣＥ阻害剤、抗菌及びＨＮＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）が含まれる。「薬剤」への言及は、本明細書において、別途制限されない限り、処方された薬剤を暗示している。本明細書において言及されている様々な治療薬物の作用メカニズム及び他の薬力学的特性は、標準の薬局方において閲覧することができる。

好ましい実施形態において、個体が曝される薬物は、好ましくは、脳にある細胞受容体と相互作用するもの（膜質及び細胞質）若しくは脳における生理的経路と相互作用するもの（輸送体への作用）、又は、脳にある細胞受容体と相互作用する若しくは脳の生理的経路に影響する／干渉する、脳以外の器官を標的とする薬物である。代替的には、薬物は、脳関連の病状を処置する際の使用のためのものであり；脳関連の病状は、鬱病、不安、ストレス、パニック障害、疼痛、てんかん、認知症、自殺念慮、アルツハイマー病、パーキンソン病を含み得る。個体に投与される薬物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、選択的ドーパミン再取り込み阻害剤（ＳＤＲＩ）、セロトニン受容体アゴニスト／アンタゴニスト（「５－ＨＴ」受容体ファミリーと相互作用する）、ドーパミン受容体アゴニスト／アンタゴニスト（「ＤＴ」受容体ファミリーと相互作用する）、アドレナリン受容体アゴニスト／アンタゴニスト（ベータ－２－アドレナリン受容体アゴニストを含めた「アルファ」及び「ベータ」受容体ファミリーと相互作用する）、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト／アンタゴニスト（「ＧＡＢＡ_Ａ」及び「ＧＡＢＡ_Ｂ」受容体ファミリーと相互作用する）、アセチルコリン受容体アゴニスト／アンタゴニスト（「ムスカリン性」及び「ニコチン性」受容体ファミリーと相互作用する）、グルタミン酸受容体アゴニスト／アンタゴニスト（例えば、ＮＭＤＡ受容体アゴニスト／アンタゴニスト）、オピオイド受容体アゴニスト／アンタゴニスト（「デルタ」、「カッパ」、「ミュー」、「ノシセプチン」受容体ファミリーと相互作用する）、ヒスタミン受容体アゴニスト／アンタゴニスト（「Ｈ_３」受容体）；又は脳にある細胞受容体と相互作用する若しくは脳の生理的経路を間接的に混乱させる、脳以外の他の器官を標的とする薬物を含んでいてよい。好ましくは、当該薬物は、神経伝達物質関連生理的経路に対するホメオスタシスの変化を結果として生じさせる。研究に関与する個体に対して処方される薬剤（薬物）は、方法及び結果のセクションにおいて列挙されている。本発明の好ましい実施形態において、毒性が評価中である薬物は精神神経的状態を処置する際の使用に意図される薬物であるか又は当該処置に使用される；上記状態は、好ま
しくは、鬱病、不安、パニック障害、自殺念慮又はストレスである。上記状態は、最も好ましくは鬱病である。薬物は、精神神経的状態を処置する際の使用に関して試験される又は当該処置に使用されるいずれの薬物であってもよいが、好ましくは、神経伝達物質再取り込み阻害剤、例えば、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、若しくはＳＤＲＩ又は神経伝達物質受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（部分的アゴニスト／アンタゴニストを含む）、特にセロトニン又はドーパミン受容体である；ＧＦＡＰレベルは、神経伝達物質再取り込み阻害剤クラスの薬物によって特に影響されることが研究において見出された。

好ましくは、分析されるインビトロの生物学的サンプルは、血液、血漿又は血清サンプルであるが、脳脊髄液（ＣＳＦ）、尿又は唾液であってもよい。バイオマーカーのレベルの決定は、患者からの１以上のサンプルにおいてなされてよい。サンプルは、当該分野において日常的に使用されている方法によって患者から得られ得る。

本発明のさらなる態様は、脳関連状態を有する個体の処置の方法であって、薬物は、個体に対して処方されており、薬物の摂取後、サンプルが個体から採取されてサンプルにおけるＧＦＡＰの量が測定され；ＧＦＡＰの量が対照値よりも大きいとき、薬物を異なる薬物で置き換えるか、又は薬物を薬物の副作用を弱める薬剤で補うかどうかの決定を行う。対照値は、個体について正常な又は健康な値、すなわち、脳関連疾患又は状態を暗示するとみなされない値であると医学的に認められているいずれのＧＦＡＰ値であってもよい。好ましくは、対照値は、処方の薬物の投与の前の時点で個体において測定されたＧＦＡＰのレベルである。

本発明はまた、哺乳類又はインビトロ細胞株若しくは細胞モデルを、哺乳類の脳にある受容体に結合する薬物又は哺乳類の脳における生理的経路と相互作用するものによって処置する方法であって、薬物が哺乳類又はインビトロ細胞株若しくは細胞モデルに投与され、薬物の投与後、ＧＦＡＰのレベルが、哺乳類から採取されるエキソビボサンプルにおいて、又は細胞株若しくは細胞モデルの細胞環境において測定され、ＧＦＡＰのレベルが対照値と比較される、上記方法を記載する。対照値は、先に記載されている値を呈し得る。

ＧＦＡＰを測定するのに使用され得る多くの分析技術が存在するが、現発明の好ましい方法は、大部分の臨床検査室及び臨床試験に共通して、免疫系又は抗体系試験を経由する。かかる試験は、疎水性又は親水性コーティングを含有し得且つ化学的に活性化されて結合又は捕捉剤が付着され得るようにし得る、基質、例えば、スライド、チップ、ビーズ、マイクロタイタープレートなどを使用する競合アッセイ形式、免疫比濁アッセイ形式及びサンドイッチアッセイ形式を含み得る。用語「抗体」は、重及び軽鎖（ＶＨＳ及びＶＬＳ）の免疫グロブリン可変ドメインの結合特性によって決定される、標的に対してエピトープを特異的に認識させる免疫グロブリン、より詳細には、相補性決定領域（ＣＤＲ）を指す。多くの潜在的な抗体形態が当該分野において公知であり、現発明の文脈において、限定されないが、複数のインタクトモノクローナル抗体又はインタクトモノクローナル抗体を含むポリクローナル混合物、抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、及びＦｖ断片、抗体断片を含む線状抗体、単鎖抗体、及び多特異的抗体）、単鎖可変断片（ｓｃＦｖＳ）、多特異的抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、並びに、標的に対する所与のエピトープの認識に必要なドメインを含む融合タンパク質が含まれ得る。抗体は、限定されないが、放射性核種、フルオロフォア、染料、又は、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ビオチン及びアルカリ性ホスファターゼを含めた酵素を含めた様々な検出可能な標識にコンジュゲートされて検出を可能にすることもできる。用語「特異的に結合する」は、抗体－エピトープ相互作用の文脈において、抗体及びエピトープが、抗体又はエピトープのいずれかが代替物質、例えば無関係のタンパク質に置換されるときよりも、頻繁若しくは迅速に、又は、より高い持続性若しくは親和性で、或いはこれらのいずれかの組み合わせで関連する相互作用を指す。概して、必ずしもではないが、結合への言及は、特異的な認識を意味する
。抗体又はその欠失によって標的の特異的結合を決定するための、当該分野において公知の技術として、限定されないが、ＦＡＣＳ分析、免疫細胞化学的染色、免疫組織化学、ウエスタンブロッティング／ドットブロッティング、ＥＬＩＳＡ、親和性クロマトグラフィが挙げられる。例として、非限定で、特異的結合、又はその欠失は、上記標的を特異的に認識することが当該分野において公知である抗体の使用を含む対照及び／又は上記標的の特異的認識が存在しない若しくは最小である対照（例えば、当該対象は非特異的抗体の使用を含む）との比較分析によって決定され得る。当該比較分析は、定性的であっても定量的であってもよい。しかし、所与の標的の排他的な特異的認識を実証する抗体又は結合部位は、当該標的について、例えば、標的及び相同タンパク質の両方を特異的に認識する抗体と比較したときに、特異性がより高いことが言われていることが理解される。

診断方法の正確性は、受信者動作特性（ＲＯＣ）によって最も良好に記載されている（Ｚｗｅｉｇ，Ｍ．Ｈ．，ａｎｄ Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｇ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３９（１９９３）５６１－５７７）。ＲＯＣグラフは、観察されたデータの全範囲にわたって識別閾値を連続的に変動させることから得られる感度／特異性対の全てのプロットである。ＲＯＣプロットは、識別閾値の完全範囲に関して感度対１－特異性をプロットすることによる２つの分布間の重複を示す。ｙ軸は感度であり、又は、［（真陽性試験結果数）／（真陽性＋偽陰性試験結果数）］として定義される真陽性画分である。これはまた、疾患又は状態の存在下での陽性度とも称されている。これは、罹患亜群のみから算出される。ｘ軸は偽陽性画分であり、又は、１－特異性［（偽陽性結果数）／（真陰性＋偽陽性結果数）として定義される］である。これは、特異性の指標であり、罹患していない亜群から全体に算出される。真及び偽陽性画分は、２つの異なる亜群からの試験結果を使用することによって全体に別個に算出されるため、ＲＯＣプロットは、サンプルにおける疾患の有病率から独立している。ＲＯＣプロットにおける各点は、識別閾値に相当する感度／特異性対を表す。完全な識別を有する試験（２つの結果の分布に重複はない）は、左上隅を通過するＲＯＣプロットを有し、ここで、真陽性画分が１．０又は１００％（完全感度）であり、偽陽性画分が０（完全特異性）である。識別のない試験の理論的プロット（２つの群の結果の同一分布）は、左下隅から右上隅の４５°の対角線である。ほとんどのプロットは、これらの２つの両端の間に入る。定性的に、プロットが左上隅に近づくほど、試験の全体精度が高くなる。実験室試験の診断精度を定量する１つの好都合な方法は、その性能を単一の数によって表すことである。最も一般的な包括的尺度は、ＲＯＣプロットの曲線下面積（ＡＵＣ）である。ＲＯＣ曲線下面積は、把握される測定値が状態の正確な特定を可能にする確率の尺度である。慣例により、この面積は常に≧０．５である。値は１．０（２つの群の試験値の完全分離）及び０．５（２つの群の試験値間の明白な分布差はない）の間の範囲である。面積は、プロットの部分、例えば、対角線に最も近い点又は９０％特異性での感度だけでなく、プロット全体にも依存する。これは、ＲＯＣプロットが完全なもの（面積＝１．０）にどれくらい近いかを定量的に記述した表現である。

方法及び結果
患者
７８歳の、性別を適合させた参加者を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＤＬＳ），１２３６ Ｌｏｓ Ｏｓｏｓ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｄ、Ｓｕｉｔｅ Ｔ，Ｌｏｓ Ｏｓｏｓ，ＣＡ９３４０２ ＵＳＡ及びＰｒｅｃｉｓｉｏｎＭｅｄ，１３２ Ｎ．Ａｃａｃｉａ Ａｖｅ，Ｓｏｌａｎａ Ｂｅａｃｈ，ＣＡ９２０７５，ＵＳＡによってＵＳにおいて採用した。参加者は、ＰＴＳＤコホート（Ｎ＝３９）及び非ＰＴＳＤコホート（Ｎ＝３９）から構成された。静脈血液サンプル及び詳細な病歴を各研究参加者から収集した。研究は、全てのデータ利用同意書（ＤＵＡ）に従った。社会人口統計学的及び臨床的要因を各参加者から収集し、これらは；年齢、性別、処方された薬剤、並びに併存疾患、例えば、鬱病、不安、パニック障害、糖尿病、及び高血圧を含んだ。採血の時点で患
者に処方されている薬剤は：エビリファイ、アダラート、アタラックス、アチバン、バクロフェン、Ｂｅｎｚａｒｐｉｌ、塩酸ブスピロン、セレクサ、クロザピン、クレストール、シクロベンザプリン、サインバルタ、デパコテ、ドキシサイクリン、イフェクサー、エリキュース、Ｆｅｔｚｉｍａ、ガバペンチン、ヒドロクロロチアジド、イミトレックス、インデラル、イルベサルタン、ジャヌメット、クロノピン、ラミクタール、ラシックス、ラツーダ、レクサプロ、ロバスタチン、マクサルト、メトホルミン、ミノサイクリン、モービック、ネキシウム、ノルコ、パロキセチン、プラキニル、プロザック、プラゾシン、サフリス、セロクエル、トラゾドン、ビブライド、ザナックス、ゾロフト及びジルテックであった。

フォローアップ研究（Ｎ＝８４）により、ＰＴＳＤを有さない個体におけるＧＦＡＰのレベルを測定した。採血の時点で患者に処方されている薬剤は：アトルバスタチン、アザチオプリン、セチリジン、クロルフェニラミン、コルチゾン、デスモプレシン、ジアゼパム、ジクロフレックス、イフェクサー、フェモストン、フリクソナーゼ、フォサマックス、ヒドロコルチゾン、ランソプラゾール、レボチロキシン、リシノプリル、ロペラミド、メトホルミン、メトトレキサート、ミダゾラム、ミコフェノール酸塩、オメプラゾール、ペリンドプリル、プレドニゾン、プレマリン、プロプラノロール、プロペシア、プロザック、ラミプリル、ロスバスタチン、セルトラリン、シンバスタチン、スピリーバ、シムビコート、チロキシン、ワルファリンであった。

サンプリング及び実験室方法
参加者データが見えない科学者により、以下のタンパク質についてサイトカインアッセイ（Ｒａｎｄｏｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄ，Ｃｒｕｍｌｉｎ，ＵＫ）を使用してＲａｎｄｏｘ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ＲＣＬＳ）（Ａｎｔｒｉｍ，ＵＫ）におけるバイオマーカーの分析を完了させた：サイトカインＩアレイ：インターロイキン－１α、－１β、－２、－４、－６、－８、－１０、ＶＥＧＦ、ＥＧＦ、ＴＮＦα、ＩＦＮγ及びＭＣＰ－１；代謝アッセイＩ：フェリチン、インスリン、レプチン、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤－１（ＰＡＩ－１）、及びレジスチン；代謝アッセイＩＩ：Ｃ－反応性タンパク質（ＣＲＰ）、アディポネクチン及びシスタチンＣ；脳アッセイＩ：脳由来向神経因子（ＢＤＮＦ）、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、及び心臓由来脂肪酸結合タンパク質（Ｈ－ＦＡＢＰ）；脳アッセイＩＩ：Ｄ－ダイマー、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン（ＮＧＡＬ）、及び可溶性腫瘍壊死因子受容体Ｉ（ｓＴＮＦＲ１）。アレイを、製造者の指示（Ｒａｎｄｏｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄ，Ｃｒｕｍｌｉｎ，ＵＫ）に従ってＥｖｉｄｅｎｃｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ（著作権）分析器において実行した。コレステロール（合計）、ＨＤＬ及びＬＤＬコレステロールをＲａｎｄｏｘ ＲＸ Ｓｅｒｉｅｓ分析器（ＲＣＬＳ，Ａｎｔｒｉｍ，ＵＫ）において分析した。ヒト組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）及びヒト１型プラスミノーゲン活性化因子阻害剤ＰＡＩ－１／ｔＰＡ複合体ＥＬＩＳＡをＡｓｓａｙＰｒｏ，３４００ Ｈａｒｒｙ Ｓ．Ｔｒｕｍａｎ Ｂｌｖｄ，Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯ６３３０１から得た。アッセイを製造者の指示に従って完了させた。調査下でのバイオマーカーの検出限界（ＬＯＤ）は以下の通りであった：サイトカインＩ－ＩＬ－２ ２．９７ｐｇ／ｍｌ；ＩＬ－４ ２．１２ｐｇ／ｍｌ；ＩＬ－６ ０．１２ｐｇ／ｍｌ、ＩＬ－８ ０．３６ｐｇ／ｍｌ；ＶＥＧＦ ３．２４ｐｇ／ｍｌ；ＩＦＮγ ０．４４ｐｇ／ｍｌ；ＴＮＦα ０．５９ｐｇ／ｍｌ；ＩＬ１α ０．１９ｐｇ／ｍｌ；ＭＣＰ１ ３．５３ｐｇ／ｍｌ；ＥＧＦ １．０４ｐｇ／ｍｌ；ＩＬ－１０ ０．３７ｐｇ／ｍｌ；ＩＬ－１β ０．２６ｐｇ／ｍｌ；代謝アッセイＩ－フェリチン ３．２７ｎｇ／ｍｌ、インスリン ２．３２μＩＵ／ｍｌ、レプチン １．１０ｎｇ／ｍｌ、ＰＡＩ－１ ２．３４ｎｇ／ｍｌ、及びレジスチン １．０６ｎｇ／ｍｌ；代謝アッセイＩＩ－ＣＲＰ ０．６９ｍｇ／ｌ、アディポネクチン
１６４ｎｇ／ｍｌ、及びシスタチンＣ ６０ｎｇ／ｍｌ；脳アッセイＩ－ＢＤＮＦ ０
．５９ｐｇ／ｍｌ、及びＧＦＡＰ ０．１８ｎｇ／ｍｌ；脳アッセイＩＩ－Ｄ－ダイマー
２．１ｎｇ／ｍｌ、ＮＳＥ ０．２６ｎｇ／ｍｌ、ＮＧＡＬ １７．８ｎｇ／ｍｌ、及びＳＴＮＦＲＩ ０．２４ｎｇ／ｍｌ。直接法ＨＤＬ－コレステロール（ＨＤＬ）０．１８９ｍｍｏｌ／ｌ（７．３０ｍｇ／ｄｌ）、直接法ＬＤＬ－コレステロール（ＬＤＬ）０．１８９ｍｍｏｌ／ｌ（７．３０ｍｇ／ｄｌ）、コレステロール：０．８６５ｍｍｏｌ／ｌ（３３．４ｍｇ／ｄｌ）。ＡｓｓａｙＰｒｏ ＥＬＩＳＡ－ヒトｔＰＡ ＥＬＩＳＡ－０．０１３ｎｇ／ｍｌ及びヒトＰＡＩ－１ｔＰＡ複合体ＥＬＩＳＡ－０．０５ｎｇ／ｍｌ。血清中の３２のバイオマーカーを調査した。ＬＯＤ未満のバイオマーカー値にＬＯＤ値の９０％を割り当てた。

統計分析及び結果
いずれの研究においても性別の影響は観察されなかった。

主要研究。対照（非ＰＴＳＤ）群及びＰＴＳＤ群間のＢＭＩ、脈拍数又は収縮期血圧の有意差は無かった。ＰＴＳＤ群の拡張期血圧がより高かった（ｐ＝０．００４）。ＰＴＳＤ個体は、対照群よりも有意に多くの併存疾患、例えば、パニック障害、鬱病、及び不安を呈した。ＰＴＳＤ個体は、対照群よりも有意に多くの薬剤が処方された（それぞれ２．８±２．４対０．７±１．２、ｐ＜０．００１）。鬱病及び薬剤を伴う／伴わないＰＴＳＤ患者（Ｎ＝３９）内及び非ＰＴＳＤ患者（Ｎ＝３９）内のＧＦＡＰレベルを、Ｔｕｋｅｙの比較により一元配置分散分析を使用して分析した；全ての他の分析はｔ－試験によるものであった。Ｐ＜０．０５及びＰ＜０．１０の有意水準を使用した。全てのデータを、適用可能であればｌｏｇ_１０変換に従ってグラフパッドプリズムを使用して分析した。

分析した、２つの年齢適合コホート（性別はＧＦＡＰレベルに影響しなかった）は
１．ＰＴＳＤ患者／個体：薬剤治療中鬱病あり（Ｄ＋Ｍ）、薬剤治療中鬱病無し（Ｄ無＋Ｍ）及び薬剤治療中でなく鬱病無し（Ｄ無＋Ｍ無）
２．非ＰＴＳＤ患者／個体（対照群）：薬剤治療中鬱病あり（Ｄ＋Ｍ）、薬剤治療中鬱病無し（Ｄ無＋Ｍ）及び健康患者（Ｈ）
であった。

結果を表１にまとめる。

非ＰＴＳＤコホートにおいて、薬剤治療中の鬱状態及び非鬱状態の両方の個体の血清におけるＧＦＡＰレベルが、健康個体と比較して有意に増加した（Ｐ＜０．００１）。ＰＴＳＤコホートにおいて、薬剤が、健康個体と比較して薬剤治療中の鬱状態及び非鬱状態の両方の個体の血清におけるＧＦＡＰレベルを有意に増加させることも示されている（Ｐ＜０．０５）。ＲＯＣ曲線分析は、これらの知見を支持した（表２）。薬剤治療中でもなく鬱状態でもないＰＴＳＤ個体、及び健康個体は、同様のＧＦＡＰのレベルを有した（０．２６対０．２８ｎｇ／ｍｌ；図１）。ＰＴＳＤ及び非ＰＴＳＤの両方のコホートにおいて
、薬剤治療中の鬱状態の個体は、血液ＧＦＡＰの絶対量が薬剤治療中の非鬱状態の個体よりも多かった。

薬剤の効果を、ＰＴＳＤコホートを使用して薬剤タイプによってさらに分析した。選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を摂取する薬剤治療中の個体は、ＳＳＲＩを摂取しない薬剤治療中の個体よりもＧＦＡＰレベルが有意に高かった（Ｐ＜０．０５；図２）。この分析を、ＳＳＲＩ薬剤を摂取する鬱状態の個体対非ＳＳＲＩ薬剤治療中の鬱状態の個体のＧＦＡＰレベルの比較によってさらに支援した（Ｐ＝＜０．０５、図３上図）。非鬱状態のＰＴＳＤ個体において、絶対ＧＦＡＰのレベルは、非薬剤治療個体よりもＳＳＲＩ薬剤治療個体において高かった（Ｐ＞０．０５、図３下図）。鬱状態の個体におけるＧＦＡＰレベルは、ＳＳＲＩ（Ｐ＜０．０１０）及び非ＳＳＲＩの両方の薬剤治療群において非鬱状態の個体と比較して増加した（図４）。

非ＰＴＳＤコホート内では、非処方の、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を摂取している個体は、検出可能なＧＦＡＰのレベルを有さなかった。ＳＳＲＩ薬剤を摂取している個体は、非ＳＳＲＩ薬剤を摂取している個体よりもＧＦＡＰのレベルが高かった（１．０１ｎｇ／ｍｌ対０．８５ｎｇ／ｍｌ）。ＧＦＡＰのレベルに対しての、個体当たりの摂取している薬物の数によって引き起こされる可能性のある効果があるかどうかを決定するために、ＧＦＡＰレベル対摂取薬剤数の相関分析を実施した；有意な相関は無かった（ｒ＝０．２１２、Ｐ＞０．０５）。結果は、ＧＦＡＰレベルが、処方された薬剤を摂取しているＰＴＳＤ及び健康の両方の個体、ＳＳＲＩ薬剤を摂取している個体、並びに鬱状態にある個体の血液において増加することを実証している。

フォローアップ研究。薬剤治療無し、脳に影響しない薬剤治療中及び脳に影響する薬剤治療中を個体で比較するフォローアップ研究を、Ｔｕｋｅｙの比較による一元配置分散分析を使用して分析した。上記で記載されているように、脳に影響する薬剤は、脳にある細胞受容体と相互作用する薬物（標的及び標的外の両方の薬物）を含み、又は、神経伝達プロセスを含めた脳の生理的経路に干渉する。フォローアップ研究結果（表３）において、脳に影響する薬剤が、ＧＦＡＰレベルを増加させることを確認している（一元配置分散分析Ｐ＝０．０１１３）。脳にある受容体又は脳の生理的経路に対して活性な薬剤を摂取している個体は、薬剤を摂取していない個体よりも血清ＧＦＡＰのレベルが有意に高かった（Ｐ＜０．０１）。また、他の薬剤治療をしている個体（図５の中央の棒グラフ）は、薬剤を摂取していない患者よりも平均絶対ＧＦＡＰのレベルが高かった。鬱病を有する５人の患者を省いたデータの再分析は、結果に影響しなかった。

これらの知見の可能な解釈では、星状細胞（又は他のＧＦＡＰ含有細胞）が、薬剤及び鬱病によって駆動されて機能停止し且つ末梢循環に漏出する。大部分の薬物と同様に、薬剤に対する全身性反応は、個体基準で変動し得；いくらかの個体が、その他の個体よりも重篤な脳細胞の影響及び損傷を経験し得るが、一方で、その他の個体は、影響されず、血液中のＧＦＡＰのレベルが応じて変動する。現発明の利点は、薬剤治療、特に、精神異常、例えば、脳の神経伝達系を妨害するとされている鬱病を処置するのに使用される薬剤治療の後にＧＦＡＰ血液レベルが増加する個体を特定することによって、臨床医が、個体基準で、より多くの情報に基づいてコストベネフィット評価をすることができ、且つ、患者の状態を管理するために異なる薬物を潜在的に処方することができる。ポイントオブケア試験は、臨床医（病院医又は開業医）が、薬物処置前後の患者の血液サンプルを採取し、ＧＦＡＰの量及び応じての反応を適切に測定することを容易に可能にし得る。代替的には、患者は、好適な医療デバイスを使用して自宅で薬物処置の際に（例えば、フィンガープリックサンプルからの血液を使用して）ＧＦＡＰ血液レベルを容易且つ迅速に自己モニタリングすることができる。ＧＦＡＰ濃度によって評価される細胞損傷に対する薬剤の影響もまた、薬物開発プロセスの際に大いに役立ち得るインビトロ細胞モデル及び方法を使用して容易に適用され得る。現在の知見から誘導されるさらなる利点は、鬱病の客観的尺度、すなわち、ＧＦＡＰ濃度を使用して臨床医の鬱病の診断を支援することができるということである。メンタルヘルス関連の病気を診断することの困難な性質及び多くの場合これらの状態に付随する社会的不名誉を考慮すると、この発見は、有意に患者の利益になり得る。

参照文献
１．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ． Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ［インターネット］．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；２０１３［引用２０１９年７月４日］．
ｈｔｔｐｓ：／／ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙｏｎｌｉｎｅ．ｏｒｇ／ｄｏｉ／ｂｏｏｋ／１０．１１７６／ａｐｐｉ．ｂｏｏｋｓ．９７８０８９０４２５５９６から利用可能
２．Ｍｏｅｔｏｎ Ｍ． ｅｔ ａｌ．（２０１６），Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７３：４１０１－４１２０．
３．Ｍａｙｅｒ Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（２０１３），ＰＬｏＳ ＯＮＥ，８（４）：ｅ６２１０１．

Claims (18)

1. 薬物の細胞毒性を評価する方法であって、前記薬物に曝された個体から採取されたインビトロサンプルにおける、又は、前記薬物に曝されているインビトロ細胞株若しくは細胞モデルにおける、ＧＦＡＰの量を測定すること、及び、前記測定されたＧＦＡＰの量を対照測定値と比較することを含み、前記インビトロサンプル又はインビトロ細胞株若しくは細胞モデルから得られたＧＦＡＰ測定値が前記対照測定値よりも大きいことが、細胞毒性を示す、方法。
2. 前記対照測定値が、前記個体、細胞株又は細胞モデルが前記薬物に曝される前の前記インビトロサンプル又はインビトロ細胞株若しくは細胞モデルから得られるＧＦＡＰレベル測定値である、請求項２に記載の方法。
3. 前記薬物が、脳関連の病状における使用のためのものである、前記いずれかの請求項に記載の方法。
4. 前記薬物が、脳における神経伝達経路に影響する、前記いずれかの請求項に記載の方法。
5. 前記薬物が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ドーパミン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、グルタミン酸受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、グリシン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、又はオピオイド受容体アゴニスト若しくはアンタゴニストである、請求項４に記載の方法。
6. 前記薬物が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ドーパミン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、又はドーパミン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニストである、請求項４に記載の方法。
7. 前記薬物が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、請求項４に記載の方法。
8. 前記脳関連の病状が、鬱病、不安、ストレス、パニック障害、疼痛、てんかん、認知症、自殺念慮、アルツハイマー病又はパーキンソン病である、請求項３に記載の方法。
9. 前記脳関連の病状が、鬱病である、請求項３に記載の方法。
10. 個体における鬱病の診断を支援する方法であって、前記個体のインビトロサンプルにおけるＧＦＡＰの量を測定すること、及び、前記測定されたＧＦＡＰの量を対照測定値と比較することを含み、前記対照測定値よりも高い前記サンプルから得られたＧＦＡＰ測定値が、前記個体が鬱状態にあることを支持する、方法。
11. 前記対照測定値が、前記薬物へ曝される前の、好ましくは、前記個体が鬱病に罹患していない時点の前記個体のインビトロサンプルから得られるＧＦＡＰレベル測定値である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記サンプルが、血液、血清又は血漿である、前記いずれかの請求項に記載の方法。
13. 薬物誘発細胞毒性のマーカーとしての、ＧＦＡＰの使用。
14. 前記薬物が、脳にある細胞受容体に結合する、又は、脳における生理的経路を遮断する、請求項１３に記載の使用。
15. 前記薬物が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ドーパミン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト又はドーパミン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニストである、請求項１４に記載の使用。
16. 前記薬物が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、請求項１４に記載の使用。
17. 鬱病のマーカーとしての、ＧＦＡＰの使用。
18. ＧＦＡＰが、血液、血清又は血漿由来である、請求項１３又は１７に記載の使用。

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