JP2023184713A - リボースカチオン性脂質 - Google Patents
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Abstract
【課題】リボースカチオン性脂質を提供すること。【解決手段】式(I’)の化合物であるカチオン性脂質が開示される。JPEG2023184713000301.jpg3083本明細書に提供されるカチオン性脂質は、例えば、リポソーム送達ビヒクルの成分として、mRNAおよびコードされたタンパク質の送達および発現に有用であり得、それ故に、1つ以上のタンパク質の欠乏に関連するもの等の様々な疾患、障害、および状態の治療に有用であり得る。本発明は、とりわけ、mRNAの送達に有用なカチオン性脂質を提供する。本明細書に記載のカチオン性脂質によって提供されるmRNAの送達は、標的送達をもたらし、投与頻度を減少させ、患者の耐容性を改善し、がん、心臓血管疾患、嚢胞性線維症、感染性疾患、および神経系疾患を含むが、これらに限定されない様々な疾患の治療のためのより効果的かつ低毒性のmRNA療法を提供することができる。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、その各々は参照によりその全体が組み込まれる、2018年5月16日に出願された米国特許出願第62/672,194号、2018年10月2日に出願された米国特許出願第62/740,095号、および2018年10月23日に出願された米国特許出願第62/749,442号の利益を主張する。
本出願は、その各々は参照によりその全体が組み込まれる、2018年5月16日に出願された米国特許出願第62/672,194号、2018年10月2日に出願された米国特許出願第62/740,095号、および2018年10月23日に出願された米国特許出願第62/749,442号の利益を主張する。
核酸の送達は、ある特定の病状に対する潜在的な治療的選択肢として広範に研究されている。具体的には、メッセンジャーRNA(mRNA)療法が1つ以上のタンパク質の欠乏に関連するものを含む様々な疾患の治療に対するますます重要な選択肢になっている。
本発明は、とりわけ、mRNAの送達に有用なカチオン性脂質を提供する。本明細書に記載のカチオン性脂質によって提供されるmRNAの送達は、標的送達をもたらし、投与頻度を減少させ、患者の耐容性を改善し、がん、心臓血管疾患、嚢胞性線維症、感染性疾患、および神経系疾患を含むが、これらに限定されない様々な疾患の治療のためのより効果的かつ低毒性のmRNA療法を提供することができる。
一態様では、本発明は、式(I’)のカチオン性脂質であって、
式中、
RXが独立して、-H、-L1-R1、または-L5A-L5B-B’であり、
L1、L2、およびL3が各々独立して、共有結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、または-C(O)NRL-であり、
L4AおよびL5Aが各々独立して、-C(O)-、-C(O)O-、または-C(O)NRL-であり、
L4BおよびL5Bが各々独立して、C1-C20アルキレン、C2-C20アルケニレン、またはC2-C20アルキニレンであり、
BおよびB’が各々、NR4R5、5~10員窒素含有ヘテロシクリル、または5~10員窒素含有ヘテロアリールであり、
R1、R2、およびR3が各々独立して、C6-C30アルキル、C6-C30アルケニル、またはC6-C30アルキニルであり、
R4およびR5が各々独立して、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、5~10員ヘテロシクリルまたは5~10員ヘテロアリールを形成し、
各RLが独立して、水素、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである、カチオン性脂質を提供する。
RXが独立して、-H、-L1-R1、または-L5A-L5B-B’であり、
L1、L2、およびL3が各々独立して、共有結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、または-C(O)NRL-であり、
L4AおよびL5Aが各々独立して、-C(O)-、-C(O)O-、または-C(O)NRL-であり、
L4BおよびL5Bが各々独立して、C1-C20アルキレン、C2-C20アルケニレン、またはC2-C20アルキニレンであり、
BおよびB’が各々、NR4R5、5~10員窒素含有ヘテロシクリル、または5~10員窒素含有ヘテロアリールであり、
R1、R2、およびR3が各々独立して、C6-C30アルキル、C6-C30アルケニル、またはC6-C30アルキニルであり、
R4およびR5が各々独立して、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、5~10員ヘテロシクリルまたは5~10員ヘテロアリールを形成し、
各RLが独立して、水素、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである、カチオン性脂質を提供する。
複数の実施形態では、本発明は、式(I)のカチオン性脂質を提供する。
複数の実施形態では、本発明は、式(Ia)のカチオン性脂質を提供し、
式中、L1、L2、L3、R1、R2、R3、B、L4A、およびL4Bは各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、本発明は、式(Ib)のカチオン性脂質を提供し、
式中、R1、R2、R3、B、L4A、およびL4Bは各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、本発明は、式(Ic)のカチオン性脂質を提供し、
式中、R1、R2、R3、B、L4A、およびL4Bは各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、本発明は、式(Id)のカチオン性脂質を提供し、
式中、R1、R2、R3、B、L4A、およびL4Bは各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、本発明は、式(Ie)のカチオン性脂質を提供し、
式中、R1、R2、R3、B、L4A、およびL4Bは各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、各L3は独立して、-C(O)-または共有結合である。
複数の実施形態では、L4Aは、-C(O)-である。
複数の実施形態では、L4Bは、非置換C1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、またはC2-C6アルキニレンである。複数の実施形態では、L4Bは、-CH2-である。複数の実施形態では、L4Bは、-CH2CH2-である。複数の実施形態では、L4Bは、-CH2CH2CH2-である。複数の実施形態では、L4Bは、-CH2CH2CH2CH2-である。
複数の実施形態では、Bは、NR4R5であり、R4およびR5は各々独立して、水素または非置換C1-C6アルキルである。複数の実施形態では、Bは、N(CH3)2である。
複数の実施形態では、Bは、NR4R5であり、R4とR5が組み合わさって、5~10員ヘテロシクリルまたは5~10員ヘテロアリールを形成する。複数の実施形態では、Bは、ピペルジニルまたはピペラジニルである。複数の実施形態では、Bは、4-メチルピペラジニルである。
別の態様では、本発明は、式(II)のカチオン性脂質を提供し、
式中、
RAが、水素または-L1-R1であり、
RBが、水素または-L2-R2であり、
RCが、水素または-L3-R3であり、
L1、L2、およびL3が各々独立して、共有結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、または-C(O)NRL-であり、
L4が独立して、C1-C10アルキレンであり、
R1、R2、およびR3が各々独立して、C6-C30アルキル、C6-C30アルケニル、またはC6-C30アルキニルであり、
R4およびR5が各々独立して、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、5~10員ヘテロシクリルまたは5~10員ヘテロアリールを形成し、
各RLが独立して、水素、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
RAが、水素または-L1-R1であり、
RBが、水素または-L2-R2であり、
RCが、水素または-L3-R3であり、
L1、L2、およびL3が各々独立して、共有結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、または-C(O)NRL-であり、
L4が独立して、C1-C10アルキレンであり、
R1、R2、およびR3が各々独立して、C6-C30アルキル、C6-C30アルケニル、またはC6-C30アルキニルであり、
R4およびR5が各々独立して、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、5~10員ヘテロシクリルまたは5~10員ヘテロアリールを形成し、
各RLが独立して、水素、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
複数の実施形態では、RAは、-L1-R1であり、RBは、-L2-R2であり、RCは、-L3-R3である。
複数の実施形態では、本発明は、式(IIa)のカチオン性脂質を提供し、
式中、RA、RB、RC、L4、R4、およびR5は各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、本発明は、式(IIb)のカチオン性脂質を提供し、
式中、RA、RB、RC、L4、R4、およびR5は各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、本発明は、式(IIc)のカチオン性脂質を提供し、
式中、RA、RB、RC、L4、R4、およびR5は各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、本発明は、式(IId)のカチオン性脂質を提供し、
式中、RA、RB、RC、L4、R4、およびR5は各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、本発明は、式(IIe)のカチオン性脂質を提供し、
式中、RA、RB、RC、L4、R4、およびR5は各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、L4は、非置換C1-C6アルキレンである。複数の実施形態では、L4Bは、-CH2-である。複数の実施形態では、L4Bは、-CH2CH2-である。複数の実施形態では、L4Bは、-CH2CH2CH2-である。
複数の実施形態では、R4およびR5は各々独立して、水素または非置換C1-C6アルキルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、1つまたは2つの環窒素を含む5~6員ヘテロシクリルを形成する。複数の実施形態では、R4およびR5は各々、CH3である。
複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、5~10員ヘテロシクリルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、ピペルジニルまたはピペラジニルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、4-メチルピペラジニルを形成する。
複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々独立して、C6-C22アルキル、C6-C22アルケニル、またはC6-C22アルキニルである。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、非置換直鎖状C6-C22アルキル、非置換直鎖状C6-C22アルケニル、非置換直鎖状C6-C22アルキニル、非置換分岐状C6-C22アルキル、非置換分岐状C6-C22アルケニル、または非置換分岐状C6-C22アルキニルである。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、非置換直鎖状C6-C22アルキルである。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、非置換直鎖状C6-C22アルケニルである。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、非置換直鎖状C6-C22アルキニルである。複数の実施形態では、R1、R2
、およびR3は各々、非置換分岐状C6-C22アルキルである。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、非置換分岐状C6-C22アルケニルである。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、非置換分岐状C6-C22アルキニルである。
、およびR3は各々、非置換分岐状C6-C22アルキルである。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、非置換分岐状C6-C22アルケニルである。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、非置換分岐状C6-C22アルキニルである。
複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、非置換C6-C22アルキルである。複数の実施形態では、R6は、非置換直鎖状C6-C14アルキルである。複数の実施形態では、R6は、非置換分岐状C6-C14アルキルである。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、(CH2)7CH3、(CH2)9CH3、(CH2)11CH3、(CH2)13CH3、(CH2)15CH3、または(CH2)17CH3である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、(CH2)6CH3、(CH2)8CH3、(CH2)10CH3、(CH2)12CH3、(CH2)14CH3、または(CH2)16CH3である。
複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、-O(CO)R6または-C(O)OR6によって置換されたC6-C12アルキルであり、式中、R6は非置換C6-C14アルキルである。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、(CH2)8OC(O)(CH2)6CH3、(CH2)9OC(O)(CH2)6CH3、(CH2)7C(O)O(CH2)2CH(C5H11)2、または(CH2)8C(O)O(CH2)2CH(C5H11)2である。
複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、非置換C6-C22アルケニル(例えば、モノアルケニル、ジエニル、またはトリエニル)である。
複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、以下のものである。
複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、以下のものである。
複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、
である。
別の態様では、本発明は、以下からなる群から選択されるカチオン性脂質を提供する。
別の態様では、本発明は、以下からなる群から選択されるカチオン性脂質を提供する(21a)。
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の式のうちの1つに従う構造を有する。
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の式のうちの1つに従う構造を有する。
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下からなる群から選択される。
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下からなる群から選択される。
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の式に従う構造を有する。
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の式に従う構造を有する。
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の式に従う構造を有する。
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、以下の式に従う構造を有する。
複数の実施形態では、L5Bは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH2CH2CH2CH2-である。
複数の実施形態では、B’は、NR4R5であり、R4およびR5は各々独立して、水素または非置換C1-C6アルキルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、1つまたは2つの環窒素を含む5~6員ヘテロシクリルを形成する。複数の実施形態では、B’は、N(CH3)2である。
複数の実施形態では、L4Bは、-CH2-である。複数の実施形態では、L4Bは、-CH2CH2-である。複数の実施形態では、L4Bは、-CH2CH2CH2-である。複数の実施形態では、L4Bは、-CH2CH2CH2CH2-である。
複数の実施形態では、B’は、NR4R5であり、R4およびR5は各々独立して、水素または非置換C1-C6アルキルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、1つまたは2つの環窒素を含む5~6員ヘテロシクリルを形成する。複数の実施形態では、B’は、N(CH3)2である。
複数の実施形態では、L2およびL3は各々、共有結合である。
複数の実施形態では、L2およびL3は各々、-C(O)-である。
複数の実施形態では、R2およびR3は各々独立して、C6-C22アルキル、C6-C22アルケニル、またはC6-C22アルキニルである。
複数の実施形態では、R2およびR3は各々、非置換直鎖状C6-C22アルキル、非置換直鎖状C6-C22アルケニル、非置換直鎖状C6-C22アルキニル、非置換分岐状C6-C22アルキル、非置換分岐状C6-C22アルケニル、または非置換分岐状C6-C22アルキニルである。複数の実施形態では、R2およびR3は各々、非置換直鎖状C6-C22アルキルである。複数の実施形態では、R2およびR3は各々、非置換直鎖状C6-C22アルケニルである。複数の実施形態では、R2およびR3は各々、非置換直鎖状C6-C22アルキニルである。複数の実施形態では、R2およびR3は各々、非置換分岐状C6-C22アルキルである。複数の実施形態では、R2およびR3は各々、非置換分岐状C6-C22アルケニルである。複数の実施形態では、R2およびR3は各々、非置換分岐状C6-C22アルキニルである。
複数の実施形態では、R2およびR3は各々、非置換C6-C22アルキルである。複数の実施形態では、R2およびR3は各々、(CH2)7CH3、(CH2)9CH3、(CH2)11CH3、(CH2)13CH3、(CH2)15CH3、または(CH2)17CH3である。複数の実施形態では、R2およびR3は各々、(CH2)6CH3、(CH2)8CH3、(CH2)10CH3、(CH2)12CH3、(CH2)14
CH3、または(CH2)16CH3である。複数の実施形態では、R2およびR3は各々、-O(CO)R6または-C(O)OR6によって置換されたC6-C12アルキルであり、式中、R6は非置換C6-C14アルキルである。複数の実施形態では、R6は、非置換直鎖状C6-C14アルキルである。複数の実施形態では、R6は、非置換分岐状C6-C14アルキルである。複数の実施形態では、R2およびR3は各々、(CH2)8OC(O)(CH2)6CH3、(CH2)9OC(O)(CH2)6CH3、(CH2)7C(O)O(CH2)2CH(C5H11)2、または(CH2)8C(O)O(CH2)2CH(C5H11)2である。
CH3、または(CH2)16CH3である。複数の実施形態では、R2およびR3は各々、-O(CO)R6または-C(O)OR6によって置換されたC6-C12アルキルであり、式中、R6は非置換C6-C14アルキルである。複数の実施形態では、R6は、非置換直鎖状C6-C14アルキルである。複数の実施形態では、R6は、非置換分岐状C6-C14アルキルである。複数の実施形態では、R2およびR3は各々、(CH2)8OC(O)(CH2)6CH3、(CH2)9OC(O)(CH2)6CH3、(CH2)7C(O)O(CH2)2CH(C5H11)2、または(CH2)8C(O)O(CH2)2CH(C5H11)2である。
複数の実施形態では、R2およびR3は各々、非置換C6-C22アルケニルである。複数の実施形態では、C6-C22アルケニルは、モノアルケニル、ジエニル、またはトリエニルである。
複数の実施形態では、R2およびR3は各々、以下のものである。
複数の実施形態では、R2およびR3は各々、以下のものである。
複数の実施形態では、カチオン性脂質(22)~(462)からなる群から選択されるカチオン
性脂質。
性脂質。
別の態様では、本発明は、以下の構造を有する化合物、
、またはその塩を特色とする。
別の態様では、本発明は、以下の構造を有する化合物、
、またはその塩を特色とする。
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、本発明のカチオン性脂質と、1つ以上のポリヌクレオチドとを含む医薬組成物等の組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、組成物(例えば、医薬組成物)は、リポソーム内に封入されたタンパク質をコードするmRNAを含む。複数の実施形態では、リポソームは、本明細書に記載の1つ以上のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))、1つ以上の非カチオン性脂質、1つ以上のコレステロールベースの脂質、および/または1つ以上のPEG修飾脂質を含む。複数の実施形態では、リポソームは、本明細書に記載の1つ以上のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))、1つ以上の非カチオン性脂質、1つ以上のコレステロールベースの脂質、および1つ以上のPEG修飾脂質を含む。複数の実施形態では、mRNAは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードする。複数の実施形態では、mRNAは、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードする。複数の実施形態では、mRNAは、感染病原体由来の抗原をコードする。
複数の実施形態では、組成物(例えば、医薬組成物)は、リポソーム内に封入された核酸を含み、リポソームは、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))を含む。複数の実施形態では、組成物は、1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、および1つ以上のPEG修飾脂質からなる群から選択されるもう1つの脂質をさらに含む。複数の実施形態では、組成物は、1つ以上の非カチオン性脂質および1つ以上のPEG修飾脂質からなる群から選択されるもう1つの脂質をさらに含む。複数の実施形態では、核酸は、ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNAである。複数の実施形態では、mRNAは、対象の肺または肺細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする(例えば、mRNAは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードする)。複数の実施形態では、mRNAは、対象の肝臓または肝臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする(例えば、mRNAは、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードする)。複数の実施形態では、mRNAは、感染病原体由来の抗原をコードする。
いくつかの態様では、本発明は、対象における疾患を治療する方法であって、対象に、本明細書に記載の組成物(例えば、医薬組成物)を投与することを含む、方法を提供する。
複数の実施形態では、組成物(例えば、医薬組成物)は、静脈内(IV)投与用に製剤化されている。
複数の実施形態では、組成物(例えば、医薬組成物)は、筋肉内(IM)投与用に製剤化されている。
複数の実施形態では、組成物(例えば、医薬組成物)は、吸入による投与用に製剤化されている。複数の実施形態では、組成物(例えば、医薬組成物)は、噴霧用に製剤化されている。
定義
本発明がより容易に理解されるように、ある特定の用語が以下で最初に定義される。以下の用語および他の用語の追加の定義は、明細書全体を通して記載される。本発明の背景を説明し、かつその実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書で参照される刊行物および他の参考資料は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明がより容易に理解されるように、ある特定の用語が以下で最初に定義される。以下の用語および他の用語の追加の定義は、明細書全体を通して記載される。本発明の背景を説明し、かつその実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書で参照される刊行物および他の参考資料は、参照により本明細書に組み込まれる。
アミノ酸:本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、その最も広範な意味で、ポリペプチド鎖に組み込まれ得る任意の化合物および/または物質を指す。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造H2N-C(H)(R)-COOHを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、天然に生じるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はD-アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はL-アミノ酸である。「標準アミノ酸」とは、天然に生じたペプチドに通常見られる20個の標準L-アミノ酸のうちのいずれかを指す。「非標準アミノ酸」とは、合成的に調製されるか天然源から得られるかにかかわらず、標準アミノ酸以外の任意のアミノ酸を指す。本明細書で使用される場合、「合成アミノ酸」は、塩、アミノ酸誘導体(アミド等)、および/または置換基を含むが、これらに限定されない化学修飾されたアミノ酸を包含する。ペプチド中のカルボキシ末端アミノ酸および/またはアミノ末端アミノ酸を含むアミノ酸は、メチル化、アミド化、アセチル化、保護基、および/またはそれらの活性に悪影響を及ぼすことなくペプチドの循環半減期を変化させることができる他の化学基との置換によって修飾され得る。アミノ酸は、ジスルフィド結合に関与し得る。アミノ酸は、1つまたは複数の翻訳後修飾、例えば、1つ以上の化学物質(例えば、メチル基、塩酸基、アセチル基、リン酸基、ホルミル部分、イソプレノイド基、硫酸基、ポリエチレングリコール部分、脂質部分、炭水化物部分、ビオチン部分等)との会合を含み得る。「アミノ酸」という用語は、「アミノ酸残基」と互換的に使用され、遊離アミノ酸および/またはペプチドのアミノ酸残基を指し得る。この用語が遊離アミノ酸を指すか、ペプチドの残基を指すかは、それが使用される文脈から明らかになる。
動物:本明細書で使用される場合、「動物」という用語は、動物界の任意のメンバーを指す。いくつかの実施形態では、「動物」とは、任意の発育段階のヒトを指す。いくつか
の実施形態では、「動物」とは、任意の発育段階の非ヒト動物を指す。ある特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物(例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、および/またはブタ)である。いくつかの実施形態では、動物には、哺乳動物、鳥、爬虫類、両生類、魚、昆虫、および/または寄生虫が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作された動物、および/またはクローンであり得る。
の実施形態では、「動物」とは、任意の発育段階の非ヒト動物を指す。ある特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物(例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、および/またはブタ)である。いくつかの実施形態では、動物には、哺乳動物、鳥、爬虫類、両生類、魚、昆虫、および/または寄生虫が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作された動物、および/またはクローンであり得る。
およそまたは約:本明細書で使用される場合、目的とする1つ以上の値に適用される「およそ」または「約」という用語は、提示される参照値と同様の値を指す。ある特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、別途提示されない限り、または文脈から明らかではない限り(かかる数が可能な値の100%を超える場合を除く)、提示される参照値のいずれか(それよりも大きいまたは小さい)の方向で25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、またはそれ未満内に収まる値の範囲を指す。
生物学的に活性:本明細書で使用される場合、「生物学的に活性な」という用語は、生体系、特に生物において活性を有する任意の薬剤の特徴を指す。例えば、生物に投与されると、その生物に生物学的影響を及ぼす薬剤は、生物学的に活性であるとみなされる。
送達:本明細書で使用される場合、「送達」という用語は、局所送達および全身送達の両方を包含する。例えば、mRNAの送達は、mRNAが標的組織に送達され、コードされたタンパク質が発現し、標的組織中に保持される状況(「局所分布」または「局所送達」とも称される)、およびmRNAが標的組織に送達され、コードされたタンパク質が発現し、患者の循環系(例えば、血清)に分泌され、全身に分布し、他の組織によって取り込まれる状況(「全身分布」または「全身送達」とも称される)を包含する。
発現:本明細書で使用される場合、核酸配列の「発現」とは、mRNAのポリペプチドへの翻訳、複数のポリペプチドのインタクトなタンパク質(例えば、酵素)への集合、および/またはポリペプチドもしくは完全に集合したタンパク質(例えば、酵素)の翻訳後修飾を指す。本出願では、「発現」および「産生」という用語、ならびに文法的同義語は、互換的に使用される。
機能性:本明細書で使用される場合、「機能性」生体分子は、それが特徴付けられる特性および/または活性を呈する形態での生体分子である。
半減期:本明細書で使用される場合、「半減期」という用語は、核酸またはタンパク質濃度または活性等の量が、ある期間の最初に測定されたその値の半分に下がるのに必要な時間である。
改善する、増加させる、または減少させる:本明細書で使用される場合、「改善する」、「増加させる」、もしくは「減少させる」、または文法的同義語は、ベースライン測定、例えば、本明細書に記載の治療の開始前の同じ個体における測定、または本明細書に記載の治療の不在下での対照対象(または複数の対照対象)における測定と比較した値を示す。「対照対象」とは、治療されている対象と同じ疾患形態に罹患しており、治療されている対象とほぼ同じ年齢の対象である。
インビトロ:本明細書で使用される場合、「インビトロ」という用語は、多細胞生物内ではなく、人工環境下で、例えば、試験管または反応容器内、細胞培養下等で生じる事象を指す。
インビボ:本明細書で使用される場合、「インビボ」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物等の多細胞生物内で生じる事象を指す。細胞ベースの系との関連で、この用語は、(例えば、インビトロ系とは対照的に)生きている細胞内で生じる事象を指すために使用され得る。
単離された:本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、(1)(自然界および/または実験的環境かにかかわらず)最初に産生されたときに会合していた成分のうちの少なくともいくつかから分離しており、かつ/または(2)人工的に産生、調製、および/または製造された物質および/または実体を指す。単離された物質および/または実体は、それらが最初に会合していた他の成分の約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、または約99%超から分離され得る。いくつかの実施形態では、単離された薬剤は、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、または約99%超純粋である。本明細書で使用される場合、物質は、他の成分を実質的に含まない場合、「純粋」である。本明細書で使用される場合、単離された物質および/または実体の純度パーセントの計算は、賦形剤(例えば、緩衝液、溶媒、水等)を含むべきではない。
メッセンジャーRNA(mRNA):本明細書で使用される場合、「メッセンジャーRNA(mRNA)」または「mRNA」という用語は、少なくとも1つのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを指す。本明細書で使用されるmRNAは、修飾されたRNAおよび修飾されていないRNAの両方を包含する。「修飾されたmRNA」という用語は、少なくとも1つの化学修飾されたヌクレオチドを含むmRNAと関連する。mRNAは、1つ以上のコーディング領域および非コーディング領域を含み得る。mRNAは、天然源から精製され得、組換え発現系を使用して産生され得、かつ任意に、精製され得、化学的に合成され得る等である。必要に応じて、例えば、化学的に合成された分子の場合、mRNAは、化学修飾された塩基または糖類、骨格修飾等を有する類似体等のヌクレオシド類似体を含み得る。mRNA配列は、別途指示されない限り、5’から3’の方向に提示される。いくつかの実施形態では、mRNAは、天然ヌクレオシド(例えば、アデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン)、ヌクレオシド類似体(例えば、2-アミノアデノシン、2-チオチミジン、イノシン、ピロロ-ピリミジン、3-メチルアデノシン、5-メチルシチジン、C-5プロピニル-シチジン、C-5プロピニル-ウリジン、2-アミノアデノシン、C5-ブロモウリジン、C5-フルオロウリジン、C5-ヨードウリジン、C5-プロピニル-ウリジン、C5-プロピニル-シチジン、C5-メチルシチジン、2-アミノアデノシン、7-デアザアデノシン、7-デアザグアノシン、8-オキソアデノシン、8-オキソグアノシン、O(6)-メチルグアニン、2-チオシチジン)、化学修飾された塩基、生物学的に修飾された塩基(例えば、メチル化塩基)、介在塩基(intercalated base)、修飾された糖類(例えば、2’-フルオロリボース、リボース、2’-デオキシリボース、アラビノース、およびヘキソース)、ならびに/または修飾されたリン酸基(例えば、ホスホロチオエートおよび5’-N-ホスホルアミダイト結合)であるか、またはそれを含む。
核酸:本明細書で使用される場合、「核酸」という用語は、その最も広範な意味で、ポリヌクレオチド鎖に組み込まれるか、または組み込まれ得る任意の化合物および/または物質を指す。いくつかの実施形態では、核酸は、ホスホジエステル結合を介してポリヌクレオチド鎖に組み込まれるか、または組み込まれ得る化合物および/または物質である。いくつかの実施形態では、「核酸」とは、個々の核酸残基(例えば、ヌクレオチドおよび/またはヌクレオシド)を指す。いくつかの実施形態では、「核酸」とは、個々の核酸残
基を含むポリヌクレオチド鎖を指す。いくつかの実施形態では、「核酸」は、RNA、ならびに一本鎖および/または二本鎖DNAおよび/またはcDNAを包含する。いくつかの実施形態では、「核酸」は、干渉RNA(RNAi)、低分子干渉RNA(siRNA)、短いヘアピンRNA(shRNA)、アンチセンスRNA(aRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、修飾されたメッセンジャーRNA(mmRNA)、長い非コーディングRNA(lncRNA)、マイクロRNA(miRNA)、多量体コード核酸(MCNA)、ポリマーコード核酸(PCNA)、ガイドRNA(gRNA)、およびCRISPR RNA(crRNA)のうちのいずれか1つ以上を含むが、これらに限定されないリボ核酸(RNA)を包含する。いくつかの実施形態では、「核酸」は、一本鎖DNA(ssDNA)、二本鎖DNA(dsDNA)、および相補的DNA(cDNA)のうちのいずれか1つ以上を含むが、これらに限定されないデオキシリボ核酸(DNA)を包含する。いくつかの実施形態では、「核酸」は、RNAおよびDNAの両方を包含する。複数の実施形態では、DNAは、アンチセンスDNA、プラスミドDNA、プラスミドDNAの一部、事前縮合(pre-condensed)DNA、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)産物、ベクター(例えば、P1、PAC、BAC、YAC、人工染色体)、発現カセット、キメラ配列、染色体DNA、またはこれらの群の誘導体の形態であり得る。複数の実施形態では、RNAは、メッセンジャーRNA(mRNA)、リボソームRNA(rRNA)、シグナル認識粒子RNA(7 SL RNAまたはSRP RNA)、トランスファーRNA(tRNA)、トランスファー-メッセンジャーRNA(tmRNA)、低分子核RNA(snRNA)、低分子核小体RNA(snoRNA)、SmY RNA、低分子カハール体特異的RNA(scaRNA)、ガイドRNA(gRNA)、リボヌクレアーゼP(RNase P)、Y RNA、テロメラーゼRNA成分(TERC)、スプライスリーダーRNA(SL RNA)、アンチセンスRNA(aRNAまたはasRNA)、シス-天然アンチセンス転写物(シス-NAT)、CRISPR RNA(crRNA)、長い非コーディングRNA(lncRNA)、マイクロRNA(miRNA)、Piwi結合RNA(piRNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、トランス作用性siRNA(tasiRNA)、リピート関連siRNA(rasiRNA)、73K RNA、レトロトランスポゾン、ウイルスゲノム、ウイロイド、サテライトRNA、またはこれらの群の誘導体の形態であり得る。いくつかの実施形態では、核酸は、酵素等のタンパク質をコードするmRNAである。
基を含むポリヌクレオチド鎖を指す。いくつかの実施形態では、「核酸」は、RNA、ならびに一本鎖および/または二本鎖DNAおよび/またはcDNAを包含する。いくつかの実施形態では、「核酸」は、干渉RNA(RNAi)、低分子干渉RNA(siRNA)、短いヘアピンRNA(shRNA)、アンチセンスRNA(aRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、修飾されたメッセンジャーRNA(mmRNA)、長い非コーディングRNA(lncRNA)、マイクロRNA(miRNA)、多量体コード核酸(MCNA)、ポリマーコード核酸(PCNA)、ガイドRNA(gRNA)、およびCRISPR RNA(crRNA)のうちのいずれか1つ以上を含むが、これらに限定されないリボ核酸(RNA)を包含する。いくつかの実施形態では、「核酸」は、一本鎖DNA(ssDNA)、二本鎖DNA(dsDNA)、および相補的DNA(cDNA)のうちのいずれか1つ以上を含むが、これらに限定されないデオキシリボ核酸(DNA)を包含する。いくつかの実施形態では、「核酸」は、RNAおよびDNAの両方を包含する。複数の実施形態では、DNAは、アンチセンスDNA、プラスミドDNA、プラスミドDNAの一部、事前縮合(pre-condensed)DNA、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)産物、ベクター(例えば、P1、PAC、BAC、YAC、人工染色体)、発現カセット、キメラ配列、染色体DNA、またはこれらの群の誘導体の形態であり得る。複数の実施形態では、RNAは、メッセンジャーRNA(mRNA)、リボソームRNA(rRNA)、シグナル認識粒子RNA(7 SL RNAまたはSRP RNA)、トランスファーRNA(tRNA)、トランスファー-メッセンジャーRNA(tmRNA)、低分子核RNA(snRNA)、低分子核小体RNA(snoRNA)、SmY RNA、低分子カハール体特異的RNA(scaRNA)、ガイドRNA(gRNA)、リボヌクレアーゼP(RNase P)、Y RNA、テロメラーゼRNA成分(TERC)、スプライスリーダーRNA(SL RNA)、アンチセンスRNA(aRNAまたはasRNA)、シス-天然アンチセンス転写物(シス-NAT)、CRISPR RNA(crRNA)、長い非コーディングRNA(lncRNA)、マイクロRNA(miRNA)、Piwi結合RNA(piRNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、トランス作用性siRNA(tasiRNA)、リピート関連siRNA(rasiRNA)、73K RNA、レトロトランスポゾン、ウイルスゲノム、ウイロイド、サテライトRNA、またはこれらの群の誘導体の形態であり得る。いくつかの実施形態では、核酸は、酵素等のタンパク質をコードするmRNAである。
患者:本明細書で使用される場合、「患者」または「対象」という用語は、例えば、実験、診断、予防、美容、および/または治療目的のために、提供される組成物が投与され得る任意の生物を指す。典型的な患者には、動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、および/またはヒト等の哺乳動物)が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。ヒトには、出生前形態および出生後形態が含まれる。
薬学的に許容される:「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触した状態での使用に好適であり、合理的な利益/リスク比に見合う物質を指す。
薬学的に許容される塩:薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、S.M.Bergeらは、薬学的に許容される塩についてJ.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19で詳述している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸等の無機酸と形成されるか、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等の有機酸と形成されるか、またはイオン交換等の当該技術分野で使用されている他の方法を使用して形成され
たアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびN+(C1-4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成された非毒性アンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な求電子剤、例えば、ハロゲン化アルキルを使用して四級化アルキル化アミノ塩を形成する、アミンの四級化から形成された塩が挙げられる。
たアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびN+(C1-4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成された非毒性アンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な求電子剤、例えば、ハロゲン化アルキルを使用して四級化アルキル化アミノ塩を形成する、アミンの四級化から形成された塩が挙げられる。
全身分布または送達:本明細書で使用される場合、「全身分布」、「全身送達」という用語、または文法的同義語は、全身または全生物に影響を及ぼす送達または分布機構またはアプローチを指す。典型的には、全身分布または送達は、身体の循環系、例えば、血流を介して達成される。「局所分布または送達」の定義と比較される。
対象:本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトまたは任意の非ヒト動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、または霊長類)を指す。ヒトには、出生前形態および出生後形態が含まれる。多くの実施形態では、対象は、ヒトである。対象は、患者であり得る。疾患の診断または治療のために医療提供者に受診するヒトを指す。「対象」という用語は、本明細書では「個体」または「患者」と互換的に使用される。対象は、疾患または障害に罹患している場合があるか、またはそれに罹り易いが、疾患または障害の症状を呈する場合も呈さない場合もある。
実質的に:本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、目的とする特徴または特性の全てまたはほぼ全ての範囲または程度を呈する質的状態を指す。生物学技術分野の当業者であれば、生物学的および化学的現象が、完了すること、および/または完了に至ること、または絶対的結果を達成もしくは回避することが、仮にあったとしても稀であることを理解する。したがって、「実質的に」という用語は、多くの生物学的および化学的現象に固有の潜在的な完全性の欠如を捕捉するために本明細書で使用される。
標的組織:本明細書で使用される場合、「標的組織」という用語は、治療される疾患に罹患している任意の組織を指す。いくつかの実施形態では、標的組織には、疾患に関連する病態、症状、または特徴を呈する組織が含まれる。
治療有効量:本明細書で使用される場合、治療薬の「治療有効量」という用語は、疾患、障害、および/または状態に罹患しているか、またはそれに罹り易い対象に投与されたときに、疾患、障害、および/または状態の症状(複数可)を治療する、診断する、予防する、および/またはその発症を遅延させるのに十分な量を意味する。当業者であれば、
治療有効量が、典型的には、少なくとも1つの単位用量を含む投薬レジメンにより投与されることを理解する。
治療有効量が、典型的には、少なくとも1つの単位用量を含む投薬レジメンにより投与されることを理解する。
治療すること:本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、または「治療すること」という用語は、特定の疾患、障害、および/または状態の1つ以上の症状または特徴を部分的にまたは完全に緩和する、改善する、軽減する、抑制する、予防、その発症を遅延させる、その重症度を低下させる、および/またはその発生率を低下させるために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患の兆候を呈していない対象および/または疾患の初期の兆候のみを呈している対象に、その疾患に関連する病態を発症させるリスクを減少させる目的のために投与され得る。
脂肪族:本明細書で使用される場合、脂肪族という用語は、C1-C40炭化水素を指し、飽和炭化水素および不飽和炭化水素の両方を含む。脂肪族は、直鎖状、分岐状、または環状であり得る。例えば、C1-C20脂肪族には、C1-C20アルキル(例えば、直鎖状または分岐状C1-C20飽和アルキル)、C2-C20アルケニル(例えば、直鎖状または分岐状C4-C20ジエニル、直鎖状または分岐状C6-C20トリエニル等)、およびC2-C20アルキニル(例えば、直鎖状または分岐状C2-C20アルキニル)が含まれ得る。C1-C20脂肪族には、C3-C20環状脂肪族(例えば、C3-C20シクロアルキル、C4-C20シクロアルケニル、またはC8-C20シクロアルキニル)が含まれ得る。ある特定の実施形態では、脂肪族は、1つ以上の環状脂肪族および/または1つ以上のヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、または硫黄を含み得、任意に、アルキル、ハロ、アルコキシル、ヒドロキシ、アミノ、アリール、エーテル、エステル、またはアミド等の1つ以上の置換基で置換され得る。脂肪族基は、非置換であるか、または本明細書に記載の1つ以上の置換基で置換されている。例えば、脂肪族は、ハロゲン、-COR’、-CO2H、-CO2R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2R’、-NH2、-NHR’、-N(R’)2、-SR’、または-SO2R’のうちの1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、または6つの独立して選択される置換基)で置換され得、式中、R’の各例は独立して、C1-C20脂肪族(例えば、C1-C20アルキル、C1-C15アルキル、C1-C10アルキル、またはC1-C3アルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換アルキル(例えば、非置換C1-C20アルキル、C1-C15アルキル、C1-C10アルキル、またはC1-C3アルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換C1-C3アルキルである。複数の実施形態では、脂肪族は、非置換である。複数の実施形態では、脂肪族は、いずれのヘテロ原子も含まない。
アルキル:本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、非環状直鎖状および分岐状炭化水素基を意味し、例えば、「C1-C20アルキル」は、1~20個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキル基は、直鎖状または分岐状であり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチルヘキシル、イソヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。他のアルキル基は、本開示の利益を考慮して、当業者に容易に明らかである。アルキル基は、非置換であり得るか、または本明細書に記載の1つ以上の置換基で置換され得る。例えば、アルキル基は、ハロゲン、-COR’、-CO2H、-CO2R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2R’、-NH2、-NHR’、-N(R’)2、-SR’、または-SO2R’のうちの1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、または6つの独立して選択される置換基)で置換され得、式中、R’の各例は独立して、C1-C20脂肪族(例えば、C1-C20アルキル、C1-C15アルキル、C1-C10アルキル、またはC1-C3アルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換アルキル(例えば、非置換C1-C20アルキル、C1-C15アルキル、C1-C10アルキル、またはC1-
C3アルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換C1-C3アルキルである。複数の実施形態では、アルキルは、(例えば、本明細書に記載の1、2、3、4、5、または6つの置換基で)置換されている。
C3アルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換C1-C3アルキルである。複数の実施形態では、アルキルは、(例えば、本明細書に記載の1、2、3、4、5、または6つの置換基で)置換されている。
アルキレン:本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、飽和二価直鎖または分岐鎖炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレン等によって例示される。同様に、本明細書で使用される「アルケニレン」という用語は、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る1つ以上の不飽和炭素-炭素二重結合を有する不飽和二価直鎖または分岐鎖炭化水素基を表し、本明細書における「アルキニレン」という用語は、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る1つ以上の不飽和炭素-炭素三重結合を有する不飽和二価直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。ある特定の実施形態では、アルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基は、1つ以上の環状脂肪族および/または酸素、窒素、もしくは硫黄等の1つ以上のヘテロ原子を含み得、アルキル、ハロ、アルコキシル、ヒドロキシ、アミノ、アリール、エーテル、エステル、またはアミド等の1つ以上の置換基で任意に置換され得る。例えば、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、ハロゲン、-COR’、-CO2H、-CO2R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2R’、-NH2、-NHR’、-N(R’)2、-SR’、または-SO2R’のうちの1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、または6つの独立して選択される置換基)で置換され得、式中、R’の各例は独立して、C1-C20脂肪族(例えば、C1-C20アルキル、C1-C15アルキル、C1-C10アルキル、またはC1-C3アルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換アルキル(例えば、非置換C1-C20アルキル、C1-C15アルキル、C1-C10アルキル、またはC1-C3アルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換C1-C3アルキルである。ある特定の実施形態では、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、非置換である。ある特定の実施形態では、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、いずれのヘテロ原子も含まない。
アルケニル:本明細書で使用される場合、「アルケニル」とは、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る1つ以上の不飽和炭素-炭素二重結合を有する任意の直鎖状または分岐状炭化水素鎖を意味し、例えば、「C2-C20アルケニル」とは、2~20個の炭素を有するアルケニル基を指す。例えば、アルケニル基には、プロプ-2-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、2-メチルプロプ-2-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-5-エニル、2,3-ジメチルブタ-2-エニル等が含まれる。複数の実施形態では、アルケニルは、1、2、または3つの炭素-炭素二重結合を含む。複数の実施形態では、アルケニルは、単一の炭素-炭素二重結合を含む。複数の実施形態では、複数の二重結合(例えば、2つまたは3つ)が共役している。アルケニル基は、非置換であり得るか、または本明細書に記載の1つ以上の置換基で置換され得る。例えば、アルケニル基は、ハロゲン、-COR’、-CO2H、-CO2R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2R’、-NH2、-NHR’、-N(R’)2、-SR’、または-SO2R’のうちの1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、または6つの独立して選択される置換基)で置換され得、式中、R’の各例は独立して、C1-C20脂肪族(例えば、C1-C20アルキル、C1-C15アルキル、C1-C10アルキル、またはC1-C3アルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換アルキル(例えば、非置換C1-C20アルキル、C1-C15アルキル、C1-C10アルキル、またはC1-C3アルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換C1-C3アルキルである。複数の実施形態では、アルケニルは、非置換である。複数の実施形態では、アルケニルは、(例えば、本明細書に記載の1、2、3、4、5、または6つの置換基で)置換されている。
アルキニル:本明細書で使用される場合、「アルキニル」とは、鎖に沿って任意の安定
した点で生じる1つ以上の炭素-炭素三重結合を有する直鎖状配置または分岐状配置のいずれかの任意の炭化水素鎖を意味し、例えば、「C2-C20アルキニル」は、2~20個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例には、プロプ-2-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、ペンタ-2-イニル、3-メチルペンタ-4-イニル、ヘキサ-2-イニル、ヘキサ-5-イニル等が挙げられる。複数の実施形態では、アルキニルは、1つの炭素-炭素三重結合を含む。アルキニル基は、非置換であり得るか、または本明細書に記載の1つ以上の置換基で置換され得る。例えば、アルキニル基は、ハロゲン、-COR’、-CO2H、-CO2R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2R’、-NH2、-NHR’、-N(R’)2、-SR’、または-SO2R’のうちの1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、または6つの独立して選択される置換基)で置換され得、式中、R’の各例は独立して、C1-C20脂肪族(例えば、C1-C20アルキル、C1-C15アルキル、C1-C10アルキル、またはC1-C3アルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換アルキル(例えば、非置換C1-C20アルキル、C1-C15アルキル、C1-C10アルキル、またはC1-C3アルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換C1-C3アルキルである。複数の実施形態では、アルキニルは、非置換である。複数の実施形態では、アルキニルは、(例えば、本明細書に記載の1、2、3、4、5、または6つの置換基で)置換されている。
した点で生じる1つ以上の炭素-炭素三重結合を有する直鎖状配置または分岐状配置のいずれかの任意の炭化水素鎖を意味し、例えば、「C2-C20アルキニル」は、2~20個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例には、プロプ-2-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、ペンタ-2-イニル、3-メチルペンタ-4-イニル、ヘキサ-2-イニル、ヘキサ-5-イニル等が挙げられる。複数の実施形態では、アルキニルは、1つの炭素-炭素三重結合を含む。アルキニル基は、非置換であり得るか、または本明細書に記載の1つ以上の置換基で置換され得る。例えば、アルキニル基は、ハロゲン、-COR’、-CO2H、-CO2R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2R’、-NH2、-NHR’、-N(R’)2、-SR’、または-SO2R’のうちの1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、または6つの独立して選択される置換基)で置換され得、式中、R’の各例は独立して、C1-C20脂肪族(例えば、C1-C20アルキル、C1-C15アルキル、C1-C10アルキル、またはC1-C3アルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換アルキル(例えば、非置換C1-C20アルキル、C1-C15アルキル、C1-C10アルキル、またはC1-C3アルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換C1-C3アルキルである。複数の実施形態では、アルキニルは、非置換である。複数の実施形態では、アルキニルは、(例えば、本明細書に記載の1、2、3、4、5、または6つの置換基で)置換されている。
シクロアルキル:本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、非芳香族の飽和環状基、例えば、「C3-C10シクロアルキル」を意味する。複数の実施形態では、シクロアルキルは、単環式である。複数の実施形態では、シクロアルキルは、多環式(例えば、二環式または三環式)である。多環式シクロアルキル基では、個々の環は縮合され得るか、架橋され得るか、またはスピロ環式であり得る。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、オクタヒドロ-ペンタレニル、およびスピロ[4.5]デカニル等が挙げられる。「シクロアルキル」という用語は、「炭素環」という用語と互換的に使用され得る。シクロアルキル基は、非置換であり得るか、または本明細書に記載の1つ以上の置換基で置換され得る。例えば、シクロアルキル基は、ハロゲン、-COR’、-CO2H、-CO2R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2R’、-NH2、-NHR’、-N(R’)2、-SR’、または-SO2R’のうちの1つ以上(例えば、1、2、3、4、5、または6つの独立して選択される置換基)で置換され得、式中、R’の各例は独立して、C1-C20脂肪族(例えば、C1-C20アルキル、C1-C15アルキル、C1-C10アルキル、またはC1-C3アルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換アルキル(例えば、非置換C1-C20アルキル、C1-C15アルキル、C1-C10アルキル、またはC1-C3アルキル)である。複数の実施形態では、R’は独立して、非置換C1-C3アルキルである。複数の実施形態では、シクロアルキルは、非置換である。複数の実施形態では、シクロアルキルは、(例えば、本明細書に記載の1、2、3、4、5、または6つの置換基で)置換されている。
ヘテロシクリル:本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」とは、環炭素原子および1つ以上(例えば、1、2、3、または4つ)の環ヘテロ原子を有する3~14員非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は独立して、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、およびリンから選択される(「3~14員ヘテロシクリル」)。1つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)または多環式(例えば、縮合、架橋、またはスピロ環系、例えば、二環式系(「二環式ヘテロシクリル」)または三環式系(「三環式ヘテロシクリル」))のいずれかであり得、飽和であり得るか、または1つ以上の炭素-炭素二重結合もしくは三重結合を含み得る。ヘテロシクリル
多環式環系は、一方の環または両方の環に1つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されるヘテロシクリル環が1つ以上のカルボシクリル基と縮合される環系(結合点がカルボシクリル環またはヘテロシクリル環上のいずれかに存在する)、または上で定義されるヘテロシクリル環が1つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合される環系(結合点がヘテロシクリル環上に存在する)も含み、かかる例では、環員の数がヘテロシクリル環系中の環員の数を指定し続ける。別途特定されない限り、ヘテロシクリルの各例は独立して、非置換である(「非置換ヘテロシクリル」)か、または1つ以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロシクリル」)。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換3~14員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換3~14員ヘテロシクリルである。
多環式環系は、一方の環または両方の環に1つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されるヘテロシクリル環が1つ以上のカルボシクリル基と縮合される環系(結合点がカルボシクリル環またはヘテロシクリル環上のいずれかに存在する)、または上で定義されるヘテロシクリル環が1つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合される環系(結合点がヘテロシクリル環上に存在する)も含み、かかる例では、環員の数がヘテロシクリル環系中の環員の数を指定し続ける。別途特定されない限り、ヘテロシクリルの各例は独立して、非置換である(「非置換ヘテロシクリル」)か、または1つ以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロシクリル」)。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換3~14員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換3~14員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1つ以上(例えば、1、2、3、または4つ)の環ヘテロ原子を有する5~10員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、およびリンから選択される(「5~10員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1つ以上(例えば、1、2、3、または4つ)の環ヘテロ原子を有する5~8員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、およびリンから選択される(「5~8員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1つ以上(例えば、1、2、3、または4つ)の環ヘテロ原子を有する5~6員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、およびリンから選択される(「5~6員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロシクリルは、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、およびリンから選択される1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロシクリルは、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、およびリンから選択される1つまたは2つの環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロシクリルは、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、およびリンから選択される1つの環ヘテロ原子を有する。
1つのヘテロ原子を含む例示的な3員ヘテロシクリル基には、アジルジニル、オキシラニル、チオレニルが含まれるが、これらに限定されない。1つのヘテロ原子を含む例示的な4員ヘテロシクリル基には、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが含まれるが、これらに限定されない。1つのヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基には、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル-2,5-ジオンが含まれるが、これらに限定されない。2つのヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基には、ジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルが含まれるが、これらに限定されない。3つのヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基には、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが含まれるが、これらに限定されない。1つのヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが含まれるが、これらに限定されない。2つのヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基には、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが含まれるが、これらに限定されない。2つのヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基には、トリアジナニルが含まれるが、これらに限定されない。1つのヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロシクリル基には、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが含まれるが、これらに限定されない。1つのヘテロ原子を含む例示的な8員ヘテロシクリル基には、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な二環式ヘテロシクリル基には、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒ
ドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ-1,8-ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-b]ピロリル、5,6-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-b]ピロリル、6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-b]ピラニル、5,7-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピラニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ-[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-b]ピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ-1,8-ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-b]ピロリル、5,6-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-b]ピロリル、6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-b]ピラニル、5,7-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピラニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ-[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-b]ピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ハロゲン:本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
カチオン性脂質
リポソームベースのビヒクルは、治療薬の魅力的な担体とみなされ、依然として継続的な開発努力の対象である。カチオン性脂質成分を含むリポソームベースのビヒクルが封入、安定性、および部位局在性に関して有望な結果を示しているが、リポソームベースの送達系の改善に対するニーズが依然として高い。例えば、リポソーム送達系の有意な欠点は、所望の標的細胞および/または細胞内コンパートメントに到達するのに十分な細胞培養またはインビボ安定性を有するリポソームの構築、およびそれらの封入された材料をかかる標的細胞に効率的に放出するかかるリポソーム送達系の能力に関する。
リポソームベースのビヒクルは、治療薬の魅力的な担体とみなされ、依然として継続的な開発努力の対象である。カチオン性脂質成分を含むリポソームベースのビヒクルが封入、安定性、および部位局在性に関して有望な結果を示しているが、リポソームベースの送達系の改善に対するニーズが依然として高い。例えば、リポソーム送達系の有意な欠点は、所望の標的細胞および/または細胞内コンパートメントに到達するのに十分な細胞培養またはインビボ安定性を有するリポソームの構築、およびそれらの封入された材料をかかる標的細胞に効率的に放出するかかるリポソーム送達系の能力に関する。
具体的には、改善された薬物動態特性を示し、かつ核酸等の巨大分子を多種多様の細胞型および組織に増強された効率で送達することができる改善されたカチオン性脂質に対するニーズが依然として存在する。重要なことには、低下した毒性を有するものとして特徴付けられ、かつ封入された核酸およびポリヌクレオチドを標的細胞、組織、および臓器に効率的に送達することができる新規カチオン性脂質に対する特定のニーズも依然として存在する。
新規カチオン性脂質、かかる脂質を含む組成物、およびそれらを使用する関連方法が本明細書に記載される。複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、1つ以上の標的細胞への送達、およびその後のそのトランスフェクションを促進するためのリポソーム組成物またはリポソーム組成物の成分として有用である。
本明細書に開示されるカチオン性脂質は、天然または荷電形態で存在する塩基性イオン性官能基(例えば、アミンまたは本明細書に記載の窒素含有ヘテロアリール)を含む。
複数の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質は、1つ以上の所望の特徴または特性を提供し得る。すなわち、ある特定の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質は、他の同様に分類された脂質と比較してかかる化合物の利点をもたらす1つ以上の特性を有するものとして特徴付けられ得る。例えば、本明細書に開示されるカチオン性脂質は、それらの成分であるリポソーム組成物(例えば、脂質ナノ粒子)の特性の制御および調整を可能にし得る。具体的には、本明細書に開示されるカチオン性脂質は、増強されたトランスフェクション効率および特定の生物学的結果をもたらすそれらの能力を特徴とし得る。かかる結果には、例えば、増強された細胞取り込み、エンドソーム/リソソーム破壊能力、および/または細胞内での封入された材料(例えば、ポリヌクレオチド)の放出の促進が含まれ得る。
式(I’)、(I)、(II)、および(III)のカチオン性脂質
一態様では、本発明は、式(I’)のカチオン性脂質であって、
式中、
RXが独立して、-H、-L1-R1、または-L5A-L5B-B’であり、
L1、L2、およびL3が各々独立して、共有結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、または-C(O)NRL-であり、
L4AおよびL5Aが各々独立して、-C(O)-、-C(O)O-、または-C(O)NRL-であり、
L4BおよびL5Bが各々独立して、C1-C20アルキレン、C2-C20アルケニレン、またはC2-C20アルキニレンであり、
BおよびB’が各々、NR4R5、5~10員窒素含有ヘテロシクリル、または5~10員窒素含有ヘテロアリールであり、
R1、R2、およびR3が各々独立して、C6-C30アルキル、C6-C30アルケニル、またはC6-C30アルキニルであり、
R4およびR5が各々独立して、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、5~10員ヘテロシクリルまたは5~10員ヘテロアリールを形成し、
各RLが独立して、水素、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである、カチオン性脂質を提供する。
一態様では、本発明は、式(I’)のカチオン性脂質であって、
RXが独立して、-H、-L1-R1、または-L5A-L5B-B’であり、
L1、L2、およびL3が各々独立して、共有結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、または-C(O)NRL-であり、
L4AおよびL5Aが各々独立して、-C(O)-、-C(O)O-、または-C(O)NRL-であり、
L4BおよびL5Bが各々独立して、C1-C20アルキレン、C2-C20アルケニレン、またはC2-C20アルキニレンであり、
BおよびB’が各々、NR4R5、5~10員窒素含有ヘテロシクリル、または5~10員窒素含有ヘテロアリールであり、
R1、R2、およびR3が各々独立して、C6-C30アルキル、C6-C30アルケニル、またはC6-C30アルキニルであり、
R4およびR5が各々独立して、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、5~10員ヘテロシクリルまたは5~10員ヘテロアリールを形成し、
各RLが独立して、水素、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである、カチオン性脂質を提供する。
複数の実施形態では、RXは、-Hである。複数の実施形態では、RXは、-L1-R1である。複数の実施形態では、RXは、-L5A-L5B-B’である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式(I)のカチオン性脂質を提供する。
複数の実施形態では、L1は、共有結合である。複数の実施形態では、L1は、-C(O)-である。複数の実施形態では、L1は、-C(O)O-である。複数の実施形態では、L1は、-C(O)S-である。複数の実施形態では、L1は、-C(O)NRLである。複数の実施形態では、L1は、共有結合または-C(O)-である。
複数の実施形態では、R1は、C6-C30アルキル(例えば、C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R1は、非置換C6-C30アルキル(例えば、非置換C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R1は、置換C6-C30アルキル(例えば、置換C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R1は、C6-C30アルケニル(例えば、C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R
1は、非置換C6-C30アルケニル(例えば、非置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R1は、置換C6-C30アルケニル(例えば、置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R1は、C6-C30アルキニル(例えば、C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R1は、非置換C6-C30アルキニル(例えば、非置換C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R1は、置換C6-C30アルキニル(例えば、置換C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R1基(例えば、本明細書に記載のもの)は、分岐状基、例えば、分岐状アルキル基、分岐状アルケニル基、または分岐状アルキニル基である。複数の実施形態では、R1基(例えば、本明細書に記載のもの)は、直鎖状基、例えば、直鎖状アルキル基、直鎖状アルケニル基、または直鎖状アルキニル基である。
1は、非置換C6-C30アルケニル(例えば、非置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R1は、置換C6-C30アルケニル(例えば、置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R1は、C6-C30アルキニル(例えば、C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R1は、非置換C6-C30アルキニル(例えば、非置換C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R1は、置換C6-C30アルキニル(例えば、置換C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R1基(例えば、本明細書に記載のもの)は、分岐状基、例えば、分岐状アルキル基、分岐状アルケニル基、または分岐状アルキニル基である。複数の実施形態では、R1基(例えば、本明細書に記載のもの)は、直鎖状基、例えば、直鎖状アルキル基、直鎖状アルケニル基、または直鎖状アルキニル基である。
複数の実施形態では、L2は、共有結合である。いくつかでは、L2は、-C(O)-である。複数の実施形態では、L2は、-C(O)O-である。複数の実施形態では、L2は、-C(O)S-である。いくつかの実施形態では、L2は、-C(O)NRLである。複数の実施形態では、L2は、共有結合または-C(O)-である。
複数の実施形態では、R2は、C6-C30アルキル(例えば、C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R2は、非置換C6-C30アルキル(例えば、非置換C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R2は、置換C6-C30アルキル(例えば、置換C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R2は、C6-C30アルケニル(例えば、C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R2は、非置換C6-C30アルケニル(例えば、非置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R2は、置換C6-C30アルケニル(例えば、置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R2は、C6-C30アルキニル(例えば、C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R2は、非置換C6-C30アルキニル(例えば、非置換C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R2は、置換C6-C30アルキニル(例えば、置換C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R2基(例えば、本明細書に記載のもの)は、分岐状基、例えば、分岐状アルキル基、分岐状アルケニル基、または分岐状アルキニル基である。複数の実施形態では、R2基(例えば、本明細書に記載のもの)は、直鎖状基、例えば、直鎖状アルキル基、直鎖状アルケニル基、または直鎖状アルキニル基である。
複数の実施形態では、L3は、共有結合である。いくつかでは、L3は、-C(O)-である。複数の実施形態では、L3は、-C(O)O-である。複数の実施形態では、L3は、-C(O)S-である。いくつかの実施形態では、L3は、-C(O)NRLである。複数の実施形態では、L3は、共有結合または-C(O)-である。
複数の実施形態では、-L4A-L4B-Bは、
であり、式中、inは、0~6の整数である。
複数の実施形態では、-L4A-L4B-Bは、
であり、式中、inは、0~6の整数である。
複数の実施形態では、-L4A-L4B-Bは、
である。
複数の実施形態では、R3は、C6-C30アルキル(例えば、C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R3は、非置換C6-C30アルキル(例えば、非置換C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R3は、置換C6-C30アルキル(例えば、置換C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R3は、C6-C30アルケニル(例えば、C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R3は、非置換C6-C30アルケニル(例えば、非置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R3は、置換C6-C30アルケニル(例えば、置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R3は、C6-C30アルキニル(例えば、C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R3は、非置換C6-C30アルキニル(例えば、非置換C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R3は、置換C6-C30アルキニル(例えば、置換C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R3基(例えば、本明細書に記載のもの)は、分岐状基、例えば、分岐状アルキル基、分岐状アルケニル基、または分岐状アルキニル基である。複数の実施形態では、R3基(例えば、本明細書に記載のもの)は、直鎖状基、例えば、直鎖状アルキル基、直鎖状アルケニル基、または直鎖状アルキニル基である。
複数の実施形態では、L1、L2、およびL3は各々、同じ基である。複数の実施形態では、L1、L2、およびL3は各々、共有結合である。いくつかでは、L1、L2、およびL3は各々、-C(O)-である。複数の実施形態では、L1、L2、およびL3は各々、-C(O)O-である。複数の実施形態では、L1、L2、およびL3は各々、-C(O)S-である。いくつかの実施形態では、L1、L2、およびL3は各々、-C(O)NRLである。複数の実施形態では、L1、L2、およびL3は各々、共有結合であるか、またはL1、L2、およびL3は各々、-C(O)-である。
複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、同じ基である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、C6-C30アルキル(例えば、C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、非置換C6-C30アルキル(例えば、非置換C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、置換C6-C30アルキル(例えば、置換C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、C6-C30アルケニル(例えば、C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、非置換C6-C30アルケニル(例えば、非置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、置換C6-C30アルケニル(例えば、置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、C6-C30アルキニル(例えば、C6-C22アルキニ
ル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、非置換C6-C30アルキニル(例えば、非置換C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、置換C6-C30アルキニル(例えば、置換C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3(例えば、本明細書に記載のもの)は各々、分岐状基、例えば、分岐状アルキル基、分岐状アルケニル基、または分岐状アルキニル基である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3(例えば、本明細書に記載のもの)は各々、直鎖状基、例えば、直鎖状アルキル基、直鎖状アルケニル基、または直鎖状アルキニル基である。
ル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、非置換C6-C30アルキニル(例えば、非置換C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、置換C6-C30アルキニル(例えば、置換C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3(例えば、本明細書に記載のもの)は各々、分岐状基、例えば、分岐状アルキル基、分岐状アルケニル基、または分岐状アルキニル基である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3(例えば、本明細書に記載のもの)は各々、直鎖状基、例えば、直鎖状アルキル基、直鎖状アルケニル基、または直鎖状アルキニル基である。
複数の実施形態では、L4Aは、-C(O)-である。複数の実施形態では、L4Aは、-C(O)O-である。複数の実施形態では、L4Aは、-C(O)NRL-である。
複数の実施形態では、L4Bは、C1-C20アルキレン(例えば、C1-C6アルキレン)である。複数の実施形態では、L4Bは、非置換C1-C20アルキレン(例えば、非置換C1-C6アルキレン)である。複数の実施形態では、L4Bは、置換C1-C20アルキレン(例えば、置換C1-C6アルキレン)である。複数の実施形態では、L4Bは、C2-C20アルケニレン(例えば、C2-C6アルケニレン)である。複数の実施形態では、L4Bは、非置換C2-C20アルケニレン(例えば、非置換C2-C6アルケニレン)である。複数の実施形態では、L4Bは、置換C2-C20アルケニレン(例えば、置換C2-C6アルケニレン)である。複数の実施形態では、L4Bは、C2-C20アルキニレン(例えば、C2-C6アルキニレン)である。複数の実施形態では、L4Bは、非置換C2-C20アルキニレン(例えば、非置換C2-C6アルキニレン)である。複数の実施形態では、L4Bは、置換C2-C20アルキニレン(例えば、置換C2-C6アルキニレン)である。複数の実施形態では、L4Bは、-CH2-である。複数の実施形態では、L4Bは、-CH2CH2-である。複数の実施形態では、L4Bは、-CH2CH2CH2-である。
複数の実施形態では、Bは、NR4R5である。複数の実施形態では、R4およびR5は各々独立して、水素または非置換C1-C10アルキル(例えば、CH3等の非置換C1-C6アルキル)であるか、またはR4とR5が組み合わさって、1つまたは2つの環窒素を含む5~6員ヘテロシクリルを形成する。
複数の実施形態では、Bは、NR4R5であり、R4とR5が組み合わさって、5~10員ヘテロシクリルまたは5~10員ヘテロアリールを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、5~10員ヘテロシクリルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、その環またはそれらの環内に1つまたは2つの窒素を含む5~10員ヘテロシクリルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、ピペルジニルまたはピペラジニルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、非置換ピペルジニルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、非置換ピペラジニルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、置換ピペルジニルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、置換ピペラジニルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、4-メチルピペラジニルを形成する。
複数の実施形態では、L5Aは、-C(O)-である。複数の実施形態では、L5Aは、-C(O)O-である。複数の実施形態では、L5Aは、-C(O)NRL-である。複数の実施形態では、L5AとL4Aは同じである。複数の実施形態では、L5AとL4Aは異なる。
複数の実施形態では、L5Bは、C1-C20アルキレン(例えば、C1-C6アルキ
レン)である。複数の実施形態では、L5Bは、非置換C1-C20アルキレン(例えば、非置換C1-C6アルキレン)である。複数の実施形態では、L5Bは、置換C1-C20アルキレン(例えば、置換C1-C6アルキレン)である。複数の実施形態では、L5Bは、C2-C20アルケニレン(例えば、C2-C6アルケニレン)である。複数の実施形態では、L5Bは、非置換C2-C20アルケニレン(例えば、非置換C2-C6アルケニレン)である。複数の実施形態では、L5Bは、置換C2-C20アルケニレン(例えば、置換C2-C6アルケニレン)である。複数の実施形態では、L5Bは、C2-C20アルキニレン(例えば、C2-C6アルキニレン)である。複数の実施形態では、L5Bは、非置換C2-C20アルキニレン(例えば、非置換C2-C6アルキニレン)である。複数の実施形態では、L5Bは、置換C2-C20アルキニレン(例えば、置換C2-C6アルキニレン)である。複数の実施形態では、L5Bは、-CH2-である。複数の実施形態では、L5Bは、-CH2CH2-である。複数の実施形態では、L5Bは、-CH2CH2CH2-である。複数の実施形態では、L5BとL4Bは同じである。複数の実施形態では、L5BとL4Bは異なる。
レン)である。複数の実施形態では、L5Bは、非置換C1-C20アルキレン(例えば、非置換C1-C6アルキレン)である。複数の実施形態では、L5Bは、置換C1-C20アルキレン(例えば、置換C1-C6アルキレン)である。複数の実施形態では、L5Bは、C2-C20アルケニレン(例えば、C2-C6アルケニレン)である。複数の実施形態では、L5Bは、非置換C2-C20アルケニレン(例えば、非置換C2-C6アルケニレン)である。複数の実施形態では、L5Bは、置換C2-C20アルケニレン(例えば、置換C2-C6アルケニレン)である。複数の実施形態では、L5Bは、C2-C20アルキニレン(例えば、C2-C6アルキニレン)である。複数の実施形態では、L5Bは、非置換C2-C20アルキニレン(例えば、非置換C2-C6アルキニレン)である。複数の実施形態では、L5Bは、置換C2-C20アルキニレン(例えば、置換C2-C6アルキニレン)である。複数の実施形態では、L5Bは、-CH2-である。複数の実施形態では、L5Bは、-CH2CH2-である。複数の実施形態では、L5Bは、-CH2CH2CH2-である。複数の実施形態では、L5BとL4Bは同じである。複数の実施形態では、L5BとL4Bは異なる。
複数の実施形態では、B’は、NR4R5である。複数の実施形態では、R4およびR5は各々独立して、水素または非置換C1-C10アルキル(例えば、CH3等の非置換C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、B’とBは同じである。複数の実施形態では、B’とBは異なる。
複数の実施形態では、R4は、水素またはC1-C10アルキル(例えば、C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、R4は、水素である。複数の実施形態では、R4は、C1-C10アルキル(例えば、C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、R4は、非置換C1-C10アルキル(例えば、非置換C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、R4は、置換C1-C10アルキル(例えば、置換C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、R4は、C2-C10アルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)である。複数の実施形態では、R4は、非置換C2-C10アルケニル(例えば、非置換C2-C6アルケニル)である。複数の実施形態では、R4は、非置換C2-C10アルケニル(例えば、置換C2-C6アルケニル)である。複数の実施形態では、R4は、C2-C10アルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)である。複数の実施形態では、R4は、非置換C2-C10アルキニル(例えば、非置換C2-C6アルキニル)である。複数の実施形態では、R4は、置換C2-C10アルキニル(例えば、置換C2-C6アルキニル)である。複数の実施形態では、R4は、CH3である。
複数の実施形態では、R5は、水素またはC1-C10アルキル(例えば、C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、R5は、水素である。複数の実施形態では、R5は、C1-C10アルキル(例えば、C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、R5は、非置換C1-C10アルキル(例えば、非置換C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、R5は、置換C1-C10アルキル(例えば、置換C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、R5は、C2-C10アルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)である。複数の実施形態では、R5は、非置換C2-C10アルケニル(例えば、非置換C2-C6アルケニル)である。複数の実施形態では、R5は、非置換C2-C10アルケニル(例えば、置換C2-C6アルケニル)である。複数の実施形態では、R5は、C2-C10アルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)である。複数の実施形態では、R5は、非置換C2-C10アルキニル(例えば、非置換C2-C6アルキニル)である。複数の実施形態では、R5は、置換C2-C10アルキニル(例えば、置換C2-C6アルキニル)である。複数の実施形態では、R5は、CH3である。
複数の実施形態では、Bは、N(CH3)2である。
複数の実施形態では、Bは、5~10員窒素含有ヘテロアリールである。複数の実施形態では、Bは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、またはイソキノリルである。複数の実施形態では、Bは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、またはイソキノリルである非置換ヘテロアリールである。複数の実施形態では、Bは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、またはイソキノリルである置換ヘテロアリールである。複数の実施形態では、Bは、イミダゾリル(例えば、非置換イミダゾリルまたは置換イミダゾリル)である。複数の実施形態では、Bは、ピリジル(例えば、非置換ピリジルまたは非置換ピリジル)である。
複数の実施形態では、Bは、5~10員窒素含有ヘテロシクリルである。複数の実施形態では、Bは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル、アゾナニル等である。複数の実施形態では、Bは、ピペルジニル(例えば、非置換ピペルジニルまたは置換ピペルジニル)である。複数の実施形態では、Bは、ピペラジニル(例えば、非置換ピペラジニルまたは置換ピペラジニル)である。
複数の実施形態では、RLは独立して、水素である。複数の実施形態では、RLは独立して、C1-C20アルキル(例えば、C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、RLは独立して、非置換C1-C20アルキル(例えば、非置換C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、RLは独立して、置換C1-C20アルキル(例えば、置換C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、RLは独立して、C2-C20アルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)である。複数の実施形態では、RLは独立して、非置換C2-C20アルケニル(例えば、非置換C2-C6アルケニル)である。複数の実施形態では、RLは独立して、置換C2-C20アルケニル(例えば、置換C2-C6アルケニル)である。複数の実施形態では、RLは独立して、C2-C20アルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)である。複数の実施形態では、RLは独立して、非置換C2-C20アルキニル(例えば、非置換C2-C6アルキニル)である。複数の実施形態では、RLは独立して、置換C2-C20アルキニル(例えば、置換C2-C6アルキニル)である。
複数の実施形態では、式(I)のカチオン性脂質は、式(Ia)に従う構造を有し、
式中、L1、L2、L3、R1、R2、R3、B、L4A、およびL4Bは各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、式(I)のカチオン性脂質は、式(Ib)に従う構造を有し、
式中、R1、R2、R3、B、L4A、およびL4Bは各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、式(I)のカチオン性脂質は、式(Ic)に従う構造を有し、
式中、
R1、R2、R3、B、L4A、およびL4Bは各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
R1、R2、R3、B、L4A、およびL4Bは各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、式(I)のカチオン性脂質は、式(Id)に従う構造を有し、
式中、R1、R2、R3、B、L4A、およびL4Bは各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、本発明は、式(Ie)のカチオン性脂質を提供し、
式中、R1、R2、R3、B、L4A、およびL4Bは各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、式(I)のカチオン性脂質は、式(II)に従う構造を有し、
式中、
RAが、水素または-L1-R1であり、
RBが、水素または-L2-R2であり、
RCが、水素または-L3-R3であり、
L1、L2、およびL3が各々独立して、共有結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、または-C(O)NRL-であり、
L4が独立して、C1-C10アルキレンであり、
R1、R2、およびR3が各々独立して、C6-C30アルキル、C6-C30アルケニル、またはC6-C30アルキニルであり、
R4およびR5が各々独立して、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、5~10員ヘテロシクリルまたは5~10員ヘテロアリールを形成し、
各RLが独立して、水素、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
RAが、水素または-L1-R1であり、
RBが、水素または-L2-R2であり、
RCが、水素または-L3-R3であり、
L1、L2、およびL3が各々独立して、共有結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、または-C(O)NRL-であり、
L4が独立して、C1-C10アルキレンであり、
R1、R2、およびR3が各々独立して、C6-C30アルキル、C6-C30アルケニル、またはC6-C30アルキニルであり、
R4およびR5が各々独立して、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、5~10員ヘテロシクリルまたは5~10員ヘテロアリールを形成し、
各RLが独立して、水素、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
複数の実施形態では、RAは、-L1-R1であり、RBは、-L2-R2であり、RCは、-L3-R3である。
複数の実施形態では、RAは、水素である。複数の実施形態では、RAは、-L1-R1である。
複数の実施形態では、L1は、共有結合または-C(O)-である。複数の実施形態では、L1は、共有結合である。複数の実施形態では、L1は、-C(O)-である。複数の実施形態では、L1は、-C(O)O-である。複数の実施形態では、L1は、-C(O)S-である。複数の実施形態では、L1は、-C(O)NRL-である。
複数の実施形態では、R1は、C6-C30アルキル(例えば、C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R1は、非置換C6-C30アルキル(例えば、非置換C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R1は、置換C6-C30アルキル(例えば、置換C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R1は、C6-C30アルケニル(例えば、C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R1は、非置換C6-C30アルケニル(例えば、非置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R1は、置換C6-C30アルケニル(例えば、置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R1は、C6-C30アルキニル(例えば、C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R1は、非置換C6-C30アルキニル(例えば、非置換C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R1は、置換C6-C30アルキニル(例えば、置換C6-C22アルキニル)である。
複数の実施形態では、RBは、水素である。複数の実施形態では、RBは、-L2-R2である。
複数の実施形態では、L2は、共有結合または-C(O)-である。複数の実施形態では、L2は、共有結合である。いくつかでは、L2は、-C(O)-である。複数の実施
形態では、L2は、-C(O)O-である。複数の実施形態では、L2は、-C(O)S-である。いくつかの実施形態では、L2は、-C(O)NRLである。
形態では、L2は、-C(O)O-である。複数の実施形態では、L2は、-C(O)S-である。いくつかの実施形態では、L2は、-C(O)NRLである。
複数の実施形態では、R2は、C6-C30アルキル(例えば、C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R2は、非置換C6-C30アルキル(例えば、非置換C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R2は、置換C6-C30アルキル(例えば、置換C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R2は、C6-C30アルケニル(例えば、C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R2は、非置換C6-C30アルケニル(例えば、非置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R2は、置換C6-C30アルケニル(例えば、置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R2は、C6-C30アルキニル(例えば、C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R2は、非置換C6-C30アルキニル(例えば、非置換C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R2は、置換C6-C30アルキニル(例えば、置換C6-C22アルキニル)である。
複数の実施形態では、RCは、水素である。複数の実施形態では、RCは、-L3-R3である。
複数の実施形態では、L3は、共有結合または-C(O)-である。複数の実施形態では、L3は、共有結合である。いくつかでは、L3は、-C(O)-である。複数の実施形態では、L3は、-C(O)O-である。複数の実施形態では、L3は、-C(O)S-である。いくつかの実施形態では、L3は、-C(O)NRLである。
複数の実施形態では、R3は、C6-C30アルキル(例えば、C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R3は、非置換C6-C30アルキル(例えば、非置換C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R3は、置換C6-C30アルキル(例えば、置換C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R3は、C6-C30アルケニル(例えば、C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R3は、非置換C6-C30アルケニル(例えば、非置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R3は、置換C6-C30アルケニル(例えば、置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R3は、C6-C30アルキニル(例えば、C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R3は、非置換C6-C30アルキニル(例えば、非置換C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R3は、置換C6-C30アルキニル(例えば、置換C6-C22アルキニル)である。
複数の実施形態では、L1、L2、およびL3は各々、同じ基である。複数の実施形態では、L1、L2、およびL3は各々、共有結合である。いくつかでは、L1、L2、およびL3は各々、-C(O)-である。複数の実施形態では、L1、L2、およびL3は各々、-C(O)O-である。複数の実施形態では、L1、L2、およびL3は各々、-C(O)S-である。いくつかの実施形態では、L1、L2、およびL3は各々、-C(O)NRLである。複数の実施形態では、L1、L2、およびL3は各々、共有結合であるか、またはL1、L2、およびL3は各々、-C(O)-である。
複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、同じ基である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、C6-C30アルキル(例えば、C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、非置換C6-C30アルキル(例えば、非置換C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、置換C6-C30アルキル(例えば、置換C6-C22アルキル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、C6-C30アルケニル(例えば、C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R1、R2
、およびR3は各々、非置換C6-C30アルケニル(例えば、非置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、置換C6-C30アルケニル(例えば、置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、C6-C30アルキニル(例えば、C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、非置換C6-C30アルキニル(例えば、非置換C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、置換C6-C30アルキニル(例えば、置換C6-C22アルキニル)である。
、およびR3は各々、非置換C6-C30アルケニル(例えば、非置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、置換C6-C30アルケニル(例えば、置換C6-C22アルケニル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、C6-C30アルキニル(例えば、C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、非置換C6-C30アルキニル(例えば、非置換C6-C22アルキニル)である。複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、置換C6-C30アルキニル(例えば、置換C6-C22アルキニル)である。
複数の実施形態では、L4は独立して、C1-C10アルキレン(例えば、C1-C6アルキレン)である。複数の実施形態では、L4は独立して、非置換C1-C10アルキレン(例えば、非置換C1-C6アルキレン)である。複数の実施形態では、L4は独立して、置換C1-C10アルキレン(例えば、置換C1-C6アルキレン)である。複数の実施形態では、L4は、-CH2CH2-である。
複数の実施形態では、Bは、NR4R5である。複数の実施形態では、R4およびR5は各々独立して、水素または非置換C1-C10アルキル(例えば、CH3等の非置換C1-C6アルキル)であるか、またはR4とR5が組み合わさって、1つまたは2つの環窒素を含む5~6員ヘテロシクリルを形成する。
複数の実施形態では、R4は、水素またはC1-C10アルキル(例えば、C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、R4は、水素である。複数の実施形態では、R4は、C1-C10アルキル(例えば、C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、R4は、非置換C1-C10アルキル(例えば、非置換C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、R4は、置換C1-C10アルキル(例えば、置換C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、R4は、C2-C10アルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)である。複数の実施形態では、R4は、非置換C2-C10アルケニル(例えば、非置換C2-C6アルケニル)である。複数の実施形態では、R4は、非置換C2-C10アルケニル(例えば、置換C2-C6アルケニル)である。複数の実施形態では、R4は、C2-C10アルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)である。複数の実施形態では、R4は、非置換C2-C10アルキニル(例えば、非置換C2-C6アルキニル)である。複数の実施形態では、R4は、置換C2-C10アルキニル(例えば、置換C2-C6アルキニル)である。複数の実施形態では、R4は、CH3である。
複数の実施形態では、R5は、水素またはC1-C10アルキル(例えば、C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、R5は、水素である。複数の実施形態では、R5は、C1-C10アルキル(例えば、C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、R5は、非置換C1-C10アルキル(例えば、非置換C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、R5は、置換C1-C10アルキル(例えば、置換C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、R5は、C2-C10アルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)である。複数の実施形態では、R5は、非置換C2-C10アルケニル(例えば、非置換C2-C6アルケニル)である。複数の実施形態では、R5は、非置換C2-C10アルケニル(例えば、置換C2-C6アルケニル)である。複数の実施形態では、R5は、C2-C10アルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)である。複数の実施形態では、R5は、非置換C2-C10アルキニル(例えば、非置換C2-C6アルキニル)である。複数の実施形態では、R5は、置換C2-C10アルキニル(例えば、置換C2-C6アルキニル)である。複数の実施形態では、R5は、CH3である。
複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、5~10員ヘテロシクリルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、その環またはそれらの環内に
1つまたは2つの窒素を含む5~10員ヘテロシクリルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、ピペルジニルまたはピペラジニルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、非置換ピペルジニルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、非置換ピペラジニルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、置換ピペルジニルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、置換ピペラジニルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、4-メチルピペラジニルを形成する。
1つまたは2つの窒素を含む5~10員ヘテロシクリルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、ピペルジニルまたはピペラジニルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、非置換ピペルジニルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、非置換ピペラジニルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、置換ピペルジニルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、置換ピペラジニルを形成する。複数の実施形態では、R4とR5が組み合わさって、4-メチルピペラジニルを形成する。
複数の実施形態では、RLは独立して、水素である。複数の実施形態では、RLは独立して、C1-C20アルキル(例えば、C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、RLは独立して、非置換C1-C20アルキル(例えば、非置換C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、RLは独立して、置換C1-C20アルキル(例えば、置換C1-C6アルキル)である。複数の実施形態では、RLは独立して、C2-C20アルケニル(例えば、C2-C6アルケニル)である。複数の実施形態では、RLは独立して、非置換C2-C20アルケニル(例えば、非置換C2-C6アルケニル)である。複数の実施形態では、RLは独立して、置換C2-C20アルケニル(例えば、置換C2-C6アルケニル)である。複数の実施形態では、RLは独立して、C2-C20アルキニル(例えば、C2-C6アルキニル)である。複数の実施形態では、RLは独立して、非置換C2-C20アルキニル(例えば、非置換C2-C6アルキニル)である。複数の実施形態では、RLは独立して、置換C2-C20アルキニル(例えば、置換C2-C6アルキニル)である。
複数の実施形態では、式(II)のカチオン性脂質は、式(IIa)に従う構造を有し、
式中、RA、RB、RC、L4、R4、およびR5は各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、式(II)のカチオン性脂質は、式(IIb)に従う構造を有し、
式中、RA、RB、RC、L4、R4、およびR5は各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、式(II)のカチオン性脂質は、式(IIc)に従う構造を有し、
式中、RA、RB、RC、L4、R4、およびR5は各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、式(II)のカチオン性脂質は、式(IId)に従う構造を有し、
式中、RA、RB、RC、L4、R4、およびR5は各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、式(II)のカチオン性脂質は、式(IIe)に従う構造を有し、
式中、RA、RB、RC、L4、R4、およびR5は各々独立して、本明細書に定義されるとおりである。
複数の実施形態では、C6-C30アルキル(例えば、R1、R2、および/またはR3)は、C8-26アルキルである。複数の実施形態では、C6-C30アルキル(例えば、R1、R2、および/またはR3)は、直鎖C8-26アルキルである。
複数の実施形態では、C6-C30アルキル(例えば、R1、R2、および/またはR3)は、CH3(CH2)6CH2-、CH3(CH2)7CH2-、CH3(CH2)8CH2-、CH3(CH2)9CH2-、CH3(CH2)10CH2-、CH3(CH2)11CH2-、CH3(CH2)12CH2-、CH3(CH2)13CH2-、CH3(CH2)14CH2-、CH3(CH2)15CH2-、CH3(CH2)16CH2-、CH3(CH2)17CH2-、CH3(CH2)18CH2-、CH3(CH2)19CH2-、CH3(CH2)20CH2-、CH3(CH2)21CH2-、CH3(CH2)22CH2-、CH3(CH2)23CH2-、またはCH3(CH2
)24CH2-である。
)24CH2-である。
複数の実施形態では、C6-C30アルキル(例えば、R1、R2、および/またはR3)は、CH3(CH2)13CH2-、CH3(CH2)14CH2-、CH3(CH2)15CH2-、CH3(CH2)16CH2-、CH3(CH2)17CH2-、またはCH3(CH2)18CH2-である。
複数の実施形態では、C6-C30アルキル(例えば、R1、R2、および/またはR3)は、CH3(CH2)14CH2-、CH3(CH2)15CH2-、またはCH3(CH2)16CH2-である。
複数の実施形態では、C6-C30アルケニル(例えば、R1、R2、および/またはR3)は、1つまたは2つの炭素-炭素二重結合を有するC8-26アルケニルである。
複数の実施形態では、C6-C30アルケニル(例えば、R1、R2、および/またはR3)は、シス-CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7CH2-、シス-CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7CH2-、シス-CH3(CH2)8CH=CH(CH2)4CH2-、シス-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2-、シス-CH3(CH2)9CH=CH(CH2)7CH2-、シス-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)9CH2-、トランス-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2-、トランス-CH3(CH2)5CH=CH(CH2)9CH2-、シス-CH3(CH2)9CH=CH(CH2)7CH2-、シス-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)11CH2-、シス-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)13CH2-、シス,シス-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2-、シス,シス-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)9CH2-、またはシス,シス-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)11CH2-である。
複数の実施形態では、C6-C30アルケニル(例えば、R1、R2、および/またはR3)は、シス-CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7CH2-、シス-CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7CH2-、シス-CH3(CH2)8CH=CH(CH2)4CH2-、シス-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2-、シス-CH3(CH2)9CH=CH(CH2)7CH2-、トランス-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2-、シス,シス-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2-、またはシス,シス-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)9CH2-である。
複数の実施形態では、C6-C30アルケニル(例えば、R1、R2、および/またはR3)は、シス-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2-、シス-CH3(CH2)9CH=CH(CH2)7CH2-、シス,シス-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2-、またはシス,シス-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)9CH2-である。
複数の実施形態では、C6-C30アルケニル(例えば、R1、R2、および/またはR3)は、シス-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2-、またはシス,シス-CH3(CH2)4CH=CH-CH2CH=CH(CH2)7CH2-である。
複数の実施形態では、C6-C30アルケニル(例えば、R1、R2、および/またはR3)は、3、4、5、または6つの炭素-炭素二重結合を有するC8-26脂肪族である。
複数の実施形態では、C6-C30アルケニル(例えば、R1、R2、および/またはR3)は、シス,シス,シス-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2-、シス,シス,シス-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH2-、シス,シス,シス-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH2CH=CH(CH2)3CH2-、トランス,トランス,トランス-CH3(CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3CH2-、シス,シス,シス-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)6CH2-、シス,シス,シス-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)9CH2-、シス,シス,シス,シス-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH2-、シス,シス,シス,シス-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3CH2-、シス,シス,シス,シス-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)6CH2-、シス,シス,トランス,トランス,シス-CH3(CH2)4CH=CHCH=CHCH=CHCH=CHCH2CH=CH(CH2)3CH2-、シス,シス,シス,シス,シス-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3CH2-、シス,シス,シス,シス,シス-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)2CH2-、シス,シス,シス,シス,シス-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)5CH2-、シス,シス,シス,シス,シス-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2-、シス,シス,シス,シス,シス,シス-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)2CH2-、またはシス,シス,シス,シス,シス,シス-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH2-である。
複数の実施形態では、C6-C30アルケニル(例えば、R1、R2、および/またはR3)は、シス,シス,シス-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2-、シス,シス,シス,シス-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH2-、シス,シス,トランス,トランス,シス-CH3(CH2)4CH=CHCH=CHCH=CHCH=CHCH2CH=CH(CH2)3CH2-、シス,シス,シス,シス,シス,シス-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)2CH2-である。
複数の実施形態では、C6-C30アルケニル(例えば、R1、R2、および/またはR3)は、シス,シス,シス-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2-、またはシス,シス,シス,シス-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH2-である。
いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々独立して、飽和または不飽和脂肪酸の脂肪族鎖、すなわち、脂肪酸R’-C(O)-のR’-(CH2)-である。いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々独立して、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキン酸、ヘンイコシル酸、ベヘン酸、トリオシル酸、リグノセリン酸、オレイン酸、リノール酸、ペンタコシル酸、またはセロチン酸の脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、RおよびR1は各々、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリス
チン酸、ペンタデシル酸、またはマルガリン酸の脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、またはペンタデシル酸の脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、ラウリン酸またはミリスチン酸の脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキン酸、ヘンイコシル酸、ベヘン酸、トリオシル酸、リグノセリン酸、オレイン酸、リノール酸、ペンタコシル酸、またはセロチン酸の脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、リグノセリン酸、オレイン酸、リノール酸、ペンタコシル酸、またはセロチン酸の脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、オレイン酸、リノール酸、またはペンタコシル酸の脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、オレイン酸またはリノール酸の脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、オレイン酸の脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、リノール酸の脂肪族鎖である。
チン酸、ペンタデシル酸、またはマルガリン酸の脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、またはペンタデシル酸の脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、ラウリン酸またはミリスチン酸の脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキン酸、ヘンイコシル酸、ベヘン酸、トリオシル酸、リグノセリン酸、オレイン酸、リノール酸、ペンタコシル酸、またはセロチン酸の脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、リグノセリン酸、オレイン酸、リノール酸、ペンタコシル酸、またはセロチン酸の脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、オレイン酸、リノール酸、またはペンタコシル酸の脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、オレイン酸またはリノール酸の脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、オレイン酸の脂肪族鎖である。いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、リノール酸の脂肪族鎖である。
いくつかの実施形態では(例えば、式(I’)、(I)、および(II)のうちのいずれか、ならびに式(IIIa)~(IIIaa)のうちのいずれか)、R1、R2、およびR3は各々独立して、以下の脂肪族鎖のうちのいずれかである。いくつかの実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、同じ脂肪族鎖である。
例示的なカチオン性脂質
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(1a)~(21a)(表A)が含まれる。
表A.カチオン性脂質(1a)~(21a)
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(1a)~(21a)(表A)が含まれる。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(1b)~(21b)(表B)が含まれる。
表B.カチオン性脂質(1b)~(21b)
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(22)~(34)(表C)等の式(IIIa)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、B、R1、R2、およびR3は独立して、表Cの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表C.式(IIIa)のカチオン性脂質
式中、B、R1、R2、およびR3は独立して、表Cの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表C.式(IIIa)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(22)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(23)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(24)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(25)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(26)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(27)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(28)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(29)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(30)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(31)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(32)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(33)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(34)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(35)~(47)(表D)等の式(IIIb)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、B、R2、およびR3は独立して、表Dの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表D.式(IIIb)のカチオン性脂質
式中、B、R2、およびR3は独立して、表Dの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表D.式(IIIb)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(35)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(36)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(37)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(38)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(39)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(40)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(41)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(42)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(43)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(44)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(45)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(46)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(47)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(48)~(60)(表E)等の式(IIIc)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、B、B’、R2、およびR3は独立して、表Eの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表E.式(IIIc)のカチオン性脂質
式中、B、B’、R2、およびR3は独立して、表Eの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表E.式(IIIc)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(48)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(49)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(50)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(51)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(52)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(53)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(54)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(55)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(56)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(57)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(58)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(59)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(60)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(61)~(71)(表F)等の式(IIId)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、B、R1、R2、およびR3は独立して、表Fの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表F.式(IIId)のカチオン性脂質
式中、B、R1、R2、およびR3は独立して、表Fの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表F.式(IIId)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(61)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(62)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(63)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(64)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(65)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(66)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(67)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(68)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(69)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(70)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(71)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(72)~(82)(表F)等の式(IIIe)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、B、R2、およびR3は独立して、表Fの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表G.式(IIIe)のカチオン性脂質
式中、B、R2、およびR3は独立して、表Fの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表G.式(IIIe)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(72)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(73)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(74)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(75)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン
性脂質(76)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(77)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(78)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(79)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(80)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(81)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(82)である。
性脂質(76)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(77)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(78)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(79)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(80)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(81)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(82)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(83)~(93)(表H)等の式(IIIf)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、B、R1、R2、およびR3は独立して、表Hの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表H.式(IIIf)のカチオン性脂質
式中、B、R1、R2、およびR3は独立して、表Hの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表H.式(IIIf)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(83)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(84)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(85)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(86)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(87)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(88)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(89)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(90)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(91)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(92)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(93)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(94)~(106)(表I)等の式(IIIg)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、B、R1、R2、およびR3は独立して、表Iの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表I.式(IIIg)のカチオン性脂質
式中、B、R1、R2、およびR3は独立して、表Iの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表I.式(IIIg)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(94)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(95)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(96)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(97)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(98)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(99)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(100)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(101)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(102)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(103)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(104)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(105)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(106)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(107)~(119)(表J)等の式(IIIh)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、B、R2、およびR3は独立して、表Jの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表J.式(IIIh)のカチオン性脂質
式中、B、R2、およびR3は独立して、表Jの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表J.式(IIIh)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(107)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(108)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(109)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(110)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(111)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(112)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(113)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(114)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(115)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(116)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(117)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(118)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(119)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(120)~(132)(表K)等の式(IIIi)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、B、B’、R2、およびR3は独立して、表Kの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表K.式(IIIi)のカチオン性脂質
式中、B、B’、R2、およびR3は独立して、表Kの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表K.式(IIIi)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(120)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(121)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(122)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(123)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(124)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(125)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(126)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(127)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(128)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(129)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(130)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(131)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(132)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(133)~(143)(表L)等の式(IIIj)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、B、R1、R2、およびR3は独立して、表Lの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表L.式(IIIj)のカチオン性脂質
式中、B、R1、R2、およびR3は独立して、表Lの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表L.式(IIIj)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(133)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(134)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(135)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(136)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(137)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(138)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(139)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(140)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(141)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(142)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(143)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(144)~(154)(表M)等の式(IIIk)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、B、R2、およびR3は独立して、表Mの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表M.式(IIIk)のカチオン性脂質
式中、B、R2、およびR3は独立して、表Mの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表M.式(IIIk)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(144)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(145)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(146)である。複数の実施形態では、カチオン
性脂質は、カチオン性脂質(147)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(148)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(149)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(150)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(151)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(152)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(153)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(154)である。
性脂質は、カチオン性脂質(147)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(148)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(149)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(150)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(151)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(152)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(153)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(154)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(155)~(165)(表N)等の式(IIIm)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、B、B’、R2、およびR3は独立して、表Hの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表N.式(IIIm)のカチオン性脂質
式中、B、B’、R2、およびR3は独立して、表Hの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表N.式(IIIm)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(155)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(156)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(157)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(158)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(159)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(160)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(161)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(162)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(163)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(164)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(165)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(166)~(178)(表O)等の式(IIIn)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、B、R1、R2、およびR3は独立して、表Oの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
式中、B、R1、R2、およびR3は独立して、表Oの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
複数の実施形態では、式(IIIn)に従うカチオン性脂質は、以下の構造を有する。
複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、本明細書(例えば、表O)に記載の例示された脂肪族基のうちのいずれかである。
表O.式(IIIn)および(IIIn-1)のカチオン性脂質
表O.式(IIIn)および(IIIn-1)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(166)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(167)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(168)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(169)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(170)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(171)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(172)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(173)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(174)である。複数の実
施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(175)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(176)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(177)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(178)である。
施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(175)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(176)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(177)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(178)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(179)~(191)(表P)等の式(IIIo)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、B、R2、およびR3は独立して、表Pの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表P.式(IIIo)のカチオン性脂質
式中、B、R2、およびR3は独立して、表Pの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表P.式(IIIo)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(179)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(180)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(181)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(182)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(183)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性
脂質(184)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(185)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(186)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(187)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(188)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(189)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(190)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(191)である。
脂質(184)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(185)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(186)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(187)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(188)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(189)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(190)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(191)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(192)~(204)(表Q)等の式(IIIp)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、B、B’、R2、およびR3は独立して、表Qの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表Q.式(IIIp)のカチオン性脂質
式中、B、B’、R2、およびR3は独立して、表Qの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表Q.式(IIIp)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(192)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(193)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(194)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(195)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、
カチオン性脂質(196)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(197)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(198)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(199)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(200)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(201)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(202)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(203)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(204)である。
カチオン性脂質(196)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(197)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(198)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(199)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(200)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(201)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(202)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(203)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(204)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(205)~(215)(表R)等の式(IIIq)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、B、R1、R2、およびR3は独立して、表Rの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
式中、B、R1、R2、およびR3は独立して、表Rの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
複数の実施形態では、式(IIIq)に従うカチオン性脂質は、以下の構造を有する。
複数の実施形態では、R1、R2、およびR3は各々、例えば、表Rに記載の例示された脂肪族基のうちのいずれかである。
表R.式(IIIq)のカチオン性脂質
表R.式(IIIq)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(205)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(206)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(207)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(208)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(209)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(210)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(211)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(212)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(213)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(214)である。複数の実施形態では
、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(215)である。
、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(215)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(216)~(226)(表S)等の式(IIIr)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、B、R2、およびR3は独立して、表Sの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表S.式(IIIr)のカチオン性脂質
式中、B、R2、およびR3は独立して、表Sの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表S.式(IIIr)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(216)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(217)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(218)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(219)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(220)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(221)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(222)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(223)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(224)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(225)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(226)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(227)~(237)(表T)等の式(IIIs)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、B、B’、R2、およびR3は独立して、表Tの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表T.式(IIIs)のカチオン性脂質
式中、B、B’、R2、およびR3は独立して、表Tの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表T.式(IIIs)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(227)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(228)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(229)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(230)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(231)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(232)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(233)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(234)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(235)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(236)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(237)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(238)~(261)(表U)等の式(IIIt)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、Rは各々独立して、表Uの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表U.式(IIIt)のカチオン性脂質
式中、Rは各々独立して、表Uの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表U.式(IIIt)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(238)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(239)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(240)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(241)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(242)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(243)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(244)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(245)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(246)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(247)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(248)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(249)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(250)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(251)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(252)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(253)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(254)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(255)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(256)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(257)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(258)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(259)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(260)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(261)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(262)~(285)(表V)等の式
(IIIu)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、Rは各々独立して、表Vの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表V.式(IIIu)のカチオン性脂質
(IIIu)に従うカチオン性脂質が含まれ、
式中、Rは各々独立して、表Vの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表V.式(IIIu)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(262)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(263)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(264)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(265)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(266)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(267)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(268)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(269)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(270)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(271)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(272)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(273)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(274)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(275)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(276)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(277)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(278)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(279)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(280)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(281)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(282)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性
脂質(283)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(284)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(285)である。
脂質(283)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(284)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(285)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(286)~(309)(表W)等の式(IIIv)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、Rは各々独立して、表Wの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表W.式(IIIv)のカチオン性脂質
式中、Rは各々独立して、表Wの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表W.式(IIIv)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(286)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(287)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(288)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(289)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(290)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(291)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(292)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(293)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(294)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(295)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(296)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(297)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(298)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(299)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(300)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(301)である
。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(302)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(303)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(304)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(305)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(306)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(307)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(308)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(309)である。
。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(302)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(303)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(304)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(305)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(306)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(307)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(308)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(309)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(310)~(333)(表X)等の式(IIIw)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、Rは各々独立して、表Xの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表X.式(IIIw)のカチオン性脂質
式中、Rは各々独立して、表Xの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表X.式(IIIw)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(310)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(311)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(312)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(313)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(314)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(315)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(316)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(317)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(318)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(319)である。複数の実施形態では
、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(320)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(321)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(322)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(323)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(324)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(325)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(326)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(327)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(328)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(329)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(330)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(331)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(332)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(333)である。
、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(320)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(321)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(322)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(323)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(324)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(325)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(326)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(327)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(328)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(329)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(330)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(331)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(332)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(333)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(334)~(357)(表Y)等の式(IIIx)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、Rは各々独立して、表Yの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表Y.式(IIIx)のカチオン性脂質
式中、Rは各々独立して、表Yの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表Y.式(IIIx)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(334)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(335)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(336)である。複数の実施形態では、カチオン
性脂質は、カチオン性脂質(337)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(338)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(339)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(340)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(341)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(342)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(343)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(344)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(345)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(346)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(347)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(348)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(349)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(350)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(351)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(352)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(353)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(354)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(355)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(356)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(357)である。
性脂質は、カチオン性脂質(337)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(338)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(339)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(340)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(341)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(342)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(343)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(344)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(345)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(346)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(347)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(348)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(349)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(350)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(351)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(352)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(353)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(354)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(355)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(356)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(357)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(358)~(381)(表Z)等の式(IIIy)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、Rは各々独立して、表Zの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表Z.式(IIIy)のカチオン性脂質
式中、Rは各々独立して、表Zの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。
表Z.式(IIIy)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(358)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(359)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(360)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(361)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(362)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(363)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(364)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(365)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(366)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(367)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(368)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(369)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(370)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(371)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(372)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(373)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(374)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(375)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(376)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(377)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(378)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(379)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(380)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(381)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(382)~(405)(表AA)等の式(IIIz)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、Rは各々独立して、表AAの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。表AA.式(IIIz)のカチオン性脂質
式中、Rは各々独立して、表AAの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。表AA.式(IIIz)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(382)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(383)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(384)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(385)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(386)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(387)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(388)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(389)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(390)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(391)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(392)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(393)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(394)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(395)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(396)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(397)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(398)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(399)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(400)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(401)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(402)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(403)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(404)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(405)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(406)~(429)(表AB)等の式(IIIaa)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、Rは各々独立して、表ABの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。表AB.式(IIIaa)のカチオン性脂質
式中、Rは各々独立して、表ABの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。表AB.式(IIIaa)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(406)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(407)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(408)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(409)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(410)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(411)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(412)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(413)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(414)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(415)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(416)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(417)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(418)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(419)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(420)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(421)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(422)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(423)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(424)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(425)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(426)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(427)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(428)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(429)である。
例示的なカチオン性脂質には、カチオン性脂質(430)~(453)(表AC)等の
式(IIIaa)に従うカチオン性脂質が含まれ、
、
式中、Rは各々独立して、表ACの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。表AC.式(IIIab)のカチオン性脂質
式(IIIaa)に従うカチオン性脂質が含まれ、
式中、Rは各々独立して、表ACの例示された基を含む、本明細書に記載のものである。表AC.式(IIIab)のカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(430)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(431)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(432)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(433)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(434)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(435)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(436)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(437)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(438)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(439)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(440)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(441)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(442)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(443)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(444)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(445)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(446)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(447)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(448)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(449)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(450)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性
脂質(451)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(452)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(453)である。
脂質(451)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(452)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(453)である。
例示的なカチオン性脂質には、表ADのカチオン性脂質(454)~(462)が含まれる。
表AD.例示的なカチオン性脂質
表AD.例示的なカチオン性脂質
複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(454)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(455)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(456)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(457)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(458)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(459)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(460)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(461)である。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、カチオン性脂質(462)である。
カチオン性脂質の合成
本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))は、当該技術分野で既知の方法に従って調製され得る。追加の例示的な方法は、本明細書に記載の実施例で提供される。
本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))は、当該技術分野で既知の方法に従って調製され得る。追加の例示的な方法は、本明細書に記載の実施例で提供される。
スキーム1は、本明細書に記載のカチオン性脂質の例示的合成を提供する。
スキーム1.カチオン性脂質の例示的合成
スキーム1.カチオン性脂質の例示的合成
スキーム1では、化合物A等の炭水化物とカチオン性求電子剤(例えば、化合物B、3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸、またはその塩)との組み合わせにより、化合物Cを得ることができる。この化合物が様々な求電子剤で処理されて、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I)および(II)のカチオン性脂質)を得ることができる。例えば、化合物Cが化合物D等の脂肪族求電子剤(例えば、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アルケニル)で処理されて、産物であるカチオン性脂質Eを得ることができる。あるいは、化合物Cが化合物F等のアシル化剤(例えば、ハロゲン化アシル)で処理されて、産物であるカチオン性脂質Gを得ることができる。
スキーム2は、D-リボースおよびアシル化剤を使用する例示的合成を提供する。
スキーム2.リボースカチオン性脂質の例示的合成
スキーム2.リボースカチオン性脂質の例示的合成
スキーム2では、リボース(化合物A1)がヨウ素およびジクロロメタン中トリ(p-トリル)ホスフィンを使用して3-(ジメチルアミノ)プロピオン酸(化合物B)と組み合わせられて、化合物C1を得ることができる。塩基性条件下での化合物C1の過剰なハロゲン化アシル(化合物F1)での処理により、過アシル化カチオン性脂質G1を得るこ
とができる。
とができる。
核酸
本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))を使用して、核酸の送達に有用な組成物を調製することができる。
本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))を使用して、核酸の送達に有用な組成物を調製することができる。
核酸の合成
本発明による核酸は、任意の既知の方法に従って合成され得る。例えば、本発明によるmRNAは、インビトロ転写(IVT)により合成され得る。簡潔には、IVTは、典型的には、プロモーター、リボヌクレオチド三リン酸のプール、DTTおよびマグネシウムイオンを含み得る緩衝系、および適切なRNAポリメラーゼ(例えば、T3、T7、変異T7、またはSP6 RNAポリメラーゼ)を含む線状または環状DNA鋳型、DNAse I、ピロホスファターゼ、および/またはRNAse阻害剤を用いて行われる。正確な条件は、特定の用途により異なる。
本発明による核酸は、任意の既知の方法に従って合成され得る。例えば、本発明によるmRNAは、インビトロ転写(IVT)により合成され得る。簡潔には、IVTは、典型的には、プロモーター、リボヌクレオチド三リン酸のプール、DTTおよびマグネシウムイオンを含み得る緩衝系、および適切なRNAポリメラーゼ(例えば、T3、T7、変異T7、またはSP6 RNAポリメラーゼ)を含む線状または環状DNA鋳型、DNAse I、ピロホスファターゼ、および/またはRNAse阻害剤を用いて行われる。正確な条件は、特定の用途により異なる。
いくつかの実施形態では、本発明によるmRNAの調製のために、DNA鋳型がインビトロで転写される。好適なDNA鋳型は、典型的には、インビトロ転写のためのプロモーター、例えば、T3、T7、変異T7、またはSP6プロモーター、続いて、所望のmRNAの所望のヌクレオチド配列および終結シグナルを有する。
本発明による所望のmRNA配列(複数可)が決定され、標準の方法を使用してDNA鋳型に組み込まれ得る。例えば、所望のアミノ酸配列(例えば、酵素配列)から開始して、仮想逆翻訳が遺伝コードの縮重に基づいて行われる。その後、最適化アルゴリズムが好適なコドンの選択のために使用され得る。典型的には、G/C含有量は、一方で可能な限り高いG/C含有量を達成し、他方ではコドン使用に従ってtRNAの頻度を最大限考慮するように最適化され得る。最適化されたRNA配列は、確立され、例えば、適切なディスプレイデバイスを用いてディスプレイされ、元の(野生型)配列と比較され得る。それぞれ、RNAの安定化特性および不安定化特性または領域を計算するために、二次構造も分析され得る。
上述のように、「核酸」という用語は、その最も広範な意味で、ポリヌクレオチド鎖に組み込まれるか、または組み込まれ得る任意の化合物および/または物質を指す。DNAは、アンチセンスDNA、プラスミドDNA、プラスミドDNAの一部、事前縮合DNA、リメラーゼ連鎖反応(PCR)の産物、ベクター(例えば、P1、PAC、BAC、YAC、人工染色体)、発現カセット、キメラ配列、染色体DNA、またはこれらの群の誘導体の形態であり得る。RNAは、メッセンジャーRNA(mRNA)、リボソームRNA(rRNA)、シグナル認識粒子RNA(7 SL RNAまたはSRP RNA)、トランスファーRNA(tRNA)、トランスファー-メッセンジャーRNA(tmRNA)、低分子核RNA(snRNA)、低分子核小体RNA(snoRNA)、SmY RNA、低分子カハール体特異的RNA(scaRNA)、ガイドRNA(gRNA)、リボヌクレアーゼP(RNase P)、Y RNA、テロメラーゼRNA成分(TERC)、スプライスリーダーRNA(SL RNA)、アンチセンスRNA(aRNAまたはasRNA)、シス-天然アンチセンス転写物(シス-NAT)、CRISPR RNA(crRNA)、長い非コーディングRNA(lncRNA)、マイクロRNA(miRNA)、piwi結合RNA(piRNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、トランス作用性siRNA(tasiRNA)、リピート関連siRNA(rasiRNA)、73K RNA、レトロトランスポゾン、ウイルスゲノム、ウイロイド、サテライトRNA、またはこれらの群の誘導体の形態であり得る。いくつかの実施形態では、核酸は、
タンパク質をコードするmRNAである。
タンパク質をコードするmRNAである。
mRNAの合成
本発明によるmRNAは、様々な既知の方法のうちのいずれかに従って合成され得る。例えば、本発明によるmRNAは、インビトロ転写(IVT)により合成され得る。簡潔には、IVTは、典型的には、プロモーター、リボヌクレオチド三リン酸のプール、DTTおよびマグネシウムイオンを含み得る緩衝系、および適切なRNAポリメラーゼ(例えば、T3、T7、またはSP6 RNAポリメラーゼ)を含む線状または環状DNA鋳型、DNAse I、ピロホスファターゼ、および/またはRNAse阻害剤を用いて行われる。正確な条件は、特定の用途により異なる。正確な条件は、特定の用途により異なる。これらの試薬の存在は、いくつかの実施形態による最終産物中では望ましくなく、それ故に、不純物と称され得、これらの不純物のうちの1つ以上を含む調製物は、不純調製物と称され得る。いくつかの実施形態では、インビトロ転写は、単一バッチで生じる。
本発明によるmRNAは、様々な既知の方法のうちのいずれかに従って合成され得る。例えば、本発明によるmRNAは、インビトロ転写(IVT)により合成され得る。簡潔には、IVTは、典型的には、プロモーター、リボヌクレオチド三リン酸のプール、DTTおよびマグネシウムイオンを含み得る緩衝系、および適切なRNAポリメラーゼ(例えば、T3、T7、またはSP6 RNAポリメラーゼ)を含む線状または環状DNA鋳型、DNAse I、ピロホスファターゼ、および/またはRNAse阻害剤を用いて行われる。正確な条件は、特定の用途により異なる。正確な条件は、特定の用途により異なる。これらの試薬の存在は、いくつかの実施形態による最終産物中では望ましくなく、それ故に、不純物と称され得、これらの不純物のうちの1つ以上を含む調製物は、不純調製物と称され得る。いくつかの実施形態では、インビトロ転写は、単一バッチで生じる。
いくつかの実施形態では、本発明によるmRNAの調製のために、DNA鋳型がインビトロで転写される。好適なDNA鋳型は、典型的には、インビトロ転写のためのプロモーター、例えば、T3、T7、またはSP6プロモーター、続いて、所望のmRNAの所望のヌクレオチド配列および終結シグナルを有する。
本発明による所望のmRNA配列(複数可)が決定され、標準の方法を使用してDNA鋳型に組み込まれ得る。例えば、所望のアミノ酸配列(例えば、酵素配列)から開始して、仮想逆翻訳が遺伝コードの縮重に基づいて行われる。その後、最適化アルゴリズムが好適なコドンの選択のために使用され得る。典型的には、G/C含有量は、一方で可能な限り高いG/C含有量を達成し、他方ではコドン使用に従ってtRNAの頻度を最大限考慮するように最適化され得る。最適化されたRNA配列は、確立され、例えば、適切なディスプレイデバイスを用いてディスプレイされ、元の(野生型)配列と比較され得る。それぞれ、RNAの安定化特性および不安定化特性または領域を計算するために、二次構造も分析され得る。
修飾mRNA
いくつかの実施形態では、本発明によるmRNAは、未修飾mRNAまたは修飾mRNAとして合成され得る。修飾mRNAは、RNAにヌクレオチド修飾を含む。したがって、本発明による修飾mRNAは、例えば、骨格修飾、糖修飾、または塩基修飾であるヌクレオチド修飾を含み得る。mRNAは、プリン(アデニン(A)、グアニン(G))またはピリミジン(チミン(T)、シトシン(C)、ウラシル(U))を含むが、これらに限定されない天然に存在するヌクレオチドおよび/またはヌクレオチド類似体(修飾ヌクレオチド)から合成され得、かつプリンおよびピリミジンの修飾ヌクレオチド類似体または誘導体、例えば、1-メチル-アデニン、2-メチル-アデニン、2-メチルチオ-N-6-イソペンテニル-アデニン、N6-メチル-アデニン、N6-イソペンテニル-アデニン、2-チオ-シトシン、3-メチル-シトシン、4-アセチル-シトシン、5-メチル-シトシン、2,6-ジアミノプリン、1-メチル-グアニン、2-メチル-グアニン、2,2-ジメチル-グアニン、7-メチル-グアニン、イノシン、1-メチル-イノシン、プソイドウラシル(5-ウラシル)、ジヒドロ-ウラシル、2-チオ-ウラシル、4-チオ-ウラシル、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオ-ウラシル、5-(カルボキシヒドロキシメチル)-ウラシル、5-フルオロ-ウラシル、5-ブロモ-ウラシル、5-カルボキシメチルアミノメチル-ウラシル、5-メチル-2-チオ-ウラシル、5-メチル-ウラシル、N-ウラシル-5-オキシ酢酸メチルエステル、5-メチルアミノメチル-ウラシル、5-メトキシアミノメチル-2-チオ-ウラシル、5’-メトキシカルボニルメチル-ウラシル、5-メトキシ-ウラシル、ウラシル-5-オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル-5-オキシ酢酸(v)、1-メチル-プソイドウラシル、クエオ
シン、ベータ-D-マンノシル-クエオシン、ワイブトキソシン、およびホスホロアミダイト、ホスホロチオエート、ペプチドヌクレオチド、メチルホスホネート、7-デアザグアノシン、5-メチルシトシン、およびイノシン等として合成され得る。かかる類似体の調製は、例えば、米国特許第4,373,071号、米国特許第4,401,796号、米国特許第4,415,732号、米国特許第4,458,066号、米国特許第4,500,707号、米国特許第4,668,777号、米国特許第4,973,679号、米国特許第5,047,524号、米国特許第5,132,418号、米国特許第5,153,319号、米国特許第5,262,530号、および同第5,700,642号から当業者に既知であり、これらの開示は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本発明によるmRNAは、未修飾mRNAまたは修飾mRNAとして合成され得る。修飾mRNAは、RNAにヌクレオチド修飾を含む。したがって、本発明による修飾mRNAは、例えば、骨格修飾、糖修飾、または塩基修飾であるヌクレオチド修飾を含み得る。mRNAは、プリン(アデニン(A)、グアニン(G))またはピリミジン(チミン(T)、シトシン(C)、ウラシル(U))を含むが、これらに限定されない天然に存在するヌクレオチドおよび/またはヌクレオチド類似体(修飾ヌクレオチド)から合成され得、かつプリンおよびピリミジンの修飾ヌクレオチド類似体または誘導体、例えば、1-メチル-アデニン、2-メチル-アデニン、2-メチルチオ-N-6-イソペンテニル-アデニン、N6-メチル-アデニン、N6-イソペンテニル-アデニン、2-チオ-シトシン、3-メチル-シトシン、4-アセチル-シトシン、5-メチル-シトシン、2,6-ジアミノプリン、1-メチル-グアニン、2-メチル-グアニン、2,2-ジメチル-グアニン、7-メチル-グアニン、イノシン、1-メチル-イノシン、プソイドウラシル(5-ウラシル)、ジヒドロ-ウラシル、2-チオ-ウラシル、4-チオ-ウラシル、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオ-ウラシル、5-(カルボキシヒドロキシメチル)-ウラシル、5-フルオロ-ウラシル、5-ブロモ-ウラシル、5-カルボキシメチルアミノメチル-ウラシル、5-メチル-2-チオ-ウラシル、5-メチル-ウラシル、N-ウラシル-5-オキシ酢酸メチルエステル、5-メチルアミノメチル-ウラシル、5-メトキシアミノメチル-2-チオ-ウラシル、5’-メトキシカルボニルメチル-ウラシル、5-メトキシ-ウラシル、ウラシル-5-オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル-5-オキシ酢酸(v)、1-メチル-プソイドウラシル、クエオ
シン、ベータ-D-マンノシル-クエオシン、ワイブトキソシン、およびホスホロアミダイト、ホスホロチオエート、ペプチドヌクレオチド、メチルホスホネート、7-デアザグアノシン、5-メチルシトシン、およびイノシン等として合成され得る。かかる類似体の調製は、例えば、米国特許第4,373,071号、米国特許第4,401,796号、米国特許第4,415,732号、米国特許第4,458,066号、米国特許第4,500,707号、米国特許第4,668,777号、米国特許第4,973,679号、米国特許第5,047,524号、米国特許第5,132,418号、米国特許第5,153,319号、米国特許第5,262,530号、および同第5,700,642号から当業者に既知であり、これらの開示は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
いくつかの実施形態では、mRNAは、RNA骨格修飾を含み得る。典型的には、骨格修飾は、RNAに含まれるヌクレオチドの骨格のリン酸塩が化学的に修飾される修飾である。例示的な骨格修飾には、典型的には、メチルホスホネート、メチルホスホロアミダイト、ホスホロアミダイト、ホスホロチオエート(例えば、シチジン5’-O-(1-チオホスフェート))、ボラノホスフェート、正荷電グアニジウム基等からなる群からの修飾が含まれるが、これらに限定されず、これは、ホスホジエステル結合を他のアニオン性基、カチオン性基、または中性基で置き換えることを意味する。
いくつかの実施形態では、mRNAは、糖修飾を含み得る。典型的な糖修飾は、4’-チオ-リボヌクレオチド(例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第US2016/0031928号を参照のこと)、2’-デオキシ-2’-フルオロ-オリゴリボヌクレオチド(2’-フルオロ-2’-デオキシシチジン5’-三リン酸、2’-フルオロ-2’-デオキシウリジン5’-三リン酸)、2’-デオキシ-2’-デアミン-オリゴリボヌクレオチド(2’-アミノ-2’-デオキシシチジン5’-三リン酸、2’-アミノ-2’-デオキシウリジン5’-三リン酸)、2’-O-アルキルオリゴリボヌクレオチド、2’-デオキシ-2’-C-アルキルオリゴリボヌクレオチド(2’-O-メチルシチジン5’-三リン酸、2’-メチルウリジン5’-三リン酸)、2’-C-アルキルオリゴリボヌクレオチド、およびそれらの異性体(2’-アラシチジン5’-三リン酸、2’-アラウリジン5’-三リン酸)、またはアジド三リン酸(2’-アジド-2’-デオキシシチジン5’-三リン酸、2’-アジド-2’-デオキシウリジン5’-三リン酸)からなる群から選択される糖修飾を含むが、これらに限定されない、それが含むヌクレオチドの糖の化学的修飾である。
いくつかの実施形態では、mRNAは、ヌクレオチドの塩基の修飾(塩基修飾)を含み得る。塩基修飾を含む修飾ヌクレオチドは、塩基修飾ヌクレオチドとも呼ばれる。かかる塩基修飾ヌクレオチドの例には、2-アミノ-6-クロロプリンリボシド5’-三リン酸、2-アミノアデノシン5’-三リン酸、2-チオシチジン5’-三リン酸、2-チオウリジン5’-三リン酸、4-チオウリジン5’-三リン酸、5-アミノアリルシチジン5’-三リン酸、5-アミノアリルウリジン5’-三リン酸、5-ブロモシチジン5’-三リン酸、5-ブロモウリジン5’-三リン酸、5-ヨードシチジン5’-三リン酸、5-ヨードウリジン5’-三リン酸、5-メチルシチジン5’-三リン酸、5-メチルウリジン5’-三リン酸、6-アザシチジン5’-三リン酸、6-アザウリジン5’-三リン酸、6-クロロプリンリボシド5’-三リン酸、7-デアザアデノシン5’-三リン酸、7-デアザグアノシン5’-三リン酸、8-アザアデノシン5’-三リン酸、8-アジドアデノシン5’-三リン酸、ベンゾイミダゾールリボシド5’-三リン酸、N1-メチルアデノシン5’-三リン酸、N1-メチルグアノシン5’-三リン酸、N6-メチルアデノシン5’-三リン酸、O6-メチルグアノシン5’-三リン酸、プソイドウリジン5’-三リン酸、ピューロマイシン5’-三リン酸、またはキサントシン5’-三リン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
典型的には、mRNA合成は、N末端(5’)上への「キャップ」の付加、およびC末端(3’)上への「テール」の付加を含む。キャップの存在は、大半の真核細胞で見られるヌクレアーゼへの耐性を提供するのに重要である。「テール」の存在は、mRNAをエキソヌクレアーゼ分解から保護する役割を果たす。
したがって、いくつかの実施形態では、mRNAは、5’キャップ構造を含む。5’キャップは、典型的には、以下のように付加される:最初に、RNA末端ホスファターゼが5’ヌクレオチドから末端リン酸基のうちの1つを除去して2つの末端リン酸を残し、その後、グアノシン三リン酸(GTP)がグアニリルトランスフェラーゼを介して末端リン酸に付加されて5’5’5三リン酸結合をもたらし、その後、グアニンの7-窒素がメチルトランスフェラーゼによりメチル化される。キャップ構造の例には、m7G(5’)ppp(5’)A、G(5’)ppp(5’)A、およびG(5’)ppp(5’)Gが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、mRNAは、3’ポリ(A)テール構造を含む。mRNAの3’末端上のポリ-Aテールは、典型的には、約10~300個のアデノシンヌクレオチド(例えば、約10~200個のアデノシンヌクレオチド、約10~150個のアデノシンヌクレオチド、約10~100個のアデノシンヌクレオチド、約20~70個のアデノシンヌクレオチド、または約20~60個のアデノシンヌクレオチド)を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、3’ポリ(C)テール構造を含む。mRNAの3’末端上の好適なポリ-Cテールは、典型的には、約10~200個のシトシンヌクレオチド(例えば、約10~150個のシトシンヌクレオチド、約10~100個のシトシンヌクレオチド、約20~70個のシトシンヌクレオチド、約20~60個のシトシンヌクレオチド、または約10~40個のシトシンヌクレオチド)を含む。ポリ-Cテールは、ポリ-Aテールに付加され得るか、またはポリ-Aテールの代わりになり得る。
いくつかの実施形態では、mRNAは、5’および/または3’非翻訳領域を含む。いくつかの実施形態では、5’非翻訳領域は、mRNAの安定性または翻訳に影響を及ぼす要素、例えば、鉄応答性要素を1つ以上含む。いくつかの実施形態では、5’非翻訳領域は、約50~500ヌクレオチド長であり得る。
いくつかの実施形態では、3’非翻訳領域は、ポリアデニル化シグナル、細胞におけるmRNAの位置安定性に影響を及ぼすタンパク質の結合部位、またはmiRNAの1つ以上の結合部位のうちの1つ以上を含む。いくつかの実施形態では、3’非翻訳領域は、50~500ヌクレオチド長またはそれ以上であり得る。
キャップ構造
いくつかの実施形態では、mRNAは、5’キャップ構造を含む。5’キャップは、典型的には、以下のように付加される:最初に、RNA末端ホスファターゼが5’ヌクレオチドから末端リン酸基のうちの1つを除去して2つの末端リン酸を残し、その後、グアノシン三リン酸(GTP)がグアニリルトランスフェラーゼを介して末端リン酸に付加されて5’5’5三リン酸結合をもたらし、その後、グアニンの7-窒素がメチルトランスフェラーゼによりメチル化される。キャップ構造の例には、m7G(5’)ppp(5’)A、G(5’)ppp(5’)A、およびG(5’)ppp(5’)Gが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、mRNAは、5’キャップ構造を含む。5’キャップは、典型的には、以下のように付加される:最初に、RNA末端ホスファターゼが5’ヌクレオチドから末端リン酸基のうちの1つを除去して2つの末端リン酸を残し、その後、グアノシン三リン酸(GTP)がグアニリルトランスフェラーゼを介して末端リン酸に付加されて5’5’5三リン酸結合をもたらし、その後、グアニンの7-窒素がメチルトランスフェラーゼによりメチル化される。キャップ構造の例には、m7G(5’)ppp(5’)A、G(5’)ppp(5’)A、およびG(5’)ppp(5’)Gが挙げられるが、これらに限定されない。
天然に存在するキャップ構造は、三リン酸架橋により第1の転写ヌクレオチドの5’末端に連結され、結果としてm7G(5’)ppp(5’)N(ここで、Nは任意のヌクレオシドである)のジヌクレオチドキャップをもたらす7-メチルグアノシンを含む。インビボでは、キャップは酵素的に付加される。キャップが核に付加され、酵素であるグアニ
リルトランスフェラーゼによって触媒される。キャップのRNAの5’末端への付加は、転写開始直後に起こる。末端ヌクレオシドは、典型的には、グアノシンであり、全ての他のヌクレオチドに対して逆配向、すなわち、G(5’)ppp(5’)GpNpNpである。
リルトランスフェラーゼによって触媒される。キャップのRNAの5’末端への付加は、転写開始直後に起こる。末端ヌクレオシドは、典型的には、グアノシンであり、全ての他のヌクレオチドに対して逆配向、すなわち、G(5’)ppp(5’)GpNpNpである。
インビトロ転写によって産生されるmRNAの一般的なキャップは、m7G(5’)ppp(5’)Gであり、それらの5’末端にキャップ構造を有するRNAを得るためにT7またはSP6 RNAポリメラーゼでのインビトロ転写時にジヌクレオチドキャップとして使用されている。caPPEd mRNAのインビトロ合成のための一般的な方法は、転写開始剤として形態m7G(5’)ppp(5’)G(「m7GpppG」)の予め形成されたジヌクレオチドを用いる。
これまで、インビトロ翻訳実験で使用される合成ジヌクレオチドキャップの通常の形態は、反逆方向キャップ類似体(「ARCA」)または修飾ARCAであり、これは、一般に、2’または3’OH基が-OCH3で置き換えられている修飾されたキャップ類似体である。
追加のキャップ類似体には、m7GpppG、m7GpppA、m7GpppCからなる群から選択される化学的構造、非メチル化キャップ類似体(例えば、GpppG)、ジメチル化キャップ類似体(例えば、m2,7GpppG)、トリメチル化キャップ類似体(例えば、m2,2,7GpppG)、ジメチル化対称性キャップ類似体(例えば、m7Gpppm7G)、または反逆方向キャップ類似体(例えば、ARCA、m7,2’OmeGpppG、m72’dGpppG、m7,3’OmeGpppG、m7,3’dGpppG、およびそれらの四リン酸誘導体)(例えば、Jemielity,J.et al.,“Novel‘anti-reverse’cap analogs with superior translational properties”,RNA,9:1108-1122(2003)を参照のこと)が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、好適なキャップは、三リン酸架橋により第1の転写ヌクレオチドの5’末端に連結され、結果としてm7G(5’)ppp(5’)N(ここで、Nは任意のヌクレオシドである)をもたらす7-メチルグアニル酸(「m7G」)である。本発明の複数の実施形態で利用されるm7Gキャップの好ましい実施形態は、m7G(5’)ppp(5’)Gである。
いくつかの実施形態では、キャップは、キャップ0構造である。キャップ0構造は、塩基1および2に結合したリボース2’-O-メチル残基を欠く。いくつかの実施形態では、キャップは、キャップ1構造である。キャップ1構造は、塩基2に2’-O-メチル残基を有する。いくつかの実施形態では、キャップは、キャップ2構造である。キャップ2構造は、塩基2および塩基3の両方に結合した2’-O-メチル残基を有する。
様々なm7Gキャップ類似体は当該技術分野で既知であり、それらの多くが商業的に入手可能である。これらには、上述のm7GpppG、ならびにARCA 3’-OCH3キャップ類似体および2’-OCH3キャップ類似体(Jemielity,J.et al.,RNA,9:1108-1122(2003))が含まれる。本発明の実施形態で使用するための追加のキャップ類似体には、N7-ベンジル化ジヌクレオシド四リン酸類似体(Grudzien,E.et al.,RNA,10:1479-1487(2004)に記載のもの)、ホスホロチオエートキャップ類似体(Grudzien-Nogalska,E.,et al.,RNA,13:1745-1755(2007)に記載のもの)、および参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,093,367
号および同第8,304,529号に記載のキャップ類似体(ビオチン化キャップ類似体を含む)が含まれる。
号および同第8,304,529号に記載のキャップ類似体(ビオチン化キャップ類似体を含む)が含まれる。
テール構造
典型的には、「テール」の存在は、mRNAをエキソヌクレアーゼ分解から保護する役割を果たす。ポリAテールは、天然メッセンジャーおよび合成センスRNAを安定させると考えられている。したがって、ある特定の実施形態では、長いポリAテールがmRNA分子に付加されて、結果としてRNAをより安定したものにすることができる。ポリAテールは、当該技術分野で認識されている様々な技法を使用して付加され得る。例えば、長いポリAテールは、ポリAポリメラーゼを使用して合成またはインビトロ転写RNAに付加され得る(Yokoe,et al.Nature Biotechnology.1996;14:1252-1256)。転写ベクターも長いポリAテールをコードすることができる。加えて、ポリAテールは、PCR産物から直接転写によって付加され得る。ポリAは、RNAリガーゼを用いてセンスRNAの3’末端にライゲーションされる場合もある(例えば、Molecular Cloning A Laboratory Manual,2nd Ed.,ed.by Sambrook,Fritsch and
Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory
Press:1991 edition)を参照のこと)。
典型的には、「テール」の存在は、mRNAをエキソヌクレアーゼ分解から保護する役割を果たす。ポリAテールは、天然メッセンジャーおよび合成センスRNAを安定させると考えられている。したがって、ある特定の実施形態では、長いポリAテールがmRNA分子に付加されて、結果としてRNAをより安定したものにすることができる。ポリAテールは、当該技術分野で認識されている様々な技法を使用して付加され得る。例えば、長いポリAテールは、ポリAポリメラーゼを使用して合成またはインビトロ転写RNAに付加され得る(Yokoe,et al.Nature Biotechnology.1996;14:1252-1256)。転写ベクターも長いポリAテールをコードすることができる。加えて、ポリAテールは、PCR産物から直接転写によって付加され得る。ポリAは、RNAリガーゼを用いてセンスRNAの3’末端にライゲーションされる場合もある(例えば、Molecular Cloning A Laboratory Manual,2nd Ed.,ed.by Sambrook,Fritsch and
Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory
Press:1991 edition)を参照のこと)。
いくつかの実施形態では、mRNAは、3’ポリ(A)テール構造を含む。典型的には、ポリAテールの長さは、少なくとも約10、50、100、200、300、400、少なくとも500ヌクレオチドであり得る。いくつかの実施形態では、mRNAの3’末端のポリAテールは、典型的には、約10~300個のアデノシンヌクレオチド(例えば、約10~200個のアデノシンヌクレオチド、約10~150個のアデノシンヌクレオチド、約10~100個のアデノシンヌクレオチド、約20~70個のアデノシンヌクレオチド、または約20~60個のアデノシンヌクレオチド)を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、3’ポリ(C)テール構造を含む。mRNAの3’末端上の好適なポリ-Cテールは、典型的には、約10~200個のシトシンヌクレオチド(例えば、約10~150個のシトシンヌクレオチド、約10~100個のシトシンヌクレオチド、約20~70個のシトシンヌクレオチド、約20~60個のシトシンヌクレオチド、または約10~40個のシトシンヌクレオチド)を含む。ポリ-Cテールは、ポリ-Aテールに付加され得るか、またはポリ-Aテールの代わりになり得る。
いくつかの実施形態では、ポリAテールまたはポリCテールの長さが調整されて、本発明の修飾センスmRNA分子の安定性、ひいてはタンパク質の転写を制御する。例えば、ポリAテールの長さがセンスmRNA分子の半減期に影響を及ぼし得るため、ポリAテールの長さが調整されて、mRNAのヌクレアーゼに対する耐性レベルを修正し、それにより、標的細胞でのポリヌクレオチド発現および/またはポリペプチド産生の時間経過を制御することができる。
5’および3’非翻訳領域
いくつかの実施形態では、mRNAは、5’および/または3’非翻訳領域を含む。いくつかの実施形態では、5’非翻訳領域は、mRNAの安定性または翻訳に影響を及ぼす要素、例えば、鉄応答性要素を1つ以上含む。いくつかの実施形態では、5’非翻訳領域は、約50~500ヌクレオチド長であり得る。
いくつかの実施形態では、mRNAは、5’および/または3’非翻訳領域を含む。いくつかの実施形態では、5’非翻訳領域は、mRNAの安定性または翻訳に影響を及ぼす要素、例えば、鉄応答性要素を1つ以上含む。いくつかの実施形態では、5’非翻訳領域は、約50~500ヌクレオチド長であり得る。
いくつかの実施形態では、3’非翻訳領域は、ポリアデニル化シグナル、細胞におけるmRNAの位置安定性に影響を及ぼすタンパク質の結合部位、またはmiRNAの1つ以上の結合部位のうちの1つ以上を含む。いくつかの実施形態では、3’非翻訳領域は、50~500ヌクレオチド長またはそれ以上であり得る。
例示的な3’および/または5’非翻訳配列は、センスmRNA分子の安定性を増加させるために、安定しているmRNA分子(例えば、グロビン、アクチン、GAPDH、チューブリン、ヒストン、またはクエン酸サイクル酵素)から得られ得る。例えば、5’非翻訳配列は、ヌクレアーゼ耐性を改善するおよび/またはポリヌクレオチドの半減期を改善するために、CMV前初期1(IE1)遺伝子の部分配列またはその断片を含み得る。ポリヌクレオチドをさらに安定させるために、ヒト成長ホルモン(hGH)をコードする配列またはその断片のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の3’末端または非翻訳領域への包含も企図される。概して、これらの修飾は、ポリヌクレオチドの安定性および/または薬物動態特性(例えば、半減期)を、それらの修飾されていない対応物と比較して改善し、例えば、かかるポリヌクレオチドのインビボヌクレアーゼ消化に対する耐性を改善するために行われる修飾を含む。
カチオン性脂質および核酸の医薬製剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))、ならびにかかる脂質を含む医薬組成物およびリポソーム組成物が製剤中で使用されて、封入された材料(例えば、mRNA等の1つ以上のポリヌクレオチド)の1つ以上の標的細胞への送達、その後のそのトランスフェクションを促進することができる。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(およびかかる脂質を含むリポソーム組成物等の組成物)は、受容体媒介性エンドサイトーシス、クラスリン媒介性、およびカベオラ媒介性エンドサイトーシス、食作用、およびマクロピノサイトーシス、融合性、エンドソームもしくはリソソーム破壊、および/または他の同様に分類された脂質と比較してかかる化合物の利点をもたらす放出可能な特性のうちの1つ以上をもたらすものとして特徴付けられ得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))、ならびにかかる脂質を含む医薬組成物およびリポソーム組成物が製剤中で使用されて、封入された材料(例えば、mRNA等の1つ以上のポリヌクレオチド)の1つ以上の標的細胞への送達、その後のそのトランスフェクションを促進することができる。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(およびかかる脂質を含むリポソーム組成物等の組成物)は、受容体媒介性エンドサイトーシス、クラスリン媒介性、およびカベオラ媒介性エンドサイトーシス、食作用、およびマクロピノサイトーシス、融合性、エンドソームもしくはリソソーム破壊、および/または他の同様に分類された脂質と比較してかかる化合物の利点をもたらす放出可能な特性のうちの1つ以上をもたらすものとして特徴付けられ得る。
本発明によれば、本明細書に記載の核酸、例えば、タンパク質をコードするmRNA(例えば、タンパク質の全長、断片、または一部分)は、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))を含む送達ビヒクルにより送達され得る。
本明細書で使用される場合、「送達ビヒクル」、「移入ビヒクル」、「ナノ粒子」という用語、または文法的同義語は、互換的に使用される。
例えば、本発明は、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))と、1つ以上のポリヌクレオチドとを含む組成物(例えば、医薬組成物)を提供する。組成物(例えば、医薬組成物)は、1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、1つ以上のコレステロールベースの脂質、および/または1つ以上のPEG修飾脂質をさらに含み得る。
ある特定の実施形態では、組成物は、1つ以上の標的細胞をトランスフェクトする能力の増強(例えば、向上)を呈する。したがって、1つ以上の標的細胞をトランスフェクトする方法も本明細書に提供される。かかる方法は、一般に、1つ以上の標的細胞を、本明細書に開示されるカチオン性脂質および/または医薬組成物(例えば、1つ以上のポリヌクレオチドを封入する、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質(例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(
21b)、および(22)~(462)のうちのいずれか)を含むリポソーム製剤)と接触させるステップを含み、これにより、1つ以上の標的細胞がその中に封入された材料(例えば、1つ以上のポリヌクレオチド)でトランスフェクトされるようになる。本明細書で使用される場合、「トランスフェクト」または「トランスフェクション」という用語は、1つ以上の封入された材料(例えば、核酸および/またはポリヌクレオチド)の、細胞、または好ましくは標的細胞への細胞内導入を指す。導入されたポリヌクレオチドは、安定しているか、または標的細胞中で一時的に維持され得る。「トランスフェクション効率」という用語は、トランスフェクションの対象である標的細胞によって取り込まれる、それに導入される、および/またはそれによって発現されるかかる封入された材料(例えば、ポリヌクレオチド)の相対量を指す。実際には、トランスフェクション効率は、トランスフェクション後に標的細胞によって産生されるレポーターポリヌクレオチド産物の量によって推定され得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、高いトランスフェクション効率を示し、それにより、封入された材料(例えば、1つ以上のポリヌクレオチド)の適切な投薬量が病態部位に送達され、その後、発現される可能性を改善すると同時に、化合物またはそれらの封入された内容物に関連する潜在的な全身性副作用または毒性を最小限に抑える。
21b)、および(22)~(462)のうちのいずれか)を含むリポソーム製剤)と接触させるステップを含み、これにより、1つ以上の標的細胞がその中に封入された材料(例えば、1つ以上のポリヌクレオチド)でトランスフェクトされるようになる。本明細書で使用される場合、「トランスフェクト」または「トランスフェクション」という用語は、1つ以上の封入された材料(例えば、核酸および/またはポリヌクレオチド)の、細胞、または好ましくは標的細胞への細胞内導入を指す。導入されたポリヌクレオチドは、安定しているか、または標的細胞中で一時的に維持され得る。「トランスフェクション効率」という用語は、トランスフェクションの対象である標的細胞によって取り込まれる、それに導入される、および/またはそれによって発現されるかかる封入された材料(例えば、ポリヌクレオチド)の相対量を指す。実際には、トランスフェクション効率は、トランスフェクション後に標的細胞によって産生されるレポーターポリヌクレオチド産物の量によって推定され得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、高いトランスフェクション効率を示し、それにより、封入された材料(例えば、1つ以上のポリヌクレオチド)の適切な投薬量が病態部位に送達され、その後、発現される可能性を改善すると同時に、化合物またはそれらの封入された内容物に関連する潜在的な全身性副作用または毒性を最小限に抑える。
例えば、本明細書に開示される医薬組成物またはリポソーム組成物を含む1つ以上の脂質ナノ粒子中に封入されたポリヌクレオチドによる1つ以上の標的細胞のトランスフェクション後、かかるポリヌクレオチドによってコードされた産物(例えば、ポリペプチドまたはタンパク質)の産生は、好ましくは刺激され得、ポリヌクレオチドを発現させ、かつ例えば、目的とするポリペプチドまたはタンパク質を産生するかかる標的細胞の能力が増強される。例えば、mRNAを封入する1つ以上の化合物または医薬組成物による標的細胞のトランスフェクションは、かかるmRNAによってコードされたタンパク質または酵素の産生を増強する(すなわち、増加させる)。
さらに、本明細書に記載の送達ビヒクル(例えば、リポソーム送達ビヒクル)は、他の標的組織、細胞、または臓器、例えば、心臓、肺、腎臓、脾臓に優先的に分配されるように調製され得る。複数の実施形態では、本発明の脂質ナノ粒子は、標的細胞および組織への増強された送達を達成するように調製され得る。例えば、本明細書に記載の化合物または医薬組成物およびリポソーム組成物のうちの1つ以上に封入されたポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、標的細胞または組織に送達され得る、および/またはそれをトランスフェクトし得る。いくつかの実施形態では、封入されたポリヌクレオチド(例えば、mRNA)が発現され、機能的ポリペプチド産物が標的細胞によって産生され(かついくつかの例では排出され)、それにより、有益な特性を、例えば、標的細胞または組織に付与することができる。かかる封入されたポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、例えば、ホルモン、酵素、受容体、ポリペプチド、ペプチド、または他の目的とするタンパク質をコードし得る。
リポソーム送達ビヒクル
いくつかの実施形態では、組成物は、好適な送達ビヒクルである。複数の実施形態では、組成物は、リポソーム送達ビヒクル、例えば、脂質ナノ粒子である。
いくつかの実施形態では、組成物は、好適な送達ビヒクルである。複数の実施形態では、組成物は、リポソーム送達ビヒクル、例えば、脂質ナノ粒子である。
「リポソーム送達ビヒクル」および「リポソーム組成物」という用語は、互換的に使用される。
リポソーム組成物の本明細書に開示されるカチオン性脂質のうちの1つ以上での濃縮は、毒性を改善する(例えば、低下させる)手段として、またはさもなければ1つ以上の所望の特性(例えば、封入されたポリヌクレオチドの1つ以上の標的細胞への送達の改善および/またはリポソーム組成物のインビボ毒性の低下)をかかる濃縮されたリポソーム組
成物に付与する手段として使用され得る。したがって、本明細書に開示されるカチオン性脂質のうちの1つ以上を含む医薬組成物、具体的には、リポソーム組成物も企図される。
成物に付与する手段として使用され得る。したがって、本明細書に開示されるカチオン性脂質のうちの1つ以上を含む医薬組成物、具体的には、リポソーム組成物も企図される。
したがって、ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))は、(例えば、かかる標的細胞の脂質膜を透過するか、またはそれと融合することによって)封入された材料(例えば、1つ以上の治療薬)の1つ以上の標的細胞への送達および放出を促進または増強するためのリポソーム組成物の成分として使用され得るカチオン性脂質である。
本明細書で使用される場合、リポソーム送達ビヒクル、例えば、脂質ナノ粒子は、通常、1つ以上の二重層の膜によって外部媒体から隔離された内部水空間を有する微細小胞として特徴付けられる。リポソームの二重層膜は、典型的には、空間的に分離された親水性ドメインおよび疎水性ドメインを含む合成起源または天然起源の脂質等の両親媒性分子によって形成される(Lasic,Trends Biotechnol.,16:307-321,1998)。リポソームの二重層膜は、両親媒性ポリマーおよび界面活性剤(例えば、ポリメロソーム、ニオソーム等)によって形成される場合もある。本発明との関連で、リポソーム送達ビヒクルは、典型的には、所望のmRNAを標的細胞または組織に輸送する役割を果たす。
ある特定の実施形態では、かかる組成物(例えば、リポソーム組成物)は、例えば、1つ以上の生物学的に活性なポリヌクレオチド(例えば、mRNA)等の材料を装填しているか、またはそれを封入している。
複数の実施形態では、組成物(例えば、医薬組成物)は、リポソーム内に封入されたタンパク質をコードするmRNAを含む。複数の実施形態では、リポソームは、1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、1つ以上のコレステロールベースの脂質、および1つ以上のPEG修飾脂質を含み、少なくとも1つのカチオン性脂質は、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))である。複数の実施形態では、組成物は、タンパク質(例えば、本明細書に記載のいずれかのタンパク質)をコードするmRNAを含む。複数の実施形態では、組成物は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードするmRNAを含む。複数の実施形態では、組成物は、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードするmRNAを含む。複数の実施形態では、mRNAは、感染病原体由来の抗原をコードする。
複数の実施形態では、組成物(例えば、医薬組成物)は、リポソーム内に封入された核酸を含み、リポソームは、本明細書に記載のいずれかのカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))を含む。
複数の実施形態では、核酸は、ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNAである。複数の実施形態では、mRNAは、対象の肺または肺細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする(例えば、mRNAは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードする)。複数の実施形態では、mRNAは、対象の肝臓または肝臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする(例えば、mRNAは、オルニチントランス
カルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードする)。複数の実施形態では、mRNAは、感染病原体由来の抗原をコードする。なお他の例示的なmRNAが本明細書に記載される。
カルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードする)。複数の実施形態では、mRNAは、感染病原体由来の抗原をコードする。なお他の例示的なmRNAが本明細書に記載される。
複数の実施形態では、リポソーム送達ビヒクル(例えば、脂質ナノ粒子)は、正味の正電荷を有し得る。
複数の実施形態では、リポソーム送達ビヒクル(例えば、脂質ナノ粒子)は、正味の負電荷を有し得る。
複数の実施形態では、リポソーム送達ビヒクル(例えば、脂質ナノ粒子)は、正味の中性電荷を有し得る。
複数の実施形態では、核酸(例えば、ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNA)を封入する脂質ナノ粒子は、本明細書に記載の1つ以上のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))を含む。
例えば、組成物中の本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))の量は、組成物の全ての脂質の組み合わせられた乾燥重量(例えば、リポソーム組成物中に存在する全ての脂質の組み合わせられた乾燥重量)のパーセンテージ(「重量%」)として記載され得る。
本明細書に記載の医薬組成物の複数の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))は、組成物(例えば、リポソーム組成物)中に存在する全ての脂質の組み合わせられた乾燥重量の約0.5重量%~約30重量%(例えば、約0.5重量%~約20重量%)の量で存在する。
複数の実施形態では、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質(例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462)のうちのいずれか)は、組成物(例えば、リポソーム組成物)中に存在する全ての脂質の組み合わせられた乾燥重量の約1重量%~約30重量%、約1重量%~約20重量%、約1重量%~約15重量%、約1重量%~約10重量%、または約5重量%~約25重量%の量で存在する。複数の実施形態では、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質(例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462)のうちのいずれか)は、リポソーム送達ビヒクル等の組成物中に存在する全ての脂質の組み合わせられたモル量の約0.5重量%~約5重量%、約1重量%~約10重量%、約5重量%~約20重量%、または約10重量%~約20重量%の量で存在する。
複数の実施形態では、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質(例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462)のうちのいずれか)の量は、組成物(例えば、リポソーム組成物)中の総脂質の組み合わせられた乾燥重量の少なくとも約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、
約40重量%、約45重量%、約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%、約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%、または約99重量%の量で存在する。
約40重量%、約45重量%、約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%、約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%、または約99重量%の量で存在する。
複数の実施形態では、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質(例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462)のうちのいずれか)は、組成物(例えば、リポソーム組成物)中の総脂質の組み合わせられた乾燥重量の約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約45重量%、約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%、約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%、または約99重量%以下の量で存在する。
複数の実施形態では、組成物(例えば、脂質ナノ粒子等のリポソーム送達ビヒクル)は、約0.1重量%~約20重量%(例えば、約0.1重量%~約15重量%)の本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))を含む。複数の実施形態では、送達ビヒクル(例えば、脂質ナノ粒子等のリポソーム送達ビヒクル)は、約0.5重量%、約1重量%、約3重量%、約5重量%、または約10重量%の本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))を含む。複数の実施形態では、送達ビヒクル(例えば、脂質ナノ粒子等のリポソーム送達ビヒクル)は、最大約0.5重量%、約1重量%、約3重量%、約5重量%、約10重量%、約15重量%、または約20重量%の本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))を含む。複数の実施形態では、このパーセンテージにより、改善された有益な効果(例えば、肝臓または肺等の標的組織への送達の改善)がもたらされる。
組成物中の式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質(例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462)のうちのいずれか)の量は、組成物の総脂質の組み合わせられたモル量(例えば、リポソーム送達ビヒクル中に存在する全ての脂質の組み合わせられたモル量)のパーセンテージ(「モル%」)としても記載される。
本明細書に記載の医薬組成物の複数の実施形態では、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質(例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462)のうちのいずれか)は、リポソーム送達ビヒクル等の組成物中に存在する全ての脂質の組み合わせられたモル量の約0.5モル%~約30モル%(例えば、約0.5モル%~約20モル%)の量で存在する。
複数の実施形態では、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質(例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462)のうちのいずれか)は、リポソーム送達ビヒクル等の組成物中に存在する全ての脂質の組み合わせられたモル量の約0.5モル%~約5モル%、約1モル%~約10モル%、約5モル%~約20モル%、または約10モル%~約
20モル%の量で存在する。複数の実施形態では、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質(例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462)のうちのいずれか)は、リポソーム送達ビヒクル等の組成物中に存在する全ての脂質の組み合わせられた乾燥重量の約1モル%~約30モル%、約1モル%~約20モル%、約1モル%~約15モル%、約1モル%~約10モル%、または約5モル%~約25モル%の量で存在する。
20モル%の量で存在する。複数の実施形態では、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質(例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462)のうちのいずれか)は、リポソーム送達ビヒクル等の組成物中に存在する全ての脂質の組み合わせられた乾燥重量の約1モル%~約30モル%、約1モル%~約20モル%、約1モル%~約15モル%、約1モル%~約10モル%、または約5モル%~約25モル%の量で存在する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))は、組成物(例えば、リポソーム送達ビヒクル)中の総脂質量の約0.1モル%~約50モル%、または0.5モル%~約50モル%、または約1モル%~約25モル%、または約1モル%~約10モル%を構成し得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))は、脂質ナノ粒子中の総脂質量の約0.1モル%超、または約0.5モル%超、または約1モル%超、または約5モル%超を構成し得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))は、組成物(例えば、リポソーム送達ビヒクル)中の総脂質量の約25モル%未満、または約10モル%未満、または約5モル%未満、または約1モル%未満を構成し得る。
複数の実施形態では、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質(例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462)のうちのいずれか)の量は、組成物(例えば、リポソーム組成物)中の総脂質の組み合わせられた乾燥重量の少なくとも約5モル%、約10モル%、約15モル%、約20モル%、約25モル%、約30モル%、約35モル%、約40モル%、約45モル%、約50モル%、約55モル%、約60モル%、約65モル%、約70モル%、約75モル%、約80モル%、約85モル%、約90モル%、約95モル%、約96モル%、約97モル%、約98モル%、または約99モル%の量で存在する。
複数の実施形態では、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質(例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462)のうちのいずれか)の量は、組成物(例えば、リポソーム組成物)中の総脂質の組み合わせられた乾燥重量約5モル%、約10モル%、約15モル%、約20モル%、約25モル%、約30モル%、約35モル%、約40モル%、約45モル%、約50モル%、約55モル%、約60モル%、約65モル%、約70モル%、約75モル%、約80モル%、約85モル%、約90モル%、約95モル%、約96モル%、約97モル%、約98モル%、または約99モル%以下の量で存在する。
複数の実施形態では、このパーセンテージにより、改善された有益な効果(例えば、肝臓または肺等の標的組織への送達の改善)がもたらされる。
複数の実施形態では、組成物は、もう1つの脂質(例えば、1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、および1つ以上のPEG修飾脂質からなる群から選択さ
れるもう1つの脂質)をさらに含む。
れるもう1つの脂質)をさらに含む。
ある特定の実施形態では、かかる医薬組成物(例えば、リポソーム組成物)は、PEG修飾脂質、非カチオン性脂質、およびコレステロール脂質のうちの1つ以上を含む。複数の実施形態では、かかる医薬組成物(例えば、リポソーム組成物)は、1つ以上のPEG修飾脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、および1つ以上のコレステロール脂質を含む。複数の実施形態では、かかる医薬組成物(例えば、リポソーム組成物)は、1つ以上のPEG修飾脂質および1つ以上のコレステロール脂質を含む。
複数の実施形態では、核酸(例えば、ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNA)を封入する組成物(例えば、脂質ナノ粒子)は、本明細書に記載の1つ以上のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))と、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、およびPEG化脂質からなる群から選択される1つ以上の脂質とを含む。
複数の実施形態では、核酸(例えば、ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNA)を封入する組成物(例えば、脂質ナノ粒子)は、本明細書に記載の1つ以上のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))と、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、およびPEG化脂質からなる群から選択される1つ以上の脂質とを含み、コレステロールベースの脂質をさらに含む。
複数の実施形態では、核酸(例えば、ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNA)を封入する脂質ナノ粒子は、本明細書に記載の1つ以上のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))と、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、PEG化脂質、およびコレステロールベースの脂質からなる群から選択される1つ以上の脂質とを含む。
本明細書に記載の脂質ナノ粒子の複数の実施形態では、脂質ナノ粒子は、本明細書に記載の1つ以上のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))、非カチオン性脂質(例えば、DOPE)、PEG化脂質(例えば、DMG-PEG2000)、およびコレステロールベースの脂質(例えば、コレステロール)を含む。
様々な実施形態によれば、脂質ナノ粒子を含むカチオン性脂質、非カチオン性脂質、および/またはPEG修飾脂質の選択、ならびにかかる脂質の互いに対する相対モル割合の選択は、選択される脂質(複数可)の特徴、対象とする標的細胞の性質、送達されるmRNAの特徴に基づく。さらなる考慮すべき事項には、例えば、選択される脂質(複数可)のアルキル鎖の飽和度、ならびにサイズ、電荷、pH、pKa、融合性、および毒性が含まれる。したがって、モル比は、適宜に調整され得る。
さらなるカチオン性脂質
本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))のうちのいずれかに加えて、組成物は、1つ以上のさらなるカチオン性脂質を含み得る。
本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))のうちのいずれかに加えて、組成物は、1つ以上のさらなるカチオン性脂質を含み得る。
いくつかの実施形態では、リポソームは、1つ以上のさらなるカチオン性脂質を含み得る。本明細書で使用される場合、「カチオン性脂質」という語句は、生理学的pH等の選択されたpHで正味の正電荷を有するいくつかの脂質種のうちのいずれかを指す。いくつかのカチオン性脂質は文献に記載されており、それらの多くは市販されている。
本発明の組成物および方法での使用に特に好適なさらなるカチオン性脂質には、いずれも参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開第WO2010/053572号(特に、段落[00225]に記載のC12~200)および同第WO2012/170930号に記載のものが含まれる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物および方法は、例えば、(15Z,18Z)-N,N-ジメチル-6-(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-l-イル)テトラコサ-15,18-ジエン-1-アミン(HGT5000)、(15Z,18Z)-N,N-ジメチル-6-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)テトラコサ-4,15,18-トリエン-l-アミン(HGT5001)、および(15Z,18Z)-N,N-ジメチル-6-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)テトラコサ-5,15,18-トリエン-1-アミン(HGT5002)等の2012年3月29日に出願された米国仮特許出願第61/617,468号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載のさらなるカチオン性脂質を含む脂質ナノ粒子を用いる。
いくつかの実施形態では、組成物(例えば、リポソーム組成物)は、いずれも参照により本明細書に組み込まれる2012年10月26日に出願されたWO2013/063468および2014年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/953,516号に記載のさらなるカチオン性脂質を含む。
特定の実施形態では、組成物(例えば、リポソーム組成物)は、さらなるカチオン性脂質cKK-E12、または(3,6-ビス(4-(ビス(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)ブチル)ピペラジン-2,5-ジオン)を含む。cKK-E12の構造が以下に示される。
いくつかの実施形態では、さらなるカチオン性脂質は、塩化N-[1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウムまたは「DOTMA」であり得る(Feigner et al.(Proc.Nat’l Acad.Sci.84,7413(1987)、米国特許第4,897,355号)。DOTMAは、単独で製剤化されるか、または中性脂肪(例えば、ジオレオイルホスファチジル-エタノー
ルアミンもしくは「DOPE」)またはなお他のカチオン性脂質もしくは非カチオン性脂質と組み合わせられて、リポソーム移入ビヒクルまたは脂質ナノ粒子にすることができ、かかるリポソームを使用して、核酸の標的細胞への送達を増強することができる。他の好適なさらなるカチオン性脂質には、例えば、5-カルボキシスペルミルグリシンジオクタデシルアミドもしくは「DOGS」、2,3-ジオレイルオキシ-N-[2(スペルミン-カルボキシアミド)エチル]-N,N-ジメチル-1-プロパナミニウムもしくは「DOSPA」(Behr et al.Proc.Nat.’l Acad.Sci.86,6982(1989)、米国特許第5,171,678号、米国特許第5,334,761号)、1,2-ジオレオイル-3-ジメチルアンモニウム-プロパンもしくは「DODAP」、または1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウム-プロパンもしくは「DOTAP」が含まれる。
ルアミンもしくは「DOPE」)またはなお他のカチオン性脂質もしくは非カチオン性脂質と組み合わせられて、リポソーム移入ビヒクルまたは脂質ナノ粒子にすることができ、かかるリポソームを使用して、核酸の標的細胞への送達を増強することができる。他の好適なさらなるカチオン性脂質には、例えば、5-カルボキシスペルミルグリシンジオクタデシルアミドもしくは「DOGS」、2,3-ジオレイルオキシ-N-[2(スペルミン-カルボキシアミド)エチル]-N,N-ジメチル-1-プロパナミニウムもしくは「DOSPA」(Behr et al.Proc.Nat.’l Acad.Sci.86,6982(1989)、米国特許第5,171,678号、米国特許第5,334,761号)、1,2-ジオレオイル-3-ジメチルアンモニウム-プロパンもしくは「DODAP」、または1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウム-プロパンもしくは「DOTAP」が含まれる。
追加の例示的なさらなるカチオン性脂質には、1,2-ジステアリルオキシ-N,N-ジメチル-3-アミノプロパンもしくは「DSDMA」、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチル-3-アミノプロパンもしくは「DODMA」、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチル-3-アミノプロパンもしくは「DLinDMA」、1,2-ジリノールエニルオキシ-N,N-ジメチル-3-アミノプロパンもしくは「DLenDMA」、塩化N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムもしくは「DODAC」、臭化N,N-ジステアリル-N,N-ジメチルアンモニウムもしくは「DDAB」、N-(1,2-ジミリスチルオキシプロプ-3-イル)-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチル臭化アンモニウムもしくは「DMRIE」、3-ジメチルアミノ-2-(コレスト-5-エン-3-ベータ-オキシブタン-4-オキシ)-1-(シス,シス-9,12-オクタデカジエノイル)プロパンもしくは「CLinDMA」、2-[5’-(コレスト-5-エン-3-ベータ-オキシ)-3’-オキサペントキシ)-3-ジメチル1-1-(シス,シス-9’、1-2’-オクタデカジエンオキシ)プロパンもしくは「CpLinDMA」、N,N-ジメチル-3,4-ジオレイルオキシベンジルアミンもしくは「DMOBA」、1,2-N,N’-ジオレイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパンもしくは「DOcarbDAP」、2,3-ジリノレオイルオキシ-Ν,Ν-ジメチルプロピルアミンもしくは「DLinDAP」、1,2-N,N’-ジリノレイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパンもしくは「DLincarbDAP」、1,2-ジリノレオイルカルバミル-3-ジメチルアミノプロパンもしくは「DLinCDAP」、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソランもしくは「DLin--DMA」、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソランもしくは「DLin-K-XTC2-DMA」、および2-(2,2-ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,l2-ジエン-1-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(DLin-KC2-DMA))(WO2010/042877、Semple et al.,Nature Biotech.28:172-176(2010)を参照のこと)、またはそれらの混合物も含まれる。(Heyes,J.,et al.,J Controlled Release 107:276-287(2005)、Morrissey,DV.,et al.,Nat.Biotechnol.23(8):1003-1007(2005)、PCT公開第WO2005/121348A1号)。いくつかの実施形態では、さらなるカチオン性脂質のうちの1つ以上は、イミダゾール部分、ジアルキルアミノ部分、またはグアニジウム部分のうちの少なくとも1つを含む。
いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなるカチオン性脂質は、XTC(2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン)、MC3(4-(ジメチルアミノ)ブタン酸(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル)、ALNY-100((3aR,5s,6aS)-N,N-ジメチル-2,2-ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエ
ニル)テトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン))、NC98-5(4,7,13-トリス(3-オキソ-3-(ウンデシルアミノ)プロピル)-N1,N16-ジウンデシル-4,7,10,13-テトラアザヘキサデカン-1,16-ジアミド)、DODAP(1,2-ジオレイル-3-ジメチルアンモニウムプロパン)、HGT4003(WO2012/170889(その教示は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる))、ICE(WO2011/068810(その教示は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)が)、HGT5000(米国仮特許出願第61/617,468号(その教示は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる))またはHGT5001(シスまたはトランス)(仮特許出願第61/617,468号)、アミノアルコールリピドイド、例えば、WO2010/053572に開示されるもの、DOTAP(1,2-ジオレイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン)、DOTMA(1,2-ジ-O-オクタデセニル-3-トリメチルアンモニウムプロパン)、DLinDMA(Heyes,J.;Palmer,L.;Bremner,K.;MacLachlan,I.“Cationic lipid saturation influences intracellular delivery of encapsulated nucleic acids”J.Contr.Rel.2005,107,276-287)、DLin-KC2-DMA(Semple,S.C.et al.“Rational Design of Cationic Lipids for siRNA Delivery”Nature Biotech.2010,28,172-176)、C12-200(Love,K.T.et al.“Lipid-like materials for low-dose in vivo gene silencing”PNAS 2010,107,1864-1869)から選択され得る。
ニル)テトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン))、NC98-5(4,7,13-トリス(3-オキソ-3-(ウンデシルアミノ)プロピル)-N1,N16-ジウンデシル-4,7,10,13-テトラアザヘキサデカン-1,16-ジアミド)、DODAP(1,2-ジオレイル-3-ジメチルアンモニウムプロパン)、HGT4003(WO2012/170889(その教示は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる))、ICE(WO2011/068810(その教示は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)が)、HGT5000(米国仮特許出願第61/617,468号(その教示は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる))またはHGT5001(シスまたはトランス)(仮特許出願第61/617,468号)、アミノアルコールリピドイド、例えば、WO2010/053572に開示されるもの、DOTAP(1,2-ジオレイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン)、DOTMA(1,2-ジ-O-オクタデセニル-3-トリメチルアンモニウムプロパン)、DLinDMA(Heyes,J.;Palmer,L.;Bremner,K.;MacLachlan,I.“Cationic lipid saturation influences intracellular delivery of encapsulated nucleic acids”J.Contr.Rel.2005,107,276-287)、DLin-KC2-DMA(Semple,S.C.et al.“Rational Design of Cationic Lipids for siRNA Delivery”Nature Biotech.2010,28,172-176)、C12-200(Love,K.T.et al.“Lipid-like materials for low-dose in vivo gene silencing”PNAS 2010,107,1864-1869)から選択され得る。
いくつかの実施形態では、組成物(例えば、リポソーム組成物)中の総カチオン性脂質のパーセンテージは、モル比(モル%)または重量(重量%)によって測定される、総脂質の10%以下、20%以下、30%以下、40%以下、50%以下、60%以下、70%以下、80%以下、90%以下、または95%以下であり得る。
いくつかの実施形態では、組成物(例えば、リポソーム組成物)中の総カチオン性脂質のパーセンテージは、モル比(モル%)または重量(重量%)によって測定される、総脂質の10%超、20%超、30%超、40%超、50%超、60%超、70%超、80%超、90%超、または95%超であり得る。
いくつかの実施形態では、総カチオン性脂質(複数可)は、重量で、リポソームの約30~50%(例えば、約30~45%、約30~40%、約35~50%、約35~45%、または約35~40%)を構成する。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、モル比で、組成物(例えば、リポソーム組成物)の約30%、約35%、約40%、約45%、または約50%を構成する。いくつかの実施形態では、総カチオン性脂質(複数可)は、重量で、リポソームの約30~50%(例えば、約30~45%、約30~40%、約35~50%、約35~45%、または約35~40%)を構成する。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、重量で、組成物(例えば、リポソーム組成物)の約30%、約35%、約40%、約45%、または約50%を構成する。
非カチオン性/ヘルパー脂質
組成物(例えば、リポソーム組成物)は、1つ以上の非カチオン性(「ヘルパー」)脂質も含み得る。本明細書で使用される場合、「非カチオン性脂質」という語句は、任意の中性脂質、両性イオン性脂質、またはアニオン性脂質を指す。本明細書で使用される場合、「アニオン性脂質」という語句は、生理学的pH等の選択されたpHで正味の負電荷を有するいくつかの脂質種のうちのいずれかを指す。非カチオン性脂質には、ジステアロイ
ルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(POPE)、ジオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン4-(N-マレイミドメチル)-シクロヘキサン-l-カルボキシレート(DOPE-mal)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイル-ホスファチジル-エタノールアミン(DSPE)、16-O-モノメチルPE、16-O-ジメチルPE、18-1-トランスPE、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジエタノールアミン(SOPE)、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
組成物(例えば、リポソーム組成物)は、1つ以上の非カチオン性(「ヘルパー」)脂質も含み得る。本明細書で使用される場合、「非カチオン性脂質」という語句は、任意の中性脂質、両性イオン性脂質、またはアニオン性脂質を指す。本明細書で使用される場合、「アニオン性脂質」という語句は、生理学的pH等の選択されたpHで正味の負電荷を有するいくつかの脂質種のうちのいずれかを指す。非カチオン性脂質には、ジステアロイ
ルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(POPE)、ジオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン4-(N-マレイミドメチル)-シクロヘキサン-l-カルボキシレート(DOPE-mal)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイル-ホスファチジル-エタノールアミン(DSPE)、16-O-モノメチルPE、16-O-ジメチルPE、18-1-トランスPE、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジエタノールアミン(SOPE)、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
複数の実施形態では、非カチオン性またはヘルパー脂質は、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)である。
いくつかの実施形態では、非カチオン性脂質は、中性脂質、すなわち、組成物が製剤化および/または投与される条件下で正味の電荷を有しない脂質である。
いくつかの実施形態では、非カチオン性脂質は、組成物中に存在する総脂質の約5%~約90%、約5%~約70%、約5%~約50%、約5%~約40%、約5%~約30%、約10%~約70%、約10%~約50%、または約10%~約40%のモル比(モル%)で存在し得る。いくつかの実施形態では、総非カチオン性脂質は、組成物中に存在する総脂質の約5%~約90%、約5%~約70%、約5%~約50%、約5%~約40%、約5%~約30%、約10%~約70%、約10%~約50%、または約10%~約40%のモル比(モル%)で存在し得る。いくつかの実施形態では、リポソーム中の非カチオン性脂質のパーセンテージは、約5モル%超、約10モル%超、約20モル%超、約30モル%超、または約40モル%超であり得る。いくつかの実施形態では、リポソーム中の総非カチオン性脂質のパーセンテージは、約5モル%超、約10モル%超、約20モル%超、約30モル%超、または約40モル%超であり得る。いくつかの実施形態では、リポソーム中の非カチオン性脂質のパーセンテージは、約5モル%以下、約10モル%以下、約20モル%以下、約30モル%以下、または約40モル%以下である。いくつかの実施形態では、リポソーム中の総非カチオン性脂質のパーセンテージは、約5モル%以下、約10モル%以下、約20モル%以下、約30モル%以下、または約40モル%以下であり得る。
いくつかの実施形態では、非カチオン性脂質は、組成物中に存在する組成物総脂質の約5%~約90%、約5%~約70%、約5%~約50%、約5%~約40%、約5%~約30%、約10%~約70%、約10%~約50%、または約10%~約40%の重量比(重量%)で存在し得る。いくつかの実施形態では、総非カチオン性脂質は、組成物中に存在する組成物総脂質の約5%~約90%、約5%~約70%、約5%~約50%、約5%~約40%、約5%~約30%、約10%~約70%、約10%~約50%、または約10%~約40%の重量比(重量%)で存在し得る。いくつかの実施形態では、リポソーム中の非カチオン性脂質のパーセンテージは、約5重量%超、約10重量%超、約20重量%超、約30重量%超、または約40重量%超であり得る。いくつかの実施形態では、リポソーム中の総非カチオン性脂質のパーセンテージは、約5重量%超、約10重量%超、約20重量%超、約30重量%超、または約40重量%超であり得る。いくつかの実施形態では、リポソーム中の非カチオン性脂質のパーセンテージは、約5重量%以下、約10重量%以下、約20重量%以下、約30重量%以下、または約40重量%以下である。いくつかの実施形態では、リポソーム中の総非カチオン性脂質のパーセンテージは、約5
重量%以下、約10重量%以下、約20重量%以下、約30重量%以下、または約40重量%以下であり得る。
重量%以下、約10重量%以下、約20重量%以下、約30重量%以下、または約40重量%以下であり得る。
コレステロールベースの脂質
いくつかの実施形態では、組成物(例えば、リポソーム組成物)は、1つ以上のコレステロールベースの脂質を含む。例えば、好適なコレステロールベースの脂質は、コレステロールと、例えば、DC-Chol(N,N-ジメチル-N-エチルカルボキシアミドコレステロール)、1,4-ビス(3-N-オレイルアミノ-プロピル)ピペラジン(Gao,et al.Biochem.Biophys.Res.Comm.179,280(1991)、Wolf et al.BioTechniques 23,139(1997)、米国特許第5,744,335号)、または以下の構造を有するイミダゾールコレステロールエステル(ICE)とを含む。
いくつかの実施形態では、組成物(例えば、リポソーム組成物)は、1つ以上のコレステロールベースの脂質を含む。例えば、好適なコレステロールベースの脂質は、コレステロールと、例えば、DC-Chol(N,N-ジメチル-N-エチルカルボキシアミドコレステロール)、1,4-ビス(3-N-オレイルアミノ-プロピル)ピペラジン(Gao,et al.Biochem.Biophys.Res.Comm.179,280(1991)、Wolf et al.BioTechniques 23,139(1997)、米国特許第5,744,335号)、または以下の構造を有するイミダゾールコレステロールエステル(ICE)とを含む。
複数の実施形態では、コレステロールベースの脂質は、コレステロールである。
いくつかの実施形態では、コレステロールベースの脂質は、リポソーム中に存在する総脂質の約1%~約30%、または約5%~約20%のモル比(モル%)で存在し得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子中のコレステロールベースの脂質のパーセンテージは、約5モル%超、約10モル%超、約20モル%超、約30モル%超、または約40モル%超であり得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子中のコレステロールベースの脂質のパーセンテージは、約5モル%以下、約10モル%以下、約20モル%以下、約30モル%以下、または約40モル%以下であり得る。
いくつかの実施形態では、コレステロールベースの脂質は、リポソーム中に存在する総脂質の約1%~約30%、または約5%~約20%の重量比(重量%)で存在し得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子中のコレステロールベースの脂質のパーセンテージは、約5重量%超、約10重量%超、約20重量%超、約30重量%超、または約40重量%超であり得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子中のコレステロールベースの脂質のパーセンテージは、約5重量%以下、約10重量%以下、約20重量%以下、約30重量%以下、または約40重量%以下であり得る。
PEG化脂質
いくつかの実施形態では、組成物(例えば、リポソーム組成物)は、1つ以上のPEG化脂質を含む。
いくつかの実施形態では、組成物(例えば、リポソーム組成物)は、1つ以上のPEG化脂質を含む。
例えば、ポリエチレングリコール(PEG)修飾リン脂質および誘導体化脂質、例えば、N-オクタノイル-スフィンゴシン-1-[スクシニル(メトキシポリエチレングリコール)-2000](C8 PEG-2000セラミド)を含む誘導体化セラミド(PEG-CER)の使用も、リポソームを構成するカチオン性脂質およびいくつかの実施形態では他の脂質のうちの1つ以上と組み合わせて、本発明によって企図される。いくつかの
実施形態では、特に有用な交換可能な脂質は、より短いアシル鎖(例えば、C14またはC18)を有するPEG-セラミドである。
実施形態では、特に有用な交換可能な脂質は、より短いアシル鎖(例えば、C14またはC18)を有するPEG-セラミドである。
企図されるPEG修飾脂質(本明細書ではPEG化脂質とも称され、この用語はPEG修飾脂質と互換的である)には、C6~C20長のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している最大5kDaの長さのポリエチレングリコール鎖が含まれるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、PEG修飾またはPEG化脂質は、PEG化コレステロールまたはPEG-2Kである。かかる成分の付加は、複合体の凝集を阻止することができ、循環寿命を増加させ、かつ脂質-核酸組成物の標的細胞への送達を増加させるための手段を提供することもできる(Klibanov et al.(1990)FEBS Letters,268(1):235-237)か、またはこれらの成分は、インビボで製剤から迅速に交換するように選択され得る(米国特許第5,885,613号を参照のこと)。
複数の実施形態では、PEG修飾脂質は、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロール、メトキシポリエチレングリコール(DMG-PEG2000)である。
本発明のPEG修飾リン脂質および誘導体化脂質は、組成物(例えば、リポソーム組成物)中に存在する総脂質の約0%~約15%、約0.5%~約15%、約1%~約15%、約4%~約10%、または約2%のモル比(モル%)で存在し得る。
本発明のPEG修飾リン脂質および誘導体化脂質は、組成物(例えば、リポソーム組成物)中に存在する総脂質の約0%~約15%、約0.5%~約15%、約1%~約15%、約4%~約10%、または約2%の重量比(重量%)で存在し得る。
医薬製剤および治療的使用
本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))は、(例えば、かかる標的細胞の脂質膜を透過するか、またはそれと融合することによって)封入された材料(例えば、1つ以上の治療用ポリヌクレオチド)の1つ以上の標的細胞への送達および放出を促進または増強する組成物の調製で(例えば、リポソーム組成物を構築するために)使用され得る。
本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))は、(例えば、かかる標的細胞の脂質膜を透過するか、またはそれと融合することによって)封入された材料(例えば、1つ以上の治療用ポリヌクレオチド)の1つ以上の標的細胞への送達および放出を促進または増強する組成物の調製で(例えば、リポソーム組成物を構築するために)使用され得る。
例えば、リポソーム組成物(例えば、脂質ナノ粒子)が本明細書に開示される化合物のうちの1つ以上を含むか、またはさもなければそれで濃縮されている場合、1つ以上の標的細胞の脂質二重層における相転移は、封入された材料(例えば、脂質ナノ粒子中に封入された1つ以上の治療用ポリヌクレオチド)の1つ以上の標的細胞への送達を促進し得る。
同様に、ある特定の実施形態では、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))は、インビボでの毒性の低下を特徴とするリポソームビヒクルを調製するために使用され得る。ある特定の実施形態では、毒性の低下は、減少した量のかかる組成物が対象に投与されて、所望の治療応答または結果を達成することができるように、本明細書に開示される組成物に関連する高いトランスフェクション効率の関数である。
したがって、本明細書に記載のカチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(
1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))と、本発明によって提供される核酸とを含む医薬製剤は、様々な治療目的のために使用され得る。インビボでの核酸の送達を促進するために、カチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))と核酸が、1つ以上の追加の薬学的担体、標的リガンド、または安定化試薬と組み合わせて製剤化され得る。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))は、予混合脂質溶液を用いて製剤化され得る。他の実施形態では、カチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))を含む組成物は、ナノ粒子の脂質膜への後挿入技法を使用して製剤化され得る。製剤化技法および薬物投与は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences,」Mack Publishing Co.,Easton,Pa.(最新版)で見つけることができる。
1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))と、本発明によって提供される核酸とを含む医薬製剤は、様々な治療目的のために使用され得る。インビボでの核酸の送達を促進するために、カチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))と核酸が、1つ以上の追加の薬学的担体、標的リガンド、または安定化試薬と組み合わせて製剤化され得る。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))は、予混合脂質溶液を用いて製剤化され得る。他の実施形態では、カチオン性脂質(例えば、式(I’)、(I)、(II)、または(IIIa)~(IIIab)のカチオン性脂質、例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))を含む組成物は、ナノ粒子の脂質膜への後挿入技法を使用して製剤化され得る。製剤化技法および薬物投与は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences,」Mack Publishing Co.,Easton,Pa.(最新版)で見つけることができる。
好適な投与経路には、例えば、経口投与、直腸投与、膣投与、経粘膜投与、気管内投与もしくは吸入投与を含む肺投与、または腸投与、皮内注射、経皮(局所)注射、筋肉内注射、皮下注射、髄内注射を含む非経口送達、ならびに髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、もしくは鼻腔内が含まれる。特定の実施形態では、筋肉内投与は、骨格筋、平滑筋、および心筋からなる群から選択される筋肉に行われる。いくつかの実施形態では、この投与により、核酸の筋肉細胞への送達がもたらされる。いくつかの実施形態では、この投与により、核酸の肝細胞(すなわち、肝臓細胞)への送達がもたらされる。複数の実施形態では、投与は、筋肉内である。複数の実施形態では、投与は、静脈内である。
あるいはまたは加えて、本発明の医薬製剤は、全身様式ではなく局所様式で、例えば、医薬製剤を標的とされる組織に直接注射することにより、好ましくは、持続放出製剤で投与され得る。局所送達は、標的とされる組織に応じて様々な方式で達成され得る。送達されるmRNAが送達および/または発現され得る組織の例には、肝臓、腎臓、心臓、脾臓、血清、脳、骨格筋、リンパ節、皮膚、および/または脳脊髄液が挙げられるが、これらに限定されない。複数の実施形態では、標的とされる組織は、肝臓である。例えば、本発明の組成物を含むエアロゾルが吸引され得(鼻送達、気管送達、または気管支送達の場合)、本発明の組成物が、例えば、損傷、疾患兆候、または疼痛の部位に注射され得、組成物が、経口、気管、または食道用のトローチ剤で提供され得るか、胃もしくは腸への投与用に液体、錠剤、もしくはカプセル形態で供給され得るか、直腸もしくは膣用に坐剤形態で供給され得るか、またはクリーム、液滴、もしくはさらには注射を使用することにより眼にも送達され得る。
複数の実施形態では、投与は、肺送達による。本明細書で使用される場合、肺送達とは、例えば、鼻腔、気管、気管支、細気管支、および/または他の肺系を介した肺への送達を指す。複数の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、噴霧用に製剤化されている。複数の実施形態では、送達ビヒクルは、吸入され得るエアロゾル化組成物であり得る。複数の実施形態では、肺送達は、吸入を伴う(例えば、鼻、気管、または気管支送達の場合)。複数の実施形態では、組成物は、吸入前に噴霧化される。
本発明は、対象、例えば、ヒト対象またはヒト対象の細胞または治療されてヒト対象に送達される細胞の治療で使用するための目的とするペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNA分子を有する組成物を送達するための方法を提供する。
したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、対象の肺または肺細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを含む治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー3タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ダイニン軸糸中間鎖1タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ダイニン軸糸重鎖5(DNAH5)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、アルファ-1-アンチトリプシンタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、フォークヘッドボックスP3(FOXP3)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、1つ以上のサーファクタントタンパク質、例えば、サーファクタントAタンパク質、サーファクタントBタンパク質、サーファクタントCタンパク質、およびサーファクタントDタンパク質のうちの1つ以上をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象の肝臓または肝臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。かかるペプチドおよびポリペプチドは、尿素サイクル障害に関連するもの、リソソーム貯蔵障害に関連するもの、グリコーゲン貯蔵障害に関連するもの、アミノ酸代謝障害に関連するもの、脂質代謝もしくは線維性障害に関連するもの、メチルマロン酸血症に関連するもの、または濃縮された全長mRNAの肝臓または肝臓細胞への送達またはそれでの治療が治療的利益を提供する任意の他の代謝性障害に関連するものを含み得る。
ある特定の実施形態では、本発明は、尿素サイクル障害に関連するタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、アルギニノコハク酸シンテターゼ1タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、カルバモイルリン酸シンテターゼIタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、アルギニノコハク酸リアーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、アルギナーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、リソソーム貯蔵障害に関連するタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、アルファ-ガラクトシダーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、グルコセレブロシダーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、イズロン酸-2-スルファターゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、イズロニダーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する
。ある特定の実施形態では、本発明は、N-アセチル-アルファ-D-グルコサミニダーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ヘパランN-スルファターゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ガラクトサミン-6スルファターゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ベータ-ガラクトシダーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、リソソームリパーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、アリールスルファターゼB(N-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼ)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、転写因子EB(TFEB)をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
。ある特定の実施形態では、本発明は、N-アセチル-アルファ-D-グルコサミニダーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ヘパランN-スルファターゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ガラクトサミン-6スルファターゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ベータ-ガラクトシダーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、リソソームリパーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、アリールスルファターゼB(N-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼ)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、転写因子EB(TFEB)をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、グリコーゲン貯蔵障害に関連するタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、酸アルファ-グルコシダーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、グルコース-6-ホスファターゼ(G6PC)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、肝臓グリコーゲンホスホリラーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、筋ホスホグリセリン酸ムターゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、グリコーゲン脱分岐酵素をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、アミノ酸代謝に関連するタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ酵素をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、グルタリル-CoAデヒドロゲナーゼ酵素をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、プロピオニル-CoAカルボキシラーゼ酵素をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、オキサラーゼ(oxalase)アラニン-グリオキシルアミノトランスフェラーゼ酵素をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、脂質代謝または線維性障害に関連するタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、mTOR阻害剤をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ATPaseリン脂質輸送8B1(ATP8B1)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、1つ以上のNF-カッパB阻害剤、例えば、I-カッパBアルファ、インターフェロン関連発生制御因子1(IFRD1)、およびサーチュイン1(SIRT1)のうちの1つ以上をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、PPAR-ガンマタンパク質または活性バリアントをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、タンパク質に関連するメチルマロン酸血症をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。例えば、ある特定の実施形態では、本発明は、メチルマロニルCoAムターゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、メチルマロニルCoAエピメラーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、肝臓への送達またはその治療が治療的利益を提供することができる全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ATP7Bタンパク質、別名、ウィルソン病タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ポルホビリノーゲンデアミナーゼ酵素をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、第VIII因子、第IX因子、第VII因子、および第X因子等の1つまたは複数の凝固酵素をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ヒトヘモクロマトーシス(HFE)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象の心臓血管構造または心臓血管細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、血管内皮成長因子Aタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、レラキシンタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、骨形成タンパク質-9タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、骨形成タンパク質-2受容体タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象の筋肉または筋肉細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ジストロフィンタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、フラタキシンタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、対象の心筋または心筋細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、筋肉組織または筋肉細胞におけるカリウムチャネルおよびナトリウムチャネルの一方または両方を調節するタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、筋肉組織または筋肉細胞におけるKv7.1チャネルを調節するタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、筋肉組織または筋肉細胞におけるNav1.5チャネルを調節するタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象の神経系または神経系細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを有する
治療用組成物を産生するための方法を提供する。例えば、ある特定の実施形態では、本発明は、生存運動ニューロン1タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。例えば、ある特定の実施形態では、本発明は、生存運動ニューロン2タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、フラタキシンタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ATP結合カセットサブファミリーDメンバー1(ABCD1)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、CLN3タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
治療用組成物を産生するための方法を提供する。例えば、ある特定の実施形態では、本発明は、生存運動ニューロン1タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。例えば、ある特定の実施形態では、本発明は、生存運動ニューロン2タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、フラタキシンタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ATP結合カセットサブファミリーDメンバー1(ABCD1)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、CLN3タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象の血液もしくは骨髄または血液もしくは骨髄細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ベータ-グロビンタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ブルトンチロシンキナーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、1つまたは複数の凝固酵素、例えば、第VIII因子、第IX因子、第VII因子、および第X因子をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象の腎臓または腎臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、IV型コラーゲンアルファ5鎖(COL4A5)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象の眼または眼細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー4(ABCA4)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、レチノスキシンタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、網膜色素上皮特異的65kDa(RPE65)タンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、290kDa中心体タンパク質(CEP290)をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
複数の実施形態では、mRNAは、感染病原体由来の抗原をコードする。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象または対象の細胞のためのワクチンの送達またはそれでの治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。例えば、ある特定の実施形態では、本発明は、ウイルス等の感染病原体由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、インフルエンザウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、呼吸器合胞体ウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、狂犬病ウイルス由来の抗原をコードする全長
mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、サイトメガロウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ロタウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、またはC型肝炎ウイルス等の肝炎ウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ヒトパピローマウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、単純ヘルペスウイルス1型または単純ヘルペスウイルス2型等の単純ヘルペスウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス1型またはヒト免疫不全ウイルス2型等のヒト免疫不全ウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ヒトメタニューモウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ヒトパラインフルエンザウイルス1型、ヒトパラインフルエンザウイルス2型、またはヒトパラインフルエンザウイルス3型等のヒトパラインフルエンザウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、マラリアウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ジカウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、チクングンヤウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、サイトメガロウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ロタウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、またはC型肝炎ウイルス等の肝炎ウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ヒトパピローマウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、単純ヘルペスウイルス1型または単純ヘルペスウイルス2型等の単純ヘルペスウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス1型またはヒト免疫不全ウイルス2型等のヒト免疫不全ウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ヒトメタニューモウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ヒトパラインフルエンザウイルス1型、ヒトパラインフルエンザウイルス2型、またはヒトパラインフルエンザウイルス3型等のヒトパラインフルエンザウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、マラリアウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、ジカウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、チクングンヤウイルス由来の抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象のがんに関連する抗原または対象のがん細胞から特定された抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、対象自身のがん細胞から決定された抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための、すなわち、個別化がんワクチンを提供するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、変異KRAS遺伝子から発現した抗原をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、抗体をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、二重特異性抗体であり得る。ある特定の実施形態では、抗体は、融合タンパク質の一部であり得る。ある特定の実施形態では、本発明は、OX40に対する抗体をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、VEGFに対する抗体をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、組織壊死因子アルファに対する抗体をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、CD3に対する抗体をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、CD19に対する抗体をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、免疫調節因子をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン12をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン23をコードする
全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン36ガンマをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、1つ以上のインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)タンパク質の構成的に活性なバリアントをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン36ガンマをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、1つ以上のインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)タンパク質の構成的に活性なバリアントをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、エンドヌクレアーゼをコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、Cas 9タンパク質等のRNAガイドDNAエンドヌクレアーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、メガヌクレアーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、亜鉛フィンガーヌクレアーゼタンパク質をコードする全長mRNAを有する治療用組成物を産生するための方法を提供する。
複数の実施形態では、例示的な治療的使用は、分泌タンパク質をコードするmRNAの送達に起因する。したがって、複数の実施形態では、本発明の組成物および方法は、分泌タンパク質をコードするmRNAの送達を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、表1に列記される1つ以上の分泌タンパク質をコードするmRNAの送達を提供し、したがって、本発明の組成物は、表1に列記されるタンパク質(またはその相同体)をコードするmRNAを本明細書に記載の他の成分とともに含み得、本発明の方法は、表1に列記されるタンパク質(またはその相同体)をコードするmRNAを本明細書に記載の他の成分とともに含む組成物を調製および/または投与することを含み得る。
表1.分泌タンパク質
表1.分泌タンパク質
いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、表2に列記される1つ以上の追加の例示的なタンパク質をコードする1つ以上のmRNAの送達を提供し、したがって、本発明の組成物は、表2に列記されるタンパク質(またはその相同体)をコードするmRNAを本明細書に記載の他の成分とともに含み得、本発明の方法は、表2に列記されるタンパク質(またはその相同体)から選択されるタンパク質をコードするmRNAを本明細書に記載の他の成分とともに含む組成物を調製および/または投与することを含み得る。
表2.追加の例示的なタンパク質
表2.追加の例示的なタンパク質
表1および表2に記載のUniprot IDは、列記されるタンパク質のヒトバージョンを指し、各々の配列は、Uniprotデータベースから入手可能である。列記されるタンパク質の配列は、様々な哺乳動物および獣医学的または産業的目的の動物を含む様々な動物に対しても利用可能である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、表1および表2に列記される分泌タンパク質の哺乳類相同体または獣医学的もしくは産業的目的の動物由来の相同体から選択される1つ以上のタンパク質をコードする1つ以上のmRNAの送達を提供し、したがって、本発明の組成物は、表1および表2に列記されるタンパク質の哺乳類相同体または獣医学的もしくは産業的目的の動物由来の相同体から選択されるタンパク質をコードするmRNAを、本明細書に記載の他の成分とともに含み得、本発明の方法は、表1および表2に列記されるタンパク質の哺乳類相同体または獣医学的もしくは産業的目的の動物由来の相同体から選択されるタンパク質をコードするmRNAを、本明細書に記載の他の成分とともに含む組成物を調製および/または投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、哺乳類相同体は、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、ウマ、ブタ、ウシ、ラマ、アルパカ、ミンク、イヌ、ネコ、フェレット、ヒツジ、ヤギ、またはラクダ相同体から選択される。いくつかの実施形態では、獣医学的または産業的目的の動物は、上述の哺乳動物、および/またはニワトリ、カモ、シチメンチョウ、サケ、ナマズ、もしくはテラピアから選択される。
複数の実施形態では、本発明の組成物および方法は、表3から選択されるリソソームタンパク質をコードするmRNAの送達を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、表3に列記される1つ以上のリソソームタンパク質および/または関連タンパク質をコードする1つ以上のmRNAの送達を提供し、したがって、本発明の組成物は、表3に列記されるタンパク質(またはその相同体)をコードするmRNAを本明細書に記載の他の成分とともに含み得、本発明の方法は、表3に列記されるタンパク質(またはその相同体)から選択されるタンパク質をコードするmRNAを本明細書に記載の他の成分とともに含む組成物を調製および/または投与することを含み得る。
表3.リソソームタンパク質および関連タンパク質
表3.リソソームタンパク質および関連タンパク質
リソソームタンパク質に関する情報は、Lubke et al.,“Proteomics of the Lysosome,”Biochim Biophys Acta.(2009)1793:625-635から入手可能である。いくつかの実施形態で
は、表3に列記されており、かつ本発明の組成物および方法におけるmRNAによってコードされるタンパク質は、ヒトタンパク質である。列記されるタンパク質の配列は、上述のように、様々な哺乳動物および獣医学的または産業的目的の動物を含む様々な動物に対しても利用可能である。
は、表3に列記されており、かつ本発明の組成物および方法におけるmRNAによってコードされるタンパク質は、ヒトタンパク質である。列記されるタンパク質の配列は、上述のように、様々な哺乳動物および獣医学的または産業的目的の動物を含む様々な動物に対しても利用可能である。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、表4に列記されるもの等の治療用タンパク質(例えば、細胞質、膜貫通、または分泌)をコードするmRNAの送達を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、表4に列記される疾患または障害(すなわち、適応症)の治療に有用な治療用タンパク質をコードするmRNAの送達を提供し、したがって、本発明の組成物は、表4に列記される疾患または障害(すなわち、適応症)の治療のための表4に列記されているか、または列記されていない治療用タンパク質(または以下で考察されるその相同体)をコードするmRNAを本明細書に記載の他の成分とともに含み得、本発明の方法は、表4に列記される疾患または障害の治療のためのかかるタンパク質(または以下で考察されるその相同体)をコードするmRNAを本明細書に記載の他の成分とともに含む組成物を調製および/または投与することを含み得る。
表4.例示的な適応症および関連タンパク質
表4.例示的な適応症および関連タンパク質
いくつかの実施形態では、本発明は、表1、2、3、または4に列記されている疾患または障害、またはそれらに列記されているタンパク質に関連する疾患または障害に罹患している対象を予防、治療、および/または治癒するために使用される。いくつかの実施形態では、mRNAは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)、アルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS1)、第IX因子、生存運動ニューロン1(SMN1)、またはフェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)のうちの1つ以上をコードする。
本発明のある特定の化合物、組成物、および方法が、ある特定の実施形態に従って具体的に説明されているが、以下の実施例は、本発明の化合物を例証する役割のみを果たし、それを限定するようには意図されていない。
実施例1:カチオン性脂質の一般的合成
カチオン性脂質(例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))を、本明細書に記載のスキーム1またはスキーム2に従って調製することができる。
カチオン性脂質(例えば、カチオン性脂質(1a)~(21a)、(1b)~(21b)、および(22)~(462))を、本明細書に記載のスキーム1またはスキーム2に従って調製することができる。
実施例2:一般的な合成中間体の例示的合成
スキーム3は、一般的な合成中間体の例示的合成を提供する。
スキーム3.3-(ジメチルアミノ)プロパン酸((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチルの合成
(2R,3R,4S,5R)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリオール(A3)の合成:
スキーム3は、一般的な合成中間体の例示的合成を提供する。
スキーム3.3-(ジメチルアミノ)プロパン酸((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチルの合成
300mLのピリジン中D-リボースA1(100g、0.66モル)の溶液に、塩化トリチルA2(180g、0.65モル)を添加し、結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタン(1.5L)中に溶解させ、ブライン(500mL×3)で洗浄し、その後、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、粗物をジクロロメタン(1.5L)中に溶解させ、その後、溶液をヘキサン(4.0L)とジクロロメタン(400mL)との混合物に緩徐に添加した。混合物を1時間撹拌しながら沈殿物を生じさせた。濾過後、固体をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体として所望の生成物A3を104g得た(収率40%)。
(((2S,3R,4R,5R)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル)トリス(オキシ))トリス(tert-ブチルジメチルシラン)(A4)の合成:
(((2S,3R,4R,5R)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル)トリス(オキシ))トリス(tert-ブチルジメチルシラン)(A4)の合成:
400mLのDMF中(2R,3R,4S,5R)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリオールA3(40g、0.102モル)およびイミダゾール(34.8g、0.51モル)の溶液に、塩化tert-ブチルジメチルシリル(76.8g、0.51モル)を0℃で添加し、結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(500mL)中に溶解させ、ブライン(300mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン0
~15%)により精製して、白色の固体として所望の生成物A4を65g得た(収率86%)。
((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(A5)の合成:
~15%)により精製して、白色の固体として所望の生成物A4を65g得た(収率86%)。
((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(A5)の合成:
600mLのジクロロメタン中(((2S,3R,4R,5R)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル)トリス(オキシ))トリス(tert-ブチルジメチルシラン)A4(65g、88mmol)の溶液に、トリエチルシラン(60mL、0.352モル)を添加し、その後、トリフルオロ酢酸(13.8mL、0.176モル)を0℃で添加した。結果として生じた混合物をこの温度で4時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチして、pH7にした。有機相を分離し、飽和NaHCO3溶液(200mL×3)およびブライン(200mL)で洗浄し、その後、無水MgSO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物A5を71g得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
3-(ジメチルアミノ)プロパン酸((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル(A7)の合成:
3-(ジメチルアミノ)プロパン酸((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル(A7)の合成:
500mLのジクロロメタン中((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノールA5(71g、88mmol)および3-(ジメチルアミノ)プロパン酸B1(13.6g、88mmol)の溶液に、DMAP(10.7g、88mmol)およびEDCI(16.8g、88mmol)を添加し、結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をブライン(200mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(330gのシリカゲル、ヘキサン中0~100%酢酸エチルの勾配)により精製して、無色の油として所望の生成物A7を19g得た(収率36%)。
実施例3:生分解性脂質アームを含む脂質の例示的合成
トリス(デカン酸)(2S,3R,4R,5R)-5-(((3-(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル(2b)の合成:
1mLのTHF中3-(ジメチルアミノ)プロパン酸((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリス((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチルA7(0.8g、1.35mmol)の溶液に、HF-ピリジン(0.72mL、40.5mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。3時間後、2mLのジクロロメタン、4mLのピリジン、および塩化デカノイル(2.3g、12.15mmol)を添加し、結果として生じた混合物を室温で4日間撹拌した。揮発物を真空下で蒸発させ、その後、残渣をジクロロメタン(50mL)中に溶解させ、ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(80gのシリカゲル金カラム、ジクロロメタン中0~10%メタノールの勾配)で精製して、透明な油として所望の生成物(2b)を375mg得た(収率39%)。
トリス(デカン酸)(2S,3R,4R,5R)-5-(((3-(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル(2b)の合成:
この手順は、本明細書に記載の他の脂質の調製に好適であり、それらは、この代表的な手順により同様の収率で得ることができる。
実施例4:生分解性脂質アームを含む脂質の例示的合成
スキーム4.生分解性脂質基を有する脂質の合成
トリオレイン酸(2S,3R,4R,5R)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル(A9)の合成
ジクロロメタン/ピリジン(1/1v/v、100mL)中(2R,3R,4S,5R)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリオールA3(5.0g、1.67mmol)の溶液に、塩化オレオイルA8(23g、9.4mmol)を0℃で添加し、混合物を室温まで加温し、室温で5日間撹拌した。濃縮後、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮した後、粗物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:0~40%ジクロロメタン/ヘキサン)により精製して、所望の生成物A9を4g得た。
トリオレイン酸(2S,3R,4R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル(A10)の合成
スキーム4.生分解性脂質基を有する脂質の合成
せ、濃縮した後、粗物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:0~40%ジクロロメタン/ヘキサン)により精製して、所望の生成物A9を4g得た。
トリオレイン酸(2S,3R,4R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル(A10)の合成
50mLのジクロロメタン中トリオレイン酸(2S,3R,4R,5R)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイルA9(0.8g、0.67mmol)およびトリエチルシラン(0.62mL、3.9mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.12mL、1.06mmol)を0℃で添加した。この温度で90分間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、その後、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮後、粗A10を0.81g得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
トリオレイン酸(2S,3R,4R,5R)-5-(((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル(211)の合成
トリオレイン酸(2S,3R,4R,5R)-5-(((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル(211)の合成
50mLのジクロロメタン中トリオレイン酸(2S,3R,4R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイルA9(0.8g、0.67mmol)、EDCI(130g、0.67mmol)、3-(ジメチルアミノ)プロパン酸塩酸塩(108mg、0.7mmol)、およびDMAP(82mg、0.67mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、その後、水およびブラインで洗浄した。濃縮後、粗物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:0~10%MeOH/ジクロロメタン)により精製して、所望の生成物(211)を250mg得た(収率36%、二段階)。
スキーム4に示されるように、異なるアシル化剤を3-(ジメチルアミノ)プロパン酸塩酸塩の代わりに使用して、本明細書に記載のなお他のカチオン性脂質を得ることができる。他の脂質を代表的な手順に従って調製し、同様の収率で得た。
実施例5:脂肪族脂質アームを含む脂質の例示的合成-NaH法
スキーム5.脂肪族脂質基を有する脂質への水素化ナトリウム経路
(2S,3R,4R,5R)-2,3,4-トリス(オクチルオキシ)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン(A12)の合成
90mLのDMF中(2R,3R,4S,5R)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリオールA3(3.0g、7.6mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散、2.7g、67.5mmol)を0℃で添加した。30分後、1-ブロモオクタンA11(8.1mL、47mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(600mg、1.6mmol)を添加し、結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷/水でクエンチし、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。濃縮後、粗物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2:0~40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、無色の油として所望の生成物A12を290mg得た(収率5%)。
((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリス(オクチルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(A13)の合成
スキーム5.脂肪族脂質基を有する脂質への水素化ナトリウム経路
((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリス(オクチルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(A13)の合成
2mLのジクロロメタン中(2S,3R,4R,5R)-2,3,4-トリス(オクチルオキシ)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフランA12(290mg、0.4mmol)およびトリエチルシラン(0.25mL、1.6mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.06mL、0.8mmol)を0℃で添加した。この温度で1時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、その後、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮後、粗A13を325mg得
て、これを精製することなく次のステップで使用した。
3-(ジメチルアミノ)プロパン酸((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリス(オクチルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル(11b)の合成
て、これを精製することなく次のステップで使用した。
3-(ジメチルアミノ)プロパン酸((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリス(オクチルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル(11b)の合成
6mLのジクロロメタン中((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリス(オクチルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノールA13(325mg、0.4mmol)、EDCI(76mg、0.4mmol)、3-(ジメチルアミノ)プロパン酸塩酸塩B1(61mg、0.4mmol)、およびDMAP(48mg、0.4mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、その後、水およびブラインで洗浄した。濃縮後、粗物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2:0~10%MeOH/ジクロロメタン)により精製して、無色の油として所望の生成物を102mg得た(収率43%、二段階)。
実施例6:脂肪族脂質アームを含む脂質の例示的合成-Ti(OtBu)4法
スキーム6.脂肪族アームを有する脂質のTi媒介性合成
(2R,3R,4S,5R)-2-(デシルオキシ)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(A15)の合成
15mLの1-デカノールA14中(2R,3R,4S,5R)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリオールA3(3.0g、7.65mmol)、臭化リチウム(0.66g、7.65mmol)、およびマンデル酸(0.58g、3.82mmol)の懸濁液に、チタン(IV)tert-ブトキシド(0.26g、0.76mmol)を添加した。混合物を室温で2日間撹拌した。THFを除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0~10%MeOH/ジクロロメタン)により精製して、無色の油として所望の生成物A15を1.9g得た(収率44%)。
(2R,3R,4R,5R)-2,3,4-トリス(デシルオキシ)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン(A16)の合成
スキーム6.脂肪族アームを有する脂質のTi媒介性合成
(2R,3R,4R,5R)-2,3,4-トリス(デシルオキシ)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン(A16)の合成
DMF/THF(100mL/100mL)中(2R,3R,4S,5R)-2-(デシルオキシ)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオールA15(1.7g、3mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散、0.72g、18.2mmol)を0℃で添加した。5分後、1-ブロモデカン(3.78g、15.2mmol)を添加し、結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷/水でクエンチし、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。濃縮後、粗物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2:0~100%ジクロロメタン/ヘキサン)により精製して、所望の生成物A16を1.5g得た(収率55%)。
((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-トリス(デシルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(A17)の合成
((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-トリス(デシルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(A17)の合成
35mLのジクロロメタン中(2R,3R,4R,5R)-2,3,4-トリス(デシルオキシ)-5-((トリチルオキシ)メチル)テトラヒドロフランA16(1.5g、1.67mmol)およびトリエチルシラン(1.5mL、9.4mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3mL、3.89mmol)を0℃で添加した。この温度で90分間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、その後、飽和NaHCO
3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮後、粗A17を1.7g得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
3-(ジメチルアミノ)プロパン酸((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-トリス(デシルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル(12b)の合成
3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮後、粗A17を1.7g得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
3-(ジメチルアミノ)プロパン酸((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-トリス(デシルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル(12b)の合成
100mLのジクロロメタン中((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-トリス(デシルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール17(1.7g、1.67mmol)、EDCI(320mg、1.67mmol)、3-(ジメチルアミノ)プロパン酸塩酸塩6(260mg、1.9mmol)、およびDMAP(200mg、1.67mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、その後、水およびブラインで洗浄した。濃縮後、粗物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2:0~10%MeOH/ジクロロメタン)により精製して、所望の生成物12bを460mg得た(収率36%、二段階)。
他の脂質を代表的な手順に従って同様の収率で調製した。
実施例7:脂肪族脂質アームを含む脂質の例示的合成-テトラアセチルリボース法
二酢酸(2R,3R,4R,5R)-2-(アセトキシメチル)-5-(デカ-9-エン-1-イルオキシ)テトラヒドロフラン-3,4-ジイル(A21)の合成
100mLのジクロロメタン中1,2,3,5-テトラ-o-アセチル-ベータ-l-リボフラノースA19(6.36g、20mmol)およびデカ-9-エン-1-オールA20(4.3mL、24mmol)の溶液に、BF3・OEt2(3.2mL、26mmol)を0℃で添加し、反応混合物をこの温度で3時間保持した。反応混合物を氷冷飽和NaHCO3に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、粗物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2:酢酸エチル/ヘキサン0~60%)により精製して、黄色がかった油として所望の生成物A21とデカ-9-エン-1-オールA20(3.12g)との混合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
(2R,3R,4S,5R)-2-(デカ-9-エン-1-イルオキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(A22)の合成
(2R,3R,4S,5R)-2-(デカ-9-エン-1-イルオキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(A22)の合成
二酢酸(2R,3R,4R,5R)-2-(アセトキシメチル)-5-(デカ-9-エン-1-イルオキシ)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルA21とデカ-9-エン-1-オールA20(3.12g)との混合物をTHF/MeOH(40mL/40mL)中に溶解させ、5mLの水中水酸化リチウム水和物(3.16g、75mmol)の溶液を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮乾固させた後、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、粗物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:メタノール/ジクロロメタン0~20%)により精製して、白色の固体として純粋な生成物A22を2.08g得た(収率36%、二段階)。
(2R,3R,4S,5R)-2-(デカ-9-エン-1-イルオキシ)-5-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(A23)の合成
(2R,3R,4S,5R)-2-(デカ-9-エン-1-イルオキシ)-5-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(A23)の合成
DMF(60mL)中(2R,3R,4S,5R)-2-(デカ-9-エン-1-イルオキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオールA22(1.63g、5.55mmol)およびイミダゾール(755mg、11.1mmol)の溶液に、塩化トリイソプロピルシリル(1.3mL、6.1mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を水およびエーテルで分配した。分離後、有機層を乾燥させ、濃縮した。粗物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:メタノール/ジクロロメタン0~10%)により精製して、無色の油として所望の生成物A23を1.76g得た(収率71%)。
トリイソプロピル(((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-トリス(デカ-9-エン-1-イルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)シラン(A25)の合成
トリイソプロピル(((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-トリス(デカ-9-エン-1-イルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)シラン(A25)の合成
DMF/THF(40mL/40mL)中(2R,3R,4S,5R)-2-(デカ-9-エン-1-イルオキシ)-5-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)テ
トラヒドロフラン-3,4-ジオールA23(1.76g、3.96mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.95g、23.7mmol)を0℃で添加した。10分後、10-ブロモデカ-1-エンA24(4.33g、19.8mmol)を添加し、結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷/水でクエンチし、その後、エーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。濃縮後、粗物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:酢酸エチル/ヘキサン0~5%)により精製して、無色の油として生成物A25を2.45g得た(収率85%)。
9,9’,9’’-(((2R,3R,4R,5R)-5-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル)トリス(オキシ))トリノナナール(A26)の合成
トラヒドロフラン-3,4-ジオールA23(1.76g、3.96mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.95g、23.7mmol)を0℃で添加した。10分後、10-ブロモデカ-1-エンA24(4.33g、19.8mmol)を添加し、結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷/水でクエンチし、その後、エーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。濃縮後、粗物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:酢酸エチル/ヘキサン0~5%)により精製して、無色の油として生成物A25を2.45g得た(収率85%)。
9,9’,9’’-(((2R,3R,4R,5R)-5-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル)トリス(オキシ))トリノナナール(A26)の合成
80mLのジオキサン中トリイソプロピル(((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-トリス((9-(ベンジルオキシ)ノニル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)シランA25(2.20g、3.05mmol)および2,6-ルチジン(4.3mL、36.6mmol)の溶液に、酸化オスミウム水溶液(4重量%、0.84mL、0.137mmol)を添加し、その後、過ヨウ素酸ナトリウム水溶液(10mL中7.83g)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、飽和亜硫酸ナトリウムを添加した。結果として生じた混合物を10分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、2N HClで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を真空下で除去して、黄色の半固体として所望の生成物A26を2.30g得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
9,9’,9’’-(((2R,3R,4R,5R)-5-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル)トリス(オキシ))トリノナン酸(A27)の合成
9,9’,9’’-(((2R,3R,4R,5R)-5-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル)トリス(オキシ))トリノナン酸(A27)の合成
tBuOH/水(15mL/1mL)中9,9’,9’’-(((2R,3R,4R,5R)-5-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル)トリス(オキシ))トリノナナールA26(1.0g、1.3mmol)の溶液に、亜塩素酸ナトリウム(0.54g、5.9mmol)およびリン酸二水素ナトリウム(0.95g、7.9mmol)を添加し、結果として生じた混合物を室温で30分間撹拌した。TLCはクリーンな反応を示した。反応混合物を飽和リン酸二水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。濃縮
後、無色の油として所望の生成物A27を1.13g得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
9,9’,9’’-(((2R,3R,4R,5R)-5-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル)トリス(オキシ))トリノナン酸トリス(3-ペンチルオクチル)(A29)の合成
後、無色の油として所望の生成物A27を1.13g得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
9,9’,9’’-(((2R,3R,4R,5R)-5-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル)トリス(オキシ))トリノナン酸トリス(3-ペンチルオクチル)(A29)の合成
100mLのジクロロメタン中9,9’,9’’-(((2R,3R,4R,5R)-5-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル)トリス(オキシ))トリノナン酸A27(1.13g、1.46mmol)、3-ペンチルオクタン-1-オールA28(3.5g、17.5mmol)、EDCI(3.35g、17.5mmol)、およびDMAP(215mg、1.75mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を1N HClで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。濃縮後、粗物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:酢酸エチル/ヘキサン0~10%)により精製して、無色の油として生成物A29を0.64g得た(収率33%)。
トリノナン酸トリス(3-ペンチルオクチル)9,9’,9’’-(((2R,3R,4R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル)トリス(オキシ))(A30)の合成
トリノナン酸トリス(3-ペンチルオクチル)9,9’,9’’-(((2R,3R,4R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル)トリス(オキシ))(A30)の合成
8mLのTHF中トリノナン酸トリス(3-ペンチルオクチル)9,9’,9’’-(((2R,3R,4R,5R)-5-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル)トリス(オキシ))A29(0.64g、0.48mmol)の溶液に、HF・ピリジン(70%、1mL)を添加し、結果として生じた溶液を3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムを添加してpH7に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、粗物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:酢酸エチル/ヘキサン0~15%)により精製して、無色の油として純粋な生成物A30を0.51g得た(収率91%)。
トリノナン酸トリス(3-ペンチルオクチル)9,9’,9’’-(((2R,3R,4R,5R)-5-(((3-(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)テトラ
ヒドロフラン-2,3,4-トリイル)トリス(オキシ))(21b)の合成
トリノナン酸トリス(3-ペンチルオクチル)9,9’,9’’-(((2R,3R,4R,5R)-5-(((3-(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)テトラ
ヒドロフラン-2,3,4-トリイル)トリス(オキシ))(21b)の合成
30mLのジクロロメタン中トリノナン酸トリス(3-ペンチルオクチル)9,9’,9’’-(((2R,3R,4R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル)トリス(オキシ))A30(0.51g、0.437mmol)、3-(ジメチルアミノ)プロパン酸塩酸塩B1(67mg g、0.437mmol)、EDCI(84mg、0.437mmol)、およびDMAP(53mg、0.437mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。濃縮後、粗物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:メタノール/ジクロロメタン0~5%)により精製して、透明な油として所望の生成物21bを322mg得た(収率58%)。
化合物19bおよび20bを同じ手順に従って同様の収率で調製した。
実施例8:リボースカチオン性脂質を使用する脂質ナノ粒子の製剤化
本明細書に記載のカチオン性脂質を当該技術分野で既知の方法に従って脂質ナノ粒子の調製で使用することができる。例えば、好適な方法には、参照により全体が本明細書に組み込まれる国際公開第WO2018/089801号に記載の方法が含まれる。
本明細書に記載のカチオン性脂質を当該技術分野で既知の方法に従って脂質ナノ粒子の調製で使用することができる。例えば、好適な方法には、参照により全体が本明細書に組み込まれる国際公開第WO2018/089801号に記載の方法が含まれる。
脂質ナノ粒子の製剤化のための1つの例示的なプロセスは、WO2018/089801のプロセスA(例えば、WO2018/089801の実施例1および図1を参照のこと)である。プロセスA(「A」)は、最初に脂質を脂質ナノ粒子に予め形成することなくmRNAを脂質混合物と混合することによってmRNAを封入する従来の方法に関する。例示的なプロセスでは、エタノール脂質溶液とmRNA緩衝水溶液を別個に調製した。脂質混合物(カチオン性脂質、ヘルパー脂質、両性イオン性脂質、PEG脂質等)の溶液
を、脂質をエタノール中に溶解させることによって調製した。mRNA溶液を、mRNAをクエン酸緩衝液中に溶解させることによって調製し、pH4.5のクエン酸緩衝液中0.0833mg/mLの濃度のmRNAを得た。その後、両方の混合物を65℃まで加熱した後に混合した。その後、これらの2つの溶液を、ポンプシステムを使用して混合した。いくつかの例では、これらの2つの溶液を、ギアポンプシステムを使用して混合した。ある特定の実施形態では、これらの2つの溶液を、「T」接合部(または「Y」接合部)を使用して混合した。その後、混合物を、TFFプロセスを用いる透析濾過により精製した。結果として得られた製剤を濃縮し、さらに使用するまで2~8℃で保管した。
を、脂質をエタノール中に溶解させることによって調製した。mRNA溶液を、mRNAをクエン酸緩衝液中に溶解させることによって調製し、pH4.5のクエン酸緩衝液中0.0833mg/mLの濃度のmRNAを得た。その後、両方の混合物を65℃まで加熱した後に混合した。その後、これらの2つの溶液を、ポンプシステムを使用して混合した。いくつかの例では、これらの2つの溶液を、ギアポンプシステムを使用して混合した。ある特定の実施形態では、これらの2つの溶液を、「T」接合部(または「Y」接合部)を使用して混合した。その後、混合物を、TFFプロセスを用いる透析濾過により精製した。結果として得られた製剤を濃縮し、さらに使用するまで2~8℃で保管した。
脂質ナノ粒子の製剤化のための第2の例示的なプロセスは、WO2018/089801のプロセスB(例えば、WO2018/089801の実施例2および図2を参照のこと)である。プロセスB(「B」)は、予め形成された脂質ナノ粒子をmRNAと混合することによってメッセンジャーRNA(mRNA)を封入するプロセスに関する。異なる条件範囲、例えば、異なる温度(すなわち、混合物を加熱するか加熱しない)、緩衝液、および濃度をプロセスBで使用することができる。例示的なプロセスでは、エタノールおよびクエン酸緩衝液中に溶解させた脂質を、ポンプシステムを使用して混合した。2つの流れの瞬時混合により、空の脂質ナノ粒子が形成され、これは自己集合プロセスであった。結果として得られた製剤混合物は、アルコールを含有するクエン酸緩衝液中の空の脂質ナノ粒子であった。その後、製剤をTFF精製プロセスに供し、バッファ交換を行った。その後、結果として得られた予め形成された空の脂質ナノ粒子の懸濁液を、ポンプシステムを使用してmRNAと混合した。ある特定のカチオン性脂質の場合、混合後の溶液の加熱により、mRNAを含有する脂質ナノ粒子のパーセンテージが高くなり、mRNAの全収率が高くなった。
表5の脂質ナノ粒子製剤を、WO2018/089801に記載のプロセスAまたはプロセスBのいずれかを使用することによって調製した。脂質ナノ粒子製剤は全て、以下のモル%比でhEPO mRNAおよび異なる脂質を含んだ。カチオン性脂質:DMG-PEG2000、コレステロール:DOPE=40:5:25:30。
表5.例示的な脂質ナノ粒子製剤
表5.例示的な脂質ナノ粒子製剤
実施例9:リボース脂質を使用するCD1マウスにおけるhEPOのインビボ発現
mRNA送達および結果として生じるhEPO発現を研究するために、リボースカチオン性脂質およびhEPOをコードするmRNAを含む脂質ナノ粒子製剤(表5)の静脈内(IV)投与を行った。6~8週齢の雄CD1マウスに1mg/kgの投薬量レベルでLNP製剤を単回静脈内注射した。投与後6時間および24時間時点で血液試料を尾部切断により収集した。hEPOタンパク質発現量をELISAにより血清試料中で測定した(図1)。これらの研究は、本明細書に記載のリボースカチオン性脂質がmRNAのインビボ送達に非常に効果的であり、送達されたmRNAによってコードされたタンパク質またはポリペプチドを高度に発現することを示す。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I’)に従う構造を有するカチオン性脂質であって、
式中、RXが独立して、-H、-L1-R1、または-L5A-L5B-B’であり、
L1、L2、およびL3が各々独立して、共有結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、または-C(O)NRL-であり、
L4AおよびL5Aが各々独立して、-C(O)-、-C(O)O-、または-C(O)NRL-であり、
L4BおよびL5Bが各々独立して、C1-C20アルキレン、C2-C20アルケニレン、またはC2-C20アルキニレンであり、
BおよびB’が各々、NR4R5、5~10員窒素含有ヘテロシクリル、または5~10員窒素含有ヘテロアリールであり、
R1、R2、およびR3が各々独立して、C6-C30アルキル、C6-C30アルケニル、またはC6-C30アルキニルであり、
R4およびR5が各々独立して、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、5~10員ヘテロシクリルまたは5~10員ヘテロアリールを形成し、
各RLが独立して、水素、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである、カチオン性脂質。
(項目2)
式(I)に従う構造を有する、項目1に記載のカチオン性脂質。
(項目3)
式(Ia)に従う構造を有する、項目1に記載のカチオン性脂質。
(項目4)
各L3が独立して、-C(O)-または共有結合である、項目1~3のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目5)
式(Ib)または(Ic)に従う構造を有する、項目1に記載のカチオン性脂質。
(項目6)
式(Id)または(Ie)に従う構造を有する、項目5に記載のカチオン性脂質。
(項目7)
L4Aが-C(O)-である、項目1~6のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目8)
L4Bが、非置換C1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、またはC2-C6アルキニレンである、項目1~7のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目9)
L4Bが、-CH2-、-CH2CH2-、または-CH2CH2CH2-である、項目8に記載のカチオン性脂質。
(項目10)
BがNR4R5であり、
R4およびR5が各々独立して、水素または非置換C1-C6アルキルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、1つまたは2つの環窒素を含む5~6員ヘテロシクリルを形成する、項目1~9のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目11)
BがN(CH3)2である、項目10に記載のカチオン性脂質。
(項目12)
式(II)に従う構造を有するカチオン性脂質であって、
式中、RAが、水素または-L1-R1であり、
RBが、水素または-L2-R2であり、
RCが、水素または-L3-R3であり、
L1、L2、およびL3が各々独立して、共有結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、または-C(O)NRL-であり、
L4が独立して、C1-C10アルキレンであり、
R1、R2、およびR3が各々独立して、C6-C30アルキル、C6-C30アルケニル、またはC6-C30アルキニルであり、
R4およびR5が各々独立して、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、5~10員ヘテロシクリルまたは5~10員ヘテロアリールを形成し、
各RLが独立して、水素、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである、カチオン性脂質。
(項目13)
RAが-L1-R1であり、RBが-L2-R2であり、RCが-L3-R3である、項目12に記載のカチオン性脂質。
(項目14)
式(IIa)に従う構造を有する、項目12または13に記載のカチオン性脂質。
(項目15)
式(IIb)または(IIc)に従う構造を有する、項目12または13に記載のカチオン性脂質。
(項目16)
式(IId)または(IIe)に従う構造を有する、項目15に記載のカチオン性脂質。
(項目17)
L4が非置換C1-C6アルキレンである、項目12~16のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目18)
L4が、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH2CH2CH2CH2-である、項目17に記載のカチオン性脂質。
(項目19)
R4およびR5が各々独立して、水素または非置換C1-C6アルキルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、1つまたは2つの環窒素を含む5~6員ヘテロシクリルを形成する、項目12~18のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目20)
R4およびR5が各々、CH3である、項目19に記載のカチオン性脂質。
(項目21)
R1、R2、およびR3が各々独立して、C6-C22アルキル、C6-C22アルケニル、またはC6-C22アルキニルである、項目1~20のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目22)
R1、R2、およびR3が各々、非置換直鎖状C6-C22アルキル、非置換直鎖状C6-C22アルケニル、非置換直鎖状C6-C22アルキニル、非置換分岐状C6-C22アルキル、非置換分岐状C6-C22アルケニル、または非置換分岐状C6-C22アルキニルである、項目21に記載のカチオン性脂質。
(項目23)
R1、R2、およびR3が各々、非置換C6-C22アルキルである、項目21に記載のカチオン性脂質。
(項目24)
R1、R2、およびR3が各々、(CH2)7CH3、(CH2)9CH3、(CH2)11CH3、(CH2)13CH3、(CH2)15CH3、または(CH2)17CH3である、項目21に記載のカチオン性脂質。
(項目25)
R1、R2、およびR3が各々、(CH2)6CH3、(CH2)8CH3、(CH2)10CH3、(CH2)12CH3、(CH2)14CH3、または(CH2)16CH3である、項目21に記載のカチオン性脂質。
(項目26)
R1、R2、およびR3が各々、-O(CO)R6または-C(O)OR6によって置換されたC6-C12アルキルであり、式中、R6が非置換C6-C14アルキルである、項目1~20のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目27)
R6が非置換直鎖状C6-C14アルキルである、項目26に記載のカチオン性脂質。(項目28)
R6が非置換分岐状C6-C14アルキルである、項目26に記載のカチオン性脂質。(項目29)
R1、R2、およびR3が各々、(CH2)8OC(O)(CH2)6CH3、(CH2)9OC(O)(CH2)6CH3、(CH2)7C(O)O(CH2)2CH(C5H11)2、または(CH2)8C(O)O(CH2)2CH(C5H11)2である、項目26~28のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目30)
R1、R2、およびR3が各々、非置換C6-C22アルケニルである、項目1~20のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目31)
前記C6-C22アルケニルが、モノアルケニル、ジエニル、またはトリエニルである、項目30に記載のカチオン性脂質。
(項目32)
R1、R2、およびR3が各々、以下のものである、項目30または31に記載のカチオン性脂質。
(項目33)
R1、R2、およびR3が各々、以下のものである、項目30または31に記載のカチオン性脂質。
(項目34)
以下からなる群から選択される、カチオン性脂質、
(項目35)
以下からなる群から選択される、カチオン性脂質。
(項目36)
以下の式のうちの1つに従う構造を有する、項目1に記載のカチオン性脂質。
(項目37)
以下の式のうちの1つに従う構造を有する、項目36に記載のカチオン性脂質。
(項目38)
以下からなる群から選択される、項目36または37に記載のカチオン性脂質。
(項目39)
以下からなる群から選択される、カチオン性脂質。
(項目40)
以下の式に従う構造を有する、項目1に記載のカチオン性脂質。
(項目41)
以下の式に従う構造を有する、項目40に記載のカチオン性脂質。
(項目42)
以下の式に従う構造を有する、項目1に記載のカチオン性脂質。
(項目43)
以下の式に従う構造を有する、項目42に記載のカチオン性脂質。
(項目44)
L5Bが、-CH2-、-CH2CH2-、または-CH2CH2CH2-である、項目42または項目43に記載のカチオン性脂質。
(項目45)
B’がNR4R5であり、
R4およびR5が各々独立して、水素または非置換C1-C6アルキルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、1つまたは2つの環窒素を含む5~6員ヘテロシクリルを形成する、項目42~44のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目46)
B’がN(CH3)2である、項目45に記載のカチオン性脂質。
(項目47)
L4Bが、-CH2-、-CH2CH2-、または-CH2CH2CH2-である、項目42~46のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目48)
B’がNR4R5であり、
R4およびR5が各々独立して、水素または非置換C1-C6アルキルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、1つまたは2つの環窒素を含む5~6員ヘテロシクリルを形成する、項目42~47のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目49)
B’がN(CH3)2である、項目48に記載のカチオン性脂質。
(項目50)
L2およびL3が各々、共有結合である、項目42~49のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目51)
L2およびL3が各々、-C(O)-である、項目42~49のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目52)
R2およびR3が各々独立して、C6-C22アルキル、C6-C22アルケニル、またはC6-C22アルキニルである、項目42~51のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目53)
R2およびR3が各々、非置換直鎖状C6-C22アルキル、非置換直鎖状C6-C22アルケニル、非置換直鎖状C6-C22アルキニル、非置換分岐状C6-C22アルキル、非置換分岐状C6-C22アルケニル、または非置換分岐状C6-C22アルキニルである、項目48に記載のカチオン性脂質。
(項目54)
R2およびR3が各々、非置換C6-C22アルキルである、項目52に記載のカチオン性脂質。
(項目55)
R2およびR3が各々、(CH2)7CH3、(CH2)9CH3、(CH2)11CH3、(CH2)13CH3、(CH2)15CH3、または(CH2)17CH3である、項目52に記載のカチオン性脂質。
(項目56)
R2およびR3が各々、(CH2)6CH3、(CH2)8CH3、(CH2)10CH3、(CH2)12CH3、(CH2)14CH3、または(CH2)16CH3である、項目52に記載のカチオン性脂質。
(項目57)
R2およびR3が各々、-O(CO)R6または-C(O)OR6によって置換されたC6-C12アルキルであり、式中、R6が非置換C6-C14アルキルである、いずれかの項目52に記載のカチオン性脂質。
(項目58)
R6が非置換直鎖状C6-C14アルキルである、項目57に記載のカチオン性脂質。(項目59)
R6が非置換分岐状C6-C14アルキルである、項目57に記載のカチオン性脂質。(項目60)
R2およびR3が各々、(CH2)8OC(O)(CH2)6CH3、(CH2)9OC(O)(CH2)6CH3、(CH2)7C(O)O(CH2)2CH(C5H11)2、または(CH2)8C(O)O(CH2)2CH(C5H11)2である、項目57~59のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目61)
R2およびR3が各々、非置換C6-C22アルケニルである、項目52に記載のカチオン性脂質。
(項目62)
前記C6-C22アルケニルが、モノアルケニル、ジエニル、またはトリエニルである、項目61に記載のカチオン性脂質。
(項目63)
R2およびR3が各々、以下のものである、項目61または62に記載のカチオン性脂質。
(項目64)
R2およびR3が各々、以下のものである、項目61または62に記載のカチオン性脂質。
(項目65)
カチオン性脂質(22)~(462)からなる群から選択される、カチオン性脂質。
(項目66)
以下の構造を有する化合物、
、またはその塩。
(項目67)
以下の構造を有する化合物、
、またはその塩。
(項目68)
リポソーム内に封入されたタンパク質をコードするmRNAを含む組成物であって、前記リポソームが、1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、1つ以上のコレステロールベースの脂質、および1つ以上のPEG修飾脂質を含み、少なくとも1つのカチオン性脂質が、項目1~65のいずれか1項に記載されている、組成物。
(項目69)
感染病原体由来の抗原をコードするmRNAを含む、項目68に記載の組成物。
(項目70)
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードするmRNAを含む、項目68に記載の組成物。
(項目71)
オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードするmRNAを含む、項目68に記載の組成物。
(項目72)
リポソーム内に封入された核酸を含む組成物であって、前記リポソームが、項目1~65のいずれか1項に記載のカチオン性脂質を含む、組成物。
(項目73)
1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、および1つ以上のPEG修飾脂質からなる群から選択されるもう1つの脂質をさらに含む、項目72に記載の組成物。
(項目74)
前記核酸が、ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNAである、項目72または73に記載の組成物。
(項目75)
感染病原体由来の抗原をコードするmRNAを含む、項目72~74のいずれか1項に記載の組成物。
(項目76)
前記mRNAが、対象の肺もしくは肺細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、項目72~74のいずれか1項に記載の組成物。
(項目77)
前記mRNAが、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードする、項目76に記載の組成物。
(項目78)
前記mRNAが、対象の肝臓もしくは肝臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、項目72~74のいずれか1項に記載の組成物。
(項目79)
前記mRNAが、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードする、項目78に記載の組成物。
(項目80)
静脈内(IV)投与用に製剤化されている、項目68~79のいずれか1項に記載の組成物。
(項目81)
筋肉内(IM)投与用に製剤化されている、項目68~79のいずれか1項に記載の組成物。
(項目82)
吸入による投与用に製剤化されている、項目68~79のいずれか1項に記載の組成物。
(項目83)
前記組成物が噴霧用に製剤化されている、項目82に記載の組成物。
mRNA送達および結果として生じるhEPO発現を研究するために、リボースカチオン性脂質およびhEPOをコードするmRNAを含む脂質ナノ粒子製剤(表5)の静脈内(IV)投与を行った。6~8週齢の雄CD1マウスに1mg/kgの投薬量レベルでLNP製剤を単回静脈内注射した。投与後6時間および24時間時点で血液試料を尾部切断により収集した。hEPOタンパク質発現量をELISAにより血清試料中で測定した(図1)。これらの研究は、本明細書に記載のリボースカチオン性脂質がmRNAのインビボ送達に非常に効果的であり、送達されたmRNAによってコードされたタンパク質またはポリペプチドを高度に発現することを示す。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I’)に従う構造を有するカチオン性脂質であって、
L1、L2、およびL3が各々独立して、共有結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、または-C(O)NRL-であり、
L4AおよびL5Aが各々独立して、-C(O)-、-C(O)O-、または-C(O)NRL-であり、
L4BおよびL5Bが各々独立して、C1-C20アルキレン、C2-C20アルケニレン、またはC2-C20アルキニレンであり、
BおよびB’が各々、NR4R5、5~10員窒素含有ヘテロシクリル、または5~10員窒素含有ヘテロアリールであり、
R1、R2、およびR3が各々独立して、C6-C30アルキル、C6-C30アルケニル、またはC6-C30アルキニルであり、
R4およびR5が各々独立して、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、5~10員ヘテロシクリルまたは5~10員ヘテロアリールを形成し、
各RLが独立して、水素、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである、カチオン性脂質。
(項目2)
式(I)に従う構造を有する、項目1に記載のカチオン性脂質。
式(Ia)に従う構造を有する、項目1に記載のカチオン性脂質。
各L3が独立して、-C(O)-または共有結合である、項目1~3のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目5)
式(Ib)または(Ic)に従う構造を有する、項目1に記載のカチオン性脂質。
式(Id)または(Ie)に従う構造を有する、項目5に記載のカチオン性脂質。
L4Aが-C(O)-である、項目1~6のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目8)
L4Bが、非置換C1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、またはC2-C6アルキニレンである、項目1~7のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目9)
L4Bが、-CH2-、-CH2CH2-、または-CH2CH2CH2-である、項目8に記載のカチオン性脂質。
(項目10)
BがNR4R5であり、
R4およびR5が各々独立して、水素または非置換C1-C6アルキルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、1つまたは2つの環窒素を含む5~6員ヘテロシクリルを形成する、項目1~9のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目11)
BがN(CH3)2である、項目10に記載のカチオン性脂質。
(項目12)
式(II)に従う構造を有するカチオン性脂質であって、
RBが、水素または-L2-R2であり、
RCが、水素または-L3-R3であり、
L1、L2、およびL3が各々独立して、共有結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、または-C(O)NRL-であり、
L4が独立して、C1-C10アルキレンであり、
R1、R2、およびR3が各々独立して、C6-C30アルキル、C6-C30アルケニル、またはC6-C30アルキニルであり、
R4およびR5が各々独立して、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、5~10員ヘテロシクリルまたは5~10員ヘテロアリールを形成し、
各RLが独立して、水素、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである、カチオン性脂質。
(項目13)
RAが-L1-R1であり、RBが-L2-R2であり、RCが-L3-R3である、項目12に記載のカチオン性脂質。
(項目14)
式(IIa)に従う構造を有する、項目12または13に記載のカチオン性脂質。
式(IIb)または(IIc)に従う構造を有する、項目12または13に記載のカチオン性脂質。
式(IId)または(IIe)に従う構造を有する、項目15に記載のカチオン性脂質。
L4が非置換C1-C6アルキレンである、項目12~16のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目18)
L4が、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH2CH2CH2CH2-である、項目17に記載のカチオン性脂質。
(項目19)
R4およびR5が各々独立して、水素または非置換C1-C6アルキルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、1つまたは2つの環窒素を含む5~6員ヘテロシクリルを形成する、項目12~18のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目20)
R4およびR5が各々、CH3である、項目19に記載のカチオン性脂質。
(項目21)
R1、R2、およびR3が各々独立して、C6-C22アルキル、C6-C22アルケニル、またはC6-C22アルキニルである、項目1~20のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目22)
R1、R2、およびR3が各々、非置換直鎖状C6-C22アルキル、非置換直鎖状C6-C22アルケニル、非置換直鎖状C6-C22アルキニル、非置換分岐状C6-C22アルキル、非置換分岐状C6-C22アルケニル、または非置換分岐状C6-C22アルキニルである、項目21に記載のカチオン性脂質。
(項目23)
R1、R2、およびR3が各々、非置換C6-C22アルキルである、項目21に記載のカチオン性脂質。
(項目24)
R1、R2、およびR3が各々、(CH2)7CH3、(CH2)9CH3、(CH2)11CH3、(CH2)13CH3、(CH2)15CH3、または(CH2)17CH3である、項目21に記載のカチオン性脂質。
(項目25)
R1、R2、およびR3が各々、(CH2)6CH3、(CH2)8CH3、(CH2)10CH3、(CH2)12CH3、(CH2)14CH3、または(CH2)16CH3である、項目21に記載のカチオン性脂質。
(項目26)
R1、R2、およびR3が各々、-O(CO)R6または-C(O)OR6によって置換されたC6-C12アルキルであり、式中、R6が非置換C6-C14アルキルである、項目1~20のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目27)
R6が非置換直鎖状C6-C14アルキルである、項目26に記載のカチオン性脂質。(項目28)
R6が非置換分岐状C6-C14アルキルである、項目26に記載のカチオン性脂質。(項目29)
R1、R2、およびR3が各々、(CH2)8OC(O)(CH2)6CH3、(CH2)9OC(O)(CH2)6CH3、(CH2)7C(O)O(CH2)2CH(C5H11)2、または(CH2)8C(O)O(CH2)2CH(C5H11)2である、項目26~28のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目30)
R1、R2、およびR3が各々、非置換C6-C22アルケニルである、項目1~20のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目31)
前記C6-C22アルケニルが、モノアルケニル、ジエニル、またはトリエニルである、項目30に記載のカチオン性脂質。
(項目32)
R1、R2、およびR3が各々、以下のものである、項目30または31に記載のカチオン性脂質。
R1、R2、およびR3が各々、以下のものである、項目30または31に記載のカチオン性脂質。
以下からなる群から選択される、カチオン性脂質、
以下からなる群から選択される、カチオン性脂質。
以下の式のうちの1つに従う構造を有する、項目1に記載のカチオン性脂質。
以下の式のうちの1つに従う構造を有する、項目36に記載のカチオン性脂質。
以下からなる群から選択される、項目36または37に記載のカチオン性脂質。
以下からなる群から選択される、カチオン性脂質。
以下の式に従う構造を有する、項目1に記載のカチオン性脂質。
以下の式に従う構造を有する、項目40に記載のカチオン性脂質。
以下の式に従う構造を有する、項目1に記載のカチオン性脂質。
以下の式に従う構造を有する、項目42に記載のカチオン性脂質。
L5Bが、-CH2-、-CH2CH2-、または-CH2CH2CH2-である、項目42または項目43に記載のカチオン性脂質。
(項目45)
B’がNR4R5であり、
R4およびR5が各々独立して、水素または非置換C1-C6アルキルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、1つまたは2つの環窒素を含む5~6員ヘテロシクリルを形成する、項目42~44のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目46)
B’がN(CH3)2である、項目45に記載のカチオン性脂質。
(項目47)
L4Bが、-CH2-、-CH2CH2-、または-CH2CH2CH2-である、項目42~46のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目48)
B’がNR4R5であり、
R4およびR5が各々独立して、水素または非置換C1-C6アルキルであるか、またはR4とR5が組み合わさって、1つまたは2つの環窒素を含む5~6員ヘテロシクリルを形成する、項目42~47のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目49)
B’がN(CH3)2である、項目48に記載のカチオン性脂質。
(項目50)
L2およびL3が各々、共有結合である、項目42~49のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目51)
L2およびL3が各々、-C(O)-である、項目42~49のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目52)
R2およびR3が各々独立して、C6-C22アルキル、C6-C22アルケニル、またはC6-C22アルキニルである、項目42~51のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目53)
R2およびR3が各々、非置換直鎖状C6-C22アルキル、非置換直鎖状C6-C22アルケニル、非置換直鎖状C6-C22アルキニル、非置換分岐状C6-C22アルキル、非置換分岐状C6-C22アルケニル、または非置換分岐状C6-C22アルキニルである、項目48に記載のカチオン性脂質。
(項目54)
R2およびR3が各々、非置換C6-C22アルキルである、項目52に記載のカチオン性脂質。
(項目55)
R2およびR3が各々、(CH2)7CH3、(CH2)9CH3、(CH2)11CH3、(CH2)13CH3、(CH2)15CH3、または(CH2)17CH3である、項目52に記載のカチオン性脂質。
(項目56)
R2およびR3が各々、(CH2)6CH3、(CH2)8CH3、(CH2)10CH3、(CH2)12CH3、(CH2)14CH3、または(CH2)16CH3である、項目52に記載のカチオン性脂質。
(項目57)
R2およびR3が各々、-O(CO)R6または-C(O)OR6によって置換されたC6-C12アルキルであり、式中、R6が非置換C6-C14アルキルである、いずれかの項目52に記載のカチオン性脂質。
(項目58)
R6が非置換直鎖状C6-C14アルキルである、項目57に記載のカチオン性脂質。(項目59)
R6が非置換分岐状C6-C14アルキルである、項目57に記載のカチオン性脂質。(項目60)
R2およびR3が各々、(CH2)8OC(O)(CH2)6CH3、(CH2)9OC(O)(CH2)6CH3、(CH2)7C(O)O(CH2)2CH(C5H11)2、または(CH2)8C(O)O(CH2)2CH(C5H11)2である、項目57~59のいずれか1項に記載のカチオン性脂質。
(項目61)
R2およびR3が各々、非置換C6-C22アルケニルである、項目52に記載のカチオン性脂質。
(項目62)
前記C6-C22アルケニルが、モノアルケニル、ジエニル、またはトリエニルである、項目61に記載のカチオン性脂質。
(項目63)
R2およびR3が各々、以下のものである、項目61または62に記載のカチオン性脂質。
R2およびR3が各々、以下のものである、項目61または62に記載のカチオン性脂質。
カチオン性脂質(22)~(462)からなる群から選択される、カチオン性脂質。
(項目66)
以下の構造を有する化合物、
(項目67)
以下の構造を有する化合物、
(項目68)
リポソーム内に封入されたタンパク質をコードするmRNAを含む組成物であって、前記リポソームが、1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、1つ以上のコレステロールベースの脂質、および1つ以上のPEG修飾脂質を含み、少なくとも1つのカチオン性脂質が、項目1~65のいずれか1項に記載されている、組成物。
(項目69)
感染病原体由来の抗原をコードするmRNAを含む、項目68に記載の組成物。
(項目70)
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードするmRNAを含む、項目68に記載の組成物。
(項目71)
オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードするmRNAを含む、項目68に記載の組成物。
(項目72)
リポソーム内に封入された核酸を含む組成物であって、前記リポソームが、項目1~65のいずれか1項に記載のカチオン性脂質を含む、組成物。
(項目73)
1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、および1つ以上のPEG修飾脂質からなる群から選択されるもう1つの脂質をさらに含む、項目72に記載の組成物。
(項目74)
前記核酸が、ペプチドまたはポリペプチドをコードするmRNAである、項目72または73に記載の組成物。
(項目75)
感染病原体由来の抗原をコードするmRNAを含む、項目72~74のいずれか1項に記載の組成物。
(項目76)
前記mRNAが、対象の肺もしくは肺細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、項目72~74のいずれか1項に記載の組成物。
(項目77)
前記mRNAが、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードする、項目76に記載の組成物。
(項目78)
前記mRNAが、対象の肝臓もしくは肝臓細胞への送達またはその治療で使用するためのペプチドまたはポリペプチドをコードする、項目72~74のいずれか1項に記載の組成物。
(項目79)
前記mRNAが、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードする、項目78に記載の組成物。
(項目80)
静脈内(IV)投与用に製剤化されている、項目68~79のいずれか1項に記載の組成物。
(項目81)
筋肉内(IM)投与用に製剤化されている、項目68~79のいずれか1項に記載の組成物。
(項目82)
吸入による投与用に製剤化されている、項目68~79のいずれか1項に記載の組成物。
(項目83)
前記組成物が噴霧用に製剤化されている、項目82に記載の組成物。
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- 明細書中に記載の発明。
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