JP2023183826A - 生体分析装置 - Google Patents

Abstract

【課題】光音響分光法により生体試料中で発生した超音波を検出する感度を向上させることができる。【解決手段】生体分析装置１００は、光源２０と、光源２０による光線を導光するための孔４３を有する基板４１と、孔４３を通過したと共に孔４３に接触された生体試料６０の内部を透過した前記光線によって発生する圧力を検出する圧電素子４２と、を備える。【選択図】図１

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り 令和３年１０月２１日、Ｏｐｔｉｃｓ ＆ Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ Ｊａｐａｎ ２０２１講演予稿集 令和３年１０月２８日、Ｏｐｔｉｃｓ ＆ Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ Ｊａｐａｎ ２０２１（ＯＰＪ２０２１） 令和４年３月２５日、電気学会研究会資料 令和４年３月２８日、一般社団法人電気学会、光・量子デバイス研究会

本発明は、生体分析装置に関する。

生体内の種々成分を非侵襲に測定する手法として、光音響分光法（Photoacoustic Spectroscopy：ＰＡＳ）が知られている。光音響分光法は、光を吸収した生体試料で発生する熱を音響的な方法を用いて生体組織の成分を検出する手法であり、検出器としてマイクロフォンを用いる手法はマイクロフォン法と呼ばれ、圧電素子を用いる手法はトランスデューサ法と呼ばれている。トランスデューサ法は、光を吸収した生体中に発生・伝搬する超音波を生体に接触させたトランスデューサで検出する（例えば特許文献１参照）。

米国特許第５３４８００２号公報

光音響分光法は、生体の深部（生体の表面から数10μm程度）を測定することができるという点で優れている。しかしながら、生体中に発生する圧力の変位量は小さいと共に、超音波は生体内を伝播する過程で減衰するため、生体表面のトランスデューサで検出される受信信号は微弱なものとなる。したがって、光音響分光法による測定装置を実用化するために、微弱な超音波を高感度に検出することが求められている。

本件の生体分析装置は、このような課題に鑑み案出されたもので、光音響分光法により生体試料中で発生した超音波を検出する感度を向上させることを目的とする。なお、この目的に限らず、後述する発明を実施するための形態に示す各構成により導かれる作用効果であって、従来の技術によっては得られない作用効果を奏することも本件の他の目的である。

（１）ここで開示する生体分析装置は、光源と、前記光源による光線を導光するための孔を有する基板と、前記孔を通過したと共に前記孔に接触された生体試料の内部を透過した前記光線によって発生する圧力を検出する圧電素子と、を備える。

（２）前記孔と前記圧電素子との距離ｄは、ｆを前記光線の変調周波数とし、ｖを前記生体試料の内部の音速とし、ｎを自然数とするとき、
ｄ＝ｎｖ／２ｆ
で表されることが好ましい。

（３）前記圧電素子は、半円管状に湾曲した前記基板に備えられ、前記孔は、前記基板の湾曲方向に平行であり前記圧電素子が位置する線分上に形成されることが好ましい。

（４）前記圧電素子は、リング形状であり、前記孔は、前記リング形状の中心部に重なるように形成されることが好ましい。

（５）前記生体試料として、ヒトの指が用いられることが好ましい。

（６）前記基板は、前記生体試料を侵入させるための開口部を有する箱形状であり、前記孔と前記圧電素子とは、前記箱形状の対向する２つの面に直交する一の線分上に備えられることが好ましい。

（７）前記生体試料として、ヒトの皮膚又は耳垂であることが好ましい。

開示の生体分析装置によれば、光音響分光法により生体試料中で発生した超音波を検出する感度を向上させることができる。

実施形態に係る生体分析装置の全体構成を示す模式図である。 図２（ａ）は図１の生体分析装置における実験１を説明するための図であり、図２（ｂ）は実験１の結果を示すグラフである。 図３（ａ）は図１の生体分析装置における実験２を説明するための図であり、図３（ｂ）は実験２の結果を示すグラフである。 第１実施形態にかかる測定部の構成を説明するための斜視図である。 図４の測定部のＡ－Ａ断面及び孔と圧電素子との位置関係を説明するための模式図である。 第１実施形態の変形例にかかる測定部の構成を説明するための斜視図である。 図６の測定部のＢ－Ｂ断面及び孔と圧電素子との位置関係を説明するための模式図である。 図６に示した圧電素子を説明するための斜視図である。 第２実施形態の測定部の構成を説明するための断面図である。

図面を参照して、実施形態としての生体分析装置１００について説明する。以下に示す実施形態はあくまでも例示に過ぎず、以下の実施形態で明示しない種々の変形や技術の適用を排除する意図はない。本実施形態の構成は、それらの趣旨を逸脱しない範囲で種々変形して実施することができる。また、必要に応じて取捨選択することができ、あるいは適宜組み合わせることができる。

［１．全体構成］
図１は、本実施形態の生体分析装置１００の全体構成を示す斜視図である。生体分析装置１００は、前述したトランスデューサ法により生体組織の成分を測定し、分析するためのシステムである。生体組織の成分とは、例えば血液や間質液中のグルコース、コレステロール、中性脂肪、タンパク質、ヘモグロビン、ピリルビン、酸素量等である。生体分析装置１００は、処理部１０、光源２０、ミラー３０、測定部４０及び増幅器５０を備える。図１に示すように、生体分析装置１００の一部の要素は互いに通信可能に接続されている。

処理部１０は、生体分析装置１００全体を制御するためのコントローラ（例えばＣＰＵ等）と、プログラム及びデータ等を記憶することが可能な記憶部とを備え（不図示）、汎用のコンピュータで実現される。処理部１０は、測定部４０で検出され、増幅器５０で増幅された生体試料（以下、「試料」ともいう）６０の測定データに基づいて、試料６０中の成分に関する情報（以下、「生体成分情報」という）を出力する。

光源２０は、中赤外領域（3～12μm）の波長を発生する光源である。光源２０の一例は、外部共振器型量子カスケードレーザ（External Cavity Quantum Cascade Laser：ＥＣ－ＱＣＬ）である。光源２０の波長は、測定対象の生体成分の分子振動に合う波長が選択される。光源２０は、波長8.3～10.8μmの範囲で波長可変であり、波数930～1200cm^-1の範囲で2cm^-１ステップで波長掃引可能であることが好ましい。光源２０のパルスの繰り返し周波数は、試料６０中に発生させる超音波の周波数の範囲に設定される。この繰り返し周波数は、後述の圧電素子４２の特性に応じて適宜選択可能である。照射光パワーは、最大1080cm^-1で8.4mW程度であり、デューティ比4.0～6.0％のパルス変調、具体的には、繰り返し周波数400～600kHz、パルス幅100nsであることが好ましい。また、光の照射時間は、2分30秒程度であることが好ましい。

ミラー３０は、光源２０と測定部４０との間に配置され、光源２０から出射された光線を生体試料６０に向けて反射させることで生体試料６０に光線を照射する。ミラー３０の位置及び角度は、光源２０の光出射口と、後述する基板４１の孔４３との位置関係に応じて決定される。光線のビーム幅が大きい場合は、図１に示すように軸外し放物面ミラーを用いて複数の光線を集光することができる。光線のビーム幅が小さい場合は、平板ミラーを用いてもよい。

測定部４０は、基板４１及び圧電素子４２を備える。基板４１は、生体試料６０を載置するための台であり、孔４３を有する。孔４３は、光源２０から照射され、ミラー３０で反射された光を生体試料６０へと導く。別言すると、基板４１は、光源２０による光線を導光するための孔４３を有する。生体試料６０は、孔４３に接触するように載置される。基板４１の形状は測定対象に応じて決定されてよい。形状の例については後述する。基板４１の素材は、プラスチックや金属が可能であるが特に限定されない。孔４３の大きさは、パルス光が通過するのに十分な大きさが適宜選択されてよい。

圧電素子４２は、生体試料６０の表面に接触することができる位置に配置され、生体試料６０の内部を透過した光線によって試料６０中に発生する圧力（超音波）を検出する。圧電素子４２の一例は、ＰＺＴトランスデューサである。

増幅器５０は、圧電素子４２で検出された圧力（受信信号）を増幅し、更に、信号の雑音成分の除去をするためのデバイスである。増幅器５０の一例は、ロックインアンプである。

ここで、生体分析装置１００におけるトランスデューサ法による分析方法について説明する。光源２０は複数のパルス光を断続的に出射し、ミラー３０は光源２０からのパルス光を集光し、基板４１の孔４３に向けて反射する。パルス光は孔４３を介して孔４３に接触する生体試料６０に入射する。試料６０内に吸収されたパルス光は、非発光過程で熱に変換され、熱の発生に伴い試料６０の表面が膨張・収縮することで、熱弾性波（超音波）の発生・伝搬が起こる。試料６０の表面に接触する圧電素子４２は、試料６０が発生する超音波（圧力）を検出し、増幅器５０に光音響信号を送信する。増幅器５０は、圧電素子４２から受信した光音響信号を増幅及び雑音除去し、当該信号を処理部１０に送信する。処理部１０は、増幅器５０から受信した光音響信号の測定データ（中赤外光スぺクトル）に基づいて、生体成分情報を出力する。

［２．実験］
ここで、超音波の検出感度を向上させるために行なった実験を説明する。

＜実験１＞
図２（ａ）は図１の生体分析装置１００における実験１を説明するための図である。本実験では、圧電素子４２を生体試料６０上で200μmずつ移動させることで、光が生体試料６０に照射する点（照射点）と、試料から発生する超音波を検出する点（検出点）との間の距離を変化させて光音響信号の強度を測定した。

本実験では、図１の生体分析装置１００において、処理部１０には汎用コンピュータ、光源２０には波長可変なＥＣ－ＱＣＬ（Hedgehog, Daylight Solutions社製）、ミラー３０には軸外し放物面ミラー、圧電素子４２には圧電トランスデューサ（R-CAST AE センサM204A，富士セラミクス社製）、増幅器５０にはロックインアンプ（LI5640，NF回路設計ブロック）を用いた。また、生体試料６０には厚さ5.0mmのパッド超音波ジェル（生体模擬試料；タキロンシーアイ社 SONAGEL（登録商標））を用いた。ＥＣ－ＱＣＬは、波長8.3～10.8μmの範囲で波長可変である。本実験では繰り返し周波数を500kHzとし、波数1048cm^-1に固定して測定を行った。

図２（ｂ）は、実験１の結果を示すグラフである。図２（ｂ）の横軸は、照射点からの距離を表し、縦軸はトランスデューサで検出した光音響信号強度を表す。図２（ｂ）に示すように、距離2.3mm，3.8mm，5.3mm，6.8mm，8.6mmに離散的な信号強度のピークが観測された。

＜実験２＞
図３（ａ）は図１の生体分析装置１００における実験２を説明するための図である。本実験では、圧電素子４２を生体試料６０に100μmずつ押し込むことで、生体試料６０の厚さを変化させて、光音響信号の強度を測定した。本実験における生体分析装置１００の条件は、繰り返し周波数を500kHz（λ～3.6mm）及び600kHz（λ～3.0mm）とした点を除いて実験１と同一である。

図３（ｂ）は実験２の結果を示すグラフである。図３（ｂ）の横軸は生体試料６０の厚さを表し、縦軸はトランスデューサで検出した光音響信号強度を表す。図３（ｂ）に示すように、繰り返し周波数500kHzの場合、厚さ1.3mm，3.6mmに離散的な信号強度のピークが観測され、繰り返し周波数600kHZの場合、厚さ1.0mm，3.0mm，5.0mmに離散的な信号強度のピークが観測された。

本願の発明者は、実験１及び２の結果について鋭意検討し、レーザ照射によって誘起される超音波の波長を考慮することで、生体試料中に発生する超音波を検出する感度を向上させることが可能になるとの知見を得た。具体的には、誘起される超音波の半波長となる周波数では共振現象により強力な信号が得られると推定される。かかる観点から、本実施形態に係る生体分析装置１００では、誘起される超音波の共振現象を利用した測定部４０を提案する。

［３．第１実施形態］
図４及び図５を参照して、第１実施形態を説明する。図４は、第１実施形態にかかる測定部４０の構成を説明するための斜視図である。本実施形態では、生体試料６０として、ヒトの指が用いられる。測定部４０は基板４１及び圧電素子４２で構成される。基板４１は円筒を半割りした半円管状に湾曲した形状を有する。基板４１は、内側の湾曲面に手の指の腹部分の皮膚が当接可能な形状及び大きさに形成されることが好ましい。圧電素子４２は、基板４１と一体化しており、更に基板４１を貫通していて、基板４１の湾曲面の外側から増幅器５０に接続される通信線が延びる（図５参照）。なお、圧電素子４２は基板４１を貫通して設けられていなくてもよく、この場合には増幅器５０に接続される通信線は基板４１の湾曲面の内側に延在してよい。

図５は、図４のＡ－Ａ断面を示すとともに、孔４３と圧電素子４２との位置関係を説明するための模式図である。基板４１の内側の湾曲面にはヒトの指（生体試料６０）が載置されている。孔４３及び圧電素子４２は、一定の距離ｄを開けて設けられている。距離ｄは、生体試料６０に対する光の照射点と生体試料６０からの超音波の検出点との間の長さである。距離ｄは、孔４３の中心（光線が生体試料６０に入射する所）を始点とすると、終点は、圧電素子４２の端部又は重心のいずれでもよい。孔４３と圧電素子４２との距離ｄは下記の式１で表される。
ｄ＝ｎｖ／２ｆ・・・（式１）

式１の右辺の変数は、ｆ：パルス光（光線）の変調周波数、ｖ：生体試料６０の内部の音速、ｎ：自然数である。例えば、ｆを600kHz、ｖを毎秒1800mmとすると、波長λは3mmになるため、ｎ＝1，2，3，4のとき、距離ｄはそれぞれ1.5mm，3.0mm，4.5mm，6.0mmと算出される。

試料６０中に発生した超音波（圧力）は、孔４３から距離ｄ離れた圧電素子４２で検出される。孔４３及び圧電素子４２は、上記式１で算出した距離ｄを半径とする範囲内の位置にあることが好ましい。具体的には、孔４３は、基板４１の内側の湾曲面の、圧電素子４２が位置する円周上に形成される。別言すると、孔４３は、基板４１の湾曲方向に平行であり圧電素子４２が位置する線分上に形成される。本実施形態では、基板４１の長尺延在方向に垂直な断面に孔４３及び圧電素子４２が設けられている。

なお、圧電素子４２は、基板４１上に、式１のｎを変化させることで算出される複数の距離ｄに基づいて、複数設けられてもよい。この場合、検出した信号は処理部１０において合成され、分析される。

［４．第１実施形態の変形例］
図６～図８を参照して、第１実施形態の変形例を説明する。変形例は、第１実施形態の測定部４０に対して、圧電素子の形状の点において相違している。以下、相違点を中心に説明する。なお、変形例の説明において、第１実施形態にて使用した符号と同じ符号を付したものは、同一又はほぼ同様のものである。

図６は、第１実施形態の変形例にかかる測定部４０の構成を説明するための斜視図である。本実施形態では、圧電素子４２Ａは、リング形状であり、孔４３は、圧電素子４２Ａのリング形状の中心部に重なるように形成される。つまり、基板４１には圧電素子４２Ａの外円の直径と一致する直径の孔４３が設けられており、圧電素子４２Ａは当該孔４３に嵌合し、圧電素子４２のリング形状の中心部（内円の中）の開口と共に孔４３が形成される。圧電素子４２Ａは、基板４１の湾曲面に沿うように湾曲している、あるいは、基板４１の湾曲面に影響しない大きさに形成されることが好ましい。圧電素子４２Ａは、基板４１と一体化しており、更に基板４１を貫通していて、基板４１の湾曲面の外側から増幅器５０に接続される通信線が延びる（図７参照）。なお、圧電素子４２Ａは基板４１を貫通して設けられていなくてもよく、この場合には増幅器５０に接続される通信線は基板４１の湾曲面の内側に延在してよい。

図７は、図６のＢ－Ｂ断面を示すとともに、孔４３と圧電素子４２Ａとの位置関係を説明するための模式図である。孔４３及び圧電素子４２は、一定の距離ｄを開けて設けられている。図８は、図６に示した圧電素子４２Ａを説明するための斜視図である。本変形例では、図８に示すように、距離ｄは、孔４３の中心（光線が生体試料６０に入射する所）と、圧電素子４２Ａの外円の円周との間の長さである。距離ｄは前述の式１で表される。なお、本変形例の距離ｄは、孔４３の中心と、圧電素子４２Ａの外円と内円との中間の円周との間の長さ、或いは、孔４３の中心と、内円の円周との間の長さであってもよい。

［５．第２実施形態］
図９を参照して、第２実施形態を説明する。第２実施形態は、第１実施形態の測定部４０に対して、基板の形状及び測定対象の点において相違している。以下、相違点を中心に説明する。なお、変形例の説明において、第１実施形態にて使用した符号と同じ符号を付したものは、同一又はほぼ同様のものである。

図９は、第２実施形態にかかる測定部４０の構成を説明するための断面図である。本実施形態では、生体試料６０として、ヒトの皮膚又は耳垂が用いられる。ヒトの皮膚の一例は、手の指の間や手の甲の皮膚である。

基板４１Ａは、箱形状であり、その内部空間に生体試料６０を侵入させるための開口部４４を有する。基板４１Ａは、生体試料６０を内部に挿入するのに適した形状及び大きさに形成されることが好ましい。基板４１Ａは、孔４３及び圧電素子４２を備える。圧電素子４２は、基板４１Ａと一体化しており、更に基板４１Ａを貫通して、基板４１Ａの箱形状の外側から増幅器５０に接続される通信線が延びている。なお、圧電素子４２は基板４１Ａを貫通して設けられていなくてもよく、この場合には増幅器５０に接続される通信線は基板４１Ａの箱形状の内側に延在してよい。圧電素子４２は、孔４３から入射する光が直進する方向の線分上に配置されていることが好ましい。別言すると、孔４３と圧電素子４２とは、箱形状の対向する２つの面に直交する一の線分上に備えられることが好ましい。

孔４３及び圧電素子４２は、一定の距離ｄを開けて設けられている。本実施形態では、距離ｄは、孔４３の中心位置を始点とし、終点は、基板４１Ａの内部空間側の圧電素子４２の面である。距離ｄは前述の式１で表される。

基板４１Ａは、更に、挟持機構を備えたクリップ形状でもよい。これにより、測定部４０を生体試料６０に安定して取り付けることができる。

［６．効果］
（１）生体分析装置１００の圧電素子４２は、基板４１，４１Ａの孔４３に接触された生体試料６０の内部を透過したパルス光によって生体試料６０中に発生する超音波（圧力）を検出する。光音響分光法を用いることで、生体の深部の成分情報を取得することができる。更に、トランスデューサ法を採用することで、マイクロフォン法と比較して、環境音や生体の水蒸気（汗）の影響を受けにくく、光音響セルが不要であるため、簡易な構成の生体分析装置１００を実現することができる。

（２）孔４３と圧電素子４２，４２Ａとの距離ｄは、ｆをパルス光の変調周波数とし、ｖを生体試料６０の内部の音速とし、ｎを自然数とするとき、
ｄ＝ｎｖ／２ｆ
で表される。これにより、試料６０中に誘起される超音波の共振現象を利用し、光音響信号強度が増大する位置で当該信号を検出することができるため、測定感度を向上させることができる。

（３）基板４１が半円管状に湾曲していることで、生体試料６０の載置が安定することとなり、光音響信号を検出する際に、測定感度が低下することを防止できる。
また、基板４１には、孔４３が基板４１の湾曲方向に平行であり圧電素子４２が位置する線分上に形成される。孔４３がこのように形成されない場合に比べて、生体試料６０への光の入射点と圧電素子４２との距離が近いため、試料６０を伝搬する微弱な超音波（圧力）を確実に検出することができる。

（４）圧電素子４２はリング形状であり、孔４３はリング形状の中心部に重なるように形成される。生体試料６０への光の入射点から等しい至近距離に圧電素子４２が配置されることで、試料６０を伝搬する微弱な超音波（圧力）を偏りなく、且つ、感度高く検出することができる。

（５）生体試料６０として、ヒトの指が用いられる。手指には血流が多く流れており、脈波信号が大きく安定しているため、生体成分情報を正確に取得することができる。

（６）基板４１Ａは、生体試料６０を侵入させるための開口部４４を有する箱形状であり、孔４３と圧電素子４２とは、箱形状の対向する２つの面に直交する一の線分上に備えられる。生体試料６０が基板４１Ａ内で孔４３と圧電素子４２によって挟み込まれることで、生体試料６０への光の入射点と圧電素子４２との距離が近くなるため、試料６０を伝播する微弱な超音波（圧力）を感度高く検出することができる。

（７）生体試料６０として、ヒトの皮膚又は耳垂が用いられる。手指の厚さは2cmであるところ、皮膚や耳垂の厚さは約3～5mmである。このため、皮膚や耳垂では手指に比べて超音波が伝搬する距離が短いため、減衰の少ない超音波を検出することができる。

［７．その他］
上述した測定部４０の構成は一例であって、上述したものに限られない。例えば、基板４１，４１Ａの形状は、生体試料６０の形状に応じて適宜変更されてよい。例えば生体試料６０として手首を用いる場合は、基板４１は平板状であってよい。これにより、被検者に負担が少なく、かつ、正確な測定をすることができる。

圧電素子４２の形状は、図４及び図９に示される直方体形状に限られず、例えば円柱状であってもよい。また、圧電素子４２Ａの形状は、図８に示される円柱のリング形状に限られず、例えば円錐、直方体、Ｔ字などに空洞が設けられた形状であってもよく、空洞の形状も円形に限られない。

更に、基板４１，４１Ａに圧電素子４２の位置を可変にする機構が設けられていてもよい。生体内を超音波が伝搬する速度は一定であるが、圧電素子４２の位置を調整可能にすることで、微弱な超音波をより感度良く検出することができる。

１０ ：処理部
２０ ：光源
３０ ：ミラー
４０ ：測定部
４１，４１Ａ：基板
４２，４２Ａ：圧電素子
４３ ：孔
４４ ：開口部
５０ ：増幅器
６０ ：生体試料
１００ ：生体分析装置

Claims (7)

1. 光源と、
   前記光源による光線を導光するための孔を有する基板と、
   前記孔を通過したと共に前記孔に接触された生体試料の内部を透過した前記光線によって発生する圧力を検出する圧電素子と、
   を備える、生体分析装置。
2. 前記孔と前記圧電素子との距離ｄは、ｆを前記光線の変調周波数とし、ｖを前記生体試料の内部の音速とし、ｎを自然数とするとき、
   ｄ＝ｎｖ／２ｆ
   で表される、請求項１に記載の生体分析装置。
3. 前記圧電素子は、半円管状に湾曲した前記基板に備えられ、
   前記孔は、前記基板の湾曲方向に平行であり前記圧電素子が位置する線分上に形成される、
   請求項１又は２に記載の生体分析装置。
4. 前記圧電素子は、リング形状であり、
   前記孔は、前記リング形状の中心部に重なるように形成される、
   請求項３に記載の生体分析装置。
5. 前記生体試料として、ヒトの指が用いられる、
   請求項３に記載の生体分析装置。
6. 前記基板は、前記生体試料を侵入させるための開口部を有する箱形状であり、
   前記孔と前記圧電素子とは、前記箱形状の対向する２つの面に直交する一の線分上に備えられる、
   請求項１又は２に記載の生体分析装置。
7. 前記生体試料として、ヒトの皮膚又は耳垂が用いられる、
   請求項６に記載の生体分析装置。

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