JP2023138935A - 透過電子顕微鏡などの荷電粒子装置における研究のために試料を取り扱うためのシステム及び方法 - Google Patents

Abstract

【課題】試料を保管し、試料を移送し、荷電粒子顕微鏡などの荷電粒子装置内でこれらの試料を使用するための改善されたユーザ体験を提供する、改善された試料保管及び取扱いシステムを提供する。【解決手段】本システムは、複数の試料を保管するための保管装置と、当該保管装置から離れた場所にある低温ＴＥＭなどの荷電粒子装置（ＣＰＡ）と、を備える。本システムは、当該保管装置に解放可能に接続可能であり、かつ当該ＣＰＡにも解放可能に接続可能である移送デバイスを更に備える。本明細書で定義されるように、当該移送デバイスは当該保管装置に接続されているときには当該複数の試料から試料を取得するように構成され、当該ＣＰＡに接続されているときには当該移送デバイスから当該ＣＰＡに当該試料を移送するように構成されている。【選択図】図７ｂ

Description

本発明は、保管装置と、移送デバイスと、透過電子顕微鏡（Transmission
Electron Microscope、ＴＥＭ）の形態の荷電粒子顕微鏡（Charged Particle
Microscope、ＣＰＭ）などの荷電粒子装置（Charged Particle Apparatus、ＣＰＡ）と、を備える、試料を取り扱うためのシステム及び方法に関する。

生物学は、生命及び生体の物理的構造、化学的プロセス、分子相互作用、生理学的メカニズム、発現、及び進化を含む、生命及び生体を研究する自然科学である。

細胞生物学は、生命の基本単位である細胞の構造及び機能を研究する生物学の分野である。細胞生物学は、生理学的な特性、代謝プロセス、信号移送経路、ライフサイクル、化学組成、及び細胞とそれらの環境との相互作用を主題としている。細胞生物学では、巨大分子間の分子認識が、細胞の中で最も洗練されたプロセスの全てを支配する。最も一般的な巨大分子には、生体高分子（核酸、タンパク質、炭水化物、及び脂質）、並びに大型非高分子（脂質及び大環状分子など）が含まれる。

多くの研究者が、巨大分子複合体の構造的な力学及び相互作用を明らかにするために、巨大分子複合体をそれらの自然環境の中で高解像度で研究することに関心を持っている。この目的のために、荷電粒子顕微鏡を使用することができる。

荷電粒子顕微鏡法は、特に電子顕微鏡法（electron
microscopy、ＥＭ）の形態において、微視的な物体を画像化するための、周知の、かつ益々重要となる技術である。歴史的に、電子顕微鏡の基本的な属は、透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）、走査電子顕微鏡（Scanning Electron Microscope、ＳＥＭ）、及び走査透過電子顕微鏡（Scanning Transmission Electron Microscope、ＳＴＥＭ）のような、複数のよく知られた装置種に進化し、又、例えば、イオンビームミリング又はイオンビーム誘起堆積（Ion-Beam-Induced Deposition、ＩＢＩＤ）などの補助としての「機械」集束イオンビーム（Focused Ion Beam、ＦＩＢ）を採用するいわゆる「デュアルビーム」ツール（例えば、ＦＩＢ－ＳＥＭ）などのさまざまな亜種にも使用される。当業者ならば、異種の荷電粒子顕微鏡法に精通しているであろう。

ＳＥＭでは、走査型電子ビームが試料に照射されると、二次電子、後方散乱電子、Ｘ線及びカソードルミネッセンス（赤外、可視及び／又は紫外の光子）の形式で、「補助」放射線の放射が試料から発生する。この放出放射線の１以上の成分が検出され、試料分析のために使用され得る。

ＴＥＭでは、電子ビームを標本に透過させて、ビームが標本を透過したときの試料と電子との相互作用から画像を形成する。この画像を拡大して、蛍光スクリーン、写真フィルムの層、又は電荷結合デバイス（charge-coupled device、ＣＣＤ）に取り付けられたシンチレータなどのセンサなどの撮像デバイスに焦点を合わせる。シンチレータは、顕微鏡内の一次電子を光子に変換し、ＣＣＤがそれを検出できるようにする。

ＥＭは、生体試料を研究するための複数の方法を提供するものであり、従来のＴＥＭは、生体試料の全体の形態を研究するために使用されている。電子結晶学及び単一粒子分析は、タンパク質及び高分子複合体の研究専用であり、硝子体切片の（低温）電子断層撮影及び低温ＥＭ（(cryo-)electron tomography and Cryo-EM of vitreous section、ＣＥＭＯＶＩＳ）は、細胞小器官及び分子構造を対象とする。低温ＥＭ及びＣＥＭＯＶＩＳにおいて、試料は、ガラス化技術を使用した急速凍結により保存され、低温ＴＥＭで観察される。ＣＥＭＯＶＩＳは、試料の凍結切片（低温セクショニング）が追加され、これは、低温ＦＩＢ技術を使用して実行することができる。

分析デバイスにおける研究のために生体試料を調製することは、多くの場合、時間がかかり、多くの人手を要する。低温ＥＭ標本の調製は、例えば、生体物質（通常は精製タンパク質複合体）の水性試料を採取し、それを支持構造（グリッド）に適用し、それを可能な限り薄い（生体分子のサイズに応じて１００～８００Å）の層に縮小し、次いで、水が結晶化するのを防ぐのに十分な速さでこの層を凍結する。生体試料を調製するこのプロセスの多くの側面には問題がある。

低温ＥＭ試料を調製したら、後で荷電粒子顕微鏡で使用するために、適切な条件で保管し、取り扱う必要がある。この目的のために、複数の低温ＥＭ試料を個々のグリッドボックスに保管することができる。これらのグリッドボックスは、円錐形のファルコンチューブに配置して、長期の液体窒素保管デュワーに保管することができる。

必要に応じて、ファルコンチューブをデュワーから取り出し、所望の試料に対応する正しいグリッドボックスをファルコンチューブから取り出す。

所望の試料を低温電子顕微鏡に入れるために、様々な方法を適用することができる。

第１の実施形態では、低温移送ホルダを使用することができる。これは、試料を液体窒素温度で透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）に霜なしで移送するために設計された液体窒素ホルダである。試料はグリッドボックスから取り出され、手動で低温移送ホルダ内に配置される。次いで、低温移送ホルダをＴＥＭに接続することができる。低温移送ホルダは、取得中に試料をＴＥＭ内の所定の位置に保持する。顕微鏡への低温ホルダ挿入の失敗率が比較的高いため、ＴＥＭ内の低温移送ホルダの配置は煩雑であることが証明されている。低温移送ホルダを接続してから２０分間、相当な量の試料ドリフトが発生する。更に、低温移送ホルダは１２時間ごとに液体窒素を手動で補充する必要があり、４～５回の挿入後に必要とされる顕微鏡の低温サイクルは４時間と長いため、低温移送ホルダは、ＴＥＭ内の試料のスループットを制限する。

第２の実施形態では、試料は、極低温試料操作ロボットを使用してＴＥＭに装填される。かかる試料操作ロボットは、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）によって販売されている製品ＡｕｔｏＬｏａｄｅｒとして知られている。ＡｕｔｏＬｏａｄｅｒは、ＴＥＭの一部として設置されるモジュールである。試料はＡｕｔｏＬｏａｄｅｒ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ内に手動で配置される。これらのＡｕｔｏＬｏａｄｅｒ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅは、デュワーなどの極低温保管庫に保管される。必要に応じて、Ｃａｒｔｒｉｄｇｅはデュワーから取り出され、ＡｕｔｏＬｏａｄｅｒ Ｍｏｄｕｌｅ内に配置される。次いで、操作ロボットによってカートリッジから所望の試料が取り出され、操作ロボットが試料をＴＥＭ内の試料ホルダに移送する。次いで、ＴＥＭを使用して試料を画像化することができる。この既知のシステムは、特に試料移送品質とスクリーニングスループットの点で優れた結果を提供するが、例えば、カートリッジへの試料の装填、複雑さ、設置及びメンテナンスの容易さ、及び関連するコストの改善など、他のレベルでは改善の余地がある。

これらの実施形態のうちの１以上は、ユーザが、低温移送ホルダ及び／又はカートリッジを掛止するステップを行うこと、又はケーブルの接続、移行チャンバの開放及び／又は閉鎖、弁の開放及び／又は閉鎖、並びに／若しくは試料の挿入を含む、他のタスクを行うことを要求し得る。

したがって、上記から、荷電粒子顕微鏡又は同様の装置内で極低温試料を保管し、極低温試料を移送し、極低温試料を研究するための改善されたセキュリティ及び改善されたユーザ体験を提供する、改善された試料保管及び取扱いシステムが望まれることになる。

概して、試料を保管し、試料を移送し、荷電粒子顕微鏡などの荷電粒子装置内でこれらの試料を使用するための改善されたユーザ体験を提供する、改善された試料保管及び取扱いシステムが望まれている。したがって、本開示は、低温ＥＭ試料に限定されず、非低温ＥＭ試料にも使用することができる。

上記を念頭に置いて、本開示は、試料取扱い及び保管システムを提供する。

試料取扱い及び保管システムは、複数の試料を保管するための保管装置を含む。保管装置は、低温ＥＭ試料であり得る試料を保管するように構成される。保管装置は、極低温条件下で試料を保管するように構成されてもよい。

試料取扱い及び保管システムは、当該保管装置から離れた位置に荷電粒子装置（ＣＰＡ）を更に備える。ＣＰＡと保管装置との間の距離は、保管装置とＣＰＡとの間の試料の直接移送が困難であるか、又は実質的に不可能であるような距離である。したがって、システムは、保管装置とＣＰＡとの間で移動可能であるように構成された移送デバイスを更に備える。

移送デバイスは、当該保管装置及び当該ＣＰＡに解放可能に接続可能である。これは、移送デバイスを保管装置に接続及び切断可能であることを意味する。移送デバイスは更に、当該ＣＰＡに解放可能に接続可能であり、したがって、移送デバイスは、当該ＣＰＡに接続及び切断され得る。移送デバイスの切断状態では、移送デバイスは、具体的には、移送デバイスを保管装置及びＣＰＡのそれぞれから、かつそれぞれへ、又はその逆に運ぶ人間のオペレータによって、保管装置とＣＰＡとの間で移動可能である。移送デバイスが接続された状態では、移送デバイスとそれが接続されている装置との間で試料移送が可能である。したがって、システムは、当該移送デバイスが当該保管装置に接続されたときには当該保管装置から当該移送デバイスに試料を移送するように構成され、当該ＣＰＡに接続されているときには当該移送デバイスから当該ＣＰＡに当該試料を移送するように構成される。移送デバイスによるＣＰＡから保管装置への逆移送も考えられる。言い換えれば、移送デバイスは、ＣＰＡで試料を取得するように、かつ当該試料を当該移送デバイスから当該保管装置に移送するように構成されている。これにより、本明細書で定義されているように、保管及び取扱いシステムの多様性が高まる。

これにより、単一の移送デバイスを保管装置に接続して試料を取得し、試料とともに移送デバイスをＴＥＭなどのＣＰＡに搬送して、試料をＣＰＡに装填することが可能になる。当該移送デバイスから当該ＣＰＡへの移送は、ＣＰＡの一部である試料ホルダ（すなわち、試料ステージ）への移送を含み得る。保管装置からＣＰＡへの搬送は、手動で、すなわち、保管装置からＣＰＡへの移送デバイスを運ぶ人間のオペレータによって実施することができる。

本明細書で定義されるように、試料取扱い及び保管システムは、当該移送デバイスと、当該保管装置及び当該ＣＰＡのうちの少なくとも１つとの間の当該接続を固定するための少なくとも１つの吸引ディスク機構を備える。

吸引ディスク機構を使用することによって、移送デバイスと、当該保管装置及び当該ＣＰＡのうちの少なくとも１つとの間の確実な接続を確立することができる。これにより、移送デバイスを保管装置及び／又はＣＰＡに容易かつ迅速に接続することができる。接続は、信頼性があり、再現可能であり、確立される種々の装置との間の試料の安全な移送を可能にする。したがって、本明細書で定義されるような目的が達成される。

前述したように、移送デバイスは、保管装置及び荷電粒子装置に接続することができる。簡潔にするために、これを「所望の装置」と称する。したがって、移送デバイスは、保管装置及び／又はＣＰＡを含む所望の装置に接続可能である。

吸引ディスク機構は、少なくとも第１のシールリングを備えることができる。移送デバイスが所望の装置に接続された状態では、第１のシールリングは、移送デバイス及び所望の装置と接触する。第１のシールリング、移送デバイスの少なくとも一部、及び所望の装置（すなわち、保管装置又はＣＰＡ）の少なくとも一部は、吸引ディスク容積を画定する。この吸引ディスク容積内の圧力を低下させることによって、結果として生じる減圧は、移送デバイスと所望の装置との間の接続がより確実であることを確実にする。吸引ディスク容積内の圧力を低下させることは、ポンプ要素によって圧力を低下させることを含む、及び筐体を気密に保ちながら吸引ディスク容積の容積を拡大することを含む、複数の方法で行うことができる。容積の拡大は、例えば、可撓性又は移動可能な壁要素を使用することによって行うことができる。

有利な実施形態を以下に説明する。

一実施形態では、移送デバイスは、細長いハウジングを備える。保管装置は、移送デバイスの細長いハウジングの少なくとも一部を受容するように適合された受容凹部を備えることができる。同様に、ＣＰＡは、移送デバイスの当該細長いハウジングの少なくとも一部を受容するための対応する受容凹部を備えることができる。ＣＰＡの受容凹部は、保管装置の受容凹部に概ね対応することができるが、当然のことながら差異が存在してもよい。細長いハウジング及び対応する凹部を使用することによって、ＣＰＡ及び／又は保管装置への移送デバイスの初期接続を迅速かつ容易にすることができる。細長い移送デバイスが凹部に挿入されると、吸引ディスク機構を作動させて、試料の移送が行われ得るように接続を固定することができる。

一実施形態では、受容凹部の側壁は、当該移送デバイスの当該ハウジングのための案内面を提供する。更に、凹部は、当該ハウジングのための当接面を提供する底壁を備えることができる。移送デバイスの細長いハウジングを受容凹部に挿入し、移送デバイスの上面が凹部の底壁に到達するまで挿入動作を継続することによって、移送デバイスが予測可能な方法で、特にその再現可能な位置を有して、対応する装置に接続されることが保証される。

一実施形態では、細長いハウジングは、接続された状態で、当該凹部の当該底壁に向けられ、当該底壁と少なくとも部分的に接触する接続面を備える。

当該移送デバイス上に吸引ディスク機構を設けることが有利であり得る。他の実施形態では、吸引ディスク機構は、保管装置及びＣＰＡ上に設けることができる。更なる実施形態では、保管装置、ＣＰＡ、及び移送デバイスはそれぞれ、それぞれの吸引ディスク機構を有する。しかしながら、コスト及び接続可能性の観点から、吸引ディスク機構を有する移送デバイスのみを設けることが有利であり得る。その場合、一実施形態では、当該吸引ディスク機構が当該移送デバイスの当該接続面上に設けられ、その結果、当該吸引ディスク機構を当該凹部の当該底壁と接触させて、固定接続を一時的に確立することができることが好ましい。

一実施形態では、当該移送デバイスは、当該接続面に設けられた移送ポートを備え、当該凹部の当該底壁は移送開口部を備える。移送デバイスは、当該細長いハウジング内に設けられた移送保管室を備えることができる。移送ポートは、当該移送保管室へのアクセスを得るために使用されてもよい。移送保管室は、試料を所望の環境に維持するように構成されてもよい。低温ＥＭ試料が使用される場合、例えば、移送保管室は、当該低温ＥＭを極低温条件に又は極低温条件付近に保つように構成されることが考えられる。これは、能動的及び／又は受動的冷却要素を含むことができる。

一実施形態では、当該吸引ディスク機構は、移送デバイスが所望の装置に接続された状態で、当該移送ポートを囲む。この目的のために、吸引ディスク機構は、第１のシールリング及び第２のシールリングを含むことができる。第２のシールリングは、第１のシールリングと比較してより小さい寸法を有する。第１のシールリングは、当該第２のシールリングを完全に取り囲むように設けられる。当該第１のシールリング及び当該第２のシールリングは、移送デバイス及び所望の装置とともに、吸引ディスク容積を画定する。したがって、第１のシールリングは、吸引ディスク容積の最も外側の輪郭を画定し、したがって、第２のシールリングは、吸引ディスク容積の最も内側の輪郭を画定する。第２のシールリングは、当該移送ポートを囲む。

なお、上記実施形態において、吸引ディスク機構は、移送デバイスに設けることができる。また、吸引ディスク機構を所望の装置に設けることも考えられる。２つのシールリングを使用する実施形態では、シールリングは、移送デバイスが所望の装置に接続された状態で、第２のシールリングが移送デバイスの移送ポートを囲むように、所望の装置上に設けることができる。

一実施形態では、当該移送デバイスと、当該保管装置及び当該ＣＰＡのうちの少なくとも１つとは、電気接触要素を備える。電気接触要素は、移送デバイス及び所望の装置上に設けられてもよい。電気接触要素は、当該移送デバイスが当該保管装置及び当該ＣＰＡのうちの当該少なくとも１つに接続された状態で互いに接触するように構成される。電気接触要素は、移送デバイスの細長いハウジング上、及び所望の装置の凹部上に設けることができる。

前述したように、細長いハウジングは、接続された状態で、当該凹部の底壁に向けられる接続面を備えることができる。吸引ディスク機構は、凹部の底壁及び接続面に作用するように構成されてもよい。特に、吸引ディスク機構は、移送デバイスの接続面に設けることができる。更に、電気接触要素が接続面及び底壁に設けられることも考えられる。

一実施形態では、移送デバイスは、当該保管装置に接続されているときには当該保管装置から当該試料を取得し、当該ＣＰＡに接続されているときには当該試料を当該ＣＰＡに送達するように構成された移送機構を備える。移送機構は、細長いハウジング内に配置することができ、当該移送保管室内に当該試料を保管するように構成することができる。移送機構は、当該試料を当該移送保管室から当該移送ポートを通して当該所望の装置に移動させるように構成することができる。移送機構は、システムの装置と移送デバイスとの間の安全で信頼性の高い移送を保証する。試料を保管装置から移送デバイスに移送するために、手作業又は手動の試料取扱いは必要とされない。加えて、試料を移送デバイスからＣＰＡに移送するために、手動及び手作業による試料取扱いは必要ない。

移送機構は、例えば、グリッパを備え得る。グリッパは、試料を把持するように構成することができる。

システムで使用される試料は、ＥＭグリッドを含むことができる。これらのグリッド自体は、当業者には既知であり、上部に炭素箔を伴う微細メッシュを備える小さな（数ミリメートル）銅円板を備え得る。グリッドは、他の材料で構成されていてもよい。試料は、試料グリッドに適用される材料科学試料であってもよい。試料は、保管装置に保管されてもよい。人間のオペレータは、手動で試料を保管装置に装填することができる。一実施形態では、それは、システムで使用される必要がある唯一の直接的な人間の試料操作である。

試料を保管装置に手動で装填することは、個々の試料を試料カセットに手動で装填するステップを含み得る。保管装置は、当該複数の試料の少なくとも一部を保管するための少なくとも１つのカセットを備えることができる。人間のオペレータは、所望の試料をかかるカセットに入れ、次いでカセットを保管装置の中に配置することができる。当然のことながら、その場合、移送デバイスは、当該カセットから試料を取得するように構成されている。

保管装置は、第１の作業ステーションの一部であり得る。第１の作業ステーションは、人間のオペレータが座ったり立ったりできる人間のオペレータディスクを備える。人間のオペレータは、複数の試料を保管装置に手動で保管又は取り出すことができる。人間のオペレータは、追加的に、又は代替的に、移送デバイスを保管装置に接続することができる。移送デバイスは、その目的のために、第１の作業ステーションの一部にドッキングさせることができる。

一実施形態では、当該保管デバイス及び当該ＣＰＡは各々、第１のドッキング部材を備え、当該移送デバイスは、当該第１のドッキング部材と嵌合するように構成された更なる（第２の）ドッキング部材を備える。第１のドッキング部材は、本明細書に説明されるような凹部を備えてもよい。第２のドッキング部材は、本明細書に説明されるような細長いハウジング（の一部）を備えてもよい。第１及び第２のドッキング部材のうちの少なくとも１つは、吸引ディスク機構の一部を備えてもよく、好ましくは、当該第２のドッキング部材は、吸引ディスク機構を備える。第１及び第２のドッキング部材は、電気接触要素を備えてもよい。第１及び第２のドッキング部材の使用は、移送デバイスと保管デバイスとの間の接続を確立し、移送デバイスを保管デバイスから切断し、移送デバイスをＣＰＡに移動させることが比較的容易であることを確実にし、その後、移送デバイスは、試料を移送デバイスからＣＰＡに移送するためにＣＰＡに接続される。特に、吸引ディスク機構は、保管装置からＣＰＡへの、及びその逆の試料の移送中に、容易な接続及び解放を可能にする。

一実施形態では、当該第１のドッキング部材の各々は、第１の弁を備え、当該第１の弁は、取り外された状態で閉鎖されるように構成され、当該弁は、ドッキングされた状態で開放可能であるように構成される。第２のドッキング部材は、当該移送ポートを備えることができる。移送ポートは、ドッキングされた状態で開くことができ、取り外された状態で閉じることができる。このようにして、好ましい試料条件（例えば、温度、湿度、及び圧力など）を、保管装置、移送デバイス、及びＣＰＡの内部で維持することができる。移送デバイスは、ドッキング部材によって保管装置に接続され得、弁及び／又は移送ポートは、当該移送デバイスの移送室が当該保管装置の保管室に流体接続されるように開かれてもよい。次いで、保管装置と移送デバイスとの流体接続により、試料移送を行うことができる。

当該保管装置は、オペレータ入力デバイス及び制御ユニットを備え得る。当該実施形態では、入力デバイスは、第１の作業ステーションの一部であり得る。オペレータ入力デバイスは、人間のオペレータによって、移送される極低温試料を選択するように構成されてもよい。当該制御ユニットは、当該保管装置と、当該選択された極低温試料を当該保管装置から当該移送デバイスに、特に自動的に移送するための当該移送デバイスとを制御するように構成される。これにより、試料の正しいラベル付けとその後の取扱いが可能になるため、システムの信頼性が向上する。

一態様によれば、本明細書で定義されるような試料取扱い及び保管システムで使用するための試料を移送するための移送デバイスが提供される。移送デバイスは、複数の試料を保管するための保管装置に解放可能に接続可能であり、当該移送デバイスが当該保管装置に接続された状態で、試料は、当該保管装置から当該移送デバイスに移送可能である。移送デバイスは更に、荷電粒子装置（ＣＰＡ）に解放可能に接続可能であり、当該移送デバイスが当該ＣＰＡに接続された状態で、当該試料は当該ＣＰＡに移送可能である。本明細書で定義されるように、当該移送デバイスは、当該移送デバイスと当該試料取扱い及び保管システムと当該ＣＰＡとの間の当該接続を確実にするための少なくとも１つの吸引ディスク機構を備える。吸引ディスク機構は、移送デバイスの一部である吸引ディスク機構に関連して本明細書で前述したように具現化されてもよい。

一実施形態では、移送デバイスは、少なくとも１つの接続面を有する細長いハウジングを備える。吸引ディスク機構は、当該移送デバイスに、特に当該接続面に設けられてもよい。

移送デバイスは、当該接続面に設けられた移送ポートを備えることができる。

一実施形態では、吸引ディスク機構は、当該移送ポートを囲む。

一態様によれば、本開示は、荷電粒子装置内で使用するための試料を保管及び取り扱うように構成された試料取扱い及び保管システムに関し、当該試料は、極低温条件下で取り扱われる。この一例は、極低温電子顕微鏡（低温ＥＭ）であり、これは、極低温に冷却され、ガラス質の水の環境に埋め込まれた試料に適用される低温顕微鏡技術である。これらのタイプの試料は、しばしば低温ＥＭ試料と称されるが、典型的には、これらの試料は、他の荷電粒子装置でも同様に使用することができる。以下、このタイプの試料を極低温試料（Cryogenic Sample、ＣＳ）と称する。

したがって、一実施形態では、本開示は、極低温試料取扱い及び保管システムに関することができる。取扱い及び保管システムは、低温ＥＭ試料を取扱い及び保管するように構成されてもよい。

本明細書で定義される極低温試料保管及び取扱いシステムは、極低温条件下で保管された試料を、研究のためにＴＥＭなどの荷電粒子装置に迅速かつ容易に収集することを可能にする。試料の収集（すなわち、保管装置からの取得）、及び試料のドロップオフ（すなわち、ＣＰＡへの移送）は、半自動で、すなわち、人間のオペレータが実際に試料を取り扱うことなく実施することができる。保管装置からＣＰＡへの搬送は、手動で、すなわち、保管装置からＣＰＡへの移送デバイスを運ぶ人間のオペレータによって実施することができる。

この実施形態は、改良された極低温試料保管及び取扱いシステムを提供し、このシステムを用いて、極低温ＥＭ試料などを容易かつ安全に保管し、低温ＴＥＭなどの荷電粒子装置に移送し、試料を極低温条件下で保管することができる保管装置に戻すことができる。このようにして、改良された極低温試料の保管及び取扱いシステムが得られる。

一実施形態では、当該極低温試料保管装置は、極低温保管室を備える。保管室は、当該移送デバイス、特にその移送室に流体接続されてもよい。保管室は、移送デバイスが接続された状態において、当該移送室に直接接続されてもよい。中間室も設けられる場合がある。この場合、保管室から中間室に試料を移送した後、中間室から移送デバイスの移送室に移送してもよい。保管装置はまた、移送機構を備え得る。保管装置移送機構は、当該移送デバイスの当該移送機構と協調するように構成され得、その結果、保管装置と移送デバイスとの間の効果的な試料移送が行われ得る。

本明細書で説明される一般的なシステムは、少なくとも１つの更なるＣＰＡを備えることができることに留意されたい。その場合、移送デバイスは、当該更なるＣＰＡに解放可能に接続可能であるように構成されてもよく、したがって、移送デバイスは、当該更なるＣＰＡにも接続及び切断されてもよい。移送デバイスの切断状態では、移送デバイスは、保管装置と、ＣＰＡ及び少なくとも１つの更なるＣＰＡとの間で移動可能である。移送デバイスが接続された状態では、移送デバイスと、更なるＣＰＡなどの、移送デバイスが接続されている装置との間の、試料移送が可能である。したがって、移送デバイスは、当該更なるＣＰＡに接続されているときには、当該移送デバイスから当該更なるＣＰＡに当該試料を移送するように構成されてもよい。したがって、単一の移送デバイスは、複数のＣＰＡが存在するシステムで使用することができる。保管及び取扱いシステムへのこの中心的なアプローチにより、例えば、ＣＰＡの各々にＡｕｔｏＬｏａｄｅｒモジュールが装備されている場合のように、複数のＣＰＡの各々が特定の専用移送機構を必要としないことが保証される。このように、システムは建設的に単純であり、したがって比較的安価であり得る。

本明細書に記載されるシステム、装置、及びデバイスは、試料を移送するための方法が実行されることを可能にする。本方法は、本明細書で定義されるような試料取扱い及び保管システムを提供するステップを含む。本方法は、
－少なくとも１つの試料を当該保管装置に保管するステップと、
－当該移送デバイスを当該保管装置に接続するステップと、
－当該試料を当該保管装置から当該移送デバイスに移送するステップと、
－当該移送デバイスを当該保管装置から取り外すステップと、
－当該移送デバイスを当該荷電粒子装置（ＣＰＡ）に移動させるステップであって、当該ＣＰＡが、当該保管装置から離れて位置している、移動させるステップと、
－当該移送デバイスを当該ＣＰＡに接続するステップと、
－当該試料を当該移送デバイスから当該ＣＰＡに移送するステップと、を更に含み得る。

試料を所望の装置から移送デバイスに、及びその逆に移送するステップは、機械的に行われてもよい。移送を確立させるために、機械的移送機構を使用することができる。

試料を移送するステップは、自動的に実行されてもよい。自動的にとは、人間のオペレータからの手動の試料取扱い及び／又は操作が必要とされないことを意味する。しかしながら、人間のオペレータは、例えば、ボタン、ダイヤル、ノブなどを使用することによって、又は対応するコマンドをグラフィカルユーザインターフェース（Graphical User Interface、ＧＵＩ）などのユーザインターフェースに入力することによって、試料移送を開始することが考えられる。

接続及び／又は取り外しのステップは、移送デバイスを保管装置又はＣＰＡに物理的に接続する人間のオペレータによって行うことができる。接続及び／又は取り外しの一部分は、一実施形態では、弁の開閉などのドッキング機構の使用を必要とし得る。

移送デバイスを移動させるステップは、移送デバイスを保管装置及び／又はＣＰＡとの間で物理的に移動させる人間のオペレータによって行うことができる。

本明細書で定義される方法及びシステムは、安全かつ効果的な試料移送を可能にし、人間のオペレータが関連する装置間で試料を移送するために使用され、より特化した移送機構が移送デバイスから装置への安全かつ信頼できる移送を可能にする。したがって、本明細書で定義されるような目的が達成される。

ここで、本発明は、例示的な実施形態及び添付の概略図を基にして詳細に明らかにされるだろう。
本発明の第１の実施形態による荷電粒子顕微鏡の長手方向断面図を示す。 本発明の第２の実施形態による荷電粒子顕微鏡の長手方向断面図を示す。 従来技術の試料取扱い及び保管の方法を示す。 本明細書で定義される試料取扱い及び保管の方法及び装置の一実施形態を示す図である。 本明細書で定義される試料取扱い及び保管の方法及び装置で使用するための移送デバイスの一実施形態を示す図である。 本明細書で定義される試料取扱い及び保管の方法及び装置で使用するための移送デバイス及び荷電粒子装置の一実施形態を示す図である。 本明細書で定義される極低温試料取扱いシステム内で試料を移送する方法の種々の段階を示す。 本明細書で定義される極低温試料取扱いシステム内で試料を移送する方法の種々の段階を示す。 本明細書で定義される極低温試料取扱いシステム内で試料を移送する方法の種々の段階を示す。 本明細書で定義される極低温試料取扱いシステム内で試料を移送する方法の種々の段階を示す。 本明細書で定義される極低温試料取扱いシステム内で試料を移送する方法の種々の段階を示す。 本明細書で定義される極低温試料取扱いシステム内で試料を移送する方法の種々の段階を示す。 本明細書に説明されるような吸引ディスク機構の実施形態を示す。 本明細書に説明されるような吸引ディスク機構の実施形態を示す。 本明細書に説明されるような吸引ディスク機構の実施形態を示す。 本明細書に説明されるような吸引ディスク機構の実施形態を示す。

図１（正確な縮尺ではない）は、荷電粒子顕微鏡Ｍの一実施形態の非常に概略的な描写である。より具体的には、図１は、この場合、ＴＥＭ／ＳＴＥＭである透過型顕微鏡Ｍの一実施形態を示す（しかし、本発明の文脈では、透過型顕微鏡Ｍは、例えば、ＳＥＭ（図２参照）、又はイオンベースの顕微鏡であっても同様に有効であり得る）。図１において、真空ハウジング２内で、電子源４は、電子光学軸Ｂ’に沿って伝播し、電子光学照明器６を横断する電子のビームＢを生成し、（例えば、（局所的に）薄くされ／平坦化され得る）標本Ｓの選択された部分に電子を方向付ける／集束させるように機能する。また、偏向器８が図示されており、これは（とりわけ）、ビームＢの走査運動を行うために使用され得る。

標本Ｓは、標本ホルダＨ上に保持され、標本ホルダＨは、位置決めデバイス／ステージＡによって複数の自由度で位置決めすることができ、位置決めデバイス／ステージＡは、ホルダＨが（取り外し可能に）固定されたクレードルＡ’を移動させる。例えば、標本ホルダＨは、ＸＹ平面（図示のデカルト座標系を参照）内で移動可能な（特に）フィンガを備えることができる。典型的には、Ｚに平行な運動及びＸ／Ｙを中心とする傾斜も可能である）。このような移動により、標本Ｓの様々な部分が、軸Ｂ’に沿って移動する（Ｚ方向に）電子ビームＢによって照明／撮像／検査されることが可能になる（かつ／又は電子ビーム走査の代替として、走査運動が行われることが可能になる）。所望される場合、任意選択的な冷却デバイス（描写せず）が、標本ホルダＨとの密接な熱接触状態にされ、それによって標本ホルダＨ（及びその上の標本Ｓ）を例えば極低温に維持することができる。

電子ビームＢは、（例えば）二次電子、後方散乱電子、Ｘ線及び光放射（カソードルミネッセンス）を含む種々のタイプの「誘導」放射を標本Ｓから放出させるように標本Ｓと相互作用する。必要に応じて、これらの放射線タイプのうちの１以上は、例えば、組み合わされたシンチレータ／光電子増倍管又はＥＤＸ又はＥＤＳ（エネルギー分散型Ｘ線分光法）モジュールとすることができる分析デバイス２２を用いて検出することができる。かかる場合、ＳＥＭと基本的に同じ原理を使用して画像を構築することができる。しかしながら、代替的に又は補足的に、標本Ｓを横断（通過）し、標本Ｓから出射／放出され、軸線Ｂ’に沿って（実質的には、とはいえ、概して、ある程度偏向／散乱しながら）伝搬し続ける電子を調査することができる。このような透過電子束は、撮像システム（投影レンズ）２４に入射し、撮像システム２４は一般的に、多種多様な静電レンズ／磁気レンズ、偏向器、補正器（例えばスティグメータのような）などを備えている。通常の（非走査）ＴＥＭモードでは、この撮像システム２４は、透過電子束を蛍光スクリーン２６に集束させることができ、蛍光スクリーン２６は、所望に応じて、それを軸Ｂ’の邪魔にならないように後退／回収する（矢印２６’で概略に示すように）ことができる。スクリーン２６上に撮像システム２４によって、標本Ｓの（一部の）画像（又はディフラクトグラム）が形成されるようになり、これは、筐体２の壁の好適な部分に位置するビューイングポート２８を通して見ることができる。スクリーン２６の引き込み機構は、例えば本質的に機械的及び／また電気的な機構であり得、ここには図示されていない。

スクリーン２６上の画像を観察する代わりに、撮像システム２４を出る電子束の焦点深度が概して非常に大きい（例えば、１メートル程度）という事実を利用することができる。その結果、スクリーン２６の下流には、以下のような種々の他のタイプの分析装置を使用することができる。
－ＴＥＭカメラ３０。カメラ３０の位置で、電子束は、静止画像（又は、ディフラクトグラム）を形成することができ、静止画像は、コントローラ／プロセッサ２０により処理することができ、例えば、フラットパネル表示のような表示デバイス１４に表示することができる。必要ではない場合、カメラ３０は、後退／回収（矢印３０’で概略的に示すように）されて、カメラを軸線Ｂ’から外れるようにすることができる。
－ＳＴＥＭカメラ３２。カメラ３２からの出力は、標本Ｓ上のビームＢの（Ｘ、Ｙ）走査位置の関数として記録することができ、Ｘ、Ｙの関数としてのカメラ３２からの出力の「マップ」である画像を構築することができる。カメラ３２は、電子顕微鏡画素アレイ検出器（ＥＭＰＡＤ）とすることもできるが、カメラ３２は、カメラ３０に特徴的に存在する画素行列とは異なり、例えば、直径が２０ｍｍの単一の画素を含むことができる。更に、カメラ３２は、一般的に、カメラ３０（例えば、１０^２画像／秒）よりも非常に高い取得速度（例えば、１０^６ポイント／秒）を有することになる。再び、必要とされないとき、カメラ３２は、軸Ｂ’から外れるように、（矢印３２’によって概略的に示されるように）後退／後退され得る（しかしながら、かかる後退は、例えば、ドーナツ形状の環状暗視野カメラ３２の場合、必要ではないであろう）。かかるカメラでは、中央の穴は、カメラが使用されていないときに光束の通過を可能にする）。
－カメラ３０又は３２を使用する撮像の代替として、例えば、ＥＥＬＳモジュールであり得る分光装置３４を起動することもできる。

部品３０、３２、及び３４の順序／位置は厳密ではなく、多くの可能な変形が考えられることに留意されたい。例えば、分光装置３４は、撮像システム２４と一体化することもできる。

図示の実施形態では、顕微鏡Ｍは、通常参照番号４０で示される、引き込み式Ｘ線コンピュータ断層撮影（Computed Tomography、ＣＴ）モジュールを更に備える。コンピュータ断層撮影（断層撮像とも称される）では、電子源及び（直径方向に対向する）検出器を使用して、様々な視点からの標本の洞察力のある観察を得るように、様々な視線に沿って標本を調べる。

コントローラ（コンピュータプロセッサ）２０は、制御ライン（バス）２０’を介して種々の図示された構成要素に接続されていることに留意されたい。このコントローラ２０は、アクションを同期させる、設定値を提供する、信号を処理する、計算を実行する、及びメッセージ／情報を表示デバイス（図示せず）に表示するなどの様々な機能を提供することができる。言うまでもなく、（模式的に描かれる）コントローラ２０は、筐体２の内側又は外側に（部分的に）位置させることができ、所望に応じて、単体構造又は複合構造を有することができる。コントローラは、この実施形態に示されるように、本明細書で定義される方法を実行するように構成されたデータ処理装置Ｐを備える。

当業者は、筐体２の内部が厳密な真空に維持される必要がないことを理解するであろう。例えば、いわゆる「環境ＴＥＭ／ＳＴＥＭ」では、所与のガスのバックグラウンド雰囲気が筐体２内に意図的に導入／維持される。当業者はまた、実際には、筐体２の容積を閉じ込めて、可能であれば、筐体２が、軸Ｂ’を本質的に包み込むようになって、採用する電子ビームが小径管内を通過し、しかも広がってソース４、標本ホルダＨ、スクリーン２６、カメラ３０、カメラ３２、分光装置３４などのような構造を収容する小径管（例えば、直径約１ｃｍ）の形態を採ると有利となり得ることを理解するであろう。

ここで図２を参照すると、荷電粒子装置の別の実施形態が示されている。図２（正確な縮尺ではない）は、荷電粒子顕微鏡Ｍの非常に概略的な図である。より具体的には、非透過型顕微鏡Ｍの一実施形態を示しており、この場合、非透過型顕微鏡ＭはＳＥＭである（ただし、本発明の文脈では、非透過型顕微鏡Ｍは、例えば、イオンベースの顕微鏡であっても有効である）。図では、図１の項目に対応する部品は、同一の参照符号を使用して示され、ここでは別個に考察されない。（とりわけ）以下の部分が図１に加えられる。
－２ａ：真空ポート、これは、真空室２の内部へ／から項目（構成要素、標本）を導入／除去するように開くことができ、又はそれに加えて、例えば、補助デバイス／モジュールが装着され得る。顕微鏡Ｍは、所望される場合、複数のこのようなポート２ａを備えることができる。
－１０ａ、１０ｂ：照明器６における概略的に描写されたレンズ／光学要素。
－１２：所望される場合、標本ホルダＨ又は少なくとも標本Ｓが、接地に対してある電位にバイアス（浮遊）されることを可能にする電圧源。
－１４：ＦＰＤ又はＣＲＴなどのディスプレイ。
－２２ａ、２２ｂ：中央開口２２ｂ（ビームＢの通過を可能にする）の周囲に配設された複数の独立検出セグメント（例えば、四分円）を含む、セグメント化された電子検出器２２ａ。このような検出器は、例えば、標本Ｓから出てくる出力（二次又は後方散乱の）電子の束（の角度依存性）を調査するために使用され得る。

ここでも、コントローラ２０が存在する。コントローラは、ディスプレイ１４に接続され、ディスプレイ１４は、本明細書で定義される方法を実行するように構成されたデータ処理装置Ｐに接続可能であり得る。示される実施形態では、データ処理装置Ｐは、コントローラの一部を形成せず、顕微鏡Ｐの一部さえも形成しない別個の構造である。データ処理装置Ｐは、ローカル又はクラウドベースであり得、原則として、場所に限定されない。

図１及び図２に示される荷電粒子装置、特に電子顕微鏡（ＥＭ）は、生体試料を研究するための複数の方法を提供する。電子結晶学及び単一粒子分析は、タンパク質及び高分子複合体の研究専用であり、硝子体切片の（低温）電子断層撮影及び低温ＥＭ（ＣＥＭＯＶＩＳ）は、細胞小器官及び分子構造を対象とする。

冒頭で示したように、これらの生体試料は、ガラス固化技術を使用した急速冷凍によって保存することができ、その後、低温ＴＥＭなどの低温ＥＭ技術を使用して研究することができる。低温ＦＩＢ技術を使用した試料の低温切開は、試料研究の一部であり得る。

これらの研究で使用される試料は、最初に調製してから保管する必要がある。この目的のために、生物学的材料（通常は精製されたタンパク質複合体）の水性試料を採取し、支持構造（グリッド）に適用し、寸法を非常に薄い層に縮小し、次いで、水の結晶化を防止するのに十分な速さでこの層を凍結する。次いで、試料が調製され、更なる取扱いのために保管される。

冒頭に示したように、試料を保管及び取り扱うための方法の１つは、いわゆるＡｕｔｏＬｏａｄｅｒに関連する。ここで図３を参照して、この従来技術の一実施形態を説明する。図３は、ＡｕｔｏＬｏａｄｅｒ ＡＬ及び関連するＮａｎｏＣａｂ Ｎカートリッジを使用して、低温ＴＥＭなどの荷電粒子顕微鏡Ｍへの搬送のために試料Ｓを収集するワークフローを示す。ＡｕｔｏＬｏａｄｅｒ ＡＬは顕微鏡Ｍの一部である。ＮａｎｏＣａｂには複数の試料Ｓが装填され、次いで、ＡｕｔｏＬｏａｄｅｒ ＡＬに搬送されて、試料がＴＥＭに装填される。

図３に示されるように、上列は、左から右に、ＮａｎｏＣａｂ Ｎの調製である。複数の標本Ｓ（すなわち、グリッド上に提供される生体試料）が、グリッドボックスＧ内に提供される。標本Ｓを伴うグリッドボックスＧは、装填ステーション１０１の中に入れられる。装填ステーション１０１には、液体窒素１０３が充填され、試料Ｓ及びグリッドボックスＧを所望の低温に保つ。カセットＣも液体窒素１０３内に設けられている。試料Ｓは、グリッドボックスＧからカセットＣに手動で移送される。カセットが満杯になると、ＮａｎｏｃａｂデバイスＮは、ローディングステーション１０１に接続され、カセットは、Ｎａｎｏｃａｂ Ｎの内側に提供される。Ｎａｎｏｃａｂ Ｎデバイスは、ここで、所望の試料Ｓを伴うカセットＣを含有し、Ｎａｎｏｃａｂ Ｎデバイスは、試料Ｓを所望の低温に保つために液体窒素で充填される。カセットＣがＮａｎｏｃａｂデバイスＮに導入されたとき、又はその後に、液体窒素が装填ステーションから除去されるので、装填ステーション１０１は、室温に戻ることができる。

図３の下部は、複数の試料Ｓを有するカセットＣを備えるＮａｎｏｃａｂ Ｎが、Ａｕｔｏｌｏａｄｅｒ ＡＬモジュールに接続されていることを示す。Ａｕｔｏｌｏａｄｅｒ ＡＬモジュールは、顕微鏡に接続されているか、又はその一部である。

Ａｕｔｏｌｏａｄｅｒ ＡＬモジュールは、カセットアーム１１３と、試料アーム１１１とを備える。Ａｕｔｏｌｏａｄｅｒ ＡＬハウジングの内部は、所望の低温に保たれており、低温試料を保存するように構成されている。Ａｕｔｏｌｏａｄｅｒ ＡＬモジュールは、２つの弁要素１１５、１１７を備える。第１の弁要素１１５は、接続されたＮａｎｏｃａｂ Ｎへの接続を提供することができる。第２の弁要素１１７は、顕微鏡Ｍへの接続を提供することができる。

Ｎａｎｏｃａｂ Ｎから顕微鏡Ｍに試料を装填する手順は次のとおりである。Ｎａｎｏｃａｂ Ｎは、図３の下部に示すように、Ａｕｔｏｌｏａｄｅｒ ＡＬに接続されている。弁１１５が開かれ、カセットアーム１１３が下向きに到達して、試料Ｓを伴うカセットＣを把持し、その後、上向きの動きが開始されて、試料アーム１１１の前で所望の試料Ｓを移動させる。弁１１５は、再び閉じることができる。

次いで、試料アーム１１１は、試料Ｓを収集することができ、その後、カセットアーム１１３は、残りの試料を伴うカセットＣを更に上方に移動させ、試料アーム１１１の邪魔にならないようにする。

次いで、弁１１７を開くことができ、試料アーム１１１は、試料を顕微鏡Ｍの試料ホルダＨに向かって移動させる。試料Ｓが顕微鏡Ｍに移送されると、試料アーム１１１は戻ることができ、弁１１７は、再び閉じることができる。次いで、試料の観察又は操作を行うことができる。

示されているように、この既知のＡｕｔｏｌｏａｄｅｒ ＡＬシステムは、特に試料移送品質とスクリーニングスループットの点で優れた結果を提供する。しかしながら、特に試料の装填、複雑さ、設置及びメンテナンスの容易さ、及び関連するコストに関して、このシステムを改善したいという要望がある。

この目的のために、本発明は、低温ＥＭ試料などの低温荷電粒子試料を取扱い、保管するためのシステムを提供する。一般に、本システムは、保管装置と、荷電粒子装置と、低温試料を保管装置から荷電粒子装置に移送するように構成された移送デバイスと、を含む。

図４は、保管装置Ｌの一実施形態を示す。図４の一番上の行は、試料Ｓが保管装置Ｌにどのように装填されるかを示す。この目的のために、試料は、グリッドボックスＧ内に提供される。グリッドボックスは、保管装置Ｌのハウジング２０１内に配置され、当該ハウジング２０１は、液体窒素２０３で部分的に充填される。液体窒素２０３内には、カセットＣも提供されている。次に、試料は、グリッドボックスＧからカセットＣに手動で移送される（ステップ１）。試料Ｓが移送されると、カセットＣは、保管装置Ｌのハウジング内に留まる（ステップ２）。カセットＣは、例えばカセットアーム２１１（図４の下部参照）を使用するなどして、保管装置（図示せず）の別個の保管位置に移動させることができる。

図４に示されるように、試料Ｓを有するカセットＣは、保管装置Ｌのハウジング２０１の内部に保管される。この意味で、液体窒素２０３を有するハウジング２０１は、保管装置の内部に試料を安全に保管するための極低温保管室を提供する。

必要な試料が必要な場合は、次の手順に従うことができる。はじめに、本明細書で定義される移送デバイスＴが提供され、当該移送デバイスＴは、保管装置Ｓに接続される。

移送デバイスＴは、気体窒素３０３で充填された細長いハウジング３０３を備え、その中に、移送される試料Ｓを適切な温度で一時的に保管することができる。移送デバイスＴは、グリッパ３３１を伴う移送アーム３１１を備える。グリッパ３３１は、試料Ｓを収集するために使用されてもよい。次いで、試料Ｓを有するグリッパは、移送デバイスＴのハウジング３０３の内側に移動され得る。

図４に示される実施形態では、保管装置Ｌは弁部材２１５を備える。移送デバイスＴはまた、弁部材３１５又は移送ポート３１５を備える。保管装置は、移送デバイスＴ（概略的に示されている）の第２のドッキング部材３２１と嵌合するように構成された第１のドッキング部材２２１を備える。保管装置は、スロット２２１を備え得、移送デバイスのハウジング部分３２１は、移送デバイスＴ及び保管装置が接続された状態を提供するために、当該スロット２２１内にスライドし得る。このようにして、並進ドッキングが提供される。移送デバイスＴを保管装置Ｌに接続する他のドッキング機構又は様式も考えられる。移送デバイスＴのドッキング部材３２１が雄コネクタ３２１として機能し、保管装置Ｌのドッキング部材２２１が雌コネクタ２２１として機能する場合に有利である。

本明細書で定義され、後でより詳細に説明されるように、システムは、当該移送デバイスＴと当該保管装置Ｌとの間の当該接続を固定するための少なくとも１つの吸引ディスク機構３４０を備える。ここで、吸引ディスク機構３４０は、移送デバイスＴ及び保管装置Ｌとともに環状のリング形状の吸引ディスク容積３４５を画定する第１のシールリング３４１及び第２のシールリング３４２を備える。第２のシールリング３４２は、搬送ポート３１５が吸引ディスク容積３４５の一部ではないように、当該搬送ポート３１５（弁３１５）を囲むことに留意されたい。

移送デバイスＴは、保管装置Ｌに接続（又はドッキング）され得る。移送デバイスＴが保管装置と接触し、吸引ディスク容積３４５が確立及び閉鎖されると、吸引ディスク容積３４５の内側の圧力が低減され得る。このようにして、減圧は、移送デバイスＴと装置Ｌとの間の吸引力を確実にし、その結果、接続が一時的に固定され、移送デバイスＴと装置Ｌとの間の移動が実質的に防止される。吸引ディスク機構は、このようにして、例えば、複雑なラッチ機構を必要とすることなく、接続が容易で安全かつ確実であることを確実にする。

移送デバイスＴが保管装置Ｌに接続（又はドッキング）されると、試料Ｓの移送を行うことができる。移送デバイスＴの弁３１５が開かれ、保管装置２１５の弁も開かれる。カセットアーム２１１は、移送デバイスＴの移送アーム３１１に沿って所望の試料Ｓを位置付ける。移送アーム３１１は、保管装置Ｌのハウジング２０１内を移動し、グリッパ３３１を使用して、カセットＣから試料Ｓを取り出す。したがって、移送デバイスＴは、当該カセットＣから試料Ｓを取得するように構成される。次いで、試料Ｓを有するグリッパ３３１が、移送デバイスＴのハウジング３０３の内側に移動される。次いで、全ての弁２１５、３１５が閉じられる。次いで、移送デバイスＴは、保管装置Ｌから切断して、荷電粒子装置に移動させることができる。

図４に示されているのは、カセットアーム２１１を使用して所望の試料Ｓを位置決めするステップが、人間のオペレータによる取扱いを必要とせずに、機械的に、特に自動的に行われることである。人間のオペレータは、ユーザインターフェースを通じて所望の試料を選択することができるが、移動、位置決め、収集、及び移送は自動的に行われる。これにより、発生し得るエラーの可能性が制限される。

図５は、切断された状態の移送デバイスＴを示しており、試料Ｓは、移送アーム３１１のグリッパ３３１に安全に着座している。試料は、ハウジング３０３の内部に収容され、ハウジングには、試料を所望の低温に保つために気体窒素が充填されている。ハウジング３０３内の気体冷窒素の熱容量は、移送デバイスが試料を所望の温度範囲で数分間、例えば１５分間維持するようなものである。ハウジング３３１内の試料Ｓの能動冷却を提供するために、移送デバイスＴ上又は内部に追加の冷却手段を提供してもよい。移送デバイスＴは、人間のオペレータによって搬送可能である。搬送デバイスＴの寸法は、平均的な人間のオペレータが、例えば保管装置Ｌから荷電粒子顕微鏡Ｍまでなど、第１の場所から第２の場所に搬送デバイスを運ぶことができるように選択される。デバイスは、センチメートル、デシメートル、更にはメートルのオーダーの長さを有する。実際の実施形態では、デバイスＴは、４０ｃｍ～８０ｃｍの間の長さを有するが、他の寸法も考えられる。デバイスＴの重量は、１～数キログラムのオーダーであり得る。

図６は、顕微鏡Ｍに接続されている搬送デバイスＴを示す。顕微鏡Ｍには、搬送デバイスＴの第２のドッキング部材３２１と嵌合することができる第１のドッキング部材４２１が設けられる。前に示したように、移送デバイスＴのドッキング部材３２１は、搬送デバイスＴの外部ハウジング部分によって形成されてもよい。顕微鏡Ｍには、搬送デバイスＴ、又は少なくともその第２のドッキング部材３２１を受容することができるスロット４２１が設けられてもよい。

本明細書で定義され、後でより詳細に説明されるように、システムは、当該移送デバイスＴと当該保管装置Ｌとの間の当該接続を固定するための少なくとも１つの吸引ディスク機構３４０を備える。ここで、吸引ディスク機構３４０は、移送デバイスＴ及び保管装置Ｌとともに環状のリング形状の吸引ディスク容積３４５を画定する第１のシールリング３４１及び第２のシールリング３４２を備える。第２のシールリング３４２は、搬送ポート３１５が吸引ディスク容積３４５の一部ではないように、当該搬送ポート３１５（弁３１５）を囲むことに留意されたい。

この実施形態では、吸引ディスク機構（及び特にシールリング）は、主に移送デバイス上に設けられ、その結果、原則として単一の吸引ディスク機構が、全ての所望の装置との確実な接続を確立するのに十分である。しかしながら、吸引ディスク機構は、移送デバイスがいかなる吸引ディスク機構からも自由であり、特にいかなるシールリングからも自由であるように、同様に装置に設けることができることは明らかであろう。しかしながら、好ましい実施形態は、移送デバイス上に少なくとも１つのシールリングを使用する。この吸引ディスク機構の更なる詳細は、図８に関して与えられる。

移送デバイスＴは、チャート粒子装置ＣＰＡに接続（又はドッキング）することができる。移送デバイスＴがＣＰＡと接触し、吸引ディスク容積３４５が確立されて閉鎖されると、吸引ディスク容積３４５内の圧力を低減することができる。このように、減圧は、移送デバイスＴとＣＰＡとの間の吸引力を確実にし、その結果、接続が一時的に固定され、移送デバイスＴとＣＰＡとの間の移動が実質的に防止される。吸引ディスク機構は、このようにして、例えば、複雑なラッチ機構を必要とすることなく、接続が容易で安全かつ確実であることを確実にする。

顕微鏡Ｍは、弁部材４１５を有する。搬送デバイスＴが顕微鏡Ｍ、又は概して荷電粒子装置ＣＰＡに接続され固定されると、弁３１５、４１５を開くことができ、移送アーム３１１は、試料Ｓを顕微鏡ＭのホルダＨに移送するために顕微鏡の内部を移動することができる。これにより、保管場所から電子顕微鏡Ｍなどの荷電粒子装置への試料の移送が完了する。

移送デバイスＴは、顕微鏡Ｍから取り外すことができ、顕微鏡が第１の試料Ｓを検査している間に、第２の試料Ｓ２の移送が起こり得る。

図７ａ～図７ｆは、本明細書で定義される試料取扱い及び保管システム５００を概略的に示す。

図７ａは、システム５００が複数の試料Ｓ、Ｓ２を保管するための保管装置Ｌを備えることを示す。保管装置Ｌは、例えば、画面を有する従来のパーソナルコンピュータの形態のユーザ入力デバイス１１４を備え得る。

本システムは、ＳＥＭ、ＴＥＭ、ＳＴＥＭ及び／又はＦＩＢなどの荷電粒子装置（ＣＰＡ）Ｍを更に備える。ＣＰＡ Ｍは、当該保管装置Ｌから離れた場所に位置付けられる。これは、一実施形態では、ＣＰＡ Ｍが、保管装置Ｌから少なくとも５０ｃｍの距離に位置付けられることを意味する。例えば、ＣＰＡは、保管装置から１～数メートルの距離に位置付けられ得る。事実上、保管装置Ｌと荷電粒子装置Ｍとの間の距離は非常に大きいので、保管装置Ｌから装置Ｍへの直接移送は不可能であり、中間の移送ステップが必要である。かかるシステムの利点は、保管装置Ｌ及び荷電粒子装置が、異なる環境条件を伴う異なる部屋においてさえ、任意の所望の場所に位置付けられ得るので、システムが比較的柔軟であることである。

荷電粒子装置ＣＰＡと保管装置Ｌとの間の安全で信頼できる試料移送が可能であることを確実にするために、システム５００は、移送デバイスＴを備える。移送デバイスＴは、人間のオペレータ６００によって取り扱うことができる。人間のオペレータ６００は、保管デバイスとの間、及び荷電粒子装置ＣＰＡ Ｍとの間で移送デバイスＴを運ぶことができる。

ここで図７ｂを参照すると、移送デバイスＴが当該保管装置Ｌに解放可能に接続可能であることが示されている。図４に関して前に示したように、移送デバイスは、当該保管装置Ｌに接続されているときには当該複数の試料Ｓ、Ｓ２から試料Ｓを取得するように構成される。図示の実施形態では、試料は極低温試料である。移送は、移送デバイスＴを保管装置Ｌに接続することによって、例えば、保管装置に存在するスロット又は凹部に移送デバイスＴを挿入することによって行われる。次いで、接続は、吸引ディスク機構（図示せず）によって固定され、この吸引ディスク機構は、図４及び図６を参照してすでに説明されており、同様に図８を参照して説明される。接続及び固定の後、図４で説明したような試料移送を行うことができる。図７ｂ及び図７ｃに示すように、試料は、移送デバイスＴの当該保管装置Ｌに対するドッキング位置において、保管装置Ｌから移送デバイスＴに移動される。保管装置Ｌから移送デバイスＴへの試料移送は、一実施形態では、人間のオペレータによる試料取扱いを必要とせずに、自動的に行われる。

試料が移送デバイスＴ内に入ると、人間のオペレータは、移送デバイスＴを保管装置Ｌから回収することができる。次いで、所望の試料Ｓを伴う移送デバイスＴを、顕微鏡などの更なる場所に移動させることができる。人間のオペレータ６００は、移送デバイスＴが人間のオペレータ６００によって運ばれる更なる場所に歩いて行くことができる。

ここで図７ｅを参照すると、試料Ｓを有する移送デバイスＴが顕微鏡Ｍ（又は概して荷電粒子装置）に接続されていることが示されている。次いで、移送デバイスＴの移送機構は、試料Ｓを移送デバイスＴから顕微鏡Ｍの試料ホルダＨに移送する。

次に、図１及び図２に関して説明したように、試料を顕微鏡Ｍによって観察及び／又は検査することができる。

図４～図７に示すように、移送デバイスＴは、当該保管装置Ｌに接続されているときには当該保管装置Ｌから当該試料Ｓ（図示の実施形態では極低温試料であるが、他の試料も同様に使用することができる）を取得し、当該ＣＰＡに接続されているときには当該試料を当該ＣＰＡに送達するように構成された移送機構３１１、３３１を備える。このようにして、単一の機構を使用して、２つの外部装置間で試料を移送することができる。装置は、移送機構と協調するように構成されるべきであるが、かかる機構を有する必要はない。更に、装置は、試料移送を最適化し、移送デバイスの移送機構３１１、３３１と連携するために、機械的アーム２１１、弁２１５、４１５などを含む追加の手段を備え得る。

一実施形態では、移送機構は可動アーム３１１を備える。可動アームは、並進運動するように構成することができる。可動アーム３１１の外端には、グリッパ３３１を設けてもよく、当該グリッパ３３１は、試料、特に、標本グリッド上に設けられた標本を含む試料を把持及び解放するように構成されている。標本グリッドは、他のグリッド要素にも接続することができ、これらのグリッド要素は、試料取扱いを容易にするのに役立つ。グリッド要素は、例えば、標本グリッドを装着することができるＣクリップリング（すなわち、ＡｕｔｏｔＧｒｉｄ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標））と、Ｃクリップリング内に標本グリッドを固定するためのＣクリップと、を備え得る。当然ながら、他のグリッドも考えられる。

図７ａ～図７ｆに示すように、保管装置Ｌは、コンピュータの形態のオペレータ入力デバイス１１４と、当該オペレータ入力デバイス１１４に接続され、例えば、当該移送デバイスＴが当該保管装置Ｌに接続された状態で、当該保管装置Ｌ又は当該システム５００の少なくとも一部の機能を実行するように構成された制御ユニット２２０とを備える。オペレータ入力デバイスは、一実施形態では、人間オペレータ６００によって、保管装置から荷電粒子顕微鏡Ｍに移送される試料Ｓ、Ｓ２を選択するように構成される。制御ユニット２２０は、当該保管装置Ｌ及び当該移送デバイスＴを、その接続された状態で、当該選択された試料Ｓを当該保管装置Ｌから当該移送デバイスＴに移送するように制御するように構成される。

オペレータ入力デバイス１１４を含む保管装置Ｌは、第１のワークステーションを形成することができ、これにより、人間のオペレータは、調製された試料を保管装置Ｌに迅速かつ確実に移送することができる。例えば、保管装置Ｌのハウジング２０１の上部は、ワークステーションのディスク機構と一致し得る。ハウジング２０１の上部及び／又はワークステーションのディスク機構は、試料Ｓを受け入れるグリッドボックスＧ（図４、ステップ１を参照）を保管装置Ｌに挿入することができ、試料グリッドＳを容器Ｃに移送することができるように、人間のオペレータによって開閉可能な蓋を備えることができる。蓋はまた、ハウジング２０１内の液体窒素レベル２０３を補充するために使用されてもよい。オペレータ入力デバイス及び／又はコントローラは、ハウジング２０１に接続され得、その結果、ハウジング２０１に関連する情報が、人間のオペレータに提供され得る。例えば、保管装置は、保管装置の状態を監視するための、温度センサ、液面センサなどのような複数のセンサ要素を備え得る。オペレータ入力デバイス１１４は、これらの条件のうちの１以上に関してユーザにフィードバックを提供することができる。

更に、オペレータ入力デバイス１１４は、特徴のラベル付け及び追跡のために使用されることが考えられる。一実施形態では、オペレータ入力デバイス１１４は、荷電粒子装置に無線で接続することができ、その結果、試料Ｓに関する情報を荷電粒子装置に移送することができる。情報は、試料入力情報、例えば、試料ＳをカセットＣに装填するときに人間のオペレータがオペレータ入力デバイス１１４に入力する情報を含むことができる。

ここで図８を参照して、本明細書で定義される吸引ディスク機構の実施形態をより詳細に説明する。

図８ａは、移送デバイスＴの概観を示す。移送デバイスＴは、細長いハウジング３０３を備える。細長いハウジング３０３の一方の側には、支持ハンドル３０５が設けられており、これは、ユーザによる移送デバイスＴの容易な移送及び操作を可能にする。細長いハウジングの反対側に、移送デバイスＴは接続面３０６を備える。接続面３０６には、吸引ディスク機構３４０が設けられている。吸引ディスク機構３４０は、当該移送デバイスＴと、保管装置Ｌ又はＣＰＡ Ｍなどの所望の装置との間の接続を確実にするために構成される。図示の実施形態では、吸引ディスク機構３４０は、第１のシールリング３４１及び第２のシールリング３４２を備える。第１のシールリング３４１は、接続面３０６の外縁に沿って設けられている。第２のシールリング３４２は、接続面３０６の中央部付近に設けられている。接続面３０６はまた、移送ポート３１５又は移送弁３１５を備える。移送ポート３１５は、第２のシールリング３４２によって取り囲まれる。図８ａから分かるように、吸引ディスク容積３４５は、リング形状又はドーナツ形状であり、移送弁３１５は、リング／ドーナツの「穴」の中に提供される。このように、移送ポート３１５は、吸引ディスク容積３４５の一部を形成しないが、吸引ディスク容積によって囲まれる。代替実施形態（図示せず）では、移送ポート３１５が吸引ディスク容積３４０によって囲まれず、吸引ディスク容積が当該移送ポート３１５から距離を置いて設けられることが考えられる。しかしながら、吸引ディスク容積によって移送ポート３１５を囲むことによって、移送デバイスＴと所望の装置Ｌ、Ｍとの間の安全かつ確実な接続が確立され、更に、移送中の試料の汚染のリスクが低減される。

移送デバイスＴと所望の装置Ｌ、Ｍとの間の接続を確立するために、吸引ディスク機構３４０を動作させることができる。この目的のために、接続面３０６を所望の装置と接触させ、過剰な空気を吸引ディスク容積３４５から除去する。移送デバイスＴは、過剰な空気を除去するために使用することができる排気口３４６を備える。

図８ａから分かるように、移送デバイスＴは、電気接触要素３５５を備える。これらの電気接触要素３５５は、所望の装置Ｌ、Ｍ上に設けられた更なる電気接触要素３５５に接続するために構成される。電気接触要素３５５によって提供される電気接続は、接続されたデバイスと所望の装置との間で情報が交換されることを可能にするが、移送デバイスの部品の動作も可能にし、当該動作は、例えば、所望の装置によって開始される。情報は、試料タイプ、温度、試料保管条件に関連し得るが、例えば、成功した接続に関する情報も含み得る。

移送デバイスＴは、ある実施形態では、移送デバイスの内側に位置する、移送機構を動作させるために使用され得る、インターフェース開口部３５９を更に備える。一実施形態では、インターフェース開口部３５９は、移送機構３１１、３３１を動作させるために、圧縮空気が所望の装置Ｌ、Ｍから移送デバイスに（又はその逆に）通過することを可能にする。

移送デバイスＴが所望の装置Ｌ、Ｍに接続（又はドッキング）され、吸引ディスク機構３４０が動作されると、試料Ｓを移送デバイスＴから所望の装置Ｌ、Ｍに（又はその逆に）移送することが可能になる。図８ｂでより詳細に分かるように、移送デバイスは、弁３１５を開くためのラッチ機構３５１を備える。ラッチ機構３５１は、基本的にスライドドア機構で構成される。ラッチ機構３５１は、所望の装置Ｌ、Ｍの一部であるフック要素４６１によって操作することができるスライドドア内の凹部を備える。このようにして、弁の意図しない望ましくない開放が防止され、移送デバイスの真に接続された状態でのみ行うことができる。

図８ｄは、所望の装置のドッキング部材４２１の一実施形態を示しており、これは、図示の実施形態では顕微鏡用であるが、保管装置Ｌ用に実装することもでき、所望の装置Ｌ、Ｍは、図８ａ～図８ｃに示す実施形態による移送デバイスＴに接続可能であるように構成される。ここで、第１のドッキング部材４２１は、図８ａ～図８ｃに示すように、搬送デバイスＴの第２のドッキング部材３２１と嵌合することができる。ドッキング部材４２１は、底壁４０６及び側壁４０７を有するスロット又は凹部を備える。移送デバイスＴの電気接触要素３５５に接続することができる電気接触要素４５５が設けられる。移送デバイスＴをドッキング部材４２１に接続するとき、シールリング３４１、３４２、所望の装置Ｌ、Ｍの接続面及び底壁４０６は、吸引ディスク容積３４５を画定する。過剰な空気は、移送デバイスＴと所望の装置Ｌ、Ｍとの間の接続を確実にするために、移送デバイスの排気口３４６及び／又は所望の装置Ｌ、Ｍの排気口４４６によって、この吸引ディスク容積３４５から除去されてもよい。次いで、それぞれの弁３１５、４１５を開くことによって移送が開始されてもよく、移送デバイスＴのラッチ機構３５１を開くためにフック４６１を使用することができる。

以上、５つの例示的な実施形態を使用してシステムをより詳細に説明した。所望の保護は、添付の特許請求の範囲によって付与される。

Claims (15)

1. 試料取扱い及び保管システムであって、
   －複数の試料を保管するための保管装置と、
   －前記保管装置から離れた場所にある荷電粒子装置（ＣＰＡ）と、
   －前記保管装置及び前記ＣＰＡに解放可能に接続可能な移送デバイスであって、前記システムが、前記移送デバイスが前記保管装置に接続されているときには前記保管装置から前記移送デバイスに試料を移送するように構成され、前記ＣＰＡに接続されているときには前記移送デバイスから前記ＣＰＡに前記試料を移送するように構成される、移送デバイスと、を備える、試料取扱い及び保管システムであって、
   前記システムが、前記移送デバイスと、前記保管装置及び前記ＣＰＡのうちの少なくとも１つとの間の前記接続を確実にするための少なくとも１つの吸引ディスク機構を備えることを特徴とする、試料取扱い及び保管システム。
2. 前記移送デバイスが、細長いハウジングを備え、前記保管装置及び前記ＣＰＡの各々が、前記細長いハウジングを受容するための対応する凹部を備える、請求項１に記載の試料取扱い及び保管システム。
3. 前記凹部の側壁が、前記移送デバイスの前記ハウジングのための案内面を提供し、前記凹部の底壁が、前記ハウジングのための当接面を提供する、請求項２に記載の試料取扱い及び保管システム。
4. 前記細長いハウジングが、接続された状態で、前記凹部の前記底壁に向けられる接続面を備える、請求項３に記載の試料取扱い及び保管システム。
5. 前記吸引ディスク機構が、前記移送デバイス上に設けられている、請求項１～４のいずれか一項に記載の試料取扱い及び保管システム。
6. 前記吸引ディスク機構が、前記移送デバイスの前記接続面上に設けられている、請求項４に記載の試料取扱い及び保管システム。
7. 前記移送デバイスが、前記接続面に設けられた移送ポートを備え、前記凹部の前記底壁が、移送開口部を備える、請求項４に記載の試料取扱い及び保管システム。
8. 前記吸引ディスク機構が、前記移送ポートを取り囲む、請求項７に記載の試料取扱い及び保管システム。
9. 前記移送デバイスと、前記保管装置及び前記ＣＰＡのうちの少なくとも１つとに、電気接触要素が設けられ、前記電気接触要素が、前記移送デバイスが前記保管装置及び前記ＣＰＡのうちの前記少なくとも１つに接続された状態で互いに接触するように構成されている、請求項１に記載の試料取扱い及び保管システム。
10. 前記移送デバイスが、前記保管装置に接続されているときには前記保管装置から前記試料を取得し、前記ＣＰＡに接続されているときには前記試料を前記ＣＰＡに送達するように構成された移送機構を備える、請求項１に記載の試料取扱い及び保管システム。
11. 請求項１に記載の試料取扱い及び保管システムにおいて使用するための試料を移送するための移送デバイスであって、前記移送デバイスが、複数の試料を保管するための保管装置に解放可能に接続可能であり、前記移送デバイスが前記保管装置に接続された状態において、試料が、前記保管装置から前記移送デバイスに移送可能であり、前記移送デバイスが、荷電粒子装置（ＣＰＡ）に更に解放可能に接続可能であり、前記移送デバイスが前記ＣＰＡに接続された状態において、前記試料が、前記ＣＰＡに移送可能である、移送デバイスであって、
    前記移送デバイスが、前記移送デバイスと前記試料取扱い及び保管システムと前記ＣＰＡとの間の前記接続を確実にするための少なくとも１つの吸引ディスク機構を備えることを特徴とする、移送デバイス。
12. 前記移送デバイスが、少なくとも１つの接続面を有する細長いハウジングを備える、請求項１１に記載の移送デバイス。
13. 前記吸引ディスク機構が、前記移送デバイス上に設けられている、請求項１２に記載の移送デバイス。
14. 前記移送デバイスが、前記接続面に設けられた移送ポートを備える、請求項１２又は１３に記載の移送デバイス。
15. 前記吸引ディスク機構が、前記移送ポートを取り囲む、請求項１４に記載の移送デバイス。