JP2023131584A - Anti-inflammatory macrophage activator - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、抗炎症性マクロファージ活性化剤に関する。 The present disclosure relates to anti-inflammatory macrophage activators.
マクロファージはその役割の違いによりM1マクロファージとM2マクロファージに大別される。M1マクロファージは炎症性マクロファージとも呼ばれ、TNFα、IL-6、IL-12等の炎症性サイトカインや、一酸化窒素（NO）、活性酸素種（ROS）を産生して免疫応答を誘導する。ただし、長期にわたってM1マクロファージの活性化が持続すると、組織傷害を引き起こす。一方、M2マクロファージは抗炎症性マクロファージとも呼ばれ、IL-10等の抗炎症性サイトカインを産生し、炎症の抑制や炎症後の組織修復に働く。これらの機能的に異なるマクロファージ、M1マクロファージとM2マクロファージのバランス（M1/M2バランス）は様々な疾患の病態形成に関与していると考えられており、M1/M2バランスを変化させることにより様々な疾患を治療し得ることが示唆されている（非特許文献1）。 Macrophages are broadly classified into M1 macrophages and M2 macrophages depending on their different roles. M1 macrophages are also called inflammatory macrophages and induce immune responses by producing inflammatory cytokines such as TNFα, IL-6, and IL-12, as well as nitric oxide (NO) and reactive oxygen species (ROS). However, if M1 macrophage activation persists over a long period of time, it causes tissue injury. On the other hand, M2 macrophages are also called anti-inflammatory macrophages, produce anti-inflammatory cytokines such as IL-10, and work to suppress inflammation and repair tissue after inflammation. The balance between these functionally different macrophages, M1 macrophages and M2 macrophages (M1/M2 balance), is thought to be involved in the pathogenesis of various diseases, and by changing the M1/M2 balance, various It has been suggested that the disease can be treated (Non-Patent Document 1).
ミクログリアは中枢神経系グリア細胞の一種であり、中枢神経系における免疫を担当する常在型組織マクロファージとも呼ばれる。このミクログリアにも炎症性に働くM1型及び抗炎症性に働くM2型の分類が適用される。 Microglia are a type of central nervous system glial cells, and are also called resident tissue macrophages that are responsible for immunity in the central nervous system. Microglia are also classified into M1 type, which acts as an inflammatory agent, and M2 type, which acts as an anti-inflammatory agent.
セサミノール及びセサミンは、ゴマに特有のリグナンであり、抗酸化作用等の様々な生理活性機能を有することが報告されている（非特許文献2）。このため、セサミノール及びセサミンは、機能性食品素材として注目されている。 Sesaminol and sesamin are lignans unique to sesame seeds, and are reported to have various physiologically active functions such as antioxidant effects (Non-Patent Document 2). For this reason, sesaminol and sesamin are attracting attention as functional food ingredients.
本発明は、抗炎症性マクロファージ活性化剤を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide an anti-inflammatory macrophage activator.
本発明者らは、鋭意研究を進めた結果、セサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体が抗炎症性マクロファージの活性化作用を有すること、並びに、セサミノールはセサミンに比べてより高い抗炎症性マクロファージ活性化効果を示すことを見出した。さらに、セサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体がうつや肥満、記憶障害を改善し、筋力を向上させる作用を有することを見出した。本発明者らは、この知見に基づいてさらに研究を進めた結果、本発明を完成させた。 As a result of intensive research, the present inventors found that sesaminol, sesamin, and their derivatives have an anti-inflammatory macrophage activation effect, and that sesaminol has a higher anti-inflammatory macrophage activation effect than sesamin. It was found that it showed an activating effect. Furthermore, it has been found that sesaminol, sesamin, and their derivatives have the effect of improving depression, obesity, and memory impairment, and improving muscle strength. The present inventors further conducted research based on this knowledge, and as a result, completed the present invention.
すなわち、本発明は、以下の態様を包含する。
項１．
セサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種を有効成分として含有する、抗炎症性マクロファージ活性化剤。
項２．
炎症性マクロファージに対する抗炎症性マクロファージの比率を上昇させる、項１に記載の抗炎症性マクロファージ活性化剤。
項３．
うつの予防又は改善に用いるための、項１又は２に記載の抗炎症性マクロファージ活性化剤。
項４．
肥満の予防又は改善に用いるための、項１又は２に記載の抗炎症性マクロファージ活性化剤。
項５．
筋力向上に用いるための、項１又は２に記載の抗炎症性マクロファージ活性化剤。
項６．
記憶改善に用いるための、項１又は２に記載の抗炎症性マクロファージ活性化剤。
項７．
前記誘導体が、セサミノール配糖体及びセサミノールカテコール体からなる群より選択される少なくとも一種である、項１～６のいずれかに記載の抗炎症性マクロファージ活性化剤。
項８．
セサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種を有効成分として含有する、
抗うつ、抗肥満、筋力向上、及び記憶改善からなる群より選択される少なくとも一種に用いるための、組成物。
項９．
抗うつ、抗肥満、及び筋力向上からなる群より選択される少なくとも一種に用いるための、項８に記載の組成物。
項１０．
食品組成物である、項８又は９に記載の組成物。
項１１．
医薬組成物である、項８又は９に記載の組成物。
That is, the present invention includes the following aspects.
Item 1.
An anti-inflammatory macrophage activator containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of sesaminol, sesamin, and derivatives thereof.
Item 2.
Item 2. The anti-inflammatory macrophage activator according to Item 1, which increases the ratio of anti-inflammatory macrophages to inflammatory macrophages.
Item 3.
Item 2. The anti-inflammatory macrophage activator according to Item 1 or 2, for use in preventing or improving depression.
Item 4.
Item 3. The anti-inflammatory macrophage activator according to item 1 or 2, for use in preventing or improving obesity.
Item 5.
Item 2. The anti-inflammatory macrophage activator according to item 1 or 2, for use in improving muscle strength.
Item 6.
Item 3. The anti-inflammatory macrophage activator according to item 1 or 2, for use in memory improvement.
Section 7.
Item 7. The anti-inflammatory macrophage activator according to any one of Items 1 to 6, wherein the derivative is at least one selected from the group consisting of sesaminol glycosides and sesaminol catechols.
Section 8.
Containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of sesaminol, sesamin, and derivatives thereof;
A composition for use in at least one selected from the group consisting of antidepression, antiobesity, muscle strength improvement, and memory improvement.
Item 9.
Item 9. The composition according to item 8, for use in at least one selected from the group consisting of antidepression, antiobesity, and muscle strength improvement.
Item 10.
Item 10. The composition according to item 8 or 9, which is a food composition.
Item 11.
Item 10. The composition according to item 8 or 9, which is a pharmaceutical composition.
本発明によれば、抗炎症性マクロファージ活性化剤を提供することができる。 According to the present invention, an anti-inflammatory macrophage activator can be provided.
本明細書において、「含有」及び「含む」なる表現については、「含有」、「含む」、「実質的にからなる」及び「のみからなる」という概念を含む。 In this specification, the expressions "contain" and "comprising" include the concepts of "containing", "comprising", "consisting essentially" and "consisting only".
本発明は、その一態様において、セサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種を有効成分として含有する、抗炎症性マクロファージ活性化剤（本明細書において、「本発明の抗炎症性マクロファージ活性化剤」と示すこともある。）に関する。以下、これについて説明する。 In one aspect, the present invention provides an anti-inflammatory macrophage activating agent (herein referred to as "the present invention") containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of sesaminol, sesamin, and derivatives thereof. (also referred to as "anti-inflammatory macrophage activator"). This will be explained below.
本発明のマクロファージ活性化剤は、セサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種を有効成分として含有する。 The macrophage activator of the present invention contains at least one selected from the group consisting of sesaminol, sesamin, and derivatives thereof as an active ingredient.
セサミノールは、以下の構造式を有する公知の化合物であり、例えばゴマ種子中に含有されることが知られている。 Sesaminol is a known compound having the following structural formula, and is known to be contained, for example, in sesame seeds.
また、セサミノールを効率よく生産する方法についても研究がなされており（例えば特開2006－61115号公報、特開2008－167712号公報参照）、容易に入手又は製造することができる。 Furthermore, research has been conducted on methods for efficiently producing sesaminol (see, for example, JP-A-2006-61115 and JP-A-2008-167712), and it can be easily obtained or produced.
セサミンは、以下の構造式を有する公知の化合物であり、例えばゴマ種子中に含有されることが知られている。 Sesamin is a known compound having the following structural formula, and is known to be contained, for example, in sesame seeds.
本発明のセサミノール及びセサミンの誘導体は、抗炎症性マクロファージ活性化作用を有するものである限り、特に制限されない。本発明のセサミノール及びセサミンの誘導体として、例えばセサミノール配糖体、セサミノールカテコール体、セサミンカテコール体等が挙げられる。本発明のセサミノール及びセサミンの誘導体として、特に好ましくは、セサミノール配糖体及びセサミノールカテコール体が挙げられる。セサミノール配糖体としては、例えばセサミノールトリグルコシド（2,6-O-di(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシルセサミノール、STG、CAS No.: 157469-83-5）、セサミノールジグルコシド（2-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシルセサミノール、2-SDG、CAS No.: 157469-82-4、及び6-O-(β-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシルセサミノール、6-SDG、CAS No.: 474431-66-8）、並びに、セサミノールモノグルコシド（β-D-グルコピラノシルセサミノール、SMG、CAS No.: 153512-13-1）等が挙げられる。セサミノールカテコール体としては、例えばセサミノール-6-カテコール（(1S,3aβ,6aβ)-1β-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4β-(3,4-ジヒドロキシフェニル)テトラヒドロ-1H,3H-フロ[3,4-c]フラン）等が挙げられる。セサミンカテコール体としては、例えばセサミンモノカテコール（(7α,7’α,8α,8’α)-3,4-ジヒドロキシ-3’,4’-メチレンジオキシ-7,9’:7’,9-ジエポキシリグナン、SC1）、セサミンジカテコール（(7α,7’α,8α,8’α)-3,4:3’,4’-ビス(ジヒドロキシ)-7,9’:7’,9-ジエポキシリグナン、SC2）、メチル化モノカテコール（（7α,7’α,8α,8’α）-3-メトキシ-4-ヒドロキシ-3’,4’-メチレンジオキシ-7,9’:7’,9-ジエポキシリグナン、SC1m）、メチル化ジカテコール（(7α,7’α,8α,8’α)-3-メトキシ-4-ヒドロキシ-3’,4’-ジヒドロキシ-7,9’:7’,9-ジエポキシリグナン、SC2m）等が挙げられる。 The sesaminol and sesamin derivatives of the present invention are not particularly limited as long as they have an anti-inflammatory macrophage activating effect. Examples of the sesaminol and sesamin derivatives of the present invention include sesaminol glycosides, sesaminol catechol forms, and sesamin catechol forms. Particularly preferred examples of the sesaminol and sesamin derivatives of the present invention include sesaminol glycosides and sesaminol catechols. Examples of sesaminol glycosides include sesaminol triglucoside (2,6-O-di(β-D-glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosyl sesaminol, STG, CAS No.: 157469-83- 5), sesaminol diglucoside (2-O-(β-D-glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosyl sesaminol, 2-SDG, CAS No.: 157469-82-4, and 6-O- (β-D-glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosyl sesaminol, 6-SDG, CAS No.: 474431-66-8) and sesaminol monoglucoside (β-D-glucopyranosyl sesaminol, 6-SDG, CAS No.: 474431-66-8) Knoll, SMG, CAS No.: 153512-13-1), etc. Examples of sesaminol catechol bodies include sesaminol-6-catechol ((1S,3aβ,6aβ)-1β-(6-hydroxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-4β-(3,4 -dihydroxyphenyl)tetrahydro-1H,3H-furo[3,4-c]furan). Examples of sesamin catechol bodies include sesamin monocatechol ((7α,7'α,8α,8'α)-3,4-dihydroxy-3',4'-methylenedioxy-7,9':7',9 -diepoxylignan, SC1), sesamin dicatecol ((7α,7'α,8α,8'α)-3,4:3',4'-bis(dihydroxy)-7,9':7',9 -diepoxylignan, SC2), methylated monocatechol ((7α,7'α,8α,8'α)-3-methoxy-4-hydroxy-3',4'-methylenedioxy-7,9': 7',9-diepoxylignan, SC1m), methylated dicatecol ((7α,7'α,8α,8'α)-3-methoxy-4-hydroxy-3',4'-dihydroxy-7,9' :7',9-diepoxylignan, SC2m), etc.
本発明の抗炎症性マクロファージ活性化剤は、セサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種からなるものであってもよいし、本発明の効果を損なわない限り、セサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体以外の成分を含有してもよい。つまり、本発明の抗炎症性マクロファージ活性化剤は、セサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種が100重量％からなるものであってもよいし、また本発明の効果を損なわない限り他の成分を含有するものであってもよい。他の成分の含有量は、本発明の効果を損なわない限り特に制限されず、例えば0.01～99.99重量％、好ましくは0.1～99.9重量％が例示できる。“他の成分”としては、薬学的又は食品衛生学的に許容される基剤、担体、添加剤等が例示でき、さらに詳細には後述する成分が例示できる。なお、本発明の抗炎症性マクロファージ活性化剤のセサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種の含有量は、好ましくは0.00001重量％以上、より好ましくは0.0001重量％以上、さらに好ましくは0.001重量％以上、より更に好ましくは0.005重量％以上である。また、本発明の一態様において、本発明の抗炎症性マクロファージ活性化剤のセサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種の含有量の上限は例えば100重量％であり、その下限は例えば0.01重量％、0.1重量％、1重量％、2重量％、5重量％、10重量％、20重量％、40重量％、60重量％、又は80重量％である。本発明の抗炎症性マクロファージ活性化剤における抗炎症性マクロファージ活性化の有効成分100重量％に対する、セサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種の含有量の割合は、例えば50重量％以上、好ましくは60重量％以上、70重量％以上、80重量％以上、90重量％以上、95重量％以上、又は99重量％以上である。 The anti-inflammatory macrophage activator of the present invention may be composed of at least one selected from the group consisting of sesaminol, sesamin, and derivatives thereof, and as long as the effect of the present invention is not impaired, sesame It may contain components other than nol, sesamin, and their derivatives. That is, the anti-inflammatory macrophage activating agent of the present invention may consist of 100% by weight of at least one selected from the group consisting of sesaminol, sesamin, and derivatives thereof; It may contain other ingredients as long as the effect is not impaired. The content of other components is not particularly limited as long as it does not impair the effects of the present invention, and may be, for example, 0.01 to 99.99% by weight, preferably 0.1 to 99.9% by weight. Examples of "other components" include pharmaceutically or food hygienically acceptable bases, carriers, additives, etc., and more specifically, the components described below. The content of at least one selected from the group consisting of sesaminol, sesamin, and derivatives thereof in the anti-inflammatory macrophage activator of the present invention is preferably 0.00001% by weight or more, more preferably 0.0001% by weight or more. , more preferably 0.001% by weight or more, even more preferably 0.005% by weight or more. Furthermore, in one embodiment of the present invention, the upper limit of the content of at least one selected from the group consisting of sesaminol, sesamin, and derivatives thereof in the anti-inflammatory macrophage activating agent of the present invention is, for example, 100% by weight. , the lower limit thereof is, for example, 0.01% by weight, 0.1% by weight, 1% by weight, 2% by weight, 5% by weight, 10% by weight, 20% by weight, 40% by weight, 60% by weight, or 80% by weight. The content ratio of at least one selected from the group consisting of sesaminol, sesamin, and derivatives thereof with respect to 100% by weight of the active ingredient for anti-inflammatory macrophage activation in the anti-inflammatory macrophage activating agent of the present invention is: For example, it is 50% by weight or more, preferably 60% by weight or more, 70% by weight or more, 80% by weight or more, 90% by weight or more, 95% by weight or more, or 99% by weight or more.
本発明の抗炎症性マクロファージ活性化剤は、炎症性マクロファージに対する抗炎症性マクロファージの比率を上昇させることができる。例えば、本発明の抗炎症性マクロファージ活性化剤は、炎症性マクロファージに対する抗炎症性マクロファージの比率（抗炎症性マクロファージ／炎症性マクロファージ）を、例えば1.2倍以上、好ましくは1.5倍以上、より好ましくは2倍以上、さらに好ましくは3倍以上、より更に好ましくは4倍以上に高めることが可能である。実施例１の方法に従って、標的となる1つの組織におけるM1マクロファージマーカー及びM2マクロファージマーカーの発現量をRT-PCR法で測定し、そのマーカー発現量の比を、炎症性マクロファージに対する抗炎症性マクロファージの比率とすることができる。M1マクロファージマーカーとしては、例えば、MCP1、TNF-α、CCL5、IL-6、IL-β、CD11cが例示できる。M2マクロファージマーカーとしては、例えば、Arg-1、Chi313、CD206が例示できる。代表的には、M1マクロファージマーカーとしてMCP1を選択し、M2マクロファージマーカーとしてArg-1を選択して、上記比率を算出する。 The anti-inflammatory macrophage activator of the present invention can increase the ratio of anti-inflammatory macrophages to inflammatory macrophages. For example, the anti-inflammatory macrophage activator of the present invention increases the ratio of anti-inflammatory macrophages to inflammatory macrophages (anti-inflammatory macrophages/inflammatory macrophages) by, for example, 1.2 times or more, preferably 1.5 times or more, more preferably It is possible to increase it by 2 times or more, more preferably 3 times or more, even more preferably 4 times or more. According to the method of Example 1, the expression level of M1 macrophage marker and M2 macrophage marker in one target tissue was measured by RT-PCR method, and the ratio of the marker expression level was calculated as the expression level of anti-inflammatory macrophages to inflammatory macrophages. It can be a ratio. Examples of M1 macrophage markers include MCP1, TNF-α, CCL5, IL-6, IL-β, and CD11c. Examples of M2 macrophage markers include Arg-1, Chi313, and CD206. Typically, MCP1 is selected as the M1 macrophage marker and Arg-1 is selected as the M2 macrophage marker to calculate the above ratio.
本発明において、うつを「改善」するとは、うつの状態を正常状態に戻すこと、うつの重症度を低下させること、うつ状態の悪化をとどまらせること、うつ病の発症やうつ病の発症中に現れるその合併症の発症を遅延させること、及びうつ状態の悪化の程度を弱めることを含む。本発明において、「抗うつ作用」とは、気分障害の一種で、持続的な抑うつ気分等を特徴とするうつ病を予防、改善及び治療する作用を意味する。抗うつ作用には、不安を和らげ、緊張をほぐし、焦燥を緩和する等の抗不安作用が含まれる。 In the present invention, "improving" depression refers to returning the state of depression to a normal state, reducing the severity of depression, stopping the deterioration of depression, the onset of depression, or the onset of depression. This includes delaying the onset of its complications and attenuating the degree of deterioration of depression. In the present invention, the term "antidepressant effect" refers to an effect of preventing, ameliorating, and treating depression, which is a type of mood disorder and is characterized by persistent depressed mood. Antidepressant effects include anti-anxiety effects such as relieving anxiety, relieving tension, and alleviating agitation.
本発明において、肥満を「改善」するとは、肥満の状態を正常状態に戻すこと、肥満への進行をとどまらせること、肥満の進行を遅延させること、肥満の進行の程度を弱めることを含む。本発明において、「抗肥満作用」とは、体重増加や体脂肪増加などの肥満状態を予防、改善及び治療する作用を意味する。抗肥満作用には、糖尿病や脂質異常症、高血圧症、心血管疾患等の生活習慣病を予防、改善及び治療する作用、すなわち、抗糖尿病作用、抗脂質異常症作用、抗高血圧症作用、抗心血管疾患作用が含まれる。 In the present invention, "improving" obesity includes returning the state of obesity to a normal state, halting the progression to obesity, delaying the progression of obesity, and weakening the degree of progression of obesity. In the present invention, "anti-obesity effect" means an effect to prevent, improve, and treat obesity conditions such as weight gain and body fat increase. Anti-obesity effects include actions to prevent, improve, and treat lifestyle-related diseases such as diabetes, dyslipidemia, hypertension, and cardiovascular diseases; Includes cardiovascular disease effects.
本発明において、「筋力向上」とは、筋肉量を増加させること、減少した筋肉量を正常状態に戻すこと、筋肉量の減少をとどまらせること、筋肉量の減少を遅延させること、筋肉量の減少の程度を弱めることを含む。本発明において、「筋力向上作用」とは、筋肉量を増加させる作用、並びに、筋肉量の減少を予防、改善及び治療する作用を意味する。筋力向上作用には、筋肉量増加作用、筋力量の低下を予防、改善及び治療する作用、すなわち、抗サルコペニア作用、抗フレイル作用が含まれる。 In the present invention, "strength improvement" refers to increasing muscle mass, returning decreased muscle mass to normal state, halting the decrease in muscle mass, delaying the decrease in muscle mass, and increasing muscle mass. Including attenuating the degree of reduction. In the present invention, "muscle strength improving effect" means an effect of increasing muscle mass and an effect of preventing, ameliorating, and treating a decrease in muscle mass. The muscle strength-improving effect includes an effect of increasing muscle mass and an effect of preventing, improving, and treating a decrease in muscle strength, that is, an anti-sarcopenic effect and an anti-frailty effect.
本発明において、「記憶改善」とは、記憶力の低下状態を正常状態に戻すこと、記憶力の低下をとどまらせること、記憶力の低下を遅延させること、記憶力の低下の程度を弱めることを含む。本発明において、「記憶改善作用」とは、記憶力の低下を予防、改善及び治療する作用を意味する。記憶改善作用には、記憶障害、軽度認知障害、認知症を予防、改善及び治療する作用、すなわち、抗軽度認知障害作用、抗認知症作用が含まれる。 In the present invention, "improving memory" includes returning a state of decreased memory to a normal state, halting the decline in memory, delaying the decline in memory, and weakening the degree of decline in memory. In the present invention, "memory improving effect" means an effect of preventing, improving, and treating memory decline. The memory-improving effect includes the effect of preventing, improving, and treating memory impairment, mild cognitive impairment, and dementia, that is, the anti-mild cognitive impairment effect and the anti-dementia effect.
本発明の組成物の形態は、特に限定されず、本発明の組成物の用途に応じて、各用途において通常利用される形態をとることができる。 The form of the composition of the present invention is not particularly limited, and depending on the use of the composition of the present invention, it can take any form commonly used for each use.
本発明の抗うつ、抗肥満、筋力向上、及び記憶改善からなる群より選択される少なくとも一種に用いるための組成物（以下、これらをまとめて、「本発明の組成物」と示すこともある。）を投与する又は摂取させる対象としては、特に制限されず、健常者、うつ病患者、肥満患者、筋力低下患者、及び記憶障害患者が例示される。 A composition of the present invention for use in at least one selected from the group consisting of anti-depression, anti-obesity, muscle strength improvement, and memory improvement (hereinafter, these may be collectively referred to as "composition of the present invention") There are no particular restrictions on the subjects to whom .
また、本発明の抗うつ、抗肥満、筋力向上、及び記憶改善からなる群より選択される少なくとも一種に用いるための組成物は、人のみならず、健常な動物、又はうつ、肥満、筋力低下、及び記憶障害の症状を呈する動物（特にペット及び家畜）も投与／摂取対象に含まれる。動物としては、例えばイヌ、ネコ、サル、マウス、ラット、ハムスター、牛、馬、豚、羊等が例示できる。 Furthermore, the composition of the present invention for use in at least one selected from the group consisting of anti-depression, anti-obesity, muscle strength improvement, and memory improvement can be used not only for humans but also for healthy animals, depression, obesity, muscle weakness, etc. , and animals exhibiting symptoms of memory impairment (particularly pets and livestock) are also included in the administration/intake targets. Examples of animals include dogs, cats, monkeys, mice, rats, hamsters, cows, horses, pigs, and sheep.
本発明の抗うつ、抗肥満、筋力向上、及び記憶改善からなる群より選択される少なくとも一種に用いるための組成物の投与形態としては、特に経口投与又は注射投与（例えば皮下投与、筋肉内投与、経静脈投与、経動脈投与）が好適である。 The administration form of the composition of the present invention for use in at least one selected from the group consisting of antidepression, antiobesity, muscle strength improvement, and memory improvement includes oral administration or injection administration (e.g., subcutaneous administration, intramuscular administration). , intravenous administration, transarterial administration) are preferred.
本発明のうつ、肥満、筋力低下、又は記憶障害の予防又は治療剤の投与又は摂取量は、適宜設定することができる。当該剤中のセサミノール量は、好ましくは成人一日あたり1～1,000 mg、より好ましくは10～500 mgの範囲となる量を目安とすることができる。なお、1日1回又は複数回（例えば、好ましくは2～3回）に分けて投与又は摂取することができる。 The administration or intake amount of the agent for preventing or treating depression, obesity, muscle weakness, or memory impairment of the present invention can be determined as appropriate. The amount of sesaminol in the agent can preferably be in the range of 1 to 1,000 mg, more preferably 10 to 500 mg per day for an adult. In addition, it can be administered or ingested once a day or divided into multiple times (eg, preferably 2 to 3 times).
本発明の特徴の一つは、セサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種を投与する又は摂取させることにより、うつが改善される点にある。よって、本発明は、セサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種を有効成分として含有する、抗うつに用いるための組成物を包含する。 One of the features of the present invention is that depression is improved by administering or ingesting at least one selected from the group consisting of sesaminol, sesamin, and derivatives thereof. Therefore, the present invention includes a composition for use in antidepression, which contains as an active ingredient at least one selected from the group consisting of sesaminol, sesamin, and derivatives thereof.
また、本発明の特徴の一つは、セサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種を投与する又は摂取させることにより、肥満が改善される点にある。よって、本発明は、セサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種を有効成分として含有する、抗肥満に用いるための組成物を包含する。 Furthermore, one of the features of the present invention is that obesity is improved by administering or ingesting at least one selected from the group consisting of sesaminol, sesamin, and derivatives thereof. Therefore, the present invention includes a composition for use in anti-obesity, which contains as an active ingredient at least one selected from the group consisting of sesaminol, sesamin, and derivatives thereof.
また、本発明の特徴の一つは、セサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種を投与する又は摂取させることにより、筋力向上される点にある。よって、本発明は、セサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種を有効成分として含有する、筋力向上に用いるための組成物を包含する。 Furthermore, one of the features of the present invention is that muscle strength is improved by administering or ingesting at least one selected from the group consisting of sesaminol, sesamin, and derivatives thereof. Therefore, the present invention includes a composition for use in improving muscle strength, which contains as an active ingredient at least one selected from the group consisting of sesaminol, sesamin, and derivatives thereof.
さらに、本発明の特徴の一つは、セサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種を投与する又は摂取させることにより、記憶改善される点にある。よって、本発明は、セサミノール、セサミン、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種を有効成分として含有する、記憶改善に用いるための組成物を包含する。 Furthermore, one of the features of the present invention is that memory is improved by administering or ingesting at least one selected from the group consisting of sesaminol, sesamin, and derivatives thereof. Therefore, the present invention includes a composition for use in improving memory, which contains as an active ingredient at least one selected from the group consisting of sesaminol, sesamin, and derivatives thereof.
抗炎症性マクロファージ活性化は、上記の特徴（抗うつ、抗肥満、筋力向上、及び記憶改善）に直接的に又は間接的に働く。 Anti-inflammatory macrophage activation directly or indirectly contributes to the above characteristics (anti-depression, anti-obesity, muscle strength improvement, and memory improvement).
本発明の組成物の成分構成については、本発明の抗炎症性マクロファージ活性化剤と同様である。 The component composition of the composition of the present invention is the same as that of the anti-inflammatory macrophage activator of the present invention.
本発明の組成物は、医薬分野及び食品分野で好ましく用いることができる。 The composition of the present invention can be preferably used in the pharmaceutical field and the food field.
本発明の組成物を医薬分野にて用いる場合、本発明の組成物は、セサミノール、セサミン、及び／又はそれらの誘導体そのものであってもよいし、これと他の薬理活性成分、薬学的に許容される基剤、担体、添加剤（例えば溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等）等が必要に応じて配合され、例えば錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、点滴剤等の医薬製剤に調製されたものでもよい。当該調製は、常法に従って行うことが出来る。このような本発明の組成物は、上述したように、特に経口投与により、うつ、肥満、筋力低下、及び記憶障害の症状の予防又は治療のために好ましく用いることができる。つまり、例えば、経口剤等として好ましく用いることができる。なお、本発明の組成物のセサミノール、セサミン、及び／又はそれらの誘導体の一日摂取量、摂取対象、セサミノール、セサミン、及び／又はそれらの誘導体、並びに他の成分の含有量等の条件は、上述したのと同様であることが好ましい。 When the composition of the present invention is used in the pharmaceutical field, the composition of the present invention may be sesaminol, sesamin, and/or a derivative thereof itself, or may contain other pharmacologically active ingredients or pharmaceutically active ingredients. Acceptable bases, carriers, additives (e.g., solvents, dispersants, emulsifiers, buffers, stabilizers, excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc.) are added as necessary, and e.g. It may be prepared into pharmaceutical preparations such as tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, injections, and drips. The preparation can be carried out according to conventional methods. As described above, such a composition of the present invention can be preferably used for the prevention or treatment of symptoms of depression, obesity, muscle weakness, and memory impairment, particularly by oral administration. That is, it can be preferably used, for example, as an oral preparation. In addition, the conditions such as the daily intake amount of sesaminol, sesamin, and/or their derivatives, the subject of intake, the content of sesaminol, sesamin, and/or their derivatives, and other components of the composition of the present invention is preferably the same as described above.
本発明の組成物を食品添加剤として用いる場合、本発明の組成物は、セサミノール、セサミン、及び／又はそれらの誘導体そのものであってもよいし、これと食品衛生学上許容される基剤、担体、添加剤や、その他食品添加剤として利用され得る成分・材料が適宜配合されたものでもよい。また、このような食品添加剤の形態としては、例えば液状、粉末状、フレーク状、顆粒状、ペースト状のものが挙げられるがこれらに限定されない。具体的には、調味料（醤油、ソース、ケチャップ、ドレッシング等）、フレーク（ふりかけ）、焼き肉のたれ、スパイス、ルーペースト（カレールーペースト等）等が例示できる。このような食品添加剤は、常法に従って適宜調製することができる。 When the composition of the present invention is used as a food additive, the composition of the present invention may be sesaminol, sesamin, and/or a derivative thereof itself, or a combination of this and a food hygienically acceptable base. , carriers, additives, and other components and materials that can be used as food additives may be appropriately blended. Further, the form of such food additives includes, for example, liquid, powder, flake, granule, and paste, but is not limited thereto. Specific examples include seasonings (soy sauce, sauce, ketchup, dressing, etc.), flakes (furikake), grilled meat sauce, spices, roux paste (curry roux paste, etc.), and the like. Such food additives can be appropriately prepared according to conventional methods.
このような本発明に係る食品添加剤は、該食品添加剤が添加された食品を食べることにより摂取される。なお、当該添加は食品調理中又は製造中に行ってもよいし、調理済みの食品を食べる直前又は食べながら行ってもよい。当該食品添加剤はこのようにして経口摂取することにより、うつ、肥満、筋力低下、及び記憶障害の予防効果を発揮する。なお、本発明に係る食品添加剤のセサミノール、セサミン、及び／又はそれらの誘導体の一日摂取量、摂取対象、セサミノール、セサミン、及び／又はそれらの誘導体、並びに他の成分の含有量等の条件は、上述したのと同様であることが好ましい。 Such food additives according to the present invention are ingested by eating foods to which the food additives have been added. Note that the addition may be performed during food cooking or manufacturing, or may be performed immediately before or while eating the cooked food. When the food additive is orally ingested in this manner, it exhibits preventive effects against depression, obesity, muscle weakness, and memory impairment. In addition, the daily intake of sesaminol, sesamin, and/or their derivatives of the food additive according to the present invention, intake targets, sesaminol, sesamin, and/or their derivatives, and content of other components, etc. It is preferable that the conditions are the same as those described above.
本発明の組成物を抗うつ、抗肥満、筋力向上、及び／又は記憶改善用の飲食品として用いる場合、当該剤（以下「本発明に係る飲食品」と記載することがある）は、セサミノール、セサミン、及び／又はそれらの誘導体と、食品衛生学上許容される基剤、担体、添加剤や、その他食品として利用され得る成分・材料等が適宜配合されたものである。セサミノール、セサミン、及び／又はそれらの誘導体が配合されてなる抗うつ、抗肥満、筋力向上、及び／又は記憶改善用飲食品ということもできる。例えば、セサミノールを含む、うつ、肥満、筋力低下、及び記憶障害予防用の加工食品、飲料、健康食品（栄養機能食品、特定保健用食品等）、サプリメント、病者用食品（病院食、病人食又は介護食等）等が例示できる。具体的な形態としては、タブレット剤、カプセル剤、ドリンク剤等が例示される。 When the composition of the present invention is used as a food or drink for antidepression, anti-obesity, muscle strength improvement, and/or memory improvement, the agent (hereinafter sometimes referred to as "the food or drink according to the present invention") is a sesame It is a mixture of nol, sesamin, and/or their derivatives, and food hygienically acceptable bases, carriers, additives, and other ingredients and materials that can be used as foods. It can also be referred to as an antidepressant, antiobesity, muscle strength improvement, and/or memory improvement food or drink containing sesaminol, sesamin, and/or their derivatives. For example, processed foods and beverages containing sesaminol to prevent depression, obesity, muscle weakness, and memory disorders, health foods (foods with nutritional function claims, foods for specified health uses, etc.), supplements, foods for the sick (hospital foods, food or nursing care food, etc.). Specific examples include tablets, capsules, and drinks.
健康食品（栄養機能食品、特定保健用食品等）、又はサプリメントとして、本発明に係る飲食品を調製する場合は、継続的な摂取が行いやすいように、例えば顆粒、カプセル、錠剤（チュアブル剤等を含む）、飲料（ドリンク剤）等の形態で調製することが好ましく、なかでもカプセル、タブレット、錠剤の形態が摂取の簡便さの点からは好ましい。ただし、特にこれらに限定されるものではない。顆粒、カプセル、錠剤等の形態の当該飲食品からなる抗うつ、抗肥満、筋力向上、及び／又は記憶改善剤は、薬学的及び／又は食品衛生学的に許容される担体等を用いて、常法に従って適宜調製することができる。また、他の形態に調製する場合であっても、従来の方法に従えばよい。 When preparing the food or drink according to the present invention as a health food (food with nutritional function claims, food for specified health use, etc.) or a supplement, the food or drink may be prepared in the form of, for example, granules, capsules, tablets (chewable tablets, etc.) to facilitate continuous intake. ), beverages (drinks), etc., and capsule, tablet, and tablet forms are particularly preferred from the viewpoint of ease of ingestion. However, it is not particularly limited to these. The antidepressant, anti-obesity, muscle strength-improving, and/or memory-improving agent consisting of the food/drink in the form of granules, capsules, tablets, etc. can be prepared using a pharmaceutically and/or food hygienically acceptable carrier, etc. It can be appropriately prepared according to conventional methods. Moreover, even when preparing other forms, conventional methods may be followed.
本発明に係る飲食品のセサミノール、セサミン、及び／又はそれらの誘導体の摂取量、摂取対象、セサミノール、セサミン、及び／又はそれらの誘導体、並びに他の成分の含有量等は、例えば上述したのと同様であることが好ましい。 The intake amount of sesaminol, sesamin, and/or their derivatives, the subject of intake, the content of sesaminol, sesamin, and/or their derivatives, and other components of the food and drink according to the present invention are, for example, as described above. It is preferable that it is the same as .
本発明は、うつ病患者、肥満患者、筋力低下患者、及び／又は記憶障害患者に対し、本発明の組成物を投与する又は摂取させることを特徴とするうつ病、肥満、筋力低下、及び／又は記憶障害の治療方法をも提供する。また、本発明は、非うつ病患者（うつ病患者でない者の意味；健常者及びうつ病境界型の者を含む）、非肥満患者（肥満患者でない者の意味；健常者及び肥満境界型の者を含む）、非筋力低下患者（筋力低下患者でない者の意味；健常者及び筋力低下境界型の者を含む）、及び／又は非記憶障害患者（記憶障害患者でない者の意味；健常者及び記憶障害境界型の者を含む）に対し、本発明の組成物を投与する又は摂取させることを特徴とするうつ病、肥満、筋力低下、及び／又は記憶障害の予防方法をも提供する。これらの方法は、具体的には、前述の本発明の組成物を投与する又は摂取させることで実施される。なお、当該方法における、本発明の組成物に含まれセサミノール、セサミン、及び／又はそれらの誘導体の摂取量等の各条件は前述の通りである。 The present invention is characterized in that the composition of the present invention is administered to or ingested by patients with depression, obesity, muscle weakness, and/or memory disorders. Alternatively, a method for treating memory disorders is also provided. The present invention also applies to non-depressed patients (meaning a person who is not a depressed patient; including healthy people and borderline depressed patients), non-obese patients (meaning a person who is not an obese patient; healthy people and borderline obese people). patients with muscle weakness), non-muscle-deficient patients (meaning those who are not patients with muscle weakness; including healthy subjects and people with borderline muscle weakness), and/or non-memory-impaired patients (meaning those who are not patients with memory-impaired; healthy and The present invention also provides a method for preventing depression, obesity, muscle weakness, and/or memory impairment, which comprises administering or ingesting the composition of the present invention to patients (including those with borderline memory impairment), including those with borderline memory impairment. These methods are specifically carried out by administering or ingesting the composition of the present invention described above. Note that the conditions in this method, such as the intake amount of sesaminol, sesamin, and/or their derivatives contained in the composition of the present invention, are as described above.
さらに、本発明は、対象者（うつ病患者、肥満患者、筋力低下患者、記憶障害患者、非うつ病患者、非肥満患者、非筋力低下患者、非記憶障害患者を含む）に対し、セサミノール、セサミン、及び／又はそれらの誘導体、又は、セサミノール、セサミン、及び／又はそれらの誘導体を含む組成物を経口投与し又は経口摂取させ、当該対象者において、うつを改善し、肥満を改善し、筋力を向上させ、及び／又は記憶を改善する方法（但し治療方法を除く）をも包含する。 Furthermore, the present invention provides sesaminol for subjects (including patients with depression, obesity, muscle weakness, memory disorder, non-depressive patients, non-obese patients, non-muscle weakness, and non-memory disorder patients). , sesamin, and/or a derivative thereof, or a composition containing sesaminol, sesamin, and/or a derivative thereof, is orally administered or ingested to improve depression and obesity in the subject. , methods of increasing muscle strength and/or improving memory (but excluding therapeutic methods).
なお、これらの方法における“但し治療方法を除く”との記載には、医療従事者（特に医師）の監督、指導、手技等に基づいて行われる行為を除くとの意味合いがあり、ひいては、医療従事者が自ら行おうとしていることが特許侵害になり責任追及されるのではないかと恐れながら医療行為に当たらなければならない状況が発生することを除くとの意味合いがある。 In addition, the statement "However, excluding treatment methods" in these methods has the meaning of excluding actions performed based on the supervision, guidance, techniques, etc. of medical personnel (particularly doctors), and by extension, medical treatment. The idea is to eliminate situations in which a medical practitioner has to engage in medical practice while fearing that what he or she is attempting to do may infringe on a patent and be subject to liability.
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施によって限定されるものではない。なお、以下特に断らない限り、％は質量％を示す。 The present invention will be described in detail below based on examples, but the present invention is not limited to these examples. In addition, unless otherwise specified below, % indicates mass %.
以下の例で用いたセサミノール、特開2008-167712号公報に記載の方法に準じて調製したものである。より、具体的には、次の調製例のようにして調製した。 Sesaminol used in the following examples was prepared according to the method described in JP-A-2008-167712. More specifically, it was prepared as in the following Preparation Example.
調製例
Paenibacillus sp. KB0549株（寄託番号：FERM P-21057）をゴマ脱脂粕（竹本油脂製）で培養させることにより、ゴマ脱脂粕中に含まれるセサミノール配糖体からセサミノールを製造した。具体的には、次のようにして行った。
Preparation example
Sesaminol was produced from sesaminol glycosides contained in the sesame defatted lees by culturing Paenibacillus sp. KB0549 strain (deposit number: FERM P-21057) in sesame defatted lees (manufactured by Takemoto Yushi). Specifically, it was performed as follows.
まず、トリプトン1.0％、酵母エキス0.5%、及びNaCl0.89％を加えたゴマ脱脂粕の温水抽出液でKB0549を増殖させ、KB0549培養液を得た。当該培養液を、ゴマ脱脂粕10.0 kg（加熱殺菌し水分70%、ｐＨ6.0に調整済み）に加え、固体発酵機（37℃）で間歇撹拌とエアレーションを6日間継続して発酵処理を行った。次に、こうして得られた、発酵させたゴマ脱脂粕を水分8.5％へと乾燥させた後、乾燥物重量に対して10倍容量の95%エタノールを加えて、50℃に加熱、撹拌させ、セサミノールの抽出を行った。得られた抽出液をフィルタープレスにより珪藻土ろ過を行い、固形分を除去して濾液82 Lを得た。当該濾液82Lを真空濃縮機で4.1 Lに濃縮した。得られた濃縮液に99.5％エタノールを4倍量以上加えて濾紙濾過で不溶物を除去後、エバポレーターで濃縮し、高濃縮液4.05 Lを得た。当該高濃縮液中のセサミノール及びセサミノール関連化合物は高速液体クロマトグラフィー（HPLC）に供して同定した結果、濃縮液中にセサミノールが18.4 g含まれていた。当該HPLC分析条件は次の通りである：
HPLC：HITACHI LaChrom
カラム：Wakosil-II 5C18HG（φ4.6＊250mm、和光純薬）
展開溶媒：A；10％アセトニトリル＋0.1%トリフルオロ酢酸、B；80％アセトニトリル＋0.1%トリフルオロ酢酸、Bを10%～100％の直線勾配（40分間）で展開。
流速：0.8 ml／min
分析波長：280 nm
セサミノール及びセサミノール関連化合物の標準試料によって検量線を作成することで、当該高濃縮液中のセサミノール及びセサミノール関連化合物の同定や含量算出を行った。なお、さらに溶媒抽出やシリカゲルによるカラム精製、ゲル濾過精製などの手法を用いることで、さらにセサミノール含有割合を高めることもできる。
First, KB0549 was grown in a warm water extract of defatted sesame lees to which 1.0% tryptone, 0.5% yeast extract, and 0.89% NaCl were added to obtain a KB0549 culture solution. The culture solution was added to 10.0 kg of defatted sesame lees (heat sterilized and adjusted to 70% moisture and pH 6.0), and fermentation was performed in a solid fermenter (37°C) with intermittent stirring and aeration for 6 days. Ta. Next, after drying the fermented sesame defatted lees obtained in this way to a moisture content of 8.5%, 95% ethanol in an amount 10 times the weight of the dry matter was added, heated to 50 ° C., and stirred. Sesaminol was extracted. The obtained extract was subjected to diatomaceous earth filtration using a filter press to remove solid content to obtain 82 L of filtrate. 82 L of the filtrate was concentrated to 4.1 L using a vacuum concentrator. More than 4 times the amount of 99.5% ethanol was added to the obtained concentrate, and insoluble matter was removed by filter paper filtration, followed by concentration using an evaporator to obtain 4.05 L of highly concentrated liquid. Sesaminol and sesaminol-related compounds in the highly concentrated liquid were identified by high performance liquid chromatography (HPLC), and as a result, the concentrated liquid contained 18.4 g of sesaminol. The HPLC analysis conditions are as follows:
HPLC: HITACHI LaChrom
Column: Wakosil-II 5C18HG (φ4.6*250mm, Wako Pure Chemical)
Developing solvent: A: 10% acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid, B: 80% acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid, B was developed with a linear gradient of 10% to 100% (40 minutes).
Flow rate: 0.8 ml/min
Analysis wavelength: 280 nm
By creating a calibration curve using standard samples of sesaminol and sesaminol-related compounds, identification and content calculation of sesaminol and sesaminol-related compounds in the highly concentrated liquid were performed. Note that the sesaminol content can be further increased by using techniques such as solvent extraction, column purification using silica gel, and gel filtration purification.
実施例１．セサミノール及びセサミンは、M2マクロファージを活性化させる。Example 1. Sesaminol and sesamin activate M2 macrophages.
不死化マウスBV2ミクログリア細胞株を10%FBS及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したMEM培地で、5%CO2及び95%空気を含む加湿雰囲気下、37℃で培養した。培地は、2日毎に新鮮なものと交換した。継代は80%コンフルエンス時に行った。細胞を、様々な濃度のセサミノール（0.5～100 μM）又はセサミン（5～100 μM）、及びLPS（1 μg/mL）又はIL-4（10 ng/mL）と16時間共培養した。LPSは細菌成分であり、M1マクロファージ活性化に働く。また、IL-4はM2マクロファージ活性化に働く。 Immortalized mouse BV2 microglial cell line was cultured in MEM medium supplemented with 10% FBS and 1% penicillin/streptomycin at 37°C in a humidified atmosphere containing 5% CO 2 and 95% air. The medium was replaced with fresh every 2 days. Passaging was performed at 80% confluence. Cells were co-cultured with various concentrations of sesaminol (0.5-100 μM) or sesamin (5-100 μM) and LPS (1 μg/mL) or IL-4 (10 ng/mL) for 16 hours. LPS is a bacterial component that activates M1 macrophages. Additionally, IL-4 acts on M2 macrophage activation.
結果を図1に示す。図1Aの結果から、以降の実験におけるセサミノール及びセサミンの添加濃度を、細胞毒性を有さないか、あるいは細胞毒性が著しく少ないと考えられる、10 μM以下、及び100 μM以下にぞれぞれ設定した。次に、LPS処理によりM1マクロファージが活性化されたBV2細胞におけるセサミン及びセサミノールのM1マクロファージ活性に与える影響を調べた。特にセサミン50 μMを処理した場合において、M1マクロファージマーカーであるMCP-1、ＴNF-α、及びCCL5のmRNA発現が顕著に減少した（図1B）。そこで、以降の実験には、50 μMのセサミンを用いることにした。IL-4処理によりM2マクロファージが活性化されたBV2細胞におけるセサミン及びセサミノールのM2マクロファージ活性に与える影響を調べた。その結果、セサミン及びセサミノールはM2マクロファージマーカーであるArg-1、Chi313、CD206のmRNA発現を濃度依存的に亢進した（図1C）。また、LPS処理BV2細胞におけるセサミン及びセサミノールのM1マクロファージ活性に与える影響を調べた。その結果、セサミン及びセサミノールはM1マクロファージマーカーであるIL-6、TNF-α、IL-1βのmRNA発現を濃度依存的に抑制した（図1D）。また、セサミノールの効果はセサミンの効果に比べ約10培高いことが分かった（図1C及びD）。 The results are shown in Figure 1. From the results in Figure 1A, we determined that the added concentrations of sesaminol and sesamin in subsequent experiments were 10 μM or less and 100 μM or less, respectively, which are thought to have no cytotoxicity or extremely low cytotoxicity. Set. Next, we investigated the effects of sesamin and sesaminol on M1 macrophage activity in BV2 cells in which M1 macrophages were activated by LPS treatment. In particular, when treated with 50 μM of sesamin, the mRNA expression of M1 macrophage markers MCP-1, TNF-α, and CCL5 was significantly reduced (Fig. 1B). Therefore, we decided to use 50 μM sesamin in the subsequent experiments. We investigated the effects of sesamin and sesaminol on M2 macrophage activity in BV2 cells whose M2 macrophages were activated by IL-4 treatment. As a result, sesamin and sesaminol enhanced the mRNA expression of M2 macrophage markers Arg-1, Chi313, and CD206 in a concentration-dependent manner (Fig. 1C). We also investigated the effects of sesamin and sesaminol on M1 macrophage activity in LPS-treated BV2 cells. As a result, sesamin and sesaminol suppressed the mRNA expression of M1 macrophage markers IL-6, TNF-α, and IL-1β in a concentration-dependent manner (Fig. 1D). Furthermore, the effect of sesaminol was found to be approximately 10 times higher than that of sesamin (Figures 1C and D).
実施例２．セサミノール及びセサミンは、アポトーシス及び酸化ストレスを抑制し、抗酸化物質の活性を増大させる。Example 2. Sesaminol and sesamin suppress apoptosis and oxidative stress and increase antioxidant activity.
M1マクロファージは活性酸素種（ROS）を産生する。ヘムオキシゲナーゼ（HO-1）は、ROSにより発現が誘導され、ROSや脂質過酸化反応（LPO）を中和して、酸化ストレスにより誘導される神経変性を防ぐ効果を有する。Nuclear factor-2 erythroid-2（Nrf-2）は、生体内抗酸化系における主要な転写因子であり、HO-1等の内在性遺伝子の発現を上昇制御する。LPS処理BV2細胞においてセサミン及びセサミノールがアポトーシス関連遺伝子（Caspase-3、Bax、及びBcl-2）並びに酸化ストレス関連遺伝子（iNOS、COX-2、CAT、及びSOD-1）の発現に与える影響を調べた。Caspase-3はアポトーシスを引き起こした細胞で活性化され、Baxはアポトーシスの促進に働き、Bcl-2はアポトーシス抑制に働く。また、iNOS及びCOX-2は酸化ストレスの増大に働き、CAT及びSOD-1は酸化ストレスの抑制に働く。その結果、セサミン及びセサミノールは、LPS処理によりM1マクロファージが活性化されたBV2細胞において発現が上昇したCaspase-3及びBaxのmRNA発現を抑制し、発現が減少したBcl-2のmRNA発現を上昇させた（図2A）。また、セサミン及びセサミノールは、LPS処理によりM1マクロファージが活性化されたBV2細胞において発現が上昇したiNOS及びCOX-2のmRNA発現を抑制し、発現が減少したCAT及びSOD-1のmRNA発現を上昇させた（図2A）。これらの結果から、セサミノール及びセサミンは、アポトーシス及び酸化ストレスの抑制に働くことが分かった。また、LPS処理BV2細胞においてセサミン及びセサミノールが抗酸化物質（SOD、GSH、及びCAT）の活性に与える影響を調べた。その結果、セサミン及びセサミノールは抗酸化物質の活性を増大させた（図2B）。さらに、LPS処理BV2細胞においてセサミン及びセサミノールがNrf-2/HO-1経路関連遺伝子（Nrf-2、HO-1、NQO1、GCLM、及びGCLC）の発現に与える影響を調べた。その結果、セサミン及びセサミノールはNrf-2/HO-1経路関連遺伝子のmRNA発現を上昇させた（図2C）。 M1 macrophages produce reactive oxygen species (ROS). Heme oxygenase (HO-1) is expressed by ROS, neutralizes ROS and lipid peroxidation (LPO), and has the effect of preventing neurodegeneration induced by oxidative stress. Nuclear factor-2 erythroid-2 (Nrf-2) is a major transcription factor in the in vivo antioxidant system and upregulates the expression of endogenous genes such as HO-1. Effects of sesamin and sesaminol on the expression of apoptosis-related genes (Caspase-3, Bax, and Bcl-2) and oxidative stress-related genes (iNOS, COX-2, CAT, and SOD-1) in LPS-treated BV2 cells. Examined. Caspase-3 is activated in cells that undergo apoptosis, Bax promotes apoptosis, and Bcl-2 inhibits apoptosis. Furthermore, iNOS and COX-2 work to increase oxidative stress, and CAT and SOD-1 work to suppress oxidative stress. As a result, sesamin and sesaminol suppressed the mRNA expression of Caspase-3 and Bax, whose expression increased in BV2 cells whose M1 macrophages were activated by LPS treatment, and increased the mRNA expression of Bcl-2, whose expression decreased. (Figure 2A). In addition, sesamin and sesaminol suppressed the mRNA expression of iNOS and COX-2, whose expression increased in BV2 cells whose M1 macrophages were activated by LPS treatment, and suppressed the mRNA expression of CAT and SOD-1, whose expression decreased. (Figure 2A). These results revealed that sesaminol and sesamin act to suppress apoptosis and oxidative stress. We also investigated the effects of sesamin and sesaminol on the activity of antioxidants (SOD, GSH, and CAT) in LPS-treated BV2 cells. As a result, sesamin and sesaminol increased the activity of antioxidants (Figure 2B). Furthermore, we investigated the effects of sesamin and sesaminol on the expression of Nrf-2/HO-1 pathway-related genes (Nrf-2, HO-1, NQO1, GCLM, and GCLC) in LPS-treated BV2 cells. As a result, sesamin and sesaminol increased the mRNA expression of genes related to the Nrf-2/HO-1 pathway (Figure 2C).
実施例３．セサミノール及びセサミンは、NF-kbの活性抑制により酸化ストレス関連物質の発現を抑制する。また、セサミノール及びセサミンは、M1ミクログリアの免疫活性を抑制し、M2ミクログリアの免疫活性を上昇させる。Example 3. Sesaminol and sesamin suppress the expression of oxidative stress-related substances by suppressing the activity of NF-kb. Furthermore, sesaminol and sesamin suppress the immune activity of M1 microglia and increase the immune activity of M2 microglia.
P65はNF-kbの主要なサブユニットであり、P65のリン酸化によりNF-kbの活性化に関与する。LPS処理BV2細胞においてセサミン及びセサミノールがリン酸化P65（p-P65）及びiNOSの発現に与える影響をウェスタンブロット解析により調べた。その結果、セサミン及びセサミノールは、LPS処理によりM1マクロファージが活性化されたBV2細胞においてリン酸化が促進されたP65のリン酸化を抑制し、また発現が促進されたiNOSの発現を抑制した（図3A）。このことから、iNOSの発現抑制にNF-kbの活性抑制が関与していることが示された。また、LPS処理BV2細胞においてセサミン及びセサミノールがM1ミクログリア（CD11c）及びM2ミクログリア（CD206）の免疫活性に与える影響を調べた。その結果、セサミン及びセサミノールは、LPS処理によりM1マクロファージが活性化されたBV2細胞において上昇したM1ミクログリアの免疫活性を抑制し、反対に、低下したM2ミクログリアの免疫活性を上昇させた（図3B）。さらに、IL-4処理によりM2マクロファージが活性化されたBV2細胞においてセサミン及びセサミノールがM1ミクログリア（CD11c）及びM2ミクログリア（CD206）の免疫活性に与える影響を調べた。その結果、セサミン及びセサミノールは、IL-4処理によりM2マクロファージが活性化されたBV2細胞において低下したM1ミクログリアの免疫活性を更に低下させ、反対に、上昇したM2ミクログリアの免疫活性を更に上昇させた（図3C）。 P65 is a major subunit of NF-kb, and is involved in NF-kb activation through phosphorylation of P65. The effects of sesamin and sesaminol on the expression of phosphorylated P65 (p-P65) and iNOS in LPS-treated BV2 cells were investigated by Western blot analysis. As a result, sesamin and sesaminol suppressed the phosphorylation of P65, whose phosphorylation was promoted, in BV2 cells in which M1 macrophages were activated by LPS treatment, and also suppressed the expression of iNOS, whose expression was promoted (Fig. 3A). This indicates that suppression of NF-kb activity is involved in suppression of iNOS expression. We also examined the effects of sesamin and sesaminol on the immune activity of M1 microglia (CD11c) and M2 microglia (CD206) in LPS-treated BV2 cells. As a result, sesamin and sesaminol suppressed the increased immune activity of M1 microglia in BV2 cells in which M1 macrophages were activated by LPS treatment, and conversely increased the decreased immune activity of M2 microglia (Figure 3B ). Furthermore, we investigated the effects of sesamin and sesaminol on the immune activity of M1 microglia (CD11c) and M2 microglia (CD206) in BV2 cells whose M2 macrophages were activated by IL-4 treatment. As a result, sesamin and sesaminol further decreased the decreased M1 microglia immune activity in BV2 cells in which M2 macrophages were activated by IL-4 treatment, and conversely, further increased the increased M2 microglia immune activity. (Figure 3C).
実施例４．セサミノール又はセサミンは、Aβ1-42による細胞死を抑制し、Aβ1-42による細胞死の抑制には酸化ストレス及びアポトーシスの抑制が関与する。Example 4. Sesaminol or sesamin suppresses cell death caused by Aβ1-42, and suppression of oxidative stress and apoptosis is involved in suppressing cell death caused by Aβ1-42.
アルツハイマー病の病理的特徴としてアミロイドβタンパク質（Aβ）の凝縮・蓄積が挙げられる。Aβ1-42はアルツハイマー病神経毒性に関与するAβフラグメントであり、細胞死を引き起こす。Aβ1-42処理BV2細胞においてセサミン及びセサミノールがAβ1-4ペプチドのファゴサイトーシスに与える影響を調べた。その結果、セサミン及びセサミノールは、Aβ1-4ペプチドのファゴサイトーシスを促進した（図4A）。また、Aβ1-42処理BV2細胞においてセサミン及びセサミノールがM1マクロファージ活性に与える影響を調べた。その結果、セサミン及びセサミノールは、Aβ1-42処理により上昇したM1マクロファージマーカー（IL-6、IL-1β、TNF-α、CCL5、及びMCP-1）のmRNA発現を抑制した（図4B）。さらに、Aβ1-42処理BV2細胞においてセサミン及びセサミノールが酸化ストレス関連遺伝子及びアポトーシス関連遺伝子の発現に与える影響を調べた。その結果、セサミン及びセサミノールは、Aβ1-42処理により低下したCAT、SOD-1、及びBcl-2のmRNA発現を上昇させ、反対に、上昇したiNOS、COX-2、Bax、及びCaspase-3のmRNA発現を抑制した（図4C）。また、Aβ1-42処理BV2細胞においてセサミン及びセサミノールがNrf-2/HO-1経路関連遺伝子（Nrf-2、HO-1、NQO1、GCLM、GCLC）の発現に与える影響を調べた。その結果、セサミン及びセサミノールは、Aβ1-42処理により低下したNrf-2/HO-1経路関連遺伝子のmRNA発現を上昇させた（図5A）。最後に、Aβ1-42処理BV2細胞においてセサミン及びセサミノールが抗酸化物質（SOD、GSH、及びCAT）の活性に与える影響を調べた。その結果、セサミン及びセサミノールは、Aβ1-42により低下した抗酸化物質の活性を上昇させた（図5B）。これらの結果から、セサミン及びセサミノールはAβ1-42による細胞死を抑制すること、また、当該細胞死の抑制には、酸化ストレス及びアポトーシスの抑制が関与していることが分かった。 A pathological feature of Alzheimer's disease is the condensation and accumulation of amyloid-β protein (Aβ). Aβ1-42 is an Aβ fragment involved in Alzheimer's disease neurotoxicity and causes cell death. We investigated the effects of sesamin and sesaminol on Aβ1-4 peptide phagocytosis in Aβ1-42-treated BV2 cells. As a result, sesamin and sesaminol promoted the phagocytosis of Aβ1-4 peptide (Figure 4A). We also investigated the effects of sesamin and sesaminol on M1 macrophage activity in Aβ1-42-treated BV2 cells. As a result, sesamin and sesaminol suppressed the mRNA expression of M1 macrophage markers (IL-6, IL-1β, TNF-α, CCL5, and MCP-1), which were increased by Aβ1-42 treatment (FIG. 4B). Furthermore, we investigated the effects of sesamin and sesaminol on the expression of oxidative stress-related genes and apoptosis-related genes in Aβ1-42-treated BV2 cells. As a result, sesamin and sesaminol increased the mRNA expressions of CAT, SOD-1, and Bcl-2, which were decreased by Aβ1-42 treatment, and conversely, the mRNA expressions of iNOS, COX-2, Bax, and Caspase-3, which were increased. (Fig. 4C). We also investigated the effects of sesamin and sesaminol on the expression of Nrf-2/HO-1 pathway-related genes (Nrf-2, HO-1, NQO1, GCLM, and GCLC) in Aβ1-42-treated BV2 cells. As a result, sesamin and sesaminol increased the mRNA expression of Nrf-2/HO-1 pathway-related genes, which was decreased by Aβ1-42 treatment (Fig. 5A). Finally, we investigated the effects of sesamin and sesaminol on the activity of antioxidants (SOD, GSH, and CAT) in Aβ1-42-treated BV2 cells. As a result, sesamin and sesaminol increased the antioxidant activity, which was decreased by Aβ1-42 (FIG. 5B). These results revealed that sesamin and sesaminol inhibit Aβ1-42-induced cell death, and that suppression of oxidative stress and apoptosis is involved in the suppression of cell death.
実施例５．セサミノール又はセサミンは、記憶障害、及びうつ症状の改善、並びに筋力の向上に働く。Example 5. Sesaminol or sesamin works to improve memory impairment and depressive symptoms, as well as improve muscle strength.
2か月齢及び12か月齢の雌C57BL/6マウスを以下の実験に使用した。セサミン及びセサミノールは3%ジメチルスルホキシドを含むオリーブ油で希釈した。2週間順応させた後、2か月齢の若いマウス群（Young-C、n=12）、並びに、12か月齢の老化マウスをコントロール群（Old-C、n=12）、セサミン投与群（Sesamin 50、n=12、50 mg/kg/日のセサミンを投与）、低用量セサミノール投与群（Sesaminol 10、n=12、10 mg/kg/日のセサミノールを投与）、高用量セサミノール投与群（Sesaminol 50、n=12、50 mg/kg/日のセサミノールを投与）の5つのグループに分けた。若いマウス群及び老化マウスのコントロール群には、3%ジメチルスルホキシドを含有する0.2 mlのオリーブ油を与えた。全てのマウスを以下の行動実験(1)～(5)に供した。 Two-month-old and 12-month-old female C57BL/6 mice were used in the following experiments. Sesamin and sesaminol were diluted with olive oil containing 3% dimethyl sulfoxide. After 2 weeks of acclimatization, a 2-month-old young mouse group (Young-C, n=12), a 12-month-old aged mouse group were divided into a control group (Old-C, n=12) and a sesamin-treated group (Sesamin-treated group). 50, n=12, administered 50 mg/kg/day of sesamin), low-dose sesaminol administration group (Sesaminol 10, n=12, administered 10 mg/kg/day of sesamin), high-dose sesaminol administration (Sesaminol 50, n=12, administered sesaminol at 50 mg/kg/day). A group of young mice and a control group of aged mice received 0.2 ml of olive oil containing 3% dimethyl sulfoxide. All mice were subjected to the following behavioral experiments (1) to (5).
(1) Y型迷路試験
Y型迷路試験は，同じ大きさの3本のアーム（A, B, Cとする）が 120°で連結された装置を使って行う空間記憶を評価するための行動実験である。本試験は直前に進入したアームとは異なったアームに入ろうとするマウスの習性を利用した試験である。具体的には、次のようにして行った。試験には4週間処理後のマウスを用いた。まず、アームAにマウスを置き、自由に8分間移動させた。試行時間の中で3回連続して異なるアームに侵入した回数の割合を短期記憶の指標とした。マウスは、新しい場所に置かれると探検行動（exploratory behavior）を示すため、直前に入っていたアームを「探検済みアーム」、直前に入っていたアームと異なるアームを「新奇アーム」とし、それぞれのアームに進入した回数を記録した。なお、進入したとの判断は、後足がアームに入ったことによりなされ、前足だけがアームに入った場合は進入したとは判断しなかった。仮に、マウスの移動パターンが A, B, C, A, B, C であった場合、自発行動（spontaneous locomotor activity）と空間作業記憶（spatial working memory）を有すると判断することができる。一方、同じアームに何回も進入するような移動パターンを示す場合は、自分の探検行動を記憶していない、すなわち空間記憶力が低いと判断した。
(1) Y-maze test
The Y-maze test is a behavioral experiment to evaluate spatial memory that uses a device with three arms of the same size (designated A, B, and C) connected at 120 degrees. This test takes advantage of the mouse's tendency to enter an arm different from the one it entered immediately before. Specifically, it was performed as follows. Mice were used in the test after 4 weeks of treatment. First, mice were placed in arm A and allowed to move freely for 8 min. The ratio of the number of times the subject entered three consecutive different arms during the trial period was used as an index of short-term memory. Mice exhibit exploratory behavior when placed in a new location, so the arm that they entered immediately before is called the "explored arm," and the arm that is different from the arm that they entered immediately before is called the "novel arm." The number of times the arm was entered was recorded. It should be noted that the determination that the animal had entered was made when the hind legs entered the arm, and it was not determined that the animal had entered if only the front legs entered the arm. If the mouse movement pattern is A, B, C, A, B, C, it can be determined that the mouse has spontaneous locomotor activity and spatial working memory. On the other hand, if the animal showed a movement pattern that involved entering the same arm many times, it was judged that the animal did not remember its own exploration behavior, that is, its spatial memory was low.
老化マウスのコントロール群は、若いマウス群に比べて探検済みアームへ侵入した回数の割合が高く、新奇アームへ侵入した回数の割合は低かったのに対して、セサミン投与群及びセサミノール投与群ではコントロール群に比べて探検済みアームへ侵入した回数の割合が低く、新奇アームへ侵入した回数の割合は高かった（図6A）。 In the control group of aged mice, the proportion of invasions into the explored arm was higher and the proportion of invasions into the novel arm was lower than in the young mouse group, whereas in the sesamin-treated and sesaminol-treated groups. Compared to the control group, the number of times they entered the explored arm was lower, and the number of times they entered the novel arm was higher (Figure 6A).
(2) 新奇物体認識試験
新奇物体認識試験は、新奇性を好むげっ歯類の特性を利用した、記憶を調べる試験である。具体的には、次のようにして行った。試験には5週間処理後のマウスを用いた。マウスに2つ以上の物体を自由に探索させ、一定時間経過後、物体の1つを別の新奇な物体に置き換えた。記憶が正常に機能している場合、マウスは、新奇な物体により長い時間探索行動を示す。このため、全ての物体の探索時間が同じであれば、記憶が正常に機能していないと解釈することができる。
(2) Novel Object Recognition Test The Novel Object Recognition Test is a memory test that takes advantage of rodents' tendency to like novelty. Specifically, it was performed as follows. Mice were used in the test after 5 weeks of treatment. Mice were allowed to freely explore two or more objects, and after a certain period of time, one of the objects was replaced with another novel object. When memory is functioning normally, mice exhibit exploratory behavior for longer periods of time with novel objects. Therefore, if the search time for all objects is the same, it can be interpreted that memory is not functioning properly.
短期記憶試験及び長期記憶試験のいずれにおいても、老化マウスのコントロール群は若いマウス群に比べて識別指数及び認識指数が有意に低下したのに対して、セサミン投与群、低用量セサミノール投与群、高用量セサミノール投与群ではコントロール群に比べて識別指数及び認識指数が有意に増加した（図6B）。 In both short-term and long-term memory tests, the control group of aged mice had significantly lower discrimination and recognition indices than the young mouse group, whereas the sesamin-treated group, the low-dose sesaminol-treated group, and the low-dose sesaminol-treated group. The discrimination index and recognition index significantly increased in the high-dose sesaminol administration group compared to the control group (Figure 6B).
(3) 受動回避試験
受動回避試験は、長期記憶を調べるための試験である。具体的には次のようにして行った。試験には8週間処理後のマウスを用いた。連結された明箱と暗箱からなる装置内に動物を置いた。マウスは暗い場所を好むため、明箱に置かれると暗箱へ移動する。暗箱内で床から電気ショックが与えられた場合、翌日以降の暗箱への移動を躊躇し、暗室に進入するための時間が遅延する。この場合に、暗箱に入るまでの時間を測定した。
(3) Passive avoidance test The passive avoidance test is a test to examine long-term memory. Specifically, it was performed as follows. Mice were used in the test after 8 weeks of treatment. Animals were placed in an apparatus consisting of an interconnected light box and dark box. Mice prefer dark places, so if they are placed in a light box, they will move to a dark box. If an electric shock is given from the floor inside a dark box, the person will hesitate to move to the dark box the next day, and the time required to enter the dark room will be delayed. In this case, the time taken to enter the dark box was measured.
老化マウスのコントロール群は若いマウス群に比べて暗室に入るまでの時間が少なかったが、セサミン投与群、低用量セサミノール投与群、高用量セサミノール投与群ではコントロール群に比べて暗室に入るまでの時間が増加した（図6C）。 The control group of aged mice took less time to enter the dark room than the young group of mice, but the sesamin, low-dose sesaminol, and high-dose sesaminol groups took longer to enter the dark room than the control group. time increased (Figure 6C).
(4) 強制水泳試験
強制水泳試験は、うつ病行動を試験するために使用される試験である。具体的には次のようにして行った。試験には11週間処理後のマウスを用いた。マウスを体が底につかない深さの水に入れ、一定時間、行動観察した。水に入れた直後は、水泳（swimming）、よじ登り（climbing）といった逃避行動（能動的ストレス対処行動）が盛んに生じるが、その後は次第に動きが少なくなり、無動時間（受動的ストレス対処行動）が多くなるという一連の反応を示す。抗うつ薬をあらかじめ投与しておくと無動時間が短縮する。
(4) Forced Swim Test The forced swim test is a test used to test depressive behavior. Specifically, it was performed as follows. Mice were used in the test after 11 weeks of treatment. Mice were placed in water so deep that their bodies did not touch the bottom, and their behavior was observed for a certain period of time. Immediately after entering the water, escape behaviors such as swimming and climbing (active stress coping behaviors) occur actively, but after that, movement gradually decreases and periods of immobility (passive stress coping behaviors) occur. This shows a series of reactions in which the number of people increases. Pre-administration of antidepressants reduces immobility time.
老化マウスのコントロール群は若いマウス群に比べて無動時間が長かったが、セサミン投与群、低用量セサミノール投与群、高用量セサミノール投与群ではコントロール群に比べて無動時間が減少した（図6D）。 The immobility time was longer in the control group of aged mice than in the young mouse group, but the immobility time was decreased in the sesamin, low-dose sesaminol, and high-dose sesaminol groups compared to the control group ( Figure 6D).
(5) 握力測定試験
11週間後、各群のマウスの握力を測定した。試験には11週間処理後のマウスを用いた。老化マウスのコントロール群は若いマウス群に比べて握力が弱かったが、セサミン投与群、低用量セサミノール投与群、高用量セサミノール投与群ではコントロール群に比べて握力が強くなった（図6E）。
(5) Grip strength measurement test
After 11 weeks, the grip strength of each group of mice was measured. Mice were used in the test after 11 weeks of treatment. The control group of aged mice had weaker grip strength than the younger mouse group, but the sesamin, low-dose sesaminol, and high-dose sesaminol groups had stronger grip strength compared to the control group (Figure 6E). .
Claims (11)
抗うつ、抗肥満、筋力向上、及び記憶改善からなる群より選択される少なくとも一種に用いるための、組成物。 Containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of sesaminol, sesamin, and derivatives thereof;
A composition for use in at least one selected from the group consisting of antidepression, antiobesity, muscle strength improvement, and memory improvement.
Priority Applications (1)
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| JP2022036433A JP2023131584A (en) | 2022-03-09 | 2022-03-09 | Anti-inflammatory macrophage activator |
Applications Claiming Priority (1)
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Family Applications (1)
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Country Status (1)
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- 2022-03-09 JP JP2022036433A patent/JP2023131584A/en active Pending
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