JP2023114265A - Medical calcium phosphate and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗菌性、骨伝導性、及び審美性を兼ね備えた医用リン酸カルシウム及びその製造方法に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a medical calcium phosphate having antibacterial properties, osteoconductivity and aesthetic properties, and a method for producing the same.
骨欠損部の再生・再建術には、人工骨や骨などの医用リン酸カルシウムが用いられる場合があるが、手術部位感染や術後遠隔感染が問題となる場合もある。
例えば、内側性変形性膝関節症に対する高位脛骨骨切り術では感染率は５．１％と報告（非特許文献１参照）されており、脛骨プラトー骨折手術では、感染率１２．３％、踵骨骨折手術では感染率約４％と手術部位感染が報告されている（非特許文献２及び３参照）。また、術後遠隔感染も問題となっている。
Medical calcium phosphates such as artificial bones and bones are sometimes used in the regeneration/reconstruction of bone defects, but surgical site infections and postoperative remote infections are sometimes problematic.
For example, the infection rate in high tibial osteotomy for medial knee osteoarthritis is reported to be 5.1% (see Non-Patent Document 1), and in tibial plateau fracture surgery, the infection rate is 12.3%, and the heel Surgical site infection has been reported with an infection rate of about 4% in bone fracture surgery (see Non-Patent Documents 2 and 3). In addition, remote postoperative infection is also a problem.
感染防止の有効な手法の一つが抗菌材であるため、医用リン酸カルシウムへの抗菌材の付与が提案されている。（特許文献１及び２参照）。抗菌剤としては銀又は銀化合物が有効であるが、銀又は銀化合物の場合は、生体内で黒色化するという問題がある。 Since one of the effective methods for preventing infection is the use of an antibacterial agent, it has been proposed to add an antibacterial agent to medical calcium phosphate. (See Patent Documents 1 and 2). Silver or a silver compound is effective as an antibacterial agent, but silver or a silver compound has a problem of blackening in vivo.
本発明の課題は、抗菌性、骨伝導性、及び審美性を兼ね備えた医用リン酸カルシウムを提供することにある。 An object of the present invention is to provide a medical calcium phosphate having antibacterial properties, osteoconductivity and aesthetic properties.
上記のように、銀又は銀化合物を付与した医用リン酸カルシウムが提案されているが、生体内で黒色化し、審美性に劣るという問題がある。また、細胞毒性や骨伝導性への影響、持続性について十分考慮されていなかった。
本発明者らは、表層にリン酸銅又はリン酸亜鉛を備える医用リン酸カルシウムが、抗菌性、骨伝導性、及び審美性を兼ね備えた医用リン酸カルシウムとなり得ることを見いだし、本発明を完成するに至った。
As described above, medical calcium phosphate to which silver or a silver compound is added has been proposed, but there is a problem that it turns black in vivo and is inferior in aesthetics. In addition, cytotoxicity, effects on osteoconductivity, and sustainability have not been sufficiently considered.
The present inventors have found that a medical calcium phosphate having copper phosphate or zinc phosphate on the surface layer can be a medical calcium phosphate having antibacterial properties, osteoconductivity, and aesthetic properties, and have completed the present invention. .
すなわち、本発明は、以下の通りである。（以下、下記［１］～［１２］の発明を、本発明［１］～［１２］ということがある。）
［１］ 体積が５×１０－１３ｍ３以上であって、表層にリン酸銅又はリン酸亜鉛を備えることを特徴とする医用リン酸カルシウム。
［２］ Ｘ線光電子分析による表面分析における表層の銅又は亜鉛の濃度が、８×１０－１～９×１０質量％又は１～９．２×１０質量％であることを特徴とする上記［１］記載の医用リン酸カルシウム。
［３］ 表面から０．１ｍｍの深さの範囲の表層部の銅又は亜鉛の濃度が、１．２×１０－３～１．２ｇ／ｃｍ３又は１．２×１０－２～１．８ｇ／ｃｍ３であることを特徴とする上記［１］又は［２］記載の医用リン酸カルシウム。
That is, the present invention is as follows. (Hereinafter, inventions [1] to [12] below may be referred to as present inventions [1] to [12].)
[1] A medical calcium phosphate having a volume of 5×10 −13 m 3 or more and comprising copper phosphate or zinc phosphate on its surface layer.
[ 2] The above [ 1] The medical calcium phosphate described above.
[3] The concentration of copper or zinc in the surface layer within a depth of 0.1 mm from the surface is 1.2×10 −3 to 1.2 g/cm 3 or 1.2×10 −2 to 1.8 g. /cm 3 , the medical calcium phosphate according to [1] or [2] above.
［４］ 前記表層部より深い部位に、Ｘ線光電子分析による表面分析における銅又は亜鉛の濃度が、表層の８０％以下の部位を備えることを特徴とする上記［２］記載の医用リン酸カルシウム。
［５］ 前記表層部より深い部位が存在しない場合、両側の表面からの深さ方向の中央部のＸ線光電子分析による表面分析における銅又は亜鉛の濃度が、表層の濃度の８０％以下であることを特徴とする上記［２］記載の医用リン酸カルシウム。
［６］ 前記表層部より深い部位の銅又は亜鉛の濃度が、表層部の銅又は亜鉛の濃度の８０％以下であることを特徴とする上記［３］記載の医用リン酸カルシウム。
[4] Medical calcium phosphate according to [2] above, characterized in that a portion deeper than the surface layer has a copper or zinc concentration of 80% or less of the surface layer in surface analysis by X-ray photoelectron analysis.
[5] When there is no part deeper than the surface layer, the concentration of copper or zinc in the surface analysis by X-ray photoelectron analysis of the central part in the depth direction from both surfaces is 80% or less of the concentration in the surface layer. The medical calcium phosphate according to [2] above, characterized in that:
[6] The medical calcium phosphate according to [3], wherein the concentration of copper or zinc in a portion deeper than the surface layer is 80% or less of the concentration of copper or zinc in the surface layer.
［７］ 前記表層部より深い部位に、Ｘ線光電子分析による表面分析における銅又は亜鉛の濃度が１×１０－４質量％以上の部位を備えることを特徴とする上記［１］～［６］のいずれか記載の医用リン酸カルシウム。
［８］ 炭酸基含有量が１質量％以上である炭酸アパタイトであることを特徴とする上記［１］～［７］のいずれか記載の医用リン酸カルシウム。
［９］ 多孔体であることを特徴とする上記［１］～［８］のいずれか記載の医用リン酸カルシウム。
[7] The above [1] to [6], wherein a portion deeper than the surface layer portion has a copper or zinc concentration of 1 × 10 -4 % by mass or more in surface analysis by X-ray photoelectron analysis. Medical calcium phosphate according to any one of
[8] The medical calcium phosphate according to any one of [1] to [7], which is a carbonate apatite having a carbonate group content of 1% by mass or more.
[9] The medical calcium phosphate according to any one of [1] to [8], which is porous.
［１０］ 上記［１］～［９］のいずれか記載の医用リン酸カルシウムを製造する方法であって、
リン酸カルシウムを、銅イオン又は亜鉛イオンを含む溶液に暴露することを特徴とする医用リン酸カルシウムの製造方法。
［１１］ リン酸カルシウムの銅イオン又は亜鉛イオンを含む溶液への暴露が、減圧下、加圧下、及び撹拌下の群から選ばれる少なくとも一つの条件下でも行われることを特徴とする上記［１０］記載の医用リン酸カルシウムの製造方法。
［１２］ リン酸カルシウムを銅イオン又は亜鉛イオンを含む溶液に複数回暴露することを特徴とする上記［１０］又は［１１］記載の医用リン酸カルシウムの製造方法。
[10] A method for producing medical calcium phosphate according to any one of [1] to [9] above,
A method for producing medical calcium phosphate, which comprises exposing calcium phosphate to a solution containing copper ions or zinc ions.
[11] The above [10], wherein the exposure of calcium phosphate to a solution containing copper ions or zinc ions is performed under at least one condition selected from the group of reduced pressure, increased pressure, and stirring. method for producing medical calcium phosphate.
[12] The method for producing medical calcium phosphate according to [10] or [11] above, wherein the calcium phosphate is exposed to a solution containing copper ions or zinc ions multiple times.
本発明の医用リン酸カルシウムは、抗菌性、骨伝導性、及び審美性を兼ね備える優れた医用リン酸カルシウムである。 The medical calcium phosphate of the present invention is an excellent medical calcium phosphate having antibacterial properties, osteoconductivity and aesthetic properties.
本発明の医用リン酸カルシウムは、表層にリン酸銅又はリン酸亜鉛を備えることを特徴とする医用リン酸カルシウムである。ここで、表層とは、Ｘ線光電子分析による表面分析において解析される表面を含む層を意味する。Ｘ線光電子分析による表面分析には、具体的に例えば、Thermo Fisher Scientific社のK-AlphaTM XPSを用いることができる。 The medical calcium phosphate of the present invention is a medical calcium phosphate characterized by comprising copper phosphate or zinc phosphate on the surface layer. Here, the surface layer means a layer including the surface analyzed in surface analysis by X-ray photoelectron analysis. For surface analysis by X-ray photoelectron analysis, for example, Thermo Fisher Scientific K-Alpha ™ XPS can be used.
本発明の医用リン酸カルシウムは、生体内に埋植すると、抗菌性を示す銅イオン又は亜鉛イオンが乖離されるため、抗菌性を示す。組織親和性への影響は限定的であり、審美性にも優れる。 When the medical calcium phosphate of the present invention is implanted in a living body, the copper ion or zinc ion exhibiting antibacterial properties is dissociated, so that it exhibits antibacterial properties. The effect on tissue affinity is limited, and aesthetics are excellent.
＜１．本発明の医用リン酸カルシウムの必須条件＞
本発明の医用リン酸カルシウムは、医用用途に用いられるリン酸カルシウムである。リン酸カルシウムとしては、水酸アパタイト、炭酸アパタイト、リン酸三カルシウム、リン酸八カルシウム、リン酸水素カルシウムなどが例示される。一般的に、リン酸カルシウムは組織親和性に優れ、骨伝導性を示すため、人工骨などとして臨床応用されている。リン酸カルシウムの中でも、炭酸アパタイト、β型リン酸三カルシウム、リン酸八カルシウムは生体吸収性材料であり有用性が高い。
<1. Essential Conditions for Medical Calcium Phosphate of the Present Invention>
The medical calcium phosphate of the present invention is calcium phosphate used for medical purposes. Examples of calcium phosphate include hydroxyapatite, carbonate apatite, tricalcium phosphate, octacalcium phosphate, and calcium hydrogen phosphate. Calcium phosphate generally has excellent tissue affinity and exhibits osteoconductivity, and is therefore clinically applied as an artificial bone. Among calcium phosphates, carbonate apatite, β-type tricalcium phosphate, and octacalcium phosphate are bioabsorbable materials and highly useful.
本発明の医用リン酸カルシウムの体積は、５×１０－１３ｍ３以上である。医用リン酸カルシウムの体積が５×１０－１３ｍ３未満である場合は、組織親和性や、操作性の点で問題となる場合が多い。操作性の観点から該体積は、４×１０－１２ｍ３以上が好ましく、１×１０－１１ｍ３以上であることがより好ましい。なお、ここでいう体積は、気孔の体積を含む嵩体積である。 The volume of the medical calcium phosphate of the present invention is 5×10 −13 m 3 or more. If the volume of the medical calcium phosphate is less than 5×10 −13 m 3 , there are often problems with respect to tissue affinity and operability. From the viewpoint of operability, the volume is preferably 4×10 −12 m 3 or more, more preferably 1×10 −11 m 3 or more. In addition, the volume here is a bulk volume including the volume of pores.
本発明の医用リン酸カルシウムは、表層にリン酸銅又はリン酸亜鉛を備える。表層にリン酸銅又はリン酸亜鉛を備えるリン酸カルシウムは、生体内に埋植されると、リン酸銅又はリン酸亜鉛が溶解し、銅イオン又は亜鉛イオンが乖離される。銀イオンと比較すると抗菌性は小さいが、銅イオン又は亜鉛イオンも、十分な抗菌性を発揮する。 The medical calcium phosphate of the present invention has copper phosphate or zinc phosphate on the surface layer. Calcium phosphate having copper phosphate or zinc phosphate on the surface layer is implanted in a living body, the copper phosphate or zinc phosphate dissolves, and copper ions or zinc ions are dissociated. Copper ions or zinc ions also exhibit sufficient antibacterial properties, although they are less antibacterial than silver ions.
銀イオンは周囲組織の蛋白を固定するなどして、組織親和性に著しい悪影響を及ぼす場合があるが、銅イオン又は亜鉛イオンが組織親和性に及ぼす影響は銀イオンと比較して著しく小さい。
また、銀イオンは生体内の硫化物イオンと反応し、黒色の硫化銀などを形成するが、銅イオン又は亜鉛イオンが生体内の硫化物イオンと反応して形成される硫化銅は灰色、硫化亜鉛は白色である。さらに溶解度積も小さい。したがって、銅イオン又は亜鉛イオンの場合は、周囲組織への黒色化が問題とならないか、あるいは許容範囲内である。
Silver ions fix proteins in the surrounding tissues and may have a significant adverse effect on tissue affinity, but the effect of copper ions or zinc ions on tissue affinity is significantly smaller than that of silver ions.
Silver ions react with sulfide ions in the body to form black silver sulfide. Zinc is white. Furthermore, the solubility product is small. Therefore, with copper or zinc ions, darkening of the surrounding tissue is not a problem or acceptable.
＜２．特定濃度のリン酸銅又はリン酸亜鉛を備える医用リン酸カルシウム＞
本発明の医用リン酸カルシウムは、少なくとも表層にリン酸銅又はリン酸亜鉛を備えることが必須条件であるが、本発明［２］は好ましい。表層に備えられるリン酸銅又はリン酸亜鉛は埋入直後に乖離し始め、手術部位感染の防止に有効である。
<2. Medical calcium phosphate comprising specific concentration of copper phosphate or zinc phosphate>
Although it is essential that the medical calcium phosphate of the present invention has copper phosphate or zinc phosphate on at least the surface layer, the present invention [2] is preferable. Copper phosphate or zinc phosphate provided on the surface layer begins to detach immediately after implantation, which is effective in preventing surgical site infection.
すなわち、本発明の医用リン酸カルシウムは、Ｘ線光電子分析による表面分析において、銅又は亜鉛の濃度が８×１０－１～９×１０質量％又は１～９．２×１０質量％であることが好ましい。抗菌効果と細胞毒性の観点から、銅濃度は、１～２．５×１０質量％であることが好ましく、２～２×１０質量％であることがさらに好ましい。亜鉛濃度は、５～３×１０質量％であることがより好ましく、６～２．５×１０質量％であることがさらに好ましい。
ここで、両者の好ましい濃度が異なるのは、銅イオンによる抗菌性が亜鉛イオンより大きく、亜鉛イオンが組織親和性に及ぼす影響が、銅イオンより小さいためである。
That is, the medical calcium phosphate of the present invention preferably has a copper or zinc concentration of 8×10 −1 to 9×10 mass % or 1 to 9.2×10 mass % in surface analysis by X-ray photoelectron spectroscopy. . From the viewpoint of antibacterial effect and cytotoxicity, the copper concentration is preferably 1-2.5×10% by mass, more preferably 2-2×10% by mass. The zinc concentration is more preferably 5-3×10% by mass, and even more preferably 6-2.5×10% by mass.
Here, the reason why the preferred concentrations of the two are different is that the antibacterial properties of copper ions are greater than those of zinc ions, and the effect of zinc ions on tissue affinity is less than that of copper ions.
また、本発明の［３］は好ましい。すなわち、表面から０．１ｍｍの深さの範囲の表層部の銅又は亜鉛の濃度が、１．２×１０－３～１．２ｇ／ｃｍ３又は１．２×１０－２～１．８ｇ／ｃｍ３であることが好ましい。なお、表層部には、上記表層を含む。
抗菌効果と細胞毒性の観点から、銅濃度は、２．４×１０－３ｇ／ｃｍ３～６×１０－１ｇ／ｃｍ３であることがより好ましく、３×１０－３ｇ／ｃｍ３～３×１０－１ｇ／ｃｍ３であることがさらに好ましい。亜鉛濃度は、２．４×１０－３ｇ／ｃｍ３～６×１０－１ｇ／ｃｍ３であることがより好ましく、３×１０－３ｇ／ｃｍ３～３×１０－１ｇ／ｃｍ３であることがさらに好ましい。
Moreover, [3] of the present invention is preferable. That is, the concentration of copper or zinc in the surface layer within a depth of 0.1 mm from the surface is 1.2×10 −3 to 1.2 g/cm 3 or 1.2×10 −2 to 1.8 g/cm 3 . cm 3 is preferred. In addition, the said surface layer is included in a surface layer part.
From the viewpoint of antibacterial effect and cytotoxicity, the copper concentration is more preferably 2.4×10 −3 g/cm 3 to 6×10 −1 g/cm 3 , and more preferably 3×10 −3 g/cm 3 . More preferably ~3×10 −1 g/cm 3 . Zinc concentration is more preferably 2.4×10 −3 g/cm 3 to 6×10 −1 g/cm 3 , more preferably 3×10 −3 g/cm 3 to 3×10 −1 g/cm 3 is more preferred.
上記表層濃度又は表層部濃度のいずれかを満たせば好ましいが、両者を満たすことがより好ましい。なお、医用リン酸カルシウムの短径が０．２ｍｍより小さいサイズであったり、ハニカム構造体などの多孔体であったりして、表層部として表面から０．１ｍｍの面が規定できない場合がある。その場合は、相対する表面の中央がなす中央面と表面とが形成する層を表層と定義する。 It is preferable to satisfy either the surface layer concentration or the surface layer concentration, but it is more preferable to satisfy both. In some cases, the minor axis of the medical calcium phosphate is smaller than 0.2 mm, or the body is porous such as a honeycomb structure, so that the surface 0.1 mm from the surface cannot be defined as the surface layer. In that case, the surface layer is defined as the layer formed by the central plane formed by the centers of the opposing surfaces and the surface.
＜３．リン酸銅又はリン酸亜鉛の濃度勾配を備える医用リン酸カルシウム＞
本発明の医用リン酸カルシウムにおいて、本発明［４］～［６］は好ましい。これは、医用リン酸カルシウム表面又は表面近傍のリン酸銅又はリン酸亜鉛が体液との接触によって溶解した後に、医用リン酸カルシウムの表面におけるリン酸銅又はリン酸亜鉛濃度が小さくなり、医用リン酸カルシウムの組織親和性が向上されるためである。
<3. Medical calcium phosphate with concentration gradient of copper phosphate or zinc phosphate>
In the medical calcium phosphate of the present invention, present inventions [4] to [6] are preferred. This is because after the copper phosphate or zinc phosphate on or near the surface of medical calcium phosphate is dissolved by contact with body fluids, the concentration of copper phosphate or zinc phosphate on the surface of medical calcium phosphate is reduced, and the tissue affinity of medical calcium phosphate is reduced. This is because the
具体的には、表層部（表面から０．１ｍｍの深さの範囲）より深い部位に、Ｘ線光電子分析による表面分析における銅又は亜鉛濃度が、表層の８０％以下の部位を備えることが好ましい。例えば、表面から０．１ｍｍ以上除去して出現した表層（例えば、材料表面からの深さが０．１ｍｍ～１．０ｍｍの範囲に出現する表層）について、Ｘ線光電子分析による表面分析を行い、かかる出現した層の濃度が、もともとの医用リン酸カルシウムの表層の濃度の８０％以下であることが好ましい。医用リン酸カルシウムの組織親和性がより向上される点から、該濃度は６０％以下であることがより好ましく、４０％以下であることがさらに好ましい。 Specifically, it is preferable that a portion deeper than the surface layer portion (0.1 mm depth range from the surface) has a copper or zinc concentration of 80% or less of the surface layer in surface analysis by X-ray photoelectron analysis. . For example, the surface layer that appears after removing 0.1 mm or more from the surface (for example, the surface layer that appears in the range of 0.1 mm to 1.0 mm in depth from the material surface) is subjected to surface analysis by X-ray photoelectron analysis, It is preferable that the density of such an emerging layer is 80% or less of the density of the original surface layer of medical calcium phosphate. The concentration is more preferably 60% or less, more preferably 40% or less, in order to further improve the tissue affinity of medical calcium phosphate.
なお、表層部は、表面から０．１ｍｍの深さの範囲であるため、医用リン酸カルシウムの厚さが０．２ｍｍ以下の場合などには、表層部より深い部位が存在しない場合がある。その場合は、本発明［５］のように、両側の表面からの深さ方向の中央部（表層部の深さ方向の中央部）のＸ線光電子分析による表面分析における銅又は亜鉛の含有濃度が、表層の８０％以下であればよい。この場合も、医用リン酸カルシウムの組織親和性の更なる向上の観点から、該濃度は６０％以下がより好ましく、４０％以下がさらに好ましい。 Since the surface layer is within a depth of 0.1 mm from the surface, there may not be a portion deeper than the surface layer when the thickness of the medical calcium phosphate is 0.2 mm or less. In that case, as in the present invention [5], the content concentration of copper or zinc in the surface analysis by X-ray photoelectron analysis of the central part in the depth direction from the surface on both sides (the central part in the depth direction of the surface layer part) should be 80% or less of the surface layer. Also in this case, from the viewpoint of further improving the tissue affinity of medical calcium phosphate, the concentration is more preferably 60% or less, more preferably 40% or less.
さらに、本発明［６］のように、表層部より深い部位の銅又は亜鉛の濃度が、表層部の銅又は亜鉛の濃度の８０％以下であることが好ましい。すなわち、例えば、表層部を切り出した残部の誘導結合プラズマ発光分光分析法で測定した濃度が、切り出した表層部の濃度の８０％以下であることが好ましい。この場合も、医用リン酸カルシウムの組織親和性の更なる向上の観点から、該濃度は６０％以下がより好ましく、４０％以下がさらに好ましい。 Furthermore, as in the present invention [6], it is preferable that the concentration of copper or zinc in the portion deeper than the surface layer is 80% or less of the concentration of copper or zinc in the surface layer. That is, for example, it is preferable that the concentration of the remainder after cutting out the surface layer portion measured by inductively coupled plasma atomic emission spectrometry is 80% or less of the concentration of the cut out surface layer portion. Also in this case, from the viewpoint of further improving the tissue affinity of medical calcium phosphate, the concentration is more preferably 60% or less, more preferably 40% or less.
なお、本発明［４］～［６］の医用リン酸カルシウムは、上記のように、リン酸カルシウムを主成分とし、少なくともその表層に、リン酸銅又はリン酸亜鉛を備えるものであり、リン酸カルシウムを主成分とするコア部と、その表層のリン酸銅又はリン酸亜鉛を含むシェル部を有する構造体と捉えることもできる。 As described above, the medical calcium phosphate of the present invention [4] to [6] contains calcium phosphate as a main component, and at least its surface layer is provided with copper phosphate or zinc phosphate, and calcium phosphate is a main component. It can also be regarded as a structure having a core part that has a surface layer containing copper phosphate or zinc phosphate.
＜４．抗菌性の持続効果が長い医用リン酸カルシウム＞
材料表層又は材料表層部のリン酸銅又はリン酸亜鉛は、特に、手術部位感染に有効であるが、術後遠隔感染が問題となる症例もある。術後遠隔感染抑制に対しては持続的な抗菌性の維持が求められる。材料内部にリン酸銅又はリン酸亜鉛を備える医用リン酸カルシウムは比較的長期間、リン酸銅又はリン酸亜鉛の機能を発揮できる場合がある。特に、医用リン酸カルシウムが炭酸アパタイトやリン酸三カルシウムなどの生体吸収性材料である場合には、材料の吸収に伴い、銅イオン又は亜鉛イオンが乖離し、抗菌性を発揮する。
<4. Medical calcium phosphate with long-lasting antibacterial effect>
Copper phosphate or zinc phosphate in the material surface layer or the material surface layer portion is particularly effective for surgical site infections, but there are cases where postoperative remote infections pose a problem. Sustained maintenance of antibacterial properties is required for postoperative remote infection control. Medical calcium phosphate with copper phosphate or zinc phosphate inside the material may be able to exhibit the function of copper phosphate or zinc phosphate for a relatively long period of time. In particular, when the medical calcium phosphate is a bioabsorbable material such as apatite carbonate or tricalcium phosphate, copper ions or zinc ions are dissociated as the material is absorbed, thereby exhibiting antibacterial properties.
この観点から、本発明［７］の医用リン酸カルシウムは好ましい。すなわち、表層部より深い部位に、Ｘ線光電子分析による表面分析における銅又は亜鉛の濃度が１×１０－４質量％以上の部位を備えることが好ましい。例えば、表面から０．１ｍｍ以上除去して出現した表層（例えば、材料表面からの深さが０．１ｍｍ～１．０ｍｍの範囲に出現する表層）について、Ｘ線光電子分析による表面分析を行う。抗菌性の点から、銅又は亜鉛の濃度は、３×１０－４質量％以上であることがより好ましく、６×１０－４質量％以上であることがさらに好ましい。 From this point of view, the medical calcium phosphate of the present invention [7] is preferable. That is, it is preferable to provide a portion deeper than the surface layer portion with a copper or zinc concentration of 1×10 −4 mass % or more in surface analysis by X-ray photoelectron analysis. For example, surface analysis by X-ray photoelectron spectroscopy is performed on a surface layer that appears after removing 0.1 mm or more from the surface (for example, a surface layer that appears in the range of 0.1 mm to 1.0 mm in depth from the surface of the material). From the viewpoint of antibacterial properties, the concentration of copper or zinc is more preferably 3×10 −4 mass % or more, more preferably 6×10 −4 mass % or more.
＜５．好ましいリン酸含有材料＞
医用リン酸カルシウムにおいて、本発明［８］の医用リン酸カルシウムは好ましい。炭酸アパタイトは、骨の無機主成分であり、骨伝導性に優れ、骨リモデリングと調和して新しい骨に置換されるため、医用リン酸カルシウムとして優れる。また、リン酸基を含むだけでなく炭酸基も含むため、銅イオン又は亜鉛イオンと反応して炭酸銅又は炭酸亜鉛も形成する。これらの炭酸塩はリン酸塩に比較して溶解度が小さいため、銅イオン又は亜鉛イオンによる持続的抗菌機能が期待できる。
炭酸アパタイトは、リン酸基と炭酸基とを含むが、炭酸基含有量が１質量％以下の場合は、炭酸基の効果が限定的であるため、炭酸基含有量は１質量％以上であることが好ましい。炭酸基含有量は３質量％以上であることがより好ましく、５質量％以上であることがさらに好ましい。
<5. Preferred phosphoric acid-containing material>
Among medical calcium phosphates, the medical calcium phosphate of the present invention [8] is preferable. Carbonic apatite is an inorganic main component of bones, has excellent osteoconductivity, and is replaced by new bones in harmony with bone remodeling, so it is excellent as a medical calcium phosphate. Moreover, since it contains not only a phosphate group but also a carbonate group, it reacts with copper ions or zinc ions to form copper carbonate or zinc carbonate. Since these carbonates are less soluble than phosphates, a continuous antibacterial function by copper ions or zinc ions can be expected.
Carbonic apatite contains a phosphate group and a carbonate group, but when the carbonate group content is 1% by mass or less, the effect of the carbonate group is limited, so the carbonate group content is 1% by mass or more. is preferred. The carbonate group content is more preferably 3% by mass or more, and even more preferably 5% by mass or more.
＜６．好ましい形状、構造＞
本発明の医用リン酸カルシウムの形状は特に制限されるものではないが、リン酸カルシウム材料表面へのリン酸銅又はリン酸亜鉛の付与や組織再建の点から、緻密体よりも多孔体が好ましい。すなわち、本発明［９］の医用リン酸カルシウムは好ましい。多孔体としては、例えば、一方向に延びる貫通孔を有するハニカム構造体や、発泡体のようにランダムに多数の細孔を有する多孔体が挙げられる。
多孔体は特に制限されるものではないが、水銀圧入法による細孔分布測定において、細孔径が０．１μｍ以上１ｍｍ以下の細孔容積が０．０５ｃｍ３／ｇ以上のものは明らかに多孔体であると定義する。
<6. Preferred shape and structure>
The shape of the medical calcium phosphate of the present invention is not particularly limited, but a porous body is preferable to a dense body from the viewpoints of applying copper phosphate or zinc phosphate to the surface of the calcium phosphate material and reconstructing tissue. That is, the medical calcium phosphate of the present invention [9] is preferable. Examples of the porous body include a honeycomb structure having through holes extending in one direction, and a porous body having a large number of pores at random, such as a foam.
The porous body is not particularly limited, but in the measurement of the pore size distribution by the mercury intrusion method, it is clearly a porous body that has a pore diameter of 0.1 μm or more and 1 mm or less and a pore volume of 0.05 cm 3 /g or more. be defined as
＜７．製造方法＞
本発明［１］～［９］の医用リン酸カルシウムは、本発明［１０］によって製造できる。ここで、暴露する方法としては、リン酸カルシウムを水溶液に浸漬させる方法や、リン酸カルシウムに対して水溶液を噴霧等により付与する方法等を挙げることができる。製造の効率性の観点から浸漬する方法が好ましい。
<7. Manufacturing method>
The medical calcium phosphates of present inventions [1] to [9] can be produced according to present invention [10]. Examples of the exposure method include a method of immersing calcium phosphate in an aqueous solution and a method of applying an aqueous solution to calcium phosphate by spraying or the like. The immersion method is preferred from the viewpoint of production efficiency.
リン酸カルシウムが銅イオン又は亜鉛イオンを含む水溶液に暴露されることにより、リン酸カルシウム中のリン酸成分と銅イオン又は亜鉛イオンが反応し、リン酸カルシウムの少なくとも表層にリン酸銅又はリン酸亜鉛が形成される。形成されたリン酸銅又はリン酸亜鉛はリン酸カルシウムと結合しており、剥離されない。その結果、リン酸カルシウムの少なくとも表層にリン酸銅又はリン酸銅を備える本発明の医用リン酸カルシウムが製造される。
リン酸カルシウムが炭酸アパタイトである場合には、炭酸アパタイト中のリン酸成分および炭酸成分が銅イオン又は亜鉛と反応し、炭酸銅又は炭酸亜鉛も形成される。この場合、医用リン酸カルシウムを体内組織に適用した当初は炭酸銅又は炭酸亜鉛が抗菌作用を示し、その後リン酸銅又はリン酸亜鉛が抗菌作用を示すことで、長期にわたって抗菌性を持続させることができる。
When calcium phosphate is exposed to an aqueous solution containing copper ions or zinc ions, the phosphate component in calcium phosphate reacts with copper ions or zinc ions to form copper phosphate or zinc phosphate on at least the surface layer of calcium phosphate. The copper phosphate or zinc phosphate formed is bound to the calcium phosphate and is not exfoliated. As a result, the medical calcium phosphate of the present invention comprising copper phosphate or copper phosphate on at least the surface layer of the calcium phosphate is produced.
When the calcium phosphate is carbonate apatite, the phosphate component and carbonate component in the carbonate apatite react with copper ions or zinc to form copper carbonate or zinc carbonate as well. In this case, when the medical calcium phosphate is applied to body tissues, copper carbonate or zinc carbonate shows antibacterial action at the beginning, and then copper phosphate or zinc phosphate shows antibacterial action, so that the antibacterial activity can be maintained over a long period of time. .
ここで、水溶液とは水を含む溶液であり、例えば水とアルコールを含む溶液も水溶液であると定義する。
水溶液の種類は特に限定されず、銅イオン又は亜鉛イオンを含む水溶液であればよい。塩化銅、塩化亜鉛、硫酸銅、硫酸亜鉛、硝酸銅、硝酸亜鉛などの水溶液が例示される。この中で塩化銅及び塩化亜鉛は特に好適である。塩化銅又は塩化亜鉛が好適な理由は溶解度積等に起因していると思われるが詳細は不明である。
Here, an aqueous solution is defined as a solution containing water, for example, a solution containing water and an alcohol is also defined as an aqueous solution.
The type of aqueous solution is not particularly limited as long as it contains copper ions or zinc ions. Examples include aqueous solutions of copper chloride, zinc chloride, copper sulfate, zinc sulfate, copper nitrate, zinc nitrate, and the like. Among these, copper chloride and zinc chloride are particularly preferred. The reason why copper chloride or zinc chloride is preferable is thought to be due to the solubility product and the like, but the details are unknown.
銅イオンを含む水溶液中の銅イオン濃度としては、抗菌試験及び細胞毒性試験の結果から、リン酸カルシウム１ｍｏｌに対して３０～３０３０ｍｍｏｌであることが好ましく、１５０～１５００ｍｍｏｌであることがより好ましい。
亜鉛イオンを含む水溶液における亜鉛イオン濃度としては、リン酸カルシウム１ｍｏｌに対して３００～３０３０ｍｍｏｌであることが好ましく、６００～１５００ｍｍｏｌであることがより好ましい。
The concentration of copper ions in the aqueous solution containing copper ions is preferably 30 to 3030 mmol, more preferably 150 to 1500 mmol relative to 1 mol of calcium phosphate, based on the results of the antibacterial test and cytotoxicity test.
The zinc ion concentration in the aqueous solution containing zinc ions is preferably 300 to 3030 mmol, more preferably 600 to 1500 mmol, relative to 1 mol of calcium phosphate.
水溶液の温度は特に制限されないが、５～８０℃が好ましく、１０～３０℃がより好ましい。浸漬時間としては、所望量のリン酸銅又はリン酸亜鉛が形成される時間であれば特に制限されないが、１０分～７日間が好ましく、６０分～２４時間がより好ましい。 Although the temperature of the aqueous solution is not particularly limited, it is preferably 5 to 80°C, more preferably 10 to 30°C. The immersion time is not particularly limited as long as the desired amount of copper phosphate or zinc phosphate is formed, but is preferably 10 minutes to 7 days, more preferably 60 minutes to 24 hours.
本発明［１］～［９］の医用リン酸カルシウムの製造方法として、本発明［１１］が好ましい場合がある。
例えば、リン酸カルシウムを塩化銅水溶液に浸漬すると、上述したように、リン酸カルシウム中のリン酸成分と銅イオンが反応し、リン酸カルシウム表面にリン酸銅が形成される。リン酸カルシウムが細孔を備える多孔体である場合であって、細孔表面へのリン酸銅の形成を望む場合、細孔サイズによっては塩化銅水溶液が細孔内部に侵入できないため、一部の細孔表面にリン酸銅が形成できない場合がある。
As the method for producing medical calcium phosphate of the present inventions [1] to [9], the present invention [11] may be preferable.
For example, when calcium phosphate is immersed in an aqueous solution of copper chloride, as described above, the phosphoric acid component in calcium phosphate reacts with copper ions to form copper phosphate on the surface of calcium phosphate. If the calcium phosphate is a porous body with pores and it is desired to form copper phosphate on the surface of the pores, the aqueous solution of copper chloride cannot enter the inside of the pores depending on the pore size. Copper phosphate may not be formed on the pore surface.
減圧処理、加圧処理、撹拌処理は細孔への塩化銅水溶液の侵入を促進する。ここで撹拌処理は水溶液を撹拌する処理の総称であり、超音波照射などによる水溶液撹拌を含む。
減圧処理においては、例えば、リン酸カルシウムを浸漬した塩化銅水溶液を減圧することによって、リン酸カルシウム細孔内部の空気が除去され、大気圧に戻した際に塩化銅水溶液がリン酸カルシウム細孔に導入される。
加圧処理においては、例えば、リン酸カルシウムを浸漬した塩化銅水溶液を加圧することによって、リン酸カルシウム細孔内部の空気が圧縮され、塩化銅水溶液がリン酸カルシウム細孔に導入される。
Decompression treatment, pressurization treatment, and stirring treatment promote penetration of the copper chloride aqueous solution into the pores. Here, the stirring treatment is a general term for the treatment of stirring an aqueous solution, and includes stirring the aqueous solution by ultrasonic irradiation or the like.
In the decompression treatment, for example, the copper chloride aqueous solution in which calcium phosphate is immersed is decompressed to remove the air inside the calcium phosphate pores, and when the pressure is returned to atmospheric pressure, the copper chloride aqueous solution is introduced into the calcium phosphate pores.
In the pressure treatment, for example, by pressurizing the copper chloride aqueous solution in which calcium phosphate is immersed, the air inside the calcium phosphate pores is compressed, and the copper chloride aqueous solution is introduced into the calcium phosphate pores.
本発明［１］～［９］の医用リン酸カルシウムの製造方法として、本発明［１２］は好ましい場合がある。
手術部位感染と術後遠隔感染との両者に対する抗菌性が望まれる場合、埋植直後には比較的高濃度の銅イオン又は亜鉛イオンを乖離し、その後は比較的低濃度の銅イオン又は亜鉛イオンの乖離が望まれる場合がある。
例えば、細孔を備えるリン酸カルシウムを、比較的低濃度の塩化銅水溶液に浸漬して、医用リン酸カルシウム内部までに比較的低濃度のリン酸銅を形成させる。この際に必要に応じて本発明［１１］の処理を含めることが有用である。
必要に応じて乾燥工程を行った後に、比較的低濃度の塩化銅水溶液に浸漬して、医用リン酸カルシウム表面に比較的高濃度のリン酸銅を形成させる。
このことによって、表面には比較的高濃度のリン酸銅、内部には比較的低濃度のリン酸銅が形成され、手術部位感染と術後遠隔感染との両者に対する抗菌性が期待される。
The present invention [12] may be preferable as the method for producing medical calcium phosphate of the present inventions [1] to [9].
When antibacterial properties against both surgical site infections and remote postoperative infections are desired, a relatively high concentration of copper or zinc ions is released immediately after implantation, and then a relatively low concentration of copper or zinc ions is used. divergence may be desired.
For example, calcium phosphate having pores is immersed in a relatively low-concentration copper chloride aqueous solution to form a relatively low-concentration copper phosphate inside the medical calcium phosphate. At this time, it is useful to include the treatment of the present invention [11] as necessary.
After performing a drying process as necessary, it is immersed in a relatively low-concentration copper chloride aqueous solution to form a relatively high-concentration copper phosphate on the surface of the medical calcium phosphate.
As a result, a relatively high concentration of copper phosphate is formed on the surface and a relatively low concentration of copper phosphate is formed inside, and antibacterial properties against both surgical site infections and postoperative remote infections are expected.
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明の技術的範囲は、実施例に限定されるものではない。
実施例および比較例の炭酸アパタイトブロックは、以下のように製造した。
まず、堺化学工業株式会社製炭酸カルシウム粉末をワックス系バインダーと質量比で５６：４４に混合した。その後、株式会社東洋精機製作所製ラボプラストミルにストランド成形用金型を取り付け、押出成形を行い、押出成形を行った。６００℃で脱脂した後、８０℃、１ｍｏｌ／Ｌ Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液に２８日間に浸漬し、水洗、乾燥、φ６ｍｍ高さ３ｍｍの円柱状試料として製造した。
試料の質量は０．１７ｇ、体積は８．５×１０－８ｍ３であった。炭酸アパタイトブロックの炭酸基含有量は１１質量％であった。水銀圧入法による細孔分布測定において、細孔径が０．１μｍ以上１ｍｍ以下の細孔容積は０．２２８ｃｍ３／ｇ、０．１μｍ未満が０．００２ｃｍ３／ｇであったことから、炭酸アパタイトブロックは多孔体である。
EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the technical scope of the present invention is not limited to the examples.
The carbonate apatite blocks of Examples and Comparative Examples were produced as follows.
First, calcium carbonate powder manufactured by Sakai Chemical Industry Co., Ltd. was mixed with a wax-based binder at a mass ratio of 56:44. After that, a mold for strand molding was attached to Labo Plastomill manufactured by Toyo Seiki Seisakusho Co., Ltd., extrusion molding was performed, and extrusion molding was performed. After degreasing at 600° C., it was immersed in a 1 mol/L Na 2 HPO 4 aqueous solution at 80° C. for 28 days, washed with water, and dried to produce a cylindrical sample with a diameter of 6 mm and a height of 3 mm.
The mass of the sample was 0.17 g and the volume was 8.5×10 −8 m 3 . The carbonate group content of the carbonate apatite block was 11% by mass. In the pore distribution measurement by the mercury intrusion method, the pore volume with a pore diameter of 0.1 μm or more and 1 mm or less was 0.228 cm 3 /g, and the pore diameter of less than 0.1 μm was 0.002 cm 3 /g. The block is porous.
炭酸アパタイトハニカムブロックは、用いる金型がハニカム用金型であること、１ｍｏｌ／Ｌ Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液に浸漬する期間が７日間であること以外は、上述した炭酸アパタイトブロックと同様の方法で製造した。
φ６ｍｍ高さ３ｍｍの円柱状試料の重量は０．１２ｇ、体積は８．５×１０－８ｍ３であった。炭酸アパタイトハニカムブロックの炭酸基含有量は１０質量％であった。ハニカム構造体であるため、多孔体である。なお、水銀圧入法による細孔分布測定において、細孔径が０．１μｍ以上１ｍｍ以下の細孔容積は０．３１９ｃｍ３／ｇ、０．１μｍ未満が０．００３ｃｍ３／ｇであった。
The carbonated apatite honeycomb block is manufactured in the same manner as the carbonated apatite block described above, except that the mold used is a honeycomb mold and the period of immersion in the 1 mol/L Na 2 HPO 4 aqueous solution is 7 days. did.
A cylindrical sample of φ6 mm and height of 3 mm had a weight of 0.12 g and a volume of 8.5×10 −8 m 3 . The carbonate group content of the carbonate apatite honeycomb block was 10% by mass. Since it is a honeycomb structure, it is a porous body. In the measurement of the pore size distribution by the mercury intrusion method, the pore volume was 0.319 cm 3 /g when the pore diameter was 0.1 μm or more and 1 mm or less, and 0.003 cm 3 / g when the pore diameter was less than 0.1 μm.
［実施例１］
炭酸アパタイトブロックを２０℃で０．１，１，１０，５０ｍｍｏｌ／Ｌの塩化銅水溶液１００ｍＬに１時間浸漬した。製造した材料を、それぞれ試料１～４という。Ｘ線光電子分析装置および薄膜Ｘ線回折装置で表面解析を行い、試料表層にリン酸銅が形成されていることを確認した。Ｘ線光電子分析装置から得られるピークの面積から計算した表層の銅濃度、並びに誘導結合プラズマ発光分光分析法で測定した試料の表面から０．１ｍｍの深さまでの表層部の銅含有量及び銅濃度を表１に示す。なお、表面から０．１ｍｍ～１．０ｍｍの内部には、いずれの試料からも銅が検出されなかった。したがって、試料内部の銅濃度は０質量％である。これらの結果から、試料１～４においては、リン酸カルシウムブロックである炭酸アパタイトブロックの表層部より深い部位は、表層部のリン酸銅の含有濃度の８０％以下であることを確認した。
[Example 1]
A carbonate apatite block was immersed in 100 mL of copper chloride aqueous solution of 0.1, 1, 10, 50 mmol/L at 20°C for 1 hour. The materials produced are referred to as Samples 1-4, respectively. Surface analysis was performed using an X-ray photoelectron spectrometer and a thin-film X-ray diffractometer, and it was confirmed that copper phosphate was formed on the surface layer of the sample. Surface layer copper concentration calculated from the peak area obtained from an X-ray photoelectron analyzer, and surface layer copper content and copper concentration measured by inductively coupled plasma atomic emission spectrometry from the surface to a depth of 0.1 mm are shown in Table 1. Copper was not detected in any of the samples within 0.1 mm to 1.0 mm from the surface. Therefore, the copper concentration inside the sample is 0% by mass. From these results, it was confirmed that in Samples 1 to 4, the portion deeper than the surface layer of the carbonate apatite block, which is the calcium phosphate block, had a content concentration of copper phosphate in the surface layer of 80% or less.
なお、Ｘ線光電子分析装置としては、Thermo Fisher Scientific社のK-AlphaTM XPSを用いた。また、以下の条件下、超高真空条件で測定した。
X線源：AlKα，加速電圧：12 kV，電流：6 mA，スポット径：400 μm
分析対象エネルギー領域：C 1s，O1s，P2p，Ca2p，Cu2p (or Zn2p)
光電子取出角度 90°
As an X-ray photoelectron spectrometer, K-Alpha ™ XPS from Thermo Fisher Scientific was used. In addition, the measurement was performed under ultra-high vacuum conditions under the following conditions.
X-ray source: AlKα, acceleration voltage: 12 kV, current: 6 mA, spot diameter: 400 μm
Analysis target energy region: C 1s, O1s, P2p, Ca2p, Cu2p (or Zn2p)
Photoelectron extraction angle 90°
試料１～４について、ＪＩＳ Ｚ ２８０１：２０１０に準拠して抗菌性試験及び細胞毒性試験を行った。その結果を表１に示す。 Samples 1 to 4 were subjected to an antibacterial test and a cytotoxicity test in accordance with JIS Z 2801:2010. Table 1 shows the results.
表１に示すように、抗菌性試験では試料１～４の全てで抗菌性が確認された。また、細胞毒性試験で試料１～３では細胞毒性が認められず、試料４では細胞毒性が少し認められた。したがって、試料１～３は抗菌性を示し、高度に組織親和性を担保できる医用リン酸カルシウムであることがわかった。試料４では抗菌性を示すが、細胞毒性試験で少し細胞毒性が認められた。しかし、一部の細胞は生存しており、組織為害性の程度は軽度であると判断された。したがって、試料１～３が好ましいものの、試料４も抗菌性を示し、一定の組織親和性を担保できる医用リン酸カルシウムであることがわかった。 As shown in Table 1, antibacterial properties were confirmed in all samples 1 to 4 in the antibacterial test. Further, in the cytotoxicity test, Samples 1 to 3 showed no cytotoxicity, while Sample 4 showed slight cytotoxicity. Therefore, it was found that Samples 1 to 3 are medical calcium phosphates that exhibit antibacterial properties and can ensure high tissue affinity. Sample 4 showed antibacterial properties, but a little cytotoxicity was observed in the cytotoxicity test. However, some cells survived and the degree of tissue toxicity was judged to be mild. Therefore, although Samples 1 to 3 are preferable, Sample 4 also exhibits antibacterial properties and is a medical calcium phosphate that can ensure a certain level of tissue affinity.
製造した炭酸アパタイトブロックを０．１ｍｏｌ／Ｌの硫化ナトリウム水溶液に１時間浸漬した。いずれの試料にも黒色化は認められなかった。 The produced carbonate apatite block was immersed in a 0.1 mol/L sodium sulfide aqueous solution for 1 hour. No blackening was observed in any of the samples.
［比較例１］
塩化銅水溶液に浸漬していない炭酸アパタイトブロックを用いて実施例１と同様な試験を行った。該炭酸アパタイトブロックは本発明の範囲を外れる材料である。
Ｘ線光電子分析装置および薄膜Ｘ線回折装置で表面解析を行い、試料表層にリン酸銅が形成されていないことを確認した。炭酸アパタイトブロック全体を誘導結合プラズマ発光分光分析法で分析したところ、銅は検出されなかった。
抗菌性試験では、抗菌性は認められなかった。また細胞毒性試験で細胞毒性は認められなかった。本比較例と実施例１の比較から、表層にリン酸銅を備えるリン酸カルシウムは、抗菌性と組織親和性を両立する医用リン酸カルシウムであることがわかった。
[Comparative Example 1]
The same test as in Example 1 was performed using a carbonate apatite block that had not been immersed in the copper chloride aqueous solution. The carbonate apatite block is a material outside the scope of the present invention.
Surface analysis was performed using an X-ray photoelectron spectrometer and a thin-film X-ray diffractometer to confirm that no copper phosphate was formed on the surface layer of the sample. No copper was detected when the entire carbonate apatite block was analyzed by inductively coupled plasma-optical emission spectroscopy.
No antibacterial activity was observed in the antibacterial test. No cytotoxicity was observed in the cytotoxicity test. From the comparison between this comparative example and Example 1, it was found that the calcium phosphate having copper phosphate on the surface layer is a medical calcium phosphate that has both antibacterial properties and tissue affinity.
［実施例２］
炭酸アパタイトハニカムブロックを２０℃で０．１，１，１０，５０ｍｍｏｌ／Ｌの塩化銅水溶液１００ｍＬに１時間浸漬した。製造した材料を、それぞれ試料５～８という。Ｘ線光電子分析装置および薄膜Ｘ線回折装置で表面解析を行い、試料表層にリン酸銅が形成されていることを確認した。Ｘ線光電子分析装置から得られるピークの面積から計算した表層の銅濃度、並びに誘導結合プラズマ発光分光分析法で測定した試料の表面から０．１ｍｍの深さまでの表層部の銅含有量及び銅濃度を表２に示す。
ハニカム構造の骨梁の中央部では、いずれの試料からも銅が検出されなかった。したがって、炭酸アパタイトハニカムブロック表層部の中央部における銅濃度は０質量％である。
[Example 2]
A carbonate apatite honeycomb block was immersed in 100 mL of copper chloride aqueous solution of 0.1, 1, 10, 50 mmol/L at 20°C for 1 hour. The materials produced are referred to as Samples 5-8, respectively. Surface analysis was performed using an X-ray photoelectron spectrometer and a thin-film X-ray diffractometer, and it was confirmed that copper phosphate was formed on the surface layer of the sample. Surface layer copper concentration calculated from the peak area obtained from an X-ray photoelectron analyzer, and surface layer copper content and copper concentration measured by inductively coupled plasma atomic emission spectrometry from the surface to a depth of 0.1 mm are shown in Table 2.
No copper was detected in any of the samples in the central portion of the honeycomb trabecular bone. Therefore, the copper concentration in the central portion of the surface layer portion of the carbonate apatite honeycomb block is 0% by mass.
試料５～８について、ＪＩＳ Ｚ ２８０１：２０１０に準拠して抗菌性試験及び細胞毒性試験を行った。その結果を表２に示す。 Samples 5 to 8 were subjected to an antibacterial test and a cytotoxicity test in accordance with JIS Z 2801:2010. Table 2 shows the results.
表２に示すように、抗菌性試験では試料５～８の全てで抗菌性が確認された。また、細胞毒性試験で試料５～７では細胞毒性が認められず、試料８では細胞毒性が認められた。したがって、試料５～７は抗菌性を示し、高度に組織親和性を担保できる医用リン酸カルシウムであることがわかった。試料８では抗菌性を示すが、細胞毒性試験で細胞毒性が認められた。しかし、一部の細胞は生存しており、組織為害性の程度は軽度であると判断された。したがって、試料５～７が好ましいものの、試料８も抗菌性を示し、一定の組織親和性を担保できる医用リン酸カルシウムであることがわかった。 As shown in Table 2, antibacterial properties were confirmed in all samples 5 to 8 in the antibacterial test. Further, in the cytotoxicity test, Samples 5 to 7 showed no cytotoxicity, while Sample 8 showed cytotoxicity. Therefore, samples 5 to 7 were found to be medical calcium phosphates exhibiting antibacterial properties and capable of ensuring high tissue affinity. Sample 8 exhibited antibacterial properties, but cytotoxicity was observed in the cytotoxicity test. However, some cells survived and the degree of tissue toxicity was judged to be mild. Therefore, although Samples 5 to 7 are preferred, Sample 8 also exhibits antibacterial properties and is a medical calcium phosphate that can ensure a certain level of tissue affinity.
製造した炭酸アパタイトハニカムブロックを０．１ｍｏｌ／Ｌの硫化ナトリウム水溶液に１時間浸漬した。いずれの試料にも黒色化は認められなかった。 The produced carbonate apatite honeycomb block was immersed in a 0.1 mol/L sodium sulfide aqueous solution for 1 hour. No blackening was observed in any of the samples.
リン酸銅を含まない炭酸アパタイトブロック、及び表２の試料６をそれぞれウサギ大腿骨内側顆に埋植した。４週後のヘマトキシリン－エオシン染色組織写真を図１に示す。図１中、Ａ～Ｃがリン酸銅を含まない炭酸アパタイトブロックの結果を示し、Ｄ～Ｆがリン酸銅を表層に備える試料６の結果を示す。なお、図１中、ＮＢは新生骨を示し、＊は材料を示す。
リン酸銅を含まない炭酸アパタイトブロック及びリン酸銅を表層に備える試料６共に、骨形成が認められ、炎症は認められなかった。この結果から、リン酸銅を表層に備える試料６は組織為害性を示さないことが分かる。
A carbonate apatite block containing no copper phosphate and sample 6 in Table 2 were each implanted in the medial femoral condyle of a rabbit. FIG. 1 shows a hematoxylin-eosin stained histological photograph after 4 weeks. In FIG. 1, A to C show the results of carbonate apatite blocks containing no copper phosphate, and D to F show the results of sample 6 with copper phosphate on the surface layer. In addition, in FIG. 1, NB indicates new bone, and * indicates material.
In both the carbonate apatite block containing no copper phosphate and the sample 6 having copper phosphate on the surface layer, osteogenesis was observed, and inflammation was not observed. From this result, it can be seen that Sample 6, which has copper phosphate on its surface layer, does not exhibit tissue toxicity.
［比較例２］
塩化銅水溶液に浸漬していない炭酸アパタイトハニカムブロックを用いて実施例２と同様な試験を行った。該炭酸アパタイトハニカムブロックは本発明の範囲を外れる材料である。
Ｘ線光電子分析装置および薄膜Ｘ線回折装置で表面解析を行い、試料表層にリン酸銅が形成されていないことを確認した。炭酸アパタイトハニカムブロック全体を誘導結合プラズマ発光分光分析法で分析したところ、銅は検出されなかった。
抗菌性試験では、抗菌性は認められなかった。また細胞毒性試験で細胞毒性は認められなかった。本比較例と実施例２の比較から、表層にリン酸銅を備えるリン酸カルシウムは抗菌性と組織親和性を両立する医用リン酸カルシウムであることがわかった。
[Comparative Example 2]
The same test as in Example 2 was performed using a carbonate apatite honeycomb block that had not been immersed in the copper chloride aqueous solution. The carbonate apatite honeycomb block is a material outside the scope of the present invention.
Surface analysis was performed using an X-ray photoelectron spectrometer and a thin-film X-ray diffractometer to confirm that no copper phosphate was formed on the surface layer of the sample. No copper was detected when the whole carbonate apatite honeycomb block was analyzed by inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy.
No antibacterial activity was observed in the antibacterial test. No cytotoxicity was observed in the cytotoxicity test. From the comparison between this comparative example and Example 2, it was found that the calcium phosphate having copper phosphate on the surface layer is a medical calcium phosphate that has both antibacterial properties and tissue affinity.
［実施例３］
炭酸アパタイトブロックを２０℃で０．１，１，５，１０，５０ｍｍｏｌ／Ｌの塩化亜鉛水溶液１００ｍＬに１時間浸漬した。製造した材料を、それぞれ試料９～１３という。Ｘ線光電子分析装置および薄膜Ｘ線回折装置で表面解析を行い、試料表層にリン酸亜鉛が形成されていることを確認した。Ｘ線光電子分析装置から得られるピークの面積から計算した表層の亜鉛濃度、並びに誘導結合プラズマ発光分光分析法で測定した試料の表面から０．１ｍｍの深さまでの表層部の亜鉛含有量及び亜鉛濃度を表３に示す。なお、表面から０．１ｍｍ～１．０ｍｍの内部には、いずれの試料からも亜鉛が検出されなかった。したがって、試料内部の亜鉛濃度は０質量％である。これらの結果から、試料９～１３においては、リン酸カルシウムブロックである炭酸アパタイトブロックの表層部より深い部位は、表層部のリン酸亜鉛の含有濃度の８０％以下であることを確認した。
[Example 3]
A carbonate apatite block was immersed in 100 mL of zinc chloride aqueous solution of 0.1, 1, 5, 10, 50 mmol/L at 20°C for 1 hour. The materials produced are referred to as Samples 9-13, respectively. Surface analysis was performed using an X-ray photoelectron spectrometer and a thin-film X-ray diffractometer, and it was confirmed that zinc phosphate was formed on the surface layer of the sample. Zinc concentration in the surface layer calculated from the area of the peak obtained from the X-ray photoelectron spectrometer, and the zinc content and zinc concentration in the surface layer up to a depth of 0.1 mm from the surface of the sample measured by inductively coupled plasma atomic emission spectrometry. are shown in Table 3. Zinc was not detected in any of the samples within 0.1 mm to 1.0 mm from the surface. Therefore, the zinc concentration inside the sample is 0% by mass. From these results, it was confirmed that in Samples 9 to 13, the concentration of zinc phosphate in the portion deeper than the surface layer of the carbonate apatite block, which is the calcium phosphate block, was 80% or less of the concentration of zinc phosphate in the surface layer.
試料９～１３について、ＪＩＳ Ｚ ２８０１：２０１０に準拠して抗菌性試験及び細胞毒性試験を行った。その結果を表３に示す。 Samples 9 to 13 were subjected to an antibacterial test and a cytotoxicity test in accordance with JIS Z 2801:2010. Table 3 shows the results.
表３に示すように、抗菌性試験では試料９～１３の全てで抗菌性が確認された。また、細胞毒性試験で試料９～１１では細胞毒性が認められず、試料１２と１３では細胞毒性が認められた。したがって、試料９～１１は抗菌性を示し、高度に組織親和性を担保できる医用リン酸カルシウムであることがわかった。試料１２と１３では抗菌性を示すが、細胞毒性試験で細胞毒性が認められた。しかし、一部の細胞は生存しており、組織為害性の程度は軽度であると判断された。したがって、試料９～１１が好ましいものの、試料１２と１３も抗菌性を示し、一定の組織親和性を担保できる医用リン酸カルシウムであることがわかった。 As shown in Table 3, antibacterial properties were confirmed in all samples 9 to 13 in the antibacterial test. Further, in the cytotoxicity test, no cytotoxicity was observed in Samples 9-11, but cytotoxicity was observed in Samples 12 and 13. Therefore, samples 9 to 11 were found to be medical calcium phosphates exhibiting antibacterial properties and capable of ensuring high tissue affinity. Samples 12 and 13 exhibited antibacterial activity, but cytotoxicity was observed in the cytotoxicity test. However, some cells survived and the degree of tissue toxicity was judged to be mild. Therefore, although Samples 9 to 11 are preferable, Samples 12 and 13 also exhibit antibacterial properties and are medical calcium phosphates capable of ensuring a certain level of tissue affinity.
製造した炭酸アパタイトブロックを０．１ｍｏｌ／Ｌの硫化ナトリウム水溶液に１時間浸漬した。いずれの試料にも黒色化は認められなかった。 The produced carbonate apatite block was immersed in a 0.1 mol/L sodium sulfide aqueous solution for 1 hour. No blackening was observed in any of the samples.
［比較例３］
塩化亜鉛水溶液に浸漬していない炭酸アパタイトブロックを用いて実施例３と同様な試験を行った。該炭酸アパタイトブロックは本発明の範囲を外れる材料である。
Ｘ線光電子分析装置、および薄膜Ｘ線回折装置で表面解析を行い、試料表層にリン酸亜鉛が形成されていないことを確認した。炭酸アパタイトブロック全体を誘導結合プラズマ発光分光分析法で分析したところ、亜鉛は検出されなかった。
抗菌性試験では、抗菌性は認められなかった。また細胞毒性試験で細胞増殖抑制は認められなかった。本比較例と実施例３の比較から、表層にリン酸亜鉛を備えるリン酸カルシウムは抗菌性と組織親和性を両立する医用リン酸カルシウムであることがわかった。
[Comparative Example 3]
The same test as in Example 3 was performed using a carbonate apatite block that had not been immersed in an aqueous solution of zinc chloride. The carbonate apatite block is a material outside the scope of the present invention.
Surface analysis was performed using an X-ray photoelectron spectrometer and a thin-film X-ray diffractometer to confirm that zinc phosphate was not formed on the surface layer of the sample. No zinc was detected when the entire carbonate apatite block was analyzed by inductively coupled plasma-atomic emission spectroscopy.
No antibacterial activity was observed in the antibacterial test. In addition, no inhibition of cell growth was observed in the cytotoxicity test. From the comparison between this comparative example and Example 3, it was found that the calcium phosphate having zinc phosphate on the surface layer is a medical calcium phosphate that has both antibacterial properties and tissue affinity.
［実施例４］
炭酸アパタイトブロックを２０℃で１ｍｍｏｌ／Ｌの塩化銅水溶液１００ｍＬに浸漬し、直後にポンプを用いて反応容器を１分間減圧した。この減圧操作によって炭酸アパタイトブロックから泡が発生した。炭酸アパタイトブロック内部の空気が減圧操作によって排除されたと考えられる。その後、減圧を解除し、大気圧で全浸漬時間が１時間浸漬した。実施例１で実施した方法で、試料表層にリン酸銅が形成されていることを確認した。また、表層の銅濃度は４．７質量％であり、実施例１の結果と同じであった。一方、表面から０．１ｍｍ～１．０ｍｍの内層部にも、１×１０－３質量％の銅が確認された。本実施例と実施例１との比較から、炭酸アパタイトブロックの銅イオンを含む溶液への暴露が、常圧下だけでなく、減圧下でも可能であり、減圧下で行うことによって、炭酸アパタイトブロックの内部にまでリン酸銅を導入できることがわかった。
また、製造した炭酸アパタイトブロックを０．１ｍｏｌ／Ｌの硫化ナトリウム水溶液に１時間浸漬したが黒色化は認められなかった。
[Example 4]
The carbonated apatite block was immersed in 100 mL of a 1 mmol/L copper chloride aqueous solution at 20° C., and immediately after that, the pressure in the reaction vessel was reduced for 1 minute using a pump. Bubbles were generated from the carbonate apatite block by this decompression operation. It is considered that the air inside the carbonate apatite block was removed by depressurization. Thereafter, the reduced pressure was released, and the total immersion time was 1 hour at atmospheric pressure. By the method carried out in Example 1, it was confirmed that copper phosphate was formed on the surface layer of the sample. Moreover, the copper concentration of the surface layer was 4.7% by mass, which was the same as the result of Example 1. On the other hand, 1×10 −3 % by mass of copper was also confirmed in the inner layer portion 0.1 mm to 1.0 mm from the surface. From the comparison between this example and Example 1, the carbonate apatite block can be exposed to the solution containing copper ions not only under normal pressure but also under reduced pressure. It was found that copper phosphate could be introduced into the inside.
Also, when the produced carbonate apatite block was immersed in a 0.1 mol/L sodium sulfide aqueous solution for 1 hour, no blackening was observed.
［比較例４］
炭酸アパタイトブロックを２０℃で０．１，１，１０，５０ｍｍｏｌ／Ｌの硝酸銀水溶液１００ｍＬに１時間浸漬した。Ｘ線光電子分析装置および薄膜Ｘ線回折装置で表面解析を行い、試料表層にリン酸銀が形成されていることを確認した。
製造したリン酸銀を備える炭酸アパタイトブロックを０．１ｍｏｌ／Ｌの硫化ナトリウム水溶液に１時間浸漬した。いずれの試料も黒色化した。
本比較例と実施例１～４の比較から、リン酸銅又はリン酸亜鉛を表層に備えるリン酸カルシウムは審美性を備える医用リン酸カルシウムであることがわかった。
[Comparative Example 4]
A carbonate apatite block was immersed in 100 mL of 0.1, 1, 10, 50 mmol/L silver nitrate aqueous solution at 20°C for 1 hour. Surface analysis was performed using an X-ray photoelectron spectrometer and a thin-film X-ray diffractometer, and it was confirmed that silver phosphate was formed on the surface layer of the sample.
The produced carbonate apatite block containing silver phosphate was immersed in a 0.1 mol/L sodium sulfide aqueous solution for 1 hour. Both samples turned black.
From the comparison between this comparative example and Examples 1 to 4, it was found that the calcium phosphate having copper phosphate or zinc phosphate on the surface layer is a medical calcium phosphate with aesthetic properties.
本発明の医用リン酸カルシウムは、医療分野又は医療に関係する分野で、骨などの組織再建術式や、再生医療のスキャッフォールドなどに用いることができることから、産業上有用である。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The medical calcium phosphate of the present invention is industrially useful in the medical field or fields related to medical treatment because it can be used for tissue reconstruction techniques such as bones, scaffolds for regenerative medicine, and the like.
Claims (12)
リン酸カルシウムを、銅イオン又は亜鉛イオンを含む溶液に暴露することを特徴とする医用リン酸カルシウムの製造方法。 A method for producing medical calcium phosphate according to any one of claims 1 to 9,
A method for producing medical calcium phosphate, which comprises exposing calcium phosphate to a solution containing copper ions or zinc ions.
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