JP2023113921A - 抗ｆｏｌｒ１イムノコンジュゲートと抗ｐｄ－１抗体の組み合わせ - Google Patents

抗ｆｏｌｒ１イムノコンジュゲートと抗ｐｄ－１抗体の組み合わせ Download PDF

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Abstract

【課題】卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者を治療するための方法を提供する。【解決手段】ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲートであって、イムノコンジュゲートは、マイタンシノイドと特定の抗ＦＯＬＲ１抗体又はその抗原結合断片を含む、イムノコンジュゲート、ならびに特定の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、卵巣癌、腹膜癌又は卵管癌を有する患者を治療するための方法を提供する。【選択図】なし

Description

本発明の分野は、一般に、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートと抗ＰＤ－１抗体または
その抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせ、ならびに、がん、例え
ば卵巣癌の治療におけるその組み合わせの使用に関する。
配列表への参照
２０１８年５月８日に作成された、サイズが２９，５６１バイトである、２１８１１０
－０００１－００－ＷＯ－５７４９８６＿ＳＬ．ｔｘｔという名前のＡＳＣＩＩフォーマ
ットで電子的に提出された配列表への参照は、参照により本明細書に組み込まれる。
がんは、先進国における死亡の主因のうちの１つであり、米国だけで年間１００万人を
超える人々ががんと診断され、５００，０００人が死亡する。全体的に見て、３人に１人
より多くがその生涯で何らかの形態のがんを発生すると推定される。
葉酸受容体－アルファ（ＦＲα）または葉酸結合タンパク質としても知られる葉酸受容
体１（ＦＯＬＲ１）は、葉酸及び還元型葉酸誘導体に対して強い結合親和性を有するグリ
コシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー糖タンパク質である（Ｌｅｕｎｇ
ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４６：１４６２－１４６８（２０１３）を
参照されたい）。ＦＯＬＲ１は、生理的葉酸、５－メチルテトラヒドロ葉酸の細胞内部へ
の送達を媒介する。正常組織におけるＦＯＬＲ１の発現は、腎臓近位尿細管中の上皮細胞
の頂端膜、肺の肺胞肺細胞、膀胱、精巣、脈絡叢及び甲状腺に限定される（Ｗｅｉｔｍａ
ｎ Ｓ Ｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：３３９６－３４０１（１９９
２）、Ａｎｔｏｎｙ Ａ Ｃ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．１６：５０１－５２１（１９
９６）、Ｋａｌｌｉ Ｋ Ｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１０８：６
１９－６２６（２００８））。ＦＯＬＲ１は、卵巣、子宮、乳房、子宮内膜、膵臓、腎臓
、肺、結腸直腸及び脳の腫瘍を含めた上皮由来腫瘍で過剰発現している。ＦＯＬＲ１のこ
の発現パターンによって、ＦＯＬＲ１がＦＯＬＲ１指向性がん療法の望ましい標的になる
。
プログラム死受容体１（ＰＤ－１）は、活性化されたＴ及びＢ細胞で主に発現している
免疫抑制受容体である。そのリガンドとの相互作用は、Ｔ細胞応答を減弱することが示さ
れた。ＰＤ－１とそのリガンドのうちの１つ、ＰＤ－Ｌ１との相互作用の遮断は、腫瘍特
異的ＣＤ８＋Ｔ細胞免疫を増強することが示されており、したがって、免疫系による腫瘍
細胞の排除に役立ち得る。ＰＤ－１は、そのリガンド（ＰＤ－Ｌ１及び／またはＰＤ－Ｌ
２）の結合の際に、抗原受容体シグナリングを負に調節することが示された。さらに、研
究によって、ＰＤ－１とそのリガンドとの相互作用がリンパ球増殖の阻害につながること
が示された。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の破壊は、Ｔ細胞増殖及びサイトカイン産生
を増大させること、ならびに細胞周期の進行を遮断することが示された。したがって、Ｐ
Ｄ－１経路の治療的遮断が免疫寛容を克服することに役立ち得る、及びそのような選択的
遮断ががん治療で有用であり得るという仮説が立てられた。
ヒトの研究では、Ｒ．Ｍ．Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９：
１２２３－１２３４（２００７））は、完全ヒト抗ＰＤ－１抗体を使用するＰＤ－１遮断
が、ワクチン抗原及びワクチン接種した個体からの細胞を使用するエキソビボ刺激アッセ
イにおいて、腫瘍特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＴＬ）の絶対数を増加させることを示した。
同様の研究において、ＰＤ－Ｌ１の抗体遮断は、腫瘍関連抗原特異的細胞毒性Ｔ細胞の細
胞溶解活性の増強及び腫瘍特異的ＴＨ細胞によるサイトカイン産生の増大をもたらした（
Ｂｌａｎｋ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １１９：３１７－３２７（
２００６））。２０１４年に、抗ＰＤ－１抗体のペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（
登録商標））が、切除不能なまたは転移性の黒色腫の患者の治療について、米国食品医薬
品局（ＵＳ ＦＤＡ）によって承認された。次いで、ペンブロリズマブは、転移性の非小
細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、再発性または転移性の頭頸部扁平上皮細胞癌及び難治性の古典
的ホジキンリンパ腫を有するある特定の患者の治療について、続いて承認された。
最近の発展にもかかわらず、がん、特に、卵巣癌、卵管癌及び腹膜癌の多くの患者の予
後は不良なままであり、例えば、高い客観的奏効率及び持続的応答を達成することができ
るより有効な療法に対する、未だ対処されていない明確な医学的ニーズが存在する。
本発明は、６ｍｇ／ｋｇ ＡＩＢＷのＩＭＧＮ８５３（ミルベツキシマブ・ソラブタン
シン）と２００ｍｇのペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））の組み合わせ
が卵巣癌、卵管癌及び腹膜癌の治療に有効であるという発見に関する。したがって、抗Ｆ
ＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその
抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせが本明細書で提供される。現
在までに、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートとチェックポイント阻害剤、例えば、抗Ｐ
Ｄ－１抗体またはその抗原結合断片との組み合わせを使用する治療に関して利用可能な臨
床データはない。
卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌または卵管癌を有する患者を治療するための方法が本明細
書で提供される。いくつかの実施形態では、方法は、それを必要とする患者に、ＦＯＬＲ
１に結合するイムノコンジュゲートであって、ここで、イムノコンジュゲートは、マイタ
ンシノイド、ならびに配列番号９の重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１配
列、配列番号１０のＶＨ ＣＤＲ２配列及び配列番号１２のＶＨ ＣＤＲ３配列ならびに
配列番号６の軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ１配列、配列番号７のＶＬ ＣＤＲ２配列及び
配列番号８のＶＬ ＣＤＲ３配列を含む抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を含む
イムノコンジュゲート、ならびに、配列番号２０のＶＨ ＣＤＲ１配列、配列番号２１の
ＶＨ ＣＤＲ２配列及び配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ３配列ならびに配列番号２３のＶＬ
ＣＤＲ１配列、配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ２配列及び配列番号２５のＶＬ ＣＤＲ３
配列を含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片、を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３の
配列を含むＶＨ及び配列番号５の配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗Ｆ
ＯＬＲ１抗体または抗原結合断片は、配列番号１３の配列を含む重鎖及び配列番号１５を
含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、マイタンシノイドはＤＭ４である。いくつか
の実施形態では、マイタンシノイドは、スルホ－ＳＰＤＢリンカーによって、抗体または
その抗原結合断片に連結している。
いくつかの実施形態では、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者を治療するための
方法は、それを必要とする患者に、ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲートであって
、ここで、イムノコンジュゲートは、マイタンシノイド、ならびに（ｉ）ＰＴＡ－１０７
７２としてアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）に寄託されたプラスミドにコード
される重鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｉｉ）ＰＴＡ－１０７７
４としてＡＴＣＣに寄託されたプラスミドにコードされる軽鎖のアミノ酸配列と同じアミ
ノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を含むイムノコンジ
ュゲート、ならびに、配列番号２０のＶＨ ＣＤＲ１配列、配列番号２１のＶＨ ＣＤＲ
２配列及び配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ３配列、ならびに配列番号２３のＶＬ ＣＤＲ１
配列、配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ２配列及び配列番号２５のＶＬ ＣＤＲ３配列を含む
抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片、を投与することを含む。いくつかの実施形態で
は、マイタンシノイドはＤＭ４であり、ＤＭ４はスルホ－ＳＰＤＢによって抗体に連結し
ている。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、１～１０個のマイタンシノ
イド分子、２～５個のマイタンシノイド分子または３～４個のマイタンシノイド分子を含
む。いくつかの実施形態では、マイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）は、抗体またはその
抗原結合断片のリジン残基を介して、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片に連結し
ている。いくつかの実施形態では、１～１０個、２～５個または３～４個のマイタンシノ
イド分子（例えば、ＤＭ４）が、抗体またはその抗原結合断片のリジン残基を介して、抗
ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片に結合している。
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは以下の化学構造を有する：
Figure 2023113921000001
（式中、「Ａｂ」は抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を表す）。
いくつかの実施形態では、２～８個のマイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）が、抗体ま
たはその抗原結合断片のリジン残基を介して、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片
に連結している。
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、２～５個または３～４個のマイタ
ンシノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、２～５個または３～４個のマイタンシ
ノイド分子（例えば、ＤＭ４）が、抗体またはその抗原結合断片のリジン残基を介して、
抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片に結合している。いくつかの実施形態では、イ
ムノコンジュゲートは３週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、イムノコンジ
ュゲートは約６ｍｇ／ｋｇ ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、イ
ムノコンジュゲートは約５ｍｇ／ｋｇ ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形
態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２６の配列を含むＶＨ及び
配列番号２７の配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体または
その抗原結合断片はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体
またはその抗原結合断片は３週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－
１抗体またはその抗原結合断片は約２００ｍｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、がんは卵巣癌である。いくつかの実施形態では、卵巣癌は上
皮性卵巣癌である。いくつかの実施形態では、卵巣癌は白金抵抗性、再発性または難治性
である。いくつかの実施形態では、投与はＣＡ１２５を低下させる。
いくつかの実施形態では、がんは腹膜癌である。いくつかの実施形態では、腹膜癌は原
発性腹膜癌である。
いくつかの実施形態では、がんは子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、子宮内
膜癌は漿液性子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、子宮内膜癌は類内膜性子宮内
膜癌である。
いくつかの実施形態では、ＦＲαの発現は低い、中度である、または高い。低い発現は
、２または３のＩＨＣスコアを有する患者から得た試料の少なくとも２５％の細胞から４
９％の細胞の範囲を指す。中度の発現は、２または３のＩＨＣスコアを有する患者から得
た試料の少なくとも５０％の細胞から７４％の細胞の範囲を指す。高い発現は、２または
３のＩＨＣスコアを有する患者から得た試料の７５％以上の細胞の範囲を指す。本明細書
に記載の治療方法は、患者試料が少なくとも２のＩＨＣスコアを有する場合、及び患者試
料の少なくとも２５％～４９％以下の細胞が少なくとも２のＩＨＣスコアを有する場合で
もよい。治療方法は、患者試料が少なくとも２のＩＨＣスコアを有する場合、及び患者試
料の少なくとも５０％～７４％以下の細胞が少なくとも２のＩＨＣスコアを有する場合で
もよい。治療方法は、患者試料が少なくとも２のＩＨＣスコアを有する場合、及び患者試
料の少なくとも７５％～１００％の細胞が少なくとも２のＩＨＣスコアを有する場合でも
よい。
免疫組織化学視覚スコアリングシステムによれば、患者はＦＲα陽性であると判定され
得る。ＦＲα陽性は、５０％以上の、１０×顕微鏡対物レンズ以下で可視化されるＦＯＬ
Ｒ１膜染色を有する腫瘍細胞を指し得る。本明細書に記載の治療方法は、中度のまたは高
いＦＲα発現を有するとして説明される患者に対するものでもよい。
患者は、ＦＯＬＲ１陽性であると判定され得、ＦＯＬＲ１陽性状態を有すると称され得
る。
いくつかの実施形態では、がんはＰＤ－Ｌ１を発現する。
いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って測定可能な疾患の定義
を満たす少なくとも１つの病変を有する。
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート及び抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結
合断片は別々の医薬組成物中で順次投与される。いくつかの実施形態では、イムノコンジ
ュゲートは、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の前に投与される。
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、静脈内または腹腔内に投与される
。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、静脈内に投与さ
れる。いくつかの実施形態では、投与は第１選択療法である。いくつかの実施形態では、
投与は第２選択療法である。いくつかの実施形態では、投与は第３選択療法または第３選
択療法より後のものである。いくつかの実施形態では、患者は、白金化合物、タキサン、
ベバシズマブ、ＰＡＲＰ阻害剤またはこれらの組み合わせで以前に治療されている。いく
つかの実施形態では、がんは原発性で白金難治性である。いくつかの実施形態では、がん
は白金抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは白金感受性である。いくつかの実
施形態では、がんは転移性または進行性である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片をともなうイムノコ
ンジュゲートの投与は、イムノコンジュゲート単独、または抗ＰＤ－１抗体もしくはその
抗原結合断片単独の投与よりも大きな治療的利益をもたらす。いくつかの実施形態では、
イムノコンジュゲート及び抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与は、イムノコン
ジュゲート単独、または抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合断片単独の投与よりも毒性
をもたらさない。
いくつかの実施形態では、方法は、ステロイドを患者に投与することをさらに含む。い
くつかの実施形態では、ステロイドはイムノコンジュゲートの投与より前に投与される。
いくつかの実施形態では、ステロイドはイムノコンジュゲートの投与の約３０分前に投与
される。いくつかの実施形態では、ステロイドはコルチコステロイドである。いくつかの
実施形態では、ステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、ステロイ
ドは経口的に、静脈内に、またはこれらの組み合わせで投与される。いくつかの実施形態
では、ステロイドは点眼剤として投与される。いくつかの実施形態では、点眼剤は潤滑点
眼剤である。いくつかの実施形態では、方法は、アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミ
ンまたはこれらの組み合わせを患者に投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、方法は、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者の治療で
あって、６ｍｇ／ＡＩＢＷ ｋｇの、ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲート及び２
００ｍｇのペンブロリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含み、ＦＯＬＲ
１に結合するイムノコンジュゲートが、スルホ－ＳＰＤＢリンカーによってマイタンシノ
イドＤＭ４に連結した抗体を含み、抗体が、（ｉ）配列番号１３の配列を含む重鎖及び（
ｉｉ）配列番号１５の配列を含む軽鎖を含む、治療を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者の治療で
あって、５ｍｇ／ＡＩＢＷ ｋｇの、ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲート及び２
００ｍｇのペンブロリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含み、ＦＯＬＲ
１に結合するイムノコンジュゲートが、スルホ－ＳＰＤＢリンカーによってマイタンシノ
イドＤＭ４に連結した抗体を含み、抗体が、（ｉ）配列番号１３の配列を含む重鎖及び（
ｉｉ）配列番号１５の配列を含む軽鎖を含む、治療を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者の治療で
あって、６ｍｇ／ＡＩＢＷ ｋｇのＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲート及び２０
０ｍｇのペンブロリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含み、ＦＯＬＲ１
に結合するイムノコンジュゲートが、スルホ－ＳＰＤＢリンカーによってマイタンシノイ
ドＤＭ４に連結した抗体を含み、抗体が、（ｉ）ＰＴＡ－１０７７２としてアメリカ培養
細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）に寄託されたプラスミドにコードされる重鎖のアミノ酸配
列と同じアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｉｉ）ＰＴＡ－１０７７４としてＡＴＣＣに寄託
されたプラスミドにコードされる軽鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む軽鎖を含
む、治療を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者の治療で
あって、５ｍｇ／ＡＩＢＷ ｋｇのＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲート及び２０
０ｍｇのペンブロリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含み、ＦＯＬＲ１
に結合するイムノコンジュゲートが、スルホ－ＳＰＤＢリンカーによってマイタンシノイ
ドＤＭ４に連結した抗体を含み、抗体が、（ｉ）ＰＴＡ－１０７７２としてアメリカ培養
細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）に寄託されたプラスミドにコードされる重鎖のアミノ酸配
列と同じアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｉｉ）ＰＴＡ－１０７７４としてＡＴＣＣに寄託
されたプラスミドにコードされる軽鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む軽鎖を含
む、治療を含む。
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、１～１０個、２～５個または３～
４個のマイタンシノイドを含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは以下
の化学構造を有する：
Figure 2023113921000002
（式中、「Ａｂ」は抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を表す）。
いくつかの実施形態では、２～８個のマイタンシノイド分子（例えば、ＤＭ４）は、抗
体のリジン残基を介して抗体に結合している。いくつかの実施形態では、イムノコンジュ
ゲートは、２～５個または３～４個のマイタンシノイドを含む。いくつかの実施形態では
、患者から得た腫瘍試料の少なくとも２５％の細胞は、少なくとも２のＦＯＬＲ１ ＩＨ
Ｃスコアを有する。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート及びペンブロリズマ
ブは静脈内に投与され、イムノコンジュゲートはペンブロリズマブの前に投与される。い
くつかの実施形態では、ステロイドはイムノコンジュゲートの投与より前に投与される。
ＦＲα発現レベルによる、患者の標的病変における腫瘍変化パーセントを示す図である。Ａは低いＦＲαを示す。Ｂは中度のＦＲαを示す。Ｃは高いＦＲαを示す。
本発明は、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートと抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断
片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせ及びがん治療におけるその組み合わせの
使用を提供する。
Ｉ．定義
本発明を理解しやすくするために、いくつかの用語及びフレーズを以下に定義する。
本明細書で使用する場合、用語「ＦＯＬＲ１」は、別段指示がない限り、任意のネイテ
ィブなヒトＦＯＬＲ１ポリペプチドを指す。ＦＯＬＲ１は、「ヒト葉酸受容体１」、「葉
酸受容体アルファ（ＦＲ－α）」及び「ＦＲα」とも称される。用語「ＦＯＬＲ１」は、
「完全長」のプロセッシングを受けていないＦＯＬＲ１ポリペプチド及び細胞内のプロセ
シングから生じるＦＯＬＲ１ポリペプチドの任意の形態を包含する。この用語は、ＦＯＬ
Ｒ１の天然に存在する変異型、例えば、スプライス変異型及びアレル変異型にコードされ
るものも包含する。本明細書に記載のＦＯＬＲ１ポリペプチドは、様々な供給源から、例
えば、ヒト組織型から、もしくは別の供給源から単離することができ、または組換え方法
もしくは合成方法によって調製することができる。特に示される場合、「ＦＯＬＲ１」は
、ＦＯＬＲ１ポリペプチドをコードする核酸を指すのに使用され得る。ヒトＦＯＬＲ１配
列は既知であり、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受託番号Ｐ１５３２８で公的に入手可能な
配列（アイソフォームを含める）を含む。本明細書で使用する場合、用語「ヒトＦＯＬＲ
１」は、配列番号１の配列を含むＦＯＬＲ１を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ＰＤ－１」は、別段指示がない限り、任意のネイティ
ブなヒトＰＤ－１ポリペプチドを指す。ＰＤ－１は、プログラム死タンパク質１またはプ
ログラム細胞死タンパク質１とも称される。用語「ＰＤ－１」は、「完全長」のプロセッ
シングを受けていないＰＤ－１ポリペプチド及び細胞内のプロセシングから生じるＰＤ－
１ポリペプチドの任意の形態を包含する。この用語は、ＰＤ－１の天然に存在する変異型
、例えば、スプライス変異型及びアレル変異型にコードされるものも包含する。ＰＤ－１
ポリペプチドは、本明細書に記載の様々な供給源から、例えば、ヒト組織型から、もしく
は別の供給源から単離することができ、または組換え方法もしくは合成方法によって調製
することができる。特に示される場合、「ＰＤ－１」は、ＰＤ－１ポリペプチドをコード
する核酸を指すのに使用され得る。ヒトＰＤ－１配列は既知であり、例えば、ＵｎｉＰｒ
ｏｔＫＢ受託番号Ｐ１５６９２で公的に入手可能な配列を含む。本明細書で使用する場合
、用語「ヒトＰＤ－１」は、配列番号１７の配列を含むＰＤ－１またはその変異型を指す
。
用語「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位を
介して、標的、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオ
チド、脂質または前述の組み合わせを認識し、これらに特異的に結合する、免疫グロブリ
ン分子を意味する。本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、抗体が所望の生物活性を
示す限り、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、キメラ
抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体含有融合タンパク質及び任意の他の改変免疫グロブリ
ン分子を包含する。抗体は、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ及びミュ
ーと称されるそれらの重鎖定常ドメインの同一性に基づいて、免疫グロブリンの任意の５
つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ、またはそれらのサブク
ラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及
びＩｇＡ２）のものでもよい。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なり且つ周知のサブ
ユニット構造及び３次元配置を有する。抗体は、ネイキッドでもよく、または他の分子、
例えば、毒素、放射性同位体などにコンジュゲートしていてもよい。
用語「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部を指す。「抗原結合断片」は、抗原に結
合する、インタクトな抗体の一部分を指す。抗原結合断片は、インタクトな抗体の抗原決
定可変領域を含むことができる。抗体断片の例としては、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａ
ｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片、直鎖抗体、ならびに単鎖抗体が挙げられる。
「遮断」抗体または「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原、例えば、ＦＯＬ
Ｒ１またはＰＤ－１の生物活性を阻害するか低減させるものである。いくつかの実施形態
では、遮断抗体またはアンタゴニスト抗体は抗原の生物活性を実質的にまたは完全に阻害
する。生物活性は、１０％、２０％、３０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％
、または１００％さえも低減され得る。
用語「抗ＦＯＬＲ１抗体」または「ＦＯＬＲ１に結合する抗体」は、抗体がＦＯＬＲ１
の標的化において診断剤及び／または治療剤として有用であるように十分な親和性でＦＯ
ＬＲ１に結合することができる抗体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）抗体）を
指す。無関係の非ＦＯＬＲ１タンパク質への抗ＦＯＬＲ１抗体の結合の程度は、例えば、
ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合に、ＦＯＬＲ１への抗体の結合の
約１０％未満であり得る。
用語「抗ＰＤ－１抗体」または「ＰＤ－１に結合する抗体」は、抗体がＰＤ－１の標的
化において治療剤として有用であるように十分な親和性でＰＤ－１に特異的に結合するこ
とができる抗体（例えば、ペンブロリズマブ）を指す。無関係の非ＰＤ－１タンパク質へ
の抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合
に、ＰＤ－１への抗ＰＤ－１抗体の結合の約１０％未満であり得る。ある特定の実施形態
では、ＰＤ－１に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭまた
は≦０．１ｎＭの解離定数（ＫＤ）を有する。ある特定の実施形態では、ＰＤ－１に結合
する抗体またはその抗原結合断片はペンブロリズマブである。ある特定の実施形態では、
ＰＤ－１に結合する抗体またはその抗原結合断片は、ペンブロリズマブと非常に類似して
おり、ペンブロリズマブと比べて、安全性及び有効性に関して臨床的に意味のある違いは
ない。
用語「ペンブロリズマブ」は特異的抗ＰＤ－１抗体を指す。ペンブロリズマブは、ＰＤ
－１とそのリガンドのＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を遮断する組換えヒト
化モノクローナルＩｇＧ４－κアイソタイプ抗体である（Ｓｕｌ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，
Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２１：１－８（２０１６）、米国特許第８，３５４，５
０９号及び米国特許第８，９００，５８７号を参照されたい）。ペンブロリズマブはＫｅ
ｙｔｒｕｄａ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓ
ｔａｔｉｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）の活性成分である。ペンブロリズマブは、それぞれ、配列
番号２３、配列番号２４及び配列番号２５の３つの軽鎖、ＣＤＲ－１配列、ＣＤＲ－２配
列及びＣＤＲ－３配列、ならびにそれぞれ、配列番号２０、配列番号２１及び配列番号２
２の３つの重鎖、ＣＤＲ－１配列、ＣＤＲ－配列２及びＣＤＲ－３配列を含む、抗ＰＤ１
抗体である。ペンブロリズマブは、配列番号２７の可変軽鎖配列及び配列番号２６の可変
重鎖配列も含む。
用語「選択治療」または「選択療法」は、限定はされないが、手術、放射線療法、化学
療法、分化療法、生物療法、免疫療法または１種もしくは複数の抗がん剤（例えば、細胞
毒性剤、抗増殖性化合物、及び／または血管新生阻害剤）の投与を含むことができる、治
療レジメンを指す。
用語「第１選択治療」、「第１選択療法」及び「フロントライン療法」は、特定の状態
、例えば、所与のタイプ及びステージのがんに対する、好ましい、標準的な初期治療を指
す。これらの治療は、第１選択療法が十分に効かない場合に試される「第２選択」療法と
は異なる。「第３選択」療法は、第１選択療法及び第２選択療法が十分に効かない場合に
試される。
例えば、本明細書で提供される、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧ
Ｎ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との
組み合わせを、第１選択療法、第２選択療法（例えば、白金感受性もしくは白金抵抗性の
上皮性卵巣癌、卵管癌もしくは腹膜癌の患者）または第３選択療法（例えば、白金感受性
もしくは白金抵抗性の上皮性卵巣癌、卵管癌もしくは腹膜癌の患者）として与えることが
できる。本明細書で提供される、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８
５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み
合わせは、本明細書で提供される、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ
８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組
み合わせによる治療より前に、０、１、２、３、４、５、６またはそれ以上の選択療法を
受けたことがある患者における療法の選択として与えることができる。本明細書で提供さ
れる、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体ま
たはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、本明細書で提供
される、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体
またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせによる治療より前
に、少なくとも１、少なくとも２または少なくとも３の選択療法を受けたことがある患者
における選択として与えることができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供され
る、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体また
はその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、１以下、２以下、
３以下、４以下、５以下または６以下の選択療法を受けたことがある患者における選択療
法として与えることができる。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される、ＦＯＬ
Ｒ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原
結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、補助療法、術前補助療法また
は維持療法として与えることができる。
用語「補助療法」は、手術後に与えられる全身療法を指す。補助療法は、広い意味にお
いて、たとえ拡散が放射線学的検査または臨床検査によって検出され得なくても、拡散し
た可能性がある任意のがん細胞を死滅させるために、一次療法に加えて与えられる治療で
ある。
用語「術前補助療法」は、手術より前に与えられる全身療法を指す。
「維持療法」は、初期療法後にがんが消失した後にがんが再び現れないようにするのを
支援するために与えられる療法を指す。
用語「ＩＭＧＮ８５３」（ミルベツキシマブ・ソラブタンシンとしても知られる）は、
ｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）抗体、スルホＳＰＤＢリンカー及びＤＭ４マイタンシノ
イドを含む、本明細書に記載のイムノコンジュゲートを指す。ｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４
６Ａ）抗体は、可変重鎖配列（配列番号３）及び可変軽鎖配列（配列番号５）を含む抗Ｆ
ＯＬＲ１抗体である。ＤＭ４は、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（４－メルカプト－４－
メチル－１－オキソペンチル）マイタンシンを指す。「スルホＳＰＤＢ」は、Ｎ－スクシ
ンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）－２－スルホブタン酸）リンカーを指す。
「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片は、単一の抗原決定基またはエピトー
プの非常に特異的な認識及び結合に関与する、均一な抗体または抗原結合断片集団を指す
。これは、異なる抗原決定基に対する異なる抗体を典型的には含むポリクローナル抗体と
対照的である。用語「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片は、インタクトと完
全長の両方のモノクローナル抗体、ならびに抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（
ａｂ’）２、Ｆｖ）、単鎖（ｓｃＦｖ）変異体、抗体部分を含む融合タンパク質及び抗原
認識部位を含む任意の他の改変免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナ
ル」抗体またはその抗原結合断片は、限定されないが、ハイブリドーマ、ファージ選抜、
組換発現及びトランスジェニック動物によるものを含めたいくつもの方法で作製された、
そのような抗体及びその抗原結合断片を指す。
用語「ヒト化」抗体またはその抗原結合断片は、最小限の非ヒトの（例えば、ネズミ科
の動物の）配列を含む、特異的免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリンまたはそれらの
断片である、非ヒトの（例えば、ネズミ科の動物の）抗体または抗原結合断片の形態を指
す。典型的には、ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、相補性決定領域（ＣＤＲ）由来
の残基が、所望の特異性、親和性及び性能を有する非ヒト種（例えば、マウス、ラット、
ウサギ、ハムスター）のＣＤＲ由来の残基に置き換えられている（「ＣＤＲグラフト化」
）、ヒト免疫グロブリンである（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５
２２－５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２
：３２３－３２７（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ
２３９：１５３４－１５３６（１９８８））。ある場合には、ヒト免疫グロブリンのＦｖ
フレームワーク領域（ＦＲ）の残基は、所望の特異性、親和性及び性能を有する非ヒト種
由来の抗体または断片中の対応する残基と置き換えられる。ヒト化抗体またはその抗原結
合断片は、抗体またはその抗原結合断片の特異性、親和性及び／または性能を改良及び最
適化するために、Ｆｖフレームワーク領域中及び／または置き換えられた非ヒト残基内の
いずれかのさらなる残基の置換によってさらに改変され得る。一般に、ヒト化抗体または
その抗原結合断片は、非ヒト免疫グロブリンに対応するＣＤＲ領域のすべてまたは実質的
にすべてを含む、少なくとも１つの、典型的には２つまたは３つの可変ドメインの実質的
にすべてを含むが、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリンコン
センサス配列のものである。ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、免疫グロブリン定常
領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのものを
含むこともできる。ヒト化抗体を生成するのに使用される方法の例は、米国特許第５，２
２５，５３９号、Ｒｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．，ＵＳＡ，９１（３）：９６９－９７３（１９９４）及びＲｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．９（１０）：８９５－９０４（１９９６）に記載されて
いる。いくつかの実施形態では、「ヒト化抗体」は表面再構成抗体（ｒｅｓｕｒｆａｃｅ
ｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ）である。
抗体の「可変領域」は、単独または組み合わせいずれかの、抗体軽鎖の可変領域または
抗体重鎖の可変領域を指す。重鎖及び軽鎖の可変領域は、それぞれ、超可変領域としても
知られる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続した、４つのフレームワーク領域
（ＦＲ）からなる。各鎖のＣＤＲはＦＲによって近接して結び付けられており、もう一方
の鎖由来のＣＤＲとともに、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲを決定するた
めの少なくとも２つの技法がある：（１）異種間の配列多様性に基づくアプローチ（すな
わち、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，（５ｔｈ ｅｄ．，１９９１，Ｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｍｄ．
）、「Ｋａｂａｔ」）、及び（２）抗原－抗体複合体の結晶学的研究に基づくアプローチ
（Ａｌ－ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－
９４８（１９９７））。さらに、ＣＤＲを決定するために、これら２つのアプローチの組
み合わせが当技術分野で使用されることもある。
可変ドメインの残基（およそ軽鎖の残基１～１０７及び重鎖の残基１～１１３）に言及
する場合、Ｋａｂａｔの番号付けシステムが一般に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓ
ｔ．（５ｔｈ Ｅｄ．，１９９１，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈ
ｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）（「Ｋａｂａｔ」）。
Ｋａｂａｔのようなアミノ酸位置の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（Ｓｅｑｕ
ｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．（５ｔｈ Ｅｄ．
，１９９１，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈ
ｅｓｄａ，Ｍｄ．），「Ｋａｂａｔ」）の抗体の編集の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変
ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用すると、実
際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＣＤＲの短縮、または可変ドメイ
ンのＦＲまたはＣＤＲ中への挿入に対応する、より少ないまたは付加的なアミノ酸を含み
得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一アミノ酸挿入（Ｋａｂａ
ｔに従って、残基５２ａ）を、及び重鎖ＦＲの残基８２の後に挿入残基（例えば、Ｋａｂ
ａｔに従って、残基８２ａ、８２ｂ及び８２ｃなど）を含み得る。残基のＫａｂａｔの番
号付けは、「標準的な」Ｋａｂａｔにより番号付けされた配列と抗体の配列との相同領域
におけるアライメントによって、所与の抗体について決定することができる。Ｃｈｏｔｈ
ｉａは、代わりに、構造ループの位置に言及する（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，
Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。Ｋａｂａｔの番号付け
規則を使用して番号付けした場合のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループの末端は、ルー
プの長さに応じて、Ｈ３２とＨ３４の間で異なる（これは、Ｋａｂａｔの番号付け方式は
Ｈ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入を配置するからであり、３５Ａも３５Ｂも存在しない場合は
、ループは３２で終わり、３５Ａのみが存在する場合は、ループは３３で終わり、３５Ａ
と３５Ｂの両方が存在する場合は、ループは３４で終わる）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａ
ｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造ループの間の妥協点を表し、Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。
Figure 2023113921000003
用語「ヒト」抗体またはその抗原結合断片は、ヒトによって生成される抗体もしくはそ
の抗原結合断片、または当技術分野で既知の任意の技法を使用して作製される、ヒトによ
って生成される抗体もしくはその抗原結合断片に対応するアミノ酸配列を有する抗体もし
くはその抗原結合断片を意味する。ヒト抗体またはその抗原結合断片の本定義は、インタ
クトなまたは完全長の抗体及びそれらの断片を含む。
用語「キメラ」抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列が２つ以上の種に由来す
る抗体またはその抗原結合断片を指す。典型的には、軽鎖と重鎖の両方の可変領域は、所
望の特異性、親和性及び性能を有する、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギなど
）の１種に由来する抗体またはその抗原結合断片の可変領域に対応するが、定常領域は、
その種において免疫応答の誘発を回避するために、別の種（通常ヒト）に由来する抗体ま
たはその抗原結合断片中の配列と相同である。
用語「エピトープ」または「抗原決定基」は本明細書で互換的に使用され、特定の抗体
が認識し、その抗体が特異的に結合することができる抗原部分を指す。抗原がポリペプチ
ドである場合は、エピトープは、連続的なアミノ酸とタンパク質の三次折りたたみによっ
て並置される非連続的なアミノ酸の両方から形成され得る。連続的なアミノ酸から形成さ
れるエピトープは、タンパク質変性の際に典型的には保持されるが、三次折りたたみによ
って形成されるエピトープは、タンパク質変性の際に典型的には失われる。エピトープは
、独特な空間的コンフォメーションで、少なくとも３個、より一般的には、少なくとも５
個または８～１０個のアミノ酸を典型的には含む。
「結合親和性」は、一般には、分子（例えば、抗体）の単一結合部位とその結合パート
ナー（例えば、抗原）の間の非共有相互作用の総計の強度を指す。別段指示がない限り、
本明細書で使用する場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体と抗原）
の間の１：１相互作用を反映する、内因性の結合親和性を指す。分子Ｘのそのパートナー
Ｙに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、
本明細書に記載のものを含めた当技術分野で既知の慣用法によって測定することができる
。低親和性抗体は、一般に、ゆっくりと抗原に結合し、容易に解離する傾向があるが、高
親和性抗体は、一般に、より速く抗原に結合し、より長く結合したままである傾向がある
。結合親和性を測定する様々な方法が当技術分野で既知であり、本発明の目的のために、
それらのうちのいずれかを使用することができる。特定の例示的実施形態を以下に記載す
る。
結合親和性を指すために本明細書で使用する場合、「またはそれより良好」は、分子と
その結合パートナーの間のより強い結合を指す。本明細書で使用する場合、「またはそれ
より良好」は、より小さい数値のＫｄ値によって表される、より強い結合を指す。例えば
、抗原に対して「０．６ｎＭまたはそれより良好」という親和性を有する抗体では、抗原
に対する抗体の親和性は＜０．６ｎＭ、すなわち、０．５９ｎＭ、０．５８ｎＭ、０．５
７ｎＭなど、または０．６ｎＭ未満の任意の値である。
「特異的に結合する」は、一般に、抗体がその抗原結合ドメインを介してエピトープに
結合すること、及び結合が抗原結合ドメインとエピトープの間にいくらかの相補性を必要
とすることを意味する。この定義によれば、抗体が、その抗原結合ドメインを介して、ラ
ンダムな無関係のエピトープに結合するであろうよりも容易にそのエピトープに結合する
場合に、抗体は、エピトープに「特異的に結合する」と言われる。用語「特異性」は、あ
る特定の抗体がある特定のエピトープに結合する相対的親和性を認定するために本明細書
で使用される。例えば、抗体「Ａ」は、所与のエピトープに対して抗体「Ｂ」よりも高い
特異性を有するとみなされ得、または抗体「Ａ」は、関連したエピトープ「Ｄ」に対して
有するよりも高い特異性でエピトープ「Ｃ」に結合すると言われ得る。
「優先的に結合する」は、抗体が、関連した、同様の、相同な、または類似のエピトー
プに結合するであろうよりも容易にあるエピトープに特異的に結合することを意味する。
したがって、所与のエピトープに「優先的に結合する」抗体は、関連したエピトープと交
差反応する可能性があるが、関連したエピトープよりもそのエピトープに結合する可能性
が高いであろう。
抗体は、それが、エピトープへの参照抗体の結合をある程度まで遮断するという程度ま
で、そのエピトープまたは重複エピトープに優先的に結合する場合、所与のエピトープへ
の参照抗体の結合を「競合的に阻害する」と言われる。競合的阻害は、当技術分野で既知
の任意の方法、例えば、競合ＥＬＩＳＡアッセイによって、決定することができる。抗体
は、所与のエピトープへの参照抗体の結合を少なくとも９０％、少なくとも８０％、少な
くとも７０％、少なくとも６０％、または少なくとも５０％競合的に阻害すると言われ得
る。
本明細書で使用する場合、フレーズ「実質的に同様」または「実質的に同じ」は、当業
者が、２つの値の間の差を、前記値（例えば、Ｋｄ値）で測定された生物学的特性の状況
内で生物学的及び／または統計的有意性がほとんどまたはまったくないと考えると思われ
るような、２つの数値（一般に、１つは本発明の抗体と関連し、もう１つは参照／比較抗
体と関連する）の間の十分に高い類似性を示す。前記２つの値の差は、参照／比較抗体に
対する値の関数として、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満また
は約１０％未満であり得る。
「単離された」ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物
は、天然に見られない形態の、ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞
または組成物である。単離されたポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチ、ベクター、細胞
または組成物は、それらがもはや天然に見られる形態でない程度まで精製されたものを含
む。いくつかの実施形態では、単離された、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞ま
たは組成物は、実質的に純粋である。
本明細書で使用する場合、「実質的に純粋」は、少なくとも５０％純粋（すなわち、混
入物が存在しない）、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９８％
純粋または少なくとも９９％純粋である物質を指す。
本明細書で使用する場合、用語「イムノコンジュゲート」または「コンジュゲート」は
、細胞結合剤（すなわち、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片）に連結している化合物また
はその誘導体を指し、一般式：Ｃ－Ｌ－Ａで定義され、式中、Ｃ＝細胞毒、Ｌ＝リンカー
、及びＡ＝抗体またはその抗原結合断片、例えば、抗ＦＯＬＲ１抗体または抗体断片であ
る。イムノコンジュゲートは、逆順の一般式：Ａ－Ｌ－Ｃによっても定義することができ
る。
「リンカー」は、通常は薬物（例えば、マイタンシノイド）である化合物を細胞結合剤
（例えば、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片）に安定な共有結合性様式で連結することが
できる、任意の化学部分である。リンカーは、化合物または抗体が活性なままである条件
で、例えば、ジスルフィド結合切断に対して感受性であり得るか、実質的に抵抗性であり
得る。適切なリンカーは当技術分野で周知であり、例えば、ジスルフィド基及びチオエー
テル基を含む。
用語「がん」及び「がん性」は、細胞の集団が無秩序な細胞増殖を特徴とする、哺乳動
物の生理状態を指すか、または説明する。がんの例としては、卵巣癌、卵管癌及び腹膜癌
が挙げあれる。がんの別の例は子宮内膜癌である。がんは、ＦＯＬＲ１を発現するがん（
「ＦＯＬＲ１発現がん」または「ＦＲα陽性」がん）でもよい。
用語「がん細胞」、「腫瘍細胞」及び文法的均等物は、腫瘍細胞集団の大部分を構成す
る非腫瘍形成性細胞と腫瘍形成性幹細胞（がん幹細胞）の両方を含む、腫瘍または前がん
性の病変に由来する細胞の全集団を指す。本明細書で使用する場合、用語「腫瘍細胞」は
、再生及び分化する能力を欠く腫瘍細胞に単に言及する場合、そうした腫瘍細胞とがん幹
細胞を区別するために、用語「非腫瘍形成性」によって修飾されるであろう。
「進行」がんは、局所浸潤または転移のいずれかによって、原発の部位または器官の外
部に拡散したものである。用語「進行」がんは、局所進行性と転移性の両方の疾患を含む
。
「転移性」がんは、体のある部分から体の別の部分へ拡散したがんを指す。
「難治性」がんは、たとえ抗腫瘍治療、例えば化学療法ががん患者に施されているとし
ても、進行するがんである。難治性がんの例は、白金難治性のがんである。
患者が白金ベースの療法に応答せず、療法の過程において、または最終投与から４週以
内に、進行を示す場合、患者は「白金難治性」である。「白金抵抗性」患者は、白金ベー
スの療法の６か月以内に進行する。「部分的に白金感受性の」患者は、白金ベースの療法
の６から１２か月の間に進行する。「白金感受性の」患者は、１２か月以上の間隔内で進
行する。
「再発性」がんは、初期療法に応答した後に、初期部位か遠位部位かのいずれかで再増
殖したがんである。
用語「対象」は、特定の治療の受容者となる、限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、
げっ歯類などを含めた任意の動物（例えば、哺乳動物）を指す。典型的には、用語「対象
」及び「患者」は、ヒト対象に関して本明細書で互換的に使用される。
「再発」患者は、寛解後にがんの徴候または症状を有する患者である。場合により、患
者は補助療法または術前補助療法の後に再発している。
１種または複数のさらなる治療剤「と組み合わせた」投与は、同時の（併発の）または
任意の順番の連続した投与を含む。
併用療法は、「相乗作用」を提供することができ、「相乗的」、すなわち、一緒に使用
される活性成分が、別々に化合物を使用することから生じる効果の合計よりも大きい場合
に達成される効果を証明することができる。相乗効果は、活性成分が、（１）共製剤化さ
れ、組み合わされた単位投薬製剤中で同時に投与または送達される、（２）別々の製剤と
して、交互にもしくは並行して連続的に送達される、または（３）ある種の他のレジメン
による場合に、達成され得る。交互療法で送達される場合は、例えば、別々の注射器にお
ける異なる注射によって、化合物が順次投与または送達される場合に、相乗効果が達成さ
れ得る。相乗的な組み合わせは、組み合わせの個々の成分の相加効果を越える効果をもた
らす。
用語「医薬製剤」は、活性成分の生物活性が有効であることを可能するような形態であ
り、製剤が投与されるであろう対象に対して許容されない毒性を持つさらなる成分を含ま
ない、調製物を指す。製剤は無菌でもよい。
本明細書で開示される抗体、イムノコンジュゲートまたは他の薬物の「有効量」は、特
に記載された目的を行うのに十分な量である。「有効量」は、記載された目的に関して、
経験的に及び慣例的な様式で決定することができる。
用語「治療有効量」は、対象または哺乳動物の疾患または障害を「治療する」のに有効
な、抗体、イムノコンジュゲートまたは他の薬物の量を指す。がんの場合には、治療有効
量の薬物は、がん細胞の数を減らすことができ、腫瘍サイズもしくは腫瘍量を減らすこと
ができ、末梢器官中へのがん細胞の浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅くし、ある特
定の実施形態では、停止させる）ことができ、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度
遅くし、ある特定の実施形態では停止させる）ことができ、腫瘍増殖をある程度阻害する
ことができ、がんに付随する症状の１つもしくは複数をある程度軽減することができ、及
び／または好ましい応答、例えば、無増悪生存（ＰＦＳ）、無病生存（ＤＦＳ）もしくは
全生存（ＯＳ）の増大、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）もしくはある場合には、安
定疾患（ＳＤ）、進行性疾患（ＰＤ）の減少、無増悪期間（ＴＴＰ）の低減、卵巣癌の場
合にはＣＡ１２５の低下もしくはこれらの任意の組み合わせをもたらすことができる。「
治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」に関する本明細書定義を参照されたい。薬物が既存
のがん細胞の増殖を防止する及び／または既存のがん細胞を死滅させることができる範囲
において、これは、細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であり得る。「予防有効量」は
、必要な投薬量及び期間での、所望の予防的結果を達成するのに有効な量を指す。必ずで
はないが典型的には、予防的用量は、疾患の初期段階より前に、または初期段階時に、対
象で使用されるので、予防有効量は治療有効量よりも低いであろう。
用語「好ましく応答する」は、一般には、対象において有利な状態を引き起こすことを
指す。がん治療に関して、この用語は、対象に対して治療効果をもたらすことを指す。が
んにおける陽性の治療効果は、いくつかの方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂ
ｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）を参照されたい）。例え
ば、腫瘍増殖の阻害、分子マーカーの発現、血清マーカーの発現及び分子イメージング技
法はすべて、抗がん治療法の治療効率を評価するために使用することができる。Ｌｏｇ１
０細胞死滅（Ｃｅｌｌ Ｋｉｌｌ）（ＬＣＫ）は、腫瘍細胞死滅を定量化するのに使用す
ることができる。Ｌｏｇ１０細胞死滅（ＬＣＫ）は、式ＬＣＫ＝（Ｔ－Ｃ）／Ｔｄ×３．
３２で計算され、式中、（Ｔ－Ｃ）（または腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ））は、治療群及び対
照群の腫瘍が所定のサイズに達する中央時間（日単位）である（腫瘍がない生存者は排除
する）。Ｔｄは腫瘍倍加時間（対照腫瘍増殖の毎日の中央値の非線形指数曲線適合から推
定される）であり、３．３２は、細胞増殖のｌｏｇあたりの細胞倍加の数である。腫瘍体
積を低減させる能力は、例えば、％Ｔ／Ｃ値を測定することによって評価することができ
、これは、対照用の対象の中央腫瘍体積で割った、治療を受けた対象の中央腫瘍体積であ
る。腫瘍増殖の阻害に関しては、ＮＣＩ基準によれば、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最
小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は高抗腫瘍活性レベルと見なされ、Ｔ／Ｃ（％）＝治療
を受けたものの中央腫瘍体積／対照の中央腫瘍体積×１００である。好ましい応答は、例
えば、無増悪生存（ＰＦＳ）、無病生存（ＤＦＳ）もしくは全生存（ＯＳ）の増大、完全
奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、またはある場合には、安定疾患（ＳＤ）、進行性疾患
（ＰＤ）の減少、無増悪期間（ＴＴＰ）の低減、卵巣癌の場合にはＣＡ１２５の低下、あ
るいはこれらの任意の組み合わせによって、評価することができる。
ＰＦＳ、ＤＦＳ及びＯＳは、新薬の承認に関する、国立がん研究所及び米国食品医薬品
局による標準セットによって、測定することができる。Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ
．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２１（７）：１４０４－１４１１（２００３）を参照されたい
。
「無増悪生存」（ＰＦＳ）は、登録から疾患の進行または死亡までの時間を指す。ＰＦ
Ｓは、一般に、カプラン・マイヤー方法及び固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１
の基準を使用して測定される。一般に、無増悪生存は、がんが悪化することなく患者が生
存したままである状況を指す。
「腫瘍進行までの時間」（ＴＴＰ）は、登録から疾患の進行までの時間と定義される。
ＴＴＰは、一般に、ＲＥＣＩＳＴ１．１判定基準を使用して測定される。
「完全奏効」または「完全寛解」または「ＣＲ」は、治療に応答した、腫瘍またはがん
のすべての徴候の消失を示す。これは、がんが治癒したことを必ずしも意味するとは限ら
ない。
「部分奏効」または「ＰＲ」は、治療に応答した、１つもしくは複数の腫瘍もしくは病
変のサイズもしくは体積の、または体内のがんの範囲の減少を指す。
「安定疾患」は、進行または再発がない疾患を指す。安定疾患では、部分奏効に適する
ための十分な腫瘍縮化も、進行性疾患として適するための十分な腫瘍増大もない。
「進行性疾患」は、もう１つの新しい病変もしくは腫瘍の出現及び／または既存の非標
的病変の疑いのない進行を指す。進行性疾患は、腫瘍の質量の増加または拡散の増加のい
ずれかが理由の、治療開始以来２０％を超える腫瘍増殖も指すことができる。
「無病生存」（ＤＦＳ）は、患者が、疾患がないままである、治療中と治療後の時間の
長さを指す。
「全生存」（ＯＳ）は、患者の登録から死亡までの時間または最後に生存が分かってい
る日付での打ち切りまでの時間を指す。ＯＳは、ナイーブまたは未治療の個体または患者
と比べた、寿命の延長を含む。全生存は、例えば、診断または治療時から一定期間、例え
ば、１年、５年などにわたって、患者が生存したままである状況を指す。患者集団では、
全生存は平均全生存（ｍＯＳ）として測定される。
「生存の延び」または「生存の可能性の増大」は、未治療の対象と比べた、または対照
治療プロトコール、例えば、あるタイプのがんに対する標準的なケアで使用されているも
のと比べた、治療を受けた対象のＰＦＳ及び／またはＯＳの増加を意味する。
「ＣＡ１２５レベルの低下」は、婦人科がんグループ（ＧＣＩＧ）のガイドラインに従
って評価することができる。例えば、ＣＡ１２５レベルは、ＣＡ１２５のベースラインレ
ベルを確立するために、治療より前に測定することができる。ＣＡ１２５レベルは、治療
中または治療後に１回または複数回測定することができ、ベースラインレベルと比べた経
時的なＣＡ１２５レベルの低減は、ＣＡ１２５レベルの低下とみ見なされる。
特定の腫瘍、組織または細胞試料におけるＦＯＬＲ１の「発現の増大」または「過剰発
現」という用語は、同じタイプまたは起源の健常または非病的（ネイティブ、野生型）組
織または細胞中に存在するものよりも高いレベルで存在する、ＦＯＬＲ１（ＦＯＬＲ１ポ
リペプチドまたはそのようなポリペプチドをコードする核酸）を指す。そのような発現の
増大または過剰発現は、例えば、変異、遺伝子増幅、転写の増大、翻訳の増大、またはタ
ンパク質安定性の増大によって、引き起こされ得る。
「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」もしくは「治療」もしくは「治療すること（ｔ
ｏ ｔｒｅａｔ）」または「緩和すること（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）」もしくは「緩和
すること（ｔｏ ａｌｌｅｖｉａｔｅ）」などの用語は、診断された病的状態もしくは障
害を治癒させる、診断された病的状態もしくは障害を鈍化させる、診断された病的状態も
しくは障害の症状を小さくする、及び／または診断された病的状態もしくは障害の進行を
停止する治療的処置を指す。したがって、治療を必要としているものには、障害を有する
と既に診断されている、または障害を有する疑いがあるものが含まれる。ある特定の実施
形態では、以下の１つまたは複数を患者が示す場合、対象は、本発明の方法に従って、が
んについて首尾よく「治療される」：がん細胞の数の減少もしくはがん細胞の完全な非存
在；腫瘍量の減少；例えば、軟組織及び骨へのがんの拡散を含めた、末梢器官へのがん細
胞浸潤の阻害もしくは非存在；腫瘍転移の阻害もしくは非存在；腫瘍増殖の阻害または非
存在；特定のがんに付随する１つもしくは複数の症状の軽減；罹患率及び死亡率の低減；
生活の質の向上；腫瘍の腫瘍原性、腫瘍形成頻度もしくは腫瘍形成性能力の低減；腫瘍中
のがん幹細胞の数もしくは頻度の低減；非腫瘍形成状態への腫瘍形成性細胞の分化；無増
悪生存（ＰＦＳ）、無病生存（ＤＦＳ）もしくは全生存（ＯＳ）の増大、完全奏効（ＣＲ
）、部分奏効（ＰＲ）、安定疾患（ＳＤ）、進行性疾患（ＰＤ）の減少、無増悪期間（Ｔ
ＴＰ）の低減、卵巣癌の場合にはＣＡ１２５の低下、またはこれらの任意の組み合わせ。
予防的または防止的処置は、標的とする病的状態または障害の発生を防止する及び／ま
たは遅くする処置を指す。したがって、予防的または防止的処置を必要としているものに
は、障害を有しやすいもの及び障害が防止されるべきものが含まれる。
用語「指示する」は、任意の手段によって、例えば、添付文書または他の書面の宣伝材
料の形態などの文書で、適用可能な療法、医薬、治療、治療レジメンなどに対して指示を
与えることを意味する。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は本明細書で互換的に使用さ
れて、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは直鎖状でも分枝状ででもよく
、修飾されたアミノ酸を含むことができ、非アミノ酸によって中断され得る。この用語は
、天然に、または介入、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチ
ル化、リン酸化または任意の他の操作または修飾、例えば、標識成分とのコンジュゲーシ
ョンによって修飾されている、アミノ酸ポリマーも包含する。例えば、アミノ酸の１つま
たは複数の類似体（例えば、非天然アミノ酸などを含める）及び当技術分野で既知の他の
修飾を含むポリペプチドも本定義内に含まれる。本発明のポリペプチドは抗体に基づいて
いるので、ある特定の実施形態では、ポリペプチドは単鎖または結合した鎖として存在し
得ることが理解されよう。
「保存的アミノ酸置換」は、１つのアミノ酸残基が同様の側鎖を有する別のアミノ酸残
基と置き換えられているものである。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが当
技術分野で定義されており、これは、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチ
ジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、無電荷の極性側鎖（例え
ば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン
）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェ
ニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分枝側鎖（例えば、スレオニン、
バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプ
トファン、ヒスチジン）を含む。例えば、チロシンに対するフェニルアラニンの置換は保
存的置換である。いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチド及び抗体の配列中の保
存的置換は、そのアミノ酸配列を含むポリペプチドまたは抗体の、抗原（複数可）、すな
わち、ポリペプチドまたは抗体が結合するＦＯＬＲ１またはＶＥＧＦへの結合を妨げない
。抗原結合を排除しない、ヌクレオチド及びアミノ酸の保存的置換を特定する方法は当技
術分野で周知である（例えば、Ｂｒｕｍｍｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２
：１１８０－１ １８７（１９９３）、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅ
ｉｎ Ｅｎｇ．１２（１０）：８７９－８８４（１９９９）、及びＢｕｒｋｓ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：．４１２－４１７（１９
９７）を参照されたい）。
本開示及び特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は
、文脈において別段明記しない限り、複数形を含む。
実施形態が言語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を用いて本明細書に記載されるどの
ような場合も、「からなる」及び／または「から本質的になる」の点から記載される別の
類似実施形態も提供されることが理解されよう。
本明細書において「Ａ及び／またはＢ」などのフレーズで使用される用語「及び／また
は」は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」、ならびに「Ｂ」の両方を含むこが意図
される。同様に、「Ａ、Ｂ及び／またはＣ」などのフレーズで使用される用語「及び／ま
たは」は、以下の実施形態のそれぞれを包含することが意図される：Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、
ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ
（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。
ＩＩ．抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート
ＦＯＬＲ１に特異的に結合するイムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）を投
与する方法を本明細書に記載する。こうした薬剤は「ＦＯＬＲ１－イムノコンジュゲート
または抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート」と本明細書で称される。ヒトＦＯＬＲ１のア
ミノ酸配列及びヌクレオチド配列は当技術分野で既知であり、本明細書では、それぞれ配
列番号１及び配列番号２としても提供される。
配列番号１－ヒト葉酸受容体１
Figure 2023113921000004
配列番号２－ヒト葉酸受容体１の核酸配列
Figure 2023113921000005
抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートは、細胞毒に連結した細胞結合剤を含む。細胞結合
剤は、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片でもよい。治療的に有効な抗ＦＯＬＲ１
抗体の例は、参照により本明細書に組み込まれる米国出願公開第ＵＳ２０１２／０００９
１８１号に見出すことができる。治療的に有効な抗ＦＯＬＲ１抗体の例はｈｕＭｏｖ１９
（Ｍ９３４６Ａ）（配列番号３及び配列番号５の配列を含む）である。配列番号３～５の
ポリペプチドは、それぞれ、ｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）の重鎖の可変ドメイン、ｈ
ｕＭｏｖ１９の可変ドメイン軽鎖バージョン１．００及び可変ドメイン軽鎖バージョン１
．６０を含む。ある特定の実施形態では、ｈｕＭｏｖ１９抗ＦＯＬＲ１抗体は、配列番号
３によって代表される可変ドメイン重鎖及び配列番号５（ｈｕＭｏｖ１９のバージョン１
．６０）によって代表される可変ドメイン軽鎖からなる。ある特定の実施形態では、ｈｕ
Ｍｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）抗体は、１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖ
ａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ ２０１１０にあるアメリカ培養細胞系統保存機関（Ａ
ＴＣＣ）にブダペスト条約の下に２０１０年４月７日に寄託され、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴ
Ａ－１０７７２及びＰＴＡ－１０７７３またはＰＴＡ－１０７７２及びＰＴＡ－１０７７
４を有するプラスミドにコードされる。
ｈｕＭｏｖ１９のアミノ酸配列を以下の表１～４に示す：
表１：可変重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列
Figure 2023113921000006
表２：可変軽鎖ＣＤＲのアミノ酸配列
Figure 2023113921000007
表３：抗ＦＯＬＲ１可変鎖のアミノ酸配列
Figure 2023113921000008
Figure 2023113921000009
表４：完全長重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列
Figure 2023113921000010
いくつかの実施形態では、ｈｕＭｏｖ１９の重鎖配列は、上記の配列番号１３の最後の
グリシン（Ｇ）の後に、Ｃ末端の末端リジン（Ｋ）を含む。いくつかの実施形態では、抗
ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートは、ヒト化抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつ
かの実施形態では、ヒト化抗体または断片は表面再構成抗体またはその抗原結合断片であ
る。他の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートは、完全ヒト抗体またはその
抗原結合断片を含む。
ある特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートは、以下の効果の１つま
たは複数を有する：腫瘍細胞の増殖を阻害すること、腫瘍中のがん幹細胞の頻度を低減さ
せることによって腫瘍の腫瘍原性を低減させること、腫瘍増殖を阻害すること、患者の生
存を高めること、腫瘍細胞の細胞死を誘発すること、腫瘍形成性細胞を非腫瘍形成状態に
分化させること、または腫瘍細胞の転移を防止するもしくは低減させること。
ある特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートは、抗体依存性細胞毒性
（ＡＤＣＣ）活性を有する抗体を含む。
いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合分子は、配列番号６～１０の配列及び配列番
号１２の配列を含む抗体または抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ
１結合分子は、配列番号６～９の配列、ならびに配列番号１１及び１２の配列を含む抗体
または抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合分子は、配列番号
６～８、１９、１１及び１２の配列を含む抗体またはその抗原結合断片である。
配列番号３、配列番号４または配列番号５に対して少なくとも約９０％の配列同一性を
有するポリペプチドを含むポリペプチドも提供される。ある特定の実施形態では、ポリペ
プチドは、配列番号３、配列番号４または配列番号５に対して少なくとも約９５％、少な
くとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％
の配列同一性を有するポリペプチドを含む。したがって、ある特定の実施形態では、ポリ
ペプチドは、（ａ）配列番号３に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するポリペ
プチド、及び／または（ｂ）配列番号４もしくは配列番号５に対して少なくとも約９５％
の配列同一性を有するポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、
（ａ）配列番号３のアミノ酸配列を有するポリペプチド、及び／または（ｂ）配列番号４
もしくは配列番号５のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。ある特定の実施形態で
は、ポリペプチドは、ＦＯＬＲ１に特異的に結合する抗体及び／またはポリペプチドであ
る。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、ＦＯＬＲ１に特異的に結合する、ネズミ
科の動物の抗体、キメラ抗体、またはヒト化抗体である。ある特定の実施形態では、配列
番号３、配列番号４または配列番号５に対してある特定のパーセンテージの配列同一性を
有するポリペプチドは、保存的アミノ酸置換のみが配列番号３、配列番号４または配列番
号５と異なる。
ポリペプチドは、本明細書に記載の個々の軽鎖または重鎖のうちの１つを含むことがで
きる。抗体及びポリペプチドは、軽鎖と重鎖の両方を含むこともできる。
本発明のポリペプチドは、ヒトＦＯＬＲ１またはＰＤ－１に対する抗体またはその断片
を含む、組換えポリペプチド、天然ポリペプチドまたは合成ポリペプチドでもよい。
ポリペプチド及び類似体は、通常はタンパク質の一部ではないさらなる化学部分を含む
ように修飾することができる。そうした誘導体化部分は、タンパク質の溶解度、生物学的
半減期または吸収を向上させることができる。該部分は、タンパク質の任意の望ましい副
作用などを低減させること、または排除することもできる。そうした部分の概説は、ＲＥ
ＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，２０ｔｈ ｅ
ｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２０００）に見
出すことができる。
抗体及び他のタンパク質を精製するための当技術分野で既知の方法は、例えば、米国特
許公開第２００８／０３１２４２５号、第２００８／０１７７０４８号及び第２００９／
０１８７００５号に記載されているものも含み、これらのそれぞれは、その全体が参照に
より本明細書に組み込まれる。
適切な薬物またはプロドラッグは当技術分野で既知である。薬物またはプロドラッグは
細胞毒性剤でもよい。本発明の細胞毒性コンジュゲートで使用される細胞毒性剤は、細胞
の死をもたらす、もしくは細胞死を誘導する、または何らかの方法で、細胞生存率を低下
させる任意の化合物でもよく、例えば、マイタンシノイド及びマイタンシノイド類似体が
挙げられる。
そのようなコンジュゲートは、薬物またはプロドラッグを抗体または機能的均等物に連
結するために、連結基を使用して調製することができる。適切な連結基は当技術分野で周
知であり、例えば、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定基、感光性基、ペプチダ
ーゼ不安定基及びエステラーゼ不安定基が挙げられる。
薬物またはプロドラッグは、例えば、ジスルフィド結合を介して抗ＦＯＬＲ１抗体また
はその断片に連結することができる。リンカー分子または架橋剤は、抗ＦＯＬＲ１抗体ま
たはその断片と反応することができる反応性化学基を含む。細胞結合剤との反応のための
反応性化学基は、Ｎ－スクシンイミジルエステル及びＮ－スルホスクシンイミジルエステ
ルであり得る。さらに、リンカー分子は、ジスルフィド結合を形成するように薬物と反応
することができるジチオピリジルであり得る反応性化学基を含む。リンカー分子は、例え
ば、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）２－スルホブタン酸（スルホ－Ｓ
ＰＤＢ）（米国公開第２００９０２７４７１３号を参照されたい）を含む。例えば、抗体
または細胞結合剤は、架橋試薬で修飾することができ、次いで、このようにして得られた
、遊離のまたは保護されたチオール基を含む抗体または細胞結合剤をジスルフィド含有ま
たはチオール含有マイタンシノイドと反応させて、コンジュゲートを生成する。コンジュ
ゲートは、限定されないが、ＨＰＬＣ、サイズ排除、吸着、イオン交換及びアフィニティ
ーキャプチャー、透析または接線流濾過を含めたクロマトグラフィーによって、精製する
ことができる。
本発明の別の態様では、抗ＦＯＬＲ１抗体は、イムノコンジュゲートの効力、溶解度ま
たは有効性を増強する際に、ジスルフィド結合及びポリエチレングリコールスペーサーを
介して細胞毒性薬物に連結している。そのような切断可能な親水性リンカーはＷＯ２００
９／０１３４９７６に記載されている。このリンカー設計のさらなる利益は、抗体－薬物
コンジュゲートの所望される高モノマー比及び最小限の凝集である。本態様で特に企図さ
れることは、２～８個という狭い範囲の薬物装填量を有するポリエチレングリコールスペ
ーサー（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ＝１－１４）を有するジスルフィド基（－Ｓ－Ｓ－）を介
して連結している細胞結合剤と薬物のコンジュゲートであって、がん細胞に対して比較的
高い強力な生物活性を示し、高コンジュゲーション及びタンパク質凝集が最小限の高モノ
マー比という所望の生化学的特性を有することが記載されているコンジュゲートである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、その内容が参照により全体的に本明細書に組み
込まれる米国特許公開第２０１２／０２８２２８２号に記載されているような少なくとも
１つの荷電基を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、荷電したまたは荷電促進
性（ｐｒｏ－ｃｈａｒｇｅｄ）クロスリンカーは、修飾された細胞結合剤及び細胞結合剤
－薬物コンジュゲートの、特に２～２０個の薬物／抗体が連結したモノクローナル抗体－
薬物コンジュゲートに対する溶解度を有意に高める、スルホネート、ホスフェート、カル
ボキシルまたは第４級アミン置換基を含むものである。荷電促進性部分を含むリンカーか
ら調製されるコンジュゲートは、コンジュゲートが細胞で代謝された後、１つまたは複数
の荷電した部分を生成すると思われる。いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｎ－スク
シンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）－２－スルホペンタノエート（スルホ－ＳＰＰ
）及びＮ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）－２－スルホブタン酸（スルホ
－ＳＰＤＢ）からなる群から選択される。
本明細書に開示されるリンカーの多くは、米国特許公開第２００５／０１６９９３３号
、第２００９／０２７４７１３号及び第２０１２／０２８２２８２号、ならびにＷＯ２０
０９／０１３４９７６及びＷＯ２０１２／１３５６７５に詳細に記載されており、それら
の内容は参照により全体的に本明細書に組み込まれる。
本発明は、約２～約８個の薬物分子（「薬物装填量」）、例えばマイタンシノイドが、
抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片に連結している態様を含む。本明細書で使用する場合、
「薬物装填量」は、細胞結合剤（例えば、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片）に結合する
ことができる薬物分子（例えば、マイタンシノイド）の数を指す。一態様では、細胞結合
剤に結合することができる薬物分子の数は、平均約２～約８個（例えば、１．９、２．０
、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０
、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０
、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０
、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０
、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０
、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０
、８．１個）であり得る。Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソ
プロピル）－マイタンシン（ＤＭ１）及びＮ２’－デアセチル－Ｎ２’－（４－メルカプ
ト－４－メチル－１－オキソペンチル）マイタンシン（ＤＭ４）を使用することができる
。
さらに、いくつかの実施形態では、マイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）は、抗体また
はその抗原結合断片のリジン残基を介して、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片に
（例えば、スルホ－ＳＰＤＢによって）連結している。いくつかの実施形態では、１～１
０個のマイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）が、抗体またはその抗原結合断片の１～１０
個のリジン残基を介して、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片に（例えば、スルホ
－ＳＰＤＢによって）連結している。いくつかの実施形態では、２～８個のマイタンシノ
イド（例えば、ＤＭ４）が、抗体またはその抗原結合断片の２～８個のリジン残基を介し
て、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片に（例えば、スルホ－ＳＰＤＢによって）
連結している。いくつかの実施形態では、２～５個のマイタンシノイド（例えば、ＤＭ４
）が、抗体またはその抗原結合断片の２～５個のリジン残基を介して、抗ＦＯＬＲ１抗体
またはその抗原結合断片に（例えば、スルホ－ＳＰＤＢによって）連結している。いくつ
かの実施形態では、３～４個のマイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）が、抗体またはその
抗原結合断片の３～４個のリジン残基を介して、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断
片に（例えば、スルホ－ＳＰＤＢによって）連結している。
さらに、一態様では、イムノコンジュゲートは、抗体あたり１個のマイタンシノイドを
含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体あたり２個のマイタンシノイドを含
む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体あたり３個のマイタンシノイドを含む
。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体あたり４個のマイタンシノイドを含む。
別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体あたり５個のマイタンシノイドを含む。別
の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体あたり６個のマイタンシノイドを含む。別の
態様では、イムノコンジュゲートは、抗体あたり７個のマイタンシノイドを含む。別の態
様では、イムノコンジュゲートは、抗体あたり８個のマイタンシノイドを含む。
一態様では、イムノコンジュゲート（例えば、スルホ－ＳＰＤＢリンカー及びマイタン
シノイドＤＭ４を含むイムノコンジュゲート）は、抗体あたり約１～約８個のマイタンシ
ノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲート（例えば、スルホ－ＳＰＤＢリンカ
ー及びマイタンシノイドＤＭ４を含むイムノコンジュゲート）は、抗体あたり約２～約７
個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲート（例えば、スルホ－
ＳＰＤＢリンカー及びマイタンシノイドＤＭ４を含むイムノコンジュゲート）は、抗体あ
たり約２～約６個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲート（例
えば、スルホ－ＳＰＤＢリンカー及びマイタンシノイドＤＭ４を含むイムノコンジュゲー
ト）は、抗体あたり約２～約５個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコン
ジュゲート（例えば、スルホ－ＳＰＤＢリンカー及びマイタンシノイドＤＭ４を含むイム
ノコンジュゲート）は、抗体あたり約３～約５個のマイタンシノイドを含む。別の態様で
は、イムノコンジュゲート（例えば、スルホ－ＳＰＤＢリンカー及びマイタンシノイドＤ
Ｍ４を含むイムノコンジュゲート）は、抗体あたり約３～約４個のマイタンシノイドを含
む。
一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体あたり平均約２～約８（例え
ば、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．
８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．
８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．
８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．
８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．
８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．
８、７．９、８．０、８．１）個の結合した薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有
する。一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体あたり平均約１～約８個
の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、イムノコンジュゲート
を含む組成物は、抗体あたり平均約２～約７個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）
を有する。一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体あたり平均約２～約
６個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、イムノコンジュゲ
ートを含む組成物は、抗体あたり平均約２～約５個の薬物分子（例えば、マイタンシノイ
ド）を有する。一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体あたり平均約３
～約５個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、イムノコンジ
ュゲートを含む組成物は、抗体あたり平均約３～約４個の薬物分子（例えば、マイタンシ
ノイド）を有する。
一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体あたり平均約２±０．５個、
約３±０．５個、約４±０．５個、約５±０．５個、約６±０．５個、約７±０．５個ま
たは約８±０．５個の結合した薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様
では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体あたり平均約３．５±０．５個の薬物
分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。
抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片を、二官能性架橋試薬を抗ＦＯＬＲ１抗体またはその
断片と反応させることによって修飾し、それによって、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片
へのリンカー分子の共有結合をもたらすことができる。本明細書で使用する場合、「二官
能性架橋試薬」は、細胞結合剤を薬物、例えば本明細書に記載の薬物に共有結合的に連結
する任意の化学部分である。別の方法では、連結部分の一部は、薬物によって提供される
。この点で、薬物は、細胞結合剤を薬物に結合させるのに使用されるより大きなリンカー
分子の一部である連結部分を含む。例えば、マイタンシノイドＤＭ１またはＤＭ４を形成
するために、マイタンシンのＣ－３ヒドロキシル基の側鎖は、遊離スルフヒドリル基（Ｓ
Ｈ）を有するように修飾される。マイタンシンのこのチオール化形態は、修飾された細胞
結合剤と反応してコンジュゲートを形成することができる。したがって、最終的なリンカ
ーは、２つの成分から構築され、そのうちの１つは架橋試薬によって提供され、一方で、
もう１つはＤＭ１またはＤＭ４の側鎖によって提供される。
薬物分子はまた、血清アルブミンなどの媒介担体分子を介して抗体分子に連結していて
もよい。
本明細書で使用する場合、表現「細胞結合剤に連結している」または「抗ＦＯＬＲ１抗
体または断片に連結している」は、適切な連結基またはその前駆体を介して、細胞結合剤
、抗ＦＯＬＲ１抗体または断片に結合している少なくとも１つの薬物誘導体を含むコンジ
ュゲート分子を指す。例示的連結基はＳＰＤＢまたはスルホ－ＳＰＤＢである。
ある特定の実施形態では、本発明で有用な細胞毒性剤はマイタンシノイド及びマイタン
シノイド類似体である。適切なマイタンシノイドの例としては、マイタンシノール及びマ
イタンシノール類似体のエステルが挙げられる。マイタンシノール及びマイタンシノール
類似体のように、微小管形成を阻害する、及び哺乳動物細胞に対して非常に毒性を持つ、
任意の薬物が含まれる。
適切なマイタンシノールエステルの例としては、修飾された芳香環を有するもの及び他
の位置に修飾を有するものが挙げられる。そのような適切なマイタンシノイドは、米国特
許第４，４２４，２１９号、第４，２５６，７４６号、第４，２９４，７５７号、第４，
３０７，０１６号、第４，３１３，９４６号、第４，３１５，９２９号、第４，３３１，
５９８号、第４，３６１，６５０号、第４，３６２，６６３号、第４，３６４，８６６号
、第４，４５０，２５４号、第４，３２２，３４８号、第４，３７１，５３３号、第５，
２０８，０２０号、第５，４１６，０６４号、第５，４７５，０９２号、第５，５８５，
４９９号、第５，８４６，５４５号、第６，３３３，４１０号、第７，２７６，４９７及
び第７，４７３，７９６号に開示されている。
ある特定の実施形態では、本発明のイムノコンジュゲートは、細胞毒性剤として、公式
にはＮ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－マイタン
シンと呼ばれるチオール含有マイタンシノイド（ＤＭ１）を利用する。ＤＭ１は、以下の
構造式（Ｉ）によって表される：
Figure 2023113921000011
別の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、細胞毒性剤として、チオール含有マイ
タンシノイドのＮ２’－デアセチル－Ｎ２’（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソ
ペンチル）－マイタンシン（例えば、ＤＭ４）を利用する。ＤＭ４は、以下の構造式（Ｉ
Ｉ）によって表される：
Figure 2023113921000012
立体障害型チオール結合を含む側鎖を含む別のマイタンシノイドは、以下の構造式（Ｉ
ＩＩ）によって表される、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ－２’（４－メルカプト－１－オキソ
ペンチル）－マイタンシン（ＤＭ３と呼ばれる）である：
Figure 2023113921000013
米国特許第５，２０８，０２０号及び第７，２７６，４９７号で教示されるマイタンシ
ノイドのそれぞれも本発明のコンジュゲートで使用することができる。この関連で、第５
，２０８，０２０号及び第７，２７６，６９７号の全開示は参照によって本明細書に組み
込まれる。
マイタンシノイド上の多くの位置が、連結部分を化学的に連結する位置として働くこと
ができる。例えば、ヒドロキシル基を有するＣ－３位、ヒドロキシメチルで修飾されたＣ
－１４位、ヒドロキシで修飾されたＣ－１５位、ヒドロキシ基を有するＣ－２０位はすべ
て、有用であることが期待される。いくつかの実施形態では、Ｃ－３位は、連結部分を化
学的に連結する位置として働き、いくつかの特定の実施形態では、マイタンシノールのＣ
－３位は、連結部分を化学的に連結する位置として働く。
いくつかのコンジュゲートの構造図を以下に示す：
Figure 2023113921000014
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）において、Ｍ＋はＨである。
上記の任意の構造によって示される任意の化合物またはコンジュゲートに対する任意の
立体異性体及びそれらの混合物も本発明に含まれる。
そのような抗体－マイタンシノイドコンジュゲートを生成するためのいくつかの説明が
、米国特許第６，３３３，４１０号、第６，４４１，１６３号、第６，７１６，８２１号
及び第７，３６８，５６５に提供され、これらのそれぞれはその全体が本明細書に組み込
まれる。
一般に、抗体の水性緩衝液溶液を、反応基を有するジスルフィド部分を有するモル過剰
のマイタンシノイドとインキュベートすることができる。反応混合物を、過剰なアミン（
例えば、エタノールアミン、タウリンなど）の添加によってクエンチさせることができる
。次いで、マイタンシノイド－抗体複合体をゲル濾過によって精製することができる。
抗体分子あたりの結合しているマイタンシノイド分子の数は、２５２ｎｍ及び２８０ｎ
ｍの吸光度の比を分光光度的に測定することによって決定することができる。マイタンシ
ノイド分子／抗体の平均数は、例えば、１～１０個または２～５個であり得る。マイタン
シノイド分子／抗体の平均数は、例えば、約３～約４個であり得る。マイタンシノイド分
子／抗体の平均数は、約３．５個または３．５＋／－０．５個であり得る。
マイタンシノイドまたは他の薬物との抗体のコンジュゲートを、それらが様々な望まれ
ない細胞株の増殖を抑制する能力についてインビトロで評価することができる。例えば、
ヒトリンパ腫細胞株Ｄａｕｄｉ及びヒトリンパ腫細胞株Ｒａｍｏｓなどの細胞株を、これ
らの化合物の細胞毒性の評価に容易に使用することができる。評価される細胞を化合物に
４～５日間曝露することができ、細胞の生存割合を既知の方法によって直接アッセイで測
定することができる。次いで、アッセイの結果からＩＣ５０値を計算することができる。
本明細書に記載のいくつかの実施形態によれば、イムノコンジュゲートは、細胞中に内
部移行され得る。したがって、イムノコンジュゲートは、ＦＯＬＲ１発現細胞によって取
り込まれるまたは内部移行される場合、治療効果を発揮することができる。いくつかの特
定の実施形態では、イムノコンジュゲートは切断可能なリンカーによって細胞毒性剤に連
結した抗体、抗体断片またはポリペプチドを含み、細胞毒性剤は、抗体、抗体断片または
ポリペプチドから切断され、これは、ＦＯＬＲ１発現細胞によって内部移行される。
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、腫瘍体積を低減させることができ
る。例えば、いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートによる治療は、約５０％未
満、約４５％未満、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０
％未満、約１５％未満、約１０％未満または約５％未満の％Ｔ／Ｃ値をもたらす。いくつ
かの特定の実施形態では、イムノコンジュゲートは、ＯＶＣＡＲ－３、ＩＧＲＯＶ－１及
び／またはＯＶ－９０異種移植モデルにおいて腫瘍サイズを低減させることができる。い
くつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは転移を阻害することができる。
ＩＩＩ．抗ＰＤ－１抗体
抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）と組み合わせた
ＩＭＧＮ８５３などの抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートを投与する方法を本明細書に記
載する。
ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロ
リズマブ）は、腫瘍増殖を阻害することができる。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１
抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、インビボで（例えば、異
種移植マウスモデルで及び／またはがんを有するヒトで）腫瘍増殖を阻害することができ
る。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブ
ロリズマブ）は血管新生を阻害することができる。
ＰＤ－１の完全長アミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受託番号Ｑ１５１１６で、及び
本明細書で配列番号１７として提供される：
Figure 2023113921000015
（配列番号１７）。そのシグナル配列は
Figure 2023113921000016
（配列番号１８）である。
したがって、いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配
列番号１７中のエピトープに、または配列番号１７の成熟バージョン（すなわち、シグナ
ル配列を欠く配列番号１７）中のエピトープに結合する。
抗ＰＤ－１抗体及びその抗原結合断片は、本明細書に記載の可変軽鎖または可変重鎖を
含むポリペプチドを含むことができる。抗ＰＤ－１抗体及びポリペプチドは、可変軽鎖と
可変重鎖の両方を含むこともできる。抗ＰＤ－１抗体、ならびにその可変軽鎖及び可変重
鎖は、少なくとも米国特許第８，３５４，５０９号及び米国特許第８，９００，５８７号
に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる
。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登
録商標））である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は
、ペンブロリズマブのＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬまたはＶＨ及びＶＬ配列を含む。ペンブロリズ
マブのアミノ酸配列を以下の表５～８に示す：
表５：ペンブロリズマブ可変重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列
Figure 2023113921000017
表６：ペンブロリズマブ可変軽鎖ＣＤＲのアミノ酸配列
Figure 2023113921000018
表７ペンブロリズマブ可変鎖のアミノ酸配列
Figure 2023113921000019
表８：ペンブロリズマブ完全長重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列
Figure 2023113921000020
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、ペンブロリズマ
ブのＣＤＲ配列（すなわち配列番号２０、２１、２２、２３、２４及び２５）を含み、Ｐ
Ｄ－１とＰＤ－Ｌ１の間の相互作用を遮断する。さらなる実施形態では、抗ＰＤ－１抗体
またはその抗原結合断片は、ペンブロリズマブのＶＨ、ＶＬまたはＶＨ及びＶＬ配列を含
み、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の間の相互作用を遮断する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ
－１抗体またはその抗原結合断片は、ペンブロリズマブのＣＤＲ配列を含み、ＰＤ－１と
ＰＤ－Ｌ２の間の相互作用を遮断する。さらなる実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはそ
の抗原結合断片は、ペンブロリズマブのＶＨ、ＶＬまたはＶＨ及びＶＬ配列を含み、ＰＤ
－１とＰＤ－Ｌ２の間の相互作用を遮断する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体
またはその抗原結合断片は、ペンブロリズマブのＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬまたはＶＨ及びＶＬ
配列を含み、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の間の相互作用を遮断し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２の間
の相互作用を遮断する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断
片は、ペンブロリズマブのＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬまたはＶＨ及びＶＬ配列を含み、Ｔ細胞増
殖及び／またはサイトカイン産生の阻害を低減または低下させる。いくつかの実施形態で
は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、ペンブロリズマブのＣＤＲ配列またはＶ
Ｈ、ＶＬまたはＶＨ及びＶＬ配列を含み、免疫応答、例えば、抗腫瘍免疫応答のＰＤ－１
経路媒介性阻害を解除する。
ＩＶ．医薬組成物及びキット
本明細書で提供されるように、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ
８５３）は、がんを治療するために、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、
ペンブロリズマブ）と組み合わせて使用することができる。がんは、卵巣癌、腹膜癌また
は卵管癌であり得る。ある場合には、がんは子宮内膜癌であり得る。
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５
３）及び抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、同じ
医薬組成物内に含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート
（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペン
ブロリズマブ）は、単一キット中の２つの別々の医薬組成物内に含まれる。他の実施形態
では、キットは、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）、なら
びに抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＰＤ－１抗体
またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）を投与するための指示を含む。他
の実施形態では、キットは、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロ
リズマブ）、ならびに抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマ
ブ）及び抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）を投与するため
の指示を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、抗ＦＯＬＲ１イムノコ
ンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び／または抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原
結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）、ならびに医薬的に許容可能なビヒクルを含む。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は防腐剤をさらに含む。これらの医薬組成物は、ヒ
ト患者において腫瘍増殖を阻害すること及びがんを治療することに用途を見出す。
本明細書で提供されるように使用するための医薬組成物は、いくつもの方法で、例えば
、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内の注射または注入を含めた非経口投与によ
って、投与することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内（ｉ．ｖ
．）投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、腹腔内（ｉ．
ｐ．）投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジ
ュゲート（ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペン
ブロリズマブ）は静脈内に投与される。
Ｖ．使用方法
本明細書で提供されるように、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ
８５３）は、がんを治療するために、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、
ペンブロリズマブ）と組み合わせて使用することができる。
Ｖ．Ａ．がんの選択
本明細書に提供される方法によって治療することができるがんとしては、卵巣癌、腹膜
癌及び卵管癌が挙げられる。本明細書に提供される方法によって、子宮内膜癌も治療する
ことができる。がんは、原発性がんでもよく、または転移性がんでもよい。
そのようながんのより特定の例としては、卵巣上皮性卵巣癌、卵巣原発性腹膜癌または
卵巣卵管癌が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、以前に治療されていない卵
巣癌を有する。他の実施形態では、対象は、以前に治療された（例えば、白金化合物、タ
キサン、ベバシズマブ、ＰＡＲＰ阻害剤またはこれらの組み合わせで、以前に治療された
）卵巣癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は、白金感受性再発性の上皮性卵巣癌
、原発性腹膜癌または卵管癌を有する。他の実施形態では、対象は、白金抵抗性再発性の
上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌または卵管癌を有する。
ある特定の実施形態では、がんは卵巣癌、腹膜癌または卵管癌である。抗ＦＯＬＲ１イ
ムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断
片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、第１選択療法、第２選択療法、第３
選択療法または第４選択以降の療法として、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を治療するため
に投与することができる。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３
）と抗ＰＤ１薬剤（例えば、ペンブロリズマブ）の組み合わせは、補助療法、術前補助療
法または維持療法として、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を治療するために投与することが
できる。
ある特定の実施形態では、がんは子宮内膜癌である。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲー
ト（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペン
ブロリズマブ）との組み合わせは、第１選択療法、第２選択療法、第３選択療法または第
４選択以降の療法として、子宮内膜癌を治療するために投与することができる。抗ＦＯＬ
Ｒ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ１薬剤（例えば、ペンブ
ロリズマブ）の組み合わせは、補助療法、術前補助療法または維持療法として、子宮内膜
癌を治療するために投与することができる。
ある特定の実施形態では、がんは漿液性子宮内膜癌である。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジ
ュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば
、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、第１選択療法、第２選択療法、第３選択療法ま
たは第４選択以降の療法として、漿液性子宮内膜癌を治療するために投与することができ
る。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ１薬剤（例
えば、ペンブロリズマブ）の組み合わせは、補助療法、術前補助療法または維持療法とし
て、漿液性子宮内膜癌を治療するために投与することができる。
ある特定の実施形態では、がんは類内膜性子宮内膜癌である。抗ＦＯＬＲ１イムノコン
ジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例え
ば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、第１選択療法、第２選択療法、第３選択療法
または第４選択以降の療法として類内膜性子宮内膜癌を治療するために、投与することが
できる。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ１薬剤
（例えば、ペンブロリズマブ）の組み合わせは、補助療法、術前補助療法または維持療法
として類内膜性子宮内膜癌を治療するために、投与することができる。
ある特定の実施形態では、がんは卵巣癌である。ある特定の実施形態では、卵巣癌は上
皮性卵巣癌（ＥＯＣ）である。ある特定の実施形態では、卵巣癌（例えば、ＥＯＣ）は、
白金抵抗性、再発性もしくは難治性、または白金感受性である。抗ＦＯＬＲ１イムノコン
ジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例え
ば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、第１選択療法、第２選択療法、第３選択療法
または第４選択以降の療法としてＥＯＣに、例えば白金抵抗性、再発性または難治性であ
るＥＯＣに投与することができる。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧ
Ｎ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との
組み合わせは、補助療法、術前補助療法または維持療法として、ＥＯＣに、例えば白金抵
抗性、再発性または難治性であるＥＯＣに投与することができる。
ある特定の実施形態では、がんは腹膜癌である。ある特定の実施形態では、腹膜癌は原
発性腹膜癌である。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗
ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、
第１選択療法、第２選択療法、第３選択療法または第４選択以降の療法として、原発性腹
膜癌に投与することができる。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８
５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み
合わせは、補助療法、術前補助療法または維持療法として、原発性腹膜癌に投与すること
ができる。
ある特定の実施形態では、がんは白金難治性である。ある特定の実施形態では、がんは
原発性で白金難治性である。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５
３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合
わせは、第１選択療法、第２選択療法、第３選択療法または第４選択以上の療法として、
白金難治性がんまたは原発性白金難治性がんに投与することができる。抗ＦＯＬＲ１イム
ノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片
（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、補助療法、術前補助療法または維持療
法として、白金難治性がんまたは原発性白金難治性がんに投与することができる。
ある特定の実施形態では、がんは白金感受性である。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲー
ト（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペン
ブロリズマブ）との組み合わせは、第１選択療法、第２選択療法、第３選択療法または第
４選択以降の療法として、白金感受性がんに投与することができる。抗ＦＯＬＲ１イムノ
コンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（
例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、補助療法、術前補助療法または維持療法
として、白金感受性がんに投与することができる。
ある特定の実施形態では、がんは転移性または進行性がんである。抗ＦＯＬＲ１イムノ
コンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（
例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、第１選択療法、第２選択療法、第３選択
療法または第４選択以上の療法として、転移性または進行性がんに投与することができる
。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体また
はその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、補助療法、術前補
助療法または維持療法として、転移性または進行性がんに投与することができる。
「第２選択」療法としての、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８
５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み
合わせの投与は、第１選択療法が、例えば、単一薬剤の投与、薬剤の組み合わせの投与、
手術、放射線照射またはこれらの組み合わせであった投与を含む。「第３選択」療法とし
ての、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体
またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせの投与は、第１選
択療法が、例えば、単一薬剤の投与、薬剤の組み合わせの投与、手術、放射線照射または
これらの組み合わせであり、第２選択療法が、例えば、単一薬剤の投与、薬剤の組み合わ
せの投与、手術、放射線照射またはこれらの組み合わせであった投与を含む。したがって
、「第３選択」療法としての、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８
５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み
合わせの投与は、例えば、単一薬剤の投与であった第１選択療法及び薬剤の組み合わせの
投与であった第２選択療法に続く投与を含む。「第３選択」療法としての、抗ＦＯＬＲ１
イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合
断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせの投与は、例えば、薬剤の組み合わせ
の投与であった第１選択療法及び単一薬剤の投与であった第２選択療法に続く投与も含む
。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体また
はその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせの投与は、例えば、薬
剤の組み合わせの投与であった第１選択療法及び薬剤の組み合わせの投与であった第２選
択療法に続く投与も含む。「第３選択」療法としての、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲー
ト（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペン
ブロリズマブ）との組み合わせの投与は、例えば、薬剤組み合わせの投与及び手術であっ
た第１選択療法及び薬剤の組み合わせの投与であった第２選択療法に続く投与も含む。い
くつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）
と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせ
の投与を受ける患者は、１、２、３、４またはそれ以上の選択療法を有していた。いくつ
かの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗
ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせの投
与を受ける患者は、１、２、３または４以下の選択療法を有していた。
Ｖ．Ｂ．スコアリングシステム
限定されないが、３つの異なるスコアリングシステムを本明細書に記載する。本明細書
で提供される例に加えて、開示される実施に従って、他のスコアリングシステムを利用す
ることができる。本明細書で適用する場合、「中程度」または「中度」としてのスコアの
説明は、例えば、利用されるスコアリングシステムにおいて適用されるだけである。例え
ば、不均質／均質スコアリングシステムによってスコア化される試料は、「中程度」とし
て記載され得るが、Ｈスコアシステムによる「中度ＦＲα」ではない。用語「中程度」は
、Ｈスコアリングシステムにおいては適用されない。複数のスコアリングシステムによっ
て試料を評価することができ、その試料のラベル付けにおいて重複部分が存在し得る。例
えば、不均質／均質スコアリングシステムによって「中程度」と記載される試料はまた、
Ｈスコアシステムによって「中度」として別にスコア化され得る。
Ｈスコアリングシステム。 湿性組織、腫瘍ブロック及び染色されていないスライドを
得ることができる。ある場合には、染色されていない、連続的に切断された、４～５ミク
ロン厚の切片をＳｕｐｅｒｆｒｏｓｔ（登録商標）ＰＬＵＳスライドに設置することがで
き、これは、研究部位から得ることができる。パラフィンブロックが得られる場合、６つ
（６）のスライドを調製することができる。パラフィンブロックまたは湿性組織（これは
、次いで、遡及研究のためにパラフィンブロックに処理される）のいずれかが得られる場
合、３つ（３）のスライドを調製することができる。検体は、すべての登録及び品質チェ
ックが一旦完了すれば、染色のために自動的に処理することができる。スライドは、ＦＯ
ＬＲ１陰性マーカー及びＦＯＬＲ１陽性マーカーで染色することができる。ＦＯＬＲ１マ
ーカーのうちの１つが失敗する場合には、反復試験を行うことができる。反復試験は、陽
性マーカー及び陰性マーカーに対する試験でもよく、様々な利用可能な陽性及び陰性のＦ
ＯＬＲ１マーカーを使用することができる。各検体に対する陰性マーカー対照は、許容さ
れるシグナル／ノイズ比及びバックグラウンド染色について評価することができる。陰性
対照をスコア化することができ、受容または却下の評価を行ことができる。組織及び細胞
の生存率、形態、ならびに識別可能なバックグラウンド染色の存在に基づいて、陽性バイ
オマーカーを評価可能性について評価することができる。
ＦＯＬＲ１の（免疫組織化学による）免疫学的検出は、Ｈ－スコアを使用してスコア化
することができる。すべての関連する細胞内コンパートメント（例えば、膜及び細胞質）
において各強度で染色される細胞のパーセンテージを得ることができる。Ｈ－スコアは、
染色強度スコア（例えば、０～３のスコア。０は染色なしを表し、３は強い染色を表す）
と膜染色に対して陽性（すなわち、均一性）である細胞のパーセンテージとを組み合わせ
る。Ｈ－スコアは以下のように計算することができる：
Ｈスコア＝［０＊（強度０で染色される細胞のパーセンテージ）］＋［１＊（強度１で
染色される細胞のパーセンテージ）］＋［２＊（強度２で染色される細胞のパーセンテー
ジ）］＋［３＊（強度３で染色される細胞のパーセンテージ）］。
したがって、Ｈ－スコアは、０（細胞膜の染色なし）から３００（強度３の全細胞膜の
染色）に及び得る。
ＦＲαの発現は、ビン化スコアリングアルゴリズムに基づいて、「低い」、「中度」ま
たは「高い」と定義される。「低い発現」は、２または３のＩＨＣスコアを有する患者か
ら得た試料における少なくとも２５％の細胞から４９％の細胞の範囲を指す。「中度の発
現」は、２または３のＩＨＣスコアを有する患者から得た試料における少なくとも５０％
の細胞から７４％の細胞の範囲を指す。「高い発現」は、２または３のＩＨＣスコアを有
する患者から得た試料における７５％以上の細胞の範囲を指す。
ＩＨＣ視覚スコアリングシステム。 湿性組織、腫瘍ブロック及び染色されていないス
ライドを得ることができる。ある場合には、染色されていない、連続的に切断された、４
～５ミクロン厚の切片をＳｕｐｅｒｆｒｏｓｔ（登録商標）ＰＬＵＳスライドに設置する
ことができ、これは、研究部位から得ることができる。パラフィンブロックが得られる場
合、６つのスライドを調製することができる。パラフィンブロックまたは湿性組織（これ
は、次いで、遡及研究のためにパラフィンブロックに処理される）のいずれかが得られる
場合、３つ（３）のスライドを調製することができる。検体は、すべての登録及び品質チ
ェックが一旦完了すれば、染色のために自動的に処理することができる。スライドは、Ｆ
ＯＬＲ１陰性マーカー及びＦＯＬＲ１陽性マーカーで染色することができる。ＦＯＬＲ１
マーカーのうちの１つが失敗する場合には、反復試験を行うことができる。反復試験は、
陽性マーカー及び陰性マーカーに対する試験でもよい。各検体に対する陰性マーカー対照
は、許容されるシグナル／ノイズ比及びバックグラウンド染色に対して評価することがで
きる。陰性対照をスコア化することができ、受容または却下の評価を行ことができる。組
織及び細胞の生存率、形態、ならびに識別可能なバックグラウンド染色の存在に基づいて
、陽性バイオマーカーを評価可能性について評価することができる。
ＦＯＬＲ１タンパク質の発現はまた、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって測定することが
できる。すべての関連する細胞内コンパートメント（例えば、膜及び細胞質）において染
色される細胞のパーセンテージを得ることができる。以下の表９に示されるスコアリング
アルゴリズムによって、ＦＯＬＲ１バイオマーカーのスライドを腫瘍細胞膜の染色につい
て評価することができる：
表９：スコアリングアルゴリズム
Figure 2023113921000021
表９によって記載されているように、陽性と示される患者は、本明細書に記載の併用療
法が与えられるであろう。
不均質／均質スコアリングシステム。 がんスコアリングの第３の方法は、不均質／均
一スコアリングシステムである。この場合、がんはＦＯＬＲ１（ポリペプチドまたは核酸
）を発現するがんである。いくつかの実施形態では、例えば、参照によりその全体が本明
細書に組み込まれる、米国公開出願第２０１２／０２８２１７５号または国際公開出願第
ＷＯ２０１２／１３５６７５号に記載されているように、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲ
ート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペ
ンブロリズマブ）との組み合わせが、ＦＯＬＲ１発現レベルが増大している患者に投与さ
れる。ＦＯＬＲ１の検出のための例示的な抗体、アッセイ及びキットは、参照によりその
全体が本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１４／０３６４９５及びＷＯ２０１５／０３１
８１５に提供される。ＦＯＬＲ１タンパク質の発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって
測定され、定義されたスコアを示す対照（例えば、較正された対照）と比較することによ
って、染色強度スコア及び／または染色均一性スコアが与えられる（例えば、レベル３に
較正された対照に強度が匹敵する場合、３の強度スコアが試験試料に与えられ、またはレ
ベル２に較正された対照に強度が匹敵する場合、２（中程度）の強度が試験試料に与えら
れる）。「不均質」または「ヘテロ」（すなわち、少なくとも２５％～７５％未満の細胞
が染色される）染色均一性。「限局的」（すなわち、０％超から２５％未満の細胞が染色
される）の代わりに「均一」または「ホモ」（すなわち、少なくとも７５％の細胞が染色
される）である染色均一性もＦＯＬＲ１発現の増大を示す。染色強度及び染色均一性スコ
アは、単独でまたは組み合わせて（例えば、２ホモ、２ヘテロ、３ホモ、３ヘテロなど）
使用することができる。別の例では、ＦＯＬＲ１発現の増大は、対照値（例えば、がんを
有さないか、ＦＯＬＲ１の値が上昇していないがんを有する対象からの組織または細胞中
の発現レベル）と比べて少なくとも２倍、少なくとも３倍または少なくとも５倍の増大の
検出によって、決定することができる。染色均一性スコアは、染色された細胞のパーセン
トに基づく。
がんは、ＩＨＣによる１ヘテロ以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現するがんであり得る。
がんは、ＩＨＣによる２ヘテロ以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現するがんであり得る。が
んは、ＩＨＣによる３ヘテロ以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現するがんであり得る。がん
は、ＩＨＣによる２ヘテロ以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現する卵巣癌であり得る。がん
は、ＩＨＣによる３ヘテロ以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現する卵巣癌であり得る。がん
はまた、ＩＨＣによる２ヘテロ以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現する子宮内膜癌であり得
る。
少なくとも１つの細胞が患者から得た試料中に存在し、少なくとも１のＦＯＬＲ１スコ
アを有する。患者から得た試料中の少なくとも１つの細胞は、少なくとも２（中程度）の
ＦＯＬＲ１スコアを有し得る。患者から得た試料中の少なくとも１つの細胞は、少なくと
も３のＦＯＬＲ１スコアを有し得る。
ヘテロ／ホモスコアリングシステムでは、患者から得た試料中の少なくとも２５％の細
胞が、少なくとも１のＦＯＬＲ１ ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患
者から得た試料中の少なくとも３３％の細胞が、少なくとも１のＦＯＬＲ１ ＩＨＣスコ
アを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも５０％の細胞が
、少なくとも１のＦＯＬＲ１ ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者か
ら得た試料中の少なくとも６６％の細胞が、少なくとも１のＦＯＬＲ１ ＩＨＣスコアを
有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも７５％の細胞が、少
なくとも１のＦＯＬＲ１ ＩＨＣスコアを有する。
ヘテロ／ホモスコアリングシステムを使用する場合、患者から得た試料中の少なくとも
２５％の細胞が、少なくとも２（「中程度」）のＦＯＬＲ１ ＩＨＣスコアを有する。い
くつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも３３％の細胞が、少なくとも２
（「中程度」）のＦＯＬＲ１ ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者か
ら得た試料中の２５～７５％の細胞が、少なくとも２（「中程度」）のＦＯＬＲ１ ＩＨ
Ｃスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも５０％の
細胞が、少なくとも２（「中程度」）のＦＯＬＲ１ ＩＨＣスコアを有する。いくつかの
実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも６６％の細胞が、少なくとも２（「中程
度」）のＦＯＬＲ１ ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試
料中の少なくとも７５％の細胞が、少なくとも２（中程度）のＦＯＬＲ１ ＩＨＣスコア
を有する。
ヘテロ／ホモスコアリングシステムを使用する場合、患者から得た試料中の少なくとも
２５％の細胞が、少なくとも３のＦＯＬＲ１ ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形
態では、患者から得た試料中の少なくとも３３％の細胞が、少なくとも３のＦＯＬＲ１
ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも５０
％の細胞が、少なくとも３のＦＯＬＲ１ ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態で
は、患者から得た試料中の少なくとも６６％の細胞が、少なくとも３のＦＯＬＲ１ ＩＨ
Ｃスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも７５％の
細胞が、少なくとも３のＦＯＬＲ１ ＩＨＣスコアを有する。
Ｖ．Ｃ．投薬
本明細書で提供されるように、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ
８５３）は、特定の用量で及び／または特定のタイミング間隔で投与することができる。
抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）の投与は、例えば、静脈
内または腹腔内でもよい。抗ＦＯＲＬ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３
）に対する投薬レジメントは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、
ＷＯ２０１４／１８６４０３、ＷＯ２０１５／０５４４００及びＷＯ２０１５／１４９０
１８に提供される。
例えば、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６ｍｇ
／ｋｇの用量で投与することができ、ここで、体重のキログラムは、調整理想体重（ＡＩ
ＢＷ）に基づく。
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５
３）は、３週毎に投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５
３）は、約６ｍｇ／ｋｇ ＡＩＢＷの用量で３週毎に投与される。
抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約５ｍｇ／ｋｇ
ＡＩＢＷの用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノ
コンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約５ｍｇ／ｋｇ ＡＩＢＷの用量で３週
毎に投与される。
本明細書で提供されるように、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、特定の用量
で及び／または特定のタイミング間隔で投与することができる。抗ＰＤ－１抗体またはそ
の抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）の投与は、例えば静脈内でもよい。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロ
リズマブ）は、３週毎（Ｑ３Ｗ）に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗
体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、約２００ｍｇの用量で投与
される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペ
ンブロリズマブ）は、約２００ｍｇの用量で３週毎に投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロ
リズマブ）は、約２００ｍｇの用量で３週毎に投与され、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲ
ート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６ｍｇ／ｋｇ ＡＩＢＷの用量で３週毎に投与さ
れる。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロ
リズマブ）は、約２００ｍｇの用量で３週毎に投与され、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲ
ート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約５ｍｇ／ｋｇ ＡＩＢＷの用量で３週毎に投与さ
れる。
一例では、ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及
び抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、同時に投与
される。一例では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び
抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、別々の医薬組
成物中で投与される。一例では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ
８５３）及び抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、
同じ医薬組成物中で投与される。一例では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば
、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズ
マブ）は、順次投与される。一例では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、Ｉ
ＭＧＮ８５３）及び抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ
）は、順次投与され、イムノコンジュゲートは、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片
の前に投与される。
Ｖ．Ｄ．評価及びモニタリング
ある特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５
３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合
わせは、腫瘍増殖を阻害するのに有用である。ある特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イ
ムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断
片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、転移を低減させるまたは防止するの
に有用である。ある特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、
ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ
）との組み合わせは、腫瘍体積を低減させるのに有用である。
例えば、いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧ
Ｎ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との
組み合わせによる治療は、腫瘍のサイズ、質量または体積の低減をもたらす。
いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３
）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わ
せは、転移を阻害することができる。ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジ
ュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば
、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、腫瘍の腫瘍原性を低減させることができる。使
用方法はインビボ方法でもよい。
ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３
）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わ
せは相乗効果をもたらす。
ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３
）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わ
せの投与は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与よりも多くの毒性をもたらさ
ない。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８
５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み
合わせの投与は、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートの投与よりも多くの毒性をもたらさ
ない。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８
５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み
合わせの投与は、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートまたは抗ＰＤ－１抗体もしくはその
抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）のいずれかの投与よりも多くの毒性をもたら
さない。
上記の態様のそれぞれは、がんの再発について対象をモニタリングすることをさらに含
むことができる。モニタリングは、例えば、無増悪生存（ＰＦＳ）、全生存（ＯＳ）、客
観的奏効率（ＯＲＲ）、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）を評価することによって、
達成することができる。
一実施形態では、ＰＦＳは治療開始後に評価される。いくつかの実施形態では、ＰＦＳ
は、対照と比較して約３～６か月延びる。一実施形態では、ＰＦＳは、対照と比較して、
ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはそ
の抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）を組み合わせた治療レジメンを用いて約３
か月延びる。一実施形態では、ＰＦＳは、対照と比較して、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲ
ート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペ
ンブロリズマブ）を組み合わせた治療レジメンを用いて少なくとも約４か月延びる。別の
実施形態では、ＰＦＳは、対照と比較して、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、
ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ
）を組み合わせた治療レジメンを用いて約５か月延びる。一実施形態では、ＰＦＳは、対
照と比較して、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－
１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）を組み合わせた治療レジメ
ンを用いて約６か月延びる。
一実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗Ｐ
Ｄ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせによる
治療後の総ＰＦＳ時間は、約３か月～１年である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約３
か月である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約４か月である。一実施形態では、総ＰＦ
Ｓ時間は約５か月である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約６か月である。一実施形態
では、総ＰＦＳ時間は約７か月である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約８か月である
。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約９か月である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約
１０か月である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約１１か月である。一実施形態では、
総ＰＦＳ時間は約１年である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約６～９か月である。一
実施形態では、総ＰＦＳ時間は約６～８か月である。
客観的奏効率（ＯＲＲ）は、完全奏効、部分奏効または安定疾患（ＣＲ、ＰＲまたはＳ
Ｄ）を達成する患者の割合である。一実施形態では、本明細書で提供される治療は、少な
くとも約２５％のＯＲＲを達成する。一実施形態では、本明細書で提供される治療は、約
３０％のＯＲＲを達成する。一実施形態では、本明細書で提供される治療は、約３５％の
ＯＲＲを達成する。一実施形態では、本明細書で提供される治療は、約４０％のＯＲＲを
達成する。一実施形態では、本明細書で提供される治療は、約４５％のＯＲＲを達成する
。一実施形態では、本明細書で提供される治療は、約５０％のＯＲＲを達成する。一実施
形態では、本明細書で提供される治療は、２５～５０％のＯＲＲを達成する。
一実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗
ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）による治療は、ＰＦ
Ｓ及びＯＲＲを増やす。総ＰＦＳは約３か月～約１年であり得、ＯＲＲは少なくとも２５
％であり得る。総ＰＦＳは約３か月～約１年であり得、ＯＲＲは約２５～５０％であり得
る。総ＰＦＳは約９か月であり得、ＯＲＲは少なくとも２５％であり得る。総ＰＦＳは約
９か月であり得、ＯＲＲは約２５～５０％であり得る。
Ｖ．Ｅ．追加療法
ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体または
その抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせに加えて、ステロイドを
投与することができる。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例
えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片との組み合わせに加え
たステロイドの投与は、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と
抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせの
みの投与と比べて、頭痛を低減させる。
ステロイドは、イムノコンジュゲートと同時に、イムノコンジュゲートの投与より前に
、及び／またはイムノコンジュゲートの投与後に投与することができる。いくつかの実施
形態では、ステロイドは、イムノコンジュゲートの投与より前の約１週、約５日、約３日
、約２日または約１日もしくは２４時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、ス
テロイドは、イムノコンジュゲートの投与の１日以内に投与される。いくつかの実施形態
では、ステロイドはイムノコンジュゲートの投与の約３０分前に投与される。いくつかの
実施形態では、ステロイドは複数回投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは
、イムノコンジュゲートの投与の約１日前及びイムノコンジュゲートの投与と同じ日に投
与される。ステロイドは、例えば、局所投与、経肺投与、経口投与、非経口投与または頭
蓋内投与を含めたいくつもの方法によって、投与することができる。いくつかの実施形態
では、投与は経口である。いくつかの実施形態では、投与は静脈内である。いくつかの実
施形態では、投与は経口と静脈内の両方である。
例として、アセトアミノフェン／パラセタモール、デキサメタゾン、及び／またはジフ
ェンヒドラミンをイムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）の投与より前に（例
えば、３０分前に）投与することができる。例えば、３２５～６５０ｍｇのアセトアミノ
フェン／パラセタモール（経口的もしくは静脈内）、１０ｍｇのデキサメタゾン（静脈内
）及び／または２５～５０ｍｇのジフェンヒドラミン（経口的もしくは静脈内）を、イム
ノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）の投与より前に（例えば、３０分前に）投
与することができる。
いくつかの実施形態では、点眼剤（例えば、限定されないが、以下を含めたコルチコス
テロイド点眼剤：コルチゾール、グルココルチコイド、デキサメタゾン、コルチゾン、プ
レドニゾロン、フルオシノロン、ジフルプレドナート、ロテプレドノール、フルオロメト
ロン、トリアムシノロン、リメキソロン）中でステロイドは投与される。いくつかの実施
形態では、点眼剤は防腐剤を含まない潤滑点眼剤である。いくつかの実施形態では、点眼
剤中のステロイドはデキサメタゾンである。
ある特定の実施形態では、眼用ステロイドに加えて潤滑点眼剤を投与することができ、
これは、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）の投与と関連す
る眼毒性を低減させるために投与される。潤滑点眼剤は、ドライアイを低減させるために
投与することができる。いくつかの実施形態では、潤滑点眼剤は防腐剤を含まない潤滑点
眼剤である。いくつかの実施形態では、潤滑点眼剤は、眼用ステロイドと同じ日に投与さ
れない（例えば、眼用ステロイドの後に投与される）。他の実施形態では、潤滑点眼剤は
眼用ステロイドと同じ日に投与される。
ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体または
その抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせに加えて、頭痛を防止ま
たは治療するための別の鎮痛剤または他の医薬も、投与することができる。例えば、ＦＯ
ＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ－１抗体またはその抗
原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせに加えて、アセトアミノフェン
及び／またはジフェンヒドラミンを投与することができる。鎮痛剤は、イムノコンジュゲ
ートの投与より前に、イムノコンジュゲートの投与と同時に、またはイムノコンジュゲー
トの投与の後に投与することができ、任意の適切な投与経路を介し得る。いくつかの実施
形態では、鎮痛剤は経口的に投与される。
本開示の実施形態は、本開示のある特定の抗体の調製及び本開示の抗体を使用するため
の方法を詳細に記載する以下の非限定例を参照することにより、さらに規定され得る。本
開示の範囲を逸脱することなく、材料と方法の両方に対して多くの修正を実施できること
は、当業者には明白であろう。
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示目的のためのみであること、及びそれらに
照らして、様々な修正または変更が当業者に示唆され、それらが本出願の趣旨及び範囲内
に含まれることが理解されよう。
実施例１
投与されるＩＭＧＮ８５３（ミルベツキシマブ・ソラブタンシン）とペンブロリズマブ
（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））の組み合わせの安全性及び忍容性を、（ｉ）白金抵抗
性上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、（ｉｉ）原発性腹膜癌または（ｉｉｉ）卵管癌である、ＦＯ
ＬＲ１陽性がんの患者において、第１ｂ相試験で評価した。免疫組織化学（ＩＨＣ）によ
って測定した際に少なくとも２５％の腫瘍細胞が２以上の染色強度を有していた場合、が
んはＦＯＬＲ１陽性であると見なされた。すべての患者は、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って
測定可能な疾患の定義を満たす少なくとも１つの病変を有していた。
治療患者の人口統計及びベースライン特性を以下の表１０及び１１に示す。
表１０：患者の人口統計及びベースライン特性
Figure 2023113921000022
Figure 2023113921000023
表１１：患者の人口統計＆ベースライン特性
Figure 2023113921000024
６．０ｍｇ／ｋｇ調整理想体重（ＡＩＢＷ）のＩＭＧＮ８５３、続いて、２００ｍｇの
ペンブロリズマブで、疾患の進行、有害事象、または患者もしくは治験責任医師によって
治療を終了すると判断されるまで、３週毎（ＱＷ３）に患者を治療した。
ＩＭＧＮ８５３の開始用量レベルは５ｍｇ／ｋｇ ＡＩＢＷであった。ＩＭＧＮ８５３
を最初に投与し、続いてペンブロリズマブを投与した。これが忍容性に優れていた場合、
６ｍｇ／ｋｇ ＡＩＢＷの用量のＩＭＧＮ８５３を投与した。
ＩＭＧＮ８５３は静脈内（ＩＶ）注入として投与した。ＩＭＧＮ８５３で以前に治療を
受けたことがない患者は、１ｍｇ／分の速度として３０分間ＩＭＧＮ８５３が与えられる
前がん療法であった。これが忍容性に優れていた場合、３ｍｇ／分に速度を高めた。これ
が忍容性に優れていた場合、５ｍｇ／分に速度を高め、その後の注入は忍容された速度で
施した。
ペンブロリズマブは、３０分間のＩＶ注入を使用して２００ｍｇの用量で投与した。
すべての患者は、３２５～６５０ｍｇの経口（ＰＯ）またはＩＶのアセトアミノフェン
／パラセタモール、１０ｍｇのＩＶのデキサメタゾン及びＰＯまたはＩＶの２５～５０ｍ
ｇのジフェンヒドラミン（または、同様の薬物クラスの同等の薬物）が、ＩＭＧＮ８５３
の各注入よりおよそ３０分前に与えられた。
少なくとも２０％の頻度で生じた、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）には下痢、
悪心、霧視、疲労及びタンパク尿が含まれていた。有害事象の結果を表１２及び１３に列
挙する。
表１２：治療下で発現した有害事象：＞２０％（全グレード）
Figure 2023113921000025
＊末梢性ニューロパシー、末梢性感覚ニューロパシー、末梢性運動ニューロパシー、知覚
異常及び感覚鈍麻を含む。
表１３：治療下で発現した有害事象：グレード３＋
Figure 2023113921000026
ＯＲＲ及びＰＦＳを観察する。高ＯＲＲ及び高ＰＦＳの組み合わせは、３週間に１回与
えられた６ｍｇ／ｋｇ ＡＩＢＷの用量のＩＭＧＮ８５３及び３週間に１回与えられた２
００ｍｇの用量のペンブロリズマブが治療的に有効な治療であることを示す。
例えば、ステージＩＩＩＣ卵管癌を有する４９歳のものは、ＩＭＧＮ８５３とペンブロ
リズマブの組み合わせによる治療を受けた。がんを先に減量させ、補助剤のシスプラチン
及びパクリタキセルで患者を治療した。その後に、６サイクルにわたってドキソルビシン
（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））／カルボプラチンで、続いてルカパリブ／プラセボによって
、患者を治療した。これらの治療に続いて、すべてのこれらの治療の後で患者を進行性疾
患と診断し、次いで、ＩＭＧＮ８５３及びペンブロリズマブで治療した。治療の２サイク
ル後に部分奏効が観察され、部分奏効は１０サイクル後も続いた。患者のＣＡ１２５応答
（婦人科がんグループ（ＧＣＩＧ判定基準）によって決定した）を以下の表１４に示す。
表１４：ＣＡ１２５応答
Figure 2023113921000027
さらに、この治療期間の間に、患者の腫瘍サイズが低減した。したがって、ＩＭＧＮ８
５３とペンブロリズマブの組み合わせは治療的に有効であった。
実施例２
ＰＤ－１単独療法及びＰＤ－Ｌ１単独療法で治療した患者の結果を以下の表１５に示す
。
Figure 2023113921000028
表１５：卵巣癌に対するＰＤ－（Ｌ）１阻害剤の活性
１Ｈａｍａｎｉｓｈｉ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３３：４０１５－４０２２（２０１５）．
２Ｖａｒｇａ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌ
ｏｇｙ ３５：５５１３（２０１７）．
３Ｄｉｓｉｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌ
ｏｇｙ ３４：５５３３（２０１６）。
本データは、ＩＭＧＮ８５３とペンブロリズマブの組み合わせがＰＤ－（Ｌ）－１阻害
剤の単独療法よりも有効であり得ることを示す。
実施例３
本実施例では、白金抵抗性上皮性卵巣癌患者における、ペンブロリズマブと組み合わせ
たミルベツキシマブ・ソラブタンシン、すなわち、葉酸受容体アルファ（ＦＲα）標的化
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の第１ｂ相漸増試験からの初期の安全性及び活性の
知見を提供する。白金ベースのレジメンとの組み合わせ化学療法は、依然として、上皮性
卵巣癌（ＥＯＣ）に対する現在の第１選択治療の基礎である。残念ながら、これらの患者
の大多数は再発し、最終的に白金抵抗性疾患を発生する。ミルベツキシマブ・ソラブタン
シンは、激しく前治療したＦＲα陽性ＥＯＣ患者においてもたらされた有望な単剤臨床活
性及び好ましい安全性を示した（Ｍｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １２３：３
０８０－３０８７，２０１７、Ｍｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．
３５：１１１２－１１１８，２０１７）。組み合わせレジメントの一部としての標的薬剤
の使用は、いくつかのヒト悪性腫瘍からの転帰が向上することが示されたこともある。前
臨床試験において、ミルベツキシマブ・ソラブタンシンは、単球を活性化し、卵巣腫瘍細
胞において免疫原性細胞死マーカーをアップレギュレートすることが示され、免疫チェッ
クポイント遮断剤の様式と一緒に薬剤を組み合わせることに対する潜在的な機構的理論的
根拠を提供している（Ｓｋａｌｅｔｓｋａｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ．Ｔｈ
ｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ ４（ｓｕｐｐｌ．１）：７３，２０１６）。ＰＤ－Ｌ１陽性卵巣癌
の患者においてペンブロリズマブを単独療法として評価するＫＥＹＮＯＴＥ－０２８第１
ｂ相試験は、１１．５％という全体的な奏効率及び１．９か月という中央無増悪生存を報
告する（Ｖａｒｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３５（Ｓｕｐｐｌ．１
５）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ５５１３，２０１７）。本実施例は、進行中の第Ｉ相試験（Ｎ
ＣＴ０１６０９５５６）の一部としての、白金抵抗性ＥＯＣの患者における第１ｂ相ＦＯ
ＲＷＡＲＤ ＩＩ試験（ＮＣＴ０２６０６３０５）の一部として、ペンブロリズマブと組
み合わせたミルベツキシマブ・ソラブタンシンのデータを提供する。
目的は、ＥＯＣ、原発性腹膜癌または卵管癌の患者においてペンブロリズマブと組み合
わせて投与される場合のミルベツキシマブ・ソラブタンシンの安全性及び忍容性を評価す
ることである。利用する治療スケジュールは以下の通りである：３週サイクル（Ｑ３Ｗ）
の１日目に投与されるペンブロリズマブ＋ミルベツキシマブ・ソラブタンシン。（２）最
初の４人の患者に５ｍｇ／ｋｇ（調整理想体重）のミルベツキシマブ・ソラブタンシを投
与し、次いで、残りの１０人の患者を６ｍｇ／ｋｇの第３相単独療法の用量で治療した。
ペンブロリズマブ投薬は、すべての患者に対して２００ｍｇで一定のままであった。
患者適格性を以下のように決定した：白金抵抗性ＥＯＣ、原発性腹膜癌または卵管癌。
ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って測定可能な疾患の定義を満たす少なくとも１つの病変。ＩＨ
ＣによるＦＲα陽性（≧２５％の２＋染色強度を有する腫瘍細胞）。患者の人口統計は以
下の通りである。
Figure 2023113921000029
Figure 2023113921000030
本試験の１人の患者において、白金抵抗性卵管癌の４９歳の患者が、ＣＴスキャンによ
って示されるように、併用療法の２サイクル後に部分奏効（ＰＲ）を示した。ＣＡ－１２
５レベルは、スクリーニング時の１２８からサイクル２の６５、及びサイクル６の最下点
の５に低下した。４９歳の患者に対する併用療法は、進行性疾患（新病変）が理由で、サ
イクル１４で中止した。同じ患者由来のバイオマーカー染色は、リンパ球及びマクロファ
ージの両方の腫瘍内及び腫瘍関連間質浸潤を示した。
以下は、治療下で発現した有害事象（ＡＥ）のリストである：
Figure 2023113921000031
Figure 2023113921000032
「＊」＝末梢性ニューロパシー及び末梢性感覚ニューロパシーを含む。「＊＊」＝角膜
上皮小嚢胞、角膜炎角膜症及び点状角膜炎を含む。報告されたＡＥの大多数はグレード１
または２であり、管理可能である。２人の患者より多くで、たった１つのグレード３ＡＥ
（小腸閉塞）が観察された、グレード４事象は見られなかった。１人の患者は、関連した
ＡＥ（おそらく進行性の、グレード１の間質性肺炎）のために中止した。１つの薬物関連
死（結腸穿孔）が本試験で生じた。
確認された客観的奏効率（ＯＲＲ）及び事象のエンドポイントまでの時間は以下の通り
である：
Figure 2023113921000033
Figure 2023113921000034
確認された部分奏効（ＰＲ）は、用量漸増の一部としてミルベツキシマブ・ソラブタン
シン－ペンブロリズマブの組み合わせで治療した１４人の患者のうちの６人で観察された
。これらのＰＲの５つが、Ｈスコアリングシステムに従って中度のまたは高いＦＲα発現
レベル（すなわち、≧５０％の、２＋染色強度を有する腫瘍細胞）を有する個体で生じ、
２人の患者は療法を継続した。これらの結果を考慮して、拡大コホートが、低発現患者に
対する応答性を考えて、ＦＲαの中度及び高発現患者を強化して現在登録されている。こ
れは、図１Ａ～Ｃにも示す。
試験のこの時点での結論は、ミルベツキシマブ・ソラブタンシンの第３相単独療法の用
量が全容量のペンブロリズマブと容易に組み合わされ、白金抵抗性卵巣癌の患者において
、該薬物の組み合わせが好ましい忍容性を示し、有効性のシグナルを助長したことである
。有害事象プロファイルは管理可能であり、各薬剤の既知の事象プロファイルに基づいて
、予想通りであった。データは、この激しく治療されたがん集団における応答の有望な初
期エビデンスも示した（中央値４．５の全身療法の前選択）。中度のまたは高いＦＲα発
現を有する患者のサブセットでは、確認されたＯＲＲは６３％であり、中央ＰＦＳ（無増
悪生存）は８．６か月であった。これらのデータは、白金抵抗性疾患の設定においてこの
組み合わせをさらに評価するために、中度／高腫瘍ＦＲα発現レベルを有する、拡大コホ
ートにおける合計で３５人の患者の進行中の登録を支持する。
発明の概要及び要約のセクションではなく、発明を実施するための形態のセクションが
、特許請求の範囲を解釈するために使用されることが意図されることを認識されたい。発
明の概要及び要約のセクションは、本発明者（複数可）が企図する本発明の例示的実施形
態の、すべてではないが１つまたは複数を記載し、したがって、本発明及び添付の特許請
求の範囲を限定することを決して意図するものではない。
本発明を、特定の機能の実施及びそれらの関連性を例示する機能的構成要素を用いて上
で説明してきた。これらの機能的構成要素の境界は、説明の便宜上、本明細書で任意に定
義されている。特定の機能及びそれらの関連性が適切に実施される限り、代替の境界が定
義され得る。
特定の実施形態の前述の説明は、本発明の一般的性質を十分に明らかにするので、本発
明の一般的概念から逸脱することなく、過度の実験をすることなしに、当技術分野の範囲
内の知識を適用することによって、他のものが、そのような特定の実施形態の様々な適用
について容易に修正する及び／または適合させることができる。したがって、そのような
適合及び修正は、本明細書に提示される教示及び指導に基づいて、開示される実施形態の
均等物の意味及び範囲内にあることが意図される。本明細書の語句または術語は、説明を
目的とし、制限を目的とせず、したがって、本明細書の術語または語句は、教示及び指導
に照らして当業者に解釈されるべきであることを理解されたい。
本発明の幅及び範囲は、上記の例示的実施形態のいずれによっても制限されるべきでな
いが、以下の特許請求の範囲及びその均等物に従って規定されるべきである。

Claims (67)

  1. 卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者を治療するための方法であって、それを必要
    とする患者に：
    ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲートであって、イムノコンジュゲートは、マイ
    タンシノイド、および、配列番号９の重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１
    配列、配列番号１０のＶＨ ＣＤＲ２配列及び配列番号１２のＶＨ ＣＤＲ３配列ならび
    に配列番号６の軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ１配列、配列番号７のＶＬ ＣＤＲ２配列及
    び配列番号８のＶＬ ＣＤＲ３配列を含む抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を含
    む、ならびに、
    配列番号２０のＶＨ ＣＤＲ１配列、配列番号２１のＶＨ ＣＤＲ２配列及び配列番号
    ２２のＶＨ ＣＤＲ３配列ならびに配列番号２３のＶＬ ＣＤＲ１配列、配列番号２４の
    ＶＬ ＣＤＲ２配列及び配列番号２５のＶＬ ＣＤＲ３配列を含む、抗ＰＤ－１抗体また
    はその抗原結合断片、
    を、投与することを含む、前記方法。
  2. 抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３の配列を含むＶＨ及び配列番
    号５の配列を含むＶＬを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 抗ＦＯＬＲ１抗体または抗原結合断片が、配列番号１３の配列を含む重鎖及び配列番号
    １５を含む軽鎖を含む、請求項２に記載の方法。
  4. マイタンシノイドがＤＭ４である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. マイタンシノイドが、スルホ－ＳＰＤＢリンカーによって抗体またはその抗原結合断片
    に連結している、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者を治療するための方法であって、それを必要
    とする患者に：
    ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲートであって、イムノコンジュゲートは、マイ
    タンシノイド、および、（ｉ）ＰＴＡ－１０７７２としてアメリカ培養細胞系統保存機関
    （ＡＴＣＣ）に寄託されたプラスミドにコードされる重鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸
    配列を含む重鎖及び（ｉｉ）ＰＴＡ－１０７７４としてＡＴＣＣに寄託されたプラスミド
    にコードされる軽鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ＦＯＬＲ１
    抗体またはその抗原結合断片を含む、ならびに、
    配列番号２０のＶＨ ＣＤＲ１配列、配列番号２１のＶＨ ＣＤＲ２配列及び配列番号
    ２２のＶＨ ＣＤＲ３配列ならびに配列番号２３のＶＬ ＣＤＲ１配列、配列番号２４の
    ＶＬ ＣＤＲ２配列及び配列番号２５のＶＬ ＣＤＲ３配列を含む、抗ＰＤ－１抗体また
    はその抗原結合断片、
    を、投与することを含む、前記方法。
  7. マイタンシノイドがＤＭ４であり、ＤＭ４がスルホ－ＳＰＤＢによって抗体に連結して
    いる、請求項６に記載の方法。
  8. イムノコンジュゲートが、１～１０個のマイタンシノイド分子、２～５個のマイタンシ
    ノイド分子または３～４個のマイタンシノイド分子を含む、請求項１～７のいずれか１項
    に記載の方法。
  9. イムノコンジュゲートが以下の化学構造を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載
    の方法：
    Figure 2023113921000035
    （式中、「Ａｂ」は、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を表す）。
  10. イムノコンジュゲートが、２～５個または３～４個のマイタンシノイド分子を含む、請
    求項９に記載の方法。
  11. イムノコンジュゲートが３週間に１回投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記
    載の方法。
  12. イムノコンジュゲートが約６ｍｇ／ｋｇ ＡＩＢＷの用量で投与される、請求項１～１
    １のいずれか１項に記載の方法。
  13. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２６の配列を含むＶＨ及び配列番
    号２７の配列を含むＶＬを含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片がペンブロリズマブである、請求項１３に記載
    の方法。
  15. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が３週間に１回投与される、請求項１～１４の
    いずれか１項に記載の方法。
  16. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が約２００ｍｇの用量で投与される、請求項１
    ～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. がんが卵巣癌である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 卵巣癌が上皮性卵巣癌である、請求項１７に記載の方法。
  19. 卵巣癌が白金抵抗性、再発性または難治性である、請求項１７または１８に記載の方法
    。
  20. 投与がＣＡ１２５を低下させる、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 腹膜癌が原発性腹膜癌である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  22. がんがＦＯＬＲ１タンパク質を発現する、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法
    。
  23. ＦＯＬＲ１タンパク質の発現が、患者から得た腫瘍試料において免疫組織化学（ＩＨＣ
    ）によって測定されている、請求項２２に記載の方法。
  24. 少なくとも１ヘテロ、少なくとも１ホモ、少なくとも２ヘテロ、少なくとも２ホモまた
    は少なくとも３ヘテロの染色スコアが、ＩＨＣによって測定されている、請求項２３に記
    載の方法。
  25. 患者から得た試料中の少なくとも２５％、少なくとも３３％、少なくとも５０％、少な
    くとも６６％、または少なくとも７５％の細胞が、少なくとも２のＩＨＣスコアを有する
    、請求項２３に記載の方法。
  26. 患者から得た前記試料中の少なくとも２５％、少なくとも３３％、少なくとも５０％、
    少なくとも６６％、または少なくとも７５％の細胞が、少なくとも３のＩＨＣスコアを有
    する、請求項２３に記載の方法。
  27. 患者がＦＲα陽性であると決定される、請求項２３に記載の方法。
  28. ＦＲα陽性が、少なくとも５０％の、１０×顕微鏡対物レンズ以下で可視化されるＦＯ
    ＬＲ１膜染色を有する腫瘍細胞を含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 患者から得た前記試料中の少なくとも２５％の細胞が、少なくとも２のＩＨＣスコアを
    有する、請求項２３に記載の方法。
  30. 試料中の少なくとも２５％～４９％以下の細胞が、少なくとも２のＩＨＣスコアを有す
    る、請求項２９に記載の方法。
  31. 試料中の少なくとも５０％～７４％以下の細胞が、少なくとも２のＩＨＣスコアを有す
    る、請求項２９に記載の方法。
  32. 試料中の少なくとも７５％～１００％の細胞が、少なくとも２のＩＨＣスコアを有する
    、請求項２９に記載の方法。
  33. がんがＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 患者が、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って測定可能な疾患の定義を満たす少なくとも１つの
    病変を有する、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
  35. イムノコンジュゲート及び抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が別々の医薬組成物
    中で順次投与される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. イムノコンジュゲートが、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の前に投与される、
    請求項３５に記載の方法。
  37. イムノコンジュゲートが静脈内または腹腔内に投与される、請求項１～３６のいずれか
    １項に記載の方法。
  38. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が静脈内に投与される、請求項１～３７のいず
    れか１項に記載の方法。
  39. 投与が第１選択療法である、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 投与が第２選択療法である、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 投与が第３選択療法であるかまたは第３選択療法より後のものである、請求項１～４０
    のいずれか１項に記載の方法。
  42. 患者が、白金化合物、タキサン、ベバシズマブ、ＰＡＲＰ阻害剤またはこれらの組み合
    わせで以前に治療されている、請求項１～３８、４０及び４１のいずれか１項に記載の方
    法。
  43. がんが原発性の白金難治性である、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. がんが白金抵抗性である、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。
  45. がんが白金感受性である、請求項１～１８及び２０～４２のいずれか１項に記載の方法
    。
  46. がんが転移性または進行性である、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。
  47. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片をともなうイムノコンジュゲートの投与が、イ
    ムノコンジュゲート単独または抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片単独の投与よりも
    大きな治療的利益をもたらす、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
  48. イムノコンジュゲート及び抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の投与が、イムノコ
    ンジュゲート単独または抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片単独の投与よりも毒性を
    もたらさない、請求項１～４７のいずれか１項に記載の方法。
  49. ステロイドを前記患者に投与することをさらに含む、請求項１～４８のいずれか１項に
    記載の方法。
  50. ステロイドがイムノコンジュゲートの投与より前に投与される、請求項４９に記載の方
    法。
  51. ステロイドがイムノコンジュゲートの投与の約３０分前に投与される、請求項５０に記
    載の方法。
  52. ステロイドがコルチコステロイドである、請求項４９～５１のいずれか１項に記載の方
    法。
  53. ステロイドがデキサメタゾンである、請求項４９～５２のいずれか１項に記載の方法。
  54. ステロイドが経口的に、静脈内に、またはこれらの組み合わせで投与される、請求項４
    ９～５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. ステロイドが点眼剤として投与される、請求項４９～５３のいずれか１項に記載の方法
    。
  56. 点眼剤が潤滑点眼剤である、請求項４９～５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミンまたはこれらの組み合わせを前記患者に投与
    することをさらに含む、請求項１～５６のいずれか１項に記載の方法。
  58. 卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者を治療する方法であって、６ｍｇ／ＡＩＢＷ
    ｋｇのＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲート及び２００ｍｇのペンブロリズマブ
    を、それを必要とする患者に投与することを含み、
    ここで、ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲートが、スルホ－ＳＰＤＢリンカーに
    よってマイタンシノイドＤＭ４に連結した抗体を含み、ここで、前記抗体が、（ｉ）配列
    番号１３の配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号１５の配列を含む軽鎖、とを含む、前記
    方法。
  59. 卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者を治療する方法であって、６ｍｇ／ＡＩＢＷ
    ｋｇのＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲート及び２００ｍｇのペンブロリズマブ
    を、それを必要とする患者に投与することを含み、
    ここで、ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲートは、スルホ－ＳＰＤＢリンカーに
    よってマイタンシノイドＤＭ４に連結した抗体を含み、ここで、前記抗体は、（ｉ）ＰＴ
    Ａ－１０７７２としてアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）に寄託されたプラスミ
    ドにコードされる重鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）ＰＴＡ
    －１０７７４としてＡＴＣＣに寄託されたプラスミドにコードされる軽鎖のアミノ酸配列
    と同じアミノ酸配列を含む軽鎖、とを含む、前記方法。
  60. イムノコンジュゲートが、１～１０個、２～５個または３～４個のマイタンシノイドを
    含む、請求項５８または５９に記載の方法。
  61. イムノコンジュゲートが以下の化学構造を有する、請求項５８または５９に記載の方法
    ：
    Figure 2023113921000036
    （式中、「Ａｂ」は、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を表す）。
  62. イムノコンジュゲートが、２～５個または３～４個のマイタンシノイドを含む、請求項
    ６１に記載の方法。
  63. 前記患者から得た腫瘍試料の少なくとも２５％の細胞が、少なくとも２のＦＯＬＲ１
    ＩＨＣスコアを有する、請求項５８～６２のいずれか１項に記載の方法。
  64. イムノコンジュゲート及びペンブロリズマブが静脈内に投与され、そして、イムノコン
    ジュゲートがペンブロリズマブの前に投与される、請求項５８～６３のいずれか１項に記
    載の方法。
  65. ステロイドがイムノコンジュゲートの投与より前に投与される、請求項５８～６４のい
    ずれか１項に記載の方法。
  66. 前記患者が記卵巣癌、腹膜癌または卵管癌に関して中度のまたは高いＦＲα発現を有す
    る、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
  67. 前記患者がＦＯＬＲ１陽性状態を有する、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法
    。
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