JP2023088819A - 検査方法及び検査試薬 - Google Patents

Abstract

【課題】ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の重症化リスクを精度よく判定できる検査方法を提供する。【解決手段】上記重症化リスクは、下記重症化度の分類における（２）の段階又は（３）の段階から（４）の段階へ移行する第１重症化リスクであり、検体中のカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種の指標を定量する定量工程を含むＣＯＶＩＤ－１９重症化リスクの検査方法。＜重症化度の分類＞（１）酸素投与が不要である。（２）酸素投与を必要とする。（３）高流量鼻カニュラ、非侵襲的人工呼吸器、又はその両方を必要とする。（４）侵襲的人工呼吸器、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、又はその両方を必要とする。【選択図】図１

Description

本発明は、検査方法及び検査試薬に関する。

新型コロナウイルス（以下、「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」とも記載する）の感染有無についてはＰＣＲ、抗体検査、抗原検査と選択肢が増えつつある。一方、陽性患者の経過観察中に急激な重症化を経験することが待機的処置を困難にしており、早期の重症化リスク予測に資する煩雑な操作を要しない検査方法が望まれている。

特許文献１には、尿中の肝型脂肪酸結合タンパク質を用いた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（以下、単に「ＣＯＶＩＤ－１９」とも記載する）重症化リスクを検査方法する方法が記載されている。
すなわち、特許文献１には、被験者から採取した尿中の肝型脂肪酸結合タンパク質を定量する工程を含み、前記定量の結果が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の重症化リスクの検査のために用いられるものである、ＣＯＶＩＤ－１９重症化リスク検査方法が開示されている。

特許第６９３３８３４号

ＣＯＶＩＤ－１９重症化リスクには、軽症及び中等症から重症になるリスク、軽症から中等症及び重症になるリスクがある。
これらのリスクを精度よく判定できる検査方法が求められていた。

本発明は、上記課題を解決するためになされた発明であり、本発明の目的は、ＣＯＶＩＤ－１９重症化リスクにおいて、軽症及び中等症から重症になるリスク、軽症から中等症及び重症になるリスクを精度よく判定できるＣＯＶＩＤ－１９重症化リスクの検査方法を提供することを目的とする。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、カルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣがＣＯＶＩＤ－１９重症化リスクを予測するために有用な指標（バイオマーカー等）であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の重症化リスクの検査方法であって、上記重症化リスクは、下記重症化度の分類における（２）の段階又は（３）の段階から（４）の段階へ移行する第１重症化リスクであり、検体中のカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種の指標を定量する定量工程を含むＣＯＶＩＤ－１９重症化リスクの検査方法である。
＜重症化度の分類＞
（１）酸素投与が不要である。
（２）酸素投与を必要とする。
（３）高流量鼻カニュラ、非侵襲的人工呼吸器、又はその両方を必要とする。
（４）侵襲的人工呼吸器、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、又はその両方を必要とする。

また、本発明の別の態様は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の重症化リスクの検査方法であって、上記重症化リスクは、下記重症化度の分類における（２）の段階から（３）の段階又は（４）の段階へ移行する第２重症化リスクであり、検体中のカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種の指標を定量する定量工程を含むＣＯＶＩＤ－１９重症化リスクの検査方法である。
＜重症化度の分類＞
（１）酸素投与が不要である。
（２）酸素投与を必要とする。
（３）高流量鼻カニュラ、非侵襲的人工呼吸器、又はその両方を必要とする。
（４）侵襲的人工呼吸器、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、又はその両方を必要とする。

また、本発明の別の態様は、上記本発明の検査方法に用いられる抗カルプロテクチン抗体、抗ＩＦＮ－λ３抗体、抗ＩＬ－６抗体、抗ＣＲＰ抗体、抗クレアチニン抗体及び抗ＴＡＲＣ抗体からなる群から選択される少なくとも１種の抗体を含むＣＯＶＩＤ－１９重症化リスク予測用の検査試薬である。
本発明の検査試薬は、上記定量工程において、検体中のカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種のバイオマーカーを定量する場合に用いられる。

本発明によれば、ＣＯＶＩＤ－１９重症化リスクにおいて、軽症及び中等症から重症になるリスク、軽症から中等症及び重症になるリスクを精度よく判定できるＣＯＶＩＤ－１９重症化リスクの検査方法を提供することができる。

図１は、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ法）により測定した第１群及び第２群の血清中のカルプロテクチン濃度を示すプロット図である。 図２は、イムノクロマト法により測定した第１群及び第２群の血清中のカルプロテクチン濃度を示すプロット図である。 図３は、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した第１群及び第２群の血清中のＩＦＮ－λ３濃度を示すプロット図である。 図４は、電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ法）により測定した第１群及び第２群の血清中のＩＬ－６濃度を示すプロット図である。 図５は、ラテックス凝集比濁法により測定した第１群及び第２群の血清中のＣＲＰ濃度を示すプロット図である。 図６は、多項目自動血球分析装置で測定した第１群及び第２群の全血中の白血球数を示すプロット図である。 図７は、多項目自動血球分析装置で測定した第１群及び第２群の全血中の血小板数を示すプロット図である。 図８は、多項目自動血球分析装置で測定した第１群及び第２群の全血中における全白血球数に対する好中球数の割合を示すプロット図である。 図９は、多項目自動血球分析装置で測定した第１群及び第２群の全血中における全白血球数に対するリンパ球数の割合を示すプロット図である。 図１０は、化学酸化法により測定した第１群及び第２群の血清中の総ビリルビン濃度を示すプロット図である。 図１１は、ウレアーゼ法により測定した第１群及び第２群の血清中の尿素窒素濃度を示すプロット図である。 図１２は、酵素法により測定した第１群及び第２群の血清中のクレアチニン濃度を示すプロット図である。 図１３は、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した第１群及び第２群の血清中のＴＡＲＣ濃度を示すプロット図である。 図１４は、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ法）により測定した、第１群及び第２群の血清中のカルプロテクチン濃度に関するＲＯＣ曲線である。 図１５は、イムノクロマト法により測定した、第１群及び第２群の血清中のカルプロテクチン濃度に関するＲＯＣ曲線である。 図１６は、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した、第１群及び第２群の血清中のＩＦＮ－λ３濃度に関するＲＯＣ曲線である。 図１７は、電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ法）により測定した、第１群及び第２群の血清中のＩＬ－６濃度に関するＲＯＣ曲線である。 図１８は、ラテックス凝集比濁法により測定した、第１群及び第２群の血清中のＣＲＰ濃度に関するＲＯＣ曲線である。 図１９は、多項目自動血球分析装置で測定した、第１群及び第２群の全血中の白血球数に関するＲＯＣ曲線である。 図２０は、多項目自動血球分析装置で測定した、第１群及び第２群の全血中の血小板数に関するＲＯＣ曲線である。 図２１は、多項目自動血球分析装置で測定した、第１群及び第２群の全血中における全白血球数に対する好中球数の割合に関するＲＯＣ曲線である。 図２２は、多項目自動血球分析装置で測定した、第１群及び第２群の全血中における全白血球数に対するリンパ球数の割合に関するＲＯＣ曲線である。 図２３は、化学酸化法により測定した、第１群及び第２群の血清中の総ビリルビン濃度に関するＲＯＣ曲線である。 図２４は、ウレアーゼ法により測定した、第１群及び第２群の血清中の尿素窒素濃度に関するＲＯＣ曲線である。 図２５は、酵素法により測定した、第１群及び第２群の血清中のクレアチニン濃度に関するＲＯＣ曲線である。 図２６は、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した、第１群及び第２群の血清中のＴＡＲＣ濃度に関するＲＯＣ曲線である。 図２７は、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ法）により測定した第３群及び第４群の血清中のカルプロテクチン濃度を示すプロット図である。 図２８は、イムノクロマト法により測定した第３群及び第４群の血清中のカルプロテクチン濃度を示すプロット図である。 図２９は、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した第３群及び第４群の血清中のＩＦＮ－λ３濃度を示すプロット図である。 図３０は、電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ法）により測定した第３群及び第４群の血清中のＩＬ－６濃度を示すプロット図である。 図３１は、ラテックス凝集比濁法により測定した第３群及び第４群の血清中のＣＲＰ濃度を示すプロット図である。 図３２は、多項目自動血球分析装置で測定した第３群及び第４群の全血中の白血球数を示すプロット図である。 図３３は、多項目自動血球分析装置で測定した第３群及び第４群の全血中の血小板数を示すプロット図である。 図３４は、多項目自動血球分析装置で測定した第３群及び第４群の全血中における全白血球数に対する好中球数の割合を示すプロット図である。 図３５は、多項目自動血球分析装置で測定した第３群及び第４群の全血中における全白血球数に対するリンパ球数の割合を示すプロット図である。 図３６は、化学酸化法により測定した第３群及び第４群の血清中の総ビリルビン濃度を示すプロット図である。 図３７は、ウレアーゼ法により測定した第３群及び第４群の血清中の尿素窒素濃度を示すプロット図である。 図３８は、酵素法により測定した第３群及び第４群の血清中のクレアチニン濃度を示すプロット図である。 図３９は、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した第３群及び第４群の血清中のＴＡＲＣ濃度を示すプロット図である。 図４０は、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ法）により測定した、第３群及び第４群の血清中のカルプロテクチン濃度に関するＲＯＣ曲線である。 図４１は、イムノクロマト法により測定した、第３群及び第４群の血清中のカルプロテクチン濃度に関するＲＯＣ曲線である。 図４２は、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した、第３群及び第４群の血清中のＩＦＮ－λ３濃度に関するＲＯＣ曲線である。 図４３は、電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ法）により測定した、第３群及び第４群の血清中のＩＬ－６濃度に関するＲＯＣ曲線である。 図４４は、ラテックス凝集比濁法により測定した、第３群及び第４群の血清中のＣＲＰ濃度に関するＲＯＣ曲線である。 図４５は、多項目自動血球分析装置で測定した、第３群及び第４群の全血中の白血球数に関するＲＯＣ曲線である。 図４６は、多項目自動血球分析装置で測定した、第３群及び第４群の全血中の血小板数に関するＲＯＣ曲線である。 図４７は、多項目自動血球分析装置で測定した、第３群及び第４群の全血中における全白血球数に対する好中球数の割合に関するＲＯＣ曲線である。 図４８は、多項目自動血球分析装置で測定した、第３群及び第４群の全血中における全白血球数に対するリンパ球数の割合に関するＲＯＣ曲線である。 図４９は、化学酸化法により測定した、第３群及び第４群の血清中の総ビリルビン濃度に関するＲＯＣ曲線である。 図５０は、ウレアーゼ法により測定した、第３群及び第４群の血清中の尿素窒素濃度に関するＲＯＣ曲線である。 図５１は、酵素法により測定した、第３群及び第４群の血清中のクレアチニン濃度に関するＲＯＣ曲線である。 図５２は、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した、第３群及び第４群の血清中のＴＡＲＣ濃度に関するＲＯＣ曲線である。

（第１実施形態）
以下、本発明の第１実施形態に係る検査方法を詳細に説明する。
本発明の第１実施形態に係る検査方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の重症化リスクの検査方法であって、上記重症化リスクは、下記重症化度の分類における（２）の段階又は（３）の段階から（４）の段階へ移行する第１重症化リスクであり、検体中のカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種の指標を定量する定量工程を含む。
＜重症化度の分類＞
（１）酸素投与が不要である。
（２）酸素投与を必要とする。
（３）高流量鼻カニュラ、非侵襲的人工呼吸器、又はその両方を必要とする。
（４）侵襲的人工呼吸器、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、又はその両方を必要とする。

カルプロテクチンは、好中球に含まれる成分である。組織に炎症が生じると、その部分に好中球が集まり、カルプロテクチンが放出されることが知られている。

ＩＦＮ－λ３は、サイトカインの一種で、ウイルス感染の抑制因子の一つとして知られている。

ＩＬ－６は、炎症性サイトカインの一種で、感染症、外傷及び自己免疫性疾患などで上昇することが知られている。また、ＩＬ－６は免疫応答を活性化することが知られている。

ＣＲＰは、炎症反応や組織の破壊が起きているときに肝臓と脾臓細胞から分泌される急性期反応タンパクの一つとして知られている。

白血球は、外部から体内に侵入した細菌・ウイルスなどの異物や腫瘍細胞などの排除を役割とする細胞として知られている。

血小板は、血液に含まれる細胞成分の一種であり、血管壁が損傷したときに集合してその傷口をふさぎ、止血する作用を有することが知られている。

好中球は、白血球の一種であり炎症性サイトカインや細菌・真菌類の成分に対し遊走性を示し、炎症部に集合し、細菌・真菌等の異物の貪食・殺菌・分解を行うことで生体を防御する作用を有することが知られている。

リンパ球は、白血球の一種であり、抗体産生などの各種免疫応答性を有することが知られている。

ビリルビンは赤血球の主要構成物の一つであり、異常な濃度上昇は何らかの疾病を示すことが知られている。なお、総ビリルビンとは、血中の直接ビリルビン及び間接ビリルビンの総量のことを意味する。

尿素窒素は、尿素由来の窒素量を示す単位であり、測定値の上昇は腎機能低下と関係することが知られている。

クレアチニンは、肝臓や腎臓で合成されて筋収縮活動に使われるクレアチンの最終代謝産物として知られている。

ＴＡＲＣは、ＴＡＲＣはＣＣケモカインの一つ（ＣＣＬ１７）であり、リンパ球（ＣＣＲ４を発現するＴｈ２細胞）を炎症部位に遊走させる分子として知られている。

ヒトがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染すると、カルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６及びＣＲＰの発現量が増加し、白血球数、全白血球数に対する好中球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素及びクレアチニンが増加し、血小板数、全白血球数に対するリンパ球数の割合及びＴＡＲＣの発現量が減少する。特に、第１重症化リスクが高い患者は、これらの発現量がより増加する。そのため、これらの指標を用いて、第１重症化リスクを検査することができる。例えば、指標として、カルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６又はＣＲＰを用いる場合は、これらのバイオマーカーを用いた定量値により、第１重症化リスクを検査することができる。
なお、以下の説明において、カルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣを区別する必要がない場合、「カルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣの内、いずれか１種の指標」を単に「上記指標」とも記載する。

より具体的な第１重症化リスクの検査方法について説明する。
ヒトがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した際、上記指標が一定の数値（すなわち、カットオフ値）以上である又は一定の数値以下であると、軽症又は中等症から重症に移行する第１重症化リスクが生じやすくなる。

そのため、本発明の第１実施形態に係る検査方法は、カルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種の指標の定量値を、第１重症化リスクに対する指標となる所定の数値（すなわち、カットオフ値）と比較し、検体中のカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種の指標の定量値の大小を評価する評価工程を含んでいてもよい。

本発明の第１実施形態に係る検査方法において、カルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群の少なくとも１種の指標を測定するための検体は、特に限定されないが、体液、細胞及び組織からなる群から選択される少なくとも１種を用いることができる。
また、体液としては、血液（全血等）、尿、髄液、唾液、リンパ液、胸水、腹水及び胆汁からなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。これらの中では、血液がより好ましく、全血、血清及び血漿のいずれか１種であることがさらに好ましい。

本発明の第１実施形態における検査方法を行う上で、上記検体の採取時期は、酸素吸入開始後３日以内であることが好ましく、１日以内であることがより好ましい。

第１重症化リスクを判断する上でのカルプロテクチンのカットオフ値は、例えば、検体として血清を用いる場合、８．２～１９．０μｇ／ｍＬの範囲の中の１点であることが好ましく、１０．９～１６．３μｇ／ｍＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中のカルプロテクチンの濃度を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも高い場合、当該検体採取元の患者は、第１重症化リスクが高いと判断できる。

第１重症化リスクを判断する上でのＩＦＮ－λ３のカットオフ値は、例えば、検体として血清を用いる場合、１８．８～４３．８ｐｇ／ｍＬの範囲の中の１点であることが好ましく、２５．０～３７．６ｐｇ／ｍＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中のＩＦＮ－λ３の濃度を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも高い場合、当該検体採取元の患者は、第１重症化リスクが高いと判断できる。

第１重症化リスクを判断する上でのＩＬ－６のカットオフ値は、例えば、検体として血清を用いる場合、２５．４～５９．４ｐｇ／ｍＬの範囲の中の１点であることが好ましく、３３．９～５０．９ｐｇ／ｍＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中のＩＬ－６の濃度を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも高い場合、当該検体採取元の患者は、第１重症化リスクが高いと判断できる。

第１重症化リスクを判断する上でのＣＲＰのカットオフ値は、例えば、検体として血清を用いる場合、１．８０～４．２０ｍｇ／ｄＬの範囲の中の１点であることが好ましく、２．４０～３．６０ｍｇ／ｄＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中のＣＲＰの濃度を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも高い場合、当該検体採取元の患者は、第１重症化リスクが高いと判断できる。

第１重症化リスクを判断する上での白血球数のカットオフ値は、例えば、検体として全血を用いる場合、４．８０～１１．２０個／ｎＬの範囲の中の１点であることが好ましく、６．４０～９．６０個／ｎＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中の白血球数を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも高い場合、当該検体採取元の患者は、第１重症化リスクが高いと判断できる。

第１重症化リスクを判断する上での血小板数のカットオフ値は、例えば、検体として全血を用いる場合、１２．９～３０．１×１０^４個／μＬ個／の範囲の中の１点であることが好ましく、１７．２～２５．８×１０^４個／μＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中の血小板数を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも低い場合、当該検体採取元の患者は、第１重症化リスクが高いと判断できる。

第１重症化リスクを判断する上での全白血球数に対する好中球数の割合のカットオフ値は、例えば、検体として全血を用いる場合、５４．０～１００．０％の範囲の中の１点であることが好ましく、７２．０～１００．０％の範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中の好中球数の割合を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも高い場合、当該検体採取元の患者は、第１重症化リスクが高いと判断できる。

第１重症化リスクを判断する上での全白血球数に対するリンパ球数の割合のカットオフ値は、例えば、検体として全血を用いる場合、４．８～１１．２％の範囲の中の１点であることが好ましく、６．４～９．６％の範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中のリンパ球数の割合を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも低い場合、当該検体採取元の患者は、第１重症化リスクが高いと判断できる。

第１重症化リスクを判断する上での総ビリルビンのカットオフ値は、例えば、検体として血清を用いる場合、０．３～０．６ｍｇ／ｄＬの範囲の中の１点であることが好ましく、０．４～０．５ｍｇ／ｄＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中の総ビリルビンの濃度を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも高い場合、当該検体採取元の患者は、第１重症化リスクが高いと判断できる。

第１重症化リスクを判断する上での尿素窒素のカットオフ値は、例えば、検体として血清を用いる場合、１３．２～３０．８ｍｇ／ｄＬの範囲の中の１点であることが好ましく、１７．６～２６．４ｍｇ／ｄＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中の尿素窒素の濃度を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも高い場合、当該検体採取元の患者は、第１重症化リスクが高いと判断できる。

第１重症化リスクを判断する上でのクレアチニンのカットオフ値は、例えば、検体として血清を用いる場合、０．６～１．４ｍｇ／ｄＬの範囲の中の１点であることが好ましく、０．８～１．２ｍｇ／ｄＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中のクレアチニンの濃度を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも高い場合、当該検体採取元の患者は、第１重症化リスクが高いと判断できる。

第１重症化リスクを判断する上でのＴＡＲＣのカットオフ値は、例えば、検体として血清を用いる場合、６０．０～１４０．０ｐｇ／ｍＬの範囲の中の１点であることが好ましく、８０．０～１２０．０ｐｇ／ｍＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中のＴＡＲＣの濃度を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも低い場合、当該検体採取元の患者は、第１重症化リスクが高いと判断できる。

なお、上記カットオフ値は、例えば、上記重症化度の分類における（２）の段階又は（３）の段階から（４）の段階へ移行しなかった患者群の検体中の上記指標の定量値と、（２）の段階又は（３）の段階から（４）の段階へ移行した患者群の検体中の上記指標の定量値とからＲＯＣ曲線（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ Ｃｕｒｖｅ）を作成することにより設定することができる。
なお、ＲＯＣ曲線下面積は、０．６５以上であることが好ましく、０．７５以上であることがより好ましく、０．８０以上であることが更に好ましい。

また、カットオフ値は、検査方法によりずれが生じるので、各検査方法において適宜設定することが好ましい。

本発明の第１実施形態に係る検査方法における上記指標の内、カルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、クレアチニン及びＴＡＲＣの定量（即ち、前記定量工程が、検体中のカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種のバイオマーカーを定量する定量工程である場合）は、免疫学的測定による定量であることが好ましい。
また、免疫学的測定による定量は、カルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種のバイオマーカーに対する抗体（すなわち、抗カルプロテクチン抗体、抗ＩＦＮ－λ３抗体、抗ＩＬ－６抗体、抗ＣＲＰ抗体、抗クレアチニン抗体及び抗ＴＡＲＣ抗体）を用いる定量であることがより好ましい。
免疫学的測定により上記バイオマーカーを測定することにより、感度よく、正確に、素早く、かつ、簡便に上記バイオマーカーを定量することができる。
本発明の第１実施形態に係る検査方法における上記指標の内、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素の定量は、公知の手法等による定量を用いることができる。
なお、クレアチニンは、上記の免疫学的測定による定量以外に、酵素法による定量を用いることもできる。

本発明の第１実施形態に係る検査方法において、上記免疫学的測定による定量には、上記バイオマーカーに対するモノクローナル抗体及び／又はポリクローナル抗体を用いることができる。
また、上記バイオマーカーに対する特異性が良好な観点からモノクローナル抗体を用いる

本発明の第１実施形態に係る検査方法において、免疫学的測定の方法の例としては、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、蛍光免疫測定法（ＦＩＡ）、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、発光免疫測定法（ＣＬＩＡ）、電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ法）及びイムノクロマト法等が挙げられる。これらの内、測定感度の観点からより好ましいのは、蛍光免疫測定法（ＦＩＡ）、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）及び発光免疫測定法（ＣＬＩＡ）であり、さらに好ましいのは酵素免疫測定法（ＥＩＡ）である。酵素免疫測定法（ＥＩＡ）としては、酵素の基質に化学発光物質を用いた化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ）やＥＬＩＳＡ法が好ましい。

本発明の第１実施形態に係る検査方法において、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）により検体中の上記バイオマーカーを定量する場合、外部から導入する上記バイオマーカー及び／若しくはそのアナログ、上記バイオマーカーに対する抗体、又は、二次抗体に化学発色・発光のための標識を付すことになる。
標識は、特に限定されないが、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、ペルオキシダーゼ（ＰＯＤ）、マイクロペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、グルコース－６－リン酸脱水素酵素、リンゴ酸脱水素酵素、ルシフェラーゼ、チロシナーゼ、酸性ホスファターゼであることが好ましい。
また、検出感度等の観点から、化学発色・発光のために用いる標識としてはアルカリホスファターゼ、ペルオキシダーゼ又はグルコースオキシダーゼを使用することがより好ましく、ペルオキシダーゼを使用することがさらに好ましい。

本発明の第１実施形態に係る検査方法において、上記バイオマーカーを免疫学的測定により定量する場合には、上記バイオマーカーに対する抗体や、上記バイオマーカー及び／又はそのアナログ等を固相担体に担持し、その固相担体を使用して上記バイオマーカーを定量することになる。
本発明の第１実施形態に係る検査方法で使用する固相担体としては、特に限定されないが、ガラスビーズ、ポリスチレンビーズ、磁性シリカ粒子等の磁性粒子、マイクロプレート、ラテックス等が挙げられる。これらのうち、検出感度等の観点から、磁性粒子を使用することが好ましい。

本発明の第１実施形態に係る検査方法において、免疫学的測定は、例えば、酵素免疫測定法（１９８７年５月１５日発行、第３版、株式会社医学書院）等に記載の測定が使用でき、非競合的免疫学的測定であってもよく、競合的免疫学的測定であってもよい。これらのうち、検出感度等の観点から、非競合的免疫学的測定が好ましい。

本明細書において、非競合的免疫学的測定とは、外部から上記バイオマーカー及び／又はそのアナログを加えず、競合させずに検体中の上記バイオマーカーと、上記バイオマーカーに対する抗体とを結合させる工程を含む測定を意味する。
本明細書において、競合的免疫学的測定とは、外部から上記バイオマーカー及び／又はそのアナログを加え、検体中の上記バイオマーカーと、外部から導入した上記バイオマーカー及び／又はそのアナログとを競合させて上記バイオマーカーに対する抗体に結合させる工程を含む測定を意味する。

以下に本発明の第１実施形態に係る検査方法における非競合的免疫学的測定により検体中の上記バイオマーカーを定量する検査方法の一例である第１非競合的免疫学的測定を説明する。

（１）検査資材の準備工程
本工程では検査に使用する資材である、上記バイオマーカーに対する抗体を担持させた固相担体、免疫反応用緩衝液、及び、標識された上記バイオマーカーに対する抗体を準備する。

上記バイオマーカーに対する抗体を担持させた固相担体の作製について説明する。
固相担体に上記バイオマーカーに対する抗体を担持させる方法は、特に限定されず、従来の方法を採用することができる。
固相担体としては、特に限定されないが、ガラスビーズ、ポリスチレンビーズ、磁性シリカ粒子等の磁性粒子、マイクロプレート、ラテックス等が挙げられる。これらのうち、検出感度等の観点から、ガラスビーズ及び／又は磁性シリカ粒子を使用することが好ましい。
なお、固相担体に担持された上記バイオマーカーに対する抗体を、以下、単に「固相に担持された抗体」とも記載する。

次に、免疫反応用緩衝液について説明する。
免疫反応用緩衝液としては、ｐＨ５．０～１０．０に緩衝作用を有する緩衝液であることが好ましく、ｐＨ６．０～９．０に緩衝作用を有する緩衝液であることがより好ましい。
このような免疫反応用緩衝液としては、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、グッド緩衝液、グリシン緩衝液及びホウ酸緩衝液等が挙げられる。

次に、標識された上記バイオマーカーに対する抗体の作製について説明する。
上記バイオマーカーに対する抗体に付す標識は、放射性同位元素の標識であってもよく、化学発色・発光する標識であってもよい。これらの中では、安全性の観点から化学発色・発光する標識であることが好ましい。
これらの標識は、従来の方法により上記バイオマーカーに対する抗体に付すことができる。
なお、標識された上記バイオマーカーに対する抗体を、以下、単に、「標識抗体」とも記載する。

（２）検量線作成工程
（２－１）バイオマーカー標準液作製ステップ
上記免疫反応用緩衝液に上記バイオマーカーを加え、複数の異なる濃度の上記バイオマーカー標準液を作製する。

（２－２）固相担体に担持された抗体－バイオマーカー複合体形成ステップ
まず、各濃度の上記バイオマーカー標準液中の上記バイオマーカーと、固相担体に担持された抗体を反応させる。この際、反応系の緩衝液として、上記免疫反応用緩衝液を用いる。
この反応により、固相担体に担持された抗体－バイオマーカー複合体を形成することができる。
その後、未反応の上記バイオマーカーを反応系から除去する。

（２－３）固相担体に担持された抗体－バイオマーカー－標識抗体複合体形成ステップ
次に、反応系に標識抗体を加え、固相担体に担持された抗体－バイオマーカー複合体と、標識された上記バイオマーカーに対する抗体を反応させる。
この反応により固相担体に担持された抗体－バイオマーカー－標識抗体複合体を形成することができる。
その後、未反応の標抗体を反応系から除去する。

（２－４）標識カウントステップ
次に、反応系に残った固相担体に担持された抗体－バイオマーカー－標識抗体複合体の標識をカウントする。
標識のカウントは、標識の種類に応じ、従来の方法によりカウントすることができる。

（２－５）検量線作成ステップ
上記バイオマーカーの各標準液の濃度、及び、得られた標識のカウント数に基づき、上記バイオマーカーの濃度と標識のカウント数との関係を示す検量線を作成する。

（３）固相担体に担持された抗体－バイオマーカー複合体形成工程
反応系の緩衝液として上記免疫反応用緩衝液を用い、検体中の上記バイオマーカーと、固相担体に担持された抗体を反応させる。
この反応により、固相担体に担持された抗体－バイオマーカー複合体を形成することができる。
その後、未反応の上記バイオマーカーを反応系から除去する。

（４）固相担体に担持された抗体－バイオマーカー－標識抗体複合体形成工程
次に、反応系に標識抗体を加え、固相担体に担持された抗体－バイオマーカー複合体と、標識抗体を反応させる。
この反応により固相担体に担持された抗体－バイオマーカー－標識抗体複合体を形成することができる。
その後、未反応の標識抗体を反応系から除去する。

（５）標識カウント工程
次に、反応系に残った固相担体に担持された抗体－バイオマーカー－標識抗体複合体の標識をカウントする。
標識のカウントは、標識の種類に応じ、従来の方法によりカウントすることができる。

（６）定量工程
次に、得られたカウント数及び作成した検量線に基づき検体中の上記バイオマーカーの濃度を算出する。
以上の工程を経て、検体中の上記バイオマーカーを定量することができる。

なお、本発明の第１実施形態に係る検査方法において、非競合的免疫学的測定では、標識抗体を用いずに、標識二次抗体を使用して測定を行ってもよい。

次に、本発明の第１実施形態に検査方法に係る非競合的免疫学的測定により検体中の上記バイオマーカーを定量する検査方法の一例である第２非競合的免疫学的測定を説明する。

（１）検査資材の準備工程
本工程では検査に使用する資材である、固相担体、免疫反応用緩衝液、二次抗体が結合できない第１の上記バイオマーカーに対する抗体（以下、単に、「第１の抗体」とも記載する）、二次抗体が結合できる第２の上記バイオマーカーに対する抗体（以下、単に、「第２の抗体」とも記載する）、及び、標識二次抗体を準備する。

まず、第１の抗体を固相担体に担持する。固相担体の種類は、上記第１非競合的免疫学的測定で説明した固相担体と同じものを使用することができる。

また、二次抗体に標識を付し、標識二次抗体を作製する。
二次抗体に付す標識は、放射性同位元素の標識であってもよく、化学発色・発光する標識であってもよい。これらの中では、安全性の観点から化学発色・発光する標識であることが好ましい。
これらの標識は、従来の方法により二次抗体に付すことができる。

免疫反応用緩衝液としては、上記第１非競合的免疫学的測定で説明した免疫反応用緩衝液と同じものを使用することができる。

（２）検量線作成工程
（２－１）バイオマーカー標準液作製ステップ
上記免疫反応用緩衝液に上記バイオマーカーを加え、複数の異なる濃度の上記バイオマーカー標準液を作製する。

（２－２）第１の抗体－バイオマーカー複合体形成ステップ
各濃度の上記バイオマーカー標準液中の上記バイオマーカーと、固相担体に担持された第１の抗体を反応させる。この際、反応系の緩衝液として、上記免疫反応用緩衝液を用いる。
この反応により、第１の抗体－バイオマーカー複合体を形成することができる。
その後、未反応の上記バイオマーカーを反応系から除去する。

（２－３）第１の抗体－バイオマーカー－第２の抗体複合体形成ステップ
次に、反応系に第２の抗体を加え、第１の抗体－バイオマーカー複合体と、第２の抗体を反応させる。
この反応により第１の抗体－バイオマーカー－第２の抗体複合体を形成することができる。
次に、未反応の第２の抗体を反応系から除去する。

（２－４）標識二次抗体結合ステップ
次に、反応系に標識二次抗体を加え、第１の抗体－バイオマーカー－第２の抗体複合体と、標識二次抗体とを反応させる。
これにより、第１の抗体－バイオマーカー－第２の抗体－標識二次抗体複合体を形成することができる。
次に、未反応の標識二次抗体を反応系から除去する。

（２－５）標識カウントステップ
次に、反応系に残った第１の抗体－バイオマーカー－第２の抗体－標識二次抗体複合体の標識をカウントする。
標識のカウントは、標識の種類に応じ、従来の方法によりカウントすることができる。

（２－６）検量線作成ステップ
各上記バイオマーカー標準液の濃度、及び、得られた標識のカウント数に基づき、上記バイオマーカーの濃度と標識のカウント数との関係を示す検量線を作成する。

（３）第１の抗体－バイオマーカー複合体形成工程
反応系の緩衝液として上記免疫反応用緩衝液を用い、検体中の上記バイオマーカーと、固相担体に担持された第１の抗体を反応させる。
この反応により、第１の抗体－バイオマーカー複合体を形成することができる。
その後、未反応の上記バイオマーカーを反応系から除去する。

（４）第１の抗体－バイオマーカー－第２の抗体複合体形成工程
次に、反応系に第２の抗体を加え、第１の抗体－バイオマーカー複合体と、第２の抗体を反応させる。
この反応により第１の抗体－バイオマーカー－第２の抗体複合体を形成することができる。
その後、未反応の第２の抗体を反応系から除去する。

（５）標識二次抗体結合工程
次に、反応系に標識二次抗体を加え、第１の抗体－バイオマーカー－第２の抗体複合体と、標識二次抗体とを反応させる。
これにより、第１の抗体－バイオマーカー－第２の抗体－標識二次抗体複合体を形成することができる。
その後、未反応の標識二次抗体を反応系から除去する。

（６）標識カウント工程
次に、反応系に残った第１の抗体－バイオマーカー－第２の抗体－標識二次抗体複合体の標識をカウントする。
標識のカウントは、標識の種類に応じ、従来の方法によりカウントすることができる。

（７）定量工程
次に、得られたカウント数及び作成した検量線に基づき検体中の上記バイオマーカーの濃度を算出する。
以上の工程を経て、検体中の上記バイオマーカーを定量することができる。

以下に本発明の第１実施形態に係る検査方法における競合的免疫学的測定により検体中の上記バイオマーカーを定量する検査方法の一例を説明する。
なお、以下の競合的免疫学的測定の説明では、便宜上、標識が付されていない上記バイオマーカーを「非標識バイオマーカー」と記載し、標識が付された上記バイオマーカーを「標識バイオマーカー」と記載する。

（１）検査資材の準備工程
本工程では検査に使用する資材である、上記バイオマーカーに対する抗体を担持させた固相担体、免疫反応用緩衝液、及び、標識バイオマーカーを準備する。
上記バイオマーカーに対する抗体を担持させた固相担体、及び、免疫反応用緩衝液は、上記第１非競合的免疫学的測定の説明において示したものを使用することができる。
なお、固相担体に担持された上記バイオマーカーに対する抗体を、以下、単に、「固相担体に担持された抗体」と記載する。

標識バイオマーカーについて説明する。
標識バイオマーカーは、非標識バイオマーカーに標識を付すことにより作製することができる。
標識は、放射性同位元素の標識であってもよく、化学発色・発光する標識であってもよい。これらの中では、安全性の観点から化学発色・発光する標識であることが好ましい。
これらの標識は、従来の方法により非標識バイオマーカーに付すことができる。

（２）検量線作成工程
（２－１）非標識バイオマーカー標準液作製ステップ
上記免疫反応用緩衝液に非標識バイオマーカーを加え、複数の異なる濃度の非標識バイオマーカー標準液を作製する。

（２－２）非標識バイオマーカー－標識バイオマーカー混合液調製ステップ
まず、各非標識バイオマーカー標準液に、一定量の標識バイオマーカーを加えて混合し非標識バイオマーカー－標識バイオマーカー混合液を調製する。

（２－３）固相担体に担持された抗体－バイオマーカー複合体形成ステップ
次に、非標識バイオマーカー－標識バイオマーカー混合液中の非標識バイオマーカー及び標識バイオマーカーと、固相担体に担持された抗体を反応させる。この際、非標識バイオマーカーと、標識バイオマーカーとは競合して固相担体に担持された抗体に結合することになる。
この反応により、固相担体に担持された抗体－非標識バイオマーカー複合体及び固相担体に担持された抗体－標識バイオマーカー複合体を形成することができる。
この反応において、非標識バイオマーカー－標識バイオマーカー混合液中の非標識バイオマーカーの量が多ければ、固相担体に担持された抗体－標識バイオマーカー複合体の量が少なくなる。
また、非標識バイオマーカー－標識バイオマーカー混合液中の非標識バイオマーカーの量が少なければ、固相担体に担持された抗体－標識バイオマーカー複合体の量が多くなる。
その後、未反応の非標識バイオマーカー及び標識バイオマーカーを除去する。

（２－４）標識カウントステップ
次に、反応系に残った固相担体に担持された抗体－標識バイオマーカー複合体の標識をカウントする。
標識のカウントは、標識の種類に応じ、従来の方法によりカウントすることができる。

（２－５）検量線作成ステップ
各非標識バイオマーカー標準液の濃度、及び、得られた標識のカウント数に基づき、非標識バイオマーカー濃度と標識のカウント数との関係を示す検量線を作成する。

（３）非標識バイオマーカー－標識バイオマーカー混合液調製工程
次に、免疫反応用緩衝液に、検体及び一定量の標識バイオマーカーを加えて混合し検体－標識バイオマーカー混合液を調製する。
なお、検体中の上記バイオマーカーには標識が付されていないので、以下の説明で「非標識バイオマーカー」と記載する。

（４）固相担体に担持された抗体－バイオマーカー複合体形成工程
次に、検体－標識バイオマーカー混合液中の非標識バイオマーカー及び標識バイオマーカーと、固相担体に担持された抗体を反応させる。この際、非標識バイオマーカーと、標識バイオマーカーとは競合して固相担体に担持された抗体に結合することになる。
この反応により、固相担体に担持された抗体－非標識バイオマーカー複合体及び固相担体に担持された抗体－標識バイオマーカー複合体を形成することができる。
その後、未反応の非標識バイオマーカー及び標識バイオマーカーを除去する。

（５）標識カウント工程
次に、反応系に残った固相担体に担持された抗体－標識バイオマーカー複合体の標識をカウントする。
標識のカウントは、標識の種類に応じ、従来の方法によりカウントすることができる。

（６）定量工程
次に、得られたカウント数及び作成した検量線に基づき検体中の上記バイオマーカー（非標識バイオマーカー）の濃度を算出する。
以上の工程を経て、検体中の上記バイオマーカーを定量することができる。

（第２実施形態）
本発明の第２実施形態に係る検査方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の重症化リスクの検査方法であって、上記重症化リスクは、下記重症化度の分類における（２）の段階から（３）の段階又は（４）の段階へ移行する第２重症化リスクであり、検体中のカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種の指標を定量する定量工程を含む。
＜重症化度の分類＞
（１）酸素投与が不要である。
（２）酸素投与を必要とする。
（３）高流量鼻カニュラ、非侵襲的人工呼吸器、又はその両方を必要とする。
（４）侵襲的人工呼吸器、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、又はその両方を必要とする。

本発明の第２実施形態に係る検査方法における重症化度の分類は、上記本発明の第１実施形態に係る検査方法における重症化度の分類と同じである。

なお、本発明の第２実施形態に係る検査方法では、（２）の段階から（３）の段階又は（４）の段階へ移行する重症化リスクを「第２重症化リスク」という。

ヒトがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染すると、カルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６及びＣＲＰの発現量が増加し、白血球数、全白血球数に対する好中球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素及びクレアチニンが増加し、血小板数、全白血球数に対するリンパ球数の割合及びＴＡＲＣの発現量が減少する。特に、第２重症化リスクが高い患者は、これらの量がより増加又は減少する傾向がある。そのため、これらの指標を用いて、第２重症化リスクを検査することができる。例えば、指標として、カルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６又はＣＲＰを用いる場合は、これらのバイオマーカーを用いた定量値により、第２重症化リスクを検査することができる。

より具体的な第２重症化リスクの検査方法について説明する。
ヒトがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した際、上記指標が一定の数値（すなわち、カットオフ値）以上又は一定の数値以下であると、軽症から中等症又は重症に移行する第２重症化リスクが生じやすくなる。

そのため、本発明の第２実施形態に係る検査方法は、カルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種の指標の定量値を、第２重症化リスクに対する指標となる所定の数値（すなわち、カットオフ値）と比較し、検体中のカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種の指標の定量値の大小を評価する評価工程を含んでいてもよい。

本発明の第２実施形態に係る検査方法において、カルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群の少なくとも１種の指標を測定するための好ましい検体は、上記本発明の第１実施形態に係る検査方法における好ましい検体と同じである。
本発明の第２実施形態における検査方法を行う上で、好ましい検体の採取時期は、上記本発明の第１実施形態における好ましい検体採取時期と同じである。

第２重症化リスクを判断する上でのカルプロテクチンのカットオフ値は、例えば、検体として血清を用いる場合、３．５～８．１μｇ／ｍＬの範囲の中の１点であることが好ましく、４．６～７．０μｇ／ｍＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中のカルプロテクチンの濃度を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも高い場合、当該検体採取元の患者は、第２重症化リスクが高いと判断できる。

第２重症化リスクを判断する上でのＩＦＮ－λ３のカットオフ値は、例えば、検体として血清を用いる場合、１０．０～２３．２ｐｇ／ｍＬの範囲の中の１点であることが好ましく、１３．３～１９．９ｐｇ／ｍＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中のＩＦＮ－λ３の濃度を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも高い場合、当該検体採取元の患者は、第２重症化リスクが高いと判断できる。

第２重症化リスクを判断する上でのＩＬ－６のカットオフ値は、例えば、検体として血清を用いる場合、２５．４～５９．４ｐｇ／ｍＬの範囲の中の１点であることが好ましく、３３．９～５０．９ｐｇ／ｍＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中のＩＬ－６の濃度を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも高い場合、当該検体採取元の患者は、第２重症化リスクが高いと判断できる。

第２重症化リスクを判断する上でのＣＲＰのカットオフ値は、例えば、検体として血清を用いる場合、１．５０～３．５０ｍｇ／ｄＬの範囲の中の１点であることが好ましく、２．００～３．００ｍｇ／ｄＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中のＣＲＰの濃度を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも高い場合、当該検体採取元の患者は、第２重症化リスクが高いと判断できる。

第２重症化リスクを判断する上での白血球数のカットオフ値は、例えば、検体として全血を用いる場合、５．１６～１２．０４個／ｎＬの範囲の中の１点であることが好ましく、６．８８～１０．３２個／ｎＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中の白血球数を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも高い場合、当該検体採取元の患者は、第２重症化リスクが高いと判断できる。

第２重症化リスクを判断する上での血小板数のカットオフ値は、例えば、検体として全血を用いる場合、１３．２～３０．８×１０^４個／μＬの範囲の中の１点であることが好ましく、１７．６～２６．４×１０^４個／μＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中の血小板数を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも低い場合、当該検体採取元の患者は、第２重症化リスクが高いと判断できる。

第２重症化リスクを判断する上での全白血球数に対する好中球数の割合のカットオフ値は、例えば、検体として全血を用いる場合、４８．０～１００．０％の範囲の中の１点であることが好ましく、６４．０～９６．０％の範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中の好中球数の割合を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも高い場合、当該検体採取元の患者は、第２重症化リスクが高いと判断できる。

第２重症化リスクを判断する上での全白血球数に対するリンパ球数の割合のカットオフ値は、例えば、検体として全血を用いる場合、６．６～１５．４％の範囲の中の１点であることが好ましく、８．８～１３．２％の範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中のリンパ球数の割合を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも低い場合、当該検体採取元の患者は、第２重症化リスクが高いと判断できる。

第２重症化リスクを判断する上での総ビリルビンのカットオフ値は、例えば、検体として血清を用いる場合、０．３～０．６ｍｇ／ｄＬの範囲の中の１点であることが好ましく、０．４～０．５ｍｇ／ｄＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中の総ビリルビンの濃度を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも高い場合、当該検体採取元の患者は、第２重症化リスクが高いと判断できる。

第２重症化リスクを判断する上での尿素窒素のカットオフ値は、例えば、検体として血清を用いる場合、１３．２～３０．８ｍｇ／ｄＬの範囲の中の１点であることが好ましく、１７．６～２６．４ｍｇ／ｄＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中の尿素窒素の濃度を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも高い場合、当該検体採取元の患者は、第２重症化リスクが高いと判断できる。

第２重症化リスクを判断する上でのクレアチニンのカットオフ値は、例えば、検体として血清を用いる場合、０．３６～０．８４ｍｇ／ｄＬの範囲の中の１点であることが好ましく、０．４８～０．７２ｍｇ／ｄＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中のクレアチニンの濃度を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも高い場合、当該検体採取元の患者は、第２重症化リスクが高いと判断できる。

第２重症化リスクを判断する上でのＴＡＲＣのカットオフ値は、例えば、検体として血清を用いる場合、６０．０～１４０．０ｐｇ／ｍＬの範囲の中の１点であることが好ましく、８０．０～１２０．０ｐｇ／ｍＬの範囲の中の１点であることがより好ましい。
検体中のＴＡＲＣの濃度を測定した結果、その数値がカットオフ値よりも低い場合、当該検体採取元の患者は、第２重症化リスクが高いと判断できる。

なお、上記カットオフ値は、例えば、上記重症化度の分類における（２）の段階から（３）又は段階から（４）の段階へ移行しなかった患者群の検体中の上記指標の定量値と、（２）の段階から（３）の段階又は（４）の段階へ移行した患者群の検体中の上記指標の定量値とからＲＯＣ曲線（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ Ｃｕｒｖｅ）を作成することにより設定することができる。
なお、ＲＯＣ曲線下面積は、０．６５以上であることが好ましく、０．７５以上であることがより好ましく、０．８０以上であることが更に好ましい。

本発明の第２実施形態に係る検査方法における上記指標の定量は、上記本発明の第１実施形態に係る検査方法における上記指標の定量と同じ方法で行うことができる。

（第３実施形態）
本発明の第３実施形態に係るＣＯＶＩＤ－１９重症化リスク予測用の検査試薬は、上記本発明の第１実施形態に係る検査方法及び上記本発明の第２実施形態に係る検査方法に用いられる抗カルプロテクチン抗体、抗ＩＦＮ－λ３抗体、抗ＩＬ－６抗体、抗ＣＲＰ抗体、抗クレアチニン抗体及び抗ＴＡＲＣ抗体からなる群から選択される少なくとも１種の抗体を含む。
（上記の検査試薬は、前記定量工程が、検体中のカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種のバイオマーカーを定量する定量工程である検査方法に用いられる。）

本発明の第３実施形態に係る検査試薬は、上記バイオマーカーに対する抗体以外に、当該抗体を担持させた固相担体、免疫反応用緩衝液、標識された上記バイオマーカー及び／又はそのアナログ、標識二次抗体等を含んでいてもよい。

以下、実施例により、本発明の検査方法をさらに説明するが、本発明の検査方法はこれらに限定されるものではない。

＜検査試薬の準備＞
カルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣを測定するための検査試薬として、以下の試薬を準備した。
カルプロテクチン測定用試薬（酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ法））：ＢＵＨＬＭＡＮＮ社製、製品名「ＢＵＨＬＭＡＮＮ ｓＣＡＬ（登録商標） ＥＬＩＳＡ」
カルプロテクチン測定用試薬（イムノクロマト法）：ＢＵＨＬＭＡＮＮ社製、製品名「Ｑｕａｎｔｕｍ Ｂｌｕｅ（登録商標） ｓＣＡＬ」
ＩＦＮ－λ３測定用試薬（化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法））：シスメックス（株）製、製品名「ＨＩＳＣＬ（登録商標） ＩＦＮ－λ３試薬」
ＩＬ－６測定用試薬（電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ法））：ロシュ・ダイアグノスティクス社製、製品名「エクルーシス（登録商標）試薬 ＩＬ－６」
ＣＲＰ測定試薬（ラテックス凝集比濁法）：富士フイルム和光純薬（株）製、製品名「ＬＴオートワコー ＣＲＰ－ＨＳＩＩ」
総ビリルビン測定試薬（化学酸化法）：富士フイルム和光純薬（株）製、製品名「総ビリルビンＥ－ＨＡテストワコー」
尿素窒素測定試薬（ウレアーゼ法）：（株）シノテスト製、製品名「シグナスオート ＵＮ」
クレアチニン測定試薬（酵素法）：（株）シノテスト製、製品名「シグナスオート ＣＲＥ」
ＴＡＲＣ測定用試薬（化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法））：塩野義製薬（株）製、製品名「ＨＩＳＣＬ（登録商標） ＴＡＲＣ試薬」
白血球数、血小板数、好中球数（全白血球数に対する好中球数の割合）及びリンパ球数（全白血球数に対するリンパ球数の割合）の測定には、シスメックス（株）製、多項目自動血球分析装置ＸＮ－２０００／ＸＮ－９０００を用いた。

＜各指標の測定＞
酸素吸入が必要になったＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者１４人について、酸素吸収開始後に、全血を採取し、これを白血球数、血小板数、好中球数（全白血球数に対する好中球数の割合）及びリンパ球数（全白血球数に対するリンパ球数の割合）測定用の検体とした。別途採取した全血について、血液凝固後に遠心分離を行い、血清を採取してこれをカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣ測定用の検体とした。
なお、後述する表１に記載の症例Ｎｏ．９の患者のみ、全血を採取した時点で、後述の＜患者の重症化度の分類＞が（３）であった。その他の患者は、全血を採取した時点では、後述の＜患者の重症化度の分類＞が（２）であった。従って、後述の第２重症化リスクの検討においては、症例Ｎｏ．９のデータを除外した。

（カルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣの測定）
得られた検体中のカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣの濃度、並びに、白血球数、血小板数、好中球数（全白血球数に対する好中球数の割合を算出）及びリンパ球数（全白血球数に対するリンパ球数の割合を算出）を、各測定用試薬の添付書類に記載された方法に従って測定した。結果を表１に記載する。
なお、症例Ｎｏ．６の患者からはＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合のデータが取得できず、症例Ｎｏ．１４の患者からは、総ビリルビンのデータが取得できなかったので、取得できたデータのみを用いて後述の検討を実施した。

＜患者の重症化度の分類＞
検体を採取したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者を経過観察し、以下の（２）～（４）のように分類した。結果を表１に記載する。
（２）回復までの間に酸素吸入が必要であったが、高流量鼻カニュラ、非侵襲的人工呼吸器、侵襲的人工呼吸器及び体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を必要としなかった。
（３）回復までの間に高流量鼻カニュラ、非侵襲的人工呼吸器、又はその両方を必要としたが、侵襲的人工呼吸器及び体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を必要としなかった。
（４）回復又は死亡までの間に侵襲的人工呼吸器、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、又はその両方を必要とした。

（２）の段階に分類されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者の数は、８人であった。
（３）の段階に分類されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者の数は、２人であった。
（４）の段階に分類されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者の数は、４人であった。

＜第１重症化リスク＞
上記（２）の段階及び（３）の段階に分類された患者群を第１群とし、上記（４）の段階に分類された患者群を第２群とした。
次に、得られたカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン、ＴＡＲＣの濃度、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合に基づき第１群と第２群の比較を行った。
図１は、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ法）により測定した第１群及び第２群の血清中のカルプロテクチン濃度を示すプロット図である。
図２は、イムノクロマト法により測定した第１群及び第２群の血清中のカルプロテクチン濃度を示すプロット図である。
図３は、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した第１群及び第２群の血清中のＩＦＮ－λ３濃度を示すプロット図である。
図４は、電気化学発光酵素免疫測定法（ＥＣＬＩＡ法）により測定した第１群及び第２群の血清中のＩＬ－６濃度を示すプロット図である。
図５は、ラテックス凝集比濁法により測定した第１群及び第２群の血清中のＣＲＰ濃度を示すプロット図である。
図６は、多項目自動血球分析装置で測定した第１群及び第２群の全血中の白血球数を示すプロット図である。
図７は、多項目自動血球分析装置で測定した第１群及び第２群の全血中の血小板数を示すプロット図である。
図８は、多項目自動血球分析装置で測定した第１群及び第２群の全血中における全白血球数に対する好中球数の割合を示すプロット図である。
図９は、多項目自動血球分析装置で測定した第１群及び第２群の全血中における全白血球数に対するリンパ球数の割合を示すプロット図である。
図１０は、化学酸化法により測定した第１群及び第２群の血清中の総ビリルビン濃度を示すプロット図である。
図１１は、ウレアーゼ法により測定した第１群及び第２群の血清中の尿素窒素濃度を示すプロット図である。
図１２は、酵素法により測定した第１群及び第２群の血清中のクレアチニン濃度を示すプロット図である。
図１３は、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した第１群及び第２群の血清中のＴＡＲＣ濃度を示すプロット図である。

ＥＬＩＳＡ法により測定した第１群の血清中のカルプロテクチン濃度の中央値は、５．１μｇ／ｍＬであった。
ＥＬＩＳＡ法により測定した第２群の血清中のカルプロテクチン濃度の中央値は、１４．０μｇ／ｍＬであった。

イムノクロマト法により測定した第１群の血清中のカルプロテクチン濃度の中央値は、４．９μｇ／ｍＬであった。
イムノクロマト法により測定した第２群の血清中のカルプロテクチン濃度の中央値は、１９．４μｇ／ｍＬであった。

化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した第１群の血清中のＩＦＮ－λ３濃度の中央値は、３．７ｐｇ／ｍＬであった。
化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した第２群の血清中のＩＦＮ－λ３濃度の中央値は、４５．１ｐｇ／ｍＬであった。

電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ法）により測定した第１群の血清中のＩＬ－６濃度の中央値は、９．５ｐｇ／ｍＬであった。
電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ法）により測定した第２群の血清中のＩＬ－６濃度の中央値は、１１５．０ｐｇ／ｍＬであった。

ラテックス凝集比濁法により測定した第１群の血清中のＣＲＰ濃度の中央値は、１．６９ｍｇ／ｄＬであった。
ラテックス凝集比濁法により測定した第２群の血清中のＣＲＰ濃度の中央値は、４．５０ｍｇ／ｄＬであった。

多項目自動血球分析装置で測定した第１群の全血中の白血球数の中央値は、６．００個／ｎＬであった。
多項目自動血球分析装置で測定した第２群の全血中の白血球数の中央値は、８．４６個／ｎＬであった。

多項目自動血球分析装置で測定した第１群の全血中の血小板数の中央値は、２３．１×１０^４個／μＬであった。
多項目自動血球分析装置で測定した第２群の全血中の血小板数の中央値は、１４．１×１０^４個／μＬであった。

多項目自動血球分析装置で測定した第１群の全血中における全白血球数に対する好中球数の割合の中央値は、７２．９％であった。
多項目自動血球分析装置で測定した第２群の全血中における全白血球数に対する好中球数の割合の中央値は、９０．５％であった。

多項目自動血球分析装置で測定した第１群の全血中における全白血球数に対するリンパ球数の割合の中央値は、２０．３％であった。
多項目自動血球分析装置で測定した第２群の全血中における全白血球数に対するリンパ球数の割合の中央値は、６．３％であった。

化学酸化法により測定した測定した第１群の血清中の総ビリルビンの中央値は、０．３ｍｇ／ｄＬであった。
化学酸化法により測定した測定した第２群の血清中の総ビリルビンの中央値は、０．５ｍｇ／ｄＬであった。

ウレアーゼ法により測定した測定した第１群の血清中の尿素窒素の中央値は、１６．０ｍｇ／ｄＬであった。
ウレアーゼ法により測定した測定した第２群の血清中の尿素窒素の中央値は、２４．６ｍｇ／ｄＬであった。

酵素法により測定した測定した第１群の血清中のクレアチニンの中央値は、０．６０ｍｇ／ｄＬであった。
酵素法により測定した測定した第２群の血清中のクレアチニンの中央値は、１．２７ｍｇ／ｄＬであった。

化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した第１群の血清中のＴＡＲＣ濃度の中央値は、１３９．５ｐｇ／ｍＬであった。
化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した第２群の血清中のＴＡＲＣ濃度の中央値は、７０．５ｐｇ／ｍＬであった。

（検体中の各指標のＲＯＣ解析）
得られた検体（全血又は血清）中の各指標（バイオマーカー濃度等）の測定結果に基づき、第１群ｖｓ第２群の検体中の各指標（バイオマーカー濃度等）に関するＲＯＣ解析を行った。
各ＲＯＣ曲線を図１４～図２６に示す。
図１４は、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ法）により測定した、第１群及び第２群の血清中のカルプロテクチン濃度に関するＲＯＣ曲線である。
図１５は、イムノクロマト法により測定した、第１群及び第２群の血清中のカルプロテクチン濃度に関するＲＯＣ曲線である。
図１６は、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した、第１群及び第２群の血清中のＩＦＮ－λ３濃度に関するＲＯＣ曲線である。
図１７は、電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ法）により測定した、第１群及び第２群の血清中のＩＬ－６濃度に関するＲＯＣ曲線である。
図１８は、ラテックス凝集比濁法により測定した、第１群及び第２群の血清中のＣＲＰ濃度に関するＲＯＣ曲線である。
図１９は、多項目自動血球分析装置で測定した、第１群及び第２群の全血中の白血球数に関するＲＯＣ曲線である。
図２０は、多項目自動血球分析装置で測定した、第１群及び第２群の全血中の血小板数に関するＲＯＣ曲線である。
図２１は、多項目自動血球分析装置で測定した、第１群及び第２群の全血中における全白血球数に対する好中球数の割合に関するＲＯＣ曲線である。
図２２は、多項目自動血球分析装置で測定した、第１群及び第２群の全血中における全白血球数に対するリンパ球数の割合に関するＲＯＣ曲線である。
図２３は、化学酸化法により測定した、第１群及び第２群の血清中の総ビリルビン濃度に関するＲＯＣ曲線である。
図２４は、ウレアーゼ法により測定した、第１群及び第２群の血清中の尿素窒素濃度に関するＲＯＣ曲線である。
図２５は、酵素法により測定した、第１群及び第２群の血清中のクレアチニン濃度に関するＲＯＣ曲線である。
図２６は、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した、第１群及び第２群の血清中のＴＡＲＣ濃度に関するＲＯＣ曲線である。

ＥＬＩＳＡ法により測定した、第１群及び第２群間のカルプロテクチンの濃度のｐ値は０．０２４であった。
なお、本明細書においてｐ値は、Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定により算出した値を意味する。
ＥＬＩＳＡ法により測定した、第１群及び第２群の血清中のカルプロテクチン濃度に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．９０であった。
Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、１３．６μｇ／ｍＬであった。
また、カットオフ値を１３．６μｇ／ｍＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、９２．９％であった。
感度は、１００．０％であった。
特異度は、１００．０％であった。
陽性的中率は、１００．０％であった。
陰性的中率は、９０．９％であった。

イムノクロマト法により測定した、第１群及び第２群間のカルプロテクチンの濃度のｐ値は０．１４であった。
イムノクロマト法により測定した、第１群及び第２群の血清中のカルプロテクチン濃度に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．７８であった。
Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、１３．４μｇ／ｍＬであった。
また、カットオフ値を１３．４μｇ／ｍＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、８５．７％であった。
感度は、７５．０％であった。
特異度は、９０．０％であった。
陽性的中率は、７５．０％であった。
陰性的中率は、９０．０％であった。

化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した、第１群及び第２群間のＩＦＮ－λ３の濃度のｐ値は０．１１であった。
化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した、第１群及び第２群の血清中のＩＦＮ－λ３濃度に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．８０であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、３１．３ｐｇ／ｍＬであった。
また、カットオフ値を３１．３ｐｇ／ｍＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、９２．９％であった。
感度は、７５．０％であった。
特異度は、１００．０％であった。
陽性的中率は、１００．０％であった。
陰性的中率は、９０．９％であった。

電気化学発光酵素免疫測定法（ＥＣＬＩＡ法）により測定した、第１群及び第２群間のＩＬ－６の濃度のｐ値は０．００４であった。
電気化学発光酵素免疫測定法（ＥＣＬＩＡ法）により測定した、第１群及び第２群の血清中のＩＬ－６濃度に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．９８であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、４２．４ｐｇ／ｍＬであった。
また、カットオフ値を４２．４ｐｇ／ｍＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、９２．９％であった。
感度は、１００．０％であった。
特異度は、９０．０％であった。
陽性的中率は、８０．０％であった。
陰性的中率は、１００．０％であった。

ラテックス凝集比濁法により測定した、第１群及び第２群間のＣＲＰ濃度のｐ値は０．４１４であった。
ラテックス凝集比濁法により測定した、第１群及び第２群の血清中のＣＲＰ濃度に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．６７であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、３．００ｍｇ／ｄＬであった。
また、カットオフ値を３．００ｍｇ／ｄＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、６９．２％であった。
感度は、１００．０％であった。
特異度は、５５．６％であった。
陽性的中率は、５０．０％であった。
陰性的中率は、１００．０％であった。

多項目自動血球分析装置で測定した、第１群及び第２群間の白血球数のｐ値は０．４１４であった。
多項目自動血球分析装置で測定した、第１群及び第２群の全血中の白血球数に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．６７であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、８．００個／ｎＬであった。
また、カットオフ値を８．００個／ｎＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、６９．２％であった。
感度は、７５．０％であった。
特異度は、６６．７％であった。
陽性的中率は、５０．０％であった。
陰性的中率は、８５．７％であった。

多項目自動血球分析装置で測定した、第１群及び第２群間の血小板数のｐ値は０．１４８であった。
多項目自動血球分析装置で測定した、第１群及び第２群の全血中の血小板数に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．７８であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、２１．５×１０^４個／μＬであった。
また、カットオフ値を２１．５×１０^４個／μＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、６９．２％であった。
感度は、１００．０％であった。
特異度は、５５．６％であった。
陽性的中率は、５０．０％であった。
陰性的中率は、１００．０％であった。

多項目自動血球分析装置で測定した、第１群及び第２群間の全白血球数に対する好中球数の割合のｐ値は０．１０６であった。
多項目自動血球分析装置で測定した、第１群及び第２群の全血中における全白血球数に対する好中球数の割合に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．８１であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、９０．０％であった。
また、カットオフ値を９０．０％とした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、９２．３％であった。
感度は、７５．０％であった。
特異度は、１００．０％であった。
陽性的中率は、１００．０％であった。
陰性的中率は、９０．０％であった。

多項目自動血球分析装置で測定した、第１群及び第２群間の全白血球数に対するリンパ球数の割合のｐ値は０．１４８であった。
多項目自動血球分析装置で測定した、第１群及び第２群の全血中における全白血球数に対するリンパ球数の割合に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．７８であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、８．０％であった。
また、カットオフ値を８．０％とした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、８４．６％であった。
感度は、７５．０％であった。
特異度は、８８．９％であった。
陽性的中率は、７５．０％であった。
陰性的中率は、８８．９％であった。

化学酸化法により測定した、第１群及び第２群間の総ビリルビンのｐ値は０．３７１であった。
化学酸化法により測定した、第１群及び第２群の血清中の総ビリルビンに関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．７０であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、０．４５ｍｇ／ｄＬであった。
また、カットオフ値を０．４５ｍｇ／ｄＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、７６．９％であった。
感度は、６６．７％であった。
特異度は、８０．０％であった。
陽性的中率は、５０．０％であった。
陰性的中率は、８８．９％であった。

ウレアーゼ法により測定した、第１群及び第２群間の尿素窒素のｐ値は０．０３６であった。
ウレアーゼ法により測定した、第１群及び第２群の血清中の尿素窒素に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．８８であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、２２．０ｍｇ／ｄＬであった。
また、カットオフ値を２２．０ｍｇ／ｄＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、８５．７％であった。
感度は、１００．０％であった。
特異度は、８０．０％であった。
陽性的中率は、６６．７％であった。
陰性的中率は、１００．０％であった。

酵素法により測定した、第１群及び第２群間のクレアチニンのｐ値は０．０２７であった。
酵素法により測定した、第１群及び第２群の血清中のクレアチニンに関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．８９であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、１．００ｍｇ／ｄＬであった。
また、カットオフ値を１．００ｍｇ／ｄＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、９２．９％であった。
感度は、７５．０％であった。
特異度は、１００．０％であった。
陽性的中率は、１００．０％であった。
陰性的中率は、９０．９％であった。

化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した、第１群及び第２群間のＴＡＲＣの濃度のｐ値は０．０１４であった。
化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した、第１群及び第２群の血清中のＴＡＲＣ濃度に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線化面積は０．９３であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、１００．０ｐｇ／ｍＬであった。
また、カットオフ値を１００．０ｐｇ／ｍＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、８５．７％であった。
感度は、１００．０％であった。
特異度は、８０．０％であった。
陽性的中率は、６６．７％であった。
陰性的中率は、１００．０％であった。

＜第２重症化リスク＞
上記（２）の段階に分類された患者群を第３群とし、上記（３）の段階及び（４）の段階に分類された患者群を第４群とした。
次に、得られたカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン、ＴＡＲＣの濃度、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合に基づき第３群と第４群の比較を行った。
図２７は、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ法）により測定した第３群及び第４群の血清中のカルプロテクチン濃度を示すプロット図である。
図２８は、イムノクロマト法により測定した第３群及び第４群の血清中のカルプロテクチン濃度を示すプロット図である。
図２９は、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した第３群及び第４群の血清中のＩＦＮ－λ３濃度を示すプロット図である。
図３０は、電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ法）により測定した第３群及び第４群の血清中のＩＬ－６濃度を示すプロット図である。
図３１は、ラテックス凝集比濁法により測定した第３群及び第４群の血清中のＣＲＰ濃度を示すプロット図である。
図３２は、多項目自動血球分析装置で測定した第３群及び第４群の全血中の白血球数を示すプロット図である。
図３３は、多項目自動血球分析装置で測定した第３群及び第４群の全血中の血小板数を示すプロット図である。
図３４は、多項目自動血球分析装置で測定した第３群及び第４群の全血中における全白血球数に対する好中球数の割合を示すプロット図である。
図３５は、多項目自動血球分析装置で測定した第３群及び第４群の全血中における全白血球数に対するリンパ球数の割合を示すプロット図である。
図３６は、化学酸化法により測定した第３群及び第４群の血清中の総ビリルビン濃度を示すプロット図である。
図３７は、ウレアーゼ法により測定した第３群及び第４群の血清中の尿素窒素濃度を示すプロット図である。
図３８は、酵素法により測定した第３群及び第４群の血清中のクレアチニン濃度を示すプロット図である。
図３９は、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した第３群及び第４群の血清中のＴＡＲＣ濃度を示すプロット図である。

ＥＬＩＳＡ法により測定した第３群の血清中のカルプロテクチン濃度の中央値は、４．７μｇ／ｍＬであった。
ＥＬＩＳＡ法により測定した第４群の血清中のカルプロテクチン濃度の中央値は、１３．８μｇ／ｍＬであった。

イムノクロマト法により測定した第３群の血清中のカルプロテクチン濃度の中央値は、４．７μｇ／ｍＬであった。
イムノクロマト法により測定した第４群の血清中のカルプロテクチン濃度の中央値は、１８．９μｇ／ｍＬであった。

化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した第３群の血清中のＩＦＮ－λ３濃度の中央値は、３．２ｐｇ／ｍＬであった。
ＥＬＩＳＡ法により測定した第４群の血清中のＩＦＮ－λ３濃度の中央値は、４０．４ｐｇ／ｍＬであった。

電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ法）により測定した第３群の血清中のＩＬ－６濃度の中央値は、９．２ｐｇ／ｍＬであった。
電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ法）により測定した第４群の血清中のＩＬ－６濃度の中央値は、６９．０ｐｇ／ｍＬであった。

ラテックス凝集比濁法により測定した第３群の血清中のＣＲＰ濃度の中央値は、１．６９ｍｇ／ｄＬであった。
ラテックス凝集比濁法により測定した第４群の血清中のＣＲＰ濃度の中央値は、４．６０ｍｇ／ｄＬであった。

多項目自動血球分析装置で測定した第３群の全血中の白血球数の中央値は、６．００個／ｎＬであった。
多項目自動血球分析装置で測定した第４群の全血中の白血球数の中央値は、８．２２個／ｎＬであった。

多項目自動血球分析装置で測定した第３群の全血中の血小板数の中央値は、２９．９×１０^４個／μＬであった。
多項目自動血球分析装置で測定した第４群の全血中の血小板数の中央値は、１２．７×１０^４個／μＬであった。

多項目自動血球分析装置で測定した第３群の全血中における全白血球数に対する好中球数の割合の中央値は、７２．０％であった。
多項目自動血球分析装置で測定した第４群の全血中における全白血球数に対する好中球数の割合の中央値は、９０．１％であった。

多項目自動血球分析装置で測定した第３群の全血中における全白血球数に対するリンパ球数の割合の中央値は、２１．０％であった。
多項目自動血球分析装置で測定した第４群の全血中における全白血球数に対するリンパ球数の割合の中央値は、６．９％であった。

化学酸化法により測定した測定した第３群の血清中の総ビリルビンの中央値は、０．３ｍｇ／ｄＬであった。
化学酸化法により測定した測定した第４群の血清中の総ビリルビンの中央値は、０．６ｍｇ／ｄＬであった。

ウレアーゼ法により測定した測定した第３群の血清中の尿素窒素の中央値は、１５．９ｍｇ／ｄＬであった。
ウレアーゼ法により測定した測定した第４群の血清中の尿素窒素の中央値は、２３．６ｍｇ／ｄＬであった。

酵素法により測定した測定した第３群の血清中のクレアチニンの中央値は、０．５５ｍｇ／ｄＬであった。
酵素法により測定した測定した第４群の血清中のクレアチニンの中央値は、１．１９ｍｇ／ｄＬであった。

化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した第３群の血清中のＩＬ－６濃度の中央値は、１３９．５ｐｇ／ｍＬであった。
化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した第４群の血清中のＩＬ－６濃度の中央値は、８１．３ｐｇ／ｍＬであった。

（検体中の各指標のＲＯＣ解析）
得られた検体（全血又は血清）中の各指標（バイオマーカー濃度等）の測定結果に基づき、第３群ｖｓ第４群の検体中の各指標（バイオマーカー濃度等）に関するＲＯＣ解析を行った。
各ＲＯＣ曲線を図４０～図５２に示す。
図４０は、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ法）により測定した、第３群及び第４群の血清中のカルプロテクチン濃度に関するＲＯＣ曲線である。
図４１は、イムノクロマト法により測定した、第３群及び第４群の血清中のカルプロテクチン濃度に関するＲＯＣ曲線である。
図４２は、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した、第３群及び第４群の血清中のＩＦＮ－λ３濃度に関するＲＯＣ曲線である。
図４３は、電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ法）により測定した、第３群及び第４群の血清中のＩＬ－６濃度に関するＲＯＣ曲線である。
図４４は、ラテックス凝集比濁法により測定した、第３群及び第４群の血清中のＣＲＰ濃度に関するＲＯＣ曲線である。
図４５は、多項目自動血球分析装置で測定した、第３群及び第４群の全血中の白血球数に関するＲＯＣ曲線である。
図４６は、多項目自動血球分析装置で測定した、第３群及び第４群の全血中の血小板数に関するＲＯＣ曲線である。
図４７は、多項目自動血球分析装置で測定した、第３群及び第４群の全血中における全白血球数に対する好中球数の割合に関するＲＯＣ曲線である。
図４８は、多項目自動血球分析装置で測定した、第３群及び第４群の全血中における全白血球数に対するリンパ球数の割合に関するＲＯＣ曲線である。
図４９は、化学酸化法により測定した、第３群及び第４群の血清中の総ビリルビン濃度に関するＲＯＣ曲線である。
図５０は、ウレアーゼ法により測定した、第３群及び第４群の血清中の尿素窒素濃度に関するＲＯＣ曲線である。
図５１は、酵素法により測定した、第３群及び第４群の血清中のクレアチニン濃度に関するＲＯＣ曲線である。
図５２は、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した、第３群及び第４群の血清中のＴＡＲＣ濃度に関するＲＯＣ曲線である。

ＥＬＩＳＡ法により測定した、第３群及び第４群間のカルプロテクチンの濃度のｐ値は０．０１１であった。
ＥＬＩＳＡ法により測定した、第３群及び第４群の血清中のカルプロテクチン濃度に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線化面積は０．９３であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、５．８μｇ／ｍＬであった。
また、カットオフ値を５．８μｇ／ｍＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、８４．６％であった。
感度は、１００．０％であった。
特異度は、７５．０％であった。
陽性的中率は、７１．４％であった。
陰性的中率は、１００．０％であった。

イムノクロマト法により測定した、第３群及び第４群間のカルプロテクチンの濃度のｐ値は０．０４５であった。
イムノクロマト法により測定した、第３群及び第４群の血清中のカルプロテクチン濃度に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線化面積は０．８５であった。
Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、５．８μｇ／ｍＬであった。
また、カットオフ値を５．８μｇ／ｍＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、８４．６％であった。
感度は、８０．０％であった。
特異度は、８７．５％であった。
陽性的中率は、８０．０％であった。
陰性的中率は、８７．５％であった。

化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した、第３群及び第４群間のＩＦＮ－λ３の濃度のｐ値は０．０６５であった。
化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した、第３群及び第４群の血清中のＩＦＮ－λ３濃度に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線化面積０．８３であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、１６．６ｐｇ／ｍＬであった。
また、カットオフ値を１６．６ｐｇ／ｍＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、８５．６％であった。
感度は、８０．０％であった。
特異度は、８７．５％であった。
陽性的中率は、８０．０％であった。
陰性的中率は、８７．５％であった。

電気化学発光酵素免疫測定法（ＥＣＬＩＡ法）により測定した、第３群及び第４群間のＩＬ－６の濃度のｐ値は０．０１９であった。
電気化学発光酵素免疫測定法（ＥＣＬＩＡ法）により測定した、第３群及び第４群の血清中のＩＬ－６濃度に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線化面積は０．９０であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、４２．４ｐｇ／ｍＬであった。
また、カットオフ値を４２．４ｐｇ／ｍＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、８４．６％であった。
感度は、８０．０％であった。
特異度は、８７．５％であった。
陽性的中率は、８０．０％であった。
陰性的中率は、８７．５％であった。

ラテックス凝集比濁法により測定した、第３群及び第４群間のＣＲＰ濃度のｐ値は０．３４３であった。
ラテックス凝集比濁法により測定した、第３群及び第４群の血清中のＣＲＰ濃度に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．６９であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、２．５０ｍｇ／ｄＬであった。
また、カットオフ値を２．５０ｍｇ／ｄＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、７５．５％であった。
感度は、１００．０％であった。
特異度は、５７．１％であった。
陽性的中率は、６２．５％であった。
陰性的中率は、１００．０％であった。

多項目自動血球分析装置で測定した、第３群及び第４群間の白血球数のｐ値は０．６３９であった。
多項目自動血球分析装置で測定した、第３群及び第４群の全血中の白血球数に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．６０であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、８．６０個／ｎＬであった。
また、カットオフ値を８．６０個／ｎＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、７５．０％であった。
感度は、４０．０％であった。
特異度は、１００．０％であった。
陽性的中率は、１００．０％であった。
陰性的中率は、７０．０％であった。

多項目自動血球分析装置で測定した、第３群及び第４群間の血小板数のｐ値は０．０４８であった。
多項目自動血球分析装置で測定した、第３群及び第４群の全血中の血小板数に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．８６であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、２２．０×１０^４個／μＬであった。
また、カットオフ値を２２．０×１０^４個／μＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、８３．３％であった。
感度は、１００．０％であった。
特異度は、７１．４％であった。
陽性的中率は、７１．４％であった。
陰性的中率は、１００．０％であった。

多項目自動血球分析装置で測定した、第３群及び第４群間の全白血球数に対する好中球数の割合のｐ値は０．０７３であった。
多項目自動血球分析装置で測定した、第３群及び第４群の全血中における全白血球数に対する好中球数の割合に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．８３であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、８０．０％であった。
また、カットオフ値を８０．０％とした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、８３．３％であった。
感度は、８０．０％であった。
特異度は、８５．７％であった。
陽性的中率は、８０．０％であった。
陰性的中率は、８５．７％であった。

多項目自動血球分析装置で測定した、第３群及び第４群間の全白血球数に対するリンパ球数の割合のｐ値は０．１０６であった。
多項目自動血球分析装置で測定した、第３群及び第４群における全白血球数に対する全血中のリンパ球数の割合に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．８０であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、１１．０％であった。
また、カットオフ値を１１．０％とした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、８３．３％であった。
感度は、８０．０％であった。
特異度は、８５．７％であった。
陽性的中率は、８０．０％であった。
陰性的中率は、８５．７％であった。

化学酸化法により測定した、第３群及び第４群間の総ビリルビンのｐ値は０．１１９であった。
化学酸化法により測定した、第３群及び第４群の血清中の総ビリルビンに関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．８０であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、０．４５ｍｇ／ｄＬであった。
また、カットオフ値を０．４５ｍｇ／ｄＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、８３．９％であった。
感度は、７５．０％であった。
特異度は、８７．５％であった。
陽性的中率は、７５．０％であった。
陰性的中率は、８７．５％であった。

ウレアーゼ法により測定した、第３群及び第４群間の尿素窒素のｐ値は０．０４５であった。
ウレアーゼ法により測定した、第３群及び第４群の血清中の尿素窒素に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．８５であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、２２．０ｍｇ／ｄＬであった。
また、カットオフ値を２２．０ｍｇ／ｄＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、８４．６％であった。
感度は、８０．０％であった。
特異度は、８７．５％であった。
陽性的中率は、８０．０％であった。
陰性的中率は、８７．５％であった。

酵素法により測定した、第３群及び第４群間のクレアチニンのｐ値は０．０２１であった。
酵素法により測定した、第３群及び第４群の血清中のクレアチニンに関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線下面積は０．８９であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、０．６０ｍｇ／ｄＬであった。
また、カットオフ値を０．６０ｍｇ／ｄＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、７６．９％であった。
感度は、１００．０％であった。
特異度は、６２．５％であった。
陽性的中率は、６２．５％であった。
陰性的中率は、１００．０％であった。

化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した、第３群及び第４群間のＴＡＲＣの濃度のｐ値は０．０６５であった。
化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）により測定した、第３群及び第４群の血清中のＴＡＲＣ濃度に関するＲＯＣ曲線において、ＲＯＣ曲線の曲線化面積０．８３であった。
また、Ｙｏｕｄｅｎ´ｓ Ｉｎｄｅｘから算出したカットオフ値は、１００．０ｐｇ／ｍＬであった。
また、カットオフ値を１００．０ｐｇ／ｍＬとした際の、検査精度は以下の通りであった。
全体一致率は、８４．６％であった。
感度は、８０．０％であった。
特異度は、８７．５％であった。
陽性的中率は、８０．０％であった。
陰性的中率は、８７．５％であった。

これらの結果から、カルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣは、第１重症化リスク及び第２重症化リスクを判断する上で、高感度で特異度の高い指標となることが示された。

本発明は臨床検査、特に、ＣＯＶＩＤ－１９において、軽症及び中等症から重症化へ移行する重症化リスク、軽症から中等症及び重症化へ移行する重症化リスクを検査する臨床検査に有用である。

Claims (11)

1. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の重症化リスクの検査方法であって、
   前記重症化リスクは、下記重症化度の分類における（２）の段階又は（３）の段階から（４）の段階へ移行する第１重症化リスクであり、
   検体中のカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種の指標を定量する定量工程を含むＣＯＶＩＤ－１９重症化リスクの検査方法。
   ＜重症化度の分類＞
   （１）酸素投与が不要である。
   （２）酸素投与を必要とする。
   （３）高流量鼻カニュラ、非侵襲的人工呼吸器、又はその両方を必要とする。
   （４）侵襲的人工呼吸器、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、又はその両方を必要とする。
2. 前記カルプロテクチン、前記ＩＦＮ－λ３、前記ＩＬ－６、前記ＣＲＰ、前記白血球数、前記血小板数、前記全白血球数に対する好中球数の割合、前記全白血球数に対するリンパ球数の割合、前記総ビリルビン、前記尿素窒素、前記クレアチニン及び前記ＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種の指標の定量値を、前記第１重症化リスクに対する指標となる所定の数値と比較し、前記検体中のカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種の指標の定量値の大小を評価する評価工程をさらに含む請求項１に記載の検査方法。
3. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の重症化リスクの検査方法であって、
   前記重症化リスクは、下記重症化度の分類における（２）の段階から（３）の段階又は（４）の段階へ移行する第２重症化リスクであり、
   検体中のカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種の指標を定量する定量工程を含むＣＯＶＩＤ－１９重症化リスクの検査方法。
   ＜重症化度の分類＞
   （１）酸素投与が不要である。
   （２）酸素投与を必要とする。
   （３）高流量鼻カニュラ、非侵襲的人工呼吸器、又はその両方を必要とする。
   （４）侵襲的人工呼吸器、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、又はその両方を必要とする。
4. 前記カルプロテクチン、前記ＩＦＮ－λ３、前記ＩＬ－６、前記ＣＲＰ、前記白血球数、前記血小板数、前記全白血球数に対する好中球数の割合、前記全白血球数に対するリンパ球数の割合、前記総ビリルビン、前記尿素窒素、前記クレアチニン及び前記ＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種の指標の定量値を、前記第２重症化リスクに対する指標となる所定の数値と比較し、前記検体中のカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、白血球数、血小板数、全白血球数に対する好中球数の割合、全白血球数に対するリンパ球数の割合、総ビリルビン、尿素窒素、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種の指標の定量値の大小を評価する評価工程をさらに含む請求項３に記載の検査方法。
5. 前記定量工程が、検体中のカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種のバイオマーカーを定量する定量工程であり、前記定量が、免疫学的測定による定量である請求項１～４のいずれかに記載の検査方法。
6. 前記免疫学的測定による定量が、カルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種のバイオマーカーに対する抗体を用いる定量である請求項５に記載の検査方法。
7. 前記免疫学的測定による定量が、酵素免疫測定法による定量である請求項５又は６に記載の検査方法。
8. 前記検体が、体液、細胞及び組織からなる群から選択される少なくとも１種である請求項１～７のいずれかに記載の検査方法。
9. 前記体液が、血液、尿、髄液、唾液、リンパ液、胸水、腹水及び胆汁からなる群から選択される少なくとも１種である請求項８に記載の検査方法。
10. 前記体液が、血清又は血漿である請求項８に記載の検査方法。
11. 請求項１～１０のいずれかに記載の検査方法に用いられるＣＯＶＩＤ－１９重症化リスク予測用の検査試薬であって、前記定量工程が、検体中のカルプロテクチン、ＩＦＮ－λ３、ＩＬ－６、ＣＲＰ、クレアチニン及びＴＡＲＣからなる群から選択される少なくとも１種のバイオマーカーを定量する定量工程であり、抗カルプロテクチン抗体、抗ＩＦＮ－λ３抗体、抗ＩＬ－６抗体、抗ＣＲＰ抗体、抗クレアチニン抗体及び抗ＴＡＲＣ抗体からなる群から選択される少なくとも１種の抗体を含むＣＯＶＩＤ－１９重症化リスク予測用の検査試薬。
    
    

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