JP2023014322A - 細胞培養におけるウイルスの生産 - Google Patents
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Abstract
Description
したがって、ワクチン生産のためウイルスを生産する改善された方法や、同ウイルスを産生するための細胞集合を開発する必要性が存在している。特に、現存の細胞株においてウイルス産生を増加させること、並びに高いウイルス収率をもたらし、かつパンデミックの出現並びにパンデミックへの準備のためのワクチン生産に対する要件にあったサイズの迅速なスケーリングに適した新たな細胞株を開発することについての必要性が存在する。このような背景に鑑み、本発明者らは、インビトロでウイルスを複製するための方法及び細胞集合を開発した。
(1)遺伝子改変を欠くアイソジェニック細胞と比較した場合、細胞中の抗ウイルス遺伝子の発現を減少させる遺伝子改変を有する細胞集合を取得し、
(2)インビトロで当該細胞にウイルスを播種し、そして
(3)所定の時間細胞を培養してウイルスを複製させる
を含み、ここで当該細胞が、アイソジェニック細胞の集合よりも多くのウイルスを産生することができる。
(1)細胞集合を得ること、
(2)化合物を欠くアイソジェニック細胞と比較した場合、抗ウイルス遺伝子の発現を減少させるか、及び/又は細胞における抗ウイルスタンパク質活性のレベルを減少させる外因性化合物を細胞に投与すること、
(3)細胞にインビトロでウイルスを播種すること、並びに、
(4)所定の時間、細胞をインキュベートして、ウイルスを複製すること、
を含み、ここで当該細胞は、アイソジェニック細胞の集合よりも多くのウイルスを産生することができる。
1)ニワトリ胚性線維芽細胞(CEF)由来の初代細胞由来であり;
2)ニワトリ組織由来の初代細胞由来であり;
3)ニワトリ由来の不死化細胞由来であり;
4)胚性由来幹細胞株EB14由来であり;
5)胚性由来幹細胞株EB66由来であり;
6)不死化ひよこ胚細胞株PBS-1由来であり;
7)ニワトリ線維化細胞株DF-1由来であり;
8)マジン―ダービー(Madin-Darby)イヌ腎臓細胞;
9)アフリカミドリザル腎臓由来Vero細胞;
10)ヒト網膜由来PER.C6細胞;又は
11)MRC-5二倍体細胞株由来である。
一実施形態において、ウイルスは、動物ウイルスである。一実施形態において、動物は、ヒト、ニワトリ、ブタ、魚、ヒツジ、又はウシである。一実施形態において、動物は、ヒトである。
(1)遺伝的改変を欠くアイソジェニック細胞と比較した場合、細胞において抗ウイルス遺伝子の発現を減少させる遺伝的改変を有する細胞集合を取得すること、
(2)細胞にインビトロでウイルスを播種すること、並びに、
(3)所定の時間、細胞をインキュベートして、ウイルスを複製すること、
を含み、ここで当該細胞は、アイソジェニック細胞の集合よりも多くのウイルスを産生することができ、そしてウイルスがオルトミクソウイルス科である、方法を提供する。
H1N1、H1N2、H1N3、H1N4、H1N5、H1N6、H1N7、H1N9、H2N1、H2N2、H2N3、H2N4、H2N5、H2N7、H2N8、H2N9、H3N1、H3N2、H3N3、H3N4、H3N5、H3N6、H3N8、H4N1、H4N2、H4N3、H4N4、H4N5、H4N6、H4N8、H4N9、H5N1、H5N2、H5N3、H5N6、H5N7、H5N8、H5N9、H6N1、H6N2、H6N3、H6N4、H6N5、H6N6、H6N7、H6N8、H6N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N5、H7N7、H7N8、H7N9、H9N1、H9N2、H9N3、H9N5、H9N6、H9N7、H9N8、H10N1、H10N3、H10N4、H10N6、H10N7、H10N8、H10N9、H11N2、H11N3、H11N6、H11N9、H12N1、H12N4、H12N5、H12N9、H13N2、H13N6、H13N8、H13N9、H14N5、H15N2、H15N8、H15N9及びH16N3から選ばれる。
(1)遺伝的改変を欠くアイソジェニック細胞と比較した場合、細胞において抗ウイルス遺伝子の発現を減少させる遺伝的改変を有する細胞集合を取得すること、
(2)細胞にインビトロでウイルスを播種すること、並びに、
(3)所定の時間、細胞をインキュベートして、ウイルスを複製すること、
を含み、ここで当該細胞は、アイソジェニック細胞の集合よりも多くのウイルスを産生することができ、そして当該ウイルスが、パラミクソウイルス科である、方法を提供する。
(1)本発明に記載の方法を用いてウイルスを複製すること、
(2)細胞に由来する複製されたウイルス、又はその粒子を回収すること、及び、
(3)回収されたウイルスからワクチン組成物を調製すること、を含む。
(1)遺伝子改変を1又は複数の細胞に導入すること、
(2)工程1)から産生された細胞を、遺伝的改変を欠くアイソジェニック細胞よりも多くのウイルスを産生する能力についてスクリーニングし、
(3)遺伝的改変を欠くアイソジェニック細胞よりも多くのウイルスを産生する遺伝的改変を有する1又は複数の細胞を選択し、そして
(4)場合により選択された細胞をクローン増幅すること
を含む。
特に定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有するものとする(例えば、細胞培養、分子遺伝学、免疫学、免疫組織化学、精密ゲノム工学、タンパク質化学、生化学など)。
本明細書で用いられる場合、「抗ウイルス遺伝子」とは、細胞集合に内因性であるあらゆる遺伝子であり、あらゆる手段によって細胞集合におけるウイルスの産生を制限する発現である。抗ウイルス遺伝子は、抗ウイルスタンパク質をコードすることができる。
DDI2、HSBP1、GNAZ、NPR2、CNOT4、MDA5、IFNα、IL-6、UBE1DC1、CDX2、LOC100859339、IL28RA、ZFPM2、TRIM50、DNASEIL2、PHF21A、GAPDH、BACE2、PCGF5、IL-1RA、CAPN13、UBA5、IFIH1、LAMP1、EFR3A、ARRDC3、ABI1、SCAF4、GADL1、ZKSCAN7、PLVAP、RPUSD1、CYYR1、UPF3A、ASAP1、NXF1、TOP1MT、RALGAPB、SUCLA2、GORASP2、NSUN6、CELF1、ANGPTL7、SLC26A6、WBSCR27、SIL1、HTT、MYOC、TM9SF2,CEP250、FAM188A、BCAR3、GOLPH3L、HN1、ADCY7、AKAP10、ALX1、CBLN4、CRK、CXORF56、DDX10、EIF2S3、ESF1、GBF1、GCOM1、GTPBP4、HOXB9、IFT43、IMP4、ISY1、KIAA0586、KPNA3、LRRIQ1、LUC7L、MECR、MRPL12、POLR3E、PWP2、RPL7A、SERPINH1、SLC47A2、SMYD2、STAB1、TTK、WNT3、XPO1、AHHR、ZNF334、SSR4、KLRC1、SIX5、TCL1B、ZNF211、MAGEL2、 SBN01、OR1D5、SLC17A9、ZNF607、GCET2、TMEM223、ZNF146、NLRP13、RLN2、NCR2、OR4B1、GLUD2及びHTRA4又はその対応する受容体若しくはアゴニストのうち、1つ、2つ、3つ、4つ、又はそれ以上から選択される。
ウイルス生産の増加は、遺伝的に改変された細胞集合及び/又は本明細書に定義される外因性化合物で処理された処理された細胞集合を介して達成することができる。
遺伝的改変は、所望の効果、それは細胞集合における抗ウイルス遺伝子の発現低下及び/又は抗ウイルスタンパク質活性のレベルの低下である、をもたらす、天然細胞に対する人が行った任意の変更でありうる。細胞を遺伝的に改変する方法は、当技術分野において周知である。一実施形態において、遺伝子改変は、点突然変異、挿入、又は欠失(若しくは、これらの一つ以上の組み合わせ)といった、遺伝子を部分的又は完全に不活性化する内因性遺伝子の突然変異である。点突然変異は、早期停止コドン(ナンセンス変異)、スプライス部位突然変異、欠失、フレームシフト突然変異、又は遺伝子若しくはコードされたポリペプチドの活性を低下させるアミノ酸置換変異であってもよい。
いくつかの実施形態において、遺伝子改変を欠くアイソジェニック細胞と比較した場合、細胞集合における抗ウイルス遺伝子の発現を減少させる遺伝子改変は、プログラム可能なヌクレアーゼを介して導入される。いくつかの実施形態において、その化合物を欠くアイソジェニック細胞と比較した場合に細胞集合において抗ウイルス遺伝子の発現を減少させ、及び/又は抗ウイルスタンパク質活性レベルを減少させる外因性化合物は、プログラム可能なヌクレアーゼである。
一実施形態において、遺伝子改変は、相同組換えによって導入される。相同組換えとは、二本鎖切断修復(DSBR)経路及び合成依存鎖アニーリング(SDSA経路)の使用を関与させることができる、2つの類似又は同一分子のDNA間でヌクレオチド配列を交換する遺伝子改変の一種である(Lodish et al.,2000;Weaver,2002)。相同組換えは、遺伝子又はその部分を削除するか、又は抗ウイルス遺伝子又はその調節領域への置換又は挿入を導入するために用いることができる。さらに、相同組換えを用いて導入遺伝子を挿入することもできる。相同組換えを用いて、当業者に公知のあらゆる方法によって、宿主細胞のDNAに遺伝子改変を導入することができる。一実施形態において、相同組換えは、プログラム可能なヌクレアーゼによってトリガーされ得る。
一実施形態において、外因性ポリヌクレオチドはdsRNAである。一実施形態において、遺伝子改変は、好ましくはトリのゲノムに統合された、RNAi用のdsRNA分子をコードする導入遺伝子である。別の実施形態において、外因性化合物は、RNAi用のdsRNA分子、又はdsRNAをコードする導入遺伝子である(例えば、ウイルスなどの好適な発現ベクターに提供される)。
いくつかの実施形態において、外因性化合物は、小分子である。一実施形態において、小分子は抗ウイルスタンパク質に結合することによって、ウイルス感染した細胞において正常な機能を遂行するタンパク質の能力を低下させる。
一実施形態において、外因性化合物は、抗ウイルスタンパク質の活性を結合し、減少させるタンパク質である。一実施形態において、結合剤は、抗体又はその断片である。いくつかの実施形態において、抗体は、DDI2、HSBP1、GNAZ、NPR2、CNOT4、MDA5、IFNα、IL-6、IFNAR1、IFNβ、IFNγ、IFNλ、UBE1DC1、CDX2、LOC100859339、IL28RA、ZFPM2、TRIM50、DNASEIL2、PHF21A、GAPDH、BACE2、PCGF5、IL-1RA、CAPN13、UBA5、IFIH1、LAMP1、EFR3A、ARRDC3、ABI1、SCAF4、GADL1、ZKSCAN7、PLVAP、RPUSD1、CYYR1、UPF3A、ASAP1、NXF1、TOP1MT、RALGAPB、SUCLA2、GORASP2、NSUN6、CELF1、ANGPTL7、SLC26A6、WBSCR27、SIL1、HTT、MYOC、TM9SF2,CEP250、FAM188A、BCAR3、GOLPH3L、HN1、ADCY7、AKAP10、ALX1、CBLN4、CRK、CXORF56、DDX10、EIF2S3、ESF1、GBF1、GCOM1、GTPBP4、HOXB9、IFT43、IMP4、ISY1、KIAA0586、KPNA3、LRRIQ1、LUC7L、MECR、MRPL12、POLR3E、PWP2、RPL7A、SERPINH1、SLC47A2、SMYD2、STAB1、TTK、WNT3、XPO1、AHHR、ZNF334、SSR4、KLRC1、SIX5、TCL1B、ZNF211、MAGEL2、 SBN01、OR1D5、SLC17A9、ZNF607、GCET2、TMEM223、ZNF146、NLRP13、RLN2、NCR2、OR4B1、GLUD2、IFNAR2、IFNGR1、INFGR2、IL-10R2、IFNκ、IFNΩ、IL-1RB及びHTRA4遺伝子、並びに/若しくはタンパク質、又はそれらの対応する受容体若しくはアゴニストの、発現又は活性を方向付けるか、及び/又は減少させる。いくつかの実施形態において、結合剤は、DDI2、HSBP1、GNAZ、NPR2、CNOT4、MDA5、IFNα、IL-6、IFNAR1、IFNβ、IFNγ、IFNλ、UBE1DC1、CDX2、LOC100859339、IL28RA、ZFPM2、TRIM50、DNASEIL2、PHF21A、GAPDH、BACE2、PCGF5、IL-1RA、CAPN13、UBA5、IFIH1、LAMP1、EFR3A、ARRDC3、ABI1、SCAF4、GADL1、ZKSCAN7、PLVAP、RPUSD1、CYYR1、UPF3A、ASAP1、NXF1、TOP1MT、RALGAPB、SUCLA2、GORASP2、NSUN6、CELF1、ANGPTL7、SLC26A6、WBSCR27、SIL1、HTT、MYOC、TM9SF2,CEP250、FAM188A、BCAR3、GOLPH3L、HN1、ADCY7、AKAP10、ALX1、CBLN4、CRK、CXORF56、DDX10、EIF2S3、ESF1、GBF1、GCOM1、GTPBP4、HOXB9、IFT43、IMP4、ISY1、KIAA0586、KPNA3、LRRIQ1、LUC7L、MECR、MRPL12、POLR3E、PWP2、RPL7A、SERPINH1、SLC47A2、SMYD2、STAB1、TTK、WNT3、XPO1、AHHR、ZNF334、SSR4、KLRC1、SIX5、TCL1B、ZNF211、MAGEL2、 SBN01、OR1D5、SLC17A9、ZNF607、GCET2、TMEM223、ZNF146、NLRP13、RLN2、NCR2、OR4B1、GLUD2、IFNAR2、IFNGR1、INFGR2、IL-10R2、IFNκ、IFNΩ、IL-1RB及びHTRA4、又はこれらの受容体若しくはアゴニストのうち、2つ以上のあらゆる組み合わせに向けられた二重特異抗体である。一実施形態において、抗体は、細胞によって、(受動的又は積極的に)侵入又は取り込まれるように修飾された抗体である。一実施形態において、結合剤はB18Rではない。
本発明の細胞集合への遺伝子改変の導入は、核酸構築物の使用を含むことができる。一実施形態において、核酸構築物は、導入遺伝子を含むことができる。本明細書で使用される場合、「ターゲット」「核酸構築物」は、例えば、本明細書に定義される二本鎖RNA分子、プログラム可能なヌクレアーゼ又はベクター中の興味のあるポリヌクレオチド「ガイド」を含むRNA、DNA、又はRNA/DNAハイブリッド配列をコードする任意の核酸分子を指す。典型的には、核酸構築物は二本鎖DNA又は二本鎖RNA又はそれらの組合せであろう。さらに、核酸構築物は、典型的には、ポリヌクレオチドをコードするオープンリーディングフレームに動作可能に連結された適切なプロモーターを含む。核酸構築物は、例えば、二本鎖RNA分子の第1の一本鎖をコードする第1のオープンリーディングフレームを含み、相補的(2番目)鎖は、異なる、好ましくは同一の核酸構築物によって第2のオープンリーディングフレームによってコードされる。核酸構築物は、直線状の断片又は環状分子であってもよく、また、複製が可能であるか否かを問わない。熟練者は、本発明の核酸構築物が適当なベクター内に含まれ得ることを理解するであろう。核酸構築物を受容細胞にトランスフェクション又は変換することにより、核酸構築物によってコードされるRNA又はDNA分子を発現させることができる。
本発明の細胞集合において産生されるウイルスは、細胞培養条件下で培養された細胞の集合中に新たなウイルス粒子を複製し、生成することができる任意のウイルスを含む。このようなウイルスにはDNA及びRNAウイルスが含まれる。一実施形態において、ウイルスは動物ウイルスである。一実施形態において、動物ウイルスはヒトウイルスである。一実施形態において、ウイルスは非ヒトウイルスである。一実施形態において、ウイルスは鳥ウイルスである。
当業者は、本発明の細胞が、その中でウイルスが複製可能なインビトロで培養されうる任意の細胞であることを理解するであろう。1の例では、細胞は哺乳動物、鳥、又は節足動物由来の細胞である。一の例では、細胞は哺乳動物細胞である。一の例では、細胞はトリの細胞である。一の例では、鳥の細胞は、ニワトリの細胞である。一の例では、細胞は連続細胞株(Josefsberg et al., 2012)由来である。一の例では、細胞は初代細胞株由来である。別の例では、細胞は不死化細胞株である。一の例では、細胞は接着細胞である。1の例では、細胞は非接着細胞(懸濁細胞)である。一の例では、細胞はニワトリ組織由来の初代細胞株に由来する。一の例では、細胞は卵由来の初代細胞株由来である。一実施形態では、卵は鳥類の卵である。
複製されたウイルス又はその粒子(分裂ウイルス粒子やサブユニットウイルス粒子など)は、当業者に公知の任意の方法によって細胞集合、細胞分泌物(上清とも呼ばれる細胞培養培地)又はそれらの組み合わせから収穫することができる。例えば、複製されたウイルス又はその粒子の収穫は、明確化、濃度、不活性化、ヌクレアーゼ処理、分離/精製、研磨及び無菌濾過の1つ以上のステップを含むことができる(Wolf et al., 2008; Wolf et al., 2011; Kalbfuss et al., 2006; Josefsberg et al., 2012)。一実施例において、遠心分離、微小濾過及び/又は深さ濾過によって明らかにする。一実施例において、濃縮は遠心分離、限外濾過、沈殿、モノ石及び/又は膜吸着器によって行われる。一実施例において、不活性化はUV、熱又は化学処理によって行われる。不活性化の化学的形態としては、ホルマリン、バイナリーエチレンイミン、βプロピオラクトンなどが挙げられる。一実施形態において、ヌクレアーゼ処理はベンゾナーゼによる処理である。一実施例において、分離/精製は超遠心分離(密度勾配例)、ビーズクロマトグラフ(例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はアフィニティークロマトグラフィー)、及び/又は膜吸着器(例えばイオン交換クロマトグラフィー又はアフィニティークロマトグラフィー)によって行われる。一実施例において、研磨は限外濾過及び/又は濾過によって行われる。一実施例において、ウイルス又はウイルス粒子は、アルコール又はポリエチレングリコール沈殿によって濃縮され得る。一実施例において、複製されたウイルス又はそれらの粒子の収穫は、Grein et al. (2013)に記載されるように、膜の使用を含む。
別の例では、複製されたウイルスまたはその粒子の採取は、清澄化、濃縮分離、不活性化、ヌクレアーゼ処理および/または研磨(Wolf et al。、2008)の1つまたは複数の工程を含むことができる。一例では、ダイアフィルトレーションによって清澄化が行われる。一例では、親和性膜吸着器によって濃縮/分離が行われる。一例では、化学的処理によって不活性化が行われる。不活性化の化学的形態には、ホルマリン、バイナリーエチレンイミンおよびβ-プロピオラクトンが含まれる。一実施形態では、ヌクレアーゼ処理はベンゾナーゼ処理である。一実施形態では、研磨は、限外ろ過および/またはダイアフィルトレーションによって実施される。
ChIFNα、ChIFNβ、ChIFNγ、及びChIFNλのORFを、pQE50発現系を用いてTop F’10エシェリキア・コリ(大腸菌)に発現させ、IPTGを用いた誘導後に、Ni‐NTA‐アガロースを用いて精製し精製した。rchIFNの生物活性をウイルス中和アッセイ(Lowenthal et al., 1995)を用いて測定した。rchIFNは、濃度範囲にわたって細胞を保護するため、生物学的に活性(図1)である。
抗ウイルス機能をもつ遺伝子候補を同定するために、一連の遺伝子を小干渉RNA(siRNA)アッセイにより評価した。DF‐1細胞を、トリインフルエンザ(AI)ウイルスの感染前に、siRNAの多重(スマートプール)をsiRNAでトランスフェクトした。結果は、KD後のウイルス価が細胞に対して明白な毒性効果を示さないことを示した(図4)。少なくともいくつかの例では明らかな影響は認められなかったが、これは、効率的なKDを産生するのに充分な早期にsiRNAが投与されないためであろう(例えば、抗IL6抗体データを考えると、図4のIL-6siRNAデータを説明するであろう)。CNOT4、IFNAR、又はMDA5に対して、個々のスマートプールsiRNAの細胞生存性及び遺伝子サイレンシングに対する効果を評価した(図5)。
卵分析において、siRNAを、合計200μLのポリマーの4:1のモル比で、2nmolのsiRNAへABA-21/117Q/PFポリマー(ABA-21/117Q;PolyFluor570染料ラベルのないポリマー)と複合体として送達した。錯体は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)の存在下にて水溶液中で形成された。水に再懸濁させた必要量のポリマー(316μg)をチューブに加え、ボルテックスにより混合した。次いで、siControl30μg又はsiAntIFNAR1 24.5μgに相当する合計2nmolを試験管に加え、試料をボルテックスした。錯体を室温で1時間継続した。複合体を、皮質尿液中に直接注入した。48時間後にウイルスを注射し、ウイルス感染後24時間後に採取した。結果は、IFNAR1(図6及び図7)のKD後のウイルス増殖の増加を示した。
ニワトリインターフェロン(アルファ、ベータ、オメガ)受容体1、IFNAR1(遺伝子番号:395665)の永久的欠失がウイルス収量に及ぼす影響を調べる;ニワトリ胚線維芽細胞(DF-1)の連続細胞株からのKO細胞株が発生した。微生物クラスタ化した周期的に間隔を置いた短いパリンドローム反復(CRISPR/Cas9)系からRNA誘導Cas9ヌクレアーゼを用いて2つの異なる単一ガイドRNA(sgRNA)を、二本鎖切断を生成するために設計した。sgRNAは(Ran et al., 2013)に従ってクローニングされ、対応する構築物は、約200bpの欠失をコードするDF-1細胞に、完全に転写開始部位(TSS)及びIFNAR1前駆体のエキソン1を除去した。BD FACS Aria IITM細胞ソーターを用いて選別後単離した。ゲノムPCRスクリーニング後に各クローンの欠失を同定し、野生型と単アレル性及び対立遺伝子標的細胞株を区別した。
ヒトHeLa細胞におけるヘンドラウイルス(HeV)感染に必要なタンパク質を調べるsiRNAスクリーニングにおいて、ウイルス産生に関連する多数の遺伝子が同定された。HeLa細胞(ATCC CCL-2)(Eagles改良イーグル培地;EMEM)を、10% v/v胎児ウシ血清(FBS)、10mM HEPES、2mM L-グルタミン及び100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシン(P/S;Life Technologies)を添加した成長培地中で維持した。HeLa細胞(7x104)を、Opti-MEM(Life Technologies)中のDharmafect-1(GE Life Sciences)を用いて、一晩逆トランスフェクトし、培地を除去し、トランスフェクション培地(増殖培地から抗生物質)及び細胞をさらに24時間インキュベートした。培地をトランスフェクション後約6時間(h.p.t.)交換し、さらに18時間インキュベートした。次いで、細胞をヘンドラウイルス(HeV)に感染させた(ヘンドラウイルス/オーストラリア/ウマ/1994/ヘンドラ)。50%組織培養感染量(TCID50)について、組織培養上清の10倍希釈を96ウェル組織培養中にて培地中で作製した。プレートを37℃及び5% CO2で3日間(ハイブ)インキュベートし、細胞変性効果をスコア化した。感染力価はReed and Muench(1938)法により計算した。サイレンシングされた遺伝子に対するウイルス複製を非標的siRNA制御(サイド)と比較した。ウイルス複製の有意な増加は多数の遺伝子(図9及び表2参照)のサイレンシングにより観察された。ADCY7のサイレンシングは、ウイルス量の最大増加を示した(表2参照)。
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[1]
ウイルスの複製方法であって、
(1)細胞のゲノムにおける遺伝子改変を欠くアイソジェニック細胞と比較した場合、細胞におけるインターロイキン1受容体I型(IL-1RA)の発現を減少させる遺伝子改変を有する細胞集合を取得し、並びに/又は、
(2)インビトロでウイルスを細胞に接種し、そして
(3)細胞を所定の期間培養してウイルスを複製させ、ここで当該細胞が、アイソジェニック細胞の集合よりも多くのウイルスを産生することができる、前記方法。
[2] 前記遺伝子改変が、細胞のゲノム内であるか及び/又はプログラム可能なヌクレアーゼによって導入された、項目1に記載の方法。
[3] 前記ヌクレアーゼが、RNA誘導操作ヌクレアーゼ(RGEN)、転写活性化因子様ヌクレアーゼ(TALEN)、及びジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)から選択される、項目2に記載の方法。
[4] 前記ヌクレアーゼが、RNA誘導操作ヌクレアーゼ(RGEN)である、項目3に記載の方法。
[5] 前記ヌクレアーゼが、前記インターロイキン1受容体I型(IL-1RA)遺伝子又はその制御領域に、欠失、置換、又は挿入を導入する、項目3又は4に記載の方法。
[6] 前記遺伝子改変が、前記細胞における前記インターロイキン1受容体I型(IL-1RA)遺伝子の前記発現を減少させるポリヌクレオチドをコードする導入遺伝子である、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
[7] 前記ポリヌクレオチドが、アンチセンスポリヌクレオチド、センスポリヌクレオチド、マイクロRNA、前記インターロイキン1受容体I型(IL-1RA)遺伝子によりコードされるタンパク質に結合するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、二本鎖RNA分子、又はそれに由来するプロセッシングされたRNA分子である、項目6に記載の方法。
[8] ウイルス複製方法であって、当該方法が、以下の:
(1)細胞集合を得ること、
(2)外因性化合物を欠くアイソジェニック細胞と比較した場合、インターロイキン1受容体I型(IL-1RA)遺伝子の発現を減少させるか、及び/又は細胞におけるタンパク質活性のレベルを減少させる外因性化合物を細胞に投与すること、
(3)細胞にインビトロでウイルスを播種すること、並びに、
(4)所定の時間、細胞をインキュベートして、ウイルスを複製すること、
を含み、ここで当該細胞は、アイソジェニック細胞の集合よりも多くのウイルスを産生することができる、前記方法。
[9] 前記外因性化合物が、炭素系小分子、タンパク質結合剤、プログラム可能なヌクレアーゼ、ポリヌクレオチド、又はこれらのうち2つ以上の組合せである、項目8に記載の方法。
[10] 前記タンパク質結合剤又は前記ポリヌクレオチドが、前記細胞へ投与される導入遺伝子から発現される、項目9に記載の方法。
[11] 前記導入遺伝子が、前記細胞において培養されるウイルス中に存在する、項目10に記載の方法。
[12] 前記細胞が以下の:
IFNAR1、IL-1RA、DDI2、HSBP1、GNAZ、NPR2、CNOT4、MDA5、IFNα、IL-6、IFNβ、IFNγ、IFNλ、UBE1DC1、CDX2、LOC100859339、IL28RA、ZFPM2、TRIM50、DNASEIL2、PHF21A、GAPDH、BACE2、PCGF5、CAPN13、UBA5、NPR2、IFIH1、LAMP1、EFR3A、ARRDC3、ABI1、SCAF4、GADL1、ZKSCAN7、PLVAP、RPUSD1、CYYR1、UPF3A、ASAP1、NXF1、TOP1MT、RALGAPB、SUCLA2、GORASP2、NSUN6、CELF1、ANGPTL7、SLC26A6、WBSCR27、SIL1、HTT、MYOC、TM9SF2,CEP250、FAM188A、BCAR3、GOLPH3L、HN1、ADCY7、AKAP10、ALX1、CBLN4、CRK、CXORF56、DDX10、EIF2S3、ESF1、GBF1、GCOM1、GTPBP4、HOXB9、IFT43、IMP4、ISY1、KIAA0586、KPNA3、LRRIQ1、LUC7L、MECR、MRPL12、POLR3E、PWP2、RPL7A、SERPINH1、SLC47A2、SMYD2、STAB1、TTK、WNT3、XPO1、AHHR、ZNF334、SSR4、KLRC1、SIX5、TCL1B、ZNF211、MAGEL2、SBN01、OR1D5、SLC17A9、ZNF607、GCET2、TMEM223、ZNF146、NLRP13、RLN2、NCR2、OR4B1、GLUD2、IFNAR2、IFNGR1、INFGR2、IL-10R2、IFNκ、IFNΩ、IL-1RB及びHTRA4からなる群のうちの1、2、3、4、又はそれ以上から選ばれる抗ウイルス遺伝子の1、2、3、4、又はそれ以上のものの発現を低減する遺伝子改変をさらに含む、項目1~11のいずれか一項に記載の方法。
[13] 前記細胞は、
1)ニワトリ胚性線維芽細胞(CEF)由来の初代細胞由来であり;
2)ニワトリ組織由来の初代細胞由来であり;
3)ニワトリ由来の不死化細胞由来であり;
4)胚性由来幹細胞株EB14由来であり;
5)胚性由来幹細胞株EB66由来であり;
6)不死化ひよこ胚細胞株PBS-1由来であり;
7)ニワトリ線維化細胞株DF-1由来であり;
8)マジン―ダービー(Madin-Darby)イヌ腎臓細胞;
9)アフリカミドリザル腎臓由来Vero細胞;
10)ヒト網膜由来PER.C6細胞;又は
11)MRC-5二倍体細胞株由来である、項目1~12のいずれか一項に記載の方法。
[14] 前記ウイルスが、オルトミクソウイルス科、ヘルペスウイルス科、パラミクソウイルス科、フラビウイルス科、又はコロナウイルス科であるか、又は感染性ファブリーキウス嚢病ウイルスである、項目1~13のいずれか一項に記載の方法。
[15] 前記オルトミクソウイルス科ウイルスが、以下の:
i) 動物ウイルス
ii)インフルエンザAウイルス、インフルエンザBウイルス、及びインフルエンザCウイルスから選ばれる、
iii)インフルエンザAウイルスである、及び
iv)H1N1、H1N2、H1N3、H1N4、H1N5、H1N6、H1N7、H1N9、H2N1、H2N2、H2N3、H2N4、H2N5、H2N7、H2N8、H2N9、H3N1、H3N2、H3N3、H3N4、H3N5、H3N6、H3N8、H4N1、H4N2、H4N3、H4N4、H4N5、H4N6、H4N8、H4N9、H5N1、H5N2、H5N3、H5N6、H5N7、H5N8、H5N9、H6N1、H6N2、H6N3、H6N4、H6N5、H6N6、H6N7、H6N8、H6N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N5、H7N7、H7N8、H7N9、H9N1、H9N2、H9N3、H9N5、H9N6、H9N7、H9N8、H10N1、H10N3、H10N4、H10N6、H10N7、H10N8、H10N9、H11N2、H11N3、H11N6、H11N9、H12N1、H12N4、H12N5、H12N9、H13N2、H13N6、H13N8、H13N9、H14N5、H15N2、H15N8、H15N9 及びH16N3から選ばれる、
のうちの1以上である、項目14に記載の方法。
[16] ワクチン組成物を提供する方法であって、
(1)項目1~15のいずれか一項に記載の方法を用いてウイルスを複製すること、
(2)細胞から複製されたウイルス、又はその粒子を回収すること、及び、
(3)回収されたウイルスからワクチン組成物を調製すること、
を含む、前記方法。
[17] 遺伝子改変を欠くアイソジェニック細胞と比較した場合、細胞においてインターロイキン1受容体I型(IL-1RA)遺伝子の発現を減少させる、プログラム可能なヌクレアーゼにより細胞のゲノム内に導入された遺伝子改変を含むインビトロでの細胞集合であって、当該細胞が、アイソジェニック細胞の集合より多くのウイルスを産生することができる、前記細胞集合。
[18] 項目17に記載の細胞集合の製造方法であって、以下の:
(1)遺伝子改変を1又は複数の細胞に導入すること、
(2)工程1)から産生された細胞を、遺伝子改変を欠くアイソジェニック細胞よりも多くのウイルスを産生する能力についてスクリーニングし、
(3)遺伝子改変を欠くアイソジェニック細胞よりも多くのウイルスを産生する遺伝子改変を有する1又は複数の細胞を選択し、そして
(4)場合により選択された細胞をクローン増幅すること
を含む、前記方法。
[19] 外因性化合物を欠くアイソジェニック細胞と比較した場合に、細胞においてインターロイキン1受容体I型(IL-1RA)遺伝子の発現を低下させ、及び/又はインターロイキン1受容体I型(IL-1RA)タンパク質活性のレベルを低下させる外因性化合物を含む、インビトロにおける細胞集合であって、ここで当該細胞が、アイソジェニック細胞の集合よりも多くのウイルスを産生することができ、そしてここで当該ウイルスがオルソミクソウイルス科である、前記細胞集合。
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