JP2023010965A - Ophthalmic composition for reactivating visual function - Google Patents
Ophthalmic composition for reactivating visual function Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023010965A JP2023010965A JP2022187298A JP2022187298A JP2023010965A JP 2023010965 A JP2023010965 A JP 2023010965A JP 2022187298 A JP2022187298 A JP 2022187298A JP 2022187298 A JP2022187298 A JP 2022187298A JP 2023010965 A JP2023010965 A JP 2023010965A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salts
- ophthalmic composition
- acid
- vitamin
- stem cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 104
- 230000004382 visual function Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 125
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims abstract description 35
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims abstract description 34
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 claims abstract description 24
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 claims abstract description 19
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims abstract 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 abstract description 42
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 abstract description 39
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 30
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 25
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 abstract description 23
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 abstract description 22
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 abstract description 11
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 abstract description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 128
- -1 organic acid salts Chemical class 0.000 description 47
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 44
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 37
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 34
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 33
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 19
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 19
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 19
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 19
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 17
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 17
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 17
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 16
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 11
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 11
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 10
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 9
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 8
- OSZNNLWOYWAHSS-UHFFFAOYSA-M neostigmine methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 OSZNNLWOYWAHSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960002253 neostigmine methylsulfate Drugs 0.000 description 8
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 7
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 6
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 6
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 5
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 5
- DRGAZIDRYFYHIJ-UHFFFAOYSA-N 2,2':6',2''-terpyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1 DRGAZIDRYFYHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 208000003464 asthenopia Diseases 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 4
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 4
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 3
- XWCYDHJOKKGVHC-UHFFFAOYSA-N Vitamin A2 Chemical compound OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C=CCC1(C)C XWCYDHJOKKGVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003207 poly(ethylene-2,6-naphthalate) Polymers 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000011112 polyethylene naphthalate Substances 0.000 description 3
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MSCCTZZBYHQMQJ-AZAGJHQNSA-N Tocopheryl nicotinate Chemical compound C([C@@](OC1=C(C)C=2C)(C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)CC1=C(C)C=2OC(=O)C1=CC=CN=C1 MSCCTZZBYHQMQJ-AZAGJHQNSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000004347 all-trans-retinol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N ethylenediaminediacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCNCC(O)=O IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940040452 linolenate Drugs 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M linolenate Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M 0.000 description 2
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229950009883 tocopheryl nicotinate Drugs 0.000 description 2
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 2
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 2
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 2
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 2
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N (r)-3,4-dihydro-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class OC1=CC=C2OC(CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOHIAEPXOHCCGW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound NCCS(O)(=O)=O.NCCS(O)(=O)=O HOHIAEPXOHCCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFKFHLTUCJZJO-UHFFFAOYSA-N 2-{2-[3,4-bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy}ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCC(OCCO)C1OCC(OCCO)C1OCCO HMFKFHLTUCJZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000083 3-dehydroretinol Natural products 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N D-delta tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000001809 DL-alpha-tocopherylacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011626 DL-alpha-tocopherylacetate Substances 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- XLRHXNIVIZZOON-WFUPGROFSA-L Flavin adenine dinucleotide disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 XLRHXNIVIZZOON-WFUPGROFSA-L 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYVFXSYQSOZCOQ-UHFFFAOYSA-N Oxyquinoline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C1=C[NH+]=C2C(O)=CC=CC2=C1.C1=C[NH+]=C2C(O)=CC=CC2=C1 YYVFXSYQSOZCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N Rebamipida Chemical compound C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- WDTODOXBYLKKKB-UHFFFAOYSA-N Sulfamethoxazole sodium Chemical compound [Na+].CC1=CON=C1[N-]S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 WDTODOXBYLKKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- SFRPDSKECHTFQA-ONOWFSFQSA-N [(2e,4e,6e,8e)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenyl] propanoate Chemical compound CCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SFRPDSKECHTFQA-ONOWFSFQSA-N 0.000 description 1
- FZQSLXQPHPOTHG-UHFFFAOYSA-N [K+].[K+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 Chemical compound [K+].[K+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 FZQSLXQPHPOTHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- VWQZJJZGISNFOE-UHFFFAOYSA-N acitazanolast Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 VWQZJJZGISNFOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001122 acitazanolast Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 1
- ZGISOPBIAXHOTQ-OUGXGHBNSA-N all-trans-retinyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C ZGISOPBIAXHOTQ-OUGXGHBNSA-N 0.000 description 1
- FXKDHZXYYBPLHI-TUTABMRPSA-N all-trans-retinyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FXKDHZXYYBPLHI-TUTABMRPSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066595 beta tocopherol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940090568 combinations of vitamin Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- OUDSFQBUEBFSPS-UHFFFAOYSA-N ethylenediaminetriacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCN(CC(O)=O)CC(O)=O OUDSFQBUEBFSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 description 1
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- NFLGAXVYCFJBMK-UHFFFAOYSA-N isomenthone Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1=O NFLGAXVYCFJBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000001683 mentha spicata herb oil Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-n,n-dimethylglycinate Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- GSGDTSDELPUTKU-UHFFFAOYSA-N nonoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 GSGDTSDELPUTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001257 oxyquinoline sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940101267 panthenol Drugs 0.000 description 1
- 235000020957 pantothenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011619 pantothenol Substances 0.000 description 1
- 229960004811 pemirolast potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920001230 polyarylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229940093158 polyhexanide Drugs 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- NMMVKSMGBDRONO-UHFFFAOYSA-N potassium;9-methyl-3-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound [K+].CC1=CC=CN(C2=O)C1=NC=C2C1=NN=N[N-]1 NMMVKSMGBDRONO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVUYWILPYBCNNG-UHFFFAOYSA-N potassium;oxido(oxo)borane Chemical compound [K+].[O-]B=O JVUYWILPYBCNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 229950004535 rebamipide Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- XTXYCJOBMKKQOW-UHFFFAOYSA-N sodium;(4-aminophenyl)sulfonyl-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)azanide Chemical compound [Na+].CC1=NC(C)=CC([N-]S(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 XTXYCJOBMKKQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019721 spearmint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104261 taurate Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 229940068778 tocotrienols Drugs 0.000 description 1
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 1
- WYXIGTJNYDDFFH-UHFFFAOYSA-Q triazanium;borate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]B([O-])[O-] WYXIGTJNYDDFFH-UHFFFAOYSA-Q 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000002266 vitamin A derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011590 β-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 1
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
本発明は、視覚機能の再活性化用眼科組成物に関する。 The present invention relates to ophthalmic compositions for reactivating visual function.
近年、パソコン、スマートフォン等の普及を背景として、目がすぐに疲れる、しょぼしょぼする、目がかすむ、ピントが合いにくいといった自覚症状を訴える患者が増加している。これらの症状は、特に高齢者で多くみられる特徴がある。このような患者において、ピント調節機能の観点のみからではなく、より効果的にこれらの症状を改善させることが望まれている。 In recent years, with the spread of personal computers, smartphones, and the like, the number of patients complaining of subjective symptoms such as eye fatigue, dry eyes, blurred vision, and difficulty in focusing is increasing. These symptoms are characteristic, especially in the elderly. In such patients, it is desired to improve these symptoms more effectively, not only from the viewpoint of focus adjustment function.
一方、角膜上皮細胞は、紫外線などの光、大気中の酸素、瞬き等による酸素分圧変動等の要因により、酸化ストレスの発生原因に常にさらされている（非特許文献１）。また、角膜細胞の輪部には、角膜上皮細胞の元となる角膜上皮幹細胞が存在している。 On the other hand, corneal epithelial cells are constantly exposed to oxidative stress caused by factors such as light such as ultraviolet rays, atmospheric oxygen, and changes in oxygen partial pressure caused by blinking (Non-Patent Document 1). Moreover, corneal epithelial stem cells, which are the origin of corneal epithelial cells, are present in the limbus of corneal cells.
本発明は、上述した各症状を総合的に改善すべく、角膜上皮幹細胞の保護を介して視覚機能を再活性化することができる眼科組成物を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide an ophthalmic composition capable of reactivating visual function through protection of corneal epithelial stem cells, in order to comprehensively improve the symptoms described above.
本発明者らは、眼部における上述した各症状を改善させるためには、視覚機能を総合的に向上させることが有効であることを見出した。また、角膜上皮幹細胞を酸化ストレスをはじめとする障害から保護することにより、角膜表面を均一化させることができ、かつ視覚機能を総合的に再活性化できることを見出した。さらに、（Ａ）ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、ピリドキシン及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、メントール、並びにホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種は、共存させることにより、及び／又は事前に接触させることにより、角膜上皮幹細胞を酸化ストレスなどの外部ダメージから保護できることを見出した。 The present inventors have found that it is effective to comprehensively improve the visual function in order to improve the above-mentioned symptoms in the eye. In addition, the present inventors have found that by protecting corneal epithelial stem cells from oxidative stress and other disorders, the corneal surface can be homogenized and visual functions can be reactivated comprehensively. Further, (A) selected from the group consisting of vitamins A, vitamins E, aminoethylsulfonic acid and its salts, pyridoxine and its salts, chondroitin sulfate and its salts, neostigmine and its salts, menthol, and boric acid and its salts It has been found that coexistence and/or prior contact with at least one of these can protect corneal epithelial stem cells from external damage such as oxidative stress.
すなわち、本発明は、例えば、以下の各発明に関する。
［１］
（Ａ）ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、ピリドキシン及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、メントール、並びにホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、視覚機能の再活性化用眼科組成物。
［２］
ビタミンＡ類が、パルミチン酸レチノール又は酢酸レチノールである、［１］に記載の視覚機能の再活性化用眼科組成物。
［３］
ビタミンＥ類が、酢酸トコフェロールである、［１］又は［２］に記載の視覚機能の再活性化用眼科組成物。
［４］
（Ａ）成分を２種以上組み合わせて含有する、［１］～［３］のいずれかに記載の視覚機能の再活性化用眼科組成物。
Specifically, the present invention relates to, for example, the following inventions.
[1]
(A) selected from the group consisting of vitamins A, vitamins E, aminoethylsulfonic acid and its salts, pyridoxine and its salts, chondroitin sulfate and its salts, neostigmine and its salts, menthol, and boric acid and its salts An ophthalmic composition for reactivating visual function, comprising at least one.
[2]
The ophthalmic composition for reactivating visual function according to [1], wherein the vitamin A is retinol palmitate or retinol acetate.
[3]
The ophthalmic composition for reactivating visual function according to [1] or [2], wherein the vitamin E is tocopherol acetate.
[4]
The ophthalmic composition for reactivating visual function according to any one of [1] to [3], containing a combination of two or more components (A).
本発明はまた、以下の各発明にも関する。
［２－１］
（Ａ）ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、ピリドキシン及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、メントール、並びにホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、角膜上皮幹細胞に対する酸化ストレス抑制剤。
［２－２］
（Ａ）ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、ピリドキシン及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、メントール、並びにホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、角膜組織再生剤。
［２－３］
（Ａ）ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、ピリドキシン及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、メントール、並びにホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、角膜上皮幹細胞に対する酸化ストレス予防剤。
［２－４］
（Ａ）ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、ピリドキシン及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、メントール、並びにホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、眼疲労改善用眼科組成物。
［２－５］
（Ａ）ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、ピリドキシン及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、メントール、並びにホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、目のかすみ改善用眼科組成物。
The present invention also relates to each of the following inventions.
[2-1]
(A) selected from the group consisting of vitamins A, vitamins E, aminoethylsulfonic acid and its salts, pyridoxine and its salts, chondroitin sulfate and its salts, neostigmine and its salts, menthol, and boric acid and its salts An oxidative stress inhibitor against corneal epithelial stem cells, comprising at least one.
[2-2]
(A) selected from the group consisting of vitamins A, vitamins E, aminoethylsulfonic acid and its salts, pyridoxine and its salts, chondroitin sulfate and its salts, neostigmine and its salts, menthol, and boric acid and its salts A corneal tissue regeneration agent containing at least one.
[2-3]
(A) selected from the group consisting of vitamins A, vitamins E, aminoethylsulfonic acid and its salts, pyridoxine and its salts, chondroitin sulfate and its salts, neostigmine and its salts, menthol, and boric acid and its salts An agent for preventing oxidative stress against corneal epithelial stem cells, comprising at least one.
[2-4]
(A) selected from the group consisting of vitamins A, vitamins E, aminoethylsulfonic acid and its salts, pyridoxine and its salts, chondroitin sulfate and its salts, neostigmine and its salts, menthol, and boric acid and its salts An ophthalmic composition for alleviating eye fatigue, containing at least one.
[2-5]
(A) selected from the group consisting of vitamins A, vitamins E, aminoethylsulfonic acid and its salts, pyridoxine and its salts, chondroitin sulfate and its salts, neostigmine and its salts, menthol, and boric acid and its salts An ophthalmic composition for improving blurred vision, containing at least one.
本発明によれば、角膜上皮幹細胞の保護を介して視覚機能を再活性化することができる眼科組成物の提供が可能となる。 According to the present invention, it is possible to provide an ophthalmic composition capable of reactivating visual function through protection of corneal epithelial stem cells.
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。本明細書中、「ｗ／ｖ％」は、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Embodiments for carrying out the present invention will be described in detail below. However, the present invention is not limited to the following embodiments. As used herein, "w/v %" is synonymous with "g/100 mL".
本発明に係る眼科組成物は、（Ａ）ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、ピリドキシン及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、メントール、並びにホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（「（Ａ）成分」ともいう。）を含有する。本発明に係る眼科組成物は、（Ａ）成分を含むことにより、優れた角膜上皮幹細胞の保護作用を発揮することから、視覚機能の再活性化用途に好適に用いられる。 The ophthalmic composition according to the present invention comprises (A) vitamins A, vitamins E, aminoethylsulfonic acid and its salts, pyridoxine and its salts, chondroitin sulfate and its salts, neostigmine and its salts, menthol, and boric acid and It contains at least one selected from the group consisting of salts thereof (also referred to as "component (A)"). Since the ophthalmic composition according to the present invention exhibits an excellent corneal epithelial stem cell protective action by containing the component (A), it is suitably used for reactivation of visual function.
［（Ａ）成分］
〔ビタミンＡ類〕
ビタミンＡ類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ビタミンＡ類の具体例としては、例えば、レチノール（ビタミンＡ１）、３－デヒドロレチノール（ビタミンＡ２）及びこれらの誘導体、並びにこれらの塩が挙げられる。
[(A) component]
[Vitamin A]
Vitamin A is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Specific examples of vitamin A include retinol (vitamin A1), 3-dehydroretinol (vitamin A2), derivatives thereof, and salts thereof.
ビタミンＡ類の誘導体としては、例えば、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、酪酸レチノール、プロピオン酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、オレイン酸レチノール及びリノレン酸レチノール等の１価のカルボン酸とのエステルが挙げられる。 Examples of vitamin A derivatives include esters with monovalent carboxylic acids such as retinol palmitate, retinol acetate, retinol butyrate, retinol propionate, retinol octylate, retinol laurate, retinol oleate and retinol linolenate. mentioned.
ビタミンＡ類の塩としては、例えば、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］が挙げられる。 Examples of vitamin A salts include organic acid salts [e.g., monocarboxylates (acetate, trifluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate, etc.), polyvalent carboxylates (fumaric acid salt, maleate, succinate, malonate, etc.), oxycarboxylate (lactate, tartrate, citrate, etc.), organic sulfonate (methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate salts, etc.)], inorganic acid salts (e.g., hydrochlorides, sulfates, nitrates, hydrobromides, phosphates, etc.), salts with organic bases (e.g., methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine , piperazine, pyrrolidine, tripyridine, salts with organic amines such as picoline, etc.), salts with inorganic bases [e.g., ammonium salts; alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), aluminum salts with metals such as].
ビタミンＡ類としては、レチノールの誘導体が好ましく、レチノールと１価のカルボン酸とのエステルがより好ましく、パルミチン酸レチノール及び酢酸レチノールが更に好ましく、パルミチン酸レチノールが更により好ましい。 The vitamin A is preferably a derivative of retinol, more preferably an ester of retinol and a monovalent carboxylic acid, more preferably retinol palmitate and retinol acetate, and even more preferably retinol palmitate.
ビタミンＡ類としては、合成物を使用してもよいし、又は天然物から得られる抽出物（例えば、ビタミンＡ油など）を使用してもよい。ビタミンＡ油とは、レチノールを含有する動物の組織等から得られる脂肪油、若しくはその濃縮物、又はそれらに植物油を適宜添加したものである。ビタミンＡ類として、市販されているものを使用することもできる。ビタミンＡ類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 As the vitamin A, synthetic products may be used, or extracts obtained from natural products (for example, vitamin A oil, etc.) may be used. Vitamin A oil is a fatty oil obtained from animal tissue containing retinol, a concentrate thereof, or a mixture thereof with vegetable oil added as appropriate. Commercially available vitamin A can also be used. Vitamin A may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
本実施形態に係る眼科組成物におけるビタミンＡ類の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ビタミンＡ類の総含有量が、０．５万～２０万ＩＵ／１００ｍＬであることが好ましく、１万～１０万ＩＵ／１００ｍＬであることがより好ましく、１．５万～６万ＩＵ／１００ｍＬであることが更に好ましく、２万～５.５万ＩＵ／１００ｍＬであることが更により好ましく、４万～５．５万ＩＵ／１００ｍＬであることが更によりまた好ましく、４．５万～５．５万ＩＵ／１００ｍＬであることが特に好ましい。 The content of vitamin A in the ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably 0.5 to 200,000 IU/100 mL based on the total amount of the ophthalmic composition. , More preferably 10,000 to 100,000 IU / 100 mL, more preferably 15,000 to 60,000 IU / 100 mL, even more preferably 20,000 to 55,000 IU / 100 mL , 40,000 to 55,000 IU/100 mL is even more preferable, and 45,000 to 55,000 IU/100 mL is particularly preferable.
「ＩＵ」とは、第十七改正日本薬局方ビタミンＡ定量法等に記載の手法により求められる国際単位を意味する。例えば、第十七改正日本薬局方の医薬品各条において、酢酸レチノールの場合、１ｇにつきビタミンＡ２５０万単位以上を含むこと、パルミチン酸レチノールの場合、１ｇにつきビタミンＡ１５０万単位以上を含むことが記載されている。 "IU" means an international unit determined by the method described in the Japanese Pharmacopoeia 17th Edition, Vitamin A Determination Method, etc. For example, in each article of the Japanese Pharmacopoeia 17th Edition, it is stated that retinol acetate contains 2.5 million units or more of vitamin A per 1g, and retinol palmitate contains 1.5 million units or more of vitamin A per 1g. ing.
〔ビタミンＥ類〕
ビタミンＥ類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ビタミンＥ類の具体例としては、例えば、トコフェロール、トコトリエノール及びこれらの誘導体、並びにこれらの塩が挙げられる。トコフェロール及びトコトリエノールは、α－、β－、γ－、及びδ－のいずれであってもよく、またｄ体及びｄｌ体のいずれであってもよい。
[Vitamin E]
Vitamin E is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Specific examples of vitamin E include tocopherol, tocotrienol, derivatives thereof, and salts thereof. Tocopherols and tocotrienols may be α-, β-, γ-, or δ-, and may be d- or dl-forms.
ビタミンＥ類の誘導体としては、例えば、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、リノレン酸トコフェロール等の有機酸とのエステルが挙げられる。 Examples of vitamin E derivatives include esters with organic acids such as tocopherol acetate, tocopherol succinate, tocopherol nicotinate, and tocopherol linolenate.
ビタミンＥ類の塩としては、例えば、有機酸塩（乳酸塩、酢酸塩、酪酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、アミノ酸、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩等）が挙げられる。 Examples of vitamin E salts include organic acid salts (lactate, acetate, butyrate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, succinate, malonate, , methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate, palmitate, stearate, etc.), inorganic acid salts (e.g., hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc.) , salts with organic bases (e.g., salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, amino acids, tripyridine, picoline, etc.), salts with inorganic bases (e.g., ammonium salts, alkali metals such as sodium and potassium; alkaline earth metals such as calcium and magnesium; salts with metals such as aluminum;
ビタミンＥ類としては、ｄ－α－トコフェロール、ｄｌ－α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、ビタミンＥ酢酸エステル（例えば、酢酸トコフェロール）、ビタミンＥニコチン酸エステル、ビタミンＥコハク酸エステル、ビタミンＥリノレン酸エステルが好ましく、酢酸トコフェロール（例えば、酢酸ｄ－α－トコフェロール、酢酸ｄｌ－α－トコフェロール等）がより好ましい。 Examples of vitamin E include d-α-tocopherol, dl-α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol, vitamin E acetate (e.g. tocopherol acetate), vitamin E nicotinate, vitamin E succinate Acid esters and vitamin E linolenic acid esters are preferred, and tocopherol acetate (eg, d-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol acetate, etc.) is more preferred.
ビタミンＥ類は、天然品、合成品のいずれであってもよい。ビタミンＥ類として、市販されているものを使用することもできる。ビタミンＥ類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Vitamin E may be either a natural product or a synthetic product. Commercially available vitamin E can also be used. Vitamin E may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
本実施形態に係る眼科組成物におけるビタミンＥ類の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ビタミンＥ類の総含有量が、０．０００１～０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１～０．１５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１～０．１０ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０２５～０．０５ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。 The content of vitamin E in the ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably 0.0001 to 0.5 w/v% based on the total amount of the ophthalmic composition. , More preferably 0.001 to 0.15 w/v%, more preferably 0.01 to 0.10 w/v%, and further preferably 0.025 to 0.05 w/v% more preferred.
〔アミノエチルスルホン酸及びその塩〕
アミノエチルスルホン酸（タウリン）及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
[Aminoethylsulfonic acid and its salt]
Aminoethylsulfonic acid (taurine) and salts thereof are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
アミノエチルスルホン酸の塩としては、例えば、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩］が挙げられる。 Examples of salts of aminoethylsulfonic acid include salts with organic bases (e.g., salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripyridine, and picoline), and inorganic bases. Salts [for example, salts with metals such as ammonium salts, alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), aluminum] can be mentioned.
アミノエチルスルホン酸及びその塩としては、アミノエチルスルホン酸が好ましい。 Aminoethylsulfonic acid is preferred as aminoethylsulfonic acid and salts thereof.
アミノエチルスルホン酸及びその塩として、市販されているものを使用することもできる。アミノエチルスルホン酸及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Commercially available aminoethylsulfonic acid and salts thereof can also be used. Aminoethylsulfonic acid and its salt may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
本実施形態に係る眼科組成物におけるアミノエチルスルホン酸及びその塩の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、アミノエチルスルホン酸及びその塩の総含有量が、０．００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１～２ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．２～１．５ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．５～１ｗ／ｖ％であることが更によりまた好ましく、０．８～１．０ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。 The content of aminoethylsulfonic acid and its salts in the ophthalmic composition according to the present embodiment is based on the total amount of the ophthalmic composition, and the total content of aminoethylsulfonic acid and its salts is 0.001 to 10 w/v. %, more preferably 0.01 to 5 w/v%, even more preferably 0.1 to 2 w/v%, and 0.2 to 1.5 w/v% is even more preferred, 0.5 to 1 w/v% is even more preferred, and 0.8 to 1.0 w/v% is particularly preferred.
〔ピリドキシン及びその塩〕
ピリドキシン（ビタミンＢ６）及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
[Pyridoxine and its salt]
Pyridoxine (vitamin B6) and salts thereof are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
ピリドキシンの塩としては、例えば、有機酸塩（例えば、乳酸塩、酢酸塩、酪酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）が挙げられる。 Salts of pyridoxine include, for example, organic acid salts (e.g., lactate, acetate, butyrate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, succinate, malonate , methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate, palmitate, stearate, etc.), inorganic acid salts (e.g., hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc.) are mentioned.
ピリドキシン及びその塩としては、ピリドキシン及びその無機酸塩が好ましく、塩酸ピリドキシンがより好ましい。 As pyridoxine and its salt, pyridoxine and its inorganic acid salt are preferable, and pyridoxine hydrochloride is more preferable.
ピリドキシン及びその塩として、市販されているものを使用することもできる。ピリドキシン及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Commercially available pyridoxine and salts thereof can also be used. Pyridoxine and its salts may be used singly or in combination of two or more.
本実施形態に係る眼科組成物におけるピリドキシン及びその塩の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ピリドキシン及びその塩の総含有量が、０．００１～１．０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１～０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０２～０．２ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０５～０．１ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。 The content of pyridoxine and its salts in the ophthalmic composition according to the present embodiment is based on the total amount of the ophthalmic composition, and the total content of pyridoxine and its salts is 0.001 to 1.0 w/v%. is preferably 0.01 to 0.5 w/v%, more preferably 0.02 to 0.2 w/v%, and 0.05 to 0.1 w/v% is even more preferred.
〔コンドロイチン硫酸及びその塩〕
コンドロイチン硫酸及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。コンドロイチン硫酸は、Ｄ－グルクロン酸とＮ－アセチル－Ｄ－ガラクトサミンの２つ糖が反復する糖鎖に硫酸が結合した構造を有するグリコサミノグリカンの一種である。
[Chondroitin sulfate and its salt]
Chondroitin sulfate and salts thereof are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Chondroitin sulfate is a kind of glycosaminoglycan having a structure in which sulfuric acid is bound to a sugar chain in which disaccharides of D-glucuronic acid and N-acetyl-D-galactosamine are repeated.
コンドロイチン硫酸の塩としては、例えば、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩］が挙げられる。 The salts of chondroitin sulfate include, for example, salts with organic bases (e.g., salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripyridine, and picoline), salts with inorganic bases [ For example, salts with metals such as ammonium salts, alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), and aluminum].
コンドロイチン硫酸及びその塩としては、コンドロイチン硫酸の無機塩基との塩が好ましく、コンドロイチン硫酸のアルカリ金属塩がより好ましく、コンドロイチン硫酸のナトリウム塩及びカリウム塩が更に好ましく、コンドロイチン硫酸のナトリウム塩（コンドロイチン硫酸ナトリウム）が更により好ましい。 Chondroitin sulfate and salts thereof are preferably salts of chondroitin sulfate with an inorganic base, more preferably alkali metal salts of chondroitin sulfate, still more preferably sodium salts and potassium salts of chondroitin sulfate, and sodium chondroitin sulfate (sodium chondroitin sulfate). ) is even more preferred.
コンドロイチン硫酸及びその塩は、その由来については特に制限されるものではなく、例えば、哺乳動物や魚の軟骨（例えば、サケやサメの軟骨等）等の動物から得られたものであってもよく、微生物から得られたものであってもよく、合成品であってもよい。コンドロイチン硫酸及びその塩として、市販されているものを使用することもできる。コンドロイチン硫酸及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 The origin of chondroitin sulfate and its salts is not particularly limited. It may be obtained from microorganisms, or it may be a synthetic product. Commercially available chondroitin sulfate and salts thereof can also be used. Chondroitin sulfate and its salt may be used alone or in combination of two or more.
本実施形態に係る眼科組成物におけるコンドロイチン硫酸及びその塩の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、コンドロイチン硫酸及びその塩の総含有量が、０．００５～５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１～３ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０２～２ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０５～１ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．１～０．５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。 The content of chondroitin sulfate and its salts in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 0.005 to 5 w/v% based on the total amount of the ophthalmic composition. is preferably 0.01 to 3 w/v%, more preferably 0.02 to 2 w/v%, even more preferably 0.05 to 1 w/v%, 0 .1 to 0.5 w/v % is particularly preferred.
〔ネオスチグミン及びその塩〕
ネオスチグミン及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ネオスチグミンの塩としては、例えば、メチル硫酸ネオスチグミンが挙げられる。ネオスチグミン及びその塩としては、メチル硫酸ネオスチグミンが好ましい。
[Neostigmine and its salt]
Neostigmine and its salts are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Salts of neostigmine include, for example, neostigmine methyl sulfate. As neostigmine and its salt, neostigmine methyl sulfate is preferred.
ネオスチグミン及びその塩として、市販されているものを使用することもできる。ネオスチグミン及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Commercially available neostigmine and salts thereof can also be used. Neostigmine and salts thereof may be used singly or in combination of two or more.
本実施形態に係る水性組成物におけるネオスチグミン及びその塩の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ネオスチグミン及びその塩の総含有量が、０．００００５～０．０５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００１～０．０１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００５～０．００５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００１～０．００５ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。 The content of neostigmine and its salts in the aqueous composition according to the present embodiment is based on the total amount of the ophthalmic composition, and the total content of neostigmine and its salts is 0.00005 to 0.05 w/v%. is preferably 0.0001 to 0.01 w/v%, more preferably 0.0005 to 0.005 w/v%, and 0.001 to 0.005 w/v% is even more preferred.
〔メントール〕
メントールは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。メントールは、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよいが、ｌ－メントールが好ましい。
〔menthol〕
Menthol is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Menthol may be d-, l-, or dl-menthol, but l-menthol is preferred.
メントールとして、メントールを含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、例えば、ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油が挙げられる。メントールとして、市販されているものを使用することもできる。メントールは、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 As menthol, a menthol-containing essential oil may be used. Such essential oils include, for example, peppermint oil, coolmint oil, spearmint oil, and peppermint oil. As menthol, commercially available products can also be used. One type of menthol may be used alone, or two or more types may be used in combination.
本実施形態に係る眼科組成物におけるメントールの含有量は、眼科組成物の総量を基準として、０．００００１～０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００１～０．２５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００５～０．１ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．００１～０．０８ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。なお、メントールを含む精油を使用する場合は、当該精油の配合割合は、配合される精油中のメントール含有量が上記配合割合を満たすように設定される。 The content of menthol in the ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably 0.00001 to 0.5 w/v%, more preferably 0.0001 to 0.25 w/v%, based on the total amount of the ophthalmic composition. is more preferably 0.0005 to 0.1 w/v%, even more preferably 0.001 to 0.08 w/v%. When using an essential oil containing menthol, the blending ratio of the essential oil is set so that the content of menthol in the essential oil to be blended satisfies the above blending ratio.
〔ホウ酸及びその塩〕
ホウ酸及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
[boric acid and its salt]
Boric acid and its salts are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
ホウ酸の塩としては、例えば、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂（四ホウ酸ナトリウム）が挙げられる。 Examples of boric acid salts include sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, and borax (sodium tetraborate).
ホウ酸及びその塩としては、ホウ酸とホウ酸の塩の組み合わせが好ましく、ホウ酸とホウ砂の組み合わせがより好ましい。 As boric acid and its salt, a combination of boric acid and a salt of boric acid is preferable, and a combination of boric acid and borax is more preferable.
ホウ酸とホウ砂を組み合わせる場合の配合比としては、ホウ酸１質量部に対して、ホウ砂が０．００１～４質量部であることが好ましく、０．００５～２質量部であることがより好ましく、０．０１～１質量部であることが更に好ましい。 The compounding ratio when combining boric acid and borax is preferably 0.001 to 4 parts by mass, preferably 0.005 to 2 parts by mass, of borax per 1 part by mass of boric acid. More preferably, it is 0.01 to 1 part by mass.
ホウ酸及びその塩として、市販されているものを使用することもできる。ホウ酸及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Commercially available boric acid and salts thereof can also be used. Boric acid and its salt may be used alone or in combination of two or more.
本実施形態に係る眼科組成物におけるホウ酸及びその塩の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ホウ酸及びその塩の総含有量が、０．０１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．２～２ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。 The content of boric acid and its salts in the ophthalmic composition according to the present embodiment is based on the total amount of the ophthalmic composition, and the total content of boric acid and its salts is 0.01 to 10 w/v%. is preferred, 0.05 to 5 w/v% is more preferred, 0.1 to 3 w/v% is still more preferred, and 0.2 to 2 w/v% is even more preferred.
〔（Ａ）成分の組み合わせ〕
本実施形態に係る眼科組成物は、上述した（Ａ）成分を２種以上組み合わせて含むものであってもよい。これにより、角膜上皮幹細胞の保護効果が相乗的に向上するため、視覚機能を再活性化するという本発明による効果がより顕著に発揮される。（Ａ）成分の組み合わせの具体例としては、これに限られるものではないが、ビタミンＡ類（特に、パルミチン酸レチノール）とアミノエチルスルホン酸及びその塩（特に、アミノエチルスルホン酸）との組み合わせ、ビタミンＡ類（特に、パルミチン酸レチノール）とホウ酸及びその塩（特に、ホウ酸とホウ砂の組み合わせ）との組み合わせ、ビタミンＡ類（特に、パルミチン酸レチノール）とメントール（特に、ｌ－メントール）との組み合わせ、ネオスチグミン及びその塩（特に、メチル硫酸ネオスチグミン）とホウ酸及びその塩（特に、ホウ酸とホウ砂の組み合わせ）との組み合わせ、ネオスチグミン及びその塩（特に、メチル硫酸ネオスチグミン）とメントール（特に、ｌ－メントール）との組み合わせを挙げることができる。
[Combination of components (A)]
The ophthalmic composition according to this embodiment may contain a combination of two or more of the components (A) described above. As a result, the effect of protecting corneal epithelial stem cells is synergistically improved, so that the effect of the present invention of reactivating visual function is exhibited more remarkably. Specific examples of the combination of component (A) include, but are not limited to, combinations of vitamin A (especially retinol palmitate) and aminoethylsulfonic acid and salts thereof (especially aminoethylsulfonic acid). , a combination of vitamin A (especially retinol palmitate) and boric acid and its salt (especially a combination of boric acid and borax), vitamin A (especially retinol palmitate) and menthol (especially l-menthol) ), combinations of neostigmine and its salts (especially neostigmine methylsulfate) with boric acid and its salts (especially combinations of boric acid and borax), neostigmine and its salts (especially neostigmine methylsulfate) and menthol (particularly l-menthol).
ビタミンＡ類とアミノエチルスルホン酸及びその塩とを組み合わせる場合、角膜上皮幹細胞の保護効果が相乗的に向上するという観点から、ビタミンＡ類の総含有量１万ＩＵに対するアミノエチルスルホン酸及びその塩の総含有量（質量）は、０．００００５～２０ｇ／１万ＩＵであることが好ましく、０．０００１～１０ｇ／１万ＩＵであることがより好ましく、０．０００５～５ｇ／１万ＩＵであることが更に好ましく、０．００１～１ｇ／１万ＩＵであることが更により好ましく、０．００５～０．８ｇ／１万ＩＵが更によりまた好ましく、０．０１～０．５ｇ／１万ＩＵであることが特に好ましく、０．０５～０．３ｇ／１万ＩＵであることが特により好ましく、０．１５～０．２３ｇ／１万ＩＵであることが最も好ましい。 Aminoethylsulfonic acid and its salts with respect to the total content of 10,000 IU of vitamins A from the viewpoint of synergistically improving the protective effect of corneal epithelial stem cells when combining vitamins A and aminoethylsulfonic acid and its salts The total content (mass) is preferably 0.00005 to 20 g / 10,000 IU, more preferably 0.0001 to 10 g / 10,000 IU, 0.0005 to 5 g / 10,000 IU More preferably, 0.001 to 1 g/10,000 IU is even more preferable, 0.005 to 0.8 g/10,000 IU is even more preferable, and 0.01 to 0.5 g/10,000 IU IU is particularly preferred, 0.05 to 0.3 g/10,000 IU is particularly preferred, and 0.15 to 0.23 g/10,000 IU is most preferred.
同様の観点から、ビタミンＡ類の総含有量１質量部に対するアミノエチルスルホン酸及びその塩の総含有量としては、０．００５～３５００質量部であってよく、０．０１～１８００質量部であることが好ましく、０．０２～１０００質量部であることがより好ましい。 From the same point of view, the total content of aminoethylsulfonic acid and its salts with respect to 1 part by mass of the total content of vitamin A may be 0.005 to 3500 parts by mass, and 0.01 to 1800 parts by mass. preferably 0.02 to 1000 parts by mass.
ビタミンＡ類とホウ酸及びその塩とを組み合わせる場合、本発明による効果がより一層向上するという観点から、ビタミンＡ類の総含有量１万ＩＵに対するホウ酸及びその塩の総含有量（質量）は、０．０００１～５０ｇ／１万ＩＵであることが好ましく、０．０００５～１０ｇ／１万ＩＵであることがより好ましく、０．００１～５ｇ／１万ＩＵであることが更に好ましく、０．００５～２ｇ／１万ＩＵであることが更により好ましく、０．０１～１ｇ／１万ＩＵであることが特に好ましく、０．０２～０．５ｇ／１万ＩＵが特により好ましい。 When combining vitamin A and boric acid and its salt, from the viewpoint of further improving the effect of the present invention, the total content (mass) of boric acid and its salt relative to the total content of vitamin A of 10,000 IU Is preferably 0.0001 to 50 g / 10,000 IU, more preferably 0.0005 to 10 g / 10,000 IU, still more preferably 0.001 to 5 g / 10,000 IU, 0 0.005 to 2 g/10,000 IU is even more preferable, 0.01 to 1 g/10,000 IU is particularly preferable, and 0.02 to 0.5 g/10,000 IU is particularly preferable.
同様の観点から、ビタミンＡ類の総含有量１質量部に対するホウ酸及びその塩の総含有量としては、０．０１～１００００質量部であってよく、０．０５～５０００質量部であることが好ましく、０．１～１０００質量部であることがより好ましく、０．５～５００質量部であることが更に好ましく、１～１００質量部であることが更により好ましく、５～５０質量部であることが特に好ましい。 From the same point of view, the total content of boric acid and its salts relative to 1 part by mass of the total content of vitamin A may be 0.01 to 10000 parts by mass, and 0.05 to 5000 parts by mass. Is preferably 0.1 to 1000 parts by mass, more preferably 0.5 to 500 parts by mass, even more preferably 1 to 100 parts by mass, 5 to 50 parts by mass It is particularly preferred to have
ビタミンＡ類とメントールとを組み合わせる場合、本発明による効果がより一層向上するという観点から、ビタミンＡ類の総含有量１万ＩＵに対するメントールの総含有量（質量）は、０．００００１～１ｇ／１万ＩＵであることが好ましく、０．０００００５～０．５ｇ／１万ＩＵであることがより好ましく、０．００００１～０．１ｇ／１万ＩＵであることが更に好ましく、０．００００５～０．０５ｇ／１万ＩＵであることが更により好ましく、０．０００１～０．０１ｇ／１万ＩＵであることが特に好ましい。 When combining vitamin A and menthol, from the viewpoint that the effect of the present invention is further improved, the total content (mass) of menthol with respect to the total content of vitamin A of 10,000 IU is 0.00001 to 1 g / It is preferably 10,000 IU, more preferably 0.000005 to 0.5 g / 10,000 IU, further preferably 0.00001 to 0.1 g / 10,000 IU, 0.00005 to 0 0.05 g/10,000 IU is even more preferred, and 0.0001 to 0.01 g/10,000 IU is particularly preferred.
同様の観点から、ビタミンＡ類の総含有量１質量部に対するメントールの総含有量としては、０．０００１～１０００質量部であってよく、０．０００５～１００質量部であることが好ましく、０．００１～５０質量部であることがより好ましく、０．００５～２０質量部であることが更に好ましく、０．０１～５質量部であることが更により好ましい。 From the same point of view, the total content of menthol with respect to 1 part by mass of the total content of vitamin A may be 0.0001 to 1000 parts by mass, preferably 0.0005 to 100 parts by mass. It is more preferably from 0.001 to 50 parts by mass, even more preferably from 0.005 to 20 parts by mass, and even more preferably from 0.01 to 5 parts by mass.
ネオスチグミン及びその塩とホウ酸及びその塩とを組み合わせる場合、本発明による効果がより一層向上するという観点から、ネオスチグミン及びその塩の総含有量１質量部に対するホウ酸及びその塩の総含有量としては、０．５～５００００質量部であってよく、１～１００００質量部であることが好ましく、５～５０００質量部であることがより好ましく、１０～１０００質量部であることが更に好ましく、２０～５００質量部であることが更により好ましい。 When combining neostigmine and its salts with boric acid and its salts, from the viewpoint of further improving the effects of the present invention, the total content of boric acid and its salts per 1 part by mass of the total content of neostigmine and its salts is may be 0.5 to 50000 parts by mass, preferably 1 to 10000 parts by mass, more preferably 5 to 5000 parts by mass, even more preferably 10 to 1000 parts by mass, 20 It is even more preferable that the content is up to 500 parts by mass.
ネオスチグミン及びその塩とメントールとを組み合わせる場合、本発明による効果がより一層向上するという観点から、ネオスチグミン及びその塩の総含有量１質量部に対するメントールの総含有量としては、０．００１～５０００質量部であってよく、０．００５～１０００質量部であることが好ましく、０．０１～５００質量部であることがより好ましく、０．０５～１００質量部であることが更に好ましく、０．１～５０質量部であることが更により好ましく、０．２～２０質量部であることが特に好ましい。 When combining neostigmine and its salts with menthol, from the viewpoint of further improving the effects of the present invention, the total content of menthol per 1 part by mass of the total content of neostigmine and its salts is 0.001 to 5000 mass. parts, preferably 0.005 to 1000 parts by mass, more preferably 0.01 to 500 parts by mass, even more preferably 0.05 to 100 parts by mass, and 0.1 50 parts by mass is even more preferable, and 0.2 to 20 parts by mass is particularly preferable.
［（Ｂ）成分］
本実施形態に係る眼科組成物は、（Ｂ）非イオン界面活性剤（「（Ｂ）成分」ともいう。）を含むものであってもよい。
[(B) component]
The ophthalmic composition according to this embodiment may contain (B) a nonionic surfactant (also referred to as “component (B)”).
非イオン界面活性剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。非イオン界面活性剤の具体例としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー付加物、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルが挙げられる。 Nonionic surfactants are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Specific examples of nonionic surfactants include polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene-polyoxypropylene. Block copolymer adducts, polyoxyethylene-polyoxypropylene alkyl ethers, polyoxyethylene alkylphenyl ethers.
非イオン界面活性剤のより具体的な例として、例えば、モノラウリル酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、ＰＯＥソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）及びＰＯＥソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油５、ＰＯＥ硬化ヒマシ油１０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油２０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油４０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油５０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油６０及びＰＯＥ硬化ヒマシ油１００等のＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油３、ＰＯＥヒマシ油１０、ＰＯＥヒマシ油２０、ＰＯＥヒマシ油３５、ＰＯＥヒマシ油４０、ＰＯＥヒマシ油５０及びＰＯＥヒマシ油６０等のＰＯＥヒマシ油、ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８、ポロクサマー４０３、ポロクサマー２３７及びポロクサマー１２４等のＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマー類、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（９Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２３Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（３２Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．、ステアリン酸ポリオキシル４０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（５５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（７５Ｅ．Ｏ．）及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール（１４０Ｅ．Ｏ．）等のモノステアリン酸ポリエチレングリコール、ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ－ＰＯＰアルキルエーテル類、並びにＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類が挙げられる。なお、上記例示した化合物において、ＰＯＥはポリオキシエチレン、ＰＯＰはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数を示す。 More specific examples of nonionic surfactants include POE (20) sorbitan monolaurate (polysorbate 20), POE (20) sorbitan monooleate (polysorbate 80), and POE sorbitan monostearate (polysorbate 60). and POE sorbitan fatty acid esters such as POE sorbitan tristearate (polysorbate 65), POE hydrogenated castor oil 5, POE hydrogenated castor oil 10, POE hydrogenated castor oil 20, POE hydrogenated castor oil 40, POE hydrogenated castor oil 50, POE hydrogenated castor POE hydrogenated castor oil such as Oil 60 and POE hydrogenated castor oil 100, POE castor oil 3, POE castor oil 10, POE castor oil 20, POE castor oil 35, POE castor oil 40, POE castor oil 50 and POE castor oil 60 POE castor oil, POE POP block copolymers such as poloxamer 407, poloxamer 235, poloxamer 188, poloxamer 403, poloxamer 237 and poloxamer 124, polyethylene glycol monostearate (2E.O.), polyethylene glycol monostearate (4E .O.), polyethylene glycol monostearate (9 E.O.), polyethylene glycol monostearate (10 E.O.), polyethylene glycol monostearate (23 E.O.), polyethylene glycol monostearate (25 E.O.) ), polyethylene glycol monostearate (32 E.O.), polyethylene glycol monostearate (40 E.O., polyoxyl 40 stearate), polyethylene glycol monostearate (45 E.O.), polyethylene glycol monostearate ( 55 E.O.), polyethylene glycol monostearate such as polyethylene glycol monostearate (75 E.O.) and polyethylene glycol monostearate (140 E.O.), POE alkyl ethers such as POE (9) lauryl ether, POE-POP alkyl ethers such as POE(20) POP(4) cetyl ether, and POE alkylphenyl ethers such as POE(10) nonylphenyl ether. In the compounds exemplified above, POE is polyoxyethylene, POP is polyoxypropylene, and numbers in parentheses indicate the number of added moles.
非イオン界面活性剤として、市販されているものを使用することもできる。非イオン界面活性剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Commercially available nonionic surfactants can also be used. A nonionic surfactant may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
本実施形態に係る眼科組成物における非イオン界面活性剤の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、非イオン界面活性剤の総含有量が、０．０００１～５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５～３ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１～２ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００５～１ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．０１～０．８ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。 The content of the nonionic surfactant in the ophthalmic composition according to the present embodiment is based on the total amount of the ophthalmic composition, and the total content of the nonionic surfactant is 0.0001 to 5 w / v%. is preferably 0.0005 to 3 w/v%, more preferably 0.001 to 2 w/v%, even more preferably 0.005 to 1 w/v%, 0 0.01 to 0.8 w/v % is particularly preferred.
本実施形態に係る眼科組成物のｐＨは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物のｐＨとしては、例えば、４．０～９．５であってよく、４．０～９．０であることが好ましく、４．５～９．０であることがより好ましく、４．５～８．５であることが更に好ましく、５．０～８．５であることが更により好ましい。 The pH of the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable range. The pH of the ophthalmic composition according to this embodiment may be, for example, 4.0 to 9.5, preferably 4.0 to 9.0, and more preferably 4.5 to 9.0. is more preferred, 4.5 to 8.5 is even more preferred, and 5.0 to 8.5 is even more preferred.
本実施形態に係る眼科組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は、眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定され得るが、例えば、０．４～５．０とすることができ、０．６～３．０とすることが好ましく、０．８～２．２とすることがより好ましく、０．８～２．０とすることが更に好ましい。浸透圧比は、第十七改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（凝固点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００～６５０℃で４０～５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。 The ophthalmic composition according to the present embodiment can be adjusted to have an osmotic pressure ratio within a range acceptable to living organisms, if necessary. An appropriate osmotic pressure ratio can be appropriately set according to the application, formulation form, method of use, etc. of the ophthalmic composition, and can be, for example, 0.4 to 5.0, and 0.6 to 3.0. , more preferably 0.8 to 2.2, even more preferably 0.8 to 2.0. The osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to 286 mOsm (osmotic pressure of 0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) based on the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia, and the osmotic pressure is the osmotic pressure measurement method described in the Japanese Pharmacopoeia. (freezing point depression method). The standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) was obtained by drying sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) at 500 to 650 ° C. for 40 to 50 minutes and then placing it in a desiccator (silica gel). After allowing to cool, 0.900 g thereof is accurately weighed and dissolved in purified water to prepare exactly 100 mL, or a commercially available standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w/v % sodium chloride aqueous solution) can be used.
本実施形態に係る眼科組成物の粘度は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば、特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物の粘度としては、例えば、回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター；１°３４‘×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が１～１００００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１～８０００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１～１０００ｍＰａ・ｓであることが更に好ましく、１～１００ｍＰａ・ｓであることが更により好ましく、１～２０ｍＰａ・ｓであることが特に好ましい。 The viscosity of the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable range. The viscosity of the ophthalmic composition according to the present embodiment is, for example, a viscosity of 1 to 10,000 mPa at 20° C. measured with a rotational viscometer (RE550 type viscometer, manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd., rotor; 1°34′×R24). s, more preferably 1 to 8000 mPa s, even more preferably 1 to 1000 mPa s, even more preferably 1 to 100 mPa s, and 1 to 20 mPa s. is particularly preferred.
本実施形態に係る眼科組成物は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、上記成分の他に種々の薬理活性成分及び生理活性成分から選択される成分を組み合わせて適当量含有していてもよい。当該成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造販売承認基準２０１２年版（一般社団法人 レギュラトリーサイエンス学会 監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。眼科用薬において用いられる成分として、具体的には、例えば、次のような成分が挙げられる。
抗アレルギー剤：例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム、アシタザノラスト等。
抗ヒスタミン剤：例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等。
サルファ剤：例えば、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム等。
ステロイド剤：例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド等。
局所麻酔剤：例えば、リドカイン、プロカイン等。
水溶性ビタミン（（Ａ）成分に該当するものを除く。）：例えば、シアノコバラミン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、パンテノール等。
その他：例えば、レバミピド等。
The ophthalmic composition according to the present embodiment contains, in addition to the above components, an appropriate amount of a combination of components selected from various pharmacologically active components and physiologically active components within a range that does not impair the effects of the present invention. good too. The ingredients are not particularly limited, and examples thereof include active ingredients in ophthalmic drugs described in the 2012 version of the Approval Standards for Manufacturing and Marketing of OTC Drugs (supervised by the Japanese Society of Regulatory Science). Specific examples of components used in ophthalmic drugs include the following components.
Antiallergic agents: for example, sodium cromoglycate, tranilast, pemirolast potassium, acitazanolast and the like.
Antihistamines: For example, chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride and the like.
Sulfa drugs: for example, sulfamethoxazole, sulfamethoxazole sodium, sulfisoxazole, sulfisomidine sodium and the like.
Steroid agents: for example, fluticasone propionate, fluticasone furoate, mometasone furoate, beclomethasone propionate, flunisolide and the like.
Local anesthetics: eg lidocaine, procaine and the like.
Water-soluble vitamins (excluding those corresponding to (A) component): For example, cyanocobalamin, flavin adenine dinucleotide sodium, panthenol and the like.
Others: For example, rebamipide and the like.
本実施形態に係る眼科組成物には、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途及び製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。このような添加物として、例えば、医薬品添加物事典２０１６（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性溶媒。
キレート剤：例えば、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等。
基剤：例えば、オクチルドデカノール、酸化チタン、臭化カリウム、プラスチベース等。
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等。
安定化剤：例えば、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、シクロデキストリン、モノエタノールアミン等。
陰イオン界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、Ｎ－アシルタウリン塩等。
緩衝剤：、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、イプシロン－アミノカプロン酸等。
両性界面活性剤：例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩化亜鉛、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、塩酸ポリヘキサニド等）、グローキル（ローディア社製 商品名）等。
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール等。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、グリセリン等。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
In the ophthalmic composition according to the present embodiment, various additives are appropriately selected in accordance with conventional methods according to the application and formulation form, as long as the effects of the present invention are not impaired, and one or more additives are added. may be used in combination and contained in an appropriate amount. Examples of such additives include various additives described in Pharmaceutical Excipient Encyclopedia 2016 (edited by Japan Pharmaceutical Excipients Association). Typical ingredients include the following additives.
Carrier: For example, an aqueous solvent such as water or hydrous ethanol.
Chelating agents: for example, ethylenediaminediacetic acid (EDDA), ethylenediaminetriacetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), N-(2-hydroxyethyl)ethylenediaminetriacetic acid (HEDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) and the like.
Base: For example, octyldodecanol, titanium oxide, potassium bromide, Plastibase and the like.
pH adjuster: for example, hydrochloric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, triethanolamine, diisopropanolamine and the like.
Stabilizers: For example, sodium formaldehyde sulfoxylate (Rongalite), sodium bisulfite, sodium pyrosulfite, aluminum monostearate, glyceryl monostearate, cyclodextrin, monoethanolamine, and the like.
Anionic surfactants: for example, polyoxyethylene alkyl ether phosphates, polyoxyethylene alkyl ether sulfates, alkyl benzene sulfonates, alkyl sulfates, N-acyl taurate and the like.
Buffers: phosphate buffers, carbonate buffers, citrate buffers, acetate buffers, Tris buffers, aspartic acid, aspartate, epsilon-aminocaproic acid and the like.
Amphoteric surfactants: for example, betaine lauryldimethylaminoacetate and the like.
Antiseptics, bactericides or antibacterial agents: for example zinc chloride, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, sodium benzoate, ethanol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, chlorobutanol, sorbic acid, potassium sorbate, dehydroacetic acid. Sodium, methyl parahydroxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, butyl parahydroxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, biguanide compounds (specifically, polyhexanide hydrochloride, etc.), Grokyl (manufactured by Rhodia) product name), etc.
Tonicity agents: e.g. sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, potassium acetate, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium thiosulfate, magnesium sulfate, glycerin, propylene glycol etc.
Sugars: For example, glucose, cyclodextrin, and the like.
Sugar alcohols: For example, xylitol, sorbitol, mannitol, glycerin and the like. These may be d-, l- or dl-isomers.
本実施形態に係る眼科組成物が水を含有する場合、水の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、水の含有量が、８０ｗ／ｖ％以上１００ｗ／ｖ％未満であることが好ましく、８５ｗ／ｖ％以上９９．５ｗ／ｖ％以下であることがより好ましく、９０ｗ／ｖ％以上９９．２ｗ／ｖ％以下であることが更に好ましい。 When the ophthalmic composition according to the present embodiment contains water, the water content is, for example, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effects of the present invention more remarkably. , preferably 80 w/v% or more and less than 100 w/v%, more preferably 85 w/v% or more and 99.5 w/v% or less, and 90 w/v% or more and 99.2 w/v% or less is more preferred.
本実施形態に係る眼科組成物に使用される水は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであればよい。このような水として、例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水及び注射用蒸留水等を挙げることができる。それらの定義は第十七改正日本薬局方に基づく。 The water used in the ophthalmic composition according to this embodiment may be pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Examples of such water include distilled water, ordinary water, purified water, sterile purified water, water for injection, and distilled water for injection. Their definitions are based on the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia.
本実施形態に係る眼科組成物は、所望量の（Ａ）成分、及び必要に応じて他の成分を所望の濃度となるように添加及び混和することにより調製することができる。例えば、精製水でそれらの成分を溶解又は分散させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。 The ophthalmic composition according to the present embodiment can be prepared by adding and mixing a desired amount of component (A) and, if necessary, other components to a desired concentration. For example, it can be prepared by dissolving or dispersing these components in purified water, adjusting to a predetermined pH and osmotic pressure, and sterilizing by filtration sterilization or the like.
本実施形態に係る眼科組成物は、目的に応じて種々の製剤形態をとることができる。製剤形態として、例えば、液剤、ゲル剤、半固形剤（軟膏等）等が挙げられる。 The ophthalmic composition according to this embodiment can take various formulation forms depending on the purpose. Formulations include, for example, liquids, gels, semi-solids (ointments, etc.) and the like.
本実施形態に係る眼科組成物は、例えば、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）、人工涙液、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう。また、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む。）、コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）等］として用いることができる。なお、「コンタクトレンズ」は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ（イオン性及び非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ及び非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの双方を包含する）を含む。 The ophthalmic composition according to the present embodiment includes, for example, eye drops (also referred to as eye drops or eye drops. Eye drops include eye drops that can be dropped while wearing contact lenses), artificial tears, and eye washes. (Also referred to as eye wash or eye wash. Eye wash includes eye wash that can be washed while wearing contact lenses.), contact lens composition [contact lens wetting solution, contact lens care composition (contact lens disinfectant, contact lens preservative, contact lens cleaner, contact lens cleaning preservative, etc.]. The term "contact lens" includes hard contact lenses and soft contact lenses (both ionic and non-ionic, including both silicone hydrogel contact lenses and non-silicone hydrogel contact lenses).
本実施形態に係る眼科組成物は、本発明による効果をより顕著に発揮できることから、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）であることが好ましい。本実施形態に係る眼科組成物が点眼剤である場合、その用法・用量としては、効果を奏し、副作用の少ない用法・用量であれば特に限定されないが、例えば成人（１５歳以上）及び７歳以上の小児の場合、１回１～３滴、１～２滴、又は２～３滴を１日５～６回点眼して用いる方法を例示できる。 The ophthalmic composition according to this embodiment is preferably an eye drop (including an eye drop that can be instilled while wearing contact lenses), since the effects of the present invention can be exhibited more remarkably. When the ophthalmic composition according to the present embodiment is an eye drop, the usage and dosage are not particularly limited as long as they are effective and have few side effects. In the case of the above children, a method of using 1 to 3 drops, 1 to 2 drops, or 2 to 3 drops 5 to 6 times a day can be exemplified.
本実施形態に係る眼科組成物は、任意の容器に収容して提供される。本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。好ましくは、ポリエチレンテレフタレートである。また、本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。好ましくは透明容器である。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。 The ophthalmic composition according to this embodiment is provided in an arbitrary container. The container for containing the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited, and may be made of glass or plastic, for example. It is preferably made of plastic. Examples of plastics include polyethylene terephthalate, polyarylate, polyethylene naphthalate, polycarbonate, polyethylene, polypropylene, polyimide, copolymers of these monomers, and mixtures of two or more thereof. Preferred is polyethylene terephthalate. Moreover, the container containing the ophthalmic composition according to the present embodiment may be a transparent container in which the inside of the container is visible, or an opaque container in which the inside of the container is difficult to be seen. A transparent container is preferred. Here, the "transparent container" includes both a colorless transparent container and a colored transparent container.
本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器には、ノズルが装着されてもよい。ノズルの材質については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。好ましくは、ポリエチレンである。 A nozzle may be attached to the container containing the ophthalmic composition according to the present embodiment. The material of the nozzle is not particularly limited, and may be, for example, glass or plastic. It is preferably made of plastic. Examples of plastics include polybutylene terephthalate, polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, copolymers of monomers constituting these, and mixtures of two or more of these. Preferred is polyethylene.
本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、複数回の使用量が収容されるマルチドーズ型であってもよく、単回の使用量が収容されるユニットドーズ型であってもよい。 The container containing the ophthalmic composition according to the present embodiment may be of a multi-dose type that accommodates multiple doses, or may be of a unit dose type that accommodates a single dose.
本実施形態に係る眼科組成物は、内容積が４～３０ｍＬである容器に充填されてなることが好ましく、内容積が５～２０ｍＬである容器に充填されてなることがより好ましく、内容積が６～１６ｍＬである容器に充填されてなることが更に好ましく、内容積が１０～１５ｍＬである容器に充填されてなることが更により好ましい。 The ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably filled in a container having an internal volume of 4 to 30 mL, more preferably filled in a container having an internal volume of 5 to 20 mL. More preferably, it is packed in a container of 6 to 16 mL, and even more preferably packed in a container with an internal volume of 10 to 15 mL.
本発明に係る眼科組成物は、（Ａ）成分を共存させることにより、及び／又は事前に接触させることにより、角膜上皮幹細胞を酸化ストレスなどの外部ダメージから保護できる。これにより、角膜表面を均一化させることができ、かつ視覚機能を総合的に再活性化できる。したがって、本発明に係る眼科組成物は、目の疲れ（眼疲労）、目のかすみ等の改善用としても好適である。また、本発明に係る眼科組成物は、角膜上皮幹細胞に対する酸化ストレス抑制剤として、更には角膜組織再生剤として好適に使用できる。 The ophthalmic composition according to the present invention can protect corneal epithelial stem cells from external damage such as oxidative stress by allowing the component (A) to coexist and/or to be contacted in advance. This allows the corneal surface to be homogenized and the visual function to be totally reactivated. Therefore, the ophthalmic composition according to the present invention is also suitable for improving eye fatigue (eye fatigue), blurred vision, and the like. In addition, the ophthalmic composition according to the present invention can be suitably used as an oxidative stress inhibitor for corneal epithelial stem cells and as a corneal tissue regeneration agent.
本発明に係る眼科組成物は、角膜上皮幹細胞の保護を介して視覚機能を再活性化するものであるため、特に年齢に伴う目の衰えを感じやすい高齢者用として好適である。ここで、高齢者とは、一般的に年齢に伴う目の衰えを感じやすい６０歳以上のヒトを指す。 Since the ophthalmic composition according to the present invention reactivates visual function through the protection of corneal epithelial stem cells, it is particularly suitable for elderly people who tend to experience deterioration of eyesight with age. Here, elderly people generally refer to people aged 60 or older who tend to experience deterioration of eyesight with age.
本発明に係る眼科組成物は、角膜上皮幹細胞と事前に接触させることにより、（Ａ）成分が外液（涙液等）に存在していなくても、角膜上皮幹細胞を酸化ストレスなどの外部ダメージから保護することができる。したがって、眼部に酸化ストレスを生じることが予想されるときに予防的に使用してもよい。すなわち、本発明に係る眼科組成物は、角膜上皮幹細胞に対する酸化ストレス予防剤としても好適に使用できる。 The ophthalmic composition according to the present invention can prevent the corneal epithelial stem cells from being damaged by external damage such as oxidative stress even if the component (A) is not present in the external fluid (lacrimal fluid, etc.) by contacting the corneal epithelial stem cells in advance. can be protected from Therefore, it may be used prophylactically when oxidative stress to the eye is expected. That is, the ophthalmic composition according to the present invention can also be suitably used as an oxidative stress preventive agent for corneal epithelial stem cells.
以下、実施例等に基づいて本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各表中の各成分の含有量は、特に指定がない限りｇ／１００ｍＬである。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically based on examples and the like. However, the present invention is not limited to the following examples. The content of each component in each table is g/100 mL unless otherwise specified.
〔試験例１：角膜上皮幹細胞に対する酸化ストレス試験（１）〕
表１に示す組成で、常法に従い、各水性組成物を調製し、試験溶液とした。
[Test Example 1: Oxidative stress test (1) on corneal epithelial stem cells]
Each aqueous composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 1 and used as a test solution.
マウス角膜上皮幹細胞（ＴＫＥ２）を、培養プレート（９６ｗｅｌｌ、日本コーニング社製）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件下でコンフルエントになるまで培養した。培養培地には、ＫＳＦＭ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｓｅｒｕｍ－ｆｒｅｅ ｍｅｄｉｕｍ（Ｂｏｖｉｎｅ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ Ｅｘｔｒａｃｔ，ＥＧＦ含有），Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）培地を用いた。 Mouse corneal epithelial stem cells (TKE2) were seeded on a culture plate (96 well, manufactured by Corning Japan) and cultured under conditions of 37° C., 5% CO 2 and 90% humidity until confluent. As the culture medium, KSFM (keratinocyte serum-free medium (Bovine Pituitary Extract, containing EGF), Thermo Fisher Scientific) medium was used.
各ウェルから培養培地を吸引除去し、各試験溶液をそれぞれ１００μＬずつ各ウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で６時間インキュベートした。次に、各ウェルに、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ｔ－ＢＯＯＨ）を、１０００μＭ／ｗｅｌｌとなるように添加した。その後、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で４時間インキュベートした後に、各ウェルの生細胞数を測定した。 The culture medium was removed from each well by aspiration, and 100 μL of each test solution was added to each well and incubated at 37° C., 5% CO 2 for 6 hours. Next, tert-butyl hydroperoxide (t-BOOH) was added to each well at 1000 μM/well. Then, after incubating for 4 hours under conditions of 37° C. and 5% CO 2 , the number of viable cells in each well was measured.
生細胞数の測定は、各ウェルに細胞数測定試薬Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（ＤＯＪＩＮＤＯ社製）を添加し、１時間、３７℃、５％ＣＯ２で培養を行った後、４５０ｎｍの吸光度を測定することによって行った。コントロールの生細胞数を１００％としたときの各試験溶液に対して測定された生細胞数の割合を細胞生存率（％）とした。なお、コントロールは、ｔ－ＢＯＯＨを添加しなかったこと以外は、比較例１－１と同様に処理したものである。 To measure the number of viable cells, a cell counting reagent Cell Counting Kit-8 (manufactured by DOJINDO) was added to each well, cultured at 37°C, 5% CO 2 for 1 hour, and then absorbance at 450 nm was measured. It was done by The ratio of the viable cell count measured for each test solution to the viable cell count of the control as 100% was defined as the cell viability (%). The control was treated in the same manner as in Comparative Example 1-1 except that t-BOOH was not added.
次いで、下記（式１）に従い、対応する比較試験溶液の細胞生存率を１００％としたときの各試験溶液の細胞生存率の割合（細胞生存率割合（％））を算出した。
（式１）細胞生存率割合（％）＝各試験溶液の細胞生存率／対応する比較試験溶液の細胞生存率×１００
なお、実施例１－１～実施例１－５の試験溶液に対応する比較試験溶液は、比較例１－１の試験溶液である。結果を表１に併せて示す。
Then, according to the following (formula 1), the ratio of cell viability (cell viability ratio (%)) of each test solution was calculated when the cell viability of the corresponding comparative test solution was taken as 100%.
(Formula 1) Cell viability ratio (%) = cell viability of each test solution / cell viability of corresponding comparative test solution × 100
The comparative test solution corresponding to the test solutions of Examples 1-1 to 1-5 is the test solution of Comparative Example 1-1. The results are also shown in Table 1.
パルミチン酸レチノール、アミノエチルスルホン酸又は酢酸トコフェロールを添加することにより、角膜上皮幹細胞の細胞生存率が向上した。 Addition of retinol palmitate, aminoethylsulfonic acid or tocopherol acetate improved the cell viability of corneal epithelial stem cells.
〔試験例２：角膜上皮幹細胞に対する酸化ストレス試験（２）〕
表２に示す組成で、常法に従い、各水性組成物を調製し、試験溶液とした。
[Test Example 2: Oxidative stress test (2) on corneal epithelial stem cells]
Each aqueous composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 2, and used as a test solution.
マウス角膜上皮幹細胞（ＴＫＥ２）を、培養プレート（９６ｗｅｌｌ、日本コーニング社製）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件下でコンフルエントになるまで培養した。培養培地には、ＫＳＦＭ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｓｅｒｕｍ－ｆｒｅｅ ｍｅｄｉｕｍ（Ｂｏｖｉｎｅ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ Ｅｘｔｒａｃｔ，ＥＧＦ含有），Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）培地を用いた。 Mouse corneal epithelial stem cells (TKE2) were seeded on a culture plate (96 well, manufactured by Corning Japan) and cultured under conditions of 37° C., 5% CO 2 and 90% humidity until confluent. As the culture medium, KSFM (keratinocyte serum-free medium (Bovine Pituitary Extract, containing EGF), Thermo Fisher Scientific) medium was used.
各ウェルから培養培地を吸引除去し、各試験溶液をそれぞれ１００μＬずつ各ウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で６時間インキュベートした。その後、各ウェルから各試験溶液を吸引除去し、ＰＢＳ緩衝液で細胞を洗浄した。次に各ウェルに培養培地で希釈したｔ－ＢＯＯＨを添加した（１０００μＭ／ｗｅｌｌ）。その後、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で４時間インキュベートした後に、各ウェルの生細胞数を測定した。 The culture medium was removed from each well by aspiration, and 100 μL of each test solution was added to each well and incubated at 37° C., 5% CO 2 for 6 hours. After that, each test solution was aspirated from each well, and the cells were washed with PBS buffer. Next, t-BOOH diluted with culture medium was added to each well (1000 μM/well). Then, after incubating for 4 hours under conditions of 37° C. and 5% CO 2 , the number of viable cells in each well was measured.
生細胞数の測定は、各ウェルに細胞数測定試薬Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（ＤＯＪＩＮＤＯ社製）を添加し、１時間、３７℃、５％ＣＯ２で培養を行った後、４５０ｎｍの吸光度を測定することによって行った。コントロールの生細胞数を１００％としたときの各試験溶液に対して測定された生細胞数の割合を細胞生存率（％）とした。なお、コントロールは、ｔ－ＢＯＯＨを添加しなかったこと以外は、比較例２－１と同様に処理したものである。 To measure the number of viable cells, a cell counting reagent Cell Counting Kit-8 (manufactured by DOJINDO) was added to each well, cultured at 37°C, 5% CO 2 for 1 hour, and then absorbance at 450 nm was measured. It was done by The ratio of the viable cell count measured for each test solution to the viable cell count of the control as 100% was defined as the cell viability (%). The control was treated in the same manner as in Comparative Example 2-1 except that t-BOOH was not added.
次いで、上記（式１）に従い、対応する比較試験溶液の細胞生存率を１００％としたときの各試験溶液の細胞生存率の割合（細胞生存率割合（％））を算出した。なお、実施例２－１～実施例２－３の試験溶液に対応する比較試験溶液は、比較例２－１の試験溶液である。結果を表２に併せて示す。 Next, according to the above (Formula 1), the ratio of cell viability (cell viability ratio (%)) of each test solution was calculated when the cell viability of the corresponding comparative test solution was taken as 100%. The comparative test solution corresponding to the test solutions of Examples 2-1 to 2-3 is the test solution of Comparative Example 2-1. The results are also shown in Table 2.
パルミチン酸レチノール又はアミノエチルスルホン酸を添加することにより、角膜上皮幹細胞の細胞生存率が向上した。また、パルミチン酸レチノール及びアミノエチルスルホン酸を共存させることにより、角膜上皮幹細胞の細胞生存率が相乗的に向上した。試験例２では、角膜上皮幹細胞に対し活性酸素種（ｔ－ＢＯＯＨ）を添加する際には、試験溶液は洗浄されており、パルミチン酸レチノール及びアミノエチルスルホン酸等の成分は存在していない。すなわち、パルミチン酸レチノール及びアミノエチルスルホン酸は、角膜上皮幹細胞と事前に接触することにより、角膜上皮幹細胞を活性酸素種から保護する作用を奏していることが示された。また、洗浄ありでも細胞保護効果が認められることから、パルミチン酸レチノール及びアミノエチルスルホン酸は、少なくとも一部において、活性酸素種を除去する作用とは異なる作用によって、角膜上皮幹細胞を保護していることを示している。 Addition of retinol palmitate or aminoethylsulfonic acid improved the cell viability of corneal epithelial stem cells. In addition, coexistence of retinol palmitate and aminoethylsulfonic acid synergistically improved the survival rate of corneal epithelial stem cells. In Test Example 2, when reactive oxygen species (t-BOOH) were added to corneal epithelial stem cells, the test solution was washed and components such as retinol palmitate and aminoethylsulfonic acid were not present. That is, it was shown that retinol palmitate and aminoethylsulfonic acid had the effect of protecting the corneal epithelial stem cells from reactive oxygen species by contacting the corneal epithelial stem cells in advance. In addition, since the cytoprotective effect is observed even with washing, retinol palmitate and aminoethylsulfonic acid protect corneal epithelial stem cells, at least in part, by an action different from the action of removing reactive oxygen species. It is shown that.
〔試験例３：角膜上皮幹細胞に対する酸化ストレス試験（３）〕
表３に示す組成で、常法に従い、各水性組成物を調製し、試験溶液とした。
[Test Example 3: Oxidative stress test (3) on corneal epithelial stem cells]
Each aqueous composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 3, and used as a test solution.
細胞生存率（洗浄あり）は、試験例２と同様の方法で求めた。次いで、上記（式１）に従い、対応する比較試験溶液の細胞生存率を１００％としたときの各試験溶液の細胞生存率の割合（細胞生存率割合（％））を算出した。なお、実施例３－１～実施例３－３の試験溶液に対応する比較試験溶液は、比較例３－１の試験溶液である。結果を表３に併せて示す。 Cell viability (with washing) was determined in the same manner as in Test Example 2. Next, according to the above (Formula 1), the ratio of cell viability (cell viability ratio (%)) of each test solution was calculated when the cell viability of the corresponding comparative test solution was taken as 100%. The comparative test solution corresponding to the test solutions of Examples 3-1 to 3-3 is the test solution of Comparative Example 3-1. The results are also shown in Table 3.
試験例２と同様、酢酸トコフェロール又は塩酸ピリドキシンを添加することにより、角膜上皮幹細胞の細胞生存率が向上した。すなわち、酢酸トコフェロール又は塩酸ピリドキシンは、試験例２と同様に、角膜上皮幹細胞と事前に接触することにより、角膜上皮幹細胞を活性酸素種から保護する作用を奏していることが示された。また、洗浄ありでも細胞保護効果が認められることから、酢酸トコフェロール及び塩酸ピリドキシンは、少なくとも一部において、活性酸素種を除去する作用とは異なる作用によって、角膜上皮幹細胞を保護していることを示している。 As in Test Example 2, addition of tocopherol acetate or pyridoxine hydrochloride improved the survival rate of corneal epithelial stem cells. That is, it was shown that tocopherol acetate or pyridoxine hydrochloride, as in Test Example 2, had the effect of protecting the corneal epithelial stem cells from reactive oxygen species by prior contact with the corneal epithelial stem cells. In addition, since the cytoprotective effect was observed even with washing, it was shown that tocopherol acetate and pyridoxine hydrochloride protect corneal epithelial stem cells, at least in part, by an action different from the action of removing reactive oxygen species. ing.
〔試験例４：角膜上皮幹細胞に対する酸化ストレス試験（４）〕
表４に示す組成で、常法に従い、各水性組成物を調製し、試験溶液とした。
[Test Example 4: Oxidative stress test (4) on corneal epithelial stem cells]
Each aqueous composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 4 and used as a test solution.
細胞生存率（洗浄なし）は、試験例１と同様の方法で求めた。細胞生存率（洗浄あり）は、試験例２と同様の方法で求めた。次いで、上記（式１）に従い、対応する比較試験溶液の細胞生存率を１００％としたときの各試験溶液の細胞生存率の割合（細胞生存率割合（％））を算出した。なお、試験処方１－２～試験処方１－９の試験溶液に対応する比較試験溶液は、試験処方１－１の試験溶液である。結果を表４に併せて示す。 Cell viability (without washing) was determined in the same manner as in Test Example 1. Cell viability (with washing) was determined in the same manner as in Test Example 2. Next, according to the above (Formula 1), the ratio of cell viability (cell viability ratio (%)) of each test solution was calculated when the cell viability of the corresponding comparative test solution was taken as 100%. The comparative test solution corresponding to the test solutions of test formulations 1-2 to 1-9 is the test solution of test formulation 1-1. The results are also shown in Table 4.
コンドロイチン硫酸ナトリウム、メチル硫酸ネオスチグミン、ｌ－メントール又はホウ酸及びホウ砂の組み合わせを添加することにより、角膜上皮幹細胞の細胞生存率が向上した。コンドロイチン硫酸ナトリウム、メチル硫酸ネオスチグミン、ｌ－メントール、並びにホウ酸及びホウ砂の組み合わせのいずれの場合においても、洗浄ありでも細胞保護効果が認められることから、角膜上皮幹細胞と事前に接触することにより、角膜上皮幹細胞を活性酸素種から保護する作用を奏していること、及び少なくとも一部において、活性酸素種を除去する作用とは異なる作用によって、角膜上皮幹細胞を保護していることが示された。 Addition of sodium chondroitin sulfate, neostigmine methyl sulfate, l-menthol or a combination of boric acid and borax improved the cell viability of corneal epithelial stem cells. In all cases of combinations of sodium chondroitin sulfate, neostigmine methyl sulfate, l-menthol, and boric acid and borax, a cytoprotective effect was observed even with washing. It was shown that it acts to protect corneal epithelial stem cells from reactive oxygen species, and that it protects corneal epithelial stem cells at least in part by an action different from the action of removing reactive oxygen species.
〔参考例：非幹細胞に対する酸化ストレス試験〕
表５に示す組成で、常法に従い、各水性組成物を調製し、試験溶液とした。
[Reference example: Oxidative stress test for non-stem cells]
Each aqueous composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 5, and used as a test solution.
細胞生存率（洗浄あり）は、マウス角膜上皮幹細胞（ＴＫＥ２）に代えて角膜上皮細胞（ＨＥＣＴ）を使用したこと以外は、試験例２と同様の方法で求めた。なお、培養培地はＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ社製）にＦＣＳ（ＤＳファーマ社製）を５％、ＤＭＳＯ（和光純薬社製）を０．５％、ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ社製）を１０ｎｇ／ｍＬ、ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｈｕｍａｎ（ＳＩＧＭＡ社製）を５μｇ／ｍＬとなるように添加したものを用いた。 Cell viability (with washing) was determined in the same manner as in Test Example 2, except that corneal epithelial cells (HECT) were used instead of mouse corneal epithelial stem cells (TKE2). The culture medium was DMEM/F12 (manufactured by INVITROGEN) with 5% FCS (manufactured by DS Pharma), 0.5% DMSO (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and 10 ng/ml of recombinant human EGF (manufactured by R&D). mL, to which insulin solution human (manufactured by SIGMA) was added so as to be 5 μg/mL was used.
次いで、上記（式１）に従い、対応する比較試験溶液の細胞生存率を１００％としたときの各試験溶液の細胞生存率の割合（細胞生存率割合（％））を算出した。なお、参考処方２及び３の試験溶液に対応する比較試験溶液は、参考処方１の試験溶液である。結果を表５に併せて示す。 Next, according to the above (Formula 1), the ratio of cell viability (cell viability ratio (%)) of each test solution was calculated when the cell viability of the corresponding comparative test solution was taken as 100%. The comparative test solution corresponding to the test solutions of Reference Formulations 2 and 3 is the test solution of Reference Formulation 1. The results are also shown in Table 5.
角膜上皮幹細胞に代えて角膜上皮細胞を使用した場合には、パルミチン酸レチノールの添加による細胞保護効果は認められなかった。 When corneal epithelial cells were used instead of corneal epithelial stem cells, the addition of retinol palmitate did not exhibit a cytoprotective effect.
〔試験例５：角膜上皮幹細胞に対する酸化ストレス試験（５）〕
表６に示す組成で、常法に従い、各水性組成物を調製し、試験溶液とした。
[Test Example 5: Oxidative stress test (5) on corneal epithelial stem cells]
Each aqueous composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 6, and used as a test solution.
細胞生存率（洗浄なし）は、試験例１と同様の方法で求めた。細胞生存率（洗浄あり）は、試験例２と同様の方法で求めた。次いで、上記（式１）に従い、対応する比較試験溶液の細胞生存率を１００％としたときの各試験溶液の細胞生存率の割合（細胞生存率割合（％））を算出した。なお、実施例４－１～実施例４－４の試験溶液に対応する比較試験溶液は、比較例４－１の試験溶液である。結果を表６に併せて示す。 Cell viability (without washing) was determined in the same manner as in Test Example 1. Cell viability (with washing) was determined in the same manner as in Test Example 2. Next, according to the above (Formula 1), the ratio of cell viability (cell viability ratio (%)) of each test solution was calculated when the cell viability of the corresponding comparative test solution was taken as 100%. The comparative test solution corresponding to the test solutions of Examples 4-1 to 4-4 is the test solution of Comparative Example 4-1. The results are also shown in Table 6.
パルミチン酸レチノールとホウ酸／ホウ砂、パルミチン酸レチノールとｌ－メントール、メチル硫酸ネオスチグミンとホウ酸／ホウ砂、メチル硫酸ネオスチグミンとｌ－メントールを組み合わせて添加することにより、角膜上皮幹細胞の細胞生存率が向上することが確認された。 Cell viability of corneal epithelial stem cells by adding retinol palmitate and boric acid/borax, retinol palmitate and l-menthol, neostigmine methylsulfate and boric acid/borax, and neostigmine methylsulfate and l-menthol in combination. was confirmed to improve.
〔製剤例〕
下記表７～表１２に記載の処方で、処方例１～５９が調製される。処方例１～５９を、ポリエチレンテレフタレート製の容器に充填し、低密度ポリエチレン製のノズルを装着したものを製剤例１～５９とした。処方例１～５９を、ポリエチレンテレフタレート製の容器に充填し、キャップ装着時（保存時）において、内容液と接液する可能性のある壁面の全部がポリブチレンテレフタレート製のノズルを装着したものを製剤例６０～１１８とした。処方例１～５９を、ポリエチレンテレフタレート製の容器に充填し、内容液と接液する可能性のある壁面の一部がポリエチレンテレフタレート製のノズルを装着したものを製剤例１１９～１７７とした。処方例１～５９を、ポリエチレンテレフタレート製の容器に充填し、内容液と接液する可能性のある壁面の一部がポリエチレンナフタレート製のノズルを装着したものを製剤例１７８～２３６とした。なお、下記表７～表１２における各成分量の単位は、ｗ／ｖ％である。また、表７～１２中、パルミチン酸レチノール（レチノールパルミチン酸エステル）は、１００ｍＬあたりの配合量を示す。
[Formulation example]
Formulation Examples 1-59 are prepared according to the formulations shown in Tables 7-12 below. Formulation Examples 1 to 59 were filled in a container made of polyethylene terephthalate and fitted with a nozzle made of low-density polyethylene to obtain Formulation Examples 1 to 59. Formulation Examples 1 to 59 are filled in a container made of polyethylene terephthalate, and when the cap is attached (during storage), the entire wall surface that may come into contact with the content liquid is equipped with a nozzle made of polybutylene terephthalate. Formulation Examples 60-118. Formulation Examples 119 to 177 were prepared by filling Formulation Examples 1 to 59 in a container made of polyethylene terephthalate, and attaching a nozzle made of polyethylene terephthalate to a part of the wall surface that may come into contact with the content liquid. Formulation Examples 1 to 59 were filled in polyethylene terephthalate containers, and Formulation Examples 178 to 236 were prepared by attaching nozzles made of polyethylene naphthalate to a portion of the wall surface that may come into contact with the content liquid. The unit of each component amount in Tables 7 to 12 below is w/v%. In addition, in Tables 7 to 12, retinol palmitate (retinol palmitate ester) indicates the blending amount per 100 mL.
〔製剤例２〕
下記表１３に記載の処方で、処方例６０～６４が調製される。処方例６０～６４を、ポリエチレンテレフタレート製の容器に充填し、低密度ポリエチレン製のノズルを装着したものを製剤例２３７～２４１とした。なお、下記表１３における各成分量の単位は、ｗ／ｖ％である。
[Formulation Example 2]
Formulation Examples 60-64 are prepared with the formulations listed in Table 13 below. Formulation Examples 237 to 241 were obtained by filling Formulation Examples 60 to 64 into a container made of polyethylene terephthalate and attaching a nozzle made of low-density polyethylene. The unit of each component amount in Table 13 below is w/v %.
Claims (1)
(A) selected from the group consisting of vitamins A, vitamins E, aminoethylsulfonic acid and its salts, pyridoxine and its salts, chondroitin sulfate and its salts, neostigmine and its salts, menthol, and boric acid and its salts An ophthalmic composition for reactivating visual function, comprising at least one.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017109365 | 2017-06-01 | ||
| JP2017109365 | 2017-06-01 | ||
| JP2018103325A JP2018203728A (en) | 2017-06-01 | 2018-05-30 | Ophthalmic composition for reactivating visual function |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018103325A Division JP2018203728A (en) | 2017-06-01 | 2018-05-30 | Ophthalmic composition for reactivating visual function |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023010965A true JP2023010965A (en) | 2023-01-20 |
Family
ID=64955200
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018103325A Pending JP2018203728A (en) | 2017-06-01 | 2018-05-30 | Ophthalmic composition for reactivating visual function |
| JP2022187298A Pending JP2023010965A (en) | 2017-06-01 | 2022-11-24 | Ophthalmic composition for reactivating visual function |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018103325A Pending JP2018203728A (en) | 2017-06-01 | 2018-05-30 | Ophthalmic composition for reactivating visual function |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JP2018203728A (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI759610B (en) * | 2019-06-27 | 2022-04-01 | 晶碩光學股份有限公司 | Ophthalmic product for protecting and repairing cornea |
| WO2023058123A1 (en) * | 2021-10-05 | 2023-04-13 | ＢＧＧ Ｊａｐａｎ株式会社 | Composition for visual-acuity improvement |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009096790A (en) * | 2007-09-28 | 2009-05-07 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | Contact lens fitting liquid for ameliorating eye strain and/or ameliorating blurred vision |
| WO2016190306A1 (en) * | 2015-05-28 | 2016-12-01 | ロート製薬株式会社 | Aqueous ophthalmic composition |
| US11357798B2 (en) * | 2015-08-03 | 2022-06-14 | Osaka University | Mesenchymal stem cell-derived exosome |
| JP2017075145A (en) * | 2015-10-15 | 2017-04-20 | ロート製薬株式会社 | Ophthalmic composition |
-
2018
- 2018-05-30 JP JP2018103325A patent/JP2018203728A/en active Pending
-
2022
- 2022-11-24 JP JP2022187298A patent/JP2023010965A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2018203728A (en) | 2018-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2023010965A (en) | Ophthalmic composition for reactivating visual function | |
| JP5797720B2 (en) | Ophthalmic composition | |
| JP7355539B2 (en) | Ophthalmic composition | |
| JP2024061871A (en) | Ophthalmic Composition | |
| JP2020073509A (en) | Ophthalmic composition for color contact lens | |
| WO2014087931A1 (en) | Aqueous ophthalmic composition | |
| US20230172969A1 (en) | Ophthalmic Composition | |
| JP2019202166A (en) | Ophthalmic composition | |
| JP2023126377A (en) | Ophthalmic composition | |
| JP2023093761A (en) | Ophthalmic composition for improved foreign matter feeling | |
| JP5582768B2 (en) | Nonionic silicone hydrogel contact lens ophthalmic composition | |
| JP2023033557A (en) | Ophthalmic composition for improving composite eye symptoms | |
| JP2023025297A (en) | Contact lens eye drop for friction reduction, method of using the same, and method of reducing friction of contact lens when worn | |
| JP6592527B2 (en) | Ophthalmic composition | |
| JP2011111441A (en) | Ophthalmic composition for nonionic silicone hydrogel contact lens | |
| JP5650864B2 (en) | Nonionic silicone hydrogel contact lens ophthalmic composition | |
| JP2022157707A (en) | ophthalmic composition | |
| JP2021155414A (en) | Ophthalmic composition for soft contact lens | |
| WO2023073925A1 (en) | Ophthalmic composition | |
| JP7195838B2 (en) | Ophthalmic composition for contact lenses | |
| JP2023008962A (en) | ophthalmic composition | |
| US20190125877A1 (en) | Ophthalmic Composition | |
| JP2020094036A (en) | Ophthalmic composition for protecting cell from disorder due to light beam | |
| WO2023054669A1 (en) | Ophthalmological composition | |
| JP2015028090A (en) | Ophthalmic composition for nonionic silicone hydrogel contact lens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221221 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240109 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240308 |