JP2018203728A - Ophthalmic composition for reactivating visual function - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、視覚機能の再活性化用眼科組成物に関する。 The present invention relates to an ophthalmic composition for reactivating visual function.
近年、パソコン、スマートフォン等の普及を背景として、目がすぐに疲れる、しょぼしょぼする、目がかすむ、ピントが合いにくいといった自覚症状を訴える患者が増加している。これらの症状は、特に高齢者で多くみられる特徴がある。このような患者において、ピント調節機能の観点のみからではなく、より効果的にこれらの症状を改善させることが望まれている。 In recent years, with the spread of personal computers and smartphones, an increasing number of patients complain of subjective symptoms such as eyes getting tired quickly, tingling, blurred eyes, and difficulty in focusing. These symptoms are particularly common in the elderly. In such patients, it is desired to improve these symptoms more effectively, not only from the viewpoint of the focus adjustment function.
一方、角膜上皮細胞は、紫外線などの光、大気中の酸素、瞬き等による酸素分圧変動等の要因により、酸化ストレスの発生原因に常にさらされている（非特許文献１）。また、角膜細胞の輪部には、角膜上皮細胞の元となる角膜上皮幹細胞が存在している。 On the other hand, corneal epithelial cells are constantly exposed to the cause of oxidative stress due to factors such as light such as ultraviolet rays, oxygen in the atmosphere, and oxygen partial pressure fluctuations caused by blinking (Non-Patent Document 1). In addition, corneal epithelial stem cells, which are the origin of corneal epithelial cells, are present in the corneal cell ring.
本発明は、上述した各症状を総合的に改善すべく、角膜上皮幹細胞の保護を介して視覚機能を再活性化することができる眼科組成物を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide an ophthalmic composition capable of reactivating visual function through protection of corneal epithelial stem cells in order to comprehensively improve each of the above-described symptoms.
本発明者らは、眼部における上述した各症状を改善させるためには、視覚機能を総合的に向上させることが有効であることを見出した。また、角膜上皮幹細胞を酸化ストレスをはじめとする障害から保護することにより、角膜表面を均一化させることができ、かつ視覚機能を総合的に再活性化できることを見出した。さらに、（Ａ）ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、ピリドキシン及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、メントール、並びにホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種は、共存させることにより、及び／又は事前に接触させることにより、角膜上皮幹細胞を酸化ストレスなどの外部ダメージから保護できることを見出した。 The present inventors have found that it is effective to improve the visual function comprehensively in order to improve the above-described symptoms in the eye. Further, it has been found that by protecting corneal epithelial stem cells from damage such as oxidative stress, the corneal surface can be made uniform and the visual function can be reactivated comprehensively. Further, (A) selected from the group consisting of vitamin A, vitamin E, aminoethylsulfonic acid and its salt, pyridoxine and its salt, chondroitin sulfate and its salt, neostigmine and its salt, menthol, and boric acid and its salt It has been found that at least one of the corneal epithelial stem cells can be protected from external damage such as oxidative stress by coexisting and / or contacting in advance.
すなわち、本発明は、例えば、以下の各発明に関する。
［１］
（Ａ）ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、ピリドキシン及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、メントール、並びにホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、視覚機能の再活性化用眼科組成物。
［２］
ビタミンＡ類が、パルミチン酸レチノール又は酢酸レチノールである、［１］に記載の視覚機能の再活性化用眼科組成物。
［３］
ビタミンＥ類が、酢酸トコフェロールである、［１］又は［２］に記載の視覚機能の再活性化用眼科組成物。
［４］
（Ａ）成分を２種以上組み合わせて含有する、［１］〜［３］のいずれかに記載の視覚機能の再活性化用眼科組成物。
That is, the present invention relates to the following inventions, for example.
[1]
(A) Selected from the group consisting of vitamin A, vitamin E, aminoethylsulfonic acid and its salt, pyridoxine and its salt, chondroitin sulfate and its salt, neostigmine and its salt, menthol, and boric acid and its salt An ophthalmic composition for reactivating visual function, comprising at least one.
[2]
The ophthalmic composition for reactivating visual function according to [1], wherein the vitamin A is retinol palmitate or retinol acetate.
[3]
The ophthalmic composition for reactivating visual function according to [1] or [2], wherein the vitamin E is tocopherol acetate.
[4]
The ophthalmic composition for reactivating visual function according to any one of [1] to [3], which comprises a combination of two or more components (A).
本発明はまた、以下の各発明にも関する。
［２−１］
（Ａ）ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、ピリドキシン及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、メントール、並びにホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、角膜上皮幹細胞に対する酸化ストレス抑制剤。
［２−２］
（Ａ）ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、ピリドキシン及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、メントール、並びにホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、角膜組織再生剤。
［２−３］
（Ａ）ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、ピリドキシン及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、メントール、並びにホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、角膜上皮幹細胞に対する酸化ストレス予防剤。
［２−４］
（Ａ）ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、ピリドキシン及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、メントール、並びにホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、眼疲労改善用眼科組成物。
［２−５］
（Ａ）ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、ピリドキシン及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、メントール、並びにホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、目のかすみ改善用眼科組成物。
The present invention also relates to the following inventions.
[2-1]
(A) Selected from the group consisting of vitamin A, vitamin E, aminoethylsulfonic acid and its salt, pyridoxine and its salt, chondroitin sulfate and its salt, neostigmine and its salt, menthol, and boric acid and its salt An oxidative stress inhibitor for corneal epithelial stem cells, comprising at least one kind.
[2-2]
(A) Selected from the group consisting of vitamin A, vitamin E, aminoethylsulfonic acid and its salt, pyridoxine and its salt, chondroitin sulfate and its salt, neostigmine and its salt, menthol, and boric acid and its salt A corneal tissue regenerating agent containing at least one kind.
[2-3]
(A) Selected from the group consisting of vitamin A, vitamin E, aminoethylsulfonic acid and its salt, pyridoxine and its salt, chondroitin sulfate and its salt, neostigmine and its salt, menthol, and boric acid and its salt An agent for preventing oxidative stress on corneal epithelial stem cells, comprising at least one kind.
[2-4]
(A) Selected from the group consisting of vitamin A, vitamin E, aminoethylsulfonic acid and its salt, pyridoxine and its salt, chondroitin sulfate and its salt, neostigmine and its salt, menthol, and boric acid and its salt An ophthalmic composition for improving eye fatigue, comprising at least one kind.
[2-5]
(A) Selected from the group consisting of vitamin A, vitamin E, aminoethylsulfonic acid and its salt, pyridoxine and its salt, chondroitin sulfate and its salt, neostigmine and its salt, menthol, and boric acid and its salt An ophthalmic composition for improving blurring of eyes, comprising at least one kind.
本発明によれば、角膜上皮幹細胞の保護を介して視覚機能を再活性化することができる眼科組成物の提供が可能となる。 According to the present invention, it is possible to provide an ophthalmic composition capable of reactivating visual function through protection of corneal epithelial stem cells.
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。本明細書中、「ｗ／ｖ％」は、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。 Hereinafter, embodiments for carrying out the present invention will be described in detail. However, the present invention is not limited to the following embodiments. In the present specification, “w / v%” is synonymous with “g / 100 mL”.
本発明に係る眼科組成物は、（Ａ）ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、ピリドキシン及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、メントール、並びにホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（「（Ａ）成分」ともいう。）を含有する。本発明に係る眼科組成物は、（Ａ）成分を含むことにより、優れた角膜上皮幹細胞の保護作用を発揮することから、視覚機能の再活性化用途に好適に用いられる。 The ophthalmic composition according to the present invention comprises (A) vitamins A, vitamins E, aminoethylsulfonic acid and its salt, pyridoxine and its salt, chondroitin sulfate and its salt, neostigmine and its salt, menthol, boric acid and Contains at least one selected from the group consisting of the salts (also referred to as “component (A)”). Since the ophthalmic composition according to the present invention exhibits an excellent corneal epithelial stem cell protective action by including the component (A), it is suitably used for visual function reactivation.
［（Ａ）成分］
〔ビタミンＡ類〕
ビタミンＡ類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ビタミンＡ類の具体例としては、例えば、レチノール（ビタミンＡ１）、３−デヒドロレチノール（ビタミンＡ２）及びこれらの誘導体、並びにこれらの塩が挙げられる。
[(A) component]
[Vitamin A]
Vitamin A is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Specific examples of vitamin A include, for example, retinol (vitamin A1), 3-dehydroretinol (vitamin A2) and derivatives thereof, and salts thereof.
ビタミンＡ類の誘導体としては、例えば、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、酪酸レチノール、プロピオン酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、オレイン酸レチノール及びリノレン酸レチノール等の１価のカルボン酸とのエステルが挙げられる。 Examples of vitamin A derivatives include esters with monovalent carboxylic acids such as retinol palmitate, retinol acetate, retinol butyrate, retinol propionate, retinol octylate, retinol laurate, retinol oleate, and retinol linolenate. Can be mentioned.
ビタミンＡ類の塩としては、例えば、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］が挙げられる。 Examples of salts of vitamin A include organic acid salts [for example, monocarboxylates (acetate, trifluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate, etc.), polyvalent carboxylate (fumaric acid). Salt, maleate, succinate, malonate, etc.), oxycarboxylate (lactate, tartrate, citrate, etc.), organic sulfonate (methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylic acid) Salts, etc.], inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc.), salts with organic bases (eg, methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine) , Salts with organic amines such as piperazine, pyrrolidine, tripyridine, picoline, etc.), salts with inorganic bases [eg ammonium salts; alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkali Earth metals (calcium, magnesium etc.), salts with metals such as aluminum, etc.] and the like.
ビタミンＡ類としては、レチノールの誘導体が好ましく、レチノールと１価のカルボン酸とのエステルがより好ましく、パルミチン酸レチノール及び酢酸レチノールが更に好ましく、パルミチン酸レチノールが更により好ましい。 Vitamin A is preferably a derivative of retinol, more preferably an ester of retinol and a monovalent carboxylic acid, more preferably retinol palmitate and retinol acetate, and even more preferably retinol palmitate.
ビタミンＡ類としては、合成物を使用してもよいし、又は天然物から得られる抽出物（例えば、ビタミンＡ油など）を使用してもよい。ビタミンＡ油とは、レチノールを含有する動物の組織等から得られる脂肪油、若しくはその濃縮物、又はそれらに植物油を適宜添加したものである。ビタミンＡ類として、市販されているものを使用することもできる。ビタミンＡ類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 As vitamin A, a synthetic product may be used, or an extract obtained from a natural product (for example, vitamin A oil or the like) may be used. Vitamin A oil is a fatty oil obtained from animal tissue containing retinol, or a concentrate thereof, or a vegetable oil added to them. Commercially available vitamin A can be used. Vitamin A may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
本実施形態に係る眼科組成物におけるビタミンＡ類の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ビタミンＡ類の総含有量が、０．５万〜２０万ＩＵ／１００ｍＬであることが好ましく、１万〜１０万ＩＵ／１００ｍＬであることがより好ましく、１．５万〜６万ＩＵ／１００ｍＬであることが更に好ましく、２万〜５.５万ＩＵ／１００ｍＬであることが更により好ましく、４万〜５．５万ＩＵ／１００ｍＬであることが更によりまた好ましく、４．５万〜５．５万ＩＵ／１００ｍＬであることが特に好ましい。 The content of vitamin A in the ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably such that the total content of vitamin A is 50,000 to 200,000 IU / 100 mL based on the total amount of the ophthalmic composition. More preferably, it is 10,000 to 100,000 IU / 100 mL, more preferably 15,000 to 60,000 IU / 100 mL, still more preferably 20,000 to 55,000 IU / 100 mL. It is still more preferable that it is 40,000 to 55,000 IU / 100 mL, and it is especially preferable that it is 45,000 to 55,000 IU / 100 mL.
「ＩＵ」とは、第十七改正日本薬局方ビタミンＡ定量法等に記載の手法により求められる国際単位を意味する。例えば、第十七改正日本薬局方の医薬品各条において、酢酸レチノールの場合、１ｇにつきビタミンＡ２５０万単位以上を含むこと、パルミチン酸レチノールの場合、１ｇにつきビタミンＡ１５０万単位以上を含むことが記載されている。 “IU” means an international unit determined by the method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia Vitamin A quantification method and the like. For example, the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia Articles of Medicine describes that retinol acetate contains 2.5 million units of vitamin A per gram, and retinol palmitate contains 1.5 million units of vitamin A per gram. ing.
〔ビタミンＥ類〕
ビタミンＥ類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ビタミンＥ類の具体例としては、例えば、トコフェロール、トコトリエノール及びこれらの誘導体、並びにこれらの塩が挙げられる。トコフェロール及びトコトリエノールは、α−、β−、γ−、及びδ−のいずれであってもよく、またｄ体及びｄｌ体のいずれであってもよい。
[Vitamin E]
Vitamin E is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Specific examples of vitamin E include, for example, tocopherol, tocotrienol and derivatives thereof, and salts thereof. Tocopherol and tocotrienol may be any of α-, β-, γ-, and δ-, and may be either d-form or dl-form.
ビタミンＥ類の誘導体としては、例えば、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、リノレン酸トコフェロール等の有機酸とのエステルが挙げられる。 Examples of the vitamin E derivatives include esters with organic acids such as tocopherol acetate, tocopherol succinate, tocopherol nicotinate and tocopherol linolenate.
ビタミンＥ類の塩としては、例えば、有機酸塩（乳酸塩、酢酸塩、酪酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、アミノ酸、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩等）が挙げられる。 Examples of vitamin E salts include organic acid salts (lactate, acetate, butyrate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, succinate, malonate. , Methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate, palmitate, stearate, etc.), inorganic acid salts (eg hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc.) , Salts with organic bases (for example, salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, amino acids, tripyridine, picoline, etc.), salts with inorganic bases (for example, ammonium salts, Alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and salts with metals such as aluminum)
ビタミンＥ類としては、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ビタミンＥ酢酸エステル（例えば、酢酸トコフェロール）、ビタミンＥニコチン酸エステル、ビタミンＥコハク酸エステル、ビタミンＥリノレン酸エステルが好ましく、酢酸トコフェロール（例えば、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール等）がより好ましい。 Examples of vitamin E include d-α-tocopherol, dl-α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol, vitamin E acetate (for example, tocopherol acetate), vitamin E nicotinate, vitamin E Acid esters and vitamin E linolenic acid esters are preferable, and tocopherol acetate (for example, d-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol acetate, etc.) is more preferable.
ビタミンＥ類は、天然品、合成品のいずれであってもよい。ビタミンＥ類として、市販されているものを使用することもできる。ビタミンＥ類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Vitamin E may be either a natural product or a synthetic product. As vitamin E, what is marketed can also be used. Vitamin E may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
本実施形態に係る眼科組成物におけるビタミンＥ類の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ビタミンＥ類の総含有量が、０．０００１〜０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１〜０．１５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１〜０．１０ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０２５〜０．０５ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。 The content of vitamin E in the ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably such that the total content of vitamin E is 0.0001 to 0.5 w / v% based on the total amount of the ophthalmic composition. 0.001 to 0.15 w / v%, more preferably 0.01 to 0.10 w / v%, and further preferably 0.025 to 0.05 w / v%. Is more preferable.
〔アミノエチルスルホン酸及びその塩〕
アミノエチルスルホン酸（タウリン）及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
[Aminoethylsulfonic acid and its salt]
Aminoethylsulfonic acid (taurine) and a salt thereof are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
アミノエチルスルホン酸の塩としては、例えば、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩］が挙げられる。 Examples of salts of aminoethylsulfonic acid include salts with organic bases (for example, salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripyridine, picoline), and inorganic bases. Salts [for example, ammonium salts, alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), salts with metals such as aluminum].
アミノエチルスルホン酸及びその塩としては、アミノエチルスルホン酸が好ましい。 As aminoethylsulfonic acid and its salt, aminoethylsulfonic acid is preferable.
アミノエチルスルホン酸及びその塩として、市販されているものを使用することもできる。アミノエチルスルホン酸及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Commercially available aminoethylsulfonic acid and its salt can also be used. Aminoethylsulfonic acid and its salt may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
本実施形態に係る眼科組成物におけるアミノエチルスルホン酸及びその塩の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、アミノエチルスルホン酸及びその塩の総含有量が、０．００１〜１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１〜５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１〜２ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．２〜１．５ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．５〜１ｗ／ｖ％であることが更によりまた好ましく、０．８〜１．０ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。 The content of aminoethylsulfonic acid and its salt in the ophthalmic composition according to this embodiment is such that the total content of aminoethylsulfonic acid and its salt is 0.001 to 10 w / v based on the total amount of the ophthalmic composition. %, More preferably 0.01 to 5 w / v%, still more preferably 0.1 to 2 w / v%, and 0.2 to 1.5 w / v%. Is still more preferable, 0.5 to 1 w / v% is still more preferable, and 0.8 to 1.0 w / v% is particularly preferable.
〔ピリドキシン及びその塩〕
ピリドキシン（ビタミンＢ６）及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
[Pyridoxine and its salts]
The pyridoxine (vitamin B6) and its salt are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
ピリドキシンの塩としては、例えば、有機酸塩（例えば、乳酸塩、酢酸塩、酪酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）が挙げられる。 Examples of pyridoxine salts include organic acid salts (eg, lactate, acetate, butyrate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, succinate, malonate. , Methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate, palmitate, stearate, etc.), inorganic acid salts (eg hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc.) Is mentioned.
ピリドキシン及びその塩としては、ピリドキシン及びその無機酸塩が好ましく、塩酸ピリドキシンがより好ましい。 As pyridoxine and its salt, pyridoxine and its inorganic acid salt are preferable, and pyridoxine hydrochloride is more preferable.
ピリドキシン及びその塩として、市販されているものを使用することもできる。ピリドキシン及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Commercially available pyridoxine and its salts can also be used. Pyridoxine and its salt may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
本実施形態に係る眼科組成物におけるピリドキシン及びその塩の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ピリドキシン及びその塩の総含有量が、０．００１〜１．０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１〜０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０２〜０．２ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０５〜０．１ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。 The content of pyridoxine and its salt in the ophthalmic composition according to the present embodiment is such that the total content of pyridoxine and its salt is 0.001 to 1.0 w / v% based on the total amount of the ophthalmic composition. Is preferable, 0.01 to 0.5 w / v% is more preferable, 0.02 to 0.2 w / v% is further preferable, and 0.05 to 0.1 w / v% is preferable. Is even more preferred.
〔コンドロイチン硫酸及びその塩〕
コンドロイチン硫酸及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。コンドロイチン硫酸は、Ｄ−グルクロン酸とＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンの２つ糖が反復する糖鎖に硫酸が結合した構造を有するグリコサミノグリカンの一種である。
[Chondroitin sulfate and its salts]
The chondroitin sulfate and its salt are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Chondroitin sulfate is a kind of glycosaminoglycan having a structure in which sulfate is bound to a sugar chain in which two sugars of D-glucuronic acid and N-acetyl-D-galactosamine are repeated.
コンドロイチン硫酸の塩としては、例えば、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩］が挙げられる。 Examples of the salt of chondroitin sulfate include salts with organic bases (for example, salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripyridine, picoline, etc.), salts with inorganic bases [ For example, ammonium salts, alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), salts with metals such as aluminum].
コンドロイチン硫酸及びその塩としては、コンドロイチン硫酸の無機塩基との塩が好ましく、コンドロイチン硫酸のアルカリ金属塩がより好ましく、コンドロイチン硫酸のナトリウム塩及びカリウム塩が更に好ましく、コンドロイチン硫酸のナトリウム塩（コンドロイチン硫酸ナトリウム）が更により好ましい。 As the chondroitin sulfate and its salt, a salt of chondroitin sulfate with an inorganic base is preferable, an alkali metal salt of chondroitin sulfate is more preferable, a sodium salt and potassium salt of chondroitin sulfate are more preferable, and a sodium salt of chondroitin sulfate (sodium chondroitin sulfate) Is even more preferred.
コンドロイチン硫酸及びその塩は、その由来については特に制限されるものではなく、例えば、哺乳動物や魚の軟骨（例えば、サケやサメの軟骨等）等の動物から得られたものであってもよく、微生物から得られたものであってもよく、合成品であってもよい。コンドロイチン硫酸及びその塩として、市販されているものを使用することもできる。コンドロイチン硫酸及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Chondroitin sulfate and salts thereof are not particularly limited in their origin, and may be obtained from animals such as mammals and fish cartilage (for example, salmon and shark cartilage), It may be obtained from a microorganism or may be a synthetic product. Commercially available chondroitin sulfate and salts thereof can also be used. Chondroitin sulfate and its salt may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
本実施形態に係る眼科組成物におけるコンドロイチン硫酸及びその塩の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、コンドロイチン硫酸及びその塩の総含有量が、０．００５〜５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１〜３ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０２〜２ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０５〜１ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．１〜０．５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。 The content of chondroitin sulfate and its salt in the ophthalmic composition according to the present embodiment is such that the total content of chondroitin sulfate and its salt is 0.005 to 5 w / v% based on the total amount of the ophthalmic composition. Is more preferable, 0.01-3 w / v% is more preferable, 0.02-2 w / v% is still more preferable, 0.05-1 w / v% is still more preferable, 0 It is particularly preferably 1 to 0.5 w / v%.
〔ネオスチグミン及びその塩〕
ネオスチグミン及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ネオスチグミンの塩としては、例えば、メチル硫酸ネオスチグミンが挙げられる。ネオスチグミン及びその塩としては、メチル硫酸ネオスチグミンが好ましい。
[Neostigmine and its salt]
Neostigmine and its salt are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Examples of the neostigmine salt include neostigmine methyl sulfate. As neostigmine and its salt, neostigmine methylsulfate is preferable.
ネオスチグミン及びその塩として、市販されているものを使用することもできる。ネオスチグミン及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 What is marketed can also be used as neostigmine and its salt. Neostigmine and its salt may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
本実施形態に係る水性組成物におけるネオスチグミン及びその塩の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ネオスチグミン及びその塩の総含有量が、０．００００５〜０．０５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００１〜０．０１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００５〜０．００５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００１〜０．００５ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。 The content of neostigmine and its salt in the aqueous composition according to the present embodiment is such that the total content of neostigmine and its salt is 0.00005 to 0.05 w / v% based on the total amount of the ophthalmic composition. Is preferable, 0.0001 to 0.01 w / v% is more preferable, 0.0005 to 0.005 w / v% is still more preferable, and 0.001 to 0.005 w / v% is preferable. Is even more preferred.
〔メントール〕
メントールは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。メントールは、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよいが、ｌ−メントールが好ましい。
〔menthol〕
Menthol is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. The menthol may be any of d-form, l-form and dl-form, but 1-menthol is preferred.
メントールとして、メントールを含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、例えば、ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油が挙げられる。メントールとして、市販されているものを使用することもできる。メントールは、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 An essential oil containing menthol may be used as menthol. Examples of such essential oils include mint oil, cool mint oil, spearmint oil, and peppermint oil. As menthol, what is marketed can also be used. Menthol may be used alone or in combination of two or more.
本実施形態に係る眼科組成物におけるメントールの含有量は、眼科組成物の総量を基準として、０．００００１〜０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００１〜０．２５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００５〜０．１ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．００１〜０．０８ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。なお、メントールを含む精油を使用する場合は、当該精油の配合割合は、配合される精油中のメントール含有量が上記配合割合を満たすように設定される。 The menthol content in the ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably 0.00001 to 0.5 w / v%, based on the total amount of the ophthalmic composition, and is 0.0001 to 0.25 w / v%. Is more preferable, 0.0005 to 0.1 w / v% is further preferable, and 0.001 to 0.08 w / v% is still more preferable. In addition, when using the essential oil containing menthol, the mixture ratio of the said essential oil is set so that the menthol content in the essential oil mix | blended may satisfy | fill the said mixture ratio.
〔ホウ酸及びその塩〕
ホウ酸及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
[Boric acid and its salts]
Boric acid and its salt are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
ホウ酸の塩としては、例えば、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂（四ホウ酸ナトリウム）が挙げられる。 Examples of the boric acid salt include sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, and borax (sodium tetraborate).
ホウ酸及びその塩としては、ホウ酸とホウ酸の塩の組み合わせが好ましく、ホウ酸とホウ砂の組み合わせがより好ましい。 As the boric acid and its salt, a combination of boric acid and boric acid is preferable, and a combination of boric acid and borax is more preferable.
ホウ酸とホウ砂を組み合わせる場合の配合比としては、ホウ酸１質量部に対して、ホウ砂が０．００１〜４質量部であることが好ましく、０．００５〜２質量部であることがより好ましく、０．０１〜１質量部であることが更に好ましい。 As a compounding ratio when combining boric acid and borax, borax is preferably 0.001 to 4 parts by mass, and 0.005 to 2 parts by mass with respect to 1 part by mass of boric acid. More preferably, it is 0.01-1 part by mass.
ホウ酸及びその塩として、市販されているものを使用することもできる。ホウ酸及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Commercially available boric acid and its salts can also be used. Boric acid and its salt may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
本実施形態に係る眼科組成物におけるホウ酸及びその塩の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ホウ酸及びその塩の総含有量が、０．０１〜１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５〜５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１〜３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．２〜２ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。 The content of boric acid and its salt in the ophthalmic composition according to this embodiment is 0.01 to 10 w / v% of the total content of boric acid and its salt based on the total amount of the ophthalmic composition. Is preferably 0.05 to 5 w / v%, more preferably 0.1 to 3 w / v%, and still more preferably 0.2 to 2 w / v%.
〔（Ａ）成分の組み合わせ〕
本実施形態に係る眼科組成物は、上述した（Ａ）成分を２種以上組み合わせて含むものであってもよい。これにより、角膜上皮幹細胞の保護効果が相乗的に向上するため、視覚機能を再活性化するという本発明による効果がより顕著に発揮される。（Ａ）成分の組み合わせの具体例としては、これに限られるものではないが、ビタミンＡ類（特に、パルミチン酸レチノール）とアミノエチルスルホン酸及びその塩（特に、アミノエチルスルホン酸）との組み合わせ、ビタミンＡ類（特に、パルミチン酸レチノール）とホウ酸及びその塩（特に、ホウ酸とホウ砂の組み合わせ）との組み合わせ、ビタミンＡ類（特に、パルミチン酸レチノール）とメントール（特に、ｌ−メントール）との組み合わせ、ネオスチグミン及びその塩（特に、メチル硫酸ネオスチグミン）とホウ酸及びその塩（特に、ホウ酸とホウ砂の組み合わせ）との組み合わせ、ネオスチグミン及びその塩（特に、メチル硫酸ネオスチグミン）とメントール（特に、ｌ−メントール）との組み合わせを挙げることができる。
[Combination of components (A)]
The ophthalmic composition according to the present embodiment may include a combination of two or more of the components (A) described above. Thereby, since the protective effect of corneal epithelial stem cells is synergistically improved, the effect of the present invention of reactivating the visual function is more remarkably exhibited. Specific examples of the combination of components (A) are not limited to this, but combinations of vitamins A (particularly retinol palmitate) with aminoethylsulfonic acid and salts thereof (particularly aminoethylsulfonic acid) A combination of vitamins A (especially retinol palmitate) with boric acid and its salts (especially a combination of boric acid and borax), vitamins A (especially retinol palmitate) and menthol (especially l-menthol) ), Combinations of neostigmine and its salts (particularly neostigmine methyl sulfate) with boric acid and its salts (particularly a combination of boric acid and borax), neostigmine and its salts (particularly neostigmine methyl sulfate) and menthol A combination with (especially l-menthol) can be mentioned.
ビタミンＡ類とアミノエチルスルホン酸及びその塩とを組み合わせる場合、角膜上皮幹細胞の保護効果が相乗的に向上するという観点から、ビタミンＡ類の総含有量１万ＩＵに対するアミノエチルスルホン酸及びその塩の総含有量（質量）は、０．００００５〜２０ｇ／１万ＩＵであることが好ましく、０．０００１〜１０ｇ／１万ＩＵであることがより好ましく、０．０００５〜５ｇ／１万ＩＵであることが更に好ましく、０．００１〜１ｇ／１万ＩＵであることが更により好ましく、０．００５〜０．８ｇ／１万ＩＵが更によりまた好ましく、０．０１〜０．５ｇ／１万ＩＵであることが特に好ましく、０．０５〜０．３ｇ／１万ＩＵであることが特により好ましく、０．１５〜０．２３ｇ／１万ＩＵであることが最も好ましい。 From the viewpoint of synergistically improving the protective effect of corneal epithelial stem cells when combining vitamin A with aminoethylsulfonic acid and its salt, aminoethylsulfonic acid and its salt with respect to a total content of vitamin A of 10,000 IU The total content (mass) is preferably 0.00005 to 20 g / 10,000 IU, more preferably 0.0001 to 10 g / 10,000 IU, and 0.0005 to 5 g / 10,000 IU. More preferably, it is still more preferably 0.001-1 g / 10,000 IU, still more preferably 0.005-0.8 g / 10,000 IU, 0.01-0.5 g / 10,000. It is particularly preferably IU, more preferably 0.05 to 0.3 g / 10,000 IU, and most preferably 0.15 to 0.23 g / 10,000 IU.
同様の観点から、ビタミンＡ類の総含有量１質量部に対するアミノエチルスルホン酸及びその塩の総含有量としては、０．００５〜３５００質量部であってよく、０．０１〜１８００質量部であることが好ましく、０．０２〜１０００質量部であることがより好ましい。 From the same viewpoint, the total content of aminoethylsulfonic acid and its salt with respect to 1 part by mass of the total content of vitamins A may be 0.005 to 3500 parts by mass, and 0.01 to 1800 parts by mass. It is preferable that it is 0.02 to 1000 parts by mass.
ビタミンＡ類とホウ酸及びその塩とを組み合わせる場合、本発明による効果がより一層向上するという観点から、ビタミンＡ類の総含有量１万ＩＵに対するホウ酸及びその塩の総含有量（質量）は、０．０００１〜５０ｇ／１万ＩＵであることが好ましく、０．０００５〜１０ｇ／１万ＩＵであることがより好ましく、０．００１〜５ｇ／１万ＩＵであることが更に好ましく、０．００５〜２ｇ／１万ＩＵであることが更により好ましく、０．０１〜１ｇ／１万ＩＵであることが特に好ましく、０．０２〜０．５ｇ／１万ＩＵが特により好ましい。 When combining vitamin A with boric acid and its salt, the total content (mass) of boric acid and its salt with respect to the total content of vitamin A of 10,000 IU from the viewpoint of further improving the effect of the present invention. Is preferably 0.0001-50 g / 10,000 IU, more preferably 0.0005-10 g / 10,000 IU, still more preferably 0.001-5 g / 10,000 IU, 0.005 to 2 g / 10,000 IU is even more preferable, 0.01 to 1 g / 10,000 IU is particularly preferable, and 0.02 to 0.5 g / 10,000 IU is particularly preferable.
同様の観点から、ビタミンＡ類の総含有量１質量部に対するホウ酸及びその塩の総含有量としては、０．０１〜１００００質量部であってよく、０．０５〜５０００質量部であることが好ましく、０．１〜１０００質量部であることがより好ましく、０．５〜５００質量部であることが更に好ましく、１〜１００質量部であることが更により好ましく、５〜５０質量部であることが特に好ましい。 From the same viewpoint, the total content of boric acid and its salt with respect to 1 part by mass of the total content of vitamin A may be 0.01 to 10000 parts by mass, and 0.05 to 5000 parts by mass. It is preferably 0.1 to 1000 parts by mass, more preferably 0.5 to 500 parts by mass, still more preferably 1 to 100 parts by mass, and 5 to 50 parts by mass. It is particularly preferred.
ビタミンＡ類とメントールとを組み合わせる場合、本発明による効果がより一層向上するという観点から、ビタミンＡ類の総含有量１万ＩＵに対するメントールの総含有量（質量）は、０．００００１〜１ｇ／１万ＩＵであることが好ましく、０．０００００５〜０．５ｇ／１万ＩＵであることがより好ましく、０．００００１〜０．１ｇ／１万ＩＵであることが更に好ましく、０．００００５〜０．０５ｇ／１万ＩＵであることが更により好ましく、０．０００１〜０．０１ｇ／１万ＩＵであることが特に好ましい。 When combining vitamin A and menthol, the total content (mass) of menthol with respect to the total content of vitamin A of 10,000 IU is 0.00001-1 g / g from the viewpoint of further improving the effect of the present invention. It is preferably 10,000 IU, more preferably 0.000005 to 0.5 g / 10,000 IU, still more preferably 0.00001 to 0.1 g / 10,000 IU, 0.00005 to 0 More preferably, it is 0.05 g / 10,000 IU, and particularly preferably 0.0001 to 0.01 g / 10,000 IU.
同様の観点から、ビタミンＡ類の総含有量１質量部に対するメントールの総含有量としては、０．０００１〜１０００質量部であってよく、０．０００５〜１００質量部であることが好ましく、０．００１〜５０質量部であることがより好ましく、０．００５〜２０質量部であることが更に好ましく、０．０１〜５質量部であることが更により好ましい。 From the same viewpoint, the total content of menthol with respect to 1 part by mass of the total content of vitamin A may be 0.0001 to 1000 parts by mass, preferably 0.0005 to 100 parts by mass, More preferably, the amount is 0.001 to 50 parts by mass, still more preferably 0.005 to 20 parts by mass, and still more preferably 0.01 to 5 parts by mass.
ネオスチグミン及びその塩とホウ酸及びその塩とを組み合わせる場合、本発明による効果がより一層向上するという観点から、ネオスチグミン及びその塩の総含有量１質量部に対するホウ酸及びその塩の総含有量としては、０．５〜５００００質量部であってよく、１〜１００００質量部であることが好ましく、５〜５０００質量部であることがより好ましく、１０〜１０００質量部であることが更に好ましく、２０〜５００質量部であることが更により好ましい。 When combining neostigmine and its salt with boric acid and its salt, from the viewpoint of further improving the effect of the present invention, the total content of boric acid and its salt relative to 1 part by mass of the total content of neostigmine and its salt May be 0.5 to 50000 parts by mass, preferably 1 to 10000 parts by mass, more preferably 5 to 5000 parts by mass, and still more preferably 10 to 1000 parts by mass. It is still more preferable that it is -500 mass parts.
ネオスチグミン及びその塩とメントールとを組み合わせる場合、本発明による効果がより一層向上するという観点から、ネオスチグミン及びその塩の総含有量１質量部に対するメントールの総含有量としては、０．００１〜５０００質量部であってよく、０．００５〜１０００質量部であることが好ましく、０．０１〜５００質量部であることがより好ましく、０．０５〜１００質量部であることが更に好ましく、０．１〜５０質量部であることが更により好ましく、０．２〜２０質量部であることが特に好ましい。 When combining neostigmine and its salt and menthol, from the viewpoint of further improving the effect of the present invention, the total content of menthol relative to 1 part by mass of neostigmine and its salt is 0.001 to 5000 masses. Part, preferably 0.005 to 1000 parts by weight, more preferably 0.01 to 500 parts by weight, still more preferably 0.05 to 100 parts by weight, It is still more preferable that it is -50 mass parts, and it is especially preferable that it is 0.2-20 mass parts.
［（Ｂ）成分］
本実施形態に係る眼科組成物は、（Ｂ）非イオン界面活性剤（「（Ｂ）成分」ともいう。）を含むものであってもよい。
[Component (B)]
The ophthalmic composition according to the present embodiment may include (B) a nonionic surfactant (also referred to as “component (B)”).
非イオン界面活性剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。非イオン界面活性剤の具体例としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー付加物、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルが挙げられる。 The nonionic surfactant is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Specific examples of the nonionic surfactant include, for example, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene-polyoxypropylene Examples include block copolymer adducts, polyoxyethylene-polyoxypropylene alkyl ether, and polyoxyethylene alkylphenyl ether.
非イオン界面活性剤のより具体的な例として、例えば、モノラウリル酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、ＰＯＥソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）及びＰＯＥソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油５、ＰＯＥ硬化ヒマシ油１０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油２０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油４０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油５０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油６０及びＰＯＥ硬化ヒマシ油１００等のＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油３、ＰＯＥヒマシ油１０、ＰＯＥヒマシ油２０、ＰＯＥヒマシ油３５、ＰＯＥヒマシ油４０、ＰＯＥヒマシ油５０及びＰＯＥヒマシ油６０等のＰＯＥヒマシ油、ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８、ポロクサマー４０３、ポロクサマー２３７及びポロクサマー１２４等のＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマー類、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（９Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２３Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（３２Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．、ステアリン酸ポリオキシル４０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（５５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（７５Ｅ．Ｏ．）及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール（１４０Ｅ．Ｏ．）等のモノステアリン酸ポリエチレングリコール、ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ−ＰＯＰアルキルエーテル類、並びにＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類が挙げられる。なお、上記例示した化合物において、ＰＯＥはポリオキシエチレン、ＰＯＰはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数を示す。 As more specific examples of nonionic surfactants, for example, monolauric acid POE (20) sorbitan (polysorbate 20), monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80), POE sorbitan monostearate (polysorbate 60) POE sorbitan fatty acid ester such as POE sorbitan tristearate (polysorbate 65), POE hydrogenated castor oil 5, POE hydrogenated castor oil 10, POE hydrogenated castor oil 20, POE hydrogenated castor oil 40, POE hydrogenated castor oil 50, POE hydrogenated castor POE hydrogenated castor oil such as oil 60 and POE hydrogenated castor oil 100, POE castor oil 3, POE castor oil 10, POE castor oil 20, POE castor oil 35, POE castor oil 40, POE castor oil 50, POE castor oil 60, etc. POE Hima POE / POP block copolymers such as oil, poloxamer 407, poloxamer 235, poloxamer 188, poloxamer 403, poloxamer 237 and poloxamer 124, polyethylene glycol monostearate (2E.O.), polyethylene glycol monostearate (4E.O. ), Polyethylene glycol monostearate (9E.O.), polyethylene glycol monostearate (10E.O.), polyethylene glycol monostearate (23E.O.), polyethylene glycol monostearate (25E.O.), Polyethylene glycol monostearate (32E.O.), polyethylene glycol monostearate (40E.O., polyoxyl 40 stearate), polyethylene monostearate Polyethylene glycol monostearate such as recall (45E.O.), polyethylene glycol monostearate (55E.O.), polyethylene glycol monostearate (75E.O.) and polyethylene glycol monostearate (140E.O.) POE alkyl ethers such as POE (9) lauryl ether, POE-POP alkyl ethers such as POE (20) POP (4) cetyl ether, and POE alkyl phenyl ethers such as POE (10) nonyl phenyl ether. It is done. In the compounds exemplified above, POE is polyoxyethylene, POP is polyoxypropylene, and the numbers in parentheses indicate the number of moles added.
非イオン界面活性剤として、市販されているものを使用することもできる。非イオン界面活性剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 What is marketed can also be used as a nonionic surfactant. A nonionic surfactant may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
本実施形態に係る眼科組成物における非イオン界面活性剤の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、非イオン界面活性剤の総含有量が、０．０００１〜５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５〜３ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１〜２ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００５〜１ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．０１〜０．８ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。 The content of the nonionic surfactant in the ophthalmic composition according to the present embodiment is such that the total content of the nonionic surfactant is 0.0001 to 5 w / v% based on the total amount of the ophthalmic composition. Is preferable, 0.0005 to 3 w / v% is more preferable, 0.001 to 2 w / v% is further preferable, 0.005 to 1 w / v% is still more preferable, and 0 It is especially preferable that it is 0.01-0.8 w / v%.
本実施形態に係る眼科組成物のｐＨは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物のｐＨとしては、例えば、４．０〜９．５であってよく、４．０〜９．０であることが好ましく、４．５〜９．０であることがより好ましく、４．５〜８．５であることが更に好ましく、５．０〜８．５であることが更により好ましい。 The pH of the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable range. As pH of the ophthalmic composition which concerns on this embodiment, it may be 4.0-9.5, for example, it is preferable that it is 4.0-9.0, and it is 4.5-9.0. Is more preferable, it is still more preferable that it is 4.5-8.5, and it is still more preferable that it is 5.0-8.5.
本実施形態に係る眼科組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は、眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定され得るが、例えば、０．４〜５．０とすることができ、０．６〜３．０とすることが好ましく、０．８〜２．２とすることがより好ましく、０．８〜２．０とすることが更に好ましい。浸透圧比は、第十七改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（凝固点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。 The ophthalmic composition which concerns on this embodiment can be adjusted to the osmotic pressure ratio in the range accept | permitted by a biological body as needed. An appropriate osmotic pressure ratio can be appropriately set according to the use, formulation form, method of use, etc. of the ophthalmic composition, and can be set to, for example, 0.4 to 5.0, and 0.6 to 3.0. Preferably, it is 0.8 to 2.2, more preferably 0.8 to 2.0. The osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to 286 mOsm (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) based on the 17th revised Japanese Pharmacopoeia. Measure with reference to (freezing point depression method). The standard solution for measuring the osmotic pressure ratio (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) was dried in sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) at 500 to 650 ° C. for 40 to 50 minutes, and then in a desiccator (silica gel). The solution is allowed to cool and 0.900 g is accurately weighed and dissolved in purified water to prepare exactly 100 mL, or a commercially available standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) can be used.
本実施形態に係る眼科組成物の粘度は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば、特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物の粘度としては、例えば、回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター；１°３４‘×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が１〜１００００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１〜８０００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１〜１０００ｍＰａ・ｓであることが更に好ましく、１〜１００ｍＰａ・ｓであることが更により好ましく、１〜２０ｍＰａ・ｓであることが特に好ましい。 The viscosity of the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable range. As the viscosity of the ophthalmic composition according to the present embodiment, for example, the viscosity at 20 ° C. measured by a rotational viscometer (RE550 type viscometer, manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd., rotor: 1 ° 34 ′ × R24) is 1 to 10,000 mPa. S, preferably 1 to 8000 mPa · s, more preferably 1 to 1000 mPa · s, even more preferably 1 to 100 mPa · s, and 1 to 20 mPa · s. It is particularly preferred that
本実施形態に係る眼科組成物は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、上記成分の他に種々の薬理活性成分及び生理活性成分から選択される成分を組み合わせて適当量含有していてもよい。当該成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造販売承認基準２０１２年版（一般社団法人 レギュラトリーサイエンス学会 監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。眼科用薬において用いられる成分として、具体的には、例えば、次のような成分が挙げられる。
抗アレルギー剤：例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム、アシタザノラスト等。
抗ヒスタミン剤：例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等。
サルファ剤：例えば、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム等。
ステロイド剤：例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド等。
局所麻酔剤：例えば、リドカイン、プロカイン等。
水溶性ビタミン（（Ａ）成分に該当するものを除く。）：例えば、シアノコバラミン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、パンテノール等。
その他：例えば、レバミピド等。
The ophthalmic composition according to the present embodiment contains an appropriate amount of a combination of components selected from various pharmacologically active components and physiologically active components in addition to the above components, as long as the effects of the present invention are not impaired. Also good. The said component is not specifically limited, For example, the active ingredient in the ophthalmic medicine described in the over-the-counter medicine manufacture sale approval standard 2012 version (supervised by General Society of Regulatory Science) can be illustrated. Specific examples of components used in ophthalmic drugs include the following components.
Antiallergic agents: for example, sodium cromoglycate, tranilast, pemirolast potassium, acitazanolast and the like.
Antihistamine: for example, chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, etc.
Sulfa drugs: For example, sulfamethoxazole, sulfamethoxazole sodium, sulfisoxazole, sulfisomidine sodium and the like.
Steroid agents: For example, fluticasone propionate, fluticasone furancarboxylate, mometasone furancarboxylate, beclomethasone propionate, flunisolide and the like.
Local anesthetics: for example, lidocaine, procaine, etc.
Water-soluble vitamins (excluding those corresponding to the component (A)): for example, cyanocobalamin, flavin adenine dinucleotide sodium, panthenol and the like.
Other: For example, rebamipide.
本実施形態に係る眼科組成物には、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途及び製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。このような添加物として、例えば、医薬品添加物事典２０１６（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性溶媒。
キレート剤：例えば、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等。
基剤：例えば、オクチルドデカノール、酸化チタン、臭化カリウム、プラスチベース等。
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等。
安定化剤：例えば、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、シクロデキストリン、モノエタノールアミン等。
陰イオン界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、Ｎ−アシルタウリン塩等。
緩衝剤：、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、イプシロン−アミノカプロン酸等。
両性界面活性剤：例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩化亜鉛、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、塩酸ポリヘキサニド等）、グローキル（ローディア社製 商品名）等。
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール等。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、グリセリン等。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
In the ophthalmic composition according to the present embodiment, various additives are appropriately selected according to conventional methods according to the use and the form of the formulation, as long as the effects of the present invention are not impaired. May be used in an appropriate amount. Examples of such additives include various additives described in Pharmaceutical Additives Dictionary 2016 (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association). Typical additives include the following additives.
Carrier: An aqueous solvent such as water or hydrous ethanol.
Chelating agent: for example, ethylenediaminediacetic acid (EDDA), ethylenediaminetriacetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), N- (2-hydroxyethyl) ethylenediaminetriacetic acid (HEDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) and the like.
Base: for example, octyldodecanol, titanium oxide, potassium bromide, plastibase and the like.
pH adjuster: For example, hydrochloric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, triethanolamine, diisopropanolamine and the like.
Stabilizer: For example, sodium formaldehyde sulfoxylate (Longalite), sodium bisulfite, sodium pyrosulfite, aluminum monostearate, glyceryl monostearate, cyclodextrin, monoethanolamine and the like.
Anionic surfactant: For example, polyoxyethylene alkyl ether phosphate, polyoxyethylene alkyl ether sulfate, alkylbenzene sulfonate, alkyl sulfate, N-acyl taurine salt and the like.
Buffer: phosphate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, acetate buffer, Tris buffer, aspartic acid, aspartate, epsilon-aminocaproic acid and the like.
Amphoteric surfactant: for example, lauryldimethylaminoacetic acid betaine.
Antiseptics, bactericides or antibacterials: for example, zinc chloride, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, sodium benzoate, ethanol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, chlorobutanol, sorbic acid, potassium sorbate, dehydroacetic acid Sodium, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, biguanide compounds (specifically, polyhexanide hydrochloride, etc.), Glokill (manufactured by Rhodia) Product name) etc.
Isotonizing agents: for example, sodium bisulfite, sodium sulfite, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, potassium acetate, sodium acetate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium thiosulfate, magnesium sulfate, glycerin, propylene glycol etc.
Sugars: for example, glucose, cyclodextrin and the like.
Sugar alcohols: For example, xylitol, sorbitol, mannitol, glycerin and the like. These may be d-form, l-form or dl-form.
本実施形態に係る眼科組成物が水を含有する場合、水の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、水の含有量が、８０ｗ／ｖ％以上１００ｗ／ｖ％未満であることが好ましく、８５ｗ／ｖ％以上９９．５ｗ／ｖ％以下であることがより好ましく、９０ｗ／ｖ％以上９９．２ｗ／ｖ％以下であることが更に好ましい。 When the ophthalmic composition according to the present embodiment contains water, the content of water is, for example, from the viewpoint of more prominently achieving the effect of the present invention, for example, based on the total amount of the ophthalmic composition, 80 w / v% or more and less than 100 w / v%, more preferably 85 w / v% or more and 99.5 w / v% or less, and 90 w / v% or more and 99.2 w / v% or less. More preferably.
本実施形態に係る眼科組成物に使用される水は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであればよい。このような水として、例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水及び注射用蒸留水等を挙げることができる。それらの定義は第十七改正日本薬局方に基づく。 The water used in the ophthalmic composition according to this embodiment may be any pharmaceutical, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Examples of such water include distilled water, normal water, purified water, sterilized purified water, water for injection, and distilled water for injection. Their definitions are based on the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
本実施形態に係る眼科組成物は、所望量の（Ａ）成分、及び必要に応じて他の成分を所望の濃度となるように添加及び混和することにより調製することができる。例えば、精製水でそれらの成分を溶解又は分散させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。 The ophthalmic composition according to the present embodiment can be prepared by adding and mixing a desired amount of the component (A) and, if necessary, other components to a desired concentration. For example, these components can be dissolved or dispersed in purified water, adjusted to a predetermined pH and osmotic pressure, and sterilized by filtration sterilization or the like.
本実施形態に係る眼科組成物は、目的に応じて種々の製剤形態をとることができる。製剤形態として、例えば、液剤、ゲル剤、半固形剤（軟膏等）等が挙げられる。 The ophthalmic composition according to the present embodiment can take various preparation forms depending on the purpose. Examples of the dosage form include solutions, gels, semi-solid agents (such as ointments) and the like.
本実施形態に係る眼科組成物は、例えば、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）、人工涙液、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう。また、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む。）、コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）等］として用いることができる。なお、「コンタクトレンズ」は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ（イオン性及び非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ及び非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの双方を包含する）を含む。 The ophthalmic composition according to the present embodiment includes, for example, eye drops (also referred to as eye drops or eye drops. Eye drops include eye drops that can be applied while wearing contact lenses), artificial tears, and eye wash. (It is also called eyewash or eyewash. In addition, eyewash includes eyewash that can be washed while wearing contact lenses.) Contact lens composition [Contact lens mounting liquid, contact lens care composition (contact lens) Disinfectant, contact lens preservative, contact lens cleaning agent, contact lens cleaning preservative) and the like. The “contact lens” includes hard contact lenses and soft contact lenses (including both ionic and non-ionic, including both silicone hydrogel contact lenses and non-silicone hydrogel contact lenses).
本実施形態に係る眼科組成物は、本発明による効果をより顕著に発揮できることから、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）であることが好ましい。本実施形態に係る眼科組成物が点眼剤である場合、その用法・用量としては、効果を奏し、副作用の少ない用法・用量であれば特に限定されないが、例えば成人（１５歳以上）及び７歳以上の小児の場合、１回１〜３滴、１〜２滴、又は２〜３滴を１日５〜６回点眼して用いる方法を例示できる。 The ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably an eye drop (including an eye drop that can be applied while wearing a contact lens) because the effects of the present invention can be exhibited more remarkably. When the ophthalmic composition according to the present embodiment is an ophthalmic solution, its usage / dose is not particularly limited as long as it is effective and has few side effects. For example, adults (15 years old and over) and 7 years old In the case of the above children, a method of instilling 1 to 3 drops, 1 to 2 drops, or 2 to 3 drops once to 5 to 6 times a day can be exemplified.
本実施形態に係る眼科組成物は、任意の容器に収容して提供される。本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。好ましくは、ポリエチレンテレフタレートである。また、本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。好ましくは透明容器である。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。 The ophthalmic composition according to the present embodiment is provided by being accommodated in an arbitrary container. The container for storing the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and may be made of glass or plastic, for example. Preferably it is made of plastic. Examples of the plastic include polyethylene terephthalate, polyarylate, polyethylene naphthalate, polycarbonate, polyethylene, polypropylene, polyimide, a copolymer of monomers constituting these, and a mixture of these two or more. Polyethylene terephthalate is preferable. Moreover, the container which accommodates the ophthalmic composition which concerns on this embodiment may be a transparent container which can visually recognize the inside of a container, and may be an opaque container where it is difficult to visually recognize the inside of a container. A transparent container is preferable. Here, the “transparent container” includes both a colorless transparent container and a colored transparent container.
本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器には、ノズルが装着されてもよい。ノズルの材質については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。好ましくは、ポリエチレンである。 A nozzle may be attached to the container that houses the ophthalmic composition according to the present embodiment. The material of the nozzle is not particularly limited, and may be made of glass or plastic, for example. Preferably it is made of plastic. Examples of the plastic include polybutylene terephthalate, polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, a copolymer of monomers constituting these, and a mixture of these two or more. Polyethylene is preferable.
本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、複数回の使用量が収容されるマルチドーズ型であってもよく、単回の使用量が収容されるユニットドーズ型であってもよい。 The container for storing the ophthalmic composition according to the present embodiment may be a multi-dose type in which a plurality of usage amounts are stored or a unit dose type in which a single usage amount is stored.
本実施形態に係る眼科組成物は、内容積が４〜３０ｍＬである容器に充填されてなることが好ましく、内容積が５〜２０ｍＬである容器に充填されてなることがより好ましく、内容積が６〜１６ｍＬである容器に充填されてなることが更に好ましく、内容積が１０〜１５ｍＬである容器に充填されてなることが更により好ましい。 The ophthalmic composition according to this embodiment is preferably filled in a container having an internal volume of 4 to 30 mL, more preferably filled in a container having an internal volume of 5 to 20 mL, and the internal volume is It is more preferable that the container is 6 to 16 mL, and it is even more preferable that the container is filled to the inner volume of 10 to 15 mL.
本発明に係る眼科組成物は、（Ａ）成分を共存させることにより、及び／又は事前に接触させることにより、角膜上皮幹細胞を酸化ストレスなどの外部ダメージから保護できる。これにより、角膜表面を均一化させることができ、かつ視覚機能を総合的に再活性化できる。したがって、本発明に係る眼科組成物は、目の疲れ（眼疲労）、目のかすみ等の改善用としても好適である。また、本発明に係る眼科組成物は、角膜上皮幹細胞に対する酸化ストレス抑制剤として、更には角膜組織再生剤として好適に使用できる。 The ophthalmic composition according to the present invention can protect corneal epithelial stem cells from external damage such as oxidative stress by allowing the component (A) to coexist and / or contacting in advance. Thereby, the corneal surface can be made uniform and the visual function can be reactivated comprehensively. Therefore, the ophthalmic composition according to the present invention is also suitable for improving eye fatigue (eye fatigue), blurred vision and the like. Moreover, the ophthalmic composition according to the present invention can be suitably used as an oxidative stress inhibitor for corneal epithelial stem cells, and further as a corneal tissue regeneration agent.
本発明に係る眼科組成物は、角膜上皮幹細胞の保護を介して視覚機能を再活性化するものであるため、特に年齢に伴う目の衰えを感じやすい高齢者用として好適である。ここで、高齢者とは、一般的に年齢に伴う目の衰えを感じやすい６０歳以上のヒトを指す。 Since the ophthalmic composition according to the present invention re-activates the visual function through protection of corneal epithelial stem cells, it is particularly suitable for an elderly person who easily feels eye deterioration with age. Here, an elderly person generally refers to a human who is 60 years or older who easily feels the deterioration of eyes with age.
本発明に係る眼科組成物は、角膜上皮幹細胞と事前に接触させることにより、（Ａ）成分が外液（涙液等）に存在していなくても、角膜上皮幹細胞を酸化ストレスなどの外部ダメージから保護することができる。したがって、眼部に酸化ストレスを生じることが予想されるときに予防的に使用してもよい。すなわち、本発明に係る眼科組成物は、角膜上皮幹細胞に対する酸化ストレス予防剤としても好適に使用できる。 When the ophthalmic composition according to the present invention is brought into contact with corneal epithelial stem cells in advance, the corneal epithelial stem cells can be externally damaged by oxidative stress or the like even if the component (A) is not present in the external fluid (such as tears). Can be protected from. Therefore, it may be used prophylactically when oxidative stress is expected to occur in the eye. That is, the ophthalmic composition according to the present invention can be suitably used as an oxidative stress preventive agent for corneal epithelial stem cells.
以下、実施例等に基づいて本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各表中の各成分の含有量は、特に指定がない限りｇ／１００ｍＬである。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically based on examples and the like. However, the present invention is not limited to the following examples. The content of each component in each table is g / 100 mL unless otherwise specified.
〔試験例１：角膜上皮幹細胞に対する酸化ストレス試験（１）〕
表１に示す組成で、常法に従い、各水性組成物を調製し、試験溶液とした。
[Test Example 1: Oxidative stress test on corneal epithelial stem cells (1)]
Each aqueous composition having the composition shown in Table 1 was prepared according to a conventional method, and used as a test solution.
マウス角膜上皮幹細胞（ＴＫＥ２）を、培養プレート（９６ｗｅｌｌ、日本コーニング社製）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件下でコンフルエントになるまで培養した。培養培地には、ＫＳＦＭ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｓｅｒｕｍ−ｆｒｅｅ ｍｅｄｉｕｍ（Ｂｏｖｉｎｅ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ Ｅｘｔｒａｃｔ，ＥＧＦ含有），Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）培地を用いた。 Mouse corneal epithelial stem cells (TKE2) were seeded on a culture plate (96 well, manufactured by Nippon Corning) and cultured under conditions of 37 ° C., 5% CO 2 and humidity 90% until they became confluent. As the culture medium, KSFM (Keratinocyte serum-free medium (containing Bovine Pituitary Extract, EGF), Thermo Fisher Scientific) was used.
各ウェルから培養培地を吸引除去し、各試験溶液をそれぞれ１００μＬずつ各ウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で６時間インキュベートした。次に、各ウェルに、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔ−ＢＯＯＨ）を、１０００μＭ／ｗｅｌｌとなるように添加した。その後、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で４時間インキュベートした後に、各ウェルの生細胞数を測定した。 The culture medium was aspirated and removed from each well, and 100 μL of each test solution was added to each well and incubated at 37 ° C. under 5% CO 2 for 6 hours. Next, tert-butyl hydroperoxide (t-BOOH) was added to each well so that it might become 1000 micromol / well. Thereafter, after 4 hours of incubation at 37 ° C. and 5% CO 2 , the number of viable cells in each well was measured.
生細胞数の測定は、各ウェルに細胞数測定試薬Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（ＤＯＪＩＮＤＯ社製）を添加し、１時間、３７℃、５％ＣＯ２で培養を行った後、４５０ｎｍの吸光度を測定することによって行った。コントロールの生細胞数を１００％としたときの各試験溶液に対して測定された生細胞数の割合を細胞生存率（％）とした。なお、コントロールは、ｔ−ＢＯＯＨを添加しなかったこと以外は、比較例１−１と同様に処理したものである。 The number of viable cells was measured by adding a cell counting reagent Cell Counting Kit-8 (manufactured by DOJINDO) to each well and culturing at 37 ° C., 5% CO 2 for 1 hour, and measuring the absorbance at 450 nm. Went by. The ratio of the number of viable cells measured for each test solution when the number of control viable cells was 100% was defined as the cell viability (%). In addition, control was processed like the comparative example 1-1 except not having added t-BOOH.
次いで、下記（式１）に従い、対応する比較試験溶液の細胞生存率を１００％としたときの各試験溶液の細胞生存率の割合（細胞生存率割合（％））を算出した。
（式１）細胞生存率割合（％）＝各試験溶液の細胞生存率／対応する比較試験溶液の細胞生存率×１００
なお、実施例１−１〜実施例１−５の試験溶液に対応する比較試験溶液は、比較例１−１の試験溶液である。結果を表１に併せて示す。
Subsequently, according to the following (Formula 1), the cell viability ratio (cell viability ratio (%)) of each test solution when the cell viability of the corresponding comparative test solution was 100% was calculated.
(Formula 1) Cell viability ratio (%) = cell viability of each test solution / cell viability of the corresponding comparative test solution × 100
In addition, the comparative test solution corresponding to the test solution of Example 1-1 to Example 1-5 is the test solution of Comparative Example 1-1. The results are also shown in Table 1.
パルミチン酸レチノール、アミノエチルスルホン酸又は酢酸トコフェロールを添加することにより、角膜上皮幹細胞の細胞生存率が向上した。 The cell viability of corneal epithelial stem cells was improved by adding retinol palmitate, aminoethylsulfonic acid or tocopherol acetate.
〔試験例２：角膜上皮幹細胞に対する酸化ストレス試験（２）〕
表２に示す組成で、常法に従い、各水性組成物を調製し、試験溶液とした。
[Test Example 2: Oxidative stress test on corneal epithelial stem cells (2)]
Each aqueous composition having the composition shown in Table 2 was prepared according to a conventional method, and used as a test solution.
マウス角膜上皮幹細胞（ＴＫＥ２）を、培養プレート（９６ｗｅｌｌ、日本コーニング社製）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件下でコンフルエントになるまで培養した。培養培地には、ＫＳＦＭ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｓｅｒｕｍ−ｆｒｅｅ ｍｅｄｉｕｍ（Ｂｏｖｉｎｅ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ Ｅｘｔｒａｃｔ，ＥＧＦ含有），Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）培地を用いた。 Mouse corneal epithelial stem cells (TKE2) were seeded on a culture plate (96 well, manufactured by Nippon Corning) and cultured under conditions of 37 ° C., 5% CO 2 and humidity 90% until they became confluent. As the culture medium, KSFM (Keratinocyte serum-free medium (containing Bovine Pituitary Extract, EGF), Thermo Fisher Scientific) was used.
各ウェルから培養培地を吸引除去し、各試験溶液をそれぞれ１００μＬずつ各ウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で６時間インキュベートした。その後、各ウェルから各試験溶液を吸引除去し、ＰＢＳ緩衝液で細胞を洗浄した。次に各ウェルに培養培地で希釈したｔ−ＢＯＯＨを添加した（１０００μＭ／ｗｅｌｌ）。その後、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で４時間インキュベートした後に、各ウェルの生細胞数を測定した。 The culture medium was aspirated and removed from each well, and 100 μL of each test solution was added to each well and incubated at 37 ° C. under 5% CO 2 for 6 hours. Thereafter, each test solution was removed by suction from each well, and the cells were washed with PBS buffer. Next, t-BOOH diluted with a culture medium was added to each well (1000 μM / well). Thereafter, after 4 hours of incubation at 37 ° C. and 5% CO 2 , the number of viable cells in each well was measured.
生細胞数の測定は、各ウェルに細胞数測定試薬Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（ＤＯＪＩＮＤＯ社製）を添加し、１時間、３７℃、５％ＣＯ２で培養を行った後、４５０ｎｍの吸光度を測定することによって行った。コントロールの生細胞数を１００％としたときの各試験溶液に対して測定された生細胞数の割合を細胞生存率（％）とした。なお、コントロールは、ｔ−ＢＯＯＨを添加しなかったこと以外は、比較例２−１と同様に処理したものである。 The number of viable cells was measured by adding a cell counting reagent Cell Counting Kit-8 (manufactured by DOJINDO) to each well and culturing at 37 ° C., 5% CO 2 for 1 hour, and measuring the absorbance at 450 nm. Went by. The ratio of the number of viable cells measured for each test solution when the number of control viable cells was 100% was defined as the cell viability (%). The control was treated in the same manner as Comparative Example 2-1, except that t-BOOH was not added.
次いで、上記（式１）に従い、対応する比較試験溶液の細胞生存率を１００％としたときの各試験溶液の細胞生存率の割合（細胞生存率割合（％））を算出した。なお、実施例２−１〜実施例２−３の試験溶液に対応する比較試験溶液は、比較例２−１の試験溶液である。結果を表２に併せて示す。 Subsequently, according to the above (Formula 1), the cell viability ratio (cell viability ratio (%)) of each test solution when the cell viability of the corresponding comparative test solution was 100% was calculated. In addition, the comparative test solution corresponding to the test solution of Example 2-1 to Example 2-3 is the test solution of Comparative Example 2-1. The results are also shown in Table 2.
パルミチン酸レチノール又はアミノエチルスルホン酸を添加することにより、角膜上皮幹細胞の細胞生存率が向上した。また、パルミチン酸レチノール及びアミノエチルスルホン酸を共存させることにより、角膜上皮幹細胞の細胞生存率が相乗的に向上した。試験例２では、角膜上皮幹細胞に対し活性酸素種（ｔ−ＢＯＯＨ）を添加する際には、試験溶液は洗浄されており、パルミチン酸レチノール及びアミノエチルスルホン酸等の成分は存在していない。すなわち、パルミチン酸レチノール及びアミノエチルスルホン酸は、角膜上皮幹細胞と事前に接触することにより、角膜上皮幹細胞を活性酸素種から保護する作用を奏していることが示された。また、洗浄ありでも細胞保護効果が認められることから、パルミチン酸レチノール及びアミノエチルスルホン酸は、少なくとも一部において、活性酸素種を除去する作用とは異なる作用によって、角膜上皮幹細胞を保護していることを示している。 By adding retinol palmitate or aminoethylsulfonic acid, the cell viability of corneal epithelial stem cells was improved. Further, the coexistence of retinol palmitate and aminoethylsulfonic acid synergistically improved the cell viability of corneal epithelial stem cells. In Test Example 2, when reactive oxygen species (t-BOOH) is added to corneal epithelial stem cells, the test solution is washed and components such as retinol palmitate and aminoethylsulfonic acid are not present. That is, it was shown that retinol palmitate and aminoethylsulfonic acid have an effect of protecting corneal epithelial stem cells from reactive oxygen species by contacting with corneal epithelial stem cells in advance. In addition, since cytoprotective effects are observed even with washing, retinol palmitate and aminoethylsulfonic acid at least partially protect corneal epithelial stem cells by an action different from the action of removing reactive oxygen species. It is shown that.
〔試験例３：角膜上皮幹細胞に対する酸化ストレス試験（３）〕
表３に示す組成で、常法に従い、各水性組成物を調製し、試験溶液とした。
[Test Example 3: Oxidative stress test on corneal epithelial stem cells (3)]
Each aqueous composition having the composition shown in Table 3 was prepared according to a conventional method, and used as a test solution.
細胞生存率（洗浄あり）は、試験例２と同様の方法で求めた。次いで、上記（式１）に従い、対応する比較試験溶液の細胞生存率を１００％としたときの各試験溶液の細胞生存率の割合（細胞生存率割合（％））を算出した。なお、実施例３−１〜実施例３−３の試験溶液に対応する比較試験溶液は、比較例３−１の試験溶液である。結果を表３に併せて示す。 The cell viability (with washing) was determined by the same method as in Test Example 2. Subsequently, according to the above (Formula 1), the cell viability ratio (cell viability ratio (%)) of each test solution when the cell viability of the corresponding comparative test solution was 100% was calculated. In addition, the comparative test solution corresponding to the test solution of Example 3-1 to Example 3-3 is the test solution of Comparative Example 3-1. The results are also shown in Table 3.
試験例２と同様、酢酸トコフェロール又は塩酸ピリドキシンを添加することにより、角膜上皮幹細胞の細胞生存率が向上した。すなわち、酢酸トコフェロール又は塩酸ピリドキシンは、試験例２と同様に、角膜上皮幹細胞と事前に接触することにより、角膜上皮幹細胞を活性酸素種から保護する作用を奏していることが示された。また、洗浄ありでも細胞保護効果が認められることから、酢酸トコフェロール及び塩酸ピリドキシンは、少なくとも一部において、活性酸素種を除去する作用とは異なる作用によって、角膜上皮幹細胞を保護していることを示している。 As in Test Example 2, the cell viability of corneal epithelial stem cells was improved by adding tocopherol acetate or pyridoxine hydrochloride. That is, it was shown that tocopherol acetate or pyridoxine hydrochloride exerted an action of protecting corneal epithelial stem cells from reactive oxygen species by contact with corneal epithelial stem cells in advance, as in Test Example 2. In addition, the cytoprotective effect was observed even with washing, indicating that tocopherol acetate and pyridoxine hydrochloride at least partially protect corneal epithelial stem cells by an action different from the action of removing reactive oxygen species. ing.
〔試験例４：角膜上皮幹細胞に対する酸化ストレス試験（４）〕
表４に示す組成で、常法に従い、各水性組成物を調製し、試験溶液とした。
[Test Example 4: Oxidative stress test on corneal epithelial stem cells (4)]
Each aqueous composition having the composition shown in Table 4 was prepared according to a conventional method, and used as a test solution.
細胞生存率（洗浄なし）は、試験例１と同様の方法で求めた。細胞生存率（洗浄あり）は、試験例２と同様の方法で求めた。次いで、上記（式１）に従い、対応する比較試験溶液の細胞生存率を１００％としたときの各試験溶液の細胞生存率の割合（細胞生存率割合（％））を算出した。なお、試験処方１−２〜試験処方１−９の試験溶液に対応する比較試験溶液は、試験処方１−１の試験溶液である。結果を表４に併せて示す。 The cell viability (without washing) was determined by the same method as in Test Example 1. The cell viability (with washing) was determined by the same method as in Test Example 2. Subsequently, according to the above (Formula 1), the cell viability ratio (cell viability ratio (%)) of each test solution when the cell viability of the corresponding comparative test solution was 100% was calculated. In addition, the comparative test solution corresponding to the test solution of test formulation 1-2 to test formulation 1-9 is the test solution of test formulation 1-1. The results are also shown in Table 4.
コンドロイチン硫酸ナトリウム、メチル硫酸ネオスチグミン、ｌ−メントール又はホウ酸及びホウ砂の組み合わせを添加することにより、角膜上皮幹細胞の細胞生存率が向上した。コンドロイチン硫酸ナトリウム、メチル硫酸ネオスチグミン、ｌ−メントール、並びにホウ酸及びホウ砂の組み合わせのいずれの場合においても、洗浄ありでも細胞保護効果が認められることから、角膜上皮幹細胞と事前に接触することにより、角膜上皮幹細胞を活性酸素種から保護する作用を奏していること、及び少なくとも一部において、活性酸素種を除去する作用とは異なる作用によって、角膜上皮幹細胞を保護していることが示された。 By adding chondroitin sulfate sodium, neostigmine methyl sulfate, l-menthol or a combination of boric acid and borax, the cell viability of corneal epithelial stem cells was improved. In any case of chondroitin sulfate sodium, methylsulfate neostigmine, l-menthol, and boric acid and borax, a cytoprotective effect is observed even with washing, so by contacting with corneal epithelial stem cells in advance, It has been shown that corneal epithelial stem cells are protected from reactive oxygen species, and at least partially protect corneal epithelial stem cells by an action different from the action of removing reactive oxygen species.
〔参考例：非幹細胞に対する酸化ストレス試験〕
表５に示す組成で、常法に従い、各水性組成物を調製し、試験溶液とした。
[Reference example: Oxidative stress test for non-stem cells]
Each aqueous composition having the composition shown in Table 5 was prepared according to a conventional method, and used as a test solution.
細胞生存率（洗浄あり）は、マウス角膜上皮幹細胞（ＴＫＥ２）に代えて角膜上皮細胞（ＨＥＣＴ）を使用したこと以外は、試験例２と同様の方法で求めた。なお、培養培地はＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ社製）にＦＣＳ（ＤＳファーマ社製）を５％、ＤＭＳＯ（和光純薬社製）を０．５％、ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ社製）を１０ｎｇ／ｍＬ、ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｈｕｍａｎ（ＳＩＧＭＡ社製）を５μｇ／ｍＬとなるように添加したものを用いた。 The cell viability (with washing) was determined in the same manner as in Test Example 2 except that corneal epithelial cells (HECT) were used instead of mouse corneal epithelial stem cells (TKE2). The culture medium is DMEM / F12 (manufactured by INVITROGEN), 5% FCS (manufactured by DS Pharma), 0.5% DMSO (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 10 ng / recombinant human EGF (manufactured by R & D). What added mL and insulin solution human (made by SIGMA) so that it might become 5 microgram / mL was used.
次いで、上記（式１）に従い、対応する比較試験溶液の細胞生存率を１００％としたときの各試験溶液の細胞生存率の割合（細胞生存率割合（％））を算出した。なお、参考処方２及び３の試験溶液に対応する比較試験溶液は、参考処方１の試験溶液である。結果を表５に併せて示す。 Subsequently, according to the above (Formula 1), the cell viability ratio (cell viability ratio (%)) of each test solution when the cell viability of the corresponding comparative test solution was 100% was calculated. The comparative test solution corresponding to the test solutions of Reference Formulas 2 and 3 is the test solution of Reference Formula 1. The results are also shown in Table 5.
角膜上皮幹細胞に代えて角膜上皮細胞を使用した場合には、パルミチン酸レチノールの添加による細胞保護効果は認められなかった。 When corneal epithelial cells were used instead of corneal epithelial stem cells, no cytoprotective effect was observed by the addition of retinol palmitate.
〔試験例５：角膜上皮幹細胞に対する酸化ストレス試験（５）〕
表６に示す組成で、常法に従い、各水性組成物を調製し、試験溶液とした。
[Test Example 5: Oxidative stress test on corneal epithelial stem cells (5)]
Each aqueous composition having the composition shown in Table 6 was prepared according to a conventional method, and used as a test solution.
細胞生存率（洗浄なし）は、試験例１と同様の方法で求めた。細胞生存率（洗浄あり）は、試験例２と同様の方法で求めた。次いで、上記（式１）に従い、対応する比較試験溶液の細胞生存率を１００％としたときの各試験溶液の細胞生存率の割合（細胞生存率割合（％））を算出した。なお、実施例４−１〜実施例４−４の試験溶液に対応する比較試験溶液は、比較例４−１の試験溶液である。結果を表６に併せて示す。 The cell viability (without washing) was determined by the same method as in Test Example 1. The cell viability (with washing) was determined by the same method as in Test Example 2. Subsequently, according to the above (Formula 1), the cell viability ratio (cell viability ratio (%)) of each test solution when the cell viability of the corresponding comparative test solution was 100% was calculated. In addition, the comparative test solution corresponding to the test solution of Example 4-1 to Example 4-4 is the test solution of Comparative Example 4-1. The results are also shown in Table 6.
パルミチン酸レチノールとホウ酸／ホウ砂、パルミチン酸レチノールとｌ−メントール、メチル硫酸ネオスチグミンとホウ酸／ホウ砂、メチル硫酸ネオスチグミンとｌ−メントールを組み合わせて添加することにより、角膜上皮幹細胞の細胞生存率が向上することが確認された。 Cell viability of corneal epithelial stem cells by adding a combination of retinol palmitate and boric acid / borax, retinol palmitate and l-menthol, neostigmine methyl sulfate and boric acid / borax, neostigmine methyl sulfate and l-menthol Has been confirmed to improve.
〔製剤例〕
下記表７〜表１２に記載の処方で、処方例１〜５９が調製される。処方例１〜５９を、ポリエチレンテレフタレート製の容器に充填し、低密度ポリエチレン製のノズルを装着したものを製剤例１〜５９とした。処方例１〜５９を、ポリエチレンテレフタレート製の容器に充填し、キャップ装着時（保存時）において、内容液と接液する可能性のある壁面の全部がポリブチレンテレフタレート製のノズルを装着したものを製剤例６０〜１１８とした。処方例１〜５９を、ポリエチレンテレフタレート製の容器に充填し、内容液と接液する可能性のある壁面の一部がポリエチレンテレフタレート製のノズルを装着したものを製剤例１１９〜１７７とした。処方例１〜５９を、ポリエチレンテレフタレート製の容器に充填し、内容液と接液する可能性のある壁面の一部がポリエチレンナフタレート製のノズルを装着したものを製剤例１７８〜２３６とした。なお、下記表７〜表１２における各成分量の単位は、ｗ／ｖ％である。また、表７〜１２中、パルミチン酸レチノール（レチノールパルミチン酸エステル）は、１００ｍＬあたりの配合量を示す。
[Formulation example]
Formulation examples 1 to 59 are prepared with the formulations shown in Tables 7 to 12 below. Formulation Examples 1 to 59 were filled in polyethylene terephthalate containers and equipped with a nozzle made of low density polyethylene. Formulation examples 1 to 59 were filled in a polyethylene terephthalate container, and when the cap was attached (during storage), all of the wall surfaces that could come into contact with the content liquid were equipped with a polybutylene terephthalate nozzle. It was set as the formulation examples 60-118. Formulation Examples 1 to 59 were filled in polyethylene terephthalate containers, and a part of the wall surface that could come into contact with the contents liquid was equipped with polyethylene terephthalate nozzles to make Preparation Examples 119 to 177. Formulation examples 1 to 59 were filled in polyethylene terephthalate containers, and part of the wall surface that could come into contact with the content liquid was equipped with polyethylene naphthalate nozzles to make formulation examples 178 to 236. In addition, the unit of each component amount in the following Tables 7 to 12 is w / v%. Moreover, the retinol palmitate (retinol palmitate ester) shows the compounding quantity per 100 mL in Tables 7-12.
〔製剤例２〕
下記表１３に記載の処方で、処方例６０〜６４が調製される。処方例６０〜６４を、ポリエチレンテレフタレート製の容器に充填し、低密度ポリエチレン製のノズルを装着したものを製剤例２３７〜２４１とした。なお、下記表１３における各成分量の単位は、ｗ／ｖ％である。
[Formulation Example 2]
Formulation examples 60 to 64 are prepared with the formulations shown in Table 13 below. Formulation Examples 60-64 were filled in polyethylene terephthalate containers and equipped with nozzles made of low-density polyethylene. In addition, the unit of each component amount in Table 13 below is w / v%.
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