JP2022553322A - 心房性不整脈患者のための心臓収縮性調節 - Google Patents

Abstract

その心室不応期の間に心室組織に適用されるとヒト患者にて心不全の状態を改善する非興奮性電気シグナルを生成するように構成される刺激回路と、心房性不整脈検出回路と、前記心房性不整脈検出回路が心房性不整脈を検出するときも前記シグナルを送達するように前記刺激回路を制御する決定回路と、を含む心臓治療用装置。【選択図】図３

Description

関連出願
本出願は、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる２０２０年６月２２日に出願された米国仮特許出願番号６３／０４２，０６１（代理人明細書７９０７８）、２０１９年１０月２３日に出願された米国仮特許出願番号６２／９２４，７７６（代理人明細書７９０６３）、２０２０年３月２９日に出願された米国仮特許出願番号６３／００１，３４３（代理人明細書７９０８０）、及び２０１９年１０月２３日に出願された米国仮特許出願番号６２／９２４，７８２（代理人明細書７９０６２）の米国特許法１１９条（ｅ）、優先権のもとでの優先権の利益を主張する。

本出願は同日にて同一出願人によって出願されている以下のＰＣＴ出願：ＰＲＵＴＣＨＩ Ｄａｖｉｄ ｅｔ ａｌ.への「心臓収縮性調節（ＣＣＭ）刺激を使用してＨＦ患者にてピークＶＯ２を高めること」と題する代理人整理番号８５０５６;ＰＲＵＴＣＨＩ Ｄａｖｉｄ ｅｔ ａｌ.への「心臓電気刺激を計画し、送達する方法」と題する代理人整理番号８５０６９;ＰＲＵＴＣＨＩ Ｄａｖｉｄ ｅｔ ａｌ．への「呼吸と関連した心臓収縮性調節」と題する代理人整理番号８５０７０の同時出願の一部である。

上記出願の内容はその全体が本明細書で完全に示されているかのように参照によってすべて組み込まれる。

本発明は、そのいくつかの実施形態にて、電気刺激、例えば、非興奮性刺激、例えば、心臓収縮性調節刺激（Ｃ２ＭＳ）療法を心房性不整脈（ＡＡ）、たとえば、心房細動（ＡＦ）の患者に提供して、例えば、心拍出量を増やし、ＡＦ、ＡＦの症状及び／または他の疾患を治療する及び／または予防することに関する。

米国特許ＵＳ９７１３７２３Ｂ２は、左心室に影響を与えるために右心室からの不応期シグナルを使用して以下を記載している：「方法はヒト対象で使用するために提供される。方法には、対象の大動脈を介して心臓の部位にアクセスすることと、対象の心臓の左心室に影響を与える不応期シグナルを部位の不応期の間に心臓の部位に適用することによって対象の心不全を緩和することとが含まれる。他の実施形態も説明されている」。

米国特許ＵＳ６４８０７３７は、心室リードに基づく不整脈検出の方法を使用すること教示し、その中で開示されているのは、「少なくとも１つの電極、電源、心臓の局所サイズではない部分からの寄与を含有する広範囲ＥＣＧシグナルを受け取る広範囲ＥＣＧセンサー、前記電源からの非興奮性シグナルによって前記少なくとも１つの電極に選択的に帯電させるためのコントローラー、及び前記広範囲ＥＣＧシグナルに対して反応する帯電を抑制する安全性フィルターを含む心臓に非興奮性シグナルを適用するための装置」ならびに「本発明の例示的な実施形態では、広範囲ＥＣＧセンサーは右心室の一部と左心室の一部（心尖の近傍）をカバーし、整合のために使用される一時的な部分は右心室感知事象と直近の妥当な左心室ＥＣＧ適用事象との間である。右心室でペーシングされる場合、ペーシング事象の少し後にトレースが開始してもよい。任意で、テンプレートにはＥＴＣシグナルの適用後からの部分も含まれる。」である。

米国特許ＵＳ９７１３７２３Ｂ２は、請求項１：「複数の心臓収縮性調節の電気シグナルを心臓に適用する方法であって、前記方法が、所与の期間の間、前記心臓にて複数の不整脈エピソードを数えることによって不整脈有症率のレベルを計算することと；不整脈有症率の前記レベルと治療される不整脈の不整脈有症率のレベルを表す値との間で比較することと；前記比較の結果に応えて、不整脈有症率の前記レベルを減らすために前記心臓に前記複数の心臓収縮性調節電気シグナルの１以上を適用することとを含み、その際、前記心臓収縮性調節電気シグナルは心臓の心筋細胞の収縮性を増すことができる、前記方法」にて不整脈、明らかに心室性不整脈の有症率を減らすためにある種のＣ２ＭＳ療法を使用することを議論している。

米国特許ＵＳ８９７７３５３Ｂ２は、請求項１：「第２の部位での心臓組織への電場の適用によって第１の部位での心臓組織の挙動を改変する方法であって、前記第１の部位での心臓組織のタンパク質活性及び／または遺伝子活性の所望の非急性の改変を決定することと；第２の部位、前記第１の部位にて前記タンパク質活性及び／または遺伝子活性の前記所望の非急性の改変を生じる予想される効果を有する電場の適用の持続時間及び電場の出力レベルのうちの１以上を含むが、第１の部位で有意な急性の効果を引き起こさない電場パラメーターを選択することと；選択されたパラメーターを有する電場を前記第２の部位での心臓組織に適用して、第１の部位にて前記選択された非急性の改変を生成することとを含み、その際、前記第１の部位は第１の部位での有意な急性効果が発生しないように前記第２の部位から十分に遠く離れている、前記方法」にて短期と長期の効果を議論している。

Ｃ２ＭＳを使用するＩｍｐｕｌｓｅ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（登録商標）装置の２０１９年のＦＤＡの承認では、永続的なまたは持続的な長期の心房細動または心房粗動は禁忌及び事前注意として列挙され、ＡＦはＣ２ＭＳの適用については適応外とみなされている。

論文「Ｃａｒｄｉａｃ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ： ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ」ｂｙ Ｃ．Ｔｓｃｈｏｐｅ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ，（２０１８），ｄｏｉ：１０．１００２／ｅｊｈｆ．１３４９は、Ｃ２ＭＳの操作について種々の考えられるメカニズムを記載している。

米国特許第４，５５４，９２２号は相対不応期に適用される電気シグナルは不応期を延長し、組織を不整脈になりにくくすることを明らかに示唆している。

上記文書すべての開示は参照によって本明細書に組み込まれる。

以下は本発明の実施形態のいくつかの実施例を含む非排他的なリストである。本発明はまた、以下で明白に列挙されていない場合も、複数の実施例に由来する特徴を使用する実施例及び実施形態における特徴すべてより少ないものを含む実施形態も含む。

実施例１．心臓治療用装置であって、
その心室不応期の間に心室組織に適用されるとヒト患者にて心不全の状態を改善する非興奮性の電気シグナルを生成するように構成される刺激回路と；
心房性不整脈の検出回路と；
前記心房性不整脈の検出回路が心房性不整脈を検出したときも、前記シグナルを送達するように前記刺激回路を制御する決定回路とを含む、前記装置。

実施例２．前記決定回路が前記心房性不整脈の検出に応えて前記シグナルの少なくとも１つのパラメーターを改変する、実施例１に記載の装置。

実施例３．前記改変が前記シグナルによって刺激される組織の範囲を増やすことを含む、実施例２に記載の装置。

実施例４．前記決定回路は心室性不整脈が検出されれば前記送達を回避するように構成される、実施例１～３のいずれかに記載の装置。

実施例５．前記決定回路は上室性不整脈が検出されれば前記送達を許可するように構成される、実施例１～４のいずれかに記載の装置。

実施例６．前記装置が適用される前記シグナルの用量及び適用の持続時間の指示を含むメモリーを含み、前記決定回路がシグナルの実際の送達に従ってシグナル適用の実際の持続時間を改変するように構成される実施例１～５のいずれかに記載の装置。

実施例７．前記装置が前記検出された心房性不整脈に対する前記適用の効果を記録するように構成されるデータロガーを含む、実施例１～６のいずれかに記載の装置。

実施例８．前記装置が前記患者の心房にて非不応時の間にも前記シグナルを適用するように構成される、実施例１～７のいずれかに記載の装置。

実施例９．前記装置が心房リードを有さない、実施例１～８のいずれかに記載の装置。

実施例１０．前記装置が心室刺激リードを有さない、実施例１～８のいずれかに記載の装置。

実施例１１．前記装置がペーシング回路を含み、前記決定回路が心臓の要求が増加した場合にペーシングの増加を適用するよりも非興奮性シグナルを適用することを選択的に好むようにプログラム可能である、実施例１～１０のいずれかに記載の装置。

実施例１２．前記選択的好みが前記装置によって感知された心臓パラメーターに応えてである、実施例１１に記載の装置。

実施例１３．前記決定回路は不整脈が検出された後、前記シグナルを適用しないように拍動の数の禁止ウインドウを定義し、前記ウインドウが１またはゼロである、実施例１～１２のいずれかに記載の装置。

実施例１４．前記心房性不整脈の検出回路が１以上の心室リードによって測定されるシグナルから心房性不整脈を検出する、実施例１～１３のいずれかに記載の装置。

実施例１５．患者の治療を計画する方法であって、
（ａ）患者が心房性不整脈を有する、またはそれを発症するリスクを有することを特定することと；
（ｂ）前記特定することに応えて、その心室不応期の間に心室組織に適用されるとヒト患者にて心不全の状態を改善する非興奮性の電気シグナルを生成する埋め込み型装置による患者のための治療スケジュールを計画することとを含む、前記方法。

実施例１６．前記計画することが心房性不整脈の間にも前記シグナルを適用するように前記装置をプログラムすることを含む、実施例１５に記載の方法。

実施例１７．前記患者を選択することと、前記治療によって前記心房性不整脈の症状を改善するという目標を持つ前記計画を実施することとを含む、実施例１５に記載の方法。

実施例１８．前記改善することが前記心房性不整脈による異常な心室興奮を阻止することを含む、実施例１６または１７に記載の方法。

実施例１９．前記改善することが前記心房性不整脈を減らすことを含む、実施例１６～１８のいずれかに記載の方法。

実施例２０．前記心房性不整脈が一時的なＡＦを含む、実施例１５～１９のいずれかに記載の方法。

実施例２１．前記計画することが心室中隔から２０ｍｍ以内で前記非興奮性シグナルを適用するように計画することを含む、実施例１５～２０のいずれかに記載の方法。

実施例２２．前記計画することが心臓の心房内に前記非興奮性シグナルを適用するように計画することを含む、実施例１５～２０のいずれかに記載の方法。

実施例２３．前記計画することが心房及び心室の双方にて心臓組織を刺激するための出力レベルと適用部位を選択することを含む、実施例１５～２２のいずれかに記載の方法。

実施例２４．前記特定することが一時的なＡＦの患者を治療のために選択することを含む、実施例１５～２３のいずれかに記載の方法。

実施例２５．前記特定することが翌年にＡＡを発症する２０％を上回るリスクがある患者を治療のために選択することを含む、実施例１５～２３のいずれかに記載の方法。

実施例２６．前記特定することが慢性ＡＦの患者を治療のために選択することを含む、実施例１５～２４のいずれかに記載の方法。

実施例２７．前記特定することがＮＹＡＨクラスＩＩまたはクラスＩＩＩの心不全の患者を治療のために選択することを含む、実施例１５～２６のいずれかに記載の方法。

実施例２８．前記特定することが安静時の症状がない心不全の患者を治療のために選択することを含む、実施例１５～２６のいずれかに記載の方法。

実施例２９．前記特定することがＮＹＡＨクラスＩＶの心不全の患者を治療のために選択することを含む、実施例１５～２６のいずれかに記載の方法。

実施例３０．前記特定することが少なくとも３０％の酸素化酸素流、許容心拍出量の増加の可能性を有する患者を治療のために選択することを含む、実施例１５～２７のいずれかに記載の方法。

実施例３１．前記特定することが拍動の少なくとも５０％は治療を適用するのに使用される装置を使用して治療可能である患者を治療のために選択することを含む、実施例１５～２８のいずれかに記載の方法。

実施例３２．前記計画することが１ヵ月平均で１日あたり２０，０００を上回る治療される拍動に前記シグナルを適用するために装置パラメーターを設定することを含む、実施例１５～３１のいずれかに記載の方法。

実施例３３．前記計画することが１以上の適用パラメーターを使用して治療するように計画することを含み、前記１以上の適用パラメーターがいくつかのリードのうちどのリードを使用するかを含む、実施例１５～３２のいずれかに記載の方法。

実施例３４．前記計画することが前記患者にてＶＯ２最大値を改善する目標を持って計画することを含む、実施例１５～３３のいずれかに記載の方法。

実施例３５．前記計画することが前記患者にてＡＦのエピソードを減らす目標を持って計画することを含む、実施例１５～３４のいずれかに記載の方法。

実施例３６．前記計画することが、シグナルが心房について興奮性である拍動時及び時間帯にも前記シグナルを適用するように装置をプログラムすることを含む、実施例１５～３５のいずれかに記載の方法。

実施例３７．前記計画することが、心室不応期が延長されるように十分に遅い前記不応期の一部の間に前記シグナルを適用するように装置をプログラムすることを含む、実施例１５～３６のいずれかに記載の方法。

実施例３８．前記計画することが、局所興奮時間から４０～１００ｍｓの間の時間の間にも前記シグナルを適用するように装置をプログラムすることを含む、実施例１５～３６のいずれかに記載の方法。

実施例３９．患者を治療する方法であって、
（ａ）患者が心房性不整脈または心拍出量の低下を含む心機能障害及び追加の心機能障害を有することを特定することと；
（ｂ）前記特定することに応えて、心室組織に適用するとヒト患者における心不全を改善する非興奮性の電気シグナルを生成する埋め込み型装置による患者のための治療スケジュールを計画することと含み、前記適用することが前記機能障害の双方を改善する、前記方法。

実施例４０．前記改善することが同一の適用されたシグナルを使用して２つの機能障害の房室を改善することを含む、請求項３９に記載の方法。

理解することができるように、治療は計画に従って適用される。

実施例４１．患者を治療する方法であって、心房性不整脈が活動性であるときに前記心房性不整脈または心拍出量低下を有する患者にＣ２ＭＳシグナルを適用するように計画することを含む、前記方法。

実施例４２．患者を治療する方法であって、心房性不整脈の可能性を有する患者にＣ２ＭＳシグナルを適用し、それによって次の１時間に心房性不整脈を発生する確率を少なくとも１０％減らすように計画することを含む、前記方法。特に定義されない限り、本明細書で使用される専門用語及び／または科学用語はすべて本発明が関係する当該技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものに類似するまたはそれと同等である方法及び材料を本発明の実施形態の実践及び試験で使用することができるが、例示的な方法及び／または材料が以下に記載されている。矛盾がある場合、定義を含む本発明の明細書が支配するであろう。加えて、材料、方法及び実施例は説明に役立つだけであり、必ずしも限定を意図するものではない。

当業者によって理解されるように、本発明のいくつかの実施形態はシステム、方法またはコンピュータープログラムとして具体化されてもよい。したがって、本発明のいくつかの実施形態は完全にハードウェアの実施形態、完全にソフトウェアの実施形態（ファームウェア、常駐ソフトウェア、マイクロコード等を含む）、または本明細書ではすべて一般に「回路」、「モジュール」または「システム」と呼ばれてもよいソフトウェアとハードウェアの態様を組み合わせる実施形態の形態を取ってもよい。さらに、本発明のいくつかの実施形態はその上に具体化されるコンピューター可読プログラムコードを有する１以上のコンピューター可読媒体（複数可）にて具体化されるコンピュータープログラムの形態を取ってもよい。本発明のいくつかの実施形態の方法及び／またはシステムの実施は手動で、自動で、またはそれらの組み合わせで選択された課題を実行する及び／または完了することを含むことができる。さらに、本発明の方法及び／またはシステムのいくつかの実施形態の器具類及び機器によれば、いくつかの選択された課題はハードウェアによって、ソフトウェアによって、またはファームウェアによって、及び／またはそれらの組み合わせによって、例えば、オペレーティングシステムを使用して実施されてもよい。

例えば、本発明のいくつかの実施形態に従って選択される課題を実行するためのハードウェアはチップまたは回路として実施されてもよい。ソフトウェアとしては、本発明のいくつかの実施形態に従って選択される課題は好適なオペレーティングシステムを使用してコンピューターによって実行される複数のソフトウェアの命令として実施されてもよい。本発明の例示的な実施形態では、本明細書に記載されているような方法及び／またはシステムのいくつかの例示的な実施形態に係る１以上の課題は、例えば、複数の命令を実行するコンピュータープラットフォームのようなデータプロセッサーによって実行される。任意で、データプロセッサーには、命令及び／またはデータを選別するための揮発性メモリー、及び／または不揮発性記憶装置、例えば、命令及び／またはデータを選別するための磁気ハードディスク及び／または取り外し可能な媒体が含まれる。任意で、ネットワーク接続も同様に提供される。ディスプレイ及び／またはキーボードまたはマウスのようなユーザーの入力装置も同様に任意で提供される。

１以上のコンピューター可読媒体（複数可）の組み合わせが本発明のいくつかの実施形態に利用されてもよい。コンピューター可読媒体はコンピューター可読シグナル媒体またはコンピューター可読記憶装置媒体であってもよい。コンピューター可読記憶装置媒体は、例えば、電子、磁気、光、電磁、赤外線、または半導体のシステム、装置もしくはデバイス、または前述の任意の好適な組み合わせであってもよいが、これらに限定されない。コンピューター可読記憶装置媒体のさらに具体的な例（包括的ではないリスト）には以下：１以上のケーブルを有する電気接続、携帯型フロッピーディスク、ハイドディスク、ランダムアクセスメモリー（ＲＡＭ）、読み取り専用メモリー（ＲＯＭ）、消去可能なプログラム可能な読み取り専用メモリー（ＥＰＲＯＭまたはフラッシュメモリー）、光ファイバー、携帯型コンパクトディスク読み取り専用メモリー（ＣＤ－ＲＯＭ）、光記憶装置、磁気記憶装置、または前述の任意の好適な組み合わせが挙げられる。この文書の文脈では、コンピューター可読記憶装置媒体は、命令実行のシステム、装置またはデバイスによって使用するためのまたはそれと接続して使用するためのプログラムを含有するまたは保存することができる任意の有形的表現媒体であってもよい。

コンピューター可読シグナル媒体には、例えば、搬送波のベースバンドにてまたはその一部としてその中で具体化されるコンピューター可読プログラムコードによる伝搬データシグナルが含まれてもよい。そのような伝搬シグナルは電磁、光、またはそれらの好適な組み合わせを含むが、これらに限定されない種々の形態のいずれかを取ってもよい。コンピューター可読シグナル媒体はコンピューター可読記憶装置媒体ではないコンピューター可読媒体、及び命令実行のシステム、装置またはデバイスによって使用するための、またはそれと接続して使用するためのプログラムを伝える、伝搬する、または輸送することができるコンピューター可読媒体であってもよい。

コンピューター可読媒体で具体化されるプログラムコード及び／またはそれによって使用されるデータはワイヤレス、有線、光ファイバーケーブル、ＲＦ等、または前述の任意の好適な組み合わせを含むが、これらに限定されない適当な媒体を使用して伝達されてもよい。

本発明のいくつかの実施形態についての作業を実施するためのコンピュータープログラムコードは、例えば、Ｊａｖａ、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、Ｃ＋＋等のような目的指向性のプログラム言語、及び「Ｃ」プログラム言語または類似のプログラム言語のような従来の手続き型のプログラム言語を含む１以上のプログラム言語の任意の組み合わせで書き込まれてもよい。プログラムコードはユーザーのコンピューターにて完全に、ユーザーのコンピューターにて部分的に、独立型のソフトウェアパッケージとして、ユーザーのコンピューターにて部分的に及びリモートコンピューターで部分的に、またはリモートコンピューターもしくはサーバーで完全に実行してもよい。後者のシナリオでは、リモートコンピューターは、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）もしくは広域ネットワーク（ＷＡＮ）を含む任意の型のネットワークを介してユーザーのコンピューターに接続されてもよく、または接続は外部コンピューターに対して（例えば、インターネットサービスプロバイダ―を使用するインターネットを介して）行われてもよい。

本発明のいくつかの実施形態は、本発明の実施形態に係る方法、装置（システム）及びコンピュータープログラムのフローチャートの説明及び／またはブロック図を参照して以下に記載されてもよい。フローチャートの説明及び／またはブロック図の各ブロック、及びフローチャートの説明及び／またはブロック図におけるブロックの組み合わせはコンピュータープログラムの命令によって実施され得ることが理解されるであろう。コンピュータープログラムの命令は一般目的のコンピューター、専用目的のコンピューターのプロセッサーまたは機械を作るプログラム可能なデータ処理装置に提供されてもよいので、コンピューターのプロセッサーまたは他のプログラム可能なデータ処理装置を介して実行する命令はフローチャート及び／またはブロック図のブロック（単数）またはブロック（複数）で指示された機能／行動を実施するための手段を作り出す。

これらのコンピュータープログラムの命令は、コンピューター、他のプログラム可能なデータ処理装置、または他のデバイスを指図することができるコンピューター可読媒体に保存されて特定の方法で機能してもよいので、コンピューター可読媒体に保存された命令はフローチャート及び／またはブロック図のブロック（単数）で指示される機能／行動を実施する命令を含む製品を作り出す。

コンピュータープログラムの命令は、コンピューター、他のプログラム可能なデータ処理装置、または他のデバイスに負荷されてコンピューター、他のプログラム可能なデータ処理装置、または他のデバイスにて実行される一連の操作ステップをもたらし、コンピューターまたは他のプログラム可能な装置で実行する命令がフローチャート及び／またはブロック図のブロック（単数）またはブロック（複数）で指示される機能／行動を実施するためのプロセスを提供するようにコンピューターが実施するプロセスを作り出してもよい。

本明細書に記載されている方法のいくつかは一般にコンピューターによる使用のみのために設計され、ヒト専門家によって純粋に手動で実施するために実行可能でなくてもよくまたは実践的でなくてもよい。例えば、心臓刺激機器を制御すること及び／またはリアルタイムで心臓シグナルを処理することのような類似の作業を手動で実施したいヒト専門家は、完全に異なる方法、例えば、専門家の知識及び／または本明細書に記載されている方法のステップを手動で体験することよりははるかに効率的であるヒトの脳のパターン認識能を使用する方法を使用するように期待されてもよいが、それらは多分、必要な時間スケールで機能することはできない。

本発明のいくつかの実施形態は、添付の図面を参照して例示目的のみのために本明細書に記載されている。今や詳細な図面を具体的に参照して、示されている事項は例としてであり、本発明の実施形態の説明に役立つ議論を目的とすることが強調される。この点で、図面によって解釈される記載は本発明のどの実施形態が実践されてもよいかを当業者に明らかにする。

本発明のいくつかの実施形態に係る種々の組織及び電極／リードの位置を示す心臓の模式図である。 本発明のいくつかの実施形態に係る心臓治療用装置の模式的ブロック図である。 本発明のいくつかの実施形態に係る非興奮性領域の空間的に及ぶ範囲を示す心臓の模式図である。 本発明のいくつかの実施形態に係る、種々の心臓事象に関係する非興奮性領域のタイミングを示す時間表である。 本発明のいくつかの実施形態に係る、ＡＦ患者のＶＯ２パラメーターをＣ２ＭＳが改善した試験の結果を示すグラフである。 本発明のいくつかの実施形態に係る右心房からの非興奮性領域の空間的に及ぶ範囲を示す心臓の模式図である。 本発明のいくつかの実施形態に係る左心房からの非興奮性領域の空間的に及ぶ範囲を示す心臓の模式図である。 本発明のいくつかの実施形態に係る、患者の選択と心房性不整脈の課題を持つ患者の治療の方法のフローチャートである。 本発明のいくつかの実施形態に係る、患者の選択及び心拍出量と追加の心機能障害を持つと患者のための治療の方法のフローチャートである。 本発明のいくつかの実施形態に係る、心臓コントローラーの操作のフローチャートである。

本発明は、そのいくつかの実施形態では、電気刺激、例えば、非興奮性の刺激、例えば、心臓収縮性調節療法を心房性不整脈（ＡＡ）、例えば、心房細動（ＡＦ）の患者に提供して心拍出量を増やす、ＡＦ、ＡＦの症状及び／または他の疾患を治療する及び／または予防することに関する。

本発明のいくつかの実施形態の広い態様は心房性不整脈の患者について計画を立て、及び／または患者を治療することに関する。心房性不整脈はＣ２ＭＳ療法を適用することに対して適応外と以前は見なされていた可能性がある一方で、本発明者らはＣ２ＭＳがＡＦ患者に安全に適用することができるばかりでなく、そのような治療法は同様に有用であると思われることも見いだした。本発明のいくつかの実施形態では、患者はＡＡの診断にもかかわらず、一般的に治療される。任意で、またはさらに、患者はＡＡ事象の間に治療される。いくつかの実施形態では、そのようなＡＡ事象は検出され、停止しない（またはいくつかの実施形態では、治療法をもたらす、及び／またはさもなければ改変する）。本発明のいくつかの実施形態では、そのようなＡＡ事象は検出されない、または検出され、治療法の適用の間、無視される。

本発明のいくつかの実施形態の広い態様は、心臓に適用される強い非興奮性のシグナルを使用して同じシグナルで２以上の異なる治療効果を提供することに関する。任意で、１以上のシグナル適用パラメーターがそのような複数の所望の効果について最適化される。いくつかの実施形態では、そのような効果には心臓の収縮性を高めること及び不整脈の状態を改善することの双方が含まれる。

本発明のいくつかの実施形態の態様は、心臓の相対不応期及び／または絶対不応期の間に心臓に適用される心臓収縮性調節刺激（Ｃ２ＭＳ）シグナル、例えば、非興奮性のシグナルによって心房性不整脈を有する患者を治療すること（及び／またはそのような患者についての治療計画を生成すること）に関する。本発明のいくつかの実施形態では、シグナルの電場がそのような心室組織、例えば、左心室、右心室及び／または心室中隔を刺激すると心臓心室の収縮性を高めるようにシグナルが選択される。本発明のいくつかの実施形態では、収縮性調節はシグナルによって引き起こされるホスホランバンのリン酸化によって提供される。本発明のいくつかの実施形態では、収縮性調節は、シグナルによって引き起こされるタンパク質転写及び／またはｍＲＮＡ生成における変化によって引き起こされ、任意で胎児の遺伝子プログラムの反転の形で引き起こされる。「Ｃ２ＭＳ」という用語は、特段の記載がない限り、そのようなシグナルすべてについての一般的な代用語として本明細書で使用される。いくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳシグナルはそれが適用される組織以外の組織に対して興奮性であってもよいことが知られている。Ｃ２ＭＳシグナルが作動してもよい種々のメカニズムは、例えば、“Ｃａｒｄｉａｃ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ”ｂｙ Ｃ．Ｔｓｃｈｏｐｅ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ，（２０１８），ｄｏｉ：１０．１００２／ｅｊｈｆ．１３４９に記載されており、その開示は参照によって本明細書に組み込まれ、これらのメカニズムの１以上を利用し、及び／またはそれに従うためにシグナル適用パラメーターを選択することに導くのに役立ってもよい。

ＡＡではない患者も治療のために選択されてもよく、及び／または治療のためのその選択は患者のＡＡの状態またはリスクを任意で無視してもよいことが知られている。

本発明のいくつかの実施形態では、患者は、心房性不整脈の併存疾患、例えば、心房粗動、発作性ＡＦ、一時的ＡＦ及び／または慢性ＡＦ、心房頻拍（ＡＴ）を有する者に基づく、及び／またはそのような不整脈発症の予想に基づく治療のために選択される。以下の例のいくつかは心房細動に焦点を当てる一方で、それらは他の心房性不整脈にも役立つように適用されてもよいことが知られている。

本発明のいくつかの実施形態では、患者は特定の治療目標がない治療について選択される。他では、そのような治療目標は、例えば、予想される結果（例えば、５０％、６０％、７０％、８０％または症例の中間の割合を超えるＮＹＨＡ機能的クラスの少なくとも１の改善）に基づいて選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、患者は、少なくとも０．５、０．７５、１、１．５またはクラスの中間以上の数だけＮＹＨＡクラスを高める願望（及び／または可能性）に基づいて選択される。本発明のいくつかの実施形態では、患者は患者がクラスＩＩＩ及び／またはクラスＩＶａの心不全を有すれば選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、患者は、例えば、５～３００％の間、例えば、１０～５０％の間、患者のピークＶＯ２を高める願望（及び／または可能性）に基づいて選択される。本発明のいくつかの実施形態では、ピークＶＯ２は１～１０ｍｌＯ２／分／ｋｇ、例えば、３～７ｍｌＯ２／分／ｋｇ高められることが所望される。任意で、５～２５ｍｌＯ２／分／ｋｇ、例えば、９～２０ｍｌＯ２／分／ｋｇの既存のピークＶＯ２を有する患者が選択される。任意で、これは一部の患者、例えば、呼吸予備力がない、または低下した（例えば、肺の処理能力を高める能力がない、または低下した）患者を排除する。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳ療法の用量はピークＶＯ２での改善の所望の量、例えば、ピークＶＯ２での改善で少ない量が所望である患者については低下した用量（１日あたり少ない拍動、１日数時間及び／または直接刺激される少ない組織）に基づいて選択され、またはＣ２ＭＳによって提供される臨床健康の増加を伴うＣ２ＭＳによる治療に関係する課題をトレードオフするように選択される。一例では、患者がＣ２ＭＳにて改善の可能性が低いならば、例えば、呼吸予備力が少ないならば、少ないＣ２ＭＳが適用される。本発明のいくつかの実施形態では、高いピークＶＯ２を持つ患者はさらに多くの肺予備能を有すると想定される。

本発明のいくつかの特定の実施形態では、心房リードを使用することなく、例えば、１または２の心室リードのみを有する装置を使用してＣ２ＭＳが適用される。任意で、心房性不整脈は１以上の心室リードのみに由来するシグナルを解析することによって検出される（たとえば、興奮が心室から予想されないときの興奮シグナル、及び／または予想される心房興奮ウインドウに入る興奮シグナルを、例えば、心臓のタイミングモデルに基づいて、たとえば、心房興奮と心室興奮の間での遅延の予想範囲、及び／または心室の予想不応ウインドウに基づいて検出すること）。精度と感度が低下してもよい一方で、本発明のいくつかの実施形態では、必要とされるものすべてはＡＡが進行中である適応症であってもよい。いくつかの実施形態では、そのような解析は複数の心拍を含んでもよいので、ＡＡが検出されてもよい一方で、検出は１心拍時よりも長くかかってもよい。いくつかの実施形態では、１またはすべてのリードは心房にあり（例えば、以下で説明されるように）、そのような刺激リードからの刺激のタイミングは心房からの感知（例えば、心房興奮に加えた予想される及び／またはプログラム可能なＡＶ遅延）に基づいて、測定される心室興奮伝達時間または推定される心室興奮伝達時間を使用する。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳはそのような適用から心室の異常心拍の一部またはすべてを排除するにすぎないが、Ｃ２ＭＳの適用から上室性の異常心拍すべてを排除するわけではない論理回路を使用して適用される。潜在的利点は心拍のほとんどまたはすべてが心房性不整脈を有するとしても有効なＣ２ＭＳ療法を適用する能力である。

本発明のいくつかの実施形態の態様は、心室性不整脈の有症率を減らすこと、例えば、ＡＦエピソードの発生及び／または長さを減らすこと、任意で、既存のＡＦ状態の重症度を減らすこと、及び／またはそのような状態が発生するのを、及び／または悪化するのを、及び／またはさらに機能的に症候性になるのを防ぐことに関する。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳシグナルの適用は心房に到達し、その中での伝導特性に影響を与えるのに好適なパラメーターを使用する。ＡＦは心房の少なくとも一部（例えば、左及び／または右）、任意で心臓の残りに伝導する部分で供給源にて減らされてもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳシグナルの心房への適用は心房におけるリードによる。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳシグナルの適用は、心室の残り、例えば、ヒス束、心室の左脚及び／または右脚、及び／またはプルキンエ線維の１以上に興奮シグナルを運ぶＡＶ結節及び／または心室組織に到達するのに好適なパラメーターを使用する。任意で、例えば、余分な心房興奮がそのような組織にて不応期（相対及び／または絶対）を増やすことによって心室にて及び／または心室に伝搬されないので、これはＡＦの機能的症状を減らす。

本発明のいくつかの実施形態では、必要に応じて、１以上の適用パラメーター、例えば、振幅、局所の興奮からの遅延及び／または電極の位置は所望の効果（例えば、心房に対する効果）に従って改変されてもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、適用は、一連の次の１０の拍動、次の５０の拍動、次の１００の拍動、次の３００の拍動、次の１２００の拍動、次の３６００の拍動、次の５０００の拍動、またはさらに小さな中間のもしくはさらにおおきな数の拍動にて発生する心房性不整脈の確率を少なくとも１０％、３０％、５０％、７０％、８０％または中間のもしくは大きな割合で減らす所望の効果に従って選択される。さまざまな所望の効果は、そのようなＣ２ＭＳ適用の副作用（例えば、疼痛）または利用できる電池残量を考慮しながら、例えば、患者の疾患の重症度、患者の安定性、及び／または必要とされる余分のＣ２ＭＳ適用の量に基づいて選択されてもよい（例えば、及び／またはそれらについてモニターされてもよい）。例えば、疼痛がさほど問題でなければ、さらに積極的な低減が望ましくてもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、推定される予防の確率は複数の試験からの情報を照会する表に基づいて推定される。任意で、またはさらに、情報は個人向けに変えられ、例えば、埋め込み型装置（または外部プロセッサー受信記録）はその後のＡＦエピソードの発生に対するＣ２ＭＳシグナルの効果の持続時間及び／または大きさを追跡する。このデータは、例えば、装置をプログラムするために、前記表を更新するために、及び／または装置の自動的パラメーター、例えば、ＡＡの軽減における有効性に対比させたＣ２ＭＳ適用に起因する電力の消耗をトレードオフするパラメーターを設定するために使用されてもよい。全体的な治癒効果は一部の患者では期待されるべきであり、ＡＡエピソードの全体的な有症率及び／または持続時間及び／または重症度は治療の進行につれてそのような患者については下がると予想できることが知られている。任意で、これを使用して、埋め込み型治療装置のパラメーター設定、例えば、量及び／または持続時間を減らすこと及び／または適応部位を改変すること、及び／またはＣ２ＭＳの他のパラメーターを更新する。

本発明のいくつかの実施形態の態様は心房に配置された電極を使用して心室にＣ２ＭＳを適用することに関する。本発明のいくつかの実施形態では、適用は心房における電極と心房外、例えば、心室における電極の間である。本発明のいくつかの実施形態では、適用は心房（例えば、左及び／または右）における双極電極を使用する。致命的な不整脈のリスクは心房性不整脈がふつう心室に致命的に伝搬することはないという事実によって減らされてもよいので（例えば、頻度を拡散させるＡＶ結節及び／または不応速度と同じくらい速く応答する心室に起因して）、そのような適用が心房にて不整脈を引き起こすとしてもそれは致命的ではないであろうことが知られている。ＡＦの患者では、心房性不整脈がすでにあるので、心房の非不応期に適用されるＣ２ＭＳシグナルはさらに機能不全の不整脈を引き起こすとは予想されないことがさらに知られている。場合によっては、そのようなシグナルは心室の心拍数を増やすと予想されない。

本発明のいくつかの実施形態では、シグナルは、心室にて絶対不応期である間に心房にて不応期（絶対的不応期）ではないときに適用されてもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、そのような心房の電極は他の治療法、例えば、心房に対する抗不整脈ペーシングを適用するために使用される。

本発明のいくつかの実施形態の態様は進行中のＡＦエピソードを止めるのに好適なパラメーターを持つＣ２ＭＳを適用することに関する。本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳのパラメーターは、例えば、心房の有意な部分を強制的に不応状態にし、及び／またはそのような部分を興奮させることによってそれらが電気除細動の効果を有するように設定される。本発明のいくつかの実施形態では、そのような治療の後、パラメーターは変更され（例えば、振幅の低下）、例えば、ＡＦが再び検出されるとすぐにＡＦエピソードは終わる、及び／または再開すると仮定される。本発明のいくつかの実施形態では、治療装置はその特定の患者について及び／またはさまざまな心房性不整脈のエピソードについてどのシグナルがＡＦに対してさらに良好な効果を有すると思われるかを追跡するので、そのようなシグナルを必要に応じて自動的に適用することができる。

ＡＦエピソードの間に及び／またはＡＦ患者のためにＣ２ＭＳを使用することの潜在的な利益は心拍出量を増やし、ＡＦに起因して低下した心拍出量を少なくともある程度補償することである。例えば、収縮性を高めることはさらに小さなＬＶ収縮終期容量を可能にしてもよく、それはさらに良好な左心房充填を可能にしてもよく、ＡＦにおける左房収縮の損失を少なくともある程度克服する。この潜在的な利益はＣ２ＭＳが現在のまたは後の心房性不整脈エピソードに影響を及ぼさないとしても任意で実現される。

本発明のいくつかの実施形態では、進行中のＡＡエピソードを治療するために適用されるシグナルの振幅は慢性適用よりも大きく（例えば、１０％～５００％の間、例えば、１０％～６０％の間、６０％～１５０％、１５０％～３００％、３００％～５００％の間またはそれ以上または中間の割合）てもよい。これは、例えば、患者が治療の増加は一時的であり、及び／または急性の医学的状態を治療するためのものであることを承知していれば、患者にとってあまり重要ではない疼痛または他の副作用に起因してもよい。

本発明のいくつかの実施形態の態様は、任意で心不全症状の改善につながることができる、刺激の数とピークＶＯ２の改善との間の関係性に関する。本発明のいくつかの実施形態では、少なくともＡＦ患者については、１ヵ月基準での治療される拍動の数の増加は患者に対する健康利益を増す。本発明のいくつかの実施形態では、治療される拍動の数（１日あたり）は１５，０００を上回って、例えば、１７，０００を上回って、例えば、２０，０００を上回って、任意で最大２５，０００まで、任意で最大３５，０００まで、及び／または中間の数を上回って及び／または中間の数まで増加する。

いくつかの実施形態によれば、治療された拍動の増加の効果は単調で少なくとも特定の範囲にわたってもよく、及び／またはさもなければ知られてもよく、これは治療の量（及びしたがって効果）と潜在的副作用及び／または電力使用量とをトレードオフするのに使用されてもよい。

本発明のいくつかの実施形態の態様は、単一の非興奮性シグナルの適用を使用して心臓における２つの状態を治療すること、例えば、任意で単一の房室にて適用される単一のＣ２ＭＳシグナルを使用して心不全及び心房性不整脈を治療することに関する。

本発明のいくつかの実施形態では、状態の一方は心不全であり、他方の状態は心房性不整脈の１つであり、弁閉鎖不全症及びＨＯＣＭである。

本発明のいくつかの実施形態では、２つの状態は、異なる心臓房室にて、たとえば、１つは心房にて且つ１つは心室にて、房室の１つに由来し、他の房室に到達する非興奮性シグナルによって治療される。

本発明のいくつかの実施形態では、シグナル適用の１以上の適用パラメーターを最適化して治療される２つの疾患の間でさらに良好なトレードオフを提供する。一例では、収縮性の改善が減らされるとしても、帯電が所望の時間で所望の組織（例えば、心房、ＡＶ結節、伝導線維、健常な組織、病んだ組織、感受性の組織）に命中するように、Ｃ２ＭＳシグナルの適用の適用時間、出力レベル及び／または部位（例えば、房室内、及び／またはどの房室または他の部位）が改変されてもよい。一例では、例えば、電気除細動またはＡＦ阻止について正確なタイミングでそれが心房に命中することを保証するためにＣ２ＭＳシグナルはさらに早期に適用される。別の例では、心房の十分なカバー度を確保するために心拍出量について次善である電極の部位が選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、治療される他の状態は構造的な心疾患及び／または移植であってもよい。例えば、Ｃ２ＭＳ適用の部位は最適化されるので、人工心臓弁の固定が改善され、及び／または逆流の量を減らすように改変されてもよい（僧帽弁の移植における、例えば、クリップもしくは弁、または移植がなくても）。そのような弁は、たとえば、僧帽弁、肺動脈弁、大動脈弁及び／または三尖弁であることができる。

逆流を減らす例では、心拍数を減らす方法にて任意でＣ２ＭＳが適用される。例えば、ＨＲの増加の代わりに心拍出量を増やすためにＣ２ＭＳを使用することは、逆流が心拍数に依存するならば、発生する逆流を減らせてもよい。例えば、患者がデマンド型ペーシングを有するならば、この種の論理回路が使用されてもよい。例えば、ペーシング頻度の増加の一部またはすべての代わりにＣ２ＭＳが使用されてもよい。別の例では、心房または房室におけるセンサーを使用して逆流を検出し、Ｃ２ＭＳ適用を誘発してもよい。別の例では、そのようなセンサー（例えば、圧力センサー）を使用して心臓がその心拍数を増やす必要がなくそのような要求を満たすように増えた要求を検出し、Ｃ２ＭＳを適用してもよい。別の例では、高い心拍数はＡＡの高いリスクと関連してもよいので、回避されるべきである（例えば、装置でプログラムされる好適な閾値または他の論理回路によって）。別の例では、ＡＡが検出されれば、心拍は減少する（例えば、電気的活動のセンサーを使用して）。

ここで及び他の実施形態にて、Ｃ２ＭＳシグナルが記載されている一方で、収縮性における急性の変化は提供される必要がないことが知られている。むしろ、別段の指示がない限り、Ｃ２ＭＳを使用して心拍出量の即時の及び／または最終的な増加及び／または胎児性遺伝子プログラムにおける変更を引き起こす非興奮性シグナルを示す。

本発明のいくつかの実施形態の態様はＣ２ＭＳを適用するときの不整脈が疑われた後での禁止期間を短縮することに関する。一例では、疑わしい心室性不整脈の拍動はたった１つの拍動または任意で拍動のない禁止ウインドウをもたらす。潜在的に、これは次のＣ２ＭＳが異常心拍からまだに回復している組織に作動するのを可能にする。たぶん、これは異常心拍の不整脈誘発傾向を減らし、及び／またはさもなければ心不全または他の機能障害の組織の機能及び／または潜在的な治癒を改善する。本発明のいくつかの実施形態では、禁止ウインドウの長さは異常心拍の数（及び／または心室性不整脈エピソードの持続時間）に依存する。本発明のいくつかの実施形態では、心室異常心拍についてのウインドウがあるとしても心房異常心拍の禁止のウインドウはない。本発明のいくつかの実施形態では、心房が興奮性であるときでさえＣ２ＭＳシグナルが適用される。

本発明のいくつかの実施形態では、禁止ウインドウは短縮され、及び／または心房性不整脈がない心臓でさえ、及び／または活動性の心房性不整脈がないときでさえ、心房の興奮性時間の間にＣ２ＭＳが適用される。

本発明のいくつかの実施形態では、心拍数の相対的に低い閾値、例えば、約９０または約１００～約１１０拍ＢＰＭの間が使用される。これは高い心拍数でのエネルギーの無駄遣いを防ぎ（それらが同時ウインドウにてさらに多くの拍動を有し、例示的な治療が１日あたり７時間であるので）、より一層の印加エネルギーを身体の安静時でのさらに低い心拍数に向けてもよい。

他の実施形態では、さらに高い心拍数の閾値、例えば、１２０、１３０、１４０の心拍数または中間の心拍数を使用してもよい。

心拍数は近似的に及び／または閾値ではなく測定されてもよく、ある種のファジーな意思決定または仮説を使用して禁止を決定してもよいことが知られている。例えば、心拍数に依存する確率でシグナルが禁止されてもよい。別の例では、いったん心拍数が下がると、心拍数が高い時に治療を停止するための閾値よりも閾値は高くてもよいし、または低くてもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、異なる心拍数について異なる禁止ウインドウがある。例えば、約８０～１１０の間で不整脈なし禁止ウインドウが適用され、及び／または１００～１３０の間で１拍長の禁止ウインドウがあり、及び１２０～１６０の間で２拍の禁止ウインドウがある。

本発明のいくつかの実施形態の態様は心室の電極から心房性不整脈を検出することに関する。本発明のいくつかの実施形態では、ＡＡ，例えば、ＡＦは任意で高い心拍数と一緒にＰ波の欠如に基づいて検出される。本発明のいくつかの実施形態では、システムが心室における２つのリードを含むのであれば、２つのリードは双極性ＥＣＧセンサーとして一緒に使用される。本発明のいくつかの実施形態では、心室のリード間（２つ使用するのであれば）の距離はリードを使用して電気的活動を感知することができる距離を増やす。任意で、較正段階の間にリード上の電極とケーシングとの種々の対合を調べ、Ｐ波（または心房性不整脈を直接）をさらに良好に検出する対合がＡＦを検出するのに使用するために選択されてもよい。任意で、またはさらに、各リードを使用してＰ波の欠如を別々に検出する。任意で、Ｐ波の感知の閾値を各リードについて設定する。任意で、リードの一方または双方（特定のリードの所望の信頼性及び／または感度に依存する）がＰ波を検出しなければＰ波は欠如していると言われる。任意で、Ｐ波を検出するリードの数、検出の確実性、高い心拍数及び／または患者の測定されたベースラインとの比較に基づいてＡＡについてのスコアを算出する。

本発明のいくつかの実施形態の態様は患者についての計画立案プロセスに関する。本発明のいくつかの実施形態では、心不全を有してもよいＡＡの患者、またはＡＡのリスクがある患者が提示される。そのような患者は任意で、例えば、治療用装置を埋め込むことによって、及び／または既に埋め込まれている装置を再プログラムすることによってＣ２ＭＳを使用して治療される。電気刺激を使用する患者の治療は副作用を引き起こしてもよく、異なる結果間、たとえば、疼痛レベルとＡＡの軽減との間でトレードオフを必要としてもよい。本発明のいくつかの実施形態では、最初の治療が設定され、治療のパラメーターは治療の効果に従って変更される（及び埋め込まれた装置が再プログラムされる）。そのような再プログラミングは、例えば、患者の生理的状態の変化に起因して最初の治療計画が完全であったとしても必要とされてもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、介護者は、疼痛のレベル、所望の抗ＡＡ効果、所望の心不全関連の効果、電極とリードのための可能性がある部位、及び／または患者の既存の心臓不整脈（例えば、心室性）の型を含む、複数の検討事項（例えば、本明細書に記載されているような）を考慮する。

本発明のいくつかの実施形態では、コンピューターまたは表を使用して最初の治療法を決定する。例えば、コンピューターはパラメーター及びその予想される効果を指示する規則または表を含んでもよく、介護者は種々の要件設定を満たす治療計画を選択してもよいし、またはそれを提供されてもよい。任意で、またはさらに、介護者はそのような提案された治療計画を入力し、そのようなコンピューターにそれを評価させることができる。

本発明のいくつかの実施形態では、１以上の特徴を持つ患者に対する１以上のパラメーターによる１以上の治療計画の１以上の治療効果を照合するデータセットを使用してコンピューターがプログラムされる。本発明のいくつかの実施形態では、機械学習法を使用してそのようなデータセットを分析して、患者に対する治療の効果の予想範囲を評価するために問い合わせることができる、または提案された治療法を自動的にもしくは半自動的に検索するために使用することができるパラメーターモデル（または他のモデル）を生成する。

いくつかの実施形態では、埋入物が提供できる他のあらゆる治療に加えて、患者が心臓収縮性調節治療を提供することができる埋入物を有するのであれば、患者の心臓の状態及び／または患者の肺の状態に基づいて心臓収縮性調節治療を提供する計画が提供される。

いくつかの実施形態では、そのような状態を改善するために心臓収縮性調節を提供するための好適性について患者のＡＡの状態及び／または他の状態（例えば、肺の状態）が評価される。例えば、そのような改善はピークＶＯ２の上昇であってもよい。いくつかの実施形態では、患者の肺の状態は肺制限の存在について評価される。患者の肺の状態は、患者がピークＶＯ２の改善から利益を得ることができるようであれば、追加の心臓治療（複数可）と共に心臓収縮性調節治療を、またはそれ自体に対する心臓収縮性調節治療を提供することが計画される。そのような追加の治療には、例えば、医薬治療、機械的埋入物、電気刺激、アブレーション及び／または手術のうちの１以上が挙げられてもよい。Ｃ２ＭＳ治療のパラメーターはそのような追加の治療に依存してもよく、例えば、Ｃ２ＭＳを使用してそのような他の治療を補償するまたはそのような他の治療と相乗的に機能することが知られている。

いくつかの実施形態では、心臓収縮性調節に加えて心臓の治療が提供されるべきかどうかを判定するために患者に心臓の状態を評価する。患者の心臓の状態は、患者がピークＶＯ２または他の生理的パラメーターの改善から利益を得ることができるようであれば、そのときは、心臓収縮性調節の治療を提供する計画を作成する。患者の心臓の状態は追加の心臓の治療が望ましいことを示すのであれば、追加の心臓の治療（複数可）と共に、状況に応じて１以上のＣ２ＭＳパラメーターの任意の変更と共に心臓収縮性調節の治療を提供する計画を作成する。

いくつかの実施形態では、心臓収縮性調節の治療だけを提供すること；患者の心臓の状態の治療と併用して心臓収縮性調節の治療を提供すること；または心臓収縮性調節の治療を提供しないことを含んでもよい患者のための治療計画を選択する。

いくつかの実施形態では、潜在的な患者が特定され、患者の肺の状態または他の生理的状態、及び心臓の状態の１以上を評価する及び／または定量化するために検査が実行され、患者にとって好適である、潜在的に最も好適である心臓収縮性調節の治療が任意で選択される。

計画立案に使用されるそのようなコンピューターはプログラマーの一部として提供されてもよい。本発明のいくつかの実施形態では、コンピューターはクラウドインスタンスまたはローカルインターフェースによって評価されるリモートサーバーである。

本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明はその応用にて、以下の記載で示されている及び／または図面及び／または実施例にて説明されている成分及び／または方法の構造及び配置の詳細に必ずしも限定されないことを理解すべきである。本発明は他の実施形態が可能であり、または種々の方法で実践され、もしくは実施されることが可能である。

例示的な心臓の帯電
今や図面を参照して、図１は本発明のいくつかの実施形態に係る種々の組織及び電極／リードの位置を示す心臓１００の模式図である。

先ず心臓の部分を参照して、以下：ＬＶ自由壁１０２を伴う左心室１０４、心室中隔１０６、大動脈弁１０８、僧帽弁１１０、左心房１１２、大動脈１１４、心房中隔１１６、肺動脈１１８、右心房１２０、心房中隔１１６の底でのＡＶ結節１２２、ＲＶ自由壁１２６を伴う右心室１２４、三尖弁１３６及び肺動脈弁１３８が示されている。

示されているのはまた、心室中隔１０６を電極１３４と接触させる第１の刺激リード１３０、及びその上の第２の部位で心室中隔１０６を電極１３２と接触させる第２の刺激リードである。いくつかの実施形態では、間隔を空けた２つの刺激電極を含む単一のリードが使用されるであろう。任意で、またはさらに、リードは１以上の検出電極を含んでもよい。

接触電極が知られている一方で、他の型の電極、例えば、ねじ込み式電極、縫合電極、及び浮遊電極も同様に使用されてもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、刺激は、それぞれ双極性電極である電極による１３２、１３４（例えば、ペア）、例えば、チップ表面及び環状電極表面の形態で及び／またはそれら自体を双極性ペア（例えば、各リード上で１つ）として作動させる形態で双極性である。任意で、またはさらに、遠隔電極は、例えば、単極性刺激について第２の電極として作動する（例えば、装置は作動することができる）。本発明のいくつかの実施形態では、２つのリードが使用され、各リードは双極性刺激の１つの極として作動する。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳは双方のリードで（または２を超えるリードであるならば、任意で２つのリードより多い数で）同時に及び／または交互に及び／または順に適用される。例えば、遅延、位相の長さ、位相間遅延、振幅及び／または他のパラメーターにて２つのＣ２ＭＳシグナルは同一であってもよいし、またはそれらは異なっていてもよい。例えば、各リードが異なる組織型に影響を及ぼす及び／または潜在的に異なる治療効果を有することになっているのであれば、これが有用であってもよい。いくつかの実施形態では、刺激が不快な感覚をもたらすのであれば、リードでのその刺激は回避されることが知られている。しかしながら、本発明のいくつかの実施形態では、例えば、ＡＡの急性の治療のためにはそのような感覚は許容される。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳは心室組織に接触してまたは心室組織内で適用される。本発明のいくつかの実施形態では、適用は、例えば、心室組織から０～５ｍｍ、５～１０ｍｍ、１０～２０ｍｍ、２０～３０ｍｍの距離、または中間のまたはさらに大きな距離からである。

リード１２８及び／または１３０は、例えば、Ｃ２ＭＳシグナルのような非興奮性シグナルに加えてペーシング、電気除細動及び／または除細動のシグナルを提供する二重用途であってもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、リード１２８及び／または１３０は、刺激に使用されるのと同じ電極を任意で使用する電気的活動の感知に使用されてもよい。いくつかの実施形態では、たった１つのリード及び／またはたった１つの電極が治療に使用される。例えば、単一の心室リードまたは心房リードが使用されてもよい。任意で、またはさらに、房室内のリードに加えてまたはその代わりに房室の外側、例えば、心臓の外の冠状静脈洞または他の血管で（例えば、その外面の上で／その外面に付着させて、及び／または心臓の左側、例えば、左心室１０４及び／または左心房１１２で）リードが使用される。

この図は模式的であり、平面化されていることが留意されたい。例えば、本当の心臓では、左心房１１２及び右心房１２０は双方とも心房中隔１１６に境を接する。

例示的な心臓治療用装置
図２は本発明のいくつかの実施形態に係る心臓治療用装置２００の模式的なブロック図である。Ｉｍｐｕｌｓｅ Ｄｙｎａｍｉｃｓによって販売されているＯｐｔｉｍｉｚｅｒ４のような既存の装置が使用されてもよい一方で、他の装置設計も同様に使用されてもよく、特別な設定または再プログラミングを要求してもよい。

装置２００は示されているように、１以上のＣＡＮコネクター（示さず）にて装置２００に任意で結合できる１以上のリード２１６（任意で２つのリード）を含む。

例えば、電力回路を含む、例えば、１以上の蓄積容量を含むパルス発生器２０４（例えば、刺激回路の例）を任意で使用してシグナルを生成する。

本発明のいくつかの実施形態では、心室検出器２０６が提供され、シグナル適用に対して禁忌であることができる非定型の心室興奮を検出するのに使用される。

本発明のいくつかの実施形態では、心房検出器２０８（心房性不整脈の回路の例として）が提供され、非定型の心房興奮を検出するのに使用され、それは装置２００による意思決定への入力として使用されてもよい。

センサーの入力２１４は１以上のセンサー、例えば、電気センサーまたは他のセンサー、例えば、流量センサー、圧力センサー及び／または加速度センサーからのデータを受け取ってもよい。センサーからのデータは任意でさらに処理され（例えば、コントローラー２０２及び／または検出器２０６、２０８によって）、任意で装置２００における意思決定プロセスへの入力として使用される。

コントローラー２０２（決定回路の例として）は任意で提供され、例えば、シグナルのタイミング及び／または他のパラメーター、及び／またはシグナルが適用されるべきかどうかを決定する１以上の論理回路を実行する。

メモリー２１８は任意で提供されて、例えば、論理回路、過去の効果、治療計画、有害事象及び／またはパルスパラメーターを保存する。

データロガー２１０は任意で提供されて、装置２００及び／または患者の活動を保存する。そのようなログ及び／またはプログラミングは通信モジュール２１（例えば、当該技術分野の既知の型の）を使用して装置２００から、例えば、プログラマー（示さず）にデータを送り、及び／またはデータ、例えば、プログラミング、例えば、パルスパラメーターを受信する。

本明細書に記載されている方法は、いくつかの実施形態では、その回路（例えば、コントローラー２０２、メモリー２１８）を介して装置２００の操作を制御する方法として、及び／または装置が治療法として実施され、及び／または装置が治療法として及び／または患者のための治療法のパラメーターを計画すること（及び任意で設定すること）として使用されてもよい装置をプログラムする及び／または患者を選択する方法として実施されることが理解されるべきである。任意のそのような方法は装置２００がリードに電流を流すように回路によって指示される段階にて機能的に終結してもよい。装置２００はヒト対象がいない試験台にてこれらの方法を調べるのに使用されてもよい。

治療法を計画立案する際に、計画立案は、例えば、患者の生活の質と装置の特徴とを考慮するトレードオフであってもよい１以上の目標を含んでもよいことは注目すべきである。必要とされてもよい目標及び種々のトレードオフにアプローチするのに使用されてもよい種々の目標及び設定は本出願に記載されており（いつも同じ実施形態にてとは限らない）、それらの１以上は、異なる実施形態の文脈に記載されている目標及び設定を使用してもよい単一の治療法の実際の計画立案の活動にて使用されてもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、計画立案は、患者に対する予想される治療効果を示す計画立案システム（例えば、ローカルクライアント及びクラウドサーバー）を使用する計画立案を含む。そのような予想される効果は、例えば、本明細書に記載されているような規則を使用して及び／または以前の患者（及び／または現在の患者）のデータセット及び彼らに対する治療の効果を使用して判定されてもよい。そのようなデータセットは機械学習法を使用して処理されて１以上の患者の特徴、１以上の刺激パラメーターと１以上の臨床効果及び／または生活の質効果との間での関係性を抽出してもよい。そのような関係性は、例えば、コンピューターメモリーのような具体的な形態にて任意で提供される、例えば、規則、表、ニューラルネットワーク及び／または他のソフトウェア成分の形態で提供されてもよい。

例示的な刺激
図３は、本発明のいくつかの実施形態に係る非興奮性領域の空間的に及ぶ範囲も示す、図１に類似する心臓の模式図である。

心臓は３Ｄであり、模式図は空間的には正確ではない一方で、円３０２を使用して、リード１３０によって適用されるシグナルの振幅が心臓組織に対する収縮性調節効果（及び／または遺伝子プログラムの反転のような他の治療効果及び／またはホスホランバンのリン酸化での機能的に意味がある上昇のような他の生理的効果）を有するのに十分（例えば、振幅）である範囲を模式的に示している。図は下大動脈から入るリードを示すことも留意されたい。本発明のいくつかの実施形態では、リードは上大動脈を介して（例えば、鎖骨下静脈を介して挿入される）または異なる位置を介して（例えば、心臓壁を介してまたは心血管内に及び／または心膜外の残したまま）右心房に入る。

円３０４はリード１２８について同じ範囲を示す。例えば、シグナルの振幅によって円のサイズが影響を受ける（さらに強い振幅はさらに到達する）。加えて、シグナルと組織との間の相互作用は、他のパラメーター、例えば、局所の興奮に対するタイミング及び組織の種類によって影響を受けてもよい。

見られるように、さまざまなリードが同じシグナル振幅でさまざまな組織に到達することができる。例えば、円３０２はＬＶ自由壁１０２の一部を含む一方で、円３０４はＲＡ１２０、ＡＶ結節１２２及び／またはＬＡ１１２の一部を含むことができる。

本発明のいくつかの実施形態では、電気を流すリードの位置及び／またはパルスパラメーターはこれらの組織の１以上に対する所望の効果及び／またはそれらの効果のトレードオフに従って選択される。

心臓にて実際に２つのリードがあるならば、複数の種類の効果及び／またはトレードオフを提供するようにいくつかのシグナルは一方のリードに適用されてもよく、いくつかは他方のリードに適用されてもよいことが知られている。

図３では、双方のリードは心室中隔１０６に対してＲＶ１２４にて示されることも留意されたい。しかしながら、１以上の刺激リードは他の位置にあってもよく、その結果、さまざまな効果の円（例えば、３０２、３０４）及び／または標的となるさまざまな組織があってもよい。本発明のいくつかの実施形態では、リードは任意でその右側で心臓内に配置されて、２つの潜在的な利点：（ａ）刺激される心臓外の組織が少ない；及び（ｂ）左側心臓よりも侵襲性が少ないアクセス及び／または存在；を利用する。

円３０２を参照して、主として心室組織が影響を受けることに留意されたい。そのような効果にはＡＶ結節１２２から電気インパルスを伝導する組織の不応期を延長することが挙げられてもよく、心房性不整脈が心室性不整脈を引き起こすのを防ぐという潜在的な利益がある。任意で、刺激のタイミングは関連する伝導組織の不応期を延長するように選択される。

そのような効果には、中隔１０６及び自由壁１０２の双方及び／または左心室１０４の他の部分の有意な調整効果（例えば、胎児遺伝子のプログラムのリモデリングのための）も挙げられてもよい。

円３０４を参照して、ＡＶはＣ２ＭＳ領域によって刺激されてもよいことに留意されたい。潜在的に、これは心房の興奮を伝える傾向を減らすであろうし、心室拍動のタイミングのズレを防ぐことによってＡＦの症状を潜在的に減らす。

潜在的に、心房組織（右及び／または左）はシグナルによって刺激される。潜在的に、これはＡＡを弱めてもよく、例えば、発作性のＡＦエピソードを止めてもよい。

例示的なパルスパラメーター
単一のパルス系列に限定されない一方で、Ｃ２ＭＳという用語は、絶対不応期の間に適用される有意な成分を含む、急性の及び／または慢性の方法で心臓収縮性に対する臨床的に有意な効果を有する、及び／または胎児の遺伝子プログラムの反転を引き起こす及び／またはホスホランバンのリン酸化を増やすシグナルのファミリーのいずれかを記載するのに使用される。いくつかの実施形態では、シグナルは潜在的に心臓の１つの部分に対して興奮性であるが、他の部分に対しては非興奮性である。例えば、シグナルは心房にて興奮性であることができるが、心室にて興奮性ではないタイミング（心室の興奮に比べて）で適用される。

本発明のいくつかの実施形態では、シグナルは心臓周期の不応期の間に潜在的に刺激性である一方で、そのタイミングに起因して非興奮性である。特に、シグナルはそれによって影響を受ける組織の不応期の間に、任意で絶対不応期内で適用される。

本発明のいくつかの実施形態では、心房の絶対不応期は約０．１５秒であると想定され、その後に約０．０３秒の相対不応期が続く。本発明のいくつかの実施形態では、心室の絶対不応期は０．２５～０．３秒の間であると想定され、０．０５秒の追加の相対不応期を伴う。これらの時間は、心臓間で、及び例えば、医薬の摂取、解剖学的な興奮レベル、心拍数、最近の不整脈及び／または運動のようなさまざまな条件下で変化することができ、測定されてもよい（例えば、装置２００によって）ことが知られている。本発明のいくつかの実施形態では、刺激因子はそのような不応期を考慮に入れるパラメーターによって事前にプログラムされる。任意で、さまざまな条件（例えば、さまざまな心拍数）についてさまざまな数（例えば、メモリー２１８に保存されている）が使用される。

これは危険な不整脈を引き起こすことなくシグナルが高い振幅を有するのを可能にしてもよい。例えば、シグナルの振幅は心臓の興奮閾値の少なくとも２、４、１０倍または中間の倍数であってもよい。任意で、電気的除細動が発生するレベルは上限として使用され、または前記限度の一部の少数、例えば、０．１、０．３、０．５、０．９または中間の少数として使用される。

本発明のいくつかの実施形態では、パルスパラメーターの以下のファミリーは本明細書に記載されているような使用のためのＣ２ＭＳシグナルに任意で使用される。

以下の試験では、以下のＣ２ＭＳシグナル：パルス位相あたり５．１４ｍｓ（ミリ秒）の持続時間を有する一連の２つの双極性パルス、４．５Ｖ～７．５Ｖの電圧及び適用位置での局所興奮の後３０～３５ｍｓの間の遅延（双極性リードを使用した）を使用し、その後に４０ｍｓの電荷平衡位相が続いた。局所興奮は心室興奮の開始直後であることが多いことが知られている。平衡パルスでは、活性化電極はすべて一緒に短絡する。電圧はたぶん感覚の欠如があるまで低下する。

このシグナルを改変することができる。本発明のいくつかの実施形態では、平衡位相は除外され得る、または例えば、１～２００ｍｓの間、例えば、１０～５０ｍｓの間、例えば、２０～４１ｍｓの間のさまざまな長さ、または中間の長さが提供され得る。

トップ電圧は７．５Ｖから、例えば、８Ｖ、９Ｖ、１０Ｖ、１２Ｖ、２０Ｖ、４０Ｖ、１００Ｖまたは中間のもしくはさらに小さい値まで上昇することができる。不整脈、特に心室性不整脈は回避される必要があってもよいが、急性効果として感覚は課題と見なされなくてもよいことが知られている。

遅延は、例えば、１ｍｓ～３０ｍｓの間、５～２０ｍｓの間、１０～２５ｍｓの間または中間の遅延でさらに短くすることができる。遅延は、例えば、３５～５０ｍｓの間、５０～７０ｍｓの間または中間のもしくはさらに小さいもしくはさらに大きい遅延でさらに長くすることができる。さらに長い遅延は心房にて不整脈を引き起こすとして（心房の絶対不応期の外側で適用されるＣ２ＭＳに起因して）ＡＡ患者では許容可能であってもよく、心房細動の患者では課題でなくてもよいことが知られている。これは長いＡＶ遅延の患者が役立つように治療される（例えば、心房効果を無視することによって）のを可能にしてもよいことが知られている。

位相の数は同様に改変されてもよく、例えば、１、２もしくは３のように少なく、または５、１０、２０、５０もしくは中間もしくはさらに大きい数のように多くてもよい。位相の長さは改変されてもよく、例えば、１～１００ｍｓの間、例えば、２、３、５、６、６．６、１０、１５、２５、５０ｍｓ、または中間の長さであってもよい。また位相のすべてが同じ長さ及び／または同じ電圧である必要があるわけではない。加えて、四角形のパルスが任意で使用される一方で、他のパルスの形状、例えば、湾曲した、曲がった、三角形の及び／または対称及び／または非対称の形状が提供されてもよい。いくつかの実施形態では、位相間遅延、例えば、１、２、４、５、６、１０、２０ｍｓまたは中間のもしくはさらに短いもしくはさらに長い遅延がある。

拍動に送達されるエネルギーは、例えば、０．０１、０．１．０．５、１Ｊ、５Ｊ、１０Ｊまたは中間のもしくはさらに小さなもしくはさらに大きなエネルギーレベルであってもよい。

１つの拍動にてパルスが心臓に適用される間の持続時間は、例えば、５ｍｓ、１０ｍｓ、２０ｍｓ、３０ｍｓ、４０ｍｓ、または中間のまたはさらに長い持続時間であることができる。

本発明のいくつかの実施形態では、上記のか数のいずれかは、例えば、５％、１０％、２０％または中間の値だけ変化する。

遅延は算出された遅延（患者がペーシングされていれば）または近似値であってもよく、２つのリードが双極性電極として使用されるのであれば、最小のまたは平均の興奮時間を任意で使用して遅延を算出することが知られている。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳの治療は、例えば、１日に１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１５、２４時間または中間の時間、例えば、１、２、３、４、５、８、１２、２４週間または中間の週またはさらに多くの週に適用される。治療時間の間に、各拍動は任意で治療される、または治療されるように意図される。他のスキームでは、治療は１日あたり治療される、例えば、本明細書で言及されているような心拍数の目標に従って設定されてもよい。

Ｃ２ＭＳシグナルは投薬以外の理由で心拍には適用されないことがあることが知られている。例えば、心拍はＣ２ＭＳシグナルがその拍動の間に適用されると不整脈を引き起こす可能性があるという意味で安全ではないと見なされてもよい。任意で、またはさらに、心臓は１以上の「禁止」拍動について異常心拍から「回復する」ことが許されてもよい。

本発明のいくつかの実施形態では（例えば、本明細書の記載されている試験では）、以下のアルゴリズムを使用して所与の拍動の間にＣ２ＭＳシグナルを適用するかどうかを決定する：

アルゴリズムの第１の任意のセクションは、心拍数が高すぎる、例えば、カットオフ閾値を上回る、例えば、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１４５、１６０、または中間の値であるＣ２ＭＳによる刺激を回避することである。任意で、これは高い心拍数として検出されてもよいＶＴまたはインキピットＣＴ及び／または他の不整脈の間にＣ２ＭＳを適用することを阻止してもよい。

アルゴリズムの第２の任意のセクションは、２つの心室リードの間での遅延が、他の数、例えば、１０ｍｓ、２０ｍｓ、４０ｍｓ、５０ｍｓ及び／または中間のまたはさらに大きな閾値を使用してもよいが、特定の閾値、例えば、３０ｍｓを上回るのであれば刺激を回避することである。閾値は条件依存性（例えば、心拍数、または他の心臓パラメーター）であってもよい。この遅延は心室における複数の病巣及び／または不規則な伝搬方向を示してもよい。

実例の具体的アルゴリズは
－双方の心室リードにて心室収縮を感知すること
－心拍数が１１０ｂｐｍを下回ることを判定する
－２つのリードの間での検出された収縮遅延が３０ｍｓより大きければ、不適切な拍動として定義する
－検出された不適切な拍動ごとについて、現在の及び後の続く心室収縮の間にＣ２ＭＳの刺激を提供しないこと（いくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳは次の拍動に提供されてもよいが、他の実施形態では、遅延は１を超える拍動、例えば、３～１０の間の拍動であってもよく、または例えば、５～６０秒以上のような時間遅延であってもよい）。
－不適切な拍動の検出に続いて、２つのリードにおける心室収縮の連続検出。いったん２つの適切な拍動（３ｍｓ未満の遅延）が検出されると、予め設定した遅延でその心臓収縮にＣ２ＭＳ刺激を送達する。

本発明のいくつかの実施形態では、ＡＶ遅延に基づいて及び／または電極の１以上で検出される電位図シグナルの形態に基づいて不規則な拍動が検出される。安全ではない可能性がある拍動（例えば、その絶対不応期の外側で心室が刺激されてもよい拍動）を検出する他の方法も同様に使用されてもよい。

例示的な心房刺激の安全性及び有効性
図４は、本発明のいくつかの実施形態に係る、種々の心臓事象に関連する非興奮性領域のタイミングを模式的に示す時間チャートである。

図４には、「Ａ」としての心房の興奮、「ＡＶ」としてのＡＶ興奮、「Ｖ」としての心室の興奮を示す３つの時間で並べたチャート（４０２、４０４、４０６）が含まれる。各タイムラインは２つの拍動を示す。

先ず時間チャート４０２を参照して、ＡＶ興奮は心房の興奮の後、且つ心室の興奮の前に起こる。これは、ＳＡ結節で開始し、右心房を包含し、ＡＶ結節によって伝導され、そこで遅延する、次いで心室に到達し、その中に伝搬する心臓における興奮を反映する。２つの拍動は同一であると示されている。

時間チャート４０４を参照して、第１の拍動では（左から右に読む時間チャート）、Ｃ２ＭＳシグナルは心室の興奮の後、心室の絶対不応期の間に短い遅延にて任意で適用される。これは時間チャート４０６を参照することによって見ることができ、そこでは心房における絶対不応期が４１４（及び４１６によるその終了）によって示され、心室における絶対不応期は４１８によって示され、４２０によるその終了がある。これらの不応期はＣ２ＭＳシグナル自体がその持続時間に影響を及ぼさないかのように示されている。時間チャートに示されるように、Ｃ２ＭＳは心房も絶対不応期にある時間に適用されることが望ましくてもよい。他の実施形態では、本明細書で言及されているように、Ｃ２ＭＳは心房が不応ではないときに適用される。

チャート４０４における第２の拍動は心房性不整脈を含む。第１の可能性は「Ａ？」として印が付けられており、それは心房が不整脈活性化を作り出す傾向があるときである。本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｃ２ＭＳシグナルの適用は心房に到達し、４２２によって示されるように心房にて不応期を延長する。これはそのような不整脈活性化が発生するのを防ぎ、及び／またはそれがＡＶ結節に伝搬するのを防ぐことができる（例えば、それが延長されるＡＶ結節の不応期であれば）。

第２の可能性は、異常な活性化がＡＶ結節に存在する「ＡＶ／Ｖ？」として印が付けられている。しかしながら、本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｃ２ＭＳシグナルによってＡＶ結節の近傍の伝導組織の不応期が延長され、４２４、そのような活性化は伝搬できない。本発明のいくつかの実施形態によれば、心室自体の組織の不応期は延長されるので、活性化がプログラミングを開始するとしても心室の不応組織に対処することによってそれは停止される。

これらの時間チャートは、Ｃ２ＭＳシグナルが心房性不整脈に起因する有意な機能障害を心室の興奮が示すのを実際に防ぐことができるいくつかの可能性を示している。加えて、Ｃ２ＭＳシグナルは組織を同調させて不整脈挙動に抵抗すると考えられている。

時間チャート４０６は心室の不応期の延長４２４が心房の不応期の延長４２２よりも少ない可能性を示している。このことは、例えば、Ｃ２ＭＳシグナルの相対的なタイミング及び組織の興奮に起因することができる。不応期の終了間近に適用されると、不応期の延長は増すと考えられている。例えば、ＵＳ７９９１４６９は不応期の間に適用された非興奮性シグナルがどのように不応期を延長することができるのかを示している。本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳの適用は、ＡＶ結節及び／または、例えば、プルキンエ線維のような高速伝導経路を標的とするように選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、所望の効果、特にそれらがＡＡを改善することに関係するような所望の効果に応じてＣ２ＭＳのタイミングを多かれ少なかれ、変更する、例えば、遅延させる。任意で、またはさらに、Ｃ２ＭＳシグナルの適用の部位が変更され、及び／またはシグナルの振幅が変更されてどの組織がＣ２ＭＳシグナルによって影響を受けるべきであるかを選択する。心臓組織は心臓周期の間に移動するので、そのようなＣ２ＭＳシグナルのパラメーターの変化は、それが心臓周期に依存するので任意で物理的距離を考慮する。例えば、（心室中隔から）収縮後期にＣ２ＭＳを適用することは心室が有意に収縮する前に適用される類似のシグナルよりも左心室の自由壁に長い期間影響を及ぼすことができる。本発明のいくつかの実施形態では、シグナルの持続時間は心室のさまざまな部分がさまざまな時間刺激されるように変えられる（またはＣ２ＭＳシグナルは２以上の時間分離成分に分かれる）。これは送達される総出力が減らされるのを可能にする（例えば、治療される組織で目標が閾値の適用レベルに到達しているならば）。他の所望の効果に起因してＣ２ＭＳシグナルがＣ２ＭＳの適用について次善であるように選択されるならば、そのような改変は特に重要であってもよい。

トレードオフは種々の所望の効果間で行われてもよい。例えば、上記で言及されているように、右心房に好適な電極の位置によっては心室をあまりカバーできないことがある。これは心室の効果を減らしてもよいが、臨床的な視点からは、患者の全体的な状態が改善してもよい。同様に、２つの刺激パラメーターの設定があれば、そのうちの一方はさらに多くの心室組織をカバーするが、さらに多くの僧帽弁逆流を引き起こし、異なるパラメーターの設定は逆流を低下させ、低下したまたは遅効性の治療効果を有するとしても、たぶん全体としては望ましい。一例では、種々の刺激投薬計画が患者で調べられ、所望の効果（例えば、心房の弁及び／または僧帽弁の逆流、または心房流出のＨＯＣＭ型遮断に対する）を持つ投薬計画が選択される。本発明のいくつかの実施形態では、投薬計画は心臓及び刺激に対するその応答をモデル化することによって及び／または１以上の心臓パラメーターを既知の患者及びＣ２ＭＳに対するその応答と一致させることによって決定される。装置２００を埋め込むかどうかを決定するために、及び／または埋め込んだ装置でどのパラメーターを変更するかを決定するときを決定するためにモデル化は装置２００を埋め込む前に好適であってもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、２以上のリードが使用され、いくつかの効果が慢性的であるならば、そのようなリードの選択的な活性化が実践されてもよい。例えば、ＡＦが予想される、または検出される（例えば、心房検出器を使用して）ならば、さらに多くの心房リードを使用する、さもなければ（例えば、及び／または何らかの所望の治療用量を満たす）、さらに多くの心室リードを使用する。

例えば、発作性のＡＦの場合、ＡＦの発症の検出の際、装置２００はＣ２ＭＳ治療を送達してもよい。刺激リードは、例えば、ＲＶ及び／またはＬＶにあることができ、その不応期の間に送達することができ、及び／または刺激が心室に到達していなければ、送達は心房からであってもよく、送達は任意でいつでもよい。

任意で慢性ＡＦ患者の進行中のＡＦエピソードの間での別の例では、装置２００を使用して心室不応期を延長してもよく（心室へのＣ２ＭＳシグナルの送達によって）、及び／またはそれを使用してＡＦの誘発を抑制してもよいＣ２ＭＳシグナルを心房に送達してもよい。

延長された不応期４２２、４２４に戻って参照して、本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｃ２ＭＳシグナル自体が、例えば、異常興奮を直接引き起こすことによって心房性不整脈の指図をもたらすとしても、そのような興奮が心室に到達するのを防ぐのであれば、これは全体的な問題でなくてもよい。全体的な治療のバランスは、心拍出量及び／または健康の全体的な増加に起因して心房機能のそのような劣化を許してもよい。

例示的な刺激の変動
図３は心室リードだけがあり、心房の感知は提供されない方法論を使用して記載されている。Ｃ２ＭＳシグナルが適用されるとき心室は不応状態にあるので、これは心室適用の安全性を維持しながらＡＡを無視するという潜在的な利点を有する。

本発明のいくつかの実施形態では、例えば、心房リードを加えることによって心房感知による設定が使用される（例えば、１または２の心室リードと共に）。本発明のいくつかの実施形態では、そのような設定を使用してＡＡを検出し、例えば、本明細書に記載されているようなＣ２ＭＳシグナルを使用して、または心房抗不整脈ペーシングのような他の電気的治療を使用してそれ及び／またはその症状を治療する可能性がある。あるいは、ＡＡが検出されるならば、追加のチェックを行って心室の不規則性があるかどうかを確かめる。本明細書で言及されているように、一部のそのような心室の不規則性はＣ２ＭＳシグナルによって防ぐことができ、及び／または阻止することができる。本発明のいくつかの実施形態では、そのような不整脈は心房の興奮と心室の興奮の間での遅延を測定し、例えば、その比が１：１であるかどうかを、及び／またはその相対的遅延を検出することによって検出される。

本発明のいくつかの実施形態では、以下の方法の１以上を使用して不整脈（現在の拍動にてまたは進行中）を検出する：
（１）心拍数に基づいて。心拍数が設定閾値を超えるならば、それは頻拍と見なされる。低い閾値を下回れば、心臓の状態は徐脈と見なされてもよい。
（２）誘発の起源がＡＮ結節に由来しないのであれば、これは２つの心室中隔リードの間での時間間隔の変化及び／または心室リードによって検出されるＱＲＳの形状の変化によって検出することができる。
（３）心拍数変動（ＨＲＶ）。ＨＲＶが高ければ（例えば、閾値を上回る）、これは心室性不整脈を示してもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、以下の米国特許第６，２３３，４８７号、同第６，５９７，９５２号、同第６，２６３，２４２号、同第６，３７０，４３０号、同第６，９９３，３８５号、同第７，９５３，４８１号、同第６，４８０，７３７号の１以上に記載されているような安全性／不規則性の検出方法が使用されてもよく、使用されている。他の方法も同様に使用されてもよい。

例示的な評価
本発明のいくつかの実施形態では、センサー入力２１４及び／またはコントローラー２０２を使用して治療ループを閉じる。

一例では、センサーは心拍出量または患者の活動の指標を提供することができる。そのような指標を使用して治療プロトコールが機能しており、継続されるべきであることを自動的に特定することができる。

別の例では、不整脈、心拍数及び／または心拍出量（または）での急性の変化を使用して適用パラメーターが許容可能であるかどうかを特定する。

別の例では、センサーを使用して高い心拍出量の必要性を検出する。そのような場合、治療目標、例えば、ＡＦの長期間の抑制を犠牲にして心拍出量を増やす刺激パラメーターが提供される。

別の例では、心拍数の変化はＣ２ＭＳシグナルのパラメーターを変更する必要性をたぶん示す。例えば、心拍数の変化は２つの房室における興奮の相対的タイミング及び／または心房及び心室における不応期のタイミングを変えてもよい。本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳシグナルの適用のタイミングを変化させて（例えば、心房不応期に入るようにまたはそうでないように）所望の不整脈緩和効果を維持する。

同時薬物送達
本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳシグナルを使用して不応期を延長することによって及び／または他の手段によって何らかの抗不整脈効果を提供する。その結果、そのような抗不整脈薬の投与量が改変されてもよい。例えば、以下の薬物ファミリー：アミオダロン、フレカイニド、プロカイナミド及び／またはソタロールのような抗不整脈薬；βブロッカー；カルシウムチャンネル遮断剤；及び／またはＡＣＥ阻害剤の１以上の投与量が改変されてもよい（例えば、減らす及び／または増やすのを可能にする）。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳの適用は薬物服用時間に従って時間調整されて血中濃度（または薬物の他の有効性指標）が低い時の間にさらに大きなＣ２ＭＳ抗不整脈効果を提供する。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳのタイミングは不応期に対する心臓薬の予想される効果に従って選択されて、例えば、刺激が不応期の間中あることを保証する。不応期の終了間近に適用されるシグナルは次の興奮を防ぐ効果を有してもよく、それは抗不整脈効果を有してもよいいくつかの指標があることが知られている。そのような興奮時間調整することは、例えば、薬物の投与量及び／または予想される効果に依存してもよい。任意で、そのような効果はメモリー２１８にてプログラムされる。

Ｃ２ＭＳの考えられるメカニズム
特定の説明に必ずしも限定されないで、以下の生理的説明の１以上は、本発明のいくつかの実施形態に使用するために治療の種々のパラメーターがどのように改変されるのかについていくつかの知識を提供するのに役立ってもよい。

Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ Ｒｅｖ．２０１６；２１（６）：６４５－６６０，”Ｃａｒｄｉａｃ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ：ａ ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ”にて例について議論されたように、Ｃ２ＭＳシグナルは、ホスホランバンのリン酸化に対する直接効果及び／または細胞の機能（例えば、他のタンパク質）に対する他の直接効果による収縮性改善効果を有してもよい。これは胎児の遺伝子プログラムを反転する、及び影響を受ける心臓組織の機能的リモデリングを引き起こすカスケードを引き起こしてもよい。本発明のいくつかの実施形態では、リン酸化（またはその中に記載されているような他の細胞性効果）の量及び／またはプログラム反転の量はＣ２ＭＳシグナルのどんな量が所望であるかを記載するための指針として使用される。

心房に関して、Ｃ２ＭＳシグナルは、例えば、組織を同期させ、活動での変動を防ぐことによって心房組織を同調させることは可能であり、その変動はそのような組織の電気的挙動の長期のリモデリングも引き起こしてもよい。

急性レベルでは、米国特許第４，５５４，９２２号は、例えば、明らかに、相対不応期で適用される電気シグナルは不応期を延長し、組織を不整脈になりにくくすることを示唆している。そのような延長は筋肉の活動を一般的に冒すことなく伝搬を阻止してもよい。場合によっては、効果は活性化間の持続時間より長く電気的活動を阻止することであり、それは筋肉の機能性を低下させる。

ＶＯ２の改善
図５は本発明のいくつかの実施形態に従ってＣ２ＭＳがＡＦ患者のＶＯパラメーターを改善した試験の結果を示すグラフである。

試験では、６０人の患者を選択し、Ｉｍｐｕｌｓｅ Ｄｙｎａｍｉｃｓによる２リードのＯｐｔｉｍｉｚｅｒ Ｓｍａｒｔ ＳｙｓｔｅｍであるＣ２ＭＳ装置を埋め込んだ。これらのうち９人は心房細動の患者であり、彼らに対する治療の効果が本明細書に記載されている。患者は選択された（及び以下で本明細書に記載されている基準、組み入れ基準及び／または除外基準の１以上またはすべてのもとで本発明のいくつかの実施形態に従って計画された治療及び／またはそのような患者のための治療について選択されてもよい）。

方法：患者が適切な医学治療にもかかわらずＮＹＨＡのＩＩＩ／ＩＶａの症状を有し、ＬＶＥＦ２５～４５％を有していれば患者は参加してもよく、ＣＲＴについては適格ではなかった。Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ２リード埋入物を受け入れた対象すべては１２週目と２４週目に確かめられた。装置の照合は有効に送達された多数のＣ２ＭＳシグナルを提供した。

６０人の対象は米国における７つのメディカルセンター及びドイツにおける１つのメディカルセンターから登録された。対象はベースラインで評価され、埋め込み後、１２週目と２４週目に再び評価された。組み込み基準及び除外基準を表１に要約する。主要な基準には：心エコー検査による≧２５％且つ≦４５％のＬＶＥＦを持つ成人対象（コアラボによって評価された）；９０日間のガイドラインが指示した心不全医学治療（適応があればＩＣＤを含む）にもかかわらず、登録の前の３０日間安定であったＮＹＨＡのＩＩＩまたは歩行可能なＩＶの症状が含まれ、心臓再同期療法（ＣＲＴ）については指示されなかった。患者が３０日以内に静脈内ループ利尿薬、循環作動薬、または血液ろ過を必要とする心不全のために入院した場合；患者が登録前３０日以内に任意の形態の強心療法を受けていた場合；心肺ストレス試験（ＣＰＸ）でのピークＶＯ２が＜９または＞２０ｍｌＯ_２／分／ｋｇ（コアラボによって評価された）であった場合；患者が心不全の潜在的に治療可能な原因を有した（例えば、心臓弁膜症または先天性心疾患）場合；心不全以外の状態によって運動耐容能が制限された場合；または患者がＣＡＢＧ、ＰＣＩもしくはＭＩについて予定されたもしくは最近それを有した場合、患者は除外された。特に、米国における以前の試験すべてと比べて心房細動の患者は登録されてもよい。

事象のスケジュールを表２に要約する。適格性判定に続いて、対象は２リードＯｐｔｉｍｉｚｅｒ Ｓｍａｒｔ Ｓｙｓｔｅｍの埋め込みを受けた。装置のプログラミングの後、対象は埋め込みと同じ日または翌日、一般に病院を退院した。約２週間後、対象は所定の創傷チェックと装置チェック（Ｃ２ＭＳシグナルのパラメーターがチェックされ、最適化されたとき）のために戻った。臨床評価のための試験の経過観察来診は装置埋め込み後１２週目と２４週目（±２週）に行った。中間の安全性評価に加えて、現場臨床医がＮＹＨＡを判定し、これらの来診でＣＰＸ検査を繰り返した。

一般的な結果（ＡＦではないものも）には、６０人の対象、８８％が男性、年齢６６±９歳、ＬＶＥＦ３４±６％が含まれ、虚血性心筋症を有する６８％、及び心房細動の１５％が含まれた。Ｃ２ＭＳ送達は２リードシステム及び３リードシステムの間で差異はなかった（１９，８９２±３４７２対１９，５８３±４９９８拍／日）。ベースラインから２４週目までのピークＶＯ２の変化は対照群に対比して２リード装置群で大きい１．７２（９５％Ｂａｙｅｓｉａｎ信頼区間［ＢＣＩ］：１．０２、２．４２）ｍｌ／ｋｇ／分だった。有害事象は３リード群と比べた２リード群でのＯｐｔｉｍｉｚｅｒ関連の有害事象の低下（８％対０％、ｐ＝０．０３）を除いて群間で差異はなかった。

また、ＮＹＨＡはＦＩＸ－ＨＦ－５Ｃ対照群におけるたった４２．７％と比べて２リードＯｐｔｉｍｉｚｅｒシステムで治療した２４週目での対象の８３．１％にて少なくとも１つの機能的クラスによって改善した（ｐ＜０．００１）。

試験に関するさらなる詳細は代理人明細書７９０６２による同時出願された出願にて見いだされてもよい。

一般に、患者は、クラスＩＩＩのＮＹＨＡ（クラスＩＶａもまた許容された、及び／またはクラスＩＩのように本発明のいくつかの実施形態にて使用されてもよいが）の２５％～４５％の駆出率で収縮期心不全を有すれば試験について選択された。本発明のいくつかの実施形態では、患者は２５％～５５％の間、例えば、３３％～４５％の間のＥＦで選択されてもよい。加えて、患者は９～２５ｍＬ／ｋｇ／分のピークＶＯ２を有した。本発明のいくつかの実施形態では、患者は、例えば、９～１２、１２～１５、１５～２０、２０～２５の間または中間の値のピークＶＯ２を有するならば選択される。本発明のいくつかの実施形態では、高いピークＶＯ２を持つ患者は治療によって提供される任意の心臓改善を活用する大きな可能性を有すると想定される。

図５に見ることができるように、Ｃ２ＭＳは心不全及び心房細動の患者に適用されるとほとんどの患者についてベースラインと比べてピークＶＯ２を高め、９人の患者すべてにわたる平均は０．８４４ｍＬ／ｋｇ／分、傾きのレベルは０．００２５（例えば、数ヵ月後、例えば、１２週後または２４週後）である；対照の患者は通常劣化するので、対照に比べた改善も期待される。治療された心拍数の多い患者だけが選択されるならば、改善は増すことが知られている。非ＡＦ患者は平均１．０９、ＳＴＤ１．４８ｍＬ／ｋｇ／分の改善を示し、治療された心拍数の明らかにプラスの効果はない。比較すると、３リードの装置を使用した場合、非ＡＦ患者についてはピークＶＯ２の上昇の実質的な欠如がある（しかし、低下もない、その低下はそのような患者については予想される）。これはＡＦを有する患者と治療から利益を得る患者との間での相乗効果を示唆している。言及されているように、この相乗効果はＡＦが禁忌であるにもかかわらず、Ｃ２ＭＳシグナルを使用してＡＦ患者を治療する基本的な潜在的利益をたぶん上回り、且つそれを超える。

本発明のいくつかの実施形態では、ＶＯ２での改善の少なくとも０．５ｍｌＯ２／分／ｋｇ、少なくとも１ｍｌＯ２／分／ｋｇ、少なくとも２ｍｌＯ２／分／ｋｇ、少なくとも３ｍｌＯ２／分／ｋｇまたは少なくとも７ｍｌＯ２／分／ｋｇまたは中間の値を目標にした治療についてＡＦ患者が選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、ピークＶＯ２が心臓の検討事項によって制限される適応に基づいて治療のために患者が選択される。

ＶＯ２の上昇は患者にいくらかの肺予備能を有するように要求してもよいことが知られている。任意で、患者の換気予備力（肺有効性の潜在的増加）が少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％または中間またはそれ以上の値であれば患者は選択される。３０または３３を下回るＢＲは低いと見なされることが多く、ピークＶＯ２の改善に制限があってもよい肺障害を示す。ＢＲは最大努力換気量（ＭＶＶ）と運動試験中に測定される最大換気量との間の差異（例えば、ＢＲ％＝（ＭＶＶ－ＶＥ／ＭＶＶ）×１００）として定義されてもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、例えば、９５％、９０％、８９％、８５％、７０％または中間の値を下回る患者の酸素摂取効率勾配（ＯＵＥＳ）に基づいて患者は有用な肺予備能を潜在的に有すると見なされる。

本発明のいくつかの実施形態では、例えば、１、１．０５、１．１、１．１５または中間の値を上回る患者のピークＲＥＲに基づいて患者は有用な肺予備能を潜在的に有すると見なされる。

本発明のいくつかの実施形態では、正常または交差するというよりむしろ低い患者のＡＴに基づいて患者は有用な肺予備能を潜在的に有すると見なされる。

本発明のいくつかの実施形態では、例えば、２５、３０、３５または中間の値を上回る患者のＶＥ／ＶＣＯ２比に基づいて患者は有用な肺予備能を潜在的に有すると見なされる。

本発明のいくつかの実施形態では、低下しない、及び／または運動中急速に低下しない、例えば、２０分間の運動の時間にわたって２０％、１０％、５％または中間の値未満低下する患者のＯ２飽和に基づいて患者は有用な肺予備能を潜在的に有すると見なされる。

代わりに（またはさらに）、心臓機能の改善は、ＶＯ２の改善以外の方法、例えば、１、２、３以上のｍＲＮＡ、タンパク質のレベルの指標及び／または血中ペプチドの正常化によって証拠付けられるような胎児の遺伝子プログラムの反転に反映してもよい。本発明のいくつかの実施形態では、患者が有用な肺予備能を有すると思われなくても、または特に有すると思われなければ、患者がＡＦ（または他のＡＡ、例えば、心房頻拍、心房粗動、洞頻拍、上室性頻拍（ＳＶＴ）、Ｗｏｌｆｆ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ－Ｗｈｉｔｅ（ＷＰＷ）症候群）及び心不全（例えば、心拍出量の低下）を有すれば、患者は選択される。

図５に見ることができるように、改善の程度は実際に治療された拍動の数の関数として上昇すると思われる。特に、約１７０００拍を上回ると、平均の改善があり、この改善は、治療された拍動の数が２０，０００拍及び２５，０００拍へと増加するにつれて増加する。

本発明のいくつかの実施形態では、これはさらに多くの拍動を治療する予測される可能性に基づいてＡＦ患者を選択することを示唆している。例えば、そのような患者の表面ＥＣＧは、Ｃ２ＭＳ適用のアルゴリズムの刺激及び拍動の十分な数がＣ２ＭＳをそこに適用させてもよい治療患者の選択に対して解釈され、処理されてもよい。

一部の患者では、Ｃ２ＭＳは拍動に基づいて適用されないことが知られている。例えば、Ｃ２ＭＳが心房に適用されるＡＦ患者では、意味がある拍動の定義がなくてもよく、適用は実際の拍動に同期しなくてもよい。他の患者では適用は実際の拍動または所望の拍動に同期する。任意で、ペーシングされた拍動が治療される。場合によっては、同期は１つの房室（例えば、心室）で発生しているものである一方で、別の房室（例えば、心房）ではタイミングを無視し、場合によっては刺激は他の房室に到達し、場合によっては到達しない。いくつかの実施形態では、心拍数が同期していなくても適用は心房及び房室の双方が不応期にある時であるようにタイミングが選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、治療の持続時間（例えば、時間あたりの推定心拍数に基づいてまたは心拍数によって７時間を超えること、例えば、８時間または９時間の治療が許される）は治療される心拍数を増やすように選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、１以上の遮断パラメーター、例えば、心拍数が緩和されるので、拍動を高い心拍数で治療することができる。例えば、１１０～１５０の間または１１０～１３０の間の心拍数が治療されてもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、装置のパラメーターは適用された拍動の実際の測定（例えば、埋め込みの間にまたは埋め込みの後に、例えば、１日、１週間、１ヵ月、３ヵ月の期間、また中間の期間、検出されるような）に応えて改変される。

本発明のいくつかの実施形態では、１日あたりさらに多くの拍動の治療を可能にするようにペースメーカーの設定が改変される（例えば、基礎心拍数の増加）。

本発明のいくつかの実施形態では、パラメーターは適用される心拍数の数に応えるよりもむしろ治療を欠く有効性に応えて１日あたりの心拍数を増やすように調整される。例えば、１日あたり３０，０００、４０，０００、５０，０００または中間またはそれ以上の心拍数に増やすこと。本発明のいくつかの実施形態では、パラメーターはそのような数に到達してもよく、いったん所望の数に到達するとその日の刺激が停止されるように改変される。

本発明のいくつかの実施形態では、１日あたりの拍動の用量のそのような選択がＡＦ患者に具体的に適用される。他の実施形態では、それは非ＡＦ患者に適用される。

本発明のいくつかの実施形態では、心拍数は、Ｃ２ＭＳの適用が心房の異常心拍の数を減らしている検出に応えて増加する。場合によっては、そのような判定はＣ２ＭＳが十分な抗不整脈効果を有していないことを示してもよく、Ｃ２ＭＳの適用が減らされる及び／または変えられるので、それは主として他の効果、例えば、心拍出量の増加のために適用される。

別の例では、心房（または他の）センサーが心房における電気的活動の増加を検出するのであれば、ＡＡが想定され、心房及び／またはＡＶ結節及び／またはＡＶ結節からの心室伝導に影響を及ぼすＣ２ＭＳの送達を増やし、及び／またはＡＡにさらに良好に対応するようにタイミング及び／または他のパラメーターが変更される。

別の例では、ＡＡエピソードの間に、心室の心拍数が増加し、実際の要求が増加しなければ（例えば、加速度計または他の活動センサーに基づいて）、増やした及び／または改変したＣ２ＭＳが心房に適用される。

心房からの例示的な刺激
図６は本発明のいくつかの実施形態に係る右心房からの非興奮性領域の空間的到達６０２を示す心臓１００の模式図である。

図面は歪曲されているが、十分に理解でき、心室中隔の有意な部分、と同様に右心房、左心房及びＡＶ結節の有意な部分がＣ２ＭＳシグナルによって影響を受けるように刺激シグナルのパラメーターが設定されてもよいことに留意されたい。そのような影響は一方または双方の心房にてＡＡを減らしてもよいことが知られている。任意で、Ｃ２ＭＳシグナルが左心房との肺静脈の接合部に到達するようにパルスパラメーターが選択され、それは心房性不整脈のいくつかの型を減らしてもよい。

潜在的な利益として、心房の自己ペーシングと同期しない方法で及び／または不整脈エピソードを引き起こすタイミングでＣ２ＭＳシグナルを適用することは、そのような余分の心房拍動が心室に影響を及ぼさなくてもよい（本明細書で言及されている理由で）、または多くてもそれ自体即座に命を脅かすものではない「自然な」心房性不整脈として作用してもよいのと同じくらい危険でなくてもよいことが知られている。本発明のいくつかの実施形態では、リード６０４の電極６０６を使用して、心室興奮の後、短い遅延（例えば、１～７０ｍｓ）での心房における刺激の時間調整ができるように心室のタイミングを示すシグナルを検出する。

図７は本発明のいくつかの実施形態に係る左心房におけるリード７０４の電極７０７からの非興奮性領域の空間的到達７０２を示す心臓の模式図である。

示されている例では、リード７０４は中隔を横切るアプローチで提供され、点線７０８はリードの隠されている部分を示し、図面が歪曲されていることに言及する。示されている例では、リード７０４は心房中隔（例えば、卵円孔）を通過し、湾曲した（任意で事前に成形される）区分７１０（例えば、固定及び／またはチップの設置に役立つ）を有する。任意で、示されているように、チップ７０６は心室に接近して下向きに設置される。いくつかの実施形態では、チップの設置はＣ２ＭＳ領域がある７０２肺静脈の入口に「到達」できるように選択される。本発明のいくつかの実施形態では、電極の位置及び／またはシグナル強度及び／またはタイミングは、もしあれば、収縮性増強の効果以外の心室での潜在的な効果を最小限にするまたは回避するように選択される。心房に電極を設置することの潜在的な利益は、振幅では関連する心房へのその到達を制限するにもかかわらず、そのような電極を使用して除細動強度のシグナルを適用できることである。任意で、そのようなシグナルのタイミングは関連する心室（例えば、そのような領域によって直接刺激されてもよい心室）の絶対不応期の間に低下するように選択される。

心房から刺激する場合、所望の非心房組織への適用されたＣ２ＭＳ領域の到達を確保できるようにさらに強固な振幅及び／または異なるタイミングを使用することが必要であってもよいことが知られている。

本発明のいくつかの実施形態では、１つのリードを心房に設置し、１つのリードを心室に設置する。そして双方を使用してＣ２ＭＳを適用する、またはＣ２ＭＳを２つのリードの間に適用する。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳシグナルの振幅は心臓周期に基づいて選択される。例えば、Ｃ２ＭＳシグナルが心室の絶対不応期の間ではないときに適用されるのであれば、振幅は減らされてもよい（または電極の位置が選択される）ので危険なレベルの帯電は心室に到達しない。心室の不応時間に及び／または正確なタイミングで心室から刺激する場合、それが心房の一部及び心室の一部の双方を「カバーする」としても、さらに高い振幅（例えば、電圧）が使用されてもよい。例えば、上記で言及されているように、心房にて不整脈を誘導することは不整脈患者にて問題点でなくてもよく、及び／または心室がそのように刺激される場合よりも命を脅かすことは少ない。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳ及びＣＲＴの双方が同じ患者に適用される。そのような二重適用は電極（例えば、左心室の電極及び／または右心室の電極）を共有してもよい一方で、本発明のいくつかの実施形態では、心房の電極を使用してＣ２ＭＳ（任意で、心室への意味がある刺激を提供するパラメーターを伴う）を適用する。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳを使用してＡＡを治療する及び／または予防する。任意で、またはさらに、加えてまたは代わりにＣ２ＭＳを使用して心不全について心室を治療する。この最後のものをＡＡではない心臓に適用してもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、心房（または心臓の他の部分及び／または身体の残りの部分）における感知を使用してＡＡのレベル、例えば、ＡＡの急性エピソードの存在及び／またはＡＡの一般的な有症率を推定する。したがって治療は改変されてもよく、たとえば、ＡＡの急性及び／または慢性の増加に応えて高い振幅で心房の電極（または心房の近傍の電極）が活性化され、及び／または心室の電極が活性化される。

イヌから得られたいくつかの結果
一連の実験では、２匹の健常なイヌをＣ２ＭＳで処理し、心室中隔に適用されたＣ２ＭＳがＡＡ及び／またはＡＡに対する易罹患性を低下させる可能性があることが発見された。

さらに詳細には、２匹のイヌに心房の高頻度ペーシングをかけ、ＡＦを誘導した（ＡＡを模倣することによって）。そのような誘導は容易に達成された。イヌはそのような高頻度ペーシングを、例えば、少なくとも１０分間止めた後でさえＡＦを維持した。典型的な心臓では、反復させ、持続させたＡＦの発作は、そのようなＡＦが誘導されるとしてもＡＦ事象を自然に発症する及び／またはＡＦを開始する性質を高める傾向があることが知られている。

Ｃ２ＭＳ（心室にて）が適用されると、ＡＦは１分以下以内に終了した。Ｃ２ＭＳを使用したＡＦの誘導とＡＦを停止するこのプロセスを数回繰り返した。

いったんＣ２ＭＳを数日（約１週間、５時間／日）適用すると、高頻度ペーシングを使用してＡＦを誘導することはできなかった。Ｃ２ＭＳ適用の終了から１分～３時間（正確な数は分からない）の間の範囲で何度か遅延させてＡＦを誘導する試みを数回繰り返した。そのような試みは双方の動物で及び複数回での複数の試みの後、失敗した。不整脈誘発への心房の感受性を高めることが期待される不整脈誘発薬のイヌへの手動注射も高頻度ペーシングによってＡＦを開始させることはできなかった。

一般に、Ｃ２ＭＳ治療に依存する前に、ＡＦは心房の高頻度ペーシングによって誘導されてもよい。しかしながら、Ｃ２ＭＳの活性化は全く迅速にＮＳＲ（正常な洞律動）への逆戻りを引き起こした。動物は不整脈誘発薬が与えられたときでさえ、同じ条件下（麻酔下及び高頻度ペーシング）にあったけれども、動物が数時間または数週間Ｃ２ＭＳを受けた後、動物は単純に誘導性ではなかった。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳ療法を使用して、例えば、２０分間、４０分間、１時間、２時間の期間、または中間のまたはさらに長い期間、適用されることによってＡＡのエピソードを減らすのを支援する。急性基準（例えば、ＡＡエピソードが検出されるならば）では、Ｃ２ＭＳは任意である種の抗不整脈ペーシングと共に、例えば、１秒間、１０秒間、１分間、１０分間、２０分間、または中間のまたはそれより長い時間適用されてもよい。

治療が急性に必要とされるならば患者は一時的な不快感を受け入れることに前向きであってもよいので、急性の治療にはさらに高い出力レベル及び／またはさらに感知される電極を使用できることが知られている。電力の消耗はシグナルの振幅と共に増えてもよい一方で、急性の治療法（例えば、１日あたり適用される拍動の２０％、１０％、５％未満または中間の割合未満）については、これはあまり考慮されなくてもよいことも知られている。

任意でＣ２ＭＳは心室中隔に適用される。任意で、またはさらに、Ｃ２ＭＳは心房に適用される。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳはＡＡエピソードが始まる前に及び／または後で適用される。

本発明のいくつかの実施形態では、特定の生理的パラメーター、例えば、高い心拍数または運動を使用して、及び／または抗不整脈薬を服用するタイミングに基づいてＣ２ＭＳの適用を決定する。Ｃ２ＭＳのそのような適用は、これらのまたは他の不整脈誘発状態によって誘発されるＡＡエピソードのリスクを減らしてもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳは、例えば、１時間ごとに１～２０分間の間のスケジュールに従った予防的治療として適用される。そのような治療は２４時間全体をカバーするように計画されて、例えば、「オフ」時間にＡＦが発生するのを防いでもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳはＡＡエピソードが治療された（例えば、電気的除細動によって）後に、例えば、１～２０分間の間、例えば、５～６０分間の間、適用されて、特に、治療されたＡＡエピソード及び／またはその治療によって引き起こされる不整脈誘発状態にもかかわらず、非不整脈状態を潜在的に維持する。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｃ２ＭＳは類似の時間範囲で適用されて、除細動が適用された後のＡＦを阻止し、例えば、ＡＡが発生するのを防ぐ。さらに一般的な意味では、本発明のいくつかの実施形態では、心房催不整脈性の高いレベルの検出または推定の際、装置２００を使用してＣ２ＭＳを提供し、そのような催不整脈性を抑制する。

治療の後、Ｃ２ＭＳを適用する場合、Ｃ２ＭＳの適用開始は任意で、例えば、１～３００秒間の間、３０～２００秒間の間または中間のまたはさらに長い間、遅延させる。

「ＸＸ分間Ｃ２ＭＳを適用すること」によって、意味されるものはコントローラーの論理回路が拍動ごとに（またはたぶん別のスケジュールに従って、例えば、拍動１つおきに）その期間、Ｃ２ＭＳシグナルを適用するように設定されることであるが、例えば、心室興奮の不規則性に起因していくつかの拍動は治療されないであろうことが知られている。

本発明のいくつかの実施形態では、心拍数の限界（それを上回ってはＣ２ＭＳが適用されない）が高められる。

例示的なＡＦ患者の選択及び治療
図８は本発明のいくつかの実施形態に係る、患者の選択の方法及び心房性不整脈の課題を持つ患者の治療のフローチャートであり、いくつかの実施形態では、記載されている行為は並行して及び／または他の順序で実行することができることに留意されたい。

８０２では、例えば、本明細書に記載されているような心臓疾患がある及び治療からの利益の可能性がある患者が特定される。例えば、ＮＹＨＡのＩＩ期（それ以上）での心不全の患者、任意でＡＦの患者が特定されてもよい。例えば、そのような患者は２０％～５０％の間、例えば、２５％～４０％または４５％の間の駆出率（ＥＦ）を有するように選択されてもよい。任意で、またはさらに、そのような患者は慢性狭心症（例えば、狭心症）を有してもよい。任意で、またはさらに、そのような患者は８００メートル、６００メートル、４００メートル、及び／または中間の値未満の６分間歩行検査を有してもよい。本発明のいくつかの実施形態では、患者は、例えば、患者における安静時と比べて５％～２０％、２０％～４０％、４０％～６０％、６０％～１００％、１００％～２００％の間及び／または中間のまたはさらに大きい割合での酸素を含む血液の流れの増加を可能にすることが予想される有意な肺予備能を有する（許容心拍出量）。本発明のいくつかの実施形態では、患者は８～２０ｍｌＯ２／分／ｋｇの間のピークＶＯ２を有する。

本発明のいくつかの実施形態では、患者は治療可能な拍動の量に基づいて選択される。例えば、患者の安全性を考慮するとき心拍数の少なくとも２０％、４０％、５０％、８０％または中間の割合がＣ２ＭＳを使用して治療することができる患者。

８０４では、患者の心房性不整脈の状況が判定され、例えば、患者は発作性ＡＦを有すると特定することができる。いくつかの実施形態では、ＡＦを有さないが、ＡＦを発症するリスクを有してもよい（例えば、睡眠時無呼吸を有する）患者が選択されることが知られている。本発明のいくつかの実施形態では、患者はＡＡにて時間の０％～１０％の間（例えば、１ヵ月にわたる平均）、ＡＡにて１０％～３０％の間、ＡＡにて３０％～５０％の間、ＡＡにて５０％を超えて、ＡＡにてたぶん最大９０％または１００％までを費やす。割合の上昇はＡＡの重症度の上昇を示してもよい。本発明のいくつかの実施形態では、患者は次の１年にて例えば、一時的なＡＦまたは慢性ＡＦへの進行のようなＡＦを発症する（例えば、当該技術分野で既知の臨床的方法及び／または診断方法を使用して）５％、１０％、２０％、３０％、５０％、７０％または中間のまたはさらに大きいリスクレベルの推定リスクを有する。

８０６では、患者の心不全の状態が任意で判定される。任意でＨＦの状態は所望の心拍出量より低い心拍出量に従って定義される。いくつかの実施形態では、重大な心不全を有さない（例えば、ＮＹＨＡのＩ期以下）患者が治療されることが知られている。他の実施形態では、許容できる安静時症状（ＮＹＨＡ ＩＩまたはＩＩ）の患者が治療される。本発明のいくつかの実施形態では、ＮＹＨＡ ＩＶの患者が治療される。

８０８では、肺予備能の状態が任意で判定される。場合によっては、呼吸の状態及び／または呼吸予備力の利用能と無関係にＣ２ＭＳ治療が提供される。

８１０では、例えば、予想される改善に基づいて、治療することができる疾患の存在に基づいて及び／または所望の予防効果に基づいて及び／または予想される心臓反応（例えば、予想される治療される拍動の数）に基づいて治療に対する患者の好適性が判定される。特に、患者は心房細動（または他のＡＡ）を有するので、またはそのようなＡＡにもかかわらず選択されてもよいことが知られている。

８１２では、最初の刺激設定、例えば、所望のリードの位置、Ｃ２ＭＳが影響を及ぼす組織（及び故にシグナルの振幅及び／またはタイミング）及び／または適用の論理回路が任意で決定される。

本発明のいくつかの実施形態では、タイミングと振幅の組み合わせを使用してどの組織がどの時間で且つどれくらい長くリードからのシグナルの範囲内にあるのかを決定する。計画立案にはそのような値の所望の範囲を設定し、刺激または他のソルバーを実行して要件を満たすシグナル適用のパラメーターを決定することが含まれてもよい。

８１４では、１以上のリードが心臓にまたは心臓の近傍に、例えば、右心房及び／または右心室に埋め込まれる。任意で、既存のリード（例えば、ペースメーカー及び／または除細動器の）をＣ２ＭＳ適用のために再使用するまたは並行して使用する。

本発明のいくつかの実施形態では、リードの位置（例えば、中隔ではない）は、例えば、心臓内もしくは心臓外の神経もしくは神経叢の帯電を減らすように、及び／または他の胸部組織の刺激を減らすように選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、電極は、例えば、実例の電気的除細動のために短い治療で使用するための外部リードまたは他の埋め込まないリード、例えば、カテーテル上の電極（複数可）である。任意で、帯電は、皮膚または身体の他の外層を貫通するのに使用される針を介する。

８１６では、刺激される電極が任意で選択される。

８１８では、最初のシグナルパラメーターの効果が任意でモニターされる。

８２０では、例えば、外部コントローラーを使用して、適用パラメーター及び論理回路が任意でプログラムされる及び／または再プログラムされる（例えば、そのようなモニターに応えて）。

本明細書に記載されているようなそのような方法は治療法計画立案段階（例えば、８１２まで、８８、８２０）とその後の治療期（例えば、８１４、８１６）を含んでもよく、そのうちの１つは任意で省略されることが知られている。

例示的な非ＡＦ患者の選択及び／または治療
図９は本発明のいくつかの実施形態に係る、心拍出量及び追加の心機能障害を持つ患者についての患者の選択及び治療の計画立案及び任意で治療を実施することの方法のフローチャートである。本発明のいくつかの実施形態では、双方の機能障害は同じＣ２ＭＳシグナルを使用して治療される。

９０２では、心不全及び／またはＡＡ、及び追加の既存のまたは潜在的な心機能障害を有する患者が考慮される。

９０４では、例えば、図８を参照して記載されているように、心不全及び／またはＡＡの状態が判定される。

９０６では、追加の（１以上の）機能障害が判定される。例示的な機能障害には、ＨＯＣＭ、弁（例えば、僧房、大動脈、三尖）、クリップ（例えば、僧房または三尖）のような埋入物、病んだ組織及び／または弱った組織が挙げられ、そのような機能障害は既存（例えば、病んだ心臓組織）であってもよいし、または潜在的（例えば、まだ埋め込まれていないクリップ）であってもよい。

９１０では、Ｃ２ＭＳ治療のための最初の設定が決定される。本発明のいくつかの実施形態では、そのような設定を選択して一方の機能障害に対する治療効果を最大化することと他方の機能障害に対する治療効果を最大化することとの間でのトレードオフを提供する。例えば、心拍出量をあまり増強しないが、同時にＡＦ阻止／治療の満足のいくレベルを提供し及び／または病んだまたは病気の組織を刺激すること及び／または心臓における機械的課題の低下を回避するリードの位置が選択されてもよい。

９１２では、１以上のリードが任意で心臓に埋め込まれる。

９１４では、任意で埋め込みの後に、治療が開始される。

９１６では、そのような治療の効果がモニターされる。

９１８では、刺激パラメーターが任意で再設定される。

埋入物の例示的な操作
図１０は、本発明のいくつかの実施形態に係る、心臓治療用装置（例えば、装置２００）の操作のフローチャートである。

１００２では、心房の事象（例えば、不整脈の活動の開始または不整脈の存在）が任意で検出される。

１００４では、心室の事象（例えば、不整脈の活動の開始または不整脈の存在）が任意で検出される。

これらの検出された事象を任意で、その治療法を適用することを決定すること及び／または治療法を適用するかどうかを決定することの一方または双方のための入力として使用する。本発明のいくつかの実施形態では、順序はここで示されている順序とは反対であり、先ず、可能性がある治療法についての決定が実行され、次いで（あれば）１以上の事象の決定が実施される。

１００６では、使用されるプロトコールが任意で考慮され（例えば、セットから選択されるまたは計算される）、例えば、「Ｃ２ＭＳを７時間適用する」または「ＡＦに応えてＣ２ＭＳを適用する」、または「Ｃ２ＭＳを適用して心臓活性化を変えるのでＨＯＣＭが大動脈の出口を塞ぐ可能性は低い」、そのそれぞれが例示的な考えられる適用プロトコールである。

１００８では、具体的な所望の効果、例えば、ＡＡの減少が任意で考慮される。これは、例えば、１００２が心房性不整脈を検出した場合、または心拍出量の増加の急性の必要性が検出される場合であることができる。

１０１０では、一般的な効果、例えば、胎児の遺伝子プログラムを反転するのに一般的な用量のＣ２ＭＳを提供することが任意で考慮される。

１０１２では、種々の効果間のトレードオフ、例えば、心拍出量の少ない改善を犠牲にしてＡＦを治療する適用パラメーターを選択することが考慮される。

１０１４では、そのようなトレードオフを達成するシグナルパラメーターが選択される。場合によっては、そのようなパラメーターはトレードオフの前にまたはトレードオフと共に選択されることが知られている。本発明のいくつかの実施形態では、そのようなパラメーターは現在の拍動または近くの拍動で心臓に適用できると予想され得るものに基づいて選択される。

１０１６では、安全性試験に合格したことに応えて、シグナルが心臓に適用される。

１０１８では、適用することの効果がモニターされ、その後の適用で使用される目標及び／またはプロトコールを変更してもよい。例えば、シグナルがＡＦを止めるのに十分ではないならば、シグナルの増加が使用されてもよい（例えば、最大、閾値パラメーター値まで）。

概要
この出願から成熟する特許の有効期限の間に多数の関連する非興奮性の心臓の治療が開発されることが予想される；非興奮性という用語の範囲はそのような新しい先駆的な技術を含むように意図される。

量または値を参照して本明細書で使用されるとき、「約」という用語は「の±１０％以内」を意味する。

用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」という用語及びそれらの同根語は「含むが、これらに限定されない」を意味する。

「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は「含み且つこれらに限定される」を意味する。

「から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は組成物、方法または構造が追加の成分、工程及び／または部分を含んでもよいが、追加の成分、工程及び／または部分が請求されている組成物、方法または構造の基本的な且つ新規の特徴を実質的に変化させない場合に限ることを意味する。

本明細書で使用されるとき、単数形態「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は内容が明瞭に指示しない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「ａ化合物」または「少なくとも１つの化合物」という用語はそれらの混合物を含む複数の化合物を含んでもよい。

本出願の全体を通して、本発明の実施形態は範囲形式を参照して提示されてもよい。範囲形式での記載は単に好都合と簡潔さのためであると理解されるべきであり、本発明の範囲に対する融通の利かない限定として解釈されるべきではない。したがって、範囲の記載は具体的に開示されている考えられる部分範囲のすべて、と同様にその範囲内の個々の数値を有すると見なされるべきである。例えば、「１～６」のような範囲の記載は、例えば、「１～３」、「１～４」、「１～５」、「２～４」、「２～６」、「３～６」等のような具体的に開示されている部分範囲、と同様にその範囲内の個々の数値、例えば、１、２、３、４、５、及び６を有すると見なされるべきである。これはわずかな範囲に関係なく適用される。

本明細書で数的範囲（例えば、「１０～１５」、「１０から１５」またはもう１つのそのような範囲の指示によって連結される数の任意の対）が示されるときはいつでも、内容が明瞭に指示しない限り、範囲限界を含む指示された範囲限界内の任意の数（分数または整数）を含むことになっている。第１に示す数と第２に示す数との「間の範囲／範囲を決めること／複数の範囲」という表現、及び第１に示す数から第２に示す数「までの」、「最大までの」、「までの」または「の間中の」（または別のそのような範囲を示す用語）の「範囲／範囲を決めること／複数の範囲」は、数が本明細書では相互交換可能に使用されることを示し、第１と第２に示す数及びその間の少数及び整数のすべてを含むことになっている。

別段の指示がない限り、本明細書で使用される数及びそれに基づく任意の数の範囲は、当業者によって理解されるような精度及び合理的な測定及び丸め誤差の範囲内で近似値である。

本明細書で使用されるとき、「方法」という用語は、化学、薬理学、生物学、生化学及び医術の実行者に知られている、または実行者よって既知のやり方、手段、技法及び手順から容易に開発されるやり方、手段、技法及び手順を含むが、これらに限定されない、所与の課題を達成するためのやり方、手段、技法及び手順を指す。

本明細書で使用されるとき、「治療すること」という用語には、状態の進行を無効にすること、実質的に抑制すること、減速することまたは元に戻すこと、状態の臨床的なまたは審美的な症状を実質的に改善すること、または状態の臨床的なまたは審美的な症状の外見を実質的に予防することが含まれる。

別々の実施形態の文脈にて明瞭性のために記載されている本発明の特定の特徴は単一の実施形態にて組み合わせて提供されてもよいことが十分に理解される。逆に、単一の実施形態の文脈にて簡潔さのために記載されている本発明の種々の特徴は本発明の任意の他の記載されている実施形態にて別々に、または任意の好適な部分組み合わせで、または好適であるとして提供されてもよい。種々の実施形態の文脈にて記載されている特定の特徴は、それらの要素なしでは実施形態が作動不能でない限り、それらの実施形態の必須の特徴と見なされるべきではない。

本発明はその具体的な実施形態と併せて記載されてきたが、多数の代替物、改変及び変異が当業者に明らかであろうことは明白である。したがって、添付のクレームの精神及び広い範囲の範囲内に入るそのような代替物、改変及び変異のすべてを包含することが意図される。

本明細書にて言及されている刊行物、特許及び特許出願はすべて、各個々の刊行物、特許及び特許出願が具体的に且つ個々に参照によって本明細書に組み込まれるように指示されたかのようにと同じ程度に参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。加えて、本出願における任意の参考文献の引用または特定はそのような参考文献が本発明の従来技術として利用可能であるという承認として解釈されるべきではない。セクションの見出しが使用される範囲において、それらは必然的に限定すると解釈されるべきではない。加えて、本出願の優先権書類（複数可）は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (42)

1. 心臓治療用装置であって、
   その心室不応期の間に心室組織に適用されるとヒト患者にて心不全の状態を改善する非興奮性の電気シグナルを生成するように構成される刺激回路と、
   心房性不整脈の検出回路と、
   前記心房性不整脈の検出回路が心房性不整脈を検出したときも、前記シグナルを送達するように前記刺激回路を制御する決定回路と、を含む、前記装置。
2. 前記決定回路が前記心房性不整脈の検出に応えて前記シグナルの少なくとも１つのパラメーターを改変する、請求項１に記載の装置。
3. 前記改変が前記シグナルによって刺激される組織の範囲を増やすことを含む、請求項２に記載の装置。
4. 前記決定回路は心室性不整脈が検出されれば前記送達を回避するように構成される、請求項１～３のいずれかに記載の装置。
5. 前記決定回路は上室性不整脈が検出されれば前記送達を許可するように構成される、請求項１～４のいずれかに記載の装置。
6. 前記装置が適用される前記シグナルの用量及び適用の持続時間の指示を含むメモリーを含み、前記決定回路がシグナルの実際の送達に従ってシグナル適用の実際の持続時間を改変するように構成される、請求項１～５のいずれかに記載の装置。
7. 前記装置が前記検出された心房性不整脈に対する前記適用の効果を記録するように構成されるデータロガーを含む、請求項１～６のいずれかに記載の装置。
8. 前記装置が前記患者の心房にて非不応時の間にも前記シグナルを適用するように構成される、請求項１～７のいずれかに記載の装置。
9. 前記装置が心房リードを有さない、請求項１～８のいずれかに記載の装置。
10. 前記装置が心室刺激リードを有さない、請求項１～８のいずれかに記載の装置。
11. 前記装置がペーシング回路を含み、前記決定回路が心臓の要求が増加した場合にペーシングの増加を適用するよりも非興奮性シグナルを適用することを選択的に好むようにプログラム可能である、請求項１～１０のいずれかに記載の装置。
12. 前記選択的好みが前記装置によって感知された心臓パラメーターに応えてである、請求項１１に記載の装置。
13. 前記決定回路は不整脈が検出された後、前記シグナルを適用しないように拍動の数の禁止ウインドウを定義し、前記ウインドウが１またはゼロである、請求項１～１２のいずれかに記載の装置。
14. 前記心房性不整脈の検出回路が１以上の心室リードによって測定されるシグナルから心房性不整脈を検出する、請求項１～１３のいずれかに記載の装置。
15. 患者の治療を計画する方法であって、
    （ａ）患者が心房性不整脈を有する、またはそれを発症するリスクを有することを特定することと；
    （ｂ）前記特定することに応えて、その心室不応期の間に心室組織に適用されるとヒト患者にて心不全の状態を改善する非興奮性の電気シグナルを生成する埋め込み型装置による患者のための治療スケジュールを計画することとを含む、前記方法。
16. 前記計画することが心房性不整脈の間にも前記シグナルを適用するように前記装置をプログラムすることを含む、請求項１５に記載の方法。
17. 前記患者を選択することと、前記治療によって前記心房性不整脈の症状を改善するという目標を持つ前記計画を実施することとを含む、請求項１５に記載の方法。
18. 前記改善することが前記心房性不整脈による異常な心室興奮を阻止することを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
19. 前記改善することが前記心房性不整脈を減らすことを含む、請求項１６～１８のいずれかに記載の方法。
20. 前記心房性不整脈が一時的なＡＦを含む、請求項１５～１９のいずれかに記載の方法。
21. 前記計画することが心室中隔から２０ｍｍ以内で前記非興奮性のシグナルを適用するように計画することを含む、請求項１５～２０のいずれかに記載の方法。
22. 前記計画することが心臓の心房内に前記非興奮性のシグナルを適用するように計画することを含む、請求項１５～２０のいずれかに記載の方法。
23. 前記計画することが心房及び心室の双方にて心臓組織を刺激するための出力レベルと適用部位を選択することを含む、請求項１５～２２のいずれかに記載の方法。
24. 前記特定することが一時的なＡＦの患者を治療のために選択することを含む、請求項１５～２３のいずれかに記載の方法。
25. 前記特定することが翌年にＡＡを発症する２０％を上回るリスクがある患者を治療のために選択することを含む、請求項１５～２３のいずれかに記載の方法。
26. 前記特定することが慢性ＡＦの患者を治療のために選択することを含む、請求項１５～２４のいずれかに記載の方法。
27. 前記特定することがＮＹＡＨクラスＩＩまたはクラスＩＩＩの心不全の患者を治療のために選択することを含む、請求項１５～２６のいずれかに記載の方法。
28. 前記特定することが安静時の症状がない心不全の患者を治療のために選択することを含む、請求項１５～２６のいずれかに記載の方法。
29. 前記特定することがＮＹＡＨクラスＩＶの心不全の患者を治療のために選択することを含む、請求項１５～２６のいずれかに記載の方法。
30. 前記特定することが少なくとも３０％の酸素化酸素流、許容心拍出量の増加の可能性を有する患者を治療のために選択することを含む、請求項１５～２７のいずれかに記載の方法。
31. 前記特定することが拍動の少なくとも５０％は治療を適用するのに使用される装置を使用して治療可能である患者を治療のために選択することを含む、請求項１５～２８のいずれかに記載の方法。
32. 前記計画することが１ヵ月平均で１日あたり２０，０００を上回る治療される拍動に前記シグナルを適用するために装置パラメーターを設定することを含む、請求項１５～３１のいずれかに記載の方法。
33. 前記計画することが１以上の適用パラメーターを使用して治療するように計画することを含み、前記１以上の適用パラメーターがいくつかのリードのうちどのリードを使用するかを含む、請求項１５～３２のいずれかに記載の方法。
34. 前記計画することが前記患者にてＶＯ２最大値を改善する目標を持って計画することを含む、請求項１５～３３のいずれかに記載の方法。
35. 前記計画することが前記患者にてＡＦのエピソードを減らす目標を持って計画することを含む、請求項１５～３４のいずれかに記載の方法。
36. 前記計画することが、シグナルが心房について興奮性である拍動時及び時間帯にも前記シグナルを適用するように装置をプログラムすることを含む、請求項１５～３５のいずれかに記載の方法。
37. 前記計画することが、心室不応期が延長されるように十分に遅い前記不応期の一部の間に前記シグナルを適用するように装置をプログラムすることを含む、請求項１５～３６のいずれかに記載の方法。
38. 前記計画することが、局所興奮時間から４０～１００ｍｓの間の時間の間にも前記シグナルを適用するように装置をプログラムすることを含む、請求項１５～３６のいずれかに記載の方法。
39. 患者を治療する方法であって、
    （ａ）患者が心房性不整脈または心拍出量の低下を含む心機能障害及び追加の心機能障害を有することを特定することと、
    （ｂ）前記特定することに応えて、心室組織に適用するとヒト患者における心不全を改善する非興奮性の電気シグナルを生成する埋め込み型装置による患者のための治療スケジュールを計画することと、を含み、前記適用することが前記機能障害の双方を改善する、前記方法。
40. 前記改善することが同一の適用されたシグナルを使用して２つの機能障害の房室を改善することを含む、請求項３９に記載の方法。
41. 患者を治療する方法であって、心房性不整脈が活動性であるときに前記心房性不整脈または心拍出量低下を有する患者にＣ２ＭＳシグナルを適用するように計画することを含む、前記方法。
42. 患者を治療する方法であって、心房性不整脈の可能性を有する患者にＣ２ＭＳシグナルを適用し、それによって次の１時間に心房性不整脈を発生する確率を少なくとも１０％減らすように計画することを含む、前記方法。

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