JP2022553104A - Ｈｅｒ２及びｈｅｒ３陽性癌に罹患している対象を治療するための手段及び方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、従前の治療を受けた後に進行した癌を有する対象のための、ＥｒｂＢ－２の細胞外部分を結合する第１の抗原結合部位と、ＥｒｂＢ－３の細胞外部分を結合する第２の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体を使用する治療に関する。従前の治療は、化学療法、ＥｒｂＢ－２の細胞外部分若しくはＥｒｂＢ－３の細胞外部分を結合する抗原結合部位を含む単一特異性二価抗体、又はＥｒｂＢ－２のチロシンキナーゼ阻害薬（ＴＫＩ）を用いた従前の治療、或いはこれらの組み合わせを含む。

Description

本発明は、抗体の分野に関する。特に、本発明は、ＥｒｂＢ－２／ＥｒｂＢ－３陽性癌に罹患している対象の治療のための治療用（ヒト）抗体の分野に関する。より詳細には、本発明は、異なる染色体位置からの配列に融合したニューレグリン－１（ＮＲＧ１）遺伝子の少なくとも一部を含むＮＲＧ１融合遺伝子を含む癌を治療することに関する。

膜貫通ＮＲＧ１アイソフォームの細胞外ドメインのタンパク質分解処理は、可溶性因子を放出する。ＨＲＧ１－β１は、この遺伝子によってコードされるタンパク質のうちの１つである。ＨＲＧ１－β１は、Ｉｇドメイン並びに、受容体チロシンキナーゼＥｒｂＢ－３及びＥｒｂＢ－４への直接結合に必要なＥＧＦ様ドメインを含有する。ＮＲＧ１遺伝子及びそのアイソフォームは、以下のようないくつかの異なる別名の下で公知である。すなわち、ニューレグリン１；Ｐｒｏ－ＮＲＧ１；ＨＲＧＡ；ＳＭＤＦ；ＨＧＬ；ＧＧＦ；ＮＤＦ；ＮＲＧ１イントロン転写産物２（非タンパク質コード化）；ヘレグリン、アルファ（４５ｋＤ、ＥＲＢＢ２ Ｐ１８５アクチベーター）；アセチルコリン受容体誘導活性；ニューレグリン前駆体１、膜結合型アイソフォーム；感覚ニューロン及び運動ニューロン由来因子；Ｎｅｕ分化因子；グリア成長因子２；ＮＲＧ１－ＩＴ２；ＭＳＴＰ１３１；ＭＳＴ１３１；ＡＲＩＡ；ＧＧＦ２；ＨＲＧ１、及びＨＲＧである。ＮＲＧ１遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：７９９７、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：３０８４、Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１５７１６８；ＯＭＩＭ：１４２４４５、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０２２９７である。

ＮＲＧ１のアイソフォームは、選択的スプライシングによって生成され、膜貫通型、外膜結合型、脱落型、分泌型又は細胞内型の形態を含む（Ｆａｌｌｓ，２００３、Ｈａｙｅｓ ａｎｄ Ｇｕｌｌｉｃｋ，２００８）。これらのアイソフォームは、ＥｒｂＢ－３又はＥｒｂＢ－４に結合し、これはＥｒｂＢ－２（ＨＥＲ２）とのヘテロ二量体形成をシグナル伝達すると理解されている。ＮＲＧ１によりコードされるタンパク質は通常、有糸分裂促進因子と考えられているが、タンパク質は又、強力にアポトーシス促進性でもあることができる。特に、ＮＲＧ１を細胞内で発現すると、発現細胞のアポトーシスを引き起こすことができるＷｅｉｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９９８）．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １７：２１０７－２１１３。

ＮＲＧ１遺伝子融合は、発癌性駆動因子であると理解されている。ＰＣＴ／ＮＬ２０１８／０５０２０６において、本発明者らは、ＥｒｂＢ－２及びＥｒｂＢ－３を標的とする二重特異性抗体とのＮＲＧ１融合を含むＮＲＧ１融合を有する癌を標的とし治療する能力を報告した。近年、チロシンキナーゼ阻害薬（ＴＫＩ）及びｍＡｂに対する臨床応答が報告されている（Ｄｒｉｌｏｎ Ａ ｅｔ ａｌ（２０１８），Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＥＲＢＢ３－ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＮＲＧ１－ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ Ｖｏｌ ８：６８６－９５．Ｇａｙ ＮＤ ｅｔ ａｌ（２０１７），Ｄｕｒａｂｌｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａｆａｔｉｎｉｂ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｈａｒｂｏｒｉｎｇ ＮＲＧ１ ｇｅｎｅ ｆｕｓｉｏｎｓ．Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ １２：ｅ１０７－１０．Ｊｏｎｅｓ ＭＲ ｅｔ ａｌ（２０１７），Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ＮＲＧ１ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｄｉｃａｔｅｓ ｎｏｖｅｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ Ｖｏｌ．２８：３０９２－７、及びＣｈｅｅｍａ ＰＫ ｅｔ ａｌ（２０１７），Ａ ｃａｓｅ ｏｆ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｍｕｃｉｎｏｕｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗｉｔｈ ａ ＣＤ７４－ＮＲＧ１ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｆａｔｉｎｉｂ．Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ １２：ｅ２００－２）。シグナル伝達軸のターゲティングは、シグナル伝達経路の様々な段階及び部分に向けられることができる。これらの中には、ＥｒｂＢ－２、ＥｒｂＢ－３、又はその両方に向けられた療法がある。医薬品は、この分子の細胞外部分及び／又は細胞内部分に向けられることができる。トラスツズマブなどの抗体は、ＥｒｂＢ－２に結合し、そのシグナル伝達を阻害する。治療用ＥｒｂＢ－３指向抗体も既に説明されている。

上述の臨床報告に関して、ある一定のレベルの有効性は、安定した疾患から、限られた耐久性のある部分奏効までの範囲で報告されているが、腫瘍は、破壊耐久性を進行させ得ること、再発させ得ること、又は元の腫瘍の転移が検出され得ることが観察されている。そのような再発、転移は、多くの場合、医薬品による治療に対してより抵抗性になっている。本発明では、本発明者らは、腫瘍をＴＫＩ、化学療法、抗ＥｒｂＢ－２又は抗ＥｒｂＢ－３ターゲティング分子で治療した後の再発、進行又は転移が、ＥｒｂＢ－２の細胞外部分を結合する第１の抗原結合部位と、ＥｒｂＢ－３の細胞外部分を結合する第２の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体で首尾よく治療できることを特定した。

本発明は、ＥｒｂＢ－２及びＥｒｂＢ－３陽性癌を有する対象の治療における使用のための、ＥｒｂＢ－２の細胞外部分を結合する第１の抗原結合部位と、ＥｒｂＢ－３の細胞外部分を結合する第２の抗原結合部位とを含む、二重特異性抗体を提供し、癌の細胞は、異なる染色体位置からの配列に融合したニューレグリン－１（ＮＲＧ１）融合遺伝子の少なくとも一部を含むＮＲＧ１融合遺伝子を含み、当該対象における癌は、化学療法、ＥｒｂＢ－２の細胞外部分若しくはＥｒｂＢ－３の細胞外部分を結合する抗原結合部位を含む単一特異性二価抗体による従前の治療、又はＥｒｂＢ－２のチロシンキナーゼ阻害薬（ＴＫＩ）による従前の治療、或いはこれらの組み合わせを受けた後に既に進行している。

対象は、好ましくはヒト対象である。

本発明による化学療法は、好ましくは、ゲムシタビン、カペシタビン、カルボプラチン、ドセタキセル若しくはパクリタキセルなどのタキサン、５－フルオロウラシル（放射線療法と併用又は非併用）、ビノレルビン、ミトキサントロン、ビンブラスチン、シスプラチン（又はペメトレキセド）、オキサリプラチン、カルボプラチン、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ビンデシン、エトポシド、Ｆｏｌｆｏｘ（すなわち、５－フルオロウラシル、ロイコボリン、及びオキサリプラチンの組み合わせ）若しくはＦｏｌｆｉｒｉ（すなわち、ロイコボリン、５－フルオロウラシル及びイリノテカンの組み合わせ）、Ｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ（ロイコボリン、５－フルオロウラシル、イリノテカン及びオキサリプラチンの組み合わせ）又はこれらのいずれかの組み合わせを含む。

ＥｒｂＢ－２の細胞外部分を結合する抗原結合部位を含む単一特異性二価抗体は、好ましくは、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はトラスツズマブ－エムタンシンである。ＥｒｂＢ－２ ＴＫＩは、好ましくは、ラパチニブ、カネルチニブ、ネラチニブ、ツカチニブ（イルビチニブ）、ＣＰ－７２４７１４、タルロキシチニブ、ムブリチニブ、アファチニブ、バリチニブ、及びダコミチニブのうちの１つ以上であり、好ましくはアファチニブである。

一実施形態では、ＥｒｂＢ－２ ＴＫＩはアファチニブである。

ＥｒｂＢ－３の細胞外部分を結合する抗原結合部位を含む単一特異性二価抗体は、好ましくは、パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＧＳＫ２８４９３３０、ＫＴＮ３３７９又はＡＶ－２０３を含む。

癌が進行した従前の治療は、好ましくは、本明細書で先に示したような、化学療法、ＴＫＩ、ＥｒｂＢ－２又はＥｒＢ－３により標的化する腫瘍治療を含む。ＥｒｂＢ－２により標的化する治療は、好ましくは、ＥｒｂＢ－２の細胞外部分を結合する抗原結合部位を含む単一特異性二価抗体を使用する。そのような抗体は、好ましくは、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はトラスツズマブ－エムタンシンである。ＥｒｂＢ－２により標的化する処理は、好ましくは、ＥｒｂＢ－２ ＴＫＩである。ＥｒｂＢ－２ ＴＫＩは、好ましくは、ラパチニブ、カネルチニブ、ネラチニブ、ツカチニブ（又はイルビチニブ）、ＣＰ－７２４７１４、タルロキシチニブ、ムブリチニブ、アファチニブ、バリチニブ、及びダコミチニブのうちの１つ以上であり、好ましくはアファチニブである。ＥｒｂＢ－２ ＴＫＩは又、ＥｒｂＢ－１シグナル伝達に影響を及ぼし得るが、ＥｒｂＢ－２に対して有意な活性を有するという点でＥｒｂＢ－１ ＴＫＩとは異なる。ＥｒｂＢ－３により標的化する治療は、好ましくは、ＥｒｂＢ－３の細胞外部分を結合する抗原結合部位を含む単一特異性二価抗体を使用する。そのような抗体は、好ましくは、パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＧＳＫ２８４９３３０、ＫＴＮ３３７９又はＡＶ－２０３である。

標的特異的治療は、同じ標的に対する他の治療と組み合わせてもよい。或いは、１つの標的を標的とする治療は、言及された標的のうちの別の標的に対しても有効であり得る。

ＮＲＧ１融合遺伝子は、好ましくは、異なる染色体位置から５’配列に融合したＮＲＧ１遺伝子の少なくとも３’末端を含む。癌細胞に存在する場合、癌細胞は、好ましくは、ＮＲＧ１融合遺伝子によって駆動される。ＮＲＧ１融合遺伝子は、好ましくは、ＮＲＧ１ ＥＧＦ様ドメインを含むタンパク質を発現する。いくつかの実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子は、ＮＲＧ１とヒト第８染色体上の遺伝子との融合である。ヒト第８染色体上の遺伝子は、好ましくは、排泄されたタンパク質又は細胞膜結合型タンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子は、ＮＲＧ１遺伝子の３’末端と、ＡＤＡＭ９、ＡＫＡＰ１３、ＡＰＰ、ＡＴＰ１Ｂ１、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＣＣＮＤ１、ＣＤ４４、ＣＤ７４、ＣＤＨ１、ＣＤＨ６、ＣＤＫ１、ＣＬＵ、ＣＯＸ１０－ＡＳ１、ＤＩＰ２Ｂ、ＤＯＣ４、ＤＰＹＳＬ２、ＦＯＸＡ１、ＧＤＦ１５、ＨＭＢＯＸ１、ＫＩＦ１３Ｂ、ＭＣＰＨ１、ＭＤＫ、ＭＲＰＬ１３、ＮＯＴＣＨ２、ＰＡＲＰ８、ＰＤＥ７Ａ、ＰＯＭＫ、ＲＡＢ２ＩＬ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＲＢＰＭＳ、ＲＯＣＫ１、ＳＤＣ４、ＳＥＴＤ４、ＳＬＣ３Ａ２、ＳＬＣ４Ａ４、ＳＭＡＤ４、ＳＴＡＵ３、ＴＨＡＰ７、ＴＨＢＳ１、ＴＮＣ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＴＮＫＳ、ＴＳＨＺ２、ＶＡＭＰ２、ＶＴＣＮ１、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＲＮ及びＺＭＹＭ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１つ、好ましくは、ＳＤＣ４の５’配列との融合；ＡＴＰ１Ｂ１；又はＣＤ７４融合、より好ましくは、ＳＤＣ４－ＮＲＧ１融合である。好ましい実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子は、ＮＲＧ１遺伝子の３’末端と、遺伝子ＳＤＣ４の５’配列との融合である。いくつかの場合において、ＮＲＧ１融合遺伝子は、ＮＲＧ１遺伝子の５’末端と、融合パートナーの３’配列との融合である。好ましい実施形態では、５’ＮＲＧ１融合は、ＦＯＸＡ１、ＰＭＥＰＡ１、ＲＡＤ５１、及びＳＴＭＮ２からなる群から選択される遺伝子を包含する。これら全ての場合において、遺伝子融合タンパク質産物は、ＮＲＧ１ ＥＧＦ様ドメインを含むタンパク質へと翻訳されることが好ましい。

癌は、好ましくは、再発癌又は転移癌である。再発とは、典型的には局所再発を指し、癌が元の癌と同じ場所にあるか又は当該場所に非常に近いことを意味する。腫瘍は、典型的には、腫瘍が元の癌の近くのリンパ節若しくは組織に移動したか、又は元の癌から遠くのより遠位の臓器若しくは組織に広がったとき、転移性腫瘍であるといわれる。再発と転移との違いは、多かれ少なかれ、元の腫瘍と同じ位置にあるときには常に非常にはっきりしているとは限らない。そのような場合、両方の適応症を使用することができる。

癌は、好ましくは、膵癌、膵管腺癌、肉腫、膀胱癌、大腸癌、胆嚢癌、頭頸部癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、肝癌、子宮内膜癌、非小細胞肺癌などの肺癌、好ましくは、非小細胞肺癌、より好ましくは、浸潤性粘液性腺癌である。好ましくは、癌は膵管腺癌であり、腫瘍ゲノムは、ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ｃＫＩＴ－ＢＲＣＡ１－２、ＭＥＴ、ＲＯＳ、ＲＥＴ、ＡＬＫからなる群から選択される１つ以上の遺伝子、好ましくはＫＲＡＳに変異がないことを示す。したがって、好ましくは、癌は膵管腺癌であり、腫瘍ゲノムはＫＲＡＳ野生型である。

ＥｒｂＢ－２の細胞外部分を結合する第１の抗原結合部位と、ＥｒｂＢ－３の細胞外部分を結合する第２の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体は、好ましくは、ＥｒｂＢ－２のドメインＩを結合する第１の抗原結合部位と、ＥｒｂＢ－３のドメインＩＩＩを結合する第２の抗原結合部位とを有する。いくつかの実施形態では、ＥｒｂＢ－２に対する第１の抗原結合部位の親和性は、ＥｒｂＢ－３に対する第２の抗原結合部位の親和性よりも低い。

二重特異性抗体は、好ましくは
ｉ）ＭＦ２９２６、ＭＦ２９３０、ＭＦ１８４９からなる群から選択されるＥｒｂＢ２特異的重鎖可変領域の少なくともＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列；ＭＦ２９７３、ＭＦ３００４、ＭＦ３９５８、ＭＦ２９７１、ＭＦ３０２５、ＭＦ２９１６、ＭＦ３９９１、ＭＦ３０３１、ＭＦ２８８９、ＭＦ２９１３、ＭＦ１８４７、ＭＦ３００１、ＭＦ３００３及びＭＦ１８９８を含み、若しくは当該抗体は、ＭＦ２９２６、ＭＦ２９３０、ＭＦ１８４９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列とは最大で３アミノ酸、好ましくは最大で２アミノ酸、好ましくは最大で１アミノ酸が異なっているＣＤＲ配列；ＭＦ２９７３、ＭＦ３００４、ＭＦ３９５８、ＭＦ２９７１、ＭＦ３０２５、ＭＦ２９１６、ＭＦ３９９１、ＭＦ３０３１、ＭＦ２８８９、ＭＦ２９１３、ＭＦ１８４７、ＭＦ３００１、ＭＦ３００３、若しくはＭＦ１８９８、並びに／又は
ｉｉ）ＭＦ３１７８；ＭＦ３１７６；ＭＦ３１６３；ＭＦ３０９９；ＭＦ３３０７；ＭＦ６０５５；ＭＦ６０５６；ＭＦ６０５７；ＭＦ６０５８；ＭＦ６０５９；ＭＦ６０６０；ＭＦ６０６１；ＭＦ６０６２；ＭＦ６０６３；ＭＦ６０６４；ＭＦ６０６５；ＭＦ６０６６；ＭＦ６０６７；ＭＦ６０６８；ＭＦ６０６９；ＭＦ６０７０；ＭＦ６０７１；ＭＦ６０７２；ＭＦ６０７３及びＭＦ６０７４からなる群から選択されるＥｒｂＢ３特異的重鎖可変領域の少なくともＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、若しくは当該抗体は、ＭＦ３１７８；ＭＦ３１７６；ＭＦ３１６３；ＭＦ３０９９；ＭＦ３３０７；ＭＦ６０５５；ＭＦ６０５６；ＭＦ６０５７；ＭＦ６０５８；ＭＦ６０５９；ＭＦ６０６０；ＭＦ６０６１；ＭＦ６０６２；ＭＦ６０６３；ＭＦ６０６４；ＭＦ６０６５；ＭＦ６０６６；ＭＦ６０６７；ＭＦ６０６８；ＭＦ６０６９；ＭＦ６０７０；ＭＦ６０７１；ＭＦ６０７２；ＭＦ６０７３又はＭＦ６０７４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列とは、最大で３アミノ酸、好ましくは最大で２アミノ酸、好ましくは最大で１アミノ酸が異なっているＣＤＲ配列、を含む。

一実施形態では、二重特異性抗体は、
ｉ）ＭＦ２９２６、ＭＦ２９３０、ＭＦ１８４９の重鎖可変領域配列からなる群から選択されるＥｒｂＢ２特異的重鎖可変領域配列；ＭＦ２９７３、ＭＦ３００４、ＭＦ３９５８、ＭＦ２９７１、ＭＦ３０２５、ＭＦ２９１６、ＭＦ３９９１、ＭＦ３０３１、ＭＦ２８８９、ＭＦ２９１３、ＭＦ１８４７、ＭＦ３００１、ＭＦ３００３及びＭＦ１８９８を含み、若しくは当該抗体は、ＭＦ２９２６、ＭＦ２９３０、ＭＦ１８４９の重鎖可変領域配列とは最大で１５アミノ酸が異なっている重鎖可変領域配列；ＭＦ２９７３、ＭＦ３００４、ＭＦ３９５８、ＭＦ２９７１、ＭＦ３０２５、ＭＦ２９１６、ＭＦ３９９１、ＭＦ３０３１、ＭＦ２８８９、ＭＦ２９１３、ＭＦ１８４７、ＭＦ３００１、ＭＦ３００３、若しくはＭＦ１８９８、並びに／又は
ｉｉ）ＭＦ３１７８；ＭＦ３１７６；ＭＦ３１６３；ＭＦ３０９９；ＭＦ３３０７；ＭＦ６０５５；ＭＦ６０５６；ＭＦ６０５７；ＭＦ６０５８；ＭＦ６０５９；ＭＦ６０６０；ＭＦ６０６１；ＭＦ６０６２；ＭＦ６０６３；ＭＦ６０６４；ＭＦ６０６５；ＭＦ６０６６；ＭＦ６０６７；ＭＦ６０６８；ＭＦ６０６９；ＭＦ６０７０；ＭＦ６０７１；ＭＦ６０７２；ＭＦ６０７３及びＭＦ６０７４の重鎖可変領域配列からなる群から選択されるＥｒｂＢ３特異的重鎖可変領域配列、又は当該抗体は、ＭＦ３１７８；ＭＦ３１７６；ＭＦ３１６３；ＭＦ３０９９；ＭＦ３３０７；ＭＦ６０５５；ＭＦ６０５６；ＭＦ６０５７；ＭＦ６０５８；ＭＦ６０５９；ＭＦ６０６０；ＭＦ６０６１；ＭＦ６０６２；ＭＦ６０６３；ＭＦ６０６４；ＭＦ６０６５；ＭＦ６０６６；ＭＦ６０６７；ＭＦ６０６８；ＭＦ６０６９；ＭＦ６０７０；ＭＦ６０７１；ＭＦ６０７２；ＭＦ６０７３又はＭＦ６０７４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列とは、最大で１５アミノ酸が異なっている重鎖可変領域配列、を含む。

好ましい実施形態では、二重特異性抗体のＥｒｂＢ－２結合可変ドメインは、ＥｒｂＢ２特異的重鎖可変領域ＭＦ３９５８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を少なくとも含み、二重特異性抗体のＥｒｂＢ－３結合可変ドメインは、ＥｒｂＢ３特異的重鎖可変領域ＭＦ３１７８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を少なくとも含む。

当該二重特異性抗体の当該第１の抗原結合部位を含む可変ドメイン、及び当該第２の抗原結合部位を含む可変ドメインは、好ましくは、ＩｇＶＫｌ－３９遺伝子セグメントを含む軽鎖可変領域、最も好ましくは、再構成生殖細胞系列ヒトカッパ軽鎖ＩｇＶＫｌ－３９^＊０１／ＩＧＪＫｌ^＊０１を含む。

当該二重特異性抗体の当該第１の抗原結合部位を含む可変ドメイン及び当該第２の抗原結合部位を含む可変ドメインは、好ましくは、ＫＡＢＡＴ番号付けにより、又はＩＭＧＴ番号付けシステムにより、配列（ＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮ）を有するＣＤＲ１と、配列（ＡＡＳＳＬＱＳ）を有するＣＤＲ２と、配列（ＱＱＳＹＳＴＰＰＴ）を有するＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含み、ＣＤＲはそれぞれ、ＱＳＩＳＳＹ、ＡＡＳ及びＱＱＳＹＳＴＰＰＴである。

当該二重特異性抗体の当該第１の抗原結合部位を含む可変ドメイン及び当該第２の抗原結合部位を含む可変ドメインは、好ましくは、図１ａ又は図ｂの軽鎖可変領域を含む。

本発明は更に、ＥｒｂＢ－２及びＥｒｂＢ－３陽性癌を有する対象を治療する方法を提供し、癌の細胞が、異なる染色体位置からの配列に融合したＮＲＧ１遺伝子の少なくとも一部を含むＮＲＧ１融合遺伝子を含み、対象が、先行化学療法又はＥｒｂＢ－２若しくはＥｒｂＢ－３を標的とした腫瘍治療を受けた前処置癌対象であり、方法は、それを必要とする対象に、ＥｒｂＢ－２の細胞外部分を結合する第１の抗原結合部位と、ＥｒｂＢ－３の細胞外部分を結合する第２の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体を投与することを含む。

ＮＲＧ１融合遺伝子は、異なる染色体位置からの配列に融合したＮＲＧ１遺伝子の少なくとも一部を含む。「少なくとも一部」は、ＮＲＧ－１遺伝子全体が、融合又はその一部に存在し得ることを示す。融合は、好ましくは、少なくともエキソン６、７及び８のコード配列を有する。好ましくは、ＮＲＧ１融合遺伝子中のＮＲＧ１部分は、ＮＲＧ１のＥＧＦ様ドメインを含む。ＮＲＧ１遺伝子の少なくとも一部は、当該配列がＮＲＧ１遺伝子の少なくとも一部に対して５’又は３’に位置するように、異なる染色体位置からの配列に融合し得る。

好ましくは、ＮＲＧ１遺伝子の３’末端は、異なる染色体位置から５’配列に融合し得る。ＮＲＧ１遺伝子は、ＮＲＧ１の様々なアイソフォームをコードする。様々なアイソフォーム及びそれらの予想される機能は、Ａｄｅｌａｉｄｅ ｅｔ ａｌ（２００３）に説明されている。ＧＧＦ及びＧＧＦ２アイソフォームは、クリングル様配列＋Ｉｇ及びＥＧＦ様ドメインを含有し、ＳＭＤＦアイソフォームは、ＥＧＦ様ドメインのみを他のアイソフォームと共有する。ＥＧＦ様ドメインは、この遺伝子の３’末端によってコードされる。ＥＧＦ様ドメインは、本発明の全てのＮＲＧ１融合遺伝子に存在する。異なる染色体位置からの５’が、少なくとも１つの細胞外ドメインを有する細胞膜タンパク質の排泄シグナル及び／又は膜貫通ドメインを含むことが見出されている。例は、ＣＤ７４－ＮＲＧ１融合である。異なる染色体位置からの５’配列は又、ＮＲＧ１の転写を活性化する配列を挿入してもよく、例は、プロモーター又はエンハンサーである。この５’配列は、典型的には、ＮＲＧ１とは異なる遺伝子からの配列である。この配列は、コード領域、プロモーター若しくはエンハンサーなどの発現調節配列、又はこれらの組み合わせを含むことができる。ＮＲＧ融合は、異なる場所からの５’配列を含み、異なる染色体から、又は８番染色体の別の部分からであることができる。好ましい実施形態では、５’配列は、ヒト第８染色体上の遺伝子からのものである。

融合におけるＮＲＧ１遺伝子、例えば、ＮＲＧ－１遺伝子の３’末端は、好ましくは、少なくともエキソン６、７及び８のコード配列を有する。ＮＲＧ１融合遺伝子におけるＮＲＧ１部分を定義する別の方法は、ＮＲＧ１のＥＧＦ様ドメインを含むことである。このドメインは、ＮＲＧ１遺伝子の３’末端（エキソン６～８）によってコードされ、ＥｒｂＢ－３への結合に必要である。ＮＲＧ１融合は、融合の３’末端でこのＥＧＦ様ドメインについてのインフレームコード領域を保持する。ＥＧＦ様ドメインは、典型的には約３０～４０アミノ酸残基の長さであり、そのプロトタイプは、上皮成長因子（ＥＧＦ）の配列において見られる（ＰＭＩＤ：２２８８９１１、ＰＭＩＤ：６３３４３０７、ＰＭＩＤ：１５２２５９１、ＰＭＩＤ：６６０７４１７、ＰＭＩＤ：３２８２９１８、ＰＭＩＤ：１１４９８０１３）。ＥＧＦ様ドメインは、多数の他の主に動物タンパク質では、多かれ少なかれ保存された形態で存在することが知られている。ＥＧＦ様ドメインの共通の特徴は、ドメインが膜結合型タンパク質の細胞外ドメインにおいて、又は分泌されることが知られているタンパク質において認められる（例外：プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ）。

ＮＲＧ１融合遺伝子は、好ましくは、ＮＲＧ１遺伝子の３’末端と、ＡＤＡＭ９、ＡＫＡＰ１３、ＡＰＰ、ＡＴＰ１Ｂ１、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＣＣＮＤ１、ＣＤ４４、ＣＤ７４、ＣＤＨ１、ＣＤＨ６、ＣＤＫ１、ＣＬＵ、ＣＯＸ１０－ＡＳ１、ＤＩＰ２Ｂ、ＤＯＣ４、ＤＰＹＳＬ２、ＦＯＸＡ１、ＧＤＦ１５、ＨＭＢＯＸ１、ＫＩＦ１３Ｂ、ＭＣＰＨ１、ＭＤＫ、ＭＲＰＬ１３、ＮＯＴＣＨ２、ＰＡＲＰ８、ＰＤＥ７Ａ、ＰＯＭＫ、ＲＡＢ２ＩＬ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＲＢＰＭＳ、ＲＯＣＫ１、ＳＤＣ４、ＳＥＴＤ４、ＳＬＣ３Ａ２、ＳＬＣ４Ａ４、ＳＭＡＤ４、ＳＴＡＵ３、ＴＨＡＰ７、ＴＨＢＳ１、ＴＮＣ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＴＮＫＳ、ＴＳＨＺ２、ＶＡＭＰ２、ＶＴＣＮ１、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＲＮ及びＺＭＹＭ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１つ、好ましくは、ＳＤＣ４、ＡＴＰ１Ｂ１又はＣＤ７４融合、より好ましくはＳＤＣ４－ＮＲＧ１融合の５’配列との融合である。好ましい実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子は、ＮＲＧ１遺伝子の３’末端と、遺伝子ＳＤＣ４の５’配列との融合である。いくつかの場合において、ＮＲＧ１融合遺伝子は、ＮＲＧ１遺伝子の５’末端と、融合パートナーの３’配列との融合である。好ましい実施形態では、５’ＮＲＧ１融合は、ＦＯＸＡ１、ＰＭＥＰＡ１、ＲＡＤ５１、及びＳＴＭＮ２からなる群から選択される遺伝子を包含する。これら全ての場合において、遺伝子融合タンパク質産物は、ＮＲＧ１ ＥＧＦ様ドメインを含むタンパク質へと翻訳されることが好ましい。

ＮＲＧ１融合遺伝子は、好ましくは、ＮＲＧ１遺伝子の３’末端とＳＤＣ４遺伝子の５’配列との融合である。

ＮＲＧ１融合遺伝子は、ＮＲＧ１遺伝子の少なくとも一部と、３’に位置する異なる染色体位置からの配列との融合であってもよい。そのようなＮＲＧ１融合遺伝子は、ＮＲＧ１遺伝子の少なくとも一部と、３’に位置する異なる染色体位置ＣＤ７４、ＳＴＭＮ２、ＰＭＥＰＡ１、ＰＲＯＳＣ又はＰＳＡＰからの配列との融合であってもよい。

全てのＮＲＧ１アイソフォームについての受容体は、チロシンキナーゼ膜貫通受容体のＥｒｂＢファミリーである。このファミリーは、ヒト上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体ファミリー（ＨＥＲ）ともいわれる。このファミリーは、４つのメンバー、ＥｒｂＢ（赤芽球腫）－１、ＥｒｂＢ－２、ＥｒｂＢ－３、及びＥｒｂＢ－４を有する。これらの受容体（Ｙａｒｄｅｎ ａｎｄ Ｐｉｎｅｓ ２０１２において総説されている）は、上皮細胞上で広く発現する。ＨＥＲ受容体又は、ヘレグリン（ＨＲＧ）若しくは上皮成長因子（ＥＧＦ）などのＨＥＲ受容体リガンドのアップレギュレーションは、ヒト癌における頻繁な事象である（Ｗｉｌｓｏｎ，Ｆｒｉｄｌｙａｎｄ ｅｔ ａｌ．２０１２）。ＥｒｂＢ－１及びＥｒｂＢ－２の過剰発現は特に、上皮腫瘍において生じ、腫瘍浸潤、転移、化学療法に対する耐性、及び予後不良と関係している（Ｚｈａｎｇ，Ｂｅｒｅｚｏｖ ｅｔ ａｌ．２００７）。正常な乳房では、ＥｒｂＢ－３は、管腔上皮の成長及び分化において重要であることが示されている。例えば、ＥｒｂＢ－３の喪失／阻害は、管腔上皮上の基底の選択的増殖をもたらす（Ｂａｌｋｏ，Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１２）。ＲＴＫの細胞外ドメインへのリガンドの結合は、同じ受容体サブタイプ（ホモ二量体化）と異なる受容体サブタイプ（ヘテロ二量体化）の間の受容体二量体化をいずれも誘導する。二量体化は、自己リン酸化を受ける細胞内チロシンキナーゼドメインを活性化することができ、次いで、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）及び生存促進性経路Ａｋｔによって介在されるものを含むいくつかの下流の増殖促進性シグナル伝達経路を活性化することができる（Ｙａｒｄｅｎ ａｎｄ Ｐｉｎｅｓ，２０１２において総説）。ＥｒｂＢ－２についての特異的内因性リガンドは特定されておらず、それゆえ、通常、ヘテロ二量体化を経てシグナル伝達されることが推定されている（Ｓｅｒｇｉｎａ，Ｒａｕｓｃｈ ｅｔ ａｌ．２００７）。ＥｒｂＢ－３は、そのリガンドの結合によって活性化することができる。これらのリガンドには、ニューレグリン（ＮＲＧ）及びヘレグリン（ＨＲＧ）が含まれるが、それらに限定されない。

ＥｒｂＢ－１は、様々な同義語で知られており、その最も一般的なものがＥＧＦＲである。ＥＧＦＲは、４つのサブドメインから構成される細胞外ドメイン（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｏｍａｉｎ、ＥＣＤ）を有し、これらのドメインのうちの２つは、リガンド結合に関与し、そのうちの２つは、ホモ二量体化及びヘテロ二量体化に関与する。ＥＧＦＲは、多様な細胞内応答を得るために、様々なリガンドからの細胞外シグナルを統合する。ＥＧＦＲは、いくつかのヒト上皮悪性腫瘍、特に乳房、膀胱、非小細胞肺癌肺、結腸、卵巣、頭頸部、及び脳の癌に関与している。この遺伝子における活性化突然変異、並びに受容体及びそのリガンドの過剰発現が見出されており、自己分泌活性化ループが生じる。この受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、癌療法の標的として広く使用されている。細胞外リガンド結合ドメインに定方向のＲＴＫ及びモノクローナル抗体（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ、ｍＡｂ）（単一特異性二価）を標的とする小分子阻害体がいずれも開発されてきたが、これは、今までのところは、いくつかの臨床的成功を示している。ヒトＥＧＦＲタンパク質及びそれをコードする遺伝子についてのデータベース登録番号は、（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＭ＿００５２２８．３）である。この登録番号は、主に、ＥＧＦＲタンパク質を標的として同定する更なる方法を提供するために与えられ、抗体によって結合されたＥＧＦＲタンパク質の実際の配列は、例えば、いくつかの癌などで生じるものなどのコード遺伝子における変異のために変化し得る。

本明細書で使用される「ＥｒｂＢ－２」という用語は、ヒトにおいてＥＲＢＢ－２遺伝子によってコードされるタンパク質を指す。この遺伝子又はタンパク質の代替名としては、ＣＤ３４０、ＨＥＲ－２；ＨＥＲ－２／ｎｅｕ、ＭＬＮ１９；ＮＥＵ；ＮＧＬ；ＴＫＲ１；ＥＲＢＢ－２遺伝子は、ＨＥＲ２（ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２、ヒト上皮成長因子受容体２）と呼ばれることが多い。本明細書においてＥｒｂＢ－２に言及する場合、この言及は、ヒトＥｒｂＢ－２を指す。ＥｒｂＢ－２に結合する抗原結合部位を含む抗体は、ヒトＥｒｂＢ－２に結合する。ＥｒｂＢ－２抗原結合部位は、ヒトと他の哺乳類のオルソログとの間の配列及び三次構造類似性に起因して、そのようなオルソログにも結合するが、必ずしもそうではなくてもよい。ヒトＥｒｂＢ－２タンパク質及びそれをコードする遺伝子に対するデータベース登録番号の番号は、（ＮＰ＿００１００５８６２．１、ＮＰ＿００４４３９．２、ＮＣ＿００００１７．１０、ＮＴ＿０１０７８３．１５、ＮＣ＿０１８９２８．２）である。この登録番号は、主に、ＥｒｂＢ－２を標的として同定する更なる方法を提供するために与えられ、抗体によって結合されたＥｒｂＢ－２タンパク質の実際の配列は、例えば、いくつかの癌などで生じるものなどのコード遺伝子における変異のために変化し得る。ＥｒｂＢ－２抗原結合部位は、ＥｒｂＢ－２、及びいくつかのＥｒｂＢ－２陽性腫瘍細胞によって発現されるものなどの様々なその変異体に結合する。ＥｒｂＢ－２を結合する抗原結合部位は、好ましくは、ＥｒｂＢ－２のドメインＩを結合する。

本明細書で使用される「ＥｒｂＢ－３」という用語は、ヒトにおいてＥＲＢＢ３遺伝子によってコードされるタンパク質を指す。遺伝子又はタンパク質の代替名は、ＨＥＲ３；ＬＣＣＳ２；ＭＤＡ－ＢＦ－１；ｃ－ＥｒｂＢ－３、ｃ－ＥｒｂＢ３；ＥｒｂＢ３－Ｓ；ｐ１８０－ＥｒｂＢ３；ｐ４５－ｓＥｒｂＢ３；及びｐ８５－ｓＥｒｂＢ３である。本明細書においてＥｒｂＢ－３に言及する場合、この言及は、ヒトＥｒｂＢ－３を指す。ＥｒｂＢ－３を結合する抗原結合部位を含む抗体は、ヒトＥｒｂＢ－３を結合する。ＥｒｂＢ－３抗原結合部位は、ヒトと他の哺乳類のオルソログとの間の配列及び三次構造類似性に起因して、そのようなオルソログをも結合してもよいが、必ずしもそうではなくてもよい。ヒトＥｒｂＢ－３タンパク質及びそれをコードする遺伝子に対するデータベース登録番号は、（ＮＰ＿００１００５９１５．１、ＮＰ＿００１９７３．２、ＮＣ＿００００１２．１１、ＮＣ＿０１８９２３．２、ＮＴ＿０２９４１９．１２）である。この登録番号は、主に、ＥｒｂＢ－３を標的として同定する更なる方法を提供するために与えられ、抗体によって結合されたＥｒｂＢ－３タンパク質の実際の配列は、例えば、いくつかの癌などで生じるものなどのコード遺伝子における変異のために変化し得る。ＥｒｂＢ－３抗原結合部位は、ＥｒｂＢ－３、及びいくつかのＥｒｂＢ－３陽性腫瘍細胞によって発現するものなど、その様々な変異体を結合する。ＥｒｂＢ－３を結合する抗原結合部位は、好ましくは、ＥｒｂＢ－３のドメインＩＩＩを結合する。

ＥｒｂＢ－１、ＥｒｂＢ－２若しくはＥｒｂＢ－３、又はそれについての代替名に対して言及がなされる場合、この言及は、ヒトＥｒｂＢ－１、ＥｒｂＢ－２又はＥｒｂＢ－３である。本明細書で言及される抗体は、ＥｒｂＢ－１、ＥｒｂＢ－２又はＥｒｂＢ－３、及び癌において認められることができる多くの変異型ＥｒｂＢ－１、ＥｒｂＢ－２又はＥｒｂＢ－３タンパク質に結合する。

ＣＤ７４は、別名の数字の下に知られている。これらのうちのいくつかは、ＣＤ７４分子；ＣＤ７４抗原（主要組織適合性複合体、クラスＩＩ抗原関連のインバリアントポリペプチド）；ＣＤ７４分子、主要組織適合性複合体、クラスＩＩインバリアント鎖；ＨＬＡ－ＤＲ抗原関連インバリアント鎖；クラスＩＩ抗原のガンマ鎖；Ｉａ関連インバリアント鎖；ＭＨＣ ＨＬＡ－ＤＲガンマ鎖；ＨＬＡ－ＤＲ－ガンマ；ＤＨＬＡＧ；Ｐ３３；ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原ガンマ鎖；Ｉａ抗原関連インバリアント鎖；Ｉａ－ガンマ及びＨＬＡＤＧ。ＣＤ７４についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１６９７；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：９７２；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００１９５８２；ＯＭＩＭ：１４２７９０、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０４２３３である。

ＤＯＣ４又はテニューリン膜貫通タンパク質４（ＴＥＮＭ４）は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｏｄｄ Ｏｚ／Ｔｅｎ－Ｍホモログ４；テネイシン－Ｍ４；Ｔｅｎ－Ｍ４；Ｔｅｎ－４；ＯＤＺ４；ＴＮＭ４；Ｏｄｚ，Ｏｄｄ Ｏｚ／Ｔｅｎ－Ｍホモログ４（ショウジョウバエ）；Ｏｄｚ，Ｏｄｄ Ｏｚ／Ｔｅｎ－Ｍホモログ４；テニューリン－４；ＫＩＡＡ１３０２；Ｄｏｃ４；及びＥＴＭ５であり得ると考えられている。ＤＯＣ４についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：２９９４５；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：２６０１１；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１４９２５６；ＯＭＩＭ：６１００８４、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６Ｎ０２２である。

ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ又はＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１０ｂは、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１０ｂ；ＴＮＦ関連アポトーシス誘導性リガンド受容体２；細胞死受容体５；ＴＲＡＩＬ－Ｒ２；ＴＲＡＩＬＲ２；ＫＩＬＬＥＲ、ＴＲＩＣＫ２；ＺＴＮＦＲ９；ＤＲ５；Ｐ５３制御ＤＮＡ損傷誘導性細胞死受容体（キラー）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ｂ；腫瘍壊死因子受容体様タンパク質ＺＴＮＦＲ９、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ－２Ｌ用の受容体を含有する細胞死ドメイン、ポトーシス（ｐｏｐｔｏｓｉｓ）誘導タンパク質ＴＲＩＣＫ２Ａ／２Ｂ；アポトーシス誘導受容体ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、細胞傷害性ＴＲＡＩＬ受容体－２、Ｆａｓ様タンパク質、ＴＲＡＩＬ受容体２；ＣＤ２６２抗原；ＫＩＬＬＥＲ／ＤＲ５、ＴＲＩＣＫ２Ａ；ＴＲＩＣＫ２Ｂ；ＴＲＩＣＫＢ、及びＣＤ２６２としても知られている。ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂについての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１１９０５；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：８７９５；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２０８８９；ＯＭＩＭ：６０３６１２、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ１４７６３である。

ＣＬＵ遺伝子又はクラステリンは、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、テストステロン抑制性前立腺メッセージ（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ－Ｒｅｐｒｅｓｓｅｄ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｍｅｓｓａｇｅ）２；アポリポタンパク質Ｊ；補体関連タンパク質ＳＰ－４０，４０；補体細胞溶解阻害体；補体溶解抑制剤；硫酸化糖タンパク質２；Ｋｕ７０結合タンパク質１；ＮＡ１／ＮＡ２ＴＲＰＭ－２；ＡＰＯ－Ｊ；ＡＰＯＪ；ＫＵＢ１；ＣＬＩ；クラステリン（補体溶解抑制剤、ＳＰ－４０，４０、硫酸化糖タンパク質２、テストステロン抑制性前立腺メッセージ２、アポリポタンパク質Ｊ）；加齢関連遺伝子４タンパク質；加齢関連タンパク質４；ＳＧＰ－２；ＳＰ－４０；ＴＲＰＭ２；ＡＡＧ４；ＣＬＵ１；ＣＬＵ２；並びにＣＬＵについてのＳＧＰ２外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：２０９５；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：１１９１；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２０８８５；ＯＭＩＭ：１８５４３０、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１０９０９である。

ＶＡＭＰ２又は小胞関連膜タンパク質２は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、シナプトブレビン２；ＳＹＢ２；小胞関連膜タンパク質２；及びシナプトブレビン－２である。ＶＡＭＰ２についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１２６４３；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：６８４４；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００２２０２０５；ＯＭＩＭ：１８５８８１、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ６３０２７である。

ＳＬＣＡ３Ａ２又は溶質輸送体ファミリー３メンバー２は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、リンパ球活性化抗原４Ｆ２大サブユニット；溶質輸送体ファミリー３（二塩基性及び中性アミノ酸輸送の活性化因子）、メンバー２；モノクローナル抗体４Ｆ２、ＴＲＡ１．１０、ＴＲＯＰ４、及びＴ４３によって同定された抗原；溶質輸送体ファミリー３（アミノ酸輸送体重鎖）、メンバー２；４Ｆ２細胞表面抗原重鎖；ＣＤ９８重鎖；４Ｆ２ＨＣ；ＭＤＵ１；モノクローナル抗体４Ｆ２、重鎖によって定義される抗原；モノクローナル抗体４Ｆ２によって定義される抗原；４Ｆ２重鎖抗原；４Ｆ２重鎖；ＣＤ９８抗原；ＣＤ９８ＨＣ；４Ｔ２ＨＣ；ＮＡＣＡＥ；ＣＤ９８及び４Ｆ２である。ＳＬＣ３Ａ２についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１１０２６；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：６５２０；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６８００３；ＯＭＩＭ：１５８０７０、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０８１９５である。

多重スプライシングを伴うＲＢＰＭＳ又はＲＮＡ結合タンパク質は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、多重スプライシングを伴うＲＮＡ結合タンパク質；心臓及びＲＲＭ発現配列；ＨＥＲＭＥＳ；多重スプライシングを伴うＲＮＡ結合タンパク質；及びＲＢＰ－ＭＳ。ＲＢＰＭＳについての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１９０９７；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：１１０３０；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１５７１１０；ＯＭＩＭ：６０１５５８、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９３０６２である。

ＷＲＮ又はウェルナー症候群ＲｅｃＱ様ヘリカーゼは、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、ウェルナー症候群ＲｅｃＱ様ヘリカーゼ；ＤＮＡヘリカーゼ、ＲｅｃＱ様３型；ＲｅｃＱタンパク質様２；エキソヌクレアーゼＷＲＮ；ＲＥＣＱＬ２；ＲＥＣＱ３；ウェルナー症候群ＡＴＰ依存性ヘリカーゼ；ウェルナー症候群、ＲｅｃＱヘリカーゼ様；ウェルナー症候群；ＥＣ３．６．４．１２；ＥＣ３．１．－．－；ＥＣ３．６．１；及びＲＥＣＱＬ３。ＷＲＮについての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１２７９１；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：７４８６；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６５３９２；ＯＭＩＭ：６０４６１１、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１４１９１である。

ＳＤＣ４又はシンデカン４は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、シンデカン４（アンフィグリカン、リュードカン）；シンデカンプロテオグリカン４；リュードカンコアタンパク質；アンフィグリカン；ＳＹＮＤ４；リュードカンアンフィグリカン；及びシンデカン－４。ＳＤＣ４についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１０６６１；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：６３８５；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２４１４５；ＯＭＩＭ：６０００１７、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ３１４３１である。

ＡＤＡＭ９又はジスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン９（メルトリンガンマ）は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、ＡＤＡＭメタロペプチダーゼドメイン；ジスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質９；メタロプロテアーゼ／ジスインテグリン／システインリッチタンパク質９；細胞ジスインテグリン関連タンパク質；骨髄腫細胞メタロプロテイナーゼ；錐体杆体ジストロフィ９；ＭＣＭＰ；ＭＤＣ９；ＡＤＡＭメタロペプチダーゼドメイン９（メルトリンガンマ）；メルトリン－ガンマ；メルトリンガンマ；ＥＣ３．４．２４．；ＥＣ３．４．２４；ＫＩＡＡ００２１；ＣＯＲＤ９；ＭＬＴＮＧ。ＡＤＡＭ９遺伝子についての外部Ｉｄ ＨＧＮＣ：２１６；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：８７５４；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６８６１５；ＯＭＩＭ：６０２７１３、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１３４４３である。

ＡＫＡＰ１３又はＡ－キナーゼアンカータンパク質１３は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、リンパ様芽球発症癌遺伝子；乳癌核受容体結合補助タンパク質；非癌遺伝子Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ特異的ＧＴＰ交換因子；グアニンヌクレオチド交換因子Ｌｂｃ；プロテインキナーゼＡ－アンカータンパク質１３；ヒト甲状腺アンカータンパク質３１；Ａキナーゼ（ＰＲＫＡ）アンカータンパク質１３；Ａ－キナーゼアンカータンパク質１３；ＬＢＣ癌遺伝子；ＡＫＡＰ－Ｌｂｃ；ＡＫＡＰ－１３；ＰＲＫＡ１３；ＬＢＣ；ＢＲＸ；Ｐ４７；プロトＬＢＣ；ＡＲＨＧＥＦ１３；プロトＬＢ；Ｃ－Ｌｂｃ；ＨＡ－３；Ｈｔ３１；及びＨＴ３１であり得ると考えられている。ＡＫＡＰ１３遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：３７１；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：１１２１４；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１７０７７６；ＯＭＩＭ：６０４６８６、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１２８０２である。

ＡＰＰ又はアミロイドベータ前駆体タンパク質は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質；アルツハイマー病アミロイドタンパク質；脳血管アミロイドペプチド；アミロイドベータ前駆体タンパク質；アミロイド前駆体タンパク質；アミロイドベータＡ４タンパク質；ペプチダーゼネキシン－ＩＩ；プロテアーゼネキシン－ＩＩ；ＰｒｅＡ４；ＰＮ－ＩＩ；ＡＢＰＰ；ＡＰＰＩ；ＣＶＡＰ；ＡＤ１；ベータアミロイド前駆体タンパク質；精巣組織タンパク質Ｌｉ；ベータアミロイドペプチド（１～４０）；ベータアミロイドペプチド（１～４２）；アミロイドβＡ４タンパク質；ベータアミロイドペプチド；アルツハイマー病；ＣＴＦガンマ；ＡＢＥＴＡ；ＡＡＡ；ＰＮ２；及びＡ４であり得ると考えられている。ＡＰＰ遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：６２０；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：３５１；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１４２１９２；ＯＭＩＭ：１０４７６０、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０５０６７である。

ＡＴＰ１Ｂ１は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、ＡＴＰアーゼＮａ＋／Ｋ＋輸送サブユニットベータ１；ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットベータ１；ナトリウム－カリウムＡＴＰアーゼサブユニットベータ１（非触媒）、ＡＴＰアーゼ，Ｎａ＋／Ｋ＋輸送，ベータ１ポリペプチド；ナトリウムポンプサブユニットベータ１；ＡＴＰ１Ｂ；ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰアーゼベータ１鎖；ナトリウム／カリウム依存性ＡＴＰアーゼベータ１サブユニット；ナトリウム／カリウム依存性ＡＴＰアーゼサブユニットベータ１；Ｎａ（＋），Ｋ（＋）－ＡＴＰアーゼのベータ１サブユニット；Ｎａ，Ｋ－ＡＴＰアーゼベータ１ポリペプチド；及びアデノシントリホスファターゼ。ＡＴＰ１Ｂ１遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：８０４；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：４８１；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１４３１５３；ＯＭＩＭ：１８２３３０、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０５０２６である。

ＢＭＰＲ１Ｂは、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、骨形態形態タンパク質受容体１Ｂ型；骨形態形態タンパク質受容体、ＩＢ型；骨形態形態タンパク質受容体１Ｂ型；ＢＭＰ １Ｂ型受容体；ＥＣ２．７．１１．３０；ＢＭＰＲ－１Ｂ；セリン／トレオニン受容体キナーゼ；アクチビン受容体様キナーゼ６；ＣＤｗ２９３抗原；ＥＣ２．７．１１；ＣＤｗ２９３；ＡＬＫ－６；ＢＤＡ１Ｄ；ＡＬＫ６；ＡＭＤＤ、及びＢＤＡ２としても知られている。ＢＭＰＲ１Ｂ遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１０７７；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：６５８；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１３８６９６；ＯＭＩＭ：６０３２４８、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ００２３８である。

ＣＣＮＤ１又はサイクリンＤ１は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、Ｂ細胞リンパ腫１タンパク質；Ｇ１／Ｓ特異的サイクリン－Ｄ１；Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫１；ＢＣＬ－１癌遺伝子；ＰＲＡＤ１癌遺伝子；ＰＲＡＤ１；ＢＣＬ１；サイクリンＤ１（ＰＲＡＤ１：副甲状腺腫症１型）、副甲状腺腫症１型；Ｇ１／Ｓ特異的サイクリンＤ１；Ｄ１１Ｓ２８７Ｅ；Ｕ２１Ｂ３１；及びＢＣＬ－１であり得ると考えられている。ＣＣＮＤ１遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１５８２；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：５９５；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１００９２；ＯＭＩＭ：１６８４６１、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２４３８５である。

ＣＤ４４又は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、ＣＤ４４分子（Ｉｎｄｉａｎ Ｂｌｏｏｄ Ｇｒｏｕｐ）；造血細胞Ｅ及びＬ－選択性リガンド；ＧＰ９０リンパ球ホーミング／接着受容体；コンドロイチン硫酸プロテオグリカン８；細胞外マトリックス受容体ＩＩＩ；ヘパラン硫酸プロテオグリカン；食細胞糖タンパク質１；ヒアルロン酸受容体；Ｈｅｒｍｅｓ抗原；ＣＤ４４抗原；ＥＣＭＲ－ＩＩＩ；ＨＵＴＣＨ－Ｉ；エピカン；ＭＤＵ２；ＭＤＵ３；ＭＩＣ４；ＬＨＲ；ＣＤ４４抗原（ホーミング機能及びＩｎｄｉａｎ式血液型系）；ホーミング機能及びＩｎｄｉａｎ式血液型系；細胞表面糖タンパク質ＣＤ４４；Ｉｎｄｉａｎ Ｂｌｏｏｄ Ｇｒｏｕｐ抗原；食細胞糖タンパク質Ｉ；可溶性ＣＤ４４；ＣＤＷ４４；ＣＳＰＧ８；ＨＣＥＬＬ；ＣＤｗ４４；ＰＧＰ－１；ＭＣ５６；Ｐｇｐ１、及びＩＮである。ＣＤ４４遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１６８１；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：９６０；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００２６５０８；ＯＭＩＭ：１０７２６９、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１６０７０である。

ＣＤＨ１又はカドヘリン１は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、カドヘリン１、１型、Ｅ－カドヘリン（上皮）；上皮カドヘリン；カドヘリン－１；ウボモルリン；Ｅ－カドヘリン；ＣＡＭ１２０／８０；ＣＤＨＥ；ＵＶＯ；カルシウム依存性接着タンパク質、上皮；精巣上体分泌精子結合タンパク質；カドヘリン１、Ｅ－カドヘリン（上皮）；Ｃｅｌｌ－ＣＡＭ１２０／８０；ＣＤ３２４抗原；Ｅ－カドヘリン１；Ａｒｃ－１；ＢＣＤＳ１；ＣＤ３２４；ＥＣＡＤ；及びＬＣＡＭ。ＣＤＨ１遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１７４８；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：９９９；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００３９０６８；ＯＭＩＭ：１９２０９０、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１２８３０である。

ＣＤＨ６又はカドヘリン６は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、カドヘリン６、２型、Ｋ－カドヘリン（胎児腎臓）；カドヘリン－６；Ｋ－カドヘリン；腎カドヘリン；ＣＡＤ６、及びＫＣＡＤである。ＣＤＨ６遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１７６５；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：１００４；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１３３６１；ＯＭＩＭ：６０３００７、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ５５２８５である。

ＣＤＫ１又はサイクリン依存性キナーゼ１は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、細胞分裂周期２、Ｇ１～Ｓ及びＧ２～Ｍ；細胞分裂制御タンパク質２ホモログ；細胞分裂プロテインキナーゼ１；サイクリン依存性キナーゼ１；Ｐ３４プロテインキナーゼ；Ｐ３４ＣＤＣ２；ＣＤＣ２８Ａ；ＣＤＣ２；細胞周期制御因子ＣＤＣ２；ＥＣ２．７．１１．２２；ＥＣ２．７．１１．２３；及びＣＤＫＮ１。ＣＤＫ１遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１７２２；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：９８３；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１７０３１２；ＯＭＩＭ：１１６９４０、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０６４９３である。

ＣＯＸ１０－ＡＳ１又はＣＯＸ１０アンチセンスＲＮＡ１は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、ＣＯＸ１０アンチセンスＲＮＡ１（非タンパク質コード化）；ＣＯＸ１０アンチセンスＲＮＡ（非タンパク質コード化）；ＣＯＸ１０－ＡＳ；及びＣＯＸ１０ＡＳであり得ると考えられている。ＣＯＸ１０－ＡＳ１遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：３８８７３；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：１００８７４０５８；及びＥｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００２３６０８８である。

ＤＩＰ２Ｂ又はＤｉｓｃｏ相互作用タンパク質２ ホモログＢは、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、Ｄｉｓｃｏ相互作用タンパク質２ホモログＢ；ＤＩＰ２ Ｄｉｓｃｏ相互作用タンパク質２ホモログＢ（ショウジョウバエ）；ＤＩＰ２ Ｄｉｓｃｏ相互作用タンパク質２ホモログＢ；ＤＩＰ２ホモログＢ；及びＫＩＡＡ１４６３。ＤＩＰ２Ｂ遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：２９２８４；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：５７６０９；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００６６０８４；ＯＭＩＭ：６１１３７９、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９Ｐ２６５である。

ＤＰＹＳＬ２又はジヒドロピリミジナーゼ様２は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２；Ｕｎｃ－３３様リンタンパク質２；ＣＲＭＰ－２；ＵＬＩＰ－２；ＣＲＭＰ２；ＤＲＰ－２；ＵＬＩＰ２；Ｎ２Ａ３；コラプシン応答メディエータータンパク質ＨＣＲＭＰ－２；コラプシン応答メディエータータンパク質２；ジヒドロピリミジナーゼ様２；ＤＨＰＲＰ２；及びＤＲＰ２であり得ると考えられている。ＤＰＹＳＬ２遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：３０１４；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：１８０８；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００９２９６４；ＯＭＩＭ：６０２４６３、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１６５５５である。

ＦＧＦＲ１又は線維芽細胞成長因子受容体１は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、塩基性線維芽細胞成長因子受容体１；Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ２；プロトオンコジーンＣ－Ｆｇｒ；ＥＣ２．７．１０．１；ＢＦＧＦ－Ｒ－１；ＦＧＦＲ－１；ＢＦＧＦＲ；ＦＧＦＢＲ；ＦＬＴ－２ＨＢＧＦＲ；ＦＬＴ２ＣＥＫ；ＦＬＧ；ヘパリン結合成長因子受容体；ＦＭＳ様チロシンキナーゼ２；ヒドロキシアリールプロテインキナーゼ；Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ２；ＦＧＦＲ１／ＰＬＡＧ１融合；ファイファー症候群；ＣＤ３３１抗原；ＥＣ２．７．１０；ＨＲＴＦＤＳ；ＣＤ３３１；Ｎ－ＳＡＭ；Ｎ－Ｓａｍ；ＥＣＣＬ；ＫＡＬ２；ＨＨ２、及びＯＧＤである。ＦＧＦＲ１遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：３６８８；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：２２６０；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００７７７８２；ＯＭＩＭ：１３６３５０、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１１３６２である。

ＦＯＸＡ１又はフォークヘッドボックスＡ１は、肝細胞核因子３－アルファなどのいくつかの異なる名称で知られており；フォークヘッドボックスタンパク質Ａ１；転写因子３Ａ；ＨＮＦ－３－アルファ；ＨＮＦ－３Ａ；ＴＣＦ－３Ａ；ＨＮＦ３Ａ；ＴＣＦ３Ａ；及び肝細胞核因子３、アルファ。ＦＯＸＡ１遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：５０２１；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：３１６９；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２９５１４；ＯＭＩＭ：６０２２９４、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ５５３１７である。

ＧＤＦ１５又は成長分化因子１５は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、前立腺分化因子；非ステロイド系消炎薬活性化遺伝子１；胎盤骨形態形成タンパク質；成長／分化因子１５；マクロファージ阻害性サイトカイン１；ＮＳＡＩＤ活性化遺伝子１タンパク質；ＮＳＡＩＤ調節遺伝子１タンパク質；胎盤ＴＧＦ－ベータ；ＧＤＦ－１５；ＭＩＣ－１；ＮＡＧ－１；ＮＲＧ－１；ＰＴＧＦＢ；ＭＩＣ１；ＰＬＡＢ；ＰＤＦ；ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系消炎薬）活性化タンパク質１；マクロファージ阻害性サイトカイン－１；ＰＴＧＦ－ベータ。ＧＤＦ１５遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：３０１４２；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：９５１８；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１３０５１３；ＯＭＩＭ：６０５３１２、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９９９８８である。

ＨＭＢＯＸ１又はホメオボックス含有１；ホメオボックステロメア結合タンパク質１；テロメア関連ホメオボックス含有タンパク質１；ホメオボックス含有タンパク質１；ＨＯＴ１；ホメオボックス含有タンパク質ＰＢＨＮＦ；ＨＮＦ１ＬＡ；ＰＢＨＮＦ；及びＴＡＨ１である。ＨＭＢＯＸ１遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：２６１３７；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：７９６１８；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１４７４２１；及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６ＮＴ７６。

ＫＩＦ１３Ｂ又はキネシンファミリーメンバー１３Ｂは、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１３Ｂ；キネシン様タンパク質ＧＡＫＩＮ；ＧＡＫＩＮ；グアニル酸キナーゼ関連キネシン；キネシン１３Ｂ；及びＫＩＡＡ０６３９。ＫＩＦ１３Ｂ遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１４４０５；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：２３３０３；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１９７８９２；ＯＭＩＭ：６０７３５０、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＮＱＴ８である。

ＭＣＰＨ１は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、ミクロセファリン１；ＴＥＲＴ発現のＢＲＣＴ反復阻害体１；ミクロセファリン；小脳症、原発性常染色体劣性１；短縮型ミクロセファリン；ＢＲＩＴ１、及びＭＣＴである。ＭＣＰＨ１遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：６９５４；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：７９６４８；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１４７３１６；ＯＭＩＭ：６０７１１７、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８ＮＥＭ０である。

ＭＤＫ又はミッドカインは、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、神経突起成長促進因子２；神経突起成長促進因子２；アンフィレギュリン関連タンパク質；妊娠中期及び腎タンパク質；ＮＥＧＦ２；ＡＲＡＰ；ＭＫ；神経突起成長促進タンパク質；レチノイン酸誘導性因子；及びＭＫ１。ＭＤＫ遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：６９７２；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：４１９２；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１０４９２；ＯＭＩＭ：１６２０９６、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２１７４１である。

ＭＲＰＬ１３又はミトコンドリアリボソームタンパク質Ｌ１３は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、ミトコンドリア大リボソームサブユニットタンパク質ＵＬ１３ｍ；３９Ｓリボソームタンパク質Ｌ１３、ミトコンドリア；ＭＲＰ－Ｌ１３；Ｌ１３ｍｔ；ＲＰＭＬ１３；ＲＰＬ１３；Ｌ１３Ａ；及びＬ１３であり得ると考えられている。ＭＲＰＬ１３遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１４２７８；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：２８９９８；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１７２１７２；ＯＭＩＭ：６１０２００、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＢＹＤ１である。

ＮＯＴＣＨ２又はＮｏｔｃｈ受容体２は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、Ｎｏｔｃｈ２；神経原性遺伝子座Ｎｏｔｃｈホモログタンパク質２；ＨＮ２；Ｎｏｔｃｈ（ショウジョウバエ）ホモログ２；Ｎｏｔｃｈホモログ２（ショウジョウバエ）；Ｎｏｔｃｈホモログ２；ＨＪＣＹＳ、及びＡＧＳ２としても知らている。ＮＯＴＣＨ２遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：７８８２；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：４８５３；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１３４２５０；ＯＭＩＭ：６００２７５、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０４７２１である。

ＰＡＲＰ８又はポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼファミリーメンバー８は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、ＡＤＰ－リボシルトランスフェラーゼジフテリア毒素様１６；タンパク質モノ－ＡＤＰ－リボシルトランスフェラーゼＰＡＲＰ８；ポリ［ＡＤＰ－リボース］ポリメラーゼ８；ＡＲＴＤ１６；ＥＣ２．４．２．３０；ＥＣ２．４．２．－；ＰＡＲＴ１６；及びＰＡＲＰ－８であり得ると考えられている。ＰＡＲＰ８遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：２６１２４；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：７９６６８；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１５１８８３；及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８Ｎ３Ａ８である。

ＰＤＥ７Ａ又はホスホジエステラーゼ７Ａは、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、高親和性ＣＡＭＰ特異的３’，５’－環状ホスホジエステラーゼ７Ａ；ＨＣＰ１；ＴＭ２２；ホスホジエステラーゼアイソザイム７；ＥＣ３．１．４．１７；ＥＣ３．１．４．５３；ＥＣ３．１．４；ＰＤＥ７；ＰＤＥ７Ａ遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：８７９１；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：５１５０；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００２０５２６８；ＯＭＩＭ：１７１８８５、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１３９４６である。

ＰＯＭＫ又はプロテインＯ－マンノースキナーゼは、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、プロテインキナーゼ様タンパク質ＳｇＫ１９６；Ｓｕｇｅｎキナーゼ１９６；ＳＧＫ１９６；推定不活性プロテインキナーゼ様タンパク質ＳｇＫ１９６；プロテイン－Ｏ－マンノースキナーゼ；ＥＣ２．７．１．１８３；ＭＤＤＧＡ１２；及びＭＤＤＧＣ１２であり得ると考えられている。ＰＯＭＫ遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：２６２６７；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：８４１９７；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１８５９００；ＯＭＩＭ：６１５２４７、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９Ｈ５Ｋ３である。

ＲＡＢ３ＩＬ１は、いくつもの異なる名称で知られており、例えば、ＲＡＢ３Ａ相互作用タンパク質様１；Ｒａｂ－３Ａについてのグアニンヌクレオチド交換因子；ＲＡＢ３Ａ相互作用タンパク質（ラビン３）様１；Ｒａｂ３Ａ相互作用様タンパク質１；ラビン３様１；Ｒａｂ３Ａについてのグアニンヌクレオチド交換因子；Ｒａｂ－３Ａ相互作用様タンパク質１；及びＧＲＡＢである。ＲＡＢ３ＩＬ１遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：９７８０；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：５８６６；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６７９９４；及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８ＴＢＮ０である。

ＲＯＣＫ１又はＲｈｏ関連コイル化コイル含有プロテインキナーゼ１は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、腎癌抗原ＮＹ－ＲＥＮ－３５；Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ１；Ｐ１６０ ＲＯＣＫ－１；ＥＣ２．７．１１．１；Ｐ１６０ＲＯＣＫＲＯＣＫ－Ｉ；Ｒｈｏ関連コイル化コイル含有プロテインキナーゼ１；Ｒｈｏ関連コイル化コイル含有プロテインキナーゼＩ；ＥＣ２．７．１１．１；及びＥＣ２．７．１１である。ＲＯＣＫ１遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１０２５１；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：６０９３；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００６７９００；ＯＭＩＭ：６０１７０２、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１３４６４である。

ＳＥＴＤ４又はＳＥＴドメイン含有４は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、ＳＥＴドメイン含有タンパク質４；Ｃ２１ｏｒｆ１８；Ｃ２１ｏｒｆ２７；２１番染色体オープンリーディングフレーム２７；２１番染色体オープンリーディングフレーム１８；及びＥＣ２．１．１．－である。ＳＥＴＤ４遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１２５８；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：５４０９３；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１８５９１７；及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＮＶＤ３である。

ＳＬＣ４Ａ４は、いくつもの異なる名称で知られており、例えば、溶質輸送体ファミリー４メンバー４；溶質輸送体ファミリー４（重炭酸ナトリウム共輸送体）、メンバー４；起電性重炭酸ナトリウム共輸送体１；Ｎａ（＋）／ＨＣＯ３（－）共輸送体；ＫＮＢＣ１；ＮＢＣ１；重炭酸ナトリウム共輸送体１（重炭酸ナトリウム共輸送体、腎臓；重炭酸ナトリウム共輸送体、膵臓）；溶質輸送体ファミリー４、重炭酸ナトリウム共輸送体、メンバー４、脳型；溶質輸送体ファミリー４、重炭酸ナトリウム共輸送体、メンバー５；溶質輸送体ファミリー４、重炭酸ナトリウム共輸送体、メンバー４；重炭酸ナトリウム共輸送体；ＮＢＣｅ１－Ａ；ＳＬＣ４Ａ５；ＨＮＢＣ１；ＨｈＮＭＣ；ＮＢＣＥ１；ＫＮＢＣ；ＮＢＣ２；ＰＮＢＣ；ＮＢＣである。ＳＬＣ４Ａ４遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１１０３０；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：８６７１；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００８０４９３；ＯＭＩＭ：６０３３４５、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９Ｙ６Ｒ１である。

ＳＭＡＤ４は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、ＳＭＡＤファミリーメンバー４；膵癌における欠失標的４；デカペンタプレジックホモログに対する母材４；ＭＡＤホモログ４；ＭＡＤＨ４；ＤＰＣ４；ＭＡＤ、デカペンタプレジックホモログに対する母材４（ショウジョウバエ）；デカペンタプレジックに対する母材、ショウジョウバエ、そのホモログ、４；ＳＭＡＤ、ＤＰＰホモログに対する母材４（ショウジョウバエ）；膵癌遺伝子座における欠失４；ＳＭＡＤ、ＤＰＰホモログに対する母材４；ＤＰＰホモログに対する母材４；ＳＭＡＤ４；ＨＳＭＡＤ４；ＭＹＨＲＳ；Ｓｍａｄ４、及びＪＩＰである。ＳＭＡＤ４遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：６７７０；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：４０８９；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１４１６４６；ＯＭＩＭ：６００９９３、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１３４８５である。

ＴＨＡＰ７は又、ＴＨＡＰドメイン含有７又はＴＨＡＰドメイン含有タンパク質７としても知られている。ＴＨＡＰ７遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：２３１９０；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：８０７６４；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１８４４３６；ＯＭＩＭ：６０９５１８；及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＢＴ４９である。

ＴＨＢＳ１又はトロンボスポンジン１は、いくつもの異なる名称で知られており、例えば、トロンボスポンジン－１ｐ１８０；トロンボスポンジン－１；糖タンパク質Ｇ；ＴＳＰ１；ＴＳＰ；トロンボスポンジン－Ｐ５０；ＴＨＢＳ－１；ＴＳＰ－１；ＴＨＢＳである。ＴＨＢＳ１遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１１７８５；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：７０５７；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１３７８０１；ＯＭＩＭ：１８８０６０、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０７９９６である。

ＴＮＣ又はテネイシンＣは、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、グリオーマ関連細胞外マトリックス抗原；聾、常染色体ドミナント５６；ヘキサブラキオン（テネイシン）；筋腱間抗原；ニューロネクチン；シトタクチン；ＧＰ１５０－２２５；テネイシン；ＧＭＥＭ；ＴＮ－Ｃ；ＨＸＢ；ＪＩ；ＴＮ；ヘキサブラキオン（テネイシンＣ、シトタクチン）；テネイシン－Ｃ追加ドメイン１；テネイシン－Ｃアイソフォーム１４／ＡＤ１／１６；ヘキサブラキオン；テネイシン－Ｃ；１５０－２２５；ＤＦＮＡ５６、及びＧＰである。ＴＮＣ遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：５３１８；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：３３７１；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００４１９８２；ＯＭＩＭ：１８７３８０、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２４８２１である。

ＴＮＫＳ又はタンキラーゼは、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、タンキラーゼ、ＴＲＦ１相互作用アンキリン関連ＡＤＰ－リボースポリメラーゼ；ＴＲＦ１相互作用アンキリン関連ＡＤＰ－リボースポリメラーゼ１；タンパク質ポリ－ＡＤＰ－リボシルトランスフェラーゼタンキラーゼ－１；ＡＤＰ－リボシルトランスフェラーゼジフテリア毒素様５；ポリ［ＡＤＰ－リボース］ポリメラーゼタンキラーゼ－１；ポリ［ＡＤＰ－リボース］ポリメラーゼ５Ａ；タンキラーゼＩ；タンキラーゼ－１；ＰＡＲＰ５Ａ；ＴＮＫＳ－１；ＡＲＴＤ５；ＰＡＲＰＬ；ＴＡＮＫ１；ＴＩＮＦ１；ＴＮＫＳ１；ＴＩＮ１；ＴＲＦ１相互作用アンキリン関連ＡＤＰ－リボースポリメラーゼ；ＥＣ２．４．２．３０；ＥＣ２．４．２．－；ＰＡＲＰ－５ａ；及びＰＡＲＴ５である。ＴＮＫＳ遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１１９４１；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：８６５８；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１７３２７３；ＯＭＩＭ：６０３３０３、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ９５２７１である。

ＴＳＨＺ２又はＴｅａｓｈｉｒｔ亜鉛フィンガーホメオボックス２は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、亜鉛フィンガータンパク質２１８；卵巣癌関連タンパク質１０－２；Ｔｅａｓｈｉｒｔファミリー亜鉛フィンガー２；Ｔｅａｓｈｉｒｔホモログ２；Ｃ２０ｏｒｆ１７；ＯＶＣ１０－２；ＺＮＦ２１８；ＴＳＨ２；血清学的に定義された結腸癌抗原３３様；２０番染色体オープンリーディングフレーム１７；細胞成長阻害タンパク質７；及びＺＡＢＣ２である。ＴＳＨＺ２遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１３０１０；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：１２８５５３；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１８２４６３；ＯＭＩＭ：６１４１１８、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＮＲＥ２である。

ＶＴＣＮ１又はＶ－セットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害体１は、いくつかの異なる名称のもとで知られており、例えば、Ｖ－セットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害体１；免疫共刺激性タンパク質Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７スーパーファミリーメンバー１、Ｂ７ファミリーメンバー、Ｈ４、Ｂ７ホモログ４；Ｂ７－Ｈ４；Ｂ７ｈ．５；Ｂ７Ｈ４；Ｔ細胞共刺激性分子Ｂ７ｘ、Ｔ－細胞共刺激性分子Ｂ７ｘ、タンパク質Ｂ７Ｓ１；ＰＲＯ１２９１；ＶＣＴＮ１；Ｂ７Ｓ１；及びＢ７Ｘであり得ると考えられている。ＶＴＣＮ１遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：２８８７３；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：７９６７９；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１３４２５８；ＯＭＩＭ：６０８１６２；及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ７Ｚ７Ｄ３である；。

ＷＨＳＣ１Ｌ１又はＮＳＤ３は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、核受容体結合ＳＥＴドメインタンパク質３；リジンへのメチルトランスフェラーゼ活性を有するＷＨＳＣ１様１アイソフォーム９；ウォルフ・ヒルショルン症候群候補１様１；ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼＮＳＤ３；核ＳＥＴドメイン含有タンパク質３；タンパク質Ｗｈｉｓｔｌｅ；ＥＣ２．１．１．４３；ＷＨＳＣ１Ｌ１；ウォルフ・ヒルショルン症候群候補１様タンパク質１；ＷＨＳＣ１様タンパク質１；ＷＨＩＳＴＬＥ；Ｐｐ１４３２８；ＫＭＴ３Ｆ；及びＫＭＴ３Ｇであり得ると考えられている。ＮＳＤ３遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１２７６７；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：５４９０４；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１４７５４８；ＯＭＩＭ：６０７０８３、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＢＺ９５である。

ＺＭＹＭ２は、いくつもの異なる名称で知られており、例えば、亜鉛フィンガーＭＹＭ型含有２；亜鉛フィンガータンパク質１９８；骨髄増殖性障害タンパク質における融合；亜鉛フィンガーＭＹＭ型タンパク質２；ＺＮＦ１９８；ＲＡＭＰ；ＦＩＭ；非定型骨髄増殖性障害タンパク質における再構成；非定型骨髄増殖性障害における再構成；亜鉛フィンガー、ＭＹＭ－２型；ＳＣＬＬ；及びＭＹＭである。ＺＭＹＭ２遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１２９８９；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：７７５０；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２１７４１；ＯＭＩＭ：６０２２２１、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＵＢＷ７である。

ＰＭＥＰＡ１は、いくつもの異なる名称で知られており、例えば、前立腺膜貫通タンパク質、アンドロゲン誘導１；膜貫通、前立腺アンドロゲン誘導ＲＮＡ；固形腫瘍関連１タンパク質；タンパク質ＴＭＥＰＡＩ、ＴＭＥＰＡＩ；ＳＴＡＧ１；前立腺膜貫通タンパク質アンドロゲン誘導１；膜貫通前立腺アンドロゲン誘導タンパク質；及び固形腫瘍関連１である。ＰＭＥＰＡ１遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１４１０７；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：５６９３７；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２４２２５；ＯＭＩＭ：６０６５６４、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９６９Ｗ９である。

ＲＡＤ５１は、いくつかの異なる名称で知られており、例えば、ＲＡＤ５１リコンビナーゼ；ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２含有複合体、サブユニット５；ＤＮＡ修復タンパク質ＲＡＤ５１ホモログ１；ＲＡＤ５１ホモログＡ；ＨＲＡＤ５１；ＲＡＤ５１Ａ；ＲＥＣＡ；ＲＡＤ５１ホモログ（ＲｅｃＡホモログ、Ｅ．Ｃｏｌｉ）（Ｓ．Ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）；ＲＡＤ５１（Ｓ．Ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）ホモログ（Ｅ Ｃｏｌｉ ＲｅｃＡホモログ）；ＲＡＤ５１ホモログ（Ｓ．Ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）；ＲｅｃＡ、Ｅ．Ｃｏｌｉ、そのホモログ；組換えタンパク質Ａ；ＲｅｃＡ様タンパク質；ＨｓＴ１６９３０；ＨｓＲａｄ５１；ＨｓＲＡＤ５１；ＢＲＣＣ５；ＦＡＮＣＲ、及びＭＲＭＶ２としても知られている。ＲＡＤ５１遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：９８１７；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：５８８８；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００５１１８０；ＯＭＩＭ：１７９６１７；ａｍｄ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０６６０９である。

ＳＴＭＮ２は、いくつもの異なる名称で知られており、例えば、Ｓｔａｔｈｍｉｎ２；上頚神経節－１０タンパク質；Ｓｔａｔｈｍｉｎ様２；Ｓｔａｔｈｍｉｎ－２；ＳＣＧＮ１０；ＳＣＧ１０；ニューロン成長関連タンパク質（サイレンサー要素）；上頚神経節、神経特異的１０；ニューロン特異的成長関連プロテイ；及びプロテインＳＣＧ１０である。ＳＴＭＮ２遺伝子についての外部Ｉｄは、ＨＧＮＣ：１０５７７；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：１１０７５；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１０４４３５；ＯＭＩＭ：６００６２１、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９３０４５である。

様々なＮＲＧ１融合遺伝子が、Ｄｈａｎａｓｅｋａｒａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ５：５８９３，２０１４において、及びＪｏｎｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ８／１５ ２０１９，２５（１６）４９６６－４９７２において説明されている。

本発明は更に、ＥｒｂＢ－２及びＥｒｂＢ－３陽性癌を有するリスクがある対象の治療に使用するための、ＥｒｂＢ－２の細胞外部分を結合する第１の抗原結合部位と、ＥｒｂＢ－３の細胞外部分を結合する第２の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体であって、癌の細胞が、異なる染色体位置からの配列に融合したＮＲＧ１遺伝子の少なくとも一部を含むＮＲＧ１融合遺伝子を含み、対象が、従前のＥｒｂＢ－１を受けた前処置癌対象である、二重特異性抗体を提供する；ＥｒｂＢ－２又はＥｒｂＢ－３を標的とした腫瘍治療。

ＥｒｂＢ－２及びＥｒｂＢ－３陽性癌を有するリスクがある対象を治療する方法であって、癌の細胞が、異なる染色体位置からの配列に融合したＮＲＧ１遺伝子の少なくとも一部を含むＮＲＧ１融合遺伝子を含み、対象が、先行化学療法又はＥｒｂＢ－２若しくはＥｒｂＢ－３を標的とした腫瘍治療を受けた前処置癌対象である、方法が更に提供され、方法は、それを必要とする対象に、ＥｒｂＢ－２の細胞外部分を結合する第１の抗原結合部位と、ＥｒｂＢ－３の細胞外部分を結合する第２の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体を投与することを含む。

対象は、化学療法、ＥｒｂＢ－１による治療の結果として癌の寛解にあるとき、上述の癌を有するリスクがある；ＥｒｂＢ－２又はＥｒｂＢ－３を標的とした腫瘍治療。そのような対象は、本発明による二重特異性抗体で予防的に治療されてもよい。

本発明による化学療法は、好ましくは、ゲムシタビン、カペシタビン、カルボプラチン、ドセタキセル若しくはパクリタキセルなどのタキサン、５－フルオロウラシル（放射線療法と併用又は非併用）、ビノレルビン、ミトキサントロン、ビンブラスチン、シスプラチン（又はペメトレキセド）、オキサリプラチン、カルボプラチン、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ビンデシン、エトポシド、Ｆｏｌｆｏｘ（すなわち、５－フルオロウラシル、ロイコボリン、及びオキサリプラチンの組み合わせ）若しくはＦｏｌｆｉｒｉ（すなわち、ロイコボリン、５－フルオロウラシル及びイリノテカンの組み合わせ）、Ｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ（ロイコボリン、５－フルオロウラシル、イリノテカン及びオキサリプラチンの組み合わせ）又はこれらのいずれかの組み合わせを含む。

好ましい実施形態では、化学療法は、対象のためのゲムシタビン、カペシタビン、５－フルオロウラシル（単独又は放射線療法との併用）、Ｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ、アルブミン結合パクリタキセルと組み合わせたゲムシタビン、エルロチニブと組み合わせたゲムシタビンを含む膵癌、好ましくは膵管腺癌（ＰＤＡＣ）と診断する。

好ましい実施形態では、化学療法は、対象のための白金類似体（シスプラチン、オキサリプラチン及び／又は、カルボプラチンなど）と組み合わせたゲムシタビン、白金類似体（シスプラチン、オキサリプラチン及び／又は、カルボプラチンなど）と組み合わせたタキサン（パクリタキセル又はドセタキセルなど）、白金類似体（シスプラチン、オキサリプラチン及び／又は、カルボプラチンなど）と組み合わせたペメトレキセド。イホスファミド、マイトマイシン（ｍｙｔｏｍｙｃｉｎｅ）Ｃ、ビンデシン、ビンブラスチン、エトポシド及び／又はビノレルビンを含む肺癌、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と診断する。対象のための当該化学療法は、肺癌、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と診断する抗ＥＧＦＲ薬（エルロチニブ又はセツキシマブなど）、抗血管内皮成長因子療法、ベバシズマブ及び／又はジブ－アフリベルセプト（ｚｉｖ－ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）などのＶＥＧＦトラップと組み合わせることができる。

好ましくは、化学療法は、肝臓への転移を含む、膵腺癌又は肝癌などの膵癌の治療におけるゲムシタビン及びカペシタビン及び／又はＦｏｌｆｉｒｉの組み合わせを含むか、又はそれらからなる。癌の細胞は、好ましくは、ＡＴＰ１Ｂ１に融合したＮＲＧ１遺伝子を含む。本発明の二重特異性抗体の投与は、７５０ｍｇ抗体の隔週用量を含む。

好ましくは、化学療法は、肺癌、好ましくは肺腺癌の治療において、好ましくはペンブロリズマブと組み合わせて投与されるカルボプラチンとペメキシトレド（ｐｅｍｅｘｔｒｅｄ）の組み合わせを含むか、又はそれからなる。癌の細胞は、好ましくは、ＣＤ７４に融合したＮＲＧ１遺伝子を含む。本発明の二重特異性抗体の投与は、７５０ｍｇ抗体の隔週用量を含む。

好ましくは、化学療法は、膵腺癌の治療におけるゲムシタビンとカペシタビンとの組み合わせを含むか、又はそれからなる。ゲムシタビンとカペシタビンとの組み合わせの後に、好ましくは、本発明の二重特異性抗体が投与される前に、Ｆｏｌｆｉｒｉ投与が後続する。癌の細胞は、好ましくは、ＣＤ７４に融合したＮＲＧ１遺伝子を含む。本発明の二重特異性抗体の投与は、７５０ｍｇ抗体の隔週用量を含む。

抗体中の抗原結合部位は、典型的には、可変ドメインに存在する。可変ドメインは、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む。

対象は、好ましくは、ＥｒｂＢ－２阻害を標的とする化学療法又は療法を受けたことがある。ＥｒｂＢ－２標的腫瘍治療とも呼ばれるＥｒｂＢ－２シグナル伝達の阻害は、好ましくは、ＥｒｂＢ－２の細胞外部分を結合する抗原結合部位を含む単一特異性二価抗体の投与を含み；若しくはＥｒｂＢ－２のチロシンキナーゼ阻害薬（ＴＫＩ）又はそれらの組み合わせであり、単一特異性二価抗体は、好ましくはトラスツズマブ、ペルツズマブ、又はトラスツズマブ－エムタンシンであり、ＥｒｂＢ－２ ＴＫＩは、好ましくはラパチニブ、カネルチニブ、ネラチニブ、ツカチニブ（イルビニチニブ）、ＣＰ－７２４７１４、タルロキシチニブ、ムブリチニブ、アファチニブ、バリチニブ、及びダコミチニブ、好ましくはラパチニブ、カネルチニブ、ネラチニブ、ツカチニブ（イルビニチニブ）、ムブリチニブ、アファチニブ、バリチニブ、又はダコミチニブのうちの１つ以上、より好ましくはアファチニブである。

本発明に説明される治療における使用のための治療方法又は二重特異性抗体は、好ましくは、細胞がＮＲＧ１融合を含むかどうか、又は腫瘍がＮＲＧ１融合を有する細胞を含むかどうかを更に決定する。これは、例えば、生検の細胞で行うことができる。様々な方法が利用可能であり、多くは技術分野において公知である。染色体破壊がＮＲＧ１融合の場合に発生する領域は、腫瘍がそのようなＮＲＧ１融合を含むかどうかを決定するために当業者にとって日常的であることは知られている。１つの方法は、ＮＲＧ１融合の接合部にまたがるプライマーを用いたＰＣＲ増幅によるものである。これは、発生することが知られているＮＲＧ１融合について容易に実施することができる。新たな融合も又容易に検出することができる。適切な方法は、例えば、レトロウイルスゲノムの結合部位を見出すために使用される接合クローニング技術によるものである。適切な方法は、ＬＡＭ－ＰＣＲによるものでありＳｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ ４，１０５１－１０５７（２００７）ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍｅｔｈ１１０３及びその中のＬＡＭ技術への具体的な参考文献を参照されたい。

推定ＮＲＧ１融合を特定するために利用可能な技術としては、市販の利用可能な技術の中でもとりわけ、アンカーマルチプレックスＰＣＲ、ｎＣｏｕｎｔｅｒ、ＲＴ－ＰＣＲ、トランスクリプトーム分析、ＦＩＳＨ、ハイブリッド捕捉ベースの次世代配列決定（ＮＧＳ）、アンプリコンベースのＮＧＳを含むＤＮＡベースの方法論を含む、ＲＮＡベースの方法論がある。

癌の細胞上のＥｒｂＢ受容体のレベルを決定するために、様々な方法が利用可能である。例は、免疫組織化学又は蛍光原位置ハイブリッド形成である。いずれも、Ｄａｋｏ Ｄｅｎｍａｒｋ Ａ／Ｓによって市販されている、及び／又はＨＥＲｍａｒｋ（登録商標）アッセイを用い、Ｍｏｎｏｇｒａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによって市販されているＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔ（商標）及び／又はＨＥＲ２ ＦＩＳＨ（ｐｈａｒｍ Ｄｘ（登録商標））は、ＥｒｂＢ－２又はＥｒｂＢ－３細胞表面受容体密度を決定するための適切なアッセイの例である。ＥｒｂＢ－２受容体細胞密度を決定するための他の方法は、当業者に周知である。ＥｒｂＢ－２を決定するためのインビボでの方法も公知であり、例えば、Ｃｈｅｒｎｏｍｏｒｉｄｉｋ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ．２０１０ Ａｕｇ；９（４）：１９２－２００、及びＡｒｄｅｓｈｉｒｐｏｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ．２０１４ Ｏｃｔ；１３（５）：４２７～４３４を参照されたい。好ましくは、本明細書に開示される方法は、当該細胞又は腫瘍についてＥｒｂＢ－２細胞表面受容体密度を決定することを更に含む。そのような方法は、当業者に公知である（例えば、ｖａｎ ｄｅｒ Ｗｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｖａｎ Ｚｏｅｌｅｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２００９ Ｊａｎ ９；３７８（２）：２８５～９を参照されたい）。好ましくは、本明細書に開示される方法は、当該細胞又は腫瘍についてＥｒｂＢ－１細胞表面受容体密度を決定することを更に含む。そのような方法は、当業者に公知である（例えば、ＥＧＦＲ ｐｈａｒｍＤｘ（商標）キット（Ｄａｋｏ））ａｍｄ ＭｃＤｏｎａｇｈ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ２０１２；１１：５８２を参照されたい）。同様の方法を使用して、ＥｒｂＢ－４細胞表面受容体密度を決定することができる。いくつかの実施形態では、ＥｒｂＢ－１、ＥｒｂＢ－２、ＥｒｂＢ－３、及びＥｒｂＢ－４細胞表面受容体密度は、生検腫瘍細胞におけるＦＡＣＳ分析によって決定される。

対象に投与されるべき二重特異性抗体の量は、典型的には、治療用ウィンドウ内にあり、これは、治療効果を得るために十分な量が使用されるが、その量は、許容不可能な程度の副作用につながる閾値を超えないことを意味する。所望の治療効果を得るために必要とされる抗体の量が少なくなるほど、治療用ウィンドウは典型的にはより大きくなるであろう。選択された薬用量レベルは、投与経路、投与時間、採用される特定化合物の排泄速度、治療の継続期間、併用される他の薬物、化合物及び／又は材料、治療される対象の齢、性別、体重、容態、全身レベルの健康状態、及び病歴、並びに医療技術分野で周知の同様の因子を含む様々な要因に依存する。薬用量は、ニボルマブの投与レジメンの範囲内又はそれを下回ることができる。

本発明の二重特異性抗体に関して、それは、比較的高い用量で良好な安全性プロファイルを有し、したがって大きな治療用ウィンドウを提供し、それを併用療法のための良好なパートナーにする。本発明の二重特異性抗体の投与は、７５０ｍｇの毎週、隔週又は３週間毎の、好ましくは７５０ｍｇの隔週又は３週間毎の投与レジメンに従う。投与は、好ましくは、膵癌、ＮＳＣＬＣ、又は固形腫瘍に罹患している対象においてであり、ＮＲＧ１融合を有する固形腫瘍を有するいずれの対象も含み、そのような対象は、化学療法又はＥｒｂＢ－２若しくはＥｒｂＢ－３ターゲティング薬又はＴＫＩの投与で進行している。或いは、投与レジメンは、４００ｍｇの毎週の一定用量の投与を含むことに後続され、好ましくは８００ｍｇの単回投与後に開始する。この代替投与レジメンに続いて、本発明の二重特異性抗体は、好ましくは、４００ｍｇの週用量で３週間投与され、続いて投与せずに１週間とする。次に、４００ｍｇの毎週の一定の薬用量からなる４週間の期間の１つ以上のサイクル、続いて投与なしで１週間が後続する。これは、好ましくは、治療効果が観察されるまで続く。

投与は、好ましくは、完全な用量に到達するための本発明の二重特異性抗体の２回の注入からなる静脈内注射を、好ましくは３６０ｍｇ超の抗体を投与するときに包含する。或いは、完全な用量からなる単回注入は、例えば、３６０ｍｇ以下の抗体を投与するときに、より低い薬用量について与えられ得る。事前投薬は、おそらく、注入関連反応を軽減するために投与レジメンに含んだ。

好ましい実施形態では、治療は、ＮＳＣＬＣ、好ましくは肺及び胸膜における転移性疾患、並びにアファチニブ前処置を受けた患者のＥｒｂＢ－２の細胞外部分を結合する第１の抗原結合部位と、ＥｒｂＢ－３の細胞外部分に結合する第２の抗原結合部位とを有するＳＤＣ４－ＮＲＧ１融合を有する癌細胞を有する対象への二重特異性抗体の投与を含む。好ましくは、治療は、腫瘍の低減を含む、サイズ若しくは病変の点での腫瘍の安定化、又は更なる腫瘍成長の防止を含む。好ましくは、治療又は投与は、毎週のレジメンに対する本発明による二重特異性抗体を用いるものであり、少なくとも１、２、４、８又は少なくとも１２か月の期間にわたって進む。好ましくは、８００ｍｇの初回投与後に毎週４００ｍｇの一定用量が始まる週１回のサイクルを含む投与レジメンに従う。３週目から、本発明の二重特異性抗体は、４００ｍｇの週用量で３週間与えられ、続いて本発明の二重特異性抗体の投与がない１週間が後続する。或いは、４時間の間にわたる７５０ｍｇの注入の初回投与後に７５０ｍｇの一定用量が始まる２週間のサイクルを含む投与レジメンに続いて、４週間サイクルの７５０ｍｇの隔週の２時間注入に従う。更なる代替法は、対象当たり７５０ｍｇの一定用量の３週間毎の投与を含む。

好ましくは、診断は、標的配列決定法を使用した分子プロファイリング、融合、挿入／欠失（インデル）、単一ヌクレオチド変異体及び／又はコピー数変動を含む、最後の１つのバイオマーカーの分析を包含する。好ましくは、腫瘍ゲノムは、ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ｃＫＩＴ－ＢＲＣＡ１－２、ＭＥＴ、ＲＯＳ、ＲＥＴ、ＡＬＫからなる群から選択される１つ以上の遺伝子に変異がないことを示す。

好ましくは、疾患進行は、ＣＴスキャンを用いることによる肺内での抗腫瘍活性の測定並びにＲＥＣＩＳＴ第１．１版による評価で、客観的な完全奏効率（ＯＲＲ）、応答の持続時間（ＤＯＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び生存率を決定することを含む。好ましくは、ＥｒｂＢ－２の細胞外部分を結合する第１の抗原結合部位と、ＥｒｂＢ－３の細胞外部分を結合する第２の抗原結合部位とを有する二重特異性抗体、特にＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８は、サイズ若しくは病変に関して腫瘍を安定化させるか、又は治療は更なる腫瘍成長を防止する。好ましくは、治療は、薬物関連毒性を伴わないか、又は実際に薬物関連であるか若しくはそれが疑われるグレード３～５の有害事象の発生が限定された良好な安全性プロファイルを有する。

二重特異性抗体は、医薬として許容され得る担体、希釈剤、又は賦形剤と、追加の任意の活性薬とを含む医薬組成物として製剤することができる。抗体及び抗体を含む組成物は、非経口投与、経腸投与、及び局所投与を含むいずれかの経路によって投与することができる。非経口投与は、通常、注射によるものであり、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、脳室内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、脳脊髄内、腫瘍内、及び胸骨内の注射及び注入が含まれる。

本開示は、本明細書に説明する方法及び治療における使用のための二重特異性抗体を提供する。適切な二重特異性抗体は、ＥｒｂＢ－２を結合する第１の抗原結合部位と、ＥｒｂＢ－３を結合する第２の抗原結合部位とを含む。二重特異性抗体は、ＥｒｂＢ－２及びＥｒｂＢ－３陽性細胞に対するＥｒｂＢ－３のリガンド誘導受容体機能を低減するか、並びに／若しくはＥｒｂＢ－２及びＥｒｂＢ－３ヘテロ二量体化を破壊するか、又はそうすることができる。好ましい抗体及びそれらの調製は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５／１３０１７３に開示されている。国際公開第２０１５／１３０１７３における例は、リガンド結合及びエピトープマッピングなどの抗体のいくつかの特性を更に説明する。

本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、同義で用いられ、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、サル、ウシ、ウマ、ブタなどの哺乳動物（例えば、ヒトの患者など、癌を患っている患者）を指す。

本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、活性薬又は活性薬の組み合わせを、疾患又はその症状を治癒させる又は改善する目的で対象に行うか、又は投与する何らかの種類の介入又はプロセスを指す。これは、疾患と関係する症状、合併症、容態、又は生化学的指標を逆転、緩和、改善、阻害、又は遅延させること、並びに疾患と関係する症状、合併症、容態、又は生化学的指標の発症、進行、発達、重症度、又は再発を防止することを含む。

本明細書で使用される場合、「有効治療」又は「陽性治療反応」は、有益な効果、例えば、癌などの疾患又は障害の少なくとも１つの症状の回復をもたらす治療を指す。有益な効果により、本方法による療法の開始前に行われた測定又は観察を超える改善などの、基準を超える改善された状態を得ることができる。例えば、疾患の臨床的若しくは診断的症状の減少若しくは排除、又は癌のマーカーの減少若しくは排除によって証明されるように、有益な効果により、任意の臨床段階での対象における癌の進行を減速、安定化、停止、又は逆転させる状態を得ることができる。有効治療により、例えば、腫瘍サイズを減少、循環腫瘍細胞の存在を減少、腫瘍の転移を低減若しくは防止、腫瘍成長を減速若しくは阻止、及び／又は腫瘍の再発若しくは再燃を防止若しくは遅延させることができる。

「治療量」又は「有効量」という用語は、所望の生物学的、治療的、及び／又は予防的結果を提供する薬剤又は薬剤の組み合わせの量を指す。その結果は、疾患の１つ以上の兆候、症状、又は原因の低減、回復、緩解、減少、遅延、及び／又は緩和、或るいは生態系における他の所望の変化であり得る。いくつかの実施形態では、治療量は、腫瘍の発達を遅延させるのに十分な量である。いくつかの実施形態において、治療量は、腫瘍の再発を防止又は遅延させるのに十分な量である。

薬物又は組成物の治療量は、（ｉ）癌細胞の数を低減する；（ｉｉ）腫瘍のサイズを低減する；（ｉｉｉ）末梢器官への癌細胞浸潤を、ある程度阻害、阻止、減速し、停止させ得る；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害する；（ｖ）腫瘍成長を阻害する；（ｖｉ）腫瘍の発生及び／又は再発を防止又は遅延させる；及び／又は（ｖｉｉ）癌に関連する１つ以上の症状をある程度和らげることができる。

治療量は、治療される個体の疾患状態、齢、性別、及び体重、並びに個体における所望の応答を誘起する薬剤又は薬剤の組み合わせの能力などの要因によって変化し得る。治療量は、１回以上の投与で投与することができる。治療量は又、薬剤又は薬剤の組み合わせの何らかの毒性の又は有害な作用と治療上有益な作用とのバランスをとる量も含む。

本明細書で使用される場合、「抗原結合部位」という用語は、抗原に結合することができる二重特異性抗体に由来する、好ましくはそれに存在する部位を指す。抗原結合部位は、典型的には、抗体の可変ドメインによって形成され、それに存在する。可変ドメインは、当該抗原結合部位を含有する。抗原に結合する可変ドメインは、抗原に結合する抗原結合部位を含む可変ドメインである。

一実施形態では、抗体可変ドメインは、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。抗原結合部位は、組み合わされたＶＨ／ＶＬ可変ドメイン、又はＶＨ領域のみ、又はＶＬ領域のみに存在し得る。抗原結合部位が可変ドメインの２つの領域のうちの１つのみに存在する場合、対応する可変領域は、結合可変領域の折り畳み及び／又は安定性に寄与し得るが、抗原自体の結合にそれほど寄与しない。

本明細書で使用するとき、抗原結合は、抗体のその抗原に対する典型的な結合能力を指す。ＥｒｂＢ－２に結合する抗原結合部位を含む抗体は、ＥｒｂＢ－２に結合し、そうでなければ同一の条件下で、同じ種の相同受容体ＥｒｂＢ－１及びＥｒｂＢ－４に少なくとも１００倍低く結合する。ＥｒｂＢ－３に結合する抗原結合部位を含む抗体は、ＥｒｂＢ－３に結合し、そうでなければ同一の条件下で、同じ種の相同受容体ＥｒｂＢ－１及びＥｒｂＢ－４には結合しない。

ＥｒｂＢファミリーが細胞表面受容体のファミリーであることを考慮すると、結合は、典型的には、受容体（複数可）を発現する細胞で評価される。抗体の抗原に対する結合は、様々な方法で評価することができる。１つの方法は、抗体を抗原（好ましくは、抗原を発現する細胞）とインキュベートし、未結合の抗体を除去し（好ましくは、洗浄工程によって）、結合した抗体に結合する標識抗体によって結合抗体を検出することである。

抗体による抗原結合は、典型的には、抗体の相補性領域と抗原及び可変ドメインとの両方の特定の三次元構造を介して介在され、これらの２つの構造が、抗体のランダムで非特異的な粘着とは対照的に、正確に一緒に結合する（ロックとキーとに類似した相互作用）ことを可能にする。抗体は、典型的には、抗原のエピトープを認識し、このようなエピトープは他の化合物中に同様に存在してもよいので、ＥｒｂＢ－２及び／又はＥｒｂＢ－３を結合する本発明による抗体は、そのような他の化合物が同じエピトープを含有する場合、他のタンパク質も同様に認識し得る。したがって、用語「結合」は、同じエピトープを含有する別の１つ又は複数のタンパク質に対する抗体の結合を排除するものではない。このような他のタンパク質（複数可）は、好ましくはヒトタンパク質ではない。本明細書で定義されるＥｒｂＢ－２抗原結合部位及びＥｒｂＢ－３抗原結合部位は、典型的には、生後、好ましくは成ヒトにおいて細胞の膜上の他のタンパク質に結合しない。本明細書に開示される二重特異性抗体は、典型的には、ＥｒｂＢ－２及びＥｒｂＢ－３を少なくとも１×１０ｅ－６Ｍの結合親和性で結合することができる。

本明細書で使用される「結合に干渉する」という用語は、抗体がＥｒｂＢ－３上のエピトープに向けられ、抗体がＥｒｂＢ－３への結合のためにリガンドと競合することを意味する。抗体は、リガンド結合を減少させ得、これがＥｒｂＢ－３に既に結合しているときはリガンドを置き換えるか、又は例えば立体障害を経て、リガンドがＥｒｂＢ－３に結合することができるのを少なくとも部分的に防止し得る。

本明細書で使用するとき、用語「抗体」は、好ましくは、抗原上のエピトープに結合する１つ以上の可変ドメインを含有するタンパク質の免疫グロブリンクラスに属するタンパク質分子を意味し、このようなドメインは、抗体の可変ドメインに由来するか又は配列相同性を共有する。治療用の抗体は、好ましくは、可能な限り治療される対象の天然抗体（例えば、ヒト対象の場合のヒト抗体）に近いものである。抗体結合は、特異性及び親和性の観点から表すことができる。特異性は、どの抗原又はそのエピトープが結合ドメインによって特異的に結合されるかを決める。親和性は、特定の抗原又はエピトープへの結合の強度についての尺度である。典型的には、治療用途のための抗体は、最大１×１０ｅ－１０Ｍ以上の親和性を有する。本発明の二重特異性抗体のような抗体は、天然抗体の定常ドメイン（Ｆｃ部分）を含む。本発明の抗体は、典型的には、二重特異性完全長抗体、好ましくはヒトＩｇＧサブクラスである。好ましくは、本明細書に開示される抗体は、ヒトＩｇＧ１サブクラスのものである。そのような抗体は、良好なＡＤＣＣ特性を有しており、ヒトへのインビボでの投与の際に好ましい半減期を有しており、クローン細胞の共発現の際にホモ二量体を上回るヘテロ二量体を優先的に形成する修飾された重鎖を準備することができるＣＨ３工学技術が存在する。

本発明に開示する抗体は、好ましくは「完全長」抗体である。「完全長抗体」という用語は、本質的に完全な抗体を含むものとして定義されるが、必ずしもインタクトな抗体の全ての機能を有するわけではない。誤解を避けるために、完全長抗体は、２つの重鎖及び２つの軽鎖を含む。各鎖は、定常（Ｃ）及び可変（Ｖ）領域を含有し、これは、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、ＶＨ、及びＣＬ、ＶＬと呼ばれるドメインに分解することができる（それぞれのドメインの適切なアミノ酸配列を図１及び２に示す）。抗体は、Ｆａｂ部分に含まれる可変ドメインを介して抗原に結合し、結合後、定常ドメイン、主にＦｃ部分を介して免疫系の分子及び細胞と相互作用することができる。「可変ドメイン」、「ＶＨ／ＶＬ対」、「ＶＨ／ＶＬ」という用語は、本明細書では互換的に使用される。本発明による完全長抗体は、所望の特性を提供する変異が存在し得る抗体を包含する。このような変異は、領域のうちのいずれかの実質的な部分の欠失であるべきではない。しかしながら、得られる抗体の結合特性を本質的に変えることなく、１つ又はいくつかのアミノ酸残基が欠失している抗体は、「完全長抗体」という用語に含まれる。例えば、ＩｇＧ抗体は、定常領域において、１～２０個のアミノ酸残基の挿入、欠失、又はこれらの組み合わせを有することができる。例えば、抗体のＡＤＣＣ活性は、抗体自体が低いＡＤＣＣ活性を有する場合には、抗体の定常領域をわずかに修飾することにより向上させることができる（Ｊｕｎｔｔｉｌａ，Ｔ．Ｔ．，Ｋ．Ｐａｒｓｏｎｓ，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．「Ｓｕｐｅｒｉｏｒ Ｉｎ ｖｉｖｏ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ａｆｕｃｏｓｙｌａｔｅｄ Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＥＲ２－Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ．」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７０（１１）：４４８１－４４８９を参照されたい）。

完全長ＩｇＧ抗体は、それらの好ましい半減期、及び免疫原性の理由から完全な自家（ヒト）分子に近いままであるという必要性のために好ましい。本明細書に開示される抗体は、好ましくは二重特異性ＩｇＧ抗体、好ましくは二重特異性完全長ＩｇＧ１抗体である。ＩｇＧ１は、ヒトにおけるその長い循環半減期に基づいて優勢である。ヒトにおける何らかの免疫原性を防止するために、二重特異性ＩｇＧ抗体は、ヒトＩｇＧ１であることが好ましい。

「二重特異性」（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ（ｂｓ））という用語は、抗体の１つの部分（先に定義）が抗原上の１つのエピトープに結合する一方で、第２の部分が、異なるエピトープに結合することを意味する。異なるエピトープは、典型的には、異なる抗原上に存在する。二重特異性抗体の重鎖可変領域は、典型的には互いに異なるのに対し、軽鎖可変領域は、好ましくは同じである。異なる重鎖可変領域が同じ又は共通軽鎖と結合している二重特異性抗体は、共通軽鎖を有する二重特異性抗体とも呼ばれる。本明細書に説明する二重特異性抗体は、典型的には、ＥｒｂＢ－２を結合する１つの可変ドメインと、ＥｒｂＢ－３を結合する別の可変ドメインとを含む。

好ましい二重特異性抗体は、単一細胞における２つの異なる重鎖及び共通軽鎖の共発現によって得ることができる。野生型ＣＨ３ドメインが使用される場合、２つの異なる重鎖と共通軽鎖との共発現は、３つの異なる種ＡＡ、ＡＢ及びＢＢをもたらすことになる。所望の二重特異性生成物（ＡＢ）の割合を増加させるために、ＣＨ３遺伝子操作を使用することができ、又は言い換えれば、以下に定義されるように、適合性ヘテロ二量体化ドメインを有する重鎖を使用することができる。適切な適合性ＣＨ３ヘテロ二量体化ドメインを図２ｄ及び２ｅに示す。

本明細書で使用する場合、「適合性ヘテロ二量体化ドメイン」という用語は、遺伝子操作ドメインＡ’が遺伝子操作ドメインＢ’を有するヘテロ二量体を優先的に形成する、及びその逆も又真であるのに対し、Ａ’－Ａ’間及びＢ’－Ｂ’間のホモ二量体化が減少するように遺伝子操作された、タンパク質ドメインを指す。

「共通軽鎖」という用語は、完全長抗体の結合特異性が影響を受けない一方で、同一であってもよいか、又はいくつかのアミノ酸配列差を有してもよい軽鎖を指す。例えば、保存的なアミノ酸の変化、重鎖と対形成するときに結合特異性に寄与しないか又は部分的にのみ寄与する領域におけるアミノ酸の変化などを導入及び試験することによって、同一ではないが依然として機能的に同等である軽鎖を調製又は見出すことができる。「再構成された」という用語の追加の有無にかかわらず、「共通軽鎖」、「共通ＶＬ」、「単一軽鎖」、「単一ＶＬ」という用語は、全て本明細書で互換的に使用される。

共通軽鎖（可変領域）は、好ましくは生殖細胞系列配列を有する。好ましい生殖細胞系列配列は、ヒトレパートリーで頻繁に使用され、良好な熱力学的安定性、収率、及び溶解度を有する軽鎖可変領域である。好ましい実施形態では、軽鎖は、０～１０個の、好ましくは０～５個のアミノ酸挿入、欠失、置換、付加、又はこれらの組み合わせを有する、配列１Ｃ「共通軽鎖ＩＧＫＶ１ー３９／ｊｋ１」において示すようなＩｇＶκ１－３９^＊０１遺伝子セグメントのアミノ酸配列を含む軽鎖領域を含む。ＩｇＶκ１－３９は、免疫グロブリン可変カッパ１－３９遺伝子についての短縮形である。この遺伝子は又、免疫グロブリンカッパ可変１－３９、ＩＧＫＶ１３９；又はＩＧＫＶ１－３９である。この遺伝子についての外部Ｉｄｓは、ＨＧＮＣ：５７４０、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：２８９３０；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００２４２３７１である。ＩＧＫＶ１－３９の可変領域を図１に列挙する。Ｖ領域は、５つのＪ領域のうちの１つと組み合わせることができる。図１は、Ｊ領域と組み合わせたＩｇＶκ１－３９についての２つの好ましい配列を説明している。接合された配列は、ＩＧＫＶ１－３９／ｊｋ１及びＩＧＫＶ１－３９／ｊｋ５として示され、代替名は、ＩｇＶκ１－３９^＊０１／ＩＧＪκ１^＊０１又はＩｇＶκ１－３９^＊０１／ＩＧＪκ５^＊０１である（ワールドワイドウェブのｉｍｇｔ．ｏｒｇにあるＩＭＧＴデータベースによる命名法）。

軽鎖可変領域を含むＩｇＶκ１－３９^＊０１は生殖細胞系列配列であることが好ましい。軽鎖可変領域を含むＩＧＪκ^＊０１又は／ＩＧＪκ５^＊０１は、生殖細胞系列配列であることが更に好ましい。好ましい実施形態では、ＩＧＫＶ１－３９／ｊｋ１又はＩＧＫＶ１－３９／ｊｋ５軽鎖可変領域は、生殖細胞系列配列である。

好ましい実施形態では、軽鎖可変領域は、生殖系列ＩｇＶκ１－３９^＊０１を含む。好ましい実施形態では、軽鎖可変領域は、カッパ軽鎖ＩｇＶκ１－３９^＊０１／ＩＧＪκ１^＊０１又はＩｇＶκ１－３９^＊０１／ＩＧＪκ５^＊０１を含む。好ましい実施形態では、ＩｇＶκ１－３９^＊０１／ＩＧＪκ１^＊０１である。軽鎖可変領域は、好ましくは、生殖系列カッパ軽鎖ＩｇＶκ１－３９^＊０１／ＩＧＪκ１^＊０１又は生殖系列カッパ軽鎖ＩｇＶκ１－３９^＊０１／ＩＧＪκ５^＊０１、好ましくは生殖系列ＩｇＶκ１－３９^＊０１／ＩＧＪκ１^＊０１を含む。

明らかに、当業者は、「共通」とは、アミノ酸配列が同一ではない軽鎖の機能的等価物を指すことを認識するであろう。当該軽鎖の多くの変異体が存在し、機能的結合領域の形成に実質的に影響を与えない変異（欠失、置換、付加）が存在する。軽鎖は又、本明細書で先に明示した、１～５個のアミノ酸の挿入、欠失、置換、付加又はこれらの組み合わせを有する軽鎖であることができる。

好ましくは、第１の抗原結合部位及び当該第２の抗原結合部位の両方は、配列（ＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮ）を有するＣＤＲ１と、配列（ＡＡＳＳＬＱＳ）を有するＣＤＲ２と、配列（ＱＱＳＹＳＴＰＰＴ）を有するＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含む。

本明細書に開示される抗体は、ＥｒｂＢ－２及びＥｒｂＢ－３陽性細胞に対するＥｒｂＢ－３のリガンド誘導受容体機能を低減することができる。過剰なＥｒｂＢ－２の存在下で、ＥｒｂＢ－２／ＥｒｂＢ－３ヘテロ二量体は、ヘテロ二量体中のＥｒｂＢ－３鎖のための検出可能なリガンドの非存在下で発現細胞に成長シグナルを提供し得る。このＥｒｂＢ－３受容体機能は、本明細書では、ＥｒｂＢ－３のリガンド非依存性受容体機能と呼ばれる。ＥｒｂＢ－２／ＥｒｂＢ－３ヘテロ二量体は又、ＥｒｂＢ－３リガンドの存在下でも発現細胞に成長シグナルを提供する。このＥｒｂＢ－３受容体機能は、本明細書では、ＥｒｂＢ－３のリガンド誘導受容体機能と呼ばれる。

本明細書で使用される「ＥｒｂＢ－３リガンド」という用語は、ＥｒｂＢ－３を結合し及び活性化させるポリペプチドを指す。ＥｒｂＢ－３リガンドの例としては、ニューレグリン１（ＮＲＧ）及びニューレグリン２、ベータセルリン、ヘパリン結合上皮成長因子、並びにエピレギュリンがあるが、これらに限定されない。この用語は、天然に存在するポリペプチドの生物学的に活性のある断片及び／又は変異体を含む。

好ましくは、ＥｒｂＢ－３のリガンド誘導受容体機能は、ＥｒｂＢ－２及びＥｒｂＢ－３陽性細胞のＥｒｂＢ－３リガンド誘導成長である。好ましい実施形態では、当該細胞は、ＭＣＦ－７細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－２２（商標））；ＳＫＢＲ３（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－３０（商標））細胞；ＮＣＩ－８７（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－５８２２（商標））細胞；ＢｘＰＣ－３－ｌｕｃ２細胞（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ １２５０５８）、ＢＴ－４７４細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－２０（商標））又はＪＩＭＴ １細胞（ＤＳＭＺ番号：ＡＣＣ５８９）である。

本明細書で使用される場合、リガンド誘導受容体機能は、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０、４０、５０ ６０、又は少なくとも７０％低減され、特に好ましい実施形態では、リガンド誘導受容体機能は、８０、より好ましくは９０％低減される。この低減は、好ましくは、本明細書に開示される二重特異性抗体の存在下でリガンド誘導受容体機能を決定すること、及びそれを抗体の非存在下でその他の同一の条件下で同じ機能と比較することによって決定される。この条件は、少なくともＥｒｂＢ－３リガンドの存在を含む。存在する配位子の量は、好ましくは、ＥｒｂＢ－２及びＥｒｂＢ－３陽性細胞株の最大成長の半分を誘導する量である。この試験のためのＥｒｂＢ－２及びＥｒｂＢ－３陽性細胞株は、好ましくはＭＣＦ－７細胞株（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－２２（商標））、ＳＫＢＲ３細胞株（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－３０（商標））細胞、ＪＩＭＴ １細胞株（ＤＳＭＺ ＡＣＣ ５８９）又はＮＣＩ－８７細胞株（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－５８２２（商標））である。ＥｒｂＢ－３リガンド誘導受容体機能を決定するための試験及び／又はリガンドは、好ましくは、実施例で明示されるＥｒｂＢ－３リガンド誘発成長低減のための試験である。

ＥｒｂＢ－２タンパク質は、いくつかのドメインを含む（Ｌａｎｄｇｒａｆ，Ｒ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７；９（１）：２０２－の図１を参照のこと）。細胞外ドメインは、ドメインＩ～ＩＶと呼ばれる。本明細書に説明される抗体の抗原結合部位のそれぞれのドメインへの結合の場所は既にマッピングされている。ＥｒｂＢ－２（第１の抗原結合部位）のドメインＩ又はドメインＩＶを結合する抗原結合部位（第１の抗原結合部位）を有する二重特異性抗体は、様々な軽鎖と組み合わせたときに、ＥｒｂＢ－２に対する有意な結合特異性及び親和性を維持する重鎖可変領域を含む。ＥｒｂＢ－２（第１の抗原結合部位）のドメインＩ又はドメインＩＶを結合する抗原結合部位（第１の抗原結合部位）と、ＥｒｂＢ－３（第２の抗原結合部位）のための抗原結合部位とを有する二重特異性抗体は、ＥｒｂＢ－２の別の細胞外ドメインに結合する抗原結合部位（第１の抗原結合部位）を含む二重特異性抗体と比較したとき、ＥｒｂＢ－３のリガンド誘導受容体機能を低減するのにより有効である。ＥｒｂＢ－２を結合する抗原結合部位（第１の抗原結合部位）を含む二重特異性抗体であって、当該抗原結合部位がＥｒｂＢ－２のドメインＩ又はドメインＩＶに結合する、二重特異性抗体が好ましい。好ましくは、当該抗原結合部位は、ＥｒｂＢ－２のドメインＩＶに結合する。好ましい抗体は、ＥｒｂＢ－２のドメインＩを結合する第１の抗原結合部位と、ＥｒｂＢ－３のドメインＩＩＩを結合する第２の抗原結合部位とを含む。

１つの好ましい実施形態では、当該抗体は、Ｔ１４４、Ｔ１６４、Ｒ１６６、Ｐ１７２、Ｇ１７９、Ｓ１８０及びＲ１８１からなる群から選択されるＥｒｂＢ－２のドメインＩの少なくとも１つのアミノ酸を結合する抗原結合部位と、Ｔ１４４、Ｔ１６４、Ｒ１６６、Ｐ１７２、Ｇ１７９、Ｓ１８０又はＲ１８１から約５以内のアミノ酸位置に位置する表面露出アミノ酸残基とを含む。

１つの好ましい実施形態では、当該抗体は好ましくは、Ｒ４２６からなる群から選択されるＥｒｂＢ－３のドメインＩＩＩの少なくとも１つのアミノ酸を結合する抗原結合部位と、天然ＥｒｂＢ－３におけるＲ４２６から１１．２Ａ以内に位置する表面露出アミノ酸残基とを含む。

ＥｒｂＢ－２を結合し、ＡＤＣＣを更に含む抗原結合部位（第１の抗原結合部位）を有する二重特異性抗体は、特にインビボで有意なＡＤＣＣ活性を有さなかった他のＥｒｂＢ－２結合抗体よりも有効である。それゆえ、ＡＤＣＣを呈する二重特異性抗体が好ましい。当該第１の抗原結合部位がＥｒｂＢ－２のドメインＩＶに結合する抗体が、固有のＡＤＣＣ活性を有することが見出された。固有のＡＤＣＣ活性が低いドメインＩ結合ＥｒｂＢ－２結合抗体は、ＡＤＣＣ活性Ｆｃ領域が、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞、及び好中球などの免疫エフェクター細胞上の異なる受容体に結合することによって抗体機能に介在するのを増強するように遺伝子操作することができる。ＣＤ１６Ａ（ＦｃγＲＩＩＩＡ）及びＣＤ３２Ａ（ＦｃγＲＩＩＡ）などのこれらの受容体のいくつかは、細胞を活性化して抗原に対する応答を構築する。ＣＤ３２Ｂなどの他の受容体は、免疫細胞の活性化を阻害する。より高い選択性を有する活性化受容体に結合するＦｃ領域を（アミノ酸置換を導入することにより）操作することによって、抗癌Ｍａｂによって所望される細胞傷害性活性に介在する能力がより大きな抗体を作製することができる。抗体のＡＤＣＣを増強するための１つの技術は、アフコシル化である。（Ｊｕｎｔｔｉｌａ，Ｔ．Ｔ．，Ｋ．Ｐａｒｓｏｎｓ，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．「Ｓｕｐｅｒｉｏｒ Ｉｎ ｖｉｖｏ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ａｆｕｃｏｓｙｌａｔｅｄ Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＥＲ２－Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ．」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７０（１１）：４４８１－４４８９を参照されたい）。それゆえ、本発明に開示されるアフコシル化された二重特異性抗体が更に提供される。或いは、又はこれに加えて、例えば、糖鎖工学及び突然変異誘発を含む複数の他の戦略を使用して、ＡＤＣＣ増強を達成することができ、これらは全て、低親和性活性化ＦｃγＲＩＩＩａに対するＦｃ結合を改善し、かつ／又は低親和性抑制性ＦｃγＲＩＩｂへの結合を低減しようとする。

ＡＤＣＣの誘発における抗体又はエフェクター細胞の有効性を決定するための、複数のインビトロ方法が存在する。これらはとりわけ、クロム－５１［Ｃｒ５１］放出アッセイ、ユーロピウム［Ｅｕ］放出アッセイ、及び硫黄－３５［Ｓ３５］放出アッセイである。通常、ある特定の表面曝露抗原を発現する標識された標的細胞株は、その抗原に特異的な抗体でインキュベートされる。洗浄後、Ｆｃ受容体であるＣＤ１６を発現するエフェクター細胞は典型的には、抗体標識標的細胞と共にインキュベートされる。標的細胞の溶解はその後、典型的にはシンチレーションカウンタ又は分光測光による細胞内標識の放出によって測定される。

好ましい二重特異性抗体では、ＥｒｂＢ３陽性細胞に対する当該第２の抗原結合部位の親和性は、ＥｒｂＢ－２陽性細胞に対する当該第１の抗原結合部位の親和性と等しいか、又は好ましくはより高い。ＥｒｂＢ－３陽性細胞に対する当該第２の抗原結合部位の親和性（ＫＤ）は、好ましくは２．０ｎＭ以下であり、より好ましくは、１．５ｎＭ以下、より好ましくは、１．３９ｎＭ以下、より好ましくは、０．９９ｎＭ以下である。好ましい一実施形態では、ＳＫ ＢＲ ３細胞上のＥｒｂＢ－３に対する当該第２の抗原結合部位の親和性は、２．０ｎＭ以下であり、より好ましくは、１．５ｎＭ以下、より好ましくは、１．３９ｎＭ以下、好ましくは、０．９９ｎＭ以下である。一実施形態では、当該親和性は、１．３９～０．５９ｎＭの範囲内である。好ましい一実施形態では、ＢＴ ４７４細胞上のＥｒｂＢ－３に対する当該第２の抗原結合部位の親和性は、２．０ｎＭ以下であり、より好ましくは、１．５ｎＭ以下、より好ましくは、１．０ｎＭ以下、より好ましくは、０．５ｎＭ未満、より好ましくは、０．３１ｎＭ以下、より好ましくは、０．２３ｎＭ以下である。一実施形態では、当該親和性（ＫＤ）は、０．３１～０．１５ｎＭの範囲内である。上述した親和性は、好ましくは、国際公開第２０１５／１３０１７３の実施例において説明されるように、定常状態の細胞親和性の測定値を使用して測定されるものであり、放射性標識抗体を使用して細胞が４℃でインキュベートされ、その後、細胞に結合した放射能が測定される。

ＥｒｂＢ－２陽性細胞に対する当該第１の抗原結合部位の親和性（ＫＤ）は、好ましくは５．０ｎＭ以下、より好ましくは４．５ｎＭ以下、より好ましくは３．９ｎＭ以下である。好ましい一実施形態では、ＳＫ ＢＲ ３細胞上のＥｒｂＢ－２に対する当該第１の抗原結合部位の親和性は、５．０ｎＭ以下であり、好ましくは、４．５ｎＭ以下、より好ましくは、４．０ｎＭ以下、より好ましくは、３．５ｎＭ以下、より好ましくは、３．０ｎＭ以下、より好ましくは、２．３ｎＭ以下である。一実施形態では、当該親和性は、３．０～１．６ｎＭの範囲内である。１つの好ましい実施形態では、ＢＴ４７４細胞上のＥｒｂＢ－２に対する当該第１の抗原結合部位の親和性は、５．０ｎＭ以下、好ましくは４．５ｎＭ以下、より好ましくは３．９ｎＭ以下である。一実施形態では、当該親和性は、４．５～３．３ｎＭの範囲内である。上述した親和性は、好ましくは、国際公開第２０１５／１３０１７３の実施例において説明されるように、定常状態の細胞親和性の測定値を使用して測定されるものであり、放射性標識抗体を使用して細胞が４℃でインキュベートされ、その後、細胞に結合した放射能が測定される。

好ましくは、開示された方法で使用される二重特異性抗体は、心筋細胞の生存に有意に影響を及ぼさない。心毒性は、ＥｒｂＢ－２ターゲティング療法における公知の危険因子であり、トラスツズマブがアントラサイクリンと併用されると、合併症の頻度が高まり、それにより心臓のストレスを誘発する。

本明細書に開示される二重特異性抗体は、好ましくはヒトで使用され、したがって、好ましい抗体はヒト又はヒト化抗体である。ポリペプチドに対するヒトの寛容は、多くの異なる態様によって管理される。免疫は、Ｔ細胞に媒介されるか、Ｂ細胞に媒介されるか、又は他のものに媒介されるものであり、ポリペプチドに対するヒトの寛容に包含される変数のうちの１つである。二重特異性抗体の定常領域は、好ましくはヒト定常領域である。この定常領域は、１つ以上の、好ましくは１０個以下の、好ましくは５個以下の、天然に存在するヒト抗体の定常領域とは異なるアミノ酸を含有することができる。定常部分は、天然に存在するヒト抗体から完全に由来することが好ましい。本明細書で産生される様々な抗体は、ヒト抗体可変ドメインライブラリーに由来する。したがって、これらの可変ドメインはヒトである。独自のＣＤＲ領域は、ヒトに由来してもよく、合成であってもよく、又は別の生物に由来してもよい。この可変領域は、これが、ＣＤＲ領域を除いて、天然に存在するヒト抗体の可変領域のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を有する場合、ヒト可変領域と見なされる。抗体におけるＥｒｂＢ－２結合ＶＨ、ＥｒｂＢ－３結合ＶＨ、又は軽鎖の可変領域は、１つ以上の、好ましくは、１０個以下、好ましくは５個以下の、天然に存在するヒト抗体の可変領域とは異なるアミノ酸を含有してもよく、ＣＤＲ領域のアミノ酸配列における考えられる差異は数に入れない。このような変異は又、体細胞超変異という状況下で本質的に生じる。

抗体は、少なくとも重鎖可変領域に関して、様々な動物種に由来し得る。例えば、ネズミ重鎖可変領域をヒト化することが一般的なやり方である。これを達成することができる様々な方法が存在し、その中には、マウス重鎖可変領域の３－Ｄ構造と一致する３Ｄ構造を有するヒト重鎖可変領域へのＣＤＲ移植；好ましくは、既知の又は疑われるＴ細胞若しくはＢ細胞エピトープをマウス重鎖可変領域から除去することによって行われる、マウス重鎖可変領域の脱免疫化がある。除去は、典型的には、エピトープの配列がもはやＴ細胞若しくはＢ細胞エピトープではないように、エピトープの配列が修飾されるように、エピトープ中の１つ以上のアミノ酸を別の（典型的には保存的な）アミノ酸に置換することによる。

そのような脱免疫化マウス重鎖可変領域は、元のマウス重鎖可変領域よりもヒトにおいて免疫原性が低い。好ましくは、可変領域又はドメインは、例えばベニヤ化など、更にヒト化される。ベニアリング技術を使用することにより、免疫系によって容易に遭遇する外部残基は、ヒト残基と選択的に置き換えられて、弱免疫原性又は実質的に非免疫原性のベニヤ化表面のいずれかを含むハイブリッド分子を提供する。本発明で使用される動物は、好ましくは哺乳動物、より好ましくは霊長類、最も好ましくはヒトである。

本明細書に開示される二重特異性抗体は、好ましくは、ヒト抗体の定常領域を含む。それらの重鎖定常ドメインの違いに従って、抗体は５つのクラス、又はアイソタイプ：ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＥに分類される。これらのクラス又はアイソタイプは、対応するギリシャ文字で命名される当該重鎖のうちの少なくとも１つを含む。好ましくは、定常領域は、ＩｇＧ定常領域、より好ましくはＩｇＧ１定常領域、好ましくは変異ＩｇＧ１定常領域を含む。ＩｇＧ１の定常領域におけるいくつかの変化は、例えば、アロタイプＧ１ｍ１、１７及びＧ１ｍ３など、天然であり、及び／又は得られる抗体の免疫学的特性を変化させることなく許容される。典型的には、約１～１０個のアミノ酸挿入、欠失、置換、又はこれらの組み合わせが、定常領域で許容される。

本明細書に開示されるような好ましい二重特異性抗体は、以下を含む：
－ ＭＦ２９２６、ＭＦ２９３０、ＭＦ１８４９からなる群から選択されるＥｒｂＢ２特異的重鎖可変領域の少なくともＣＤＲ３配列、好ましくは少なくともＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、又は少なくとも重鎖可変領域配列、列挙された重鎖可変領域配列とは最大で１５個のアミノ酸、好ましくは最大で１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸、より好ましくは最大で１、２、３、４、又は５個のアミノ酸が異なっているＭＦ２９７３、ＭＦ３００４、ＭＦ３９５８、ＭＦ２９７１、ＭＦ３０２５、ＭＦ２９１６、ＭＦ３９９１、ＭＦ３０３１、ＭＦ２８８９、ＭＦ２９１３、ＭＦ１８４７、ＭＦ３００１、ＭＦ３００３及びＭＦ１８９８、又は重鎖可変領域配列、並びに／或いは
－ ＭＦ３１７８；ＭＦ３１７６；ＭＦ３１６３；ＭＦ３０９９；ＭＦ３３０７；ＭＦ６０５５；ＭＦ６０５６；ＭＦ６０５７；ＭＦ６０５８；ＭＦ６０５９；ＭＦ６０６０；ＭＦ６０６１；ＭＦ６０６２；ＭＦ６０６３；ＭＦ６０６４；ＭＦ６０６５；ＭＦ６０６６；ＭＦ６０６７；ＭＦ６０６８；ＭＦ６０６９；ＭＦ６０７０；ＭＦ６０７１；ＭＦ６０７２；ＭＦ６０７３及びＭＦ６０７４からなる群から選択されるＥｒｂＢ３特異的重鎖可変領域の少なくともＣＤＲ３配列、好ましくは少なくともＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、又は少なくとも重鎖可変領域配列、又は列挙された重鎖可変領域配列から最大で１５アミノ酸、好ましくは最大で１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０アミノ酸、より好ましくは最大で１、２、３、４、若しくは５アミノ酸が異なる重鎖可変領域配列。

ＣＤＲ配列は例えば、最適化する目的のため、好ましくは抗体の結合効力又は安定性を向上させるために変化させられる。最適化は例えば、得られた抗体の安定性及び／又は結合親和性が好ましくは試験された後に、並びに向上したＥｒｂＢ－２特異的又はＥｒｂＢ－３特異的ＣＤＲ配列が好ましくは選択された後に、変異誘発手順により実施される。当業者は、本発明の少なくとも１つの変更したＣＤＲ配列を含む抗体変異体を生成することが十分可能である。例えば、保存的アミノ酸置換が適用される。保存的アミノ酸置換の例としては、イソロイシン、バリン、ロイシン、又はメチオニンなどの１つの疎水性残基の、別の疎水性残基への置換、並びに１つの極性残基の、別の極性残基への置換、例えば、アルギニンのリジンへの置換、グルタミン酸のアスパラギン酸への置換、又はグルタミンのアスパラギンへの置換などがある。

好ましい抗体は、ＥｒｂＢ－２を結合する可変ドメインを含み、当該可変ドメインのＶＨ鎖は、ＶＨ鎖ＭＦ２９２６；ＭＦ２９３０；ＭＦ１８４９；ＭＦ２９７３；ＭＦ３００４；ＭＦ３９５８（ヒト化ＭＦ２９７１である）；ＭＦ２９７１；ＭＦ３０２５；ＭＦ２９１６；ＭＦ３９９１（ヒト化ＭＦ３００４である）；ＭＦ３０３１；ＭＦ２８８９；ＭＦ２９１３；ＭＦ１８４７；ＭＦ３００１、ＭＦ３００３、若しくはＭＦ１８９８のアミノ酸配列；又はＶＨ鎖ＭＦ２９２６；ＭＦ２９３０；ＭＦ１８４９；ＭＦ２９７３；ＭＦ３００４；ＭＦ３９５８（ヒト化ＭＦ２９７１である）；ＭＦ２９７１；ＭＦ３０２５；ＭＦ２９１６；ＭＦ３９９１（ヒト化ＭＦ３００４である）；ＭＦ３０３１；ＭＦ２８８９；ＭＦ２９１３；ＭＦ１８４７；ＭＦ３００１、ＭＦ３００３若しくはＭＦ１８９８のアミノ酸配列を含み、上述のＶＨ鎖配列に関して、最大で１５、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０より好ましくは最大で１、２、３、４又は５アミノ酸の挿入、欠失、置換、或いはこれらの組み合わせを有するものとして含む。ＥｒｂＢ－２を結合する可変ドメインのＶＨ鎖は、好ましくは、
－ ＭＦ１８４９；又は
－ ＭＦ２９７１若しくはそのヒト化バージョンであって、当該ヒト化バージョンは好ましくは、ＭＦ３９５８のアミノ酸配列を含む、ＭＦ２９７１若しくはそのヒト化バージョン；又は
－ ＭＦ３００４若しくはそのヒト化バージョンであって、当該ヒト化バージョンは好ましくは、ＭＦ３９９１のアミノ酸配列を含む、ＭＦ３００４又はそのヒト化バージョンのアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＥｒｂＢ－２を結合する可変ドメインのＶＨ鎖は、ＶＨ鎖ＭＦ１８４９；又はＭＦ２９７１若しくはそのヒト化バージョンであって、当該ヒト化バージョンが好ましくは、ＭＦ３９５８のアミノ酸配列を含む、ＭＦ２９７１若しくはそのヒト化バージョン；又はＭＦ３００４若しくはそのヒト化バージョンであって、当該ヒト化バージョンが、好ましくは、それぞれの配列に関して、最大で１５、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０、より好ましくは最大で１、２、３、４、若しくは５アミノ酸の挿入、欠失、置換、若しくはこれらの組み合わせを有する、ＭＦ３９９１若しくはそのヒトかバージョンのアミノ酸配列を含む。好ましい実施形態では、ＥｒｂＢ－２を結合する可変ドメインのＶＨ鎖は、ＭＦ３９５８のアミノ酸配列を含むか；又はＶＨ鎖に関して、最大で１５個、好ましくは１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、若しくは１０個、好ましくは１個、２個、３個、４個若しくは５個のアミノ酸の挿入、欠失、置換、若しくはこれらの組み合わせを有する、ＭＦ３９５８のアミノ酸配列を含む。

Ｅｒｂ－Ｂ３を結合する可変ドメインのＶＨ鎖は、好ましくは、ＶＨ鎖ＭＦ３１７８；ＭＦ３１７６；ＭＦ３１６３；ＭＦ３０９９；ＭＦ３３０７；ＭＦ６０５５；ＭＦ６０５６；ＭＦ６０５７；ＭＦ６０５８；ＭＦ６０５９；ＭＦ６０６０；ＭＦ６０６１；ＭＦ６０６２；ＭＦ６０６３；ＭＦ６０６４；ＭＦ６０６５；ＭＦ６０６６；ＭＦ６０６７；ＭＦ６０６８；ＭＦ６０６９；ＭＦ６０７０；ＭＦ６０７１；ＭＦ６０７２；ＭＦ６０７３若しくはＭＦ６０７４のアミノ酸配列を含むか；又はＶＨ鎖ＭＦ３１７８；ＭＦ３１７６；ＭＦ３１６３；ＭＦ３０９９；ＭＦ３３０７；ＭＦ６０５５；ＭＦ６０５６；ＭＦ６０５７；ＭＦ６０５８；ＭＦ６０５９；ＭＦ６０６０；ＭＦ６０６１；ＭＦ６０６２；ＭＦ６０６３；ＭＦ６０６４；ＭＦ６０６５；ＭＦ６０６６；ＭＦ６０６７；ＭＦ６０６８；ＭＦ６０６９；ＭＦ６０７０；ＭＦ６０７１；ＭＦ６０７２；ＭＦ６０７３又はＭＦ６０７４の、ＶＨ鎖配列に関して、最大で１５個、好ましくは１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個、より好ましくは１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸の挿入、欠失、置換又はこれらの組み合わせを有する、アミノ酸配列を含む。Ｅｒｂ－Ｂ３を結合する可変ドメインのＶＨ鎖は、好ましくは、ＭＦ３１７８、ＭＦ３１７６、ＭＦ３１６３、ＭＦ６０５８、ＭＦ６０６１若しくはＭＦ６０６５のアミノ酸配列を含むか；又はＶＨ鎖に関して、最大で１５個、好ましくは１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、若しくは１０個、より好ましくは最大で１個、２個、３個、４個若しくは５個のアミノ酸の挿入、欠失、置換若しくはこれらの組み合わせを有する、ＭＦ３１７８、ＭＦ３１７６、ＭＦ３１６３、ＭＦ６０５８、ＭＦ６０６１若しくはＭＦ６０６５のアミノ酸配列を含む。好ましい実施形態では、ＥｒｂＢ－３を結合する可変ドメインのＶＨ鎖は、ＭＦ３１７８のアミノ酸配列を含むか；又はＶＨ鎖に関して、最大で１５個、好ましくは１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、若しくは１０個、より好ましくは１個、２個、３個、４個若しくは５個のアミノ酸の挿入、欠失、置換、若しくはこれらの組み合わせを有する、ＭＦ３１７８のアミノ酸配列を含む。好ましくは、上述のアミノ酸の挿入、欠失及び置換は、ＣＤＲ３領域には存在しない。上述のアミノ酸の挿入、欠失及び置換は又、好ましくは、ＣＤＲ１及びＣＤＲ２領域にも存在しない。上述のアミノ酸の挿入、欠失及び置換は又、好ましくは、ＦＲ４領域にも存在しない。

好ましくは、この抗体は、ＭＦ１８４９、ＭＦ２９７１、ＭＦ３９５８、ＭＦ３００４又はＭＦ３９９１の少なくともＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、最も好ましくはＭＦ３９５８の少なくともＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む。当該抗体は、好ましくは、ＭＦ３１７８、ＭＦ３１７６、ＭＦ３１６３、ＭＦ６０５８、ＭＦ６０６１、又はＭＦ６０６５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、最も好ましくはＭＦ３１７８の少なくともＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む。

好ましくは、ＥｒｂＢ－２特異的重鎖可変領域は、当該ＶＨに関して、最大で１５個、好ましくは１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個、より好ましくは最大で１個、２個、３個、４個又は５個の、アミノ酸の挿入、欠失、置換、又はこれらの組み合わせを有するＶＨ鎖ＭＦ３９５８のアミノ酸配列を含む（好ましくは、当該挿入、欠失、置換は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、又はＣＤＲ３にはない）。それらは又、好ましくは、ＦＲ４領域に存在しない。アミノ酸置換は、好ましくは、保存的アミノ酸置換である。

好ましくは、ＥｒｂＢ－３特異的重鎖可変領域は、当該ＶＨに関して、最大で１５個、好ましくは１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個、より好ましくは最大で１個、２個、３個、４個又は５個の、アミノ酸の挿入、欠失、置換、又はこれらの組み合わせを有するＶＨ鎖ＭＦ３１７８のアミノ酸配列を含む。１個以上のアミノ酸の挿入、欠失、置換、又はこれらの組み合わせは、好ましくは、ＶＨ鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３領域にはない。それらは又、好ましくは、ＦＲ４領域に存在しない。アミノ酸置換は、好ましくは、保存的アミノ酸置換である。

好ましくは、ＥｒｂＢ－２特異的重鎖可変領域は、当該ＶＨに関して、最大で１５個、好ましくは１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個、より好ましくは最大で１個、２個、３個、４個又は５個の、アミノ酸の挿入、欠失、置換、又はこれらの組み合わせを有するＶＨ鎖ＭＦ３９９１のアミノ酸配列を含む（好ましくは、当該挿入、欠失、置換は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、又はＣＤＲ３にはない）。それらは又、好ましくは、ＦＲ４領域に存在しない。アミノ酸置換は、好ましくは、保存的アミノ酸置換である。

好ましくは、ＥｒｂＢ－３特異的重鎖可変領域は、当該ＶＨに関して、最大で１５個、好ましくは１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個、より好ましくは最大で１個、２個、３個、４個又は５個の、アミノ酸の挿入、欠失、置換、又はこれらの組み合わせを有するＶＨ鎖ＭＦ３１７８のアミノ酸配列を含む。１個以上のアミノ酸の挿入、欠失、置換、又はこれらの組み合わせは、好ましくは、ＶＨ鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３領域にはない。それらは又、好ましくは、ＦＲ４領域に存在しない。アミノ酸置換は、好ましくは、保存的アミノ酸置換である。

好ましくは、抗体の第１の抗原結合部位は、ＭＦ３９５８の少なくともＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、又はＭＦ３９５８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列から最大で３個の、好ましくは最大で２個の、好ましくは最大で１個のアミノ酸が異なっているＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、当該第２の抗原結合部位は、ＭＦ３１７８の少なくともＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を、又はＭＦ３１７８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列から最大で３個、好ましくは最大で２個、好ましくは最大で１個のアミノ酸が異なっているＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む。

好ましくは、二重特異性抗体は、ｉ）ＭＦ３９５８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含むＥｒｂＢ－２特異的重鎖可変領域と、軽鎖可変領域とを含む第１の抗原結合部位と、ｉｉ）ＭＦ３１７８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含むＥｒｂＢ－３特異的重鎖可変領域と、軽鎖可変領域とを含む第２の抗原結合部位とを含む。

好ましくは、ＥｒｂＢ－２特異的重鎖可変領域は、ＭＦ３９５８配列を有し、ＥｒｂＢ－３特異的重鎖可変領域は、ＭＦ３１７８配列を有する。この組み合わせは、ＰＢ４１８８抗体とも呼ばれる。好ましくは、ＰＢ４１８８抗体は、アフコシル化されている。

好ましくは、二重特異性抗体は、配列表第４部に示されるような「ＥｒｂＢ－２結合のための重鎖」と、配列表第４部に示されるような「ＥｒｂＢ－３結合のための重鎖」とを含む。

好ましくは、二重特異性抗体の抗原結合部位は、本明細書に定義されるような共通軽鎖、好ましくは生殖細胞系共通軽鎖、好ましくは再構成された生殖細胞系ヒトカッパ軽鎖ＩｇＶκ１－３９^＊０１／ＩＧＪκ１^＊０１又はその断片若しくは機能的誘導体を含む（ｉｍｇｔ．ｏｒｇにおけるＩＭＧＴデータベースワールドワイドウェブによる命名法）。再構成された生殖細胞系ヒトカッパ軽鎖ＩｇＶκ１－３９^＊０１／ＩＧＪκ１^＊０１、ＩＧＫＶ１－３９／ＩＧＫＪ１、ｈｕＶκ１－３９軽鎖、又は短縮形のｈｕＶκ１－３９、という用語が使用される。軽鎖は、１、２、３、４、又は５個のアミノ酸の挿入、欠失、置換、又はこれらの組み合わせを有することができる。言及された１、２、３、４、又は５個のアミノ酸置換は、好ましくは保存的アミノ酸置換であり、その挿入、欠失、置換、又はこれらの組み合わせは、好ましくはＶＬ鎖のＣＤＲ３領域にはないことが好ましく、ＶＬ鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、若しくはＣＤＲ３領域又はＦＲ４領域にはないことが好ましい。好ましくは、第１の抗原結合部位及び第２の抗原結合部位は、同じ軽鎖可変領域、又はむしろ共通軽鎖を含む。好ましくは、軽鎖可変領域は、配列（ＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮ）を有するＣＤＲ１と、配列（ＡＡＳＳＬＱＳ）を有するＣＤＲ２と、配列（ＱＱＳＹＳＴＰＰＴ）を有するＣＤＲ３とを含む。好ましくは、軽鎖可変領域は、図１に示される共通軽鎖配列を含む。

様々な方法が、二重特異性抗体を製造するために利用可能であり、国際公開第２０１５／１３０１７３で論じられている。１つの方法は、細胞内の２つの異なる重鎖及び２つの異なる軽鎖の発現、及び細胞によって産生される抗体を収集することを伴う。このようにして産生される抗体は、典型的には、重鎖及び軽鎖の異なる組み合わせを有する抗体の集合体を含有し、そのうちのいくつかは、所望の二重特異性抗体である。二重特異性抗体は、その後、集合体から精製することができる。

細胞によって産生される他の抗体に対する二重特異性の比は、様々な方法で増加させることができる。好ましくは、この比は、細胞内で、２つの異なる軽鎖を発現しないが、２つの本質的に同一の軽鎖を発現させることによって増加する。この概念は、「共通軽鎖」法とも称される技術分野におけるものである。本質的に同一の軽鎖が２つの異なる重鎖と一緒に作用し、異なる抗原結合部位及び付随する異なる結合特性を有する可変ドメインの形成を可能にする場合、二重特異性抗体と、細胞によって産生される他の抗体との比は、２つの異なる軽鎖の発現よりも有意に改善される。細胞によって産生される二重特異性抗体の比は、２つの同一の重鎖のペアリングに対して２つの異なる重鎖の互いのペアリングを刺激することによって、更に改善することができる。この技術では、重鎖のこのようなヘテロ二量体化が達成されることができる様々な方法が説明されている。好ましい方法は、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＮＬ２０１３／０５０２９４号（国際公開第２０１３／１５７９５４Ａ１）に説明されている。二重特異性抗体を単一細胞から産生するための方法及び手段が開示され、これにより、単一特異性抗体の形成よりも二重特異性抗体の形成を有利にする手段が提供される。

明確さ及び簡潔な説明のために、特徴は本明細書では同じ又は別個の実施形態の一部として記載されているが、本発明の範囲は、記載される特徴の全て又は一部の組み合わせを有する実施形態を含んでもよいことが理解されよう。

ａ）共通軽鎖アミノ酸配列。ｂ）共通軽鎖可変領域ＤＮＡ配列及び翻訳（ＩＧＫＶ１－３９／ｊｋ１）。ｃ）共通軽鎖定常領域ＤＮＡ配列及び翻訳。ｄ）ＩＧＫＶ１－３９／ｊｋ５共通軽鎖可変領域翻訳。ｅ）Ｖ－領域ＩＧＫＶ１－３９Ａ。ｆ）共通軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３。 二重特異性分子の生成のためのＩｇＧ重鎖。ａ）ＣＨ１領域。ｂ）ヒンジ領域。ｃ）ＣＨ２領域。ｄ）バリエーションＬ３５１Ｋ及びＴ３６６Ｋ（ＫＫ）を含有するＣＨ３ドメイン。ｅ）バリエーションＬ３５１Ｄ及びＬ３６８Ｅ（ＤＥ）を含有するＣＨ３ドメイン。 二重特異性分子の生成のためのＩｇＧ重鎖。ｅ）バリエーションＬ３５１Ｄ及びＬ３６８Ｅ（ＤＥ）を含有するＣＨ３ドメイン。 ＭＦ３１７８の変異体のアミノ酸アラインメント。点は、その位置でＭＦ３１７８におけるのと同じアミノ酸を示す。ＭＦ３１７８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列は、太字であり、下線を付されている。変異体のＣＤＲは、相応の位置にある。 本出願で言及されるいくつかの核酸及びペプチド分子に関する配列情報。配列４Ａ（ＥｒｂＢ－２特異的）。 本出願で言及されるいくつかの核酸及びペプチド分子に関する配列情報。配列４Ａ（ＥｒｂＢ－２特異的）。 本出願で言及されるいくつかの核酸及びペプチド分子に関する配列情報。配列４Ａ（ＥｒｂＢ－２特異的）。 本出願で言及されるいくつかの核酸及びペプチド分子に関する配列情報。配列４Ａ（ＥｒｂＢ－２特異的）。 本出願で言及されるいくつかの核酸及びペプチド分子に関する配列情報。配列４Ａ（ＥｒｂＢ－２特異的）。 本出願で言及されるいくつかの核酸及びペプチド分子に関する配列情報。配列４Ａ（ＥｒｂＢ－２特異的）；配列４Ｂ（ＥｒｂＢ－３特異的）。 本出願で言及されるいくつかの核酸及びペプチド分子に関する配列情報。配列４Ｂ（ＥｒｂＢ－３特異的）。 本出願で言及されるいくつかの核酸及びペプチド分子に関する配列情報。配列４Ｂ（ＥｒｂＢ－３特異的）。 本出願で言及されるいくつかの核酸及びペプチド分子に関する配列情報。配列４Ｃ本明細書に説明する二重特異性抗体におけるＥｒｂＢ－２結合アームについての重鎖及びＥｒｂＢ－３結合アームについての重鎖。 本出願で言及されるいくつかの核酸及びペプチド分子に関する配列情報。配列４Ｄ ＨＥＲ２特異的ＶＨ配列及びＨＥＲ３特異的ＶＨ配列。 本出願で言及されるいくつかの核酸及びペプチド分子に関する配列情報。配列４Ｄ ＨＥＲ２特異的ＶＨ配列及びＨＥＲ３特異的ＶＨ配列。 本出願で言及されるいくつかの核酸及びペプチド分子に関する配列情報。配列４Ｄ ＨＥＲ２特異的ＶＨ配列及びＨＥＲ３特異的ＶＨ配列。 本出願で言及されるいくつかの核酸及びペプチド分子に関する配列情報。配列４Ｄ ＨＥＲ２特異的ＶＨ配列及びＨＥＲ３特異的ＶＨ配列。 本出願で言及されるいくつかの核酸及びペプチド分子に関する配列情報。配列４Ｄ ＨＥＲ２特異的ＶＨ配列及びＨＥＲ３特異的ＶＨ配列。 本発明で投与される例示的なＨＥＲ２／３二重特異性抗体の作用機序及び治療方法の図。二重特異性抗体のＨＥＲ２への選択的ドッキングの後、ＮＲＧ１のＨＥＲ３への結合は、第２のアームを選択的に結合することにより防止され、次いで、ホスホイノシチド３－キナーゼ／プロテインキナーゼＢ（ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ）介在性細胞増殖／生存を防止する。

本明細書で使用される場合、「ＭＦＸＸＸＸ」（式中、Ｘは独立して、０～９の数字である）は、可変ドメインを含むＦａｂを指し、ここでＶＨは、図３又は４で表される４桁で同定されたアミノ酸配列を有する。別途記載のない限り、可変ドメインの軽鎖可変領域は、典型的には、図１ａの配列を有する。実施例における軽鎖は、図１ｂに表される配列を有する。「ＭＦＸＸＸＸ ＶＨ」は、４桁で同定されたＶＨのアミノ酸配列を指す。ＭＦは、軽鎖の定常領域と、軽鎖の定常領域と通常相互作用する重鎖の定常領域とを更に含む。重鎖のＶＨ／可変領域は、異なる、典型的にはＣＨ３領域であって、重鎖のうちの１つは、そのＣＨ３ドメインのＫＫ突然変異を有し、他方は、図２ｄ及び２ｅの、そのＣＨ３ドメインの相補的なＤＥ突然変異を有する（参考文献ＰＣＴ／ＮＬ２０１３／０５０２９４号（国際公開第２０１３／１５７９５４号として公開）を参照されたい）。実施例における二重特異性抗体は、図２に示されているＫＫ／ＤＥ ＣＨ３ヘテロ二量体形成ドメイン、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ１ドメインを有するＦｃ尾部と、図１ａに示される共通軽鎖と、ＭＦ数により明示されるＶＨとを有する。

実施例１：
固形腫瘍に罹患している患者における、ＨＥＲ２及びＨＥＲ３を標的とする完全長ＩｇＧ１二重特異性抗体である二重特異性抗体ＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８を用いた第Ｉ／ＩＩ相試験
試験継続時間：
本試験の用量漸増部分（第１部）のために、２８人の患者を動員した。本試験の第２部は、用量拡大相とする。第２部の総継続時間は、おおよそ２５～３２か月であり、しかしながら、実際の継続時間は、いくつかの変数、例えば、全体的な対象の動員率によって影響される。

患者数：
２８（２８）人の患者を第１部に登録した。第２部については、少なくとも２０人の評価可能な患者、及び最大おおよそ４０人を、浸潤性粘液腺癌又は文書化ＮＲＧ１融合を伴う進行性／転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の群に登録してもよい。

疾患の進行以外の理由により試験治療の少なくとも２サイクルを完了していない患者は、有効性について評価可能ではなく、それぞれの群に置き換えられている。

本実施例は、本試験の第２部を説明する。

試験目的：

試験デザイン：
これは、ＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８の安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤ、免疫原性、及び抗腫瘍活性を評価するための第Ｉ／ＩＩ相、非盲検、多施設、多国家、用量漸増、単一群割当試験である。

本試験は、２つの部分で設計されている：
第１部
本試験の第１部は、９回用量レベルの研究を含む：１人の患者のコホートにおける４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ並びに３人の患者のコホートにおける２４０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、及び９００ｍｇ。ＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８は、最初に３週間の治療サイクルの１日目におおよそ６０分間にわたって与えられた。第１部の間、注入関連反応（ＩＲＲ）を軽減するために最大４時間に増やす選択肢つきで、注入継続時間を２時間まで延長した。
用量制限毒性（ＤＬＴ）は、用量レベルのいずれにおいてもなかった。十分なＰＫ情報を有するために、３つの追加の患者に６００ｍｇ及び７５０ｍｇのコホートの各々で投与した。
ＭＴＤは、９００ｍｇの用量レベルで達成されなかったので、ＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８－ＣＬ０１についてのデータレビュー委員会（ＤＲＣ）は、累積安全性、利用可能なＰＫデータ及びＰＫシミュレーションに基づいて、本試験のＲＰ２Ｄとして７５０ｍｇの用量レベルを割り当てると決定した。

第２部
第２部は、選択された患者集団の拡張群における、ＣＲ、ＰＲ、又は耐久性のあるＳＤ（持続時間における少なくとも１２週間のＳＤ）を有する患者の比率として定義される、ＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８の選択された用量レベルの安全性及び忍容性の更なる特性評価、並びにＣＢＲの評価を含む。

４週間サイクルを用いた週用量レジメンを、最初の２サイクルに対して毎週４００ｍｇの一定用量からなる新たに動員された患者において評価し、初回投与には８００ｍｇの投与量を用いる。サイクル３から、ＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８を、毎週４００ｍｇの用量で３週間与え、次いで１週間休薬する。ＩＲＲを軽減するために、必須の事前医薬品が投与される。しかしながら、コルチコステロイドは、サイクル１の１日目の投与量の前にのみ必須であり、ＩＲＲを管理するための治験分担医師の裁量による後続の注入にのみ使用されるものとする。

毎週のスケジュールの安全性は、治療された最初の５人の患者が少なくとも２回の治療サイクルを完了した後の実行期間中に再検討される。ＤＲＣは、グレード３～４の毒性の発生率、ＩＲＲの発生率及び重症度、並びに服薬遵守に焦点を当てて全ての安全データを再検討する。毒性が許容できないとＤＲＣの再検討が結論付ける場合、治験依頼者は、コホート毎に十分な数の患者が登録されるまで、３週間サイクルの用量レジメンで患者の登録を続行する。

患者内の用量漸増は、第２部では許可されない。

本試験の第２部において評価される関心対象の患者集団は次のとおりである：
●ＮＲＧ１融合文書を有するＮＳＣＬＣ

少なくとも２０人及び最大でおおよそ４０人の患者が、毎週の推奨用量で治療されるコホート当たり最低１０人の患者を含む各群（Ｃ～Ｆ）に登録され得る。以前に閉じたコホートを再開放してもよい。

治療継続期間
本試験の第１部及び第２部の両方における患者は、疾患の進行、死亡、許容し得ない毒性、又は何らかの他の理由についての中止まで、治療し続けてもよい。

データ再検討委員会（ＤＲＣ）：
第１部における全ての用量漸増決定は、利用可能な全ての安全データ及びＰＫデータを再検討することを規定したＤＲＣによって行われた。ＤＲＣ参加者は、治験責任医師（又はそれらの代理人）、治験依頼者の医療ディレクター、試験医療モニター、試験の医薬品安全性監視医師、試験のプロジェクトマネージャ、試験の統計学者、及び必要に応じて指名された専門家（臨床薬理学の専門家など）を含んだ。

第２部では、ＤＲＣは、全ての後続の患者において週１回用量レジメンを拡大する前に、週１回の用量についての安全性試行期間の完了後のデータを再検討する。

試験評価：
本試験は、４週間（２８日）のスクリーニング期間までの分子予備スクリーニング評価、続いて、何らかの利用のために治療を離脱又は終了するまでの連続治療サイクルからなる。治療サイクル継続時間は、第２部の初回推奨用量で治療された患者については３週間（２１日）とし、第２部で週１回の推奨用量で治療された患者については４週間（２８日）とする。全ての患者は、治療終了後１週間以内に治療終了来所に参加するものとし、最終試験来所は、治療終了又は試験中止後の３０日間とする。

最終試験来所の完了の同意に進まなかったか又は同意を撤回した患者は、次回の抗癌治療の開始まで疾患の進行及び／又は生存状態を確認するために、３か月毎に最大２年間（おおよそ）経過観察される。

試験中の安全性データ並びに利用可能なＰＫ、ＰＤ、及び抗腫瘍活性データの継続的な評価は、交互の投与頻度を評価するべきであるか、又は他の患者集団を第２部で評価するべきであることを示唆しており、これらの修正は、これらの評価を開始する前にプロトコル補正において明らかにされる。

分子レベルの事前スクリーニング及びスクリーニング：
分子レベルの事前スクリーニングは、ＮＲＧ１融合の分子スクリーニングを実施するために認定された現地の実験室で実施される。事前スクリーニングを開始するために、患者は以下の基準のうちの１つを満たさなければならない：
●ＩＭＡの組織学的診断、及びＥＧＦＲ／ＡＬＫ変化なしの記録。注：ＮＲＧ１融合についての事前スクリーニング試験を実施していないＩＭＡ患者は、本試験に入ることができる。
又は
●病理学的検査は、ＩＭＡ診断を許可しないが、治験担当医師は、症状、画像化の特徴（例えば、局所的な硬化像、多重両側結節又は硬化像）、非喫煙者、及びＥＧＦＲ／ＡＬＫ変化なしの記録に基づいてＩＭＡを疑う。

分子レベルの事前スクリーニングの説明と同意の用紙（ＩＣＦ）は、潜在的な試験参加に特定されたＮＳＣＬＣ患者によって署名されなければならず、その後に新鮮な又は保管所の腫瘍組織がＮＲＧ１融合状態の決定のための分析に供与される。試験は、サイクル１の１日目の最大で１年前に、疾患の自然病歴のいずれかの時に（例えば、診断時、治療の初回ラインの中、進行時、など）行うことができる。新鮮な腫瘍試料（ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ））又は１年以内の保管腫瘍試料は、ＮＲＧ１融合の存在の評価に必要である。試料は、ＮＲＧ１融合状態の分子プロファイリング（ＰＣＲ、次世代配列決定（ＤＮＡ又はＲＮＡ）又はＦＩＳＨ）による試験に適格な現地実験室に供与されるものとする。次いで、陽性の局所ＮＲＧ１融合結果を有する患者は、本試験のＩＣＦに署名する資格があり、希望する場合、本試験に入ることができる。

本試験の説明と同意の用紙
本試験のＩＣＦは、何らかのスクリーニング手順又は評価が実施される前に、全ての患者によって署名されなければならない。スクリーニング評価は、サイクル１の１日目の前の４週間以内に行われなければならないが、サイクル１の１日目から７日間以内に行わなければならない血清妊娠検査を除く。スクリーニングのために考慮されるべく、ベースライン必須腫瘍試料、好ましくは、新鮮な組織又は保管所の組織からのブロックが要求される。依頼者は、新鮮な組織の選好を示す。保管所は許容可能であり、スクリーニングから２年以内に採取されたものとするが、ＮＳＣＬＣについては１年以内でなければならない。ＮＳＣＬＣ患者について、事前スクリーニング生検試料がＮＲＧ１の事前スクリーニングの現地試験に提供される場合でさえ、スクリーニングのためのベースライン生検は依然として必要であることに留意されるものとする。全ての必要なスクリーニング評価及び全ての適格性基準の確認の完了後、患者はサイクル１の１日目の投与を開始することができる。

安全性評価
併発している病気はベースラインで捕捉され、ＡＥ及び併用療法は、試験の参加を通して監視される。安全性評価には、米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ））体力状態、身体検査（身長及び体重を含む）、バイタルサイン及び心電図（ＥＣＧ）の再検討が含まれる。左心室駆出率（ＬＶＥＦ）の心機能試験は又、スクリーニング時、サイクル４の終了時（又はサイクル５の１日目）、試験来所終了時、及び臨床的に示されている場合は本試験中のいずれかの時点で行われる。実験室評価には、臨床化学、血液学、凝固検査、尿検査及び妊娠検査が含まれる。サイトカインパネル分析は、２０１７年８月１日まで行われたことに留意されたい。

全てのＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８投与日に、診療所から退院する前に、観察及び反復バイタルサインのために、診療所に注入終了時間から少なくとも６０分間いなければならない（ＰＫ試料が必要な場合はそれより長い）。更なる追加の安全性評価は、臨床的に示されているように実施されるものとし、必要な場合、治験分担医師の判断に基づいて、診療所での入院期間を延ばすものとする。

免疫原性評価
抗ＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８抗体の血清力価は、サイクル１、２、３、４の各々についての投薬前の１日目に、次いでその後第４のサイクル毎に（サイクル８、１２、１６など）、並びに試験来所終了時及び最終試験来所時に測定され、ＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８投与前の約３日間のウィンドウとする。

薬物動態評価
第１部及び第２部の初回推奨投薬スケジュール：サイクル１において、血液試料を投薬前、注入終了時（ＥＯＩ）、ＥＯＩの１、２、４、８、２４時間後、次いで、４日目（又は３日目）、８日目、及び１５日目にＰＫ分析のために収集する。サイクル２～４では、投与前及びＥＯＩの血液試料のみが収集される。

第２部の週１回の推奨投与スケジュール：サイクル１では、投与前、ＥＯＩの２、４、２４時間後、次いで８日目及び１５日目の投与前、並びに２２日目の投与前及びＥＯＩに、血液試料をＰＫ分析のために収集する。サイクル２及び３では、投与前及びＥＯＩ血液試料は１５日目に収集される。サイクル４では、血液試料は、１日目の投与前、並びに１５日目の投与前及びＥＯＩに収集される。その後、２サイクル毎（サイクル６、８、１０など）に、投与前血液試料が１５日目に収集される。

腫瘍評価
腫瘍評価は、治験分担医師当たりでＲＥＣＩＳＴ第１．１版により評価される。画像化は、３週間サイクルのレジメンを受ける患者についてはスクリーニング時、及び治療の２サイクル毎の終了時に、並びに４週間サイクルのレジメンを受ける患者については６週間毎に得られる。

バイオマーカー及び薬物動態評価
一連のバイオマーカー及び薬力学的試験を、保管された又は既存の腫瘍組織の利用可能性、更なる腫瘍試料に対する同意、及び具体的なバイオマーカー試験に対する同意に応じて、保管された及び／又は新鮮な腫瘍試料材料及び／又は血液（液体生検）に対して実施する。

以下の候補バイオマーカーは、十分な試料が利用可能である場合に評価される：
●ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ２：ＨＥＲ３二量体化、リン酸化ＨＥＲ２（ｐＨＥＲ２）及びＨＥＲ３（ｐＨＥＲ３）並びにヘレグリン；
●循環血漿腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）及び腫瘍試料ＤＮＡ（利用可能性に応じて）を使用して、ＨＥＲ２及びＨＥＲ３シグナル伝達と関係するものを含む癌遺伝子の変異を検査する
●ＭＡＰＫ及びＡＫＴシグナル伝達経路におけるリン酸化分子；
●Ｆｃガンマ受容体多型；
●ＨＥＲ２についての循環腫瘍細胞；
●ヘレグリン－遺伝子融合

生殖系ＤＮＡ評価は含まれない（Ｆｃガンマ受容体多型を除く）。

ベースラインでは、患者は、必須の腫瘍試料組織、好ましくは、新鮮な組織又は保管組織からのものであり得るブロックを提供するように要求される。依頼者は、新鮮な組織の選好を示す。保管所は許容可能であり、スクリーニングから２年以内に採取されたものとするが、ＮＳＣＬＣについては１年以内でなければならない。加えて、患者は、サイクル４の終了時に、及び場合により、治療来所の終了時に、腫瘍試料／生検を場合により提供するように要求される。

液体生検試験の目的で、これらの時点で血液試料も又採取される。

適格性基準：
本試験は、ＮＳＣＬＣに罹患している患者を登録する。

第２部についての一般的な包含基準
１． １８歳以上、
２． ＲＥＣＩＳＴ第１．１による少なくとも１つの測定可能な病変、
３． ＥＣＯＧが０又は１である体力状態、
４． 少なくとも１２週間の平均余命、
５． 非臨床的に有意なグレード２の感覚神経毒性として評価された脱毛症、リンパ球減少症を除く、グレード１（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ第４．０３版により定義）に分けられる従前の抗癌療法の結果として生じる毒性、
６． 最後に受けた放射線療法とＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８の投薬を予定された最初の日との間の少なくとも４週間の間隔（疼痛緩和のための最大１×８Ｇｙを除く）、
７． 主要な手術からの完全な回復（安定及びグレード２未満の毒性が許容され得る）、
８． スクリーニング時の検査値：
ａ． 絶対好中球数≧１．５×１０^９／Ｌ、コロニー刺激因子支持体なし、
ｂ． 血小板≧１００×１０^９／Ｌ、
ｃ． ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ又は≧２．２ｍｍｏｌ／Ｌ（輸血依存性ではない）、
ｄ． 正常上限（ＵＬＮ）の＜１．５倍の総ビリルビン（ジルベール症候群に起因していない限り）、
ｅ． ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）≦２．５×ＵＬＮ、ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）≦２．５×ＵＬＮ、肝臓転移を伴う進行固形腫瘍に罹患している患者についての≦５×ＵＬＮ、骨転移が確認された患者は、ＡＬＰ＞５×ＵＬＮにおける上昇が単離された試験に関して許可され、
ｆ． 血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ、又はＣｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式に基づく＞５０ｍＬ／分超の推定糸球体濾過率（ＧＦＲ）、
ｇ． 凝固機能（治療用抗凝固薬に限定されない限り、ＩＮＲ及びａＰＴＴ≦１．５ＵＬＮ）
ｈ． 尿タンパク質≦２＋（ディップスティックによって測定）又は≦１００ｍｇ／２４時間尿、
９． ベースラインで、必須の腫瘍生検試料（ＦＦＰＥ）、好ましくは、新鮮な（好ましい）又は保管されている組織からのブロックを提供することができる。保管されている組織は、１年以内でなければならないＮＳＣＬＣを除き、スクリーニング前２年以内に収集されていなければならない。
１０． 妊孕能のある女性におけるスクリーニング時及びサイクル１、１日目の７日以内の尿又は血液ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）検査によって定義されるような利用可能な陰性妊娠検査結果（≦５０歳の又は試験登録前≦１２か月間の無月経歴の女性と定義）、
１１． 妊孕能のある性的に活発な男女の患者は、本試験の期間全体及びＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８の最終投与後６か月間、有効な産児制限方法（例えば、殺精子薬、経口若しくは非経口避妊薬、及び／又は子宮内装置を用いたバリア法）を使用することに同意しなければならない。女性患者における不妊は、患者の医療記録で確認されなければならず、以下のいずれかとして定義されなければならないことに留意されたい：両側性卵巣摘出術を伴う外科的子宮摘出術、両側性卵管結紮術、最後の月経が１年超前である自然閉経；最後の月経が１年超前の放射線誘発性卵巣摘出術；最後の月経から１年の間隔がある化学療法誘発性閉経、
１２． 同意が事前診断なしで何らかの時点で患者によって撤回されてもよいことを理解したうえで、何らかの試験特異的スクリーニング手順の前に説明と同意の書面を提供できること、
１３． 義務付けられた及び任意のプロトコル要件を理解することができ、試験プロトコル手順に準拠することを希望し、かつそれが可能であり、主要な説明と同意の文書に署名をしていること。何らかの生検試料採取（組織及び／又は血液）及び長期試料保管について、追加の同意が必要であり、
１４． 臨床的利益を受けることが公知の全ての利用可能な療法で治療を受けた後に疾患が進行した、転移性癌に罹患している患者。
１５． 以下の条件のうちの１つを満たす切除不能又は転移性ＮＳＣＬＣ：
●生検証明済み浸潤性粘液腺癌（ＩＭＡ）。注：ＮＲＧ１融合についての事前スクリーニング試験を実施していないＩＭＡ患者は、本試験に入ることができる。
又は
●ＥＧＦＲ／ＡＬＫ遺伝子に既知のドライバー変異若しくは融合を有さない患者において、ＰＣＲ、次世代配列決定法（ＤＮＡ又はＲＮＡ）若しくはＦＩＳＨなどの方法を用いた分子プロファイリングによって、適格な現地の実験室で決定されたＮＲＧ１融合が記録されたＮＳＣＬＣ。
１６． 局所的に進行した又は転移性の設定における標準療法の少なくとも１つのラインでの治験分担医師の評価による記録された疾患の進行。

統計解析：
第１部及び第２部
抗腫瘍の及び臨床的な利益変数は、第２部における各群について記述的に要約されている。適宜、変数は、ベースラインからの絶対変化及び相対変化に関して提示される。カテゴリーデータは、百分率及び頻度の表として提示される。

適宜、第１部のＭＴＤ又はＭＲＤとして特定されるものを受けた患者、及び第２部において同じ用量を受けた患者からのデータを組み合わせ、要約し、及び独立して要約してもよい。

重篤なＡＥ及び非重篤なＡＥの頻度及び性質は、絶対頻度及び相対頻度で評価され、ＭｅｄＤＲＡ医学事典によってコードされる。

第１部
データ評価は、本質的に記述的である。患者の人口統計、疾患特性、並びに薬物動態学的及び薬力学的変数は、各投与レベルで要約される。ＤＬＴの頻度及び性質も又、各投与レベルで要約される。

第２部
第２部においてコホート当たりＮ＝２０では、少なくとも０．３８の臨床的に意味のある観察された相関係数は、９５％の信頼性でゼロと区別可能であろうし、より低い、非臨床的に意味のある観察された相関関係は、ゼロと区別可能ではない。この故に、第２部におけるコホート当たり２０人の対象は、ＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８の抗腫瘍活性と疾患関連バイオマーカーとの間の関連性を探索するのに十分であると見なされる。
臨床活性の兆候が見られる場合、合計おおよそ４０までの追加の患者を動員してもよい。４０人の患者では、例えば、１０％～５０％の真の臨床応答率は、おおよそ±５％～±８％の妥当な精度で推定することができる。

ＰＫパラメータは、第１部の各コホート及び第２部の各腫瘍群について要約される。算術的及び幾何学的手段は、中央値、範囲、ＳＤ、及びＣＶ％に加えて提供される。ＡＵＣは、台形則によって計算される。時間に対する血清濃度プロファイルを各群についてプロットする。

実施例２
前処置としてアファチニブを受けて癌が進行した患者のＨＥＲ２－ＨＥＲ３二重特異性抗体による治療

組織学的浸潤性粘液腺癌を有するＮＳＣＬＣと診断された３８歳の女性を、ＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８で治療した。本試験は、ＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８が、サイズ又は病変に関して腫瘍を安定させることを示す。この治療は、更なる腫瘍成長を防止する

腫瘍の分子プロファイリング：
肺から得られた腫瘍組織の分析は、ＳＤＣ４－ＮＲＧ１融合を示した。加えて、腫瘍ゲノムは、ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ＥＧＦＲ、ｃＫＩＴ－ＢＲＣＡ１－２、ＭＥＴ、ＲＯＳ、ＲＥＴ、ＡＬＫに変異がないことを示した。
本分析を、癌研究用に設計された標的ＤＮＡ配列決定法でありかつ、融合、挿入／欠失（インデル）、単一ヌクレオチド変異体、及びコピー数変動を含む複数のバイオマーカーの分析を可能にするＯｎｃｏｍｉｎｅを使用して実施した。本結果を、ＲＮＡ配列及びアンカー多重ＰＣＲ（Ａｒｃｈｅｒ）によって確認した。

従前の治療：
患者は、４か月間、シスプラチン、カルボプラチン、ペメトレキセドでアジュバント治療を受けた。５～６か月以内に、患者は肺の両側の再発を提示した。その後、患者は、癌の新たな進行が検出されるまでおおよそ１１か月間アファチニブによる治療を受けた。患者は、アファチニブ治療を停止した後２か月以内に本試験に入った。

試験登録時の臨床状態：
本試験の登録時に、この患者は、肺及び胸膜における転移性腫瘍拡張を伴うＮＳＣＬＣを表した。
患者は、良好な全身レベルの容態（体力状態（ＥＣＯＧ）が１）と提示された。体力状態のＥＣＯＧ尺度は、患者自身に対してケアする能力、毎日の活動、及び身体能力に関して、患者の機能レベルを説明する。１というＥＣＯＧスコアは、患者が、身体的に激しい活動が制限されているものの、歩行可能であり、軽度の性質の業務又は座業を実行することができることを反映している。

二重特異性抗体ＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８による治療：
治療を、二重特異性抗体ＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８が週１回のレジメンで与えた。最初の用量を事前医薬品と共に投与した。８か月間の試験期間中に、合計８サイクルを投与した。

４週間サイクルを有する週１回の投与レジメンは、最初の２サイクルについて週１回４００ｍｇの一定用量からなり、最初の投与については８００ｍｇの投与量である。サイクル３から、ＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８を、毎週４００ｍｇの用量で３週間与え、次いで１週間休薬する。ＩＲＲを軽減するために、必須の事前医薬品が投与される。しかしながら、コルチコステロイドは、サイクル１の１日目の投与量の前にのみ必須であり、ＩＲＲを管理するための治験分担医師の裁量による後続の注入にのみ使用されるものとする。

安全性：
患者は、試験薬関連毒性のいかなる重度のエピソードも経験しなかった。

有効性：
疾患は、ＣＴ走査を使用することによって、肺における測定可能な疾患と評価された。客観的全体奏効率（ＯＲＲ）、奏効継続時間（ＤＯＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、及び生存率を決定するＲＥＣＩＳＴ第１．１版によって評価された抗腫瘍活性及び臨床的利益。４つの腫瘍評価は、安定疾患を報告した（ＲＥＣＩＳＴ第１．１版）。本試験は、ＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８が、サイズ又は病変に関して腫瘍を安定させることを示す。この治療は、更なる腫瘍成長を防止する。

実施例３
ＮＲＧ１融合患者におけるＨＥＲ２－ＨＥＲ３二重特異性抗体による化学療法及びアファチニブ後の治療。

実施例２の投与レジメンに代えて、医薬品は、以下のように隔週投与スケジュールで提供することができる。
隔週のスケジュールは、最初の注入については４時間にわたって、次いで、４週間サイクルで１週間おきにその後の各注入毎に２時間にわたって、７５０ｍｇのＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８からなる。又、事前医薬品は、全ての注入のための解熱薬及び抗ヒスタミン薬からなるＩＲＲ（注入関連反応）を管理するために含まれる。コルチコステロイドは１日目のサイクル１の投与の前に含まれ、その後、治験担当医師の裁量によって、ＩＲＲを管理するために投与される。

実施例４
ＮＲＧ１融合患者におけるＨＥＲ２－ＨＥＲ３二重特異性抗体による化学療法及びアファチニブ後の治療。

実施例３の投与レジメンに代えて、医薬品は、以下のように３週おきの投与スケジュールで提供することができる。
３週おきのスケジュールは、最初の注入については４時間にわたって、次いで、４週間サイクルで１週間おきにその後の各注入毎に２時間にわたって、７５０ｍｇのＭＦ３９５８×ＭＦ３１７８からなる。又、事前医薬品は、全ての注入のための解熱薬及び抗ヒスタミン薬からなるＩＲＲ（注入関連反応）を管理するために含まれる。コルチコステロイドは１日目のサイクル１の投与の前に含まれ、その後、治験担当医師の裁量によって、ＩＲＲを管理するために投与される。

Claims (23)

1. ＥｒｂＢ－２及びＥｒｂＢ－３陽性癌を有する対象の治療における使用のための、ＥｒｂＢ－２の細胞外部分を結合する第１の抗原結合部位と、ＥｒｂＢ－３の細胞外部分を結合する第２の抗原結合部位とを含む、二重特異性抗体であって、前記癌の細胞が、異なる染色体位置からの配列に融合したニューレグリン－１（ＮＲＧ１）融合遺伝子の少なくとも一部を含むＮＲＧ１融合遺伝子を含み、前記対象における前記癌が、ＥｒｂＢ－２の細胞外部分若しくはＥｒｂＢ－３の細胞外部分を結合する抗原結合部位を含む単一特異性二価抗体による従前の治療、又はＥｒｂＢ－２のチロシンキナーゼ阻害薬（ＴＫＩ）若しくは化学療法による従前の治療、或いはこれらの組み合わせを受けた後に既に進行している、二重特異性抗体。
2. 前記対象がヒト対象である、請求項１に記載の使用のための二重特異性抗体。
3. 前記ＴＫＩが、好ましくは、ラパチニブ、カネルチニブ、ネラチニブ、ツカチニブ、ＣＰ－７２４７１４、タルロキシチニブ、ムブリチニブ、アファチニブ、バリチニブ、及びダコミチニブのうちの１つ以上。好ましくはアファチニブである、請求項１又は請求項２に記載の使用のための二重特異性抗体。
4. 前記ＴＫＩがアファチニブである、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための二重特異性抗体。
5. ＥｒｂＢ－３の細胞外部分を結合する抗原結合部位を含む前記単一特異性二価抗体が、パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＧＳＫ２８４９３３０、ＫＴＮ３３７９又はＡＶ－２０３を含む、請求項１に記載の使用のための二重特異性抗体。
6. 前記ＮＲＧ１融合遺伝子が、異なる染色体位置から５’配列に融合した前記ＮＲＧ１遺伝子の少なくとも３’末端を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
7. 前記癌細胞が、前記ＮＲＧ１融合遺伝子によって駆動される、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
8. 前記癌が、再発癌又は転移癌である、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
9. 前記癌が、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの肺癌、膵管腺癌、腎細胞腺癌、肉腫、胆嚢癌、膀胱癌、胆管癌、頭頸部癌、前立腺癌、子宮癌、副鼻腔奇形癌肉腫、大腸腺癌、肝癌又は大腸癌である、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
10. 前記癌が、非小細胞肺癌である、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
11. 前記ＮＲＧ１融合遺伝子が、ＮＲＧ１ ＥＧＦ様ドメインを含むタンパク質を発現する、請求項１～１０のいずれかに記載の使用のための抗体。
12. 前記ＮＲＧ１融合遺伝子が、ＮＲＧ１とヒト第８染色体上の遺伝子との融合である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
13. 前記ヒト第８染色体上の遺伝子が、排泄されたタンパク質又は細胞膜結合型タンパク質をコードする、請求項１０に記載の使用のための抗体。
14. 前記ＮＲＧ１融合遺伝子が、前記ＮＲＧ１遺伝子の３’末端と、ＡＤＡＭ９、ＡＫＡＰ１３、ＡＰＰ、ＡＴＰ１Ｂ１、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＣＣＮＤ１、ＣＤ４４、ＣＤ７４、ＣＤＨ１、ＣＤＨ６、ＣＤＫ１、ＣＬＵ、ＣＯＸ１０－ＡＳ１、ＤＩＰ２Ｂ、ＤＯＣ４、ＤＰＹＳＬ２、ＦＯＸＡ１、ＧＤＦ１５、ＨＭＢＯＸ１、ＫＩＦ１３Ｂ、ＭＣＰＨ１、ＭＤＫ、ＭＲＰＬ１３、ＮＯＴＣＨ２、ＰＡＲＰ８、ＰＤＥ７Ａ、ＰＯＭＫ、ＲＡＢ２ＩＬ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＲＢＰＭＳ、ＲＯＣＫ１、ＳＤＣ４、ＳＥＴＤ４、ＳＬＣ３Ａ２、ＳＬＣ４Ａ４、ＳＭＡＤ４、ＳＴＡＵ３、ＴＨＡＰ７、ＴＨＢＳ１、ＴＮＣ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＴＮＫＳ、ＴＳＨＺ２、ＶＡＭＰ２、ＶＴＣＮ１、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＲＮ及びＺＭＹＭ２からなる群から選択される遺伝子のうちの１つ、好ましくは、ＳＤＣ４の５’配列との融合；ＡＴＰ１Ｂ１；若しくはＣＤ７４融合、より好ましくはＳＤＣ４－ＮＲＧ１融合であり、又は前記ＮＲＧ１融合遺伝子が、ＦＯＸＡ１、ＰＭＥＰＡ１、ＲＡＤ５１、及びＳＴＭＮ２からなる群から選択される遺伝子などの、前記ＮＲＧ１遺伝子の５’末端と前記融合パートナーの３’配列との融合である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
15. 前記ＮＲＧ１融合遺伝子が、前記ＮＲＧ１遺伝子の３’末端と前記遺伝子ＳＤＣ４の５’配列との融合である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
16. 第１の抗原結合部位が、ＥｒｂＢ－２のドメインＩを結合し、前記第２の抗原結合部位が、ＥｒｂＢ－３のドメインＩＩＩを結合し、好ましくは、ＥｒｂＢ－２に対する前記第１の抗原結合部位の親和性が、ＥｒｂＢ－３に対する前記第２の抗原結合部位の親和性よりも低い、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
17. 請求項１６に記載の使用のための抗体であって、前記抗体は、
    ｉ）ＭＦ２９２６、ＭＦ２９３０、ＭＦ１８４９からなる群から選択されるＥｒｂＢ２特異的重鎖可変領域の少なくともＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列；ＭＦ２９７３、ＭＦ３００４、ＭＦ３９５８、ＭＦ２９７１、ＭＦ３０２５、ＭＦ２９１６、ＭＦ３９９１、ＭＦ３０３１、ＭＦ２８８９、ＭＦ２９１３、ＭＦ１８４７、ＭＦ３００１、ＭＦ３００３及びＭＦ１８９８を含み、若しくは前記抗体は、ＭＦ２９２６、ＭＦ２９３０、ＭＦ１８４９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列とは最大で３アミノ酸、好ましくは最大で２アミノ酸、好ましくは最大で１アミノ酸が異なっているＣＤＲ配列；ＭＦ２９７３、ＭＦ３００４、ＭＦ３９５８、ＭＦ２９７１、ＭＦ３０２５、ＭＦ２９１６、ＭＦ３９９１、ＭＦ３０３１、ＭＦ２８８９、ＭＦ２９１３、ＭＦ１８４７、ＭＦ３００１、ＭＦ３００３、若しくはＭＦ１８９８、並びに／又は
    ｉｉ）ＭＦ３１７８；ＭＦ３１７６；ＭＦ３１６３；ＭＦ３０９９；ＭＦ３３０７；ＭＦ６０５５；ＭＦ６０５６；ＭＦ６０５７；ＭＦ６０５８；ＭＦ６０５９；ＭＦ６０６０；ＭＦ６０６１；ＭＦ６０６２；ＭＦ６０６３；ＭＦ６０６４；ＭＦ６０６５；ＭＦ６０６６；ＭＦ６０６７；ＭＦ６０６８；ＭＦ６０６９；ＭＦ６０７０；ＭＦ６０７１；ＭＦ６０７２；ＭＦ６０７３及びＭＦ６０７４からなる群から選択されるＥｒｂＢ３特異的重鎖可変領域の少なくともＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、若しくは前記抗体は、ＭＦ３１７８；ＭＦ３１７６；ＭＦ３１６３；ＭＦ３０９９；ＭＦ３３０７；ＭＦ６０５５；ＭＦ６０５６；ＭＦ６０５７；ＭＦ６０５８；ＭＦ６０５９；ＭＦ６０６０；ＭＦ６０６１；ＭＦ６０６２；ＭＦ６０６３；ＭＦ６０６４；ＭＦ６０６５；ＭＦ６０６６；ＭＦ６０６７；ＭＦ６０６８；ＭＦ６０６９；ＭＦ６０７０；ＭＦ６０７１；ＭＦ６０７２；ＭＦ６０７３又はＭＦ６０７４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列とは、最大で３アミノ酸、好ましくは最大で２アミノ酸、好ましくは最大で１アミノ酸が異なっているＣＤＲ配列、を含む、抗体。
18. 請求項１６に記載の使用のための抗体であって、前記抗体は、
    ｉ）ＭＦ２９２６、ＭＦ２９３０、ＭＦ１８４９の重鎖可変領域配列からなる群から選択されるＥｒｂＢ２特異的重鎖可変領域配列；ＭＦ２９７３、ＭＦ３００４、ＭＦ３９５８、ＭＦ２９７１、ＭＦ３０２５、ＭＦ２９１６、ＭＦ３９９１、ＭＦ３０３１、ＭＦ２８８９、ＭＦ２９１３、ＭＦ１８４７、ＭＦ３００１、ＭＦ３００３及びＭＦ１８９８を含み、若しくは前記抗体は、ＭＦ２９２６、ＭＦ２９３０、ＭＦ１８４９の重鎖可変領域配列とは最大で１５アミノ酸が異なっている重鎖可変領域配列；ＭＦ２９７３、ＭＦ３００４、ＭＦ３９５８、ＭＦ２９７１、ＭＦ３０２５、ＭＦ２９１６、ＭＦ３９９１、ＭＦ３０３１、ＭＦ２８８９、ＭＦ２９１３、ＭＦ１８４７、ＭＦ３００１、ＭＦ３００３、若しくはＭＦ１８９８、並びに／又は
    ｉｉ）ＭＦ３１７８；ＭＦ３１７６；ＭＦ３１６３；ＭＦ３０９９；ＭＦ３３０７；ＭＦ６０５５；ＭＦ６０５６；ＭＦ６０５７；ＭＦ６０５８；ＭＦ６０５９；ＭＦ６０６０；ＭＦ６０６１；ＭＦ６０６２；ＭＦ６０６３；ＭＦ６０６４；ＭＦ６０６５；ＭＦ６０６６；ＭＦ６０６７；ＭＦ６０６８；ＭＦ６０６９；ＭＦ６０７０；ＭＦ６０７１；ＭＦ６０７２；ＭＦ６０７３及びＭＦ６０７４の重鎖可変領域配列からなる群から選択されるＥｒｂＢ３特異的重鎖可変領域配列、又は前記抗体は、ＭＦ３１７８；ＭＦ３１７６；ＭＦ３１６３；ＭＦ３０９９；ＭＦ３３０７；ＭＦ６０５５；ＭＦ６０５６；ＭＦ６０５７；ＭＦ６０５８；ＭＦ６０５９；ＭＦ６０６０；ＭＦ６０６１；ＭＦ６０６２；ＭＦ６０６３；ＭＦ６０６４；ＭＦ６０６５；ＭＦ６０６６；ＭＦ６０６７；ＭＦ６０６８；ＭＦ６０６９；ＭＦ６０７０；ＭＦ６０７１；ＭＦ６０７２；ＭＦ６０７３又はＭＦ６０７４の重鎖可変領域配列とは、最大で１５アミノ酸が異なっている重鎖可変領域配列、を含む、抗体。
19. 前記抗体が、少なくとも前記ＥｒｂＢ２特異的重鎖可変領域ＭＦ３９５８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記抗体が、少なくとも前記ＥｒｂＢ３特異的重鎖可変領域ＭＦ３１７８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
20. 前記第１の抗原結合部位を含む前記可変ドメイン、及び前記第２の抗原結合部位を含む前記可変ドメインが、ＩｇＶＫｌ－３９遺伝子セグメントを含む軽鎖可変領域、最も好ましくは、再構成生殖細胞系列ヒトカッパ軽鎖ＩｇＶＫｌ－３９^＊０１／ＩＧＪＫｌ^＊０１を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
21. 前記第１の抗原結合部位を含む可変ドメイン及び前記第２の抗原結合部位を含む可変ドメインが、前記配列（ＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮ）を有するＣＤＲ１と、前記配列（ＡＡＳＳＬＱＳ）を有するＣＤＲ２と、前記配列（ＱＱＳＹＳＴＰＰＴ）を有するＣＤＲ３とを含む軽鎖可変領域を含み、前記番号付けが、ＫＡＢＡＴによる、請求項１～２０のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
22. 前記化学療法が、ゲムシタビン、カペシタビン、カルボプラチン、ドセタキセル若しくはパクリタキセルなどのタキサン、５－フルオロウラシル（放射線療法と併用又は非併用）、ビノレルビン、ミトキサントロン、ビンブラスチン、シスプラチン（又はペメトレキセド）、オキサリプラチン、カルボプラチン、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ビンデシン、エトポシド、Ｆｏｌｆｏｘ（すなわち、５－フルオロウラシル、ロイコボリン、及びオキサリプラチンの組み合わせ）若しくはＦｏｌｆｉｒｉ（すなわち、ロイコボリン、５－フルオロウラシル及びイリノテカンの組み合わせ）、Ｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ（ロイコボリン、５－フルオロウラシル、イリノテカン及びオキサリプラチンの組み合わせ）又はこれらのいずれかの組み合わせを含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
23. ＥｒｂＢ－２及びＥｒｂＢ－３陽性癌を有する対象を治療する方法であって、前記癌の細胞が、異なる染色体位置からの配列に融合した前記ＮＲＧ１遺伝子の少なくとも一部を含むＮＲＧ１融合遺伝子を含み、前記対象が、ＥｒｂＢ－２若しくはＥｒｂＢ－３を標的とした先行腫瘍治療を受けた前処置癌対象である、方法であって、これを必要とする対象に、ＥｒｂＢ－２の細胞外部分を結合する第１の抗原結合部位と、ＥｒｂＢ－３の細胞外部分を結合する第２の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体を投与することを含む、方法。

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