JP2022551845A - 外皮創傷の処置用の局所製剤及び滴下液、キット、方法並びにこれらの使用 - Google Patents

Abstract

1種又は複数のカンナビノイド、1種又は複数のテルペン、及び1種又は複数のフラボノイドを含む局所製剤;並びに外皮創傷の処置の方法及びそれらの使用であって、1種又は複数のカンナビノイドは、テトラヒドロカンナビノール酸を含む、局所製剤、方法、及び使用。

Description

本出願は、全体として、外皮創傷(皮膚膜及び粘膜の両方を含む慢性及び急性の創傷を含む)の処置に関し、特に、外皮創傷を処置するための、局所製剤及び滴下液(instillate)、キット、並びに方法、並びにこれらの使用に関する。

創傷治癒は、通常、複数の細胞株と、関連する増殖因子とにより媒介される、高度に組織化され制御されている一連の事象を経て進行する。疾患プロセス又は外傷のいずれかにより引き起こされる組織損傷の後に、止血が行われる。その後、創傷治癒は、一般的に、炎症段階、増殖段階、及び再構築段階という3つの重複する段階として起こると説明され得る(Bielefeld他 Cell. Mol. Life Sci. (2013) 70:2059～2081頁;及びde Oliveira Gonzalez他 An Bras Dermatol. 2016;91(5):614～20頁)。

炎症段階では、創傷を固定し、腫れさせて痛みを生じさせることにより、創傷部位の治癒が準備される。炎症段階ではまた、血管拡張及び食作用も起こり、ヒスタミン及びセロトニンが放出される。

増殖段階は、創傷縁での上皮細胞の増殖と、その下の真皮又は間葉層の修復とを特徴とする。これには、血管新生が付随する。このプロセスは、通常、損傷後2日～3週間で起こり、創傷部位に肉芽組織が生じる。

肉芽組織の形成は増殖段階中に起こり、下記のメカニズムを伴う:線維芽細胞増殖の増加;結合組織の3次元細胞外ネットワークを形成するコラーゲン及び弾性生合成;並びに繊維芽細胞による走化因子及びIFN-ベータの産生(de Oliveira Gonzalez他)。健康な肉芽組織は、粒状であり、テクスチャーが不均一であり、出血しにくく、色がピンク色/赤色である。

最後の再構築段階では、より大きな引張強度を生じるための真皮組織の再構築、及びそれによる新たなコラーゲンの形成が、この段階の主な目的である。関与する主な細胞型は、線維芽細胞である。コラーゲン分子が形成され始め、それによりさらなる改変を受け、分子は、特徴的な三重らせん構造で形成され始める。全体で、これらの変化により、創傷の収縮、及び無細胞瘢痕組織の形成が起こる。

図1は、例示的な通常の創傷治癒順序を示す:組織損傷時に、エピネフリン、血小板、及び形質転換増殖因子ベータ(TGF-β)が関与し得る止血101が起こり;炎症102が止血101に後続し得、好中球、マクロファージ、活性酸素種、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、インターロイキン(IL)、腫瘍壊死因子(TNF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、TGF-β、及び血小板由来増殖因子(PDGF)が関与し得;炎症102は、慢性創傷となり得る長期にわたる炎症103となる場合があり;肉芽形成及び血管新生104が炎症102に後続し得、線維芽細胞、マクロファージ、内皮細胞、MMP、IL、TNF、VEGF、TGF-β、PDGF、及びケラチノサイト増殖因子(KGF)が関与し得;再上皮化105が肉芽形成及び血管新生104に後続し得、ケラチノサイト、内皮細胞、上皮増殖因子、KGF、及びMMPが関与し得;並びに組織再構築106が再上皮化105に後続し得、線維芽細胞、コラーゲン線維架橋、TGF-β、及びMMPが関与し得、これらにより創傷が治癒され得る。

多数の疾患プロセスにより、創傷治癒に関与する一連の事象が影響を受けて慢性的な非治癒創傷が生じる可能性がある。これは、局所的な因子及び全身的な因子の複雑な組み合わせに起因する可能性がある。「停滞した」又は「停止した」治癒プロセスの病態生理は、炎症の亢進及び長期化の状態を特徴とし得る。

例示的な慢性創傷サイクルでは、長期にわたる炎症が創傷に対するマクロファージ及び好中球を刺激して、TNFα及びIL-1β等の炎症誘発性サイトカインが放出され;これらのサイトカインの放出により、MMPの発現が増加し、メタロプロテイナーゼの組織阻害因子の発現が減少し、これらは、細胞外マトリックス(細胞遊走及び結合組織沈着の障害をもたらす)及び増殖因子の分解の一因となり、これにより、長期にわたる炎症が強化される。この例示的な慢性創傷サイクルの影響として、治癒の遅延、外傷の反復、局所的な組織虚血、壊死組織、高い細菌負荷、及び組織破壊が挙げられ得る。

規則正しく適時な方法で治癒し得ない創傷である慢性創傷は、世界の医療予算のますます多くの割合を消費しつつ、重大な苦痛、生活の質の低下、生産性の低下、手足の喪失、及び平均寿命の低下を生じる可能性がある。米国では、創傷管理全般に年間900億ドルを超えて費やされており、これは、医療のあらやる他の分野と比べて速く伸びており、年間8%に迫っている。

事例経験に基づいて利用可能な局所創傷治療及び被覆材が存在するが、創傷治癒の促進においてこれらの有効性を裏付けるデータはほとんど公開されていないか、又は有望なデータはほとんど公開されていない。陰圧創傷閉鎖法及び高圧酸素療法等の多くの高度な治療も存在するが、これらの高度な治療は、特別な機器/デバイス又は外科的手順を必要とすることが多い。例えば、陰圧創傷閉鎖法には、制御された真空被覆材が必要であり、高圧酸素療法には、高圧酸素チャンバーが必要である。

創傷の全体的な処置は、世界的な医療の中で最も管理されていない領域の1つと認識されている。従って、創傷治癒の促進に有効であり、患者に投与されやすい創傷治療、被覆材、及びプロトコルの開発が必要とされている。

国際公開第2017/190249号 米国特許出願公開第2014/0271940号 米国特許出願公開第2016/0250270号

Bielefeld他 Cell. Mol. Life Sci. (2013) 70:2059～2081頁 de Oliveira Gonzalez他 An Bras Dermatol. 2016;91(5):614～20頁 Dhivya S.他 Biomedicine (Taipei) 2015 Dec; 5(4):24～28頁 Sibbald RG.他 Journal of Cutaneous Medicine and Surgery, 2013, 第17巻, 第4版, suppl. S12～S22頁 Younger他, Curr. Pain Headache Rep. 2009;13:39～43頁

一態様では、
(a)0.1mg/ml～40mg/mlの1種又は複数のカンナビノイド;
(b)25mg/ml～1000mg/mlの1種又は複数のテルペン;
(c)10mg/ml～500mg/mlの1種又は複数のフラボノイド;
及び
(d)液体担体
を含む局所製剤であって、
1種又は複数のカンナビノイドは、少なくとも0.1mg/mlのテトラヒドロカンナビノール酸を含む、局所製剤が提供される。

本明細書で説明されている局所製剤のある実施形態では、1種又は複数のカンナビノイドは、カンナビジオール又はカンナビジオール酸を更に含む。

本明細書で説明されている局所製剤のある実施形態では、1種又は複数のテルペンはベータ-カリオフィレンを含み、ベータ-カリオフィレンの濃度は50mg/ml～500mg/mlである。

本明細書で説明されている局所製剤のある実施形態では、1種又は複数のテルペンはリナロールを更に含み、リナロールの濃度は25mg/ml～500mg/mlである。

本明細書で説明されている局所製剤のある実施形態では、1種又は複数のフラボノイドは、ジオスミン、ケルセチン、及びヘスペリジンの内の少なくとも1つを含む。

本明細書で説明されている局所製剤のある実施形態では、1種又は複数のフラボノイドは、ジオスミン、ケルセチン、及びヘスペリジンを含む。

別の態様では、
(a)0.1mg/ml～40mg/mlの1種又は複数のカンナビノイド;
(b)25mg/ml～1000mg/mlの1種又は複数のテルペン;
及び
(c)10mg/ml～500mg/mlの1種又は複数のフラボノイド;
を含む、外皮創傷への直接適用のための局所製剤であって、
1種又は複数のカンナビノイドは、少なくとも0.1mg/mlのテトラヒドロカンナビノール酸を含む、局所製剤が提供される。

本明細書で説明されている局所製剤のある実施形態では、1種又は複数のカンナビノイドは、カンナビジオール又はカンナビジオール酸を更に含む。

本明細書で説明されている局所製剤のある実施形態では、1種又は複数のテルペンはベータ-カリオフィレンを含み、ベータ-カリオフィレンの濃度は50mg/ml～500mg/mlである。

本明細書で説明されている局所製剤のある実施形態では、1種又は複数のテルペンはリナロールを更に含み、リナロールの濃度は25mg/ml～500mg/mlである。

本明細書で説明されている局所製剤のある実施形態では、1種又は複数のフラボノイドは、ジオスミン、ケルセチン、及びヘスペリジンの内の少なくとも1つを含む。

本明細書で説明されている局所製剤のある実施形態では、1種又は複数のフラボノイドは、ジオスミン、ケルセチン、及びヘスペリジンを含む。

本明細書で説明されている局所製剤のある実施形態では、局所製剤は、外皮創傷上へのこの局所製剤の滴下用に選択される液体担体を更に含む。

別の態様では、対象の外皮創傷の処置用の第1の局所製剤の使用であって、第1の局所製剤は、1種又は複数のカンナビノイド;1種又は複数のテルペン;及び1種又は複数のフラボノイドを含み、外皮創傷上への適用のためのものであり、1種又は複数のカンナビノイドは、少なくとも0.1mg/mlのテトラヒドロカンナビノール酸を含む、使用が提供される。

本明細書で説明されている使用のある実施形態では、この使用は、1種又は複数のカンナビノイド;1種又は複数のテルペン;及び1種又は複数のフラボノイドを含む第2の局所製剤の使用を更に含み、第2の局所製剤は、外皮創傷を囲む創傷周辺領域上への適用のためのものである。

本明細書で説明されている使用のある実施形態では、第1の局所製剤は、アロエベラゲル及びヒアルロン酸ゲルを含み、第2の局所製剤は、プルロニック（登録商標）レシチンオルガノゲル、又はリポソーム成分を含む経皮基剤を含む。

本明細書で説明されている使用のある実施形態では、第1の局所製剤及び/又は第2の局所製剤は、本明細書で説明されている局所製剤である。

本明細書で説明されている使用のある実施形態では、使用は、1種又は複数のカンナビノイド;1種又は複数のテルペン;及び1種又は複数のフラボノイドを含む経口製剤の使用を更に含む。

本明細書で説明されている使用のある実施形態では、外皮創傷は、皮膚の疾患又は状態により引き起こされており、この皮膚の疾患又は状態は、皮膚がん(例えば、原発性腫瘍、転移性腫瘍、若しくはボーエン病)、血管障害性の潰瘍及びびらん(例えば、鎌状赤血球症、マルトレル潰瘍、尿毒症性カルシフィラキシス、非尿毒症性カルシフィラキシス、静脈性下肢潰瘍、若しくは動脈性潰瘍)、微生物(例えば、細菌、真菌、ウイルス、若しくはマイコバクテリウム)により引き起こされる外皮性の潰瘍及びびらん、糖尿病に関連する潰瘍及びびらん(例えば、糖尿病性足部潰瘍、糖尿病性リポイド類壊死症、若しくは糖尿病性皮膚障害)、水疱形成性皮膚状態(例えば、表皮水疱症、天疱瘡、若しくは水疱性類天疱瘡)、自己免疫疾患(例えば、壊疽性膿皮症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、若しくはモルフェア)により引き起こされる潰瘍及びびらん、血管炎性の潰瘍及びびらん(例えば、皮膚血管炎、白血球破壊性血管炎、皮膚型結節性多発動脈炎、若しくは顕微鏡的多発血管炎)、又は他の複合病(例えば、化膿性汗腺炎、慢性単純性苔癬、硬化性苔癬、扁平苔癬、ウェゲナー肉芽腫症、クリオグロブリン血症、ベーチェット病、クリオフィブリノーゲン血症、抗リン脂質抗体症候群、アレルギー性皮膚炎、乾癬、若しくは汗孔角化症)により引き起こされる潰瘍及びびらんである。

本開示の他の態様、特徴、及び実施形態は、添付の図面と併せて特定の実施形態の下記の説明を検討することにより、当業者に明らかになるだろう。

例示的な通常の創傷治癒順序を示す図である。 （ａ）皮膚が無傷の正常組織の一部の模式的な断面図である。（ｂ）創傷床が露出している創傷組織の模式的な断片図である。（ｃ）本明細書で開示されている実施形態に係る処置プロセスを示す、処置中の図2bの創傷の模式的な断面図である。（ｄ）本明細書で開示されている実施形態に係る処置プロセスを示す、処置中の図2bの創傷の模式的な断面図である。（ｅ）本明細書で開示されている実施形態に係る処置プロセスを示す、処置中の図2bの創傷の模式的な断面図である。（ｆ）本明細書で開示されている実施形態に係る処置プロセスを示す、処置中の図2bの創傷の模式的な断面図である。（ｇ）本明細書で開示されている実施形態に係る処置プロセスを示す、処置中の図2bの創傷の模式的な断面図である。 実施例2において15日目に実施した代表的な分析を示す。 実施例2において41日目に実施した代表的な分析を示す。 実施例2において87日目に実施した代表的な分析を示す。 創傷領域内の肉芽形成及び上皮組織の密度で表される創傷治癒の傾向を示す。上皮組織の評価を、著しい上皮の増殖が始まった約30日目に開始した。 （Ａ）最長の長さ(longest length)で測定した創傷サイズを示す。 （Ｂ）最大の幅で測定した創傷サイズを示す。（Ｃ）総創傷領域の上限推定値として最長の長さ及び最大の幅(widest width)の積により測定した創傷サイズを示す。 本開示のある実施形態に係る例示的なキットを示す模式的なブロック図である。 実施例4の症例報告で説明されている鎌状赤血球症患者の処置の97日目(即ち、第2の処置の0日目;上の画像)及び150日目(即ち、第2の処置の53日目;下の画像)の右側(列A)及び左側(列B)の外側足首の創傷の画像を示す。 （Ａ）実施例4の症例報告で説明されているNUC患者Aの処置に関する。図8Aは、0、27、54、及び74日目での患者Aの創傷領域の代表的な画像を示す。 （Ｂ）実施例4の症例報告で説明されているNUC患者Aの処置に関する。図8Bは、処置の持続期間にわたる創傷領域の追跡の結果を示す。創傷は、74日目に完全に閉鎖した。線形回帰モデルにフィットさせると、予測される創傷閉鎖日は77.0日である。（Ｃ）実施例4の症例報告で説明されているNUC患者Aの処置に関する。図8Cは、肉芽形成(Granulation)組織対再上皮化(Reepithelialization)組織の相対面積(relative wound area)を示す創傷組成分析の結果を示す。 （Ａ）実施例4の症例報告で説明されているNUC患者Bの処置に関する。0、27，55、及び81日目(閉鎖後2日)での患者Aの左脚(図9A)の創傷領域の代表的な画像を示す。 （Ｂ）実施例4の症例報告で説明されているNUC患者Bの処置に関する。0、27、55、及び76日目での患者Aの右脚(図9B)の創傷領域の代表的な画像を示す。 （Ｃ）実施例4の症例報告で説明されているNUC患者Bの処置に関する。図9Cは、両脚の処置の持続期間(Duration of treatment)にわたる創傷治癒の追跡の結果を示す。創傷が79日目及び76日目それぞれで完全に閉鎖したことを確認した。線形回帰モデルにフィットさせると、予測される閉鎖日は、それぞれ100日及び77日である。（Ｄ）実施例4の症例報告で説明されているNUC患者Bの処置に関する。図9Dは、左脚及び右脚に関する肉芽形成組織対再上皮化組織の相対面積を示す創傷組成分析の結果を示す。 （Ｅ）実施例4の症例報告で説明されているNUC患者Bの処置に関する。図9Eは、左脚及び右脚に関する肉芽形成組織対再上皮化組織の相対面積を示す創傷組成分析の結果を示す。 実施例4の症例報告で説明されている汗孔角化症を併発した動脈-静脈潰瘍の処置に関する。処置期間(day of treatment)中の創傷サイズ(wound size, cm²)の減少が示されておりベストフィットの線(点線)がプロットされている。

カンナビノイド、テルペン、及びフラボノイドの選択された組み合わせは、外皮創傷の創傷床上への直接適用時に治癒効果をもたらすことが分かった。驚くべきことに、本発明者らは、非精神賦活性であるテトラヒドロカンナビノール酸(THCa)が、精神賦活性である脱炭酸テトラヒドロカンナビノール(TCC)と比べて良好な創傷治癒効果をもたらすことを発見した。そのため、本明細書で開示されている局所製剤は、いかなる精神賦活性効果も実質的に有し得ない。あらゆる特定の理論により制限されることなく、THCaは、PPARファミリー、NF-κB、及び他の核内受容体の活性化により、炎症の下方制御、並びに血管新生、肉芽形成組織の形成、及び上皮分化の改善に寄与することが予想される。

本明細書で使用される場合、「外皮」は、外側保護層(生物の皮膚膜及び粘膜の両方)を指し、「外皮創傷」という用語は、外皮の最も外側の副層(即ち上皮)等の外皮の少なくとも一部の破壊及び喪失を指し、任意選択的に、より深い組織(例えば、真皮、脂肪、筋膜結合組織、並びにしばしば筋肉及び骨)の破壊を指す。外皮創傷は、開放創(創傷床としても公知である)と一般に称される創傷を含み得、この創傷では、損傷した身体領域が、皮膚又は組織の真皮層、及び皮膚の真皮層下の構造(例えば、脂肪、筋肉、筋膜、及び骨)を空気に露出させている。当業者により理解され得るように、外皮は、下記の2つの主要な層を有する:(i)外部環境に対するバリアとして機能する外層(上皮と称される)、及び(ii)結合組織で構成されており、皮膚にその機械的特性の内のいくつかを付与する内層(真皮と称される)。

ある実施形態では、外皮創傷の処置は、滴下液として、外皮創傷、及び任意選択的なこの外皮創傷を囲む創傷周辺領域に、選択されたカンナビノイド、テルペン、及びフラボノイドを局所的に送達することを含む。

そのため、本開示のある実施形態は、外皮創傷及び任意選択的なこのこの外皮創傷を囲む創傷周辺領域上への直接適用のために製剤化された、特定のそれぞれの範囲内の濃度でカンナビノイド、テルペン、及びフラボノイドの選択された組成物を含む局所製剤を提供する。

例えば、特定の実施形態では、この製剤として局所用滴下液が挙げられ得、この局所用滴下液は、下記を含む:(a)5mg/ml～30mg/mlのカンナビジオール又はカンナビジオール酸、及び2mg/ml～10mg/mlのテトラヒドロカンナビノール又はテトラヒドロカンナビオール酸;(b)30mg/ml～60mg/mlのベータ-カリオフィレン、及び10mg/ml～30mg/mlのリナロール;(c)10mg/ml～30mg/mlのジオスミン、及び10mg/ml～30mg/mlのケルセチン;並びに(d)アロエベラゲル及び任意選択的なヒアルロン酸ゲル。

別の特定の実施形態は、この製剤として局所用滴下液が挙げられ得、この局所用滴下液は、下記を含む:(a)0.1mg/ml～20mg/mlのカンナビジオール又はカンナビジオール酸、及び0mg/ml～5mg/mlのテトラヒドロカンナビノール又はテトラヒドロカンナビノール酸;(b)50mg/ml～500mg/mlのベータ-カリオフィレン、及び10mg/ml～150mg/mlのリナロール;(c)0mg/ml～50mg/mlのジオスミン、及び10mg/ml～50mg/mlのケルセチン;並びに(d)アロエベラゲル及び任意選択的なヒアルロン酸ゲル。

別の特定の実施形態では、この製剤として局所用滴下液が挙げられ得、この局所用滴下液は、下記を含む:(a)2.3mg/mlのカンナビジオール又はカンナビジオール酸、及び1.0mg/mlのテトラヒドロカンナビノール又はテトラヒドロカンナビノール酸;(b)81.5mg/mlのベータ-カリオフィレン、及び28.4mg/mlのリナロール;(c)16.7mg/mlの微粒子化ジオスミン、及び16.7mg/mlの微粒子化ケルセチン;並びに(d)アロエベラゲル及びヒアルロン酸ゲル。

別の特定の実施形態では、この製剤として局所用滴下液が挙げられ得、この局所用滴下液は、下記を含む:(a)2.6mg/mlのカンナビジオール又はカンナビジオール酸;(b)118mg/mlのベータ-カリオフィレン;(c)19.6mg/mlの微粒子化ジオスミン、21.7mg/mlの微粒子化ケルセチン、及び2.2mg/mlのヘスペリジン;並びに(d)アロエベラゲル及びヒアルロン酸ゲル。

別途示さない限り、本開示で述べられている濃度は、本製剤の総量及びそれぞれの活性剤の乾燥質量に基づいている。

本製剤として、溶液又はコロイドが挙げられ得、本製剤は、創傷治癒を促進するために外皮創傷床にこの製剤を例えば垂らすか、噴霧するか、拡散させるか、分散させるか、吹きかけるか、又は広げることによる、滴下による外皮創傷の創傷床への直接適用のために製剤化されている。

本開示のさらなる実施形態は、外皮創傷を処置する方法に関する。特定の方法では、この方法は、外皮創傷及び任意選択的なこの外皮創傷を囲む創傷周辺領域に、カンナビノイド、テルペン、及びフラボノイドを含む局所製剤を直接適用することを含む。

本開示のさらなる実施形態は、外皮創傷の処置のための、本明細書で開示されている選択された局所製剤の使用に関する。

本明細書で開示されている選択された局所製剤はまた、1種又は複数の他の有益な効果も有し得、例えば、疼痛の管理(例えば、ベースライン疼痛及び破綻的な疼痛)、鎮痛効果、抗炎症効果、鎮痒効果、オピオイド節約効果、抗微生物活性、又は同様のものも有し得る。

局所製剤
「局所製剤」という用語は、一般的に、身体上又は身体内の特定の場所への適用に適している物質の混合物を意味すると理解される。局所製剤は、1種又は複数の溶質が溶媒中に均一に分散している溶液であってもよいし、ある種の物質が別の物質に溶解していないがこの別の物質全体わたり懸濁しているコロイドであってもよい。局所製剤は、任意の相で存在してもよいし、相の組み合わせで存在してもよい。本開示に関連して、皮膚創傷への適用のための局所製剤の好適な形態として、溶液、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、乳濁液、リポソーム、泡状物、粉末、含浸ガーゼシート、チュール、蒸気及びペーストが挙げられ得、粘膜創傷への適用のための局所製剤の好適な形態として、経鼻適用及び経口適用のためのエアロゾル化噴霧剤、並びに直腸適用及び膣適用のための座薬が挙げられ得る。

ある実施形態では、局所製剤は、1種又は複数のカンナビノイド、1種又は複数のテルペン、1種又は複数のフラボノイド、及び外皮創傷上へのこの局所製剤の滴下用に選択される液体担体を含み得る。

「カンナビノイド」という用語は、一般的に、カンナビノイド受容体に作用するあらゆる化合物を含むと理解されている。カンナビノイドの例として、下記が挙げられる:カンナビジオール(CBD)、カンナビノール(CBN)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビクロメン(CBC)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、カンナビクロマノン(CBCN)、カンナビエルソイン(CBE)、カンビフラン(CBF)、テトラヒドロカンナビノール(THC)、カンナビシクロール(CBL)、カンナビトリオール(CBT)、カンナビバリン(CBV)、カンナビジバリン(CBDV)、カンナビクロメバリン(CBCV)、カンナビゲロバリン(CBGV)、カンナビゲロールモノメチルエーテル(CBGM)、カンナビネロール酸、カンナビジオール酸(CBDa)、カンナビノジオール(CBND)、カンナビノールプロピルバリアント(CBNV)、カンナビトリオール(CBO)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCa)、テトラヒドロカンナビバリン酸(THCVa)、及びこれらの誘導体。カンナビノイドのさらなる例は、国際公開第2017/190249号及び米国特許出願公開第2014/0271940号で考察されている。

カンナビノイドは、酸形態又は非酸形態であり得、非酸形態はまた、酸形態を脱炭酸することにより生成され得ることから、脱炭酸形態とも称される。本開示に関連して、特定のカンナビノイドに言及する場合には、このカンナビノイドは、その酸形態若しくは非酸形態であり得るか、又は酸形態及び非酸形態の両方の混合物であり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、カンナビジオール(CBD)を含み得る。CBDは、精神賦活性ではなく、痙攣、炎症、不安、及び吐き気を緩和することが期待されている。いくつかの実施形態では、CBDは、CBDaに完全に置き換えられ得る。

「カンナビジオール(cannabidiol)」、「CBD」、又は「カンナビジオール(cannabidiols)」という用語は、一般的に、下記の化合物の内の1つ又は複数を指すと理解されており、特定の他の立体異性体が指定されていない限り、化合物「Δ²-カンナビジオール」を含む。これらの化合物は、下記である:(1)Δ⁵-カンナビジオール(2-(6-イソプロペニル-3-メチル-5-シクロヘキセン-l-イル)-5-ペンチル-l,3-ベンゼンジオール);(2)Δ⁴-カンナビジオール(2-(6-イソプロペニル-3-メチル-4-シクロヘキセン-l-イル)-5-ペンチル-l,3-ベンゼンジオール);(3)Δ³-カンナビジオール(2-(6-イソプロペニル-3-メチル-3-シクロヘキセン-l-イル)-5-ペンチル-l,3-ベンゼンジオール);(4)Δ^3,7-カンナビジオール(2-(6-イソプロペニル-3-メチレンシクロヘキサ-l-イル)-5-ペンチル-l,3-ベンゼンジオール);(5)Δ²-カンナビジオール(2-(6-イソプロペニル-3-メチル-2-シクロヘキセン-l-イル)-5-ペンチル-l,3-ベンゼンジオール);(6)Δ¹-カンナビジオール(2-(6-イソプロペニル-3-メチル-l-シクロヘキセン-l-イル)-5-ペンチル-l,3-ベンゼンジオール);及び(7)Δ⁶-カンナビジオール(2-(6-イソプロペニル-3-メチル-6-シクロヘキセン-l-イル)-5-ペンチル-l,3-ベンゼンジオール)。

これらの化合物は、下記で述べるように、1つ又は複数のキラル中心と、2種以上の立体異性体とを有する:(1)Δ⁵-カンナビジオールは、2つのキラル中心と、4種の立体異性体とを有し;(2)Δ⁴-カンナビジオールは、3つのキラル中心と、8種の立体異性体とを有し;(3)Δ³-カンナビジオールは、2つのキラル中心と、4種の立体異性体とを有し;(4)Δ^3,7-カンナビジオールは、2つのキラル中心と、4種の立体異性体とを有し;(5)Δ²-カンナビジオールは、2つのキラル中心と、4種の立体異性体とを有し;(6)Δ¹-カンナビジオールは、2つのキラル中心と、4種の立体異性体とを有し;(7)Δ⁶-カンナビジオールは、1つのキラル中心と、2種の立体異性体とを有する。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、Δ²-カンナビジオールを含み得る。

別途具体的に述べない限り、「カンナビジオール(cannabidiol)」、「CBD」、若しくは「カンナビジオール(cannabidiols)」への言及、又は上記で言及されている具体的なカンナビジオール化合物(1)～(7)の内のいずれかへの言及は、この言及により含まれる全ての化合物の全ての可能な立体異性体を含む。例えば、「Δ²-カンナビジオール」は、植物又はその抽出物(例えば、大麻(Cannabis sativa)、インド大麻(Cannabis indica)、又は大麻(Cannabis)属の別の植物)に存在するΔ²-カンナビジオール立体異性体の混合物であり得;「Δ²-カンナビジオール」は、植物又はその抽出物(例えば、大麻(Cannabis sativa)、インド大麻(Cannabis indica)、又は大麻(Cannabis)属の別の植物)に存在するΔ²-カンナビジオール立体異性体の混合物であり得、ここで、前記立体異性体の混合物は、天然に存在する異性体の比であるか、又はほぼその比であり;「Δ²-カンナビジオール」は、単一の立体異性体であり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、CBDに加えて、1種又は複数のカンナビノイド(例えば、カンナビノール、カンナビゲロール、カンナビクロメン、及びテトラヒドロカンナビバリン)を含み得る。CBD及びCBNの組み合わせは、火傷疼痛を管理するのに特に有用であり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤はまた、THCも含み得る。他の実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、THCを含み得ない。THCは、脱炭酸形態でのみ精神賦活性である。デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール(Δ9-THC)及びデルタ-8-テトラヒドロカンナビノール(Δ8-THC)は、脳中のCB1カンナビノイド受容体への結合により、大麻に関連する効果を生じる。THCは、中程度の疼痛を和らげ(鎮痛性)、神経保護することが期待され、神経炎症を低減し、神経発生を刺激する可能性も示す。いくつかの実施形態では、THCは、THCVに完全に置き換えられ得る。カルボン酸形態(THCa)は、非精神賦活性である。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、THC及びTHCaの両方を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、THCaを含み得るが、THCを含まない。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、0.1mg/ml～40mg/mlのカンナビノイドを含み得る。例えば、本明細書で提供される局所製剤は、0.1mg/ml～30mg/ml、0.5mg/ml～30mg/ml、1mg/ml～30mg/ml、0.1mg/ml～25mg/ml、0.5mg/ml～25mg/ml、1mg/ml～25mg/ml、0.1mg/ml～20mg/ml、0.5mg/ml～20mg/ml、1mg/ml～20mg/ml、0.1mg/ml～15mg/ml、0.5mg/ml～15mg/ml、1mg/ml～15mg/ml、0.1mg/ml～10mg/ml、0.5mg/ml～10mg/ml、1mg/ml～10mg/ml、0.1mg/ml～5mg/ml、0.5mg/ml～5mg/ml、1mg/ml～5mg/ml、0.1mg/ml～2mg/ml、0.5mg/ml～2mg/ml、1mg/ml～2mg/ml、2mg/ml～40mg/ml、2mg/ml～30mg/ml、2mg/ml～25mg/ml、2mg/ml～20mg/ml、2mg/ml～15mg/ml、2mg/ml～10mg/ml、2mg/ml～5mg/ml、5mg/ml～40mg/ml、5mg/ml～30mg/ml、5mg/ml～25mg/ml、5mg/ml～20mg/ml、5mg/ml～15mg/ml、5mg/ml～10mg/ml、10mg/ml～40mg/ml、10mg/ml～30mg/ml、10mg/ml～25mg/ml、10mg/ml～20mg/ml、10mg/ml～15mg/ml、15mg/ml～40mg/ml、15mg/ml～30mg/ml、15mg/ml～25mg/ml、15mg/ml～20mg/ml、20mg/ml～40 mg/ml、20mg/ml～30mg/ml、20mg/ml～25mg/ml、25mg/ml～40mg/ml、25mg/ml～30mg/ml、又は30mg/ml～40mg/mlのカンナビノイドを含み得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、0.1mg/ml～10mg/mlのTHCaを含み得る。例えば、本明細書で提供される局所製剤は、0.1mg/ml～5mg/ml、0.5mg/ml～5mg/ml、1mg/ml～5mg/ml、2mg/ml～5mg/ml、0.1mg/ml～4mg/ml、0.5mg/ml～4mg/ml、1mg/ml～4mg/ml、2mg/ml～4mg/ml、0.1mg/ml～3mg/ml、0.5mg/ml～3mg/ml、1mg/ml～3mg/ml、2mg/ml～3mg/ml、0.1mg/ml～2mg/ml、0.5mg/ml～2mg/ml、1mg/ml～2mg/ml、0.1mg/ml～1mg/ml、又は0.5mg/ml～1mg/mlのTHCaを含み得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、少なくとも0.1mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、26mg/ml、27mg/ml、28mg/ml、29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml、35mg/ml、36mg/ml、37mg/ml、38mg/ml、又は39mg/mlのカンナビノイドを含み得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、0.1mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、26mg/ml、27mg/ml、28mg/ml、29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml、35mg/ml、36mg/ml、37mg/ml、38mg/ml、39mg/ml、又は40mg/mlのカンナビノイドを含み得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤中のカンナビノイドの濃度は、創傷治癒の段階に応じて調整され得る。例えば、炎症段階中では、THC及びCBDの混合物のより高いレベル(例えば、5mg/ml～20mg/mlのカンナビジオール及び2mg/ml～10mg/mlのテトラヒドロカンナビノール)が有利であり得、なぜならば、創傷疼痛は、この段階で最も激しく、THC及びCBDのより高いレベルは、この疼痛を管理するのに役立ち得るからである。対照的に、再上皮及び再構築段階中では、THCの低い濃度(例えば、0mg/ml～5mg/ml)が望ましい場合があり、なぜならば、前臨床試験は、THCがケラチノサイトの分化を阻害し得、CBD濃度が比較的高いままであり得る(例えば、0.1mg/ml～20mg/ml)ことを示唆するからである。

「テルペン」という用語は、一般的に、イソプレンの単位から生合成的に誘導されるあらゆる有機化合物を含むと理解されており、「テルペノイド」という用語は、一般的に、化学的に(例えば酸化により)改変されたテルペンを指す。本明細書で使用される場合、テルペンには、テルペノイドが含まれる。テルペンは、様々な方法で(例えばそのサイズにより)分類され得る。例えば、好適なテルペンとして、モノテルペン、セスキテルペン、又はトリテルペンが挙げられ得る。少なくともいくつかのテルペンは、カンナビノイドと相互作用してその活性を増強すると予想されている。

大麻から抽出可能であることが公知のテルペンの例として、下記が挙げられる:アロマデンドレン、ベルガモチン、ベルガモノトール、ビサボレン、ボルネオール、4-3-カレン、ベータ-カリオフィレン、シネオール/ユーカリプトール、p-サイメン、ジヒドロジャスモン、エレメン、ファルネセン、フェンコール、酢酸ゲラニル、グアイオール、フムレン、イソプレゴール、リモネン、リナロール、メントン、メントール、メントフラン、ミルセン、酢酸ネリル、酢酸ネオメンチル、オシメン、ペリリルアルコール、フェランドレン、ピネン、プレゴン、サビネン、テルピネン、テルピネオール、テルピネン-4-オール、テルピノレン、及びこれらの誘導体。

テルペンの追加の例として、下記が挙げられる:ネロリドール、フィトール、ゲラニオール、アルファ-ビサボロール、チモール、ゲニピン、アストラガロシド、アジアチコサイド、カンフェン、ベータ-アミリン、ツジョン、シトロネロール、1,8-シネオール、シクロアルテノール、及びこれらの誘導体。テルペンのさらなる例は、米国特許出願公開第2016/0250270号で考察されている。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、ベータ-カリオフィレン、リナロール、チモール、アルファ-ビサボロール、ミルセン、リモネン、及びピネンの内の少なくとも1つを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、ベータ-カリオフィレンと、モノテルペン(例えば、リナロール、チモール、アルファ-ビサボロール、アルファ-テルピネオール、及びゲニピン)又はトリテルペン(例えばアストラガロシド及びアジアチコシド)とを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、ベータ-カリオフィレン、リナロール、又は両方を含み得る。

市販されているカンナビノイド油は、微量の様々なテルペンを含むことが多い。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、市販のカンナビノイド油中に見出されるテルペンの総濃度と比べて高いテルペンの総濃度を有し得る。

例えば、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、10mg/ml～1000mg/mlのテルペンを含み得る。より具体的には、本明細書で提供される局所製剤中の総テルペン濃度は、10mg/ml～1000mg/ml、10mg/ml～500mg/ml、10mg/ml～400mg/ml、10mg/ml～300mg/ml、10mg/ml～250mg/ml、10mg/ml～200mg/ml、10mg/ml～180mg/ml、10mg/ml～160mg/ml、10mg/ml～140mg/ml、10mg/ml～120mg/ml、10mg/ml～100mg/ml、10mg/ml～80mg/ml、10mg/ml～60mg/ml、10mg/ml～40mg/ml、10mg/ml～25mg/ml、10mg/ml～20mg/ml、10mg/ml～15mg/ml、15mg/ml～1000mg/ml、15mg/ml～500mg/ml、15mg/ml～400mg/ml、15mg/ml～300mg/ml、15mg/ml～250mg/ml、15mg/ml～200mg/ml、15mg/ml～180mg/ml、15mg/ml～160mg/ml、15mg/ml～140mg/ml、15mg/ml～120mg/ml、15mg/ml～100mg/ml、15mg/ml～80mg/ml、15mg/ml～60mg/ml、15mg/ml～40mg/ml、15mg/ml～25mg/ml、15mg/ml～20mg/ml、20mg/ml～1000mg/ml、20mg/ml～500mg/ml、20mg/ml～400mg/ml、20mg/ml～300mg/ml、20mg/ml～250mg/ml、20mg/ml～200mg/ml、20mg/ml～180mg/ml、20mg/ml～160mg/ml、20mg/ml～140mg/ml、20mg/ml～120mg/ml、20mg/ml～100mg/ml、20mg/ml～80mg/ml、20mg/ml～60mg/ml、20mg/ml～40mg/ml、20mg/ml～25mg/ml、25mg/ml～1000mg/ml、25mg/ml～500mg/ml、25mg/ml～400mg/ml、25mg/ml～300mg/ml、25mg/ml～250mg/ml、25mg/ml～200mg/ml、25mg/ml～180mg/ml、25mg/ml～160mg/ml、25mg/ml～140mg/ml、25mg/ml～120mg/ml、25mg/ml～100mg/ml、25mg/ml～80mg/ml、25mg/ml～60mg/ml、25mg/ml～40mg/ml、40mg/ml～1000mg/ml、40mg/ml～500mg/ml、40mg/ml～400mg/ml、40mg/ml～300mg/ml、40mg/ml～250mg/ml、40mg/ml～200mg/ml、40mg/ml～180mg/ml、40mg/ml～160mg/ml、40mg/ml～140mg/ml、40mg/ml～120mg/ml、40mg/ml～100mg/ml、40mg/ml～90mg/ml、40mg/ml～80mg/ml、40mg/ml～60mg/ml、60mg/ml～1000mg/ml、60mg/ml～500mg/ml、60mg/ml～400mg/ml、60mg/ml～300mg/ml、60mg/ml～250mg/ml、60mg/ml～200mg/ml、60mg/ml～180mg/ml、60mg/ml～160mg/ml、60mg/ml～140mg/ml、60mg/ml～120mg/ml、60mg/ml～100mg/ml、60mg/ml～80mg/ml、80mg/ml～1000mg/ml、80mg/ml～500mg/ml、80mg/ml～400mg/ml、80mg/ml～300mg/ml、80mg/ml～250mg/ml、80mg/ml～200mg/ml、80mg/ml～180mg/ml、80mg/ml～160mg/ml、80mg/ml～140mg/ml、80mg/ml～120mg/ml、80mg/ml～100mg/ml、100mg/ml～1000mg/ml、100mg/ml～500mg/ml、100mg/ml～400mg/ml、100mg/ml～300mg/ml、100mg/ml～250mg/ml、100mg/ml～200mg/ml、100mg/ml～180mg/ml、100mg/ml～160mg/ml、100mg/ml～140mg/ml、100mg/ml～120mg/ml、120mg/ml～1000mg/ml、120mg/ml～500mg/ml、120mg/ml～400mg/ml、120mg/ml～300mg/ml、120mg/ml～250mg/ml、120mg/ml～200mg/ml、120mg/ml～180mg/ml、120mg/ml～160mg/ml、120mg/ml～140mg/ml、140mg/ml～1000mg/ml、140mg/ml～500mg/ml、140mg/ml～400mg/ml、140mg/ml～300mg/ml、140mg/ml～250mg/ml、140mg/ml～200mg/ml、140mg/ml～180mg/ml、140mg/ml～160mg/ml、160mg/ml～1000mg/ml、160mg/ml～500mg/ml、160mg/ml～400mg/ml、160mg/ml～300mg/ml、160mg/ml～250mg/ml、160mg/ml～200mg/ml、160mg/ml～180mg/ml、180mg/ml～1000mg/ml、180mg/ml～500mg/ml、180mg/ml～400mg/ml、180mg/ml～300mg/ml、180mg/ml～250mg/ml、180mg/ml～200mg/ml、200mg/ml～1000mg/ml、200mg/ml～500mg/ml、200mg/ml～400mg/ml、200mg/ml～300mg/ml、又は200mg/ml～250mg/mlであり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤中の総テルペン濃度は、少なくとも10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、110mg/ml、120mg/ml、130mg/ml、140mg/ml、150mg/ml、160mg/ml、170mg/ml、180mg/ml、190mg/ml、200mg/ml、210mg/ml、220mg/ml、230mg/ml、240mg/ml、250mg/ml、300mg/ml、400mg/ml、500mg/ml、600mg/ml、700mg/ml、800mg/ml、又は900mg/mlであり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤中の総テルペン濃度は、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、110mg/ml、120mg/ml、130mg/ml、140mg/ml、150mg/ml、160mg/ml、170mg/ml、180mg/ml、190mg/ml、200mg/ml、210mg/ml、220mg/ml、230mg/ml、240mg/ml、250mg/ml、300mg/ml、400mg/ml、500mg/ml、600mg/ml、700mg/ml、800mg/ml、又は900mg/mlであり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤中のテルペンの濃度は、創傷治癒の段階に応じて調整され得る。例えば、ベータ-カリオフィレンは、内在性カンナビノイド系のCB2レセプターに対する強力なアゴニストであることから、再上皮化及び再構築段階中では高レベルのベータ-カリオフィレン(例えば、50mg/ml～500mg/ml)が望ましい場合があることが発見されている。

「フラボノイド」という用語は、一般的に、2個のフェニル環と複素環とからなる一般的な15個の炭素の骨格構造を有するあらゆる二次植物代謝物を含むと理解されている。フラボノイドは、一般的に、酸化状態及びC2～C3単位での置換パターンによりサブクラスに分類されており、フラバノン、フラボノール、フラボン、アントシアニジン、カルコン、ジヒドロカルコン、オーロン、フラバノール、ジヒドロフラバノール、プロアントシアニジン(フラバン-3,4-ジオール)、イソフラボン、及びネオフラボンが挙げられる。フラボノイドの具体例として、カンナフラビン、ケンフェロール(3,4',5,7-テトラヒドロキシフラボン)、アピゲニン(4',5,7-トリヒドロキシフラボン)、クリシン、ジオスミン、ヘスペリジン、ルテオリン、ルチン、及びケルセチンが挙げられる。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、ケルセチンを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、ジオスミン、ケルセチン、ヘスペリジン、又はこれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、ジオスミン及びヘスペリジンを、約9:1の比で含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、ケルセチン、ケンフェロール、アピゲニン、又はこれらの組み合わせを含み得る。ジオスミン及びケルセチンのそれぞれ又は両方は、微粒子化され得、任意選択的に乾燥粉末に形態であり得る。

市販されているカンナビノイド油には、微量の様々なフラボノイドが含まれていることが多い。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、市販のカンナビノイド油中に見出されるフラボノイドの総濃度と比べて高い総フラボノイド濃度を有し得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤中の総フラボノイド濃度は、10mg/ml～500mg/mlであり得る。例えば、この総フラボノイド濃度は、10mg/ml～400mg/ml、10mg/ml～300mg/ml、10mg/ml～200mg/ml、10mg/ml～150mg/ml、10mg/ml～100mg/ml、10mg/ml～90mg/ml、10mg/ml～80mg/ml、10mg/ml～70mg/ml、10mg/ml～60mg/ml、10mg/ml～50mg/ml、10mg/ml～40mg/ml、10mg/ml～30mg/ml、10mg/ml～25mg/ml、10mg/ml～20mg/ml、10mg/ml～15mg/ml、15mg/ml～500mg/ml、15mg/ml～400mg/ml、15mg/ml～300mg/ml、15mg/ml～200mg/ml、15mg/ml～150mg/ml、15mg/ml～100mg/ml、15mg/ml～90mg/ml、15mg/ml～80mg/ml、15mg/ml～70mg/ml、15mg/ml～60mg/ml、15mg/ml～50mg/ml、15mg/ml～40mg/ml、15mg/ml～30mg/ml、15mg/ml～25mg/ml、15mg/ml～20mg/ml、20mg/ml～500mg/ml、20mg/ml～400mg/ml、20mg/ml～300mg/ml、20mg/ml～200mg/ml、20mg/ml～150mg/ml、20mg/ml～100mg/ml、20mg/ml～90mg/ml、20mg/ml～80mg/ml、20mg/ml～70mg/ml、20mg/ml～60mg/ml、20mg/ml～50mg/ml、20mg/ml～40mg/ml、20mg/ml～30mg/ml、40mg/ml～500mg/ml、40mg/ml～400mg/ml、40mg/ml～300mg/ml、40mg/ml～200mg/ml、40mg/ml～150mg/ml、40mg/ml～100mg/ml、40mg/ml～90mg/ml、40mg/ml～80mg/ml、40mg/ml～70mg/ml、40mg/ml～60mg/ml、40mg/ml～50mg/ml、50mg/ml～500mg/ml、50mg/ml～400mg/ml、50mg/ml～300mg/ml、50mg/ml～200mg/ml、50mg/ml～150mg/ml、50mg/ml～100mg/ml、50mg/ml～90mg/ml、50mg/ml～80mg/ml、50mg/ml～70mg/ml、50mg/ml～60mg/ml、60mg/ml～500mg/ml、60mg/ml～400mg/ml、60mg/ml～300mg/ml、60mg/ml～200mg/ml、60mg/ml～150mg/ml、60mg/ml～100mg/ml、60mg/ml～90mg/ml、60mg/ml～80mg/ml、60mg/ml～70mg/ml、80mg/ml～500mg/ml、80mg/ml～400mg/ml、80mg/ml～300mg/ml、80mg/ml～200mg/ml、80mg/ml～150mg/ml、80mg/ml～100mg/ml、80mg/ml～90mg/ml、90mg/ml～500mg/ml、90mg/ml～400mg/ml、90mg/ml～300mg/ml、90mg/ml～200mg/ml、90mg/ml～150mg/ml、90mg/ml～100mg/ml、100mg/ml～500mg/ml、100mg/ml～400mg/ml、100mg/ml～300mg/ml、100mg/ml～200mg/ml、100mg/ml～150mg/ml、150mg/ml～500mg/ml、150mg/ml～400mg/ml、150mg/ml～300mg/ml、150mg/ml～200mg/ml、200mg/ml～500mg/ml、200mg/ml～400mg/ml、200mg/ml～300mg/ml、300mg/ml～500mg/ml、300mg/ml～400mg/ml、又は400mg/ml～500mg/mlであり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤中の総フラボノイド濃度は、少なくとも10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、110mg/ml、120mg/ml、130mg/ml、140mg/ml、150mg/ml、160mg/ml、170mg/ml、180mg/ml、190mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、300mg/ml、350mg/ml、400mg/ml、又は450mg/mlであり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所性在中の総フラボノイド濃度は、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、110mg/ml、120mg/ml、130mg/ml、140mg/ml、150mg/ml、160mg/ml、170mg/ml、180mg/ml、190mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、300mg/ml、350mg/ml、400mg/ml、450mg/ml、又は500mg/mlであり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤中のフラボノイドの濃度は、創傷治癒の段階に応じて調整され得る。例えば、VEGF及びTGF-ベータへの効果に起因して、肉芽形成段階中では高レベルのケルセチン(例えば、10mg/ml～50mg/ml)が望ましい場合があることが発見されている。対照的に、ジオスミンのレベルは、治癒カスケードの全ての段階を通して高い(例えば、10mg/ml～50mg/ml)ままであり得る。

本明細書で提供される局所製剤で使用されるカンナビノイド、テルペン、及びフラボノイドを、天然植物若しくは遺伝子改変宿主細胞(例えば酵母細胞)から抽出し得るか、又は合成し得る。テルペン又はフラボノイドを、果実及び野菜等の非大麻植物から抽出し得る。カンナビノイド、テルペン、又はフラボノイドが供給源から抽出された場合には、抽出物中の溶媒の量、又は抽出物中のカンナビノイド、テルペン、若しくはフラボノイドの濃度は変動し得る。例えば、抽出物は、1種又は複数の溶媒(例えば、油又は中鎖トリグリセリド)を含んでいてもよいし、いかなる溶媒も実質的に含んでいなくてもよい(即ち、含まれている溶媒は検出不能なレベルである)。別の例では、抽出物は、実質的に純粋であってもよい(例えば、この抽出物中のカンナビノイド、テルペン、又はフラボノイドの濃度は、99wt%超である)。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、外皮創傷、外皮創傷を囲む創傷周辺領域、又は両方へのこの局所製剤の滴下のために選択される液体担体を含み得る。「液体担体」という用語は、一般的に、周囲温度で液体であり、1種又は複数の活性剤が運ばれるか、分散されるか、又は溶解するあらゆる担体を含むと理解される。液体担体は、粘性液体、ペースト、乳濁液、又はゲルの形態であり得る。当業者に理解され得るように、液体担体は、外皮創傷への直接適用に安全であるべきであり、刺激若しくは炎症、又は疼痛レベルの上昇を回避するか又は制限するべきである。例えば、アルコールベースの担体は、創傷部位で壊死、疼痛、及び刺激を引き起こすと予想されることから、創傷床への本発明で提供される局所製剤の滴下には適していないだろう。

本開示に関連して、「滴下」という用語は、対象の創傷床上への局所製剤の段階的な適用又は投与を指す。本明細書で提供される局所製剤の滴下を、垂らすこと、噴霧すること、拡散させること、分散させること、吹きかけこと、又は広げることが挙げられるがこれらに限定されない適用の様式により実行し得る。

いくつかの実施形態では、好適な液体担体として、下記が挙げられ得る:アロエベラのゲル、軟膏、又はクリーム;ヒアルロン酸のゲル、軟膏、又はクリーム;植物油(例えば、オリーブ油又はヒマワリ油);中鎖トリグリセリド;プルロニックレシチンオルガノゲル(PLO);リポソーム成分を含む経皮基剤;生理食塩水;又はこれらの混合物若しくは組み合わせ。いくつかの実施形態では、液体担体は、アロエベラゲルであり得る。いくつかの実施形態では、液体担体は、例えば1:1の比でのアロエベラゲルとヒアルロン酸ゲルとの混合物又は組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、液体担体はヒマワリ油であり得る。

いくつかの実施形態では、液体担体は、リポソーム成分を含む経皮基剤であり得る。リポソーム成分を含む経皮基剤の例は、Professional Compounding Centers of America(PCCA)社から独占的に入手可能な経皮基剤のファミリーであるLIPODERM(商標)である。LIPODERM(商標)は、従来のプルロニックレシチンオルガノゲル(PLO)に代わるエレガントなものであり、様々な原薬(API)の透過を高めるために独自のリポソーム成分を含む。

中鎖トリグリセリドは、グリセロール骨格と多数の脂肪酸とを含むトリグリセリドであり、これらの脂肪酸の内の2又は3個は、6～12個の炭素原子の脂肪族テイルを有する。

活性剤と見なされ得るカンナビノイド、テルペン、及びフラボノイド以外に、本明細書で提供される局所製剤は、いくつかの実施形態では、1種又は複数の追加の活性剤を含み得る。「活性剤」という用語は、一般的に、原薬を意味すると理解される。

活性剤の例として、下記が挙げられる:活性なハーブ抽出物、鎮痛薬、局所麻酔薬、抗てんかん剤、抗アレルギー薬、抗菌薬、抗生物質、抗火傷薬、抗がん剤、抗皮膚炎薬、抗浮腫薬、抗ヒスタミン剤、抗蠕虫薬、抗過剰角質薬(antihyperkeratolyte agent)、抗炎症薬、抗刺激剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗増殖剤、抗酸化剤、鎮痒薬、乾癬治療薬、抗酒さ薬(antirosacea agent)、抗脂漏薬、防腐剤、抗腫脹薬(antiswelling agent)、抗ウイルス剤、抗酵母剤、収斂剤、局所心血管剤、化学療法剤、コルチコステロイド、ジカルボン酸、殺菌剤、消毒薬、ホルモン、ヒドロキシ酸、免疫抑制剤、免疫調節剤、殺虫剤、防虫剤、角質溶解薬、ラクタム、金属、金属酸化物、殺ダニ剤、神経ペプチド、非ヒスロイド系抗炎症薬、酸化剤、殺シラミ薬、光線力学治療薬、レチノイド、胃酸過多治療薬(sanative)、疥癬虫殺虫剤、血管収縮薬、血管拡張薬、ビタミン(例えばビタミンC)及び関連する誘導体、ミネラル、創傷治癒剤、並びにイボ除去剤。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、抗炎症薬、創傷治癒剤、抗酸化剤、及び抗微生物剤の内の1つ又は複数を更に含み得る。

本明細書で提供される局所製剤は、活性剤の有効性又は生物学的活性を妨げず、本明細書で提供される局所製剤が適用される対象に対して非毒性である少なくとも1種の添加剤を更に含み得る。

好適な添加剤として、下記が挙げられ得る：保存料;増ちょう剤;緩衝剤;等張剤; 湿潤剤、可溶化剤、及び乳化剤; 酸性化剤;アルカリ化剤;運搬剤;キレート剤;錯化剤;溶媒;懸濁剤又は増粘剤;油;浸透増強剤;高分子;硬化剤;タンパク質;炭水化物;、及び充填剤。

調製方法
本明細書で提供される局所製剤を調製する例示的な方法は、本明細書で説明されている液体担体を容器(container)等の容器(vessel)に静かに注ぐ工程;この液体担体に、1種又は複数のフラボノイド、1種又は複数のカンナビノイド、及び1種又は複数のテルペンを連続的に添加する工程;並びに例えばこの容器を振盪することにより、液体担体中で、1種又は複数のフラボノイド、1種又は複数のカンナビノイド、及び1種又は複数のテルペンを混合する工程を含む。この方法を、無菌技術及び装置を使用して無菌環境下で実行し得る。この方法を、光から局所製剤を保護するために、暗所環境(例えば、容器を暗色テープで覆う)でも実行し得る。

本明細書で提供される局所製剤を、本明細書で提供されるキットから、このキットに含まれる使用説明書に従ってこのキットの材料を混合することによっても調製し得る。例えば、この使用説明書に従って、1種又は複数のフラボノイドを、液体担体と予め混合してキットの1つの容器に入れ得、1種又は複数のカンナビノイド及び1種又は複数のテルペンを別々に添加して局所製剤を構成し得る。

創傷被覆材
血液又は他の体液が滲み出ていヒト又は動物の身体の生理学的標的部位での創傷又は他の開口部の処置での使用のための多くの局所創傷被覆材が公知である。例えば、創傷被覆材は、Dhivya S.他 Biomedicine (Taipei) 2015 Dec; 5(4):24～28頁で説明されている創傷被覆材から選択され得る。

本明細書で開示されているある実施形態では、創傷被覆材、又は選択された一連の創傷被覆材を、外皮創傷への局所製剤の適用に使用し得るか、又はこの適用後に使用し得る。好適な創傷被覆材は、創傷接触層を含み得る。創傷被覆材は、ガーゼ、包帯、パッド、フォーム被覆材、フィルム被覆材、パッチ、又は同類ものの形態を取り得る。いくつかの実施形態では、創傷接触層として、商標JELONET(商標)又はPROFORE WCL(商標)で販売されている材料又は層が挙げられ得る。JELONET(商標)は、目の粗いガーゼから作られた無菌パラフィンチュールグラス被覆材(paraffin tulle gras dressing)であり、被覆材が切断されて成形される際にほつれを最小限に抑える連結糸を有する。PROFORE WCL(商標)は、編まれたビスコースレーヨンで作られた14cm×20cm (5 1/2"×8")被覆材である。

いくつかの実施形態では、上記で説明されている創傷被覆材を、本明細書で説明されている製剤とは別に使用し得る。例えば、この製剤及び創傷被覆材を、外皮創傷に連続的に適用し得る。いくつかの実施形態では、上記で説明されている創傷被覆材を、本明細書で説明されている製剤と同時に使用し得る。例えば、この製剤を、使用前に、この創傷被覆材の接触層と一体化させ、その結果、この製剤が、創傷被覆材が外皮創傷に適用された後に好適な速度で接触層から放出可能であり得る。

使用方法
本明細書で提供される局所製剤及び創傷被覆材は、対象の外皮創傷の処置に有用であり得る。あらゆる特定の理論により制限されることなく、本明細書で説明されている局所製剤は、内在性カンナビノイド系との相互作用等の1つ又は複数の後成的なメカニズムを通じて肉芽組織の増殖を相乗的に刺激し、上皮化を促進することにより、創傷治癒を促進し得ると予想される。

内在性カンナビノイド系(ECS)は、人体全体にわたり偏在しており、近年では、外皮系(皮膚膜及び粘膜の両方)全体わたり有意に存在することが分かっている。ECSは、主に、カンナビノイド受容体(CB1及びCB2)、内在性リガンド(AEA及び2-AG)、生合成経路(NAPE及びDAGL)、並びに分解経路(FAAH及びMAGL)で構成されている。ECSシグナル伝達経路にはまた、他のGタンパク質共役カンナビノイド受容体、イオンチャネル型受容体(TRPV、TRPA、TRPM)、核内受容体(PPARγ、PPARα、PPARδ、NF-κB)、並びに非カンナビノイド標的(5-HT、GlyR、A2A、α2R)も関与する。カンナビノイド及び非カンナビノイド(例えば、テルペン及びフラボノイド)は両方とも、外皮系のECSとの複雑で直接的な及び間接的な相互作用が可能である。

「処置する」、「処置すること」、又は「の処置」という用語は、本明細書では、別途特定の文脈で具体的に示されていない限り、これらの広い意味で使用されており、処置の結果は、一般的に、示された障害若しくは状態、又はこの障害若しくは状態の1種若しくは複数の症状の進行の逆転、軽減、若しくは阻害を含み得る。

本明細書で使用される場合、「個体」又は「対象」という用語は、動物を意味しており、例えば、ヒト等の哺乳類を意味する。哺乳類として、家畜、競技用動物、コンパニオン動物、霊長類、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、及びラットも挙げられる。

いくつかの実施形態では、外皮創傷を処置する方法は、対象の外皮創傷に、本明細書で提供される局所製剤(例えば、溶液又はコロイド)を滴下する工程を含み得る。滴下を、この局所製剤を垂らすか、噴霧するか、拡散させるか、分散させるか、吹きかけるか、又は広げることにより実行し得る。滴下にアプリケーターを使用し得る。アプリケーターの例として、スポイト、ネブライザー、含浸ガーゼシート、シリンジ、及び綿棒が挙げられる。滴下後、局所製剤は、外皮創傷内の1つ又は複数の領域を覆い得るか、又は外皮創傷全体(創傷縁を含む)を覆い得るか、又は外皮創傷全体及びこの外皮創傷の縁に隣接する領域(例えば創傷周辺領域)を覆い得る。

いくつかの実施形態では、外皮創傷を処置する方法は、対象の外皮創傷及びこの外皮創傷を囲む創傷周辺領域の両方に、本明細書で提供される局所製剤(例えば、溶液又はコロイド)を適用する工程を含み得る。創傷周辺領域は、典型的には、創傷縁から約4cm以内の開放創を囲む外皮に限定されているが、存在する損傷の程度に応じて4cmの制限を超えて広がる場合がある。例えば、当業者に理解され得るように、創傷周辺領域は、開放創のサイズに比例し得、さらなる破壊のリスクがある任意の皮膚領域をカバーし得る。創傷周辺領域内の組織は、炎症、浮腫、血管収縮、リンパ管閉塞、酸素圧の低下、及び細胞走化性の低下からのアシドーシス(「白血球捕捉」)等の病態生理学的特徴を示し得ると理解されている。

いくつかの実施形態では、対象の外皮創傷を囲む創傷周辺領域への適用に適した局所製剤は、無傷の皮膚に浸透する能力を有する液体担体を含み得、例えば、プルロニックレシチンオルガノゲル、及びリポソーム成分を含む経皮基剤を含み得る。そのような局所製剤はまた、外皮創傷への滴下にも適している。従って、外皮創傷を処置する方法は、同一の局所製剤(例えば、PLP又はリポソームのいずれかでは配合されたもの)を、対象の外皮創傷、及びこの外皮創傷を囲む創傷周辺領域の両方に適用する工程を含み得る。

いくつかの実施形態では、外皮創傷への滴下に適した局所製剤は、外皮創傷での活性剤のより良好な局在化を達成するために、外皮創傷を囲む創傷周辺領域への適用に適した局所製剤とは異なる液体担体を含み得る。例えば、対象の外皮創傷への滴下のために、本明細書で提供される局所製剤は、ワセリン、パラフィン、アロエベラゲル、ヒアルロン酸ゲル、又はこれらの混合物に配合され得、この外皮創傷を囲む創傷周辺領域への適用のために、本明細書で提供される局所製剤は、PLO又はリポソームに配合され得る。

対象の外皮創傷、及びこの外皮創傷を囲む創傷周辺領域の両方に本明細書で提供される局所製剤を滴下する方法による処置は、血管拡張及び/又は酸素供給を促進し得る。更に、創傷周辺領域の処置は、創傷の閉鎖及び治癒を促進し、更には創傷周辺領域内の組織が悪化したり広がったりすることを防ぐことが期待される。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤の滴下後に、創傷被覆材又は選択された一連の創傷被覆材が、外皮創傷上に適用され得る。この創傷被覆材は、商標JELONET(商標)又はPROFORE WCL(商標)で販売されている材料又は層を含む創傷接触層を含み得る。この創傷被覆材は、フォーム被覆材又はフィルム被覆材であり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている局所製剤が創傷被覆材に最初に適用され得、次いで、この創傷被覆材が対象の外皮創傷上に適用される。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤を、対象の外皮創傷の処置に使用する。本明細書で提供される局所製剤を、外皮創傷及び任意選択的なこの外皮創傷を囲む創傷周辺領域に滴下し得る。滴下を、この製剤を垂らすか、噴霧するか、拡散させるか、分散させるか、吹きかけるか、又は広げることにより実行し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤の使用は、1種又は複数のカンナビノイド;1種又は複数のテルペン;及び1種又は複数のフラボノイドを含む経口製剤の使用を更に含む。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤が外皮創傷に最初に適用された後、創傷被覆材又は選択された一連の創傷被覆材が、外皮創傷上への適用に使用される。この創傷被覆材は、商標JELONET(商標)又はPROFORE WCL(商標)で販売されている材料又は層を含む創傷接触層を含み得る。この創傷被覆材は、フォーム被覆材又はフィルム被覆材であり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤を、創傷治癒のための既存の治療と組み合わせて使用する。例えば、本明細書で提供される局所製剤を、陰圧創傷閉鎖法(NPWT)中に対象の外皮創傷に滴下し得る。いくつかの実施形態では、液体担体として生理食塩水を含む本明細書で提供される局所製剤は、NPWTフォーム被覆材を介して外皮創傷に送達される。この製剤は、外皮創傷から滲出液と共に除去され得る。NPWTキャニスタを使用して、未使用の製剤が外皮創傷に滴下され、続いて周期的に滲出液と共に除去され得る。

驚くべきことに、ある特定の併用療法が相乗効果を発揮し得ることが本発明者により発見されている。例えば、本明細書で提供される局所製剤と、電気刺激療法(EST)とを組み合わせることにより、より良好な治癒効果が得られることが発見されている。あらゆる特定の理論により制限されることなく、本明細書で提供される局所製剤に含まれるカンナビノイド及び非カンナビノイドは、外皮創傷での無傷な細胞の膜上の細胞外受容体に結合するが、ESTは、「エレクトロポレーション」(即ち、細胞膜内での開口の作成)のプロセスを促進し、それにより、カンナビノイド及び非カンナビノイドが細胞に入り、カンナビノイド受容体の細胞内結合部位と相互作用することが可能となることが予想される(エレクトロポーテーションが逆転された後に、細胞外結合及び細胞内結合の両方が継続すると予想される)。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤を外皮創傷に適用する工程、次いで、電気刺激発生器により生じた電気パルスを(例えば、創傷周辺の皮膚に付着した電極により)この外皮創傷に適用する工程を含む併用療法が提供される。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤を、静脈内パミドロネート、ゾレドロネート、及びSTS等の非尿毒症性カルシフィラキシスの既存の静脈内処置と組み合わせて使用し得る。

処置される外皮創傷は急性であり得、例えば、皮膚の裂傷(tear)、裂傷(laceration)、擦過傷、術後外傷、及び火傷であり得る。或いは、処置される外皮創傷は、慢性、停滞、不応性、又はこれらの組み合わせであり得る。例えば、外皮創傷は、皮膚潰瘍、火傷(放射線療法による火傷、化学火傷、熱傷、又は日焼け)、又は外傷性の擦過傷又は皮膚裂傷により引き起こされ得る。可能性のある皮膚潰瘍として、糖尿病性潰瘍(例えば、神経虚血性糖尿病性足潰瘍、又は糖尿病性リポイド類壊死症等の糖尿病性皮膚症)、圧力損傷潰瘍(pressure injury ulcer)、動脈性下腿潰瘍、静脈性下腿潰瘍、又は動脈性潰瘍(例えば、重症虚血を伴う動脈性潰瘍)が挙げられる。

外皮創傷は、医原性(薬物誘発性)であってもよいし、皮膚疾患又は全身状態により引き起こされてもよい。例えば、皮膚の疾患又は状態は、皮膚がん(例えば、原発性腫瘍、転移性腫瘍、若しくはボーエン病)、血管障害性の潰瘍及びびらん(例えば、鎌状赤血球症、マルトレル潰瘍、尿毒症性カルシフィラキシス、非尿毒症性カルシフィラキシス、静脈性下肢潰瘍、若しくは動脈性潰瘍)、微生物(例えば、細菌、真菌、ウイルス、若しくはマイコバクテリウム)により引き起こされる外皮性の潰瘍及びびらん、糖尿病により引き起こされる潰瘍及びびらん(例えば、糖尿病性足部潰瘍、糖尿病性リポイド類壊死症、若しくは糖尿病性皮膚障害)、水疱形成性皮膚状態(例えば、表皮水疱症、天疱瘡、若しくは水疱性類天疱瘡)、自己免疫疾患(例えば、壊疽性膿皮症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、若しくはモルフェア)により引き起こされる潰瘍及びびらん、血管炎性の潰瘍及びびらん(例えば、皮膚血管炎、白血球破壊性血管炎、皮膚型結節性多発動脈炎、若しくは顕微鏡的多発血管炎)、又は他の複合病(例えば、化膿性汗腺炎、慢性単純性苔癬、硬化性苔癬、扁平苔癬、ウェゲナー肉芽腫症、クリオグロブリン血症、ベーチェット病、クリオフィブリノーゲン血症、抗リン脂質抗体症候群、アレルギー性皮膚炎、乾癬、若しくは汗孔角化症)であり得る。

処置の対象は、ヒトであってもよいし動物であってもよい。

いくつかの実施形態では、外皮創傷の処置は、同時に又は別々に鎮痛、オピオイド節約効果、抗微生物活性、及び瘢痕組織の緩和を提供し得る。

いくつかの実施形態では、外皮創傷の処置により、肉芽組織の増殖が刺激され得る。例えば、試験により、本明細書で提供される局所製剤の滴下後7日以内に外皮創傷の少なくとも33%が肉芽形成され得るか、又は本明細書で開示されている局所製剤の滴下後14日以内に外皮創傷の少なくとも66%が肉芽形成され得ることが示されている。

いくつかの実施形態では、外皮創傷の処置により、瘢痕(例えばケロイド)形成が予防され得、及び/又はこの創傷が完全に閉鎖され得る。

特定の実施形態では、外皮創傷を、図2を参照して下記のように処置し得る。

図2aは、上皮201、真皮202、皮下組織203、及び浅筋膜204を含む無傷の傷を示す。

図2bに示すように、処置の段階1では、外皮創傷205を処置のために評価する。この評価に基づいて、最初の製剤を調製するか、又は得る。この最初の製剤は、評価に基づいて1つ又は複数の調整が行われた本明細書で説明されている製剤であり得る。例えば、処置される創傷が炎症段階である場合には、カンナビノイドの濃度を、一例としてTHC及びCBDの組み合わせを使用して、下記のように調整し得る:2mg/ml～10mg/mlのTHC、及び5mg/ml～20mg/mlのCBD。

第1段階では、外皮創傷205の創傷床及び任意選択的なその創傷周辺領域も、処置のために準備する。創傷床を、任意の好適な方法で準備し得るか、又は任意の適切な技術を使用して準備し得る。例えば、創傷床を、無菌生理食塩水で穏やかに洗浄することにより準備し得る。他の例の創傷準備技術は、Sibbald RG.他 Journal of Cutaneous Medicine and Surgery, 2013, 第17巻, 第4版, suppl. S12～S22頁で提供される。

第2段階では、最初の製剤206を、創傷床及び任意選択的な外皮創傷205の創傷周辺領域に直接滴下する。図2ｃに示すように、製剤206の層を、創傷床を形成する開放創の皮下組織の上面及び創傷周辺領域に適用する。この製剤の適用を、この製剤に形態に応じて実行し得る。例えば、最初の製剤がオイルベースである場合には、この製剤を、創傷床に垂らすか又は広げ得る。最初の製剤がゲルである場合には、この製剤を、例えば無菌綿が先端に付いたアプリケーターにより、創傷床上に広げ得る。

代替実施形態として、最初の製剤206を、製剤化した第1の製剤及び第2の製剤に置き換え得る。第1の製剤を創傷床に適用し、第2の製剤を創傷周辺領域に適用する。第2の製剤を、創傷周辺領域の4～6cm半径のカフ(cuff)に適用し得る。第1の製剤及び第2の製剤は、同一であってもよいし異なっていてもよい。

図2dに示されている第3段階では、創傷接触層207を含む創傷被覆材を、製剤層206の上に適用する。理解され得るように、場合によっては、選択された一連の創傷被覆材を創傷上に適用して、適用された製剤を覆う。創傷接触層は、JELONET又はPROFORE WCLであり得る。接触層207は、本明細書で説明されている選択された製剤を任意選択的に含み得、この製剤は、接触層207が創傷床と接触している場合にこの製剤が外皮創傷205の創傷床上に放出可能であるような方法で、接触層と一体化されている。

図2eに示されている任意選択的な第4段階では、必要に応じて、創傷空隙充填剤208(例えば、アルギン酸カルシウム又はハイドロファイバー)を使用して創傷被覆材上の空隙を満たし得る。

図2fに示されている任意選択的な第5段階では、創傷被覆材及び任意選択的な空隙充填剤の上に、吸収層209(MESORB(商標)若しくはフォーム、又は同類のものが挙げられ得る)を適用し得る。

図2gに示されている任意選択的な第6段階では、圧迫治療210を任意選択的に実行し得る。この圧迫治療は、弾性圧迫治療又は非弾性圧迫治療であり得る。圧迫治療は、らせん状の包帯であり得る。圧迫治療として、ガーゼクリングロール(gauze kling roll)、Comprilan(商標)、又はEasifix(商標)、又はこれらの組み合わせが挙げられ得る。

本製剤を、数日から数週間又は数ヶ月の期間にわたり、又は創傷治癒が完了するまで、1日に1～4回適用し得る。

処置期間中に創傷を時々再評価し、創傷治癒プロセスの進展に応じて、その後に創傷に適用される製剤を調整し得る。

例えば、処置された創傷が増殖段階に進行し、再構築段階へと継続する場合には、カンナビノイドの濃度が低下しており、テルペン(特に、CB2受容体のアゴニストであるテルペン)の濃度が上昇している場合がある後続の製剤を調製することができるか、又は得ることができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される局所製剤は、ベータ-カリオフィレンを含み、ベータ-カリオフィレンの濃度は、この製剤が炎症段階で使用される場合には30mg/ml～60mg/mlであり得、その後、創傷治癒の炎症段階が完了した場合には50mg/ml～500mg/mlまで上昇され得る。後続の製剤を、数日から数週間又は数ヶ月等の期間にわたり、又は創傷治癒が完了するまで、1日に1～4回、創傷床に直接適用し得る。創傷が完全に治癒されるまで、増殖及び再構築段階を通して後続の製剤を使用し得る。

別の実施形態では、本明細書で説明されている局所製剤による処置を、創傷治癒プロセスの1つ又は2つの段階で適用し得る。例えば、処置を、炎症段階ではなく増殖段階で開始し得る。

一般的に、局所製剤の内容物、又は選択された創傷被覆材への調整を、外皮創傷の性質に応じて選択し得るか、又は外皮創傷が創傷治癒の様々な段階を経て進行するにつれて選択し得る。例えば、最初の製剤中のTHC及び/又はTHCaのより高い濃度は、炎症段階での疼痛管理に有益であり得、及び/又は低酸素レベルの創傷に望ましい場合がある。しかしながら、炎症段階後、精神賦活性THCの濃度を低下させて、ケラチノサイト分化の阻害を回避し得る。別の例では、CB2受容体のアゴニストであるテルペンは、炎症段階が完了した後に創傷に適用される製剤に有益に含まれ得るか、又は製剤中のそのようなテルペンの濃度は、増殖及び再構築段階中に上昇し得、なぜならば、そのようなテルペンは、再上皮化及び再構築を促進し得るからである。

本製剤を、創傷の性質及び処置される対象の1つ又は複数の状態に応じても調整し得る。

具体例では、ベースの局所製剤は、
(a)2.3mg/mlのカンナビジオール(CBD)、1.0mg/mlのテトラヒドロカンナビノール(THC)、及び少なくとも0.1mg/mlのテトラヒドロカンナビノール酸(THCa);
(b)81.5mg/mlのベータ-カリオフィレン、及び28.4mg/mlのリナロール;
並びに
(c)16.7mg/mlの微粒子化ジオスミン、及び16.7mg/mlの微粒子化ケルセチン
を含み得る。

このベースの製剤から、処置の様々な段階及び処置中の様々な対象の創傷治癒で使用される製剤を、下記の通りに調整し得る。

処置中の対象は下肢の静脈性リンパ浮腫のレベルが顕著である場合には、ジオスミンの濃度を10mg/ml～50mg/mlまで上昇させる。

創傷治癒の炎症段階中では、THCの濃度を2mg/ml～10mg/mlまで上昇させ、CBDの濃度を5mg/ml～20mg/mlに低下させ、なぜならば、創傷疼痛は、この段階中に最も激しくなると予想され、CBD及びTHCの増加は疼痛の低減に役立ち得るからである。

再上皮化及び再構築段階中では、THCの濃度が0mg/ml～5mg/mlの範囲内で維持されており、CBDの濃度が0.1mg/ml～20mg/mlの範囲内で維持されており、ベータ-カリオフィレンの濃度が50mg/ml～500mg/mlの範囲内で維持されており、これにより、ケラチノサイト分化の阻害が回避され、再上皮化及び再構築が促進される。肉芽形成段階中では、ケルセチンの濃度が10mg/ml～50mg/mlまで上昇しており、これにより、VEGF及びTGF-ベータの両方への効果が期待される。

このベースの製剤を、いくつかの実施形態では更に調整し得る。例えば、リナロールを、別のモノテルペン(例えば、アルファ-ビサボロール、チモール、アルファ-テルピネオール、及びゲニピン)、又はトリテルペン(例えば、アストラガロシド及びアシアティコシド)に置き換え得る。THCを、THCVに完全に置き換え得る。THC、CBD、及びTHCVは、脱炭酸されていてもよいし、それぞれの非カルボキシル化天然酸形態に置き換えられていてもよい。

キット
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている局所製剤が入っている容器、又は局所製剤を調整するための材料が入っているいくつかの容器を含むキットが提供され得る。このキットはまた、投与量、及び創傷床への製剤の適用方法又は滴下方法等の局所製剤を使用して外皮創傷を処置するための使用説明書も含み得る。このキットに別の容器が含まれる場合には、これらの容器の内容物に応じて、このキットはまた、このキットに含まれる材料及び任意選択的な他の材料(例えば、液体担体又は他の添加剤)から、活性成分の濃度が異なる局所製剤を調製するための使用説明書も含み得る。このキットはまた、本明細書の他の箇所で説明されている液体担体も含み得る。このキットは、創傷床に局所製剤を適用するためのアプリケーターを更に含み得、このアプリケーターを使用する方法に関する具体的な使用説明書を含み得る。

ある実施形態では、局所製剤を、(a)1種又は複数のカンナビノイド;(b)1種又は複数のテルペン;(c)1種又は複数のフラボノイド;(d)外皮創傷へのこの局所製剤の滴下用に選択される液体担体;及び(e)使用説明書を含むキットであって、(a)、(b)、及び(c)の内の少なくとも1つは、このキット中では(d)と混合されておらず、使用説明書は、本明細書で開示されている選択された濃度で、(a)、(b)、及び(c)の全てと(d)との混合を可能にする情報を含む、キットから調製することができるか、又は得ることができる。このキットは、別々の容器(例えば、(a)が入っている第1の容器602、(b)が入っている第2の容器603、(c)が入っている第3の容器604、(d)が入っている第4の容器605、(e)が入っている第4の容器602を含む、図6で示されているキット601を参照されたい)、又は(a)、(b)、及び(c)の内の1つ若しくは複数の様々な濃度を含む複数の情報を提供するか若しくは準備するための使用説明書を含み得る。

いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される滴下液又は製剤が入っている容器を含み得る。この製剤は、上記で説明されているオイル、ゲル、ペースト、又は同類のものの形態であり得る。容器は、製剤の物理的形状に応じて、例えば液体ボトル又はペーストチューブであり得る。他の実施形態では、キットは、本明細書で提供される滴下液又は製剤を形成するための材料が入っている複数の容器を含み得る。このキットは、創傷床及び任意選択的な外皮創傷を囲む創傷周辺領域への直接的な滴下液又は製剤の適用のための使用説明書;本明細書で提供される方法又は使用に従って外皮創傷を処置するために滴下液又は製剤を使用するための使用説明書;及び本明細書で提供される調製方法に従って滴下液又は製剤を調製するために複数の容器中の材料を使用するための使用説明書の内の少なくとも1つを更に含み得る。キットの任意選択的な構成要素として、開放創床及び外皮創傷を囲む創傷周辺領域に滴下液又は製剤を適用するための1つ又は複数のアプリケーター(例えば、スポイト、スプレー、ガーゼシート、及び綿が先端に付いたアプリケーター)、並びに本明細書で説明されている1つ又は複数の創傷被覆材が挙げられ得る。1つ又は複数のアプリケーターを滅菌して、密封された無菌パッケージに入れ得る。

実施形態
本発明の特定の実施形態として下記が挙げられるが、これらに限定されない：
1.
(a)0.1mg/ml～40mg/mlの1種又は複数のカンナビノイド;
(b)25mg/ml～1000mg/mlの1種又は複数のテルペン;
及び
(c)10mg/ml～500mg/mlの1種又は複数のフラボノイド
を含む局所製剤。

2. 前記1種又は複数のカンナビノイドは、カンナビジオール又はカンナビジオール酸を含む、段落1に記載の局所製剤。

3. 前記1種又は複数のカンナビノイドは、カンナビノール、カンナビゲロール、カンナビクロメン、及びテトラヒドロカンナビバリンの内の少なくとも1つを更に含む、段落2に記載の局所製剤。

4. 前記1種又は複数のカンナビノイドは、少なくとも0.1mg/mlのテトラヒドロカンナビノール酸(例えば、1mg/ml～5mg/ml)、及び任意選択的なテトラヒドロカンナビノールを更に含む、段落2又は3に記載の局所製剤。

5. 前記1種又は複数のカンナビノイドは、テトラヒドロカンナビノールを含まない、段落2又は3に記載の局所製剤。

6. 前記1種又は複数のカンナビノイドは、テトラヒドロカンナビノールを含まない、段落1に記載の局所製剤。

7. 前記1種又は複数のテルペンは、ベータ-カリオフィレンを含む、段落1から6のいずれか一つに記載の局所製剤。

8. 前記1種又は複数のテルペンは、リナロールを更に含む、段落1から7のいずれか一つに記載の局所製剤。

9. 前記1種又は複数のテルペンは、ベータ-カリオフィレンと、モノテルペン(例えば、リナロール、チモール、アルファ-ビサボロール、アルファ-テルピネオール、及びゲニピン)又はトリテルペン(例えば、アストラガロシド及びアジアチコシド)とを含む、段落1から8のいずれか一つに記載の局所製剤。

10. 前記1種又は複数のフラボノイドは、ケルセチンを含む、段落1から9のいずれか一つに記載の局所製剤。

11. 前記1種又は複数のフラボノイドは、ジオスミン、ケルセチン、及びヘスペリジンの内の少なくとも1つを含むか、又はケンフェロール、アピゲニン、及びケルセチンの内の少なくとも1つを含むか、又はケンフェロール、アピゲニン、ジオスミン、ヘスペリジン、及びケルセチンを含む、段落1から9のいずれか一つに記載の局所製剤。

12. 前記1種又は複数のフラボノイドは、ジオスミン、ケルセチン、及びヘスペリジンを含む、段落1から9のいずれか一つに記載の局所製剤。

13. 前記1種又は複数のカンナビノイド、テルペン、又はフラボノイドは、植物若しくは遺伝子改変宿主細胞から抽出されているか、又は合成である、段落1から12のいずれか一つに記載の局所製剤。

14. 0.1mg/ml～20mg/mlのカンナビジオール又はカンナビジオール酸、及び0mg/ml～5mg/mlのテトラヒドロカンナビノール又はテトラヒドロカンナビノール酸を含む段落1から13のいずれか一つに記載の局所製剤。

15. 5mg/ml～20mg/mlのカンナビジオール又はカンナビジオール酸、及び2mg/ml～10mg/mlのテトラヒドロカンナビノール又はテトラヒドロカンナビノール酸を含む段落1から13のいずれか一つに記載の局所製剤。

16. テトラヒドロカンナビノールは、テトラヒドロカンナビバリンに置き換えられている、段落14又は15に記載の局所製剤。

17. 50mg/ml～500mg/mlの前記1種又は複数のテルペンを含む段落1～16のいずれか一つに記載の局所製剤。

18. ベータ-カリオフィレンの濃度は、50mg/ml～500mg/mlである、段落1から16のいずれか一つに記載の局所製剤。

19. リナロールの濃度は、25mg/ml～500mg/mlである、段落1から16のいずれか一つに記載の局所製剤。

20. 20mg/ml～200mg/mlの前記1種又は複数のフラボノイドを含む段落1から19のいずれか一つに記載の局所製剤。

21. 30mg/ml～60mg/mlのベータ-カリオフィレン、及び10mg/ml～30mg/mlのリナロールを含む段落1から20のいずれか一つに記載の局所製剤。

22. 50mg/ml～500mg/mlのベータ-カリオフィレン、及び10mg/ml～150mg/mlのリナロールを含む段落1から20のいずれか一つに記載の局所製剤。

23. リナロールは、モノテルペン(例えば、リナロール、チモール、アルファ-ビサボロール、アルファ-テルピネオール、及びゲニピン)又はトリテルペン(例えば、アストラガロシド及びアジアチコシド)に置き換えられている、段落21又は22に記載の局所製剤。

24. 10mg/ml～50mg/mlのジオスミン、及び10mg/ml～50mg/mlのケルセチンを含む段落1から23のいずれか一つに記載の局所製剤。

25. 前記1種又は複数のフラボノイドは、微粒子化されている、段落1から24のいずれか一つに記載の局所製剤。

26. 前記1種又は複数のフラボノイドは、乾燥粉末の形態である、段落1から25のいずれか一つに記載の局所製剤。

27. (a)10mg/ml～20mg/mlのカンナビジオール又はカンナビジオール酸、並びにカンナビノール、カンナビゲロール、カンナビクロメン、及びテトラヒドロカンナビバリンの内の少なくとも1つ;(b)0.1mg/ml～0.2mg/mlの、リナロール、チモール、アルファ-ビサボロール、及びミルセンの内の少なくとも1つ、並びに(c)100mg/ml～200mg/mlの、ケンフェロール、アピゲニン、ジオスミン、ヘスペリジン、及びケルセチンの内の少なくとも1つを含む段落1に記載の局所製剤。

28. (a)5mg/ml～30mg/mlのカンナビジオール又はカンナビジオール酸、及び2mg/ml～10mg/mlのテトラヒドロカンナビノール又はテトラヒドロカンナビノール酸;(b)30mg/ml～60mg/mlのベータ-カリオフィレン、及び10mg/ml～30mg/mlのリナロール;並びに(c)10mg/ml～30mg/mlのジオスミン、及び10mg/ml～30mg/mlのケルセチンを含む段落1に記載の局所製剤。

29. (a)0.1mg/ml～20mg/mlのカンナビジオール又はカンナビジオール酸、及び0mg/ml～5mg/mlのテトラヒドロカンナビノール又はテトラヒドロカンナビノール酸;(b)50mg/ml～500mg/mlのベータ-カリオフィレン、及び10mg/ml～150mg/mlのリナロール;並びに(c)0mg/ml～50mg/mlのジオスミン、及び10mg/ml～50mg/mlのケルセチンを含む段落1に記載の局所製剤。

30. (a)2.3mg/mlのカンナビジオール又はカンナビジオール酸、及び1.0mg/mlのテトラヒドロカンナビノール又はテトラヒドロカンナビノール酸;(b)81.5mg/mlのベータ-カリオフィレン、及び28.4mg/mlのリナロール;並びに(c)16.7mg/mlの微粒子化ジオスミン、及び16.7mg/mlの微粒子化ケルセチンを含む段落1に記載の局所製剤。

31. (a)2.6mg/mlのカンナビジオール又はカンナビジオール酸;(b)118mg/mlのベータ-カリオフィレン;(c)19.6mg/mlの微粒子化ジオスミン、21.7mg/mlの微粒子化ケルセチン、及び2.2mg/mlのヘスペリジン;並びに(d)アロエベラゲル及びヒアルロン酸ゲルを含む段落1に記載の局所製剤。

32. 外皮創傷への直接適用のためのものである段落1から31のいずれか一つに記載の局所製剤。

33. 皮膚創傷への適用のための溶液、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、乳濁液、リポソーム、泡状物、粉末、含浸ガーゼシート、チュール、蒸気、若しくはペーストの形態であるか、又は皮膚創傷への経鼻適用若しくは経口適用のためのエアロゾル化噴霧剤の形態であるか、又は皮膚創傷への直腸適用若しくは膣適用のための座薬の形態である、段落1から32のいずれか一つに記載の局所製剤。

34. 溶液又はコロイドである段落1から32のいずれか一つに記載の局所製剤。

35. 外皮創傷上への前記溶液又はコロイドの滴下のために選択される液体担体を更に含む段落34に記載の局所製剤。

36. 前記液体担体は、アロエベラゲル、ヒアルロン酸ゲル、植物油、中鎖トリグリセリド、プルロニックレシチンオルガノゲル、リポソーム成分を含む経皮基剤、又は生理食塩水を含む、段落35に記載の局所製剤。

37. 前記植物油は、オリーブ油又はヒマワリ油である、段落36に記載の局所製剤。

38. 前記液体担体は、ヒマワリ油である、段落35に記載の局所製剤。

39. 前記液体担体は、プルロニックレシチンオルガノゲル、又はリポソーム成分を含む経皮基剤である、段落35に記載の局所製剤。

40. クリームの形態である段落39に記載の局所製剤。

41. 前記液体担体はアロエベラゲルを含む、段落35に記載の局所製剤。

42. 前記液体担体は、アロエベラゲル及びヒアルロン酸ゲルを含む、段落35に記載の局所製剤。

43. 1種又は複数の追加の活性剤を更に含む段落1から42のいずれか一つに記載の局所製剤。

44. 前記1種又は複数の活性剤は、抗炎症剤、創傷治癒剤、抗酸化剤、及び抗微生物剤の内の少なくとも1つを含む、段落43に記載の局所製剤。

45. 賦形剤を更に含む段落1から44のいずれか一つに記載の局所製剤。

46. 創傷接触層、及び前記接触層と一体化されている段落1から41のいずれか一つに記載の局所製剤を含む創傷被覆材。

47. 前記創傷接触層は、パラフィンガーゼ被覆材、又は編まれたビスコースレーヨンで作られた被覆材を含む、段落46に記載の創傷被覆材。

48. フォーム被覆材である段落46又は47に記載の創傷被覆材。

49. フィルム被覆材である段落46又は47に記載の創傷被覆材。

50. 対象の外皮創傷に段落1から45のいずれか一つに記載の局所製剤を滴下する工程を含む方法。

51. 前記滴下する工程は、前記外皮創傷の一部を覆う、段落50に記載の方法。

52. 前記滴下する工程は、前記外皮創傷全体を覆う、段落50に記載の方法。

53. 前記滴下する工程は、前記外皮創傷全体、及び前記外皮創傷の端に隣接する領域を覆う、段落50に記載の方法。

54. 前記外皮創傷の端に隣接する領域は、前記外皮創傷を囲む創傷周辺領域である、段落53に記載の方法。

55. 対象の外皮創傷及び前記外皮創傷を囲む創傷周辺領域に段落1から45のいずれか一つに記載の局所製剤を滴下する工程を含む方法。

56. 対象の外皮創傷に段落41又は42に記載の局所製剤を滴下する工程、及び前記外皮創傷を囲む創傷周辺領域に段落39に記載の局所製剤を滴下する工程を含む方法。

57. 前記滴下する工程は、前記製剤を垂らすか、噴霧するか、拡散させるか、分散させるか、吹きかけるか、又は広げることを含む、段落50から56のいずれか一つに記載の方法。

58. 経口投与用の、1種又は複数のカンナビノイド;1種又は複数のテルペン;及び1種又は複数のフラボノイドを含む製剤を準備する工程を更に含む段落50から57のいずれか一つに記載の方法。

59. 前記局所製剤の滴下後に、前記外皮創傷に、創傷接触層を含む創傷被覆材を適用する工程を更に含む段落50から58のいずれか一つに記載の方法。

60. 前記創傷接触層は、パラフィンガーゼ被覆材、又は編まれたビスコースレーヨンで作られた被覆材を含む、段落59に記載の方法。

61. 前記創傷被覆材は、フォーム被覆材である、段落59又は60に記載の方法。

62. 前記創傷被覆材は、フィルム被覆材である、段落59又は60に記載の方法。

63. 対象の外皮創傷に及び任意選択的な前記外皮創傷を囲む創傷周辺領域に、段落46から49のいずれか一つに記載の創傷被覆材を適用する工程を含む方法。

64. 前記外皮創傷は、急性であるか、若しくは慢性であるか、停滞しているか、不応性であるか、又はこれらの組み合わせである、段落50から63のいずれか一つに記載の方法。

65. 前記外皮創傷は、皮膚潰瘍、火傷、又は外傷性擦過傷若しくは皮膚裂傷により引き起こされている、段落50から64のいずれか一つに記載の方法。

66. 前記皮膚潰瘍は、糖尿病性潰瘍、褥瘡、動脈性下腿潰瘍、静脈性下腿潰瘍、又は動脈性潰瘍である、段落65に記載の方法。

67. 前記外皮創傷は、皮膚の疾患又は状態により引き起こされている、段落50から66のいずれか一つに記載の方法。

68. 前記皮膚の疾患又は状態は、皮膚がん(例えば、原発性腫瘍、転移性腫瘍、若しくはボーエン病)、血管障害性の潰瘍及びびらん(例えば、鎌状赤血球症、マルトレル潰瘍、尿毒症性カルシフィラキシス、非尿毒症性カルシフィラキシス、静脈性下肢潰瘍、若しくは動脈性潰瘍)、微生物(例えば、細菌、真菌、ウイルス、若しくはマイコバクテリウム)により引き起こされる外皮性の潰瘍及びびらん、糖尿病により引き起こされる潰瘍及びびらん(例えば、糖尿病性足部潰瘍、糖尿病性リポイド類壊死症、若しくは糖尿病性皮膚障害)、水疱形成性皮膚状態(例えば、表皮水疱症、天疱瘡、若しくは水疱性類天疱瘡)、自己免疫疾患(例えば、壊疽性膿皮症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、若しくはモルフェア)により引き起こされる潰瘍及びびらん、血管炎性の潰瘍及びびらん(例えば、皮膚血管炎、白血球破壊性血管炎、皮膚型結節性多発動脈炎、若しくは顕微鏡的多発血管炎)、又は他の複合病(例えば、化膿性汗腺炎、慢性単純性苔癬、硬化性苔癬、扁平苔癬、ウェゲナー肉芽腫症、クリオグロブリン血症、ベーチェット病、クリオフィブリノーゲン血症、抗リン脂質抗体症候群、アレルギー性皮膚炎、乾癬、若しくは汗孔角化症)により引き起こされる潰瘍及びびらんである、段落67に記載の方法。

69. 前記対象はヒトである、段落50から68のいずれか一つに記載の方法。

70. 前記対象は動物である、段落50から68のいずれか一つに記載の方法。

71. 鎮痛効果、抗炎症効果、抗微生物効果、又は鎮痒効果を有する段落50から70のいずれか一つに記載の方法。

72. オピオイド節約効果を有する段落50から71のいずれか一つに記載の方法。

73. 肉芽組織の成長を刺激する段落50から72のいずれか一つに記載の方法。

74. 前記外皮創傷の少なくとも33%は7日以内に肉芽形成される、段落73に記載の方法。

75. 前記外皮創傷の少なくとも66%は14日以内に肉芽形成される、段落73に記載の方法。

76. 前記局所製剤は、瘢痕形成を減少させるのに有効である、段落50から75のいずれか一つに記載の方法。

77. 前記外皮創傷の性質に応じて又は前記外皮創傷が創傷治癒の様々な段階を経て進行するにつれて前記局所製剤を調整する工程を更に含む段落50から76のいずれか一つに記載の方法。

78. 前記局所製剤を調整する工程は、前記創傷治癒の炎症段階が完了した場合に、前記局所製剤中の1種又は複数のカンナビノイドの濃度を低下させる工程を含む、段落77に記載の方法。

79. 前記局所製剤がカンナビジオール及びテトラヒドロカンナビノールを含む場合には、カンナビジオールの濃度は、調整前には5mg/ml～20mg/mlであり、前記創傷治癒の炎症段階が完了した場合には0.1mg/ml～20mg/mlまで低下しており、テトラヒドロカンナビノールの濃度は、調整前には2mg/ml～10mg/mlであり、前記創傷治癒の炎症段階が完了した場合には0mg/ml～5mg/mlまで低下している、段落78に記載の方法。

80. 前記局所製剤を調整する工程は、前記創傷治癒の炎症段階が完了した場合に、前記局所製剤中の1種又は複数のテルペンの濃度を上昇させる工程を含む、段落77に記載の方法。

81. 前記局所製剤がベータ-カリオフィレンを含む場合には、ベータ-カリオフィレンの濃度は、調整前には30mg/ml～60mg/mlであり、前記創傷治癒の炎症段階が完了した場合には50mg/ml～500mg/mlまで上昇している、段落80に記載の方法。

82. 前記局所製剤を調整する工程は、前記創傷治癒が肉芽形成段階である場合に、前記局所製剤中の1種又は複数のフラボノイドの濃度を上昇させる工程を含む、段落77に記載の方法。

83. 前記局所製剤は、前記創傷治癒が肉芽形成段階である場合に10mg/ml～50mg/mlのケルセチンを含む、段落82に記載の方法。

84. 創傷治癒のための追加の治療法で前記外皮創傷を処置する工程を更に含む段落50から83のいずれか一つに記載の方法。

85. 前記追加の治療法は陰圧創傷閉鎖法である、段落84に記載の方法。

86. 前記追加の治療法は電気刺激療法である、段落84に記載の方法。

87. 対象の外皮創傷の処置のための段落1から45のいずれか一つに記載の局所製剤の使用。

88. 前記局所製剤は、前記外皮創傷上への及び任意選択的な前記外皮創傷を囲む創傷周辺領域上への滴下用である、段落87に記載の使用。

89. 対象の外皮創傷の処置のための、段落39に記載の局所製剤との組み合わせでの段落41又は42に記載の局所製剤の使用であって、段落41又は42に記載の局所製剤は、前記外皮創傷上への滴下用であり、段落39に記載の局所製剤は、前記外皮創傷を囲む創傷周辺領域上へ滴下用である、使用。

90. 前記滴下は、前記局所製剤を垂らすか、噴霧するか、拡散させるか、分散させるか、吹きかけるか、又は広げることを含む、段落89又は90に記載の使用。

91. 1種又は複数のカンナビノイド;1種又は複数のテルペン;及び1種又は複数のフラボノイドを含む経口製剤の使用を更に含む段落87から90のいずれか一つに記載の使用。

92. 前記経口製剤を1日に1回又は2回服用する、段落91に記載の使用。

93. 創傷接触層を含む創傷被覆材の使用を更に含み、前記創傷被覆材は、前記局所製剤後の前記外皮創傷上への適用のためのものである、段落87から92のいずれか一つに記載の使用。

94. 前記創傷接触層は、パラフィンガーゼ被覆材、又は編まれたビスコースレーヨンで作られた被覆材を含む、段落93に記載の使用。

95. 前記創傷被覆材の材料はフォーム被覆材である、段落93又は94に記載の使用。

96. 前記創傷被覆材の材料はフィルム被覆材である、段落93又は94に記載の使用。

97. 対象の外皮創傷の処置用である段落46から49のいずれか一つに記載の創傷被覆材の使用。

98. 前記外皮創傷は、急性であるか、若しくは慢性であるか、停滞しているか、不応性であるか、又はこれらの組み合わせである、段落87から97のいずれか一つに記載の使用。

99. 前記外皮創傷は、皮膚潰瘍、火傷、又は外傷性擦過傷若しくは皮膚裂傷により引き起こされている、段落98に記載の使用。

100. 前記皮膚潰瘍は、糖尿病性潰瘍、圧力損傷潰瘍、動脈性下腿潰瘍、静脈性下腿潰瘍、又は動脈性潰瘍である、段落99に記載の使用。

101. 前記外皮創傷は、皮膚の疾患又は状態により引き起こされている、段落87から98のいずれか一つに記載の使用。

102. 前記皮膚の疾患又は状態は、皮膚がん(例えば、原発性腫瘍、転移性腫瘍、若しくはボーエン病)、血管障害性の潰瘍及びびらん(例えば、鎌状赤血球症、マルトレル潰瘍、尿毒症性カルシフィラキシス、非尿毒症性カルシフィラキシス、静脈性下肢潰瘍、若しくは動脈性潰瘍)、微生物(例えば、細菌、真菌、ウイルス、若しくはマイコバクテリウム)により引き起こされる外皮性の潰瘍及びびらん、糖尿病により引き起こされる潰瘍及びびらん(例えば、糖尿病性足部潰瘍、糖尿病性リポイド類壊死症、若しくは糖尿病性皮膚障害)、水疱形成性皮膚状態(例えば、表皮水疱症、天疱瘡、若しくは水疱性類天疱瘡)、自己免疫疾患(例えば、壊疽性膿皮症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、若しくはモルフェア)により引き起こされる潰瘍及びびらん、血管炎性の潰瘍及びびらん(例えば、皮膚血管炎、白血球破壊性血管炎、皮膚型結節性多発動脈炎、若しくは顕微鏡的多発血管炎)、又は他の複合病(例えば、化膿性汗腺炎、慢性単純性苔癬、硬化性苔癬、扁平苔癬、ウェゲナー肉芽腫症、クリオグロブリン血症、ベーチェット病、クリオフィブリノーゲン血症、抗リン脂質抗体症候群、アレルギー性皮膚炎、乾癬、若しくは汗孔角化症)により引き起こされる潰瘍及びびらんである、段落101に記載の使用。

103. 前記対象はヒトである、段落87から102のいずれか一つに記載の使用。

104. 前記対象は動物である、段落87から103のいずれか一つに記載の使用。

105. 鎮痛効果、抗炎症効果、抗微生物効果、又は鎮痒効果を有する段落87から104のいずれか一つに記載の使用。

106. オピオイド節約効果を有する段落87から105のいずれか一つに記載の使用。

107. 肉芽組織の成長を刺激する段落87から106のいずれか一つに記載の使用。

108. 前記外皮創傷の少なくとも33%は7日以内に肉芽形成される、段落107に記載の使用。

109. 前記外皮創傷の少なくとも66%は14日以内に肉芽形成される、段落107に記載の使用。

110. 瘢痕形成を予防する段落87から109のいずれか一つに記載の使用。

111. 血管拡張及び/酸素供給を促進する段落87から110のいずれか一つに記載の使用。

112. 前記外皮創傷の性質に応じて又は前記外皮創傷が創傷治癒の様々な段階を経て進行するにつれて前記局所製剤を調整する工程を含む段落87から111のいずれか一つに記載の使用。

113. 前記局所製剤を調整する工程は、前記創傷治癒の炎症段階が完了した場合に、前記局所製剤中の1種又は複数のカンナビノイドの濃度を低下させる工程を含む、段落112に記載の使用。

114. 前記局所製剤がカンナビジオール及びテトラヒドロカンナビノールを含む場合には、カンナビジオールの濃度は、調整前には5mg/ml～20mg/mlであり、前記創傷治癒の炎症段階が完了した場合には0.1mg/ml～20mg/mlまで低下しており、テトラヒドロカンナビノールの濃度は、調整前には2mg/ml～10mg/mlであり、前記創傷治癒の炎症段階が完了した場合には0mg/ml～5mg/mlまで低下している、段落113に記載の使用。

115. 前記局所製剤を調整する工程は、前記創傷治癒の炎症段階が完了した場合に、前記局所製剤中の1種又は複数のテルペンの濃度を上昇させる工程を含む、段落112に記載の使用。

116. 前記局所製剤がベータ-カリオフィレンを含む場合には、ベータ-カリオフィレンの濃度は、調整前には30mg/ml～60mg/mlであり、前記創傷治癒の炎症段階が完了した場合には50mg/ml～500mg/mlまで上昇している、段落115に記載の使用。

117. 前記製剤を調整する工程は、前記創傷治癒が肉芽形成段階である場合に、前記局所製剤中の1種又は複数のフラボノイドの濃度を上昇させる工程を含む、段落112に記載の使用。

118. 前記局所製剤は、前記創傷治癒が肉芽形成段階である場合に10mg/ml～50mg/mlのケルセチンを含む、段落117に記載の使用。

119. 創傷治癒のための追加の治療法を更に含む段落87から118のいずれか一つに記載の使用。

120. 前記追加の治療法は陰圧創傷閉鎖法である、段落119に記載の使用。

121. 前記追加の治療法は電気刺激療法である、段落119に記載の使用。

122. 段落1から45のいずれか一つに記載の局所製剤が入っている容器、又は段落1から45のいずれか一つに記載の局所製剤を形成するための材料が入っている複数の容器を含むキット。

123. 外皮創傷及び任意選択的な前記外皮創傷を囲む創傷周辺領域に前記局所製剤を直接適用するための使用説明書を更に含む段落122に記載のキット。

124. 段落50から86のいずれか一つに記載の方法に従って外皮創傷を処置するために前記局所製剤を使用するための使用説明書を更に含む段落122又は123に記載のキット。

125. 前記局所製剤を調製するために前記複数の容器中の前記材料を使用するための使用説明書を更に含む段落122から124のいずれか一つに記載のキット。

126. 創傷床に前記局所製剤を適用するための1つ又は複数のアプリケーターを更に含む段落122から125のいずれか一つに記載のキット。

127. 段落46から49のいずれか1つに記載の1つ又は複数の創傷被覆材を更に含む段落122から126のいずれか一つに記載のキット。

128. 対象の外皮創傷に及び任意選択的な前記外皮創傷の創傷周辺領域に、カンナビジオール又はカンナビジオール酸、及び液体担体を含む局所製剤を滴下する工程を含む方法。

129. 前記局所製剤は、カンナビジオール又はカンナビジオール酸、及び液体担体からなる、段落128に記載の方法。

130. 前記局所製剤を外皮創傷に滴下する、段落128又は129に記載の方法。

131. 前記液体担体は、アロエベラゲル、ヒアルロン酸ゲル、植物油、中鎖トリグリセリド、プルロニックレシチンオルガノゲル、又はリポソーム成分を含む経皮基剤を含む、段落128から130のいずれか一つに記載の方法。

132. 前記液体担体はアロエベラゲル又はヒアルロン酸ゲルを含む、段落131に記載の方法。

133. 処置期間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、又は創傷治癒が完了するまでである、段落50から86のいずれか一つに記載の方法。

134. 処置期間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、又は創傷治癒が完了するまでである、段落128から132のいずれか一つに記載の使用。

(実施例1:カンナビノイド、テルペン、及びフラボノイドの局所製剤の調製)
この製剤を、無菌技術を使用して30mlのアリコートに調製した。アロエベラゲル(Realaloe Canada社, British Columbia, Canadaの商品名「Aloe Gel」を購入した)10ml、及びヒアルロン酸ゲル(8mg/mlのヒアルロン酸を含む;Naka Professional社, Toronto, Canada M9W 5S2の商品名「PRO HA + C」を購入した)10mlを、無菌容器に静かに注いだ。次いで、このゲル混合物に、ジオスミンの乾燥粉末形態(Xymogen社, 32819 USAの商品名「Diovasc」を購入した)及びケルセチン(Alpha Science Laboratories社, Toronto, Canadaの商品名「Quercetin Capsules」を購入した)(それぞれ500mgに相当する)を添加した。次いで、THCオイル(20mg/mlのTHCを含む; Tweed社, Smiths Falls, Ontario, Canadaの商品名「Red Cannabis Oil」を購入した)1.5ml、及びCBDオイル(20mg/mlのCBDを含む; Tweed社, Smiths Falls, Ontario, Canadaの商品名「Yellow Cannabis Oil」を購入した)3.5mlを添加した。最後に、ベータ-カリオフィレン(814.5mg/mlのベータ-カリオフィレンを含む; True Terpenes社, 2416 N Hayden Island Drive, Portland, Oregon, USA, 97217から購入した)3ml、及びリナロール(852.9mg/mlのリナロールを含む; True Terpenes社, 2416 N Hayden Island Drive, Portland, Oregon, USA, 97217から購入した)1mlを添加した。次いで、この混合容器を閉じて、30秒にわたり振盪した。この混合容器を暗色テープで覆って遮光した。調製した製剤は、a)2.3mg/mlのカンナビジオール及び1.0mg/mlのテトラヒドロカンナビノール;(b)81.5mg/mlのベータ-カリオフィレン及び28.4mg/mlのリナロール;並びに(c)16.7mg/mlの微粉化ジオスミン及び16.7mg/mlの微粉化ケルセチンを含んだ。

(実施例2:創傷治癒におけるカンナビノイド、テルペン、及びフラボノイドの局所製剤の症例報告)
この実施例は、実施例1で調製した局所製剤の有効性を実証しており、この局所製剤を、慢性で不応性の創傷の創傷床に局所滴下した。この処置により慢性の不能性創傷の治癒が促進されることが分かった。

カンナビノイド、テルペン、及びフラボノイドを配合した混合物を、2013年から右脚に大きな慢性創傷がある85歳の女性の創傷床に局所滴下した。この患者はまた、CHF、心房細動、及び変形性関節症にも罹患していた。この創傷には、組織病理学的特徴及び免疫蛍光学的特徴で特定された突発性壊疽性膿皮症の臨床症状があった。この患者は、プレドニゾン、イムラン、シクロスポリン、及びインフリキシマブ等の従来の医薬品を拒否した。

処置を、2017年11月1日に開始した。高度に不均一な創傷では、元々の壊死した領域の内側での急速な肉芽形成及びその後の上皮増殖、並びに90日の間での創傷領域の顕著な縮小が見られた。創傷での肉芽形成に加えて、この患者はまた、創傷に関連する疼痛及び滲出の減少を経験したことも報告した。

この患者の処置の期間中に、創傷のカラー写真を、患者の住居で日常的に撮影した。代替として、創傷の最長の長さ及び最大の幅を手動で記録した。

2017年11月1日～2018年1月30日(合計:90日間)の期間中に、患者を35回往診した(平均頻度:2.6日/往診)。119枚の画像(平均:3.4枚の画像/来診)を解析した。1台のカメラの視野(FOV)に収まり得ない創傷の大きな表面に起因して、各往診時に複数の画像を撮影した。

各画像で、創傷の境界の輪郭を手動で描いた。この輪郭から、輪郭点により定義される多角形領域マスクを使用して創傷を抽出した。この領域を、目的の領域(ROI)と定義する。画像に対して、Red-Green-Blue (RGV)空間からHue-Saturation-Value (HSV)空間への色空間変換を実施した。HSV空間(又は他の類似のアプローチ)は、意味的に異なる対象物間のはるかに高いコントラストに起因して、皮膚等の異なる対象物のセグメンテーションを実施するために一般に使用される。色相空間値は、0～360の無次元値で一般に表されており、最低値に戻る。0及び360は赤色を示し、緑色は120であり、青色は240である。目的の色は赤色波長付近であることから、-180～180の色相区間中の様々な期間を取った。結果として、0、120はそれぞれ赤色及び緑色のままであったが、青色は、一周期シフトして(240-360)=-120となり、最も重要なことに、ヒストグラム解析に関して赤色の全てのピクセルが互いに隣り合い、より便利なビニングが可能となった。最後に、色相区間の異なる範囲を選択し得る異なるソフトウェアプラットフォーム間の相互運用性のために、範囲(-180,180)を(-0.5,0.5)に正規化した(例えば、従来の8ビットデータ構造に適合するように、色相範囲を0～255にするように選択し得る)。ROI内の色相チャネル中の全ピクセルを、ヒストグラムでカウントした。経験的閾値を適用して、創傷内のピクセルを、「壊死」、「肉芽」、「上皮」、及び「ラベルなし」に分類した。

壊死、肉芽、及び上皮の領域がある程度連続していると仮定して、形態学的操作を実施して分類の精度を改善した。最初に、適切なサイズの画像浸食構造化要素を適用して、小さい誤分類領域を排除した。次いで、同じ構造化要素を使用する拡張フィルタを適用して、分類された領域の正確なサイズを復元した。

可視化のために、各領域に小さい拡張構造化要素を適用し、続いて、この領域を減算した。この一連の操作により、分類された領域の外部輪郭を描くことが可能となる。分類が異なる領域を、異なる輪郭色で描写した。

最後に、創傷内部の各タイプのピクセル分類の割合を算出して、ラベルが付されたタイプの組織である創傷内の領域のパーセントとして解釈した。
肉芽%=「肉芽」ピクセルの数/創傷中にピクセルの総数
上皮%=「上皮」ピクセルの数/創傷中のピクセルの総数

解析の全パイプラインを、OpenCVコンピュータビジョンライブラリを使用してPythonプログラム言語で実装した。

画像解析に加えて、創傷領域の上限の推定値は、測定された最大の幅及び最長の長さにより提供される:創傷領域≒最長の長さ×最大の幅。

統計解析を、Python(バージョン3.6.2、SciPyバージョン0.19.1)及びMATLAB(登録商標、バージョンR2016a)で実施した。

15日目、41日目、及び87日目の代表的な画像、並びのその解析を、図3a～図3cに示す。各図の左上の画像を、輪郭が描かれた、分類された領域と共に撮影した(濃い灰色:肉芽、白色:上皮組織)。各図の右上の画像は、各画像から算出された色相チャネル(実線で囲まれた領域)を示す。各図の下のグラフは、創傷領域内の色相値ヒストグラムを示す。肉芽組織の割合の増加に起因して、15～41日目まではピークが有意により高く、より狭くなり、上皮組織の量の増加に起因して、87日目にピークがわずかにより広くなることに留意されたい。創傷治癒は、30日目前に組織が急速な肉芽形成を開始した、30日目以前の第1期と、肉芽形成プロセスが100%近くに飽和して上皮増殖が始まる、30日目以降の第2期との2つの別個の期に区別され得る。この分割を、図4に示されている統計の概要で明確に観察し得る。

背景節で論じたように、肉芽形成の初期は、ヒストグラムピークが狭くなり、ピークが大きくなることを特徴とする。肉芽形成が飽和して上皮が形成され始める治癒の第2期では、ヒストグラムは徐々に黄色の領域となり、ピークが小さくなり、これは、肉芽組織が上皮組織に変化していることを表す。

創傷のサイズ並びに肉芽及び上皮組織の割合の蛍光を、図5a～図5c及び図4にそれぞれ示す。図5a～図5cでは、各図において、「X」で表される全データ点の線形回帰線が点線で示されている。図5aの線形回帰線の方程式はy=-0.106x+19.6であり、決定係数(R²)は0.774であり、図5bの線形回帰線の方程式はy=-0.059x+9.6であり、決定係数(R²)は0.930であり、図5cの線形回帰線の方程式はy=-1.545x+175.8であり、決定係数(R²)は0.903である。

2つ指標が異なる量を測定しており、図5a～図5cでは創傷の全サイズが考慮され、図4では創傷内部の組織が考慮されることに留意することが重要である。この違いは、長さ及び幅の積がR²=0.903を有する図5cでの強い線形減少傾向で現れている。これに対して、図4は、迅速な初期の肉芽形成及び上皮増殖、並びに数日後の増殖の飽和を示す。これは、創傷の治癒プロセスを十分に理解するために、これら2つのメトリクスを併せて観察することが最良であることを示唆する。

今回観察された劇的な創傷治癒結果は、カンナビノイド、テルペン、及びフラボノイドの増強及び相乗効果の発生を示唆する。

(実施例3:オープラベル試験)
平均して2年超にわたり慢性の症例で構成されている停滞している不応性創傷のコホートに対してオープランベル試験を開始し、本発明の局所製剤で処置した。この局所製剤を創傷床に直接適用し、場合によっては、創傷床及び創傷周辺領域に直接適用した。全ての症例は、局所的ベストプラクティス及び創傷床の前処理の原則に適合する全ての利用可能な根拠に基づく医学処置を既に受けていた。全ての患者は、実験的治療を受けるためのインフォームドコンセントを提出した。

患者の募集要項の概要を、下記にまとめる:
● 「複雑な患者」に影響を及ぼす「複雑な創傷」
● 42例の不応性の創傷を有する33例の患者
○ 皮膚膜を伴う創傷を有する31例の患者
○ 粘膜を伴う創傷を有する2例の患者
● 創傷の診断:
○ 静脈性下肢潰瘍(16例の創傷)
○ 自己免疫(壊疽性膿皮症、関節リウマチ、顕微鏡的多発血管炎、及び結節性多発動脈炎を含む)(10例の創傷)
○ 非尿毒性カルシフィラキシー(3例の創傷)
○ 尿毒性カルシフィラキシー(2例の創傷)
○ 糖尿病性足部潰瘍(1例の創傷)
○ 褥瘡(2例の創傷)
○ 術後創傷(2例の創傷)
○ 鎌状赤血球症(3例の創傷)
○ 悪性創傷(1例の創傷)
○ 粘膜(膣及び肛門周囲の膜を含む)(2例の創傷)
● 創傷の持続期間:6ヶ月超(6ヶ月～12年の範囲)
○ 性別
■ 24例/33例 女性
■ 9例/33例 男性
○ 年齢
■ 平均=70.5歳
■ 範囲:28.5～90.5
○ 一般状態:(完全に健康な人のスコア100%)
■ 平均=70.0%
■ 範囲:30%～100%
○ M3多疾病罹患指標(完全に健康な人のスコア0)
■ 平均=3.16
■ 範囲:0.12～6.91

処置に使用した局所製剤を、下記のtable(表1)で特定する。

試験した33例の患者の内、23例の患者で完全な創傷閉鎖を観察し、7例の患者で進行性の創傷閉鎖を観察し、2例の患者で有意な創傷閉鎖を観察しなかった(一方は、重度の糖尿病性シャルコー足及び骨髄炎を有しており、他方は悪性腫瘍と診断された)。2個の創傷を有する1例の患者は、追跡調査不能であった。追跡調査不能であった1例以外の全ての患者は、5～7日以内に臨床的に適切な疼痛緩和を経験した。オピオイド鎮痛薬の利用の減少、及び全身性抗生物質の利用の減少も観察し、全身性の又は局所的な有害反応を観察しなかった。切断された患者はいなかった。

(実施例4:カンナビノイド、テルペン、及びフラボノイドの局所製剤のさらなる試験)
局所製剤を、下記の割合を使用してアリコートで調製した-F21、F22、及びF27～F30では、CBD及びTHCaの指定量を2mlの全油量で供給し、F23及びF24では、THCaの指定量を2ｍｌの全油量で供給し、CBDの指定量を4mlの全油量で供給し、F25及びF26では、CBDの指定量を3mlの全油量で供給した。

９例の不応性創傷を、製剤F21～F30で処置した。ヒアルロン酸及びアロエベラゲルの混合物で配合された製剤F21、F23、F25、F27、及びF29を、創傷床に適用した。リポソーム基剤で配合された製剤F22、F24、F26、F28、及びF30を、創傷周辺領域に適用した。

9例の患者は、下記の疾患に罹患していた。
● 血管性疾患
○ 壊疽性膿皮症(F23及びF24で処置した2例の患者-3個の創傷;F27及びF28で処置した1例の患者)
● 血管障害性疾患
○ 尿毒性カルシフィラキシー(F25及びF26で処置した1例の患者;複数の創傷がある2本の脚;この実施例の後の症例報告を参照されたい)
○ 非尿毒性カルシフィラキシー(F25及びF26で処置した2例の患者;複数の創傷がある3本の脚;この実施例の後の症例報告を参照されたい)
○ 鎌状赤血球症(F21及びF22で処置した1例の患者;3個の創傷を有する2本の脚;この実施例の後の症例報告を参照されたい)
○ 白血球破壊性血管炎(F28及びF29で処置した1例の患者)
○ 汗孔角化症(F29及びF30で処置した1例の患者: この実施例の後の症例報告を参照されたい)

下記の治療的有用性を観察した。
● 創傷関連疼痛(WRP)の緩和:局所適用の5～10分以内に、疼痛の臨床的に有意な緩和(11ポイントの疼痛スケールで30%超)を観察し、全身性オピオイドの利用が30%～50%減少した;
● 創傷閉鎖及び創傷治癒/成熟の促進;
並びに
● 瘢痕組織形成の減少、及び皮膚線維化の減少: 肥厚性瘢痕は形成されず、硬結も観察されず、処置は、ベベル欠損が起きることなく優れた美容効果を示した。

創傷床用製剤と創傷周辺用製剤との併用により、創傷が、創傷床用製剤のみの使用と比較して平均1.3倍(1.2倍～1.5倍)早く閉鎖した(cm²/日)。更に、THCaの使用により、創傷が、THCaの不使用と比較して平均5.3倍(2倍～7倍)早く閉鎖した(cm²/日)。更に、リナロールの使用により、創傷が、リナロールの不使用と比較して平均3．8倍(3.2倍～4.3倍)早く閉鎖した(cm²/日)。

鎌状赤血球症下腿潰瘍の処置
鎌状赤血球症患者のこの症例報告は、この実施例で開示されている局所製剤の有効性を示す。この処置は、持続期間が6ヶ月を超えており、全ての利用可能なベストプラクティス処置に失敗していた不応性の非治癒性創傷の創傷閉鎖を促進することが分かった。

44歳の女性は、両方の外側足首と左側の内側足首とを含む12年もの慢性的な潰瘍の再発の病歴を有する慢性疾患患者であった。彼女は、緩和パフォーマンススケールスコアが60%のであり(健常者のスコア100%)、M3多疾病罹患指標が3.35である(典型的な集団からの人の3分の2のスコアゼロ)。この患者はまた、右心不全及び末梢血管疾患も罹患しており、ヘモグロビン濃度は65～75g/Lの範囲であり、酸素飽和度は常に90%未満であった。

この患者を、彼女の右外側足首、左内側足首、及び左外側足首に位置する３箇所の創傷部位へのF21及びF22の毎日の局所適用で処置した。各創傷部位に対して、彼女は最初に、創傷床にF21を適用し、創傷周囲外皮の4～6cm半径のカフにF22を適用した。次いで、彼女は、上に1層のJelonet(商標)及び1層のMesorb(商標)を適用し、続いて、ガーゼクリングロール、Comprilan、及びEasifixを順次使用して下肢をらせん状に包帯した。スマートフォンによる写真撮影を毎日行って、創傷サイズを推定した。

処置の0日目に、患者の右外側、左内側、及び左外側の創傷のサイズを、それぞれ11.0cm²、1.8cm²、及び5.4cm²と推定した。24日目に、左内側足首の創傷は完全に閉鎖した。45日目に、右外側及び左外側の創傷は、それぞれ97%及び98.5％閉鎖した。線形回帰モデルを使用すると、創傷閉鎖速度は、右外側、左内側、及び左外側の足首の創傷に関して、それぞれ0.30cm²/日、0.062cm²/日、及び0.15cm²/日であった。割合で表すと、3つ創傷は、それぞれ2.7%/日、3.5%/日、及び2.8%/日の速度で閉鎖した。

45日目後、患者は処置を中止し、胆嚢炎による敗血症で入院した97日目まで追跡不能となった。彼女の右外側及び左外側の足首の創傷は、11.14cm²及び7.46cm²まで悪化しており、0日目の創傷のサイズと比べて大きかった。彼女の左内側の創傷は閉鎖したままであった。患者は、残り2箇所の創傷部位へのF21及びF22の同じ毎日の局所適用を再開することに同意した。

入院日からの処置の53日目後、残り両方の創傷は完全に閉鎖した。右外側足首及び左外側足首の創傷の閉鎖速度は、0.22cm²/日(又は1.9%/日)及び0.13cm²/日(又は1.7%/日)であった。処置の進行を、図7に示す。

不応性の非尿毒症性カルシフィラキシス(NUC)下腿潰瘍の処置
この研究は、6ヶ月超の持続期間の不応性NUC下腿潰瘍を有する2例の高齢白人女性を対象とした。完全な創傷閉鎖が達成されるまで、創傷床及び創傷周辺組織の両方にF25及びF26を毎日適用した。創傷を定期的に写真撮影し、デジタル画像を面積測定分析に供して、肉芽形成及び上皮化の程度を客観的に定量した。疼痛スコアの代理/代用としての鎮痛薬の利用も追跡した。コホートは、3.31の平均M3多疾病罹患指標を有した。完全な創傷閉鎖は、平均76.3日で達成された。加えて、平均63日後は、鎮痛薬は不要であった。この処置は、有害反応がなく良好な耐容性を示した。

方法
6ヶ月超の持続期間の有痛性で非治癒性の下腿潰瘍を有する2例の女性患者が、Toronto, Canadaの地域相談創傷管理クリニックに紹介された。両方の患者とも、WBPに従う全ての利用可能なベストプラクティスに失敗していた。局所製剤F25及びF26を、創傷床及び創傷周辺組織に毎日適用した。

F25及びF26は化学的に等価であるが、それぞれ創傷床及び無傷の外皮を介した吸収を促進する別々のビヒクルに配合されている。創傷床が、100%上皮化されていると定義される完全な創傷閉鎖まで、毎日の処置を継続した。

初診時に、M3多疾病罹患指標ツールを使用して、全体的な医学的複雑さの程度を算出した。加えて、両方の患者とも、組織病理学的評価及び免疫蛍光学的評価のための創傷の4cmパンチ生検に同意し、NUCが確認された。無菌生理食塩水による穏やかな洗浄後、各患者の創傷床にF25の均一な薄層を毎日適用し、創傷周辺外皮の4～6cm半径のカフにF26の均一な薄層を毎日適用した。次いで、組織を、それぞれ1層のJelonet及びMesorbで覆い、続いて、中足骨趾節関節の高さと、膝下腔との間で、ガーゼクリングロール、Comprilan、及びEasifixを順次使用して下肢をらせん状に包帯した。

処置結果を追跡して統計解析を実施するために、創傷の画像をスマートフォンカメラ(iPhone（登録商標）6及びXS, Apple Inc.)で取得した。単純面積測定創傷画像解析技術を使用して、各画像の創傷領域の輪郭を主導で描き、肉芽形成及び再上皮化の観点で、相対的な創傷面積の変化及び相対的な創傷組成の変化を算出した。データを線形回帰モデルにもフィットさせて、全体的な傾向及び創傷が完全に閉鎖される推定時間を報告した。オピオイド鎮痛薬の毎日の利用を、疼痛の重症度をモニタリングして測定するための代理/代用として予め文書化した。下記で説明する各患者の検査結果を、下記のtable(表3)に示す。

患者A
85歳の白人女性は、右脚に有痛性の潰瘍の6ヶ月の病歴を示した。彼女の病歴には、慢性うっ血性心不全、心臓弁膜症、肺高血圧症、中程度の認知症、２型真性糖尿病、心房細動(Xarelto 2.5 mg bid)、全身性高血圧、骨関節炎、外科的に融着した右足首、及び高脂血症が含まれていた。彼女のM3共存症指標は3.59であった。患者Aは、彼女の疼痛レベルを数値評価スコアで表現することができなかった。しかしながら、彼女の介護者は、この研究の開始時に、この患者はこれまで同様のレベルの苦痛を感じていたことはなかったと述べた。彼女の介護者は、強力なオピオイドに対する「アレルギー」の疑わしい病歴を共有してており、そのため、疼痛を和らげるために、TYLENOL及びコデインNo.3錠剤、USP(300mg/30mg)のみを使用することを選択した。

臨床検査時に、患者Aは、彼女の右脚の前外側面を含む5つの壊死性潰瘍を有していた。軽度の静脈性リンパ浮腫が認められた。

74日にわたり撮影されたこの創傷領域の27枚の良質な画像が解析に利用可能であり、処置の異なる段階での代表的な画像を図8Aに示す。この創傷領域は37日目に50%閉鎖され、74日目(2.5ヶ月)で完全に閉鎖された。線形回帰モデルによれば、創傷は77.0日で閉鎖すると予想され(フィットされた傾き=-1.4%/日)、図8Bに示す。

面積測定創傷画像解析により、処置段階中の創傷床における全体的な表現型の変化が評価され、結果を図8Cに示す。下記の特徴的な2段階の創傷閉鎖プロセスを観察している:処置の前半では、肉芽形成が創傷治癒状況を支配しており、総創傷面積の減少は比較的小さい(最初の34日にわたる肉芽形成の傾き=+1.8%/日)。処置の後半では、肉芽組織を置き換え、創傷面積を急速に収縮させることにより、再上皮化プロセスが急速に追いつき、最終的な創傷閉鎖が達成された(34日目から閉鎖までの再上皮化の傾き=+1.8%/日)。

疼痛管理に関して、患者Aは、当初は、1日当たり10錠のTYLENOL及びコデインNo.3錠剤を必要とした。18日目には、鎮痛薬の必要量が33%減少し、これは、臨床的に有意な程度の鎮痛と類似していた。処置の57日目には、患者は、鎮痛のためにTYLENOL及びコデインNo.3錠剤をもはや必要としなくなった。

患者B
69歳の白人女性は、右脚に有痛性潰瘍の8ヶ月の病歴を示し、左脚に潰瘍の4ヶ月の病歴を示した。彼女の病歴は、2型真性糖尿病、関節リウマチ、全身性高血圧、変形性関節症、及び高脂血症を示した。彼女のM3共存症指標は3.02であった。試験開始前3週間にわたり、患者Bは、激痛のために、完全に寝たきりであり、身の回りの世話を他人に頼っていた。

臨床検査では、患者Bは、両脚に多数の壊死性潰瘍を有しており、これらは円周方向に広がっていた。軽度の静脈性リンパ浮腫が認められた。

81日にわたり撮影された両脚の後側面の約44枚の良質が画像を、2本の脚のそれぞれに関する解析に含め、それぞれ図9A及び図9Bに示す。図9Cに示すように、左脚の創傷領域は、約36～41日目に50％閉鎖され、79日目(2.6ヶ月)に完全に閉鎖されたことが分かった(フィットされた傾き=-0.8%/日)。右脚の創傷は、全体的にやや早く治癒された(図9D)。約32～36日目に50%閉鎖され、74日目(2.4ヶ月)に完全に閉鎖された(フィットされた傾き=-1.2%/日)。

面積測定創傷画像解析により、図9Eに示すように、上記で説明した患者Aと非常に類似する2層の創傷治癒反応が示された。処置の前半は、肉芽組織の増加を特徴とし(最初の25日間にわたる肉芽形成の傾き:左脚=+2.3%/日、右脚=+1.1%/日)、後半は、急速な最上皮化及び創傷の閉鎖を特徴とした(25日目から閉鎖までの再上皮化の傾き:左脚=+1.5%/日、右脚=+1.8%/日)。

患者Bは、当初は、1日当たり188mgの経口硫酸モルヒネ当量を必要とした。19日目には、鎮痛薬の必要量が33%減少し、これは、臨床的に有意な程度の鎮痛と類似していた。彼女は、21日目には介助を受けつつ歩き始め、54日目には完全に移動して自立するようになった。処置の68日目に、彼女はもはや鎮痛薬を一切必要としなくなった。

この試験の全過程を通じて、いずれの患者も、有意な副作用を、全身的に、局部的に、又は局所的に経験しなかった。

尿毒症性カルシフィラキシス下腿潰瘍の処置
尿毒症性カルシフィラキシス下腿潰瘍を有する患者のこの症例報告は、この実施例で開示されている局所製剤の有効性を更に示す。この処置は、難治性の非治癒性創傷に悩まされている高レベルの併存疾患を有する患者の創傷治癒を促進することが分かった。

持続期間が12ヶ月を超える両脚潰瘍を有する74歳の女性は、この試験で、切除されている両脚の大きな壊死性創傷を示した。生検により、尿毒症性カルシフィラキシスの診断が確認された。この患者はまた、末期心不全及び末梢血管疾患にも罹患しており、更には、末期糖尿病性腎症のために血液透析を受けていた。彼女は非常に虚弱であり、サルコペニアであり、緩和パフォーマンススケールスコアは50%(健常者のスコア100%)であり、M3多疾病罹患指標が4.79であった(典型的な集団からの人の3分の2のスコアゼロ)。この試験での彼女の処置の経過中に、彼女の平均ヘモグロビンは91g/Lであり、彼女の酸素飽和度は常に90%未満であった。この患者は、他の利用可能な実験的処置に対する医学的禁忌を有していた。

この患者を、彼女の左脚及び右脚の下部に位置する2箇所の創傷部位へのF25及びF26の毎日の局所適用で処置した。各創傷部位に対して、彼女は最初に、創傷床にF25を適用し、創傷周囲外皮の4～6cm半径のカフにF26を適用した。次いで、彼女は、上に1層のJelonet(商標)及び1層のMesorb(商標)を適用し、続いて、ガーゼクリングロール、Comprilan(商標)、及びEasifix(商標)を順次使用して彼女の下肢をらせん状に包帯した。この患者は、処置の終了前に心臓の状態のために死亡し、処置期間は合計21日となった。彼女の1週間に3回の血液透析セッションのために、21日の期間にわたる製剤の適用はわずか11回に制限された。処置の0日目、7日目、及び21日目にデジタル画像を撮影して、創傷のサイズを推定した。画像を、面積測定画像解析を使用して解析した。

画像の遡及的検討により、3週間の処置の終了までに、左脚及び右脚それぞれで9%及び5%の全体的な創傷サイズの減少が示された。創傷床における組織の肉芽形成の遙かに大きい増加も観察され、左脚及び右脚それぞれでの総創傷サイズの59％及び78％が、21日目に肉芽形成された。この処置の経過を通じて、患者は、いかなる局所的な又は全身的な有害反応も経験しなかった。

汗孔角化症を併発した慢性動脈動脈-静脈潰瘍の処置
90歳の男性は、2年超の持続期間の不応性の周方向右脚潰瘍を呈した。この患者は、彼の動脈-静脈潰瘍の慢性化により、広範な汗孔角化症を発症した。創傷を、創傷床への製剤F29の毎日の局所適用及び創傷周辺領域へのF30の毎日の局所適用により処置した。創傷を定期的に写真撮影し、デジタル画像を面積測定分析に供して、上皮化の程度を定量した。この創傷の最初のサイズを、約176cm²と推定した。線形回帰モデルと使用すると、創傷閉鎖速度は、この処置期間にわたり1.57cm²/日であるか、又は総創傷面積の割合で表すと0.87%/日であった(図10)。

(実施例5:悪性創傷の緩和にける医療大麻の症例報告)
右頬部に外方増殖性(菌糸化)創傷を有する44歳の男性は、3年前に右頬腔の扁平上皮癌と診断されていた。彼は腫瘍を外科的に切除しており、その後、外部ビーム照射療法及び科学療法を受けていた。この適切ながん処置にもかかわらず、彼は頬の再発を発症し、この再発は、最終的には頬を浸食して、口腔皮膚瘻及び関連する外方増殖性病変を生じた。医療大麻(MC)による処置前2年にわたり、彼は、さらなる従来のがん治療から離れて主に自然療法による処置を支持することを選択した。高用量のヒドロモルフォン、プレガバリン、及びデキサメタゾンを使用したにもかかわらず、彼は、創傷被覆材の変更に伴う随意的な偶発的疼痛(創傷関連の処置痛)と共に、継続的な(目立たない)全身性右半顔面痛を経験し続けた。彼は、平均1日疼痛スコアを10の内の9と評価した。加えて、彼はまた、便秘及び眠気等の鎮痛薬による副作用があるとも報告した。彼はまた、右側の開口障害、憂うつ、不眠症、吐き気、及び食欲不振と共に、顔面変形による深刻な審美的苦痛に苦しんでいるとも報告した。

開始時に、彼に、認定されたVolcano(商標)気化器ユニットを介して送達されるTWEED社の気化MC(ARGYLE(商標);THC 7.25% + CBD 8.21%)の試験を提案した。特定の系を戦略的に選択して、THC及びCBDの療法の鎮痛効果を最大化し、更には、高用量のTHC系で一般的に経験される鎮痛及び精神異常発現性の副作用を軽減した。

彼の2回目の診療時に、彼は、ベースライン及び随意の偶発的な疼痛の療法の有意な減少を報告した。彼は、1日当たり0.5～1.0gの乾燥大麻を使用し、毎日の創傷被覆材の交換前に2～4時間及び15分毎に気化させると述べた。彼の疼痛の軽減は非常に顕著であり、これにより、プレガバリン及びデキサメタゾンを中止し、更にはヒドロモルフォンをMC前投与量の約25％まで減少し得た。彼はまた、開口障害及び吐き気が少なくなり、食欲、睡眠、及び効果が改善されたとも報告した。重要なことに、彼は、MCの悪影響を報告しなかった。更に、彼の全体的な一般状態及び症状のコントロールは、彼が医療関係者として時間を変更して働くことを可能にするほど良好であった。

彼の3回目及び4回目の診療時に、彼の悪性創傷はサイズが増加したことを観察し、彼の一般状態はわずかに低下しただけであり、彼の平均1日疼痛スコアは許容範囲内に留まり、更には必要な1日オピオイド使用量はわずかに増加した。残念ながら、彼の開口障害及び口腔皮膚瘻により、気化MCの継続的な使用は技術的に困難となった。

患者はMC療法でそのような前向きの結果を経験したことから、彼は、代替送達システムを通して継続することを切望した。そのため、彼に非遺伝子改変有機ヒマワリ油(TWEED社のARGYLE THC 5.24% + CBD 8.02%)に配合された局所MCの試験を提案した。彼に、外側及び頬内の療法で、悪性創傷全体に1～2ccのMCオイルを適用してデジタル的に広げるように指示した。彼にはまた、彼の口腔全体に残っているオイルを口の中で回して飲み込むようにもアドバイスした。

彼の5回目の診療時に、彼は、一貫して局所MCを1日4回使用していることを報告した。彼は、疼痛の緩和は適用後10～15分で始まり、適用後最大2時間にわたり続くと述べた。彼は、局所MCの使用によるいかなる否定的な経験も報告しなかった。彼の4回目の診療と5回目の診療との間に、彼の状態は全体的に悪化し始め、彼は、毎日のオピオイド使用量を2倍にすることを求めた。興味深いことに、彼の悪性創傷のサイズは、4週間の間隔で約5%減少した。

彼の最後の診療の4週間後、彼は、血液量減少で急性総合病院に入院した。その結果、彼は追跡不能となり、彼の入院時にMCの使用を中止した。彼は3週間後に死亡した。

MCによる5ヶ月間の処置の彼の臨床経過の概要を、Table 1(表4)にまとめる。

この症例報告は、MCが悪性創傷の状況において効果的な疼痛及び症状の管理を提供する可能性を示す。局所配置後の鎮痛の速やかな発現は、後に末梢侵害受容器、免疫細胞、及びがん細胞と相互作用するTHC及びCBDカンナビノイドの吸収を介して効果が媒介されたことを示唆する。適用後の鎮痛は、摂取された残留MCオイルの胃腸吸収が原因である可能性がある。

(実施例6:壊疽性膿皮症を有する患者の処置における局所医療大麻の3例の症例報告)
壊疽性膿皮症(PG)は、希な炎症性好中球性皮膚疾患である。症例の50～70%は、炎症性関節炎、炎症性腸疾患、血液疾患、及び固形新生物の状況で発生するが、残りは特発性である。古典的には、これは、下肢で最も一般的に発生する皮膚潰瘍として現れる。PGは、診断と治療の両方の視点から重要な課題を表す。PGは、蜂巣炎、静脈性下肢潰瘍、及び動脈性潰瘍と誤診されることが多い。疼痛はPGの普遍的な症状であり、ほとんどの患者は高レベルの疼痛に苦しんでおり、この疼痛は、高用量の全身投与されたオピオイド鎮痛薬に対して抵抗性であることが多い。PGの病変は慢性的であり、再発する傾向があることから、長期にわたり生活の質を大幅に損なう可能性がある。

方法
局所医療大麻(TMC)の開始前に、全ての患者は完全な医学的精密検査を受けており、この実験的処置の使用に関するインフォームドコンセントを提出した。全ての患者はまた、他の病状を除外するために、病理組織学的検査及び免疫蛍光学的検査のための創傷生検も受けた。3例全ての症例に関して、患者は、11ポイントの数値評価スケール(0～10)に基づいて、平均1日疼痛スコアを報告し、TMCによる治療の開始の前後に、平均1日オピオイド使用量(mg/日での硫酸モルヒネ当量)を評価しました。対応のあるt検定を使用して、TMC前の平均1日疼痛スコアを、3例全ての症例に関して、TMC後の平均値と比較しました。TMCの開始後の平均1日疼痛スコアの減少率も、各症例に関して決定した。平均1日オピオイド投与量に関して、対応のあるt検定を使用して、使用したTMC前の平均硫酸モルヒネ当量(MSE)を、症例1及び2のみに関するTMC後の平均値と比較した。症例3では、使用した平均MSEは、TMCによる処置の開始前後の両方でゼロであり、対応のあるt検定による比較は不可能であった。全ての仮説検定に関して、P値<0.05を有意と見なし、30％以上の平均疼痛スコアの減少を臨床的に有意であると認めた。全ての統計解析を、GraphPad QuickCalcs Software(GraphPad Software社, La Jolla, CA)を使用して実行した。

症例1
50歳の女性は、少なくとも12ヶ月の持続期間の有痛性の左内側下腿潰瘍を呈した。このPGは、第V因子ライデン欠損症の状況での静脈炎後症候群に起因する脂肪性皮膚硬化症の領域に重なっていた。彼女を、最初に、全身性副腎皮質ステロイド、病巣内副腎皮質ステロイド、オピオイド鎮痛薬、及び非弾性圧迫システムで処置した。彼女の継続的な高レベルの疼痛を考慮して、彼女は、TWEED社(Ontario, Canada)の局所MCオイル(ARGYLE(商標)THC 5mg/mL + CBD 6mg/mL)の試験に同意しました。TMC 1ミリリットルを毎日創傷床に適用し、続いて非弾性圧縮包帯を適用した。多層非弾性圧縮システムの使用により、この症例の破綻的な疼痛のためのTMCの使用が排除された。TMCの開始後、彼女は、さらなる副腎皮質ステロイドを必要としなかった。

症例2
合併症がない76歳の男性は、有痛性の右外側足首潰瘍の初めての発症を呈した。彼に、TMCの開始の前後の両方で、オピオイド鎮痛薬及び全身性副腎皮質ステロイドを処方した。TMCの開始前に、彼に、病巣内副腎皮質ステロイドも投与した。彼は高レベルの疼痛を経験し続け、そのため、彼は、Bedrocan社のMCオイル(Bedrolite(商標) THC 7mg/mL + CBD 9mg/mL)の試験に同意しました。彼は、破綻的な疼痛のために、創傷床にMCオイル 0.5～1.0mLを1日2回適用し、更に1日1～3回適用した。創傷を、非付着性の被覆材で被覆した。

症例3
全身性エリテマトーデスを有する60歳の女性は、再発性で有痛性の右下腿潰瘍を呈した。彼女に、TMCの開始前後の両方で、全身性副腎皮質ステロイドを処方した。彼女には、オピオイド鎮痛薬の副作用の病歴があり、そのため、この使用を拒否した。彼女は、疼痛のために必要に応じて6時間毎にアセトアミノフェン325～650ｍgを使用した。彼女の高レベルの疼痛を考慮して、彼女は、Bedrocan社のMCオイル(Bedrolite(商標) THC 7mg/mL + CBD 9mg/mL)の試験に同意した。彼女は、破綻的な疼痛のために、創傷床にMCオイル 0.5～1.0mLを1日2回適用し、更に1日1～3回適用した。創傷を、非付着性の被覆材で被覆した。

結果
予め収集したTable 2(表5)及びTable 3(表6)のデータは、TMC前の症例1～3ではそれぞれ合計17、21、及び23週わたる臨床観察を反映し、TMS後の症例1～3ではそれぞれ33、9、及び21週にわたる臨床観察を反映する。3例の患者のそれぞれは、各適用の3～5分以内に鎮痛の発現を一貫して経験していると報告した。TMCによる処置の開始後、症例1及び2の平均1日疼痛スコアが統計的に有意に(P<0.05)低下した(Table 2(表5))。加えて、全ての症例は、国際的な疼痛研究で引用されている一般的に受け入れられている閾値である30％を超える「臨床的に有意な」疼痛の軽減を示した(Younger他, Curr. Pain Headache Rep. 2009;13:39～43頁)。症例1では、平均疼痛スコアは、8.25から、臨床的にも統計的にも有意(P=0.0007)な66.5％の低下である2.76へと低下した。症例2の場合には、TMC前の平均疼痛スコアは8.75であり、臨床的にも統計的にも有意(P=0.0006)な変化である2.33へと73.4%低下した。最後に、症例3の場合には、平均疼痛スコアは、4.29から、臨床的に有意であるが統計的有意性の閾値に完全には到達しなかった(P=0.0720)65％の変化である1.50へと低下した。MSE(mg)として測定された症例1及び2の平均1日オピオイド用量は、TMCの適用の開始後に、統計的に有意に減少した(Table 3(表6))。症例1の場合には、平均MSEは、26.00から、統計的差違(P=0.0013)である0.24mgへと減少した。症例2では、平均MSEは、27.33mgから、これも統計的に有意(P=0.0001)な減少である12.50へと減少した。

この一連の症例は、TMCがPGの状況でオピオイドを節約した効果的な鎮痛を提供する可能性を示す。局所適用後の鎮痛の急速な発現は、後に末梢侵害受容器及び免疫細胞上で発現されるカンナビノイド受容体と相互作用するカンナビノイドTHC及びCBDの吸収を介して効果が媒介されたことを示唆する。

(実施例7:創傷管理のための経口製剤)
下記の表(表7)に示されている経口製剤は、単独で又は本発明の局所製剤と組み合わせて使用された場合に、創傷治癒を促進し、及び/又は創傷関連疼痛を軽減する。

F31及びF32の使用は、患者が報告した疼痛スコアの代用又は代理の指標である、患者による鎮痛薬の利用の30～50%の減少と関連した。F31及びF32の使用により、創傷閉鎖時間が25～50%改善された。

前述の発明は、理解を明確にするために例示及び例としてある程度詳細に説明されているが、当業者には、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、ある特定の変更及び改変がなされ得ることが容易に明らかだろう。

本明細書で説明されている化合物は、1つ又は複数のキラル中心及び/又は二重結合を含み得、従って、立体異性体として存在し得、例えば、二重結合異性体(即ち、E及びZ等の幾何異性体)、鏡像異性体、又はジアステレオマーとして存在し得る。本開示は、単離された立体異性体のそれぞれ(例えば、鏡像異性体的に純粋な異性体、E及びZ異性体、並びに立体異性体の他の代替物)、並びに様々な程度のキラル純度又はE及びZEの百分率での立体異性体の混合物(例えば、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、並びにE及びZ異性体の混合物)を含む。

従って、本明細書で説明されている化合物は、その全ての可能な鏡像異性体及び立体異性体を包含し、例えば、立体的に純粋な形態(例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性体的に純粋、又はジアステレオマー的に純粋)、並びに鏡像異性体混合物、及び立体異性体混合物を包含する。鏡像異性体混合物及び立体異性体混合物を、当業者に公知の分離技術又はキラル合成技術を使用して、その成分の鏡像異性体又は立体異性体に分割し得る。本開示は、単離された立体異性体形態のそれぞれ、及び様々な程度のキラル純度での立体異性体の混合物(例えばラセミ混合物)を含む。本開示はまた、様々なジアステレオマーも包含する。

化学名が化合物の異性体を指定していない場合には、化学名は、この化合物の可能な異性体又はこれらの異性体の混合物のいずれか一方を示す。この化合物はまた、いくつかの互変異性体でも存在し得る。従って、本明細書で示されている化合物は、その全ての可能な互変異性体を包含する。

「互変異性体」という用語は、一般的に、平衡で一緒に存在し得るように非常に容易に互いに変化する異性体を指すと理解され、この平衡は、安定性の考慮に応じて、互変異性体の内の1つを強く支持し得る。例えば、ケトン及びエノールは、1つの化合物の2種の互変異性体である。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合には、単数形「a」、「an」、及び「the」は、別途文脈が明確に示さない限り複数の参照も含むことに留意しなければならない。別途定義されいない限り、本明細書で使用されている全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。

「及び/又は」という語句は、本明細書及び特許請求で使用される場合には、そのように結合され要素の「いずれか又は両方」を意味し、即ち、ある場合には結合的に存在し、他の場合には分離的に存在する要素を意味すると理解されるべきである。「及び/又は」で列挙される複数の要素も同様に解釈されるべきであり、即ち、そのように結合した要素の「1つ又は複数」と解釈されるべきである。具体的に特定された要素に関連しているか関連していないかにかかわらず、「及び/又は」節により具体的に特定される要素以外に他の要素が任意選択的に存在し得る。そのため、非限定的な例として、「A及び/又はB」への言及は、「含む」等のオープンエンドの言語と組み合わされて使用される場合に、例えば、一実施形態では、Aのみ(任意選択的にB以外の要素を含む)を指し得;別の実施形態では、Bのみ(任意選択的にA以外の要素を含む)を指し得;更に別の実施形態では、A及びBの両方(任意選択的に他の要素を含む)を指し得る。

本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「又は」は、上記で定義されている「及び/又は」と同じ意味を包含すると理解されなければならない。例えば、リスト内の項目が区切られている場合には、「又は」又は「及び/又は」は、包括的であると解釈されるものとし、即ち、いくつかの又はリストの要素の内の少なくとも1つ(しかしながら、複数も含む)と、任意選択的な追加の列挙されていない項目との包含であると解釈されるものとする。

本明細書で使用される場合、本明細書又は添付の特許請求の範囲において、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「有する」、「含む(containing)」、「含む(involving)」という移行用語、及び同類のものは、包括的であるか又はオープンエンドである(即ち、含むが限定されない)と理解されなければならず、これらは、列挙されていない要素、材料、又は方法の工程を除外するものではない。「からなる」及び「から本質的になる」それぞれの移行句のみが特許請求の範囲及び本明細書の例示的な実施形態の段落に関して、クローズドか又は半クローズドの移行句である。「からなる」という移行句は、具合的に列挙されていないあらゆる要素、工程、又は成分を除外する。「から本質的になる」という移行句は、範囲を、特定の要素、材料、又は工程と、本明細書で開示されいている及び/又は特許請求されている本発明の基本特性に実質的に影響を及ぼさないものとに限定する。

Claims (20)

1. (a)0.1mg/ml～40mg/mlの1種又は複数のカンナビノイド;
   (b)25mg/ml～1000mg/mlの1種又は複数のテルペン;
   (c)10mg/ml～500mg/mlの1種又は複数のフラボノイド;
   及び
   (d)液体担体
   を含む局所製剤であって、
   前記1種又は複数のカンナビノイドが、少なくとも0.1mg/mlのテトラヒドロカンナビノール酸を含む、局所製剤。
2. 前記1種又は複数のカンナビノイドが、カンナビジオール又はカンナビジオール酸を更に含む、請求項1に記載の局所製剤。
3. 前記1種又は複数のテルペンがベータ-カリオフィレンを含み、ベータ-カリオフィレンの濃度は50mg/ml～500mg/mlである、請求項1又は2に記載の局所製剤。
4. 前記1種又は複数のテルペンがリナロールを更に含み、リナロールの濃度は25mg/ml～500mg/mlである、請求項1から3のいずれか一項に記載の局所製剤。
5. 前記1種又は複数のフラボノイドが、ジオスミン、ケルセチン、及びヘスペリジンの内の少なくとも1つを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の局所製剤。
6. 前記1種又は複数のフラボノイドが、ジオスミン、ケルセチン、及びヘスペリジンを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の局所製剤。
7. (a)0.1mg/ml～40mg/mlの1種又は複数のカンナビノイド;
   (b)25mg/ml～1000mg/mlの1種又は複数のテルペン;
   及び
   (c)10mg/ml～500mg/mlの1種又は複数のフラボノイド;
   を含む、外皮創傷への直接適用のための局所製剤であって、
   前記1種又は複数のカンナビノイドが、少なくとも0.1mg/mlのテトラヒドロカンナビノール酸を含む、局所製剤。
8. 前記1種又は複数のカンナビノイドが、カンナビジオール又はカンナビジオール酸を更に含む、請求項7に記載の局所製剤。
9. 前記1種又は複数のテルペンがベータ-カリオフィレンを含み、ベータ-カリオフィレンの濃度は50mg/ml～500mg/mlである、請求項7又は8に記載の局所製剤。
10. 前記1種又は複数のテルペンがリナロールを更に含み、リナロールの濃度は25mg/ml～500mg/mlである、請求項7から9のいずれか一項に記載の局所製剤。
11. 前記1種又は複数のフラボノイドが、ジオスミン、ケルセチン、及びヘスペリジンの内の少なくとも1つを含む、請求項7から10のいずれか一項に記載の局所製剤。
12. 前記1種又は複数のフラボノイドが、ジオスミン、ケルセチン、及びヘスペリジンを含む、請求項7から11のいずれか一項に記載の局所製剤。
13. 外皮創傷上への前記局所製剤の滴下用に選択される液体担体を更に含む、請求項7から12のいずれか一項に記載の局所製剤。
14. 対象の外皮創傷の処置用の第1の局所製剤の使用であって、前記第1の局所製剤は、1種又は複数のカンナビノイド;1種又は複数のテルペン;及び1種又は複数のフラボノイドを含み、前記外皮創傷上への適用のためのものであり、前記1種又は複数のカンナビノイドは、少なくとも0.1mg/mlのテトラヒドロカンナビノール酸を含む、使用。
15. 1種又は複数のカンナビノイド;1種又は複数のテルペン;及び1種又は複数のフラボノイドを含む第2の局所製剤の使用を更に含み、前記第2の局所製剤は、前記外皮創傷を囲む創傷周辺領域上への適用のためのものである、請求項14に記載の使用。
16. 前記第1の局所製剤が、アロエベラゲル及びヒアルロン酸ゲルを含み、前記第2の局所製剤は、プルロニックレシチンオルガノゲル、又はリポソーム成分を含む経皮基剤を含む、請求項15に記載の使用。
17. 前記第1の局所製剤が、請求項1から6のいずれか一項に記載の局所製剤である、請求項14から16のいずれか一項に記載の使用。
18. 前記第2の局所製剤が、請求項1から6のいずれか一項に記載の局所製剤である、請求項17に記載の使用。
19. 1種又は複数のカンナビノイド;1種又は複数のテルペン;及び1種又は複数のフラボノイドを含む経口製剤の使用を更に含む、請求項14から18のいずれか一項に記載の使用。
20. 前記外皮創傷が、皮膚の疾患又は状態により引き起こされており、前記皮膚の疾患又は状態は、皮膚がん(例えば、原発性腫瘍、転移性腫瘍、若しくはボーエン病)、血管障害性の潰瘍及びびらん(例えば、鎌状赤血球症、マルトレル潰瘍、尿毒症性カルシフィラキシス、非尿毒症性カルシフィラキシス、静脈性下肢潰瘍、若しくは動脈性潰瘍)、微生物(例えば、細菌、真菌、ウイルス、若しくはマイコバクテリウム)により引き起こされる外皮性の潰瘍及びびらん、糖尿病により引き起こされる潰瘍及びびらん(例えば、糖尿病性足部潰瘍、糖尿病性リポイド類壊死症、若しくは糖尿病性皮膚障害)、水疱形成性皮膚状態(例えば、表皮水疱症、天疱瘡、若しくは水疱性類天疱瘡)、自己免疫疾患(例えば、壊疽性膿皮症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、若しくはモルフェア)により引き起こされる潰瘍及びびらん、血管炎性の潰瘍及びびらん(例えば、皮膚血管炎、白血球破壊性血管炎、皮膚型結節性多発動脈炎、若しくは顕微鏡的多発血管炎)、又は他の複合病(例えば、化膿性汗腺炎、慢性単純性苔癬、硬化性苔癬、扁平苔癬、ウェゲナー肉芽腫症、クリオグロブリン血症、ベーチェット病、クリオフィブリノーゲン血症、抗リン脂質抗体症候群、アレルギー性皮膚炎、乾癬、若しくは汗孔角化症)により引き起こされる潰瘍及びびらんである、請求項14から19のいずれか一項に記載の使用。

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