JP2022549896A - 細胞療法及び抗腫瘍療法のエンハンサーとしての短鎖脂肪酸ペンタノエート - Google Patents
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Abstract
本発明は、T細胞を、末梢血からの単離後に短鎖脂肪酸(SCFA)ペンタノエートとインキュベートすることによってその培養を改善することを含む。効果は、細胞が活性化され、エフェクタ分子の産生が増大されることである。これは、腫瘍療法の成功の可能性を増大させる。これは、手順後に皮下膵臓腫瘍があるマウスへ導入されるマウス由来T細胞によって例示される。この型の細胞処置は、ヒトへ移転され、膵臓がんの処置を改善し得る。短鎖脂肪酸(SCFA)ペンタノエートが、CD8+細胞障害性Tリンパ球(CTL)の機能を増強させることを詳細に示す。ペンタノエートは、マウスCD8+CTLのコア分子署名を促進することを示す。ペンタノエートは、抗原特異的CTLの抗腫瘍活性を増強させる。細菌由来SCFAは、特異的HDACクラスI阻害活性を呈する。ペンタノエート産生細菌は、CD8+T細胞媒介性抗腫瘍免疫応答を増強させる。
Description
本発明は、細胞免疫療法及び抗腫瘍療法のエンハンサーとしての短鎖脂肪酸ペンタノエート及びその使用に関する。バレレートは、ペンタノエートの同義語である。本発明は、T細胞を、末梢白血球から単離後に短鎖脂肪酸(SCFA)ペンタノエートとインキュベートすることによってその培養を改善することを含む。インキュベートした末梢白血球は、同じ患者に再注入される。その効果は、これらの細胞が活性化され、患者内でエフェクタ分子の産生が増大されることである。これは、腫瘍療法の成功の可能性を増大させる。これは、手順後に皮下膵臓腫瘍があるマウスへ導入されるマウス由来T細胞によって例示される。この型の細胞処置は、ヒトT細胞へ移転され得、膵臓、肺、膀胱、卵巣、結腸、皮膚、肝臓、脳及び血液がん並びに感染性及び自己免疫性疾患の処置を改善する。
本発明は、細胞免疫療法及び抗腫瘍療法のエンハンサーとしての短鎖脂肪酸ブチレート及びその使用にも関する。本発明は、細胞免疫療法及び抗腫瘍療法のためのエンハンサーとしてのペンタノエート及び/又はブチレートを含む短鎖脂肪酸の組成物並びにその使用にも関する。
本発明は、細胞免疫療法(養子免疫療法)によるがん、感染性疾患及び免疫細胞媒介性疾患の処置の改善に関する。特に、本発明は短鎖脂肪酸の薬学的に許容可能な製剤の使用に関する。本発明は、細胞免疫療法及び抗腫瘍療法のエンハンサーとしての短鎖脂肪酸ブチレート及びその使用にも関する。
細胞免疫療法(養子免疫療法)は、患者への養子細胞導入(ACT)である。細胞は、患者又は別の個体を起源とすることができる。最も一般的には細胞は、免疫の機能及び特徴を改善することを目的として免疫系から得られる。自家細胞免疫療法では、T細胞は前記患者から抽出され、遺伝子修飾され、in vitroで培養され、同じ患者に戻される。比べて、同種細胞免疫療法では、細胞を受ける患者と別のドナーから単離され、拡大される細胞を含む。細胞免疫療法は、がん、感染性及び免疫細胞媒介性疾患を患っている患者の処置に使用される。
アッカーマンシアムシニフィラ(Akkermansia muciniphila)及びビフィドバクテリウム属種等の一部の共生細菌は、抗腫瘍性免疫を増強させる能力がある。しかしながら、根底にある分子機序及び記載されているこれら抗腫瘍効果に対する多様な細菌代謝産物の寄与については不明なままである。短鎖脂肪酸(SCFA)ペンタノエートが、CD8+細胞障害性Tリンパ球(CTL)の機能を増強させることをここで示す。ペンタノエートは、選択的クラスIヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤として作用し、Tbx21、Ifnγ及びEomesのプロモーター領域においてヒストンH4のアセチル化の増大を誘発し、ヒト及びマウスCTLにおいてグランザイムB及びTNFα等のエフェクタ分子の産生の増強をもたらす。同時に、ペンタノエートは腫瘍浸潤CTLの長期持続性及び拡大を促進する。広範なスクリーニング手法により、試験した共生株の中でほんの少数の細菌種だけが強いHDAC阻害能力を呈することが明らかになった。特に3つの共生生物、高レベルのペンタノエートを合成することが公知であるわずかなヒト腸細菌のうちの1つであるメガスファエラマスシリエンシス(Megasphaera massiliensis)、並びに2つの強力なブチレート産生株であるフィーカリバクテリウムプラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)及びアナエロスティペスハドラス(Anaerostipes hadrus)は、強力なクラスI HDAC阻害活性を有する。特に、M.マスシリエンシスは、CD8+ T細胞のエフェクタ機能を有意に増強させ、抗腫瘍性免疫を促進する。
腸管微生物叢は、特定のがん免疫療法の有効性に直接影響を与えることが示されている[Matson, V.、Fessler, J.、Bao, R.、Chongsuwat, T.、Zha, Y.、Alegre, M.L.、Luke, J.J.、及びGajewski, T.F.(2018年)、The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science 359、104～108頁]。特に、免疫チェックポイント阻害(ICI)療法及び腫瘍特異的CD8+細胞障害性Tリンパ球(CTL)を使用する養子細胞療法は、腸管微生物叢の組成物に影響され得る[Wang, Y.、Ma, R.、Liu, F.、Lee, S.A.、及びZhang, L.(2018年)、Modulation of Gut Microbiota: A Novel Paradigm of Enhancing the Efficacy of Programmed Death-1 and Programmed Death Ligand-1 Blockade Therapy、 Frontiers in immunology 9、374頁並びにZitvogel, L.、Ma, Y.、Raoult, D.、Kroemer, G.、及びGajewski, T.F. (2018年)、The microbiome in cancer immunotherapy: Diagnostic tools and therapeutic strategies、Science 359、1366～1370頁]。近年、いくつかの研究は、腸微生物叢のメンバーが、PD-1及びCTLA4遮断療法の抗腫瘍有効性を増強させ得ることを実証した[Tanoue, T.、Morita, S.、Plichta, D.R.、Skelly, A.N.、Suda, W.、Sugiura, Y.、Narushima, S.、Vlamakis, H.、Motoo, I.、Sugita, K.ら(2019年)、A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity、Nature 565、600～605頁、及びVetizou, M.、Pitt, J.M.、Daillere, R.、Lepage, P.、Waldschmitt, N.、Flament, C.、Rusakiewicz, S.、Routy, B.、Roberti, M.P.、Duong, C.P.ら(2015年)、Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota、Science 350、1079～1084頁]。
アッカーマンシアムシニフィラ及び一部のビフィドバクテリウム属株が、抗腫瘍免疫応答をモジュレートし、ICIを改善することが示された[Routy, B.、Le Chatelier, E.、Derosa, L.、Duong, C.P.M.、Alou, M.T.、Daillere, R.、Fluckiger, A.、Messaoudene, M.、Rauber, C.、Roberti, M.P.ら(2018年)、 Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 359、91～97頁、及びSivan, A.、Corrales, L.、Hubert, N.、Williams, J.B.、Aquino-Michaels, K.、Earley, Z.M.、Benyamin, F.W.、Lei, Y.M.、Jabri, B.、Alegre, M.L.ら(2015年)、 Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy、 Science 350、1084～1089頁]。更に、11のヒト菌種からなる定義済みの共生集合体(即ち細菌の群)は、実験的な皮下腫瘍モデルにおいて強いCD8+ T細胞媒介性抗腫瘍免疫を引き起こした。この研究は、ヒトの低存在量共生生物の混合物が、マウスにおいてICI療法の有効性を実質的に増強させ得ることを実証した[Tanoue, T.、Morita, S.、Plichta, D.R.、Skelly, A.N.、Suda, W.、Sugiura, Y.、Narushima, S.、Vlamakis, H.、Motoo, I.、Sugita, K.ら(2019年)、A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity、Nature 565、600～605頁、並びにSkelly, A.N.、Sato, Y.、Kearney, S.、及びHonda, K. (2019年)、Mining the microbiota for microbial and metabolite-based immunotherapies、Nature reviews、 Immunology 19、305～323頁]。これまでに、抗腫瘍性免疫に対して共生微生物叢又は微生物叢由来代謝産物の有益な効果をもたらす正確な根本的機序は得られていない。
抗腫瘍免疫応答を促進する可溶性の微生物代謝産物の役割については、比較的ほとんど公知でない。主要な腸細菌由来代謝産物である短鎖脂肪酸(SCFA)アセタート、プロピオナート及びブチレートは、Tregの拡大を促進するが、エフェクタT細胞の機能も改善することが示された[Arpaia, N.、Campbell, C.、Fan, X.、Dikiy, S.、van der Veeken, J.、deRoos, P.、Liu, H.、Cross, J.R.、Pfeffer, K.、Coffer, P.J.、及びRudensky, A.Y. (2013年)、Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation、Nature 504、451～455頁、並びにFurusawa, Y.、Obata, Y.、Fukuda, S.、Endo, T.A.、Nakato, G.、Takahashi, D.、Nakanishi, Y.、Uetake, C.、Kato, K.、Kato, T.ら(2013年)、Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells、Nature 504、446～450頁、並びにKespohl, M.、Vachharajani, N.、Luu, M.、Harb, H.、Pautz, S.、Wolff, S.、Sillner, N.、Walker, A.、Schmitt-Kopplin, P.、Boettger, T.ら(2017年)、The Microbial Metabolite Butyrate Induces Expression of Th1-Associated Factors in CD4+ T Cells、Frontiers in immunology 8、1036頁、並びにPark, J.、Goergen, C.J.、HogenEsch, H.、及びKim, C.H. (2016年)、Chronically Elevated Levels of Short-Chain Fatty Acids Induce T Cell-Mediated Ureteritis and Hydronephrosis、Journal of immunology 196、2388～2400頁、並びにPark, J.、Kim, M.、Kang, S.G.、Jannasch, A.H.、Cooper, B.、Patterson, J.、及びKim, C.H. (2015年)、Short-chain fatty acids induce both effector and regulatory T cells by suppression of histone deacetylases and regulation of the mTOR-S6K pathway、Mucosal immunology 8、80～93頁、並びにSmith, P.M.、Howitt, M.R.、Panikov, N.、Michaud, M.、Gallini, C.A.、Bohlooly, Y.M.、Glickman, J.N.、及びGarrett, W.S (2013年)、The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis、Science 341、569～573頁]。近年、2つの報告が、CD8+ T細胞の記憶潜在性及び抗ウイルス性細胞傷害性エフェクタ機能を促進するSCFAブチレートの役割を強調した[Bachem, A.、Makhlouf, C.、Binger, K.J.、de Souza, D.P.、Tull, D.、Hochheiser, K.、Whitney, P.G.、Fernandez-Ruiz, D.、Dahling, S.、Kastenmuller, Wら(2019年)、Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids Promote the Memory Potential of Antigen-Activated CD8(+) T Cells、Immunity、並びにTrompette, A.、Gollwitzer, E.S.、Pattaroni, C.、Lopez-Mejia, I.C.、Riva, E.、Pernot, J.、Ubags, N.、Fajas, L.、Nicod, L.P.及びMarsland, B.J. (2018年)、Dietary Fiber Confers Protection against Flu by Shaping Ly6c(-) Patrolling Monocyte Hematopoiesis and CD8(+) T Cell Metabolism、Immunity 48、992～1005 e1008頁]。先行研究により、SCFAペンタノエート(バレレート)も、従来通りであるが無菌(GF)でないマウスの腸において合成される細菌代謝産物であることが明らかになった[Luu, M.、Pautz, S.、Kohl, V.、Singh, R.、Romero, R.、Lucas, S.、Hofmann, J.、Raifer, H.、Vachharajani, N.、Carrascosa, L.C.ら(2019年)、The short-chain fatty acid pentanoate suppresses autoimmunity by modulating the metabolic-epigenetic crosstalk in lymphocytes、 Nature communications 10、760頁]。興味深いことに、支配的な共生細菌は、ペンタノエートを産生することができない。したがって、このSCFAの糞便濃度はアセタート、プロピオナート及びブチレートのそれよりかなり低いが、分枝鎖脂肪酸(BCFA)であるイソバレレート(イソペンタノエート)及びイソブチレートの生理的レベルと比較的類似している[Koh, A.、De Vadder, F.、Kovatcheva-Datchary, P.、及びBackhed, F. (2016年)、From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites、Cell 165、1332～1345頁]。ペンタノエートは、これまでに確認されていない代謝経路によって生成され、低存在量共生生物による複合炭水化物又は食事タンパク質いずれかの発酵を起源とする可能性がある。本発明において、CD8+ T細胞並びに抗がん免疫に対するヒト共生生物及びその代謝産物の影響を調査した。特にペンタノエート及び最近分類されたペンタノエート産生細菌種であるメガスファエラマスシリエンシス[Padmanabhan, R.、Lagier, J.C.、Dangui, N.P.、Michelle, C.、Couderc, C.、Raoult, D.及びFournier, P.E. (2013年)、Non-contiguous finished genome sequence and description of Megasphaera massiliensis sp. nov.、Standards in genomic sciences 8、525～538頁、並びにYuille, S.、Reichardt, N.、Panda, S.、Dunbar, H.、及びMulder, I.E. (2018)、Human gut bacteria as potent class I histone deacetylase inhibitors in vitro through production of butyric acid and valeric acid、PloS one 13、e0201073頁]は、CTLのエフェクタ分子の産生並びに長寿を誘導し、マウスにおいて確立された腫瘍を除去できることを発見した。
遺伝子導入によって免疫細胞を活性化して細胞免疫療法に使用する方法は、当業者に周知である。遺伝子導入は、in vivo又はin vitroで実行され得る。詳細は、刊行物、Querques, I.、Mades, A.、Zuliani, C.、Miskey, C.、Alb, M.、Grueso, E.、Machwirth, M.、Rausch, T.、Einsele, H.ら(2019年)、A highly soluble sleeping beauty transposase improves control of gene insertion、(Nature Biotechnology 37、1502～1512頁(2019年)、Agarwal, S.、Hanauer, J. D.S.、Frank, A. M.、Reichert, V.、Thalheimer, F. B.、及びBuchholz, C. J. (2020年)、In vivo Generation of CAR T cells Selectively in Human CD4+ Lymphocytes、Molecular Therapy 8、1741～1932頁、並びにAgarwal, S.、Weidner, T.、Thalheimer F. B.、及びBuchholz C. J. (2019)、In vivo generated human CAR T cells eradicate tumor cells、 Oncoimmunology 8、e1671761頁、並びにSmith, T. T.、Stephan, S. B、Moffett, H. F.、McKnight, L. E.、Ji, W.、Reiman, D.、Bonagofski, E.、Wohlfahrt, M. E.、Pillai, S. P. S.、及びStephan, M. T. (2017年)、In situ programming of leukaemia-specific T cells using synthetic DNA nanocarries、Nature Nanotechnology 12、813～820頁(2017年)、並びにHudecek M、Schmitt TM、Baskar S、Lupo-Stanghellini MT、Nishida T、Yamamoto TN、Bleakley M、Turtle CJ、Chang WC、Greisman HA、Wood B、Maloney DGら(2010年)、The B-cell tumor-associated antigen ROR1 can be targeted with T cells modified to express a ROR1-specific chimeric antigen receptor、Blood 25,116 (22):4532～4541頁、並びにMonjezi R、Miskey C、Gogishvili T、Schleef M、Schmeer M、Einsele H、Ivics Z、Hudecek M. (2016年)、Enhanced CAR T-cell engineering using non-viral Sleeping Beauty transposition from minicircle vectors、Leukemia 31(1):186、194頁に記載されている。
細胞免疫療法に使用するためのin vitroで活性化された免疫細胞の投与経路は、当業者に周知である。in vivoで活性化される細胞免疫療法に使用する免疫細胞は、前記患者内に既に存在するので、患者に投与されてはならない。詳細は、以下の刊行物に記載されているAgarwal, S.、Hanauer, J. D.S.、Frank, A. M.、Reichert, V.、Thalheimer, F. B.、及びBuchholz, C. J. (2020年)、In Vivo Generation of CAR T cells Selectively in Human CD4+ Lymphocytes、Molecular Therapy 8、1741～1932頁、並びにAgarwal, S.、Weidner, T.、Thalheimer F. B.、及びBuchholz C. J. (2019)、In vivo generated human CAR T cells eradicate tumor cells、 Oncoimmunology 8、e1671761頁、並びにSmith, T. T.、Stephan, S. B、Moffett, H. F.、McKnight, L. E.、Ji, W.、Reiman, D.、Bonagofski, E.、Wohlfahrt, M. E.、Pillai, S. P. S.、及びStephan, M. T. (2017年)、In situ programming of leukaemia-specific T cells using synthetic DNA nanocarries、Nature Nanotechnology 12、813～820頁(2017年)。
Matson, V.、Fessler, J.、Bao, R.、Chongsuwat, T.、Zha, Y.、Alegre, M.L.、Luke, J.J.、及びGajewski, T.F. (2018年)、The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science 359、104～108頁
Wang, Y.、Ma, R.、Liu, F.、Lee, S.A.、及びZhang, L.(2018年)、Modulation of Gut Microbiota: A Novel Paradigm of Enhancing the Efficacy of Programmed Death-1 and Programmed Death Ligand-1 Blockade Therapy、 Frontiers in immunology 9、374頁
Zitvogel, L.、Ma, Y.、Raoult, D.、Kroemer, G.、及びGajewski, T.F. (2018年)、The microbiome in cancer immunotherapy: Diagnostic tools and therapeutic strategies、Science 359、1366～1370頁
Tanoue, T.、Morita, S.、Plichta, D.R.、Skelly, A.N.、Suda, W.、Sugiura, Y.、Narushima, S.、Vlamakis, H.、Motoo, I.、Sugita, K.ら(2019年)、A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity、Nature 565、600～605頁
Vetizou, M.、Pitt, J.M.、Daillere, R.、Lepage, P.、Waldschmitt, N.、Flament, C.、Rusakiewicz, S.、Routy, B.、Roberti, M.P.、Duong, C.P.ら(2015年)、Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota、Science 350、1079～1084頁
Routy, B.、Le Chatelier, E.、Derosa, L.、Duong, C.P.M.、Alou, M.T.、Daillere, R.、Fluckiger, A.、Messaoudene, M.、Rauber, C.、Roberti, M.P.ら(2018年)、 Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 359、91～97頁
Sivan, A.、Corrales, L.、Hubert, N.、Williams, J.B.、Aquino-Michaels, K.、Earley, Z.M.、Benyamin, F.W.、Lei, Y.M.、Jabri, B.、Alegre, M.L.ら(2015年)、 Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy、 Science 350、1084～1089頁
Skelly, A.N.、Sato, Y.、Kearney, S.、及びHonda, K. (2019年)、Mining the microbiota for microbial and metabolite-based immunotherapies、Nature reviews、 Immunology 19、305～323頁
Arpaia, N.、Campbell, C.、Fan, X.、Dikiy, S.、van der Veeken, J.、deRoos, P.、Liu, H.、Cross, J.R.、Pfeffer, K.、Coffer, P.J.、及びRudensky, A.Y. (2013年)、Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation、Nature 504、451～455頁
Furusawa, Y.、Obata, Y.、Fukuda, S.、Endo, T.A.、Nakato, G.、Takahashi, D.、Nakanishi, Y.、Uetake, C.、Kato, K.、Kato, T.ら(2013年)、Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells、Nature 504、446～450頁
Kespohl, M.、Vachharajani, N.、Luu, M.、Harb, H.、Pautz, S.、Wolff, S.、Sillner, N.、Walker, A.、Schmitt-Kopplin, P.、Boettger, T.ら(2017年)、The Microbial Metabolite Butyrate Induces Expression of Th1-Associated Factors in CD4+ T Cells、Frontiers in immunology 8、1036頁
Park, J.、Goergen, C.J.、HogenEsch, H.、及びKim, C.H. (2016年)、Chronically Elevated Levels of Short-Chain Fatty Acids Induce T Cell-Mediated Ureteritis and Hydronephrosis、Journal of immunology 196、2388～2400頁
Smith, P.M.、Howitt, M.R.、Panikov, N.、Michaud, M.、Gallini, C.A.、Bohlooly, Y.M.、Glickman, J.N.、及びGarrett, W.S (2013年)、The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis、Science 341、569～573頁
Bachem, A.、Makhlouf, C.、Binger, K.J.、de Souza, D.P.、Tull, D.、Hochheiser, K.、Whitney, P.G.、Fernandez-Ruiz, D.、Dahling, S.、Kastenmuller, Wら(2019年)、Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids Promote the Memory Potential of Antigen-Activated CD8(+) T Cells、Immunity
Trompette, A.、Gollwitzer, E.S.、Pattaroni, C.、Lopez-Mejia, I.C.、Riva, E.、Pernot, J.、Ubags, N.、Fajas, L.、Nicod, L.P.及びMarsland, B.J. (2018年)、Dietary Fiber Confers Protection against Flu by Shaping Ly6c(-) Patrolling Monocyte Hematopoiesis and CD8(+) T Cell Metabolism、Immunity 48、992～1005 e1008頁
Luu, M.、Pautz, S.、Kohl, V.、Singh, R.、Romero, R.、Lucas, S.、Hofmann, J.、Raifer, H.、Vachharajani, N.、Carrascosa, L.C.ら(2019年)、The short-chain fatty acid pentanoate suppresses autoimmunity by modulating the metabolic-epigenetic crosstalk in lymphocytes、 Nature communications 10、760頁
Koh, A.、De Vadder, F.、Kovatcheva-Datchary, P.、及びBackhed, F. (2016年)、From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites、Cell 165、1332～1345頁
Padmanabhan, R.、Lagier, J.C.、Dangui, N.P.、Michelle, C.、Couderc, C.、Raoult, D.及びFournier, P.E. (2013年)、Non-contiguous finished genome sequence and description of Megasphaera massiliensis sp. nov.、Standards in genomic sciences 8、525～538頁
Yuille, S.、Reichardt, N.、Panda, S.、Dunbar, H.、及びMulder, I.E. (2018)、Human gut bacteria as potent class I histone deacetylase inhibitors in vitro through production of butyric acid and valeric acid、PloS one 13、e0201073頁
Querques, I.、Mades, A.、Zuliani, C.、Miskey, C.、Alb, M.、Grueso, E.、Machwirth, M.、Rausch, T.、Einsele, H.ら(2019年)、A highly soluble sleeping beauty transposase improves control of gene insertion、(Nature Biotechnology 37、1502～1512頁(2019年)
Agarwal, S.、Hanauer, J. D.S.、Frank, A. M.、Reichert, V.、Thalheimer, F. B.、及びBuchholz, C. J. (2020年)、In vivo Generation of CAR T cells Selectively in Human CD4+ Lymphocytes、Molecular Therapy 8、1741～1932頁
Agarwal, S.、Weidner, T.、Thalheimer F. B.、及びBuchholz C. J. (2019)、In vivo generated human CAR T cells eradicate tumor cells、 Oncoimmunology 8、e1671761頁
Smith, T. T.、Stephan, S. B、Moffett, H. F.、McKnight, L. E.、Ji, W.、Reiman, D.、Bonagofski, E.、Wohlfahrt, M. E.、Pillai, S. P. S.、及びStephan, M. T. (2017年)、In situ programming of leukaemia-specific T cells using synthetic DNA nanocarries、Nature Nanotechnology 12、813～820頁(2017年)
Hudecek M、Schmitt TM、Baskar S、Lupo-Stanghellini MT、Nishida T、Yamamoto TN、Bleakley M、Turtle CJ、Chang WC、Greisman HA、Wood B、Maloney DGら(2010年)、The B-cell tumor-associated antigen ROR1 can be targeted with T cells modified to express a ROR1-specific chimeric antigen receptor、Blood 25,116 (22):4532～4541頁
Monjezi R、Miskey C、Gogishvili T、Schleef M、Schmeer M、Einsele H、Ivics Z、Hudecek M. (2016年)、Enhanced CAR T-cell engineering using non-viral Sleeping Beauty transposition from minicircle vectors、Leukemia 31(1):186、194頁
本発明の課題は、がん(血液及び腫瘍学的腫瘍)又は感染性疾患若しくは自己免疫性疾患の様な免疫媒介性疾患及び変性疾患を患っている患者において末梢白血球によるエフェクタ分子の産生を改善することである。これは、がん(血液及び腫瘍学的腫瘍)又は感染性疾患若しくは自己免疫性疾患の様な免疫細胞媒介性疾患及び変性疾患を患っている患者において細胞免疫療法の予後を改善することになる。
請求項1は、本発明の課題を解決する。本発明は、T細胞が活性化され、エフェクタ分子の産生が増大されるようにペンタノエート、ブチレートの様な短鎖脂肪酸(SCFA)又はペンタノエート及び/若しくはブチレートを含む短鎖脂肪酸の組成物と共にT細胞をインキュベートすることによるT細胞を培養する方法について記載する。本発明は、T細胞を、末梢白血球からの単離後に短鎖脂肪酸(SCFA)ペンタノエートとインキュベートすることによってその培養を改善することを含む。インキュベートした末梢白血球は、同じ患者に再注入される。効果は、これらの細胞が活性化され、患者内でエフェクタ分子の産生が増大されることである。これは、腫瘍療法の成功の可能性を増大させる。
まとめると、広く分布し、豊富な共生生物ではなく、M.マスシリエンシス等の低存在量の共生細菌種及びペンタノエート等の選択的代謝産物が、ヒト腫瘍を標的するための特定の微生物治療法として使用されることを主張する。
哺乳動物、特にがん(血液及び腫瘍学的腫瘍)又は感染性疾患若しくは自己免疫性疾患の様な免疫媒介性疾患及び変性疾患を患っているヒトに使用するための医学的製剤を請求し、その製剤は、少なくとも1つの短鎖脂肪酸(SCFA)が、免疫細胞を活性化し、エフェクタ分子の産生を増強させることを特徴とする、ペンタノエート、ブチレートの様な短鎖脂肪酸(SCFA)を少なくとも1つ含む。
ペンタノエート及び/又はブチレートの様な短鎖脂肪酸は、塩として、例えばナトリウム塩(Na+塩)として又は別の許容可能な医薬製剤で使用され得る。
好ましい実施形態において、短鎖脂肪酸ペンタノエートとインキュベートされるT細胞は、CD8+細胞障害性Tリンパ球(CTL)及びキメラ抗原受容体(CAR) T細胞である。SCFA処置したCTL及びCAR T細胞の、腫瘍成長を根絶する能力の増大は、これら細胞の代謝及び後成的再プログラムの統合に媒介される。SCFAは、中心細胞代謝センサであるmTORの機能を増大させることによって並びにクラスIヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)活性の阻害を介してCTL及びCAR T細胞に作用した。これにより、CTL並びにCAR T細胞においてCD25、IFNγ及びTNFα等のエフェクタ分子の産生が上昇した。したがって、特定の微生物分子は、T細胞によるがん免疫療法の有効性を増強させるために使用される。
好ましい実施形態において、短鎖脂肪酸ペンタノエートとインキュベートされるT細胞は、短鎖脂肪酸ブチレートと同時インキュベートされる。ペンタノエート及びブチレートは、CTLのエフェクタ分子の産生及び長寿を誘導し、それにより確立された腫瘍を除去することが可能になる。したがって、ペンタノエート及びブチレートは、抗腫瘍免疫を増強させる有効なバイオ治療法である。
好ましい実施形態において、細菌メガスファエラマスシリエンシスが、ペンタノエート及びブチレート産生供給元として使用される。したがって、細菌メガスファエラマスシリエンシスがペンタノエート及びブチレートを産生するので、短鎖脂肪酸ペンタノエート及び/又はブチレートとインキュベートされるT細胞は、この細菌ともインキュベートされ得る。
短鎖脂肪酸ペンタノエートは、腫瘍を処置するための薬学的に活性のある化合物として使用される。
好ましい実施形態において、短鎖脂肪酸ペンタノエート及び/又はブチレートは、腫瘍を処置するための薬学的に活性のある化合物として使用される。
好ましい実施形態において、短鎖脂肪酸ペンタノエート及び/又はブチレートは、膵臓がんを処置するための薬学的に活性のある化合物として使用される。
がん(血液及び腫瘍学的腫瘍)又は感染性疾患若しくは自己免疫性疾患の様な免疫媒介性疾患及び変性疾患を患っている患者において細胞免疫療法の予後を改善するために、免疫細胞が短鎖脂肪酸とインキュベートされ、このことが前記免疫細胞を活性化させる。短鎖脂肪酸による免疫細胞の活性化は、in vivo又はin vitroで実行され得る。
in vivoとは、短鎖脂肪酸が適切な方法、例えば、それだけには限らないが、経口、静脈内、腹膜内で患者内部の免疫細胞に投与され、患者内部で前記免疫細胞を活性化することを意味する。
in vitroとは、短鎖脂肪酸が、患者外部で免疫細胞に投与され、患者外部で前記免疫細胞を活性化することを意味する。前記活性化された免疫細胞は、適切な方法、例えば、それだけには限らないが、経口、静脈内、腹膜内で患者に投与される。
本発明は、免疫細胞が活性化され、エフェクタ分子の産生を増大させ得るように少なくとも1つの短鎖脂肪酸と免疫細胞をインキュベートすることによる、免疫細胞の活性化の方法を含む。本方法は、免疫細胞がT細胞であることを特徴とする。本方法は、免疫細胞がNK細胞、γδT細胞、Bリンパ球、NKT細胞であることも特徴とする。本方法は、免疫細胞がCD8+細胞障害性Tリンパ球(CTL)又はキメラ抗原受容体(CAR) T細胞であることも特徴とする。本方法は、短鎖脂肪酸が、ペンタノエート又は薬学的に許容可能なその誘導体を含むことも特徴とする。本方法によれば、短鎖脂肪酸は、ペンタノエート及びブチレート又は薬学的に許容可能なその組成物を含む。本方法は、少なくとも1つの短鎖脂肪酸が、少なくとも1種の細菌によって産生されることも特徴とする。本方法は、少なくとも1つの短鎖脂肪酸が、細菌メガスファエラマスシリエンシスによって産生されることも特徴とする。本方法は、少なくとも1つの短鎖脂肪酸が、少なくとも細菌メガスファエラマスシリエンシス、メガスファエラエルスデニイ(Megasphaera elsdenii)、フィーカリバクテリウムプラウスニッツィイ及びアナエロスティペスハドラスを含む一群の細菌によって産生されることも特徴とする。
本発明は、少なくとも1つの短鎖脂肪酸が細胞免疫療法を増強させることを特徴とする、腫瘍、免疫媒介性疾患、変性疾患及び感染性疾患を処置するための活性化された免疫細胞の使用を含む。本発明は、腫瘍が膵臓腫瘍であることを特徴とする、腫瘍、免疫媒介性疾患、変性疾患及び感染性疾患を処置するための活性化された免疫細胞の使用を含む。
本発明は、T細胞が活性化され、エフェクタ分子の産生が増大されるように短鎖脂肪酸ペンタノエートと共にT細胞をインキュベートすることによる、T細胞を培養する方法も含む。
本発明は、患者において免疫細胞の活性化を増強させ、したがってエフェクタ分子の産生を増大させることによる、細胞免疫療法の改善について記載する。これは、良好な抗がん薬物又は免疫系を調節する薬物をもたらす。好ましい実施形態において、短鎖脂肪酸ペンタノエート及び/又はブチレートは、T細胞を活性化する。別の実施形態において、短鎖脂肪酸ペンタノエート及び/又はブチレートは、NK細胞、γδT細胞、Bリンパ球及びNK T細胞を活性化する。好ましい実施形態において、短鎖脂肪酸ペンタノエート及び/又はブチレートは、CD8 T細胞及び細胞傷害性T細胞(CTL)を活性化する。
一実施形態において、短鎖脂肪酸ペンタノエート及び/又はブチレートは、内因性T細胞受容体を持つヒトCD8 T細胞を活性化し、別の実施形態において、短鎖脂肪酸ペンタノエート及び/又はブチレートは、トランスジェニックT細胞受容体を持つヒトCD8 T細胞を活性化し、別の実施形態において、短鎖脂肪酸ペンタノエート及び/又はブチレートは、合成受容体を持つヒトCD8 T細胞を活性化する。合成受容体は、様々な細胞内シグナル伝達ドメインを持つキメラ抗原受容体(CAR)であり得る。好ましい一実施形態において、ROR1特異的CARが使用される。
本発明は、免疫細胞を処置するための短鎖脂肪酸の使用について記載する。本発明は、短鎖脂肪酸としてペンタノエートを使用する。本発明は、短鎖脂肪酸としてブチレートも使用する。好ましい実施形態において、本発明は、短鎖脂肪酸としてブチレートと組み合わせてペンタノエートを使用する。また、ペンタノエートは、アセタート、プロピオナート、バルプロアートを含むがこれに限定されない他の短鎖脂肪酸(SCFA)と組み合わせられ得る。
免疫細胞は、短鎖脂肪酸で処置される。好ましい実施形態において、短鎖脂肪酸はペンタノエート又はその塩である。別の好ましい実施形態において、短鎖脂肪酸は、1つ若しくは複数の他の短鎖脂肪酸又はその塩と組み合わせられたペンタノエート若しくはその塩である。別の好ましい実施形態において、短鎖脂肪酸は、ブチレート又はその塩と組み合わせられたペンタノエート若しくはその塩である。
短鎖脂肪酸は、細菌の培養によって得ることができる。好ましい実施形態において、メガスファエラマスシリエンシスの培養は、短鎖脂肪酸を産生する。これらの短鎖脂肪酸は、上清から入手できる。メガスファエラマスシリエンシスの培養は、ペンタノエート及びブチレートを含む短鎖脂肪酸の組合せを産生する。短鎖脂肪酸は、セイヨウカノコソウ[バレリアナオフィシナリス(Valeriana officinalis)]の抽出によって得ることもできる。短鎖脂肪酸は、化学合成によって得ることもできる。
一実施形態において、細胞免疫療法に使用する免疫細胞の活性化は、以下の通りに実行される:メガスファエラマスシリエンシスの培養物は、例えば経口で患者に投与される。この実施形態において、患者が、患者内で1つ又は複数の短鎖脂肪酸を産生するメガスファエラマスシリエンシスの培養物を投与された後、患者の自己免疫細胞は患者内でin vivoで活性化される。
本発明は、血液学的がん(白血病、リンパ腫、骨髄腫を含むがこれに限定されない)及び腫瘍学的がん(膵臓、皮膚、肺、膀胱、結腸、脳、精巣、卵巣及び乳がんを含むがこれに限定されない)を含めた全ての種のがんにおいて抗がん処置を改善するのに有用である。本発明は、自己免疫性疾患(乾癬、エリテマトーデス、重症筋無力症、関節リウマチを含むがこれに限定されない)又は変性疾患(多発性硬化症を含むがこれに限定されない)の様な免疫介在性疾患を処置するのにも有用である。本発明は、感染性疾患(ウイルス感染症を含むがこれに限定されない)を処置するのにも有用である。
好ましくは、本発明は、CD19、CD20、CD22、CD33、BCMA、CD123、SLAMF7、CD138、CD38、CD70、CD44v6、CD56、EGFR、ERBB2、メソテリン、PSMA、FAP、5T4、FLT-3、MAGEA、MEGAB、GAGE1、SSX、NY-ESO-1、MAGEC1、MAGEC2、CTp11/SPANX、XAGE1/GAGED、SAGE1、PAGE5、NA88、IL13RA1、CSAGE、CAGE、HOM-TES-85、E2F-like/HCA661、NY-SAR-35、FTHL17、NXF2、TAF7L、FATE1、ROR-1、ROR-2、インテグリン、Siglec、がん精巣抗原、新生抗原を含むが、これに限定されない群から選択される1つ又は複数の抗原を標的する免疫細胞を含む疾患の処置に適している。
細胞免疫療法に使用するためのin vitroで活性化された免疫細胞の投与経路は、当業者に周知である。
一実施形態において、患者が、1つ又は複数の短鎖脂肪酸を投与された後、患者の自己免疫細胞は、患者内でin vivoで活性化される。
好ましい実施形態において、免疫細胞は、1つ又は複数の短鎖脂肪酸によるin vitroインキュベーションによって活性化された後に同じ患者に導入される。
別の実施形態において、健康な人の免疫細胞が、1つ又は複数の短鎖脂肪酸によるin vitroインキュベーションによって活性化された後に患者に導入される。
別の実施形態において、健康な人の免疫細胞は、前記人が1つ又は複数の短鎖脂肪酸を投与された後に前記人の内部で、in vivoで活性化される。この活性化後、活性化された免疫細胞がこの人から収集され、患者に導入される。
一実施形態において、受容体構築物の遺伝子導入は、ex vivoで行われる。別の実施形態において、受容体構築物の遺伝子導入は、in vivoで行われる。この場合、遺伝子導入は、ナノ粒子トランスポゾン技術又はウイルス遺伝子導入技術によって行われ得る。これらの技術は、当業者に周知である。詳細は、刊行物、Agarwal, S.、Hanauer, J. D.S.、Frank, A. M.、Reichert, V.、Thalheimer, F. B.、及びBuchholz, C. J. (2020年)、In Vivo Generation of CAR T cells Selectively in Human CD4+ Lymphocytes、Molecular Therapy 8、1741～1932頁、並びにAgarwal, S.、Weidner, T.、Thalheimer F. B.、及びBuchholz C. J. (2019)、In vivo generated human CAR T cells eradicate tumor cells、 Oncoimmunology 8、e1671761頁、並びにSmith, T. T.、Stephan, S. B、Moffett, H. F.、McKnight, L. E.、Ji, W.、Reiman, D.、Bonagofski, E.、Wohlfahrt, M. E.、Pillai, S. P. S.、及びStephan, M. T. (2017年)、In situ programming of leukaemia-specific T cells using synthetic DNA nanocarries、Nature Nanotechnology 12、813～820頁(2017年)に記載されている。
一実施形態において、短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)は、免疫細胞を製造する間、即ち免疫細胞が患者に投与される前に使用される。別の実施形態において、短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)は、患者への免疫細胞の投与後に使用される。別の実施形態において、短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)は、免疫細胞を製造する間、即ち免疫細胞が患者に投与される前及び患者への免疫細胞の投与後に使用される。
一実施形態において、自家免疫細胞が短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)によって活性化される、即ち、前記患者の免疫細胞が活性化される。別の実施形態において、同種異系免疫細胞が、短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)によって活性化される、即ち、別人の免疫細胞が活性化され、患者に投与される。
一実施形態において、短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)は、細胞培養培地に直接添加される。この場合、短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)は、免疫細胞を製造する間又は免疫細胞を製造した後に添加される。別の実施形態において、短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)は、許容可能な医薬組成物で患者に全身的に添加される。許容可能な医薬組成物は、経口又は全身的に投与され得、例えば溶液、ピル、塩、飲料を含む。別の実施形態において、短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)は、細胞培養培地に直接及び許容可能な医薬組成物で患者に全身的に添加される。別の実施形態において、短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)は、患者への短鎖脂肪酸産生細菌の投与によって添加される。この場合、これら細菌は患者内部で短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)を産生し、したがって免疫細胞の活性化が患者内部で起こる。別の実施形態において、短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)は、細菌培養培地の上清を使用することによって添加される。好ましくはこれらの細菌は、メガスファエラマスシリエンシスである。
免疫細胞の活性化は、短鎖脂肪酸(単数)若しくは短鎖脂肪酸(複数)又は短鎖脂肪酸(単数)若しくは短鎖脂肪酸(複数)を含有する細菌培養上清を添加することによって実行され得る。
一実施形態において、免疫細胞の活性化は、細胞産物による処置の間に患者に短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)を含有する細菌培養上清を注射することによって実行され得る。別の実施形態において、免疫細胞の活性化は、細胞産物による処置の間に患者に短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)を注射することによって実行され得る。
一実施形態において、メガスファエラマスシリエンシスによって産生される短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)を使用して免疫細胞を活性化する。別の実施形態において、メガスファエラマスシリエンシス及び他の細菌によって産生される短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)を使用して免疫細胞を活性化する。この場合、細菌の群(集合体)を使用して短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)を産生する(例えばメガスファエラエルスデニイ、フィーカリバクテリウムプラウスニッツィイ及びアナエロスティペスハドラスの同時投与)。この集合体は、患者のマイクロバイオーム又は異なる人のマイクロバイオームから得ることもできる。この人は、健康な人、同じ又は異なる疾患の人であり得る。例えば、集合体は、便試料から得ることができる。一実施形態において、この便試料は、患者から得られる。別の実施形態において、この便試料は、所望の治療的予後がある同じ疾患の同じ処置の良好な応答者から得られる。
短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)を添加することによる免疫細胞の活性化は、CAR T細胞療法に先行して、並列で及び/若しくは後に1回又は逐次実行され得る。CAR T細胞療法を1回実行する及び患者に短鎖脂肪酸(単数)又は短鎖脂肪酸(複数)を反復して投与することも可能である。別の実施形態において、CAR T細胞療法は、1回又は反復して実行され、短鎖脂肪酸を含有する細菌上清又は短鎖脂肪酸を産生する細菌集合体が、1回又は反復して投与される。
好ましい実施形態において、免疫細胞処置は、自家及び/又は同種異系造血幹細胞移植において使用される。
一実施形態において、短鎖脂肪酸処置は、CAR T細胞療法と同時に投与され、短鎖脂肪酸は、繰り返し投与される(毎日、毎週、毎月、年4回)。より好ましい実施形態において、投与は毎週実行される。
別の実施形態において、短鎖脂肪酸処置を実行して、腫瘍細胞及び腫瘍微環境をモジュレートする。短鎖脂肪酸の投与を使用して、成長、シグナル伝達、逃避機序及び抗原提示を含むがこれに限定されない腫瘍の特徴をモジュレートする。
腸微生物叢由来短鎖脂肪酸によるCD8+ Tリンパ球のモジュレーション
最近の研究により、IFNγ分泌CD8+ T細胞は、特定病原体未感染(SPF)の腸管に高いパーセンテージで存在するが、GFマウスの消化管には存在しないことが示された。細菌自体だけでなく可溶性且つ拡散性の微生物媒介物質も、CD8+ T細胞に直接影響を与える可能性があると仮定した。実際、SPFマウスの結腸、特に盲腸の管腔内容物からの水溶性抽出物は、CTLにおけるIFNγ及びTNFα産生に強い効果を呈した。それに対し、GF動物から得られた腸管管腔内容物の可溶性画分は、CTLによるエフェクタ分子の産生にいかなる影響もなかった(図1A～図1D)。まとめると、この分析は、盲腸及び結腸のSPF由来管腔内容物が、CTL関連サイトカインの発現に影響を及ぼす細菌代謝産物を含有することを実証している。興味深いことに、微生物SCFAの分布及び糞便の署名は、観察された表現型に対応する。アセタート、プロピオナート及びブチレート等のSCFAは、盲腸において最高濃度に達する水溶性且つ拡散性の代謝産物であり、結腸近位から遠位へと低下する。それらは、区画に関係なくGFマウスの腸管内腔には存在せず、SPFマウスの小腸にかろうじて検出できる(図1E)。CD8+ T細胞に対するSCFA媒介性効果の役割を説明するために、アセタート、プロピオナート、ブチレート又はペンタノエートの存在下で、準至適条件でCTLを培養した。ペンタノエート及びブチレートが、TNFα+IFNγ+細胞の頻度の実質的な増大及びCTLによるTNFαの分泌を誘発することを発見した(図1F～図1H)。既に低濃度のブチレートは、CTLにおいてアポトーシスを誘導したが、低濃度のペンタノエートは誘導しなかったので(図5A及び図5B)、後者のSCFAによる更なる機能分析を実行することを決定した。合わせて、これらのデータは、SCFA等の共生由来分子が、CD8+ T細胞においてIFNγ及びTNFαの産生を増強させ得ることを示唆する。解糖代謝経路が、IFNγ発現及びT細胞エフェクタ機能を促進することは公知である。これら発見と一致して、グルコース類似体である2-デオキシグルコース(2-DG)による解糖の阻害又はラパマイシンによるmTOR複合体(エフェクタT細胞において解糖代謝を促進する)の阻害は、CTLにおけるIFNγ産生の減少をもたらした(図5C)。微生物SCFAは、代謝要求のためにT細胞によって利用されてmTOR経路の活性を増大させ、解糖及び酸化的リン酸化を増強させ得るが、データは、SCFAの代謝入力ではなくヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害活性が、IFNγ、TNFα及びグランザイムB等のエフェクタ分子の強力な発現を促進することを示唆する。ペンタノエートと類似して、汎HDAC阻害剤であるトリコスタチンA(TSA)は、対照CTLと比較してグランザイムB+IFNγ+CD8+ T細胞のパーセンテージを実質的に増強した。特に、TSA及びペンタノエートのこの強い効果は、ラパマイシンで細胞を処置することによって逆転させることができなかった(図5C)。ウェスタンブロット分析は、プロピオナート、ブチレート並びにペンタノエートによるTリンパ球の処置後にヒストンH3及びH4のアセチル化の増大を示した(図5D)。更に、プロピオナート、ブチレート及びペンタノエートに曝露されたCTL由来細胞溶解物は、HDAC活性の強い減少を示したが、アセタート及びヘキサノアートは示さなかった(図1I)。バルプロアート(2-プロピルペンタノエート)は、強いHDAC阻害活性を持つペンタノエートから得られる合成分枝状SCFAである(図1I)。ペンタノエートと類似して、バルプロアートが、CTLにおいてTNFαとIFNγ両方の発現を強力に増強させることを観察した(図1J及び図1K)。更に、ペンタノエートとバルプロアートの両方が、CD8+ T細胞においてCTL関連転写因子T-bet及びEomesを強く誘導した(図1L及び図1M)。H4のアセチル化が、ペンタノエートによるCTLの処置後にCTL固有の座(Ifnγ、Tbx21及びEomes)で増大するかどうか、次に調査した。実際、ペンタノエートは、Ifnγ、Tbx21及びEomesのプロモーター領域でH4アセチル化を増強することができた(図1N及び図5E)。更に、T-bet欠損CTLは、ペンタノエートによる処置後にIFNγ産生の部分的欠損を示した(図5F及び図5G)。これらの結果は、ペンタノエートのHDAC阻害活性が、CTLにおいていくつかのエフェクタ分子の産生をモジュレートすることを示唆している。Tリンパ球における高レベルの異質性及び可塑性のため、他のCD8+ T細胞サブタイプに対するペンタノエートの考え得る効果を次に調査した。最近記載されたサブセットであるTc9及びTc17細胞のペンタノエート処置が、IFNγ産生CTLへの表現型スイッチを誘導することを観察した(図6A～図6D)。考え得る治療戦略に対する更なる洞察を得るために、ヒトCD8+ Tリンパ球に対するペンタノエートの影響を次に調査した。
最近の研究により、IFNγ分泌CD8+ T細胞は、特定病原体未感染(SPF)の腸管に高いパーセンテージで存在するが、GFマウスの消化管には存在しないことが示された。細菌自体だけでなく可溶性且つ拡散性の微生物媒介物質も、CD8+ T細胞に直接影響を与える可能性があると仮定した。実際、SPFマウスの結腸、特に盲腸の管腔内容物からの水溶性抽出物は、CTLにおけるIFNγ及びTNFα産生に強い効果を呈した。それに対し、GF動物から得られた腸管管腔内容物の可溶性画分は、CTLによるエフェクタ分子の産生にいかなる影響もなかった(図1A～図1D)。まとめると、この分析は、盲腸及び結腸のSPF由来管腔内容物が、CTL関連サイトカインの発現に影響を及ぼす細菌代謝産物を含有することを実証している。興味深いことに、微生物SCFAの分布及び糞便の署名は、観察された表現型に対応する。アセタート、プロピオナート及びブチレート等のSCFAは、盲腸において最高濃度に達する水溶性且つ拡散性の代謝産物であり、結腸近位から遠位へと低下する。それらは、区画に関係なくGFマウスの腸管内腔には存在せず、SPFマウスの小腸にかろうじて検出できる(図1E)。CD8+ T細胞に対するSCFA媒介性効果の役割を説明するために、アセタート、プロピオナート、ブチレート又はペンタノエートの存在下で、準至適条件でCTLを培養した。ペンタノエート及びブチレートが、TNFα+IFNγ+細胞の頻度の実質的な増大及びCTLによるTNFαの分泌を誘発することを発見した(図1F～図1H)。既に低濃度のブチレートは、CTLにおいてアポトーシスを誘導したが、低濃度のペンタノエートは誘導しなかったので(図5A及び図5B)、後者のSCFAによる更なる機能分析を実行することを決定した。合わせて、これらのデータは、SCFA等の共生由来分子が、CD8+ T細胞においてIFNγ及びTNFαの産生を増強させ得ることを示唆する。解糖代謝経路が、IFNγ発現及びT細胞エフェクタ機能を促進することは公知である。これら発見と一致して、グルコース類似体である2-デオキシグルコース(2-DG)による解糖の阻害又はラパマイシンによるmTOR複合体(エフェクタT細胞において解糖代謝を促進する)の阻害は、CTLにおけるIFNγ産生の減少をもたらした(図5C)。微生物SCFAは、代謝要求のためにT細胞によって利用されてmTOR経路の活性を増大させ、解糖及び酸化的リン酸化を増強させ得るが、データは、SCFAの代謝入力ではなくヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害活性が、IFNγ、TNFα及びグランザイムB等のエフェクタ分子の強力な発現を促進することを示唆する。ペンタノエートと類似して、汎HDAC阻害剤であるトリコスタチンA(TSA)は、対照CTLと比較してグランザイムB+IFNγ+CD8+ T細胞のパーセンテージを実質的に増強した。特に、TSA及びペンタノエートのこの強い効果は、ラパマイシンで細胞を処置することによって逆転させることができなかった(図5C)。ウェスタンブロット分析は、プロピオナート、ブチレート並びにペンタノエートによるTリンパ球の処置後にヒストンH3及びH4のアセチル化の増大を示した(図5D)。更に、プロピオナート、ブチレート及びペンタノエートに曝露されたCTL由来細胞溶解物は、HDAC活性の強い減少を示したが、アセタート及びヘキサノアートは示さなかった(図1I)。バルプロアート(2-プロピルペンタノエート)は、強いHDAC阻害活性を持つペンタノエートから得られる合成分枝状SCFAである(図1I)。ペンタノエートと類似して、バルプロアートが、CTLにおいてTNFαとIFNγ両方の発現を強力に増強させることを観察した(図1J及び図1K)。更に、ペンタノエートとバルプロアートの両方が、CD8+ T細胞においてCTL関連転写因子T-bet及びEomesを強く誘導した(図1L及び図1M)。H4のアセチル化が、ペンタノエートによるCTLの処置後にCTL固有の座(Ifnγ、Tbx21及びEomes)で増大するかどうか、次に調査した。実際、ペンタノエートは、Ifnγ、Tbx21及びEomesのプロモーター領域でH4アセチル化を増強することができた(図1N及び図5E)。更に、T-bet欠損CTLは、ペンタノエートによる処置後にIFNγ産生の部分的欠損を示した(図5F及び図5G)。これらの結果は、ペンタノエートのHDAC阻害活性が、CTLにおいていくつかのエフェクタ分子の産生をモジュレートすることを示唆している。Tリンパ球における高レベルの異質性及び可塑性のため、他のCD8+ T細胞サブタイプに対するペンタノエートの考え得る効果を次に調査した。最近記載されたサブセットであるTc9及びTc17細胞のペンタノエート処置が、IFNγ産生CTLへの表現型スイッチを誘導することを観察した(図6A～図6D)。考え得る治療戦略に対する更なる洞察を得るために、ヒトCD8+ Tリンパ球に対するペンタノエートの影響を次に調査した。
ヒトT細胞で得られたデータは、この微生物SCFAがグランザイムB、IFNγ及びEomesの発現を増強することによってヒトCD8+ Tリンパ球のCTL表現型を誘導できたので、ペンタノエートが、特にCAR療法にとって治療的潜在性があるものであり得ることを示唆する(図6E及び図6F)。
ペンタノエート処置CTLの養子導入は、抗がん免疫を増強させる。
ペンタノエート処置CTLが、確立された腫瘍に対抗するうえで対照CTLより優れているかどうか決定しようと次に試みた。2つの異なる皮下(s.c.)腫瘍モデルにおいてこの仮説を試験した。CD45.2+マウスにB16OVA黒色腫細胞をs.c.注射し、腫瘍注射5日後に対照又はペンタノエート処置CD45.1+ OT-I CTLのいずれかをレシピエント動物に導入した。腫瘍容積及び質量の低下によって示されるように、抗原特異的CTLに媒介される抗腫瘍性免疫は、ペンタノエートによる前処置後に有意に改善された(図2A～図2D)。CTL養子導入10日後に、腫瘍、流入領域LN及び脾臓において、対照OT-I CTLと比較してより多くのエフェクタサイトカインTNFα及びIFNγを発現するペンタノエート処置細胞をより多く検出した(図2E～図2G)。更に、ペンタノエートによるCTLの処置に媒介される抗腫瘍効果が、OVAタンパク質を発現する悪性膵臓腫瘍(OVA発現Panc02細胞、PancOVA)において試験された。この目的のために、1.5×106個のPancOVA細胞が、CD45.2+マウスにs.c.注射された。特に、対照CTLではなく、少数のペンタノエート処置CD45.1+ OT-I CD8+ Tリンパ球(7.5×105個)の導入が、レシピエント動物においてPancOVA細胞の成長を完全に除去するのに十分であった(図2H～図2I)。対照CTLは、腫瘍植え付け23日後にほとんど見られなかったが、腫瘍細胞除去10日後でもレシピエントマウスの流入領域LN及び脾臓においてIFNγ産生の高いペンタノエート処置CTLの持続性を観察した(図2J)。これらのデータは、ペンタノエートが、ヒト腫瘍を標的するための養子細胞療法に治療的に使用され得ることを示唆している。適用の1つの領域は、CAR療法である。
ペンタノエート処置CTLが、確立された腫瘍に対抗するうえで対照CTLより優れているかどうか決定しようと次に試みた。2つの異なる皮下(s.c.)腫瘍モデルにおいてこの仮説を試験した。CD45.2+マウスにB16OVA黒色腫細胞をs.c.注射し、腫瘍注射5日後に対照又はペンタノエート処置CD45.1+ OT-I CTLのいずれかをレシピエント動物に導入した。腫瘍容積及び質量の低下によって示されるように、抗原特異的CTLに媒介される抗腫瘍性免疫は、ペンタノエートによる前処置後に有意に改善された(図2A～図2D)。CTL養子導入10日後に、腫瘍、流入領域LN及び脾臓において、対照OT-I CTLと比較してより多くのエフェクタサイトカインTNFα及びIFNγを発現するペンタノエート処置細胞をより多く検出した(図2E～図2G)。更に、ペンタノエートによるCTLの処置に媒介される抗腫瘍効果が、OVAタンパク質を発現する悪性膵臓腫瘍(OVA発現Panc02細胞、PancOVA)において試験された。この目的のために、1.5×106個のPancOVA細胞が、CD45.2+マウスにs.c.注射された。特に、対照CTLではなく、少数のペンタノエート処置CD45.1+ OT-I CD8+ Tリンパ球(7.5×105個)の導入が、レシピエント動物においてPancOVA細胞の成長を完全に除去するのに十分であった(図2H～図2I)。対照CTLは、腫瘍植え付け23日後にほとんど見られなかったが、腫瘍細胞除去10日後でもレシピエントマウスの流入領域LN及び脾臓においてIFNγ産生の高いペンタノエート処置CTLの持続性を観察した(図2J)。これらのデータは、ペンタノエートが、ヒト腫瘍を標的するための養子細胞療法に治療的に使用され得ることを示唆している。適用の1つの領域は、CAR療法である。
ペンタノエート産生細菌メガスファエラマスシリエンシスは、CD8+ CTLの抗腫瘍活性を増強させる
ヒト腸から単離した細菌種であるメガスファエラマスシリエンシスが、高レベルのペンタノエートを産生できることを最近示した。SCFA産生プロファイルについてヒト共生生物パネルを広くスクリーニングすることによって、試験した株のいずれにおいても有意なペンタノエート産生を全く検出できなかったことは、腸内の主に低存在量株が、この特異的SCFAを生成できる可能性があることを示唆する。ヒト腸管において最も一般的な門の比例分布を表す14個の豊富な細菌種[ファーミクテス門:エンテロコッカスフェカーリス(Enterococcus faecalis)、フィーカリバクテリウムプラウスニッツィイ、アナエロスティペスハドラス、ブラウティアコッコイデス(Blautia coccoides)、ドレアロンギカテナ(Dorea longicatena)、フィーカリカテナコントルタ(Faecalicatena contorta)及びルミノコッカスグナバス(Ruminococcus gnavus);バクテロイデス門:バクテロイデスフラジリス(Bacteroides fragilis)、パラバクテロイデスディスタソニス(Parabacteroides distasonis)、バクテロイデスブルガタス(Bacteroides vulgatus)及びバクテロイデスオバツス(Bacteroides ovatus);アクチノバクテリア門:ビフィオバクテリアムロンガム(Bifidobacterium longum)及びビフィドバクテリウムブレーベ(Bifidobacterium breve);並びにプロテオバクテリア門:大腸菌]と比較した場合、M.マスシリエンシスが、大量のペンタノエートを合成する唯一の細菌であることを観察した(図3A)。興味深いことに、ガスクロマトグラフィ-質量分析(GC-MS)分析により、異なる2つのM.マスシリエンシス株(DSM 26228及びNCIMB 42787)に加えて、M.マスシリエンシスの最も近縁の系統発生的仲間であるメガスファエラエルスデニイも、M.マスシリエンシスほど高いレベルではないがペンタノエートを産生することが明らかになった。ほとんどの共生生物が、大量のアセタート及びフォルマートを生成する一方で、フィーカリバクテリウムプラウスニッツィイ及びアナエロスティペスハドラスは、高レベルのブチレートを合成した。2つのM.マスシリエンシス株が、食事タンパク質の細菌発酵に依存することが公知の中鎖脂肪酸(MCFA)であるヘキサノアート並びに分枝鎖脂肪酸(BCFA)である2-メチルプロピオナート(イソブチレート)及び3-メチルブチレート(イソバレレート、イソペンタノエート)の唯一の産生株であることを発見した(図3A)。ブチレートとペンタノエートの両方を合成することができるF.プラウスニッツィイ及びA.ハドラス、又はM.エルスデニイ及びM.マスシリエンシス等の高レベルのブチレートを産生する細菌は、HDAC阻害活性を潜在的に発揮する可能性があり、養子CD8+ T細胞療法のための共生細菌の中で最良の候補になり得ると仮定した。実際に、ペンタノエート及びブチレートを産生することができない試験した他の細菌の上清ではなく、これらの4種の細菌の上清が、クラスI HDACアイソフォームの活性を強く阻害した。
ヒト腸から単離した細菌種であるメガスファエラマスシリエンシスが、高レベルのペンタノエートを産生できることを最近示した。SCFA産生プロファイルについてヒト共生生物パネルを広くスクリーニングすることによって、試験した株のいずれにおいても有意なペンタノエート産生を全く検出できなかったことは、腸内の主に低存在量株が、この特異的SCFAを生成できる可能性があることを示唆する。ヒト腸管において最も一般的な門の比例分布を表す14個の豊富な細菌種[ファーミクテス門:エンテロコッカスフェカーリス(Enterococcus faecalis)、フィーカリバクテリウムプラウスニッツィイ、アナエロスティペスハドラス、ブラウティアコッコイデス(Blautia coccoides)、ドレアロンギカテナ(Dorea longicatena)、フィーカリカテナコントルタ(Faecalicatena contorta)及びルミノコッカスグナバス(Ruminococcus gnavus);バクテロイデス門:バクテロイデスフラジリス(Bacteroides fragilis)、パラバクテロイデスディスタソニス(Parabacteroides distasonis)、バクテロイデスブルガタス(Bacteroides vulgatus)及びバクテロイデスオバツス(Bacteroides ovatus);アクチノバクテリア門:ビフィオバクテリアムロンガム(Bifidobacterium longum)及びビフィドバクテリウムブレーベ(Bifidobacterium breve);並びにプロテオバクテリア門:大腸菌]と比較した場合、M.マスシリエンシスが、大量のペンタノエートを合成する唯一の細菌であることを観察した(図3A)。興味深いことに、ガスクロマトグラフィ-質量分析(GC-MS)分析により、異なる2つのM.マスシリエンシス株(DSM 26228及びNCIMB 42787)に加えて、M.マスシリエンシスの最も近縁の系統発生的仲間であるメガスファエラエルスデニイも、M.マスシリエンシスほど高いレベルではないがペンタノエートを産生することが明らかになった。ほとんどの共生生物が、大量のアセタート及びフォルマートを生成する一方で、フィーカリバクテリウムプラウスニッツィイ及びアナエロスティペスハドラスは、高レベルのブチレートを合成した。2つのM.マスシリエンシス株が、食事タンパク質の細菌発酵に依存することが公知の中鎖脂肪酸(MCFA)であるヘキサノアート並びに分枝鎖脂肪酸(BCFA)である2-メチルプロピオナート(イソブチレート)及び3-メチルブチレート(イソバレレート、イソペンタノエート)の唯一の産生株であることを発見した(図3A)。ブチレートとペンタノエートの両方を合成することができるF.プラウスニッツィイ及びA.ハドラス、又はM.エルスデニイ及びM.マスシリエンシス等の高レベルのブチレートを産生する細菌は、HDAC阻害活性を潜在的に発揮する可能性があり、養子CD8+ T細胞療法のための共生細菌の中で最良の候補になり得ると仮定した。実際に、ペンタノエート及びブチレートを産生することができない試験した他の細菌の上清ではなく、これらの4種の細菌の上清が、クラスI HDACアイソフォームの活性を強く阻害した。
クラスII HDAC(HDAC4、HDAC5、HDAC6及びHDAC9)は、どの細菌上清による処置にも影響を受けなかったので、この効果はクラスI酵素に特異的であった。特に、HDAC2アイソフォームは、M.マスシリエンシスの上清、更には異なる濃度のブチレート及びペンタノエートによって強く阻害された(図3B～図3D)。汎HDAC阻害剤であるTSAは、クラスI及びクラスII両方のHDACを阻害した。16種のヒト共生生物から得られる上清の完全なHDAC阻害活性を比較した場合、最も強い阻害効果は、ペンタノエートを生成するM.マスシリエンシス及びM.エルスデニイ、並びに強いブチレート産生株であるF.プラウスニッツィイ及びA.ハドラスによって媒介されることを観察した(図7A)。これらのデータは、CD8+ T細胞に対するペンタノエート及びブチレートの媒介性効果が、クラスI HDACの阻害によってほとんど媒介される可能性があることを示唆する。ペンタノエート産生細菌であるM.マスシリエンシスが、CD8+ T細胞の機能に何らかの影響を有するかどうか更に調査した。実際には、IFNγ+TNFα+CD8+ T細胞の頻度及びCTLによるTNFαの分泌は、M.マスシリエンシス由来上清によるTリンパ球の処置後に著しく増大した(図4A)。ペンタノエート又はブチレートを合成できないいくつかの腸共生細菌(例えば大腸菌、E.フェカーリス及びB.フラジリス)から得られる上清をM.マスシリエンシスのそれと比較することによってTNFα分泌に対するペンタノエート産生細菌の特異的効果を観察した(図7B)。注目すべきことに、M.マスシリエンシスの上清で前処置し、Ly5.2+宿主に養子導入されたLy5.1+OT-I CTLは、対照CTLと比較して腫瘍を浸潤させ、エフェクタサイトカインを産生し、B16OVA細胞を根絶する能力の増大を賦与された(図4B～図4F)。要約すると、幅広いスクリーニングにより、試験した共生生物のごく少数だけがHDAC活性を強く阻害することができ、M.マスシリエンシスのような強いHDAC阻害剤を使用してCTL機能をモジュレートできることが明らかになった。同定したSCFAは、抗がん有効性を支持するための新規の有望な候補であることを示唆する。ペンタノエートは、クラスI HDAC酵素を阻害することによって、特定のCTL関連座でヒストンのアセチル化状態を増強し、抗腫瘍性免疫を促進すると思われる。注目すべきことに、CD4+ T細胞におけるクラスI HDACアイソフォームであるHDAC1及びHDAC2のT細胞特異的欠失は、Gzmb、Prf1及びEomes等のCD8系統に特徴的な遺伝子の強い発現を誘導することが示された。これまでに、ビフィドバクテリウム属細菌が、マウスにおいて抗腫瘍性免疫を増強させることが示されてきた。興味深いことに、確立された腫瘍の根絶が、CD8+ T細胞を除去した動物において無効化されたことは、根本的機序が宿主の抗がんCTL応答に媒介されたことを示した。同様に、アッカーマンシアムシニフィラは、腫瘍へのCD4+ T細胞の動員を増大させ、非応答性がん患者におけるICI療法の有効性を復活させた。ビフィドバクテリウム属株及びA.ムシニフィラは、ヒトに広く存在する共生生物なので、M.マスシリエンシス等の希少な腸細菌種及びペンタノエート等、それの特定の代謝産物が、がん患者にとってより適切なバイオ治療法になり得ることが示唆される。
ペンタノエートは、CD25及びIL-2の発現並びにCTLの増殖拡大及び持続性を促進する。
CD8+ T細胞の生存及び持続性に対するSCFAの能力を調査するために、ペンタノエート処置CTL(CD45.2+)と対照CTL(CD45.1+)を比1:1で混合し、Rag1欠損マウスに共導入した。in vivoの腫瘍微環境をより良く模倣するために、固形腫瘍にしばしば見られるTreg(FIR×tigerレポータマウス由来CD45.2+)を養子的に共導入した。加えて、Foxp3- CD4+ T細胞が、IL-2の細胞供給源として共導入された(図9A及び図9B)。驚くべきことに、対照CTLとは対照的に、同種抗原との接触がなくても、導入15日後にペンタノエート処置CD8+ Tリンパ球が、高い細胞数及び頻度で見られた(図9C及び図9D)。増殖細胞を標識するCFSEの能力を使用して、ペンタノエートによる前処置後のRag1欠損マウスにおいてCD8+ T細胞の増殖をin vivoで監視した。ペンタノエート処置及びCFSE標識したCD8+ T細胞が、対照CTLと比較してより強い増殖能力を有することを発見した(図9E)。有効なIL-2Rシグナル伝達、並びにリンパ球の増殖及び生存を支持する際のCD25の重要性を考えて、ペンタノエートが、CTLにおいてCD25発現をモジュレートできるかどうか次に検討した。興味深いことに、in vitroで生成したCTLにおいてペンタノエートだけでなく、バルプロアートもCD25+IFNγ+細胞のパーセンテージを大きく増強させた(図9F)ことは、ペンタノエートのHDAC阻害活性が、CD25の発現を調節し得ることを示唆した。注目すべきことに、調べた3つ全ての器官、iLN、mLN及び脾臓において、ペンタノエート前処置が、対照CTLと比較してCD25+CD8+ T細胞の頻度及び数を増大させたことを観察した(図9G及び図9H)。
CD8+ T細胞の生存及び持続性に対するSCFAの能力を調査するために、ペンタノエート処置CTL(CD45.2+)と対照CTL(CD45.1+)を比1:1で混合し、Rag1欠損マウスに共導入した。in vivoの腫瘍微環境をより良く模倣するために、固形腫瘍にしばしば見られるTreg(FIR×tigerレポータマウス由来CD45.2+)を養子的に共導入した。加えて、Foxp3- CD4+ T細胞が、IL-2の細胞供給源として共導入された(図9A及び図9B)。驚くべきことに、対照CTLとは対照的に、同種抗原との接触がなくても、導入15日後にペンタノエート処置CD8+ Tリンパ球が、高い細胞数及び頻度で見られた(図9C及び図9D)。増殖細胞を標識するCFSEの能力を使用して、ペンタノエートによる前処置後のRag1欠損マウスにおいてCD8+ T細胞の増殖をin vivoで監視した。ペンタノエート処置及びCFSE標識したCD8+ T細胞が、対照CTLと比較してより強い増殖能力を有することを発見した(図9E)。有効なIL-2Rシグナル伝達、並びにリンパ球の増殖及び生存を支持する際のCD25の重要性を考えて、ペンタノエートが、CTLにおいてCD25発現をモジュレートできるかどうか次に検討した。興味深いことに、in vitroで生成したCTLにおいてペンタノエートだけでなく、バルプロアートもCD25+IFNγ+細胞のパーセンテージを大きく増強させた(図9F)ことは、ペンタノエートのHDAC阻害活性が、CD25の発現を調節し得ることを示唆した。注目すべきことに、調べた3つ全ての器官、iLN、mLN及び脾臓において、ペンタノエート前処置が、対照CTLと比較してCD25+CD8+ T細胞の頻度及び数を増大させたことを観察した(図9G及び図9H)。
IL-2は、T細胞の増殖拡大を媒介する主要な因子のうちの1つであり、個々の受容体サブユニットの中でもCD25は、IL-2に対して最も高い親和性を有する。STAT5の、IL-2誘導性リン酸化の動力学に対するペンタノエートの効果を分析することにより、対照細胞と比較してペンタノエート処置CTLにおいてIL-2に応答する一層強いSTAT5活性を発見した(図9I)。最も重要なことに、ペンタノエート処置CTLは、対照CD8+ T細胞と比較して長期の様式でIL-2を強力に産生し(図9J)、したがってこの自己分泌ループをより長期間にわたって持続することができた。
ペンタノエートは、mTORの活性を増強させることによってCTLの細胞代謝をモジュレートする
解糖代謝経路が、IFNγ発現及びT細胞エフェクタ機能を促進することは公知である。微生物代謝産物は、解糖及び酸化的リン酸化を増強させる代謝要求のためにT細胞によって利用され得るので、ペンタノエートが、細胞成長の鍵となる調節因子であるmTOR複合体の活性及び免疫代謝を増大させる能力があるかどうか試験した。実際には、ペンタノエートは、マウスとヒト両方のCTL及びCAR T細胞においてmTORとその下流の標的であるS6リボソームタンパク質の両方のリン酸化レベルを上昇させた(図10A～図10D)。興味深いことに、モセチノスタット(HDACクラスI阻害剤MGCD0103)もTMP-195(HDACクラスII阻害剤)も、S6のリン酸化に対して有意な効果がなかったことは、CD8+ T細胞の代謝状態に対するペンタノエート及びブチレートのHDAC非依存的影響を示唆した(図10C及び図10D)。更に、解糖代謝の指標である細胞外酸性化率(ECAR)は、CTLのペンタノエート処置により増大した(図10E)。したがって、B細胞及びCD4+ Tリンパ球の代謝活性に対するペンタノエートのこれまでに公開されている効果と類似して、このSCFAも、CD8+ T細胞において解糖代謝を増強させる。
解糖代謝経路が、IFNγ発現及びT細胞エフェクタ機能を促進することは公知である。微生物代謝産物は、解糖及び酸化的リン酸化を増強させる代謝要求のためにT細胞によって利用され得るので、ペンタノエートが、細胞成長の鍵となる調節因子であるmTOR複合体の活性及び免疫代謝を増大させる能力があるかどうか試験した。実際には、ペンタノエートは、マウスとヒト両方のCTL及びCAR T細胞においてmTORとその下流の標的であるS6リボソームタンパク質の両方のリン酸化レベルを上昇させた(図10A～図10D)。興味深いことに、モセチノスタット(HDACクラスI阻害剤MGCD0103)もTMP-195(HDACクラスII阻害剤)も、S6のリン酸化に対して有意な効果がなかったことは、CD8+ T細胞の代謝状態に対するペンタノエート及びブチレートのHDAC非依存的影響を示唆した(図10C及び図10D)。更に、解糖代謝の指標である細胞外酸性化率(ECAR)は、CTLのペンタノエート処置により増大した(図10E)。したがって、B細胞及びCD4+ Tリンパ球の代謝活性に対するペンタノエートのこれまでに公開されている効果と類似して、このSCFAも、CD8+ T細胞において解糖代謝を増強させる。
ペンタノエートは、マウスCAR T細胞の有効性を改善する
可能な治療戦略に対する更なる洞察を得るために、遺伝子操作されたキメラ抗原受容体(CAR) T細胞に対するSCFAの影響を更に調べた。この目的のために、様々な上皮腫瘍及び一部のB細胞悪性病変においてしばしば発現される分子である受容体型チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1)を認識するCAR T細胞を使用した。これまでに、このROR1-CARを搭載したヒトCD8+ Tリンパ球が、強力な抗腫瘍効果を発揮できることを実証でき、ブチレート又はペンタノエートで処置したマウスROR1認識CAR Tリンパ球が、TNFα及びIFNγ産生並びにCD25の発現を増強させたことが注目される。CAR T細胞に対する類似の影響は、モセチノスタットで観察されたが、TMP-195では観察されなかった(図11A～図11D)。マウスCAR T細胞のin vivo機能に対するペンタノエートの効果を評価するために、ROR1発現Panc02膵臓腫瘍細胞(PancROR1)を生成し、それをWTマウスへ皮下注射した。腫瘍細胞の注射5日後に、坦腫瘍動物にペンタノエートで処置したROR1特異的CAR T細胞を導入し、腫瘍成長を監視した。CAR T細胞の投与10日後までに、腫瘍容積及び質量は、対照CAR Tリンパ球で処置された動物と比較してペンタノエート処置したCAR T細胞を受けたマウスにおいて有意に減少した(図11E)。更に、対照CAR Tリンパ球と比較して、腫瘍におけるIFNγ+TNFα+のペンタノエート前処置CAR T細胞の頻度及び数の上昇を見出した(図11F)。
可能な治療戦略に対する更なる洞察を得るために、遺伝子操作されたキメラ抗原受容体(CAR) T細胞に対するSCFAの影響を更に調べた。この目的のために、様々な上皮腫瘍及び一部のB細胞悪性病変においてしばしば発現される分子である受容体型チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1)を認識するCAR T細胞を使用した。これまでに、このROR1-CARを搭載したヒトCD8+ Tリンパ球が、強力な抗腫瘍効果を発揮できることを実証でき、ブチレート又はペンタノエートで処置したマウスROR1認識CAR Tリンパ球が、TNFα及びIFNγ産生並びにCD25の発現を増強させたことが注目される。CAR T細胞に対する類似の影響は、モセチノスタットで観察されたが、TMP-195では観察されなかった(図11A～図11D)。マウスCAR T細胞のin vivo機能に対するペンタノエートの効果を評価するために、ROR1発現Panc02膵臓腫瘍細胞(PancROR1)を生成し、それをWTマウスへ皮下注射した。腫瘍細胞の注射5日後に、坦腫瘍動物にペンタノエートで処置したROR1特異的CAR T細胞を導入し、腫瘍成長を監視した。CAR T細胞の投与10日後までに、腫瘍容積及び質量は、対照CAR Tリンパ球で処置された動物と比較してペンタノエート処置したCAR T細胞を受けたマウスにおいて有意に減少した(図11E)。更に、対照CAR Tリンパ球と比較して、腫瘍におけるIFNγ+TNFα+のペンタノエート前処置CAR T細胞の頻度及び数の上昇を見出した(図11F)。
ペンタノエートは、ヒトCAR T細胞の有効性を改善する
ヒトCD8+ Tリンパ球及びCAR T細胞に対するSCFAの影響を次に調査した。データは、両方のSCFAが、TNFα及びIFNγの発現を増強させることによってヒトCD8+ Tリンパ球においてCTL表現型を誘導することができたので、ペンタノエート及びブチレートが治療的潜在性を有する可能性があることを示唆する。また、モセチノスタットは、ヒトCTLに対して類似の効果を促進したが、TMP-195は促進しなかった(図12A)。マウスCAR T細胞から収集した発見に基づくと、補完手法において、図12Bに示される通り、ヒトCAR T細胞をペンタノエートで4日間前処置し、その後無処置並びにペンタノエート処置CAR T細胞のサイトカイン産生、増殖、活性化マーカーの発現及び細胞傷害能力を調査した。ROR1発現K562ヒトがん細胞とROR1特異的CAR T細胞をインキュベートした場合、ペンタノエートで前処置した細胞が、CTL関連サイトカインIFNγ及びTNFαの産生を上昇させることを発見した(図12C)。マウスCTLで生成された結果によると、ヒトCAR T細胞も、ペンタノエート前処置後にCD25の発現及びIL-2の分泌を上方調節したが、無処置細胞はそのような強い効果を示さなかった(図12D及び図12E)。更に、ペンタノエートで前処置したCAR T細胞が、対照CAR T細胞より強く増殖し、同種抗原の接触後により優れた細胞溶解活性を発揮することを発見した(図12F及び図12G)。これらの結果は、ペンタノエート及びブチレート等の微生物代謝産物が、ヒトCAR T細胞の有効性を増大させるために治療的に利用され得ることを強く示唆している。
ヒトCD8+ Tリンパ球及びCAR T細胞に対するSCFAの影響を次に調査した。データは、両方のSCFAが、TNFα及びIFNγの発現を増強させることによってヒトCD8+ Tリンパ球においてCTL表現型を誘導することができたので、ペンタノエート及びブチレートが治療的潜在性を有する可能性があることを示唆する。また、モセチノスタットは、ヒトCTLに対して類似の効果を促進したが、TMP-195は促進しなかった(図12A)。マウスCAR T細胞から収集した発見に基づくと、補完手法において、図12Bに示される通り、ヒトCAR T細胞をペンタノエートで4日間前処置し、その後無処置並びにペンタノエート処置CAR T細胞のサイトカイン産生、増殖、活性化マーカーの発現及び細胞傷害能力を調査した。ROR1発現K562ヒトがん細胞とROR1特異的CAR T細胞をインキュベートした場合、ペンタノエートで前処置した細胞が、CTL関連サイトカインIFNγ及びTNFαの産生を上昇させることを発見した(図12C)。マウスCTLで生成された結果によると、ヒトCAR T細胞も、ペンタノエート前処置後にCD25の発現及びIL-2の分泌を上方調節したが、無処置細胞はそのような強い効果を示さなかった(図12D及び図12E)。更に、ペンタノエートで前処置したCAR T細胞が、対照CAR T細胞より強く増殖し、同種抗原の接触後により優れた細胞溶解活性を発揮することを発見した(図12F及び図12G)。これらの結果は、ペンタノエート及びブチレート等の微生物代謝産物が、ヒトCAR T細胞の有効性を増大させるために治療的に利用され得ることを強く示唆している。
統計
全ての実験について、2群の平均値を対応のないスチューデントt-検定(GraphPad Prism 8)を使用して比較した。p<0.05のP値を有意と考えた。以下のp値を使用した:*、p=0.01～0.05;**、p=0.001～0.01;***、p<0.001。必要に応じて、データは平均±SEMとして示される。複数の実験群を比較するために、データを、一元配置分散分析法(ANOVA)を使用して分析した。
全ての実験について、2群の平均値を対応のないスチューデントt-検定(GraphPad Prism 8)を使用して比較した。p<0.05のP値を有意と考えた。以下のp値を使用した:*、p=0.01～0.05;**、p=0.001～0.01;***、p<0.001。必要に応じて、データは平均±SEMとして示される。複数の実験群を比較するために、データを、一元配置分散分析法(ANOVA)を使用して分析した。
本発明は、T細胞を、末梢血からの単離後に短鎖脂肪酸(SCFA)ペンタノエートとインキュベートすることによってその培養を改善することを含む。その効果は、細胞が活性化され、エフェクタ分子の産生が増大されることである。これは、腫瘍療法の成功の可能性を増大させる。これは、手順後に皮下膵臓腫瘍があるマウスへ導入されるマウス由来T細胞によって例示される。この型の細胞処置は、ヒトT細胞へ移転され得、膵臓がんの処置を改善する。
Claims (12)
- 免疫細胞が活性化され、エフェクタ分子の産生を増大させ得るように少なくとも1つの短鎖脂肪酸と前記免疫細胞をインキュベートすることによる、免疫細胞の活性化の方法。
- 前記免疫細胞がT細胞であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫細胞が、NK細胞、γδ T細胞、Bリンパ球、NK T細胞であることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 前記免疫細胞が、CD8+細胞障害性Tリンパ球(CTL)又はキメラ抗原受容体(CAR) T細胞であることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 前記短鎖脂肪酸が、ペンタノエート又は薬学的に許容可能なその誘導体を含むことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記短鎖脂肪酸が、ペンタノエート及びブチレート又は薬学的に許容可能なその組成物を含むことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの短鎖脂肪酸が、少なくとも1種の細菌によって産生されることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの短鎖脂肪酸が、細菌メガスファエラマスシリエンシス(Megasphaera massiliensis)によって産生されることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの短鎖脂肪酸が、少なくとも前記細菌メガスファエラマスシリエンシス、メガスファエラエルスデニイ(Megasphaera elsdenii)、フィーカリバクテリウムプラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)及びアナエロスティペスハドラス(Anaerostipes hadrus)を含む一群の細菌によって産生されることを特徴とする、請求項7又は8に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの短鎖脂肪酸が細胞免疫療法を増強させることを特徴とする、腫瘍、免疫媒介性疾患、変性疾患及び感染性疾患を処置するための請求項1から9のいずれか一項に規定の活性化された免疫細胞の使用。
- 腫瘍が膵臓腫瘍であることを特徴とする、腫瘍、免疫媒介性疾患、変性疾患及び感染性疾患を処置するための請求項1から9いずれか一項に規定の活性化された免疫細胞の使用。
- T細胞が活性化され、エフェクタ分子の産生が増大されるように短鎖脂肪酸ペンタノエートと共に前記T細胞をインキュベートすることによる、T細胞を培養する方法。
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