JP2022549503A

JP2022549503A - アスタキサンチンエステルおよびその使用方法

Info

Publication number: JP2022549503A
Application number: JP2022519490A
Authority: JP
Inventors: ジャクソン、ヘンリー、エル．; リシュトン、ギルバート、エム．
Original assignee: カーダックス、インコーポレイティッド
Priority date: 2019-09-27
Filing date: 2020-09-25
Publication date: 2022-11-25
Also published as: EP4034525A4; CN114761380A; WO2021062237A1; KR20220088706A; US20220380306A1; EP4034525A1

Abstract

アスタキサンチンの三級アミノエステル誘導体およびこれを製造する方法および、例えば、炎症性健康および／または心血管健康を改善するためにこれを使用する方法が本明細書で提供される。【選択図】なし

Description

カロテノイドの１つであるアスタキサンチンは強力な直接的ラジカルスカベンジャー、かつ、一重項酸素消去剤であり、ラジカルが関与する様々な疾患のための治療薬としての多くの望ましい資質を有している。しかしながら、アスタキサンチンは製剤化するのが難しく、吸収および溶解度が低い可能性がある。よって、アスタキサンチンを直接製剤化するおよび／または投与する課題のいくつかに対処することができるアスタキサンチンの誘導体またはプロドラッグが魅力的な標的となっている。

冠動脈疾患は米国および多くの先進国において死亡率の原因の第１位となっている。アテローム性動脈硬化の過程は、幼児期に始まり、一般に年齢と共に進行する。進行の速度および程度は個体によって変動する。進行速度を増加させるよく認識されている従来の危険因子としては、喫煙、真性糖尿病、高血圧、高脂血症、および心血管疾患の家族歴が挙げられる。男性は一般に、若年で、女性よりも影響される（“Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅ．Ｕ．Ｓ．ＰｒｅｖｅｎｔｉｖｅＳｅｒｖｉｃｅｓＴａｓｋＦｏｒｃｅ”，ＡｍＦａｍＰｈｙｓｉｃｉａｎ．１９８９Ｄｅｃ；４０（６）：９９－１０４）。

炎症はこれらの危険因子の全てについての共通メカニズム、および独立したマーカーと認識されており、動脈硬化プラークの発達、不安定性、および破裂による、アテローム性動脈硬化の初期段階からの発達において重要な役割を果たす。多くの炎症健康バイオマーカーがこの過程と関連しており、ＣＲＰ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、およびｏｘＬＤＬが挙げられる。ＪＵＰＩＴＥＲ（防止におけるスタチンの使用のための正当化、ロスバスタチンを評価する介入試験）試験により、上昇したＣＲＰ＞２．０ｍｇ／Ｌは、ＬＤＬ－Ｃ＜１３０ｍｇ／ｄＬを有する被検体においても、冠動脈イベントについての独立した危険因子となること、および、ＣＲＰの低減は心臓転帰を改善したことが示された。ＪＵＰＩＴＥＲ試験は被検体を、２０ｍｇ／Ｄのロスバスタチン対プラセボにランダム化した。登録で、中央ＣＲＰは４．２ｍｇ／Ｌであり、ＣＲＰ＜２．０の低減を達成した患者は、血管イベントにおいて６２％低減を有した。２００９年に公開されたが、ＪＵＰＩＴＥＲ試験結果は臨床医学の実施にプラス効果を有し、心臓イベントへの危険因子としてのＣＲＰ、およびスタチンのより広い使用により多くの注意が傾けられている（Ｒｉｄｋｅｒ，ＰＭ，ＣｉｒｃＣａｒｄｉｏｖａｓＱｕａｌＯｕｔｃｏｍｅｓ．２００９；２：２７９－２８５）。

ロスバスタチンはＬＤＬ－ＣならびにＣＲＰを低下させるので、医学界は２つの大きな、多施設前向き、プラセボ対照研究を計画し、さらに、脂質への影響なしで、炎症の低減が心臓イベントを低減させるかどうかを明らかにした。

結果が２０１７年８月にＣＡＮＴＯＳ（カナキヌマブ抗炎症血栓症成績調査）試験（Ｒｉｄｋｅｒ，ＰＭ，ｅｔａｌ，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２０１７Ｓｅｐ２１；３７７（１２）：１１１９－１１３１）から、カナキヌマブ対プラセボを４８ヶ月間用いた治療を比較して、公表された。カナキヌマブはＩＬ－１βを標的にするモノクローナル抗体であり、ＩＬ－６およびＣＲＰの低減という結果になるが、ＬＤＬ－Ｃには効果がない。この研究には、３９の国における複数の施設で１０，０６１人の患者が登録した。研究の患者は以前の心筋梗塞およびＣＲＰ＞２．０ｍｇ／Ｌの病歴を有し、一般に、高血圧、糖尿病、高脂血症のための標準治療法、および抗虚血剤で治療された。患者を３ヶ月毎にプラセボ、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇのカナキヌマブ注射を用いた治療にランダム化し、４８ヶ月追跡した。

データ解析により、積極的治療を受けた患者は、ＣＲＰおよびＩＬ－６の低減を示し、脂質の変化はなかったことが示された。３ヶ月で示されたＣＲＰの低減は一般に試験を通して同じ範囲で維持された。１５０ｍｇ治療群は、再発性心筋梗塞の１５％低減を有した。不運なことに、積極的治療群は、より多くの、感染（大部分は結核）による死亡を有し、よって、全死因死亡率の正味の低減はなかった。ＣＡＮＴＯＳ試験の結果は、用量よりもむしろ治療法への応答を評価することにより最もよく理解される。３ヶ月にＣＲＰ＞２．０ｍｇ／Ｌ（用量に関係なく）を有する患者はプラセボレシピエントに非常に類似する結果を有した。ＣＲＰ＜２．０ｍｇ／Ｌ（用量に関係なく）の低減を有する被検体は、主要エンドポイント（心筋梗塞、脳卒中、または心血管死の複合）において２５％低減を有し、心血管死および全死因死亡率において３１％低減を有した。これらの結果は非常に統計的に有意であった。炎症を低減させる利点をさらに証明するために、最良の結果は、治療後にＣＲＰ＜１．２ｍｇ／Ｌを有する患者におけるものであった。

２０１７年８月における結果の公表の後に、ＣＡＮＴＯＳ試験への応答が、「臨床心臓病学についての１つの重要なステップ、だが、血管生物学についての大きな飛躍“ｏｎｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｓｔｅｐｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｃａｒｄｉｏｌｏｇｙｂｕｔａｇｉａｎｔｌｅａｐｆｏｒｖａｓｃｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙ”」（ＢａｙｌｉｓＲＡｅｔａｌ，ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌ．２０１７Ｎｏｖ；３７（１１）：ｅ１７４－ｅ１７７）として概説された。「大きな飛躍」は、心疾患患者が、従来の標準治療法により積極的に治療されている間に、脂質の追加の低減がなくても、炎症の低減から利益を得ることを証明することにより「炎症仮説」についての証拠を示す。「１つの重要なステップ」は、カナキヌマブは、主にコスト（現在のところ注射１回あたり約＄１６，０００）、変わりやすい応答、および全体のリスク対効果比についての懸念のために、臨床設定において広く使用される可能性は低いという慎重な評価である。レビュー担当者はまた、カナキヌマブは非常に狭い介入であり、１つの標的にのみ影響を与えること、および、より広い抗炎症作用を有する他の介入が探究されるべきであることを示した。

第２の大きな、多施設前向き、ランダム化、プラセボ対照研究が、「炎症仮説」を評価するために、ＣＡＮＴＯＳ試験と大体同じ時に開始された。ＣＩＲＴ（心血管炎症低減試験）試験（Ｒｉｄｋｅｒｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１９年２月；３８０：７５２－７６２）は、最初、ＵＳおよびカナダにおける５６５の施設で７，０００人の患者を登録するように計画したが、研究は無益なために、２０１８年４月に、４１７施設で、４，７８６人の患者の登録後に終了した。個体数は、ＣＡＮＴＯＳ研究より幾分より広く、ＣＲＰ＞２．０ｍｇ／Ｌ、および、証明された多血管性冠動脈疾患＋ＩＩ型糖尿病またはメタボリックシンドロームのいずれかを有する患者ならびに心筋梗塞の病歴を有する患者を含んだ。患者を１５－２０ｍｇ／週のメトトレキサート対プラセボにランダム化した。ＣＩＲＴ試験の結果により、メトトレキサートの投与は、プラセボと比べて、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、またはＣＲＰのレベルを低減させず、より少ない心血管イベントという結果にならず、心血管イベントの低減におけるこの経路の重要性のさらなる証拠が提供されることが示された。この用量はこれらの患者において合理的なリスク対効果比を有すると考えられたが、長期使用はまた、肝線維症または肝硬変、骨髄抑制、肺障害、口腔潰瘍、および悪心、嘔吐、または下痢を含む実質的な毒性と関連する。

心血管危険因子を有する被検体において、炎症健康を維持するために広い作用メカニズムを有する安全で、有効な薬剤が必要であり、それは、従来の治療と共に使用することができ、負の薬物－研究生成物相互作用がなく、それはまた、脂質、代謝、肝臓、および関節健康に利益を与えることができる。

アスタキサンチンのエステル誘導体が本明細書で提供される。より特定的には、下記構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される

場合によっては、化合物または塩は、下記構造を有する

様々な場合において、化合物は塩形態として、例えば、塩酸塩として、場合によっては二塩酸塩として存在する。

本明細書で開示される化合物または塩および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物が本明細書でさらに提供される。様々な場合において、組成物は、アスタキサンチンおよび／またはアスタキサンチンの別のエステル誘導体を含む同等組成物より良好な安定性を示す。場合によっては、安定性は、選択した時間量の間、任意で高湿および／または高温で保存した後の分解生成物の測定に基づき決定される。

被検体において心血管疾患（ＣＶＤ）を防止または治療する方法もまた、提供される。例示的な実施形態では、方法はＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを低減させることによりＣＶＤを防止または治療する。例示的な実施形態では、方法は治療的有効量の、本明細書で開示される化合物または塩を被検体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、被検体はＣＶＤまたはＣＶＤリスク管理のための標準治療も受けるものである。

本開示はまた、ＣＶＤのリスクがある、またはこれを患う被検体において、心血管健康をサポートする方法を提供する。例示的な実施形態では、方法はＣＲＰレベルを低減させることにより心血管健康をサポートする。例示的な実施形態では、方法は、本明細書で開示される化合物または塩、例えば、治療的有効量の化合物または塩を、被検体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、被検体はＣＶＤまたはＣＶＤリスク管理のための標準治療も受けるものである。

ＣＶＤのリスクがある、またはこれを患う被検体において炎症健康をサポートする方法がさらに提供される。例示的な実施形態では、方法はＣＲＰレベルを低減させることによりＣＶＤを防止または治療する。例示的な実施形態では、方法は、本明細書で開示される化合物または塩、例えば、治療的有効量の化合物または塩を、被検体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、被検体はＣＶＤまたはＣＶＤリスク管理のための標準治療も受けるものである。

本開示は加えて、本明細書で開示される化合物または塩を被検体に投与することを含む、ＣＶＤのリスクがある、またはこれを患う被検体において、炎症健康バイオマーカーまたは心血管健康バイオマーカーのレベルを改変させる方法を提供する。例示的な実施形態では、方法は、（ａ）下記の１つ以上のレベルを低減させ：ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＮＦ－γ、酸化ＬＤＬ、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＶＬＤＬコレステロール、トリグリセリド、ＨｂＡ１ｃ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、体重、または血圧；および／または（ｂ）下記の１つ以上のレベルを増加させる：ＦＯＸＯ３活性化またはＨＤＬコレステロール。被検体においてバイオマーカーのレベルを改変させるそのような方法の例示的な実施形態では、被検体はまた、ＣＶＤまたはＣＶＤリスク管理のための標準治療を受ける。

本明細書で開示される化合物または塩を調製する方法もまた、提供される。

本明細書で調製されるアスタキサンチンのジサルコシンジエステルのクロマトグラムを示す。本明細書で調製されるアスタキサンチンのジメチルグリシンジエステルのクロマトグラムを示す。

アスタキサンチンエステルの化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。下記構造を有するアスタキサンチンは、

そのヒドロキシル基の１つまたは各々で三級アミンを有するアミノ酸、例えば、ジメチルアミノ酸によりモノまたはジエステル化することができる。アスタキサンチンの２つのキラル中心により、２つの鏡像異性体（（Ｓ），（Ｓ）および（Ｒ），（Ｒ））ならびにメソ体（（Ｒ），（Ｓ））が可能になる。様々な場合において、アスタキサンチンは（Ｓ），（Ｓ）体として存在する。場合によっては、アスタキサンチンはメソ体または（Ｒ），（Ｒ）体として存在する。アミノ酸は、任意の天然起源のアミノ酸、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリンのジメチルアミノバージョン、あるいはプロリンのメチルアミノバージョンとすることができる。場合によっては、アスタキサンチンは、ジメチルアミノ酸（またはメチルアミノプロリン）によりモノエステル化される。場合によっては、アスタキサンチンは２つのジメチルアミノ酸（またはメチルアミノプロリン）によりジエステル化される。ジエステルは２つの同じジメチルアミノ酸（または２つのメチルアミノプロリン）、または２つの異なるジメチルアミノ酸またはメチルアミノプロリンおよびジメチルアミノ酸を有することができる。

実施形態では、化合物は、下記構造を有するジメチルアミノグリシンエステルである：

場合によっては、化合物または塩は、下記の構造を有し：

これは（Ｓ），（Ｓ）体である。場合によっては、化合物またはその塩は（Ｒ），（Ｒ）体である。場合によっては、化合物またはその塩はメソ体（すなわち、（Ｒ），（Ｓ）体）である。

化合物または塩はより短い合成経路で、アスタキサンチンから一段階で、アミンを保護する（例えば、Ｂｏｃ保護基を使用する）必要なく調製することができる。生成物は、その後の保護基除去（例えば、Ｂｏｃ基を除去するための強酸性条件）の必要なく形成することができる。アスタキサンチンとアミノ酸の間のカップリング反応は、一級または二級アミノ酸、例えばリジンまたはサルコシン誘導体と比べて、合成についてより綺麗な反応プロファイルおよび速い速度で進行することができる。さらに、化合物または塩は、広範な精製技術（例えば、カラムクロマトグラフィー）ではなく、再結晶またはスラリー化（例えば、アセトンまたはジクロロメタン中）により精製することができる。アミンは三級アミン（例えば、２つのメチル基で置換されている）として存在し、アミン部位での中間体イミン形成またはアルキル化のリスクが低減される。そのようなものとして、本明細書で開示される化合物またはその塩は、保護およびその後の脱保護（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの強酸性条件）を必要とするであろう一級または二級アミンを有するアスタキサンチンエステル誘導体と比べて、より高い純度で得ることができる。

様々な場合において、化合物は薬学的に許容される塩形態として存在する。本明細書では、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などがなく、合理的な効果／リスク比に見合っている塩を示す。薬学的に許容される塩は当技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは薬学的に許容される塩を詳細にＪ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９（参照により本明細書に組み込まれる）において記載する。この発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機および有機酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される、無毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸、または、有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸と共に、あるいは、イオン交換などの当技術分野において使用される他の方法を使用することにより、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、などが挙げられる。カルボン酸または他の酸性官能基を含む化合物の塩は好適な塩基を反応させることにより調製することができる。そのような塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム塩、アンモニウム、Ｎ^＋（Ｃ_１－４アルキル）_４塩、ならびに、有機塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、２－ヒドロキシエチルアミン、ビス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、トリ－（２－ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ－メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、および塩基性アミノ酸、例えばリジンおよびアルギニンの塩が挙げられるが、それらに限定されない。この発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の４級化を想定する。水または油溶性または分散性生成物はそのような４級化により得られ得る。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、などが挙げられる。さらに薬学的に許容される塩としては、適切な場合、対イオン、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸を用いて形成される無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、および、アミンカチオンが挙げられる。場合によっては、本明細書で開示される化合物は塩酸塩として、いくつかの特定的な場合には、二塩酸塩として存在する。

医薬組成物
本開示の例示的な態様では、アスタキサンチンは被検体に投与されるとき医薬組成物の一部である。本明細書で開示される化合物またはその塩を含む医薬組成物は、ほとんどの態様においては精製され、無菌である。「精製」という用語は本明細書では、純度が増加されたことを意味し、ここで、「純度」は相対的な用語であり、必ずしも、絶対純度として解釈されるべきではない。例示的な態様では、化合物の純度（例えば、組成物中）は少なくとも、もしくは約５０％、少なくとも、もしくは約６０％、少なくとも、もしくは約７０％、少なくとも、もしくは約８０％、少なくとも、もしくは約９０％、少なくとも、もしくは約９５％、または少なくとも、もしくは約９８％であり、または約１００％である。例示的な態様では、医薬組成物は薬学的に許容される担体を含む。本明細書では、「薬学的に許容される担体」という用語は、標準的な薬学的担体、例えばリン酸緩衝生理食塩水、水、油、エマルジョン、例えば油／水または水／油エマルジョン、および様々な型の湿潤剤のいずれかを含む。用語はまた、ヒトを含む動物において使用するための、米国連邦政府の規制当局により認可された、または、米国薬局方において列挙される薬剤のいずれかを包含する。医薬組成物は、任意の薬学的に許容される材料成分、例えば、例として酸性化剤、添加物、吸着剤、エアロゾル噴射剤、空気置換剤、アルカリ化剤、固化防止剤、抗凝固薬、抗菌保存剤、抗酸化剤、消毒薬、基剤、バインダ、緩衝剤、キレート剤、コーティング剤、着色剤、乾燥剤、洗浄剤、希釈剤、殺菌剤、崩壊剤、分散剤、溶解増強剤、染料、軟化薬、乳化剤、エマルジョン安定剤、フィラー、塗膜形成剤、調味料、香味剤、フローエンハンサー、ゲル化剤、造粒剤、保水剤、潤滑剤、粘膜接着剤、軟膏基剤、軟膏剤、油性ビヒクル、有機塩基、トローチ基剤、顔料、可塑剤、ポリッシング剤、保存剤、金属イオン封鎖剤、皮膚浸透剤、可溶化剤、溶媒、安定化剤、坐剤基剤、表面活性剤、界面活性剤、懸濁剤、甘味剤、治療薬、増粘剤、等張化剤、毒性薬剤、粘度増加剤、水吸収剤、水－混和共溶媒、硬水軟化剤、または湿潤剤を含むことができる。例えば、ｔｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第３版，Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ（ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，２０００）を参照されたい。これは、その全体として参照により組み込まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）、これはその全体として参照により組み込まれる。

例示的な態様では、医薬組成物は、使用される投与量および濃度でレシピエントに無毒性である製剤材料を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は活性剤および１つ以上の薬学的に許容される塩；ポリオール；界面活性剤；浸透圧バランス剤；等張化剤；抗酸化剤；抗生物質；抗真菌薬；増量剤；リオプロテクタント；消泡剤；キレート剤；保存剤；着色剤；鎮痛薬；または追加の医薬品を含む。例示的な態様では、医薬組成物は、任意で、１つ以上の賦形剤、例えば、限定はされないが、薬学的に許容される塩；浸透圧バランス剤（等張化剤）；抗酸化剤；抗生物質；抗真菌薬；増量剤；リオプロテクタント；消泡剤；キレート剤；保存剤；着色剤；および鎮痛薬に加えて、１つ以上のポリオールおよび／または１つ以上の界面活性剤を含む。

ある一定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、組成物のｐＨ、モル浸透圧濃度、粘度、透明さ、色、等張性、匂い、無菌性、安定性、溶解もしくは放出速度、吸着または浸透を改変、維持または保存するための製剤化材料を含むことができる。そのような実施形態では、好適な製剤化材料としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジン）；抗菌薬；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウム）；緩衝剤（例えばホウ酸塩、重炭酸塩、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩または他の有機酸）；増量剤（例えば、マンニトールまたはグリシン）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））；錯化剤（例えばカフェイン、ポリビニルピロリドン、β－シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）；フィラー；単糖；二糖；および他の炭水化物（例えば、グルコース、マンノースまたはデキストリン）；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン）；着色、香味および希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；低分子量ポリペプチド；塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）；保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸または過酸化水素）；溶媒（例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）；懸濁剤；界面活性剤または湿潤剤（例えば、プルロニック、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート、例えばポリソルベート２０、ポリソルバトク（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｃ）、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパル（ｔｙｌｏｘａｐａｌ））；安定性増強剤（例えば、スクロースまたはソルビトール）；張度増強剤（例えば、アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは塩化ナトリウムまたはカリウム、マンニトールソルビトール）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤および／または薬学的アジュバント。ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’ＳＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＣＩＥＮＣＥＳ，第１８版，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｒｍｏ，ｅｄ．），１９９０，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙを参照されたい。

医薬組成物は生理的に適合性のｐＨを達成するように製剤化することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物のｐＨは例えば、約４もしくは約５～約８．０または約４．５～約７．５または約５．０～約７．５とすることができる。例示的な実施形態では、医薬組成物のｐＨは５．５～７．５である。

例示的な態様では、医薬組成物は本明細書で開示される化合物またはその塩を含む流動性粒子またはビーズレット（例えば、マイクロビーズレット）を含む。例示的な態様では、医薬組成物は、本明細書で開示される化合物またはその塩を含む流動性粒子またはビーズレット（例えば、マイクロビーズレット）を含むゼラチンカプセルまたは野菜ベースのカプセル（例えば、タピオカカプセルまたは野菜セルロースカプセル）を含む。例示的な態様では、医薬組成物は加えて、１つ以上の抗酸化剤を含む。例示的な場合には、医薬組成物は加えて、下記の１つ以上を含む：改質された食品用デンプン、コーンスターチ、グルコースシロップ、アスコルビン酸ナトリウム、およびＤＬ－α－トコフェロール。場合によっては、本明細書で開示される化合物またはその塩は改質された食品用デンプンおよびグルコースシロップのアスコルビン酸ナトリウムおよびＤＬ－α－トコフェロールを有するコーンスターチコートマトリクスに分散される。例示的な態様では、医薬組成物は、改質された食品用デンプンおよびグルコースシロップのアスコルビン酸ナトリウムおよびＤＬ－α－トコフェロールを有するコーンスターチコートマトリクスに分散された、本明細書で開示される化合物またはその塩を含む流動性粒子またはビーズレット（例えば、マイクロビーズレット）を含むゼラチンカプセルまたは野菜ベースのカプセルを含む。

例示的な態様では、医薬組成物は下記を含む：（ａ）本明細書で開示される化合物またはその塩、改質された食品用デンプン、コーンスターチ、グルコースシロップ、アスコルビン酸ナトリウム、ＤＬ－α－トコフェロール、微結晶セルロース、タピオカカプセル；（ｂ）本明細書で開示される化合物またはその塩、改質された食品用デンプン、コーンスターチ、グルコースシロップ、アスコルビン酸ナトリウム、ＤＬ－α－トコフェロール、微結晶セルロース、野菜ステアレート、野菜セルロースカプセル；（ｃ）本明細書で開示される化合物またはその塩、改質された食品用デンプン、コーンスターチ、グルコースシロップ、アスコルビン酸ナトリウム、ＤＬ－α－トコフェロール、微結晶セルロース、野菜ステアレート、野菜セルロースカプセル、二酸化チタン；（ｄ）本明細書で開示される化合物またはその塩、改質された食品用デンプン、コーンスターチ、グルコースシロップ、アスコルビン酸ナトリウム、ＤＬ－α－トコフェロール、微結晶セルロース、野菜ステアレート、ゼラチンカプセル、ＦＤ＆Ｃｂｌｕｅ＃１、二酸化チタン。

本開示に関しては、化合物またはその塩、またはこれを含む医薬組成物は、任意の好適な投与経路を介して被検体に投与することができる。例えば、活性剤は、非経口、経鼻、経口、肺、局所、腟内、眼内、または直腸投与を介して被検体に投与することができる。例示的な実施形態では、化合物またはその塩、またはこれを含む医薬組成物は経口投与される。投与経路に関する以下の記載は、例示的な実施形態を説明するために提供されるにすぎず、決して、範囲を制限するものと解釈されるべきではない。

経口投与に好適な製剤は、（ａ）液体溶液、例えば希釈剤、例えば水、生理食塩水、油、またはオレンジジュースに溶解または分散された有効量の化合物または塩；（ｂ）カプセル、サシェ、錠剤、ロゼンジ、およびトローチ、各々、あらかじめ決められた量の活性材料成分を、固体または顆粒として含む；（ｃ）粉末；（ｄ）適切な液体における懸濁液；ならびに（ｅ）好適なエマルジョンから構成することができる。液体製剤は希釈剤、例えば水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールを、薬学的に許容される界面活性剤の添加あり、またはなしで含み得る。カプセル形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、および不活性フィラー、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびコーンスターチを含む普通のハードまたはソフトシェルゼラチン型を有することができる。錠剤型は、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤化剤、保存剤、香味剤、および他の薬理学的に適合可能な賦形剤の１つ以上を含むことができる。ロゼンジ型は香味のある、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガント中に化合物またはその塩を含むことができ、ならびにトローチ剤は、当技術分野で知られているような賦形剤に加えて、不活性ベース、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴム、エマルジョン、ゲル、など中に化合物またはその塩を含む。

例示的な実施形態では、化合物またはその塩は被検体に経口投与される。例示的な態様では、化合物またはその塩は錠剤またはカプセルまたはカプレットである。

例示的な態様における医薬組成物は任意の型のインビボ放出プロファイルを有するように改変される。いくつかの態様では、医薬組成物は即時放出、制御放出、徐放、持続放出、遅延放出、または二相放出製剤である。制御放出のためにペプチドを製剤化する方法は当技術分野で知られている。例えば、Ｑｉａｎｅｔａｌ．，ＪＰｈａｒｍ３７４：４６－５２（２００９）および国際特許出願公開第ＷＯ２００８／１３０１５８号、ＷＯ２００４／０３３０３６号；ＷＯ２０００／０３２２１８号；およびＷＯ１９９９／０４０９４２号を参照されたい。

本組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソーム、またはいくつかの他の封入形態を、さらに含むことができ、または持続放出形態で投与することができ、長期保存および／または送達効果が提供される。

開示された医薬組成物は、任意のレジメンに従い、例えば、例として毎日（１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回）、週３回、週２回、２日ごとに、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、毎週、隔週、３週ごと、毎月、または隔月に、投与され得る。

いくつかの態様では、本明細書で開示される化合物または塩、またはこれを含む医薬組成物は空腹時に、または絶食期間後に摂取される。別の態様では、本明細書で開示される化合物または塩は食物と共に、または食物（例えば、食事）後約３０分以内に投与される。

有効期間および安定性
本明細書で開示される化合物または塩を含む組成物は一般に保存では安定であり、化合物または塩は分解または代謝またはエピマー化しないことが意味される。選択された保存条件での選択された保存時間での組成物の有効期間は組成物中の開始化合物または塩の少なくとも７０％（重量）、または少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９８重量％、または少なくとも９９重量％の量の化合物または塩を提供する。場合によっては、化合物またはその塩が最初に（Ｓ），（Ｓ）体として存在する場合、化合物またはその塩またはその組成物の安定性は、保存での化合物または塩の（Ｓ），（Ｓ）体またはメソ体へのエピマー化を測定することにより評価される。

組成物は、－２０℃～３０℃、例えば、－４℃、０℃、１０℃、１５℃、２０℃、または２５℃で保存することができる。組成物は、組成物中にまだ残っている化合物または塩の量を評価する前少なくとも１週間、または少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、または少なくとも１年保存することができる。

実施形態では、本明細書で開示される化合物または塩の組成物は、その二級または一級アミンエステル誘導体（例えば、サルコシン、ジサルコシン、リジン、またはジリジンエステル）、またはエステル誘導体の塩の組成物より大きな安定性を有する。様々な場合において、化合物の安定性は、安定性試験を実施し、化合物の純度を安定性試験前の化合物純度と比較することにより評価される。純度の変化は化合物の純度のパーセンテージの変化として表すことができる。様々な場合において、組成物の安定性は、安定性試験を実施し、組成物中の化合物の量を安定性試験前の化合物の量と比較することにより評価される。分解による化合物の変化は組成物中の化合物の量のパーセンテージの変化として表すことができる。安定性試験の例としては、加水分解溶液安定性研究および周囲条件での保存が挙げられるが、それらに限定されない。場合によっては、本明細書で開示される三級アミンエステル化合物または塩の安定性は、三級アミンエステル化合物または塩の純度の変化および／または量の変化を、同様の二級または一級アミンにおける三級アミンエステル化合物または塩の純度の変化および／または量の変化と比較して、比較することにより評価することができる。場合によっては、本明細書で開示される三級アミンエステル化合物または塩の安定性は、化合物の最初の純度および／または最初の量と比較した、三級アミンエステル化合物または塩の純度の変化および／または量の変化を比較することにより評価することができる。

分解物は、例えば、環化によるものとすることができ、これにより環化副産物が形成し、以下で記載される通りである。理論に縛られないが、一級または二級アミンの代わりの三級アミンの置換は、ジメチルアミノ酸エステル（例えば、ジメチルアミノグリシン）の場合のように、一級または二級アミンを有するアスタキサンチンエステル、例えば、ジサルコシンエステルの場合と比較して、単独、または組成物中での化合物の安定性を可能にすることが、仮定される。一級または二級アミンについての不安定性の提案されるメカニズムが下記スキームにおいて示される。この不安定性は立体障害性および比較的非反応性の三級アミンにより抑制される。

使用方法
本明細書で開示される化合物または塩は治療薬として有用である。化合物または塩は、投与されると、エステル結合の加水分解によりアスタキサンチンに変換され得る。アスタキサンチンは多くの生理学的利益を有し、心血管疾患、代謝疾患、肝疾患、関節炎、および加齢におけるものが挙げられる。アスタキサンチンは下記の通り生物活性を有することが示されている：ＣＲＰを減少させる、トリグリセリドを減少させる、ＬＤＬ－Ｃを減少させる、ＨＤＬ－Ｃを増加させる、アポリポタンパク質Ｂを減少させる、アディポネクチンを増加させる、血圧（収縮期および拡張期）を減少させる、血流速度を増加させる、ＩＬ－６を減少させる、再血栓症を減少させる、アテローム性動脈硬化を減少させる、コレステロールを減少させる、一酸化窒素産生を増加させる、ＴＮＦ－ａを減少させる、酸化ストレスを減少させる（ＭＤＡ、ＩｓｏＰ、ＳＯＤ、ＴＡＣを増加させる）、空腹時血糖レベルを減少させる、インスリンレベルおよび感度（ＨＯＭＡ－ＩＲおよびＱＵＩＣＫ増加）を増加させる、インスリン反応を増加させる、耐糖能（ｉｐＧＴＴ）を増加させる、ＧＬＵＴ－４トランスロケーションを増加させる、ＪＮＫおよび／またはＥＲＫ－１レベルを増加させる、ＮＡＳＨ疾患マーカー（例えば、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患活動性スコア、および／または減少した小葉炎症）を減少させる、脂質プロファイルパラメータ（例えば、ＬＤＬ、ＨＤＬ、ＡｐｏＢ、ＴＧ改善）を改善する、上昇した肝臓酵素レベルを減少させる、脂肪肝を減少させる、線維症および／または誘導急性肝炎を減少させる、インスリンシグナル伝達（ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴおよび／またはＩＲＳ－１ｐ）を増加させる、炎症性マーカー（例えば、ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、ＣＲＰ、ＮＦ－ｋＢ、ＰＧＥ－２、ｉＮＯＳ、ＭＣＰ－１、ＭＰＯ、ＥＲＫ、ＪＮＫ、および／またはＣＯＸ－２）を減少させる、軟骨分解を減少させる、および／またはＦＯＸＯ３ｍＲＮＡレベルを増加させる。開示された化合物および塩の使用のために企図されたいくつかの特定の疾患状態としては、心血管炎症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、炎症、肝疾患、再灌流傷害、および血小板凝集の低減が挙げられる。

投薬
本明細書で開示される化合物または塩は、例えば、ＣＲＰを低減させ、および、本明細書で記載される炎症性バイオマーカーのレベルを改変させる方法において有用であり、よって、ＣＶＤを治療または防止する、心血管健康をサポートする、および炎症健康をサポートする方法において有用であると考えられる。開示の目的上、投与される化合物または塩の量または用量は、被検体または動物において、合理的な時間枠にわたって、例えば、治療的または予防的応答を達成するのに十分でなければならない。例えば、用量は投与時から約１～４分、１～４時間または１～４週間またはそれ以上、例えば、５～２０またはそれ以上の週間の期間で、本明細書で記載されるＣＲＰレベルを低減させることにより、ＣＶＤを治療するのに十分でなければならない。ある一定の実施形態では、期間はさらに長くすることができる。いくつかの態様では、効果は１～２週間以内に、４週間以内に、８週間以内に、１２週間以内に、２４週間以内に、４８週間以内に、または６０週間以内に証明される。

用量は、特定の製剤の効力および動物（例えば、ヒト）の状態、ならびに治療される動物（例えば、ヒト）の体重により決定される。

用量はまた、本開示の特定の活性剤の投与に不随する任意の有害な副作用の存在、性質および程度により決定される。典型的には、主治医が、様々な因子、例えば年齢、体重、全体的な健康、食事制限、性別、投与される本開示の活性剤、投与経路、および治療される病状の重症度を考慮して、各個々の患者を治療するのに用いる本開示の活性剤の投与量を決定する。例として、本開示を制限することを意図せずに、本開示の化合物または塩の用量は約０．０００１～約１ｇ／ｋｇ治療される被検体体重／日、約０．０００１～約０．００１ｇ／ｋｇ体重／日、または約０．０１ｍｇ～約１ｇ／ｋｇ体重／日とすることができる。

組み合わせ
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物または塩は単独で投与され、他の実施形態では、本明細書で開示される化合物または塩は別の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの態様では、他の治療薬は、心血管疾患を治療または防止することを目的とする。例示的な態様では、他の薬剤はスタチン、高血圧治療薬、ナイアシン、フィブラート、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、抗糖尿病薬、または血管作用薬である。いくつかの態様におけるスタチンは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、またはロスバスタチンである。高血圧治療薬は本明細書で記載されるものいずれかとすることができる。ＣＥＴＰ阻害剤は、例えば、トルセトラピブ、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、オビセトラピブ（ｏｂｉｃｅｔｒａｐｉｂ）、またはアナセトラピブであってもよい。抗糖尿病薬は本明細書で記載されるものいずれかとすることができる。血管作用薬は、心筋収縮力を増加させる変力物質、血管収縮を引き起こし、全身および／または肺血管抵抗の増加をもたらす昇圧剤、血管拡張を引き起こし、全身および／または肺血管抵抗の減少をもたらす強心性血管拡張薬であってもよい。変力物質は、例えば、アドレナリン、ドブタミン、イソプレナリン、およびエフェドリンであってもよい。いくつかの態様では、昇圧剤はノルアドレナリン、バソプレシン、メタラミノール、またはメチレンブルーである。場合によっては、強心性血管拡張薬はミルリノンまたはレボシメンダンである。例示的な場合には、血管作用薬はドパミンである。いくつかの態様では、血管作用薬はカテコールアミン、例えば、アドレナリン、ノルアドレナリン、フェニルエフェドリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）およびメタラミノール、エフェドリン、ドパミン、ドブタミン、イソプレナリンである。いくつかの態様では、血管作用薬はレボシメンダンまたはミルリノンである。

例示的な態様では、本明細書で開示される化合物または塩は、高血圧治療薬、例えば、限定はされないが、利尿薬、βブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、αブロッカー、α－２受容体アゴニスト、中枢性アゴニスト、レニン阻害剤、動脈拡張薬、などと組み合わせて投与される。いくつかの態様では、利尿薬は、体内のナトリウムおよび流体を低減させるために排尿を増加させる任意の薬物であり、任意で、下記からなる群より選択される：ブメタニド、クロルタリドン、クロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジドＨＣＴＺ（Ｅｓｉｄｒｉｘ、ヒドロジウリル（ｈｙｄｒｏｄｉｕｒｉｌ）、ミクロジド（ｍｉｃｒｏｚｉｄｅ））、インダパミド、メチクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、アミリオライド（ａｍｉｌｉｏｒｉｄｅ）、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミロライド塩酸塩。例示的な態様では、βブロッカーは、心臓に直接作用し、心拍数、ポンプ力、および血液量を低減させるいずれかである。いくつかの態様では、βブロッカーは、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロールフマル酸塩、カルベジロール、エスミロール（ｅｓｍｉｌｏｌ）、ラベタロール、メトプロロール酒石酸塩、メトプロロールコハク酸塩、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール硫酸塩、プロプラノロール、またはソタロールである。いくつかの態様では、ａｃｅ阻害剤はベナゼプリル塩酸塩、カプトプリル、エナラプリルマレイン酸塩、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、またはトランドラプリルである。場合によっては、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はアジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタンメシレート、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルテン（ｏｌｍｅｓａｒｔｅｎ）、テルミサルタン、バルサルタンである。場合によっては、カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピンベシル酸塩、クレビジピン、ジルチアゼム塩酸塩、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジペン（ｎｉｆｅｄｉｐｅｎｅ）、ニモジピン、ニソルジピン、ベラパミル塩酸塩である。いくつかの観点においては、αブロッカーはドキサゾシンメシル酸塩、プラゾシン塩酸塩、またはテラゾシン塩酸塩である。ある一定の態様では、α－２受容体アゴニストはメチルドパである。ある一定の態様では、中枢性アゴニストはクロニジン塩酸塩およびグアンファシン塩酸塩である。場合によっては、高血圧治療薬は末梢性アドレナリン阻害剤、例えばヒアナドレル（ｈｙａｎａｄｒｅｌ）、グアネチジン一硫酸塩、またはレセルピンである。場合によっては、血管拡張薬はミノキシジルまたはヒドララジンである。

例示的な態様では、本明細書で開示される化合物または塩は抗糖尿病または抗肥満薬と組み合わせて投与される。当技術分野で知られている、または調査中の抗糖尿病薬としては、下記が挙げられる：インスリン、レプチン、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、膵臓ペプチド（ＰＰ）、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）、Ｙ２Ｙ４受容体アゴニスト、スルホニル尿素、例えばトルブタミド（Ｏｒｉｎａｓｅ）、アセトヘキサミド（Ｄｙｍｅｌｏｒ）、トラザミド（Ｔｏｌｉｎａｓｅ）、クロルプロパミド（Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリピジド（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ）、グリブリド（Ｄｉａｂｅｔａ、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ、Ｇｌｙｎａｓｅ）、グリメピリド（アマリール）、またはグリクラジド（Ｄｉａｍｉｃｒｏｎ）；メグリチニド、例えばレパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ）またはナテグリニド（Ｓｔａｒｌｉｘ）；ビグアナイド、例えばメトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）またはフェンホルミン；チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン（アバンディア）、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ）、またはトログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ）、または他のＰＰＡＲγ阻害剤；炭水化物消化を阻害するαグルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール（Ｇｌｙｓｅｔ）、アカルボース（Ｐｒｅｃｏｓｅ／Ｇｌｕｃｏｂａｙ）；エキセナチド（バイエッタ）またはプラムリンチド；ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤、例えばビルダグリプチンまたはシタグリプチン；ＳＧＬＴ（ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１）阻害剤；グルコキナーゼ活性化薬（ＧＫＡ）；グルカゴン受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）；またはＦＢＰａｓｅ（フルクトース１，６－ビスホスファターゼ）阻害剤。当技術分野で知られている、または調査中の抗肥満薬としては食欲抑制剤、例えば、フェネチルアミン型刺激薬、フェンテルミン（任意で、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンと共に）、ジエチルプロピオン（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンジメトラジン（Ｐｒｅｌｕ－２（登録商標）、Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標））、ベンズフェタミン（Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）、Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））；リモナバント（Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標））、他のカンナビノイド受容体アンタゴニスト；オキシントモジュリン；フルオキセチン塩酸塩（Ｐｒｏｚａｃ）；Ｑｎｅｘａ（トピラマートおよびフェンテルミン）、Ｅｘｃａｌｉａ（ブプロピオンおよびゾニサミド）またはＣｏｎｔｒａｖｅ（ブプロピオンおよびナルトレキソン）；またはリパーゼ阻害剤、ＸＥＮＩＣＡＬ（オルリスタット）またはセチリスタット（ＡＴＬ－９６２としても知られている）、またはＧＴ３８９－２５５と同様、が挙げられる。

例示的な態様では、本明細書で開示される化合物または塩は、非アルコール性脂肪性肝疾患またはＮＡＳＨの治療のための薬剤と組み合わせて投与される。非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するために使用される薬剤としては、ウルソデオキシコール酸（別名、Ａｃｔｉｇａｌｌ、ＵＲＳＯ、およびＵｒｓｏｄｉｏｌ）、メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）、ロシグリタゾン（アバンディア）、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ＰｏｌｙｍｉｘｉｎＢ、およびベタインが挙げられる。

心血管疾患および心血管健康
本開示は、被検体において心血管疾患（ＣＶＤ）を防止または治療する方法を提供する。例示的な実施形態では、方法はＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを低減させることによりＣＶＤを防止または治療する。例示的な実施形態では、方法は、治療的有効量の、化合物または塩を被検体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、被検体はＣＶＤまたはＣＶＤリスク管理のための標準治療も受けるものである。

本開示はまた、ＣＶＤのリスクがある、またはこれを患う被検体において心血管健康をサポートする方法を提供する。例示的な実施形態では、方法はＣＲＰレベルを低減させることにより心血管健康をサポートする。例示的な実施形態では、方法は、化合物または塩を被検体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、被検体はＣＶＤまたはＣＶＤリスク管理のための標準治療も受けるものである。本明細書では、「心血管健康」という用語は、心臓および血管の健康な構造または機能を示す。

本明細書では、「治療する」という用語は、ならびにこれと関連する単語は、必ずしも１００％または完全な治療を意味しない。むしろ、当業者が潜在的利益または治療効果を有すると認識するさまざまな程度の治療が存在する。この点において、本開示のＣＶＤを治療する方法は任意の量または任意のレベルの治療を提供することができる。さらに、本開示の方法により提供される治療は、治療されるＣＶＤの１つ以上の状態または症状または徴候の治療を含むことができる。また、本開示の方法により提供される治療はＣＶＤの進行を減速させることを含むことができる。例えば、方法は、動脈壁上でのプラークの蓄積を低減させる、アンギナ、呼吸困難、または悪心を治療する、ＣＶＤまたはその徴候もしくは症状を管理する、などによってＣＶＤを治療することができる。本明細書では、「防止する」という用語、ならびにこれに関連する単語は、ＣＶＤの発症または再発を、少なくとも１日、２日、４日、６日、８日、１０日、１５日、３０日、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、またはそれ以上、遅延させることを示す。例示的な態様では、方法は被検体の生存を増加させることにより治療または防止する。

本明細書では、「心血管疾患」または「ＣＶＤ」という用語は、心臓または血管が関係する疾患のクラスを示す。ＣＶＤとしては、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、例えば、アンギナおよび心筋梗塞（心臓発作として一般に知られている）、ならびに、脳卒中、心不全、高血圧性心疾患、リウマチ性心疾患、心筋症、心臓不整脈、先天性心疾患、心臓弁膜症、心炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患、血栓塞栓性疾患、および静脈血栓症が挙げられる。いくつかの態様では、ＣＶＤはアンギナ、不整脈、先天性心疾患、ＣＡＤ、拡張型心筋症、心臓発作、心不全、肥大型心筋症、僧帽弁逆流、僧帽弁逆流、肺狭窄、リウマチ性心疾患を含む。例示的な態様におけるＣＶＤには血管が関与し、よって、血管疾患であり得る。そのような血管疾患としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患、腎動脈狭窄、大動脈瘤、レイノー病、バージャー病、末梢静脈疾患、アテローム性動脈硬化、脳卒中、静脈血餅、および血液凝固障害。例示的な態様におけるＣＶＤには心臓が関与し、下記のうちの１つであり得る：心筋症、高血圧性心疾患、心不全、肺心疾患、不整脈、炎症性心疾患（例えば、心内膜炎、炎症性心拡大、心筋炎、好酸球性心筋炎）、心臓弁膜症、先天性心疾患、またはリウマチ性心疾患。

本明細書では、「ＣＶＤまたはＣＶＤリスク管理のための標準治療」という用語は、心血管疾患を治療または防止することを目的とする下記薬剤のいずれかを示す：硝酸薬、スタチン、高血圧治療薬、ナイアシン、フィブラート、ＣＥＴＰ阻害剤、抗糖尿病薬、血管作用薬。いくつかの態様では、ＣＶＤまたはＣＶＤリスク管理のための標準治療は硝酸薬または他の抗狭心症治療薬（例えば、βブロッカー、カルシウムチャネル遮断薬）である。そのような薬剤は本明細書で記載されており、また、当技術分野で知られている。

例示的な態様では、被検体は、化合物または塩の投与前に、少なくとも２ｍｇ／Ｌ、任意で、少なくとも約３ｍｇ／Ｌ、少なくとも約４ｍｇ／Ｌ、少なくとも約５ｍｇ／Ｌ、少なくとも約６ｍｇ／Ｌ、またはそれ以上のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを示す。場合によっては、被検体は、化合物または塩の投与後に、２ｍｇ／Ｌ未満、任意で、約１．９ｍｇ／Ｌ未満、約１．８ｍｇ／Ｌ、約１．７ｍｇ／Ｌ、約１．６ｍｇ／Ｌ、約１．５ｍｇ／Ｌ、約１．４ｍｇ／Ｌ、約１．３ｍｇ／Ｌ、約１．２ｍｇ／Ｌ、約１．１ｍｇ／Ｌ、約１．０ｍｇ／Ｌ、約０．９ｍｇ／Ｌ、約０．８ｍｇ／Ｌ、約０．７ｍｇ／Ｌ、約０．６ｍｇ／Ｌ、約０．５ｍｇ／Ｌ、約０．４ｍｇ／Ｌ、約０．３ｍｇ／Ｌ、約０．２ｍｇ／Ｌ、約０．１ｍｇ／Ｌ未満のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを示す。

ＣＲＰを低減させる方法
被検体においてＣＲＰを低減させる方法もまた、本開示により提供される。例示的な実施形態では、方法は、化合物または塩を被検体に投与することを含む。被検体において、ＣＲＰを低減させるそのような方法の例示的な実施形態では、被検体はＣＶＤのリスクがあり、またはこれを患う。

本明細書では、「ＣＲＰレベルを低減させる」という句は、ＣＲＰレベルの任意の減少または低減を示し得る。減少したレベルは、少なくとも、もしくは約５％減少、少なくとも、もしくは約１０％減少、少なくとも、もしくは約１５％減少、少なくとも、もしくは約２０％減少、少なくとも、もしくは約２５％減少、少なくとも、もしくは約３０％減少、少なくとも、もしくは約３５％減少、少なくとも、もしくは約４０％減少、少なくとも、もしくは約４５％減少、少なくとも、もしくは約５０％減少、少なくとも、もしくは約５５％減少、少なくとも、もしくは約６０％減少、少なくとも、もしくは約６５％減少、少なくとも、もしくは約７０％減少、少なくとも、もしくは約７５％減少、少なくとも、もしくは約８０％減少、少なくとも、もしくは約８５％減少、少なくとも、もしくは約９０％減少、少なくとも、もしくは約９５％減少であり得る。ＣＲＰレベルを測定する方法は当技術分野で知られており、本明細書で実施例において記載される方法を含む。

炎症健康およびそのバイオマーカー
ＣＶＤのリスクがある、またはこれを患う被検体において炎症健康をサポートする方法がさらに提供される。例示的な実施形態では、方法はＣＲＰレベルを低減させることによりＣＶＤを防止または治療する。例示的な実施形態では、方法は、化合物または塩を被検体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、被検体はＣＶＤまたはＣＶＤリスク管理のための標準治療も受けるものである。

本開示は加えて、被検体において炎症健康バイオマーカーまたは心血管健康バイオマーカーのレベルを改変させる方法を提供する。例示的な実施形態では、方法は、（ａ）下記の１つ以上のレベルを低減させ：腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターフェロン（ＩＦＮ－γ）、酸化ＬＤＬ、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＶＬＤＬコレステロール、トリグリセリド、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、体重、または血圧；および／または（ｂ）フォークヘッドボックスＯ３（ＦＯＸＯ３）活性化またはＨＤＬコレステロールのレベルを増加させる。例示的な態様では、方法は、本明細書で開示される化合物または塩を投与することを含む。被検体においてバイオマーカーのレベルを改変させるそのような方法の例示的な実施形態では、被検体はまた、ＣＶＤまたはＣＶＤリスク管理のための標準治療を受ける。

本明細書では、「レベルを低減させる」または「レベルを低減させること」という句または同様の句は、列挙されるバイオマーカーについてのレベルの任意の減少または低減を示し得る。減少したレベルは、少なくとも、もしくは約５％減少、少なくとも、もしくは約１０％減少、少なくとも、もしくは約１５％減少、少なくとも、もしくは約２０％減少、少なくとも、もしくは約２５％減少、少なくとも、もしくは約３０％減少、少なくとも、もしくは約３５％減少、少なくとも、もしくは約４０％減少、少なくとも、もしくは約４５％減少、少なくとも、もしくは約５０％減少、少なくとも、もしくは約５５％減少、少なくとも、もしくは約６０％減少、少なくとも、もしくは約６５％減少、少なくとも、もしくは約７０％減少、少なくとも、もしくは約７５％減少、少なくとも、もしくは約８０％減少、少なくとも、もしくは約８５％減少、少なくとも、もしくは約９０％減少、少なくとも、もしくは約９５％減少であり得る。本明細書では、「レベルを増加させる」または「レベルを増加させること」という句または同様の句は、列挙されるバイオマーカーについてのレベルの任意の増加を示し得る。増加したレベルは、少なくとも、もしくは約５％増加、少なくとも、もしくは約１０％増加、少なくとも、もしくは約１５％増加、少なくとも、もしくは約２０％増加、少なくとも、もしくは約２５％増加、少なくとも、もしくは約３０％増加、少なくとも、もしくは約３５％増加、少なくとも、もしくは約４０％増加、少なくとも、もしくは約４５％増加、少なくとも、もしくは約５０％増加、少なくとも、もしくは約５５％増加、少なくとも、もしくは約６０％増加、少なくとも、もしくは約６５％増加、少なくとも、もしくは約７０％増加、少なくとも、もしくは約７５％増加、少なくとも、もしくは約８０％増加、少なくとも、もしくは約８５％増加、少なくとも、もしくは約９０％増加、少なくとも、もしくは約９５％増加であり得る。

タンパク質バイオマーカー（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＮＦ－γ、ＡＬＴ、ＨｂＡ１ｃ、およびＡＳＴ）のレベルを決定する好適な方法は当技術分野で知られており、イムノアッセイ（例えば、Ｗｅｓｔｅｒｎブロッティング、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、および免疫組織化学的アッセイ）またはビーズに基づくマルチプレックスアッセイ、例えば、ＤｊｏｂａＳｉａｗａｙａＪＦ，ＲｏｂｅｒｔｓＴ，ＢａｂｂＣ，ＢｌａｃｋＧ，ＧｏｌａｋａｉＨＪ，ＳｔａｎｌｅｙＫ，ｅｔａｌ．（２００８）ＡｎＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＣｏｍｍｅｒｃｉａｌＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔＢｅａｄ－ＢａｓｅｄＬｕｍｉｎｅｘＣｙｔｏｋｉｎｅＡｓｓａｙｓ．ＰＬｏＳＯＮＥ３（７）：ｅ２５３５において記載されるものが挙げられる。特定の生物系のタンパク質の系統的な同定および定量化であるプロテオミクス解析が知られている。質量分析は典型的には、このために使用される技術である。バイオマーカーレベルを測定する方法は本明細書で実施例において記載されている。

酸化低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）コレステロール、トリグリセリド、ＦＯＸＯ３活性化または高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールを測定する方法は当技術分野で知られている。例えば、Ｐａｒｋｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ７（２７）：４２１１０－４２１２５（２０１６）；Ｃｈａｅｅｔａｌ．ＳｃｉＲｅｐ８：２８４（２０１８）；Ｌｅｉ，ｅｔａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．７，２７０（２０１６）；およびＧｈｏｓｈｅｔａｌ．，ＩｎｄｉａｎＪＣｌｉｎＢｉｏｃｈｅｍ２１（１）：１８１－１８４（２００６）を参照されたい。

体重の測定は秤を用いて達成され得る。いくつかの態様では、血圧の測定は血圧モニタを使用することにより達成される。

被検体
例示的な態様では、被検体は哺乳類、例えば、限定はされないが、ネズミ目の哺乳類、例えばマウスおよびハムスター、ならびにウサギ目の哺乳類、例えばウサギ、食肉目由来の哺乳類、例えばネコ科（ネコ）およびイヌ科（イヌ）、偶蹄目由来の哺乳類、例えばウシ属（雌ウシ）およびブタ（豚）または奇蹄目の哺乳類、例えばウマ（馬）。いくつかの態様では、哺乳類は霊長目、セボイド目（Ｃｅｂｏｉｄｓ）もしくはシモイド目（Ｓｉｍｏｉｄｓ）（サル）または類人猿目（ヒトおよび類人猿）である。いくつかの態様では、哺乳類はヒトである。いくつかの態様では、ヒトは成人年齢１８歳以上である。いくつかの態様では、ヒトは子供年齢１７歳以下である。

例示的な態様では、被検体はＣＶＤを患い、または、ＣＶＤ、またはその徴候もしくは症状を患った病歴を有する。いくつかの態様では、被検体はＣＶＤと診断される。場合によっては、ＣＶＤは本明細書で記載されるＣＶＤの１つである。例示的な態様では、被検体は下記の１つ以上を有する（または有した）：心筋梗塞、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）、血管形成術、冠動脈内ステント、アンギナ、脳卒中、一過性脳虚血発作、アテローム硬化性頸動脈疾患。例示的な場合には、被検体はＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、または肥満を患い、または喫煙者である。いくつかの態様では、被検体はまた、下記心臓治療薬の１つ以上が投与される：スタチン、高血圧治療薬、ナイアシン、フィブラート、ＣＥＴＰ阻害剤、抗糖尿病薬、血管作用薬。いくつかの態様では、方法は、本明細書で開示される化合物または塩および本明細書で記載される別の治療薬を含む併用治療を含む。

合成
化合物は、市販の開始材料、文献で知られる化合物を使用して、または容易に調製される中間体から典型的な合成化学技術を使用して、当業者に知られている、または本明細書の教示を考慮した標準合成方法および手順を使用することにより合成することができる。一般に、開示された化合物の合成は、下記スキームで示される合成に従い、達成することができる。

アスタキサンチンおよびジメチルグリシンまたはジメチルグリシン酸塩化物は一緒に、カップリング試薬を使用してカップリングさせることができる。企図されるカップリング試薬としては、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）およびＥＤＣ（１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド）が挙げられる。方法は任意で好適な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジ－イソプロピルエチルアミン）の存在下で実施することができる。方法は好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはＤＭＦ）中で実施することができる。

本明細書で開示されるジメチルグリシン化合物はそれらの合成において利点を有する。というのも、アスタキサンチンへのカップリング前に、ジメチルグリシン上のアミン基の保護を導入し、次いで、カップリング後に除去する必要がないからである。ジメチルグリシンエステル形態を使用することにより、下記スキームで示される、サルコシン上のアミンをアスタキサンチンとのカップリング前に保護し（例えば、Ｂｏｃ保護基を使用して）、次いで、酸性条件下で脱保護し、アスタキサンチンへのカップリング後に保護基を除去しなければならない、サルコシンエステル形態と比べて、合成方法のステップが２つ少なくなる。

一般情報：全ての化学試薬はＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓまたはＯａｋｗｏｏｄＣｈｅｍｉｃａｌｓから入手し、別記されない限りそのまま使用した。ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓから入手した試薬としては、Ｂｏｃ－Ｓａｒ－ＯＨ（Ｌｏｔ＃Ｂ７３２１０）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（Ｌｏｔ＃Ｂ３１８７６）、１－メチルイミダゾール（Ｌｏｔ＃Ｂ２９３５９）、およびＥＤＣ・ＨＣｌ（Ｌｏｔ＃Ｂ３０２０５）が挙げられる。５－６ＭＨＣｌを含むイソプロパノール（Ｌｏｔ＃０９７７９７Ｌ０２Ｋ）をＯａｋｗｏｏｄＣｈｅｍｉｃａｌｓから入手した。ジクロロメタン（Ｌｏｔ＃１８８７８４）およびＭＴＢＥ（Ｌｏｔ＃１７８４１２）をＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手し、別記されない限りそのまま使用した。全ての反応を別記されない限り、窒素下、火力乾燥させたガラス製品中で、標準Ｓｃｈｌｅｎｋ技術を使用して実施した。反応をＬＣＭＳによりモニタした。方法情報：ＬｕｎａＯｍｅｇａ３．０μｍＰｏｌａｒＣ１８００Å４．６×１５０ｍｍ（００Ｆ－４７６０－Ｅ０）カラム；０．０５％ＴＦＡを有する水（移動相Ａ）、０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリル（移動相Ｂ）；１０分にわたるＢの４０％～９４％増加、９４％Ｂ１７分間；１．０ｍＬ／分流速；４０℃カラム温度；１０μＬ注入体積；４７４ｎｍでのモニタリング。^１Ｈ、および^１３Ｃデータを、５００ＭＨｚＢｒｕｋｅｒＡＶ－ＩＩＩ（１２５ＭＨｚ１３Ｃ）分光計を０．０３％（ｖ／ｖ）ＴＭＳを有するＣＤＣｌ_３中で（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌｏｔ＃ＭＫＣＦ４６８１）使用して、またはメタノール－ｄ_４（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌｏｔ＃ＭＢＢＣ４４５１）を使用して得た。化学シフト（δ）をｐｐｍで報告し、文献報告値に基づき内部標準として溶媒を使用して標準化する。

アスタキサンチンサルコシンジエステル（ＡＤＳａ）の合成：ホイルで包み、温度計を取り付けた火力乾燥させた三つ口１００ｍＬ丸底フラスコを室温まで窒素下で冷却した。フラスコに、３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン（５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を入れ、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）を入れた。溶液を脱気し、窒素でパージし、ブライン／氷浴に入れた。溶液を０℃±１℃まで冷却した。溶液に、ｂｏｃ－サルコシン（Ｂｏｃ－Ｓａｒ－ＯＨ）（４．７６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（２．０２ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（５．３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を０℃で激しく撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによりモニタした。４０時間後、反応をＨ_２Ｏ：ブライン：０．５ＮＨＣｌの３：１：４混合物（１００ｍＬ）で停止させた。相を分離した。有機層をＨ_２Ｏ：ブライン：ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３の１：１：２混合物（２×０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ワットマン濾紙に通して濾過し、真空で濃縮した。残渣をＨｉ－Ｖａｃ下で乾燥させ、ジＢｏｃＳａｒジエステルアスタキサンチンを得、これをその後のステップで、さらに精製せずに使用した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．７２－６．６１（ｍ、５Ｈ）、６．５０－６．３８（ｍ、５Ｈ）、６．３５－６．２７（ｍ、５Ｈ）、６．２６－６．１７（ｍ、３Ｈ）、５．６３－５．５４（ｍ、２Ｈ）、４．３８－４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、１Ｈ）、４．１４－４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、６Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１６Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．８９－１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１９Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｓ、２Ｈ）、１．２７－１．２１（ｍ、８Ｈ）、１．２０（ｓ、１０Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２００．４０、１９３．７６、１９３．３４、１６９．４２、１６９．３９、１６２．２１、１６０．８４、１６０．７３、１５６．２１、１５５．５３、１４２．３５、１４２．３２、１３９．７３、１３６．７１、１３５．２２、１３５．１９、１３５．１７、１３４．５７、１３４．４９、１３３．８４、１３０．６９、１２８．２３、１２８．１６、１２６．８０、１２４．６２、１２３．３０、１２３．１１、１２３．０４、８０．１６、８０．０２、７２．７７、７１．７０、６９．２０、５０．９０、５０．１９、４９．４４、４５．４３、４２．６２、４２．４９、３７．１６、３７．１２、３６．８０、３５．５６、３５．３９、３０．７４、３０．４６、２８．３５、２８．２９、２６．９８、２６．３８、２６．２８、２６．１５、１４．０７、１４．００、１２．８２、１２．５８；ＭＳ（ＬＣＭＳ）９６１．７（Ｍ＋Ｎａ^＋）；Ｋ_ｆ０．６２％Ｈ_２Ｏ。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８ｍＬ）に溶解したジＢｏｃＳａｒジエステルアスタキサンチン（６．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）に５．０－６．０ＭＨＣｌを含むＩＰＡ（２５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で激しく撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによりモニタした。２２時間後、溶媒を蒸発させた。得られた固体を４：１ＭＴＢＥ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。得られた固体を４：１ＭＴＢＥ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に懸濁させ、室温で撹拌した。１時間後、懸濁液をワットマン濾紙上で濾過し、真空下で乾燥させ、ＡＤＳａ二塩酸塩を得た。ＬＣＭＳは生成物と一致する。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ６．７９－６．７０（ｍ、４Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．５５－６．５１（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．３９－６．３４（ｍ、４Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、４Ｈ）、３．９７－３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）、２．２１－２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．０６－１．９６（ｍ、１２Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．４１（ｓ、６Ｈ）、１．２９（ｓ、７Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、５Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ１９３．２２、１６５．７９、１６２．４４、１４２．７９、１３９．８１、１３６．５４、１３５．４５、１３４．３２、１３３．８３、１３０．６６、１２７．３４、１２４．４４、１２２．６６、７３．０８、６３．３６、４１．８５、３６．９６、３２．２５、２９．４２、２５．０８、２３．８８、１２．９２、１１．４７、１１．１７；ＭＳ（ＬＣＭＳ）７３９．６（Ｍ＋Ｈ－２ＨＣｌ^＋）。

ＡＤＳａ二ＨＣｌ塩の純度を、下記ＨＰＬＣ条件を使用して、ＨＰＬＣを用いて評価し、これを図１において示す。

アスタキサンチンジメチルグリシン酸ジエステル（ＡＤＭＧ）の合成：ホイルで包んだ、火力乾燥させた２５０ｍＬ丸底フラスコを室温まで窒素下で冷却した。フラスコに、３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン（５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を入れ、続いて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）を入れた。溶液を脱気し、窒素でパージし、ブライン／氷浴に入れた。溶液を０℃±１℃まで冷却した。溶液に、ジメチルグリシン（２．５９ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（２．０２ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ・ＨＣｌ（５．３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を０℃で激しく撹拌し、時間と共に室温まで温めた。反応進行をＬＣＭＳによりモニタした。１６時間後、ＬＣＭＳ分析は１００％ｃｏｎｖを示し、約９４％ジＤＭＧエステルおよび約２％モノＤＭＧエステルを有した。反応をＨ_２Ｏ：ブライン：０．５ＮＨＣｌの３：１：４混合物（１００ｍＬ）で停止させた。相を分離した。有機層をＨ_２Ｏ：ブライン：ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３の１：１：２混合物（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ワットマン濾紙に通して濾過し、真空で濃縮した。残渣をＭＴＢＥに溶解させ、溶媒を真空で濃縮した。これを２回繰り返した。残渣をＨｉ－Ｖａｃ下で乾燥させ、ＡＤＭＧを得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ）７６７．６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ＡＤＭＧの結晶化：２５０ｍＬ丸底フラスコにＡＤＭＧ（６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を入れ、続いて、アセトン（４８ｍＬ）を入れた。溶液を窒素でパージし、３５℃まで加熱した。温度を３５℃で２０分間維持した。温度を２５℃まで１．５時間にわたって減少させた。溶液をブライン／氷浴に入れ、０℃まで冷却した。温度を０℃で２時間維持した。得られた固体をワットマン濾紙上で濾過し、氷冷アセトン（６ｍＬ）で洗浄した。固体をＨｉ－ｖａｃ下で乾燥させ、ＡＤＭＧを得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．７０－６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．６８－６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．６６－６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．３４－６．３０（ｍ、３Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、５．６１（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝３０、１５Ｈｚ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、１２Ｈ）、２．１３（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７－１．９５（ｍ、１４Ｈ）、１．９１（ｓ、６Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１９３．７５、１７０．１２、１６０．６８、１４２．２９、１３９．７２、１３６．７１、１３５．１５、１３４．５１、１３３．８３、１３０．６８、１２８．２９、１２４．６１、１２３．１２、７７．３１、７７．０５、７６．８０、７１．２０、６０．４５、４５．３０、４２．６２、３７．１４、３０．４８、２６．３５、１４．１０、１２．８２、１２．５９、０．０１；ＭＳ（ＬＣＭＳ）７６７．６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ホイルで包んだ、火力乾燥させた２５０ｍＬ丸底フラスコを室温まで窒素下で冷却した。フラスコに、ＡＤＭＧ（３．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を入れ、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２（９ｍＬ）を入れた。溶液を脱気し、窒素でパージした。反応物を室温で激しく撹拌した。１時間後、溶媒を蒸発させた。残渣をＨｉ－ｖａｃ下で乾燥させ、固体を得た。得られた固体を４：１ＭＴＢＥ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を室温で撹拌した。１時間後、懸濁液をワットマン濾紙上で濾過し、ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。保持された固体を、同じようにさらに２回、４：１ＭＴＢＥ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に懸濁させ、撹拌し、濾過し、洗浄し、乾燥させ、ＡＤＭＧ２×ＨＣｌを得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ６．７８－６．６９（ｍ、４Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．５５－６．５１（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．３９－６．３３（ｍ、４Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、４Ｈ）、４．３２（ｓ、４Ｈ）、３．０７（ｓ、１２Ｈ）、２．２２－２．１５（ｍ、３Ｈ）、２．１４－２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１２Ｈ）、１．９２（ｓ、６Ｈ）、１．４２（ｓ、６Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）、１．２０（ｓ、１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ１９３．０５、１６５．０４、１６２．４８、１４２．８１、１３９．８３、１３６．５５、１３５．４８、１３４．３３、１３３．８６、１３０．６８、１２７．２７、１２４．４５、１２２．６６、７３．３７、５６．６９、４３．１５、４１．７４、３６．９８、２９．４４、２５．８４、２５．０９、１２．９５、１１．４９、１１．１９；ＭＳ（ＬＣＭＳ）７６７．６（Ｍ＋Ｈ－２ＨＣｌ^＋）。

ＡＤＭＧ２×ＨＣｌをキラルＨＰＬＣにより、図２に示されるように、上記ＡＤＳａについて記載されるものと同じＨＰＬＣ条件を使用して評価した。

ＡＤＭＧのアスタキサンチンへの変換：０．６５ｍｇのＡＤＭＧ二塩酸塩を１０ｍＬ琥珀メスフラスコ中に秤量し、８：１：１（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：１ＭＫＯＨを有する水）を用いておよそ１２９２モル当量のＫＯＨが添加される体積まで希釈した。分析をＬＣＭＳにより時間と共に実施した。注入間の時間は３８分であり、ＡＤＭＧのアスタキサンチンへの完全な変換がおそらく第１の注入（試料調製後およそ５分での注入）と第２の注入（試料調製後およそ４３分での注入）の間に起きた。不純物をＬＣ－ＭＳにより同定し、それはおそらく、アスタキサンチンおよび／またはＡＤＭＧモノエステルの酸化生成物であった。

溶液中または塩基性条件下でのＡＤＳａと比較したＡＤＭＧの加水分解：１０ｍＬ褐色瓶にＡＤＭＧ２ＨＣｌ（５ｍｇ）またはＡＤＳａ２ＨＣｌ（５ｍｇ）およびメタノール（１ｍＬ）を添加し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ_３またはＮａ_２ＣＯ_３水溶液（０．５ｍＬ）をｒｔで添加した。混合物を室温または５０℃で撹拌した。反応をＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより１６時間後にモニタした。結果が下記表に示され、Ａは開始ジエステル（ＡＤＳａまたはＡＤＭＧ）を示し、Ｂは加水分解されたモノエステルを示し、Ｃは遊離アスタキサンチンを示す。「副産物」はジエステル、モノエステル、または遊離アスタキサンチン以外に形成された材料を示す。

ＫＯＨを用いた塩基性条件下でのＡＤＳａと比較したＡＤＭＧの加水分解：１０ｍＬ褐色瓶にＡＤＭＧ２ＨＣｌまたはＡＤＳａ２ＨＣｌおよび９：１メタノール：ジクロロメタンを添加し、１００μｍｏｌ／ＬＡＤＭＧまたはＡＤＳａの濃度を有する溶液を形成させた。ＫＯＨを５５．６モル当量で、８１：９：１０メタノール：ジクロロメタン：水中の溶液として室温で添加した。溶液を、ＨＰＬＣを用いて様々な時間点で開始ジエステル（Ａ）、加水分解されたモノエステル（Ｂ）および遊離アスタキサンチン（Ｃ）について分析した。副産物はＡ、Ｂ、またはＣのいずれでもない、形成された不純物を示す。

Claims

構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する、請求項１に記載の化合物または塩。
塩酸塩としての請求項１または２に記載の化合物または塩。
二塩酸塩としての請求項３に記載の化合物または塩。
請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物または塩および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
室温で１週間の保存後に少なくとも９０重量％の化合物またはその塩の安定性を有する、請求項５に記載の組成物。
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを低減させることにより、被検体において心血管疾患を防止または治療する方法であって、治療的有効量の、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物または塩あるいは請求項５または６に記載の組成物を前記被検体に投与することを含み、前記被検体はまた、心血管疾患またはリスク管理のための標準治療を受ける、方法。
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを低減させることにより、心血管疾患のリスクがある、またはこれを患う被検体において心血管健康をサポートする方法であって、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物または塩あるいは請求項５または６に記載の組成物を前記被検体に投与することを含み、前記被検体はまた、心血管疾患またはリスク管理のための標準治療を受ける、方法。
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを低減させることにより、心血管疾患のリスクがある、またはこれを患う被検体において炎症健康を改善する方法であって、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物または塩あるいは請求項５または６に記載の組成物を前記被検体に投与することを含み、前記被検体はまた、心血管疾患またはリスク管理のための標準治療を受ける、方法。
前記被検体は、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物または塩あるいは請求項５または６に記載の組成物の投与前に、少なくとも２ｍｇ／ＬのＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを示す、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。
前記被検体は、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物または塩あるいは請求項５または６に記載の組成物の投与後に、２ｍｇ／Ｌ未満のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを示す、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。
被検体において、（ａ）下記の１つ以上のレベルを低減させ：ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＮＦ－γ、酸化ＬＤＬ、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＶＬＤＬコレステロール、トリグリセリド、ＨｂＡ１ｃ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、体重、または血圧；または（ｂ）ＦＯＸＯ３活性化および／またはＨＤＬコレステロールのレベルを増加させる方法であって、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物または塩あるいは請求項５または６に記載の組成物を投与することを含み、前記被検体はまた、心血管疾患またはリスク管理のための標準治療を受ける、方法。
前記被検体は下記の１つ以上を有する（または有した）、請求項７～１２のいずれか一項に記載の方法：心筋梗塞、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）、血管形成術、冠動脈内ステント、アンギナ、脳卒中、一過性脳虚血発作、アテローム硬化性頸動脈疾患。
前記被検体はＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、もしくは肥満を患い、または喫煙者である、請求項７～１３のいずれか一項に記載の方法。
心血管疾患またはリスク管理のための前記標準治療は心臓治療薬の投与を含む、請求項７～１４のいずれか一項に記載の方法。
前記心臓治療薬はスタチン、高血圧治療薬、ナイアシン、フィブラート、ＣＥＴＰ阻害剤、抗糖尿病薬、および血管作用薬の１つ以上である、請求項１５に記載の方法。
前記心臓治療薬は利尿薬、βブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、αブロッカー、α－２受容体アゴニスト、中枢性アゴニスト、レニン阻害剤、動脈拡張薬、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１５に記載の方法。
心血管疾患またはリスク管理のための前記標準治療は、抗糖尿病または抗肥満薬の投与を含む、請求項７～１７のいずれか一項に記載の方法。
前記効果は１～２週間以内に証明される、請求項７～１８のいずれか一項に記載の方法。
前記効果は４週間以内に証明される、請求項７～１８のいずれか一項に記載の方法。
前記効果は８週間以内に証明される、請求項７～１８のいずれか一項に記載の方法。
前記効果は１２週間以内に証明される、請求項７～１８のいずれか一項に記載の方法。
前記効果は２４週間以内に証明される、請求項７～１８のいずれか一項に記載の方法。
前記効果は４８週間以内に証明される、請求項７～１８のいずれか一項に記載の方法。
請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物または塩あるいは請求項５または６に記載の組成物は食物（例えば、食事）後約３０分以内に投与される、請求項７～２４のいずれか一項に記載の方法。
アスタキサンチンおよびジメチルグリシンまたはジメチルグリシン酸塩化物を任意で、カップリング剤の存在下で混合し、前記化合物またはその塩を形成させることを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物または塩を製造する方法。
前記カップリング剤はＥＤＣを含む、請求項２６に記載の方法。
前記塩が形成される、請求項２６または２７に記載の方法。
単一の容器内で実施される、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の方法。