JP2022547581A - 補体阻害剤による神経疾患治療 - Google Patents
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Abstract
本開示は、炎症性適応症を補体阻害剤化合物及び組成物により治療する方法を提供する。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療する化合物及び方法も含まれる。
Description
本開示は、補体阻害剤による神経疾患治療に関する。
脊椎動物免疫応答は、獲得免疫及び自然免疫成分から構成されている。獲得免疫応答は特定の病原体に選択的であり応答が遅いが、自然免疫応答の成分は幅広い範囲の病原体を認識し、感染すると急速に応答する。自然免疫応答のそのような１成分は補体系である。
補体系は、主として肝臓により合成される、約２０の循環している補体成分タンパク質を含む。この特定の免疫応答の成分は、それらが細菌の破壊において抗体応答を補ったという観察により、最初に「補体」と名付けられた。これらのタンパク質は、感染に応答した活性化の前には不活性な形態のままである。活性化は、病原体認識により開始されて、病原体破壊に至るタンパク質分解切断の経路により起こる。３種のそのような経路が補体系において知られており、古典経路、レクチン経路、及び別経路と称される。古典経路は、ＩｇＧ又はＩｇＭ分子が病原体の表面に結合するときに活性化される。レクチン経路は、マンナン結合レクチンタンパク質が細菌細胞壁の糖残基を認識することにより開始される。別経路は、具体的な刺激が全くない状態で、低レベルの活性を保っている。３種の経路は全て起因事象に関して異なるが、３種の経路は全て補体成分Ｃ３の切断に収れんする。Ｃ３は切断されて、Ｃ３ａ及びＣ３ｂと呼ばれる２種の産物になる。これらのうち、Ｃ３ｂは病原体表面と共有結合するのに対して、Ｃ３ａは拡散性シグナルとして作用して、炎症を促進し、循環している免疫細胞を動員する。表面に付着したＣ３ｂは他の成分と複合体を形成して、補体系の後の成分の間の反応のカスケードを開始する。表面付着の要件のため、補体活性は局在化されたままであり、非標的細胞に対する破壊を最低限にする。
病原体に付着したＣ３ｂは、病原体破壊を２種の方法で促進する。一経路において、Ｃ３ｂは食細胞により直接認識され、病原体の貪食がもたらされる。第２の経路において、病原体に付着したＣ３ｂは膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成を開始する。第１段階で、Ｃ３ｂは他の補体成分と合体して、Ｃ５転換酵素複合体を形成する。最初の補体活性化経路次第で、この複合体の成分は異なり得る。古典的補体経路の結果として形成されたＣ５転換酵素は、Ｃ３ｂの他にＣ４ｂ及びＣ２ａを含む。別経路により形成される場合、Ｃ５転換酵素は、Ｃ３ｂの２つのサブユニット並びに１つのＢｂ成分を含む。
補体成分Ｃ５は、いずれかのＣ５転換酵素複合体によりＣ５ａ及びＣ５ｂに切断される。Ｃ５ａは、Ｃ３ａに似て、循環中に拡散し、炎症を促進して、炎症細胞の化学誘引物質として作用する。Ｃ５ｂは細胞表面に付着したままであり、そこで、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、及びＣ９との相互作用によりＭＡＣの形成を引き起こす。ＭＡＣは、膜全体に及ぶ親水性ポアであり、細胞への流体の自由な流出入を促進し、それにより細胞を破壊する。
全免疫活性の重要な要素は、免疫系が自己と非自己の細胞を区別する能力である。病的状態は、免疫系がこの区別をつけられない場合に発生する。補体系の場合、脊椎動物細胞は、自身を補体カスケードの作用から保護するタンパク質を発現する。これにより、補体系の標的が病原性細胞に限定されることが確実になる。多くの補体関連の障害及び疾患は、補体カスケードによる自己の細胞の異常な破壊をもたらすか、又はそれから生じる炎症と関連している。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、体の筋力低下を起こす進行性疾患である。疾患進行は、３年の生存期間中央値を有する疾患が発症した個人と、５年以内の８０％患者死亡の間で異なる。疾患の具体的な原因は未知であるが、補体関連の免疫調節不全が寄与因子であると考えられている。補体成分は、ニューロン、星状細胞、希突起膠細胞、及びミクログリアを含む中枢神経系の細胞により合成される。さらに、古典補体活性化経路のバイオマーカ（Ｃ１ｑ及びＣ４）は、ＡＬＳ血清、脳脊髄液、運動皮質及び脊髄実質、並びに骨格筋組織と関連して特定されてきた。
ＡＬＳなど神経系を冒すものを含む補体関連の疾患及び障害に対処するための化合物及び治療方法が当分野で依然として必要とされている。本開示は、関連化合物及び治療の方法を提供することによりこの必要性を満たす。
いくつかの実施形態において、本開示は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有するか又は有すると疑われる対象を、補体阻害剤を対象に投与することにより治療する方法であって、補体阻害剤が、対象により経験されるＡＬＳの１つ以上の作用を減少させ、予防し、安定化し、又は逆転させる方法を提供する。補体阻害剤はＣ５阻害剤であり得る。補体阻害剤はジルコプランであり得る。治療に先立ち、対象ＡＬＳ疾患重症度は、上昇し得るか、及び／又は特定の速度で増加しつつあり得る。補体阻害剤治療は、対象ＡＬＳ疾患重症度を安定化若しくは減少させ、及び／又は対象ＡＬＳ疾患重症度が増加している特定の速度を減少させ得る。対象ＡＬＳ疾患重症度の変化は、ＡＬＳ機能評価スケール改訂版（ＡＬＳ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ－Ｒｅｖｉｓｅｄ）（ＡＬＳＦＲＳ－Ｒ）により測定され得る。治療に先立ち、対象呼吸機能は、減少し得るか、及び／又は特定の速度で低下しつつあり得る。補体阻害剤治療は、対象呼吸機能を安定化若しくは改善するか、及び／又は対象呼吸機能が低下している特定の速度を減少させ得る。対象呼吸機能の変化は、肺活量（ＳＶＣ）により評価され得る。治療に先立ち、対象筋強度は、減少し得るか、及び／又は特定の速度で低下しつつあり得る。補体阻害剤治療は、対象筋強度を安定化若しくは改善し得るか、及び／又は対象筋強度が低下している特定の速度を減少させ得る。対象筋強度の変化は、徒手筋力測定（ｈａｎｄ ｈｅｌｄ ｄｙｎａｍｏｍｅｔｒｙ）（ＨＨＤ）により測定され得る。補体阻害剤治療は、対象会話能力を安定化若しくは改善し得るか、及び／又は対象会話能力低下の速度を安定化若しくは改善し得る。対象会話能力は、調音精度、発声速度、声に出された音声信号のパーセント、発声長さ、子音長さ、及び鼻音性の１つ以上を含み得る。補体阻害剤治療は、対象ＡＬＳバイオマーカプロファイル及び／又は対象ＡＬＳバイオマーカプロファイル変化の速度を安定化又は改善し得る。対象ＡＬＳバイオマーカプロファイルは、ニューロフィラメント重鎖（ｐＮｆＨ）、ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）、Ｃ５、及び補体活性バイオマーカの１つ以上から選択されるバイオマーカを含み得る。補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択され得る。補体活性バイオマーカは、対象脳脊髄液（ＣＳＦ）、血漿、及び／又は血清中に検出され得る。対象は、重症筋無力症を有し得るか、又は有すると疑われ得る。対象は少なくとも１種の自己抗体に陽性であり得る。少なくとも１種の自己抗体は、抗アセチルコリン受容体抗体、抗ＬＤＬ受容体関連タンパク質４、抗アグリン、及び抗筋関連（ａｎｔｉ－ｍｕｓｃｌｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）受容体型チロシンキナーゼの１つ以上であり得る。対象は血液脳関門機能障害を有し得る。血液脳関門機能障害は、対象のアルブミン商を決定することにより評価され得る。対象は、改訂エル・エスコリアル基準（ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｌ Ｅｓｃｏｒｉａｌ ｃｒｉｔｅｒｉａ）に基づいて、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有すると決定され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象又は対象由来の生体試料と関連する補体活性を検出及び／又は定量化すること並びに検出及び／又は定量化された補体活性に基づいてＡＬＳを有する対象を診断することによる、対象のＡＬＳを診断する方法を提供する。補体活性検出及び／又は定量化は、補体活性バイオマーカを検出及び／又は定量化することを含み得る。補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択され得る。補体活性バイオマーカは、対象ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出及び／又は定量化され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象のＡＬＳをモニタリングする方法であって、（１）（ａ）最初の時点の若しくは最初の期間にわたる対象；又は（ｂ）最初の時点の若しくは最初の期間にわたる対象から得られた生体試料；と関連する補体活性を検出及び／又は定量化すること；並びに（２）（ａ）その後の時点の若しくはその後の期間にわたる対象；又は（ｂ）その後の時点の若しくはその後の期間にわたる対象から得られた生体試料；と関連する補体活性を検出及び／又は定量化すること；並びに（３）最初の時点又は期間とその後の時点又は期間の間に検出及び／又は定量化された補体活性の変化を評価することにより対象のＡＬＳをモニタリングすることを含む方法を提供する。補体活性検出及び／又は定量化は、補体活性バイオマーカを検出及び／又は定量化することを含み得る。補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択され得る。補体活性バイオマーカは、対象ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出及び／又は定量化され得る。対象は、改訂エル・エスコリアル基準に基づいて、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有すると決定され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＡＬＳを有するか又はＡＬＳを有すると疑われる対象を２つ以上の群に層別化する方法であって、各対象又は各対象由来の生体試料と関連する補体活性を検出及び／又は定量化すること並びに、検出及び／又は定量化された補体活性に基づいて、各対象を２つ以上の群の少なくとも１つに割り当てることを含む方法を提供する。補体活性検出及び／又は定量化は、補体活性バイオマーカを検出及び／又は定量化することを含み得る。補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択され得る。補体活性バイオマーカは、対象ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出及び／又は定量化され得る。対象は、ＡＬＳでない対象におけるＣＳＦ、血漿、及び／又は血清補体活性バイオマーカレベルと比べて上昇するＣＳＦ、血漿、及び／又は血清補体活性バイオマーカレベルに基づいて、治療群に割り当てられ得る。治療群は、補体阻害剤治療の適格性を特徴とし得る。補体阻害剤治療はジルコプラン治療を含み得る。対象は、改訂エル・エスコリアル基準に基づいて、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有すると決定され得る。
本明細書に記載される治療方法に従って対象に投与される補体阻害剤の投与量及び／又はレジメンは、治療に先立ち対象から得られたＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出された補体活性バイオマーカのレベルに基づいて決定され得る。治療に先立ち対象から得られたＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出された補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択され得る。投与される補体阻害剤の投与量及び／又はレジメンは、１つ以上の先の補体阻害剤投与の後に、１つ以上の先の投与の後で対象から得られたＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出された補体活性バイオマーカのレベルに基づいて調整され得る。１つ以上の先の投与の後で対象から得られたＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出された補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択され得る。投与される補体阻害剤はジルコプランであり得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、血液脳関門障害を有するか又は有すると疑われる、補体関連の適応症を有する対象を治療する方法を提供する。方法は、補体阻害剤を対象に投与することを含み得る。補体阻害剤は、補体関連の適応症の１つ以上の作用を減少させ、予防し、安定化し、又は逆転させ得る。補体阻害剤はＣ５阻害剤を含み得る。補体阻害剤はジルコプランを含み得る。補体関連の適応症は神経筋の炎症性適応症を含み得る。神経筋の炎症性適応症はＡＬＳを含み得る。対象は、改訂エル・エスコリアル基準に基づいて、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有すると決定され得る。対象は、対象のアルブミン商を決定することにより、血液脳関門障害に関して評価され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＡＬＳを有するか又は有すると疑われる対象を補体阻害剤による治療のために選択する方法であって、対象試料中の少なくとも１種のバイオマーカの存在又はレベルを評価すること及び対象試料中の少なくとも１種のバイオマーカの存在又はレベルの評価に基づいて、対象を補体阻害剤による治療のために選択することを含む方法を提供する。少なくとも１種のバイオマーカは、神経軸索変性バイオマーカ、神経炎症バイオマーカ、及び補体活性バイオマーカの１つ以上を含み得る。対象試料は、血漿試料及び／又はＣＳＦ試料を含み得る。神経軸索変性バイオマーカは、ｐＮｆＨ及び／又はＮｆＬであり得る。神経炎症バイオマーカは、単球化学誘引タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、キトトリオシダーゼ－１（ＣＨＩＴ１）、及び／又はキチナーゼ－３－様タンパク質１（ＹＫＬ－４０）を含み得る。補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、ｓＣ５ｂ－９、Ｃ５ｂ６複合体、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及び／又はＨ因子を含み得る。補体阻害剤はジルコプランを含み得る。Ｎｆｌ、ｐＮｆＨ、ＣＨＩＴ１、Ｃ５ａ、及びｓＣ５ｂ－９の１つ以上のレベルは、ＡＬＳでない対象由来の対象試料中のレベルに対して対象試料中で上昇し得る。対象試料及びＡＬＳでない対象由来の対象試料はＣＳＦを含み得る。対象試料は、血液脳関門機能障害を有する対象から得られ得る。Ｃ３ａ、Ｂｂ、及びＢａの１つ以上は、ＡＬＳでない対象由来の対象試料中のレベルに対して対象試料中で上昇し得る。対象試料及びＡＬＳでない対象由来の対象試料は血漿を含み得る。Ｃ３ａレベルは、ＡＬＳでない対象由来の対象試料中のレベルに対して対象試料中で上昇し得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＡＬＳを有するか又はＡＬＳを有すると疑われる対象を治療する方法であって、本明細書に記載される方法のいずれかに従って［例えば、少なくとも１種のバイオマーカ（例えば、神経軸索変性バイオマーカ、神経炎症バイオマーカ、及び／又は補体活性バイオマーカ）の存在又はレベルを評価することに基づいて、対象を補体阻害剤による治療のために選択すること及び補体阻害剤を対象に投与することを含む方法を提供する。補体阻害剤はジルコプランを含み得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＡＬＳを有するか又は有すると疑われる対象を治療する方法に使用するための補体阻害剤を含む組成物であって、対象により経験されるＡＬＳの１つ以上の作用を減少させ、予防し、安定化し、又は逆転させる組成物を提供する。補体阻害剤はＣ５阻害剤を含み得る。補体阻害剤はジルコプランを含み得る。治療に先立ち、対象ＡＬＳ疾患重症度は上昇し得るか、及び／又は特定の速度で増加しつつあり得る。治療は、対象ＡＬＳ疾患重症度を安定化するか若しくは減少させ得るか、及び／又は対象ＡＬＳ疾患重症度が増加している特定の速度を減少させ得る。対象ＡＬＳ疾患重症度の変化はＡＬＳＦＲＳ－Ｒにより測定され得る。治療に先立ち、対象呼吸機能は、減少し得るか、及び／又は特定の速度で低下しつつあり得る。補体阻害剤による治療は、対象呼吸機能を安定化若しくは改善し得るか、及び／又は対象呼吸機能が低下している特定の速度を減少させ得る。対象呼吸機能の変化はＳＶＣにより評価され得る。治療に先立ち、対象筋強度は、減少し得るか、及び／又は特定の速度で低下しつつあり得て、組成物による治療は、対象筋強度を安定化若しくは改善し得るか、及び／又は対象筋強度が低下している特定の速度を減少させ得る。対象筋強度の変化はＨＨＤにより測定され得る。治療は、対象会話能力及び／又は対象会話能力低下の速度を安定化又は改善し得る。対象会話能力は、調音精度、発声速度、声に出された音声信号のパーセント、発声長さ、子音長さ、及び鼻音性の１つを含み得る。治療は、対象ＡＬＳバイオマーカプロファイル及び／又は対象ＡＬＳバイオマーカプロファイル変化の速度を安定化又は改善し得る。対象ＡＬＳバイオマーカプロファイルは、ｐＮｆＨ、ＮｆＬ、Ｃ５、及び補体活性バイオマーカの１つ以上から選択されるバイオマーカを含み得る。補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択され得る。補体活性バイオマーカは、対象ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出され得る。組成物の投与量及び／又はレジメンは、１つ以上の先の組成物投与の後に対象から得られたＣＳＦ試料、血漿試料、及び／又は血清試料中に検出された補体活性バイオマーカのレベルに基づいて調整され得る。１つ以上の先の組成物投与の後に対象から得られたＣＳＦ試料、血漿試料、及び／又は血清中に検出された補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択され得る。対象は重症筋無力症を有し得るか、又は有すると疑われ得る。対象は少なくとも１種の自己抗体に陽性であり得る。少なくとも１種の自己抗体は、抗アセチルコリン受容体抗体、抗ＬＤＬ受容体関連タンパク質４、抗アグリン、及び抗筋関連受容体型チロシンキナーゼの１つ以上を含み得る。対象は血液脳関門機能障害を有し得る。血液脳関門機能障害は、対象のアルブミン商を決定することにより評価され得る。対象は、改訂エル・エスコリアル基準に基づいて、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有すると決定され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象から得られた生体試料と関連する補体活性を検出及び／又は定量化すること並びに検出及び／又は定量化された補体活性に基づいてＡＬＳを有する対象を診断することによる、対象のＡＬＳを診断する方法を提供する。生体試料と関連する補体活性を検出及び／又は定量化する工程は、生体試料中の補体活性バイオマーカを検出及び／又は定量化することを含み得る。補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択され得る。生体試料は、対象ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清を含み得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、最初の時点で又は最初の期間にわたり対象から得られた生体試料と関連する補体活性を検出及び／又は定量化すること；その後の時点で又はその後の期間にわたり対象から得られた生体試料と関連する補体活性を検出及び／又は定量化すること；並びに最初の時点で又は最初の期間にわたり対象から得られた生体試料とその後の時点で又はその後の期間にわたり対象から得られた生体試料の間で検出及び／又は定量化された補体活性の変化を評価することにより対象のＡＬＳをモニタリングすることによる、対象のＡＬＳをモニタリングする方法を提供する。補体活性検出及び／又は定量化は、補体活性バイオマーカを検出及び／又は定量化することを含み得る。補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択され得る。最初の時点で若しくは最初の期間にわたり対象から得られた生体試料及び／又はその後の時点で若しくはその後の期間にわたり対象から得られた生体試料は、ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清を含み得る。対象は、改訂エル・エスコリアル基準に基づいて評価されて、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有し得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、各対象から得られた生体試料と関連する補体活性を検出及び／又は定量化すること並びに検出及び／又は定量化された補体活性に基づいて各対象を２つ以上の群の少なくとも１つに割り当てることによる、ＡＬＳを有するか又はＡＬＳを有すると疑われる対象を２つ以上の群に層別化する方法を提供する。補体活性検出及び／又は定量化は、補体活性バイオマーカを検出及び／又は定量化することを含み得る。補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択され得る。各対象から得られた生体試料は、ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清を含み得る。２つ以上の群は治療群を含み得て、対象は、ＡＬＳでない対象におけるＣＳＦ、血漿、及び／又は血清補体活性バイオマーカレベルと比べて上昇するＣＳＦ、血漿、及び／又は血清補体活性バイオマーカレベルに基づいて、治療群に割り当てられる。治療群は、補体阻害剤治療の適格性を特徴とし得る。補体阻害剤治療はジルコプラン治療を含み得る。対象は、改訂エル・エスコリアル基準に基づいて、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有すると決定され得る。組成物の投与量及び／又はレジメンは、治療に先立ち対象から得られたＣＳＦ試料、血漿試料、及び／又は血清中に検出された補体活性バイオマーカのレベルに基づいて決定され得る。治療に先立ち対象から得られたＣＳＦ試料、血漿試料、及び／又は血清中に検出された補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、血液脳関門障害を有するか又は有すると疑われている、補体関連の適応症を有する対象を治療する方法に使用するための補体阻害剤を含む組成物であって、補体関連の適応症の１つ以上の作用を減少させ、予防し、安定化し、又は逆転させる組成物を提供する。補体阻害剤はＣ５阻害剤であり得る。補体阻害剤はジルコプランであり得る。補体関連の適応症は神経筋の炎症性適応症であり得る。神経筋の炎症性適応症はＡＬＳであり得る。対象は、改訂エル・エスコリアル基準に基づいて、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有すると決定され得る。対象は、対象のアルブミン商を決定することにより、血液脳関門障害に関して評価され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象試料中の少なくとも１種のバイオマーカの存在又はレベルを評価すること及び対象試料中の少なくとも１種のバイオマーカの存在又はレベルの評価に基づいて、対象を補体阻害剤による治療のために選択することを含む、ＡＬＳを有するか又はＡＬＳを有すると疑われる対象を治療する方法に使用するための補体阻害剤を含む組成物を提供する。少なくとも１種のバイオマーカは、神経軸索変性バイオマーカ、神経炎症バイオマーカ、及び補体活性バイオマーカの１つ以上を含み得る。対象試料は、血漿試料及び／又はＣＳＦ試料を含み得る。神経軸索変性バイオマーカは、ｐＮｆＨ及び／又はＮｆＬであり得る。神経炎症バイオマーカは、ＭＣＰ－１、ＣＨＩＴ１、及び／又はＹＫＬ－４０を含み得る。補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、ｓＣ５ｂ－９、Ｃ５ｂ６複合体、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及び／又はＨ因子を含み得る。Ｎｆｌ、ｐＮｆＨ、ＣＨＩＴ１、Ｃ５ａ、及びｓＣ５ｂ－９の１つ以上のレベルは、ＡＬＳでない対象由来の対象試料中のレベルに対して対象試料（例えばＣＳＦ）中で上昇し得る。対象試料は血液脳関門機能障害を有する対象から得られ得る。Ｃ３ａ、Ｂｂ、及びＢａの１つ以上は、ＡＬＳでない対象由来の対象試料中のレベルに対して対象試料（例えば血漿）中で上昇し得る。Ｃ３ａレベルは、ＡＬＳでない対象由来の対象試料中のレベルに対して対象試料中で上昇し得る。補体阻害剤はＣ５阻害剤を含み得る。Ｃ５阻害剤はジルコプランを含み得る。
本開示の特定の実施形態の上記及び他の目的、特徴、及び利点は、添付される図面における以下の説明及び実例から明らかであろう。
序論
本開示の実施形態は、補体活性を調節する化合物及び組成物並びに関連する使用方法に関する。補体活性は、体を外来の病原体から保護するが、活性が上昇するか又は制御が劣ると自己細胞破壊をもたらし得る。補体調節物質は、ジルコプランなどの補体阻害剤であり得る。ジルコプランは、補体成分５（Ｃ５）とナノモル未満の親和性で結合し、古典経路、別経路、又はレクチン経路の活性化時にＣ５ａ及びＣ５ｂへのその切断をアロステリックに阻害する合成の大環状ペプチドである（例えば、その内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれる米国特許第１０，１０６，５７９号明細書を参照されたい）。
本開示の実施形態は、補体活性を調節する化合物及び組成物並びに関連する使用方法に関する。補体活性は、体を外来の病原体から保護するが、活性が上昇するか又は制御が劣ると自己細胞破壊をもたらし得る。補体調節物質は、ジルコプランなどの補体阻害剤であり得る。ジルコプランは、補体成分５（Ｃ５）とナノモル未満の親和性で結合し、古典経路、別経路、又はレクチン経路の活性化時にＣ５ａ及びＣ５ｂへのその切断をアロステリックに阻害する合成の大環状ペプチドである（例えば、その内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれる米国特許第１０，１０６，５７９号明細書を参照されたい）。
補体阻害剤（例えばジルコプラン）を投与することによる、補体関連の適応症を治療する方法が本明細書に含まれる。そのような補体関連の適応症としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む神経筋の炎症性適応症がある。補体阻害剤を使用して、過剰な活性の補体と関連する補体介在性の自己組織破壊の有害な作用を減少又は除去することにより、これらの病態が治療され得る。本開示のこれら及び他の実施形態は、以下で詳細に説明される。
Ｉ．化合物及び組成物
いくつかの実施形態において、本開示は、補体活性を調節するように機能する化合物及び組成物を提供する。そのような化合物及び組成物は、補体活性化を遮断する阻害剤を含み得る。本明細書で使用される通り、「補体活性」は、補体カスケードの活性化、Ｃ３若しくはＣ５などの補体成分からの切断産物の形成、切断事象後の下流複合体の集合、又は補体成分、例えば、Ｃ３若しくはＣ５の切断に伴う、若しくはそれから生じるあらゆるプロセス若しくは事象を含む。補体阻害剤は、補体活性化を補体成分Ｃ５のレベルで遮断するＣ５阻害剤を含み得る。Ｃ５阻害剤はＣ５と結合して、Ｃ５転換酵素による切断産物Ｃ５ａ及びＣ５ｂへのその切断を妨げ得る。本明細書で使用される通り、「補体成分Ｃ５」又は「Ｃ５」は、Ｃ５転換酵素により少なくとも切断産物Ｃ５ａ及びＣ５ｂに切断される複合体であると定義される。本明細書中で称される「Ｃ５阻害剤」は、切断前の（ｐｒｅ－ｃｌｅａｖｅｄ）補体成分Ｃ５複合体又は補体成分Ｃ５の切断産物のプロセシング又は切断を阻害するあらゆる化合物又は組成物を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、補体活性を調節するように機能する化合物及び組成物を提供する。そのような化合物及び組成物は、補体活性化を遮断する阻害剤を含み得る。本明細書で使用される通り、「補体活性」は、補体カスケードの活性化、Ｃ３若しくはＣ５などの補体成分からの切断産物の形成、切断事象後の下流複合体の集合、又は補体成分、例えば、Ｃ３若しくはＣ５の切断に伴う、若しくはそれから生じるあらゆるプロセス若しくは事象を含む。補体阻害剤は、補体活性化を補体成分Ｃ５のレベルで遮断するＣ５阻害剤を含み得る。Ｃ５阻害剤はＣ５と結合して、Ｃ５転換酵素による切断産物Ｃ５ａ及びＣ５ｂへのその切断を妨げ得る。本明細書で使用される通り、「補体成分Ｃ５」又は「Ｃ５」は、Ｃ５転換酵素により少なくとも切断産物Ｃ５ａ及びＣ５ｂに切断される複合体であると定義される。本明細書中で称される「Ｃ５阻害剤」は、切断前の（ｐｒｅ－ｃｌｅａｖｅｄ）補体成分Ｃ５複合体又は補体成分Ｃ５の切断産物のプロセシング又は切断を阻害するあらゆる化合物又は組成物を含む。
Ｃ５切断の阻害が、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）結合性タンパク質欠損赤血球に対する細胞溶解性の膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の集合及び活性を抑制することが理解されている。いくつかの場合に、本明細書に提示のＣ５阻害剤はＣ５ｂとも結合し、Ｃ６結合及びＣ５ｂ－９ＭＡＣのその後の集合も抑制する。
Ｃ５阻害剤化合物は、表１に提示されるもののいずれも含み得るが、これらに限定されない。列記される参照文献及び列記される臨床試験番号を支持する情報は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
ペプチド系化合物
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤はポリペプチドである。本開示によると、あらゆるアミノ酸系分子（天然又は非天然）が「ポリペプチド」と称され得て、この用語は、「ペプチド」、「ペプチドミメティックス」、及び「タンパク質」を包含する。「ペプチド」は従来大きさが約４～約５０アミノ酸の範囲であると考えられている。約５０アミノ酸より大きいポリペプチドは一般的に「タンパク質」と称される。
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤はポリペプチドである。本開示によると、あらゆるアミノ酸系分子（天然又は非天然）が「ポリペプチド」と称され得て、この用語は、「ペプチド」、「ペプチドミメティックス」、及び「タンパク質」を包含する。「ペプチド」は従来大きさが約４～約５０アミノ酸の範囲であると考えられている。約５０アミノ酸より大きいポリペプチドは一般的に「タンパク質」と称される。
Ｃ５阻害剤ポリペプチドは、直鎖でも、環状でもあり得る。環状ポリペプチドは、その構造の一部として、ループ及び／又は内部連結など１つ以上の環状の特徴を有するあらゆるポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、環状ポリペプチドは、分子が架橋部分として作用してポリペプチドの２つ以上の領域を連結するときに形成される。本明細書で使用される通り、用語「架橋部分」は、ポリペプチド中の２つの隣接又は非隣接のアミノ酸、非天然アミノ酸、又は非アミノ酸の間に形成された橋の１つ以上の成分を指す。架橋部分は、任意の大きさ又は組成でよい。いくつかの実施形態において、架橋部分は、２つの隣接又は非隣接のアミノ酸、非天然アミノ酸、非アミノ酸残基、又はそれらの組合せの間に１つ以上の化学結合を含み得る。いくつかの実施形態において、そのような化学結合は、隣接又は非隣接のアミノ酸、非天然アミノ酸、非アミノ酸残基、又はそれらの組合せ上の１つ以上の官能基の間であり得る。架橋部分は、アミド結合（ラクタム）、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、芳香環、トリアゾール環、及び炭化水素鎖の１つ以上を含み得る。いくつかの実施形態において、架橋部分は、それぞれアミノ酸、非天然アミノ酸、又は非アミノ酸残基側鎖中に存在するアミン官能基とカルボキシラート官能基の間のアミド結合を含む。いくつかの実施形態において、アミン又はカルボキシラート官能基は非アミノ酸残基又は非天然アミノ酸残基の一部である。
Ｃ５阻害剤ポリペプチドは、カルボキシ末端、アミノ末端により、又は任意の他の簡便な結合点、例えば、システインの硫黄（例えば、配列中の２つのシステイン残基の間のジスルフィド結合の形成により）若しくはアミノ酸残基の任意の側鎖などにより環化し得る。環状ループを形成するさらなる結合は、マレイミド結合、アミド結合、エステル結合、エーテル結合、チオールエーテル結合、ヒドラゾン結合、又はアセトアミド結合を含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、ペプチドは、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により固体担体（例えばリンクアミド樹脂）上で合成できる。ＳＰＰＳ法は当技術分野に公知であり、直交保護基と共に実施できる。いくつかの実施形態において、本開示のペプチドは、ＳＰＰＳにより、Ｆｍｏｃケミストリー及び／又はＢｏｃケミストリーと共に合成できる。合成されたペプチドは、標準的な技法を使用して固体担体から切断できる。
ペプチドは、クロマトグラフィー［例えば、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）及び／又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）］により精製できる。ＨＰＬＣは逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ）を含み得る。ペプチドは、精製後に凍結乾燥できる。精製されたペプチドは、純粋なペプチドとしても、ペプチド塩としても得ることができる。ペプチド塩を構成する残留塩は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸塩、及び／又は塩酸塩を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本開示のペプチドは、ペプチド塩として得られる。ペプチド塩は、ＴＦＡとのペプチド塩であり得る。残留塩は、精製されたペプチドから、公知の方法により（例えば、脱塩カラムの使用により）除去できる。
いくつかの実施形態において、本開示の環状Ｃ５阻害剤ポリペプチドは、ラクタム部分を使用して形成される。そのような環状ポリペプチドは、例えば、標準的なＦｍｏｃケミストリーを使用する固体担体ワング（Ｗａｎｇ）樹脂上での合成により形成され得る。いくつかの場合に、Ｆｍｏｃ－ＡＳＰ（アリル）－ＯＨ及びＦｍｏｃ－ＬＹＳ（アロック）－ＯＨがポリペプチド中に組み込まれて、ラクタムブリッジ形成の前駆体モノマーとしての役割を果たす。
本開示のＣ５阻害剤ポリペプチドはペプチドミメティックスであり得る。「ペプチドミメティック」又は「ポリペプチドミメティック」は、分子が、天然のポリペプチド（すなわち２０種のタンパク質構成アミノ酸からのみ構成されているポリペプチド）には見られない構造要素を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態において、ペプチドミメティックスは、天然のペプチドの生物学的作用を反復又は模倣することが可能である。ペプチドミメティックは、多くの点で、例えば、骨格構造の変化により、又は天然に存在しないアミノ酸の存在により天然のポリペプチドとは異なり得る。いくつかの場合に、ペプチドミメティックスは、公知の２０種のタンパク質構成アミノ酸には見られない側鎖を有するアミノ酸；分子の末端若しくは内部部分の間の環化を起こすのに使用される非ポリペプチド系架橋部分；メチル基（Ｎ－メチル化）若しくは他のアルキル基によるアミド結合水素部分の置換；化学処理若しくは酵素処理に耐性がある化学基若しくは結合によるペプチド結合の置換え；Ｎ末端及びＣ末端修飾；並びに／又は非ペプチド性伸長（ポリエチレングリコール、脂質、炭水化物、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオシド塩基、種々の小分子、又はホスファート若しくはスルファート基など）によるコンジュゲーションを含み得る。
本明細書で使用される通り、用語「アミノ酸」は、天然のアミノ酸及び非天然アミノ酸の残基を含む。２０種の天然のタンパク質構成アミノ酸は、下記の通り、１文字表記か３文字表記かにより本明細書で特定及び言及される：アスパラギン酸（Ａｓｐ：Ｄ）、イソロイシン（Ｉｌｅ：Ｉ）、スレオニン（Ｔｈｒ：Ｔ）、ロイシン（Ｌｅｕ：Ｌ）、セリン（Ｓｅｒ：Ｓ）、チロシン（Ｔｙｒ：Ｙ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ：Ｅ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ：Ｆ）、プロリン（Ｐｒｏ：Ｐ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ：Ｈ）、グリシン（Ｇｌｙ：Ｇ）、リジン（Ｌｙｓ：Ｋ）、アラニン（Ａｌａ：Ａ）、アルギニン（Ａｒｇ：Ｒ）、システイン（Ｃｙｓ：Ｃ）、トリプトファン（Ｔｒｐ：Ｗ）、バリン（Ｖａｌ：Ｖ）、グルタミン（Ｇｌｎ：Ｑ）メチオニン（Ｍｅｔ：Ｍ）、アスパラギン（Ａｓｎ：Ｎ）。天然に存在するアミノ酸は、その左旋性（Ｌ）の立体異性形態で存在する。本明細書で言及されるアミノ酸は、特記されない限り、Ｌ－立体異性体である。用語「アミノ酸」は、従来のアミノ保護基（例えばアセチル又はベンジルオキシカルボニル）を有するアミノ酸、並びにカルボキシ末端で（例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、フェニル、若しくはベンジルエステル、若しくはアミドとして；又はα－メチルベンジルアミドとして）保護されている天然及び非天然アミノ酸も含む。他の好適なアミノ及びカルボキシ保護基は当業者に公知である（例えば、それぞれの内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれるグリーン，Ｔ．Ｗ．（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）；ウッツ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．（Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）著、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）；第２版、１９９１年、ニューヨーク、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）及びそこに引用されている文書を参照されたい）。本開示のポリペプチド及び／又はポリペプチド組成物は、修飾されたアミノ酸も含み得る。
「非天然の」アミノ酸は、先に列記された２０種の天然のアミノ酸には存在しない側鎖又は他の特徴を有し、Ｎ－メチルアミノ酸、Ｎ－アルキルアミノ酸、アルファ、アルファ置換アミノ酸、ベータ－アミノ酸、アルファ－ヒドロキシアミノ酸、Ｄ－アミノ酸、及び当技術分野に公知である他の非天然アミノ酸を含むがこれらに限定されない（例えば、ジョセフソン（Ｊｏｓｅｐｈｓｏｎ）ら著、（２００５年）、米国化学会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）第１２７巻：ｐ．１１７２７－１１７３５；フォルスター，Ａ．Ｃ．（Ｆｏｒｓｔｅｒ，Ａ．Ｃ．）ら著（２００３年）、米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）第１００巻：ｐ．６３５３－６３５７；サブテルニー（Ｓｕｂｔｅｌｎｙ）ら著、（２００８年）、米国化学会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１３０巻：ｐ．６１３１－６１３６；ハートマン，Ｍ．Ｃ．Ｔ．（Ｈａｒｔｍａｎ，Ｍ．Ｃ．Ｔ．）ら著（２００７年）、プロスワン（ＰＬｏＳ ＯＮＥ）２：ｅ９７２；及びハートマン（Ｈａｒｔｍａｎ）ら著、（２００６年）米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）第１０３巻：ｐ．４３５６－４３６１を参照されたい）。本開示のポリペプチド及び／又はポリペプチド組成物の最適化に有用なさらなる非天然アミノ酸には、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－カルボン酸、１－アミノ－２，３－ヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸、ホモリジン、ホモアルギニン、ホモセリン、２－アミノアジピン酸、３－アミノアジピン酸、ベータ－アラニン、アミノプロピオン酸、２－アミノ酪酸、４－アミノ酪酸、５－アミノペンタン酸、５－アミノヘキサン酸、６－アミノカプロン酸、２－アミノヘプタン酸、２－アミノイソ酪酸、３－アミノイソ酪酸、２－アミノピメリン酸、デスモシン、２，３－ジアミノプロピオン酸、Ｎ－エチルグリシン、Ｎ－エチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシリジン、アロ－ヒドロキシリジン、３－ヒドロキシプロリン、４－ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ－イソロイシン、Ｎ－メチルペンチルグリシン、ナフチルアラニン、オルニチン、ペンチルグリシン、チオプロリン、ノルバリン、ｔｅｒｔ－ブチルグリシン、フェニルグリシン、アザトリプトファン、５－アザトリプトファン、７－アザトリプトファン、４－フルオロフェニルアラニン、ペニシラミン、サルコシン、ホモシステイン、１－アミノシクロプロパンカルボン酸、１－アミノシクロブタンカルボン酸、１－アミノシクロペンタンカルボン酸、１－アミノシクロヘキサンカルボン酸、４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン酸、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロプロピルグリシン、η－ω－メチル－アルギニン、４－クロロフェニルアラニン、３－クロロチロシン、３－フルオロチロシン、５－フルオロトリプトファン、５－クロロトリプトファン、シトルリン、４－クロロ－ホモフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、４－アミノメチル－フェニルアラニン、３－アミノメチル－フェニルアラニン、オクチルグリシン、ノルロイシン、トラネキサム酸、２－アミノペンタン酸、２－アミノヘキサン酸、２－アミノヘプタン酸、２－アミノオクタン酸、２－アミノノナン酸、２－アミノデカン酸、２－アミノウンデカン酸、２－アミノドデカン酸、アミノ吉草酸、及び２－（２－アミノエトキシ）酢酸、ピペコリン酸、２－カルボキシアゼチジン、ヘキサフルオロロイシン、３－フルオロバリン、２－アミノ－４，４－ジフルオロ－３－メチルブタン酸、３－フルオロ－イソロイシン、４－フルオロイソロイシン、５－フルオロイソロイシン、４－メチル－フェニルグリシン、４－エチル－フェニルグリシン、４－イソプロピル－フェニルグリシン、（Ｓ）－２－アミノ－５－アジドペンタン酸（本明細書で「Ｘ０２」とも称される）、（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸（本明細書で「Ｘ３０」とも称される）、（Ｓ）－２－アミノペンタ－４－イン酸（本明細書で「Ｘ３１」とも称される）、（Ｓ）－２－アミノペンタ－４－エン酸（本明細書で「Ｘ１２」とも称される）、（Ｓ）－２－アミノ－５－（３－メチルグアニジノ）ペンタン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（アミノメチル）フェニル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－（アミノメチル）フェニル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－４－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ブタン酸、（Ｓ）－ロイシノール、（Ｓ）－バリノール、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ロイシノール、（Ｒ）－３－メチルブタン－２－アミン、（Ｓ）－２－メチル－１－フェニルプロパン－１－アミン、及び（Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－１－（ピリジン－２－イル）プロパン－１－アミン、（Ｓ）－２－アミノ－３－（オキサゾール－２－イル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（オキサゾール－５－イル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン酸、及び（Ｓ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）プロパン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（オキサゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（オキサゾール－５－イル）ブタン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ブタン酸、（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ブタン酸、及び（Ｓ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）ブタン酸、２－（２’ＭｅＯフェニル）－２－アミノ酢酸、テトラヒドロ３－イソキノリンカルボン酸、並びにこれらの立体異性体（非限定的に、Ｄ及びＬ異性体を含む）があるが、これらに限定されない。
本開示のポリペプチド又はポリペプチド組成物の最適化において有用である追加の非天然アミノ酸には、１つ以上の炭素結合水素原子がフッ素に置き換えられたフッ素化されたアミノ酸があるが、これに限定されない。含まれるフッ素原子の数は、１から水素原子の全てを含み全てまでの範囲になり得る。そのようなアミノ酸の例には、３－フルオロプロリン、３，３－ジフルオロプロリン、４－フルオロプロリン、４，４－ジフルオロプロリン、３，４－ジフルオロプロリン、３，３，４，４－テトラフルオロプロリン、４－フルオロトリプトファン、５－フルロトリプトファン（ｆｌｕｒｏｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、６－フルオロトリプトファン、７－フルオロトリプトファン、及びこれらの立体異性体があるが、これらに限定されない。
本開示のポリペプチドの最適化において有用であるさらなる非天然アミノ酸には、α－炭素で二置換されているものがあるが、これに限定されない。これらには、α－炭素上の２つの置換基が同じであるアミノ酸、例えば、α－アミノイソ酪酸、及び２－アミノ－２－エチルブタン酸並びに置換基が異なるもの、例えば、α－メチルフェニルグリシン及びα－メチルプロリンがある。さらに、α－炭素上の置換基は共に環を形成することがあり、例えば１－アミノシクロペンタンカルボン酸、１－アミノシクロブタンカルボン酸、１－アミノシクロヘキサンカルボン酸、３－アミノテトラヒドロフラン－３－カルボン酸、３－アミノテトラヒドロピラン－３－カルボン酸、４－アミノテトラヒドロピラン－４－カルボン酸、３－アミノピロリジン－３－カルボン酸、３－アミノピペリジン－３－カルボン酸、４－アミノピペリジン（ａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｎｎｅ）－４－カルボキシリクス酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｘ ａｃｉｄ）、及びこれらの立体異性体である。
本開示のポリペプチド又はポリペプチド組成物の最適化において有用である追加の非天然アミノ酸には、インドール環系が、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択される０、１、２、３、又は４つのヘテロ原子を有する別の９又は１０員二環式環系により置き換えられているトリプトファンの類似体があるが、これに限定されない。各環系は、飽和でも、部分不飽和でも、完全不飽和でもよい。環系は、０、１、２、３、又は４つの置換基により、任意の置換可能な原子で置換され得る。各置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、オキソ、ＯＲ、ＮＲＲ’から独立に選択され得る。各Ｒ及びＲ’は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ１～Ｃ２０アルキル－Ｏ－Ｃ１～２０アルキルから独立に選択され得る。
いくつかの実施形態において、トリプトファンの類似体（本明細書で「トリプトファン類似体」とも称される）は、本開示のポリペプチド又はポリペプチド組成物の最適化において有用であり得る。トリプトファン類似体は、５－フルオロトリプトファン［（５－Ｆ）Ｗ］、５－メチル－Ｏ－トリプトファン［（５－ＭｅＯ）Ｗ］、１－メチルトリプトファン［（１－Ｍｅ－Ｗ）又は（１－Ｍｅ）Ｗ］、Ｄ－トリプトファン（Ｄ－Ｔｒｐ）、アザトリプトファン（非限定的に、４－アザトリプトファン、７－アザトリプトファン、及び５－アザトリプトファンを含む）５－クロロトリプトファン、４－フルオロトリプトファン、６－フルオロトリプトファン、７－フルオロトリプトファン、及びこれらの立体異性体を含み得るが、これらに限定されない。反対であると示される場合を除き、本明細書での用語「アザトリプトファン」及びその省略形「ａｚａＴｒｐ」は７－アザトリプトファンを指す。
本開示のポリペプチド及び／又はポリペプチド組成物の最適化に有用である修飾アミノ酸残基には、化学的にブロックされているもの（可逆的に又は不可逆的に）；そのＮ末端アミノ基若しくはその側鎖基で化学修飾されているもの；アミド骨格中で化学修飾されているもの、例えば（ａｓ ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）、Ｎ－メチル化された、Ｄ（非天然アミノ酸）及びＬ（天然アミノ酸）立体異性体；又は側鎖官能基が化学修飾されて別の官能基になった残基があるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、修飾アミノ酸は、非限定的に、メチオニンスルホキシド；メチオニンスルホン；アスパラギン酸－（ベータ－メチルエステル）、アスパラギン酸の修飾アミノ酸；Ｎ－エチルグリシン、グリシンの修飾アミノ酸；アラニンカルボキサミド；及び／又はアラニンの修飾アミノ酸を含む。非天然アミノ酸は、シグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）（セントルイス、ミズーリ州）、バッケム（Ｂａｃｈｅｍ）（トーランス、カリフォルニア州）又は他の供給業者から購入できる。非天然アミノ酸は、その内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれる米国特許出願公開第２０１１／０１７２１２６号明細書の表２に列記されたもののいずれもさらに含み得る。
本開示は、本明細書に提示されるポリペプチドの変形体及び誘導体を企図する。これらには、置換による、挿入による、欠失による、及び共有結合による変形体及び誘導体がある。本明細書で使用される通り、用語「誘導体」は、用語「変形体」と同義に使用され、基準分子又は出発分子に対して任意の方法で修飾又は変化を受けた分子を指す。
本開示のポリペプチドは、以下の成分、特徴、又は部分のいずれも含むことがあり、本明細書で使用されるその略語は下記を含む：「Ａｃ」及び「ＮＨ２」は、それぞれアセチル及びアミド化された末端を示す；「Ｎｖｌ」はノルバリンを表す；「Ｐｈｇ」はフェニルグリシンを表す；「Ｔｂｇ」はｔｅｒｔ－ブチルグリシンを表す；「Ｃｈｇ」はシクロヘキシルグリシンを表す；「（Ｎ－Ｍｅ）Ｘ」は、Ｎ－メチル－Ｘと書かれる可変要素「Ｘ」の代わりに、１文字又は３文字アミノ酸コードにより示されるアミノ酸のＮ－メチル化形態を表す［例えば、（Ｎ－Ｍｅ）Ｄ又は（Ｎ－Ｍｅ）Ａｓｐは、アスパラギン酸のＮ－メチル化形態すなわちＮ－メチル－アスパラギン酸を表す］；「ａｚａＴｒｐ」はアザトリプトファンを表す；「（４－Ｆ）Ｐｈｅ」は４－フルオロフェニルアラニンを表す；「Ｔｙｒ（ＯＭｅ）」はＯ－メチルチロシンを表し、「Ａｉｂ」はアミノイソ酪酸を表す；「（ホモ）Ｆ」又は「（ホモ）Ｐｈｅ」は、ホモフェニルアラニンを表す；「（２－ＯＭｅ）Ｐｈｇ」は２－Ｏ－メチルフェニルグリシンを指す；「（５－Ｆ）Ｗ」は５－フルオロトリプトファンを指す；「Ｄ－Ｘ」は所与のアミノ酸「Ｘ」のＤ－立体異性体を指す［例えば、（Ｄ－Ｃｈｇ）はＤ－シクロヘキシルグリシンを表す］；「（５－ＭｅＯ）Ｗ」は５－メチル－Ｏ－トリプトファンを指す；「ホモＣ」はホモシステインを指す；「（１－Ｍｅ－Ｗ）」又は「（１－Ｍｅ）Ｗ」は１－メチルトリプトファンを指す；「Ｎｌｅ」はノルロイシンを指す；「Ｔｉｑ」はテトラヒドロイソキノリン残基を指す；「Ａｓｐ（Ｔ）」は（Ｓ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン酸を指す；「（３－Ｃｌ－Ｐｈｅ）」は３－クロロフェニルアラニンを指す；「［（Ｎ－Ｍｅ－４－Ｆ）Ｐｈｅ］」又は「（Ｎ－Ｍｅ－４－Ｆ）Ｐｈｅ」はＮ－メチル－４－フルオロフェニルアラニンを指す；「（ｍ－Ｃｌ－ホモ）Ｐｈｅ」はメタ－クロロホモフェニルアラニンを指す；「（ｄｅｓ－アミノ）Ｃ」は３－チオプロピオン酸を指す；「（アルファ－メチル）Ｄ」はアルファ－メチルＬ－アスパラギン酸を指す；「２Ｎａｌ」は２－ナフチルアラニンを指す；「（３－アミノメチル）Ｐｈｅ」は３－アミノメチル－Ｌ－フェニアラニン（ｐｈｅｎｙａｌａｎｉｎｅ）を指す；「Ｃｌｅ」はシクロロイシンを指す；「Ａｃ－ピラン」は４－アミノ－テトラヒドロ－ピラン－４－カルボン酸を指す；「（Ｌｙｓ－Ｃ１６）」はＮ－ε－パルミトイルリジンを指す；「（Ｌｙｓ－Ｃ１２）」はＮ－ε－ラウリルリジンを指す；「（Ｌｙｓ－Ｃ１０）」はＮ－ε－カプリルリジンを指す；「（Ｌｙｓ－Ｃ８）」はＮ－ε－カプリル酸リジンを指す；「［ｘキシリル（ｙ，ｚ）］」は、２つのチオール含有アミノ酸の間のキシリル架橋部分を指し、式中、ｘは、架橋部分を生成させる（それぞれ）メタ－、パラ－、又はオルト－ジブロモキシレンの使用を示すようにｍ、ｐ又はｏであり得て、数値識別子ｙ及びｚは、環化に参加するアミノ酸のポリペプチド内のアミノ酸位置を配置する；「［シクロ（ｙ，ｚ）］」は、２つのアミノ酸残基の間の結合の形成を指し、式中、数値識別子ｙ及びｚは、結合に参加する残基の位置を配置する；「［シクロ－オレフィニル（ｙ，ｚ）］」は、オレフィンメタセシスによる２つのアミノ酸残基の間の結合の形成を指し、式中、数値識別子ｙ及びｚは、結合に参加する残基の位置を配置する；「［シクロ－チオアルキル（ｙ，ｚ）］」は、２つのアミノ酸残基の間のチオエーテル結合の形成を指し、式中、数値識別子ｙ及びｚは、結合に参加する残基の位置を配置する；「［シクロ－トリアゾリル（ｙ，ｚ）］」は、２つのアミノ酸残基の間のトリアゾール環の形成を指し、式中、数値識別子ｙ及びｚは、結合に参加する残基の位置を配置する。「Ｂ２０」は、Ｎ－ε－（ＰＥＧ２－γ－グルタミン酸－Ｎ－α－オクタデカン二酸）リジン［別名（１Ｓ，２８Ｓ）－１－アミノ－７，１６，２５，３０－テトラオキソ－９，１２，１８，２１－テトラオキサ－６，１５，２４，２９－テトラアザヘキサテトラコンタン－１，２８，４６－トリカルボン酸］を指す。
「Ｂ２８」はＮ－ε－（ＰＥＧ２４－γ－グルタミン酸－Ｎ－α－ヘキサデカノイル）リジンを指す。
「Ｋ１４」はＮ－ε－１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル－Ｌ－リジンを指す。他の全記号は標準的な１文字アミノ酸コードを指す。
いくつかのＣ５阻害剤ポリペプチドは、約５アミノ酸～約１０アミノ酸、約６アミノ酸～約１２アミノ酸、約７アミノ酸～約１４アミノ酸、約８アミノ酸～約１６アミノ酸、約１０アミノ酸～約１８アミノ酸、約１２アミノ酸～約２４アミノ酸、又は約１５アミノ酸～約３０アミノ酸を含む。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤ポリペプチドは少なくとも３０アミノ酸を含む。
本開示のいくつかのＣ５阻害剤はＣ末端脂質部分を含む。そのような脂質部分は、脂肪酸アシル基（例えば、飽和又は不飽和の脂肪酸アシル基）を含み得る。いくつかの場合において、脂肪酸アシル基はパルミトイル基であり得る。
脂肪酸アシル基を有するＣ５阻害剤は、脂肪酸をペプチドに結び付ける１つ以上の分子リンカーを含み得る。そのような分子リンカーはアミノ酸残基を含み得る。いくつかの場合において、Ｌ－γグルタミン酸残基が分子リンカーとして使用され得る。いくつかの場合において、分子リンカーは、１つ以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーを含み得る。本開示のＰＥＧリンカーは、約１～約５、約２～約１０、約４～約２０、約６～約２４、約８～約３２、又は少なくとも３２のＰＥＧ単位を含み得る。
本明細書に開示のＣ５阻害剤は、約２００ｇ／ｍｏｌ～約６００ｇ／ｍｏｌ、約５００ｇ／ｍｏｌ～約２０００ｇ／ｍｏｌ、約１０００ｇ／ｍｏｌ～約５０００ｇ／ｍｏｌ、約３０００ｇ／ｍｏｌ～約４０００ｇ／ｍｏｌ、約２５００ｇ／ｍｏｌ～約７５００ｇ／ｍｏｌ、約５０００ｇ／ｍｏｌ～約１００００ｇ／ｍｏｌ、又は少なくとも１００００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し得る。
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤ポリペプチドはジルコプランを含む。ジルコプランのコアアミノ酸配列（［シクロ（１，６）］Ａｃ－Ｋ－Ｖ－Ｅ－Ｒ－Ｆ－Ｄ－（Ｎ－Ｍｅ）Ｄ－Ｔｂｇ－Ｙ－ａｚａＴｒｐ－Ｅ－Ｙ－Ｐ－Ｃｈｇ－Ｋ；配列番号１）は、４つの非天然アミノ酸［Ｎ－メチル－アスパラギン酸すなわち「（Ｎ－Ｍｅ）Ｄ」、ｔｅｒｔ－ブチルグリシンすなわち「Ｔｂｇ」、７－アザトリプトファンすなわち「ａｚａＴｒｐ」、及びシクロヘキシルグリシンすなわち「Ｃｈｇ」］を含む１５アミノ酸（全てＬ－アミノ酸）；ポリペプチド配列のＫ１とＤ６との間のラクタムブリッジ；及びＮ－ε－（ＰＥＧ２４－γ－グルタミン酸－Ｎ－α－ヘキサデカノイル）リジン残基（本明細書で「Ｂ２８」とも称される）を形成する修飾側鎖を有するＣ末端リジン残基を含む。Ｃ末端リジン側鎖修飾は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）スペーサ（ＰＥＧ２４）を含み、ＰＥＧ２４が、パルミトイル基により誘導体化されたＬ－γグルタミン酸残基に結合している。
遊離酸型のジルコプランは、Ｃ１７２Ｈ２７８Ｎ２４Ｏ５５の分子式、３５６２．２３ダルトン（Ｄａ）の分子量、及び３５５９．９７ａｍｕの精密質量を有する（ＣＡＳ番号１８４１１３６－７３－９を参照されたい）。四ナトリウム型のジルコプランはＣ１７２Ｈ２７８Ｎ２４Ｏ５５Ｎａ４の分子式を有する。ナトリウム塩型のジルコプランの化学構造は構造Ｉに示される。
構造中の４つのナトリウムイオンは、明示されたカルボキシラートと会合して示されているが、それらは、分子中の酸性基のいずれとも会合し得る。ジルコプラン原薬は、典型的には、ナトリウム塩型として提供され、凍結乾燥されている。ジルコプランの遊離塩基又はジルコプランの任意の薬学的に許容できる塩は、用語「ジルコプラン」により包含される。
いくつかの実施形態において、本開示はジルコプランの変形体を含む。いくつかのジルコプラン変形体において、Ｃ末端リジン側鎖部分は変更され得る。いくつかの場合において、Ｃ末端リジン側鎖部分のＰＥＧ２４スペーサ（２４のＰＥＧサブユニットを有する）は、より少ない又は追加のＰＥＧサブユニットを含み得る。他の場合において、Ｃ末端リジン側鎖部分のパルミトイル基は、別の飽和又は不飽和の脂肪酸により置換され得る。さらなる場合において、Ｃ末端リジン側鎖部分のＬ－γグルタミン酸リンカー（ＰＥＧとアシル基の間）は、代替のアミノ酸又は非アミノ酸リンカーにより置換され得る。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤はジルコプランの活性代謝物又は変形体を含み得る。代謝物は、パルミトイルテールのω－ヒドロキシル化を含み得る。そのような変形体は、ジルコプラン前駆体のヒドロキシル化により合成又は形成され得る。
いくつかの実施形態において、ジルコプラン変形体は、ジルコプランの環状又はＣ末端リジン側鎖部分特徴の１つ以上と組み合わせて使用され得る、ジルコプランのコアポリペプチド配列に対する修飾を含み得る。そのような変形体は、（配列番号：１）のコアポリペプチド配列に対して、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の配列同一性を有し得る。
いくつかの場合において、ジルコプラン変形体は、ジルコプラン中に使用されているもの以外のアミノ酸の間にラクタムブリッジを形成することにより環化され得る。
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤は、その内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれる米国特許出願公開第２０１７／０１３７４６８号明細書の表１に列記されるもののいずれも含み得る。
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤は、その内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれる米国特許出願公開第２０１７／０１３７４６８号明細書の表１に列記されるもののいずれも含み得る。
本開示のＣ５阻害剤は、特異的結合特性を達成するように開発又は修飾され得る。阻害剤結合は、特定の標的との会合速度及び／又は解離速度を決定することにより評価され得る。いくつかの場合において、化合物は、緩徐な解離速度と合わせて、標的と強力で迅速な会合を示す。いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤は、Ｃ５と強力で迅速な会合を示す。そのような阻害剤は、Ｃ５との緩徐な解離速度をさらに示し得る。
本明細書に開示のＣ５タンパク質結合Ｃ５阻害剤は、Ｃ５補体タンパク質に、約０．００１ｎＭ～約０．０１ｎＭ、約０．００５ｎＭ～約０．０５ｎＭ、約０．０１ｎＭ～約０．１ｎＭ、約０．０５ｎＭ～約０．５ｎＭ、約０．１ｎＭ～約１．０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約５．０ｎＭ、約２ｎＭ～約１０ｎＭ、約８ｎＭ～約２０ｎＭ、約１５ｎＭ～約４５ｎＭ、約３０ｎＭ～約６０ｎＭ、約４０ｎＭ～約８０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００ｎＭ、約７５ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約５００ｎＭ、約２００ｎＭ～約８００ｎＭ、約４００ｎＭ～約１，０００ｎＭ、又は少なくとも１，０００ｎＭの平衡解離定数（ＫＤ）で結合し得る。
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤は、Ｃ５からのＣ５ａの形成又は生成を遮断する。いくつかの場合において、Ｃ５ａの形成又は生成は、補体活性化の別経路の活性化の後で遮断される。いくつかの場合において、本開示のＣ５阻害剤は、膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成を遮断する。そのようなＭＡＣ形成阻害は、Ｃ５阻害剤がＣ５ｂサブユニットに結合することによる。Ｃ５ｂサブユニットに結合するＣ５阻害剤は、Ｃ６結合を妨げて、ＭＡＣ形成の遮断をもたらし得る。いくつかの実施形態において、このＭＡＣ形成阻害は、古典経路、別経路、又はレクチン経路の活性化の後で起こる。
本開示のＣ５阻害剤は、化学的プロセスを利用して合成され得る。いくつかの場合において、そのような合成は、哺乳動物細胞系における生物学的製品の製造と関連するリスクを排除する。いくつかの場合において、化学合成は、生物学的製造プロセスより単純で費用効率がより高くなり得る。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えばジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容できる賦形剤は、塩及び緩衝剤の少なくとも１つを含み得る。塩は塩化ナトリウムであり得る。緩衝剤はリン酸ナトリウムであり得る。塩化ナトリウムは、約０．１ｍＭ～約１０００ｍＭの濃度で存在し得る。いくつかの場合において、塩化ナトリウムは約２５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在し得る。リン酸ナトリウムは約０．１ｍＭ～約１０００ｍＭの濃度で存在し得る。いくつかの場合において、リン酸ナトリウムは約１０ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在する。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えばジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約４０００ｍｇ／ｍＬのＣ５阻害剤を含み得る。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は約１ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
その内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれる国際公開第２０１８１０６８５９号に記載の通り、ジルコプランはＣ５に結合し、古典的補体経路転換酵素によるＣ５の切断を阻害する。ジルコプランは、さらにＣ５ｂに結合し、Ｃ５の非古典的切断により誘導される膜侵襲複合体の形成を妨げる。ジルコプランの結合及び阻害活性は、臨床的に関連するヒトＣ５多型（ｐ．Ｒ８８５＞Ｈ／Ｃを含む）の存在により影響されない。エクリズマブ、抗Ｃ５モノクローナル抗体阻害剤とは異なり、ジルコプランは、表面結合Ｃ５ｂ－９又は可溶性の膜侵襲複合体（ｓＣ５ｂ－９）に結合しない。
同位体変種
本開示の化合物は、同位体である１つ以上の原子を含み得る。本明細書で使用される通り、用語「同位体」は、１つ以上の追加の中性子を有する化学元素を指す。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は重水素化され得る。本明細書で使用される通り、用語「重水素化された」は、１つ以上の水素原子が重水素同位体に置き換えられた物質を指す。重水素同位体は水素の同位体である。水素の核は１つのプロトンを含むが、重水素核はプロトンと中性子の両方を含む。本開示の化合物及び組成物は、安定性などの物性を変えるために、又は診断及び実験用途での使用を可能にするために重水素化され得る。
本開示の化合物は、同位体である１つ以上の原子を含み得る。本明細書で使用される通り、用語「同位体」は、１つ以上の追加の中性子を有する化学元素を指す。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は重水素化され得る。本明細書で使用される通り、用語「重水素化された」は、１つ以上の水素原子が重水素同位体に置き換えられた物質を指す。重水素同位体は水素の同位体である。水素の核は１つのプロトンを含むが、重水素核はプロトンと中性子の両方を含む。本開示の化合物及び組成物は、安定性などの物性を変えるために、又は診断及び実験用途での使用を可能にするために重水素化され得る。
ＩＩ．方法及び使用
いくつかの実施形態において、本開示は、種々の治療適応症の治療的処置のための、本明細書に記載される化合物及び組成物を使用し、及び評価することに関連する方法を提供する。いくつかの方法は、本明細書に記載される化合物及び／又は組成物を使用して補体活性を調節することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、種々の治療適応症の治療的処置のための、本明細書に記載される化合物及び組成物を使用し、及び評価することに関連する方法を提供する。いくつかの方法は、本明細書に記載される化合物及び／又は組成物を使用して補体活性を調節することを含む。
治療適応症
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物を使用して治療適応症を治療する方法を含む。本明細書で使用される通り、用語「治療適応症」は、なんらかの形態の治療又は他の治療介入により（例えば補体阻害剤投与により）軽減され、安定化され、改善され、治癒され、又は他の面で対処され得るあらゆる症状、病態、障害、又は疾患を指す。治療適応症は、炎症性適応症、創傷、傷害、自己免疫適応症、血管の適応症、神経学的適応症、腎臓関連の適応症、眼の適応症、心血管の適応症、肺の適応症、及び妊娠関連の適応症を含み得るがこれらに限定されない。補体の活性及び／又は機能不全と関連する治療適応症は本明細書で「補体関連の適応症」と称される。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物（例えば補体阻害剤化合物）を投与することにより、補体関連の適応症を治療することを含み得る。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物を使用して治療適応症を治療する方法を含む。本明細書で使用される通り、用語「治療適応症」は、なんらかの形態の治療又は他の治療介入により（例えば補体阻害剤投与により）軽減され、安定化され、改善され、治癒され、又は他の面で対処され得るあらゆる症状、病態、障害、又は疾患を指す。治療適応症は、炎症性適応症、創傷、傷害、自己免疫適応症、血管の適応症、神経学的適応症、腎臓関連の適応症、眼の適応症、心血管の適応症、肺の適応症、及び妊娠関連の適応症を含み得るがこれらに限定されない。補体の活性及び／又は機能不全と関連する治療適応症は本明細書で「補体関連の適応症」と称される。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物（例えば補体阻害剤化合物）を投与することにより、補体関連の適応症を治療することを含み得る。
いくつかの実施形態において、補体阻害剤化合物は、補体活性化が疾患、障害、及び／又は病態の進行をもたらす補体関連の適応症の治療に有用であり得る。そのような補体関連の適応症は、炎症性適応症、創傷、傷害、自己免疫適応症、血管の適応症、神経学的適応症、腎臓関連の適応症、眼の適応症、心血管の適応症、肺の適応症、及び妊娠関連の適応症を含み得るがこれらに限定されない。補体関連の適応症は、その内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれる米国特許第１０，１０６，５７９号明細書に列記されるもののいずれも含み得るがこれらに限定されない。
補体阻害剤化合物及び組成物は、例えば感染症を有する対象における感染性の疾患、障害、及び／又は病態の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態において、感染症を有するか、又は敗血症若しくはセプシス症候群を発症するリスクがある対象は、本明細書に記載される補体阻害剤により治療され得る。いくつかの場合において、補体阻害剤化合物は敗血症の治療に使用され得る。
補体阻害剤化合物及び組成物は、補体阻害が望まれる臨床処置の転帰を改善するためにも投与され得る。そのような処置は、接合、移植、埋込み、カテーテル挿入、挿管などを含み得るがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、補体阻害剤化合物及び組成物は、そのような処置に使用される装置、材料、及び／又は生体材料を被覆するために使用される。いくつかの実施形態において、管の内部表面が化合物及び組成物により被覆されて、管を通る体液内の補体活性化がインビボかエクスビボのいずれかで、例えば、体外シャント、例えば透析及び心臓バイパスで予防され得る。
本明細書で使用される通り、用語「治療する」、「治療」などは、病理学的なプロセスからの解放又はその緩和を指す。本開示の文脈において、以下で列記される他の病態のいずれかに関連する限り、用語「治療する」、「治療」などは、そのような病態と関連する少なくとも１つの症状を和らげるか若しくは緩和すること又はそのような病態の進行若しくは予期される進行を緩徐化するか若しくは逆行させることを意味する。
疾患マーカ又は症状の文脈における「下げる」又は「減少させる」とは、そのようなレベルの著しい、多くの場合統計的に有意な減少を意味する。減少は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又はそれ以上であり得て、好ましくは、そのような障害のない個人の正常の範囲内として認識されているレベルまで下がる。
疾患マーカ又は症状の文脈における「増加させる」又は「上げる」とは、そのようなレベルの著しい、多くの場合統計的に有意な増加を意味する。増加は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又はそれ以上であり得て、好ましくはそのような障害のない個人の正常の範囲内として認識されているレベルまでである。
治療の有効性又は疾患の改善は、例えば、疾患進行、疾患寛解、症状重症度、疼痛の減少、生活の質、治療効果を維持するのに要する医薬品の投与量、疾患マーカのレベル、又は治療されている若しくは予防の標的とされる所与の疾患にとって適切な任意の他の測定可能なパラメータを測定することにより評価できる。そのようなパラメータのいずれか１つ又はパラメータの任意の組合せを測定することにより治療又は予防の有効性をモニタリングすることは充分に当業者の能力内にある。ポリペプチド又はその医薬組成物の投与と関連して、疾患又は障害「に対して有効な」は、臨床的に適切な方法での投与が、患者の少なくとも一部にとって、症状の改善、治癒、疾患負荷の減少、腫瘍量若しくは細胞数の減少、延命、生活の質の改善、輸血の必要性の減少、又は特定の種類の疾患若しくは障害を治療することに精通している医師により一般的に有益であると認識されている他の効果などの有益な効果をもたらすことを示す。
治療効果又は予防効果は、疾患状態の１つ以上のパラメータにおいて、著しい、多くの場合統計的に有意な改善がある場合に、又はそうでなければ予測されるだろう症状を悪化若しくは発現させることができないことにより明らかである。一例として、疾患の測定可能なパラメータの少なくとも１０％の有利な変化、及び好ましくは少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％又はそれ以上は、有効な治療を示し得る。所与の化合物又は組成物の有効性は、当技術分野に公知である通り所与の疾患の実験動物モデルを使用しても判断され得る。実験動物モデルを使用する場合、治療の有効性は、マーカ又は症状に統計的に有意な調節が観察される場合に証明される。
本開示の化合物と追加の治療剤を組み合わせて投与できる。そのような組合せは同じ組成物中であってよく、又は追加の治療剤を、別な組成物の一部として、若しくは本明細書に記載の別の方法により投与できる。
いくつかの実施形態において、本開示は、組織を組織浸透性のＣ５阻害剤と接触させることによる組織中のＣ５活性を阻害する方法を提供する。本明細書で使用される通り、用語「組織浸透性」は、組織透過性を特徴とする性質を指す。組織浸透が増大した薬剤は、組織浸透が低いか又は全くない薬剤と比べると、組織におけるより良好な分布を示し得る。組織浸透は、基底膜を横切る能力により評価され得る。本明細書で使用される通り、用語「基底膜」は、内皮細胞をその下の組織から分ける細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質層を指す。組織浸透評価は、インビボでもインビトロでも実施でき、基底膜モデルの使用を含み得る。そのようなモデルは、人工基底膜を通る化合物の拡散を測定することを含み得る。そのようなモデルは、人工基底膜により分離された上部及び下部リザーバの使用を含み得る。人工基底膜は、その内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれるアレンズ，Ｆ（Ａｒｅｎｄｓ，Ｆ）ら著、２０１６年、インテクオープン（ＩｎｔｅｃｈＯｐｅｎ）、デジタルオブジェクト識別子：１０．５７７２／６２５１９に記載されたＥＣＭゲル膜のいずれも含み得る。神経筋接合部の基底板に見られるものを模倣したマトリックス成分を含むように、ＥＣＭゲル膜を調製できる。いくつかのモデルにおいて、試験されている化合物は上部リザーバに導入され、化合物拡散が下部リザーバで検出される。
組織浸透評価は、例えば、蛍光標識を使用して基底膜を横切る分析物の動きを可視化することによる目視評価を含み得る。いくつかの評価は、基底膜の浸透された側から得られた試料の生化学的分析を含み得る。
いくつかの実施形態において、化合物透過性は、定量的全身分析（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｗｈｏｌｅ ｂｏｄｙ ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＱＷＢＡ）を使用して測定され得る。ＱＷＢＡは、ラジオグラフィーを使用して、放射標識された分析物の分布を評価する分析の一形態である。いくつかの実施形態において、放射性標識された化合物が対象に投与されて、化合物の組織分布が時間経過とともに分析される。
組織浸透性Ｃ５阻害剤はポリペプチドであり得る。組織浸透性Ｃ５阻害剤はジルコプランを含み得る（内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれる国際公開第２０２００８６５０６号パンフレットを参照されたい）。組織を組織浸透性Ｃ５阻害剤と接触させることは、組織浸透性Ｃ５阻害剤を製剤の一部として組織に投与することを含み得る。そのような製剤は皮下注射により投与され得る。組織浸透性Ｃ５阻害剤は、基底膜に浸透することが可能であり得る。ポリペプチド組織浸透性Ｃ５阻害剤の基底膜透過性は、抗体などのより大きいタンパク質の基底膜透過性よりも高い可能性がある。そのような利点は、タンパク質及び抗体の制限になるほど大きなサイズによるものであり得る。ジルコプラン基底膜透過性は、エクリズマブの基底膜透過性の約３倍～約５倍になり得て、組織中のＣ５活性を阻害し、関連する補体関連の適応症を治療するための、エクリズマブより優れた利点を与える。いくつかの実施形態において、ジルコプラン透過性は、エクリズマブと比べて、肺、心臓、筋、小腸、大腸、脾臓、肝臓、骨、胃、リンパ節、脂肪、脳、膵臓、精巣、及び胸腺の１つ以上における分布を増大させる。
炎症性適応症
本開示の化合物及び／又は組成物により対処され得る治療適応症は炎症性適応症を含み得る。本明細書で使用される通り、用語「炎症性適応症」は、免疫系活性化を含む治療適応症を指す。炎症性適応症は補体関連の適応症を含み得る。炎症は、補体系のタンパク質分解性カスケードの間に上方制御され得る。炎症は有益な効果を有し得るが、過剰な炎症は種々の病理をもたらし得る（マルキウェスキ（Ｍａｒｋｉｅｗｓｋｉ）ら著、２００７年、アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ）第１７巻：ｐ．７１５－２７）。いくつかの実施形態において、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、炎症性適応症を治療し、予防し、又はその発症を遅らせることができる。
本開示の化合物及び／又は組成物により対処され得る治療適応症は炎症性適応症を含み得る。本明細書で使用される通り、用語「炎症性適応症」は、免疫系活性化を含む治療適応症を指す。炎症性適応症は補体関連の適応症を含み得る。炎症は、補体系のタンパク質分解性カスケードの間に上方制御され得る。炎症は有益な効果を有し得るが、過剰な炎症は種々の病理をもたらし得る（マルキウェスキ（Ｍａｒｋｉｅｗｓｋｉ）ら著、２００７年、アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ）第１７巻：ｐ．７１５－２７）。いくつかの実施形態において、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、炎症性適応症を治療し、予防し、又はその発症を遅らせることができる。
炎症性適応症は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイド症、強直性脊椎炎、臓器移植後の急性抗体関連型拒絶、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索及び神経細胞神経障害（Ａｘｏｎａｌ ＆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ）、細菌敗血症及び敗血症ショック、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ疾患、本態性混合型クリオグロブリン血症、脱髄性神経障害、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、Ｉ型糖尿病、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、線維筋痛症、線維化肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）ウェゲナー（Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ）参照、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血（非典型溶血性尿毒症症候群及び血漿療法抵抗性の非典型溶血性尿毒症症候群を含む）、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質（Ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）、封入体筋炎、インスリン依存性糖尿病（１型）、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、大血管症（Ｌａｒｇｅ ｖｅｓｓｅｌ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、狼瘡（ＳＬＥ）、ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッカ・ハーベルマン病、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性硬化症、多巣性運動ニューロパチー、筋炎、重症筋無力症、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック）、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、変形性関節症、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）と関連する小児自己免疫神経精神疾患）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンベルグ症候群、パーソネイジ・ターナー症候群、扁平部炎（周辺部ぶどう膜炎）、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ型多腺性自己免疫症候群、多腺性内分泌障害、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球ろう、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、レストレスレッグス症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、志賀毒素産生性大腸菌溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ－ＨＵＳ）、シェーグレン症候群、小血管症（Ｓｍａｌｌ ｖｅｓｓｅｌ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、精子及び精巣自己免疫（Ｓｐｅｒｍ ＆ ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ）、スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、管状自己免疫疾患（Ｔｕｂｕｌａｒ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ぶどう膜炎、小水疱性皮膚疾患、血管炎、白斑、並びにウェゲナー肉芽腫症（別名多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ））を含み得るがこれらに限定されない。
神経筋の炎症性適応症
本開示の化合物及び／又は組成物により対処され得る治療適応症は神経筋の炎症性適応症を含み得る。本明細書で使用される通り、用語「神経筋の炎症性適応症」は、神経系、筋肉系、及びこれら２つの系が重複又は一体化する領域の成分を含む炎症性適応症を指す。神経筋の炎症性適応症は補体関連の適応症を含み得る。神経筋の炎症は、補体系のタンパク質分解性カスケードの間に上方制御され得る。炎症は有益な効果を有し得るが、過剰な炎症は種々の病理をもたらし得る（（マルキウェスキ（Ｍａｒｋｉｅｗｓｋｉ）ら著、２００７年、アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ）第１７巻：ｐ．７１５－２７））。いくつかの実施形態において、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、神経筋の炎症性適応症を治療し、予防し、又はその発生を遅らせることができる。
本開示の化合物及び／又は組成物により対処され得る治療適応症は神経筋の炎症性適応症を含み得る。本明細書で使用される通り、用語「神経筋の炎症性適応症」は、神経系、筋肉系、及びこれら２つの系が重複又は一体化する領域の成分を含む炎症性適応症を指す。神経筋の炎症性適応症は補体関連の適応症を含み得る。神経筋の炎症は、補体系のタンパク質分解性カスケードの間に上方制御され得る。炎症は有益な効果を有し得るが、過剰な炎症は種々の病理をもたらし得る（（マルキウェスキ（Ｍａｒｋｉｅｗｓｋｉ）ら著、２００７年、アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ）第１７巻：ｐ．７１５－２７））。いくつかの実施形態において、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、神経筋の炎症性適応症を治療し、予防し、又はその発生を遅らせることができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、補体阻害剤を対象に投与することにより神経筋の炎症性適応症を治療する方法を提供する。神経筋の炎症性適応症は筋萎縮性側索硬化症を含み得る。神経筋の炎症性適応症を治療する方法は補体阻害剤を投与することを含み得る。そのような方法は、本明細書に開示される補体阻害剤化合物（例えばＣ５阻害剤化合物、例えばジルコプラン）及び組成物を含み得る。いくつかの実施形態において、補体阻害剤化合物は、他の治療剤及び／又は治療レジメンと組み合わせて投与される。
神経炎症性適応症を治療するのに使用される補体阻害剤はジルコプランを含み得る。ジルコプランは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得る。ジルコプランは連日投与され得る。ジルコプランは皮下注射により投与され得る。皮下注射は自動注射装置の使用を含み得る。自動注射（「自己注射」と同義）装置は、ビーディー（ＢＤ）ウルトラセーフプラス（ＵＬＴＲＡＳＡＦＥ ＰＬＵＳ）（商標）自動投与装置（ビーディー（ＢＤ）、フランクリン・レイクス、ニュージャージー州）を含み得る。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
本開示の化合物及び／又は組成物により対処され得る神経炎症性適応症はＡＬＳを含み得る。ＡＬＳは、ルー・ゲーリック病とも称され、一次運動野、脳幹、及び脊髄における上位及び下位運動ニューロンの減少を伴う進行性神経変性疾患である。皮質及び脊髄運動ニューロンは、通常、随意運動の間に脳から筋にシグナルを伝達する。ニューロンの減少はこれらのシグナルを乱し、段階的な衰弱及び／又は筋萎縮並びに随意運動能力の崩壊をもたらす。持続的な衰弱に加え、患者は、有痛性筋痙攣及び肢の痙性も経験する。罹患した個人は、最終的に、筋強度、可動性、及び重要な神経運動機能（話し、食べ、飲み込み、呼吸する能力）を失う。時間と共に、患者は、典型的には呼吸補助が必要となり、ほとんどが診断の２～５年以内に呼吸不全で亡くなる。症例の５～１０％のみが家族性であると考えられ、症例の９０～９５％は孤発性である。
本開示の化合物及び／又は組成物により対処され得る神経炎症性適応症はＡＬＳを含み得る。ＡＬＳは、ルー・ゲーリック病とも称され、一次運動野、脳幹、及び脊髄における上位及び下位運動ニューロンの減少を伴う進行性神経変性疾患である。皮質及び脊髄運動ニューロンは、通常、随意運動の間に脳から筋にシグナルを伝達する。ニューロンの減少はこれらのシグナルを乱し、段階的な衰弱及び／又は筋萎縮並びに随意運動能力の崩壊をもたらす。持続的な衰弱に加え、患者は、有痛性筋痙攣及び肢の痙性も経験する。罹患した個人は、最終的に、筋強度、可動性、及び重要な神経運動機能（話し、食べ、飲み込み、呼吸する能力）を失う。時間と共に、患者は、典型的には呼吸補助が必要となり、ほとんどが診断の２～５年以内に呼吸不全で亡くなる。症例の５～１０％のみが家族性であると考えられ、症例の９０～９５％は孤発性である。
家族性症例をもたらす、およそ２０の遺伝子変異が特定されてきた。これらには、Ｃｕ２＋／Ｚｎ２＋スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ１）、ＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質－４３（ＴＤＰ－４３）、肉腫に融合（Ｆｕｓｅｄ ｉｎ Ｓａｒｃｏｍａ）／肉腫に転座（Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｅｄ ｉｎ Ｓａｒｃｏｍａ）（ＦＵＳ）、アンジオゲニン（ＡＮＧ）、アタキシン－２（ＡＴＸＮ２）、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）、オプチニューリン（ＯＰＴＮ）、及び染色体９オープンリーディングフレーム７２（Ｃ９ＯＲＦ７２）中の非コードＧＧＧＧＣＣヘキサヌクレオチド反復増大（ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＧＧＧＧＣＣ ｈｅｘａｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｒｅｐｅａｔ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ９ ｏｐｅｎ ｒｅａｄｉｎｇ ｆｒａｍｅ ７２）があるが、これらに限定されない。いくつかの場合において、ＡＬＳを有する患者は前頭側頭型認知症も発症する（ＦＴＤ－ＡＬＳ）。
ＡＬＳ診断は、ブルックス ＲＢ（Ｂｒｏｏｋｓ ＲＢ）ら著、アミオトロフィック・ラテラル・スクレローシス・アンド・アザー・モータ・ニューロン・ディスオーダーズ（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒ Ｏｔｈｅｒ Ｍｏｔｏｒ Ｎｅｕｒｏｎ Ｄｉｓｏｒｄ．）２０００年１２月；第１巻（５号）：ｐ．２９３～９及びルドルフ，Ａ．（Ｌｕｄｏｌｐｈ，Ａ．）ら著、エーエルエス・アンド・エフディ（ＡＬＳ ａｎｄ ＦＤ）、２０１５年、アーリー・オンライン（Ｅａｒｌｙ Ｏｎｌｉｎｅ）：１－２に記載の通り、改訂エル・エスコリアル基準に従って実施され得る。そのような分析によると、対象上位運動ニューロン（ＵＭＮ）及び下位運動ニューロン（ＬＭＮ）障害は、体の延髄、頸部、胸部、及び腰仙領域において評価される。ＵＭＮ評価は、痙性及び高反射性（ｈｙｐｅｒｒｅｆｌｅｘｉｖｉｔｙ）の分析を含む。ＬＭＮ評価は、衰弱、萎縮、及び線維束性収縮の評価を含む。試験された少なくとも３つの領域にＵＭＮ及びＬＭＮ障害の徴候を有する対象は、「確実な」ＡＬＳを有すると診断される。試験された少なくとも２つの領域にＵＭＮ及びＬＭＮ障害の徴候を有する対象は、「ほぼ確実な」ＡＬＳを有すると診断される。１つの領域にＵＭＮ及びＬＭＮ徴候を有し、別の領域にＬＭＮ侵襲の筋電図検査（ＥＭＧ）による証拠がある対象は、「臨床検査の裏付けがあるほぼ確実な」ＡＬＳを有すると特徴付けられる。試験された１つの領域にＵＭＮ及びＬＭＮ障害の徴候を有するか、又は２つ以上の領域にＵＭＮ障害のみを有する対象は、「可能性がある」ＡＬＳを有すると特徴付けられる。試験された２つ以上の領域にＬＭＮ障害の徴候のみを有する対象は、「疑われる」ＡＬＳを有すると特徴付けられる。
現在の治療は治癒力があるものではなく、症状の進行を一時的に緩和又は遅らせるために使用される。そのような治療にはリルゾールがあり、病的なグルタミン酸反応を減少させるために使用される。この治療により報告された寿命延長は３か月を超えず、早期治療によるのみであった（ベンシモン Ｇ（Ｂｅｎｓｉｍｏｎ Ｇ）ら著、ジャーナル・オブ・ニューロロジ（Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ．）、２００２年、第２４９巻、ｐ．６０９～６１５）。他の治療にはラディカバ（Ｒａｄｉｃａｖａ）（エダラボン）があり、疾患進行を遅らせるが疾患を治癒させないことが示された。
補体カスケード活性化は末梢及び中枢のＡＬＳ病態生理において明らかであり、進行中の神経炎症性プロセスと密接に関連している。補体活性化は、末梢の運動神経終板変性より、時間的に先に起こり得る。補体阻害剤使用は、このプロセスを遮断又は遅らせるために使用され得る。最近の研究は、ＡＬＳ患者の脊髄及び大脳神経細胞、グリア細胞、並びに神経筋接合部におけるＭＡＣ沈着を特定した。これらの細胞は、古典経路活性化に関与する補体タンパク質Ｃ１ｑ及びＣ４を生み出す。Ｃ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ１）上方制御も、ＡＬＳ死後ドナー及びＡＬＳ疾患モデルに使用されるＳＯＤ１Ｇ９３Ａ遺伝子導入動物からの運動ニューロン中に示された。さらに、Ｃ５ａＲ１ノックアウト及び阻害が、ＡＬＳ疾患モデルにおいて動物の生存を延ばすことも示された。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、補体阻害剤を投与することによりＡＬＳを治療する方法を含む。そのような補体阻害剤は、本明細書に開示される化合物（例えばＣ５阻害剤化合物、例えばジルコプラン）及び組成物を含み得る。本開示による補体阻害剤によるＡＬＳ治療は、ＡＬＳを有するか又は有すると疑われる対象により経験されるＡＬＳの１つ以上の作用を減少させ、予防し、安定化し、及び／又は逆転させるために実施され得る。いくつかの実施形態において、本開示の治療方法は、他の治療剤及び／又は治療レジメンと組み合わせて補体阻害剤を投与することを含む。
ＡＬＳを治療するために使用される補体阻害剤はＣ５阻害剤を含み得る。そのようなＣ５阻害剤はジルコプランを含み得る。ジルコプランは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得る。ジルコプランは連日投与され得る。ジルコプランは皮下注射により投与され得る。皮下注射は自動注射装置の使用を含み得る。自動注射装置は、ビーディー（ＢＤ）ウルトラセーフプラス（ＵＬＴＲＡＳＡＦＥ ＰＬＵＳ）（商標）自動投与装置（ビーディー（ＢＤ）、フランクリン・レイクス、ニュージャージー州）を含み得る。
本開示によるＡＬＳを治療する方法は、治療有効性及び／又は治療の他の結果の評価を含み得る。そのような評価は、治療の前、治療の間、及び／又は治療の後に実施され得る。評価が実施されて、患者症状及び／又は神経運動機能の変化がモニタリングされ得る。評価は、臨床来院の間又は自宅で実施され得る。いくつかの評価は、治療を受けている対象により実施され得て、本明細書で「自己評価」と称される。自己評価は、スマートデバイス（例えば、スマートウォッチ、モバイルフォン、コンピュータなど）の使用により実施され得る。治療有効性の尺度は、ＡＬＳ機能評価スケール改訂版（ＡＬＳＦＲＳ－Ｒ）の評価；肺活量の評価；徒手筋力測定（ＨＨＤ）による評価；両側握力による評価、及び声の分析を含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、ＡＬＳ治療方法と共に実施される評価は、身体的及び／又は神経学的検査を含む。いくつかの評価はバイタルサイン評価を含み得る。いくつかの評価は身長及び体重評価を含み得る。いくつかの評価は臨床検査評価を含み得る。いくつかの評価は、エジンバラ認知及び行動性ＡＬＳスクリーン（Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ＡＬＳ Ｓｃｒｅｅｎ）（ＥＣＡＳ）を含み得る。いくつかの評価は、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）（Ｃ－ＳＳＲＳ）を含み得る。
いくつかの実施形態において、ＡＬＳ治療方法と共に実施される評価は、治療を受ける対象由来の１つ以上の試料の収集を含む。そのような対象試料は生体試料を含み得る。試料は、血液試料、血漿試料、血清試料、尿試料、脊髄液試料、又は脳脊髄液（ＣＳＦ）試料を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの対象試料はＤＮＡを含み得る。いくつかの実施形態において、対象試料は１種以上のバイオマーカに関して分析される。バイオマーカは、ニューロフィラメントプロセシング及び／又は軸索神経変性のバイオマーカ（本明細書で「神経軸索変性バイオマーカ」と称される）を含み得る。そのようなバイオマーカは、リン酸化ニューロフィラメント重鎖（ｐＮｆＨ）及びニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）を含み得るが、これらに限定されない。バイオマーカはニューロトロフィン受容体ｐ７５細胞外ドメイン（ｐ７５ＥＣＤ）を含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカは、神経炎症のバイオマーカ（本明細書で「神経炎症バイオマーカ」と称される）を含む。神経炎症バイオマーカは、単球化学誘引タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、キトトリオシダーゼ－１（ＣＨＩＴ１）、及びキチナーゼ－３－様タンパク質１（ＹＫＬ－４０）を含み得るが、これらに限定されない。バイオマーカは、補体成分Ｃ５又は補体活性のバイオマーカ（本明細書で「補体活性バイオマーカ」と称される）を含み得る。補体活性バイオマーカはＣ５の切断産物を含み得る。補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９（ｓＣ５ｂ－９）、Ｃ５ｂ６複合体、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子を含み得るが、これらに限定されない。
バイオマーカは、標準的な方法に従って、対象又は対象から得られた生体試料中に検出され得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカは免疫アッセイにより検出される。本明細書で使用される通り、用語「免疫アッセイ」は、抗体（例えば、抗体特異的標的と結合及び／又は検出するための）を利用したあらゆる形態の科学的分析を指す。免疫アッセイは酵素結合免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を含み得る。免疫アッセイは、固体（例えば、固定表面、プレート、又はウェルを使用）又は溶液系（例えば、溶液中のビーズ又は他の抗体被覆粒子を使用）プラットフォームにより実施される。いくつかの実施形態において、バイオマーカは、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）系プラットフォームを使用して検出される。いくつかの実施形態において、補体活性バイオマーカ分析は、市販のアッセイ又はキット（例えば、キデルコーポレーション（Ｑｕｉｄｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、サンディエゴ、カリフォルニア州のシングル又はマルチプレックス分析アッセイ）を使用して実施され得る。
いくつかの実施形態において、対象バイオマーカ評価を使用してＡＬＳバイオマーカプロファイルが作成される。本明細書で使用される通り、用語「ＡＬＳバイオマーカプロファイル」は、バイオマーカが（例えば、疾患又は疾患転帰との相関により）ＡＬＳと関連付けられた一組のバイオマーカ評価を指す。ＡＬＳバイオマーカプロファイルを使用して疾患重症度を評価できる。ＡＬＳバイオマーカプロファイルの経時的な変化を使用して、病態の変化（すなわち安定化、改善、又は低下）をモニタリングできる。いくつかの実施形態において、安定なＡＬＳバイオマーカプロファイル（すなわち経時的な変化がない）を使用して病態に変化がないことを示すことができる。いくつかの実施形態において、ＡＬＳバイオマーカプロファイルの変化は、病態の改善又は低下を示し得る。いくつかの実施形態において、ＡＬＳバイオマーカプロファイルの経時的な変化を使用して、病態が改善又は低下する速度を決定できる。
いくつかの実施形態において、対象は、補体阻害剤治療に先立ち、上昇したＡＬＳ疾患重症度及び／又は特定の速度で増加しているＡＬＳ疾患重症度を示す。本開示による補体阻害剤（例えばジルコプラン）によるそのような対象の治療は、ＡＬＳ疾患重症度を安定化若しくは減少させ得るか、及び／又は対象ＡＬＳ疾患重症度が増加している特定の速度を減少させ得る。対象ＡＬＳ疾患重症度の変化はＡＬＳＦＲＳ－Ｒにより測定され得る。
いくつかの実施形態において、対象は、補体阻害剤治療に先立ち、減少した呼吸機能及び／又は特定の速度で低下している呼吸機能を示す。本開示による補体阻害剤（例えばジルコプラン）によるそのような対象の治療は、対象呼吸機能を安定化若しくは改善し得るか、及び／又は対象呼吸機能が低下している特定の速度を減少させ得る。対象呼吸機能の変化は肺活量（ＳＶＣ）により評価され得る。
いくつかの実施形態において、対象は、補体阻害剤治療に先立ち、減少した筋強度及び／又は特定の速度で低下している筋強度を示す。本開示による補体阻害剤（例えばジルコプラン）によるそのような対象の治療は、対象筋強度を安定化若しくは改善し得るか、及び／又は対象筋強度が低下している特定の速度を減少させ得る。対象筋強度の変化は徒手筋力測定（ＨＨＤ）により評価され得る。
いくつかの実施形態において、対象は、補体阻害剤治療に先立ち、減少した会話能力及び／又は特定の速度で低下している会話能力を示す。本開示による補体阻害剤（例えばジルコプラン）によるそのような対象の治療は、対象会話能力を安定化若しくは改善し得るか、及び／又は対象会話能力が低下している特定の速度を減少させ得る。対象会話能力は、調音精度、発声速度、声に出された音声信号のパーセント、発声長さ、子音長さ、及び鼻音性の１つ以上の評価により評価され得る。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、重症筋無力症又は全身型重症筋無力症（本明細書で集合的に「ＭＧ」と称される）を有するか又は有すると疑われる対象のＡＬＳを、補体阻害剤を投与することにより治療する方法を含む。そのような補体阻害剤は、本明細書に開示される化合物（例えばＣ５阻害剤化合物、例えばジルコプラン）及び組成物を含み得る。そのような治療を実施して、対象により経験されるＡＬＳ及び／又はＭＧの１つ以上の作用を減少させ、予防し、安定化し、及び／又は逆転させることができる。ＭＧを有するか又は有すると疑われる対象は、少なくとも１種の自己抗体に関して陽性検査することにより特定され得る。少なくとも１種の自己抗体は、抗アセチルコリン受容体抗体、抗ＬＤＬ受容体関連タンパク質４（ＬＲＰ４）、抗アグリン、及び抗筋関連受容体型チロシンキナーゼの１つ以上を含み得る。対象中のそのような自己抗体を検出する方法は、当技術分野に公知である方法に従って実施され得る（例えば、それぞれの内容が参照により全体として本明細書に組み込まれているリブナー（Ｒｉｖｎｅｒ）ら著、２０１７年、マッスル・アンド・ナーブ（Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ）第５５巻（３号）：ｐ．４３０～２；タカハシ（Ｔａｋａｈａｓｈｉ）ら著、２０１６年、ビーエムシーニューロロジ（ＢＭＣ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）第１６巻：ｐ．２２９；ツァートス（Ｔｚａｒｔｏｓ）ら著、２０１４年、アナルズ・オブ・クリニカル・アンド・トランスレーショナル・ニューロロジ（Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｎｅｕｒｏｌ）第１巻（２号）：ｐ．８０－７；アマドール（Ａｍａｄｏｒ）ら著、２０１６年、ニューロマスキュラー・ディスオーダーズ（Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ Ｄｉｓｏｒｄ．）第２６巻（６号）：ｐ３４２～６；及びマントバーニ（Ｍａｎｔｏｖａｎｉ）ら著、２０１４年、ジャーナル・オブ・ニューロイミュノロジ（Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．）２０１４年、第２７６巻（１－２号）：ｐ．２１３～８参照）。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＡＬＳを有するか又は有すると疑われる対象を治療する方法に使用するための補体阻害剤を含む組成物を提供する。そのような組成物は、対象により経験されるＡＬＳの１つ以上の作用を減少させ、予防し、安定化し、及び／又は逆転させ得る。含まれる補体阻害剤はＣ５阻害剤（例えばジルコプラン）を含み得る。対象ＡＬＳ疾患重症度は、治療に先立ち、上昇し得るか、及び／又は増加しつつあり得る。本開示による組成物による治療は、対象ＡＬＳ疾患重症度を安定化するか若しくは減少させ、及び／又は対象ＡＬＳ疾患重症度が増加している特定の速度を減少させ得る。対象ＡＬＳ疾患重症度の変化はＡＬＳＦＲＳ－Ｒにより測定され得る。対象呼吸機能は、治療に先立ち、減少し得るか、及び／又は特定の速度で低下しつつあり得る。組成物による治療は、対象呼吸機能を安定化若しくは改善し得るか、及び／又は対象呼吸機能が低下している特定の速度を減少させ得る。対象呼吸機能の変化はＳＶＣにより評価され得る。対象筋強度は、治療に先立ち、減少し得るか、及び／又は特定の速度で低下しつつあり得る。治療に使用される組成物は、対象筋強度を安定化若しくは改善し得るか、及び／又は対象筋強度が低下している特定の速度を減少させ得る。対象筋強度の変化はＨＨＤにより測定され得る。組成物を使用して、対象会話能力及び／又は対象会話能力低下の速度を安定化又は改善し得る。対象会話能力は、調音精度、発声速度、声に出された音声信号のパーセント、発声長さ、子音長さ、及び鼻音性の１つ以上を含み得る。組成物を使用して、対象ＡＬＳバイオマーカプロファイル及び／又は対象ＡＬＳバイオマーカプロファイル変化の速度を安定化又は改善し得る。対象ＡＬＳバイオマーカプロファイルは、ｐＮｆＨ、ＮｆＬ、Ｃ５、及び補体活性バイオマーカの１つ以上を含み得る。補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子を含み得るが、これらに限定されない。補体活性バイオマーカは、対象ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出され得る。組成物の投与量及び／又はレジメンは、先の組成物投与の後に対象から得られたＣＳＦ、血漿、及び／又は血清試料中に検出される補体活性バイオマーカレベルに基づいて調整され得る。先の組成物投与後に対象から得られたＣＳＦ、血漿、及び／又は血清試料中に検出された補体活性バイオマーカ試料は、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子を含み得るが、これらに限定されない。対象は、重症筋無力症を有し得るか、又は有すると疑われ得る。そのような対象は少なくとも１種の自己抗体（例えば、抗アセチルコリン受容体抗体、抗ＬＤＬ受容体関連タンパク質４、抗アグリン、及び／又は抗筋関連受容体型チロシンキナーゼ）に陽性であり得る。対象は血液脳関門機能障害を有し得る（例えば対象アルブミン商により評価される通り）。対象は、改訂エル・エスコリアル基準に基づいて、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有すると決定され得る。
いくつかの実施形態において、本開示によるＡＬＳを治療する方法は、（例えば上昇した補体活性の結果として）血液脳関門機能障害を有するか又は有すると疑われるＡＬＳを有する対象を治療することを含む。血液脳関門（ＢＢＢ）障害の評価は、対象ＣＳＦ及び血漿血清中のアルブミンレベルを測定することにより実施され得る。ＣＳＦアルブミンレベルと血漿血清アルブミンレベルの比は、「アルブミン商」又は「アルブミン－Ｑ」と称される。増加したＢＢＢ障害は、血漿コンパートメントからＣＳＦへのアルブミンの侵入増加をもたらし、アルブミン商を増加させる。９を超えるアルブミン商値はＢＢＢ障害を示す。いくつかの実施形態において、他の補体関連の適応症を有する対象は（例えばアルブミン商決定により評価される通り）ＢＢＢ障害を有し得る。本開示の方法は、そのような対象を補体阻害剤（例えばＣ５阻害剤）投与により治療する方法を含む。いくつかの実施形態において、補体阻害剤はジルコプランを含む。
本開示にしたがってＡＬＳを有する対象を治療する方法は、改訂エル・エスコリアル基準に決定される確実又はほぼ確実なＡＬＳを有する対象の治療を含み得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、血液脳関門障害を有するか又は有すると疑われる、補体関連の適応症を有する対象を治療する方法に使用するための補体阻害剤を含む組成物を提供する。そのような組成物は、補体関連の適応症の１つ以上の作用を減少させ、予防し、安定化し、及び／又は逆転させ得る。含まれる補体阻害剤はＣ５阻害剤を含み得る。含まれる補体阻害剤はジルコプランを含み得る。補体関連の適応症は神経筋の炎症性適応症を含み得る。神経筋の炎症性適応症はＡＬＳを含み得る。対象は、改訂エル・エスコリアル基準に基づいて、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有すると決定され得る。対象は、アルブミン商分析により血液脳関門障害に関して評価され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、血液脳関門障害を有するか又は有すると疑われる、補体関連の適応症を有する対象を治療する方法に使用するための補体阻害剤を含む組成物を提供する。そのような組成物は、補体関連の適応症の１つ以上の作用を減少させ、予防し、安定化し、及び／又は逆転させ得る。含まれる補体阻害剤はＣ５阻害剤を含み得る。含まれる補体阻害剤はジルコプランを含み得る。補体関連の適応症は神経筋の炎症性適応症を含み得る。神経筋の炎症性適応症はＡＬＳを含み得る。対象は、改訂エル・エスコリアル基準に基づいて、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有すると決定され得る。対象は、アルブミン商分析により血液脳関門障害に関して評価され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象のＡＬＳを診断する方法であって、そのような対象又はそのような対象由来の生体試料と関連する補体活性を検出及び／又は定量化することによる方法を提供する。診断は、対象生体試料と関連して検出及び／又は定量化された補体活性に基づき得る。補体活性検出及び／又は定量化は、補体活性バイオマーカを検出及び／又は定量化することを含み得る。そのような補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子を含み得るが、これらに限定されない。補体活性バイオマーカは、対象ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出及び／又は定量化され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象のＡＬＳをモニタリングする方法であって、最初若しくはそれ以前の時点又は期間でのそのような対象（又は対象から誘導された生体試料）と関連する補体活性を検出及び／又は定量化すること並びにその後の時点又は期間の類似の分析の結果と比較することによる方法を提供する。そのような比較を使用して、最初／それ以前の時点又は期間とその後の時点又は期間の間の補体活性の変化を評価することにより、対象のＡＬＳをモニタリングできる。補体活性検出及び／又は定量化は、補体活性バイオマーカを検出及び／又は定量化することを含み得る。補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子を含み得るが、これらに限定されない。補体活性バイオマーカは、対象ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出及び／又は定量化され得る。本開示による対象のＡＬＳをモニタリングする方法は、改訂エル・エスコリアル基準により決定された確実又はほぼ確実なＡＬＳを有する対象により実施され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＡＬＳを有するか又はＡＬＳを有すると疑われる対象を２つ以上の群に層別化する方法を提供する。そのような方法は、対象（又は対象由来の生体試料）と関連する補体活性を検出及び／又は定量化すること並びに検出及び／又は定量化された補体活性に基づいて、各対象を２つ以上の群の少なくとも１つに割り当てることを含み得る。補体活性検出及び／又は定量化は、補体活性バイオマーカを検出及び／又は定量化することを含み得る。そのような補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子を含み得るが、これらに限定されない。補体活性バイオマーカは、対象ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出及び／又は定量化され得る。対象は、ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清補体活性バイオマーカレベルに基づいて、治療群に割り当てられ得る。本明細書で使用される通り、用語「治療群」は、選択、適格性、好適性を特徴とするか、又は特定の治療（例えば医療）のために他の方法で選定された一群の患者又は対象を指す。対象は、ＡＬＳでない対象におけるＣＳＦ、血漿、及び／又は血清補体活性バイオマーカレベルと比べて上昇する補体活性バイオマーカレベルに基づいて、治療群に割り当てられ得る。治療群は、補体阻害剤治療の適格性を特徴とし得る。そのような補体阻害剤治療はジルコプラン治療を含み得る。本開示によるＡＬＳを有するか又はＡＬＳを有すると疑われる対象を層別化する方法は、改訂エル・エスコリアル基準により決定される確実又はほぼ確実なＡＬＳを有する対象により実施され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、補体阻害剤治療のために、ＡＬＳを有するか又は有すると疑われる対象を選択する方法を提供する。そのような方法は、対象試料中のバイオマーカの存在又はレベルを評価することを含み得る。そのようなバイオマーカは、神経軸索変性バイオマーカ、神経炎症バイオマーカ、及び補体活性バイオマーカを含み得るが、これらに限定されない。対象は、対象試料中に評価されるバイオマーカの存在又はレベルに基づいて、補体阻害剤治療のために選択され得る。対象試料は、血漿及び／又はＣＳＦ試料を含み得る。神経軸索変性バイオマーカは、ｐＮｆＨ及び／又はＮｆＬを含み得るが、これらに限定されない。神経炎症バイオマーカは、ＭＣＰ－１、ＣＨＩＴ１、及びＹＫＬ－４０を含み得るが、これらに限定されない。補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、ｓＣ５ｂ－９、Ｃ５ｂ６複合体、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子を含み得るが、これらに限定されない。選択された対象の治療に利用される補体阻害剤はジルコプランを含み得る。Ｎｆｌ、ｐＮｆＨ、ＣＨＩＴ１、Ｃ５ａ、及びｓＣ５ｂ－９の１つ以上のレベルは、ＡＬＳでない対象（非ＡＬＳ対象）由来の対象試料中のレベルに対して、対象試料中で上昇し得る。そのような対象試料はＣＳＦを含み得る。Ｃ３ａ、Ｂｂ、及び／又はＢａのレベルは、ＡＬＳを有するか又はＡＬＳを有すると疑われる対象由来のＣＳＦ試料中で上昇し得るが、ここで、対象ＢＢＢ機能は損なわれている［例えば、アルブミン商分析（ＣＳＦアルブミン：血漿血清アルブミン比）により決定される］。そのようなレベルは、非ＡＬＳ対象ＣＳＦ試料中のレベルに対して上昇し得る。Ｃ３ａのレベルは、非ＡＬＳ対象血漿中のレベルに対して、ＢＢＢ障害を有するＡＬＳ対象由来の血漿試料中で上昇し得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＡＬＳを有するか又はＡＬＳを有すると疑われる対象を治療する方法であって、上述の方法のいずれかに従って（例えば、対象試料中の神経軸索変性バイオマーカ、神経炎症バイオマーカ、及び／又は補体活性バイオマーカの存在又はレベルを評価することにより）補体阻害剤治療のために対象を選択すること及び補体阻害剤を対象に投与することを含む方法を提供する。投与される補体阻害剤はジルコプランを含み得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象試料中のバイオマーカの存在又はレベルを評価すること及び評価に基づいて組成物治療のために対象を選択することを含む、ＡＬＳを有するか又はＡＬＳを有すると疑われる対象を治療する方法に使用するための補体阻害剤を含む組成物を提供する。バイオマーカは、神経軸索変性バイオマーカ、神経炎症バイオマーカ、及び補体活性バイオマーカの１つ以上を含み得る。対象試料は、血漿及び／又はＣＳＦ試料を含み得る。神経軸索変性バイオマーカは、ｐＮｆＨ及び／又はＮｆＬを含み得る。神経炎症バイオマーカは、ＭＣＰ－１、ＣＨＩＴ１、及び／又はＹＫＬ－４０を含み得る。補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、ｓＣ５ｂ－９、Ｃ５ｂ６複合体、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及び／又はＨ因子を含み得る。バイオマーカレベルは、ＡＬＳでない対象由来の試料中のレベルに対して、ＡＬＳ対象試料（例えばＣＳＦ試料）中で上昇し得る。対象試料は、血液脳関門機能障害を有する対象（例えばアルブミン商分析により評価される）から得られ得る。Ｃ３ａ、Ｂｂ、及び／又はＢａは、ＡＬＳでない対象由来の試料中のレベルに対して、対象試料（例えば血漿試料）中で上昇し得る。Ｃ３ａレベルは、ＡＬＳでない対象由来の試料中のレベルに対して、対象試料中で上昇し得る。組成物補体阻害剤はＣ５阻害剤を含み得る。Ｃ５阻害剤はジルコプランを含み得る。
本明細書に記載される治療方法に従って対象に投与される補体阻害剤（例えばジルコプラン）の投与量及び／又はレジメンは、治療に先立ち対象から得られたＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出された補体活性バイオマーカのレベルに基づいて決定され得る。治療に先立ち対象から得られたＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出され得るそのような補体活性バイオマーカは、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子を含み得るが、これらに限定されない。補体阻害剤（例えばジルコプラン）投与の投与量及び／又はレジメンは、１つ以上の先の投与の後に対象から得られたＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出される補体活性バイオマーカレベルに基づいて、１つ以上の先の投与の後で調整され得る。
いくつかの実施形態において、対象ＣＳＦ中のＣ５ａ、ｓＣ５ｂ－９、及び／又はＢｂのレベルが評価され、ＡＬＳ診断、（例えば特定の治療群への）対象層別化、ＡＬＳモニタリング、並びに補体阻害剤（例えばジルコプラン）治療の投与量及び／又はレジメンを決定することの１つ以上に使用される。そのような評価は、健康な対象（ＡＬＳでない）からのレベルとの比較を含み得る。いくつかの実施形態において、対象血清中の補体活性バイオマーカ（例えば、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子）のレベルが評価され得て、ＡＬＳ診断、（例えば特定の治療群への）対象層別化、ＡＬＳモニタリング、並びに補体阻害剤（例えばジルコプラン）治療の投与量及び／又はレジメンを決定することの１つ以上に使用され得る。そのような評価は、健康な対象（ＡＬＳでない）からのレベルとの比較を含み得る。
いくつかの実施形態において、本開示のＡＬＳ治療方法は、対象へのジルコプラン投与によりＡＬＳを治療する方法を含む。ジルコプランは、古典経路の活性化時に用量依存的にＣ５ａ形成を阻害し、古典及び別補体経路の活性化時にＣ５ｂ形成を阻害する（補体活性化表面でのＣ５ｂ－９すなわちＭＡＣの沈着により測定して）（米国特許第９，９３７，２２２号明細書）。ジルコプラン投与は皮下（ＳＣ）投与であり得る。ジルコプランは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ（ｍｇジルコプラン／ｋｇ対象体重）～約１．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、約０．１０ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約４．５ｍｇ／ｋｇ、約０．２０ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約０．３０ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、約０．４０ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．５０ｍｇ／ｋｇ～約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約５５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約６５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ～約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ～約５５０ｍｇ／ｋｇ、又は約５００ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得る。
いくつかの実施形態において、ジルコプランは、約０．１０ｍｇ／ｋｇ～約０．４２ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得る。
本開示の方法は、ジルコプランを約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇの１日量で投与することを含み得る。いくつかの実施形態において、ジルコプランは、０．３ｍｇ／ｋｇの１日量で投与される。
本開示の方法は、ジルコプランを約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇの１日量で投与することを含み得る。いくつかの実施形態において、ジルコプランは、０．３ｍｇ／ｋｇの１日量で投与される。
ジルコプラン投与は自己投与によるものであり得る。ジルコプラン投与はプレフィルドシリンジの使用を含み得る。自己投与は自己投与装置の使用を含み得る。自己投与装置は、プレフィルドシリンジを含むことも、プレフィルドシリンジと合体されていることもある。
ジルコプランは溶解状態で提供され得る。ジルコプラン溶液は水溶液を含み得る。ジルコプラン溶液はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含み得る。ジルコプラン溶液は保存剤不含であり得る。ジルコプランは、溶液中に、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約２４ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ～約３２ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ～約３４ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ～約３６ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ～約３８ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ～約４２ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ～約４４ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ～約４６ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ～約４８ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ～約５５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、又は約１００ｍｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し得る。
いくつかの実施形態において、自己投与装置はジルコプラン溶液を含む。自己投与装置は、約０．０１０ｍＬ～約０．５００ｍＬ、約０．０５０ｍＬ～約０．６００ｍＬ、約０．１００ｍＬ～約０．７００ｍＬ、約０．１５０ｍＬ～約０．８１０ｍＬ、約０．２００ｍＬ～約０．９００ｍＬ、約０．２５０ｍＬ～約１．００ｍＬ、約０．３００ｍＬ～約３．００ｍＬ、約０．３５０ｍＬ～約３．５０ｍＬ、約０．４００ｍＬ～約４．００ｍＬ、約０．４５０ｍＬ～約４．５０ｍＬ、約０．５００ｍＬ～約５．００ｍＬ、約０．５５０ｍＬ～約１０．０ｍＬ、約０．６００ｍＬ～約２５．０ｍＬ、約０．６５０ｍＬ～約５０．０ｍＬ、約０．７００ｍＬ～約６０．０ｍＬ、約０．７５０ｍＬ～約７５．０ｍＬ、約０．８００ｍＬ～約８０．０ｍＬ、約０．８５０ｍＬ～約８５．０ｍＬ、約０．９００ｍＬ～約９０．０ｍＬ、約０．９５０ｍＬ～約９５．０ｍＬ、約１．００ｍＬ～約１００ｍＬ、約２．００ｍＬ～約２００ｍＬ、約５．００ｍＬ～約５００ｍＬ、約１０．０ｍＬ～約７５０ｍＬ、約２５．０ｍＬ～約８００ｍＬ、約５０．０ｍＬ～約９００ｍＬ、又は約１００ｍＬ～約１０００ｍＬのジルコプラン溶液体積を含み得る。
製剤
いくつかの実施形態において、本開示の化合物又は組成物、例えば医薬組成物は、水溶液中に製剤される。いくつかの場合において、水溶液は、１種以上の塩及び／又は１種以上の緩衝剤をさらに含む。塩は塩化ナトリウムを含み得て、それは、約０．０５ｍＭ～約５０ｍＭ、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、約２０ｍＭ～約２００ｍＭ、又は約５０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度で含まれ得る。さらなる溶液は少なくとも５００ｍＭの塩化ナトリウムを含み得る。いくつかの場合において、水溶液はリン酸ナトリウムを含む。リン酸ナトリウムは、約０．００５ｍＭ～約５ｍＭ、約０．０１ｍＭ～約１０ｍＭ、約０．１ｍＭ～約５０ｍＭ、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、約５ｍＭ～約１５０ｍＭ、又は約１０ｍＭ～約２５０ｍＭの濃度で水溶液に含まれ得る。いくつかの場合において、少なくとも２５０ｍＭのリン酸ナトリウム濃度が使用される。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物又は組成物、例えば医薬組成物は、水溶液中に製剤される。いくつかの場合において、水溶液は、１種以上の塩及び／又は１種以上の緩衝剤をさらに含む。塩は塩化ナトリウムを含み得て、それは、約０．０５ｍＭ～約５０ｍＭ、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、約２０ｍＭ～約２００ｍＭ、又は約５０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度で含まれ得る。さらなる溶液は少なくとも５００ｍＭの塩化ナトリウムを含み得る。いくつかの場合において、水溶液はリン酸ナトリウムを含む。リン酸ナトリウムは、約０．００５ｍＭ～約５ｍＭ、約０．０１ｍＭ～約１０ｍＭ、約０．１ｍＭ～約５０ｍＭ、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、約５ｍＭ～約１５０ｍＭ、又は約１０ｍＭ～約２５０ｍＭの濃度で水溶液に含まれ得る。いくつかの場合において、少なくとも２５０ｍＭのリン酸ナトリウム濃度が使用される。
本開示の組成物は、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、又は約１００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬの濃度のＣ５阻害剤を含み得る。いくつかの場合において、組成物は、少なくとも４００ｍｇ／ｍＬの濃度のＣ５阻害剤を含む。
本開示の組成物は、およそ、約、又は正確に以下の値のいずれかの濃度のＣ５阻害剤を含み得る：０．００１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．０１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、又は４００ｍｇ／ｍＬ。いくつかの場合において、組成物は、少なくとも４０ｍｇ／ｍＬの濃度のＣ５阻害剤を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、少なくとも水及びＣ５阻害剤（例えば環状Ｃ５阻害剤ポリペプチド）を含む水性組成物を含む。水性Ｃ５阻害剤組成物は、１種以上の塩及び／又は１種以上の緩衝剤をさらに含み得る。いくつかの場合において、水性組成物は、水、環状Ｃ５阻害剤ポリペプチド、塩、及び緩衝剤を含む。
水性Ｃ５阻害剤製剤は、約２．０～約３．０、約２．５～約３．５、約３．０～約４．０、約３．５～約４．５、約４．０～約５．０、約４．５～約５．５、約５．０～約６．０、約５．５～約６．５、約６．０～約７．０、約６．５～約７．５、約７．０～約８．０、約７．５～約８．５、約８．０～約９．０、約８．５～約９．５、又は約９．０～約１０．０のｐＨレベルを有し得る。
いくつかの場合において、本開示の化合物及び組成物は、適正製造基準（ＧＭＰ）及び／又は現行ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）に従って調製される。ＧＭＰ及び／又はｃＧＭＰを実施するために使用されるガイドラインは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、世界保健機関（ＷＨＯ）、及び医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の１つ以上から得られ得る。
用量及び投与
ヒト対象の治療のために、Ｃ５阻害剤（例えばジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は医薬組成物として製剤され得る。治療すべき対象、投与様式、及び所望の治療の種類（例えば、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、又は療法）に応じて、Ｃ５阻害剤は、これらのパラメータと調和する方法で製剤され得る。そのような技法のまとめは、それぞれ参照により本明細書に組み込まれているレミントン：調剤の科学及び実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第２１版、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）、（２００５年）；及び製薬技術の百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）Ｊ．スウォーブリック（Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ）及びＪ．Ｃ．ボイラン（Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ）編、１９８８－１９９９年、マルセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）、ニューヨークに見出される。
ヒト対象の治療のために、Ｃ５阻害剤（例えばジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は医薬組成物として製剤され得る。治療すべき対象、投与様式、及び所望の治療の種類（例えば、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、又は療法）に応じて、Ｃ５阻害剤は、これらのパラメータと調和する方法で製剤され得る。そのような技法のまとめは、それぞれ参照により本明細書に組み込まれているレミントン：調剤の科学及び実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第２１版、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）、（２００５年）；及び製薬技術の百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）Ｊ．スウォーブリック（Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ）及びＪ．Ｃ．ボイラン（Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ）編、１９８８－１９９９年、マルセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）、ニューヨークに見出される。
Ｃ５阻害剤（例えばジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、治療上有効な量で提供され得る。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤の治療上有効な量は、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、又は少なくとも２００ｍｇの投与量の１種以上のＣ５阻害剤の投与により達成され得る。
いくつかの実施形態において、対象は、そのような対象の体重に基づいて治療量のＣ５阻害剤（例えばジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）を投与され得る。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ～約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。そのような範囲は、ヒト対象への投与に好適な範囲を含み得る。用量レベルは、病態の性質；薬物有効性；患者の状態；開業医の判断；並びに投与の頻度及び様式に高度に依存し得る。いくつかの実施形態において、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得る。いくつかの場合において、ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得る。
いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤（例えばジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、試料、生体系、又は対象（例えば対象における血漿レベル）中にＣ５阻害剤の所望のレベルを達成するように調整された濃度で提供される。いくつかの場合において、試料、生体系、又は対象中のＣ５阻害剤の所望の濃度は、約０．００１μＭ～約０．０１μＭ、約０．００５μＭ～約０．０５μＭ、約０．０２μＭ～約０．２μＭ、約０．０３μＭ～約０．３μＭ、約０．０５μＭ～約０．５μＭ、約０．０１μＭ～約２．０μＭ、約０．１μＭ～約５０μＭ、約０．１μＭ～約１０μＭ、約０．１μＭ～約５μＭ、約０．２μＭ～約２０μＭ、約５μＭ～約１００μＭ、又は約１５μＭ～約２００μＭの濃度を含み得る。いくつかの場合において、対象血漿中のＣ５阻害剤の所望の濃度は、約０．１μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬであり得る。対象血漿中のＣ５阻害剤の所望の濃度は、約０．０１μｇ／ｍＬ～約２μｇ／ｍＬ、約０．０２μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬ、約０．０５μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約１．０μｇ／ｍＬ、約０．２μｇ／ｍＬ～約２．０μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約９μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約７５μｇ／ｍＬ～約１５０μｇ／ｍＬ、又は少なくとも１５０μｇ／ｍＬであり得る。他の実施形態において、Ｃ５阻害剤は、少なくとも０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも０．５μｇ／ｍＬ、少なくとも１μｇ／ｍＬ、少なくとも５μｇ／ｍＬ、少なくとも１０μｇ／ｍＬ、少なくとも５０μｇ／ｍＬ、少なくとも１００μｇ／ｍＬ、又は少なくとも１０００μｇ／ｍＬの最高血清濃度（Ｃｍａｘ）を達成するのに充分な投与量で投与される。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えばジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、対象の体重のｋｇあたり約０．１ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日を送達するのに充分な投与量で連日投与される。いくつかの場合において、各投与量で達成されるＣｍａｘは約０．１μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬである。そのような場合において、投与の間の曲線下面積（ＡＵＣ）は約２００μｇ・時／ｍＬ～約１０，０００μｇ・時／ｍＬであり得る。
本開示のいくつかの方法によると、Ｃ５阻害剤（例えばジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、所望の効果を達成するのに必要とされる濃度で提供される。いくつかの場合において、本開示の化合物及び組成物は、所与の反応又はプロセスを半減させるのに必要な量で提供される。そのような減少を達成するのに必要とされる濃度は、本明細書で半数阻害濃度又は「ＩＣ５０」と称される。或いは、本開示の化合物及び組成物は、所与の反応、活性、又はプロセスを半分増加させるのに必要な量で提供され得る。そのような増加に必要とされる濃度は、本明細書で半数効果濃度又は「ＥＣ５０」と称される。
Ｃ５阻害剤（例えばジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、組成物の総重量の合計で０．１～９５重量％となる量で存在し得る。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は静脈内（ＩＶ）投与により提供される。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は皮下（ＳＣ）投与により提供される。
Ｃ５阻害剤（例えばジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）のＳＣ投与は、いくつかの場合において、ＩＶ投与より優れた利点を提供し得る。ＳＣ投与により、患者が自己治療を提供することが可能であり得る。そのような治療は、患者が自宅で治療を自身に提供でき、供給者又は医療施設に移動する必要性が回避される点で好都合であり得る。さらに、ＳＣ治療により、患者が、感染症、静脈アクセスの喪失、局所血栓症、及び血腫など、ＩＶ投与と関連する長期合併症を避けることが可能であり得る。いくつかの実施形態において、ＳＣ治療は、患者コンプライアンス、患者満足感、生活の質を増加させ、治療コスト及び／又は薬物の要件を減少させ得る。
いくつかの場合において、連日ＳＣ投与は、１～３回の投与、２～３回の投与、３～５回の投与、又は５～１０回の投与以内に到達される定常状態Ｃ５阻害剤濃度を提供する。いくつかの場合において、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇの連日ＳＣ投与量は、２．５μｇ／ｍＬ以上の持続したＣ５阻害剤レベル及び／又は９０％を超える補体活性の阻害を達成し得る。
Ｃ５阻害剤（例えばジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、ＳＣ投与後の緩徐な吸収動態（４～８時間を超える最高濃度到達時間）及び高いバイオアベイラビリティ（約７５％～約１００％）を示し得る。
いくつかの実施形態において、用量及び／又は投与が変更されて、対象又は対象流体（例えば血漿）中のＣ５阻害剤レベルの半減期（ｔ１／２）が調節される。いくつかの場合において、ｔ１／２は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１６時間、少なくとも２０時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも６０時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間である。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えばジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は長い終末相ｔ１／２を示し得る。長い終末相ｔ１／２は、大規模な標的結合及び／又は追加の血漿タンパク結合によるものであり得る。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は、血漿と全血の両方において２４時間を超えるｔ１／２値を示す。いくつかの場合において、３７℃のヒト全血中で１６時間のインキュベーション後に、Ｃ５阻害剤は機能活性を失わない。
いくつかの実施形態において、用量及び／又は投与が変更されて、Ｃ５阻害剤の定常状態分布容積が調節される。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤の定常状態分布容積は、約０．１ｍＬ／ｋｇ～約１ｍＬ／ｋｇ、約０．５ｍＬ／ｋｇ～約５ｍＬ／ｋｇ、約１ｍＬ／ｋｇ～約１０ｍＬ／ｋｇ、約５ｍＬ／ｋｇ～約２０ｍＬ／ｋｇ、約１５ｍＬ／ｋｇ～約３０ｍＬ／ｋｇ、約１０ｍＬ／ｋｇ～約２００ｍＬ／ｋｇ、約２０ｍＬ／ｋｇ～約６０ｍＬ／ｋｇ、約３０ｍＬ／ｋｇ～約７０ｍＬ／ｋｇ、約５０ｍＬ／ｋｇ～約２００ｍＬ／ｋｇ、約１００ｍＬ／ｋｇ～約５００ｍＬ／ｋｇ、又は少なくとも５００ｍＬ／ｋｇである。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤の用量及び／又は投与が調整されて、定常状態分布容積が全血液体積の少なくとも５０％に等しいことが確実にされる。いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤分布は血漿コンパートメントに限定され得る。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えばジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、約０．００１ｍＬ／時／ｋｇ～約０．０１ｍＬ／時／ｋｇ、約０．００５ｍＬ／時／ｋｇ～約０．０５ｍＬ／時／ｋｇ、約０．０１ｍＬ／時／ｋｇ～約０．１ｍＬ／時／ｋｇ、約０．０５ｍＬ／時／ｋｇ～約０．５ｍＬ／時／ｋｇ、約０．１ｍＬ／時／ｋｇ～約１ｍＬ／時／ｋｇ、約０．５ｍＬ／時／ｋｇ～約５ｍＬ／時／ｋｇ、約０．０４ｍＬ／時／ｋｇ～約４ｍＬ／時／ｋｇ、約１ｍＬ／時／ｋｇ～約１０ｍＬ／時／ｋｇ、約５ｍＬ／時／ｋｇ～約２０ｍＬ／時／ｋｇ、約１５ｍＬ／時／ｋｇ～約３０ｍＬ／時／ｋｇ、又は少なくとも３０ｍＬ／時／ｋｇの総クリアランス率を示す。
対象中（例えば対象血清中）のＣ５阻害剤の最大濃度が維持される期間（Ｔｍａｘ値）は、用量及び／又は投与（例えば皮下投与）を変更することにより調整され得る。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は、約１分～約１０分、約５分～約２０分、約１５分～約４５分、約３０分～約６０分、約４５分～約９０分、約１時間～約４８時間、約２時間～約１０時間、約５時間～約２０時間、約１０時間～約６０時間、約１日～約４日、約２日～約１０日、又は少なくとも１０日のＴｍａｘ値を有する。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えばジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、オフターゲット効果なしに投与され得る。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は、３００μＭ以下の濃度ですらｈＥＲＧ（ヒトエーテル・ア・ゴー・ゴー関連遺伝子）を阻害しない。１０ｍｇ／ｋｇまでの用量段階を有するＣ５阻害剤のＳＣ注射は忍容性が良好であり得て、心血管系（例えば、心室再分極延長の高いリスク）及び／又は呼吸器系の有害作用を全くもたらさない。
Ｃ５阻害剤投与量は、別の種に観察された無有害作用量（ＮＯＡＥＬ）を使用して決定され得る。そのような種は、サル、ラット、ウサギ、及びマウスを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの場合において、ヒト等価用量（ＨＥＤ）は、他の種で観察されたＮＯＡＥＬからのアロメトリック・スケーリングにより決定され得る。いくつかの場合において、ＨＥＤは、約２倍～約５倍、約４倍～約１２倍、約５倍～約１５倍、約１０倍～約３０倍、又は少なくとも３０倍の治療マージン（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｍａｒｇｉｎ）をもたらす。いくつかの場合において、治療マージンは、霊長類における曝露及びヒトにおける推定ヒトＣｍａｘレベルを使用することにより決定される。
いくつかの実施形態において、本開示のＣ５阻害剤は、補体系の長期に及ぶ阻害が有害である感染症の場合に、迅速な休薬期間を可能にする。
本開示によるＣ５阻害剤投与は、対象に対する潜在的な臨床リスクを減少させるために調節され得る。ナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）による感染症は、エクリズマブを含むＣ５阻害剤の公知のリスクである。いくつかの場合において、ナイセリア・メニンジティデス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）による感染症のリスクは、１つ以上の予防的段階を設けることにより最小化される。そのような段階は、既にこれらの細菌が定着している可能性がある対象の除外を含み得る。いくつかの場合において、予防的段階は、１種以上の抗生物質の共投与を含み得る。いくつかの場合において、シプロフロキサシンが共投与され得る。いくつかの場合において、シプロフロキサシンは、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば５００ｍｇ）の投与量で、経口で共投与され得る。
本開示によるＣ５阻害剤投与は、対象に対する潜在的な臨床リスクを減少させるために調節され得る。ナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）による感染症は、エクリズマブを含むＣ５阻害剤の公知のリスクである。いくつかの場合において、ナイセリア・メニンジティデス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）による感染症のリスクは、１つ以上の予防的段階を設けることにより最小化される。そのような段階は、既にこれらの細菌が定着している可能性がある対象の除外を含み得る。いくつかの場合において、予防的段階は、１種以上の抗生物質の共投与を含み得る。いくつかの場合において、シプロフロキサシンが共投与され得る。いくつかの場合において、シプロフロキサシンは、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば５００ｍｇ）の投与量で、経口で共投与され得る。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤（例えばジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくは変形体）は、毎時、２時間ごとに、４時間ごとに、６時間ごとに、１２時間ごとに、１８時間ごとに、２４時間ごとに、３６時間ごとに、７２時間ごとに、８４時間ごとに、９６時間ごとに、５日ごとに、７日ごとに、１０日ごとに、１４日ごとに、毎週、２週ごとに、３週ごとに、４週ごとに、毎月、２か月ごとに、３か月ごとに、４か月ごとに、５か月ごとに、６か月ごとに、毎年、又は少なくとも毎年の頻度で投与される。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は、１日１回又は１日を通して適切な間隔で２、３、若しくはそれ以上の副投与量として投与される。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は複数の１日量で投与される。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は７日間連日投与される。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は７～１００日間連日投与される。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は少なくとも１００日間連日投与される。いくつかの場合において、Ｃ５阻害剤は無期限に連日投与される。
静脈内に送達されるＣ５阻害剤は、注入により、５分、１０分、１５分、２０分、又は２５分の期間にわたるなど、ある期間にわたり送達され得る。投与は、例えば、毎時、毎日、毎週、隔週（すなわち２週ごとに）など定期的に、１か月、２か月、３か月、４か月、又は４か月より長く反復され得る。初期の治療レジメンの後、治療は、頻度を減らして投与され得る。例えば、３か月の隔週投与の後、投与は、１月あたり１回、６か月間又は１年以上反復され得る。Ｃ５阻害剤投与は、（例えば、患者の細胞、組織、血液、尿又は他の部分中の）結合又は任意の生理学的に有害なプロセスを、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、若しくは少なくとも９０％、又はそれ以上減少させ、低下させ、増加させ、又は変更し得る。
全量のＣ５阻害剤及び／又はＣ５阻害剤組成物の投与の前に、患者に、全量の５％など、より低い投与量を投与して、アレルギー反応若しくはインフュージョンリアクションなどの有害作用に関して、又は脂質レベル若しくは血圧の上昇に関してモニタリングできる。別の例において、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－アルファ、ＩＬ－１、ＩＬ－６、又はＩＬ－１０）レベル増加などの望まれない免疫賦活効果に関して患者をモニタリングできる。
遺伝的素因は、いくつかの疾患又は障害の発症において役割を果たす。したがって、Ｃ５阻害剤を必要とする患者は、家族歴分析又は例えば１つ以上の遺伝子マーカ若しくはバリアントのスクリーニングにより特定され得る。医療提供者（例えば、医師又は看護師）又は血縁者は、本開示の治療用組成物を処方又は投与する前に、家族歴情報を分析し得る。
ＩＩＩ．キット及び装置
いくつかの実施形態において、本開示はキット及び装置を提供する。そのようなキット及び装置は、本明細書に記載の化合物又は組成物のいずれも含み得る。非限定的な例において、ジルコプランが含まれ得る。
キット
いくつかの実施形態において、本開示の化合物及び／又は組成物はキットの一部として提供される。そのようなキットを使用して、本明細書に記載される補体関連の適応症を治療する方法を実施できる。
いくつかの実施形態において、本開示はキット及び装置を提供する。そのようなキット及び装置は、本明細書に記載の化合物又は組成物のいずれも含み得る。非限定的な例において、ジルコプランが含まれ得る。
キット
いくつかの実施形態において、本開示の化合物及び／又は組成物はキットの一部として提供される。そのようなキットを使用して、本明細書に記載される補体関連の適応症を治療する方法を実施できる。
キット成分は、液体（例えば水性又は有機）媒体中でも、乾燥（例えば凍結乾燥）形態でも包装され得る。キットは、バイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジ、又はバッグを含み得るが、これらに限定されない容器を含み得る。キット容器を使用して、キット成分を小分けにし、保存し、貯蔵し、隔離し、及び／又は保護できる。キット成分は、共に包装しても、別々に包装してもよい。いくつかのキットは、滅菌された、薬学的に許容できる緩衝剤及び／又は他の希釈剤（例えばリン酸緩衝生理食塩水）の容器を含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、乾燥形態のキット成分の容器を、乾燥した成分を溶解させる溶液の別な容器と共に含む。いくつかの実施形態において、キットは、１種以上のキット成分を投与するためのシリンジを含む。
ポリペプチドが乾燥粉末として提供される場合、１０マイクログラム～１０００ミリグラムのポリペプチド又は少なくともそれらの量若しくは多くともそれらの量がキット中に提供されることが企図される。
容器は、ポリペプチド製剤が配置され、好ましくは、好適に配分され得る少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジ、及び／又は他の入れ物を含み得る。キットは、滅菌された、薬学的に許容できる緩衝剤及び／又は他の希釈剤用の容器も含む。
キットは、キット成分を利用すること並びにキットに含まれていない任意の他の試薬の使用のための説明書を含み得る。説明書は、実行可能な変形体を含み得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、シリンジをジルコプラン及び説明書と共に含むキットを提供する。シリンジは自己注射装置であり得る。自己注射装置はビーディー（ＢＤ）ウルトラセーフプラス（ＵＬＴＲＡＳＡＦＥ ＰＬＵＳ）（商標）自己投与装置（ビーディー（ＢＤ）、フランクリン・レイクス、ニュージャージー州）を含み得る。キットは、針刺し傷に対処するための１つ以上の物品を含み得る。そのような物品は、アルコールワイプ及び創傷被覆材（例えば、綿球、メッシュパッド、包帯、テープ、ガーゼなど）を含み得るが、これらに限定されない。キットは、使用済みキット成分の廃棄のための廃棄容器をさらに含み得る。廃棄容器は、ニードル及びシリンジなどの鋭利な物体の廃棄のために設計され得る。いくつかのキットは鋭利な物体の廃棄のための説明書を含み得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、シリンジをジルコプラン及び説明書と共に含むキットを提供する。シリンジは自己注射装置であり得る。自己注射装置はビーディー（ＢＤ）ウルトラセーフプラス（ＵＬＴＲＡＳＡＦＥ ＰＬＵＳ）（商標）自己投与装置（ビーディー（ＢＤ）、フランクリン・レイクス、ニュージャージー州）を含み得る。キットは、針刺し傷に対処するための１つ以上の物品を含み得る。そのような物品は、アルコールワイプ及び創傷被覆材（例えば、綿球、メッシュパッド、包帯、テープ、ガーゼなど）を含み得るが、これらに限定されない。キットは、使用済みキット成分の廃棄のための廃棄容器をさらに含み得る。廃棄容器は、ニードル及びシリンジなどの鋭利な物体の廃棄のために設計され得る。いくつかのキットは鋭利な物体の廃棄のための説明書を含み得る。
いくつかの実施形態において、本開示のキットは、粉末形態又は溶解状態のジルコプランを含む。溶液は水溶液であり得る。溶液はＰＢＳを含み得る。ジルコプラン溶液は、約４ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌジルコプランを含み得る。いくつかの実施形態において、ジルコプラン溶液は約４０ｍｇ／ｍｌジルコプランを含む。ジルコプラン溶液は保存剤を含み得る。いくつかの実施形態において、ジルコプラン溶液は保存剤不含である。
装置
いくつかの実施形態において、本開示の化合物及び組成物は装置の一部として提供され得る。装置は事前充填シリンジを含み得る。本明細書で使用される通り、「事前充填シリンジ」は、装置内に含まれる注射すべきペイロードと共に製造、調製、包装、保存、及び／又は分布される、注射投与のための送達装置を指す。環状ペプチド安定性のために、環状ペプチド阻害剤は、事前充填シリンジ中での製造、保存、及び分布に特に好適である。さらに、事前充填シリンジは、自己投与（すなわち医療専門家の助けを借りない対象による投与）に特に好適である。自己投与は、遠方にいる可能性があるか、又は他の点でアクセスが困難である医療専門家に頼らずに対象が治療を得る簡便な方法である。これにより、自己投与の選択肢が、頻繁な注射（例えば連日注射）を要する治療に好適となる。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物及び組成物は装置の一部として提供され得る。装置は事前充填シリンジを含み得る。本明細書で使用される通り、「事前充填シリンジ」は、装置内に含まれる注射すべきペイロードと共に製造、調製、包装、保存、及び／又は分布される、注射投与のための送達装置を指す。環状ペプチド安定性のために、環状ペプチド阻害剤は、事前充填シリンジ中での製造、保存、及び分布に特に好適である。さらに、事前充填シリンジは、自己投与（すなわち医療専門家の助けを借りない対象による投与）に特に好適である。自己投与は、遠方にいる可能性があるか、又は他の点でアクセスが困難である医療専門家に頼らずに対象が治療を得る簡便な方法である。これにより、自己投与の選択肢が、頻繁な注射（例えば連日注射）を要する治療に好適となる。
いくつかの実施形態において、本開示は補体阻害剤の送達のための事前充填シリンジを提供する。事前充填シリンジは、注射用に製剤された補体阻害剤組成物を含み得る。組成物は皮下注射用に製剤され得る。補体阻害剤は環状ペプチドを含み得る。いくつかの実施形態において、事前充填シリンジはＣ５阻害剤を含む。Ｃ５阻害剤は、ジルコプラン又はその変形体若しくは誘導体を含み得る。ジルコプランは、事前充填シリンジ中でリン酸緩衝生理食塩水の溶液中に含まれ得る。ジルコプランは、溶液中に、約４ｍｇ／ｍｌ～約４００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。いくつかの実施形態において、事前充填シリンジは、４０ｍｇ／ｍｌのジルコプランのＰＢＳ溶液を含む。いくつかの実施形態において、シリンジは、約０．１ｍｌ～約１ｍｌ又は約０．５ｍｌ～約２ｍｌの体積を含み得る。溶液は保存剤を含み得る。
事前充填シリンジは、ウルトラセーフプラス（ＵＬＴＲＡＳＡＦＥ ＰＬＵＳ）（商標）パッシブニードルガード（ベクトン・ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ）、フランクリン・レイクス、ニュージャージー州）を含み得る。他の事前充填シリンジはペン型注射器を含み得る。ペン型注射器は多用量ペンであり得る。いくつかの事前充填シリンジはニードルを含み得る。いくつかの実施形態において、ニードルゲージは約２０～約３４である。ニードルゲージは約２９～約３１であり得る。
ＩＶ．定義
組み合わせて投与される：本明細書で使用される通り、用語「組み合わせて投与される」又は「併用投与」は、対象がある時点で同時に２種以上の薬剤のどちらにも曝露されるように、及び／又は各薬剤の患者に対する効果に重複があり得るように、対象が同時に又はある時間間隔以内に投与される２種以上の薬剤に同時に曝露されることを意味する。いくつかの実施形態において、１種以上の薬剤の少なくとも１投与量は、１種以上の他の薬剤の少なくとも１投与量の約２４時間、１２時間、６時間、３時間、１時間、３０分、１５分、１０分、５分、又は１分以内に投与される。いくつかの実施形態において、投与は重複する投与レジメンにおいて起こる。本明細書で使用される通り、用語「投与レジメン」は、時間的に離れている複数の投与を指す。そのような投与は、一定時間ごとに起こることも、投与に１つ以上の中断を含むこともある。バイオアベイラビリティ：本明細書で使用される通り、用語「バイオアベイラビリティ」は、対象に投与された所与の量の化合物（例えばＣ５阻害剤）の全身アベイラビリティを指す。バイオアベイラビリティは、対象への化合物の投与後の化合物の未変化体の曲線下面積（ＡＵＣ）又は最大血清若しくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）を測定することにより評価できる。ＡＵＣは、化合物の血清又は血漿濃度を縦座標（Ｙ軸）に、時間を横座標（Ｘ軸）にプロットする場合の曲線下面積の決定である。一般的に、特定の化合物のＡＵＣは、当業者に公知である方法を使用して、及び／又は内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれるＧ．Ｓ．バンカー（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ）、モダン・ファーマシューティクス、ドラッグズ・アンド・ザ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ｖ．７２、マルセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）、ニューヨーク、Ｉｎｃ．，１９９６年に記載の通り計算できる。
組み合わせて投与される：本明細書で使用される通り、用語「組み合わせて投与される」又は「併用投与」は、対象がある時点で同時に２種以上の薬剤のどちらにも曝露されるように、及び／又は各薬剤の患者に対する効果に重複があり得るように、対象が同時に又はある時間間隔以内に投与される２種以上の薬剤に同時に曝露されることを意味する。いくつかの実施形態において、１種以上の薬剤の少なくとも１投与量は、１種以上の他の薬剤の少なくとも１投与量の約２４時間、１２時間、６時間、３時間、１時間、３０分、１５分、１０分、５分、又は１分以内に投与される。いくつかの実施形態において、投与は重複する投与レジメンにおいて起こる。本明細書で使用される通り、用語「投与レジメン」は、時間的に離れている複数の投与を指す。そのような投与は、一定時間ごとに起こることも、投与に１つ以上の中断を含むこともある。バイオアベイラビリティ：本明細書で使用される通り、用語「バイオアベイラビリティ」は、対象に投与された所与の量の化合物（例えばＣ５阻害剤）の全身アベイラビリティを指す。バイオアベイラビリティは、対象への化合物の投与後の化合物の未変化体の曲線下面積（ＡＵＣ）又は最大血清若しくは血漿濃度（Ｃｍａｘ）を測定することにより評価できる。ＡＵＣは、化合物の血清又は血漿濃度を縦座標（Ｙ軸）に、時間を横座標（Ｘ軸）にプロットする場合の曲線下面積の決定である。一般的に、特定の化合物のＡＵＣは、当業者に公知である方法を使用して、及び／又は内容が参照により本明細書にその全体として組み込まれるＧ．Ｓ．バンカー（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ）、モダン・ファーマシューティクス、ドラッグズ・アンド・ザ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ｖ．７２、マルセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）、ニューヨーク、Ｉｎｃ．，１９９６年に記載の通り計算できる。
生体系：本明細書で使用される通り、用語「生体系」は、細胞膜、細胞内区画、細胞、細胞培養物、組織、器官、器官系、生物、多細胞生物、体液、又はあらゆる生物学的実体内で、少なくとも１つの生物学的機能又は生物学的役割を実行する細胞、一群の細胞、組織、器官、一群の器官、細胞小器官、体液、生物学的シグナル伝達経路（例えば、受容体活性化シグナル伝達経路、荷電活性化（ｃｈａｒｇｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ）シグナル伝達経路、代謝経路、細胞シグナル伝達経路など）、一群のタンパク質、一群の核酸、又は一群の分子（生体分子を含むがこれに限定されない）を指す。いくつかの実施形態において、生体系は、細胞内及び／又は細胞外シグナル伝達生体分子を含む細胞シグナル伝達経路である。いくつかの実施形態において、生体系はタンパク質分解性カスケード（例えば補体カスケード）を含む。
緩衝剤：本明細書で使用される通り、用語「緩衝剤」は、ｐＨの変化に抵抗する目的で溶液に使用される化合物を指す。そのような化合物は、酢酸、アジピン酸、酢酸ナトリウム、安息香酸、クエン酸、安息香酸ナトリウム、マレイン酸、リン酸ナトリウム、酒石酸、乳酸、メタリン酸カリウム、グリシン、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、及び酒石酸ナトリウムを含み得るが、これらに限定されない。
クリアランス率：本明細書で使用される通り、用語「クリアランス率」は、特定の化合物が生体系又は流体から除去される速度を指す。
化合物：本明細書で使用される通り、用語「化合物」は個々の化学物質を指す。いくつかの実施形態において、特定の化合物は、（立体異性体、幾何異性体、及び同位体を含むがこれらに限定されない）１つ以上の異性体又は同位体形態で存在し得る。いくつかの実施形態において、化合物は、唯一のそのような形態で提供又は利用される。いくつかの実施形態において、化合物は、（立体異性体のラセミ混合物を含むがこれに限定されない）２つ以上のそのような形態の混合物として提供又は利用される。当業者は、いくつかの化合物が異なる形態で存在し、異なる性質及び／又は（生物学的活性を含むがこれに限定されない）活性を示すことを認識するだろう。そのような場合に、本開示に従って使用するための特定の形態の化合物を選択又は回避することは当業者の通常の技量の範囲内にある。例えば、非対称置換された炭素原子を含む化合物は、光学活性又はラセミ形態で単離できる。
化合物：本明細書で使用される通り、用語「化合物」は個々の化学物質を指す。いくつかの実施形態において、特定の化合物は、（立体異性体、幾何異性体、及び同位体を含むがこれらに限定されない）１つ以上の異性体又は同位体形態で存在し得る。いくつかの実施形態において、化合物は、唯一のそのような形態で提供又は利用される。いくつかの実施形態において、化合物は、（立体異性体のラセミ混合物を含むがこれに限定されない）２つ以上のそのような形態の混合物として提供又は利用される。当業者は、いくつかの化合物が異なる形態で存在し、異なる性質及び／又は（生物学的活性を含むがこれに限定されない）活性を示すことを認識するだろう。そのような場合に、本開示に従って使用するための特定の形態の化合物を選択又は回避することは当業者の通常の技量の範囲内にある。例えば、非対称置換された炭素原子を含む化合物は、光学活性又はラセミ形態で単離できる。
環状又は環化された：本明細書で使用される通り、用語「環状」は、連続的ループの存在を指す。連続的ループは、化合物の異なる領域間の化学結合（本明細書で「環状結合」とも称される）により形成され得る。環状分子は円形である必要はなく、サブユニットの切れ目のない鎖を形成するように結合する必要があるのみである。環状ポリペプチドは、２つのアミノ酸が架橋部分により結合するときに形成された「環状ループ」を含み得る。環状ループは、架橋されたアミノ酸の間に存在するポリペプチドに沿ってアミノ酸を含む。環状ループは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上のアミノ酸を含み得る。
下流事象：本明細書で使用される通り、用語「下流」又は「下流事象」は、別の事象の後で、及び／又はその結果として起こるあらゆる事象を指す。いくつかの場合において、下流事象は、Ｃ５切断及び／又は補体活性化の後で、及びその結果として起こる事象である。そのような事象は、Ｃ５切断産物の生成、ＭＡＣの活性化、溶血、及び溶血関連疾患（例えばＰＮＨ）を含み得るが、これらに限定されない。
平衡解離定数：本明細書で使用される通り、用語「平衡解離定数」又は「ＫＤ」は、２種以上の作用物質（例えば２種のタンパク質）が可逆的に分離する傾向を表す値を指す。いくつかの場合において、ＫＤは、二次作用物質の総レベルの半分が一次作用物質と会合する、一次作用物質の濃度を示す。
半減期：本明細書で使用される通り、用語「半減期」又は「ｔ１／２」は、所与のプロセス又は化合物濃度が最終的な値の半分に達するのにかかる時間を指す。「終末相半減期」又は「終末相ｔ１／２」は、ある因子の濃度が偽平衡に達した後で、その因子の血漿濃度が半分に減少するのに要する時間を指す。
同一性：本明細書で使用される通り、ポリペプチド又は核酸に言及される場合の用語「同一性」は、配列間の相対的な関係を指す。用語は、ポリマー配列の間の配列の相似性の程度を記述するように使用され、ギャップアラインメント（存在する場合）が特定の数学的モデル又はコンピュータープログラム（すなわち「アルゴリズム」）により検討されている状態で、一致するモノマー成分のパーセンテージを含み得る。関連するポリペプチドの同一性は、公知の方法により容易に計算できる。そのような方法には、他の者により以前に記載されたもの（レスク，Ａ．Ｍ．（Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．）編、コンピュータによる分子生物学（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、オックスフォード大学出版局（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９８８年；スミス，Ｄ．Ｗ．（Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．）編、バイオコンピューティング：インフォマティクス及びゲノムプロジェクト（Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ）、アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９９３年；グリフィン，Ａ．Ｍ．（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．）ら編、シーケンスデータのコンピュータ解析 パート１（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ １）、ヒューマナ・プレス（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ）、ニュージャージー、１９９４年；フォン・ハインジェ，Ｇ．（ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．）著、分子生物学におけるシーケンス解析（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、１９８７年；グリブスコフ，Ｍ．（Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．）ら編、シーケンス解析プライマー（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ）、Ｍ．ストックトン・プレス（Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９９１年；及びカリロ（Ｃａｒｉｌｌｏ）ら著、アプライド・マセマティクス、ソサイエティ・フォー・インダストリアル・アンド・アプライド・マセマティクス・ジャーナル（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ，ＳＩＡＭ Ｊ）、１９８８年、第４８巻、ｐ．１０７３）があるが、これらに限定されない。
阻害剤：本明細書で使用される通り、用語「阻害剤」は、特定の事象；細胞シグナル；化学経路；酵素反応；細胞プロセス；２つ以上の実体の間の相互作用；生物学的事象；疾患；障害；又は病態の発生を遮断又はその減少を起こすあらゆる作用物質を指す。
初期負荷投与量：本明細書で使用される通り、「初期負荷投与量」は、１つ以上のその後の投与量とは異なり得る治療剤の最初の投与量を指す。初期負荷投与量を使用して、その後の投与量が投与される前に、治療剤の初期濃度又は活性のレベルが達成され得る。
静脈内：本明細書で使用される通り、用語「静脈内」は、血管内の領域を指す。静脈内投与は、典型的には、血管（例えば静脈）への注射による血液中への化合物の送達を指す。
インビトロ：本明細書で使用される通り、用語「インビトロ」は、生物（例えば、動物、植物、又は微生物）内ではなく、人工環境（例えば、試験管又は反応容器内、細胞培養物中、ペトリ皿内など）中で起こる事象を指す。
インビボ：本明細書で使用される通り、用語「インビボ」は、生物（例えば、動物、植物、又は微生物若しくはその細胞若しくは組織）内で起こる事象を指す。
ラクタムブリッジ：本明細書で使用される通り、用語「ラクタムブリッジ」は、分子中の化学基の間にブリッジを形成するアミド結合を指す。いくつかの場合において、ラクタムブリッジは、ポリペプチド中のアミノ酸の間に形成される。
ラクタムブリッジ：本明細書で使用される通り、用語「ラクタムブリッジ」は、分子中の化学基の間にブリッジを形成するアミド結合を指す。いくつかの場合において、ラクタムブリッジは、ポリペプチド中のアミノ酸の間に形成される。
リンカー：本明細書での用語「リンカー」は、２つ以上の実体を結合するのに使用される原子団（例えば１０～１，０００原子）、分子、又は他の化合物を指す。リンカーは、そのような実体を、共有結合性又は非共有結合性の（例えば、イオン性又は疎水性）相互作用により結合し得る。リンカーは、２つ以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位の鎖を含み得る。いくつかの場合において、リンカーは切断可能であり得る。
分時換気量：本明細書で使用される通り、用語「分時換気量」は、１分あたりの吸いこまれた又は対象の肺から吐き出された空気の体積を指す。
非タンパク質構成：本明細書で使用される通り、用語「非タンパク質構成」は、非天然アミノ酸など、非天然の成分を有するものなど、あらゆる非天然のタンパク質を指す。
非タンパク質構成：本明細書で使用される通り、用語「非タンパク質構成」は、非天然アミノ酸など、非天然の成分を有するものなど、あらゆる非天然のタンパク質を指す。
患者：本明細書で使用される通り、「患者」は、治療を探し求めるか若しくは治療を必要とし得て、治療を要求し、治療を受けており、治療を受けるだろう対象、又は特定の疾患若しくは病態のために訓練された専門家のケアを受けている対象を指す。
医薬組成物：本明細書で使用される通り、用語「医薬組成物」は、有効成分を治療上有効であるようにする形態及び量の少なくとも１種の有効成分（例えばＣ５阻害剤）を有する組成物を指す。
薬学的に許容できる：句「薬学的に許容できる」は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合い、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適である化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すように本明細書で使用される。
薬学的に許容できる賦形剤：本明細書での句「薬学的に許容できる賦形剤」は、医薬組成物中に存在し、患者において実質的に非毒性且つ非炎症性である性質を有する、活性薬剤（例えば、活性薬剤ジルコプラン及び／又はその活性代謝物若しくはその変形体）以外のあらゆる成分を指す。いくつかの実施形態において、薬学的に許容できる賦形剤は、活性薬剤を懸濁又は溶解させることが可能なビヒクルである。賦形剤は、例えば：粘着防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、被膜形成剤又はコーティング、着香剤、香料、流動促進剤（流動増大剤）、滑沢剤、保存剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤又は分散化剤、甘味剤、及び水和の水を含み得る。例示的な賦形剤には下記があるがこれらに限定されない：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトール。
血漿コンパートメント：本明細書で使用される通り、用語「血漿コンパートメント」は、血漿により占められる血管内空間を指す。
塩：本明細書で使用される通り、用語「塩」は、カチオン及び結合アニオンでできた化合物を指す。そのような化合物は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）又は酢酸塩、塩化物、炭酸塩、シアン化物、亜硝酸塩、硝酸塩、硫酸塩、及びリン酸塩を含むがこれらに限定されない他の種類の塩を含み得る。用語「塩」は、本明細書に記載されるポリペプチドの塩形態（例えばジルコプラン塩）を指すようにも使用され得る。そのようなポリペプチド塩はジルコプランナトリウム塩を含み得る。
塩：本明細書で使用される通り、用語「塩」は、カチオン及び結合アニオンでできた化合物を指す。そのような化合物は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）又は酢酸塩、塩化物、炭酸塩、シアン化物、亜硝酸塩、硝酸塩、硫酸塩、及びリン酸塩を含むがこれらに限定されない他の種類の塩を含み得る。用語「塩」は、本明細書に記載されるポリペプチドの塩形態（例えばジルコプラン塩）を指すようにも使用され得る。そのようなポリペプチド塩はジルコプランナトリウム塩を含み得る。
試料：本明細書で使用される通り、用語「試料」は、源から採取された、及び／又は分析若しくは処理用に提供されたアリコート又は部分を指す。いくつかの実施形態において、試料は、組織、細胞、又は構成部分（例えば、血液、粘液、リンパ液、滑液、脳脊髄液、唾液、羊水、羊膜帯血液（ａｍｎｉｏｔｉｃ ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ）、尿、膣液、及び精液を含むがこれらに限定されない体液）などの生体源由来である（本明細書では生物学的試料という）。いくつかの実施形態において、試料は、例えば、血漿、血清、脳脊髄液、脊髄液、リンパ液、皮膚の外部片、呼吸器管、腸管、及び泌尿生殖器管、涙、唾液、乳、血液細胞、腫瘍、又は器官を含むがこれらに限定されない生物全体又はその組織、細胞、若しくは構成部分のサブセット、又はその一部若しくは部分から調製されたホモジネート、ライゼート、又は抽出物であり得るか、又はそれを含み得る。いくつかの実施形態において、試料は、タンパク質などの細胞成分を含み得るニュートリエントブロス又はゲルなどの媒体であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態において、「一次」試料は源のアリコートである。いくつかの実施形態において、一次試料は１つ以上の処理（例えば分離、精製など）工程に付されて、分析又は他の使用のための試料が調製される。
皮下：本明細書で使用される通り、用語「皮下」は、皮膚の下の空間を指す。皮下投与は、皮膚の下への化合物の送達である。
対象：本明細書で使用される通り、用語「対象」は、例えば、実験、診断、予防、及び／又は治療目的で、本開示による化合物又は方法が投与又は適用され得るあらゆる生物を指す。典型的な対象は動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタ対象、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）を含む。
対象：本明細書で使用される通り、用語「対象」は、例えば、実験、診断、予防、及び／又は治療目的で、本開示による化合物又は方法が投与又は適用され得るあらゆる生物を指す。典型的な対象は動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタ対象、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）を含む。
実質的に：本明細書で使用される通り、用語「実質的に」は、問題にしている特徴又は性質の全体又は全体に近い程度又は度合を示す定性的状態を指す。生物学分野の当業者は、生物学的及び化学的現象が、完了に至り、及び／又は完全に進行するか、又は絶対的な結果を達成するか若しくは避けることが、皆無ではないとしても稀であることを理解するだろう。したがって、用語「実質的に」は、本明細書において、多くの生物学的及び化学的現象に固有の完全性の潜在的な欠如を記録するように使用される。
治療上有効な量：本明細書で使用される通り、用語「治療上有効な量」は、疾患、障害、及び／又は病態を患っているか又はかかりやすい対象に投与される場合に、疾患、障害、及び／又は病態を治療し、その症状を改善し、診断し、予防し、及び／又はその発症を遅延させるのに充分である、送達される薬剤（例えばＣ５阻害剤）の量を意味する。
１回換気量：本明細書で使用される通り、用語「１回換気量」は、（特別の努力がない状態で）呼吸の間に追い出される空気の通常の肺の容量を指す。
Ｔｍａｘ：本明細書で使用される通り、用語「Ｔｍａｘ」は、対象又は流体中の化合物の最大濃度が維持される期間を指す。
Ｔｍａｘ：本明細書で使用される通り、用語「Ｔｍａｘ」は、対象又は流体中の化合物の最大濃度が維持される期間を指す。
治療すること：本明細書で使用される通り、用語「治療すること」は、特定の疾患、障害、及び／又は病態の１つ以上の症状又は特徴を、部分的又は完全に緩和し、寛解させ、改善し、軽減し、その発症を遅延させ、その進行を阻害し、その重症度を減少させ、及び／又はその発生率を減少させることを指す。治療は、疾患、障害、及び／又は病態と関連する病状を起こすリスクを減少させる目的で、疾患、障害、及び／若しくは病態の徴候を示していない対象に、及び／又は疾患、障害、及び／若しくは病態の早期の徴候しか示していない対象に投与され得る。
治療投与量：本明細書で使用される通り、「治療投与量」は、治療適応症に対処又は緩和する過程で投与される治療剤の１つ以上の投与量を指す。治療投与量は、体液又は生体系中の治療剤の所望の濃度又は活性のレベルを維持するために調整され得る。
分布容積：本明細書で使用される通り、用語「分布容積」又は「Ｖｄｉｓｔ」は、血液又は血漿中と同じ濃度で体内に全量の化合物を含むのに要する流体の体積を指す。分布容積は、化合物が血管外組織に存在する程度を反映し得る。大きい分布容積は、化合物が血漿タンパク質成分と比べて組織成分と結合する傾向を反映する。臨床状況で、Ｖｄｉｓｔを使用して、化合物の負荷投与量を決定し、その化合物の定常状態濃度を達成できる。
等価物及び範囲
当業者は、定型的な実験を利用するのみで、本明細書に記載の本発明による具体的な実施形態の多くの等価物を認識するか、又は確認できるだろう。本発明の範囲は、上記説明に限定されるものではなく、添付される請求項に述べられる通りである。
当業者は、定型的な実験を利用するのみで、本明細書に記載の本発明による具体的な実施形態の多くの等価物を認識するか、又は確認できるだろう。本発明の範囲は、上記説明に限定されるものではなく、添付される請求項に述べられる通りである。
請求項において、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「前記（ｔｈｅ）」などの冠詞は、そうでないと示されない限り又は文脈から明らかでない限り、１つ又は２つ以上を意味し得る。群の１つ以上のメンバーの間に「又は」を含む請求項又は説明は、そうでないと示されない限り又は文脈から明らかでない限り、１つ、２つ以上、又は全ての群メンバーが、所与の製品又はプロセスに存在し、利用され、又は他の点で関係する場合、満たされているとみなされる。本発明は、群のまさに１メンバーが、所与の製品又はプロセスに存在し、利用され、又は他の点で関係する実施形態を含む。本発明は、２つ以上又は群のメンバー全体が、所与の製品又はプロセスに存在し、利用され、又は他の点で関係する実施形態を含む。
用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が開放型であるものとし、追加の要素又は工程の包含を許すが要求しないことも留意される。用語「含んでいる」が本明細書で使用される場合、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」も包含され、開示される。
範囲が与えられる場合、端点は含まれる。さらに、特記されない限り又は文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値が、本発明の異なる実施形態における述べられた範囲内のあらゆる具体的値又は副範囲を、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、その範囲の下限の単位の１０分の１までとり得ることが理解されるべきである。
さらに、従来技術内にある、本開示の任意の特定の実施形態が、請求項のいずれか１つ以上から明確に排除され得ることが理解されるべきである。そのような実施形態は当業者に公知であるとみなされるため、それらは、排除が本明細書中に明確に述べられてないとしても排除され得る。任意の特定の実施形態の本発明の組成物（例えば、任意の核酸又はそれによりコードされるタンパク質；任意の製造方法；任意の使用方法など）は、従来技術の存在に関連するかどうかを問わず、何らかの理由でいずれか１つ以上の請求項から排除され得る。
全ての引用された源、例えば、参照文献、刊行物、データベース、データベースエントリー、及びそこに引用された技術は、引用文中に明白に述べられていないとしても、参照により本願に組み込まれる。引用された源の発言と本願が矛盾する場合、本願中の発言が優先するものとする。
項及び表の見出しは限定的でないものとする。
実施例１．ジルコプラン水溶液の調製
ポリペプチドは、標準的な固相Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ方法を使用して合成した。リバティ（Ｌｉｂｅｒｔｙ）自動マイクロ波ペプチド合成装置（シーイーエム（ＣＥＭ）、マシューズ、ノースカロライナ州）で、リンク（Ｒｉｎｋ）アミド樹脂と共に標準的なプロトコルを使用して合成を実施したが、マイクロ波の能力のない他の自動合成装置も使用できる。全てのアミノ酸は商業的供給源から得た。使用したカップリング試薬は、２－（６－クロロ－１－Ｈ－ベンゾトリアゾール－１イル）－１，１，３，３，－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）であり、塩基はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）であった。ポリペプチドは、９５％ＴＦＡ、２．５％ＴＩＳ、及び２．５％水により３時間樹脂から切断し、エーテルによる沈殿により単離した。粗製のポリペプチドは、Ｃ１８カラムを使用する逆相分取ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水０．１％ＴＦＡの３０分にわたる２０％－５０％の勾配により精製した。純粋なポリペプチドを含むフラクションを回収し、凍結乾燥させ、全ポリペプチドをＬＣ－ＭＳにより分析した。
ポリペプチドは、標準的な固相Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ方法を使用して合成した。リバティ（Ｌｉｂｅｒｔｙ）自動マイクロ波ペプチド合成装置（シーイーエム（ＣＥＭ）、マシューズ、ノースカロライナ州）で、リンク（Ｒｉｎｋ）アミド樹脂と共に標準的なプロトコルを使用して合成を実施したが、マイクロ波の能力のない他の自動合成装置も使用できる。全てのアミノ酸は商業的供給源から得た。使用したカップリング試薬は、２－（６－クロロ－１－Ｈ－ベンゾトリアゾール－１イル）－１，１，３，３，－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）であり、塩基はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）であった。ポリペプチドは、９５％ＴＦＡ、２．５％ＴＩＳ、及び２．５％水により３時間樹脂から切断し、エーテルによる沈殿により単離した。粗製のポリペプチドは、Ｃ１８カラムを使用する逆相分取ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水０．１％ＴＦＡの３０分にわたる２０％－５０％の勾配により精製した。純粋なポリペプチドを含むフラクションを回収し、凍結乾燥させ、全ポリペプチドをＬＣ－ＭＳにより分析した。
国際公開第２０１７１０５９３９号及び国際公開第２０１８１０６８５９号に記載される（ＣＡＳ番号１８４１１３６－７３－９も参照されたい）ように、ジルコプラン（配列番号１）は、１５個のアミノ酸（そのうち４つは非天然アミノ酸である）、アセチル化Ｎ－末端、及びＣ末端カルボン酸を含む環状ペプチドとして調製された。コアペプチドのＣ末端リジンは修飾された側鎖を有し、Ｎ－ε－（ＰＥＧ２４－γ－グルタミン酸－Ｎ－α－ヘキサデカノイル）リジン残基を形成する。この修飾された側鎖は、パルミトイル基により誘導体化されたＬ－γグルタミン酸残基に結合したポリエチレングリコールスペーサ（ＰＥＧ２４）を含む。ジルコプランの環化は、Ｌ－Ｌｙｓ１及びＬ－Ａｓｐ６の側鎖の間のラクタムブリッジによるものである。ジルコプラン中のアミノ酸は全てＬ－アミノ酸である。ジルコプランは、３５６２．２３ｇ／ｍｏｌの分子量及びＣ１７２Ｈ２７８Ｎ２４Ｏ５５の化学式を有する。
エクリズマブと同様に、ジルコプランは、Ｃ５のＣ５ａ及びＣ５ｂへのタンパク質分解切断を遮断する。エクリズマブとは違い、ジルコプランはＣ５ｂにも結合してＣ６結合を遮断でき、それがその後のＭＡＣの集合を妨げる。
ジルコプランを、７．０のｐＨの５０ｍＭリン酸ナトリウム及び７５．７ｍＭ塩化ナトリウムの製剤中に４０ｍｇ／ｍＬのジルコプランを含む、注射用水溶液として調製した。生じた組成物を使用して、現行の適正製造基準（ｃＧＭＰ）に従って医薬品を調製したが、医薬品は、フィンガーフランジ及びプランジャーロッドを有する針安全性自己投与装置（ウルトラセーフプラス（ＵＬＴＲＡＳＡＦＥ ＰＬＵＳ）（商標）、ベクトン・ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ）、フランクリン・レイクス、ニュージャージー州）内に配置された２９ゲージの１２．７ｍｍ（１／２インチ）ステーキドニードル（ｓｔａｋｅｄ ｎｅｅｄｌｅ）と共に１ｍｌガラスシリンジを含んでいた。
実施例２．ジルコプラン投与及び保存
皮下（ＳＣ）又は静脈内（ＩＶ）注射によりジルコプランを投与し、投与される投与量（投与量体積）をｍｇ／ｋｇの方式で対象体重に基づいて調整する。これは、１組の固定された投与量と、１組の体重が並んだ組合せ表（ｂｒａｃｋｅｔ）を使用して達成する。全体として、ヒト投薬は、４３～１０９ｋｇ（表２参照）の幅広い体重範囲を支持する。注入体積はおよそ０．４ｍＬ～０．８ｍＬである。より多い体重（１０９ｋｇ超）を呈する対象には、個々の場合に応じて、メディカルモニターと相談して対応する。
皮下（ＳＣ）又は静脈内（ＩＶ）注射によりジルコプランを投与し、投与される投与量（投与量体積）をｍｇ／ｋｇの方式で対象体重に基づいて調整する。これは、１組の固定された投与量と、１組の体重が並んだ組合せ表（ｂｒａｃｋｅｔ）を使用して達成する。全体として、ヒト投薬は、４３～１０９ｋｇ（表２参照）の幅広い体重範囲を支持する。注入体積はおよそ０．４ｍＬ～０．８ｍＬである。より多い体重（１０９ｋｇ超）を呈する対象には、個々の場合に応じて、メディカルモニターと相談して対応する。
ジルコプランを２℃～８℃［３６°Ｆ～４６°Ｆ］で保存する。いったん対象に分配されると、ジルコプランを制御された室温（２０℃～２５℃［６８°Ｆ～７７°Ｆ］）で最長３０日間保存し、高温又は光への曝露などの過度の温度変動の源から保護する。室温から外れたジルコプランの保存は避けることが好ましい。ジルコプランは、これらの条件下で最長３０日間保存できる。
実施例３．ＡＬＳのジルコプラン治療
ランダム化二重盲検プラセボ対照試験とそれに続く非盲検長期延長の一部として、ジルコプランによるＡＬＳ治療を実施する。試験参加者は、衰弱の開始から３年以下で、（性別、年齢、及び身長に基づいて）５０パーセント超の予測される肺活量、及びスクリーニングの時点で３０日間以上のリルゾール又はエダラボン（少なくとも１つ以上の治療サイクル）の投薬がないか又は安定な投薬を有する、可能性がある、ほぼ確実な、臨床検査の裏付けがあるほぼ確実な、又は確実なＡＬＳ（改訂エル・エスコリアル基準に従う、ルドルフ，Ａ（Ｌｕｄｏｌｐｈ，Ａ．）ら著、エーエルエス・アンド・エフディ（ＡＬＳ ａｎｄ ＦＤ）、２０１５年、アーリー・オンライン（Ｅａｒｌｙ Ｏｎｌｉｎｅ）：１～２参照）と診断されたＡＬＳを有する家族性及び孤発性の両方のＡＬＳ患者集団の個人を含む、ＡＬＳと診断された個人の広い患者集団から選択する。
ランダム化二重盲検プラセボ対照試験とそれに続く非盲検長期延長の一部として、ジルコプランによるＡＬＳ治療を実施する。試験参加者は、衰弱の開始から３年以下で、（性別、年齢、及び身長に基づいて）５０パーセント超の予測される肺活量、及びスクリーニングの時点で３０日間以上のリルゾール又はエダラボン（少なくとも１つ以上の治療サイクル）の投薬がないか又は安定な投薬を有する、可能性がある、ほぼ確実な、臨床検査の裏付けがあるほぼ確実な、又は確実なＡＬＳ（改訂エル・エスコリアル基準に従う、ルドルフ，Ａ（Ｌｕｄｏｌｐｈ，Ａ．）ら著、エーエルエス・アンド・エフディ（ＡＬＳ ａｎｄ ＦＤ）、２０１５年、アーリー・オンライン（Ｅａｒｌｙ Ｏｎｌｉｎｅ）：１～２参照）と診断されたＡＬＳを有する家族性及び孤発性の両方のＡＬＳ患者集団の個人を含む、ＡＬＳと診断された個人の広い患者集団から選択する。
ジルコプラン及びマッチングプラセボは、自己投与装置内に２９ゲージ、１２．７ｍｍ（１／２インチ）のステーキドニードルが配置された１ｍＬガラスシリンジ（ビーディー（ＢＤ）ウルトラセーフプラス（ＵＬＴＲＡＳＡＦＥ ＰＬＵＳ）（商標）自己投与装置、ビーディー（ＢＤ）、フランクリン・レイクス、ニュージャージー州）に事前充填された滅菌された保存剤不含の水溶液として供給する。充填体積は、正確なｍｇ／ｋｇ投与量範囲を達成するように、対象の体重範囲に基づいて調整する。対象に、ＳＣ投与量を毎日自己投与するように指示する。
治療期間の間、対象は、所定の間隔でクリニックに戻り、安全性、忍容性、及び有効性を評価する。試験の主要評価項目は、ベースラインから２４週間の治療へのＡＬＳ機能評価スケール改訂版（ＡＬＳＦＲＳ－Ｒ）スコアの変化である。Ｃ５、ジルコプラン、及びあらゆるジルコプラン代謝物の血漿及びＣＳＦ濃度を、試験の間に採取した試料から評価する。溶血アッセイ及びＣ５切断産物の検出のアッセイにより、試料を補体活性に関しても試験する。
臨床来院の間に実施する種々の評価を使用して、治療有効性も決定する。これらには、肺活量（ＳＶＣ）評価、徒手筋力測定（ＨＨＤ）による筋強度評価、会話能力評価（調音精度、発声速度、声に出された音声信号のパーセント、発声長さ、子音長さ、及び鼻音性の１つ以上の評価を含む）、及びＡＬＳバイオマーカプロファイル評価［ニューロフィラメント重鎖（ｐＮｆＨ）、ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）、ニューロトロフィン受容体ｐ７５細胞外ドメイン（ｐ７５ＥＣＤ）、可溶性Ｃ５ｂ－９、及びＣ５切断産物の１つ以上のレベルの評価を含む］がある。一部の有効性決定は、スマートデバイス（例えば、ウォッチ、モバイルフォン、コンピュータなど）の使用により実施できる自宅での自己評価を含む。
他の臨床検査評価も臨床来院の間に実施する。これらには、血液学パネル評価（ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板数、赤血球指数、総赤血球数、総白血球数、並びに白血球及び分画）；血液化学パネル／肝機能試験（アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルブミン、アルカリホスファターゼ、炭酸水素塩、血液尿素窒素、カルシウム、塩化物、クレアチニン、グルコース、マグネシウム、リン酸塩、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン及び総タンパク、並びに尿酸）；及び尿検査（アルブミン、ビリルビン、血液、透明性、色、グルコース、ケトン、硝酸塩、ｐＨ、タンパク質、比重、ウロビリノーゲン、及び白血球スクリーン）がある。標準的な１２誘導ＥＣＧも、得られたトレーシングの再調査のために実施する。身体的及び神経学的調査を実施して、頭／頸部、眼、耳、鼻／喉、心血管系、肺、腹部、筋骨格系、中枢神経系、四肢、及び皮膚を調査する。
ジルコプランにより治療された対象は、減少した又は安定化された疾患重症度を示す。
実施例４．ＣＳＦ中の補体Ｃ５活性の直接評価
ジルコプランにより又はジルコプランなしで治療されたヒト対象から得られた脳脊髄液（ＣＳＦ）試料を、補体活性及び関連するバイオマーカに関してアッセイする。ＣＳＦ試料中のＣ５活性レベルは、ＣＳＦ試料をＣ５枯渇正常ヒト血清と合わせ、（ＣＳＦ誘導Ｃ５に基づく）赤血球溶解を促進する能力を試験することにより評価する。ＣＳＦ試料を、ジルコプランレベル、Ｃ５レベル、及びＣ５活性バイオマーカ［例えば可溶性Ｃ５ｂ－９（ｓＣ５ｂ－９）］のレベルに関しても分析する。ジルコプランにより治療された対象由来の試料は、より低い溶血活性レベル及びＣ５活性バイオマーカのより低いレベルを示したが、レベルは治療に依存するジルコプラン阻害剤レベルと相関していた。
実施例４．ＣＳＦ中の補体Ｃ５活性の直接評価
ジルコプランにより又はジルコプランなしで治療されたヒト対象から得られた脳脊髄液（ＣＳＦ）試料を、補体活性及び関連するバイオマーカに関してアッセイする。ＣＳＦ試料中のＣ５活性レベルは、ＣＳＦ試料をＣ５枯渇正常ヒト血清と合わせ、（ＣＳＦ誘導Ｃ５に基づく）赤血球溶解を促進する能力を試験することにより評価する。ＣＳＦ試料を、ジルコプランレベル、Ｃ５レベル、及びＣ５活性バイオマーカ［例えば可溶性Ｃ５ｂ－９（ｓＣ５ｂ－９）］のレベルに関しても分析する。ジルコプランにより治療された対象由来の試料は、より低い溶血活性レベル及びＣ５活性バイオマーカのより低いレベルを示したが、レベルは治療に依存するジルコプラン阻害剤レベルと相関していた。
実施例５．中枢神経系補体合成
Ｃ５欠損マウスにヒト肝臓を移植して、ヒトＣ５の発現を可能にした。その後の時点で、マウスを安楽死させ、血清及び脳組織試料をヒトＣ５レベルに関して分析した。ヒトＣ５はマウス血清中に検出されたが、脳組織中では検出されなかった。これらの結果は、Ｃ５が血液脳関門（ＢＢＢ）を越えず、脳内での発現が局所の合成によるものであることを示す。
Ｃ５欠損マウスにヒト肝臓を移植して、ヒトＣ５の発現を可能にした。その後の時点で、マウスを安楽死させ、血清及び脳組織試料をヒトＣ５レベルに関して分析した。ヒトＣ５はマウス血清中に検出されたが、脳組織中では検出されなかった。これらの結果は、Ｃ５が血液脳関門（ＢＢＢ）を越えず、脳内での発現が局所の合成によるものであることを示す。
実施例６．補体活性バイオマーカ分析
ＡＬＳを有するヒト対象（ｎ＝２０）又はＡＬＳでないヒト対象（ｎ＝１４）からのＣＳＦ及び対等な血清試料を、Ｃ５及び補体活性バイオマーカのレベルに関して評価した。Ｃ５レベルは、市販のキット（カタログ番号ａｂ１２５９６３；アブカム（Ａｂｃａｍ）、ケンブリッジ、英国）を製造業者の説明に従って使用して、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）により評価した。補体活性バイオマーカは、キデルコンプリメントマルチプレックス（Ｑｕｉｄｅｌ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ）ＬＬＯＱアッセイ（キデルコーポレーション（Ｑｕｉｄｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、サンディエゴ、カリフォルニア州）により評価した。結果を表３に表す。表中で、ｐ値は、対応する健康な対照レベルに対して有意であるレベルを表す（マン・ホイットニー検定により決定）。
ＡＬＳを有するヒト対象（ｎ＝２０）又はＡＬＳでないヒト対象（ｎ＝１４）からのＣＳＦ及び対等な血清試料を、Ｃ５及び補体活性バイオマーカのレベルに関して評価した。Ｃ５レベルは、市販のキット（カタログ番号ａｂ１２５９６３；アブカム（Ａｂｃａｍ）、ケンブリッジ、英国）を製造業者の説明に従って使用して、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）により評価した。補体活性バイオマーカは、キデルコンプリメントマルチプレックス（Ｑｕｉｄｅｌ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ）ＬＬＯＱアッセイ（キデルコーポレーション（Ｑｕｉｄｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、サンディエゴ、カリフォルニア州）により評価した。結果を表３に表す。表中で、ｐ値は、対応する健康な対照レベルに対して有意であるレベルを表す（マン・ホイットニー検定により決定）。
補体活性バイオマーカＣ５ａ、ｓＣ５ｂ－９、及びＢｂのレベルは、健康な対照由来の試料と比べてＡＬＳ ＣＳＦ試料中で有意に上昇していた。試験した全補体活性バイオマーカのレベルは、ＡＬＳを有する対象由来の血清試料中で有意に上昇していた。興味深いことに、健康な対象とＡＬＳを有する対象の間でＣ５ ＣＳＦ又は血清レベルに統計的に有意な差は全く観察されなかったが、これは、Ｃ５が消費されるとすぐにＣＳＦ及び血清コンパートメント中で補充されていることを示す。Ｃ５のＣＳＦレベルは血清レベルの約６００分の１であった。全体として、これらの結果は、対象血清中の補体活性バイオマーカ並びに対象ＣＳＦ中のＣ５ａ、ｓＣ５ｂ－９、及びＢｂレベルがＡＬＳと相関することを示す。
各対象のＣＳＦアルブミンレベルの血漿アルブミンレベルに対する比を計算して、アルブミン商値をＢＢＢ透過性の尺度として得た。アルブミン商値は、ＡＬＳを有する対象の４７％及び健康な対象のわずか７％にＢＢＢ障害（９．０を超える）を示した。アルブミン商決定に基づくＢＢＢ障害あり（図１）及びＢＢＢ障害なし（図２）の対象の間で、ＣＳＦバイオマーカレベルを比較して、補体活性及び最も重要な補体活性化経路（古典、別、又はレクチン経路）を評価した。別活性化経路（Ｃ３ａ、Ｂａ、及びＢｂ）のマーカは、ＢＢＢ障害を有する対象のＣＳＦ中で有意に上昇していた（図１）。興味深いことに、別経路ではなく古典又はレクチン活性化経路のマーカのみが、対応する血漿中で類似のバイオマーカ分析により観察された。
実施例７．副次集団分析
補体活性バイオマーカ分析を、ほぼ確実なＡＬＳを有するヒト対象由来のＣＳＦ及び対等な血漿試料で実施し、結果を、確実なＡＬＳを有する対象及び健康な対照（上記実施例６に記載の通り）由来のものと比較した。「確実な」又は「ほぼ確実な」ＡＬＳを有する対象は、ブルックス ＲＢ（Ｂｒｏｏｋｓ ＲＢ）ら著、アミオトロフィック・ラテラル・スクレローシス・アンド・アザー・モータ・ニューロン・ディスオーダーズ（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒ Ｏｔｈｅｒ Ｍｏｔｏｒ Ｎｅｕｒｏｎ Ｄｉｓｏｒｄ．）２０００年１２月；第１巻（５号）：ｐ．２９３～９に記載される改訂エル・エスコリアル基準に従って特定した。試料を得て分析した元の対象に関連する完全な詳細を表４に表す。
補体活性バイオマーカ分析を、ほぼ確実なＡＬＳを有するヒト対象由来のＣＳＦ及び対等な血漿試料で実施し、結果を、確実なＡＬＳを有する対象及び健康な対照（上記実施例６に記載の通り）由来のものと比較した。「確実な」又は「ほぼ確実な」ＡＬＳを有する対象は、ブルックス ＲＢ（Ｂｒｏｏｋｓ ＲＢ）ら著、アミオトロフィック・ラテラル・スクレローシス・アンド・アザー・モータ・ニューロン・ディスオーダーズ（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒ Ｏｔｈｅｒ Ｍｏｔｏｒ Ｎｅｕｒｏｎ Ｄｉｓｏｒｄ．）２０００年１２月；第１巻（５号）：ｐ．２９３～９に記載される改訂エル・エスコリアル基準に従って特定した。試料を得て分析した元の対象に関連する完全な詳細を表４に表す。
分析した血漿試料において、Ｃ５ａ（図３）、ｓＣ５ｂ９（図４）、Ｃ３ａ（図５）、及びＣ４ａ（図６）レベルは、健康な対照と比べて、（確実とほぼ確実を合わせた）ＡＬＳを有する対象において有意に上昇していた。Ｂａ（図７）、Ｂｂ（図８）、ｆＨ（図９）、及びｆＩ（図１０）バイオマーカレベルの差異は、健康な対照血漿と（確実とほぼ確実なＡＬＳを合わせた）対象ＡＳＬ由来の血漿の間で有意でなかった。ＣＳＦにおいて、Ｃ５ａ（図１１）及びｓＣ５ｂ９（図１２）レベルのみが、健康な対照由来のＣＳＦと比べて確実又はほぼ確実なＡＬＳで有意に上昇していた一方で、Ｃ３ａ（図１３）、Ｃ４ａ（図１４）、Ｂａ（図１５）、Ｂｂ（図１６）、ｆＨ（図１７）、及びｆＩ（図１８）バイオマーカレベルはそうではなかった。
アルブミン商値も、確実又はほぼ確実なＡＬＳを有する対象と健康な対照対象の間で比べた（図１９参照）。健康な対照の７％のみと比べて、確実又はほぼ確実なＡＬＳを有する対象の３６％が血液脳関門障害を有すると決定された。
全体として、ＣＳＦ中で産生されるＣ５ａ及びｓＣ５ｂ－９レベルは、血漿中に見られるものと相関しなかった。この知見は、ＢＢＢ障害がない状態のＣＳＦ中の補体分解物の観察される上昇と併せて、末梢における活性から独立しているＡＬＳにおける局所ＣＮＳ補体活性を支持する。
神経軸索変性（ＮｆＬ及びｐＮｆＨ）及び神経炎症［キトトリオシダーゼ－１（ＣＨＩＴ１）及びキチナーゼ－３－様タンパク質１（ＹＫＬ－４０）］と関連するバイオマーカのレベルも、健康な対照対象及びほぼ確実又は確実なＡＬＳを有する対象由来のＣＳＦ試料中で分析した。ＮｆＬ及びｐＮｆＨレベルは両方とも、健康な対照と比べて、ほぼ確実又は確実なＡＬＳを有する対象由来のＣＳＦ中で上昇していた（図２０）。ＣＨＩＴ１のレベルも、健康な対照と比べてＡＬＳを有する対象由来のＣＳＦ試料中で上昇していた一方で、ＹＫＬ－４０レベルに統計的な差異は観察されなかった（図２１）。
実施例８．拡大された副次集団分析
先の実施例に記載した補体活性バイオマーカ分析を、健康なヒト対照対象、ほぼ確実なＡＬＳを有するヒト対象、又は確実なＡＬＳを有するヒト対象由来の追加のＣＳＦ及び対等な血漿試料で繰り返した。「確実な」又は「ほぼ確実な」ＡＬＳを有する対象は、ブルックス ＲＢ（Ｂｒｏｏｋｓ ＲＢ）ら著、アミオトロフィック・ラテラル・スクレローシス・アンド・アザー・モータ・ニューロン・ディスオーダーズ（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒ Ｏｔｈｅｒ Ｍｏｔｏｒ Ｎｅｕｒｏｎ Ｄｉｓｏｒｄ．）２０００年１２月；第１巻（５号）：ｐ．２９３～９に記載される改訂エル・エスコリアル基準に従って特定した。拡大された分析において、「ほぼ確実な」ＡＬＳを有する対象は、（１）少なくとも２つの領域における上位運動ニューロン（ＵＭＮ）及び下位運動ニューロン（ＬＭＮ）徴候が存在し、ＵＭＮ徴候がＬＭＮ徴候より頭側（ｒｏｓｔｒａｌ ｔｏ）にあることに基づいて診断された対象；並びに（２）１つの領域におけるＵＭＮ及びＬＭＮ徴候の存在並びに別の領域におけるＬＭＮ侵襲の筋電図検査（ＥＭＧ）による証拠があることに基づいて臨床検査の裏付けがあるほぼ確実なＡＬＳと診断された対象を含んでいた。試料が得られ分析された元の対象に関連する完全な詳細を表５に表す。
先の実施例に記載した補体活性バイオマーカ分析を、健康なヒト対照対象、ほぼ確実なＡＬＳを有するヒト対象、又は確実なＡＬＳを有するヒト対象由来の追加のＣＳＦ及び対等な血漿試料で繰り返した。「確実な」又は「ほぼ確実な」ＡＬＳを有する対象は、ブルックス ＲＢ（Ｂｒｏｏｋｓ ＲＢ）ら著、アミオトロフィック・ラテラル・スクレローシス・アンド・アザー・モータ・ニューロン・ディスオーダーズ（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒ Ｏｔｈｅｒ Ｍｏｔｏｒ Ｎｅｕｒｏｎ Ｄｉｓｏｒｄ．）２０００年１２月；第１巻（５号）：ｐ．２９３～９に記載される改訂エル・エスコリアル基準に従って特定した。拡大された分析において、「ほぼ確実な」ＡＬＳを有する対象は、（１）少なくとも２つの領域における上位運動ニューロン（ＵＭＮ）及び下位運動ニューロン（ＬＭＮ）徴候が存在し、ＵＭＮ徴候がＬＭＮ徴候より頭側（ｒｏｓｔｒａｌ ｔｏ）にあることに基づいて診断された対象；並びに（２）１つの領域におけるＵＭＮ及びＬＭＮ徴候の存在並びに別の領域におけるＬＭＮ侵襲の筋電図検査（ＥＭＧ）による証拠があることに基づいて臨床検査の裏付けがあるほぼ確実なＡＬＳと診断された対象を含んでいた。試料が得られ分析された元の対象に関連する完全な詳細を表５に表す。
各下位群中に検出された平均バイオマーカレベルを表６に示す。表中で、ｐ値は対応する健康な対照レベルに対して有意であるレベルを表す（クラスカル・ウォリス検定により決定された）。
Ｃ５レベルにおいて有意差がないことが、健康な対照又はＡＬＳ試料群の間で検出された。分析された血漿試料中で、ｓＣ５ｂ９、Ｃ３ａ、及びＣ４ａレベルは、健康な対照と比べて、確実なＡＬＳを有する対象中で有意に上昇していたが、ほぼ確実なＡＬＳを有する対象ではそうではなかった。ほぼ確実なＡＬＳ対象由来の試料において、Ｂｂレベルのみが健康な対照レベルからの有意差を示した。Ｃ５ａ及びｓＣ５ｂ９レベルは、健康な対照と比べて、確実又はほぼ確実なＡＬＳを有する対象由来のＣＳＦ試料中で有意に上昇していた。Ｃ３ａ及びｆＩレベルは、健康な対照由来のＣＳＦと比べて、ほぼ確実なＡＬＳのみで有意に上昇していた。
先に観察された通り、ＣＳＦ中で産生されたＣ５ａ及びｓＣ５ｂ－９レベルは血漿中で観察されたものと相関しなかったが、末梢における活性から独立しているＡＬＳにおける局所ＣＮＳ補体活性をさらに示す。
拡大された試料セットにおいて、確実又はほぼ確実なＡＬＳを有する対象の２９％を、ＢＢＢ障害（アルブミン商値＞９．０）を有すると決定した。ＢＢＢ障害なし（Ｎ＝２６）又はＢＢＢ障害あり（Ｎ＝１０）と関連するＡＬＳ ＣＳＦ試料（確実及びほぼ確実な）中に検出された平均バイオマーカレベルを、健康な対照ＣＳＦ試料由来のレベルと共に表７中に示す。表中で、ｐ値は対応する健康な対照レベルに対して有意であるレベルを表す（クラスカル・ウォリス検定により決定された）。
Ｃ５ａ及びｓＣ５ｂ－９のレベルは、ＢＢＢ障害なし及びＢＢＢ障害ありの両方と関連するＡＬＳ ＣＦＳにおいて有意に上昇していた一方で、Ｃ３ａ、Ｂａ、Ｂｂ、ｆＨ、及びｆＩは、ＢＢＢ障害と関連するＡＬＳ ＣＳＦ中でのみ有意に上昇していた。
Claims (117)
- 筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有するか又は有すると疑われる対象を治療する方法であって、補体阻害剤を前記対象に投与することを含み、前記補体阻害剤が、前記対象により経験されるＡＬＳの１つ以上の作用を減少させ、予防し、安定化し、又は逆転させる、方法。
- 前記補体阻害剤がＣ５阻害剤を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記補体阻害剤がジルコプランを含む、請求項１又は２に記載の方法。
- 治療に先立ち
対象ＡＬＳ疾患重症度が上昇しており；及び／又は
対象ＡＬＳ疾患重症度が特定の速度で増加しつつあり；並びに
前記補体阻害剤による治療が
対象ＡＬＳ疾患重症度を安定化若しくは減少させ；及び／又は
対象ＡＬＳ疾患重症度が増加しつつある前記特定の速度を減少させる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。 - 対象ＡＬＳ疾患重症度の変化がＡＬＳ機能評価スケール改訂版（ＡＬＳＦＲＳ－Ｒ）により測定される、請求項４に記載の方法。
- 治療に先立ち、対象呼吸機能が減少しており、及び／又は特定の速度で低下しつつあり；及び前記補体阻害剤による治療が対象呼吸機能を安定化若しくは改善し、及び／又は対象呼吸機能が低下しつつある前記特定の速度を減少させる、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 対象呼吸機能の変化が肺活量（ＳＶＣ）により評価される、請求項６に記載の方法。
- 治療に先立ち、対象筋強度が減少しており、及び／又は特定の速度で低下しつつあり；及び前記補体阻害剤による治療が対象筋強度を安定化若しくは改善し、及び／又は対象筋強度が低下しつつある前記特定の速度を減少させる、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- 対象筋強度の変化が徒手筋力測定（ＨＨＤ）により測定される、請求項８に記載の方法。
- 前記補体阻害剤治療が対象会話能力を安定化若しくは改善し；及び／又は対象会話能力低下の速度を安定化若しくは改善する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象会話能力が、調音精度、発声速度、声に出された音声信号のパーセント、発声長さ、子音長さ、及び鼻音性の１つ以上を含む、請求項１０に記載の方法。
- 補体阻害剤治療が、対象ＡＬＳバイオマーカプロファイルを安定化若しくは改善し；及び／又は対象ＡＬＳバイオマーカプロファイル変化の速度を安定化若しくは改善する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象ＡＬＳバイオマーカプロファイルが、ニューロフィラメント重鎖（ｐＮｆＨ）、ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）、Ｃ５、及び補体活性バイオマーカの１つ以上から選択されるバイオマーカを含む、請求項１２に記載の方法。
- 前記補体活性バイオマーカが、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択される、請求項１３に記載の方法。
- 前記補体活性バイオマーカが、対象脳脊髄液（ＣＳＦ）、血漿、及び／又は血清中に検出される、請求項１４に記載の方法。
- 前記対象が重症筋無力症を有するか又は有すると疑われる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が少なくとも１種の自己抗体に陽性である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも１種の自己抗体が、抗アセチルコリン受容体抗体、抗ＬＤＬ受容体関連タンパク質４、抗アグリン、及び抗筋関連受容体型チロシンキナーゼの１つ以上を含む、請求項１７に記載の方法。
- 前記対象が血液脳関門機能障害を有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血液脳関門機能障害が、対象のアルブミン商を決定することにより評価される、請求項１９に記載の方法。
- 前記対象が、改訂エル・エスコリアル基準に基づいて、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有すると決定される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
- 対象のＡＬＳを診断する方法であって、前記対象又は前記対象由来の生体試料と関連する補体活性を検出及び／又は定量化すること並びに検出及び／又は定量化された補体活性に基づいてＡＬＳを有する前記対象を診断することを含む、方法。
- 補体活性検出及び／又は定量化が、補体活性バイオマーカを検出及び／又は定量化することを含む、請求項２２に記載の方法。
- 前記補体活性バイオマーカが、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択される、請求項２３に記載の方法。
- 前記補体活性バイオマーカが、対象ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出及び／又は定量化される、請求項２３又は２４に記載の方法。
- 対象のＡＬＳをモニタリングする方法であって、
最初の時点の若しくは最初の期間にわたる前記対象；又は
前記最初の時点の若しくは前記最初の期間にわたる前記対象から得られた生体試料；
と関連する補体活性を検出及び／又は定量化すること：
その後の時点の若しくはその後の期間にわたる前記対象；又は
前記その後の時点の若しくは前記その後の期間にわたる前記対象から得られた生体試料；
と関連する補体活性を検出及び／又は定量化すること：並びに
前記最初の時点又は期間と前記その後の時点又は期間の間に検出及び／又は定量化される補体活性の変化を評価することにより、前記対象のＡＬＳをモニタリングすること
を含む、方法。 - 補体活性検出及び／又は定量化が、補体活性バイオマーカを検出及び／又は定量化することを含む、請求項２６に記載の方法。
- 前記補体活性バイオマーカが、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択される、請求項２７に記載の方法。
- 前記補体活性バイオマーカが、対象ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出及び／又は定量化される、請求項２７又は２８に記載の方法。
- 前記対象が、改訂エル・エスコリアル基準に基づいて、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有すると決定される、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＬＳを有するか又はＡＬＳを有すると疑われる対象を２つ以上の群に層別化する方法であって、各対象又は各対象由来の生体試料と関連する補体活性を検出及び／又は定量化すること並びに検出及び／又は定量化された補体活性に基づいて、各対象を前記２つ以上の群の少なくとも１つに割り当てることを含む、方法。
- 補体活性検出及び／又は定量化が、補体活性バイオマーカを検出及び／又は定量化することを含む、請求項３１に記載の方法。
- 前記補体活性バイオマーカが、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択される、請求項３２に記載の方法。
- 前記補体活性バイオマーカが、対象ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出及び／又は定量化される、請求項３２又は３３に記載の方法。
- ＡＬＳでない対象におけるＣＳＦ、血漿、及び／又は血清補体活性バイオマーカレベルと比べて上昇したＣＳＦ、血漿、及び／又は血清補体活性バイオマーカレベルに基づいて、対象が治療群に割り当てられる、請求項３４に記載の方法。
- 前記治療群が補体阻害剤治療の適格性を特徴とする、請求項３５に記載の方法。
- 前記補体阻害剤治療がジルコプラン治療を含む、請求項３６に記載の方法。
- 前記対象が、改訂エル・エスコリアル基準に基づいて、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有すると決定される、請求項３１～３７のいずれか一項に記載の方法。
- 投与される補体阻害剤の投与量及び／又はレジメンが、治療に先立ち前記対象から得られたＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出された補体活性バイオマーカのレベルに基づいて決定される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
- 治療に先立ち前記対象から得られたＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出された前記補体活性バイオマーカが、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択される、請求項３９に記載の方法。
- 投与される補体阻害剤の投与量及び／又はレジメンが、１つ以上の先の補体阻害剤投与の後に、１つ以上の先の投与の後で前記対象から得られたＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出された補体活性バイオマーカのレベルに基づいて調整される、請求項１～２１、３９、及び４０のいずれか一項に記載の方法。
- １つ以上の先の投与の後に前記対象から得られたＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出された前記補体活性バイオマーカが、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択される、請求項４１に記載の方法。
- 投与される前記補体阻害剤がジルコプランである、請求項３９～４２のいずれか一項に記載の方法。
- 血液脳関門障害を有するか又は有すると疑われている、補体関連の適応症を有する対象を治療する方法であって、補体阻害剤を前記対象に投与することを含み、前記補体阻害剤が、前記補体関連の適応症の１つ以上の作用を減少させ、予防し、安定化し、又は逆転させる、方法。
- 前記補体阻害剤がＣ５阻害剤を含む、請求項４４に記載の方法。
- 前記補体阻害剤がジルコプランを含む、請求項４４又は４５に記載の方法。
- 前記補体関連の適応症が神経筋の炎症性適応症を含む、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経筋の炎症性適応症がＡＬＳを含む、請求項４７に記載の方法。
- 前記対象が、改訂エル・エスコリアル基準に基づいて、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有すると決定される、請求項４８に記載の方法。
- 前記対象が、前記対象のアルブミン商を決定することにより血液脳関門障害に関して評価される、請求項４４～４９のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＬＳを有するか又は有すると疑われる対象を補体阻害剤による治療のために選択する方法であって、
対象試料中の、神経軸索変性バイオマーカ、神経炎症バイオマーカ、及び補体活性バイオマーカの１つ以上から選択される少なくとも１種のバイオマーカの存在又はレベルを評価すること；並びに
前記対象試料中の前記少なくとも１種のバイオマーカの存在又はレベルの評価に基づいて、前記対象を前記補体阻害剤による治療のために選択すること
を含む、方法。 - 前記対象試料が血漿試料及び／又はＣＳＦ試料を含む、請求項５１に記載の方法。
- 前記神経軸索変性バイオマーカが、ｐＮｆＨ又はＮｆＬである、請求項５１又は５２に記載の方法。
- 前記神経炎症バイオマーカが、単球化学誘引タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、キトトリオシダーゼ－１（ＣＨＩＴ１）、又はキチナーゼ－３－様タンパク質１（ＹＫＬ－４０）である、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記補体活性バイオマーカが、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、ｓＣ５ｂ－９、Ｃ５ｂ６複合体、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、又はＨ因子である、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記補体阻害剤がジルコプランを含む、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の方法。
- Ｎｆｌ、ｐＮｆＨ、ＣＨＩＴ１、Ｃ５ａ、及びｓＣ５ｂ－９の１つ以上のレベルが、ＡＬＳでない対象由来の対象試料中のレベルに対して、前記対象試料中で上昇している、請求項５６に記載の方法。
- 前記対象試料及びＡＬＳでない対象由来の前記対象試料がＣＳＦを含む、請求項５７に記載の方法。
- 前記対象試料が血液脳関門機能障害を有する対象から得られる、請求項５８に記載の方法。
- Ｃ３ａ、Ｂｂ、及びＢａの１つ以上が、ＡＬＳでない対象由来の対象試料中のレベルに対して、前記対象試料中で上昇している、請求項５９に記載の方法。
- 前記対象試料及びＡＬＳでない対象由来の前記対象試料が血漿を含む、請求項５７に記載の方法。
- Ｃ３ａが、ＡＬＳでない対象由来の対象試料中のレベルに対して、前記対象試料中で上昇している、請求項６１に記載の方法。
- ＡＬＳを有するか又はＡＬＳを有すると疑われる対象を治療する方法であって、
請求項５１～６２のいずれか一項に記載の方法に従って、前記対象を補体阻害剤による治療のために選択すること；及び
前記補体阻害剤を前記対象に投与すること
を含む、方法。 - 前記補体阻害剤がジルコプランを含む、請求項６３に記載の方法。
- ＡＬＳを有するか又は有すると疑われる対象を治療する方法に使用するための補体阻害剤を含む組成物であって、前記対象により経験されるＡＬＳの１つ以上の作用を減少させ、予防し、安定化し、又は逆転させる組成物。
- 前記補体阻害剤がＣ５阻害剤を含む、請求項６５に記載の使用のための組成物。
- 前記補体阻害剤がジルコプランを含む、請求項６５又は６６に記載の使用のための組成物。
- 治療に先立ち、
対象ＡＬＳ疾患重症度が上昇しており；及び／又は
対象ＡＬＳ疾患重症度が特定の速度で増加しつつあり；並びに
前記治療が、
対象ＡＬＳ疾患重症度を安定化若しくは減少させ；及び／又は
対象ＡＬＳ疾患重症度が増加しつつある前記特定の速度を減少させる、請求項６５～６７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 対象ＡＬＳ疾患重症度の変化がＡＬＳＦＲＳ－Ｒにより測定される、請求項６８に記載の使用のための組成物。
- 治療に先立ち、対象呼吸機能が減少し、及び／又は特定の速度で低下しつつあり；及び前記補体阻害剤による治療が対象呼吸機能を安定化若しくは改善し、及び／又は対象呼吸機能が低下しつつある前記特定の速度を減少させる、請求項６５～６９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 対象呼吸機能の変化がＳＶＣにより評価される、請求項７０に記載の使用のための組成物。
- 治療に先立ち、対象筋強度が減少し、及び／又は特定の速度で低下しつつあり；及び前記組成物による治療が、対象筋強度を安定化若しくは改善し、及び／又は対象筋強度が低下しつつある前記特定の速度を減少させる、請求項６５～７１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 対象筋強度の変化がＨＨＤにより測定される、請求項７２に記載の使用のための組成物。
- 前記治療が、対象会話能力を安定化若しくは改善し；及び／又は対象会話能力低下の速度を安定化若しくは改善する、請求項６５～７３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記対象会話能力が、調音精度、発声速度、声に出された音声信号のパーセント、発声長さ、子音長さ、及び鼻音性の１つ以上を含む、請求項７４に記載の使用のための組成物。
- 前記治療が、対象ＡＬＳバイオマーカプロファイルを安定化若しくは改善し；及び／又は対象ＡＬＳバイオマーカプロファイル変化の速度を安定化若しくは改善する、請求項６５～７５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記対象ＡＬＳバイオマーカプロファイルが、ｐＮｆＨ、ＮｆＬ、Ｃ５、及び補体活性バイオマーカの１つ以上から選択されるバイオマーカを含む、請求項７６に記載の使用のための組成物。
- 前記補体活性バイオマーカが、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択される、請求項７７に記載の使用のための組成物。
- 前記補体活性バイオマーカが、対象ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清中に検出される、請求項７８に記載の使用のための組成物。
- 前記対象が重症筋無力症を有するか又は有すると疑われる、請求項６５～７９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記対象が少なくとも１種の自己抗体に陽性である、請求項６５～８０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記少なくとも１種の自己抗体が、抗アセチルコリン受容体抗体、抗ＬＤＬ受容体関連タンパク質４、抗アグリン、及び抗筋関連受容体型チロシンキナーゼの１つ以上を含む、請求項８１に記載の使用のための組成物。
- 前記対象が血液脳関門機能障害を有する、請求項６５～８２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記血液脳関門機能障害が、前記対象のアルブミン商を決定することにより評価される、請求項８３に記載の使用のための組成物。
- 前記対象が、改訂エル・エスコリアル基準に基づいて、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有すると決定される、請求項６５～８４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 対象のＡＬＳを診断する方法であって、前記対象から得られた生体試料と関連する補体活性を検出及び／又は定量化すること並びに検出及び／又は定量化された補体活性に基づいて、ＡＬＳを有する前記対象を診断することを含む、方法。
- 前記生体試料と関連する補体活性を検出及び／又は定量化する前記工程が、前記生体試料中の補体活性バイオマーカを検出及び／又は定量化することを含む、請求項８６に記載の方法。
- 前記補体活性バイオマーカが、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択される、請求項８７に記載の方法。
- 前記生体試料が、対象ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清を含む、請求項８７又は８８に記載の方法。
- 対象のＡＬＳをモニタリングする方法であって、
最初の時点の又は最初の期間にわたり前記対象から得られた生体試料と関連する補体活性を検出及び／又は定量化すること；
その後の時点の又はその後の期間にわたり前記対象から得られた生体試料と関連する補体活性を検出及び／又は定量化すること；並びに
前記最初の時点で又は前記最初の期間にわたり前記対象から得られた前記生体試料と
前記その後の時点で又は前記その後の期間にわたり前記対象から得られた前記生体試料との間で
検出及び／又は定量化される補体活性の変化を評価することにより、前記対象のＡＬＳをモニタリングすること
を含む、方法。 - 補体活性検出及び／又は定量化が、補体活性バイオマーカを検出及び／又は定量化することを含む、請求項９０に記載の方法。
- 前記補体活性バイオマーカが、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択される、請求項９１に記載の方法。
- 前記最初の時点で若しくは前記最初の期間にわたり前記対象から得られた前記生体試料及び／又は前記その後の時点で若しくは前記その後の期間にわたり前記対象から得られた前記生体試料が、ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清を含む、請求項９０～９２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、改訂エル・エスコリアル基準に基づいて評価される通り、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有する、請求項９０～９３のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＬＳを有するか又はＡＬＳを有すると疑われる対象を２つ以上の群に層別化する方法であって、各対象から得られた生体試料と関連する補体活性を検出及び／又は定量化すること、並びに検出及び／又は定量化された補体活性に基づいて、各対象を２つ以上の群の少なくとも１つに割り当てることを含む、方法。
- 補体活性検出及び／又は定量化が、補体活性バイオマーカを検出及び／又は定量化することを含む、請求項９５に記載の方法。
- 前記補体活性バイオマーカが、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択される、請求項９６に記載の方法。
- 各対象から得られた前記生体試料が、ＣＳＦ、血漿、及び／又は血清を含む、請求項９６又は９７に記載の方法。
- 前記２つ以上の群が治療群を含み、前記対象が、ＡＬＳでない対象におけるＣＳＦ、血漿、及び／又は血清補体活性バイオマーカレベルと比べて上昇したＣＳＦ、血漿、及び／又は血清補体活性バイオマーカレベルに基づいて、前記治療群に割り当てられる、請求項９８に記載の方法。
- 前記治療群が補体阻害剤治療の適格性を特徴とする、請求項９９に記載の方法。
- 前記補体阻害剤治療がジルコプラン治療を含む、請求項１００に記載の方法。
- 前記対象が、改訂エル・エスコリアル基準に基づいて、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有すると決定される、請求項９５～１０１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物の投与量及び／又はレジメンが、治療に先立ち前記対象から得られたＣＳＦ試料、血漿試料、及び／又は血清試料中に検出された補体活性バイオマーカのレベルに基づいて決定される、請求項６５～８５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 治療に先立ち前記対象から得られた前記ＣＳＦ試料、血漿試料、及び／又は血清試料中に検出された前記補体活性バイオマーカが、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択される、請求項１０３に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物の投与量及び／又はレジメンが、１つ以上の先の組成物投与の後に前記対象から得られたＣＳＦ試料、血漿試料、及び／又は血清試料中に検出された補体活性バイオマーカのレベルに基づいて、１つ以上の先の組成物投与の後で調整される、請求項６５～８５、１０３、及び１０４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- １つ以上の先の組成物投与の後に前記対象から得られた前記ＣＳＦ試料、血漿試料、及び／又は血清試料中に検出された前記補体活性バイオマーカが、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、可溶性Ｃ５ｂ－９、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｉ因子、及びＨ因子の１つ以上から選択される、請求項１０５に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物がジルコプランを含む、請求項１０３～１０６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 血液脳関門障害を有するか又は有すると疑われている、補体関連の適応症を有する対象を治療する方法に使用するための補体阻害剤を含む組成物であって、前記補体関連の適応症の１つ以上の作用を減少させ、予防し、安定化し、又は逆転させる、組成物。
- 前記補体阻害剤がＣ５阻害剤を含む、請求項１０８に記載の使用のための組成物。
- 前記補体阻害剤がジルコプランを含む、請求項１０８又は１０９に記載の使用のための組成物。
- 前記補体関連の適応症が神経筋の炎症性適応症を含む、請求項１０８～１１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記神経筋の炎症性適応症がＡＬＳを含む、請求項１１１に記載の使用のための組成物。
- 前記対象が、改訂エル・エスコリアル基準に基づいて、確実なＡＬＳ又はほぼ確実なＡＬＳを有すると決定される、請求項１１２に記載の使用のための組成物。
- 前記対象が、前記対象のアルブミン商を決定することにより血液脳関門障害に関して評価される、請求項１０８～１１３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- ＡＬＳを有するか又はＡＬＳを有すると疑われる対象を治療する方法に使用するための、補体阻害剤を含む組成物であって、前記方法が、
請求項５１～６２のいずれか一項に記載の方法に従って、前記対象を前記組成物による治療のために選択すること；及び
前記組成物を前記対象に投与すること
を含む、組成物。 - 前記補体阻害剤がＣ５阻害剤を含む、請求項１１５に記載の使用のための組成物。
- 前記Ｃ５阻害剤がジルコプランを含む、請求項１１６に記載の使用のための組成物。
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