JP2022547210A - ペースメーカデバイス - Google Patents

Abstract

本開示は、呼吸信号によって時間的に変調された電気刺激信号のタイミングを判定することに関する。本開示の態様は、装置に関し、装置は、呼吸を示す第１の入力信号を受信するように構成された第１の入力ステージと、第１の入力信号から、瞬間的な呼吸デューティサイクルを示す信号を判定するように構成された呼吸分析モジュールと、呼吸周期と刺激信号間の周期の整数比との間の同期に対する偏向を維持するために、呼吸デューティサイクルを示す信号の関数として刺激信号のタイミングを生成するように構成された同期モジュールと、を備える。【選択図】図３

Description

本発明は、心臓ペースメーカデバイスの分野、および、限定的ではないが、具体的には、呼吸性洞性不整脈を提供するように構成された心臓ペースメーカデバイスに関する。

心臓ペースメーカデバイスは、心房活動を刺激するための通常の生物学的システムが機能していない被験者の心房活動を刺激するために使用され得る。

第１の態様によれば、呼吸信号によって時間的に変調された電気刺激信号のタイミングを判定するための装置が提供され、装置は、
呼吸を示す第１の入力信号を受信するように構成された第１の入力ステージと、
第１の入力信号から、瞬間的な呼吸デューティサイクルを示す信号を判定するように構成された呼吸分析モジュールと、
呼吸周期と刺激信号周期とも称され得る刺激信号間の周期の整数比または整数倍との間の同期に対する偏向を維持するために、呼吸デューティサイクルを示す信号の関数として刺激信号のタイミングを生成するように構成された同期モジュールと、を備える。

電気刺激信号は、周期性の電気刺激信号であり得る。刺激信号周期の整数倍は、所定の数であり得る。

同期モジュールは、非線形関数に従って刺激信号のタイミングを変調することができる。同期モジュールは、神経発振器を備え得る。同期モジュールは、神経発振器を備え得る。刺激信号のタイミングは、心臓の基本周波数を変調することを含み得る。神経発振器は、単一の神経発振器を含み得る。すなわち、神経発振器は、１つの神経のみ、または１つの神経のみをエミュレートするシステムを含み得る。

装置は、非線形発振器をさらに含み得る。非線形発振器は、心臓の基本周波数、例えば、ｆ_ｅｘｐを判定する電流刺激Ｉ_ｅｘｐを示す第２の入力と、呼吸のデューティサイクルを示す信号とを受信するように構成され得る。非線形発振器は、呼吸デューティサイクルを示す信号に同期し得る。電流Ｉ_ｅｘｐは、例えば臨床医によって、固定された心拍数を提供するように設定され得るか、または設定された検量線に従って呼吸数に応じて変化するように設定され得る。後者では、例えば過去５回の呼吸サイクルにわたって平均化され得る平均呼吸数が、身体活動の尺度として使用され得る。呼吸数は、図１４（図８（Ａ）、９（Ａ）、１０（Ａ）も参照）を参照して以下で考察される、１４１０によって出力されるＩ_ｉｎｊ信号（吸気相および呼気相の間にそれぞれＩ_ｉｎｓｐまたはｌ_ｉｅｘｐの値を取ることができる）を受信する周波数カウンタと、この平均周波数に比例する電流を生成するデジタルまたはアナログの増幅器によって読み取ることができる。

呼吸デューティサイクルは、吸気相を有し得る。呼吸デューティサイクルは、呼気相を有し得る。装置は、吸気相と呼気相の間の差動刺激信号率を判定するパラメータ（例えば、ＲＳＡまたは（ｆ_ｉｎｓｐ－ｆ_ｅｘｐ）／ｆ_ｅｘｐ）を設定する手段をさらに含み得る。

単一の吸気相または単一の呼気相内の刺激信号間の周期の各々は、同じ目標持続時間を有し得る。単一の吸気相または呼気相内の刺激信号の周期の各々は、同じ持続時間になるように意図されているが、呼吸との同期を維持するために、この状態からわずかな偏差で逸脱する場合がある。

呼吸周期と刺激信号間の周期の整数比または整数倍との間の同期に対する偏向を維持することは、吸気相または呼気相における刺激信号間の周期に対する周期を設定することを含み得る。

同期モジュールは、呼吸周期の吸気相または呼気相と、刺激信号間の周期の整数比または整数倍との間の同期に対する偏向を維持するように構成され得る。

刺激信号間の異なる整数の周期が、吸気相と呼気相とで提供され得る。

装置は、結合係数の強さを設定するための手段をさらに含み得る。前述の手段は、（ｉ）非線形発振器と呼吸デューティサイクル信号との間の同期速度、および／または（ｉｉ）呼吸周期と１つ以上の目標心拍間隔との間の周波数不整合に対する耐性を判定し得る。

装置は、アナログ電子信号処理チェーンを備え得る。電子信号処理チェーンは、呼吸分析モジュールを提供することができる。電子信号処理チェーンは、同期モジュールを提供することができる。

装置は、ブランキングモジュールを備え得る。ブランキングモジュールは、ｉ）刺激信号のタイミングに基づいて、またはｉｉ）第１の入力信号における刺激信号の干渉の検出に基づいて、呼吸を示す第１の入力信号にブランキング周期を提供するように構成され得る。

分析モジュールは、同期モジュールに光学的に結合され得る。呼吸を示す第１の入力信号は、ｄＥＭＧ信号または胸部電気インピーダンス信号であり得る。呼吸分析モジュールは、１つ以上の増幅器を含み得る。１つ以上の増幅器は、第１の入力信号を増幅するように構成され得る。同期モジュールは、分析モジュールから電気的に絶縁され得る。同期モジュールは、１つ以上の増幅器から電気的に絶縁され得る。神経発振器は、１つ以上の増幅器から電気的に絶縁され得る。神経発振器は、１つ以上の増幅器に光学的に結合され得る。

さらなる態様によれば、
本明細書に記載の装置を備える心臓ペースメーカデバイスと、
心臓ペースメーカデバイスの第１の入力ステージに結合された１つ以上のセンサと、
心臓ペースメーカデバイスに結合され、心臓ペースメーカデバイスによって判定されたタイミング情報に基づいて、心臓ペースメーカデバイスから周期的な電気刺激信号を受信するように配置されたペーシング電極と、を備えるシステムが提供される。

さらなる態様によれば、呼吸信号によって時間的に変調された電気刺激信号のタイミングを判定するための方法が提供される。本方法は、
呼吸を示す第１の入力信号を受信することと、
第１の入力信号から、瞬間的な呼吸デューティサイクルを示す信号を判定することと、
呼吸周期と刺激信号間の周期の整数比または整数倍との間の同期に対する偏向を維持するために、呼吸デューティサイクルを示す信号の関数として刺激信号のタイミングを生成することと、を含み得る。この方法は、コンピュータに実装され得る。

さらなる態様によれば、呼吸信号によって時間的に変調された周期的な電気刺激信号のタイミングを判定するための方法をプロセッサに実行させるように構成されたコンピュータプログラムコードを含む非一時的なコンピュータ可読記憶媒体が提供される。

本発明の実施形態をこれより、例として、添付の図面を参照して説明する。

心臓ペースメーカシステムの概略ブロック図を示す。 呼吸信号によって時間的に変調された周期的な電気刺激信号を判定する方法を示す。 呼吸と心臓のリズムとを、非線形のバネを介して相互に作用する２つの発振器として記述した同期モデルを示す。 特定の強制周波数に対する自走周波数の関数としての強制発振器および自走発振器の平均合成周波数を示す。 「アーノルドの舌」を示し、２つの発振器間の結合強度が増加するにつれて同期窓が広がることを示す。 心臓への一連の電気刺激を時間の関数として、それに対応する呼吸デューティサイクルをともに示す。 心拍変調がランダムに変動し得る周波数のギャップで区切られた、個別の同期数を示す。 神経膜電圧の周波数の依存性を、注入電流の関数として示す。 図８（Ａ）は、神経発振器の入力に印加される入力電流の矩形変調を、呼吸周期で除算した時間に対して示し、図８（Ｂ）は、入力電流の矩形変調に対応するペーシングパルスのプロファイルを呼吸周期で除算した時間で示し、図８（Ｃ）は、心臓刺激のタイミングを、ＲＳＡの振幅を呼吸周期で除算した時間でプロットすることを示す。 図９（Ａ）～図９（Ｃ）は、対応する図８（Ａ）～図８（Ｃ）と同じ形式であり、呼吸周期は基本心拍周期の２倍に設定されている。 図１０（Ａ）～図１０（Ｃ）対応する図８（Ａ）～図８（Ｃ）と同じ形式であり、呼吸周期は基本心拍周期の３倍に設定されている。 ＲＳＡ値が０．１である、呼吸周期と基本心拍周期との比率を基本心拍周期で除算した時間に対するプロファイルを示す。 ＲＳＡ値が０．２である、呼吸周期と基本心拍周期との比率を基本心拍周期で除算した時間に対するプロファイルを示す。 ＲＳＡ値が０．３である、呼吸周期と基本心拍周期との比率を基本心拍周期で除算した時間に対するプロファイルを示す。 心臓ペーシングデバイスの一例の概略ブロック図を示す。 神経発振器の実装例を示す。 神経発振器の実装例を示す。 神経発振器の実装例を示す。 利得および遅延オフセットキャンセルを備えた差動モード増幅器を示す。 被験者の横隔膜に設けられたｄＥＭＧセンサが、被験者の心臓から等間隔で配置されている例を示す。 被験者の横隔膜１８０６に設けられたｄＥＭＧセンサが、被験者の心臓に対してオフセットされている例を示す。 ＥＭＧブランキング回路の例を示す。 図１９のブランキング回路によって受信されるような、患者に印加される電気刺激パルスのプロファイルを示す。 ＥＣＧスパイクが、呼吸サイクルと比較して非常に大きな振幅だが、非常に短い持続時間のパルスであることを示す。 回復した呼吸エンベロープと対応するｄＥＭＧ信号の例を示す。 先にヒツジで説明した装置および方法を用いてＲＳＡ補償ペーシングを適用した結果を示す。 ヒツジにモノトニックなペーシングを適用した結果を示す。

身体の心拍の自然な調節は、呼吸（ｂｒｅａｔｈｉｎｇ）または呼吸（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ）サイクルと同相である。例えば、呼気（息を吐く）時には心臓の動きが遅くなり、吸気（息を吸う）時には心臓の動きが速くなる。これは、呼吸性洞性不整脈（ＲＳＡ）と称される。ＲＳＡの消失は、心血管リスクの予測因子であり、心不全を含む複数の疾患の予後指標となる。

本開示における様々な例では、ＲＳＡを人為的に回復させるために、ペーシングシステムが提供される。このようなシステムは、心臓デバイスを使う被験者の生活の質の結果を改善するために、疾患の進行を遅らせ、心筋の損傷を元に戻すこと（心筋のリモデリング）、または残存する心筋からより良い心臓ポンプ機能を得ることを目的とする。

図１は、心臓ペースメーカシステム１００の概略ブロック図を示している。心臓ペースメーカシステム１００は、心臓ペースメーカデバイス１０２と、１つ以上のセンサ１０４と、１つ以上のペーシング電極１０６と、を備えている。ペーシングシステム１００は、健康な個体に存在する生物学的なＲＳＡ制御プロセスを模倣して、それを、患者とも称され得る被験者において人工的に模倣するための電子デバイスである。このようなデバイスの提供はまた、患者において、自然にＲＳＡが発生する場合、このようなデバイスを使用して自然に発生しているよりも高いレベルのＲＳＡを適用することが有利であることを証明し得る。

１つ以上のセンサ１０４は、例えば、筋電センサまたは胸部インピーダンスセンサを備え得る。そのようなセンサは、当技術分野で使用される従来のセンサによって提供され得、１つ以上のセンサ１０４を被験者に結合するための機構または接着剤を含み得る。１つ以上のセンサは、被験者の呼吸を示す信号を感知するように構成される。心臓ペースメーカデバイス１０２は、無線または有線の通信リンクを介して１つ以上のセンサ１０４と通信するように構成され得る。例えば、ｉ）心臓ペースメーカデバイス１０２およびｉｉ）１つ以上のセンサ１０４のうちの一方が内部に設けられ、他方が外部に設けられるように、近距離通信リンクが患者の組織を介して動作することができる。

１つ以上のペーシング電極１０６は、被験者に電気刺激を加えるように構成された従来のペーシング電極によって提供され得る。１つ以上のペーシング電極１０６は、１つ以上のペーシング電極１０６を被験者に取り付けるための機構または接着剤を備え得る。

心臓ペースメーカデバイス１０２は、信号処理ユニット１０８と、電気刺激発生器１１０と、を備える。信号処理ユニット１０８は、被験者の呼吸を示す信号を１つ以上のセンサ１０４からセンサ信号入力１１２で受信するように構成され、信号処理ユニットは、呼吸を示す信号に基づいて複数の刺激のタイミング情報を生成するように構成される。

心臓ペースメーカデバイス１０２は、植え込み型デバイスであり得る。例えば、心臓ペースメーカデバイス１０２は、生物学的に不活性であるか、または非反応性であり得るハウジングを有し得る。ハウジングは、例えば、１０ｃｍ未満×５ｃｍ未満の寸法を有し得る。心臓ペースメーカデバイス１０２は、デバイス１０２に電力を供給するための電源を含み得る。

電気刺激発生器１１０は、信号処理ユニット１０８によって提供されるタイミング情報に基づいて電気刺激信号を生成するように構成される。電気刺激発生器１１０は、例えば、従来のパルス生成ハードウェアによって提供され得、電気刺激信号を１つ以上のペーシング電極１０６に提供するように構成される。

信号処理ユニット１０８は、ハードウェア、ソフトウェア、またはハードウェアとソフトウェアの組み合わせによって提供され得る。一例では、信号処理ユニット１０８は、呼吸分析モジュールおよび同期モジュールを備える。このようなモジュールは、例えば、ハードウェアによって実行されるソフトウェアモジュールとして提供され得る。

図２は、呼吸信号によって時間的に変調された周期的または周期性の電気刺激信号を判定するための方法２００を示し、この方法は、図１を参照して前述した信号処理モジュールによって実行され得る。

呼吸信号によって時間的に変調された周期性の電気刺激信号のタイミングを判定するための方法２００は、以下を含む。
呼吸を示す第１の入力信号を受信する（２０２）。
第１の入力信号から、瞬間的な呼吸デューティサイクルを示す信号を判定する（２０４）。
刺激間間隔またはスパイク間間隔とも称され得る、呼吸周期と刺激信号間の周期の整数比との間の同期に対する偏向を維持するために、瞬間的な呼吸デューティサイクルを示す信号の関数として、刺激信号のタイミングを生成する（２０６）。

呼吸を示す第１の入力信号を用いて刺激信号のタイミングの生成を制御することは、本方法２００が直接的な生理学的フィードバックを提供することを意味する。いくつかの例では、刺激信号のタイミングは、例えば、神経発振器によって提供され得る非線形関数に従って生成される。神経発振器は、例えば、中央パターン発生器を実装するアナログ回路によって、またはデジタルシミュレーションによって提供され得る。コンピュータ上で実行されると、本明細書に開示された回路、ユニット、コントローラ、デバイス、またはシステムを含む任意の装置に、本明細書に開示された任意の方法を実行するようにコンピュータに構成させるコンピュータプログラムが提供され得る。コンピュータプログラムは、ソフトウェア実装であってもよい。コンピュータは、コンピュータプログラムによって定義された方法を実行するように構成された１つ以上のプロセッサおよびメモリを含む、適切なハードウェアを備え得る。

コンピュータプログラムは、ディスクもしくはメモリデバイスなどの物理的なコンピュータ可読媒体であるコンピュータ可読媒体上に提供され得るか、または一過性の信号として具現化され得る。このような一過性の信号は、インターネットのダウンロードを含むネットワークのダウンロードであり得る。コンピュータ可読媒体は、コンピュータ可読記憶媒体または非一時的なコンピュータ可読媒体であり得る。

本発明者らは、図１を参照して説明したようなシステムを用いて、図２を参照して説明したような方法でＲＳＡペーシングを行うと、心臓のポンプ効率の向上につながるという「省エネ」論があることを認識している。

ＲＳＡは、血液ガス、および、特に、呼吸を促す主要な物質である二酸化炭素（ＣＯ_２）の安定性を可能にする。ＲＳＡは、モノトニックな拍動のときよりも少ない心拍でＣＯ_２を維持することができるため、心臓のエネルギーを節約することができる。深いゆっくりとした呼吸ではＲＳＡが増加し（エネルギーが節約され）、ＲＳＡを伴わない深いゆっくりとした呼吸ではエネルギーが節約されず、ＣＯ_２もコントロールされなかった。ＲＳＡによって節約される心臓エネルギーの量は、現在進行中の研究分野である。初期の計算では、１回の呼吸で３％のエネルギー、または１時間当たり３５キロカロリーの節約を示す。これは、３日で約１日分のカロリー摂取量に相当する。

本発明者らは、被験者のパルス状の心臓と肺の間の非線形同期プロセスが、線形アプローチと比較して、ＲＳＡの安定性を向上させ得ると考えている。通常、物理学では、同期したシステムは、エネルギー散逸が最も少なくなる。例えば、２つの調和発振器間の結合が線形（例えば、バネ）である場合、各々の発振器の押しと引きは、発振周期中に相殺され、その結果、発振器間の位相差は、サイクルの終了時にも開始時にも同じになる。言い換えると、線形結合では、１サイクルの間に一方の発振器から他方の発振器へのエネルギーの正味の移動はできない。つまり、同期は不可能である。

同期させるためには、非線形性により、ある発振器から別の発振器にエネルギーが非対称に伝達され得る潜在性が必要である。例えば、発振器の固有周波数がわずかに異なる場合、両者が同期するためには、高速発振器を減速し、低速発振器を加速しなければならない。非線形性は、非対称な押し引きをもたらし、１サイクルの間に有限量のエネルギーを高速発振器から低速発振器に伝達することができる。何度かのサイクルの後、ペアは、同期し、位相差は、時間に依存しなくなり、エネルギーの伝達は、ゼロになり、散逸は、最小限に抑えられる。簡単に言えば、アーノルドの舌の概念は、（非線形）相互作用の強さが大きければ大きいほど、システムが同期できる固有周波数の差が大きくなるということである。

心肺システムの同期に関して、非線形発振器を用いたペーシングの性能の優位性は、再同期のための偏向を維持すること、同期が得られる呼吸数／パターンが瞬時に変化すること、または他のパラメータとの関連性という点であり得る。

ノイズ、呼吸周期の変動、環境の変化などが存在しても、呼吸に同期して安定したＲＳＡペーシングを実現するために、神経細胞の発振器が実装する非線形科学の基本方式を、図３～図６を参照して以下に記載する。

同期モジュールの実装における非線形性は、呼吸と心臓のリズムとを同期させ、エネルギー消費を最小限に抑えるために使用することができる。この手法は、実務者が本能的に「動作点」に関する電気的特性を線形化し、何としても非線形効果を回避しようとする従来の電子機器とは対照的である。実際、非線形効果は厄介なものだとみなされている。

以下は詳細な記載であるが、図３は、交感神経系と脳幹神経（点線）とを介して相互作用する呼吸リズムおよび心臓リズムの概略図である。脳幹の生体回路、神経、シナプスには、固有の閾値および非線形性（例えば、周波数－電流刺激応答）がある。これらの非線形性と、図３の心臓ペーシング用振り子発振器とが、神経発振器の主な２つの構成要素となる。単一の神経発振器を含む神経発振器を提供することで、ペーシングのタイミング情報を生成するための計算効率の高いシステムを提供する。

神経発振器は、非線形発振器の一例にすぎない。非線形発振器は、生体リズムに同期することになる。神経発振器は、生体が使用する発振器のモデルである。神経発振器は、パルス幅（洞房結節を刺激する場合は通常１ｍｓ）と心臓のペーシング周波数との仕様を満たすように、幅および周期が独立して調整され得る「スパイク状」パルスを生成する。スパイクベースのニューロモルフィックモデルは、生物学的システムと同じタイプの通信を使用して通信する。

デジタル的に等価なペーシングデバイスは、同期を実現するための非線形特性を再現するために、ホジキンハクスレー方程式（または、ほぼ同一の膜電圧発振を予測するハードウェアの数学モデル）を解くことで、神経細胞の膜電圧をデジタル的に生成することができる。このモデルは、次の方程式によって与えられる。

このモデルの状態変数はそれぞれ（Ｖ，ｍ，ｈ，ｎ）であり、膜電圧、Ｎａ活性化ゲート変数、Ｎａ不活性化ゲート変数、Ｋ活性化変数である。Ｉ_ｉｎｊは、回路１０８によって生成される注入電流である。

このモデルのパラメータの模範的な設定は以下のとおりである。

上記の微分システムは、マイクロプロセッサを使って様々な方法で統合することが可能であるが、好ましくはＰｙｔｈｏｎで利用可能な、またはプログラム可能な適応ステップサイズｏｄｅｉｎｔＱルーチンを使用することが望ましい（Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｒｅｃｉｐｅｓ ｉｎ Ｃ：Ｔｈｅ Ａｒｔ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ，Ｐｒｅｓｓ，Ｔｅｕｋｏｌｓｋｙ，Ｖｅｔｔｅｒｉｉｎｇ，Ｆｌａｎｎｅｒｙ，ＣＵＰ，ＩＳＢＮ０－５２１－４３１０８－５，Ｃｈａｐｔｅｒ １６を参照のされたい）。

アナログ方式ではなく、デジタル方式にすることで、いくつかの利点が生まれることがある。例えば、動作の温度依存性を排除することができる。

図３は、呼吸と心臓のリズムとを、非線形のバネ（点線）を介して相互に作用する２つの発振器として記述した、同期化の最も単純なモデルを示している。このシステムには、固有周波数ｃｏｏの自走発振器（心臓ペーシング）３０２と、強制周波数ｃｏの強制発振器（呼吸）３０４と、がある。呼吸による心臓ペーシングの変調は、ある呼吸サイクルから次の呼吸サイクルへと繰り返されるため、呼吸数に同期させる必要があり、そうしなければ、変調は、ある周期から次の周期へと変動する。

ＲＳＡが課されていない（ＲＳＡ＝０）場合、発振器３０２、３０４は分離され、心臓ペーシング発振器は角周波数ω_０（ｌ）で自走している。結合は、ＲＳＡが有限になったとき、すなわち、吸気相と呼気相ｆ_ｉｎｓｐ≠ｆ_ｅｘｐで異なるペーシング周波数が適用されたときにスイッチオンされる。この場合、自走発振器は有限幅Δωの同期窓にわたって強制発振器に位相ロックし、ノイズが多く、呼吸数が変動する条件であっても安定したＲＳＡが可能になる。

注入電流（Ｉ）に応じて出力周波数が変化する非線形発振器の一例として、神経発振器がある。神経発振器には、同期の提供に役立ち得る２つの特性を有する。
（ｉ）閾値：神経は、閾値電流注入（Ｉ_ｔｈ）まで無音である。閾値Ｉ_ｔｈを超えると、神経は注入電流Ｉに応じて非線形に増加する周波数で発振し、ω_０＝ω_０（Ｉ）となる（以下で考察される図７参照）。ω_０（Ｉ）応答の非線形性は、強制発振器を自走発振器にラッチするための判定メカニズムを効果的に導入するために不可欠である。完全に線形であるω_０（Ｉ）応答を有する発振器は同期しないこととなる。
（ｉｉ）位相応答曲線：同期とは、自走発振器のリズムを強制発振器のリズムに合わせて、２つの発振器の位相差が経時的に一定になるように調整することを意味する。ただし、ω＝ω_０（Ｉ）のときに同期が発生してもあまり意味がない。同期に対する瞬間的な偏向／力はサイクルの異なるポイントで異なり、この依存性が位相応答曲線となる。このような神経の特性により、ω_０を中心としたＡｃｏのより広い周波数範囲で位相同期が可能になるのが位相応答曲線である。

神経のような非線形発振器は、調和発振器ではなく、ホジキンハクスレーモデルの４つの微分方程式（式１）で規定されるように発振する。これらの４つの方程式から生じる力学は、周波数が互いに近い場合に、自走発振器の位相を強制発振器の位相に向ける傾向がある。これにより、ω_０を中心とする周波数Δωの範囲で同期を行うことができる。

図４Ａは、強制発振器と自走発振器との平均結果周波数を、特定の強制周波数の自走周波数の関数として示している。強制発振器（呼吸）は、ペーシング発振器の自走周波数を中心とした有限の周波数窓Δωを介して、ペーシング発振器（神経）と同期する。

数学的には、非調和性による位相の引きは、神経の位相応答曲線として知られる位相依存関数によって記述され、ｑ（Δφ）と表記され、式中、Δφは強制発振器と自走発振器との間の位相差である。２つの発振器間の位相差の変化は次のようになる。

図４Ｂは、「アーノルドの舌」４０２を示している。これは、２つの発振器間の結合強度（ｅ）が増加するにつれて、同期窓が広がることを意味している。位相応答曲線による位相緩和の「引き」は、神経が強制周波数の有限範囲、つまり｜ω_０－ω｜＜εｑ_ｍａｘにわたって呼吸に同期したままになるであろうことを意味する。

同期により、結合発振器システムのエネルギー散逸を最小限に抑えることができる。ＲＳＡ同期によって心肺系のエネルギー散逸が少なくなれば、その分のエネルギーを他の場所で利用することができ、心拍数の増加につなげることができる。

非線形結合は、一方の発振器が他方の発振器を非対称に押すおよび引くことを可能にすることによって、同期を誘発する。その結果、いくつかのサイクルの後に発振器の位相がロックされる。サイクルの各ポイントでの「押し引き」は、位相応答曲線（式２）によって判定される。エネルギーの観点から、非線形性により、１サイクルの間に有限量のエネルギーを高速発振器から低速発振器に伝達することができる。いくつかのサイクルの後、発振器が位相（同じ周波数）で発振すると、エネルギーの伝達が停止する。

呼吸性洞性不整脈のメカニズムは、呼吸周期に応じて心拍数を変調させるもので、呼吸数ωと、基本心拍の周波数ω_ｅｘｐ（または図３のω_０）に加えて、デューティサイクルの吸気部分の心拍の周波数ω_ｉｎｓｐ（ω_ｉｎｓｐ＞ω_ｅｘｐ）を導入する。次に、ＲＳＡは次のように定義される。

この呼吸サイクルにおける心拍数の変調を図５に示す。

図５は、心臓への一連の電気刺激５０２を時間の関数として、それに対応する呼吸デューティサイクル５０４をともに示している。ＲＳＡを扱う場合、呼吸周期に適合する一連のスパイク間間隔を与える吸気数と呼気数との単一の組み合わせ以上のものがある（図５）。呼吸デューティサイクル５０４は、吸気相５１０および呼気相５１２を有する。刺激５０２の各電気刺激は、電気刺激周期に関連付けられている。

吸気相５１０の間にｍ回の電気刺激周期Ｔ_ｉｎｓｐ５０６と、呼気相５１２の間にｎ回の電気刺激周期Ｔ_ｅｘｐ５０８とがあり、これらは１つの呼吸周期内に収まる。

置換を行うと：
Ｔ_ｅｘｐ＝２π／ω_ｅｘｐＴ_ｉｎｓｐ＝２π／［ω_ｅｘｐ（１＋ＲＳＡ）］、式中、ＲＳＡ＝（ω_ｉｎｓｐ）／ω_ｅｘｐ）となり、次式のような同期数の多様体（ｍ，ｎ＝１、２、３．．．）を与える。

ＲＳＡの振幅および心臓のペーシング周波数が設定されている場合、ｆ_ｅｘｐ＝９０ｂｐｍ（Ｔ_ｅｘｐ＝０．６６６ｓ）、およびｆ_ｉｎｓｐ＝１１０ｂｐｍ（Ｔ_ｉｎｓｐ＝０．５４５ｓ）である呼吸数が可能になると、例えば以下のような離散的な同期の周波数が得られる。

図６は、心拍変調がランダムに変動し得る周波数のギャップで区切られた、個別の同期数（点）を示している。図６の横棒は、特定のＲＳＡパラメータに対するアーノルドの舌の幅を示している。位相ロックの有限間隔により、安定したＲＳＡが可能になる。

神経発振器は、図７に示すように、電流注入の関数として上昇する周波数を有する。したがって、結合の強さ、またはＲＳＡ＝（ｆ_ｉｎｓｐ－ｆ_ｅｘｐ）／ｆ_ｅｘｐは、サイクルの呼気部分（ｌ_ｅｘｐ）で印加される電流と比較して、サイクルの吸気部分（Ｉ_ｉｎｓｐ）の間に神経に注入される電流の量を変化させることによって設定される。電流差（Ｉ_ｉｎｓｐ－Ｉ_ｅｘｐ）は、例えば、結合の強さを制御するために、例えばユーザが設定することができる。

図７は、神経膜電圧の周波数の依存性を、ペースメーカ発振の数値シミュレーションからの注入電流：ｆ（Ｉ_ｉｎｊ）の関数として示している。ＲＳＡは、周波数ｆ_ｉｎｓｐとｆ_ｅｘｐとを設定した２つのレベルｈｎｓｐおよびＩを持つ矩形の電流信号を神経に注入することで生成される。Ｉ_ｉｎｓｐとＩ_ｅｘｐとは、両方とも閾値Ｉ_ｔｈよりも大きい。神経の発振周波数は電流注入とともに増加するため、ＲＳＡ＝（ｆ_ｉｎｓｐ－ｆ_ｅｘｐ）／ｆ_ｅｘｐの強さは、Ｉ_ｉｎｓｐに対してＩ_ｅｘｐを増加させることで増減する。

神経の応答における非線形性の主な原因は、図７に示す周波数－電流依存性である。生物学的な実装では、この非線形依存性は、神経膜のナトリウムおよびカリウムイオンチャネルのシグモイド型の活性化および不活性化曲線によって支えられており、各々が活性化閾値を有する。ナトリウムおよびカリウムのイオン電流の力学は、神経電子機器によってモデル化することができる。

図１５Ａ～図１５Ｃは、神経発振器１５００の実装例を示している。神経発振器１５００は、神経の挙動を模倣するように構成されたアナログ電子機器によって提供される。神経発振器１５００は、神経細胞の対応するイオンチャネルをモデル化するために、カリウムイオンチャネル部１５０２、ナトリウムイオンチャネル部１５０４、および膜部１５０６を有する。神経発振器１５００は、膜電圧を出力レール１５０１上の出力として提供する。

カリウムイオンチャネル部１５０２は、複数のＦＥＴ（Ｆｉｅｌｄ Ｅｆｆｅｃｔ Ｔｒａｎｓｉｓｔｏｒ）と、複数の可変電圧源と、スタータ回路１５０７と、カリウム活性化ゲートの回復速度を判定するタイミングコンデンサ１５０８と、を備える。複数のＦＥＴは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、および第１１および第１２のＦＥＴ１５１０～１５３２を備える。各ＦＥＴ１５１０～１５３２は、ゲート、ソース、ドレインを有する。

神経の状態を設定するために使用することができる可変電圧源は、ポテンショメータによって形成される分圧器によって提供され得る。これらの電圧源は、上記の表に記載されている電圧閾値Ｖ_ｔｍ、Ｖ_ｔｈ、Ｖ_ｔｎならびにコンダクタンスｇ_Ｎａおよびｇ_ｋを設定するために使用される。

第１のＦＥＴ１５１０のゲートは、電圧源１５１１に結合されている。第１の（ｎ型）ＦＥＴ１５１０のソースは、接地に結合され、第１のＦＥＴ１５１０のドレインは、第２の（ｎ型）ＦＥＴ１５１２のソース、第３の（ｎ型）ＦＥＴ１５１４のソース、およびスタータ回路１５０７に結合されている。

スタータ回路１５０７は、第１のＦＥＴ１５１０のドレインと接地の間に抵抗とコンデンサとが直列に設けられたＲＣタイミング回路を備える。

第２のＦＥＴ１５１２のゲートは、レール１５０１（膜電圧Ｖ_ｍｅｍ）に結合されている。

第４の（ｐ型）ＦＥＴ１５１６のソースと第５の（ｐ型）ＦＥＴ１５１８のソースとは、正電圧源に結合されている。第４のＦＥＴ１５１６のゲートは、第５のＦＥＴ１５１８のゲートに結合されている。第４のＦＥＴ１５１６のドレインは、第４のＦＥＴ１５１６のゲートおよび第２のＦＥＴ１５１２のドレインに結合されている。第５のＦＥＴ１５１８のドレインは、第３のＦＥＴ１５１４のドレインに結合されている。第３のＦＥＴ１５１４のゲートは、第３のＦＥＴ１５１４のドレインおよび第６の（ｎ型）ＦＥＴ１５２２のゲートに結合されている。タイミングコンデンサ１５０８は、第３のＦＥＴ１５１４のゲートと接地の間に結合されている。

第１２の（ｎ型）ＦＥＴ１５２０のソースは、接地に結合されている。第１２のＦＥＴ１５２０のゲートは、第２の電圧源１５３４に結合されている。第１２のＦＥＴ１５２０のドレインは、第６の（ｎ型）ＦＥＴ１５２２のソースおよび第７の（ｎ型）ＦＥＴ１５２４のソースに結合されている。第７のＦＥＴ１５２４のゲートは、カリウムの活性化閾値を設定する第３の電圧源１５３６に結合されている。第７のＦＥＴ１５２４のドレインは、正電圧源に結合されている。第８の（ｐ型）ＦＥＴ１５２６のソースは、正電圧源に結合されている。第８のＦＥＴ１５２６のゲートは、第８のＦＥＴ１５２６のドレイン、第６のＦＥＴ１５２２のドレイン、および第９の（ｐ型）ＦＥＴ１５３０のゲートに結合されている。第９のＦＥＴ１５３０のソースは、正電圧源に結合されている。

第１０の（ｎ型）ＦＥＴ１５２８のソースは、接地に結合されている。第１０のＦＥＴ１５２８のゲートは、ドレイン第１０のＦＥＴ１５２８のドレイン、第９のＦＥＴ１５３０のドレイン、および第１１の（ｎ型）ＦＥＴ１５３２のゲートに結合されている。第１１のＦＥＴ１５３２のソースは、接地に結合されている。第１１のＦＥＴ１５３２のドレインは、レール１５０１およびナトリウムイオンチャネル部１５０４に結合されている。

また、ナトリウムイオンチャネル部１５０４は、複数の電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）１５４０～１５６８と、複数の可変電圧源と、タイミングコンデンサ１５７１と、を備える。複数のＦＥＴは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、および第１５のＦＥＴ１５４０～１５６８を備える。各ＦＥＴ１５４０～１５６８は、ゲート、ソース、ドレインを有する。

第１の（ｎ型）ＦＥＴ１５４０は、接地に結合されたソースを有する。第１のＦＥＴ１５４０は、第１の可変電圧源１５３８に結合されたゲートを有する。第１のＦＥＴ１５４０は、第２の（ｎ型）ＦＥＴ１５４２のソースおよび第１５の（ｎ型）ＦＥＴ１５４４のソースに結合されたドレインを有する。第２のＦＥＴ１５４２のゲートは、レール１５０１およびカリウムイオンチャネル部１５０２に結合されている。また、第２のＦＥＴ１５４２のゲートは、第４の（ｐ型）ＦＥＴ１５４８のドレインに結合されている。第４のＦＥＴ１５４８のソースは、正電圧源に結合されている。第４のＦＥＴ１５４８のゲートは、第３の（ｐ型）ＦＥＴ１５４６のゲート、第３のＦＥＴ１５４６のドレイン、および第５の（ｐ型）ＦＥＴ１５５０のドレインに結合されている。第３のＦＥＴ１５４６のソースは、正電圧源に結合されている。第５のＦＥＴ１５５０のソースは、正電圧源に結合されている。

第１５の（ｎ型）ＦＥＴ１５４４のドレインは、レール１５０１に結合されている。第１５のＦＥＴ１５４４のゲートは、ナトリウムチャネルの活性化閾値を設定する第２の可変電圧源１５７０に結合されている。

第６の（ｐ型）ＦＥＴ１５５２のゲートは、第６のＦＥＴ１５５２のドレインと第５のＦＥＴ１５５０のゲートとに結合されている。第６のＦＥＴ１５５２のソースは、正電圧源に結合されている。

第７のＦＥＴのソースは、接地に結合されている。第７の（ｎ型）ＦＥＴ１５５４のゲートは、第３の可変電圧源１５７６に結合されている。第７のＦＥＴ１５５４のドレインは、第８の（ｎ型）ＦＥＴ１５５６のソースと、第９の（ｎ型）ＦＥＴ１５５８のソースとに結合されている。第９のＦＥＴ１５５８のドレインは、第６のＦＥＴ１５５２のドレインおよびゲートに結合されている。

第８のＦＥＴ１５５６のゲートは、ナトリウム不活化閾値を設定する第４の可変電圧源１５７４に結合されている。第８のＦＥＴ１５５６のソースは、正電圧源に結合されている。

タイミングコンデンサ１５７１は、第９のＦＥＴ１５５８のゲートと接地との間に結合されている。また、第９の（ｎ型）ＦＥＴ１５５８のゲートは、第１０の（ｎ型）ＦＥＴ１５６０のゲート、第１０のＦＥＴ１５６０のドレイン、および第１３の（ｐ型）ＦＥＴ１５６６のドレインに接続されている。第１３のＦＥＴ１５６６のソースは、正電圧源に結合されている。

第１１の（ｎ型）ＦＥＴ１５６２のソースは、接地に結合されている。第１１のＦＥＴ１５６２のゲートは、第５の可変電圧源１５７８に結合されている。第１１のＦＥＴ１５６２のドレインは、第１０の（ｎ型）ＦＥＴ１５６２のソースおよび第１２の（ｎ型）ＦＥＴ１５６４のソースに結合されている。第１２のＦＥＴ１５６４のドレインは、第１４の（ｐ型）ＦＥＴ１５６８のドレイン、第１４のＦＥＴ１５６８のゲート、および第１３のＦＥＴ１５６６のゲートに結合されている。

第１２のＦＥＴ１５６４のゲートは、膜部１５０６に接続されている。膜部１５０６は、神経膜の膜コンデンサ１５８０およびリーク抵抗１５８２を備える。膜コンデンサ１５８０は、ナトリウムイオンチャネル部１５０４の第１２のＦＥＴ１５６４のゲートと接地との間に結合されている。また、第１２のＦＥＴ１５６４のゲートは、レール１５０１と膜部１５０６内の神経膜のリーク抵抗１５８２とに結合されている。

神経発振器において、吸気相と呼気相の間の差動刺激信号率を判定するパラメータ（ＲＳＡ＝（ｆ_ｉｎｓｐ．．．ｆ_ｅｘｐ／ｆ_ｅｘｐ）と、（ｉ）非線形発振器と呼吸デューティサイクル信号との間の同期速度、および／または（ｉｉ）呼吸周期と１つ以上の目標心拍間隔との間の周波数不整合に対する耐性を判定する結合係数の強さと、を設定する際の考慮事項について、図８～図１０を参照して以下で考察する。

図８（Ａ）～図８（Ｃ）は、呼吸数（ＲＲ）が基本心拍数（ＨＲ）と同じで、ＨＲ／ＲＲ＝１となる例に関連している。

図８（Ａ）は、神経発振器の入力に印加される入力電流８０１、８０２の矩形変調を、呼吸周期で除算した時間に対して示す。４．３％（８０１）および２８．５％（８０２）の２つのＲＳＡレベルでのペースメーカ神経の発振と、それに対応する矩形波形とがプロットされている。

図８（Ｂ）は、呼吸周期で除算した時間に対して、４．３％（８０３）および２８．５％（８０４）の２つのＲＳＡレベルに対応するペーシングパルスプロファイルを示している。心拍は、数回の心拍の範囲において呼吸と同期する。この同期への偏向は、ＲＳＡが大きくなるほどより強くなる。特に、ＲＳＡ＝４．３％のトレース８０３とは異なり、ＲＳＡ＝２８．５％の場合、トレース８０４はｔ＝０からほぼ完全に同期している。

図８（Ｃ）は、心臓刺激のタイミングを、ＲＳＡの振幅を呼吸周期で除算した時間でプロットしたものである。ｔ＜０の場合、神経は、定電流ｌ_ｅ０．５ｎＡで刺激され、２５．５７９９６５ｍｓの基本周期で発振を生成する。ｔ＝０では、矩形電流変調が適用される。

ＲＳＡが１０％未満の場合、結合が弱すぎて、神経を呼吸と同調して発火させることができない（プロファイル８０３と８０１、および図８（Ｃ）の発振の位相が急速に変化している点を比較のこと）。一過性のレジームは約３周期の長さである。この小さなＲＳＡレジームでは、システムはＲＳＡの関数として発振の位相緩和を急激に変化させて適応する（左パネル）。

ＲＳＡが１０％より大きくなると、発振の位相は呼吸にロックされ、心拍数と呼吸との周波数が同じになる（プロファイル８０２と８０４、および図８（Ｂ）の発振の安定した位相を比較のこと）。ＲＳＡがＨＲを増加させる傾向にあるにもかかわらず、非線形性によって適用される同期に対する偏向によって、モードロックＨＲ／ＲＲ＝１が維持される。この同期レジームは、第１のアーノルドの舌に対応する。つまり、第１のモードロック同期プラトー８０５は、ＲＳＡが１０％より大きい場合に観測される。ＲＳＡの強度をさらに２０％～５０％に高めると、刺激がより速く呼吸周期にロックされるようになるので、ＲＳＡの増加に伴い、図８（Ｃ）の左側の線がより直線的になっている。

図９（Ａ）～図９（Ｃ）では、呼吸周期（ＲＲ＝５１．１５９９３ｍｓ）を基本心拍周期（ＨＲ＝２５．５７９９６５ｍｓ）の２倍に設定し、ＨＲ／ＲＲ＝２としている。１回の呼吸周期につき２拍動である。図９（Ａ）～図９（Ｃ）は、対応する図８（Ａ）～図８（Ｃ）と同じ形式である。図９（Ｂ）では、ペースメーカ神経の発振、およびそれに対応する矩形の刺激波形（図９（Ａ））が、４．３％（９０１）および３０％（９０２）の２つのＲＳＡのレベルに関してプロットされている。

図９（Ｂ）は、４．３％（９０３）と３０％（９０４）との２つのＲＳＡレベルに対応するペーシングパルスプロファイルを示している。図９（Ａ）ではｔ＝０から矩形パルス変調が適用されているので、パルスプロファイル（９０３、９０４）は、数回の呼吸サイクルの後に、より安定した発振へと進化する一過性のレジームに関連している。このように、パルスプロファイル（９０３、９０４）は、あるレベルの同期を達成するために必要な周期の一例を示している。

図９（Ｃ）では、マルチモーダルなモードロック同期９０５、９０６が、ＲＳＡが約１０％、３０％で観察され、呼吸周期にわたって、拍動から拍動への周波数変調と基本心拍数が維持されるが、発振の位相が呼吸にモードロックされていない領域（ＲＳＡ＝５％、２２％、４２％．．．を中心とする急速な位相シフトの領域）で区切られている。

図１０（Ａ）～図１０（Ｃ）は、対応する図８（Ａ）～図８（Ｃ）と同じ形式である。１回の呼吸周期につき３拍動である。呼吸周期（ＲＲ＝７６．７３９８９５ｍｓ）は基本心拍周期（ＨＲ＝２５．５７９９６５ｍｓ）の３倍に設定し、ＨＲ／ＲＲ＝３としている。図１０（Ｂ）では、ペースメーカ神経の発振、およびそれに対応する矩形の刺激波形（図１０（Ａ））が、４．３％（１００１）および２８．５％（１００２）の２つのＲＳＡのレベルに関してプロットされている。

図１０（Ｂ）は、４．３％（１００３）と２８．５％（１００４）との２つのＲＳＡレベルに対応するペーシングパルスプロファイルを示している。

図１０（Ｃ）では、マルチモーダルなモードロック同期１００５，１００６が、ＲＳＡが約１０％、３０％で観察され、呼吸周期にわたって、拍動から拍動への周波数変調と基本心拍数が維持されるが、発振の位相が呼吸にモードロックされていない領域（位相シフト）で区切られている。

図１１から図１３は、呼吸周期と基本心拍周期との比率を基本心拍周期（２５．６７９９６５ｍｓ）で除算した時間に対するプロファイルを示す。図１１では、ＲＳＡ値は、０．１である。図１２では、ＲＳＡ値は、０．２である。図１３では、ＲＳＡ値は、０．３である。したがって、図１１～図１３は、基本心拍数に対する呼吸周期の比率が増加するにつれて、システムが異なるモードロック発振を起こすときの刺激パターンを示している。

マルチモード同期の領域とＨＲ／ＲＲアーノルド舌の値がプロファイル上に示されており、呼吸周期と刺激信号周期の整数倍との間の同期に対する偏向を維持するために、呼吸周期が変化しても調整する方法の効能が示され、ＲＳＡを０．１から０．３に増加させると、第１のアーノルドの舌である同期プラトーの幅が広がり、ＲＳＡを増加させると、マルチモード同期の同期発生の減少をも示すと考えられる。同期領域の間では、心臓の発振の位相は呼吸リズムに対して急激に変化するが、心拍数の変調は維持される。

これらの結果から、ＨＲ／ＲＲ＝１、２、３．．．（整数値）のときにモードロック同期のプラトーが形成されることが分かる。これらのプラトー内で、ペーシング周波数は呼吸数にモードロックされ（２つの間の位相は一定）、心拍ごとの心拍周波数の変調が発生する。心拍の位相はもはや呼吸にモードロックされておらず、ＲＳＡの変化に伴って急速な変化を示す。呼吸は依然として心拍数を変調するが、拍動パターンは１呼吸サイクルごとに変化する。

アナログＣＦＧシステムは、呼吸パターンの変化に伴う同期の迅速な再取得を含め、任意の吸気窓で適用することができるＲＳＡ（周波数増加）ペースの数を向上させることができ、これらの呼吸パターンは、動物の飲食、運動、休息、咳などに伴って停止および変化して、自然に無呼吸の周期が発生する。

試作機で治療した少数の動物のセットでは、当初の予想を上回る心拍出量の向上が確認された。この心拍出量はまた、心臓刺激のタイミングを正弦波状に変調した場合（すなわち、心拍数を変調しても心拍同期は行わない場合）に誘発される心拍出量をも上回った。考察されるように、ＲＳＡペーシングが心臓のポンプ効率を向上させる理由には、生物学的な「省エネ」論があり、優れた結果を得るためには、被験者の呼吸および活動パターンの変化によって生じる制約の中で、高レベルのＲＳＡを実現することが重要である。

図１４は、図１を参照して前述したような心臓ペーシングデバイス１４００の例の概略ブロック図を示している。心臓ペーシングデバイス１４００は、前述の信号処理ユニットおよび電気刺激発生器の機能を提供する線形チェーンを備える。信号処理ユニットは、この例では５つのステージを有する。第１のステージへの入力は、ｄＥＭＧ（横隔膜筋電図センサ）入力から提供され得る。ｄＥＭＧは、筋肉の収縮を検出するための標準的な生物医学的手法である。センサは、横隔膜の収縮に関与する筋肉に埋め込まれ得る。

第１のステージでは、可変利得増幅器１４０２を使用して、相対的に低い振幅のｄＥＭＧ入力信号を増幅して、増幅された信号を第２のステージに提供する。可変利得増幅器１４０２は、ｄＥＭＧ信号を回復するために、差動入力構成である低ノイズ、低電力増幅器によって提供され得る。ｄＥＭＧは、マイクロボルトレベルの信号（１０～１００マイクロボルトの範囲）を検出し、それを何百、何千倍にも増幅することを伴う。体内には他にも電気的な乱れの原因（心拍（ＥＣＧ）、骨格筋の収縮と弛緩など）が豊富にある。ペーシングアプリケーションでは、ペーシング信号によって誘発されるＥＣＧパルスは数十ミリボルトのオーダーであり、検出されるｄＥＭＧ信号よりも約１００～１０００倍強く、横隔膜の収縮に起因する。第２のステージは、整流ユニット１４０４およびフィルタ１４０６を備える。フィルタ１４０６は、例えば、サレンキーフィルタまたはバターワースフィルタであり得る。整流ユニット１４０４は、整流を通じて、増幅された信号から呼吸信号を回復するように構成される。フィルタ１４０６は、ノイズを低減するために整流された信号をフィルタリングするように構成される。フィルタ１４０６の出力は、第３のステージに提供される。

第３のステージでは、閾値比較器１４０８が設けられている。閾値比較器１４０８は、呼吸信号が吸気相または呼気相のどちらに関連しているかを判定するように構成されている。閾値比較器１４０８の出力は、第４のステージのスイッチングデバイス１４１０を制御するために使用される。スイッチングデバイス１４１０は、図８（Ａ）、図９（Ａ）、図１０（Ａ）に示すものと同様の矩形の電流プロファイルを出力し得る。システムは、例えば、呼吸入力が受信されない場合に、デバイスが安全な心拍数範囲にデフォルトで設定されるようなｆａｉｌ－ｓａｆｅ方式で動作し得る。

第４のステージ１４１０は、呼吸デューティサイクル、つまり吸気相と呼気相との持続時間を判定する。吸気相（ｆ_ｉｎｓｐ）および呼気相（ｆ_ｅｘｐ）の間に求められる心拍数は、第５のステージにおいて、「高パルスレベル」および「低パルスレベル」によってそれぞれ設定される。吸気相の呼気周波数の選択は、閾値比較器１４０８が、信号が吸気相または呼気相に関連していると判定するかどうかに依存する。

第５のステージ１４１２は、吸気相（ｆ_ｉｎｓｐ）および呼気相（ｆ_ｅｘｐ）の間に求められる心拍数を提供するように構成される。実際には、「低パルスレベル」と「高パルスレベル」とが第４のステージ１４１０によって出力される方形電流プロファイルにおける２つの電流レベルＩ_ｉｎｓｐおよびＩ_ｅｘｐを設定する。この方形電流プロファイルの例は、図８（Ａ）、図９（Ａ）、図１０（Ａ）で、呼吸周期と刺激信号周期の整数倍との間の同期に対する偏向を維持するための、呼吸デューティサイクルを示す信号の関数としての刺激信号のタイミングとして示されている。システム１４００は、臨床医が、Ｉ_ｉｎｓｐおよびＩ_ｅｘｐレベルを設定することによって、呼吸の吸気相および呼気相の各々に対して別個の高および低ペーシング率を設定することを可能にし得る。呼吸信号は、患者の横隔膜の動きから検出され、高速ペーシングと低速ペーシングとの時間窓を判定するために使用される。

第５のステージ１４１０では、電気ペーシング信号のタイミングが、呼吸率およびデューティサイクルへの同期に対する偏向で修正された所望のペーシング率（吸気、ｆ_ｉｎｓｐ／呼気、ｆ_ｅｘｐ）に基づいて判定される。これらの「自然な」心拍数は、図３を参照して上述したように、呼吸周期およびデューティサイクルとの相互作用によって修正される。この例では、これらのタイミングを生成するために、スパイキング神経１４１２が非線形発振器として使用されている。吸気数および呼気数は、１４１２に注入される矩形の電流プロファイルの２つのレベルによって設定される。スパイキング神経の実装には、セントラル・パターン・ジェネレータ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐａｔｔｅｒｎ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ、ＣＦＧ）技術を用いることができる。神経発振器の実装例については、図１５Ａ～図１５Ｃを参照して上で考察されている。

いくつかの例では、信号処理ユニットのステージのチェーン全体が、アナログ電子機器によって提供され得る。デジタル実装に対するアナログ実装の利点には、回路の複雑さを軽減し、消費電力を削減し、アナログからデジタルへの変換なしでアナログ入力を直接処理できることなどが挙げられる。アナログチェーン内で生成されたアナログパルスは自然な形状の信号となり、被験者との相互作用を支援し得る。

デジタル実装では、消費電力を削減するために、動作周波数を１０ｋＨｚ未満または１ｋＨｚ未満に維持することができる。デジタル実装は、システムのパフォーマンスを監視できるようにするために動作ログを提供し得る。

ペーシング電気信号を生成し、ペーシング出力でペーシング電気信号を提供するために、さらなる可変利得増幅器１４１４、またはリード駆動回路が提供される。この例では、可変利得出力１４１４は、図１を参照して前述した刺激発生器の機能を提供する。

前述の方法を実施する心臓ペーシングデバイスの実装の様々な態様を、図１６～図２２を参照して以下に説明する。呼吸入力を混交するペーシング偽像を選択的に抑制し、クリアな呼吸信号が取得されることを可能にする（ＥＣＧなしで吸気相と呼気相とを忠実に示す）ようにするために、様々な技術を採用することができる。そのような技術には、
パイロットトーンを使用して寄生（例えば、ＥＣＧなど）源の時間遅延オフセットを判定すること、出力を分離すること、
低ピーク需要の出力ステージを使用すること、および
ペーシング刺激ミューティング（またはブランキング）を行うこと、が含まれる。

これらの概念の実装については、以下で考察する。

いくつかの例では、パイロットトーンは、心臓に実質的な影響を与える範囲外のレベルと周波数で、１つ以上のペーシング電極に供給され得、最適なパフォーマンスのために経路を設定するために使用することを可能にする。動物が動くおよび伸びをすると、経路が変化する可能性が高いため、最適な経路の均等化を動的かつ定期的にリセットすることは有利であり得る。

この「コモンモード」信号をキャンセルする一方で、より低いレベルの差動ｄＥＭＧ信号に対する感度を維持するには、心臓刺激点と各ｄＥＭＧセンサ電極との間の異なる有効経路長を補償（無効化）する方法が有効であり得る。その目的は、ＥＣＧなどの不要な信号が、各々の差動ＥＭＧセンサ電極に異なるタイミングで到達するようにすることで、（希望する差動信号を増幅するために必要な）高い差動利得による増幅効果を最小限に抑え、増幅器のコモンモード除去能力の範囲内で不要なコモンモード信号を除去することを可能にする。

図１６は、利得（Ｇ）および遅延オフセットキャンセルを備えた差動モード増幅器１６０２を示している。後者は、ｄＥＭＧセンサ１６０４への非対称経路の影響を補償するために使用される。高いコモンモード信号除去デバイスと差動入力とを使用して、呼吸信号の信号対雑音比を改善することができる。ｄＥＭＧセンサ１６０４は、被験者の横隔膜１６０６に設けられ、被験者の心臓１６０８からオフセットされている。したがって、心臓１６０８とそれぞれのｄＥＭＧセンサ１６０４との間には異なる経路長が存在する。横隔膜上のｄＥＭＧリード１６０４は、呼吸信号と心臓からのＥＣＧ信号との２つの信号を選ぶ。遅延オフセットキャンセル付きの差動モード増幅器を設けることで、心拍成分ＳＶを入力からフィルタリングして、利得（Ｇ）で増幅された１つの信号が呼吸信号のみ（ＥＭＧ信号）となるようにする。つまり、ｄＥＭＧリード線がＥＣＧ信号をキャンセルし、横隔膜からの呼吸信号のみが増幅される。

図１７は、ｄＥＭＧセンサ１７０４が、被験者の横隔膜１７０６に設けられ、被験者の心臓１７０８から等間隔で配置されている例を示している。したがって、心臓１７０８とそれぞれのｄＥＭＧセンサ１７０４との間の経路長は、同じである。したがって、それぞれのｄＥＭＧセンサ１７０４によって、同じ信号が得られる。差動測定値ｄＥＭＧ＝リード線Ａ－リード線Ｂは、ＥＣＧ信号を相殺し、横隔膜からの呼吸信号のみを含み、このような理想的な状況では、図１６の増幅器で遅延オフセットを適用する必要はない。

図１８は、ｄＥＭＧセンサ１８０４が被験者の横隔膜１８０６に設けられ、被験者の心臓１８０８に対してオフセットされている例を示している。したがって、心臓１８０８とそれぞれのｄＥＭＧセンサ１８０４との間には異なる経路長が存在する。心臓に最も近いセンサは、さらなるセンサによって得られた信号よりも強い信号を受信し、かつその信号から早い時間に信号を受信する。この場合、差動読み取りｄＥＭＧは、ＥＣＧから生じる残留偽像を含むことになる。このような場合には、図１６の増幅器の遅延オフセットを調整して、ｄＥＭＧ測定値に対するＥＣＧの寄与を相殺する必要がある。

光学的絶縁は、ペーシング出力ステージからの電源および接地信号（数ボルトのスイング）が、共通の電源接続を介して呼吸検出信号の高利得増幅器に渡され、微小な不要信号が重畳するのを避けるために使用することができる。スパイキング神経１４１２とさらなる可変利得増幅器１４１４との間に１つ以上の光学的絶縁器を使用して区切ることにより、ガルバニック接続が遮断され、２つの分離された電源領域ができ、電源を介した不要な結合が減少する。無線周波数絶縁などの代替技術もまた、使用され得る。

ｄＥＭＧ信号の偽のＥＧＧを排除するための代替的でより堅牢な戦略は、ペースメーカ（図１４）が心臓を刺激する相対的に短い時間間隔（約１０ｍｓ）の間、ｄＥＭＧ入力をブランキングすることである。このブランキング回路は、図１４の整流ステージ（１４０４）とフィルタリングステージ（１４０６）との間に挿入される。図１９は、比較器モジュール１９０２、タイマーモジュール１９０４、およびスイッチングモジュール１９０６を備えるＥＭＧブランキング回路１９００の例を示しており、この回路は、図１４の整流ユニット１４０４とフィルタ１４０６との間に挿入され得る。

この例では、タイマーモジュール１９０４は、電圧源１９１４と接地１９１６との間のノード１９１２において、第１の抵抗器１９０８と第２の抵抗器１９１０とが直列に接続された電位分圧器を備える。この例では、電圧源１９１４は＋５Ｖであり、第１の抵抗器１９０８は１９０ｋΩの値を有し、第２の抵抗器１９１０は１０ｋΩの値を有しているので、ノード１９１２の電圧は０．４５Ｖとなる。ノード１９１２は、演算増幅器１９２０の非反転入力１９１８に接続されている。この例では、演算増幅器１９２０はＬＭ３１１によって提供される。演算増幅器１９２０の反転入力１９２２は、ブランキング回路１９００への入力を提供する。

タイミングモジュール１９０４は、ＬＭ５５５集積回路１９２４、第３の抵抗器１９２６、第１のコンデンサ１９２８、および第２のコンデンサ１９３０を備える。ＬＭ５５５集積回路１９２４は、従来の様式で番号が付けられた８つの端子を有する。端子１は、接地１９１６に接続されている。端子２は、演算増幅器１９２０の出力１９３２に接続されている。端子３は、ＬＭ５５５集積回路１９２４の出力を提供する。端子４および端子８は、電圧供給１９１４に接続されている。端子５は、第２のコンデンサ１９２８を介して接地１９１６に結合されている。第２のコンデンサ１９２８はデカップリングコンデンサであり、１０ｎＦの値を有する。第３の抵抗器１９２６および第１のコンデンサ１９３０は、電圧源１９１４と接地１９１６の間に直列に提供され、ノード１９３４で一緒に結合される。この組み合わせは、出力パルスの約８ｍｓの持続時間を設定するＲＧ時定数を与える。ノード１９３４は、ＬＭ５５５集積回路１９２４の端子６および端子７に接続されている。第１のコンデンサ１９３０の値は１００ｎＦを有する。この構成では、タイマーモジュール１９０４が、第２の端子で低論理レベルのトリガ信号を受信することに応答して、第３の端子で高論理レベルの出力パルスを提供する。この例で選択されたコンポーネント値は、１９０２においてスパイキング神経Ｖ_ｍｅｍ＞０．４５Ｖが脱分極するのに続いて、８．２ミリ秒長のブランキング窓を提供している。このＶ_ｍｅｍは、図１４のスパイキング神経（１４１２）が出力する膜電圧であり、これにより（増幅器ステージ１４１４を通過した後）心臓刺激信号が得られる。

スイッチングモジュールは、ＤＧ４１９集積回路１９３６を備える。ＤＧ４１９集積回路１９３６は、従来の様式でラベル付けされた８つの端子を有する。８．２ｍｓのブランキング窓の間、端子１は端子２から切り離され、端子８を介して接地される。端子１は、図１４のフィルタ入力１４０６に接続され得、端子２は、図１４の整流出力１４０４に接続され得る。端子１は、図１４のフィルタリング回路１４０６に供給するための回路１９００の最終的な出力を提供することができる。図１９の抵抗器１９３８は、このフィルタ回路１４０６の第１の構成要素であり得る。第２の端子は整流ステージの出力を受け取る（図１４の１４０４）。第３、第５、第７および第８の端子は、接地１９１６に結合されている。第４の端子は、電圧源１９１４に結合されている。ＤＧ４１９集積回路１９３６の第６の端子は、ＬＭ５５５集積回路１９２４の第３の端子に接続されている。ＤＧ４１９集積回路１９３６の第６の端子への入力は、第１の端子のフィルタへの出力が第８の端子（接地１９１６）に接続されるか、または第２の端子（整流ステージの出力から）に接続されるかを制御する。

ミューティング回路は、ペーシング刺激の出力Ｖｍｅｍごとにトリガされ、ペーシングパルスとそれに続く生体組織からの減衰発振を含む時間窓にわたって、入力リードを接地して分離することができる。時間窓の持続時間は、大きな偽像を消去することと有用なｄＥＭＧ信号を消去することの間のトレードオフ関係に基づいて、０～８ｍｓに調整することができる。また、心筋を通過するペーシング信号の移動時間は小さいが有限であるため、ｄＥＭＧ入力が心臓から偽のＥＣＧフィードバックを受信する前にブランキング回路をトリガすることができる。ブランキング窓は、心拍数周期（約１ｓ）および呼吸周期（約３ｓ）と比較して相対的に小さい（この例ではＳｍｓ）。ブランキング回路１９００の使用もまた、低侵襲性である。

図２０は、図１９のブランキング回路のコンパレータモジュールの入力で受信したような、被験者に印加された電気刺激パルス２００２（図１６では８Ｖ、図１７および図１８ではｄＥＭＧで示される）のプロファイルと、電気刺激パルス２００２を受けた被験者から得られた対応するｄＥＭＧ信号２００３とを示す。ｄＥＭＧ信号２００３は、電気刺激パルス２００２と一致する一次パルス２００４、患者組織から反射された二次パルス２００６、および三次パルス２００８を含む。ブランキング周期２０１２の幅（最大２５．２ｍｓ）は、一次パルス２００４と二次パルス２００６との間の測定周期（８．５ｍｓ）２０１０に基づいて設定され得る。このようにして、ＥＣＧ関連パルスをブランキングするためのブランキング時間窓（２５ｍｓ未満）の較正を実現することができる。

図２１は、ＥＧＧスパイクが、呼吸サイクルと比較して、非常に大きな振幅だが、非常に短い持続時間のパルスであることを示している。これにより、ブランキングアプローチは、ペーシングの影響を補償するための実行可能な非侵襲的アプローチとなる。

図２２（Ａ）～図２２（Ｃ）は、回復した呼吸エンベロープ（上側のトレース）と対応するｄＥＭＧ信号（下側のトレース）との例を示している。

図２２（Ａ）は、図１４のテストポイントＴＰ２で回復した呼吸エンベロープ（上側のトレース）が、遅延オフセットの均等化／差動パスの無効化によって偏向しており、ペーシング偽像の混交によって呼吸活動の表現としてエンベロープ（下側のトレースでバーストしているエンベロープ）が使えなくなっている極端なケースを示している。

図２２（Ｂ）は、図２２（Ａ）と同様の信号を示しているが、経路遅延の均等化／無効ポイントが近づくにつれて、回復した呼吸エンベロープが改善されていることが分かる。

図２２（Ｃ）は、ｄＥＭＧ信号中に不要な成分としてペーシングスパイク（下側のトレースで狭いスパイクとして表示されている）が存在するにもかかわらず、高周波成分のフィルタリングと忠実なエンベロープ表現を示す低レベルのｄＥＭＧ信号からの呼吸エンベロープの正しい回復を示す、上側トレースを示している。

図２２（Ｃ）と同様の結果が、ブランキング回路を用いた場合にも得られる。このアプローチは、以下に説明する動物実験でも使用された。

非線形挙動を示すアナログＣＦＧを用いたＲＳＡペーシングの潜在的な利点を示す動物実験のデータが収集されている。図２３Ａは、前述の装置および方法を用いてＲＳＡ補償ペーシングをヒツジに適用した結果を示している。

心拍変動は健康時には存在するが疾患時には失われ、心血管リスクの早期予後指標となるという仮説を、（心拍変動を失った）心不全のヒツジにＲＳＡを復活させ、心臓のポンプ効率への影響を観察することで検証した。

この研究では、心不全を誘発するために、すべてのヒツジに透視化した視覚的ガイダンスの下でマイクロビーズを冠動脈内に注射し２～３ヵ月かけて慢性的に症状が現れるようにした。駆出率が７０～７５％から４０～４５％に低下した状態で、意識のあるヒツジに慢性的に測定用の器材が装着され、上行大動脈からの血流（心拍出量）、回旋冠動脈からの血流、動脈圧、心拍数、ｄＥＭＧを測定した。駆出率は心エコー検査を使用して測定された。ヒツジは、ＲＳＡまたはモノトニックなペース（コントロール）で４週間、内因性心拍数８０拍／分よりも１５～２０拍／分程度上回るペースで運動させた。ＲＳＡの振幅は１２拍／分とした。つまり、ｆ_ｉｎｓｐ＝１１２拍／分、ｆ_ｅｘｐ＝１００拍／分のペーシングデバイスを設定した場合、ＲＳＡ＝（ｆ_ｉｎｓｐ－ｆ_ｅｘｐ）／ｆ_ｅｘｐ＝１２％となる。追加のヒツジはペーシングされず、時間ベースのコントロールとして機能した。

図２３Ａの上側のグラフは、時間の関数としての心拍出量デルタ値のプロファイルを日単位で示している。ＲＳＡペーシングを２～３日行った後、心拍出量は（マーカ２３０２において）次の４～５日にわたって１～１．２Ｌ／分で安定して増加した。この心拍数の改善は、ＲＳＡペーシングを中止するまで（マーカ２３０４）維持された。このような状況で、ＲＳＡペーシングに戻すと、再び心拍出量が増加した。

図２３Ａの下側のグラフは、実験中のヒツジの駆出率を時間の関数として示す。駆出率はＲＳＡペーシング中に約５５％上昇した。動脈圧に明らかな変化はなかった。ＲＳＡペーシングを４週間続けた後、ペーシングを中断した（２３０４）。心拍出量の増加は２～３日は維持されたが、その後はＲＳＡペーシングを行う前のレベルまで、あるいはそれ以下に減少した。後者は、ＲＳＡペーシングが心筋の何らかの記憶または逆リモデリングを誘発したことを示唆している。対照的に、図２３Ｂに示すように、モノトニックなペーシングしたヒツジ（ｎ＝４）では、心拍出量の減少が見られ、時間的にも減少が見られた（ｎ＝２）。

ＲＳＡペーシングは、心不全のヒツジにおいて、心臓のポンプ効率を（心拍出量および駆出率の増加を介して）大幅に改善することが示された。その効果の大きさは、心拍出量が予想外にも１８％増加することである。

Claims (18)

1. 呼吸信号によって時間的に変調された電気刺激信号のタイミングを判定するための装置であって、
   呼吸を示す第１の入力信号を受信するように構成された第１の入力ステージと、前記第１の入力信号から瞬間的な呼吸デューティサイクルを示す信号を判定するように構成された呼吸分析モジュールと、
   前記呼吸周期と刺激信号間の前記周期の整数比との間の同期に対する偏向を維持するために、呼吸デューティサイクルを示す前記信号の関数として前記刺激信号の前記タイミングを生成するように構成された同期モジュールと、を備える、装置。
2. 前記呼吸デューティサイクルは吸気相と、呼気相と、を有し、前記装置が、前記吸気相と呼気相との間の差動刺激信号率を判定するパラメータ（ＲＳＡ＝（ｆ_ｉｎｓｐ－ｆ_ｅｘｐ）／ｆ_ｅｘｐ）を設定する手段をさらに含む、請求項１に記載の装置。
3. 単一の吸気相または単一の呼気相内の刺激信号間の前記周期の各々が、同じ目標持続時間を有する、請求項１または２に記載の装置。
4. 前記呼吸周期と刺激信号間の前記周期の整数倍との間の同期に対する偏向を維持することが、前記吸気相または呼気相における刺激信号間の周期を設定することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の装置。
5. 前記同期モジュールが、前記呼吸周期の前記吸気相または呼気相と、刺激信号間の前記周期の整数倍との間の同期に対する偏向を維持するように構成されている、先行請求項のいずれか一項に記載の装置。
6. 刺激信号間の異なる整数の周期が、前記吸気相と前記呼気相とで提供される、先行請求項のいずれか一項に記載の装置。
7. 前記装置が、（ｉ）非線形発振器と前記呼吸デューティサイクル信号との間の同期速度、および／または、（ｉｉ）前記呼吸周期と１つ以上の目標心拍間隔との間の周波数不整合に対する耐性、を判定するために、結合係数の強さを設定する手段をさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の装置。
8. 前記同期モジュールが、非線形関数に従って前記刺激信号の前記タイミングを変調する、先行請求項のいずれか一項に記載の装置。
9. 前記同期モジュールが神経発振器を備える、請求項８に記載の装置。
10. 前記同期モジュールが単一の神経発振器を備える、請求項９に記載の装置。
11. 前記装置が、心臓の基本周波数を示す第２の入力と、呼吸デューティサイクルを示す前記信号と、を受信するように構成された非線形発振器をさらに含み、前記非線形発振器が、呼吸デューティサイクルを示す前記信号に同期する、請求項８～１０のいずれか一項に記載の装置。
12. 前記刺激信号の前記タイミングを生成することが、心臓の基本周波数を変調することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の装置。
13. 前記呼吸分析モジュールと前記同期モジュールとを提供するアナログ電子信号処理チェーンを備える、先行請求項１のいずれか一項に記載の装置。
14. ｉ）前記刺激信号の前記タイミングに基づいて、またはｉｉ）前記第１の入力信号における刺激信号の干渉の検出に基づいて、呼吸を示す前記第１の入力信号にブランキング周期を提供するように構成されたブランキングモジュールを備える、先行請求項のいずれか一項に記載の装置。
15. 前記分析モジュールが前記同期モジュールに光学的に結合されている、先行請求項のいずれか一項に記載の装置。
16. 呼吸を示す前記第１の入力信号が、ｄＥＭＧ信号であり、前記呼吸分析モジュールが、前記第１の入力信号を増幅するように構成された増幅器を備え、前記同期モジュールが、前記増幅器から電気的に絶縁されている、請求項１５に記載の装置。
17. システムであって、
    請求項１に記載の装置を備える心臓ペースメーカデバイスと、
    前記心臓ペースメーカデバイスの前記第１の入力ステージに結合された１つ以上のセンサと、
    前記心臓ペースメーカデバイスに結合され、前記心臓ペースメーカデバイスによって判定された前記タイミング情報に基づいて、前記心臓ペースメーカデバイスから周期的な電気刺激信号を受信するように配置されたペーシング電極と、を備える、システム。
18. 呼吸信号によって時間的に変調された周期的な電気刺激信号のタイミングを判定するための方法をプロセッサに実行させるように構成されたコンピュータプログラムコードを備える非一時的なコンピュータ可読記憶媒体であって、前記方法が、
    呼吸を示す第１の入力信号を受信することと、
    前記第１の入力信号から、瞬間的な呼吸デューティサイクルを示す信号を判定することと、
    前記呼吸周期と刺激信号間の前記周期の整数比との間の同期に対する偏向を維持するために、呼吸デューティサイクルを示す前記信号の関数として前記刺激信号の前記タイミングを生成することと、を含む、非一時的なコンピュータ可読記憶媒体。

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