JP2022546806A - 癌免疫療法 - Google Patents

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Abstract

癌の治療及び／又は予防のための方法、化合物、組成物及びキットが提供される。特に、ＴＬＲ２アゴニスト、例えば、ジパルミトイル－Ｓ－グリセリル－システイン（Ｐａｍ２Ｃｙｓ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のコンジュゲート、より特に、Ｐａｍ２Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－ＰＥＧ化合物、及び免疫刺激剤、例えば、抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＰＬ－１、又は抗ＣＴＬＡ－４免疫治療薬の投与を含む、癌の治療のための方法が提供される。【選択図】 なし

Description

発明の詳細な説明
［関連出願の相互参照］
本出願は、オーストラリア仮特許出願第２０１９９０３２６２号（２０１９年９月４日に出願された）及びオーストラリア仮特許出願第２０１９９０４８６４号（２０１９年１２月２０日に出願された）の優先権を主張するものである。ＡＵ２０１９９０３２６２号及びＡＵ２０１９９０４８６４号のそれぞれの全内容が、参照により本明細書に援用される。
［発明の分野］
本発明は、治療及び／又は予防のための方法、化合物、組成物及びキットに関する。一態様において、本発明は、癌の治療及び／又は予防のための免疫療法の使用に関する。
［発明の背景］
免疫療法は、癌細胞の増殖及び転移を遅らせるその能力のため、及び免疫系が、存在する癌細胞を破壊するのを助けることによって、癌の治療に有望であることが示されている。免疫療法は、抗原提示細胞、Ｔ細胞、若しくは自然免疫細胞の刺激によって免疫系を高めるか若しくは強化することによって、阻害経路を調節することによって腫瘍環境における免疫抑制を低減することによって、及び／又は適応若しくは自然免疫応答を促進することによって、免疫系を助けることができる。
免疫療法の例は、チェックポイント阻害剤である。米国食品医薬品局（ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）によって現在承認されているチェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔ－リンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）、プログラム細胞死受容体１（ＰＤ－１）、又はプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）を標的とする。このようなチェックポイント阻害剤は、癌細胞からの免疫回避を防止することによって作用する。最初に承認された薬剤である、イピリムマブは、転移性黒色腫のために２０１１年にＦＤＡ販売承認を受けた。イピリムマブ以来、さらに５つのチェックポイント阻害薬が、合計で１４の異なる適応症のために承認されている。
２０１５～２０１７年の間に、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１阻害剤を用いた臨床試験の数は、ほぼ６００％増加した。チェックポイント阻害剤が投与された適応症の数が、近年、かなり増加したが、奏功している患者のパーセンテージに関してこれらの薬物からの利益の増加は減速している。ＰＤ－１免疫療法に対する臨床反応は、他の臨床試験における、既存のＣＤ８＋ Ｔ細胞浸潤及び変異／新抗原負荷などの他の予測バイオマーカーとともに、腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現と正に相関しているが、ＰＤ－Ｌ１を発現しない腫瘍を有する一部の患者が、ＰＤ－１経路遮断に応答することが実証された。実際には、最近の分析は、チェックポイント阻害剤が、米国における様々なタイプの癌を有する患者のせいぜい１３％未満で、応答をもたらし得ることを示唆している。
したがって、癌の治療のための改良された免疫療法が依然として必要とされている。
本明細書におけるいかなる先行技術への言及も、この先行技術が、任意の管轄権内における共通の一般知識の一部を形成すること、又はこの先行技術が、当業者によって先行技術の他の部分と関連し、及び／又は組み合わされるものと理解され、見なされることが合理的に予測され得ることを承認又は示唆するものではない。
［発明の概要］
本発明は、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える方法であって、治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤を、対象に投与し、それによって、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑えることを含む方法を提供する。
本発明のいずれかの態様において、ＴＬＲ２アゴニストは、本明細書に記載されるいずれか１つであり得る。好ましくは、ＴＬＲ２アゴニストは、式（Ｉ）、（ＩＡ１）、（ＩＡ２）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）（本明細書において、まとめて式（Ｉ）～（ＸＩＸ）と呼ばれる。）のいずれか１つによって規定される化合物である。
本発明のいずれかの態様において、ＴＬＲ２アゴニストは、本明細書において定義されるＡ１’及びＡ２から選択される部分Ａ及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む化合物であり得、ここで、部分Ａ及びＰＥＧは、グリシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、ホスホセリン、アスパラギン若しくはグルタミン残基、又はグルタミン残基のエステルによって結合される。
本発明のいずれかの態様において、化合物は、部分構造Ａ１Ｙ’又はＡ２Ｙ’：
Figure 2022546806000001
（式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－又は単結合からなる群から選択され；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数であり、ただし：
ｂ、ｖ、及びｗの和が、少なくとも３であり；
ｂ及びｗの和が、０～７であり；
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
ｂ、ｖ、ｗ、及びｚの各場合におけるＲ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在するいずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換され；
Ａ１Ｙ’又はＡ２Ｙ’が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合される。）
を含むか又はそれからなり得、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
ある実施形態において、ＴＬＲ２アゴニストは、化合物００１～０１０、Ａ１０１～Ａ１１４及びＡ２０１～Ａ２３２のいずれかから選択される化合物である。
本明細書において使用される際の「本発明の化合物」への言及は、以下のいずれかを指し得る：
・式（Ｉ）～（ＸＩＸ）の化合物；
・化合物００１～０１０、Ａ１０１～Ａ１１４及びＡ２０１～Ａ２３２のいずれかから選択される化合物；
・本明細書において定義されるＡ１’及びＡ２から選択される部分Ａ及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む化合物、ここで、部分Ａ及びＰＥＧは、グリシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、ホスホセリン、アスパラギン若しくはグルタミン残基、又はグルタミン残基のエステルによって結合され；及び／又は
・ＰＥＧによって共有結合された式（Ａ１Ｙ’）又は（Ａ２Ｙ’）の部分構造を含む化合物。
本発明のいずれかの態様において、免疫刺激剤は、限定はされないが、
－細胞免疫療法（細胞傷害性細胞免疫療法又は養子免疫細胞療法）；
－腫瘍溶解性ウイルス；
－癌ワクチン；
－Ｔ細胞エンゲージャ；
－二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ；及び
－チェックポイント阻害剤
からなる群を含む、本明細書に記載されるいずれか１つから選択され得る。
好ましい実施形態において、本明細書に記載される任意の方法にしたがって使用される免疫刺激剤は、チェックポイント阻害剤である。
別の態様において、本発明は、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える方法であって、治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及びチェックポイント阻害剤を、対象に投与し、それによって、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑えることを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、免疫刺激剤を投与されたか、又は投与されている対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える方法であって、治療有効量のＴＬＲ２アゴニストを、対象に投与し、それによって、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑えることを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、チェックポイント阻害剤を投与されたか、又は投与されている対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える方法であって、治療有効量のＴＬＲ２アゴニストを、対象に投与し、それによって、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑えることを含む方法を提供する。
本発明のいずれかの態様において、ＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤は、同時に投与され得る。或いは、それらは、連続して投与され得る。例えば、免疫刺激剤は、ＴＬＲ２アゴニストの前に投与され得、又はＴＬＲ２アゴニストは、免疫刺激剤の前に投与され得る。或いは、免疫刺激剤及び／又はＴＬＲ２アゴニストによる治療は、交互であり得る。好ましい実施形態において、免疫刺激剤は、チェックポイント阻害剤である。本発明のこの態様において、ＴＬＲ２アゴニストは、週に１回又は２回投与され得、チェックポイント阻害剤は、３週間に１回投与され得る。
別の態様において、本発明は、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える方法であって、
－癌の治療のために免疫刺激剤を投与されたか、又は投与されている、癌を有する対象を特定する工程、
－対象が免疫刺激剤に反応するかどうかを評価する工程、
－対象が免疫刺激剤に反応しない場合、治療有効量のＴＬＲ２アゴニストを、対象に投与し、
それによって、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える工程を含む方法を提供する。
好ましい実施形態において、免疫刺激剤は、チェックポイント阻害剤、好ましくは、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＣＴＬＡ－４阻害剤である。より好ましくは、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４抗体である。
別の態様において、本発明は、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える方法であって、
－癌を有し、免疫刺激剤を含む治療に反応しない対象を特定する工程、
－治療有効量の、ＴＬＲ２アゴニストを含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる化合物を、対象に投与し、
それによって、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える工程を含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える方法であって、
－癌を有する対象を特定する工程；及び
－治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤を、対象に投与し、
それによって、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える工程を含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える方法であって、
－癌を有する対象を特定する工程；及び
－治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及びチェックポイント阻害剤を、対象に投与し、
それによって、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える工程を含む方法を提供する。
本発明のいずれかの態様において、ＴＬＲ２アゴニストは、組成物中で投与され得る。さらに、本発明のいずれかの態様において、免疫刺激剤は、組成物中で投与され得る。好ましい実施形態において、チェックポイント阻害剤は、組成物中で投与され得る。典型的に、組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む。
本発明のいずれかの実施形態において、組成物は、対象への静脈内投与のために製剤化され得る。言い換えると、組成物は、静脈内投与に好適である。本発明の別の実施形態において、組成物は、気道への、好ましくは、吸入による又は鼻腔内への投与のために製剤化される。別の好ましい実施形態において、組成物は、点鼻スプレー又は点鼻薬として製剤化される。別の実施形態において、ＴＬＲ２アゴニストは、気道への、好ましくは、吸入による投与のために製剤化され、免疫刺激剤、好ましくは、本明細書に記載される任意のチェックポイント阻害剤は、腹腔内又は静脈内投与のために製剤化される。この実施形態において、免疫刺激剤及びチェックポイント阻害剤は、同時に又は異なる時点で投与され得る。
一実施形態において、ＴＬＲ２アゴニストは、ＴＬＲ２組成物の形態で投与され、これは、他のＴＬＲのアゴニストである化合物を含まなくてよい。好ましくは、ＴＬＲ２組成物中に存在する唯一のＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ２ホモ二量体又はヘテロ二量体のアゴニストである。好ましくは、組成物は、１つのみのＴＬＲ２アゴニストを含有する。
いずれかの実施形態において、組成物は、ＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤、好ましくは、チェックポイント阻害剤、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる。
別の態様において、本発明はさらに、ＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤、好ましくは、チェックポイント阻害剤、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる組成物を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、癌を有する対象の生存率を高める方法であって、治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤を、対象に投与し、それによって、癌を有する対象の生存率を高めることを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、癌を有する対象の生存率を高める方法であって、治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及びチェックポイント阻害剤を、対象に投与し、それによって、癌を有する対象の生存率を高めることを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、癌を有する対象における腫瘍の増殖を最小限に抑え、低減し、又は防止する方法であって、治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤を、対象に投与し、それによって、癌を有する対象における腫瘍の増殖を最小限に抑え、低減し、又は防止することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、癌を有する対象における腫瘍の増殖を最小限に抑え、低減し、又は防止する方法であって、治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及びチェックポイント阻害剤を、対象に投与し、それによって、癌を有する対象における腫瘍の増殖を最小限に抑え、低減し、又は防止することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、癌を有する対象における転移を最小限に抑え、低減し、又は防止する方法であって、治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤を、対象に投与し、それによって、癌を有する対象における転移を最小限に抑え、低減し、又は防止することを含む方法を提供する。好ましい実施形態において、本方法は、肺への転移を最小限に抑え、低減し、又は防止する。
別の態様において、本発明はさらに、癌を有する対象における転移を最小限に抑え、低減し、又は防止する方法であって、治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及びチェックポイント阻害剤を、対象に投与し、それによって、癌を有する対象における転移を最小限に抑え、低減し、又は防止することを含む方法を提供する。好ましい実施形態において、本方法は、肺への転移を最小限に抑え、低減し、又は防止する。
いずれかの実施形態において、本発明はさらに、対象における癌を最小限に抑え、低減し、又は防止する方法であって、
－転移可能な腫瘍を有する対象を特定すること；及び
－治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤を、対象に投与し、
それによって、対象における癌を最小限に抑え、低減し、又は防止することを含む方法を提供する。
いずれかの実施形態において、本発明はさらに、対象における癌を最小限に抑え、低減し、又は防止する方法であって、
－転移可能な腫瘍を有する対象を特定すること；及び
－治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及びチェックポイント阻害剤を、対象に投与し、
それによって、対象における癌を最小限に抑え、低減し、又は防止することを含む方法を提供する。
いずれかの実施形態において、本発明はさらに、癌を有する対象における転移を最小限に抑え、低減し、又は防止する方法であって、
－転移可能な原発腫瘍を有する対象を特定すること；
－対象から原発腫瘍を除去すること；及び
－治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤を、対象に投与し、
それによって、癌を有する対象における転移を最小限に抑え、低減し、又は防止することを含む方法を提供する。
いずれかの実施形態において、本発明はさらに、癌を有する対象における転移を最小限に抑え、低減し、又は防止する方法であって、
－転移可能な原発腫瘍を有する対象を特定すること；
－対象から原発腫瘍を除去すること；及び
－治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及びチェックポイント阻害剤を、対象に投与し、
それによって、癌を有する対象における転移を最小限に抑え、低減し、又は防止することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、対象における原発腫瘍の部位から離れた少なくとも１つの部位における腫瘍の増殖を最小限に抑え、低減し、又は防止する方法であって、治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤を、対象に投与し、それによって、対象における原発腫瘍の部位から離れた少なくとも１つの部位における腫瘍の増殖を最小限に抑え、低減し、又は防止することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、対象における原発腫瘍の部位から離れた少なくとも１つの部位における腫瘍の増殖を最小限に抑え、低減し、又は防止する方法であって、治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及びチェックポイント阻害剤を、対象に投与し、それによって、対象における原発腫瘍の部位から離れた少なくとも１つの部位における腫瘍の増殖を最小限に抑え、低減し、又は防止することを含む方法を提供する。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載される方法は、癌を有する対象を特定することをさらに含む。一実施形態において、癌は、前癌状態又は非転移性であり得る。別の実施形態において、癌は、悪性又は転移性であり得る。
別の態様において、本発明はさらに、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑えるための薬剤の調製における、ＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる化合物の使用を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、第１の薬剤の製造におけるＴＬＲ２アゴニストを含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる化合物、及び第２の薬剤の調製における免疫刺激剤の使用であって、第１及び第２の薬剤が、
・対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑え、
・対象における腫瘍の増殖を最小限に抑え、低減し、又は防止し、
・対象における転移を最小限に抑え、低減し、又は防止し、或いは
・対象の生存率を高めるためのものである、使用を提供する。
或いは、第１及び第２の薬剤は、本明細書に記載される本発明の任意の他の方法又は使用のためのものである。
別の態様において、本発明はさらに、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を防止するための、ＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤の使用を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を防止するのに使用するための、ＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤を提供する。或いは、ＴＬＲ２アゴニスト及びチェックポイント阻害剤は、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑え、対象における腫瘍の増殖を最小限に抑え、低減し、又は防止し、対象における転移を最小限に抑え、低減し、又は防止し、或いは対象の生存率を高めることを含む、本明細書に記載される本発明の任意の他の方法又は使用において使用するためのものである。
別の態様において、本発明はさらに、
・免疫刺激剤を投与されたか又は投与されている対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑え、
・免疫刺激剤を投与されたか又は投与されている対象における腫瘍の増殖を最小限に抑え、低減し、又は防止し、
・免疫刺激剤を投与されたか又は投与されている対象における転移を最小限に抑え、低減し、又は防止し、或いは
・免疫刺激剤を投与されたか又は投与されている対象の生存率を高める
ための薬剤の製造における、ＴＬＲ２アゴニストの使用を提供する。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載される任意の薬剤は、腹腔内、腫瘍内、局所、経口、静脈内、気道への、好ましくは、吸入による又は鼻腔内、皮下又は筋肉内投与に好適である。好ましくは、本明細書に記載される任意の薬剤は、静脈内投与又は吸入による投与に好適である。この態様において、薬剤は、点鼻スプレー又は点鼻薬として製剤化され得る。
別の態様において、本発明はさらに、免疫刺激剤を投与されたか又は投与されている対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑えるのに使用するためのＴＬＲ２アゴニストを提供する。或いは、ＴＬＲ２アゴニストは、本明細書に記載される本発明の任意の他の方法又は使用に使用するためのものである。本発明の一態様において、使用のためのＴＬＲ２アゴニストは、腹腔内、腫瘍内、局所、経口、気道への、好ましくは、吸入による又は鼻腔内、静脈内、皮下又は筋肉内投与に好適である。好ましくは、使用のためのＴＬＲ２アゴニストは、静脈内投与又は吸入による投与に好適である。別の態様において、使用のためのＴＬＲ２アゴニストは、鼻腔内投与のための点鼻スプレー又は点鼻薬として製剤化され得る。
別の態様において、本発明はさらに、免疫刺激剤を投与されたか又は投与されている対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑えるための、ＴＬＲ２アゴニストの使用を提供する。或いは、ＴＬＲ２アゴニストの使用は、本明細書に記載される本発明の任意の他の方法又は使用におけるものである。本発明の一態様において、ＴＬＲ２アゴニストの使用は、腹腔内、腫瘍内、局所、経口、気道への、好ましくは、吸入による又は鼻腔内、静脈内、皮下又は筋肉内投与に好適である。好ましくは、ＴＬＲ２アゴニストの使用は、静脈内投与又は吸入による投与に好適である。別の態様において、ＴＬＲ２アゴニストの使用は、点鼻スプレー又は点鼻薬として製剤化され得る。
本発明のいずれかの実施形態において、免疫刺激剤は、
－細胞免疫療法（細胞傷害性細胞免疫療法又は養子免疫細胞療法）；
－腫瘍溶解性ウイルス；
－癌ワクチン；
－Ｔ細胞エンゲージャ；
－二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ；及び
－チェックポイント阻害剤
からなる群から選択される。
本発明のいずれかの態様において、本方法は、
抗原；
ペプチド抗原；又は
Ｔヘルパー抗原
の投与を含まない。
本発明のいずれかの態様において、ＴＬＲ２アゴニストは、典型的に、皮下、吸入、鼻腔内、皮内又は筋肉内経路を介して投与される場合、ワクチン製剤の一部として投与されない。
本発明のいずれかの態様において、ＴＬＲ２アゴニストは、抗原とともに投与されない。別の態様において、ＴＬＲ２アゴニストは、細胞透過性ペプチドとともに投与されない。
本発明のいずれかの態様において、ＴＬＲ２アゴニストは、Ｐａｍ３Ｃｙｓでない。
本発明のいずれかの実施形態において、本明細書に記載される任意のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤の効果は、ＴＬＲ２アゴニスト単独又は免疫刺激剤単独の効果と比較して顕著であり得る。一態様において、効果は、相加的又は相乗的であり得る。
別の態様において、本明細書に記載される任意のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤が、対象に投与される場合、ＴＬＲ２アゴニストは、本明細書に記載される任意の免疫刺激剤の有効性を向上させることができる。好ましくは、本明細書に記載される任意の免疫刺激剤の向上した有効性は、チェックポイント阻害剤に対して部分的に又は完全に耐性のある腫瘍、例えばＰＤ－１耐性腫瘍に対するものである。
一実施形態において、対象の生存率に対する本明細書に記載される任意のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤の効果は、単独で投与される場合のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤の効果より著しく大きくなり得る。さらなる実施形態において、対象における腫瘍増殖又は転移に対する本明細書に記載される任意のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤の効果は、単独で投与される場合のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤の効果より著しく大きくなり得る。
本発明のいずれかの態様において、ＴＬＲ２アゴニスト及び／又は免疫刺激剤は、１回投与される。別の実施形態において、ＴＬＲ２アゴニスト及び／又は免疫刺激剤は、対象に２、３、４回又はそれ以上の回数で投与される。
本発明のいずれかの態様において、ＴＬＲ２アゴニスト及び／又は免疫刺激剤は、同じ組成物中又は別個の組成物中で投与され得る。したがって、別の態様において、ＴＬＲ２アゴニスト及び／又は免疫刺激剤は、一緒に又は連続して投与され得る。或いは、投与は、交互であり得る。ＴＬＲ２アゴニスト及び／又は免疫刺激剤はまた、同じ頻度で又は異なる頻度で投与され得る。
本発明のいずれかの態様において、ＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤は、腹腔内、腫瘍内、局所、経口、吸入若しくは鼻腔内を介して気道への、静脈内、皮下又は筋肉内投与を含む、当該技術分野において公知の任意の投与経路によって投与され得る。好ましくは、ＴＬＲ２アゴニスト及び／又は免疫刺激剤は、静脈内に又は吸入によって投与される。
本発明のいずれかの態様において、投与されるＴＬＲ２アゴニストの量は、約２５０ナノモル／ｋｇ体重／投与～０．００５ナノモル／ｋｇ体重／投与の範囲内であり得る。好ましくは、範囲は、約２５０ナノモル／ｋｇ体重／投与～０．０５ナノモル／ｋｇ体重／投与である。ある実施形態において、体重／投与範囲は、約２５０ナノモル／ｋｇ～０．１ナノモル／ｋｇ、約５０ナノモル／ｋｇ～０．１ナノモル／ｋｇ、約５ナノモル／ｋｇ～０．１ナノモル／ｋｇ、約２．５ナノモル／ｋｇ～０．２５ナノモル／ｋｇ、又は約０．５ナノモル／ｋｇ～０．１ナノモル／ｋｇ体重／投与である。ある実施形態において、量は、２５０ナノモル、５０ナノモル、５ナノモル、２．５ナノモル、０．５ナノモル、０．２５ナノモル、０．１ナノモル又は０．０５ナノモル／ｋｇ体重／投与又はおおよそこのような量の化合物である。
本発明のいずれかの態様において、投与されるＴＬＲ２アゴニストの量は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００μｇ／ｋｇ又はそれ以上の範囲内であり得る。
本発明のいずれかの態様において、投与される免疫刺激剤の量、特に、チェックポイント阻害剤の量は、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１～約５ｍｇ／ｋｇ、約１～約５ｍｇ／ｋｇ、約２～約５ｍｇ／ｇ、約７．５～約１２．５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１～約３０ｍｇ／ｋｇ対象の体重の範囲内であり得る。例えば、投与量は、約０．１、約０．３、約１、約２、約３、約５又は約１０ｍｇ／ｋｇ体重、又は、約０．３、約１、約２、約３、又は約５ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。
本発明のいずれかの態様において、癌は、乳癌、大腸癌、腺癌、中皮腫、膀胱癌、前立腺癌、胚細胞癌、肝細胞癌／胆管癌、神経内分泌癌、下垂体腫瘍、小円形細胞腫瘍、扁平上皮細胞癌、黒色腫、異型線維黄色腫、セミノーマ、非セミノーマ、間質性ライディッヒ細胞腫、セルトリ細胞腫、皮膚腫瘍、腎臓腫瘍、精巣腫瘍、脳腫瘍、卵巣腫瘍、胃腫瘍、口腔腫瘍、膀胱腫瘍、骨腫瘍、頸部腫瘤、食道腫瘍、喉頭腫瘍、肝臓腫瘍、肺腫瘍、線維肉腫、膣腫瘍又はウィルムス腫瘍からなる群から選択される。好ましい実施形態において、癌は、黒色腫、乳癌又は結腸癌である。
本発明のいずれかの態様において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤であり得る。一態様において、チェックポイント阻害剤は、抗体である。好ましくは、チェックポイント阻害剤は、抗体の形態のＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４の阻害剤である。
好ましくは、ＴＬＲ２アゴニストは、本明細書に記載されるいずれか１つ、さらにより好ましくは、Ｐａｍ２Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－ＰＥＧである。本明細書において使用される際、Ｐａｍ２Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－ＰＥＧは、下式の化合物：
Figure 2022546806000002
であり得る。
別の好ましい態様において、ＴＬＲ２アゴニストは、下式の化合物：
Figure 2022546806000003
である。
本発明のいずれかの実施形態において、本方法は、ＴＬＲ２ホモ二量体又はヘテロ二量体以外のＴＬＲのアゴニストを投与することを含まない。
本発明の一態様において、対象への治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び治療有効量の免疫刺激剤の投与は、本明細書に記載される方法にしたがって、Ｐａｍ２Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－ＰＥＧ及び免疫刺激剤を投与することを含む。好ましくは、免疫刺激剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４の阻害剤であるチェックポイント阻害剤である。より好ましくは、チェックポイント阻害剤は、抗体の形態である。
本発明のいずれかの態様において、対象への治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び治療有効量のチェックポイント阻害剤の投与は、本明細書に記載される方法にしたがって、化合物Ａ１０８及び免疫刺激剤を投与することを含む。好ましくは、免疫刺激剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４の阻害剤であるチェックポイント阻害剤である。より好ましくは、チェックポイント阻害剤は、抗体の形態である。この又はいずれかの他の態様において、ＴＬＲ２アゴニスト及び／又はチェックポイント阻害剤は、好ましくは、吸入によって、気道に投与され得る。
本発明のいずれかの態様において、ＴＬＲ２アゴニストは、脂質、ペプチドグリカン、リポタンパク質又はリポ多糖を含む。好ましくは、ＴＬＲ２アゴニストは、パルミトイル、ミリストイル、ステアロイル、ラウロイル、オクタノイル、又はデカノイルを含む。ＴＬＲ２アゴニストは、Ｐａｍ２Ｃｙｓ、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、Ｓｔｅ２Ｃｙｓ、Ｌａｕ２Ｃｙｓ、及びＯｃｔ２Ｃｙｓからなる群から選択され得る。好ましい実施形態において、ＴＬＲ２アゴニストは、Ｐａｍ２Ｃｙｓを含む。
本発明のいずれかの態様において、ＴＬＲ２アゴニストは、他の化合物又は官能基とコンジュゲートされ得る。他の化合物又は官能基は、本明細書に記載されるもののいずれかである。好ましい化合物は、ＴＬＲ２アゴニストを、担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒に溶解させるのに役立つことに基づいて選択される。
溶媒の極性に応じて、ＴＬＲ２アゴニストの溶解度は、可溶化剤によって高められ得る。したがって、化合物は、ＴＬＲ２アゴニスト及び可溶化剤を含み得る。好ましくは、ＴＬＲ２アゴニスト及び可溶化剤は、結合される。ＴＬＲ２アゴニストは、ＰＥＧ化される。好ましくは、可溶化剤は、本明細書に記載される任意の分子である。
可溶化剤は、正又は負荷電基を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなり得る。好ましくは、荷電基は、分枝鎖状又は直鎖状ペプチドである。好ましくは、正荷電基は、少なくとも１つの正荷電アミノ酸、例えば、アルギニン又はリジン残基を含む。好ましくは、負荷電基は、少なくとも１つの負荷電アミノ酸、例えば、グルタメート又はアスパルテートを含む。荷電アミノ酸は、末端、好ましくは、Ｎ末端であり得る。
典型的に、可溶化剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はＲ４を含む。本発明のいずれかの態様において、可溶化剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びＲ４を含む。
本発明のいずれかの態様において、化合物は、ＰＥＧ１１にコンジュゲートされたＰａｍ２Ｃｙｓを含む。本発明のいずれかの態様において、Ｐａｍ２Ｃｙｓ及びＰＥＧ１１分子は、少なくとも１つのセリンによって隔てられる。
本発明のいずれかの態様において、ＴＬＲ２アゴニストは、他のＴＬＲ２アゴニストの効果と比較した際に、向上した溶解度を有する。好ましい実施形態において、化合物Ａ１０８の溶解度は、ＰＥＧ－Ｐａｍ２Ｃｙｓ－Ｒ４より約１０倍良好である。
一実施形態において、化合物１は、約０．２ｐｇ／ｍｌ～５００ｐｇ／ｍｌ以上のＥＣ５０で、ヒトＴＬＲ２に対する刺激効果を有する。好ましい実施形態において、化合物１は、０．５ｐｇ／ｍｌ、１．９ｐｇ／ｍｌ、７．８ｐｇ／ｍｌ、３１．２５ｐｇ／ｍｌ、１２５ｐｇ／ｍｌ及び５００ｐｇ／ｍｌのＥＣ５０で、ヒトＴＬＲ２に対する刺激効果を有する。
別の態様において、化合物１は、１０ｎｇ／ｍｌのＥＣ５０で、ＴＬＲ２のみを刺激する。言い換えると、化合物１は、１０ｎｇ／ｍｌのＥＣ５０で、任意の他のＴＬＲ２アゴニストを刺激しない。
一実施形態において、Ｐａｍ２ＣｙｓＳＫ４は、約０．０５ｐｇ／ｍｌ～６４ｐｇ／ｍｌ以上のＥＣ５０で、ヒトＴＬＲ２に対する刺激効果を有する。別の実施形態において、Ｐａｍ２ＣｙｓＳＫ４は、０．５ｐｇ／ｍｌ、１．９ｐｇ／ｍｌ、７．８ｐｇ／ｍｌ、３１．３ｐｇ／ｍｌ、１２５ｐｇ／ｍｌ及び５００ｐｇ／ｍｌのＥＣ５０で、ヒトＴＬＲ２に対する刺激効果を有する。別の実施形態において、Ｐａｍ２ＣｙｓＳＫ４は、０．０６２５ｐｇ／ｍｌ、０．２５ｐｇ／ｍｌ、１．０ｐｇ／ｍｌ、４ｐｇ／ｍｌ、１６ｐｇ／ｍｌ及び６４ｐｇ／ｍｌのＥＣ５０で、ヒトＴＬＲ２に対する刺激効果を有する。
一実施形態において、化合物Ａ１０８は、約０．２ｐｇ／ｍｌ～５００ｐｇ／ｍｌ以上のＥＣ５０で、ヒトＴＬＲ２に対する刺激効果を有する。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載される任意のＴＬＲ２アゴニストは、細胞傷害性を示さない。一態様において、本明細書に記載される任意のＴＬＲ２アゴニストは、ヒトシトクロムｐ４５０酵素を阻害しない。
さらなる態様において、本明細書に記載される任意のＴＬＲ２アゴニストは、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－α）及びＩＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－γ）を有意に増加させない。別の態様において、本明細書に記載される任意のＴＬＲ２アゴニストは、好ましくは、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）を増加させることによって、免疫応答を引き起こすことが可能である。
別の態様において、本明細書に記載される任意のＴＬＲ２アゴニストは、約１～１０時間、好ましくは、約３～６時間の半減期を有する。好ましい実施形態において、ＴＬＲ２アゴニストは、化合物Ａ１０８である。
一態様において、本明細書に記載される任意のＴＬＲ２アゴニストは、ＴＬＲ２ホモ二量体又はＴＬＲ２／６ヘテロ二量体を活性化することによって、ＴＬＲ２経路を活性化し得る。一態様において、化合物１は、約１ｐｇ／ｍｌ超、好ましくは、約２ｐｇ／ｍｌ超の濃度で、ヒトＴＬＲ２ホモ二量体及びＴＬＲ２／６ヘテロ二量体の刺激効果を有する。一態様において、化合物Ａ１０８は、約６ｐｇ／ｍｌ超、好ましくは、約７ｐｇ／ｍｌ超の濃度で、ヒトＴＬＲ２ホモ二量体の刺激効果を有する。一態様において、化合物Ａ１０８は、約０．３ｐｇ／ｍｌ超、好ましくは、約０．４ｐｇ／ｍｌ超の濃度で、ヒトＴＬＲ２／６ヘテロ二量体の刺激効果を有する。別の態様において、本明細書に記載される任意のＴＬＲ２アゴニストは、ＴＬＲ２／１ヘテロ二量体を活性化しない。
本発明のいずれかの態様において使用することが想定されるＴＬＲ２アゴニストは、式（Ｉ）～（ＸＩＸ）の化合物を含む、本明細書に記載される化合物のいずれかである。
別の態様において、本発明は、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つで表される化合物及び部分Ａ）を含む任意の他の化合物及び免疫刺激剤を、対象に投与し、それによって、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑えることを含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様及び前の段落に記載される態様のさらなる実施形態は、例として及び添付の図面を参照して示される以下の説明から明らかになるであろう。
化合物１／化合物Ａ１０１は、ＭＣ３８モデルにおいて抗ＰＤ１免疫療法の有効性を改善する。実験設定：ＭＣ３８担持ＷＴマウスを、抗ＰＤ１ブロッキング抗体と一緒に、示される用量の化合物１で、腫瘍内で処置した。腫瘍増殖を、経時的に測定し、監視した。 化合物１／化合物Ａ１０１は、ＭＣ３８モデルにおいて抗ＰＤ１免疫療法の有効性を改善する。カプラン・マイヤー生存曲線平均±ＳＥＭ．；ｎ＝１０（対照）、抗ＰＤ１、抗ＰＤ１＋５μｇの化合物１及び抗ＰＤ１＋５０μｇの化合物１についてｎ＝９、抗ＰＤ１＋２５μｇの化合物１についてｎ＝８、統計；ログランク検定）。 化合物１／化合物Ａ１０１は、Ｂ１６Ｆ１０モデルにおいて抗ＰＤ１免疫療法の有効性を改善する。実験設定：Ｂ１６Ｆ１０担持ＷＴマウスを、抗ＰＤ１ブロッキング抗体と一緒に、示される用量の化合物１又は対照で、腫瘍内で処置した。腫瘍増殖を、経時的に測定し、監視した。 化合物１／化合物Ａ１０１は、Ｂ１６Ｆ１０モデルにおいて抗ＰＤ１免疫療法の有効性を改善する。カプラン・マイヤー生存曲線（対照及び抗ＰＤ１についてｎ＝１０、抗ＰＤ１＋２５μｇの化合物１についてｎ＝１１、抗ＰＤ１＋５０μｇの化合物１についてｎ＝１２；ログランク検定）。 化合物１／化合物Ａ１０１の全身送達は、抗ＰＤ１免疫療法の有効性を改善する。実験設定：ＭＣ３８担持ＷＴマウスを、示される用量の化合物１又は対照で、静脈内で、及び抗ＰＤ１又は対照ＩｇＧの腹腔内注入で処置した。 化合物１／化合物Ａ１０１の全身送達は、抗ＰＤ１免疫療法の有効性を改善する。腫瘍増殖を、経時的に測定し、監視し、化合物１、抗ＰＤ－１、化合物１及び抗ＰＤ－１又は対照ＩｇＧに応答して評価した。 組合せ免疫療法は、４Ｔ１．２乳癌細胞の転移拡散を低減する。実験設定：Ｂａｌｂ／ｃマウスに、４Ｔ１．２乳癌細胞を注入した。原発腫瘍を外科的に切除し、マウスを指示されるように処置した。肺表面における転移の数を計数した。 組合せ免疫療法は、４Ｔ１．２乳癌細胞の転移拡散を低減する。示されるコホートにおける４Ｔ１．２肺転移の数（平均±ＳＥＭ．；ｎ＝８（対照及び抗ＰＤ１）；抗ＰＤ１＋１０μｇの化合物１についてｎ＝９；統計、複数の濃度についてのダネット検定を用いた一元配置ＡＮＯＶＡ）。 チェックポイント阻害剤と組み合わせた化合物Ａ１０８は、インビボでのＥＭＴ６．５腫瘍の増殖速度を有意に低下させる。ＥＭＴ６．５腫瘍の縦断的モニタリング（キャリパー測定）は、化合物Ａ１０８を含有する治療レジメンが、ＥＭＴ６．５腫瘍増殖、及び腫瘍サイズの減少をもたらすことを実証している。（ビヒクル対抗ＰＤ１単剤療法（２００μｇ）、ｐ＝有意差なし（ｎ．ｓ）；ビヒクル対ＩＮＮＡ－０４２（１０μｇ）、ｐ＝０．０００１；ビヒクル対ＩＮＮＡ－０４２＋抗ＰＤ１、ｐ＜０．０００１；抗ＰＤ１単剤療法（２００μｇ）対ＩＮＮＡ－０４２＋抗ＰＤ１、ｐ＜０．０００１。 チェックポイント阻害剤と組み合わせた化合物Ａ１０８は、インビボでのＥＭＴ６．５腫瘍の増殖速度を有意に低下させる。カプラン・マイヤー生存プロットは、化合物Ａ１０８及び抗ＰＤ１の組合せで処置された動物についてより良好な予後を示す。ログランク検定。 チェックポイント阻害剤と組み合わせた化合物Ａ１０８は、インビボでのＥＭＴ６．５腫瘍の増殖速度を有意に低下させる。バイオリン図は、各群内の個々の腫瘍サイズを詳述している（黒色点）。 チェックポイント阻害剤と組み合わせた化合物Ａ１０８は、免疫細胞リッチＭＣ３８モデルにおいて抗腫瘍活性を有する。ＭＣ３８黒色腫担持ＷＴマウスを、２５ｕｇの化合物Ａ１０８で、腫瘍内で処置した。化合物Ａ１０８及び抗ＰＤ１免疫療法の投与に応答して生存率の有意な改善を強調しているカプラン・マイヤー生存分析。 チェックポイント阻害剤と組み合わせた化合物Ａ１０８は、ＭＣ３８結腸癌モデルの大きな腫瘍に対する抗腫瘍活性を有する。化合物Ａ１０８を２日に１回、及び抗ＰＤ１（１０ｍｇ／Ｋｇ（２００μｇの用量）を腹腔内（ｉ．ｐ）で）４日に１回の腫瘍内投与。腫瘍増殖を、経時的に測定し、監視した。データは、治療期間にわたる、化合物Ａ１０８、抗ＰＤ－１又は組合せの抗腫瘍効果を示す。テューキーの多重比較検定を用いた二元配置ＡＮＯＶＡ。 抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ１又は抗ＣＴＬ４と組み合わせた化合物Ａ１０８は、ＷＥＨＩ１６４線維芽細胞腫腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖を防止する。Ａ．３つの用量の抗ＰＤ１（２００μｇ腹腔内（ｉ．ｐ））と組み合わせて接種の７日後の時点で腹腔内（ｉ．ｐ．）経路を介した、単回の２．５μｇの用量の化合物Ａ１０８。Ａ．抗ＰＤ１対抗－ＰＤ１＋Ａ１０８ ｐ＝０．０３４；抗ＰＤ１＋Ａ１０８対ＰＢＳ ｐ＝０．００８１。 抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ１又は抗ＣＴＬ４と組み合わせた化合物Ａ１０８は、ＷＥＨＩ１６４線維芽細胞腫腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖を防止する。Ｂ．抗ＣＴＬＡ４（１００μｇ腹腔内（ｉ．ｐ）－７日）と組み合わせて接種の７日後の時点で腹腔内（ｉ．ｐ．）経路を介した、単回の２．５μｇの用量の化合物Ａ１０８。Ｂ．抗ＣＴＬＡ４＋Ａ１０８対抗ＣＴＬＡ４ ｐ＝０．０２３７；抗ＣＴＬＡ４＋Ａ１０８対Ａ１０８単独ｐ＝０．０００１；抗ＣＴＬＡ４単独対ＰＢＳ ｐ＝０．０４５３；抗ＣＴＬＡ４＋Ａ１０８対ＰＢＳ ｐ＝０．０００１。 抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ１又は抗ＣＴＬ４と組み合わせた化合物Ａ１０８は、ＷＥＨＩ１６４線維芽細胞腫腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖を防止する。Ｃ．抗ＰＤＬ１と組み合わせて接種の７日後の時点で腹腔内（ｉ．ｐ．）経路を介した、単回の２．５μｇの用量の化合物Ａ１０８。Ｃ．抗ＰＤＬ１＋Ａ１０８対Ａ１０８単独ｐ＝０．０００１；抗ＰＤＬ１単独対ＰＢＳ ｐ＝０．０４１４；抗ＰＤＬ１＋Ａ１０８対ＰＢＳ ｐ＝０．００２８。 ヒトＴＬＲ２活性。実施例５に記載されるＮＫ－κＢルシフェラーゼアッセイからの化合物Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１１５、Ａ１１６、Ａ２０３、Ａ２０４、Ａ２１５及びＡ２１６のヒトＴＬＲ２活性。
［実施形態の詳細な説明］
これより、本発明の特定の実施形態が詳細に言及される。本発明は、実施形態とともに記載されるが、本発明が、本発明をそれらの実施形態に限定しないことが理解されるであろう。逆に、本発明は、全ての代替例、変更、及び均等物を包含することが意図され、これらは、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に含まれ得る。
当業者は、本発明の実施において使用され得る、本明細書に記載されるものと同様又は同等の多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、記載される方法及び材料に決して限定されない。本明細書に開示及び定義される本発明が、本文若しくは図面に記載されるか又はそれらから明らかな個々の特徴の２つ以上の全ての代替的な組合せに及ぶことが理解されるであろう。これらの異なる組合せは全て、本発明の様々な代替的な態様を成す。
本明細書において言及される特許及び刊行物は全て、全体が参照により援用される。
本明細書を解釈するために、単数形で使用される用語は、複数も含み、逆もまた同様である。
腫瘍の発達の際、腫瘍細胞は、患者自身の細胞であり（例えば、それらは自身である）、患者の免疫系によって有効に認識されないため、程度の差はあるが、患者自身の免疫系によって許容されて、適切な調整制御なしに腫瘍細胞が増殖及び分裂することが可能になる。したがって、患者自身の免疫系は、癌細胞を攻撃する刺激を必要とする。癌免疫療法は、患者の免疫系を刺激することによって、癌を拒絶するために癌患者の免疫系を利用することを含む。次に、活性化された免疫系は、患者の正常細胞を損傷せずに、癌細胞を攻撃する。癌の治療に有用であることが示されているいわゆる免疫療法は、チェックポイント阻害剤の使用である。
このようなチェックポイント阻害剤癌免疫療法は、いくつかの癌において有効性を実証してきたが、このような療法は、かなりの割合の患者において効果がなく、一部の初期応答者は、最終的に、これらの療法に対する耐性を生じ、疾患を再発する。免疫療法に反応する患者の能力は、個体の遺伝子構造、感染歴、年齢、栄養状態、ＨＬＡタイプ及び特定の薬剤の服用を含む、多数の要因に依存する。免疫監視機構によって腫瘍細胞を検出できないようにする腫瘍抗原の遮蔽も、癌患者の一般に損なわれた免疫状態と同様に特に問題である。
例として、ＰＤ－１遮断単独では、黒色腫及び大細胞型Ｂ細胞リンパ腫などのある種の癌において患者の一部において効果がないことが示されている。したがって、癌の治療において有用性を有するより確実及び効果的な免疫療法レジームが必要とされている。本発明者らは、免疫刺激剤（例えば、チェックポイント阻害剤）が、ＴＬＲ２アゴニストと一緒に投与される場合、免疫療法に対する好反応が観察されることを予想外に見出した。この効果は、結腸癌、乳癌、転移性乳癌、線維肉腫及び黒色腫を含む癌の多くのモデルにおいて試験されている。有意に、ある態様において、免疫刺激剤（例えば、チェックポイント阻害剤）及びＴＬＲ２アゴニストの投与は、対象における癌を有意に改善することが可能である。
詳細には、免疫刺激剤及びＴＬＲ２アゴニストの組合せが、対象に投与される場合、これは、腫瘍増殖の有意な抑制をもたらす。この効果は、低用量の所与のＴＬＲ２アゴニストでも観察可能である。有意に、免疫刺激剤及びＴＬＲ２アゴニストの組合せが、対象に投与される場合、これは、免疫刺激剤単独の効果と比較した際に、生存率の増加をもたらす。ある場合に、本発明者らは、免疫刺激剤単独の投与が、対象の生存率を増加させなかった一方、免疫刺激剤をＴＬＲ２アゴニストの存在下で投与した場合、生存率の有意な増加があったことを見出した。詳細には、チェックポイント阻害剤単独の投与は、効果が低いか又は効果がないが、チェックポイント阻害剤が、黒色腫及び乳癌のモデルにおいてＴＬＲ２アゴニストと一緒に投与される場合、好反応が観察される。
本発明者らは、異なる病因及び発症機序の癌の多くのモデルにおいてこの顕著な効果を示した。
詳細には、本明細書に記載されるＴＬＲアゴニスト及び免疫刺激剤の組合せが、
・トリプルネガティブ乳癌の特徴を有する乳腺上皮癌；
・転移性ＰＤ１非感受性乳癌；
・結腸癌；
・ＰＤ１非感受性黒色腫；及び
・線維肉腫
を含むいくつかの癌モデルにおいて試験されている。
したがって、当業者は、本明細書に記載される他の癌のいずれかへの本発明の適用性を理解するであろう。本明細書に記載される知見は、それらが、チェックポイント阻害剤単独を用いて以前に治療不可能であった腫瘍が、免疫刺激剤及びＴＬＲ２アゴニストの組合せが使用される場合に、治療可能になったことを証明したため、重要である。
本発明者らはまた、以下を含む様々な免疫刺激剤と組み合わせて癌を治療する際の、いくつかの異なるＴＬＲ２アゴニストの有用性を本明細書に記載している：
・腹腔内に、腫瘍内に又は全身に投与された場合、腫瘍増殖を低下させ、生存期間を延長し、転移を減少させることができた、結腸癌、黒色腫及び転移性乳癌のモデルにおける化合物１／化合物Ａ１０１；並びに
・腹腔内に、腫瘍内に又は全身に投与された場合、腫瘍増殖を有意に低減し、生存率を改善し、転移を減少させた、結腸癌、乳癌、黒色腫、線維肉腫及び転移性乳癌のモデルにおける、化合物Ａ１０８。
したがって、当業者は、本明細書に記載される他のＴＬＲ２アゴニストのいずれかへの、本発明の適用性を理解するであろう。
本発明者らはまた、
・ＰＤ１；
・ＰＤ－Ｌ１；及び
・ＣＴＬＡ－４
を含む上記のＴＬＲ２アゴニストと組み合わせた癌の治療における、いくつかのチェックポイント阻害剤の有用性を実証している。
したがって、当業者は、本明細書に記載される又は当該技術分野において公知の他の免疫刺激剤のいずれかへの、本発明の適用性を理解するであろう。
したがって、この研究は、免疫刺激に対して以前に反応しなかった患者を含む、癌患者の奏効率を改善し得る新規な免疫療法治療を特定する。
癌の治療におけるＴＬＲ２アゴニストの効果は不明確であったため、この効果は、本発明者らにとって意外である。特に、合成ＴＬＲ２／６アゴニスト（Ｐａｍ２ｃｙｓＳＫ４及びＭＡＬＰ２を含む）の皮下又は腹腔内投与が、抗腫瘍活性を有さず、逆に、ＩＬ－１０及びＴｒｅｇｓを誘導することが報告されている（Ｙａｍａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．ＰＬＯＳ ＯＮＥ ２０１１ ６（４）：ｅ１８８３３）。同じグループが、Ｐａｍ２ｃｙｓＳＫ４、ＴＬＲ２／６アゴニストの静脈内投与が、骨髄由来免疫抑制細胞を促進することを報告した（Ｍａｒｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１５ ４５７：４４５ｅ４５０）。重要なことに、癌細胞に由来する内因性ＴＬＲ２／６アゴニストが、転移を促進し得ることが示唆されている（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２００９ ４５７：１０２－１０６）。別の研究がまた、ＴＬＲ２刺激が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ及びＮＦκＢシグナル伝達経路を介して大腸癌細胞増殖を促進し得ることを示唆した（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１８ ５９：３７５－３８３）。
［Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）］
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、自然免疫及び適応免疫の両方において重要な役割を果たす多様な細胞型によって発現されるパターン認識受容体（ＰＲＲ）である。自然免疫系の細胞は、病原体及び損傷自己のクリアランスを合図する炎症性サイトカイン及びケモカインを産生することによって、ＴＬＲ活性化に応答する。特異的リガンドと結合すると、ＴＬＲ活性化は、サイトカイン発現を調節するために、骨髄分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）、Ｔｏｌｌ－インターロイキン１受容体（ＴＩＲ）ドメイン含有アダプタータンパク質ＴＩＲＡＰ及びインターフェロン－βＴＲＩＦを誘導するＴＩＲ－ドメイン含有アダプターを含むいくつかのアダプター分子を介した、転写因子、例えば、核因子κＢ（ＮＦ）－ｋＢ、活性化タンパク質－１（ＡＰ－１）及びインターフェロン制御因子（ＩＲＦ）の活性化をもたらす。
ＴＬＲ１、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及びＴＬＲ９を含むこの膜受容体タンパク質ファミリーに属するいくつかのＴＬＲがある。
本明細書において使用される際、「ＴＬＲ２」という用語は、Ｔｏｌｌ様受容体２タンパク質を意味することが意図される。ヒトにおいて、ＴＬＲ２は、ＴＬＲ２遺伝子によってコードされる。ＴＬＲ２は、特定の細胞の表面において発現され、病原体の認識及び自然免疫の活性化において基本的な役割を果たす。
ＴＬＲ２アゴニストは、Ｔｏｌｌ様受容体２に結合する薬剤である。ＴＬＲ２アゴニストは、ホモ二量体又はヘテロ二量体としてＴＬＲ２に結合し、それを活性化し得る。当該技術分野において公知の任意のＴＬＲ２アゴニストが、本発明において使用することが想定される。
本発明のいずれかの実施形態において、ＴＬＲ２アゴニストは、脂質、ペプチドグリカン、リポタンパク質又はリポ多糖を含む。好ましくは、ＴＬＲ２アゴニストは、パルミトイル、ミリストイル、ステアロイル、ラウロイル、オクタノイル、又はデカノイルを含む。ＴＬＲ２アゴニストは、Ｐａｍ２Ｃｙｓ、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、Ｓｔｅ２Ｃｙｓ、Ｌａｕ２Ｃｙｓ、及びＯｃｔ２Ｃｙｓからなる群から選択され得る。好ましい実施形態において、ＴＬＲ２アゴニストは、Ｐａｍ２Ｃｙｓを含む。
本発明のいずれかの実施形態に係る例示的なリポペプチドは、リポペプチド「Ｐａｍ２Ｃｙｓ」である。当業者は、「リポペプチド」という用語が、コンジュゲートされた１つ以上の脂質部分及び１つ以上のアミノ酸配列を含む任意の組成物を意味することを理解するであろう。「Ｐａｍ２Ｃｙｓ」（ジパルミトイル－Ｓ－グリセリル－システイン又はＳ－［２，３ビス（パルミトイルオキシ）プロピル］システインとしても知られている）は、合成されており、マイコプラズマ・ファーメンタンス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ）から単離されるマクロファージ活性化リポペプチドであるＭＡＬＰ－２の脂質部分に対応する。Ｐａｍ２Ｃｙｓは、ＴＬＲ２のリガンドであることが知られている。
Ｐａｍ２Ｃｙｓは、構造：
Figure 2022546806000004
を有する。
本明細書において使用される際、上記の化学構造中に示される「Ｓ」への言及は、硫黄原子を定義する。
別の例示的なリポペプチドは、Ｐａｍ３Ｃｙｓとしても知られているリポアミノ酸Ｎ－パルミトイル－Ｓ－［２，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロピル］システインであり、又はＰａｍ３Ｃｙｓ－ＯＨは、グラム陰性菌Ｐａｍ３Ｃｙｓの内膜及び外膜に及ぶブラウンのリポタンパク質のＮ末端部分の合成形態であり、以下の構造：
Figure 2022546806000005
を有する。
米国特許第５，７００，９１０号明細書には、合成補助剤、Ｂリンパ球刺激剤、マクロファージ刺激剤、又は合成ワクチンとして使用されるリポペプチドの調製における中間体として使用するためのいくつかのＮ－アシル－Ｓ－（２－ヒドロキシアルキル）システインが記載されている。米国特許第５，７００，９１０号明細書にはまた、Ｐａｍ３Ｃｙｓ－ＯＨ及びＮ末端にこのリポアミノ酸又はその類似体を含むリポペプチドの合成における中間体としてのこのような化合物の使用が教示されている。
細胞表面ＴＬＲを標的とするのに使用され得る他の脂質部分としては、パルミトイル、ミリストイル、ステアロイル、ラウロイル、オクタノイル、又はデカノイルが挙げられる。
Ｐａｍ２Ｃｙｓ及びＰａｍ３Ｃｙｓに加えて、本発明はまた、本発明に係るＳｔｅ２Ｃｙｓ、Ｌａｕ２Ｃｙｓ及びＯｃｔ２Ｃｙｓの使用を想定している。当業者は、Ｓｔｅ２Ｃｙｓが、Ｓ－［２，３－ビス（ステアロイルオキシ）プロピル］システイン又はジステアロイル－Ｓ－グリセリル－システインとしても知られており；Ｌａｕ２Ｃｙｓが、Ｓ－［２，３－ビス（ラウロイルオキシ）プロピル］システイン又はジラウロイル－Ｓ－グリセリル－システイン）としても知られており；Ｏｃｔ２Ｃｙｓが、Ｓ－［２，３－ビス（オクタノイルオキシ）プロピル］システイン又はジオクタノイル－Ｓ－グリセリル－システイン）としても知られていることを認識するであろう。
他の好適なＴＬＲ２アゴニストとしては、限定はされないが、合成トリアシル化及びジアシル化リポペプチド、ＦＳＬ－１（マイコプラズマ・サリバリウム（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓａｌｉｖａｒｉｕｍ）１に由来する合成リポタンパク質）、Ｐａｍ３Ｃｙｓ（トリパルミトイル－Ｓ－グリセリルシステイン）及びＳ－［２，３－ビス（パルミトイルオキシ）－（２ＲＳ）－プロピル］－Ｎ－パルミトイル－（Ｒ）－システインが挙げられ、ここで、「Ｐａｍ３」は、「トリパルミトイル－Ｓ－グリセリル」である。Ｐａｍ３Ｃｙｓの誘導体はまた、好適なＴＬＲ２アゴニストであり、ここで、誘導体としては、限定はされないが：Ｓ－［２，３－ビス（パルミトイルオキシ）－（２－Ｒ，Ｓ）－プロピル］－Ｎ－パルミトイル－（Ｒ）－Ｃｙｓ－（Ｓ）－Ｓｅｒ－（Ｌｙｓ）４－ヒドロキシ三塩酸塩；Ｐａｍ３Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｎ－Ａｌａ；Ｐａｍ３Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－（Ｌｙｓ）４；Ｐａｍ３Ｃｙｓ－Ａｌａ－Ｇｌｙ；Ｐａｍ３Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ；Ｐａｍ３Ｃｙｓ－Ｓｅｒ；Ｐａｍ３Ｃｙｓ－ＯＭｅ；Ｐａｍ３Ｃｙｓ－ＯＨ；ＰａｍＣＡＧ、パルミトイル－Ｃｙｓ（（ＲＳ）－２，３－ジ（パルミトイルオキシ）－プロピル）－Ａｌａ－Ｇｌｙ－ＯＨなどが挙げられる。
好適なＴＬＲ２アゴニストの他の非限定的な例は、Ｐａｍ２ＣＳＫ４ Ｐａｍ２ＣｙｓＳＫ４（ジパルミトイル－Ｓ－グリセリルシステイン－セリン－（リジン）４であり；又はＰａｍ２Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－（Ｌｙｓ）４）は、合成ジアシル化リポペプチドである。他の合成ＴＬＲアゴニストとしては、例えば、Ｋｅｌｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３７３：１：５１－５；Ｓｅｉｆｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ，２６：７９５－８０２；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４４：４７９－４８６に記載されるものが挙げられる。
ＴＬＲ２アゴニストは、１つ以上の化合物又は官能基とコンジュゲートされ得る。特定の化合物又は官能基の例が、以下に示される。化合物又は官能基の１つの形態が、ＴＬＲ２アゴニストの溶解度を高めるように作用し得る。当業者によって理解されるように、ＴＬＲ２アゴニストは、典型的に非極性であり、したがって、非極性溶媒に可溶性である一方、極性及び水性溶媒にごくわずかに可溶性である。ＴＬＲ２アゴニストを極性又は水性溶媒中で使用することが望ましい場合、ＴＬＲ２アゴニストは、可溶化剤とコンジュゲートされ得る。
可溶化剤は、ＴＬＲ２部分の溶解度を向上させるためにＴＬＲ２アゴニストにコンジュゲートされ得る１つ、又は２つ以上の可溶化剤を含み得る。可溶化剤は、一般に、極性又は水性溶媒におけるＴＬＲ２部分の溶解度を高める極性部分であろう。
本発明のいずれかの態様において、可溶化剤は、正荷電基であり得る。本発明の正荷電基としては、限定はされないが、ペネトラチン、ＨＩＶ Ｔａｔ ４８－６０、ＨＩＶ Ｒｅｖ ３４－５０、トランスポータン、オリゴアルギニンペプチド（直鎖状及び分枝鎖状）、オリゴリジンペプチド、ピロコリシン（ｐｙｒｒｒｏｃｈｏｒｉｃｉｎ）、α－ヘリックス両親媒性モデルペプチド、ポリリジン、プロタミン、ＦＬ１７、Ｍａｇｎａｆｌｏｃ １６９７、並びに米国特許第６，６８９，４７８号明細書及び米国特許第４，０３５，５５８号明細書に記載されるポリカチオン性化合物が挙げられる。
本発明のさらに他の実施形態において、可溶化剤は、直鎖状又は分枝鎖状ペプチドを含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる。典型的に、直鎖状又は分枝鎖状ペプチドは、正又は負荷電アミノ酸を含有する。正荷電アミノ酸は、リジン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン又はそれらの組合せであり得る。分枝鎖状又は直鎖状ペプチドは、少なくとも１つのリジン又はアルギニン残基を含有し得る。好ましくは、荷電アミノ酸は、末端、例えばＮ－末端である。分枝鎖状ペプチドは、以下の構造の１つを有し得る。
Figure 2022546806000006
上記の構造において、Ｘが、独立して、荷電残基、正又は負荷電残基のいずれかであり得る。好ましくは、正荷電アミノ酸は、リジン、アルギニン、ヒスチジン又はオルニチンである。好ましくは、負荷電アミノ酸は、グルタメート又はアスパルテートである。
本明細書において使用される際、「ＰＥＧ」は、ポリマー化合物ポリエチレングリコールを指す。特に定義されない限り、「ＰＥＧ」への言及は、エチレンオキシドの任意の長さのポリマーを含む。ＰＥＧへの言及は、置換ＰＥＧも含む。
可溶化剤として作用し得る化合物又は官能基は、「ＰＥＧ」（又はポリエチレングリコール）及び極性ポリペプチド、例えば、「Ｒ４」、超分岐テトラアルギニン複合体；「Ｈ４」、超分岐テトラヒスチジン複合体；「Ｈ８」、ヒスチジン残基を含有する直鎖状ペプチド；及びグルタメート残基を含有する「Ｅ８」直鎖状ペプチドからなる群の１つ以上であり得る。グルタメート残基を含有する超分岐ペプチド（例えば、以下の「分枝鎖状Ｅ８」を参照）を含む他の直鎖状及び分枝鎖状脂質可溶化剤も想定される。本発明のさらに他の実施形態において、可溶化剤は、ＰＥＧ及び並びにＲ４、Ｈ４、Ｈ８及びＥ８（直鎖状又は分枝鎖状）からなる群の１つ以上を含む。Ｒ４、Ｈ４、Ｈ８及びＥ８は、ＰＣＴ／ＡＵ２００９／０００４６９号明細書（国際公開第２０１０／１１５２３０号）に既に記載されており、以下の構造：
Figure 2022546806000007
Figure 2022546806000008
Figure 2022546806000009
を有する。
以下は、それぞれの静電電荷が環境に曝されるように末端位置に正荷電（アルギニン、Ｒ；リジン、Ｋ）又は負荷電（アスパラギン酸、Ｄ；グルタミン酸、Ｅ）アミノ酸を含む分枝鎖状（構造１～５）及び直鎖状（構造６～８）免疫原性組成物のいくつかの例の概略図である。各免疫原性組成物は、Ｔｏｌｌ様受容体２のリガンドであるジパルミトイル－Ｓ－グリセリルシステイン（Ｐａｍ２Ｃｙｓ）も含有する。２つのセリン残基（Ｓｅｒ）も組み込まれる。構築物２の場合、ペプチド構造を、Ｎ→Ｃの方向に組み立て、図に示される全ての他の構造を、Ｃ→Ｎで組み立てた。正及び負の静電電荷が、電荷の大きさに応じて、２－、２＋、１－、１＋などとして示される。Ａｃ＝Ｎ末端に位置するグルタミン酸の場合、αアミノ基の正電荷を抑制するのに使用されるアセチル基である。
Figure 2022546806000010
当業者は、本発明が、可溶化剤として作用し得る特定の例示される化合物又は官能基に限定されないこと、及び糖質などの当該技術分野において公知の可溶化剤として作用し得るものを含む他の好適な化合物又は官能基が、本発明にしたがって使用され得ることを理解するであろう。
１つ以上の化合物又は官能基（可溶化剤など）が本発明にしたがって脂質にコンジュゲートされ得る方法は、当業者に周知であろう。例えば、Ｆｍｏｃ化学、ジスルフィド又はチオエーテル架橋、又はオキシム化学を介したコンジュゲーションが想定される。本発明の特定の実施形態において、Ｐａｍ２Ｃｙｓの可溶性形態を、Ｐａｍ２ＣｙｓへのＯ－（Ｎ－Ｆｍｏｃ－２－アミノエチル）－Ｏ’－（２－カルボキシエチル）－ウンデカエチレングリコール（Ｆｍｏｃ－ＰＥＯｎ－ＯＨ、Ｍｅｒｃｋ Ｌｔｄ）の付加によって調製した。これは、その後、対象への投与に好適な脂質のＰＥＧ化形態、Ｐａｍ２Ｃｙｓ－ＰＥＧ１１の形成をもたらした。
本発明の別の形態において、ＴＬＲ２部分は、ペンダントＲ４形態にコンジュゲートされたＰａｍ２Ｃｙｓを含むコンジュゲートを含む。好ましい形態において、ペンダントＰａｍ２Ｃｙｓが、以下の構造：
Figure 2022546806000011
にしたがって、Ｒ４にコンジュゲートされる。
本発明のいずれかの実施形態に係る好ましい形態において、ＴＬＲ２部分は、ＰＥＧにコンジュゲートされたＰａｍ２Ｃｙｓを含むコンジュゲートを含む。本発明のいずれかの実施形態に係る好ましい形態において、ＴＬＲ２部分は、ＰＥＧ１１又はＰＥＧ１２にコンジュゲートされたＰａｍ２Ｃｙｓを含むコンジュゲートを含む。好ましくは、Ｐａｍ２Ｃｙｓ及びＰＥＧ１１又はＰＥＧ１２分子は、少なくとも２つのセリン（ＰＥＧ１１－ＳＳ－Ｐａｍ２Ｃｙｓ又はＰＥＧ１２－ＳＳ－Ｐａｍ２Ｃｙｓ）によって隔てられる。
本明細書において使用される際、ＴＬＲ２アゴニストへの言及は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形又はプロドラッグも含む。
本発明のいずれかの態様において有用であるＴＬＲ２アゴニストを含むさらなる化合物が後述される。
いずれかの態様において、化合物は、式（Ｉ）：
Ａ－Ｙ－Ｂ
（Ｉ）
（式中、Ａが、Ａ１及びＡ２：
Figure 2022546806000012
から選択される部分を含むか又はそれからなり、
式中、各ｚが、独立して、１又は２から選択され；
各Ｘが、独立して、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
部分Ａ１において：
各ｇが、独立して、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり；
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－又は単結合からなる群から選択され；
部分Ａ２において：
ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５、例えば２～５の整数であり、ただし：
ｂ、ｖ、及びｗの合計が、少なくとも３であり；
ｂ及びｗの合計が、０～７であり；
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在する任意の脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換され；
Ｙが、
Figure 2022546806000013
であり、
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｂが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むか又はそれからなる。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
いずれかの態様において、化合物は、式（ＩＡ１）：
Ａ－Ｙ－Ｂ
（ＩＡ１）
（式中、Ａが、部分Ａ１：
Figure 2022546806000014
を含むか又はそれからなり、
式中、各ｇが、独立して、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－又は単結合からなる群から選択され；
Ｙが、
Figure 2022546806000015
であり、
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｂが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むか又はそれからなる。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
ある実施形態において、ｇが、１２～１６の整数である。
ある実施形態において、ｇが１４である。
いずれかの態様において、化合物は、式（ＩＡ２）：
Ａ－Ｙ－Ｂ
（ＩＡ２）
（式中、Ａが、
Figure 2022546806000016
を含むか又はそれからなり、
式中、ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５、例えば２～５の整数であり、ただし：
ｂ、ｖ、及びｗの合計が、少なくとも３であり；
ｂ及びｗの合計が、０～７であり；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在する任意の脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換され；
Ｙが、
Figure 2022546806000017
であり、
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｂが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むか又はそれからなる。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
ある実施形態において、ｖが、２、３、４又は５から選択される整数である。ある実施形態において、ｖが、２又は３である。ある実施形態において、ｖが２である。
ある実施形態において、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がＨである。
ある実施形態において、Ｒ及びＲ１３がそれぞれＨである。
ある実施形態において、Ｚ１及びＺ２が、同じであり、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択される。
ある実施形態において、Ｚ１及びＺ２が、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択される。
ある実施形態において、ｗが、１～７から選択される整数である。ある実施形態において、ｗが１である。
ある実施形態において、ｂが０である。
ある実施形態において、ｂ及びｗの合計が、１～７である。これらの実施形態において、ｂが、０～７から選択される整数であり得、ｗが、１～７から選択される整数、好ましくは、１であり得る。
ある実施形態において、ｂが０であり、ｗが１であり、ｖが２である。
ある実施形態において、Ｒ１８がＨである。
ある実施形態において、Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１１～Ｃ１９アルキルからなる群から選択される。
ある実施形態において、Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキルから選択される。
ある実施形態において、Ｒ１９が、Ｈ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３から選択される。
ある実施形態において、Ｌ１及びＬ２が、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される。ある実施形態において、Ｌ１及びＬ２が、独立して、Ｃ１０～Ｃ１８脂肪族又はＣ１０～Ｃ１８ヘテロ脂肪族から選択される。ある実施形態において、Ｌ１及びＬ２が、独立して、Ｃ１４－アルキル及びＣ１５－アルキルから選択される。
ある実施形態において、ＸがＳである。
ある実施形態において、ＸがＳ（＝Ｏ）である。
ある実施形態において、ＸがＳ（＝Ｏ）２である。
ある実施形態において、Ｒ６及びＲ７がそれぞれＨである。
ある実施形態において、Ｒ１８及びＲ１９がそれぞれＨである。
ある実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。式中：
ｖが、２～５の整数であり；
ｂが０であり；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がＨであり；
Ｚ１及びＺ２が、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
ｗが、１～７の整数であり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１１～Ｃ１９アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１及びＬ２が、独立して、Ｃ１０～Ｃ１８脂肪族又はＣ１０～Ｃ１８ヘテロ脂肪族から選択される。
ある実施形態において、本発明は、化合物を提供する。式中、
ｖが２であり；
ｂが０であり；
ｗが１であり；
ｖ、ｂ及びｗの合計が３であり；
ｂ及びｗの合計が１であり；
ｚが１であり；
ＸがＳであり、
Ｚ１及びＺ２が、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
ｂ、ｖ、ｗ、及びｚの各場合におけるＲ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、Ｈであり；
Ｒ及びＲ１３がそれぞれ、Ｈであり；
Ｒ１８がＨであり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１１～Ｃ１９アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１及びＬ２が、独立して、Ｃ１０～Ｃ１８脂肪族又はＣ１０～Ｃ１８ヘテロ脂肪族から選択される。
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、ｚ、Ｘ、ｇ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、ｂ、ｖ、ｗ、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ３、Ｌ、ｔ、ｋ及びｈを含む、本明細書に記載される置換基のいずれかの実施形態が、式（Ｉ）～（ＸＩＸ）の化合物を含む、本明細書に記載される任意の化合物の置換基のいずれかの場合に適用されることが意図されることが理解されるであろう。
いずれかの態様において、化合物は、式（ＩＩ）：
Ａ－Ｙ’－Ｂ
（ＩＩ）
（式中、Ａが、本明細書に定義される部分Ａ１又はＡ２を含むか又はそれからなり；
Ｙ’が、
Figure 2022546806000018
であり、
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２が両方ともＨであるわけではなく；
Ｂが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むか又はそれからなる）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
ある実施形態において、化合物は、部分Ａ１を含み、式中：
各ｇが、独立して、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり；
ｚが１であり；
ＸがＳであり；
Ｒ６及びＲ７がＨであり；
Ｒ９及びＲ１０が両方とも、単結合である。
ある実施形態において、部分Ａ１は、部分Ａ１’
Figure 2022546806000019
によって定義され、
式中、各ｇが、独立して、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８である。
いずれかの態様において、本明細書に記載される化合物のいずれかが、本明細書において定義されるＡ１’及びＡ２から選択される部分Ａ及びＰＥＧを含む化合物であり得、ここで、部分Ａ及びＰＥＧは、グリシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、ホスホセリン、アスパラギン若しくはグルタミン残基、又はグルタミン残基のエステルによって結合される。
いずれかの態様において、化合物は、部分構造Ａ１Ｙ’又はＡ２Ｙ’：
Figure 2022546806000020
（式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－又は単結合からなる群から選択され；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数であり、ただし：
ｂ、ｖ、及びｗの和が、少なくとも３であり；
ｂ及びｗの和が、０～７であり；
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
ｂ、ｖ、ｗ、及びｚの各場合におけるＲ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在するいずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換される；
Ａ１Ｙ’又はＡ２Ｙ’が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合される。）
を含むか又はそれからなり得、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
ある実施形態において、部分Ａ及びＰＥＧは、セリン、ホモセリン、トレオニン又はホスホセリン残基によって結合される。
ある実施形態において、部分Ａ及びＰＥＧは、
Figure 2022546806000021
によって示される結合を介して、グリシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、ホスホセリン、アスパラギン若しくはグルタミン残基、又はグルタミン残基のエステルに共有結合される。
いずれかの態様において、化合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合された、
Figure 2022546806000022
（式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－又は単結合からなる群から選択され；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択される。）；
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
ある実施形態において、化合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合された、
Figure 2022546806000023
（式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２が両方ともＨであるわけではなく；
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－又は単結合からなる群から選択され；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択される。）；
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
ある実施形態において、化合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合された、
Figure 2022546806000024
（式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ６及びＲ７がＨであり；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が両方とも、単結合であり；
ｚが１であり；
ＸがＳである。）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
ある実施形態において、ＰＥＧは、
Figure 2022546806000025
によって示される結合を介して共有結合される。
ある実施形態において、化合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合された、
Figure 2022546806000026
（式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２が両方ともＨであるわけではなく；
Ｒ６及びＲ７がＨであり；
Ｒ９及びＲ１０が両方とも、単結合であり；
ｚが１であり；
ＸがＳである。）；
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
ある実施形態において、ＰＥＧは、
Figure 2022546806000027
によって示される結合を介して共有結合される。
ある実施形態において、化合物は、
Figure 2022546806000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｇが、本明細書において定義されるとおりである。）
又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
ある実施形態において、ＰＥＧは、
Figure 2022546806000029
によって示される結合を介して共有結合される。
ある実施形態において、化合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合された、
Figure 2022546806000030
（式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数であり、ただし：
ｂ、ｖ、及びｗの和が、少なくとも３であり；
ｂ及びｗの和が、０～７であり；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
ｂ、ｖ、ｗ、及びｚの各場合におけるＲ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在するいずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換される。）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
ある実施形態において、ＰＥＧは、
Figure 2022546806000031
によって示される結合を介して共有結合される。
いずれかの態様において、化合物は、式（ＩＩＩ）：
ＡＹ－Ｂ
（ＩＩＩ）
（式中、
ＡＹが、ＡＹ１及びＡＹ２
Figure 2022546806000032
から選択される部分を含むか又はそれからなり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、ｚ、Ｘ、ｇ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、ｂ、ｖ及びｗのそれぞれが、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりであり；
Ｂが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むか又はそれからなる。）
の化合物であり得る。
いずれかの態様において、化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2022546806000033
（式中、
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
各ｇが、独立して、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｑが、０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－又は単結合からなる群から選択され；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌが、０であるか又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022546806000034
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖、又は２つめの水素である）の化合物
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
いずれかの態様において、化合物は、式（Ｖ）：
Figure 2022546806000035
（式中、
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
各ｇが、独立して、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｑが、０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２が両方ともＨであるわけではなく；
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－又は単結合からなる群から選択され；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌが、０であるか又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022546806000036
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖、又は２つめの水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
ある実施形態において、化合物は、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物であり、式中、
Ｒ６及びＲ７がＨであり；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が両方とも、単結合であり；
ｚが１であり；
ＸがＳである。
ある実施形態において、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物は、式（ＶＩ）：
Figure 2022546806000037
（式中、
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
各ｇが、独立して、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｑが、０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２が両方ともＨであるわけではなく；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌが、０であるか又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022546806000038
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖、又は２つめの水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
いずれかの態様において、化合物は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2022546806000039
式中、
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｑが、０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌが、０であるか又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022546806000040
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖、又は２つめの水素であり；
ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数であり、ただし：
ｂ、ｖ、及びｗの合計が、少なくとも３であり；
ｂ及びｗの合計が、０～７であり；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
ｂ、ｖ、ｗ、及びｚの各場合におけるＲ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在する任意の脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換される。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
いずれかの態様において、化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
Ａ－Ｙ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－［（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－Ｌ－］ｑＲ３
（ＶＩＩＩ）
（式中、
Ａが、本明細書において定義されるＡ１及びＡ２から選択される部分であり、
Ｙが、
Figure 2022546806000041
であり、
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－又は単結合からなる群から選択され；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
各ｇが、独立して、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｑが、０又は１であり；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌが、０であるか又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022546806000042
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖、又は２つめの水素である。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
いずれかの態様において、化合物は、式（ＩＸ）：
Ａ１－Ｙ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－［（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－Ｌ－］ｑＲ３
（ＩＸ）
（式中、
Ａ１が、式（Ｉ）について定義される部分Ａ１によって表され、
Ｙが、
Figure 2022546806000043
であり、
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２が両方ともＨであるわけではなく；
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－又は単結合からなる群から選択され；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
各ｇが、独立して、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｑが、０又は１であり；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌが、０であるか又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022546806000044
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖、又は２つめの水素である。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
ある実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）の化合物であり、式中、
Ｒ６及びＲ７がＨであり；
Ｒ９及びＲ１０が両方とも、単結合であり；
ｚが１であり；
ＸがＳである。
いずれかの態様において、化合物は、式（Ｘ）：
Ｐａｍ２Ｃｙｓ－Ｙ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－［（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－Ｌ－］ｑＲ３
（Ｘ）
（式中、
Ｐａｍ２Ｃｙｓが、構造：
Figure 2022546806000045
を有し；
Ｙが：
Figure 2022546806000046
であり、
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｑが、０又は１であり；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、Ｈ、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌが、０であるか又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022546806000047
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖、又は２つめの水素である。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
いずれかの態様において、化合物は、式（ＸＩ）：
Ｐａｍ２Ｃｙｓ－Ｙ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－［（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－Ｌ－］ｑＲ３
（ＸＩ）
（式中、
Ｐａｍ２Ｃｙｓが、構造：
Figure 2022546806000048
を有し；
Ｙが：
Figure 2022546806000049
であり、
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得、ここで、Ｒ１及びＲ２が両方とも、Ｈであるわけではなく；
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｑが、０又は１であり；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、Ｈ、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌが、０であるか又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022546806000050
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖、又は２つめの水素である。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
いずれかの態様において、化合物は、式（ＸＩＩ）：
Ｐａｍ２Ｃｙｓ－Ｙ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－［（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－Ｌ－］ｑＲ３
（ＸＩＩ）
（式中、
Ｐａｍ２Ｃｙｓが、構造：
Figure 2022546806000051
を有し；
Ｙが：
Figure 2022546806000052
であり、
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２が両方ともＨであるわけではなく；
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｑが、０又は１であり；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、Ｈ、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌが、０であるか又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022546806000053
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖、又は２つめの水素である。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
いずれかの態様において、化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
Ｐａｍ２Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－［（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－Ｌ－］ｑＲ３
（ＸＩＩＩ）
（式中、
Ｐａｍ２Ｃｙｓ－Ｓｅｒが、構造：
Figure 2022546806000054
を有し；
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｑが、０又は１であり；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌが、０であるか又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022546806000055
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖、又は２つめの水素である。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
一実施形態において、化合物は、式（ＸＩＶ）：
Figure 2022546806000056
（式中、
ｎが、３～１００であり；
ｋが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
各ｇが、独立して、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｔが、２、３又は４であり；
ｈが、１、２、３又は４であり；
ｑが、０又は１であり；
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－又は単結合からなる群から選択され；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌが、０であるか又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022546806000057
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖、又は２つめの水素である。）
で表されるか、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
一実施形態において、化合物は、式（ＸＶ）：
Figure 2022546806000058
（式中、
ｎが、３～１００であり；
ｋが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｔが、２、３又は４であり；
ｈが、１、２、３又は４であり；
ｑが、０又は１であり；
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌは、ゼロであるか、又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位は、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022546806000059
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖又は２つめ水素であり；
ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数であり、ただし：
ｂ、ｖ、及びｗの和が、少なくとも３であり；
ｂ及びｗの和が、０～７であり；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
ｂ、ｖ、ｗ、及びｚの各場合におけるＲ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在するいずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換される。）
で表されるか、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
いずれかの態様において、化合物は、式（ＸＶＩ）：
Figure 2022546806000060
（式中、
ｎが、３～１００であり；
ｋが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
各ｇが、独立して、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｔが、２、３又は４であり；
ｈが、１、２、３又は４であり；
ｑが、０又は１であり；
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２が両方ともＨであるわけではなく；
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－又は単結合からなる群から選択され；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌが、０であるか又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022546806000061
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖、又は２つめの水素である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
いずれかの態様において、化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2022546806000062
（式中、
ｎが、３～１００であり；
ｋが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
各ｇが、独立して、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｔが、２、３又は４であり；
ｈが、１、２、３又は４であり；
ｑが、０又は１であり；
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ６及びＲ７がＨであり；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が両方とも、単結合であり；
ｚが１であり；
ＸがＳであり；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌが、０であるか又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022546806000063
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖、又は２つめの水素である。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
いずれかの態様において、化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 2022546806000064
（式中、
ｎが、３～１００であり；
ｋが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
各ｇが、独立して、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｔが、２、３又は４であり；
ｈが、１、２、３又は４であり；
ｑが、０又は１であり；
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２が両方ともＨであるわけではなく；
Ｒ６及びＲ７がＨであり；
Ｒ９及びＲ１０が両方とも、単結合であり；
ｚが１であり；
ＸがＳであり；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌが、０であるか又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022546806000065
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖、又は２つめの水素である。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
いずれかの態様において、化合物は、式（ＸＩＸ）：
Figure 2022546806000066
（式中、
ｎが、３～１００であり；
ｋが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
各ｇが、独立して、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｔが、２、３又は４であり；
ｈが、１、２、３又は４であり；
ｑが、０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得、Ｒ１及びＲ２が両方ともＨであるわけではなく；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌが、０であるか又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022546806000067
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖、又は２つめの水素である。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり得る。
ある実施形態において、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む本明細書に開示される任意の化合物（式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの化合物を含む）は、置換ＰＥＧの形態のＰＥＧを含み得る。
ある実施形態において、置換ＰＥＧは、部分式Ｂ－Ｉ：
Figure 2022546806000068
（式中、
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｑが、０又は１であり；
Ｒ３が、Ｈ、－ＮＨ２又は－ＯＨであり、ｑが０である場合、Ｒ３はＨであり、ｑが１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
Ｌが、０であるか又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022546806000069
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖、又は２つめの水素である）によって表される。
ある実施形態において、置換ＰＥＧは、部分式Ｂ－ＩＩ：
Figure 2022546806000070
（式中、
ｐが、２、３又は４であり；
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｔが、２、３又は４であり；
ｋが、３～１００であり；
ｈが、１、２、３又は４であり；
ｑが、０又は１であり；
ｑが１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑが０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌが、０であるか又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022546806000071
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖、又は２つめの水素である。）
によって表される。
式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩの置換ＰＥＧのある実施形態において、ｑが１である。
式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩの置換ＰＥＧのある実施形態において、ｎが、１０～１４、例えば１１、又は２４～３０、例えば２７であり得る。
式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩの置換ＰＥＧのある実施形態において、ｍが、１～３、例えば２である。
式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩの置換ＰＥＧのある実施形態において、ｑが１である場合、Ｒ３は－ＮＨ２である。
式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩの置換ＰＥＧのある実施形態において、Ｌが、天然αアミノ酸残基である。
本明細書に記載される化合物は、光学活性及びラセミ形態で存在し得、単離され得る。当業者によって理解されるように、本発明は、本明細書に記載される有用な特性を有する本発明の化合物の任意のラセミ、光学活性又は立体異性体、又はそれらの混合物を包含することが意図される。このような形態を調製する方法（例えば、再結晶化によるラセミ混合物の分割、光学活性出発材料からの合成、キラル合成、又はキラルクロマトグラフ分離による）は、当該技術分野において周知である。ある実施形態において、組成物は、エナンチオ又はジアステレオ富化形態の化合物を含み得る。例えば、化合物は、少なくとも約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超の鏡像体過剰率（ｅｅ）又はジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有し得る。ある実施形態において、化合物は、化合物の任意の立体中心において少なくとも約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超だけ富化され得る。
いずれかの態様において、化合物は、以下のキラル中心（＊で示される）：
Figure 2022546806000072
の周りのキラル中心を含み得、
式中、キラル中心は、Ｒ立体配置である。この形態の化合物は、本明細書に記載される本発明の化合物のＲ－Ｐａｍ２類似体ジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
Figure 2022546806000073
として示され得る。
いずれかの態様において、化合物は、Ｐａｍ２Ｃｙｓの２，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロピル部分におけるキラル中心（＊で示される）：
Figure 2022546806000074
を含み得、
式中、キラル中心は、Ｒ立体配置である。この形態の化合物は、本明細書に記載される本発明の化合物のＲ－Ｐａｍ２ジアステレオマーとも呼ばれる。これは、
Figure 2022546806000075
として示され得る。
いずれかの態様において、化合物は、以下のキラル中心（＊で示される）：
Figure 2022546806000076
の周りのキラル中心を含み得、
式中、キラル中心は、Ｓ立体配置である。この形態の化合物は、本明細書に記載される本発明の化合物のＳ－Ｐａｍ２類似体ジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
Figure 2022546806000077
として示され得る。
いずれかの態様において、化合物は、Ｐａｍ２Ｃｙｓの２，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロピル部分におけるキラル中心（＊で示される）：
Figure 2022546806000078
を含み、
式中、キラル中心は、Ｓ立体配置である。この形態の化合物は、本明細書に記載される本発明の化合物のＳ－Ｐａｍ２ジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
Figure 2022546806000079
として示され得る。
いずれかの態様において、化合物は、以下のキラル中心（＊で示される）：
Figure 2022546806000080
の周りのキラル中心を含み、
式中、キラル中心は、Ｌ立体配置である。この形態の化合物は、本明細書に記載される化合物のＰａｍ２ＣｙｓのＬ－Ｃｙｓ類似体ジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
Figure 2022546806000081
として示され得る。
いずれかの態様において、化合物は、Ｐａｍ２Ｃｙｓのシステイン残基におけるキラル中心（＊で示される）：
Figure 2022546806000082
を含み、
式中、キラル中心は、Ｌ立体配置である。この形態の化合物は、本明細書に記載される化合物のＰａｍ２ＣｙｓのＬ－Ｃｙｓジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
Figure 2022546806000083
として示され得る。
これらの化合物中の他の立体中心は、ラセミ体であるか又はＲ若しくはＳ立体配置のいずれかが富化され得る。
いずれかの態様において、化合物は、以下のキラル中心（＊で示される）：
Figure 2022546806000084
の周りの、部分Ａ１中のキラル中心を含み、
式中、キラル中心は、Ｄ立体配置である。この形態の化合物は、本明細書に記載される化合物のＰａｍ２ＣｙｓのＤ－Ｃｙｓ類似体ジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
Figure 2022546806000085
として示され得る。
これらの化合物中の他の立体中心は、ラセミ体であるか又はＲ若しくはＳ立体配置のいずれかが富化され得る。
いずれかの態様において、化合物は、Ｐａｍ２Ｃｙｓのシステイン残基におけるキラル中心（＊で示される）：
Figure 2022546806000086
を含み、
式中、キラル中心は、Ｄ立体配置である。この形態の化合物は、本明細書に記載される化合物のＰａｍ２ＣｙｓのＤ－Ｃｙｓジアステレオマーとも呼ばれ得る。これは、
Figure 2022546806000087
として示され得る。
これらの化合物中の他の立体中心は、ラセミ体であるか又はＲ若しくはＳ立体配置のいずれかが富化され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、部分Ａ２の以下の炭素原子におけるキラル中心（＊で示される）：
Figure 2022546806000088
において富化されたキラル形態で提供され得、
式中、キラル中心は、Ｒ立体配置である。ある実施形態において、化合物のこの立体異性体は、
Figure 2022546806000089
として示され得、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、ｂ、ｖ及びｚが、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりであり、ｗが１である。これらの化合物中の他の立体中心は、ラセミ体であるか又はＲ若しくはＳ立体配置のいずれかが富化され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、部分Ａ２の以下の炭素原子におけるキラル中心（＊で示される）：
Figure 2022546806000090
において富化されたキラル形態で提供され得、
式中、キラル中心は、Ｓ立体配置である。ある実施形態において、化合物のこの立体異性体の部分Ａは、
Figure 2022546806000091
として示され得、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、ｂ、ｖ、ｗ、及びｚが、化合物又は式（Ｉ）について定義されるとおりである。これらの化合物中の他の立体中心は、ラセミ体であるか又はＲ若しくはＳ立体配置のいずれかが富化され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、部分Ａ２の以下の炭素原子におけるキラル中心（＊＊で示される）：
Figure 2022546806000092
において富化されたキラル形態で提供され得、
式中、キラル中心は、Ｌ立体配置である。この形態の化合物は、本発明の化合物のＬ－Ｃｙｓ類似体立体異性体とも呼ばれ得る。ある実施形態において、化合物のこの立体異性体は、
Figure 2022546806000093
として示され得、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、ｂ、ｖ、ｗ、及びｚが、化合物又は式（Ｉ）について定義されるとおりである。これらの化合物中の他の立体中心は、ラセミ体であるか又はＲ若しくはＳ立体配置のいずれかが富化され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、部分Ａ２の以下の炭素原子におけるキラル中心（＊＊で示される）：
Figure 2022546806000094
において富化されたキラル形態で提供され得、
式中、キラル中心は、Ｄ立体配置である。この形態の化合物は、本発明の化合物のＤ－Ｃｙｓ類似体立体異性体とも呼ばれ得る。ある実施形態において、化合物のこの立体異性体の部分Ａは、
Figure 2022546806000095
として示され得、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、ｂ、ｖ及びｚが、化合物又は式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｗが１である。これらの化合物中の他の立体中心は、ラセミ体であるか又はＲ若しくはＳ立体配置のいずれかが富化され得る。
いずれかの態様において、化合物は、化合物のＹ部分におけるキラル中心（＊で示される）：
Figure 2022546806000096
を含み、
式中、キラル中心は、Ｌ立体配置である。この形態の化合物は、本明細書に記載される本発明の化合物のＬ－Ｙジアステレオマーとも呼ばれ得る。
いずれかの態様において、化合物は、化合物のＹ部分におけるキラル中心（＊で示される）：
Figure 2022546806000097
を含み、
式中、キラル中心は、Ｄ立体配置である。この形態の化合物はまた、であり得る。
いずれかの態様において、本発明の化合物（式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの化合物を含む）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物が、本発明の方法又は使用において使用され得る。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物の２，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロピル部分のキラル中心の周りのＲジアステレオマーである。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物の２，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロピル部分のキラル中心の周りのＳジアステレオマーである。
いずれかの態様において、本明細書に記載される組成物は、化合物の２，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロピル部分のキラル中心の周りのＲジアステレオマーである化合物を含む。
いずれかの態様において、組成物は、化合物の２，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロピル部分のキラル中心の周りのＳジアステレオマーである化合物を含む。
いずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、化合物の２，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロピル部分のキラル中心の周りのＲジアステレオマーである。
いずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、化合物の２，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロピル部分（例えば部分Ａ１）のキラル中心の周りのＳジアステレオマーである。
いずれかの態様において、本明細書に記載される化合物は、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ類似体部分（例えば部分Ｙ）のシステイン類似体残基のキラル中心の周りのＬジアステレオマーである。
いずれかの態様において、本明細書に記載される化合物は、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ部分（例えば部分Ｙ）のシステイン残基のキラル中心の周りのＬジアステレオマーである。
いずれかの態様において、本明細書に記載される化合物は、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ類似体部分（例えば部分Ｙ）のシステイン類似体残基のキラル中心の周りのＤジアステレオマーである。
いずれかの態様において、本明細書に記載される化合物は、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ部分（例えば部分Ｙ）のシステイン残基のキラル中心の周りのＤジアステレオマーである。
いずれかの態様において、本明細書に記載される組成物は、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ類似体部分（例えば部分Ｙ）のシステイン類似体残基のキラル中心の周りのＬジアステレオマーである化合物を含む。
いずれかの態様において、本明細書に記載される組成物は、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ部分（例えば部分Ｙ）のシステイン残基のキラル中心の周りのＬジアステレオマーである化合物を含む。
いずれかの態様において、本明細書に記載される組成物は、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ類似体部分（例えば部分Ｙ）のシステイン類似体残基のキラル中心の周りのＤジアステレオマーである化合物を含む。
いずれかの態様において、本明細書に記載される組成物は、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ部分（例えば部分Ｙ）のシステイン残基のキラル中心の周りのＤジアステレオマーである化合物を含む。
いずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ類似体部分のシステイン類似体残基のキラル中心の周りのＬジアステレオマーである。
いずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ部分のシステイン残基のキラル中心の周りのＬジアステレオマーである。
いずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ類似体部分のシステイン類似体残基のキラル中心の周りのＤジアステレオマーである。
いずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、化合物のＰａｍ２Ｃｙｓ部分のシステイン残基のキラル中心の周りのＤジアステレオマーである。
いずれかの態様において、本発明の化合物は、Ｙ部分のキラル中心の周りのＬジアステレオマーである。
いずれかの態様において、本明細書に記載される化合物は、Ｙ部分のキラル中心の周りのＤジアステレオマーである。
いずれかの態様において、本明細書に記載される組成物は、Ｙ部分のキラル中心の周りのＬジアステレオマーである化合物を含む。
いずれかの態様において、本明細書に記載される組成物は、Ｙ部分のキラル中心の周りのＤジアステレオマーである化合物を含む。
いずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、Ｙ部分のキラル中心の周りのＬジアステレオマーである。
いずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、Ｙ部分のキラル中心の周りのＤジアステレオマーである。
本明細書に記載される式（Ｉ）～（ＸＩＸ）の化合物は、溶液中のかなりの安定性を実証し得る。この溶液安定性は、少なくとも約１４日間にわたって、周囲貯蔵条件下（例えば２５℃で）又は加速された分解安定性の下（例えば４０℃で）で、化合物の溶液を貯蔵することによって観察され得る。
いずれかの態様において、本明細書に記載される化合物のいずれかが、薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。
「薬学的に許容される」という用語は、対象に投与されると、本明細書に記載される本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ若しくはエステル、又はその活性代謝産物若しくは残基を（直接若しくは間接的に）提供することが可能な、任意の薬学的に許容される塩、水和物又はプロドラッグ、又は任意の他の化合物を表すために使用され得る。
好適な薬学的に許容される塩としては、限定はされないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、及び臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、又は酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸及び吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が挙げられる。
塩基塩としては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムなどの薬学的に許容されるカチオンとともに形成されるもの、トリエチルアミンから形成される塩などのアルキルアンモニウム、エタノールアミンとともに形成されるものなどのアルコキシアンモニウム及びエチレンジアミン、コリン又はアルギニン、リジン若しくはヒスチジンなどのアミノ酸から形成される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩のタイプ及びそれらの形成についての一般的情報は、当業者に公知であり、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ”Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨなどの一般テキストに記載されているとおりである。
固体である化合物の場合、本発明の化合物、薬剤及び塩が、異なる結晶形態又は多形型で存在し得ることが当業者によって理解され、これらは全て、本発明及び規定の式の範囲内に含まれることが意図される。
「多形」という用語は、無水形態、水和形態、溶媒和物形態及び混合溶媒和物形態など、本明細書に記載される本発明の化合物の任意の結晶形態を含む。
本明細書に記載される本発明の化合物は、適用可能な場合、化合物の溶媒和並びに非溶媒和形態を含むことが意図される。したがって、本明細書に記載される本発明の化合物は、水和又は溶媒和物形態、並びに非水和及び非溶媒和物形態を含む、示される構造を有する化合物を含む。
本明細書において使用される際、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明において、本明細書に記載される本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ若しくはエステル）及び溶媒によって形成される可変化学量論量の複合体を指す。本発明のためのこのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げてはならない。好適な溶媒の例としては、限定はされないが、水、メタノール、エタノール及び酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。好適な薬学的に許容される溶媒の例としては、限定はされないが、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は、水である。
塩基性窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル及び硫酸ジエチルのような硫酸ジアルキルなどの物質で四級化され得る。
本明細書に記載される化合物は、水素による重水素の置換などの同位体形態も含むものである。
「プロドラッグ」は、本明細書において提供される化合物の構造要件を完全に満たさないことがあるが、対象又は患者への投与後に、インビボで修飾されて、本明細書に記載される本発明の化合物を生成する化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書において提供される化合物のアシル化誘導体であり得る。プロドラッグは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミン又はスルフヒドリル基が、任意の基に結合され、これが、哺乳動物対象に投与されるとき、開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基を形成する化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定はされないが、本明細書において提供される化合物中のアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート、ホスフェート及びベンゾエート誘導体が挙げられる。本明細書において提供される化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得、修飾は、インビボで切断されて、親化合物を生成するようになっている。
プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２つ以上（例えば、２、３又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式（Ｉ）～（ＸＩＸ）の化合物のいずれかの遊離アミノ、及びアミド基に共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基は、３文字の記号で一般的に示される２０の天然アミノ酸を含み、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３－メチルヒスチジン、ノルブリン、β－アラニン、γ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含む。プロドラッグは、カーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルが、式（Ｉ）～（ＸＩＸ）の化合物を含む本明細書に記載される化合物の上記の置換基、又は本明細書に示される他の構造に共有結合される化合物も含む。
本明細書における式中で使用される一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。
「脂肪族」という用語は、飽和及び不飽和、非芳香族、直鎖状、分枝鎖状、非環状、及び環状炭化水素を含むことが意図される。当業者は、脂肪族基が、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニル基、並びにそれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル及び（シクロアルキル）アルケニル基を含むことを理解するであろう。様々な実施形態において、脂肪族基は、１～１２、１～８、１～６、又は１～４個の炭素原子を含む。ある実施形態において、脂肪族基は、５～２１、９～２１、又は１１～２１個の炭素原子、例えば、１１、１３、１５、１７、又は１９個の炭素原子を含む。ある実施形態において、脂肪族基は、飽和している。
「ヘテロ脂肪族」という用語は、１つ以上の鎖及び／又は環炭素原子が、独立して、ヘテロ原子、好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子で置換された脂肪族基を含むことが意図される。ある実施形態において、ヘテロ脂肪族は、飽和している。ヘテロ脂肪族基の例としては、直鎖状又は分枝鎖状、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニル基が挙げられる。
「アルキル」という用語は、飽和直鎖状及び分枝鎖状鎖炭化水素基を含むことが意図される。ある実施形態において、アルキル基は、１～１２、１～１０、１～８、１～６、又は１～４個の炭素原子を有する。ある実施形態において、アルキル基は、５～２１、９～２１、又は１１～２１個の炭素原子、例えば、１１、１３、１５、１７、又は１９個の炭素原子を有する。直鎖状アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、及びｎ－オクチルが挙げられる。分枝鎖状アルキル基の例としては、限定はされないが、イソプロピル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、２個の炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を有する直鎖状及び分枝鎖状アルキル基を含むことが意図される。ある実施形態において、アルケニル基は、２～１２、２～１０、２～８、２～６、又は２～４個の炭素原子を有する。ある実施形態において、アルケニル基は、５～２１、９～２１、又は１１～２１個の炭素原子、例えば、１１、１３、１５、１７、又は１９個の炭素原子を有する。ある実施形態において、アルケニル基は、１、２、又は３つの炭素－炭素二重結合を有する。アルケニル基の例としては、限定はされないが、ビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、及び－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）が挙げられる。
「アルキニル」という用語は、２個の炭素原子間に少なくとも１つの三重結合を有する直鎖状及び分枝鎖状アルキル基を含むことが意図される。ある実施形態において、アルキニル基は、２～１２、２～１０、２～８、２～６、又は２～４個の炭素原子を有する。ある実施形態において、アルキニル基は、１、２、又は３つの炭素－炭素三重結合を有する。例としては、限定はされないが、－Ｃ＝ＣＨ、－Ｃ＝ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ３、及び－Ｃ＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２が挙げられる。
「ヘテロアルキル」という用語は、１つ以上の鎖炭素原子が、ヘテロ原子、好ましくは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されたアルキル基を含むことが意図される。ある実施形態において、ヘテロアルキルは、飽和している。ヘテロアルキル基としては、例えば、ポリエチレングリコール基及びポリエチレングリコールエーテル基などが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式又は三環式アルキル基を含むことが意図される。ある実施形態において、シクロアルキル基は、環中に３～１２、３～１０、３～８、３～６、３～５個の炭素原子を有する。ある実施形態において、シクロアルキル基は、５又は６個の環炭素原子を有する。単環式シクロアルキル基の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３～８、３～７、３～６、４～６、３～５、又は４～５個の環炭素原子を有する。二環式及び三環式環系は、架橋、スピロ、及び縮合シクロアルキル環系を含む。二環式及び三環式環シクロアルキル系の例としては、限定はされないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アダマンチル、及びデカリニルが挙げられる。
「シクロアルケニル」という用語は、２個の炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族シクロアルキル基を含むことが意図される。ある実施形態において、シクロアルケニル基は、１、２又は３つの二重結合を有する。ある実施形態において、シクロアルケニル基は、環中に４～１４、５～１４、５～１０、５～８、又は５～６個の炭素原子を有する。ある実施形態において、シクロアルケニル基は、５、６、７、又は８個の環炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルが挙げられる。
「アリール」という用語は、いずれの環ヘテロ原子も含有しない環状芳香族炭化水素基を含むことが意図される。アリール基は、単環式、二環式及び三環式環系を含む。アリール基の例としては、限定はされないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、及びナフチルが挙げられる。ある実施形態において、アリール基は、環中に６～１４、６～１２、又は６～１０個の炭素原子を有する。ある実施形態において、アリール基は、フェニル又はナフチルである。アリール基は、芳香族脂肪族縮合環系を含む。例としては、限定はされないが、インダニル及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、３個以上の環原子（そのうちの１つ以上がヘテロ原子である）を含有する非芳香環系を含むことが意図される。ある実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、又は硫黄である。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、３～１６、３～１４、３～１２、３～１０、３～８、又は３～６個の環原子を有する単環式、二環式及び三環式環を含む。ヘテロシクリル基は、部分不飽和及び飽和環系、例えば、イミダゾリニル及びイミダゾリジニルを含む。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子を含有する縮合及び架橋環系、例えば、キヌクリジル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｙｌ）を含む。ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリジニル、及びトリチアニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、５個以上の環原子（そのうちの１つ以上がヘテロ原子である）を含有する芳香環系を含むことが意図される。ある実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、又は硫黄である。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、５～１６、５～１４、５～１２、５～１０、５～８、又は５～６個の環原子を有する単環式、二環式及び三環式環系を含む。ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニルキサンチニル、グアニニル（ｇｕａｎｉｎｙｌ）、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、環の全てが芳香族である縮合環系、例えば、インドリル、及び環の１つのみが芳香族である縮合環系、例えば、２，３－ジヒドロインドリルを含む。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含むことが意図される。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素、硫黄、又はリンを含むことが意図される。ある実施形態において、ヘテロ原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される。
本明細書において使用される際、「置換」という用語は、置換基が結合される各原子の通常の原子価を超えないこと、及び置換により安定した化合物が得られることを条件として、示される基中の１つ以上の水素原子が、１つ以上の、独立して選択される好適な置換基で置換されることを意味することが意図される。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物における任意の置換基としては、限定はされないが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１００、ＮＲ１００Ｒ２００、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１００、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ２００、ＳＯ２Ｒ１００、ＯＲ１００、ＳＲ１００、Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、及びＣ１～６脂肪族が挙げられ；ここで、Ｒ１００及びＲ２００がそれぞれ、独立して、Ｃ１～６脂肪族、例えばＣ１～６アルキルである。
保護基（ＰＧ）が示される場合、当業者は、いずれのタイプの保護基が好適であるかを容易に理解するであろう。
本明細書において使用される際の「アミン保護基」という用語は、アミン基のＮＨ２基を提供するために容易に除去することが可能であり、合成手順中の望ましくない反応からアミン基を保護する基を意味することが意図される。このような保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．によって編集されるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９）及びＦｅｒｎａｎｄｏ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ（Ａｌｂｅｒｔ Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔ及びＭｅｒｃｅｄｅｓ Ａｌｖａｒｅｚとともに）による‘Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ－Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ’Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００９（１０９）２４５５－２５０４に記載されている。例としては、限定はされないが、アシル及びアシルオキシ基、例えばアセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ－ニトロフェニルアセチル、ｏ－ニトロフェノキシ－アセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４－クロロブチリル、イソブチリル、ピコリノイル、アミノカプロイル、ベンゾイル、メトキシ－カルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２－トリフルオロエトキシカルボニル、２－トリメチルシリルエトキシ－カルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４－ジクロロ－ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。さらなる例としては、Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）、Ｎｏｓｙｌ（ｏ－又はｐ－ニトロフェニルスルホニル）、Ｂｐｏｃ（２－（４－ビフェニル）イソプロポキシカルボニル）及びＤｄｅ（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソヘキシリデン）エチル）が挙げられる。ある実施形態において、本明細書に記載される目的のためのアミン保護基としては、（限定はされないが）ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ｔ－Ｂｏｃ）及び９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。
本明細書において使用される際の「カルボキシル保護基」という用語は、カルボキシル基のＯＨ基を提供するために容易に除去することが可能であり、合成手順中の望ましくない反応からカルボキシル基を保護する基を意味することが意図される。このような保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらによって編集されるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９）及びＦｅｒｎａｎｄｏ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ（Ａｌｂｅｒｔ Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔ及びＭｅｒｃｅｄｅｓ Ａｌｖａｒｅｚとともに）による‘Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ－Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ’ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００９（１０９）２４５５－２５０４に記載されている。例としては、限定はされないが、アルキル及びシリル基、例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシメチル、２，２，２－トリクロロエチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルなどが挙げられる。
本明細書において使用される際の「カルボキサミド保護基」という用語は、カルボキサミド基のＮＨ２基を提供するために容易に除去することが可能であり、合成手順中の望ましくない反応からカルボキサミド基を保護する基を意味することが意図される。このような保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．によって編集されるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９）及びＦｅｒｎａｎｄｏ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ（Ａｌｂｅｒｔ Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔ及びＭｅｒｃｅｄｅｓ Ａｌｖａｒｅｚとともに）による‘Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ－Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ’ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００９（１０９）２４５５－２５０４に記載されている。例としては、限定はされないが、９－キサンテニル（Ｘａｎ）、トリチル（Ｔｒｔ）、メチルトリチル（Ｍｔｔ）、シクロプロピルジメチルカルビニル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂｉｎｙｌ）（Ｃｐｄ）、及びジメチルシクロプロピルメチル（Ｄｍｃｐ）が挙げられる。
「エステル」という用語は、ヒドロキシル基の水素が飽和、直鎖状（ｓｔｒａｉｇｈｔ－ｃｈａｉｎ）（すなわち直鎖状（ｌｉｎｅａｒ））又は分枝鎖状炭化水素基で置換されたカルボン酸基を指す。アルキル基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ｎ－ヘキシル及び２，２－ジメチルブチルである。アルキル基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基であり得る。本明細書において使用される際、例えば、「１～５」などの、長さの範囲の限度値を規定する用語は、１～５の任意の整数、すなわち、１、２、３、４及び５を意味する。言い換えると、明白に記載される２つの整数によって規定される任意の範囲は、前記限度値を規定する任意の整数及び前記範囲に含まれる任意の整数を含み、それを開示することを意味する。アルキル基は、分枝鎖状アルキル基であり得る。
本明細書において使用される際、「Ｓｅｒ」は、アミノ酸セリンを指し、「Ｃｙｓ」は、アミノ酸システインを指す。
本明細書において使用される際、「ＰＥＧ」は、ポリマー化合物ポリエチレングリコールを指す。特に定義されない限り、「ＰＥＧ」への言及は、エチレンオキシドの任意の長さのポリマーを含む。ＰＥＧへの言及は、置換ＰＥＧも含む。ある実施形態において、置換ＰＥＧは、本明細書に記載される式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩによって定義され得る。
本明細書において使用される際、「及び／又は」という用語は、「及び」、若しくは「又は」、又はその両方を意味する。
名詞の後の「（ｓ）」という用語は、単数形及び複数形、又はその両方を想定している。
本明細書に開示される数値の範囲（例えば、１～１０）への言及は、その範囲内の全ての有理数（例えば、１、１．１、２、３、３．９、４、５、６、６．５、７、８、９、及び１０）への言及、及びさらにその範囲内の有理数の任意の範囲（例えば、２～８、１．５～５．５、及び３．１～４．７）への言及も組み込み、したがって、本明細書に明示的に開示される全ての範囲の全ての部分範囲が、本明細書に明示的に開示されることが意図される。これらは、特に意図されているものの例に過ぎず、列挙される最小値と最大値との間の数値の全ての可能な組合せが、同様に本出願において明示的に記載されているものと見なされる。
［免疫系の刺激剤］
本発明の一態様において、癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑えるための方法であって、ＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤を投与することを含む方法が提供される。
当業者は、「免疫刺激剤」、「免疫刺激性」、又は「免疫応答を刺激／誘導する」という用語、及び文法的に同等の用語が、本明細書において使用される際、免疫応答に関して有益な効果を誘導し、増大し、促進し、又は他の形で提供することを指すことを理解するであろう。
「免疫刺激」又は「免疫刺激性」又は「免疫応答を刺激／誘導する」は、本明細書に記載される任意の治療に対する免疫系細胞又は構成要素の直接又は間接的な応答を指す。このような応答は、免疫系細胞（Ｂ細胞、Ｔ細胞、樹状細胞、ＡＰＣ、マクロファージ、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞など）の活性化、増殖又は分化、マーカー、サイトカイン、インターフェロンの上方制御若しくは下方制御された発現、血清並びに様々な器官における混合された細胞浸潤物中でのＩｇＭ及びＩｇＧ放出を含む、当該技術分野において公知の任意の手段によって測定され得る。
免疫刺激剤は、特異的な免疫刺激剤及び非特異的な免疫刺激剤を含み得る。特異的な免疫刺激剤は、ワクチン又は任意の抗原など、免疫応答における抗原特異性を提供する。非特異的な免疫刺激剤は、他の抗原の免疫応答を増大するために、抗原特異性にかかわらず作用し、又は補助剤及び非特異的な免疫刺激剤など、抗原特異性を用いずに免疫系の構成要素を刺激する。
このような免疫刺激剤は、抗原提示細胞、Ｔ細胞、若しくは自然免疫細胞の刺激によって免疫系を高めるか若しくは強化することによる；阻害経路を調節することによって腫瘍環境における免疫抑制を低減することによる；及び／又は適応若しくは自然免疫応答を促進することによるなどのいずれか１つ以上の異なる方法によって、免疫系を助け得る。したがって、免疫系の刺激は、自然免疫系細胞、又は獲得免疫系細胞のものであり得る。免疫刺激剤は、癌細胞又は抗原提示細胞によって誘導される免疫抑制効果を阻害し得る。
本明細書において使用される際、免疫刺激剤は、免疫系を直接刺激しないが、免疫細胞を再分極させ、又は免疫抑制を阻害し得る分子であり得る。或いは、免疫刺激剤は、免疫系を直接刺激又は活性化し得る。
自然免疫は、感染又は癌の発症後に迅速に生じる免疫応答を指す。それらは、病原体又は悪性細胞への事前感作なしに開始され、抗原特異的ではなく、マクロファージなどの食細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などの細胞傷害性細胞及び樹状細胞（ＤＣ）などの抗原提示細胞によって直接、並びにこれらの細胞によって産生されるサイトカインによって間接的に仲介される。適応免疫又は細胞性免疫は、場合により、初期感染又は癌発症後に生じる必要のある応答を指し、免疫細胞の教育を含み、特異性が高く、非常に強力であり、長期の応答の発生をもたらす。これは、細胞傷害性Ｔ－リンパ球（ＣＴＬ）、ヘルパーＴ－リンパ球及び抗体産生Ｂ－リンパ球によって仲介される。これらの考え方に沿って、適応免疫応答は、細胞（ＣＴＬによって仲介されるもの）又は液性（抗体に仲介される応答）のいずれかとして分類され、ヘルパーＴ－リンパ球が、両方の応答を促進する。総合して、迅速な自然免疫応答が、疾患の早期の転移を制御するように機能し、適応免疫応答の発生を促進する一方、非常に強力であり、特異性が高く、長期の適応応答が、疾患を取り除き、並びに再発を防ぐように機能する。
本発明は、癌の治療、予防又は進行の最小化のための、本明細書に記載される任意のＴＬＲ２アゴニストと組み合わせた免疫刺激剤の使用を想定している。本明細書に記載される方法にしたがって使用され得る好適な免疫刺激剤としては、
－細胞免疫療法（細胞傷害性細胞免疫療法又は養子免疫細胞療法）；
－腫瘍溶解性ウイルス；
－癌ワクチン；
－Ｔ細胞エンゲージャ；及び
－二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ
が挙げられる。
好適な免疫刺激剤の特定の例としては、Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（ブリナツモマブ）、Ｏｎｃｏｔｉｃｅ（カルメット・ゲラン桿菌［ＢＣＧ］［Ｔｉｃｅ株］ワクチン）、ＢＣＧ（ＢＣＧ［Ｒｉｖｍ株］ワクチン）、ＩｍｍｕＣｙｓｔ（ＩｍｍｕＣｙｓｔ）、Ｐａｃｉｓ（ＢＣＧ［Ｍｏｎｔｒｅａｌ株］ワクチン）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（シプリューセル－Ｔ）、ＤＣＶａｘ－Ｌ（ＤＣＶａｘ－Ｌ）、Ｏｎｃｏｒｉｎｅ（ヒトアデノウイルス５型［組み換え］）、及びＩｍｌｙｇｉｃ（タリモジンラヘルパレプベク）が挙げられる。
本発明の方法において使用するのに好適な免疫刺激剤は、副刺激分子の活性化剤又は免疫チェックポイント分子の阻害剤も含む。したがって、免疫刺激剤は、免疫チェックポイント阻害剤、副刺激分子アゴニスト、又は免疫活性化剤であり得る。本発明において有用なチェックポイント阻害剤の例が、本明細書に記載される。阻害性分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はタンパク質レベルでの阻害によって行われ得る。実施形態において、阻害性核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ）は、阻害剤性分子の発現を阻害するのに使用され得る。他の実施形態において、阻害性シグナルの阻害剤は、阻害性分子に結合するポリペプチド、例えば、可溶性リガンド、又は抗体若しくはその抗原結合フラグメントである。
副刺激分子は、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１、（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－ｌＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３又はＣＤ８３リガンドの１つ以上のアゴニストから選択される以下の副刺激分子のいずれか１つであり得る。これらの副刺激分子のいずれか１つのアゴニストも、免疫刺激剤として想定される。
［チェックポイント阻害剤］
「チェックポイント阻害剤」は、免疫応答の阻害性チェックポイント経路においてタンパク質を不活性化する。
癌に関して、チェックポイント阻害剤は、免疫系が癌細胞を攻撃するのを停止させるタンパク質をブロックすることによって、免疫系を調節する。特に、それらは、Ｔ細胞が腫瘍細胞を認識し、それらに対して適切な免疫応答を開始し得るように、検出回避癌細胞及びＴ細胞がいかに相互作用するかを制御する。本明細書に記載される方法にしたがって使用され得るチェックポイント阻害剤の非限定的な例としては、ＰＤ－１（プログラム細胞死タンパク質１）、ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）及びＰＤ－Ｌ１（プログラム死リガンド１）を標的とする阻害剤が挙げられる。当業者は、ＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１が、Ｔ細胞において見られ、ＰＤ－Ｌ１が、癌細胞において発現されることを理解するであろう。他の非限定的な例としては、ＰＤ－Ｌ２、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３及び／又はＣＥＡＣＡＭ－５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７－Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４又はＣＤ１０７）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬ９、アデノシン、及びＴＧＦ－βが挙げられる。
他の免疫チェックポイントとしては、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及びＣＳＦ－Ｒ１が挙げられる。それらのタンパク質の阻害剤も、本発明において使用するための免疫チェックポイント阻害剤として想定される。
「プログラム死－１（ＰＤ－１）」は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体を指す。ＰＤ－１は、主に、インビボで活性化Ｔ細胞において発現され、２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２に結合する。本明細書において使用される際の「ＰＤ－１」という用語は、ヒトＰＤ－１（ｈＰＤ－１）、ｈＰＤ－１の変異体、アイソフォーム、及び種相同体、並びにｈＰＤ－１との少なくとも１つの共通のエピトープを有する類似体を含む。完全なｈＰＤ－１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｕ６４８６３で見られる。
ＰＤ－１がプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）に結合すると、Ｔ細胞が細胞を損傷又は死滅させるのを防ぐように、免疫反応が、停止される。癌に関して、癌細胞は、それらを健常な細胞と見せかけるためにＰＤ－Ｌ１タンパク質で覆われることで、免疫応答を回避し得る。プログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）は、ＰＤ－１に結合するとＴ細胞活性化及びサイトカイン分泌を下方制御するＰＤ－１についての２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの１つである（他方はＰＤ－Ｌ２である）。本明細書において使用される際の「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、ヒトＰＤ－Ｌ１（ＨＰＤ－Ｌ１）、ｈＰＤ－Ｌ１の変異体、アイソフォーム、及び種相同体、並びにｈＰＤ－Ｌ１との少なくとも１つの共通のエピトープを有する類似体を含む。完全なｈＰＤ－Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｑ９ＮＺＱ７で見られる。
細胞傷害性Ｔ－リンパ球抗原－４（ＣＴＬＡ－４）は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体を指す。ＣＴＬＡ－４は、インビボでＴ細胞のみにおいて発現され、２つのリガンド、ＣＤ８０及びＣＤ８６（それぞれＢ７－１及びＢ７－２とも呼ばれる）に結合する。本明細書において使用される際の「ＣＴＬＡ－４」という用語は、ヒトＣＴＬＡ－４（ｈＣＴＬＡ－４）、ｈＣＴＬＡ－４の変異体、アイソフォーム、及び種相同体、並びにｈＣＴＬＡ－４との少なくとも１つの共通のエピトープを有する類似体を含む。完全なｈＣＴＬＡ－４配列は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＢ５９３８５で見られる。
本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤のいずれかが、抗体の形態で投与され得る。「抗体」（Ａｂ）は、限定はされないが、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリン、又はその抗原結合部分を含むものとする。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨと略記される）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬと略記される）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存的な領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに分割され得る。各ＶＨ及びＶＬは、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へと配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む：ＦＲＩ、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。Ａｂの定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の成分（Ｃｌｑ）を含む、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を仲介することができる。
「抗体」という用語は、例として、モノクローナル及びポリクローナルＡｂ；キメラ及びヒト化Ａｂ；ヒト又は非ヒトＡｂ；完全合成Ａｂ；及び１本鎖Ａｂを含む。非ヒトＡｂは、ヒトにおけるその免疫原性を低下させるために組み換え方法によってヒト化され得る。明記されていない場合、及び文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「抗体」という用語は、上記の免疫グロブリンのいずれかの抗原結合フラグメント又は抗原結合部分も含み、１価及び２価フラグメント又は部分、及び１本鎖Ａｂを含む。
「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他のＡｂを実質的に含まないＡｂを指す（例えば、ＰＤ－１に特異的に結合する単離されたＡｂは、ＰＤ－１以外の抗原に特異的に結合するＡｂを実質的に含まない）。しかしながら、ＰＤ－１に特異的に結合する単離されたＡｂは、異なる種に由来するＰＤ－１分子などの他の抗原との交差反応性を有し得る。さらに、単離されたＡｂは、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まなくてもよい。「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）という用語は、単一分子組成のＡｂ分子の非天然の調製物、すなわち、次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示すＡｂ分子を指す。ｍＡｂは、単離されたＡｂの例である。ｍＡｂは、ハイブリドーマ、組み換え、トランスジェニック又は当業者に公知の他の技術によって産生され得る。
「ヒト」抗体（ｈｕＭＡｂ）は、フレームワーク及びＣＤＲ領域が両方とも、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有するＡｂを指す。さらに、Ａｂが定常領域を含む場合、定常領域はまた、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒトＡｂは、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基を含み得る（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的突然変異誘発又はインビボでの体細胞突然変異によって導入される突然変異）。しかしながら、本明細書において使用される際の「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列にグラフトされたＡｂを含むことは意図されていない。「ヒト」Ａｂ及び「完全ヒト」Ａｂという用語は、同義的に使用される。
「ヒト化抗体」は、非ヒトＡｂのＣＤＲドメインの外部のアミノ酸の一部、大部分又は全てが、ヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸で置換されたＡｂを指す。Ａｂのヒト化形態の一実施形態において、ＣＤＲドメインの外部のアミノ酸の一部、大部分又は全てが、ヒト免疫グロブリンに由来するアミノ酸で置換されている一方、１つ以上のＣＤＲ領域内の一部、大部分又は全てのアミノ酸は変化されない。アミノ酸の小さい付加、欠失、挿入、置換又は修飾は、それらが、特定の抗原に結合するＡｂの能力を無効にしない限り、許容可能である。「ヒト化」Ａｂは、元のＡｂのものと同様の抗原特異性を保持する。
「キメラ抗体」は、可変領域が１つの種に由来し、定常領域が別の種に由来するＡｂ、例えば、可変領域がマウスＡｂに由来し、定常領域がヒトＡｂに由来するＡｂを指す。
「抗抗原」Ａｂは、抗原に特異的に結合するＡｂを指す。例えば、抗ＰＤ－１ Ａｂは、ＰＤ－１に特異的に結合し、抗ＣＴＬＡ－４ Ａｂは、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する。
Ａｂの「抗原結合部分」（「抗原結合フラグメント」とも呼ばれる）は、全Ａｂによって結合された抗原に特異的に結合する能力を保持するＡｂの１つ以上のフラグメントを指す。
それらのチェックポイントを標的とする免疫チェックポイント及び抗体阻害剤の例としては、抗ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＫＡＨＲ－１０２）、抗ＴＩＭ３（例えば、Ｆ３８－２Ｅ２．ＥＮＵＭ００５）、抗ＬＡＧ３（例えば、ＢＭＳ－９８６０１６、ＩＭＰ７０１．ＩＭＰ３２１、Ｃ９Ｂ７Ｗ）、抗ＫＩＲ（例えば、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、ＩＰＨ４１０２）、抗ＰＤ－１（例えば、ニボルマブ、ピディリズマブ、ペムブロリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、ランブロリズマブ、ＭＫ－３４７５．ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＴＳＲ－０４２）、抗ＰＤ－Ｌ１（例えば、ＫＹ－１００３（ＥＰ２０１２０１９４９７７）、ＭＣＬＡ－１４５、アテゾリズマブ．ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＡＵＲ－０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１０．ＰＣＴ／ＵＳ２００１／０２０９６４、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＡＭＰ－２２４、ダピロリズマブペゴル（ＣＤＰ－７６５７）、ＭＥＤＩ－４９２０）、抗ＣＤ７３（例えば、ＡＲ－４２（ＯＳＵ－ＨＤＡＣ４２、ＨＤＡＣ－４２、ＡＲ４２、ＡＲ ４２、ＯＳＵ－ＨＤＡＣ ４２、ＯＳＵ－ＨＤＡＣ－４２、ＮＳＣ Ｄ７３６０１２、ＨＤＡＣ－４２、ＨＤＡＣ ４２、ＨＤＡＣ４２、ＮＳＣＤ７３６０１２、ＮＳＣ－Ｄ７３６０１２）、ＭＥＤＩ－９４４７）、抗Ｂ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１、ＤＳ－５５７３ａ、８Ｈ９）、抗ＣＤ４７（例えば、ＣＣ－９０００２、ＴＴＩ－６２１、ＶＬＳＴ－００７）、抗ＢＴＬＡ、抗ＶＩＳＴＡ、抗Ａ２ａＲ、抗Ｂ７－１、抗Ｂ７－Ｈ４、抗ＣＤ５２（アレムツズマブなど）、抗ＩＬ－１０、抗ＩＬ－３５、抗ＴＧＦ－β（フレソリムマブなど）、抗ＣＳＦ１Ｒ（例えば、ＦＰＡ００８）、抗ＮＫＧ２Ａ（例えば、モナリズマブ）、抗ＭＩＣＡ（例えば、ＩＰＨ４３）、及び抗ＣＤ３９が挙げられる。
［抗ＰＤ－１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体］
本発明にしたがって使用され得る好適なＰＤ－１阻害剤の例としては、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（ペムブロリズマブ）、Ｏｐｄｉｖｏ（ニボルマブ）、ＡＧＥＮ ２０３４、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ－７５４０９１、ＣＢＴ－５０１（ゲノリムズマブ（ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ））、ＭＥＤＩ０６８０、ＭＧＡ０１２、ＰＤＲ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ４３９６８４）、及びＴＳＲ－０４２又は米国特許第８，００８，４４９号明細書に開示されるものが挙げられる。他の抗ＰＤ－１ ｍＡｂは、例えば、米国特許第６，８０８，７１０号明細書、同第７，４８８，８０２号明細書、同第８，１６８，７５７号明細書及び同第８，３５４，５０９号明細書、及びＰＣＴ公開番号国際公開第２０１２／１４５４９３号に記載されている。
ニボルマブ（「Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）」としても知られている；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、又はＯＮＯ４５３８と表記された）は、ＰＤ－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２）との相互作用を選択的に防止し、それによって、抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御をブロックする完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤Ａｂである（米国特許第８，００８，４４９号明細書）。
ペムブロリズマブ（「Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）」、ランブロリズマブ、及びＭＫ－３４７５としても知られている）は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体（プログラム死－１又はプログラム細胞死－１）である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号明細書及び同第８，９００，５８７号明細書）に記載される。ペムブロリズマブは、再発性又は難治性黒色腫の治療についてＦＤＡによって承認されている。
他の好適なＰＤ－１阻害剤としては、Ｌｉｂｔａｙｏ（セミプリマブ）、Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（ブリナツモマブ）、ドスタルリマブ、スパルタリズマブ、セトレリマブ、ピディリズマブ及びＢＩ－７５４０９１が挙げられる。
開示される方法又は組成物において使用するのに好適な抗ＰＤ－１ Ａｂは、高い特異性及び親和性でＰＤ－１に結合し、ＰＤ－Ｌ１及び又はＰＤ－Ｌ２の結合をブロックし、ＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害するＡｂである。本明細書に開示される組成物又は方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１受容体に結合し、リガンド結合を阻害し、免疫系を下方制御する際に全Ａｂのものと同様の機能特性を示す、抗原結合部分又はフラグメントを含む。
特定の実施形態において、本方法において使用される抗ＰＤ－１抗体は、別のＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストで置換され得る。例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を防止し、それによって、ＰＤ－１のシグナル伝達経路に同様の効果を発揮するため、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示される方法における抗ＰＤ－１抗体の使用を代替し得る。いずれかの実施形態において、好適なＰＤ－Ｌ１阻害剤としては、Ｉｍｆｉｎｚｉ（デュルバルマブ又はＭＥＤＩ４７３６）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ又はＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ｂａｖｅｎｃｉｏ（アベルマブ；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＭＳ－９３６５５９（１２Ａ４又はＭＤＸ－１１０５）及びＣＸ－０７２が挙げられる。
［抗ＣＴＬＡ－４抗体］
本発明の抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＢ７受容体とのＣＴＬＡ－４の相互作用を妨げるようにヒトＣＴＬＡ－４に結合する。Ｂ７とのＣＴＬＡ－４の相互作用が、ＣＴＬＡ－４受容体を有するＴ－細胞の不活性化をもたらすシグナルを伝達するため、相互作用の阻害は、このような細胞の活性化を有効に誘導、促進又は延長し、それによって、免疫応答を誘導、促進又は延長することが理解されるであろう。
本発明にしたがって使用され得る好適なＣＴＬＡ－４阻害剤としては、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、トレメリムマブ及びＡＧＥＮ １８８４又は米国特許第６，９８４，７２０号明細書及び同第７，６０５，２３８号明細書に開示されるものが挙げられる。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４の、そのＢ７リガンドへの結合をブロックし、それによって、Ｔ細胞活性化を刺激する完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナルＡｂである。トレメリムマブは、ヒトＩｇＧ２モノクローナル抗ＣＴＬＡ－４抗体である。別のものは、二重特異性ＣＤ１９指向性ＣＤ３ Ｔ細胞エンゲージャであるＢｌｉｎｃｙｔｏ（ブリナツモマブ）である。
［投与及び投与量］
本発明の一実施形態において、治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及びチェックポイント阻害剤が、対象に投与される。
投与は、本明細書に記載されるものを含む、当業者に公知の様々な方法及び送達システムのいずれかを用いた、治療剤を含む組成物の、対象への物理的な導入を指す。医薬組成物は、任意の適切な投与経路のために、本明細書に記載される本発明の化合物から製剤化され得る。典型的に、治療剤（例えば、ＴＬＲ２アゴニスト及び／又は免疫刺激剤）に加えて、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体及び／又は希釈剤を含む。医薬組成物における包含のための好適な構成要素の例は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ－Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ １９９３）及びＭａｒｔｉｎ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載される。
規定される方法を実施するための好適な投与経路は、経口、静脈内、筋肉内、局所、皮下、腹腔内、脊髄又は例えば注射若しくは注入による他の非経口投与経路を含む。本明細書において使用される際の「非経口投与」という語句は、通常は注射による、腸内及び局所投与以外の投与の方法を意味し、限定はされないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、嚢内（ｉｎｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ）、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内注射及び注入、並びにインビボエレクトロポレーションを含む。投与はまた、例えば、１回、複数回、及び／又は１つ以上の長期間にわたって行われ得る。
本明細書に記載される任意の組成物は、気道への、言い換えると、呼吸器経路による投与のために製剤化され得る。気道の全て又は一部への投与が想定される場合、当業者は、これが、特に、肺への投与のために、鼻腔内への又は吸入による投与を含むことを理解するであろう。本明細書に記載される組成物は、乾燥粉末、スプレー、ミスト、又はエアゾールを含め、鼻腔内投与のために製剤化され得る。
例えば、点鼻スプレー又は点鼻薬としての投与のための、担体が液体である好適な製剤は、有効成分の水性又は油性溶液を含む。或いは、組成物は、乾燥粉末であり得、本明細書に規定されるように、気道のみに投与され得る。
適切な担体の選択は、想定される特定のタイプの投与に依存する。気道、例えば鼻粘膜表面を介した投与については、化合物は、滴下剤若しくはスプレーとしての鼻腔内投与のために、溶液、例えば、水又は緩衝若しくは非緩衝等張食塩水中で、又は懸濁液として製剤化され得る。好ましくは、このような溶液又は懸濁液は、鼻汁に対して等張であり、例えば、約ｐＨ４．０～約ｐＨ７．４又は、ｐＨ６．０～ｐＨ７．０の範囲のおおよそ同じｐＨのものである。緩衝液は、生理学的に適合性であるべきであり、単に例として、リン酸緩衝液が挙げられる。例えば、代表的な鼻充血除去薬は、約６．２のｐＨに緩衝されると記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｉｄ．ｐａｇｅ １４４５）。当然ながら、当業者は、経鼻及び／又は呼吸器投与のための無毒の水性担体のための好適な生理食塩水含量及びｐＨを容易に決定することができる。
他の成分、例えば、当該技術分野において公知の防腐剤、着色剤、滑沢剤又は粘性の鉱油又は植物油、香料、芳香油などの天然又は合成植物抽出物、並びに保湿剤及び例えばグリセロールなどの粘度促進剤も、さらなる粘度、水分保持及び製剤の好ましい質感及び香りを提供するために含まれ得る。本発明に係る溶液又は懸濁液の経鼻投与のために、滴下剤、液滴剤及びスプレーの生成のための様々なデバイスが、当該技術分野において入手可能である。例えば、本明細書に記載されるＴＬＲ２アゴニスト及び／又は免疫刺激剤、又は組成物は、手動のポンプ、例えば、一端に取り付けられた可撓性のゴム球によって提供される空気圧によって内容物を１滴ずつ放出する、ガラス、プラスチック又は金属製の分配管を含む単純なドロッパー（又はピペット）によって、鼻腔内に投与され得る。
眼の涙液分泌は、眼窩から鼻腔内へと流れ出るため、望ましい場合、好適な薬学的に許容される眼科用溶液は、送達される本明細書に記載される化合物又は組成物のための担体として当業者によって容易に提供され得、眼内及び鼻腔内投与の両方のために提供するための点眼剤の形態で眼窩に投与され得る。
一実施形態において、滴下剤又はスプレーとしての送達のための溶液又は懸濁液を含むドロッパー又は噴霧デバイスを含む予め測定された単位投与量の分配器が、投与される薬剤の１回以上の用量を含んで用意される。本発明は、好適な量の水の添加によって溶液又は懸濁液を調製する準備ができた、１回以上の単位乾燥用量の化合物を、任意の必要な塩及び／又は緩衝剤、防腐剤、着色剤などと一緒に含むキットも含む。水は、滅菌又は非滅菌であり得るが、滅菌水が一般に好ましい。
「治療有効量」又は「有効量」という語句は、一般に、（ｉ）特定の疾患、病態、若しくは障害を治療し、（ｉｉ）特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状を軽減するか、改善するか、若しくはなくし、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状の発症を遅らせる、本発明のＴＬＲ２アゴニスト及び／又はチェックポイント阻害剤、その薬学的に許容される塩、多形又はプロドラッグの量を指す。望ましくない作用、例えば副作用が、場合により、所望の治療効果とともに発現されることもあり；そのため、医師は、いずれが適切な「有効量」であるかを決定する際に、潜在的なリスクに対して潜在的な利益のバランスを取る。
例えば、腫瘍の治療のために、治療有効量の本明細書に記載される化合物又は組成物は、未処置の対象と比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上だけ、腫瘍増殖を阻害し得る。或いは、本明細書に記載される治療は、腫瘍量の完全縮小を引き起こし得る。本発明の他の実施形態において、腫瘍縮小は、少なくとも約１０日、少なくとも約２０日、少なくとも約３０日、少なくとも約４０日、少なくとも約５０日又は少なくとも約６０日、少なくとも約７０日、少なくとも約８０日、少なくとも約９０日、少なくとも約１００日又はそれ以上の期間にわたって観察され、継続し得る。
薬剤の治療有効量は、「予防薬」又は「予防的に有効な量」も含み、これは、癌の発症又は再発を阻害する、癌を発症するリスクのある対象（例えば、前悪性状態を有する対象）又は癌を再発した対象に投与されるＴＬＲ２アゴニスト及び／又はチェックポイント阻害剤の任意の量である。特定の実施形態において、予防的に有効な量は、癌の発症又は再発を完全に予防する。癌の発症若しくは再発を「阻害する」又は「予防する」は、癌の発症若しくは再発の可能性を低下させるか、又は癌の発症若しくは再発を完全に予防することのいずれかを意味する。
必要とされる正確な治療有効量は、対象の種、年齢及び全身状態、投与方法などに応じて、対象によって変化し得る。したがって、正確な治療有効量を規定することは不可能であろう。しかしながら、任意の個別の場合における適切な治療有効量は、日常的な実験を用いるのみで、当業者によって決定され得る。一態様において、対象に投与される用量は、癌細胞の数の減少；腫瘍サイズの減少；末梢器官中への癌細胞浸潤の阻害（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは、停止させる）；腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは、停止させる）；腫瘍増殖のある程度の阻害；又は癌に関連する症状の１つ以上を軽減することのいずれか１つの結果として、癌に関連する症状を低減する任意の治療有効量である。それに加えて又はその代わりに、治療有効量は、対象の生存期間の増加をもたらし得る。
ある実施形態において、ヒト対象のためのＴＬＲ２アゴニストの治療有効量は、約２５０ナノモル／ｋｇ体重／投与～０．００５ナノモル／ｋｇ体重／投与の範囲内にある。好ましくは、範囲は、約２５０ナノモル／ｋｇ体重／投与～０．０５ナノモル／ｋｇ体重／投与である。ある実施形態において、体重／投与範囲は、約２５０ナノモル／ｋｇ～０．１ナノモル／ｋｇ、約５０ナノモル／ｋｇ～０．１ナノモル／ｋｇ、約５ナノモル／ｋｇ～０．１ｎｍｏｌ／ｋｇ、約２．５ナノモル／ｋｇ～０．２５ナノモル／ｋｇ、又は約０．５ナノモル／ｋｇ～０．１ナノモル／ｋｇ体重／投与である。ある実施形態において、量は、２５０ナノモル、５０ナノモル、５ナノモル、２．５ナノモル、０．５ナノモル、０．２５ナノモル、０．１ナノモル若しくは０．０５ナノモル／ｋｇ体重／投与又はおおよそこのような量の化合物である。投薬計画は、状況の必要性に合わせて調整され、最適な治療用量をもたらすように調整され得る。
典型的に、治療的に有効な投与量は、少なくとも約０．１％から最大で約５０％又はそれ以上、及びその中の範囲の全ての組合せ及び部分的な組合せの濃度（重量基準）を含有するように製剤化される。組成物は、約０．１～約５０％未満、例えば、約４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１又は４０％の濃度の１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形若しくはプロドラッグを含有するように製剤化され得、濃度は、約０．１％、例えば、約０．２、０．３、０．４又は０．５％超から、約４０％、例えば、約３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１又は３０％未満である。例示的な組成物は、約０．５％から約３０％、例えば、約２９、２８、２７、２６、２５、２５、２４、２３、２２、２１又は２０％未満を含有し得、濃度は、約０．５％、例えば、約０．６、０．７、０．８、０．９又は１％超から、約２０％、例えば、約１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１又は１０％未満である。組成物は、約２％、例えば、約３又は４％超から、約８％、例えば、約７又は６％未満の濃度を含む、約１％、例えば、約２％超から、約１０％、例えば約９又は８％未満を含有し得る。活性薬剤は、例えば、約５％の濃度で存在し得る。全ての場合、量は、処置された細胞又は組織に実際に送達される有効成分の量の差を補うように調整され得る。
ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４阻害剤を含むチェックポイント阻害剤の投与について、投与量は、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１～約５ｍｇ／ｋｇ、約１～約５ｍｇ／ｋｇ、約２～約５ｍｇ／ｇ、約７．５～約１２．５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１～約３０ｍｇ／ｋｇ対象の体重の範囲であり得る。例えば、投与量は、約０．１、約０．３、約１、約２、約３、約５又は約１０ｍｇ／ｋｇ体重、又は、約０．３、約１、約２、約３、又は約５ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。投与スケジュールは、典型的に、Ａｂの典型的な薬物速度論的特性に基づいて持続する受容体占有（ＲＯ）をもたらす曝露量を達成するように設計される。例示的な治療計画は、１週間に約１回、２週間に約１回、３週間に約１回、４週間に約１回、月に約１回、３～６か月又はそれ以上で約１回の投与を伴う。特定の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、２週間に約１回、対象に投与される。他の実施形態において、Ａｂは、３週間に約１回、投与される。投与量及びスケジュールは、治療過程で変化し得る。例えば、抗ＰＤ－１療法のための投与スケジュールは、（ｉ）約６週間のサイクルで約２週間ごと；（ｉｉ）約６回の投与量について約４週間ごと、次に、約３か月ごと；（ｉｉｉ）約３週間ごと；（ｉｖ）約３～約１０ｍｇ／ｋｇを１回、続いて約１ｍｇ／ｋｇを約２～３週間ごと、Ａｂを投与することを含み得る。ＩｇＧ４ Ａｂが、典型的に、２～３週間の半減期を有することを考えると、本発明の抗ＰＤ－１ Ａｂのための投与計画は、静脈内投与による、約０．３～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、１～５ｍｇ／ｋｇ体重、又は約１～約３ｍｇ／ｋｇ体重を含み、Ａｂは、完全奏効又は進行性疾患が確認されるまで、最大で約６週間又は約１２週間のサイクルで約１４～２１日ごとに投与される。
ある実施形態において、本明細書に開示されるチェックポイント阻害剤及び／又はＴＬＲ２アゴニスト治療は、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年間、少なくとも約１８か月、少なくとも約２４か月、少なくとも約３年間、少なくとも約５年間、又は少なくとも約１０年間にわたって継続される。
任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、及び排せつ速度、複合薬（すなわち、患者を治療するために使用される他の薬物）、及び治療中の具体的な障害の重症度を含む様々な要因に応じて変化し得ることが理解されるであろう。
対象の「治療」又は「治療すること」という用語は、疾患若しくは病態、疾患若しくは病態の症状、又は疾患若しくは病態のリスク（又はそれに対する感受性）を遅らせるか、減速するか、安定させるか、治癒するか、治すか、緩和するか、軽減するか、変化させるか、治療するか、悪化を抑えるか、和らげるか、改善するか、又は作用することを目的とする、対象への本発明の化合物の適用若しくは投与を含む。「治療すること」という用語は、傷害、病状若しくは病態の治療又は改善の成功の任意の指標を指し、それには、軽減；寛解；悪化速度の低下；疾患の重症度の軽減；症状の安定化、減少又は傷害、病状若しくは病態を対象にとってより忍容性にすること；悪化若しくは衰弱の速度の低下；悪化の最終点での衰弱の軽減；又は対象の身体的若しくは精神的健康状態を改善することなどの任意の客観的又は主観的パラメータが含まれる。
本明細書において使用される際、癌の進行を最小限に抑えるか又は予防することは、腫瘍の再発若しくは転移を予防するか若しくは遅らせるため、又は存在する腫瘍を予防するために対象を処置することを意味する。癌の進行を最小限に抑えるか又は予防することは、癌の治療の後、癌の再発を予防するか若しくは遅らせること、又は存在する腫瘍の増殖を予防することを含む。予防される再発は、例えば、外科的切除後の、腫瘍床における再発を含む。或いは、再発は、身体の別の部位における癌の転移を含む。本明細書において使用される際の「再発（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ）を予防する」及び「再発（ｒｅｌａｐｓｅ）を予防する」という用語は、同義的である。
本発明は、個体における癌の発症を予防する方法も含む。例えば、癌の予防が必要とされる個体は、癌を発症するリスクがあると考えられ得るが、検出可能な癌をまだ有さない。癌の発症のリスクがある個体は、癌の家族歴を有する個体、及び／又は遺伝子検査若しくは他の検査が、癌の発症の高いリスク若しくは高い可能性を示す個体であり得る。個体は、癌幹細胞を有し得るが、何らかの検出可能な腫瘍をまだ有さない。癌の発症を予防する方法が、対象における癌の発症を遅らせる方法を含むことが理解されるであろう。
「対象」及び「患者」という用語は、同義的であることが理解されるであろう。本発明は、ヒトに適用されるが、本発明はまた、治療的獣医学的目的のために有用である。本発明は、ウシ、ヒツジ、ウマ及び家禽などの家畜若しくは農場動物；ネコ及びイヌなどのコンパニオンアニマル；及び動物園の動物のために有用である。
［癌］
「癌」という用語は、良性、前癌状態、前癌性又は非転移性腫瘍又は転移性腫瘍を含むことが理解されるであろう。
ある実施形態において、治療される癌のタイプは、良性、前癌状態、前癌性又は非転移性腫瘍を有する癌を含む。良性腫瘍は、悪性腫瘍ではなく、隣接組織に浸潤せず、又は身体の他の部位に広がらないことが理解されるであろう。同様に、非転移性癌は、隣接組織に浸潤せず、又は身体の他の部位に広がらないことが理解されるであろう。「前癌状態」又は「前癌性」は、一般に、典型的に癌の前の又は癌に発達する状態又は増殖を指す。「前癌状態」増殖は、異常な細胞周期の調節、増殖、又は分化によって特徴付けられる細胞を有し得、これは、細胞周期のマーカーによって決定され得る。
一実施形態において、癌は、二次癌又は転移である。二次癌は、任意の器官又は組織、特に、比較的高い血流力学的圧力を有する器官又は組織、例えば、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸及び脳内に位置し得る。二次癌は、腹水及び／又はリンパ節中で検出され得る。
前癌性、腫瘍性及び転移性癌は、本発明の方法が適用され得る特定の例である。広い例としては、乳房腫瘍、大腸腫瘍、腺癌、中皮腫、膀胱腫瘍、前立腺腫瘍、胚細胞腫瘍、肝細胞癌／胆管癌、癌腫、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、小円形細胞腫瘍、扁平上皮細胞癌、黒色腫、異型線維黄色腫、セミノーマ、非セミノーマ、間質性ライディッヒ細胞腫、セルトリ細胞腫、皮膚腫瘍、腎臓腫瘍、精巣腫瘍、脳腫瘍、卵巣腫瘍、胃腫瘍、口腔腫瘍、膀胱腫瘍、骨腫瘍、頸部腫瘤、食道腫瘍、喉頭腫瘍、肝臓腫瘍、肺腫瘍、膣腫瘍及びウィルムス腫瘍が挙げられる。
特定の癌の例としては、限定はされないが、腺癌、腺腫、腺線維腫、腺リンパ腫、歯牙腫、ＡＩＤＳ関連癌、聴神経腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺様嚢胞癌、副腎皮質癌、特発性骨髄化生、脱毛症、胞状軟部肉腫、エナメル上皮腫、被角血管腫、好酸球増多随伴性血管リンパ球増殖症、硬化性血管腫、血管腫症、アプドーマ、肛門癌、血管肉腫、再生不良性貧血、星細胞腫、毛細血管拡張性運動失調、基底細胞癌（皮膚）、膀胱癌、骨癌、腸癌、脳幹神経膠腫、脳及びＣＮＳ腫瘍、乳癌、鰓腫、ＣＮＳ腫瘍、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、小児脳腫瘍、小児癌、小児白血病、小児軟組織肉腫、軟骨肉腫、絨毛腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、癌腫（例えば、ウォーカー、基底細胞、基底扁平細胞、ブラウン・ピアース、腺管、エールリッヒ腫瘍、クレブス２、メルケル細胞、粘液性、非小細胞肺、燕麦細胞、乳頭、硬性、細気管支、気管支原性、扁平上皮細胞、及び移行細胞）、癌肉腫、子宮頚部形成異常、葉状嚢肉腫、セメント腫、脊索腫、分離腫、軟骨肉腫、軟骨芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、胆管腫、真珠腫、円柱腫、嚢胞腺癌、嚢胞腺腫、隆起性皮膚線維肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、腺管癌、未分化胚細胞腫、内分泌癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、眼：黒色腫、網膜芽細胞腫、卵管癌、ファンコニー貧血、線維腫、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、尿生殖器癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、婦人科癌、巨細胞腫、神経節細胞腫、神経膠腫、グロームス血管腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、血液学的悪性疾患、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞癌、遺伝性乳癌、組織球症、ホジキン病、ヒトパピローマウイルス、胞状奇胎、高カルシウム血症、下咽頭癌、過誤腫、血管内皮腫、血管腫、血管外皮細胞腫、血管内皮腫、血管内皮腫、組織球性障害、悪性組織球症、組織球腫、肝細胞癌、汗腺腫、軟骨肉腫、免疫増殖性小、オポマ（ｏｐｏｍａ）、眼球内黒色腫、膵島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、平滑筋肉腫、白血病、リー・フラウメニ症候群、口唇癌、脂肪肉腫、肝臓癌、肺癌、リンパ浮腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、平滑筋肉腫、白血病（例えば、Ｂ細胞、混合細胞、ヌル細胞、Ｔ細胞、Ｔ細胞慢性、ＨＴＬＶ－ＩＩ関連、リンパ管肉腫、リンパ球性急性、リンパ球性慢性、肥満細胞及び骨髄性）、白血肉腫、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、リンパ管腫、リンパ管細胞腫、リンパ管腫、リンパ管筋腫、リンパ管肉腫、男性乳癌、腎臓の悪性ラブドイド腫瘍、髄芽腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性癌、口腔癌、多発性内分泌新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、悪性カルチノイド症候群カルチノイド心疾患、髄芽腫、髄膜腫、黒色腫、間葉細胞腫、中腎腫、中皮腫、筋芽細胞筋腫、筋腫、筋肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻腔癌、上咽頭癌、腎芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫症、ナイミーヘン染色体不安定症候群、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌－（ｎｓｃｌｃ）、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経上皮腫、神経線維腫症、神経線維腫、神経腫、新生物（例えば、骨、乳房、消化器系、結腸直腸、肝臓）、眼癌、食道癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、オストミー卵巣癌（ｏｓｔｏｍｙ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、耳下腺癌、陰茎癌、末梢性神経外胚葉性腫瘍、下垂体癌、真性赤血球増加症、前立腺癌、骨腫、骨肉腫、卵巣癌、乳頭腫、傍神経節腫、非クロム親和性傍神経節腫、松果体腫、形質細胞腫、癌原遺伝子、希少癌及び関連する障害、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ロスムンド・トムソン症候群、細網内皮症、横紋筋腫、唾液腺癌、肉腫、神経鞘腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌（ｓｃｌｃ）、小腸癌、軟組織肉腫、脊髄腫瘍、扁平上皮癌－（皮膚）、胃癌、滑膜肉腫、肉腫（例えば、ユーイング実験肉腫、カポジ及び肥満細胞肉腫）、セルトリ細胞腫、滑膜腫、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、移行細胞癌－（膀胱）、移行細胞癌－（腎盂－／－尿管）、栄養膜癌、奇形腫、卵胞膜細胞腫、胸腺腫、栄養膜腫瘍、尿道癌、泌尿器系癌、ウロプラキン、子宮肉腫、子宮癌、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症及びウィルムス腫瘍が挙げられる。
癌の存在、改善、治療、又は癌の進行の最小化は、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において公知の任意の臨床的に又は生化学的に関連する方法によって決定され得る。癌の治療又は癌の進行の最小化に対する好反応は、当該技術分野において公知の任意の方法によって決定され得、以下の決定を含み得る：
－癌細胞の数の減少；
－腫瘍サイズの減少；
－末梢器官への癌細胞浸潤の阻害（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは、停止させる）；
－腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは、停止させる）；
－原発腫瘍の除去後の腫瘍転移の減少又は完全な防止；
－腫瘍増殖のある程度の阻害；
－癌に関連する症状の１つ以上のある程度の軽減；及び／又は
－対象の生存期間の増加。
上記のいずれかの決定は、本明細書に記載されるＴＬＲアゴニスト及び／又はチェックポイント阻害剤に対する好反応であると考えられ得る。
対照的に、本明細書に記載される任意のＴＬＲアゴニスト及び／又はチェックポイント阻害剤を含む治療に対するマイナスの反応又は癌の反応の欠如は、当該技術分野において公知の任意の方法によって決定され得、以下の決定を含み得る：
－癌細胞の数の変化なし又は増加；
－腫瘍サイズの変化なし又は増加；
－変化なし、持続又は増加した、末梢器官への癌細胞浸潤；
－変化なし、持続又は増加した腫瘍転移；
－原発腫瘍の除去にもかかわらず、変化なし又は増加した腫瘍転移；
－腫瘍増殖の変化なし又は増加；
－癌に関連する症状の１つ以上の変化なし又は増加；及び／又は
－対象の生存期間の変化なし又は減少。
本発明の一実施形態において、対象は、以前に治療を受けたことがあり得る。一実施形態において、以前の治療は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４の阻害剤の形態であり得るチェックポイント阻害剤である。好ましい実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗体の形態である。
癌の治療を受けた対象は、部分又は完全寛解状態であり得る。言い換えると、上述されるような癌の治療を受けた対象は、身体検査、放射線検査、又は血液若しくは尿検査からのバイオマーカーレベルにおいて見られるような腫瘍増殖の測定可能なパラメータの、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上の低下を有し得る。或いは、対象が完全寛解状態である場合、対象が、癌の何らかの検出可能な兆候を有さないように、疾患の全ての検出可能な兆候の完全な消失がある。対象は、癌の実質的に検出できない兆候を有し得る。「実質的に検出できない」癌は、一般に、生体内撮像などの関連する標準的な検出技術を用いて、治療の結果として、癌が明確に検出可能でないように、治療が、癌のサイズ、体積又は他の物理的尺度を減少させた状況を指す。
ＴＬＲ２アゴニスト及び／又はチェックポイント阻害剤による治療の目的又は結果は、癌細胞の数を減少させ；原発腫瘍サイズを減少させ；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは、停止させる）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは、停止させる）；腫瘍増殖をある程度阻害し；及び／又は障害に関連する症状の１つ以上をある程度軽減することであり得る。
治療の有効性は、生存期間、疾患進行までの時間、奏効率（ＲＲ）、奏功期間、及び／又はクオリティ・オブ・ライフを評価することによって測定され得る。
一実施形態において、本方法は、癌の進行を遅らせるのに特に有用である。一実施形態において、本方法は、全生存期間並びに無増悪生存期間を含む、対象の生存期間を延長するのに特に有用である。全生存期間は、診断日又は癌の治療の開始のいずれかからの時間の長さであること、癌であると診断された患者が生存していることが理解されるであろう。無増悪生存期間は、疾患を有するがそれが悪化せずに患者が生存する、癌の治療中又は治療後の時間の長さであることが理解されるであろう。
生存時間解析は、カプラン・マイヤー法を含む当該技術分野において周知の技術を用いて行われ得る。カプラン・マイヤー法は、寿命データから生存時間関数を推定する。医学研究において、それは、治療後に一定の期間にわたって生存している患者の割合を測定するのに使用され得る。生存時間関数のカプラン・マイヤー法のプロットは、大きさが減少する一連の水平ステップであり、これは、十分に大きいサンプルが取られた場合、その集団の真の生存時間関数に近づく。連続的な別個のサンプル観測値（「クリック」）間の生存時間関数の値は、一定であると仮定される。
カプラン・マイヤー曲線の重要な利点は、この方法が、最終結果が観察される前に（例えば、患者が試験から離脱した場合）「打ち切られた」サンプルからのデータ損失を考慮に入れ得ることである。このプロットにおいて、小さい縦の目盛りが、損失を示す一方、患者データは、打ち切られた。切り捨て又は打ち切りが発生しない場合、カプラン・マイヤー曲線は、経験分布に等しい。
一実施形態において、本方法は、治療に完全奏効を提供するのに特に有用であり、それによって、治療に応答して癌の全ての兆候が消失した。これは、癌が治癒したことを必ずしも意味するとは限らない。一実施形態において、本方法は、治療に部分奏効を提供するのに特に有用であり、それによって、治療に応答して、１つ以上の腫瘍又は病変のサイズ、又は身体における癌の程度の減少があった。
［キット］
別の実施形態において、本明細書に記載されるＴＬＲ２アゴニスト及び／又はチェックポイント阻害剤、薬学的に許容される塩、希釈剤又は賦形剤及び／又は上記の医薬組成物を含むキット又は製品が提供される。さらに、キットは、本明細書に記載される本発明の任意の方法又は使用における使用説明書を含み得る。
他の実施形態において、上記の治療及び／又は予防用途に使用するためのキットであって、
－本明細書に記載されるＴＬＲ２アゴニスト及び／又はチェックポイント阻害剤の形態の治療用組成物、又は薬学的に許容される塩、希釈剤又は賦形剤又は医薬組成物を保持する容器；
－使用説明書を含むラベル又は添付文書
を含む、キットが提供される。
特定の実施形態において、キットは、癌の治療のための１つ以上のさらなる有効成分又は原料を含有し得る。
キット又は「製品」は、容器と、容器における又は容器に付随するラベル又は添付文書とを含み得る。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、病態を治療するのに有効である治療用組成物を保持し、滅菌したアクセス口を有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって突き刺し可能なストッパを有する静脈注射用溶液バッグ又はバイアルであり得る）。ラベル又は添付文書は、治療用組成物が、最適な病態を治療するのに使用されることを示す。一実施形態において、ラベル又は添付文書は、使用説明書を含み、治療用又は予防用組成物が、本明細書に記載される癌を治療するのに使用され得ることを示す。
キットは、（ａ）治療用又は予防用組成物；及び（ｂ）第２の有効成分又は原料が中に含まれる第２の容器を含み得る。本発明のこの実施形態におけるキットは、組成物及び他の有効成分が、本明細書に記載される癌を治療するか又は癌の進行を防ぐのに使用され得ることを示す添付文書をさらに含み得る。
本明細書において使用される際、以下の化合物は、以下の表及び本明細書の他の箇所に示される特定の構造中に記載され、本発明の任意の方法又は使用において想定される。
Figure 2022546806000098
Figure 2022546806000099
Figure 2022546806000100
Figure 2022546806000101
Figure 2022546806000102
Figure 2022546806000103
Figure 2022546806000104
Figure 2022546806000105
Figure 2022546806000106
Figure 2022546806000107
Figure 2022546806000108
Figure 2022546806000109
Figure 2022546806000110
Figure 2022546806000111
本発明の化合物は、当該技術分野において公知の技術によって調製され得る。例えば、Ａ１部分を含む式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つを含む本発明の化合物は、全内容が参照により本明細書に援用される国際公開第２０１９／１１９０６７号に記載される技術によって調製され得る。
Ａ２部分を含む式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つを含む本発明の化合物は、式Ａ２－Ｉの化合物：
Figure 2022546806000112
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、ｖ、ｂ、ｗ、ｚ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＸが、本明細書において定義される本発明の任意の化合物について定義される意味を有し、Ｒ１９が、アミノ保護基である）を、
式（ＹＢ－Ｉ）の化合物：
Figure 2022546806000113
（式中、
Ｙ’が、
Figure 2022546806000114
であり、
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｂ’が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり；
Figure 2022546806000115
が、固相担体樹脂である）
とカップリングすることによって提供され得る。
ある実施形態において、Ｂ’が、式Ｂ－Ｉの置換ＰＥＧを含む。これらの実施形態において、以下の一連の固相反応が用いられ得る：
ａ）任意に、Ｆｍｏｃ化学を用いて、Ｌを構成する、１～１０のαアミノ酸又は天然αアミノ酸に由来する化合物を、固相樹脂にカップリングすること、
ｂ）ＰＧ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨを、固相樹脂又はＬが存在する場合は置換樹脂にカップリングすること（ここで、ＰＧが、Ｆｍｏｃ化学と適合性のアミノ保護基を表す）；
ｃ）ＰＧを除去すること；
ｄ）ＰＧ－ＮＨ－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨをカップリングすること（ここで、ＰＧ’が、Ｆｍｏｃ化学と適合性のアミノ保護基を表す）；
ｅ）ＰＧ’を除去すること；
ｆ）式（Ａ－Ｉ）の酸をカップリングすること；
ｇ）任意に、Ｒ１９を除去し、任意に、アシル化及び／又はアルキル化して、Ｒ１８及び／又はＲ１９を導入すること；及び
ｈ）化合物を固相担体から除去すること。
ある実施形態において、Ｂ’が、式（Ｂ－ＩＩ）で表される置換ＰＥＧを含み、以下の一連の固相反応が用いられ得る：
ａ）任意に、Ｆｍｏｃ化学を用いて、Ｌを構成する、１～１０のαアミノ酸又は天然αアミノ酸に由来する化合物を、固相樹脂にカップリングすること、
ｂ）ＰＧ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋ－（ＣＨ２）ｈ－ＣＯＯＨを、固相樹脂又はＬが存在する場合は置換樹脂にカップリングすること（ここで、ＰＧが、Ｆｍｏｃ化学と適合性のアミノ保護基を表す）；
ｃ）ＰＧを除去すること；
ｄ）ＰＧ’－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨをカップリングすること（ここで、ＰＧ’が、Ｆｍｏｃ化学と適合性のアミノ保護基を表す）；
ｅ）ＰＧ’を除去すること；
ｆ）ＰＧ’’－ＮＨ－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨをカップリングすること（ここで、ＰＧ’’が、Ｆｍｏｃ化学と適合性のアミノ保護基を表す）；
ｇ）ＰＧ’’を除去すること；
ｈ）式（Ａ－Ｉ）の酸をカップリングすること；
ｉ）任意に、Ｒ１９を除去し、任意に、アシル化及び／又はアルキル化して、Ｒ１８及び／又はＲ１９を組み込むこと；及び
ｊ）化合物を固相樹脂から除去すること。
事象の正確な順序が、概説したものと異なり得、必要であるか及び合成に好都合である場合、さらなる工程、例えば、システイン硫黄の、スルホキシド又はスルホンへの酸化が追加され得ることが理解されるであろう。
式Ａ２－Ｉの化合物が、式Ａ２－ＩＩ：
Figure 2022546806000116
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、ｖ、ｗ及びＲ１８が、上記の式Ａ－Ｉの化合物について定義されるとおりであり、Ｚ１及びＺ２が、独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－から選択される）
の形態で提供される。
式Ａ２－ＩＩの化合物は、スキーム１に示す合成により提供され得る。
スキーム１は、式Ａ２－ＩＩの化合物の実施形態の合成を表し、式中、
ＸがＳであり、
Ｌ１－Ｚ１が、－ＯＣ（Ｏ）Ｅ－（ＣＨ２）ｇ－ＣＨ３であり、ここで、Ｅが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、ｇが、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり；
Ｌ２－Ｚ２が、－ＯＣ（Ｏ）Ｅ－（ＣＨ２）ｇ－ＣＨ３あり、ここで、Ｅが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、ｇが、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり；
Ｒ１９が、ＰＧ３であり、これはアミノ保護基である。
［スキーム１］
Figure 2022546806000117
式（Ｖ’）の保護アルケンアルコール（式中、ＰＧが、好適な保護基、例えば、ＴＢＤＭＳなどのシリル基である）の反応により、式（ＶＩ’）のエポキシドが形成される。エポキシド形成は、ラセミ的に生成物を得るか、又はエナンチオ富化材料を得るように行われ得ることが理解されるであろう。鏡像異性体のラセミ体又はスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物が生成される場合、必要に応じて、鏡像異性体を分離するために、分取キラルクロマトグラフィーが用いられる。
式（ＶＩ’）のエポキシドを、好適に保護されたシスチン類似体、例えばｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｓ－（（（Ｒ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）チオ）－Ｄ－システイナート（ここで、ＰＧ２が、ｔｅｒｔ－ブチルエステルであり、ＰＧ３がＦｍｏｃである）と、還元条件下で反応されて、式（ＶＩＩ’）のアルコールを得る。式（ＶＩＩ’）のアルコールは、２つ以上の立体異性体から構成され得、立体異性体が存在する場合、これらは、必要に応じて、キラル分取クロマトグラフィーによって分離され得ることが理解されるであろう。
式（ＶＩＩ’）のアルコールが、好適な試薬を用いてアシル化されて、式（ＶＩＩＩ’）のカルボニル含有付加物が得られる。エステルが必要とされる場合、酸塩化物が、好適な塩基及び溶媒の存在下で反応され得；カルバメートが必要とされる場合、イソシアネートが、好適な塩基及び溶媒の存在下で反応され得、カーボネートが必要とされる場合、クロロホルメートが、好適な塩基及び溶媒の存在下で反応され得る。次に、式（ＶＩＩＩ’）のカルボニル含有付加物は、好適な試薬を用いて、式（ＩＸ’）のカルボン酸を露出させるように脱保護され得、例えば、ＰＧ２がｔｅｒｔ－ブチルである場合、トリフルオロ酢酸が使用されて、ｔｅｒｔ－ブチル基を優先的に除去し得る。
次に、式（ＩＸ’）の酸が、固相合成において試薬として使用されて、式Ｙ及びＢの基を付加し得る。
部分Ａ２を含む式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つを含む本発明の化合物（式中、ｚが１であり、ｗが１であり、ｂが０である）は、下式の樹脂結合ペプチド：
Figure 2022546806000118
（式中、
Ｙ’が、
Figure 2022546806000119
であり、
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｂ’が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり；
ＰＧｓが、Ｈ又は硫黄保護基、例えばｔｅｒｔ－ブチルであり；
Figure 2022546806000120
が、固相担体樹脂である）
を調製することによって提供され得る。
任意の硫黄脱保護の後、この樹脂結合ペプチドは、下式の１，２－エポキシ－アルカノール：
Figure 2022546806000121
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ及びｖが、式（Ｉ）における部分Ａ２について示される意味を有する）
と反応されて、式Ｓ－１のアルキル化チオール：
Figure 2022546806000122
（式中、Ｙ’及びＢ’が、上に示される意味を有し、ｖが、部分Ａ２について示される意味を有する）、又はそのスルホン若しくはスルホキシドが得られる。
樹脂結合化合物Ｓ－１のジオール部分は、例えば、パルミチン酸基又はラウリルカルバメート基によるジオール官能化などによって、さらに反応されて、本発明の化合物が得られる。
［実施例］
以下の実施例１～６は、本発明の化合物の様々な特性を説明する。これらの実施例において試験される化合物を、国際公開第２０１９／１１９０６７号又は合成実施例５に記載されるように調製した。
［実施例１：腫瘍増殖、生存及び転移に対する組合せ療法の効果］
「免疫チェックポイント」とも呼ばれる阻害性免疫細胞受容体をブロックすることは、癌の治療に革命をもたらした。驚くべき奏効率にもかかわらず、患者の大部分は、免疫チェックポイント遮断（ＩＣＢ）に反応せず、又はそれに対する耐性を獲得する。基礎にある機序は、ほとんど解明されておらず、新規な免疫療法を開発するか又は既存の免疫療法を改善することに対する満たされていないニーズがある。ここで、本発明者らは、癌及び癌転移の複数のモデルにおいて、化合物Ａ１０１（これらの実施例及び図において化合物１とも呼ばれる）と示される合成ＴＬＲ２アゴニストを、抗ＰＤ１免疫療法と組み合わせることの効果を調べることを開始した。
［材料及び方法］
［マウス］
Ｃ５７ＢＬ／６又はＢａｌｂ／ｃ野生型（ＷＴ）マウスを、ウォルター・アンド・イライザ・ホール医学研究所（Ｗａｌｔｅｒ ａｎｄ Ｅｌｉｚａ Ｈａｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）から購入し、社内で飼育し、ＱＩＭＲベルクホーファー医学研究所（ＱＩＭＲ Ｂｅｒｇｈｏｆｅｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）において維持した。８週齢を超えるマウスを、適切なモデルに性別を合わせた。各群の処置におけるマウスの数又は各実験についてのマウスの株が、図の説明文中に示される。全ての試験において、マウスを、予め決められた基準に基づいて除外せず、ランダム化を、治療実験における処置の直前に適用した。実験を、ＱＩＭＲベルクホーファー医学研究所動物倫理委員会（ＱＩＭＲ Ｂｅｒｇｈｏｆｅｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ａｎｉｍａｌ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認されるように行った。
［細胞培養］
マウスＢ１６Ｆ１０（黒色腫）、ＭＣ３８（結腸腺癌）及び４Ｔ１．２（乳癌）細胞を、１０％のウシ胎仔血清（Ｂｏｖｏｇｅｎ）、１％のグルタミン（Ｇｉｂｃｏ）、及び１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）が補充されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。Ｂ１６Ｆ１０及び４Ｔ１．２細胞を、３７℃、５％のＣＯ２で維持した。ＭＣ３８細胞を、３７℃、１０％のＣＯ２で維持した。全ての細胞株は、慣例的に、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）に対して陰性であると試験されたが、細胞株の認証は、慣例的に行わなかった。
［皮下腫瘍モデル］
原発腫瘍増殖実験のために、ＭＣ３８（１×１０６個）又はＢ１６Ｆ１０（１×１０５個）細胞を、１００μｌの最終的な体積で、マウスに皮下（ｓ．ｃ．）注入した（０日目）。マウスの処置は、図又は説明文に示されるように開始した。デジタルキャリパーを用いて、各個々の腫瘍の垂直直径を測定した。腫瘍サイズを計算し、平均±ＳＥＭとして示す。腫瘍が１５０ｍｍ２のサイズに達したら、マウスを殺処分した。
［４Ｔ１．２乳癌転移モデル］
５×１０４個の４Ｔ１．２細胞を、５０μｌの体積で第４乳腺脂肪体中に注入した（０日目）。注入後１２日目に、原発腫瘍を、イソフルラン麻酔下で外科的に切除した。マウスを、腫瘍細胞注入後１５、１８及び２１日目に図の説明文中に示されるように注入して処置した。全てのマウスを、転移性負荷の評価のために、腫瘍細胞注入後２６日目に殺処分した。このために、肉眼で見える肺転移を計数した。
［免疫チェックポイント遮断実験］
移植された腫瘍が、直径３～５ｍｍのサイズに達したとき、免疫療法を開始した。ＰＤ－１の治療的遮断を、２５０μｇのラット抗マウスＰＤ－１ ＩｇＧ２ａ（クローンＲＭＰ１－１４；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）又は１００μｌのＰＢＳ中の対照ラットＩｇＧ２ａ ｍＡｂ（クローン２Ａ３；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注入によって行った。投与の量及び正確な治療スケジュールは、図及び／又は説明文に示される。
［化合物１／化合物Ａ１０１の腫瘍内注入］
マウスに、抗ＰＤ１又は対照ＩｇＧの第１の注入を与えたとき、マウスをさらに、化合物１で処置した。このために、１００μｌの、生理食塩水中の化合物１の溶液を、腫瘍内に注入した。用量及び治療スケジュールは、図及び／又は説明文に示される。
［化合物１／化合物Ａ１０１の静脈注射］
マウスに、抗ＰＤ１又は対照ＩｇＧの第１の注入を与えたとき、マウスをさらに、化合物１で処置した。このために、２００μｌの生理食塩水中の１０μｇの化合物１を、側部尾静脈内に注入した。治療スケジュールは、図及び／又は説明文に示される。
［結果］
Ｃ５７ＢＬ／６ ＷＴマウスに、ＭＣ３８細胞を皮下注入し、腫瘍が明白になったら、示されるように処置した（図１Ａ）。抗ＰＤ１免疫療法を、化合物１と組み合わせることにより、ＭＣ３８腫瘍担持マウスの生存期間を有意に改善した（図１Ｂ）。
次の実験において、低免疫原性及び免疫療法耐性Ｂ１６Ｆ１０黒色腫細胞株を、Ｃ５７ＢＬ／６ ＷＴマウスに注入した。同様に、腫瘍が明白になったら、マウスを、４つの群にランダムに分け、示されるように処置した（図２Ａ）。意外なことに、化合物１及び抗ＰＤ１で処置されたＢ１６Ｆ１０担持マウスにおいて生存期間の改善があった（図２Ｂ）。重要なことに、抗ＰＤ１単剤療法は、生存率に影響を与えなかった。
総合すると、癌の高及び低免疫原性前臨床モデルの両方において、腫瘍微小環境中に局所的に注入される場合、化合物１が、抗ＰＤ１免疫療法と有効に組み合わされることが示された。
局所注入が可能である一方、それは、日常の臨床業務において難題を提示する。さらに、多くの癌実体が、腫瘍内注入のために到達できない。したがって、抗ＰＤ１免疫療法と組み合わせて全身投与された化合物１の治療効果を調査した。このために、Ｃ５７ＢＬ／６ ＷＴマウスに、ＭＣ３８細胞を皮下（ｓ．ｃ．）注入した。腫瘍が明白になったら、マウスに、１０μｇの化合物１又は対照を静脈内（ｉ．ｖ．）注入し、抗ＰＤ１又は対照ＩｇＧを腹腔内（ｉ．ｐ．）注入した（図３Ａ）。抗ＰＤ１と合わせた、化合物１の組合せ免疫療法は、抗ＰＤ１単剤療法と比較して優れていた（図３Ｂ）。
このデータは、化合物１が、ＭＣ３８及びＢ１６Ｆ１０腫瘍モデルにおいて抗ＰＤ１免疫療法の有効性を改善することを実証している。腫瘍細胞の転移性播種が、癌患者の主な死亡原因であるため、自然転移モデルにおける組合せ免疫療法の有効性を、次に評価した。このために、Ｂａｌｂ／ｃ ＷＴマウスの第４乳腺脂肪体に、非常に侵襲性の強い４Ｔ１．２乳癌細胞株を注入した。典型的な臨床的手法と同様に、対象の原発腫瘍を、外科的に切除し、マウスを、化合物１単独で又は抗ＰＤ１免疫療法と組み合わせて処置した（図４Ａ）。全てのマウスを、手術の１４日後に殺処分し、肺転移の数を評価した。原発性４Ｔ１．２腫瘍並びに播種された癌細胞は、抗ＰＤ１免疫療法に対して強い耐性を示す。１０μｇの化合物１の全身投与は、より少ない数の肺転移をもたらした。重要なことに、組合せ免疫療法は、体重減少に影響を与えずに（データは示されていない）、マウスにおける転移性負荷を有意に低減した（図４Ｂ）。
要約すると、本発明者らは、化合物１、高度に特異的なＴＬＲ２アゴニストが、抗ＰＤ１免疫療法の有効性を高めることを本明細書において示し、これは、様々な病因及び発症機序の癌の治療におけるこのような組合せ療法に論理的根拠を与える。これらの結果はまた、チェックポイント阻害剤治療に対して以前は耐性であった癌におけるＴＬＲ２アゴニスト及びチェックポイント阻害剤組合せ療法の有用性を実証している。
［実施例２．ＥＭＴ６．５モデルにおける腫瘍増殖及び生存に対する組合せ療法の効果］
Ｂａｌｂ／ｃマウス（ｎ＝４８）の第４鼠径乳腺に、１００，０００個のＥＭＴ６．５細胞を移植し、定着腫瘍を、キャリパー測定によって監視した。腫瘍が約１００ｍｍ３になったら、マウスを、６つの治療アームのいずれか１つにランダムに分けた（アーム当たりｎ＝８）。さらなるＴＬＲ２アゴニストを試験するために、化合物Ａ１０８を、３日置きに、３回の投与にわたって、腫瘍担持マウスに静脈内投与した。チェックポイント阻害剤を、腹腔内経路を介して同じ日に投与した。化合物Ａ１０８を含む治療レジメンは、体重の軽度であるが可逆的減少を誘導した（データは示されていない）。データは、抗ＰＤＬ－１と組み合わせた化合物Ａ１０８が、腫瘍増殖に対する効果を促進することを示す（図５Ａ、Ｃ）。抗ＰＬ－１と組み合わせた化合物Ａ１０８はまた、改善した生存期間を示す（図５Ｂ）。
これらのデータは、全身投与された化合物Ａ１０８の反復投与が、ＥＭＴ６．５腫瘍を有するＢａｌｂ／ｃマウスにおいて良好な忍容性を示したこと、並びに化合物Ａ１０８及び抗ＰＤＬ－１の反復投与が、様々なタイプのチェックポイント阻害剤の有効性を統計的に高め得ることを実証している。
［実施例３．ＭＣ３８担持マウスの腫瘍増殖及び生存に対する組合せ療法の効果］
化合物Ａ１０８はまた、チェックポイント阻害剤の存在下で、ＭＣ－３８モデルにおいて試験した。Ｃ５７ＢＬ／６ ＷＴマウス（ｎ＝１０～１４）に、高免疫原性ＭＣ３８結腸癌細胞を皮下注入した。腫瘍が明白になったら、（直径約３～５ｍｍ）、マウスを、４つの群にランダムに分け、ビヒクル、抗ＰＤ１（２００μｇ、腹腔内（ｉ．ｐ））、１００μｌの生理食塩水中の２５μｇの化合物Ａ１０８又は化合物Ａ１０８及び抗ＰＤ－１の組合せの３つの腫瘍内注入を与えた。この試験は、組合せ療法が、マウスの生存期間を改善することを実証している（図６）。
上記の試験を、ＭＣ３８マウスモデルにおいて大きな腫瘍に対する組合せ療法の効果を調べることによってさらに調査した。これらの試験は、２週間の期間にわたる反復投与が腫瘍増殖を遅らせ得るかどうかを理解することを目的としていた。マウスに、腹腔内（ｉ．ｐ．）（１０μｇの用量）経路を介して、１３日間にわたって２日置きに反復投与を行った。人道的エンドポイントに達したとき又は最後の投与の１週間後（２５日まで）のいずれか早い方で、マウスを殺処分した。人道的エンドポイントは、治療の初日の体重と比べて２０％超の体重減少（又は連続する３日間で１５％超の体重減少）、３０００ｍｍ３超の個々のマウス腫瘍体積又は２０００ｍｍ３超の群の平均腫瘍体積を含んでいた（群中の全てのマウスを殺処分した）。この試験は、組合せ療法が、腹腔内（ｉ．ｐ）経路を介した治療段階中に腫瘍増殖を遅らせ得ることを実証している（図７）。
これらのデータは、化合物Ａ１０８及び抗ＰＤ１免疫療法の組合せが、ＭＣ３８結腸癌を有するマウスの腫瘍増殖の低下をもたらし、生存期間を延長し得ることを実証している。
［実施例４．化合物Ａ１０８は、ＷＥＨＩ１６４モデルにおいて抗腫瘍活性を有する］
抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤＬ１又は抗ＰＤ－１と組み合わせた低用量の化合物Ａ１０８（２．５ｕｇ）が、腫瘍増殖を阻害し得るかどうかを決定するために、この試験を行った。この実験から得られたデータは、抗ＰＤＬ１（図８Ａ）、抗ＣＴＬＡ－４（図８Ｂ）及び抗ＰＤ－１（図８Ｃ）が、化合物Ａ１０８の存在下で投与されたとき、より高い効果を有することを実証している。
これらのデータは、化合物Ａ１０８が、癌のＷＥＨＩ－１６４肉腫モデルにおいて抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤＬ１及び抗ＰＤ－１チェックポイント療法に対する奏効率を増加させることを実証している。
［実施例５．本発明の選択された化合物：Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１１５、Ａ１１６、Ａ１１７、Ａ１１８、Ａ２０３、Ａ２０４、Ａ２１５、Ａ２１６、Ａ２２０及びＡ２２４の代表的な合成、特性評価及びＴＬＲ２活性］
［化合物Ａ１０７（ｘ＝１１）及びＡ１０８（ｘ＝２７）の合成］
Ｆｍｏｃ Ｓ－２，３－ジ（パルミトイルオキシプロピル）－システイン（Ｓ－Ｆｍｏｃ－Ｄｐｃ－ＯＨ）を、Ｂａｃｈｅｍ Ｉｎｃ．から購入した。
［樹脂結合ペプチドへのＳ－Ｆｍｏｃ－Ｄｐｃ－ＯＨのカップリング：］
Ｆｍｏｃ－Ｄｐｃ－ＯＨ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって０℃で、ＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣＩ；３７ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で、ＤＣＭ及びＤＭＦ（１：１、ｖ／ｖ、３ｍＬ）中で活性化する。次に、混合物を、Ｂｏｃ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）１１－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｇｌｙ樹脂又はＢｏｃ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）２７－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｇｌｙ樹脂（０．２５ｍｍｏｌ／ｇ、０．２５ｇ＝０．０６２５ｍｍｏｌ）を含む容器に加える。２時間にわたって振とうした後、溶液を、ガラス焼結漏斗（多孔性３）におけるろ過によって除去し、樹脂を、ＤＣＭ及びＤＭＦ（それぞれ３×３０ｍＬ）で洗浄する。反応を、トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳＡ）試験を用いて、完了について監視する。必要に応じて、二重カップリングを行う。
［固体担体からのペプチドの切断：］
２時間にわたって試薬Ｂ（９３％のＴＦＡ、５％の水及び２％のトリイソプロピルシラン）。ペプチドは、冷却されたエーテル中で沈殿しなかった。ＴＦＡの大部分は、除去されなければならず、次に、残渣を、５０％のアセトニトリルに溶解させ、直ぐに精製し、又は凍結乾燥させる。
［化合物Ａ１１５及びＡ１１６の合成］
化合物Ａ１１５（ｘ＝１１）及びＡ１１６（ｘ＝２７）の合成を、スキーム２に示されるように行った。（Ｒ）－グリシドールを、アルキル化によってペプチド樹脂に結合されたシステイン残基のチオール基にカップリングし；ＤＭＦ中で飽和された２５０ｍｇのＢｏｃ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）１１－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｇｌｙ樹脂又はＢｏｃ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＰＥＧ２７－－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｇｌｙ樹脂（０．２５ｍｍｏｌ／ｇ、０．２５ｇ＝０．０６２５ｍｍｏｌ）に、２５０μｌのＲ－（＋）－グリシドール（分子量＝７４．０８、ｄ＝１．１、２５０μｌ＝３．７１ｍｍｏｌ、ペプチド樹脂における遊離スルフヒドリル基より６０倍過剰）及び２５μｌのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、分子量＝１２９．２、ｄ＝０．７４、２５μｌ＝０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水浴中で２時間にわたって５０℃に保ち、次に、固体担体を、次に、ＤＭＦで十分に洗浄した。グリシドール化後にトルエンで洗浄された２５０ｍｇのペプチド樹脂に、１００μｌのエチルメチルスルフィド（Ｗ＝７６．１６、ｄ＝０．８４２、１００μｌ＝１．１０ｍｍｏｌ）、続いて、１０５μｌのイソシアン酸テトラデシル（分子量＝２３９、ｄ＝０．８６９、１０５μｌ＝０．３８ｍｍｏｌ、すなわち、固体担体上に存在するヒドロキシル基のそれぞれより３倍過剰）及び最後に、２１０μｌのジブチルスズジラウレート（分子量＝６３１．６、ｄ＝１．０５３、２１０μｌ＝０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、約５分間にわたって窒素ガスでスパージし、室温で一晩混合した（Ｉｎｔｅｌｌｉ－Ｍｉｘｅｒ、ＲＭ－２、プログラムＦ２６を使用した）。反応混合物を、５０ｍｌの管に移し、クロロホルムを、５０ｍｌに加えた。約５分間にわたる超音波処理の後、反応中に形成された白色の沈殿物が溶解した。固体担体を、ＤＭＦ及びアセトニトリルで洗浄し、担体からの切断後に得られた最終生成物を、ＨＰＬＣによって精製した。
［スキーム２．化合物Ａ１１５及びＡ１１６の合成］
Figure 2022546806000123
［化合物Ａ１１７及びＡ１１８の合成］
化合物Ａ１１７（Ｘ＝Ｓ（＝Ｏ））及びＡ１１８（Ｘ＝Ｓ（＝Ｏ）２）を、カルバメート形成工程からの、エチルメチルスルフィドスカベンジャーの省略、及び、窒素スパージの任意の省略を除いて、化合物Ａ１１５について上述されるのと同様の合成経路にしたがって調製した。エチルメチルスルフィドスカベンジャーの省略により、化合物Ａ１１５、Ａ１１７及びＡ１１８の混合物が得られ、それを分離し、ＨＰＬＣによって精製した。
或いは、スルホン又はスルホキシド誘導体（例えば、Ａ１１７及びＡ１１８）は、適切な条件下で、メタ－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）又はｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ｔ－ＢｕＯＯＨ）などの酸化剤を用いた対応する硫化物（例えば、Ａ１１５）の酸化によって調製され得る。
［化合物Ａ２０３及びＡ２０４の合成］
化合物Ａ２０３及びＡ２０４の合成が、以下のスキーム３に示される。
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙを、第１のアミノ酸として固相担体に加えた後、２時間にわたって、２ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、２倍過剰量のヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）及び４倍過剰量のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、２倍モル過剰量のＦｍｏｃ－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）１１－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ又はＦｍｏｃ－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）２７－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨをカップリングした。次に、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨをカップリングして、中間体Ａ２を得た後、Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）Ａ１をカップリングする。システイン残基上のチオール－ｔｅｒｔ－ブチル基を、室温で、ＤＭＦ中１時間にわたって、０．５Ｍのジチオスレイトール中でペプチド樹脂をインキュベートすることによって除去した。ＤＭＦ中で飽和された２５０ｍｇのＢｏｃ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）１１－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｇｌｙ樹脂又はＢｏｃ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ） ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）２７－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｇｌｙ樹脂（０．２５ミリモル／ｇ、０．２５ｇ＝０．０６２５ミリモル）に、２５０μｌのＲ－（＋）－１，２－エポキシ－ブタン－４－オール［（Ｒ）－２－（オキシラン－２－イル）エタン－１－オール］（ＭＷ＝８８．１１、ｄ＝１．１、２５０μｌ＝ペプチド樹脂上に存在する遊離スルフヒドリル基の５０倍過剰量に相当する３．１２５ｍｍｏｌ）及び２５μｌのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ＭＷ＝１２９．２、ｄ＝０．７４、２５μｌ＝０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたって５０℃の水浴に入れておき、次に、ＤＭＦで十分に洗浄して、中間体Ａ３を得た。
パルミチン酸（３２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＣＤＩ（２２５ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；１５．２５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させ、次に、樹脂結合ＢＯＣ－Ｄｈｃ－ペプチド樹脂Ａ３（０．０６２５ｍｍｏｌ、０．２５ｇ）に加え、室温で１６時間振とうした。上清を、ろ過によって除去し、固相担体を、ＤＣＭ及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で十分に洗浄して、尿素の残渣を除去してから、後述される開裂プロセスに供した。
組み立てられたリポペプチドを有する固相担体を、２時間にわたって試薬Ｂ（９３％のＴＦＡ、５％の水及び２％のトリイソプロピルシラン）に曝した。生成物を単離するために、ＴＦＡの大部分を除去し、次に、残渣を、５０％のアセトニトリルに溶解させ、後述される精製プロトコルを用いて直ちに精製するか、又は材料を凍結乾燥させ、後の精製のために貯蔵した。
［スキーム３．化合物Ａ２０３（ｘ＝１１）及び化合物Ａ２０４（ｘ＝２７）の合成］
Figure 2022546806000124
［化合物Ａ２１５及び化合物Ａ２１６の合成］
化合物Ａ２１５及びＡ２１６の合成を、スキーム４に示されるように行った。中間体Ａ３を、上記の化合物３及び４について記載されるように調製した。
次に、グリシドール化の後、トルエンで洗浄された２５０ｍｇのペプチド樹脂に、１００μｌのエチルメチルスルフィド（ＭＷ＝７６．１６、ｄ＝０．８４２、１００μｌ＝１．１０ｍｍｏｌ）、続いて、１０５μｌのテトラデシルイソシアネート（ＭＷ＝２３９、ｄ＝０．８６９、１０５μｌ＝０．３８ｍｍｏｌ、すなわち、固相担体上に存在するヒドロキシル基のそれぞれの３倍過剰量）及び最後に２１０μｌのジブチルスズジラウレート（ＭＷ＝６３１．６、ｄ＝１．０５３、２１０μｌ＝０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、約５分間にわたって窒素ガスでスパージし、室温で一晩混合した（Ｉｎｔｅｌｌｉ－Ｍｉｘｅｒ、ＲＭ－２、使用されるプログラムＦ２６）。反応混合物を、５０ｍｌの管に移し、クロロホルムを５０ｍｌになるまで加えた。約５分間の超音波処理の後、反応中に形成された白色の沈殿物が溶解された。固相担体を、ＤＭＦ及びアセトニトリルで洗浄し、担体から（上記のように）開裂の後に得られた最終生成物を、ＨＰＬＣによって精製した。
［スキーム４．化合物Ａ２１５（ｘ＝１１）及びＡ２１６（ｘ＝２７）の合成］
Figure 2022546806000125
［Ａ２２０の合成］
化合物Ａ２２０を、Ｆｍｏｃ－ＲＩＮＫ ＭＢＨＡ ＰＳ樹脂から出発して、標準的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成によって合成した。各カップリング後のＦｍｏｃ基の除去を、ＤＭＦ中２０％のピペリジンを用いて行った。Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（２倍過剰量）、Ｆｍｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ２８－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（１．４倍過剰量）、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（２倍過剰量）、及びＮ－（Ｂｏｃ）－Ｓ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシブチル）－Ｌ－システイン（１．５倍過剰量）のカップリングを、カップリング剤として当量過剰のエチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ Ｐｕｒｅ）及びジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を用いて、ＤＭＦ中で行った。クロロギ酸ミリスチルカップリングを、室温で１８時間にわたって、乾燥ＤＣＭ中のクロロギ酸ミリスチル（樹脂モルに対して１２当量）、ＤＩＥＡ（樹脂モルに対して２４当量）を用いて行った。このカップリングを、３回繰り返した（「再カップリング」）。第１の再カップリングを、室温で１８時間にわたって、乾燥ＤＣＭ／ＴＨＦ（８５／１５）中のクロロギ酸ミリスチル（樹脂モルに対して１２当量）、ＮＭＭ（樹脂モルに対して２４当量）を用いて行った。第２の再カップリングを、室温で４１時間にわたって、乾燥ＤＣＭ／ＴＨＦ（８５／１５）中のクロロギ酸ミリスチル（樹脂モルに対して６当量）、ＮＭＭ（樹脂モルに対して１２当量）を用いて行った。最後に、第３の再カップリングを、室温で２１．５時間にわたって、乾燥ＤＣＭ／ＴＨＦ／トルエン（８５／１５／５）中のクロロギ酸ミリスチル（樹脂モルに対して６当量）、ＮＭＭ（樹脂モルに対して１２当量）を用いて行った。
樹脂からのペプチドの開裂、Ｎ末端Ｂｏｃ基の除去、及びセリン側鎖脱保護を、１．５時間にわたって、９３％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、５％のＨ２Ｏ、３％のトリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）の溶液への樹脂の曝露によって行った。開裂反応の後、混合物を蒸発させ、得られた残渣を、３０％のアセトニトリル／水に再溶解させ、凍結乾燥させた。
［Ａ２２４の合成］
化合物Ａ２２４を、１．６ｍｅｑ／ｇの最初の置換により、クロロトリチルクロリド樹脂から出発して、標準的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成によって合成した。第１のアミノ酸、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨを、０．５倍モル過剰量のＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ及びＤＩＥＡ（１．５倍過剰量）を用いて、樹脂にまず充填した後、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ／ＤＩＥＡ（８０／１０／１０）によるキャッピング、及びＦｍｏｃ脱保護が続いて、０．６７ｍｅｑ／ｇの最後の置換により、乾式充填されたＨ－Ｇｌｙ－ＣＴ樹脂を得た。各カップリング後のＦｍｏｃ基の除去を、ＤＭＦ中２０％のピペリジンを用いて行った。Ｆｍｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ２８－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（１．４当量）のカップリングを、ＤＭＦ中の（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯｐ；１．４当量）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；３．２当量）を用いて行った一方、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（２当量）、及びＮ－（Ｂｏｃ）－Ｓ－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシブチル）－Ｌ－システイン（１．５当量）のカップリングを、カップリング剤として当量過剰のＯｘｙｍａ Ｐｕｒｅ及びＤＩＣを用いて、ＤＭＦ中で行った。パルミチン酸カップリングを、室温で２４時間にわたって、ＤＣＭ／ＴＨＦ（８５／１５）（ｖ／ｖ）中のパルミチン酸（樹脂モルに対して２０当量）、ＤＩＣ（２０当量）、ＤＭＡＰ（２当量）を用いて行った。
樹脂からのペプチドの開裂、Ｎ末端Ｂｏｃ基の除去、及びセリン側鎖脱保護を、１．５時間にわたって、９３％のＴＦＡ、５％のＨ２Ｏ、３％のＴＩＰＳの溶液への樹脂の曝露によって行った。開裂反応の後、混合物を蒸発させ、得られた残渣を、３０％のアセトニトリル／水に再溶解させ、凍結乾燥させた。
［精製及び特性決定］
精製及び特性決定：固相担体からの開裂後、類似体のそれぞれを、後述されるプロトコルＡ又はＢのいずれかにしたがって、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
プロトコルＡ：逆相ＨＰＬＣを、緩衝液Ａ（水中０．１％のトリフルオロ酢酸）及び緩衝Ｂ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸）を用いて開発されたクロマトグラムを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）に取り付けられたＡｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ３００ＳＢ－Ｃ３、５ｕｍカラム（９．４ｍｍ×２５０ｍｍ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用いて行った。
プロトコルＢ：逆相クロマトグラフィーを、［０．１％のＴＦＡ／水］中のアセトニトリルの勾配を用いて、シアノ培地（Ｄａｉｓｏｇｅｌ ＳＰ－１２０－ＣＮ－Ｐ）を充填されたＮｏｖａｓｅｐ Ａｘｉａｌ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃｏｌｕｍｎ（５ｃｍの直径）を用いて行った。中間体の凍結乾燥の後、イオン交換を、酢酸塩としてペプチドを得るために、Ｄｏｗｅｘイオン交換樹脂において行った。
標的材料の同定及び純度決定を、以下の条件を用いて、インラインＨＰＬＣ－ＭＳシステムを用いて行った：
条件Ａ：以下の勾配条件：０～５分、２０％のＢ：５～３２分、２０％のＢ～１００％のＢ：３２～４０分、１００％のＢ～２０％のＢを用いたＨＰＬＣカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ３００－ＳＢ Ｃ３（１５０×０．５ｍｍ；５μｍ）。流量は２０μｌ／分であった。ＬＣ－ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤイオントラップ質量分析計とインラインのＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ｓｅｒｉｅｓキャピラリーＬＣシステム。質量分析計を、正イオンモードで構成されたエレクトロスプレーイオン化を用いて操作した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のデータ分析ソフトウェアを用いて、ペプチド材料の同定のために一連の荷電イオンをデコンボリューションし、次に、材料を、ＬＣ－ＭＳによって特性決定した。
条件Ｂ：シアノカラム（Ｄａｉｓｏ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍ、ＳＰ－１２０－３－ＣＮ－Ｐ、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、１２０Å）を用いた分析的逆相ＨＰＬＣ。ペプチドはまた、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｅｃａ ＸＰＭａｘを用いて、正イオンモードでＥＳＩ ＬＣ－ＭＳによって分析した。
化合物Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１１５、Ａ１１６、Ａ２０３、Ａ２０４、Ａ２１５及びＡ２１６を、プロトコルＡ及び条件Ａにしたがって、化合物Ａ２２０及びＡ２２４を、プロトコルＢ及び条件Ｂにしたがって、上述されるように調製及び精製し、上述されるように調製及び精製し、それぞれ、９５％超純粋であることが分かった。
［ペプチド定量化］
化合物Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１１５、Ａ１１６、Ａ２０３、Ａ２０４、Ａ２１５及びＡ２１６の定量化を、０．１％のフェノールを含有する６ＮのＨＣＩの存在下で、密閉ガラスバイアル中で、試料の、１１０℃における減圧下での加水分解によって行った。次に、アミノ酸の誘導体化を、製造業者の説明書にしたがって、Ｗａｔｅｒｓ ＡｃｃＱＴａｇ試薬を用いて行った後、ＡｃｃＱＴａｇ ｕｌｔｒａカラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）において分析した。他の化合物の定量化が、同様のプロトコルによって行われ得る。
［化合物Ａ２１５及びＡ２１６のスルホン及びスルホキシド類似体の合成］
化合物Ａ２１５及びＡ２１６のスルホン及びスルホキシド誘導体が、カルバメート形成工程からの、エチルメチルスルフィド捕捉剤の省略、及び窒素スパージの任意の省略を伴い、上述される同様の合成経路によって得られ得る。この反応は、チオール、スルホン及びスルホキシド誘導体の混合物をもたらし得、これは、ＨＰＬＣによって分離され、精製され得る。
或いは、スルホン又はスルホキシド誘導体が、適切な条件下で、メタ－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）又はｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ｔ－ＢｕＯＯＨ）などの、酸化剤による対応するスルフィドの酸化によって調製され得る。
［ヒトＴＬＲ２の活性化］
ヒト及びマウスＴＬＲ－２ｓの活性化因子としての化合物の効力が、インビトロアッセイにおいて試験される。アッセイでは、ＨＥＫＢｌｕｅ－ｍＴＬＲ－２細胞株におけるＮＦ－ｋＢ活性化を評価する。これらの細胞は、マウスＴＬＲ－２を安定的にトランスフェクトされており、完全に機能的なＴＬＲ－１／２及びＴＬＲ－２／６活性化を可能にするのに十分なレベルで、ＴＬＲ－１及びＴＬＲ－６を内因的に発現する。
Ｔｏｌｌ様受容体２（ＴＬＲ２）刺激は、ＨＥＫＢｌｕｅ－ｈＴＬＲ２細胞株におけるＮＦ－ｋＢ活性化を評価することによって試験される。これらの細胞は、ヒトＴＬＲ２を安定的にトランスフェクトされており、完全に機能的なＴＬＲ１／２及びＴＬＲ２／６活性化を可能にするのに十分なレベルで、ＴＬＲ１及びＴＬＲ６を内因的に発現する。被験物質の活性は、有望なアゴニストとしてヒトＴＬＲ２について試験される。被験物質は、７つの濃度で評価され、対照リガンドと比較される。これらの工程は、３連で行われる。
ＮＦ－ｋＢレポーター遺伝子アッセイプロトコル：このアッセイを、既に記載されるように行った（Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００４；Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．２００６；Ｓａｎｄｏｒ ｅｔ ａｌ．２００３；Ｚｅｎｇ ｅｔ ａｌ ２０１０）。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、４×１０４個の細胞／ウェルで、９６ウェルプレートにおいて培養し、０．８μｌのＦｕｇｅｎｅ ６（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）の存在下で、５ｎｇのＴＬＲ２発現プラスミドとともに又はそれを伴わずに、１００ｎｇのＮＦ－ｋＢルシフェラーゼレポーター遺伝子［５０ｎｇのＴＫ－ウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）－ルシフェラーゼ発現プラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＵＳＡ）］を２４時間後にトランスフェクトした。化合物を、ヒストグラムに示される濃度で、２４時間後にウェルに加えた。細胞溶解物を、レポーター溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＵＳＡ）を用いて、刺激の５時間後に調製した。細胞溶解物におけるルシフェラーゼ活性を、試薬キット（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＵＳＡ）を用いて及びＦＬＵＯｓｔａｒマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ，Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて決定した。ＮＦ－ｋＢ依存性ホタルルシフェラーゼ活性が、ＮＦ－ｋＢ依存性ウミシイタケルシフェラーゼ活性を用いて正規化される。相対刺激を、非刺激試料に対する刺激試料の比率として計算した。
化合物Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１１５、Ａ１１６、Ａ２０３、Ａ２０４、Ａ２１５及びＡ２１６についてのこのアッセイの結果は、図９に示される。これらのデータは、これらの化合物が、ＴＬＲ２において有意な活性を示すことを示す。

Claims (61)

  1. 対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える方法であって、治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤を対象に投与し、それによって、前記対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑えることを含む方法。
  2. 免疫刺激剤を投与されたか、又は投与されている対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える方法であって、治療有効量のＴＬＲ２アゴニストを前記対象に投与し、それによって、前記対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑えることを含む方法。
  3. 対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える方法であって、
    －癌の治療のために免疫刺激剤を投与されたか、又は投与されている、癌を有する対象を特定する工程、
    －前記対象が前記免疫刺激剤に反応するかどうかを評価する工程、
    －前記対象が前記免疫刺激剤に反応しない場合、治療有効量のＴＬＲ２アゴニストを前記対象に投与し、
    それによって、前記対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える工程を含む方法。
  4. 対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える方法であって、
    －癌を有し、免疫刺激剤を含む治療に反応しない対象を特定する工程、
    －治療有効量のＴＬＲ２アゴニストを、前記対象に投与し、
    それによって、前記対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える工程を含む方法。
  5. 対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える方法であって、
    －癌を有する対象を特定する工程；及び
    －治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤を、前記対象に投与し、
    それによって、前記対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑える工程を含む方法。
  6. 癌を有する対象の生存率を高める方法であって、治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤を、対象に投与し、それによって、癌を有する前記対象の生存率を高めることを含む方法。
  7. 癌を有する対象における腫瘍の増殖を最小限に抑え、低減し、又は防止する方法であって、治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤を対象に投与し、それによって、癌を有する前記対象における腫瘍の増殖を最小限に抑え、低減し、又は防止することを含む方法。
  8. 癌を有する対象における転移を最小限に抑え、低減し、又は防止する方法であって、治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤を対象に投与し、それによって、癌を有する前記対象における転移を最小限に抑え、低減し、又は防止することを含む方法。
  9. 前記方法が、肺への転移を最小限に抑え、低減し、又は防止する、請求項８に記載の方法。
  10. 対象における癌を最小限に抑え、低減し、又は防止する方法であって、
    －転移可能な腫瘍を有する対象を特定すること；及び
    －治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤を、対象に投与し、
    それによって、前記対象における癌を最小限に抑え、低減し、又は防止すること
    を含む方法。
  11. 対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑えるための薬剤の調製における、ＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤の使用。
  12. 対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑えるための、ＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤の使用。
  13. 前記免疫刺激剤が、細胞免疫療法、腫瘍溶解性ウイルス、癌ワクチン、Ｔ細胞エンゲージャ、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ及びチェックポイント阻害剤からなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  14. 前記免疫刺激剤が、チェックポイント阻害剤である、請求項１３に記載の方法又は使用。
  15. 前記チェックポイント阻害剤が、好ましくは抗体の形態の、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤である、請求項１４に記載の方法又は使用。
  16. 前記チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１抗体である、請求項１５に記載の方法又は使用。
  17. 前記癌が、乳癌、大腸癌、腺癌、中皮腫、膀胱癌、前立腺癌、胚細胞癌、肝細胞癌／胆管癌、神経内分泌癌、下垂体腫瘍、小円形細胞腫瘍、扁平上皮細胞癌、黒色腫、異型線維黄色腫、セミノーマ、非セミノーマ、間質性ライディッヒ細胞腫、セルトリ細胞腫、皮膚腫瘍、腎臓腫瘍、精巣腫瘍、脳腫瘍、卵巣腫瘍、胃腫瘍、口腔腫瘍、膀胱腫瘍、骨腫瘍、線維肉腫、頸部腫瘤、食道腫瘍、喉頭腫瘍、肝臓腫瘍、肺腫瘍、膣腫瘍又はウィルムス腫瘍からなる群から選択され、好ましい実施形態において、前記癌が、黒色腫又は結腸癌である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  18. 前記癌が、黒色腫、乳癌、線維肉腫又は結腸癌である、請求項１７に記載の方法又は使用。
  19. 前記ＴＬＲ２アゴニストが、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む組成物中で投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  20. 前記組成物が、ＴＬＲ２アゴニスト、免疫刺激剤及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤からなる、請求項１９に記載の方法又は使用。
  21. 前記ＴＬＲ２アゴニストが、脂質、ペプチドグリカン、リポタンパク質又はリポ多糖を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  22. 前記ＴＬＲ２アゴニストが、Ｐａｍ２Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－ＰＥＧを含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  23. 前記チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１抗体であり、前記ＴＬＲ２アゴニストが、Ｐａｍ２Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－ＰＥＧを含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  24. 前記ＴＬＲ２アゴニストが、パルミトイル、ミリストイル、ステアロイル、ラウロイル、オクタノイル、又はデカノイルを含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  25. 前記ＴＬＲ２アゴニストが、Ｐａｍ２Ｃｙｓ、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、Ｓｔｅ２Ｃｙｓ、Ｌａｕ２Ｃｙｓ、及びＯｃｔ２Ｃｙｓからなる群から選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  26. 前記ＴＬＲ２アゴニストが、Ｐａｍ２Ｃｙｓを含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  27. 前記化合物が、ＴＬＲ２アゴニスト及び可溶化剤を含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  28. 前記ＴＬＲ２アゴニスト及び可溶化剤が、結合される、請求項２７に記載の方法又は使用。
  29. 前記可溶化剤が、正又は負荷電基を含むか又はそれからなる、請求項２７又は２８に記載の方法又は使用。
  30. 前記荷電基が、分枝鎖状又は直鎖状ペプチドである、請求項２９に記載の方法又は使用。
  31. 前記正荷電基が、少なくとも１つの正荷電アミノ酸、好ましくは、アルギニン又はリジン残基を含む、請求項２９に記載の方法又は使用。
  32. 前記負荷電基が、少なくとも１つの負荷電アミノ酸、好ましくは、グルタメート又はアスパルテートを含む、請求項２９に記載の方法又は使用。
  33. 前記分枝鎖状又は直鎖状ペプチドが、Ｒ４、Ｈ４、Ｈ８又はＥ８である、請求項３０に記載の方法又は使用。
  34. 前記分枝鎖状ペプチドが、
    Figure 2022546806000126
    を含む、請求項３０に記載の方法又は使用。
  35. 前記可溶化剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はＲ４を含む、請求項２７に記載の方法又は使用。
  36. 前記可溶化剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びＲ４を含む、請求項２７に記載の方法又は使用。
  37. 前記ＰＥＧが、ＰＥＧ１１又はＰＥＧ１２である、請求項３５又は３６に記載の方法又は使用。
  38. 前記ＴＬＲ２アゴニストが、式（Ｉ）：
    Ａ－Ｙ－Ｂ
    （Ｉ）
    （式中、Ａが、Ａ１及びＡ２：
    Figure 2022546806000127
    から選択される部分を含むか又はそれからなり、式中、
    各ｚが、独立して、１又は２から選択され；
    各Ｘが、独立して、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
    部分Ａ１において：
    各ｇが、独立して、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり；
    Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ９及びＲ１０が、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－又は単結合からなる群から選択され；
    部分Ａ２において：
    ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５、例えば２～５の整数であり、ただし：
    ｂ、ｖ、及びｗの合計が、少なくとも３であり；
    ｂ及びｗの合計が、０～７であり；
    Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
    Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
    Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
    Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
    ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在する任意の脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換され；
    Ｙが、
    Figure 2022546806000128
    であり、
    式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、前記アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
    Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    Ｂが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むか又はそれからなる）
    の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  39. 前記化合物が、部分構造Ａ１Ｙ’又はＡ２Ｙ’：
    Figure 2022546806000129
    （式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、前記アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
    Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ９及びＲ１０が、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－又は単結合からなる群から選択され；
    ｚが、１又は２であり；
    Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
    ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数であり、ただし：
    ｂ、ｖ、及びｗの合計が、少なくとも３であり；
    ｂ及びｗの合計が、０～７であり；
    Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
    ｂ、ｖ、ｗ、及びｚの各場合におけるＲ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
    Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
    Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
    Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
    ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在する任意の脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換され；
    Ａ１Ｙ’又はＡ２Ｙ’が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合される）を含むか又はそれからなり、
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  40. 前記ＴＬＲ２アゴニストが、Ａ１’及びＡ２及びＰＥＧから選択される部分Ａを含む化合物（ここで、前記部分Ａ及びＰＥＧが、グリシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、ホスホセリン、アスパラギン若しくはグルタミン残基、又はグルタミン残基のエステルによって結合され、
    Figure 2022546806000130
    式中：
    各ｇが、独立して、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり、
    各ｚが、独立して、１又は２から選択され；
    各Ｘが、独立して、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
    ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５、例えば２～５の整数であり、ただし：
    ｂ、ｖ、及びｗの合計が、少なくとも３であり；
    ｂ及びｗの合計が、０～７であり；
    Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
    Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
    Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
    Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
    ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在する任意の脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換される）
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  41. 前記ＴＬＲ２アゴニストが、式（ＶＩＩＩ）：
    Ａ－Ｙ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－［（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－Ｌ－］ｑＲ３
    （ＶＩＩＩ）
    （式中、
    Ａが、Ａ１及びＡ２
    Figure 2022546806000131
    から選択される部分であり、
    式中、
    各ｚが、独立して、１又は２から選択され；
    各Ｘが、独立して、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
    部分Ａ１において：
    各ｇが、独立して、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり；
    Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ９及びＲ１０が、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－又は単結合からなる群から選択され；
    部分Ａ２において：
    ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５、例えば２～５の整数であり、ただし：
    ｂ、ｖ、及びｗの合計が、少なくとも３であり；
    ｂ及びｗの合計が、０～７であり；
    Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
    Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
    Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
    Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
    ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在する任意の脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換され；
    Ｙが、
    Figure 2022546806000132
    であり、
    式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、前記アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
    Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ４アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ９及びＲ１０が、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－又は単結合からなる群から選択され；
    ｎが、３～１００であり；
    ｍが、１、２、３又は４であり；
    ｐが、２、３又は４であり；
    ｑが、０又は１であり；
    ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
    ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
    Ｌが、０であるか又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
    Figure 2022546806000133
    で表され、
    式中、Ｒ４がＨであり；
    Ｒ５が、前記アミノ酸の側鎖、又は２つめの水素である）
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  42. 前記ＴＬＲ２アゴニストが、以下の表：
    Figure 2022546806000134
    Figure 2022546806000135
    Figure 2022546806000136
    Figure 2022546806000137
    Figure 2022546806000138
    Figure 2022546806000139
    Figure 2022546806000140
    Figure 2022546806000141
    Figure 2022546806000142
    Figure 2022546806000143
    Figure 2022546806000144
    Figure 2022546806000145
    Figure 2022546806000146
    Figure 2022546806000147
    から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  43. 欠番
  44. 前記ＴＬＲ２アゴニストが、下式：
    Figure 2022546806000148
    によって定義され、前記免疫刺激剤が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４抗体である、請求項４３に記載の使用の方法。
  45. 前記ＴＬＲ２アゴニストが、下式：
    Figure 2022546806000149
    によって定義され、前記免疫刺激剤が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４抗体である、請求項４３に記載の使用の方法。
  46. 前記ＴＬＲ２アゴニストが、Ｐａｍ３Ｃｙｓでない、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  47. 前記治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤が、１日１回投与される、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  48. 前記治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤が、週に１回投与される、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  49. 前記治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤が、前記対象への静脈内投与に好適である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  50. 前記治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤が、好ましくは吸入による気道への投与に好適である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法又は使用。
  51. 免疫刺激剤と組み合わせた、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑えることに使用するためのＴＬＲ２アゴニスト。
  52. ＴＬＲ２アゴニストと組み合わせた、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑えることに使用するための免疫刺激剤。
  53. 免疫刺激剤と組み合わせた、対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑えることにおける、ＴＬＲ２アゴニストの使用。
  54. 対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑えることに使用するための、治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤を含む医薬組成物。
  55. 前記ＴＬＲ２アゴニストが、下式：
    Figure 2022546806000150
    によって定義されるＰａｍ２Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－ＰＥＧであり、前記免疫刺激剤が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４抗体である、請求項５１に記載のＴＬＲ２アゴニスト、請求項５２に記載の免疫刺激剤、請求項５３に記載の使用又は請求項５４に記載の組成物。
  56. 前記ＴＬＲ２アゴニストが、下式：
    Figure 2022546806000151
    によって定義され、前記免疫刺激剤が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４抗体である、請求項５１に記載のＴＬＲ２アゴニスト、請求項５２に記載の免疫刺激剤、請求項５３に記載の使用又は請求項５４に記載の組成物。
  57. 前記治療有効量のＴＬＲ２アゴニスト及び免疫刺激剤が、好ましくは吸入による、前記対象の気道への投与に好適である、請求項５１～５６のいずれか一項に記載のＴＬＲ２アゴニスト、免疫刺激剤、使用又は医薬組成物。
  58. 前記組成物が、点鼻スプレー又は点鼻薬として製剤化される、請求項５７に記載のＴＬＲ２アゴニスト、免疫刺激剤、使用又は医薬組成物。
  59. 前記ＴＬＲ２アゴニストが、前記対象における前記免疫刺激剤の有効性を改善する、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法、使用、ＴＬＲ２アゴニスト、免疫刺激剤又は医薬組成物。
  60. 前記ＴＬＲ２アゴニストが、前記対象の生存期間を改善し、腫瘍増殖を低下させ、及び／又は腫瘍の転移を減少させる、請求項５９に記載の方法、使用、ＴＬＲ２アゴニスト、免疫刺激剤又は医薬組成物。
  61. 対象における癌を治療し、予防し、又は癌の進行を最小限に抑えるための、請求項１３～１６又は１９～４６のいずれか一項に記載のＴＬＲ２アゴニスト及び／又はチェックポイント阻害剤を含むキット。
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