JP2022546409A - ピラゾール誘導体及びその使用 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）：【化１】TIFF2022546409000061.tif31168の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む新規のＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤が提供される。さらに、ＰＤＧＦＲキナーゼ活性に関連する病態を予防又は処置するための式（Ｉ）の化合物の使用及び方法、特にＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼ活性に関連する病態を予防又は処置するための使用及び方法が提供される。【選択図】なし

Description

本出願は、選択的ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤としての化合物、並びにかかる化合物によりＰＤＧＦＲキナーゼの活性を阻害し、ＰＤＧＦＲキナーゼ活性の阻害に関連する疾患を処置するための方法及び使用に関する。

血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）は、ほぼ全ての間葉由来細胞に効果的なマイトジェンのファミリーである。Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの４つのＰＤＧＦアイソフォームが存在し、これらは、ＰＤＧＦ－ＡＡ、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰＤＧＦ－ＡＢ、ＰＤＧＦ－ＣＣ及びＰＤＧＦ－ＤＤの５つの異なるジスルフィド結合二量体タンパク質を形成する。これらの成長因子は、ＰＤＧＦ受容体α（ＰＤＧＦＲα）及びＰＤＧＦ受容体β（ＰＤＧＦＲβ）の２つの構造的に関係したチロシンキナーゼ受容体を介してそれらの細胞効果を発揮する（非特許文献１、非特許文献２）。

ＰＤＧＦＲαは、構造がＰＤＧＦＲβと類似しており、ヘテロ二量体及びホモ二量体を形成することができる。ＰＤＧＦ－ＢＢ及びＰＤＧＦ－ＤＤは、ββホモ二量体の主要な活性化因子である。ＰＤＧＦ－ＡＡは、αα受容体二量体のみを活性化するが、ＰＤＧＦ－ＡＢ、ＰＤＧＦ－ＢＢ及びＰＤＧＦ－ＣＣは、αα及びαβ受容体二量体の両方を活性化する。二量体リガンド分子は、２つの受容体タンパク質に同時に結合し、受容体の二量化、受容体細胞質ドメイン内の特定の残基の自己リン酸化、及び細胞シグナル伝達を誘導する。

肺血管系の構造的リモデリングは、慢性低酸素性肺高血圧症の病理形態学的基盤であり、主に中膜の平滑筋細胞の増殖及び移動によって現れる。平滑筋細胞の増殖は、様々な成長因子、特に血小板由来成長因子の作用に依存する。成長因子は、成長因子受容体に結合し、リン酸化のために受容体においてチロシンプロテインキナーゼ（ＴＰＫ）を活性化することによって細胞の増殖を調節する機能を果たす。Schermuly et al.は、ＰＤＧＦＲ阻害剤としてのイマチニブが肺高血圧症の症状を顕著に改善し得ることを２００５年にＪＣＩで報告した（非特許文献３）。Schermuly et al.はまた、肺移植を受けた肺高血圧症患者の肺組織を調べ、肺高血圧症患者においてＰＤＧＦ発現の顕著に上昇したレベルを観察した。Schermuly et al.は、ＰＤＧＦＲ阻害剤が臨床的に肺高血圧症の新たな療法となり得ると考えている。

さらに、慢性好酸球性白血病（ＣＥＬ）は、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）の一種である。慢性好酸球性白血病は、多臓器障害を伴う、好酸性顆粒球のレベルが連続的に上昇する血液系の稀な原因不明の疾患である。２００１年に、Schaller et al.は、ＨＥＳ患者の１症例の処置において顕著な有効性を有するメシル酸イマチニブ（商品名：Ｇｌｅｅｖｅｃ、ＡＢＬ、ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲチロシンキナーゼの小分子阻害剤）を初めて報告し、それにより、ＨＥＳではＡＢＬ、ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ又は他の未知の標的遺伝子が内在的に活性化している可能性があることを提唱した（非特許文献４）。２００３年に、Cools et al.は、ＨＥＳ患者及びｉｎ ｖｉｔｒｏで培養したＥＯＬ－１細胞（慢性好酸球性白血病細胞株）においてＦＩＰ１Ｌ１－ＰＤＧＦＲα融合遺伝子を検出し、ＨＥＳの処置のためのＧｌｅｅｖｅｃの分子標的を同定し、ＨＥＳの診断及び処置のための強力な分子マーカーを提供しただけでなく、ＨＥＳが本質的に造血系の悪性クローン性疾患であることも分子レベルで明らかにした（非特許文献５）。Cools et al.の研究により、転写活性化因子５（ＳＴＡＴ５）がＦＩＰ１Ｌ１－ＰＤＧＦＲα融合遺伝子の作用の下流標的であり、ＳＴＡＴ５の活性化が好酸性顆粒球の増殖に寄与することが実証された。

現在報告されているＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβの両方に選択的な阻害剤の例としては、ＣＰ－６７３４５１（ＣＡＳ番号：３４３７８７－２９－１；分子量：４１７．５）及びイマチニブ（ＣＡＳ番号：１５２４５９－９５－５；分子量：４９３．６０）が挙げられるが、いずれも選択性が十分ではない。これらは、ＰＤＧＦＲα及びβに対する阻害効果に加えて、ｃＫＩＴ、ＢＣＲ－ＡＢＬ等に対する阻害効果も有する。したがって、正確な標的療法の研究基盤を提供するために、選択的ＰＤＧＦＲ阻害剤を提供することが必要とされる。

Sandy, J. R. (1998) Br. J. Orthod. 25: 269-74 Betsholtz, C., et al., (2001) BioEssays 23: 494-507 Schermuly, R.T., et al. 2005. Reversal of experimental pulmonary hypertension by PDGF inhibition. J. Clin. Invest. 115:2811-2821. doi:10.1172/JCI24838. Schaller, J. L., & Burkland, G. A. (2001). Case report: rapid and complete control of idiopathic hypereosinophilia with imatinib mesylate. MedGenMed., 3(5), 9 Cools J., DeAngelo D.J., Gotlib J., A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N. Engl. J. Med. 2003, 348(13): 1201-14

本発明者らは、実験を通して、マウスＥＯＬ－１細胞腫瘍移植モデルにおいて腫瘍成長を顕著に阻害することができ、また、ラット肺高血圧症モデルにおいてラットの生存を改善し、肺高血圧症の状態を軽減することができる選択的ＰＤＧＦＲ阻害剤を見出した。

本発明は、式（Ｉ）：

（式中、
Ａ環は、ピリジン環であり、
Ｚは、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され、
Ｒ_１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルＣ_１～６アルコキシ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロスピロシクロアルキル、ヘテロスピロシクロアルキルアミノ、Ｃ_３～６シクロアルキルＣ_１～６アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキルオキシからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルは、酸素及び／又は窒素原子（複数の場合もある）を含有する４員～８員のヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキル中の窒素原子は、Ｃ_１～６アルキルで任意に置換され、
Ｒ_２は、ハロゲン及びＣ_１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ_３は、Ｃ_１～６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、選択的ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤を提供する。

好ましくは、上記の「ヘテロシクロアルキル」は、酸素及び／又は窒素原子（複数の場合もある）を含有する４員～６員のヘテロシクロアルキル、例えばピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル等であり、これらのヘテロシクロアルキル基中の窒素原子は、Ｃ_１～６アルキルで任意に置換される。別の点においては、上記の「ヘテロスピロシクロアルキル」は、酸素及び／又は窒素ヘテロ原子（複数の場合もある）を含有する６員～１０員のスピロシクロアルキル基から選択することができる。

好ましい実施の形態において、Ａ環は、

からなる群から選択され、
Ｒ_２は、フッ素、塩素及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。

別の好ましい実施の形態において、Ｒ_３は、メチル、フッ素及び塩素からなる群から選択される。

一態様において、本発明は、式（Ｉａ）：

（式中、
Ｒ_１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルＣ_１～６アルコキシ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロスピロシクロアルキル、ヘテロスピロシクロアルキルアミノ、Ｃ_３～６シクロアルキルＣ_１～６アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキルオキシからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルは、酸素及び／又は窒素原子（複数の場合もある）を含有する４員～６員のヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキル中の窒素原子は、Ｃ_１～６アルキルで任意に置換され、
Ｘ及びＹの一方がＣＨであり、かつ他方がＮである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、選択的ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤を提供する。

本実施の形態において、「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロスピロシクロアルキル」は、上記の通りである。

本発明の好ましい実施の形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１～６アルキルピペラジニル（Ｎ－メチルピペラジニル、例えば４－メチル－ピペラジン－１－イル等）、モルホリニル（Ｎ－モルホリニル等）、テトラヒドロピラニルＣ_１～６アルコキシ（テトラヒドロピラン－４－イルメトキシ等）、オキセタニルオキシ（オキセタン－３－イルオキシ等）、モルホリノＣ_１～６アルコキシ（２－モルホリノエトキシ等）、テトラヒドロフラニルＣ_１～６アルコキシ（テトラヒドロフラン－２－イルメトキシ等）、Ｃ_３～６シクロアルキルＣ_１～６アルコキシ（シクロペンチルメトキシ等）及びオキサ－アザ－スピロヘプチル（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル等）からなる群から選択される。

Ｒ_１の置換基は、好ましくはピリジン環のＮ原子のパラ位又はメタ位にある炭素上で置換され、より好ましくは、ピリジン環のＮ原子のメタ位にある炭素上で置換される。

別の点においては、本発明はまた、上記の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、任意に他の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。

更に別の点においては、本発明はまた、チロシンキナーゼ（野生型若しくは様々な突然変異体又はそれらの組合せ）の活性を阻害し、チロシンキナーゼ（野生型若しくは様々な突然変異体又はそれらの組合せ）の活性によって調節される若しくは影響を受ける、又はそれに関与する疾患、障害又は病態を処置、予防又は改善する方法、又はそのためのかかる化合物又は医薬組成物の使用を提供し、ここで、チロシンキナーゼはＰＤＧＦＲであり得る。

本発明はまた、ｃＫＩＴ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＦＬＴ３及びＶＥＧＦＲ２の標的の１つ以上と比べてＰＤＧＦＲに対して選択的により強い阻害効果を示すチロシンキナーゼ阻害剤、並びにＰＤＧＦＲを選択的に阻害するための本発明のチロシンキナーゼ阻害剤の使用及び方法に関する。

ヒト慢性好酸球性白血病細胞ＥＯＬ－１のマウス腫瘍モデルにおける化合物１、イマチニブ及びビヒクルを用いた異なる処置群での経時的なマウスの平均体重の変化を示す図である。 ヒト慢性好酸球性白血病細胞ＥＯＬ－１のマウス腫瘍モデルにおける化合物１、イマチニブ及びビヒクルを用いた異なる処置群での経時的な腫瘍の平均サイズの変化を示す図である。 ヒト慢性好酸球性白血病細胞ＥＯＬ－１のマウス腫瘍モデルにおける化合物１、イマチニブ及びビヒクルを用いた異なる処置群での投与後１４日目のマウスの腫瘍の平均重量及び計算された腫瘍阻害率を示す図である。 ラット肺高血圧症モデルにおける化合物１、イマチニブ、ボセンタン及びビヒクルを用いた異なる処置群での経時的なラットの生存率の変化を示す図である。 ラット肺高血圧症モデルにおける化合物１、イマチニブ、ボセンタン、及びビヒクルを用いた異なる処置群でのラットの右心室収縮期血圧を示す図である。

用語
特段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、特許請求の範囲に記載の主題が属する技術分野における当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。

特段の指示がない限り、本開示では、当業者の技能範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理学の慣例的な方法が使用される。特段の規定が示されない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学並びに創薬化学及び医薬品化学に関連して使用される命名法、並びにそれらの実験手順及び技術は、当該技術分野で既知のものである。上述の技術及び手順は一般に、当該技術分野でよく知られ、本明細書全体にわたって引用及び議論される様々な一般的な参考文献及びより具体的な参考文献に記載される慣例的な方法で実施することができる。

「アルキル」という用語は、分岐アルキル基又は直鎖アルキル基であり得る脂肪族炭化水素基を指す。構造に応じて、アルキル基は、一価基又は二価基（すなわち、アルキレン基）であり得る。本発明では、アルキル基は、好ましくは１個～８個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは１個～６個の炭素原子を有する「低級アルキル」、更により好ましくは１個～４個の炭素原子を有するアルキルである。典型的なアルキル基には、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。本明細書において言及される「アルキル」は、存在し得るアルキルの取り得るあらゆる立体配置及び立体配座を包含すると理解される。例えば、本明細書において言及される「プロピル」は、ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む。本明細書において言及される「ブチル」は、ｎ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルを含む。本明細書において言及される「ペンチル」は、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ペンタ－３－イル等を含む。

「アルコキシ」という用語は、アルキルが本明細書で規定されるものである－Ｏ－アルキル基を指す。典型的なアルコキシ基には、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が含まれる。

「シクロアルキル」という用語は、炭素及び水素のみを含む単環式基又は多環式基を指す。シクロアルキル基には、３個～１０個の環原子を有する基が含まれる。構造に応じて、シクロアルキル基は、一価基又は二価基（例えば、シクロアルキレン基）であり得る。本発明では、シクロアルキル基は、好ましくは３個～８個の炭素原子を有するシクロアルキル、より好ましくは３個～６個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」である。シクロアルキルの例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びジアマンタニルが含まれる。

本明細書で使用される場合に、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」という用語は、環を形成する１個以上の原子が窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である非芳香族環を指す。ヘテロシクロアルキル環は３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個以上の原子から形成される単環式又は多環式であり得る。ヘテロシクロアルキル環は、任意に置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例には、限定されるものではないが、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、オキセタン、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキシン、１，４－ジオキサン、ピペラジン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピロリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３－ジオキソール、１，３－ジオキソラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び１，３－オキサチオランが含まれる。構造に応じて、ヘテロシクロアルキル基は、一価基又は二価基（すなわち、ヘテロシクロアルキレン基）であり得る。

本明細書において使用される場合に、「スピロシクロアルキル」という用語は、２つの別個の環が１つの炭素原子を共有する６員～１０員の多環式脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「ヘテロスピロシクロアルキル」という用語は、環を形成する１つ以上の原子が窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子であるスピロシクロアルキルを指す。

「任意の」という用語は、後述する１つ以上の事象が起こっても又は起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象と起こらない事象との両方を含む。「任意に置換された」又は「置換された」という用語は、言及された基が、それぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、アミド、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、メチルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアシル、アミノ保護基等からなる群から選択された１つ以上の更なる基で置換され得ることを意味する。中でも、アミノ保護基は、好ましくは、ピバロイル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル等からなる群から選択される。

本明細書において使用される場合に、「チロシンプロテインキナーゼ」（ＴＰＫ）という用語は、ＡＴＰからタンパク質上のチロシン残基へのγ－リン酸の転移を触媒し、様々なタンパク質基質のチロシン残基のリン酸化を触媒することができ、これにより細胞の成長、増殖及び分化において重要な影響を有するキナーゼのクラスを指す。

本明細書において使用される場合に、キナーゼに関連して使用される「阻害する」、「阻害している」又は「阻害剤」という用語は、ホスホトランスフェラーゼ活性の阻害について言及している。

本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成されるその化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用される「代謝」という用語は、生物が特定の物質を変化させる過程（限定されるものではないが、加水分解反応及び酵素によって触媒される反応、例えば酸化反応を含む）を合わせたものを指す。したがって、酵素は化合物を得るための特定の構造変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化還元的反応を触媒するのに対して、二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化グルクロン酸分子を芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離メルカプト基に転移することを触媒する。代謝についての更なる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)から入手することができる。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織試料の分析、又はｉｎ ｖｉｔｒｏでの化合物と一緒の肝細胞のインキュベート及び得られた化合物の分析のいずれかによって同定することができる。両方の方法は当該技術分野でよく知られている。幾つかの実施形態において、化合物の代謝物は酸化的過程によって形成され、それぞれのヒドロキシ含有化合物に相当する。幾つかの実施形態において、化合物は薬理学的に活性な代謝物に代謝される。本明細書で使用される「調節する」という用語は、標的と直接的又は間接的のいずれかで相互作用させて、標的の活性を高めること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を限定すること、又は標的の活性を延長することを例としてのみ含む、標的の活性を変化させることを意味する。

本明細書で使用される場合に、「標的タンパク質」という用語は、選択的に結合する化合物によって結合され得るタンパク質分子又はタンパク質の一部を指す。或る特定の実施形態において、標的タンパク質はチロシンキナーゼＰＤＧＦＲ（その野生型若しくは様々な突然変異体、又はそれらの組合せを含む）である。

本明細書で使用される場合に、ＧＩ_５０は、細胞の５０％成長阻害に必要な薬物濃度、すなわち、薬物によって５０％の細胞（癌細胞等）の成長が阻害又は制御され得る薬物濃度を指す。

本明細書で使用される場合に、ＩＣ_５０は、阻害の応答を測定するアッセイにおいて、最大応答の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度又は投与量を指す。

本発明の新規のキナーゼ阻害剤
本発明は、式（Ｉ）：

（式中、
Ａ環は、ピリジン環であり、
Ｚは、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され、
Ｒ_１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルＣ_１～６アルコキシ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロスピロシクロアルキル、ヘテロスピロシクロアルキルアミノ、Ｃ_３～６シクロアルキルＣ_１～６アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキルオキシからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルは、酸素及び／又は窒素原子（複数の場合もある）を含有する４員～８員のヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキル中の窒素原子は、Ｃ_１～６アルキルで任意に置換され、
Ｒ_２は、ハロゲン及びＣ_１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ_３は、Ｃ_１～６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、選択的ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤を提供する。

好ましくは、Ａ環は、

からなる群から選択され、Ｒ_２は、フッ素、塩素及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。

別様に好ましくは、Ｒ_３は、メチル、フッ素及び塩素からなる群から選択される。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）：

（式中、
Ｒ_１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルＣ_１～６アルコキシ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロスピロシクロアルキル、ヘテロスピロシクロアルキルアミノ、Ｃ_３～６シクロアルキルＣ_１～６アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキルオキシからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１～６アルキルで任意に置換され、
Ｘ及びＹの一方がＣＨであり、かつ他方がＮである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、選択的ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤を提供する。

好ましい実施形態において、上記の「ヘテロシクロアルキル」は、好ましくは、酸素及び／又は窒素原子（複数の場合もある）を含有する４員～６員のヘテロシクロアルキル、例えばピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル等であり、これらのヘテロシクロアルキル基中の窒素原子は、Ｃ_１～６アルキルで任意に置換される。上記の「ヘテロスピロシクロアルキル」は、好ましくは、酸素及び／又は窒素ヘテロ原子（複数の場合もある）を含有する６員～１０員のスピロシクロアルキル基である。

好ましい実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１～６アルキルピペラジニル（Ｎ－メチルピペラジニル、例えば４－メチル－ピペラジン－１－イル等）、モルホリニル（Ｎ－モルホリニル等）、テトラヒドロピラニルＣ_１～６アルコキシ（テトラヒドロピラン－４－イルメトキシ等）、オキセタニルオキシ（オキセタン－３－イルオキシ等）、モルホリノＣ_１～６アルコキシ（２－モルホリノエトキシ等）、テトラヒドロフラニルＣ_１～６アルコキシ（テトラヒドロフラン－２－イルメトキシ等）、Ｃ_３～６シクロアルキルＣ_１～６アルコキシ（シクロペンチルメトキシ等）及びオキサ－アザ－スピロヘプチル（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル等）からなる群から選択される。

別の好ましい実施形態において、Ｒ_１の置換基は、ピリジン環のＮ原子のパラ位又はメタ位にある炭素原子上で置換され、より好ましくは、ピリジン環のＮ原子のメタ位にある炭素原子上で置換される。

好ましい実施形態において、本発明のＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤は、以下の化合物又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。

本明細書において、様々な可変部について上記の基のあらゆる組合せが考慮される。当業者であれば、当該技術分野で知られる技術だけでなく本明細書に示される技術によっても合成することができる化学的に安定な化合物を得るために、本明細書に示される化合物における置換基及び置換パターンを選択することができると理解される。

本明細書には、新規のキナーゼ阻害剤が記載される。これらの化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、薬学的に活性な代謝物及びプロドラッグも本明細書に記載される。

追加の実施形態又は更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それを必要とする生物に投与することで、代謝されて代謝物を生じ、その後に代謝物が使用されて、所望の治療効果を含む所望の効果がもたらされる。

本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成され得る及び／又は使用され得る。薬学的に許容可能な塩の種類には、限定されるものではないが、（１）化合物の遊離塩基形態を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等の薬学的に許容可能な無機酸、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、２－ナフタレンスルホン酸、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と反応することにより生成される酸付加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えば、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン）、アルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウムイオン又はカルシウムイオン）、若しくはアルミニウムイオンに置き換わるか、又は有機塩基若しくは無機塩基と配位結合する場合に生成される塩基付加塩が含まれる。許容可能な有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、Ｎ－メチルグルカミン等が含まれる。許容可能な無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が含まれる。

薬学的に許容可能な塩の対応する対イオンは、限定されるものではないが、イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ、原子吸光分析、質量分析又はそれらの任意の組合せを含む様々な方法を使用して分析及び特定され得る。

塩は、以下の技術：濾過、非溶媒による沈殿後の濾過、溶媒の蒸発又は水溶液の場合は凍結乾燥の少なくとも１つを使用することによって回収される。

薬学的に許容可能な塩、多形体及び／又は溶媒和物のスクリーニング及び特性決定は、限定されるものではないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、顕微鏡法及び元素分析を含む様々な技術を使用して行うことができる。使用される様々な分光技術には、限定されるものではないが、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ及びＮＭＲ（液体状態及び固体状態）が含まれる。様々な顕微鏡法技術には、限定されるものではないが、ＩＲ顕微鏡法及びラマン顕微鏡法が含まれる。

本発明の医薬組成物
本出願はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、薬学的に活性な代謝物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、任意に他の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。

処置の過程で、上記医薬組成物は、単独で、又は１つ以上の他の治療剤と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物を含む薬剤は、注射、経口、吸入、直腸及び経皮の投与の少なくとも１つにより患者に投与され得る。他の治療剤は、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、又はＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、フルオロヒドロキシプレドニゾロン、ベクロメタゾン、酢酸フルオロヒドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、サリチレート、アリールアルカン酸、２－アリールプロピオン酸、Ｎ－アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、又はスルホンアニリド）、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、β－アゴニスト、テオフィリン、抗コリン作動薬、又は他の選択的キナーゼ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤）又はｈｅｒ２抗体剤からなる群から選択され得る。さらに、言及される他の治療剤はまた、ラパマイシン、クリゾチニブ、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）（トラスツズマブ）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｔａｘｏｌ（商標）（パクリタキセル）、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、シタラビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）（ドセタキセル）、Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）（ゴセレリン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン）、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン又はイダルビシンであってもよい。或いは、他の治療剤は、例えば、限定されるものではないが、Ｇ－ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）等のサイトカインであり得る。或いは、他の治療剤は、例えば、限定されるものではないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシン及び５－フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシン及びシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５－フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミド）、ＡＣＴ若しくはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミド及びパクリタキセル）、又はＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５－フルオロウラシル及びプレドニゾン）であり得る。

本発明の実施形態において、患者が本発明に従って処置される場合に、所与の作用物質の量は、特定の投与計画、疾患又は病態の種類及びその重症度、処置を必要とする被験体又は宿主の特性（例えば、体重）等の要因に応じて変動することとなるが、例えば、投与される特定の作用物質、投与経路、処置される病態、及び処置される被験体又は宿主を含む特定の状況に従って、当該技術分野で既知の方式で定型的に決定することができる。一般に、成人の処置に使用される用量は、典型的には、１日当たり０．０２ｍｇ～５０００ｍｇの範囲、例えば１日当たり約１ｍｇ～１５００ｍｇである。所望の用量は、単回用量で、又は同時に（又は短期間にわたって）若しくは適切な間隔で、例えば１日当たり２回、３回、４回又はそれ以上の部分用量（sub-doses）として投与される分割用量として都合よく表記され得る。上記の投与量範囲が示されているものの、当業者には、具体的な有効量は患者の病態及び医師の判断に応じて適切に調節され得ることが理解されるであろう。

本発明の薬剤の使用
本発明の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物は、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ（野生型若しくは様々な突然変異体又はそれらの組合せ）の活性、特にＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβの活性、より特にＰＤＧＦＲαの活性を選択的に阻害することが可能である。本発明の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物は、ＰＤＧＦＲ（特にＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβ）の活性によって調節される若しくは影響を受ける、又はそれに関与する１つ以上の疾患、障害又は病態、例えば肺高血圧症、固形腫瘍（良性又は悪性型を含む）、肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸癌、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、新生物、甲状腺癌、全身性肥満細胞症、好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、線維症、エリテマトーデス、移植片対宿主病、神経線維腫症、肺高血圧症、アルツハイマー病、セミノーマ、未分化胚細胞腫、肥満細胞腫、肺癌、気管支癌、精巣上皮内腫瘍、黒色腫、乳癌、神経芽細胞腫、甲状腺乳頭癌／甲状腺濾胞癌、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、２型多発性内分泌腫瘍、褐色細胞腫、甲状腺癌、副甲状腺過形成／腺腫、結腸癌、結腸直腸腺腫、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、脳腫瘍、悪性神経膠腫、膵臓癌、悪性胸膜中皮腫、血管芽細胞腫、血管腫、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、胃癌、直腸癌、膣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、頭頸部腫瘍、及び他の増殖性病態等、又はそれらの組合せからなる群から選択される疾患の処置、予防又は改善に有用である。これは、肺高血圧症、慢性好酸球性白血病等又はそれらの組合せの処置に特に好ましい。

本発明の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物は、関節炎、リウマチ性関節症、ループス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、骨関節炎、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン－バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、外陰部痛、又はそれらの組合せからなる群から選択される自己免疫疾患の処置、予防又は改善に有用である。

化合物の調製
本発明の化合物は、当業者に既知の標準的な合成技術を使用して、又は本明細書に記載される方法と組み合わせて当該技術分野で知られる方法を使用して合成することができる。さらに、本明細書で表記される溶媒、温度及び他の反応条件は当該技術分野における技術により変動し得る。更なる手引きとして、以下の合成方法も利用することができる。

記載されるような反応を、本明細書に記載される化合物を提供するために順に用いることができ、又はそれらを使用して、本明細書に記載される及び／又は当該技術分野で知られている方法によってその後結合される構成要素を合成することができる。

或る特定の実施形態において、本明細書に記載されるチロシンキナーゼ阻害剤化合物の調製方法及び使用方法が本明細書で提供される。或る特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下の合成スキームによって合成することができる。適切な代替の出発材料を使用することにより、以下に記載されるのと類似の方法論を使用して化合物を合成することができる。

本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発材料は、合成されても又は商業的に入手されてもよい。本明細書に記載される化合物及び種々の置換基を有する他の関連化合物は、当業者に知られる技術及び材料を使用して合成することができる。本明細書に開示される化合物の調製のための一般的方法は、当該技術分野における既知の反応から導くことができ、該反応は、本明細書に示される分子に様々な部分を導入するために当業者によって認識されるであろう適切な試薬及び条件を使用することによって変更され得る。

所望であれば、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む慣例的な技術を使用して反応生成物を単離及び精製することができる。このような生成物は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣例的な手段を使用して特性決定され得る。

実施例１
Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド１の合成

工程１． ４－ブロモ－１－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾールａの化合物の合成：
４－ブロモピラゾール（５ｇ、１当量）、２－フルオロ－１－メチル－４－ニトロベンゼン（５．５ｇ、１．０５当量）及び炭酸カリウム（１３．１、３当量）の化合物をＤＭＦ（５０ｍｌ）中で混合した。混合物を窒素雰囲気にて１２０℃で一晩撹拌した後、冷却し、濃縮した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を濃縮物に添加した。その後、得られた混合物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーに供することで、黄色の生成物ａ（５．２ｇ）を得た。

工程２． １－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールｂの化合物の合成：
化合物ａ（５ｇ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８ｇ、１．３当量）、酢酸カリウム（３．５ｇ、２当量）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．７２ｇ、０．０５当量）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中で混合した。混合物を窒素雰囲気にて１００℃で一晩撹拌した後、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーに供することで、黄色の生成物ｂ（４．０ｇ）を得た。

工程３． １－メチル－４－（５－（１－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジンｃの合成：
化合物ｂ（４．０ｇ、１．１当量）、１－（５－ブロモピリジン－３－イル）－４－メチルピペラジン（２．８ｇ、１当量）、炭酸カリウム（３．０ｇ、２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６ｇ、０．０５当量）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中で混合した。混合物を窒素雰囲気にて９０℃で一晩撹拌した後、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーに供することで、黄色の生成物ｃ（３．８ｇ）を得た。

工程４． ４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アニリンｄの合成：
化合物ｃ（２．８ｇ、１当量）及びパラジウム炭素（０．５ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）中で混合した。混合物を水素雰囲気にて室温で２時間撹拌した。その後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加して、混合物を希釈した。得られた混合物を濾過し、濃縮することで、淡緑色の生成物ｄ（２．１ｇ）を得た。

工程５． Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド１の化合物の合成：
化合物ｄ（０．０５ｇ、１当量）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（０．２７ｇ、１当量）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートＨＡＴＵ（０．０７２ｇ、１．１当量）、及びジイソプロピルエチレンジアミン（ＤＩＥＰＡ）（０．２２ｇ、１当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドＤＭＦ（２ｍｌ）中で混合した。混合物を室温で１時間撹拌した。その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加して、混合物を希釈した。混合物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで、生成物１（０．０７ｇ）を得た。精密質量（計算値）：５２１．２１；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）^＋：５２２．２１。

実施例２
Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド２の合成

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物２を合成した。精密質量（計算値）：５２１．２１；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．２１。

実施例３
Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロピラン－４－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド３の合成

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物３を合成した。精密質量（計算値）：５３７．１９；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３８．１９。

実施例４
Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド４の合成

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物４を合成した。精密質量（計算値）：５５２．２０；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５３．２０。

実施例５
Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド５の合成

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物５を合成した。精密質量（計算値）：５５２．２０；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５３．２０。

実施例６
Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド６の合成

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物６を合成した。精密質量（計算値）：４９５．１５；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９６．１５。

実施例７
Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド７の合成

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物７を合成した。精密質量（計算値）：４９５．１５；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９６．１５。

実施例８
Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド８の合成

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物８を合成した。精密質量（計算値）：５２３．１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２４．１８。

実施例９
Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド９の合成

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物９を合成した。精密質量（計算値）：５２３．１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２４．１８。

実施例１０
Ｎ－（３－（４－（４－（シクロペンチルメトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド１０の合成

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物１０を合成した。精密質量（計算値）：５２１．２０；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．２０。

実施例１１
Ｎ－（３－（４－（４－（シクロペンチルメトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド１１の合成

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物１１を合成した。精密質量（計算値）：５２１．２０；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．２０。

実施例１２
Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－モルホリノピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド１２の合成

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物１２を合成した。精密質量（計算値）：５０８．１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０９．１８。

実施例１３
Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロピラン－４－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド１３の合成

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物１３を合成した。精密質量（計算値）：５３７．１９；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３８．１９。

実施例１４
６－フルオロ－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピコリンアミド１４

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物１４を合成した。精密質量（計算値）：４７１．２１；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７２．２１。

実施例１５
Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド１５

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物１５を合成した。精密質量（計算値）：５２１．２１；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．２１。

実施例１６
Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド１６

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物１６を合成した。精密質量（計算値）：５２１．２１；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．２１。

実施例１７
６－クロロ－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピコリンアミド１７

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物１７を合成した。精密質量（計算値）：４８７．１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８８．１８。

実施例１８
（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド１８の合成

工程１：１－メチル－４－（５－（２－（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン－３－イル）ピペラジンａの合成
１－（５－ブロモピリジン－３－イル）－４－メチルピペラジン（５ｇ、１当量）、トリメチルシリルアセチレン（５．７ｇ、３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．７ｇ、０．０５当量）、Ｅｔ_３Ｎ（５．９ｇ、３当量）、ＣｕＩ（０．１８ｇ、０．０５当量）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）を混合した。混合物を窒素ガスの保護下にて１００℃で２４時間撹拌した後、冷却した。固体を濾別した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供することで、褐色の固体ａ（４．５ｇ）を得た。

工程２：１－（５－エチニルピリジン－３－イル）－４－メチルピペラジンｂの合成
１－メチル－４－（５－（２－（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン－３－イル）ピペラジンａ（４ｇ、１当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（４ｇ、２当量）及びメタノール（２０ｍＬ）を室温で０．５時間撹拌した。その後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加して、混合物を希釈した。得られた混合物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで、黒色の油ｂ（２．４ｇ）を得た。

工程３：２－アジド－１－メチル－４－ニトロベンゼンｃの合成
２－メチル－５－ニトロアニリン（５ｇ、１当量）をＨＣｌ（６．０ｍｏｌ／Ｌ、４．８当量）に溶解した。ＮａＮＯ_２（２．３ｇ、１当量）の水溶液、次いでＮａＮ_３（２．６ｇ、１．２当量）の水溶液を０℃で滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、水（２００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させることで、黄色の固体ｃ（５．３ｇ）を得た。

工程４：１－メチル－４－（５－（１－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジンｄの合成
１－（５－エチニルピリジン－３－イル）－４－メチルピペラジンｂ（２ｇ、１当量）、２－アジド－１－メチル－４－ニトロベンゼンｃ（１．８ｇ、１当量）、アスコルビン酸ナトリウム（０．４ｇ、０．２当量）、ＣｕＳＯ_４（０．１６ｇ、０．１当量）及びｔｅｒｔ－ブタノール／水（１：１、３０ｍＬ）を９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を冷却し、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーに供することで、黄色の固体ｄ（３．１ｇ）を得た。

化合物１８の合成は、実施例１に記載される最後の２工程と同様の工程を用いることによって行った。精密質量（計算値）：５２２．２１；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２３．２１。

実施例１９
Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド１９

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物１９を合成した。精密質量（計算値）：５２２．２１；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２３．２１。

実施例２０
Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド２０

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物２０を合成した。精密質量（計算値）：５２２．２１；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２３．２１。

実施例２１
Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド２１

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物２１を合成した。精密質量（計算値）：５２２．２１；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２３．２１。

実施例２２
６－クロロ－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）ピコリンアミド２２

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物２２を合成した。精密質量（計算値）：４８８．１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８９．１８。

実施例２３
６－フルオロ－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）ピコリンアミド２３

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物２３を合成した。精密質量（計算値）：４７２．２１；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７３．２１。

実施例２４
Ｎ－（４－フルオロ－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド２４

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物２４を合成した。精密質量（計算値）：５２６．１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２７．１８。

実施例２５
Ｎ－（４－フルオロ－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド２５

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物２５を合成した。精密質量（計算値）：５２６．１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２７．１８。

実施例２６
Ｎ－（４－フルオロ－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド２６

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物２６を合成した。精密質量（計算値）：５２６．１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２７．１８。

実施例２７
Ｎ－（４－フルオロ－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド２７

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物２７を合成した。精密質量（計算値）：５２６．１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２７．１８。

実施例２８
６－クロロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）ピコリンアミド２８

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物２８を合成した。精密質量（計算値）：４９２．１５；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９３．１５。

実施例２９
６－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）ピコリンアミド２９

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物２９を合成した。精密質量（計算値）：４７６．１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７７．１８。

実施例３０
６－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）ピコリンアミド３０

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物３０を合成した。精密質量（計算値）：５０８．１２；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０９．１２。

実施例３１
６－フルオロ－Ｎ－（４－クロロ－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）ピコリンアミド３１

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物３１を合成した。精密質量（計算値）：４９２．１５；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９３．１５。

実施例３２
Ｎ－（３－（４－（５－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド３２

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物３２を合成した。精密質量（計算値）：５２０．１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２１．１８。

実施例３３
Ｎ－（３－（４－（５－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド３３

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物３３を合成した。精密質量（計算値）：５２０．１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２１．１８。

実施例３４
Ｎ－（３－（４－（５－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド３４

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物３４を合成した。精密質量（計算値）：５２０．１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２１．１８。

実施例３５
Ｎ－（３－（４－（５－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド３５

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物３５を合成した。精密質量（計算値）：５２０．１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２１．１８。

実施例３６
Ｎ－（３－（４－（５－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－６－クロロピコリンアミド３６

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物３６を合成した。精密質量（計算値）：４８６．１５；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８７．１５。

実施例３７
Ｎ－（３－（４－（５－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－６－フルオロピコリンアミド３７

実施例１に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物３７を合成した。精密質量（計算値）：４７０．１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７１．１８。

実施例３８
Ｎ－（３－（４－（５－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド３８

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物３８を合成した。精密質量（計算値）：５２１．１７；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．１７。

実施例３９
Ｎ－（３－（４－（５－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド３９

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物３９を合成した。精密質量（計算値）：５２１．１７；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．１７。

実施例４０
Ｎ－（３－（４－（５－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド４０

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物４０を合成した。精密質量（計算値）：５２１．１７；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．１７。

実施例４１
Ｎ－（３－（４－（５－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド４１

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物４１を合成した。精密質量（計算値）：５２１．１７；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．１７。

実施例４２
Ｎ－（３－（４－（５－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－４－クロロピコリンアミド４２

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物４２を合成した。精密質量（計算値）：４８７．１５；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８８．１５。

実施例４３
Ｎ－（３－（４－（５－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－４－フルオロピコリンアミド４３

実施例１８に記載される工程と同様の工程を用いることによって化合物４３を合成した。精密質量（計算値）：４７１．１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７２．１８。

実施例４４：癌細胞の成長に対する新規のキナーゼ阻害剤の効果
本実施例においては、マウス一次Ｂ細胞ＢａＦ３（米国のATCCから購入）を使用した。さらに、本実施例においては、マウスＢａＦ３－ｔｅｌ－ＰＤＧＦＲα（ＰＤＧＦＲαキナーゼを安定発現する）、マウスＢａＦ３－ｔｅｌ－ＰＤＧＦＲβ（ＰＤＧＦＲβキナーゼを安定発現する）、ＢａＦ３－Ｐ２１０（ＡＢＬキナーゼを安定発現する）、ＢａＦ３－Ｐ２１０－Ｔ３１５Ｉ（ＡＢＬ－Ｔ３１５Ｉキナーゼを安定発現する）、ＢａＦ３－ＦＬ－ＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ（ＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅキナーゼを安定発現する）、ＢａＦ３－ＴＥＬ－ｃＫＩＴ（ｃＫＩＴキナーゼを安定発現する）、ＢａＦ３－ＴＥＬ－ＶＥＧＦＲ２（ＶＥＧＦＲ２キナーゼを安定発現する）、ＢａＦ３－ＴＥＬ－ＦＧＦＲ２（ＦＧＦＲ２キナーゼを安定発現する）も使用した。上述の細胞系列（cell trains）は全て、当研究室において以下のような方法によって構築した。ヒトＢＣＲ－ＡＢＬ（Ｐ２１０又はＰ２１０／Ｔ３１５Ｉ突然変異）、完全長ＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ、ｃＫＩＴ、ＶＥＧＦＲ２、ＦＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβキナーゼ領域の配列をＰＣＲによってそれぞれ増幅し、Ｎ末端ＴＥＬフラグメント及び／又はＮＰＭフラグメント及び／又はＴＰＲフラグメントを有するＭＳＣＶ－Ｐｕｒｏベクター（Clontechから購入）にそれぞれ挿入し、レトロウイルス法によってマウスＢａＦ３細胞に安定的に移入し、成長因子ＩＬ－３を除去した。最後に、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβに依存するタンパク質が移入された細胞株を得た。

本実施例においては、異なる濃度（０．０００５０８μＭ、０．００１５２μＭ、０．００４５７μＭ、０．０１３７μＭ、０．０４１１μＭ、０．１２３μＭ、０．３７０μＭ、１．１１μＭ、３．３３μＭ、１０μＭ）の試験化合物の溶液を上記の細胞に添加した。細胞を７２時間インキュベートした。インキュベートした細胞を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（米国のPromegaから購入）によって検出し（Ｃｅｌｌ Ｔｉｅｒ－Ｇｌｏを用いる場合、細胞生存性は、発光値を測定することによって計算されるが、発光値は、生存細胞の数と正の関連を示すＡＴＰの量に比例するため、細胞生存性は、ＡＴＰの量を検出することによって得ることができる）、マイクロプレートリーダーを用いて生存細胞の数を定量化した。それぞれの細胞株の増殖に対するそれぞれの化合物及び対照化合物の半阻害濃度ＧＩ_５０を計算した（結果を表１及び表２に示す）。結果から、試験した化合物がＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβの各々に対して非常に強い阻害効果を有し、化合物１がＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ、ＡＢＬ、ＡＢＬ－Ｔ３１５Ｉ、ｃＫＩＴ、ＶＥＧＦＲ２、ＦＧＦＲ２等の他のキナーゼ標的に対して阻害効果を有しないか、又は比較的弱い阻害効果を有することが示される。

実施例４５：ヒト慢性好酸球性白血病細胞ＥＯＬ－１（ＰＤＧＦＲαを発現する）のマウスモデルにおける化合物１の実験結果
１）４週齢～６週齢のＢａｌｂ／ｃ雌性マウスをShanghai SLAC Laboratory Animal Co., Ltd.から購入し、ＳＰＦ研究室において飼育し、飲料水及び敷料をどちらもオートクレーブ処理によって滅菌し、マウスに関する全ての操作を無菌条件下で行った。
２）０日目に、１×１０^７個のヒト慢性好酸球性白血病細胞ＥＯＬ－１（ＰＤＧＦＲαを発現する）（ATCCから購入）を各々のマウスの左脇腹に皮下注射した。
３）１５日目に、マウスを１群当たり５匹のマウスで４つの群に無作為に分け、それぞれ１４日間投与を行った。群１のマウスにはメチルセルロースビヒクル（Sangonから購入）を腹腔内投与し、群２及び群３のマウスには、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ（マウス重量）及び５ｍｇ／ｋｇ（マウス重量）の用量の化合物１を投与し、群４のマウスには２５ｍｇ／ｋｇの用量のイマチニブ（MCE, Shanghaiから購入）を投与した。
４）１５日目から、皮下腫瘍の長さ／幅をノギスによって毎日測定し、マウスの体重を毎日記録して、マウスの体重に対する化合物１の影響を決定した。
５）２９日目に、マウスを二酸化炭素で屠殺し、皮下腫瘍を摘出し、比較のために秤量した。
６）１５日間～２９日間の皮下腫瘍の成長傾向を統計的に分析した。腫瘍体積を長さ×幅×幅／２ｍｍ^３として計算した。

結果を図１ａ～図１ｃに示した。図１ａには、ヒト慢性好酸球性白血病細胞ＥＯＬ－１のマウス腫瘍モデルにおける異なる処置群での経時的なマウスの平均体重の変化（図面には相対体重として示す：投与開始時のマウス重量に基づいて計算したパーセンテージ）を示した。図１ｂには、ヒト慢性好酸球性白血病細胞ＥＯＬ－１のマウス腫瘍モデルにおける異なる処置群での経時的な腫瘍の平均サイズの変化（図面には相対腫瘍サイズとして示す：投与開始時のマウスに担持された腫瘍のサイズに基づいて計算したパーセンテージ）を示した。図１ｃには、ヒト慢性好酸球性白血病細胞ＥＯＬ－１のマウス腫瘍モデルにおける投与の１４日後の異なる処置群でのマウスの平均腫瘍重量及び計算された腫瘍成長阻害率を示した。

図１ｂの実験結果から、５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１を投与した群がヒト慢性好酸球性白血病細胞ＥＯＬ－１（ＰＤＧＦＲαを発現する）のマウス腫瘍モデルにおいてマウスの腫瘍を阻害する上で優れた効果を示すことが示された。図１ｃの実験結果から、ヒト慢性好酸球性白血病細胞ＥＯＬ－１のマウスモデルにおいて投与の１４日後に、５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１を投与した群について腫瘍成長阻害率が９６％と高いことが示された（図１ｃを参照されたい）。ここで、腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ）＝（対照群における腫瘍の重量－試験群における腫瘍の重量）／対照群における腫瘍の重量である。これにより、本発明の化合物１がヒト慢性好酸球性白血病細胞ＥＯＬ－１（ＰＤＧＦＲαを発現する）の動物モデルにおいて腫瘍成長を有意に阻害し得ることが示された。さらに、図１ａの結果は、化合物１がマウスにおける腫瘍成長を効果的に阻害するだけでなく、マウスの体重に対して殆ど影響を及ぼさないことも示し、化合物１が動物への投与に適していることが示唆された。

実施例４６：肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）のラットモデルにおける化合物１の実験結果
体重１８０±２０ｇの雄性ＳＤラット１２０匹が、Qinglongshan Animal Breeding Centerによりライセンス番号ＳＣＸＫ（ＳＵ）２０１７－０００１で提供された。これらのラットに従来のペレット飼料（Jiangsu Xietong Bio. Co., Ltd.）を与え、清潔な動物飼育室において１２時間／１２時間の明／暗サイクルで飼育した。ラットには食餌及び飲料水を自由に摂取させた。温度を２０℃～２６℃に維持し、相対湿度を４０％～７０％とした。

１２０匹のＳＤラットを１群当たり５匹のラットで２４ケージに分けた。いかなる異常状況もない７日間の順応飼育後に、１１０匹のラットを誘導して肺動脈性肺高血圧症モデルを構築し、残りの１０匹のラットを正常対照に使用した。動物は、実験全体を通して動物倫理規制に厳密に従って扱った。

「Pharmaceutical experimental animal models: Fabrication and application」及びモデル動物センターのＰＡＨモデル構築の標準操作手順書に記載の方法に従い、ラットに１％モノクロタリン（ＭＣＴ、米国のSigmaから購入）の溶液を３５ｍｇ／ｋｇの用量で１回腹腔内注射した。ＭＣＴの初回注射の７日後に、ＭＣＴを２０ｍｇ／ｋｇの用量で再び注射した。正常対照群のラットには同量の水をブランク溶媒として腹腔内注射した。具体的な工程は、以下の通りであった。

各ケージ内のラットを８時間絶食させた後、各ラットの体重を量り、絶食後の基礎体重を記録した。測定された各ラットの基礎体重に基づき、各ラットの注射に必要とされるＭＣＴの量を３５ｍｇ／ｋｇのモデリング用量に従って計算した。各ラットの注射に必要とされるＭＣＴの量に基づき、１％ＭＣＴ溶液の注射用量を計算した。ラットをホルダーに固定し、計算用量の１％ＭＣＴ溶液を腹腔内注射した。ラットを注射後に通常の給餌のためにケージに戻した。

ＭＣＴ注射のそれぞれ３週間後及び４週間後に、尾動脈血を血液ガス分析のために採取した。０．５ｍＬの尾動脈血をゆっくりと抜き取り、抗凝固チューブに移し、血液ガス分析装置に装填し、血液中の酸素分圧（ｐＯ_２）、二酸化炭素分圧（ｐＣＯ_２）及び血液酸素飽和度（ＳａＯ_２）の指標を決定した。血液ガス分析装置は、標準操作手順書に従って操作した。測定結果に基づき、肺高血圧症のラットを以下の群に無作為に分けた（１群当たり１０匹のラット）：陰性対照群（すなわち、ビヒクル群）、肺高血圧症の臨床処置のための薬物である５０ｍｇ／ｋｇボセンタン（MCE, Shanghaiから購入）の群、５０ｍｇ／ｋｇイマチニブの群、４５ｍｇ／ｋｇ化合物１の群、３０ｍｇ／ｋｇ化合物１の群、及び１５ｍｇ／ｋｇ化合物１の群。各ラットに４週目の再グループ化当日から１日１回強制経口投与を行った。陰性対照群のラットには、ビヒクルとしての同量のメチルセルロースを毎日強制経口投与した。各群のラットに４週間続けて（すなわち、２８日間）強制経口投与を行った。それぞれの群の各ラットについて、状態、呼吸困難の症状の発現、活動の低下、心拍の加速等を毎日の強制経口投与の同じ時点で観察した。ラットの体重を週２回、一晩の絶食後に量った。体重測定結果に基づいて投与量を計算した。

ラットの肺動脈圧及び右心室収縮期圧の決定：実験の終了時（強制経口投与後２８日）に、ラットの体重を量り、１０％抱水クロラール（Sangonから購入）（０．３ｍＬ／１００ｇ）の腹腔内注射によって麻酔した。ラットに麻酔をかけた後、ラットの肺動脈圧及び右心室収縮期圧を測定した。測定方法は、機能実験システムの標準操作手順書に見ることができる。工程は、以下の通りであった。

３．５号臍帯静脈カテーテルをシステム圧力変換器に接続した。ヘパリンナトリウムの配合溶液（Sangonから購入）を変換器及びカテーテルに充填し、気泡を排出した。麻酔したラットを、温度調節可能な外科用解剖プレート上に置いた。プレートの温度を約３７℃に維持されるように調節した。ラットを仰臥位に固定した。頸部皮膚を鎖骨端までハサミで切り、続いて皮下組織及び筋肉を鈍的剥離して、右外頸静脈を露出させた。表面の脂肪組織を眼科用外科ハサミで除去した。外頸静脈の遠位端（telecentric end）を外科用糸で結紮し、保存のために近位端を緩く結んでおいた。外頸静脈を眼科用ピンセットで静かに持ち上げ、眼科用ハサミで「Ｖ字」に切り開いた。カテーテルを素早く挿入し、出血を防ぐために近位端の緩い結び目を僅かに締めた。カテーテルの前部を約１ｃｍ～１．５ｃｍのところで左に曲げたままにし、ラットの腋窩静脈を避けてカテーテルを２ｃｍの位置まで更に挿入し、右心耳に近づけた。この時点で、右心耳を避けてカテーテルを時計回りに１００°～１８０°静かに回転させた。約３ｃｍのところで、カテーテルの端が右心房に入り、更に挿入すると、約４ｃｍ～４．５ｃｍのところで房室口に到達した。この時点で、カテーテルを反時計回りに９０°～１８０°静かに回転させて房室口に引っ掛け、右心室に入れ、同時に比較的大きな振幅の右心室波が観察された。カテーテルを更に前方へゆっくりと挿入すると、約５ｃｍのところで肺動脈に入った。

測定の要点：カテーテルを挿入すると１ｃｍ～２ｃｍのところで上大静脈に到達し、２ｃｍ～３ｃｍのところで右心房に到達し、約４ｃｍのところで右心室に入り、約５ｃｍのところで肺動脈に入った。右心房圧はゼロに近く、肺動脈圧は最も高かった。

肺動脈測定後にラットの腹腔を切開し、腹部大動脈を慎重に分離した。ヘパリンナトリウム溶液を入れた（infiltrated）５ｍｌシリンジを用いて腹部大動脈の近位端に向けて針を挿入することで、３ｍＬの血液を大動脈からゆっくりと抜き取った。血液を抗凝固チューブに移し、血液ガス分析装置に装填し、血液中の酸素分圧（ｐＯ_２）、二酸化炭素分圧（ｐＣＯ_２）及び血液酸素飽和度（ＳａＯ_２）の指標を決定した。

実験の終了時にラットを屠殺し、心臓を摘出した。右心室（ＲＶ）並びに左心室及び中隔（ＬＶ＋Ｓ）をそれぞれ分離し、生理食塩水で洗浄し、濾紙によって水分を取った。ＲＶ及びＬＶ＋Ｓをそれぞれ秤量した。以下の式によって得られる右心室指標（ＲＶＩ）を右心肥大の評価指標として用いた：ＲＶＩ＝ＲＶ／（ＬＶ＋Ｓ）。

結果を図２ａ及び図２ｂに示した。図２ａには、ラット肺高血圧症モデルにおける異なる処置群での経時的なラットの生存率の変化（図面には相対生存率として示す：実験開始時のラットの数に基づいて計算したパーセンテージ）を示し、図２ｂには、ラット肺高血圧症モデルにおける異なる処置群での右心室収縮期圧を示した。

それぞれの群の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）の有意差分析から分かるように、正常群と比較して、ビヒクル群に極めて有意な差が見られた（ｐ＜０．００１）。ｍＰＡＰが最も低いイマチニブ群（ｎ＝１０、２７．２７＋２．０２）は、正常群（ｎ＝１０、１８．３３＋０．２３）の約１．５倍であった。ビヒクル群と比較して、陽性薬の２つの群、４５ｍｇ／ｋｇ化合物１の群、３０ｍｇ／ｋｇ化合物１の群、及び１５ｍｇ／ｋｇ化合物１の群の各々に極めて有意な差が見られた（ｐ＜０．００１）。４５ｍｇ／ｋｇ化合物１の高用量群及び３０ｍｇ／ｋｇ化合物１の中用量群は、ボセンタン群及びイマチニブ群の各々と比較して有意差を示さず、他の各群と比較して極めて有意な差を示した（ｐ＜０．００１）。

それぞれの群の右心室収縮期圧（ＲＶＳＰ）の有意差分析から分かるように、正常群と比較して、ビヒクル群に極めて有意な差が見られた（ｐ＜０．００１）。ＲＶＳＰが最も低いイマチニブ群（ｎ＝１０、４０．８４＋１．４９）は、正常群（ｎ＝１０、２２．４４＋１．０９）の約１．８倍であった。陽性薬の２つの群、４５ｍｇ／ｋｇ化合物１の高用量群及び３０ｍｇ／ｋｇ化合物１の中用量群の各々に、ビヒクル群と比較して極めて有意な差が見られた（Ｐ＜０．００１）。４５ｍｇ／ｋｇ化合物１の高用量群及び３０ｍｇ／ｋｇ化合物１の中用量群は、イマチニブ群及びボセンタン群の各々と比較して有意差を示さず、他の各群と比較して極めて有意な差を示した（ｐ＜０．００１）。

肺毛細血管の酸素摂取量を反映する動脈血酸素分圧（ｐＯ_２）は、呼吸状態を反映する指標であり、身体が低酸素状態であるかについての最も高感度の指標である。正常条件下でのｐＯ_２は、８０ｍｍＨｇ～１１０ｍｍＨｇである。８０ｍｍＨｇ未満のｐＯ_２は、身体が低酸素状態であることを反映する。動脈血の二酸化炭素分圧は、呼吸の酸塩基平衡状態を反映する重要な指標であり、正常条件下では３５ｍｍＨｇ～４５ｍｍＨｇである。肺機能異常及び換気不足の場合、呼吸性アシドーシスである、過度に低いＣＯ_２排出等の理由からＣＯ_２分圧が上昇する。酸素の結合に利用可能なヘモグロビン（Ｈｂ）の総能力に基づく酸素ヘモグロビン（ＨｂＯ_２）の能力のパーセンテージを反映する指標である血液酸素飽和度ＳａＯ_２は、呼吸循環の重要な生理学的パラメーターである。肺機能に病的変化が生じる場合、低酸素症が起こり、血液酸素飽和度が低下する。正常条件下では、ＳａＯ_２≧９０％である。

投与による介入後に酸素分圧、二酸化炭素分圧及び血液酸素飽和度は、各群において様々な程度に変化した。酸素分圧のデータ分析から、ビヒクル群と比較して、陽性薬の群及び化合物１の高用量群に極めて有意な差が見られ（Ｐ＜０．００１）、化合物１の中用量群に極めて有意な差が見られる（Ｐ＜０．０１）ことが示された。各群のラットの比較により、一部の群のラットの酸素分圧が正常対照群の範囲内であることが示され、薬物処置が酸素分圧の維持及び回復において或る特定の役割を果たすことが示された。

それぞれの群の二酸化炭素分圧のデータ分析から、ビヒクル群と比較して、陽性薬の群及び化合物１の高用量群に極めて有意な差が見られ（Ｐ＜０．００１）、化合物１の中用量群に極めて有意な差が見られる（Ｐ＜０．０１）ことが示された。各群のラットの比較により、一部の群の二酸化炭素分圧が正常対照群の範囲内であることが示され、薬物処置が肺高血圧症のラットにおける肺換気の回復において或る特定の役割を果たすことが示された。

それぞれの群の血液酸素飽和度のデータ分析から、ビヒクル群と比較して、陽性薬の群及び化合物１の高用量群に有意差が見られる（ｐ＜０．０５）ことが示された。各群のラットの比較により、一部の群の血液酸素飽和度が正常対照群の範囲内であることが示された。

ＲＶＩは、ラットにおける右心室肥大の指標測定を指す。測定結果から、投与による介入後に各群の右心室肥大指標が様々な程度に変化し、ボセンタン群のＲＶＩが陰性対照群のＲＶＩと比較して１５．７％低下し、イマチニブ群のＲＶＩが陰性対照群のＲＶＩと比較して１７．８％低下し、４５ｍｇ／ｋｇ化合物１の高用量群のＲＶＩが陰性対照群と比較して２９．６％低下し、３０ｍｇ／ｋｇ化合物１の中用量群のＲＶ１が陰性対照群と比較して９．４％低下し、１５ｍｇ／ｋｇ化合物１の低用量群のＲＶＩが陰性対照群と比較して５．５％低下することが示された。

それぞれの群のＲＶＩの有意差分析から、正常群と比較して、ビヒクル群に極めて有意な差が見られた（ｐ＜０．００１）ことが示された。ＲＶＩが最も低いイマチニブ群（ｎ＝１０、０．４０３＋０．０１６）は、正常群（ｎ＝１０、０．２７９＋０．１６）の約１．４倍であった。陽性薬の２つの群及び４５ｍｇ／ｋｇ化合物１の高用量群の各々に、ビヒクル群と比較して極めて有意な差が見られた（Ｐ＜０．００１）。４５ｍｇ／ｋｇ化合物１の高用量群は、イマチニブ群及びボセンタン群の各々と比較して有意差を示さず、他の各群と比較して極めて有意な差を示した（ｐ＜０．００１）。

本発明は、ＰＤＧＦＲキナーゼの活性の阻害及びＰＤＧＦＲキナーゼの活性の阻害に関連する疾患、障害又は病態の処置に有用な選択的ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤を提供する。したがって、この阻害剤は対応する薬剤に調製することができ、産業上の利用可能性を有する。

本発明を本明細書で詳細に説明してきたが、本発明はそれに限定されるものではなく、当業者であれば、本発明の原理に基づいて変更を加えることができ、したがって、本発明の原理に従うあらゆる変更は、本発明の保護範囲内であると理解されるべきである。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （式中、
   Ａ環は、ピリジン環であり、
   Ｚは、ＣＨであり、
   Ｒ_１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルＣ_１～６アルコキシ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロスピロシクロアルキル、ヘテロスピロシクロアルキルアミノ、Ｃ_３～６シクロアルキルＣ_１～６アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキルオキシからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、酸素及び／又は窒素原子（複数の場合もある）を含有する４員～８員のヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキル中の窒素原子は、Ｃ_１～６アルキルで任意に置換され、
   Ｒ_２は、ハロゲン及びＣ_１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
   Ｒ_３は、Ｃ_１～６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤。
2. 前記Ａ環が、
   

   

   からなる群から選択され、
   Ｒ_２が、フッ素、塩素及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１に記載のＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤。
3. Ｒ_３が、メチル、フッ素及び塩素からなる群から選択される、請求項１に記載のＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤。
4. 式（Ｉａ）：
   

   

   （式中、
   Ｒ_１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルＣ_１～６アルコキシ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロスピロシクロアルキル、ヘテロスピロシクロアルキルアミノ、Ｃ_３～６シクロアルキルＣ_１～６アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキルオキシからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、酸素及び／又は窒素原子（複数の場合もある）を含有する４員～６員のヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキル中の窒素原子は、Ｃ_１～６アルキルで任意に置換され、
   Ｘ及びＹの一方がＣＨであり、かつ他方がＮである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、請求項１に記載のＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤。
5. Ｒ_１の置換基が、ピリジン環のＮ原子のパラ位又はメタ位にある炭素上で置換される、請求項１～４のいずれか一項に記載のＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤。
6. 前記ヘテロシクロアルキルが、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル及びアゼチジニルからなる群から選択され、前記ヘテロスピロシクロアルキルが、酸素及び／又は窒素ヘテロ原子（複数の場合もある）を含有する６員～１０員のスピロシクロアルキル基から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載のＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤。
7. Ｒ_１が、Ｃ_１～６アルキルピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルＣ_１～６アルコキシ、オキセタニルオキシ、モルホリノＣ_１～６アルコキシ、テトラヒドロフラニルＣ_１～６アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキルＣ_１～６アルコキシ及びオキサ－アザ－スピロヘプチルからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載のＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤。
8. Ｒ_１が、Ｎ－メチルピペラジン－１－イル、Ｎ－モルホリニル、テトラヒドロピラン－４－イルメトキシ、オキセタン－３－イルオキシ、２－モルホリノエトキシ、テトラヒドロフラン－２－イルメトキシ、シクロペンチルメトキシ及び２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イルからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載のＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤。
9. 以下からなる群から選択される化合物である、請求項１～４のいずれか一項に記載のＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤：
   

   
10. 請求項１～９のいずれか一項に記載のＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、任意に他の治療剤とを含む、医薬組成物。
11. ＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβの活性の阻害に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載のＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤。
12. ＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβの活性によって調節される若しくは影響を受ける、又はそれに関与する疾患、障害又は病態の処置、予防又は改善に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載のＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤。
13. 前記疾患、障害、又は病態が、肺高血圧症、固形腫瘍、肉腫、消化管間質腫瘍、結腸直腸癌、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、甲状腺癌、全身性肥満細胞症、好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、線維症、エリテマトーデス、移植片対宿主病、神経線維腫症、肺高血圧症、アルツハイマー病、セミノーマ、未分化胚細胞腫、肥満細胞腫、肺癌、気管支癌、精巣上皮内腫瘍、黒色腫、乳癌、神経芽細胞腫、甲状腺乳頭癌／甲状腺濾胞癌、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、２型多発性内分泌腫瘍、褐色細胞腫、甲状腺癌、副甲状腺過形成／腺腫、結腸癌、結腸直腸腺腫、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、脳腫瘍、悪性神経膠腫、膵臓癌、悪性胸膜中皮腫、血管芽細胞腫、血管腫、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、胃癌、直腸癌、膣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、頭頸部腫瘍、新生物、又はそれらの組合せからなる群から選択される増殖性疾患である、請求項１２に記載の使用のためのＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤。
14. 前記疾患、障害、又は病態が、関節炎、リウマチ性関節症、骨関節炎、ループス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン－バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、外陰部痛、又はそれらの組合せからなる群から選択される自己免疫疾患である、請求項１２に記載の使用のためのＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤。
15. 前記疾患、障害、又は病態が、肺高血圧症、慢性好酸球性白血病、又はそれらの組合せである、請求項１２に記載の使用のためのＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤。

Images