KR20220054848A - 피라졸 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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시 샹 리
아오 리 왕
펑 밍 쩌우
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칭 왕 류
쥐안 류
장 옌 차오
원 량 왕
솽 치
원 차오 왕
베이 레이 왕
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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭인 신규한 PDGFR 키나제 억제제가 제공된다. PDGFR 키나제 활성과 관련된 병태를 예방 또는 치료하기 위한 방법 및 화학식 I의 화합물의 용도, 특히 PDGFRα 및/또는 PDGFRβ 키나제 활성과 관련된 병태를 예방 또는 치료하기 위한 방법 및 용도가 추가로 제공된다.
[화학식 I]

Description

피라졸 유도체 및 이의 용도
본 특허출원은, 선택적 PDGFR 키나제 억제제로서의 화합물, 그리고 상기 화합물로 PDGFR 키나제의 활성을 억제하기 위한 그리고 PDGFR 키나제 활성의 억제와 관련된 질환을 치료하기 위한 방법 및 용도에 관한 것이다.
혈소판 유래 성장 인자(PDGF)는 거의 모든 간엽계 유래 세포에 대해 효과적인 미토겐군이다. A, B, C 및 D의 4가지 PDGF 이소형이 있으며, 이들은 PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC 및 PDGF-DD의 5가지 상이한 디설파이드-연결 이량체 단백질을 형성한다. 이러한 성장 인자는 PDGF 수용체 α(PDGFRα) 및 PDGF 수용체 β(PDGFRβ)의 2개의 구조적으로 관련된 티로신 키나제 수용체를 통해 성장 인자의 세포 효과를 발휘한다(Sandy, J. R. (1998) Br. J. Orthod. 25: 269-74; Betsholtz, C., et al., (2001) BioEssays 23: 494-507).
PDGFRα는 이의 구조가 PDGFRβ와 유사하며 이종이량체 및 동종이량체를 형성할 수 있다. PDGF-BB 및 PDGF-DD는 ββ 동종이량체의 1차 활성제이다. PDGF-AA는 αα 수용체 이량체만 활성화하는 반면, PDGF-AB, PDGF-BB 및 PDGF-CC는 αα 및 αβ 수용체 이량체 둘 다를 활성화한다. 이량체 리간드 분자는 2개의 수용체 단백질에 동시에 결합하여, 수용체의 이량체화, 수용체 세포질 도메인에서 특정 잔기의 자가인산화, 및 세포 신호전달을 유도한다.
폐 혈관구조의 구조적 리모델링은 만성 저산소성 폐 고혈압(
Figure pct00001
)의 병리학적 기초이며, 이는 주로 혈관 중간막의 평활근 세포의 증식 및 이동에 의해 나타난다. 평활근 세포의 증식은 다양한 성장 인자, 특히 혈소판 유래 성장 인자의 영향에 따른다. 성장 인자는, 성장 인자 수용체에 결합하고 인산화를 위해 수용체에서 티로신 단백질 키나제(TPK)를 활성화함으로써 세포의 증식을 조절하는 기능을 한다. 쉐어물리(Schermuly) 등은 2005년 JCI에서 PDGFR 억제제인 이마티닙이 폐 고혈압(
Figure pct00002
)의 증상을 유의하게 개선할 수 있다고 보고했다(Schermuly, R.T., et al. 2005. Reversal of experimental pulmonary hypertension by PDGF inhibition. J. Clin. Invest. 115:2811-2821. doi:10.1172/JCI24838.). 저자들은 또한 폐 이식을 받는 폐 고혈압(
Figure pct00003
) 환자의 폐 조직을 조사하여 폐 고혈압(
Figure pct00004
) 환자에서 PDGF 발현 수준이 유의하게 증가된 것을 관찰했다. 저자들은 PDGFR 억제제가 임상적으로 폐 고혈압(
Figure pct00005
)에 대한 새로운 치료법이 될 수 있는 것으로 생각했다.
또한, 만성 호산구성 백혈병(CEL)은 일종의 과호산구증가증 증후군(HES)이다. 만성 호산구성 백혈병은 호산구성 과립구 수준이 지속적으로 증가되고 다발성 장기 손상을 동반하는 희귀하고 설명할 수 없는 혈액 체계의 질환이다. 2001년, 쉘러(Schaller) 등은 이마티닙 메실레이트(상품명: Gleevec, ABL, KIT 및 PDGFR 티로신 키나제의 소분자 억제제)가 HES 환자 1례의 치료에서 상당한 효능을 가져, HES가 ABL, KIT, PDGFR 또는 기타 알려지지 않은 표적 유전자의 고유한 활성화를 가질 수 있는 것으로 처음 보고하였다(Schaller, J. L., & Burkland, G. A. (2001). Case report: rapid and complete control of idiopathic hypereosinophilia with imatinib mesylate. MedGenMed., 3(5), 9). 2003년, 쿨스(Cools) 등은 HES 환자의 FIP1L1-PDGFRα 융합 유전자 및 시험관내에서 배양된 EOL-1 세포(만성 호산구성 백혈병 세포주)를 검출했으며, 이는 HES 치료를 위한 Gleevec의 분자 표적을 식별하여 HES의 진단 및 치료를 위한 강력한 분자 마커를 제공할 뿐만 아니라, 분자 수준에서 HES가 본질적으로 조혈계의 악성 클론성 질환이라는 것도 밝혀냈다(Cools J., DeAngelo D.J., Gotlib J., A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N. Engl. J. Med. 2003, 348(13): 1201-14). 쿨스 등의 연구는 전사 5의 활성제(STAT5)가 FIP1L1-PDGFRα 융합 유전자 효과의 다운스트림 표적이며, STAT5의 활성화가 호산구성 과립구의 증식에 기여한다는 것을 입증했다.
PDGFRα 및 PDGFRβ 둘 다에 대해 현재 보고된 선택적 억제제의 예는 CP-673451(CAS 번호: 343787-29-1; 분자량: 417.5) 및 이마티닙(CAS 번호: 152459-95-5, 분자량: 493.60)을 포함하지만, 이들 각각은 선택성이 충분하지 않다. PDGFRα 및 PDGFRβ에 대한 억제 효과 이외에, cKIT, BCR-ABL 등에 대한 억제 효과도 나타낸다. 따라서, 정확한 표적된 요법을 위한 연구 기반을 제공하기 위해 선택적 PDGFR 억제제의 제공이 필요하다.
본 발명자들은 실험을 통해 선택적 PDGFR 억제제를 발견했으며, 이는 마우스 EOL-1 세포 종양 이식 모델에서 종양 성장을 유의하게 억제할 수 있고, 래트의 생존율을 개선할 수도 있고, 래트 폐 고혈압(
Figure pct00006
) 모델에서 폐 고혈압(
Figure pct00007
)의 병태도 경감시킬 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭인 선택적 PDGFR 키나제 억제제를 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00008
상기 화학식 I에서,
A 환은 피리딘 환이고;
Z는 N 및 CH로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R1은 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬 C1-6 알콕시, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로스피로사이클로알킬, 헤테로스피로사이클로알킬아미노, C3-6 사이클로알킬 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬옥시로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 산소 및/또는 질소 원자(들)을 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬의 질소 원자는 C1-6 알킬로 임의로 치환되고;
R2는 할로겐 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 기재된 "헤테로사이클로알킬"은 산소 및/또는 질소 원자(들)를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 예를 들면 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 아제티디닐 등이고, 상기 헤테로사이클로알킬 그룹의 질소 원자는 C1-6 알킬로 임의로 치환된다. 또 다른 측면에서, 상기 기재된 "헤테로스피로사이클로알킬"은 산소 및/또는 질소 헤테로원자(들)를 함유하는 6 내지 10원 스피로사이클로알킬 그룹으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 양태에서, A 환은
Figure pct00009
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; R2는 불소, 염소 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 양태에서, R3는 메틸, 불소 및 염소로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭인 선택적 PDGFR 키나제 억제제를 제공한다.
[화학식 Ia]
Figure pct00010
상기 화학식 Ia에서,
R1은 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬 C1-6 알콕시, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로스피로사이클로알킬, 헤테로스피로사이클로알킬아미노, C3-6 사이클로알킬 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬옥시로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 산소 및/또는 질소 원자(들)를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬의 질소 원자는 C1-6 알킬로 임의로 치환되고;
X 및 Y 중 하나는 CH이고, 다른 하나는 N이다.
상기 양태에서, "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로스피로사이클로알킬"은 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R1은 C1-6 알킬 피페라지닐(예를 들면, N-메틸 피페라지닐, 예를 들면, 4-메틸-피페라진-1-일), 모르폴리닐(예를 들면, N-모르폴리닐), 테트라하이드로피라닐 C1-6 알콕시(예를 들면, 테트라하이드로피란-4-일 메톡시), 옥세타닐옥시(예를 들면, 옥세탄-3-일옥시), 모르폴리노 C1-6 알콕시(예를 들면, 2-모르폴리노에톡시), 테트라하이드로푸라닐 C1-6 알콕시(예를 들면, 테트라하이드로푸란-2-일 메톡시), C3-6 사이클로알킬 C1-6 알콕시(예를 들면, 사이클로펜틸 메톡시) 및 옥사-아자-스피로헵틸(예를 들면, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
R1인 치환체는 바람직하게는 피리딘 환의 N 원자의 파라 위치 또는 메타 위치의 탄소 상에서 치환되고, 보다 바람직하게는 피리딘 환의 N 원자의 메타 위치의 탄소 상에서 치환된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 상기 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 티로신 키나제(야생형 또는 다양한 돌연변이체 또는 이들의 조합)의 활성을 억제하기 위한, 그리고 티로신 키나제(야생형 또는 다양한 돌연변이체 또는 이들의 조합)의 활성에 의해 조절되거나, 상기 활성의 영향을 받거나, 상기 활성과 관련되는 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 경감하기 위한 방법 또는 상기 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공하며, 상기 티로신 키나제는 PDGFR일 수 있다.
본 발명은 또한, cKIT, BCR-ABL, FLT3 및 VEGFR2인 표적들 중 하나 이상에 비해 PDGFR에 대해 더 강한 억제 효과를 선택적으로 나타내는 티로신 키나제 억제제, 및 PDGFR을 선택적으로 억제하기 위한 방법 및 본 발명의 티로신 키나제 억제제의 용도에 관한 것이다.
도 1a는 인간 만성 호산구성 백혈병 세포 EOL-1의 마우스 종양 모델에서 화합물 1, 이마티닙 및 비히클을 사용하는 상이한 치료 그룹들에서 시간 경과에 따른 마우스의 평균 체중 변화를 나타내고;
도 1b는 인간 만성 호산구성 백혈병 세포 EOL-1의 마우스 종양 모델에서 화합물 1, 이마티닙 및 비히클을 사용하는 상이한 치료 그룹들에서 시간 경과에 따른 종양의 평균 크기의 변화를 나타내고;
도 1c는 인간 만성 호산구성 백혈병 세포 EOL-1의 마우스 종양 모델에서 화합물 1, 이마티닙 및 비히클을 사용하는 상이한 치료 그룹들에서 투여 14일 후에 종양의 평균 중량 및 계산된 마우스의 종양 억제율을 나타낸다.
도 2a는 래트 폐 고혈압(
Figure pct00011
) 모델에서 화합물 1, 이마티닙, 보센탄 및 비히클을 사용하는 상이한 치료 그룹들에서 시간 경과에 따른 래트의 생존율의 변화를 나타내고;
도 2b는 래트 폐 고혈압(
Figure pct00012
) 모델에서 화합물 1, 이마티닙, 보센탄 및 비히클을 사용하는 상이한 치료 그룹들에서 래트의 우심실 수축기 혈압을 나타낸다.
용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 청구된 주제가 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
달리 명시되지 않는 한, 당업계의 기술 내의 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학(protein chemistry), 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 본 발명에서 사용된다. 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기술되는 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의약 및 약제학 화학과 관련하여 사용되는 명명법, 및 이들의 실험실 절차 및 기술은 당업계에 공지된 것들이다. 상기 기술 및 절차는 일반적으로 당업계에 널리 공지된 통상적인 방법으로 수행될 수 있으며, 본원 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기술되어 있다.
용어 "알킬"은 지방족 탄화수소 그룹을 나타내며, 분지형 또는 선형 알킬 그룹일 수 있다. 구조에 따라 알킬 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알킬렌 그룹)일 수 있다. 본 발명에서, 알킬 그룹은 바람직하게는 탄소수 1 내지 8, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6이고, 보다 더 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 "저급 알킬"이다. 일반적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에서 언급된 "알킬"은 존재할 수 있는 알킬의 모든 구성 및 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 예를 들면, 본원에서 언급되는 "프로필"은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함한다. "부틸"은 n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. "펜틸"은 n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, tert-펜틸, 펜트-3-일 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 -O-알킬 그룹을 나타낸다. 일반적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 및 수소만을 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 나타낸다. 사이클로알킬 그룹은 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 그룹을 포함한다. 구조에 따라, 사이클로알킬 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(예를 들면, 사이클로알킬렌 그룹)일 수 있다. 본 발명에서, 사이클로알킬 그룹은 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 "저급 사이클로알킬"이다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 디아만타닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 환을 형성하는 하나 이상의 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자인 비방향족 환을 나타낸다. 헤테로사이클로알킬 환은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 이상의 원자로 형성되는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환일 수 있다. 헤테로사이클로알킬 환은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 예는 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드, 사이클릭 카바메이트, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 옥세탄, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 하이단토인, 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피롤리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티올란을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 구조에 따라, 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 헤테로사이클로알킬렌 그룹)일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "스피로사이클로알킬"은 2개의 개별 환들이 1개의 탄소 원자를 공유하는 6 내지 10원 폴리사이클릭 지방족 하이드로카빌 그룹을 나타낸다. 용어 "헤테로스피로사이클로알킬"은 환을 형성하는 하나 이상의 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자인 스피로사이클로알킬을 나타낸다.
용어 "임의로"는 이후에 설명되는 하나 이상의 이벤트가 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 발생하는 이벤트 및 발생하지 않는 이벤트 둘 다를 포함한다. 용어 "임의로 치환되는" 또는 "치환되는"은 언급된 그룹이, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 아미드, 니트로, 할로알킬, 아미노, 메틸 설포닐, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 헤테로아릴 알킬, 헤테로사이클로알킬 알킬, 아미노아실, 아미노 보호 그룹 등으로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가의 그룹(들)으로 치환될 수 있음을 의미한다. 이들 중 아미노 보호 그룹은 바람직하게는 피발로일, tert-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 벤질, p-메톡시벤질, 알릴옥시카보닐 및 트리플루오로아세틸 등으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "티로신 단백질 키나제(TPK)"는 ATP로부터 단백질 상의 티로신 잔기로의 γ-포스페이트의 전달을 촉매하고, 다양한 단백질 기질의 티로신 잔기의 인산화를 촉매할 수 있어 세포의 성장, 증식 및 분화에 중요한 영향을 미칠 수 있는 키나제군을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "억제하다", "억제성" 또는 키나제와 관련하여 사용되는 "억제제"는 포스포트랜스퍼라제 활성의 억제를 나타낸다.
본원에 개시된 화합물의 "대사물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 상기 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 상기 화합물의 생물학적 활성 유도체를 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "대사"는 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 과정들(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매되는 반응, 예를 들면 산화 반응을 포함하지만 이에 제한되지 않음)의 합(sum)을 나타낸다. 따라서, 효소는 화합물에 특정 구조적 변화를 제공할 수 있다. 예를 들면, 시토크롬 P450은 다양한 산화환원 반응을 촉매하는 반면, 디포스페이트 글루쿠로닐 트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자의 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카복실산, 아민 및 유리 머캅토 그룹으로의 전달을 촉매한다. 대사에 대한 추가의 정보는 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]으로부터 얻을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 대사물은, 화합물을 숙주에 투여하고 상기 숙주로부터의 조직 샘플을 분석함으로써 또는 간세포를 화합물과 함께 시험관내에서 항온배양하고 생성된 화합물을 분석함으로써 식별할 수 있다. 두 방법 모두 당업계에 널리 공지되어 있다. 일부 양태에서, 화합물의 대사물은 산화 과정에 의해 형성되고 각각의 하이드록시-함유 화합물에 대응된다. 일부 양태에서, 화합물은 약리학적 활성 대사물로 대사된다. 본원에서 사용되는 용어 "조절하다"는, 단지 예로서, 표적의 활성을 향상시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 또는 표적의 활성을 연장하기 위함을 포함하여, 표적의 활성을 변경하기 위해 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호 작용하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "표적 단백질"은 선택적 결합 화합물에 의해 결합될 수 있는 단백질 분자 또는 단백질의 일부를 나타낸다. 특정 양태에서, 표적 단백질은 티로신 키나제 PDGFR(이의 야생형 또는 다양한 돌연변이체 또는 이들의 조합을 포함)이다.
본원에서 사용되는 GI50은 세포의 50% 성장 억제에 필요한 약물 농도, 즉, 50%의 세포(예를 들면, 암세포)의 성장이 약물에 의해 억제 또는 제어될 수 있는 약물 농도를 의미한다.
본원에서 사용되는 IC50은 이러한 반응을 계측하는 검정에서 최대 반응의 50% 억제를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 나타낸다.
본 발명의 신규한 키나제 억제제
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭인 선택적 PDGFR 키나제 억제제를 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00013
상기 화학식 I에서,
A 환은 피리딘 환이고;
Z는 N 및 CH로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R1은 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬 C1-6 알콕시, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로스피로사이클로알킬, 헤테로스피로사이클로알킬아미노, C3-6 사이클로알킬 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬옥시로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 산소 및/또는 질소 원자(들)을 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬의 질소 원자는 C1-6 알킬로 임의로 치환되고;
R2는 할로겐 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, A 환은
Figure pct00014
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; R2는 불소, 염소 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
다르게는 바람직하게는, R3는 메틸, 불소 및 염소로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭인 선택적 PDGFR 키나제 억제제를 제공한다.
[화학식 Ia]
Figure pct00015
상기 화학식 Ia에서,
R1은 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬 C1-6 알콕시, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로스피로사이클로알킬, 헤테로스피로사이클로알킬아미노, C3-6 사이클로알킬 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬옥시로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-6 알킬로 임의로 치환되고;
X 및 Y 중 하나는 CH이고, 다른 하나는 N이다.
바람직한 양태에서, 상기 기재된 "헤테로사이클로알킬"은 산소 및/또는 질소 원자(들)를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 예를 들면 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 아제티디닐 등이고, 상기 헤테로사이클로알킬 그룹의 질소 원자는 C1-6 알킬로 임의로 치환된다. 상기 기재된 "헤테로스피로사이클로알킬"은 바람직하게는 산소 및/또는 질소 헤테로원자(들)를 함유하는 6 내지 10원 스피로사이클로알킬 그룹이다.
바람직한 양태에서, R1은 C1-6 알킬 피페라지닐(예를 들면, N-메틸 피페라지닐, 예를 들면, 4-메틸-피페라진-1-일), 모르폴리닐(예를 들면, N-모르폴리닐), 테트라하이드로피라닐 C1-6 알콕시(예를 들면, 테트라하이드로피란-4-일 메톡시), 옥세타닐옥시(예를 들면, 옥세탄-3-일옥시), 모르폴리노 C1-6 알콕시(예를 들면, 2-모르폴리노에톡시), 테트라하이드로푸라닐 C1-6 알콕시(예를 들면, 테트라하이드로푸란-2-일 메톡시), C3-6 사이클로알킬 C1-6 알콕시(예를 들면, 사이클로펜틸 메톡시) 및 옥사-아자-스피로헵틸(예를 들면, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 양태에서, R1인 치환체는 피리딘 환의 N 원자의 파라 위치 또는 메타 위치의 탄소 상에서 치환되고, 보다 바람직하게는 피리딘 환의 N 원자의 메타 위치의 탄소 상에서 치환된다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 PDGFR 키나제 억제제는 하기 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00016
Figure pct00017
다양한 변수들에 대해 상기 그룹의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본원에 제공되는 화합물들 상의 치환체 및 치환 패턴은, 당업계에 공지된 기술 및 본원에 제시된 기술에 의해 합성될 수 있는 화학적으로 안정한 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있음이 이해된다.
본원에는 신규한 키나제 억제제가 기술되어 있다. 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 약제학적 활성 대사물 및 프로드럭도 본원에 기술되어 있다.
추가의 양태 또는 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물은, 원하는 치료 효과를 포함하여 원하는 효과를 생성하는 데 사용되는 대사물을 생성하기 위해, 이를 필요로 하는 유기체에 투여시 대사된다.
본원에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로 형성 및/또는 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 유형은, (1) 유리 염기 형태의 화합물을, 약제학적으로 허용되는 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등과 반응시켜 형성되는 산 부가 염; 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 말산, 시트르산, 석신산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 2-나프탈렌설폰산, tert-부틸아세트산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 살리실산, 하이드록시나프토산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 반응시켜 형성되는 산 부가 염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속 이온(예를 들면, 마그네슘 또는 칼슘) 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때; 또는 유기 염기 또는 무기 염기와 배위될 때 형성되는 염기 부가 염을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 허용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 상응하는 짝이온은, 이온 교환 크로마토그래피, 이온 크로마토그래피, 모세관 전기 영동, 유도 결합 플라즈마, 원자 흡수 분광법, 질량 분석법 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 방법을 사용하여 분석 및 식별될 수 있다.
염은 다음 기술들 중 적어도 하나를 사용하여 회수된다: 여과, 비-용매를 사용한 침전에 이은 여과, 용매의 증발 또는 수용액의 경우 동결 건조.
약제학적으로 허용되는 염, 다형체 및/또는 용매화물의 스크리닝 및 특성 확인은, 열 분석, X-선 회절, 분광학, 현미경 및 원소 분석을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 사용되는 다양한 분광 기술은 라만, FTIR, UVIS 및 NMR(액체 및 고체 상태)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다양한 현미경 기술은 IR 현미경 및 라만 현미경을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물
본 발명은 또한, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 약제학적 활성 대사물 또는 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 및 임의의 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
치료 과정에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 의약은 주사 투여, 경구 투여, 흡입 투여, 직장 투여 및 경피 투여 중 적어도 하나를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 다른 치료제는 면역 억제제(예를 들면, 타크롤리무스, 사이클로스포린, 라파마이신, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 마이코페놀레이트 또는 FTY720), 글루코코르티코이드(예를 들면, 프레드니손, 코르티손 아세테이트, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 플루오로하이드록시프레드니솔론, 베클로메타손, 플루오하이드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론), 비-스테로이드성 항염증제(예를 들면, 살리실레이트, 아릴알칸산, 2-아릴프로피온산, N-아릴안트라닐산, 옥시캄, 콕시브 또는 설폰아닐리드), 알레르기 백신, 항히스타민, 항류코트리엔, β-작용제, 테오필린, 항콜린제 또는 기타 선택적 키나제 억제제(예를 들면, mTOR 억제제, c-Met 억제제) 또는 her2 항체 제제로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 또한, 언급되는 다른 치료제는 라파마이신, 크리조티닙, 타목시펜, 랄록시펜, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, Herceptin™(트라스투주맙), Gleevec™(이마티닙 메실레이트), Taxol™(파클리탁셀), 사이클로포스파미드, 로바스타틴, 미노신, 시타라빈, 5-플루오로우라실(5-FU), 메토트렉세이트(MTX), Taxotere™(도세탁셀), Zoladex™(고세렐린), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포사이드, 에토포사이드, Gemzar™(젬시타빈), 에포틸론, 나벨빈, 캄토테신, 다우노니비신, 닥티노마이신, 미톡산트론, 암사크린, 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신 또는 이다루비신일 수도 있다. 다르게는, 다른 치료제는 예를 들면 시토카인, 예를 들면, G-CSF(과립구-집락 자극 인자)일 수 있지만 이로 제한되지 않는다. 다르게는, 다른 치료제는 예를 들면 CMF(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실), CAF(사이클로포스파미드, 아드리아마이신 및 5-플루오로우라실), AC(아드리아마이신 및 사이클로포스파미드), FEC(5-플루오로우라실, 에피루비신 및 사이클로포스파미드), ACT 또는 ATC(아드리아마이신, 사이클로포스파미드 및 파클리탁셀) 또는 CMFP(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 프레드니손)일 수 있지만 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 양태들에서, 환자가 본 발명에 따라 치료되는 경우, 주어지는 제제의 양은 구체적인 투여 레지멘(regimen), 질환 또는 병태의 유형 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 동일성(예를 들면, 체중)과 같은 인자들에 따라 달라질 것이지만, 예를 들면 투여되는 특정 제제, 투여 경로, 치료되는 병태 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함하여 특정 상황에 따라 당업계에 공지된 방식으로 일상적으로 측정될 수 있다. 일반적으로, 성인 인간의 치료에 사용되는 용량은 일반적으로 1일 0.02 내지 5,000mg의 범위, 예를 들면, 1일 약 1 내지 1,500mg이다. 원하는 용량은 편리하게 단일 용량으로 또는 동시에 (또는 짧은 시간 기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로, 예를 들면 1일 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 하위 용량들로 제공될 수 있다. 상기 투여량 범위가 제공되지만, 구체적인 유효량은 환자의 병태 및 의사의 판단에 따라 적절하게 조정될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
본 발명의 의약의 용도
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭, 또는 약제학적 조성물은 PDGFR 티로신 키나제(야생형 또는 다양한 돌연변이체 또는 이들의 조합), 특히 PDGFRα 및 PDGFRβ의 활성, 보다 특히 PDGFRα의 활성을 선택적으로 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭, 또는 약제학적 조성물은 PDGFR(특히 PDGFRα 및 PDGFRβ)의 활성에 의해 조절되거나, 상기 활성의 영향을 받거나 또는 상기 활성과 관련되는 하나 이상의 질환, 장애 또는 병태, 예를 들면, 폐 고혈압(
Figure pct00018
), 고형 종양(양성 또는 악성 유형 포함), 육종, 위장관 기질 종양(GIST), 결장암, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 신생물, 갑상선 암종, 전신 비만세포증, 호산구증가증 증후군, 만성 호산구성 백혈병, 섬유증, 홍반성 루푸스, 이식편 대 숙주 질환, 신경섬유종증, 폐 고혈압(
Figure pct00019
), 알츠하이머병, 정상피종, 미분화세포종, 비만 세포 종양, 폐암, 기관지 암종, 고환 상피내 신생물, 흑색종, 유방암, 신경모세포종, 유두상/여포성 갑상선 암종, 악성 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 내분비 신생물 2형, 크롬 친화성 세포종, 갑상선 암종, 부갑상선 과형성/선종, 결장암, 결장직장 선종, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 뇌종양, 악성 신경아교종, 췌장암, 악성 흉막 중피종, 혈관모세포종, 혈관종, 신장암, 간암, 부신 암종, 방광암, 위암, 직장암, 질암, 자궁경부암, 자궁내막암, 다발성 골수종, 두경부 종양 및 다른 증식성 병태 등 또는 이들의 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료, 예방 또는 경감에 유용하다. 폐 고혈압(
Figure pct00020
), 만성 호산구성 백혈병 등 또는 이들의 조합의 치료에 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭, 또는 약제학적 조성물은 관절염, 류마티스 관절염(rheumatic arthritis), 루푸스, 류마티스양 관절염(rheumatoid arthritis), 염증성 장 질환, 건선 관절염, 골관절염, 스틸병, 소아 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생 불량성 빈혈, 자가면역 간염, 복강 질환, 굿파스쳐 증후군, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 시신경염, 경피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 경피증, 외음부통 또는 이들의 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 자가면역 질환의 치료, 예방 또는 경감에 유용하다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 합성 기술을 사용하여 또는 당업계에 공지된 방법을 본원에 기재된 방법과 조합하여 사용하여 합성될 수 있다. 또한, 본원에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 당업계의 기술에 따라 달라질 수 있다. 추가의 지침으로서 다음 합성 방법을 사용할 수도 있다.
본원에 기재된 반응은 본원에 기술된 화합물을 차례로 제공하기 위해 사용될 수 있거나, 또는 본원에 기술되고/되거나 당업계에 공지된 방법에 의해 후속적으로 결합되는 구축 블록들을 합성하는 데 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 티로신 키나제 억제제 화합물의 제조방법 및 사용 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 다음 합성 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 적절한 대체 출발 물질을 사용하여 하기 기재된 것과 유사한 방법론을 사용하여 합성될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 합성될 수 있거나 상업적으로 입수될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 상이한 치환체를 갖는 다른 관련 화합물은 당업자에게 공지된 기술 및 물질을 사용하여 합성될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 일반적인 제조방법은 당업계의 공지된 반응들로부터 유도될 수 있으며, 다양한 모이어티를 본원에 제공된 분자 내에 도입하기 위해 당업자가 인식하는 적절한 시약 및 조건을 사용하여 반응을 개질할 수 있다.
반응 생성물은 원하는 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 생성물은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 사용하여 특성 확인될 수 있다.
실시예 1
N-(4-메틸-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 1의 합성
Figure pct00021
Figure pct00022
단계 1. 4-브로모-1-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-피라졸 a의 화합물의 합성:
4-브로모피라졸(5g, 1eq), 2-플루오로-1-메틸-4-니트로벤젠(5.5g, 1.05eq) 및 탄산칼륨(13.1, 3eq)의 화합물들을 DMF(50ml)에 혼합하였다. 혼합물을 질소 분위기에서 120℃에서 밤새 교반한 다음, 냉각시키고 농축시켰다. 에틸 아세테이트(200ml)를 농축물에 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 물 및 포화 염수로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 처리하여 황색 생성물 a(5.2g)를 얻었다.
단계 2. 1-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 b의 화합물의 합성:
화합물 a(5g, 1eq), 비스(피나콜레이토)디보론(5.8g, 1.3eq), 아세트산칼륨(3.5g, 2eq) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(0.72g, 0.05eq)를 1,4-디옥산(50mL)에 혼합했다. 혼합물을 질소 분위기에서 100℃에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피 처리하여 황색 생성물 b(4.0g)를 얻었다.
단계 3. 1-메틸-4-(5-(1-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)피페라진 c의 합성:
화합물 b(4.0g, 1.1eq), 1-(5-브로모피리딘-3-일)-4-메틸피페라진(2.8g, 1eq), 탄산칼륨(3.0g, 2eq) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.6g, 0.05eq)을 1,4-디옥산(40mL) 및 물(4mL)에 혼합했다. 혼합물을 질소 분위기에서 90℃에서 밤새 교반한 후, 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피 처리하여 황색 생성물 c(3.8g)를 얻었다.
단계 4. 4-메틸-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)아닐린 d의 합성:
화합물 c(2.8g, 1eq) 및 탄소상 팔라듐(0.5g)을 메탄올(30mL)에 혼합하였다. 혼합물을 수소 분위기에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 디클로로메탄(100mL)을 첨가하여 혼합물을 희석시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 농축하여 담녹색 생성물 d(2.1g)를 얻었다.
단계 5. N-(4-메틸-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 1의 화합물의 합성:
화합물 d(0.05g, 1eq), 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산(0.27g, 1eq), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 HATU(0.072g, 1.1eq) 및 디이소프로필에틸렌디아민(DIEPA)(0.22g, 1eq)을 N,N-디메틸포름아미드 DMF(2ml)에 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하여 혼합물을 희석시켰다. 혼합물을 물 및 포화 염수로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 생성물 1(0.07g)을 얻었다. 정확한 질량(계산치): 521.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.21.
실시예 2
N-(4-메틸-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 2의 합성
Figure pct00023
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 2를 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 521.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.21.
실시예 3
N-(4-메틸-3-(4-(4-((테트라하이드로피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 3의 합성
Figure pct00024
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 3을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 537.19; MS(ESI) m/z(M+1)+: 538.19.
실시예 4
N-(4-메틸-3-(4-(4-(2-모르폴리노에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 4의 합성
Figure pct00025
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 4를 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 552.20; MS(ESI) m/z(M+1)+: 553.20.
실시예 5
N-(4-메틸-3-(4-(4-(2-모르폴리노에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 5의 합성
Figure pct00026
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 5를 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 552.20; MS(ESI) m/z(M+1)+: 553.20.
실시예 6
N-(4-메틸-3-(4-(4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 6의 합성
Figure pct00027
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 6을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 495.15; MS(ESI) m/z(M+1)+: 496.15.
실시예 7
N-(4-메틸-3-(4-(5-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 7의 합성
Figure pct00028
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 7을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 495.15; MS(ESI) m/z(M+1)+: 496.15.
실시예 8
N-(4-메틸-3-(4-(4-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 8의 합성
Figure pct00029
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 8을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 523.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 524.18.
실시예 9
N-(4-메틸-3-(4-(4-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 9의 합성
Figure pct00030
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 9를 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 523.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 524.18.
실시예 10
N-(3-(4-(4-(사이클로펜틸메톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 10의 합성
Figure pct00031
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 10을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 521.20; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.20.
실시예 11
N-(3-(4-(4-(사이클로펜틸메톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 11의 합성
Figure pct00032
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 11을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 521.20; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.20.
실시예 12
N-(4-메틸-3-(4-(5-모르폴리노피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 12의 합성
Figure pct00033
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 12를 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 508.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 509.18.
실시예 13
N-(4-메틸-3-(4-(4-((테트라하이드로피란-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 13의 합성
Figure pct00034
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 13을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 537.19; MS(ESI) m/z(M+1)+: 538.19.
실시예 14
6-플루오로-N-(4-메틸-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)피콜린아미드 14
Figure pct00035
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 14를 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 471.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 472.21.
실시예 15
N-(4-메틸-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 15
Figure pct00036
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 15를 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 521.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.21.
실시예 16
N-(4-메틸-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 16
Figure pct00037
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 16을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 521.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.21.
실시예 17
6-클로로-N-(4-메틸-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)피콜린아미드 17
Figure pct00038
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 17을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 487.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 488.18.
실시예 18
(4-메틸-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 18의 합성
Figure pct00039
단계 1: 1-메틸-4-(5-(2-(트리메틸실릴)에티닐)피리딘-3-일)피페라진 a의 합성
1-(5-브로모피리딘-3-일)-4-메틸피페라진(5g, 1eq), 트리메틸실릴아세틸렌(5.7g, 3eq), Pd(PPh3)2Cl2(0.7g, 0.05eq), Et3N(5.9g, 3eq), CuI(0.18g, 0.05eq) 및 아세토니트릴(50mL)을 혼합하였다. 혼합물을 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 24시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 처리하여 갈색 고체 a(4.5g)를 얻었다.
단계 2: 1-(5-에티닐피리딘-3-일)-4-메틸피페라진 b의 합성
1-메틸-4-(5-(2-(트리메틸실릴)에티닐)피리딘-3-일)피페라진 a(4g, 1eq), K2CO3(4g, 2eq) 및 메탄올(20mL)을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트(20mL)를 첨가하여 혼합물을 희석시켰다. 생성된 혼합물을 물 및 포화 염수로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 흑색 오일 b(2.4g)를 얻었다.
단계 3: 2-아지도-1-메틸-4-니트로벤젠 c의 합성
2-메틸-5-니트로 아닐린(5g, 1eq)을 HCl(6.0mol/L, 4.8eq)에 용해시켰다. NaNO2 수용액(2.3g, 1eq)에 이어서 NaN3 수용액(2.6g, 1.2eq)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 물(200mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 건조하여 황색 고체 c(5.3g)를 얻었다.
단계 4: 1-메틸-4-(5-(1-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)피페라진 d의 합성
1-(5-에티닐피리딘-3-일)-4-메틸피페라진 b(2g, 1eq), 2-아지도-1-메틸-4-니트로벤젠 c(1.8g, 1eq), 나트륨 아스코르베이트(0.4g, 0.2eq), CuSO4(0.16g, 0.1eq) 및 tert-부탄올/물(1:1, 30mL)을 90℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피 처리하여 황색 고체 d(3.1g)를 얻었다.
실시예 1에 기재된 마지막 두 단계와 유사한 단계들을 사용하여 화합물 18의 합성이 완료되었다. 정확한 질량(계산치): 522.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 523.21.
실시예 19
N-(4-메틸-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 19
Figure pct00040
실시예 18에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 19를 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 522.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 523.21.
실시예 20
N-(4-메틸-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 20
Figure pct00041
실시예 18에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 20을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 522.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 523.21.
실시예 21
N-(4-메틸-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 21
Figure pct00042
실시예 18에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 21을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 522.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 523.21.
실시예 22
6-클로로-N-(4-메틸-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피콜린아미드 22
Figure pct00043
실시예 18에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 22를 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 488.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 489.18.
실시예 23
6-플루오로-N-(4-메틸-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피콜린아미드 23
Figure pct00044
실시예 18에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 23을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 472.21; MS(ESI) m/z(M+1)+: 473.21.
실시예 24
N-(4-플루오로-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 24
Figure pct00045
실시예 18에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 24를 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 526.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 527.18.
실시예 25
N-(4-플루오로-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 25
Figure pct00046
실시예 18에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 25를 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 526.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 527.18.
실시예 26
N-(4-플루오로-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 26
Figure pct00047
실시예 18에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 26을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 526.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 527.18.
실시예 27
N-(4-플루오로-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 27
Figure pct00048
실시예 18에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 27을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 526.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 527.18.
실시예 28
6-클로로-N-(4-플루오로-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피콜린아미드 28
Figure pct00049
실시예 18에 기술된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 28을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 492.15; MS(ESI) m/z(M+1)+: 493.15.
실시예 29
6-플루오로-N-(4-플루오로-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피콜린아미드 29
Figure pct00050
실시예 18에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 29를 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 476.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 477.18.
실시예 30
6-클로로-N-(4-클로로-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피콜린아미드 30
Figure pct00051
실시예 18에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 30을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 508.12; MS(ESI) m/z(M+1)+: 509.12.
실시예 31
6-플루오로-N-(4-클로로-3-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피콜린아미드 31
Figure pct00052
실시예 18에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 31을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 492.15; MS(ESI) m/z(M+1)+: 493.15.
실시예 32
N-(3-(4-(5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 32
Figure pct00053
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 32를 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 520.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 521.18.
실시예 33
N-(3-(4-(5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 33
Figure pct00054
실시예 1에 기술된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 33을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 520.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 521.18.
실시예 34
N-(3-(4-(5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-4-메틸페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 34
Figure pct00055
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 34를 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 520.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 521.18.
실시예 35
N-(3-(4-(5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 35
Figure pct00056
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 35를 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 520.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 521.18.
실시예 36
N-(3-(4-(5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-4-메틸페닐)-6-클로로피콜린아미드 36
Figure pct00057
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 36을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 486.15; MS(ESI) m/z(M+1)+: 487.15.
실시예 37
N-(3-(4-(5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-4-메틸페닐)-6-플루오로피콜린아미드 37
Figure pct00058
실시예 1에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 37을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 470.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 471.18.
실시예 38
N-(3-(4-(5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일]피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 38
Figure pct00059
실시예 18에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 38을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 521.17; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.17.
실시예 39
N-(3-(4-(5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일]피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 39
Figure pct00060
실시예 18에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 39를 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 521.17; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.17.
실시예 40
N-(3-(4-(5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일]피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 40
Figure pct00061
실시예 18에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 40을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 521.17; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.17.
실시예 41
N-(3-(4-(5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일]피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 41
Figure pct00062
실시예 18에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 41을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 521.17; MS(ESI) m/z(M+1)+: 522.17.
실시예 42
N-(3-(4-(5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일]피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸페닐)-4-클로로피콜린아미드 42
Figure pct00063
실시예 18에 기재된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 42를 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 487.15; MS(ESI) m/z(M+1)+: 488.15.
실시예 43
N-(3-(4-(5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일]피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸페닐)-4-플루오로피콜린아미드 43
Figure pct00064
실시예 18에 기술된 것과 유사한 단계들을 사용하여 화합물 43을 합성하였다. 정확한 질량(계산치): 471.18; MS(ESI) m/z(M+1)+: 472.18.
실시예 44: 신규한 키나제 억제제가 암세포의 성장에 미치는 영향
본 실시예에서는 마우스 1차 B 세포 BaF3(ATCC, U.S.A.에서 구입)를 사용하였다. 또한, 본 실시예에서는 마우스 BaF3-tel-PDGFRα(PDGFRα 키나제를 안정하게 발현), 마우스 BaF3-tel-PDGFRβ(PDGFRβ 키나제를 안정하게 발현), BaF3-P210(ABL 키나제를 안정하게 발현), BaF3-P210-T315I(ABL-T315I 키나제를 안정하게 발현), BaF3-FL-BRAF-V600E(BRAF-V600E 키나제를 안정하게 발현), BaF3-TEL-cKIT(cKIT 키나제를 안정하게 발현), BaF3-TEL-VEGFR2(VEGFR2 키나제를 안정하게 발현), BaF3-TEL-FGFR2(FGFR2 키나제를 안정하게 발현)도 사용하였다. 상기 세포 트레인들은 모두 다음과 같은 방법으로 본 발명자들의 연구실에서 구성되었다. 인간 BCR-ABL(P210 또는 P210/T315I 돌연변이), 전장 BRAF-V600E, cKIT, VEGFR2, FGFR2, PDGFRα, PDGFRβ 키나제 영역의 서열들을 각각 PCR을 통해 증폭시키고, N-말단 TEL 단편 및/또는 NPM 단편 및/또는 TPR 단편을 갖는 MSCV-Puro 벡터(Clontech로부터 구매) 내로 각각 삽입하고, 레트로바이러스 방법에 의해 마우스 BaF3 세포 내로 안정적으로 전달하고, 성장 인자 IL-3을 제거하였다. 결국 PDGFRα, PDGFRβ에 따라 단백질로 전이되는 세포주를 얻었다.
본 실시예에서, 상이한 농도(0.000508μM, 0.00152μM, 0.00457μM, 0.0137μM, 0.0411μM, 0.123μM, 0.370μM, 1.11μM, 3.33μM, 10μM)의 시험 화합물 용액들을 상기 세포들에 첨가하였다. 세포들을 72시간 동안 항온배양하였다. 항온배양된 세포를 Cell Titer-Glo Cell 생존율 검정 키트(Promega, U.S.A.에서 구입)로 검출하여(Cell Tier-Glo를 사용함, 세포 생존율은 발광 값을 계측하여 계산하였으며, 발광 값은 바이알 세포의 수와 양성으로 연관되어 있는 ATP의 양에 비례하므로 세포 생존율은 ATP의 양을 검출하여 얻을 수 있다) 마이크로플레이트 판독기로 생존 가능한 세포의 수를 정량화였다. 각각의 세포주의 증식에 대한 각각의 화합물 및 대조 그룹 화합물의 중간 억제 농도 GI50을 계산하였다(결과는 표 1 및 2 참조). 결과는, 시험된 화합물이 PDGFRα 및 PDGFRβ 각각에 대해 매우 강한 억제 효과를 가지고, 화합물 1은 다른 키나제 표적, 예를 들면 BRAF-V600E, ABL, ABL-T315I, cKIT, VEGFR2, FGFR2에 대해 억제 효과가 없거나 비교적 약한 억제 효과가 있음을 나타낸다.
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
실시예 45: 인간 만성 호산구성 백혈병 세포 EOL-1(PDGFRα를 발현)의 마우스 모델에서의 화합물 1의 실험 결과
1) 4 내지 6주령의 Bal b/c 암컷 마우스를 Shanghai SLAC Laboratory Animal Co., Ltd.에서 구입하여 SPF 실험실에서 키웠다. 식수 및 침구 둘 다 오토클레이빙에 의해 멸균하였고, 마우스와 관련된 모든 작업은 무균 조건 하에 수행하였다.
2) 0일에, 1x107개의 인간 만성 호산구성 백혈병 세포 EOL-1(PDGFRα를 발현)(ATCC에서 구입)을 각각의 마우스의 좌측 옆구리에 피하 주사했다.
3) 15일에, 마우스를 그룹당 5마리씩 4개의 그룹으로 무작위로 나누어 각각 14일 동안 투여하였다. 그룹 1의 마우스는 메틸셀룰로오스 비히클(Sangon에서 구입)을 복강내 투여했다. 그룹 2 및 3의 마우스는 각각 1mg/kg 마우스 체중 및 5mg/kg 마우스 체중의 용량으로 화합물 1을 투여하였고; 그룹 4의 마우스는 25mg/kg의 용량으로 이마티닙을 투여하였다(MCE, Shanghai에서 구입).
4) 15일부터 피하 종양의 길이/폭을 버니어 캘리퍼스로 매일 계측하고, 마우스의 체중을 매일 기록하여 화합물 1이 마우스의 체중에 미치는 영향을 측정하였다;
5) 29일에, 마우스를 이산화탄소로 희생시키고, 피하 종양을 제거하여 비교를 위해 칭량하였다.
6) 15 내지 29일 이내의 피하 종양의 성장 경향을 통계적으로 분석하였다. 종양 체적은 길이x폭x폭/2㎣로 계산되었다.
결과는 도 1a 내지 1c에 나와 있다. 도 1a는 인간 만성 호산구성 백혈병 세포 EOL-1의 마우스 종양 모델에서 상이한 치료 그룹들에서 시간 경과에 따른 마우스의 평균 체중의 변화(상대 체중으로 도면에 나타냄: 투여 개시시 마우스의 체중을 기준으로 계산된 백분율)를 나타내고; 도 1b는 인간 만성 호산구성 백혈병 세포 EOL-1의 마우스 종양 모델에서 상이한 치료 그룹들에서 시간 경과에 따른 평균 종양 크기의 변화(상대 종양 크기로 도면에 나타냄: 투여 개시시 마우스에 남아 있는 종양의 크기를 기준으로 계산된 백분율)를 나타내고; 도 1c는 인간 만성 호산구성 백혈병 세포 EOL-1의 마우스 종양 모델에서 투여 14일 후 상이한 치료 그룹들에서 마우스의 평균 종양 중량 및 계산된 종양 성장 억제율을 나타낸다.
도 1b의 실험 결과는, 화합물 1이 5mg/kg의 용량으로 투여된 그룹이 인간 만성 호산구성 백혈병 세포 EOL-1(PDGFRα를 발현)의 마우스 종양 모델에서 마우스의 종양을 억제하는데 우수한 효과를 나타냄을 나타낸다. 도 1c의 실험 결과는, 화합물 1이 5mg/kg의 용량으로 투여된 그룹의 경우 인간 만성 호산구성 백혈병 세포 EOL-1의 마우스 모델에서 투여 14일 후 종양 성장 억제율이 96%로 높았음을 나타내고(도 1c 참조), 여기서 종양 성장 억제율(TGI) = (대조 그룹의 종양의 중량 - 시험 그룹의 종양의 중량)/대조 그룹의 종양의 중량이다. 이는 본 발명의 화합물 1이 인간 만성 호산구성 백혈병 세포 EOL-1(PDGFRα를 발현)의 동물 모델에서 종양 성장을 유의하게 억제할 수 있음을 나타낸다. 또한, 도 1a의 결과도 화합물 1이 마우스의 종양 성장을 효과적으로 억제할 뿐만 아니라, 마우스의 체중에도 거의 영향을 미치지 않는 것을 나타내, 화합물 1이 동물에 투여하기에 적합함을 시사한다.
실시예 46: 폐 동맥 고혈압(
Figure pct00068
)(PAH)의 래트 모델에서 화합물 1의 실험 결과
120마리의 체중 180±20g의 수컷 SD 래트를 면허 제SCXK(SU)2017-0001호의 Qinglongshan Animal Breeding Center에서 제공받았다. 상기 래트들에게 통상의 펠릿 사료(Jiangsu Xietong Bio. Co., Ltd.)를 급식했고, 12시간/12시간의 명/암 주기로 깨끗한 동물실에서 키웠다. 래트를 음식 및 식수를 임의로 급여했다. 온도는 20 내지 26℃, 상대 습도는 40 내지 70%로 유지하였다.
120마리의 SD 래트를 그룹당 5마리의 래트로 24개의 케이지로 나누었다. 어떠한 비정상적 조건도 없이 7일 동안 적응 성장 후 110마리의 래트를 유도하여 폐 동맥 고혈압 모델을 구축하고, 나머지 10마리의 래트는 정상 대조 그룹으로 사용하였다. 동물들은 실험 내내 동물 윤리 규정에 따라 엄격하게 처리되었다.
"약제학적 실험 동물 모델: 제작 및 적용"에 기술된 방법 및 모델 동물 센터의 PAH 모델 구축을 위한 표준 작업 절차에 따라 래트에게 1% 모노크로탈린 용액(MCT, Sigma, U.S.A.에서 구입)을 35mg/kg의 용량으로 1회 복강내 주사했다. MCT 1차 주사 7일 후에 다시 MCT를 20mg/kg의 용량으로 주사하였다. 정상 대조 그룹의 래트는 블랭크 용매로서 동등한 양의 물을 복강내 주사하였다. 구체적인 단계들은 다음과 같다.
각각의 케이지에 있는 래트를 8시간 동안 금식시킨 후, 각각의 래트의 체중을 재고 금식 후 기본 체중을 기록하고; 각각의 래트에 대해 계측된 기본 체중을 기초로 하여 35mg/kg의 모델링 용량에 따라 각각의 래트에 대해 주사되어야 하는 MCT의 양을 계산하고; 각각의 래트에 주사되어야 하는 MCT의 양을 기준으로 1% MCT 용액 주사 용량을 계산하고; 래트를 홀더에 고정하고 계산된 용량의 1% MCT 용액을 복강내 주사하고; 주사 후 일상적인 급식을 위해 래트를 케이지로 돌려보냈다.
MCT 주입 3주 및 4주 후에 각각 혈액 가스 분석을 위해 꼬리 동맥혈을 채취하였다. 0.5mL의 꼬리 동맥혈을 천천히 채취하여 항응고관으로 옮기고, 혈액 가스 분석기에 로딩하여 혈액 내 산소 분압 지수(pO2), 이산화탄소 분압 지수(pCO2), 혈액 산소 포화 지수(SaO2)를 측정하였다. 혈액 가스 분석기는 표준 작업 절차에 따라 작업되었다. 계측된 결과에 따라 폐 고혈압(
Figure pct00069
)이 있는 래트를 무작위로 다음 그룹들(그룹당 10마리)로 나누었다: 음성 대조 그룹(즉, 비히클 그룹), 50mg/kg 보센탄 그룹, 폐 고혈압(
Figure pct00070
) 임상 치료 약물(MCE, Shanghai에서 구입), 50mg/kg 이마티닙 그룹, 45mg/kg 화합물 1 그룹, 30mg/kg 화합물 1 그룹 및 15mg/kg 화합물 1 그룹. 각각의 래트는 4주에 재그룹화된 날부터 1일 1회 위관으로 투여하였다. 음성 대조 그룹의 래트는 동일 용적의 메틸셀룰로오스를 비히클로서 매일 위관으로 투여하였다. 각각의 그룹의 래트는 연속 4주(즉, 28일) 동안 위관으로 투여되었다. 각각의 그룹의 각각의 래트에 대해 병태, 호흡 곤란 증상의 발생, 활성 감소, 심박 가속 등을 매일의 위관과 동시에 관찰하였다. 일주일에 2회 밤새 금식한 후 래트의 체중을 쟀다. 체중 결과에 따라 투여 용량을 계산하였다.
래트의 폐 동맥압 및 우심실 수축기압의 측정: 실험 종료시(위관으로 투여 28일 후), 래트의 체중을 재고 10% 클로랄 하이드레이트(Sangon에서 구입)(0.3mL/100g)를 복강내 주사하여 마취시켰다. 래트를 마취시킨 후 래트의 폐 동맥압 및 우심실 수축기압을 계측하였다. 계측 방법은 기능 실험 시스템의 표준 작업 절차에서 확인할 수 있다. 단계들은 다음과 같다.
3.5번 제대 정맥 카테터를 시스템 압력 변환기에 연결했다. 헤프린 나트륨 제형화 용액(Sangon에서 구입)을 변환기 및 카테터에 충전하고 기포를 배출했다. 마취된 래트를 온도가 조절 가능한 외과적 해부학적 플레이트에 놓았다. 플레이트의 온도는 약 37℃로 유지되도록 조정하였다. 래트를 앙와위 자세로 고정시켰다. 목 피부를 가위로 쇄골 가장자리까지 자른 후 피하 조직 및 근육을 무딘 절개하여 우측 외부 경정맥을 노출시켰다. 표면의 지방 조직을 안과 수술용 가위로 제거하였다. 외부 경정맥은 텔레센트릭(telecentric) 말단에서 수술용 실로 결찰되었고, 보존을 위해 근위 말단에 느슨한 매듭을 만들었다. 외부 경정맥을 안과용 핀셋으로 부드럽게 들어올리고 안과용 가위로 절단하여 "V" 개구를 만들었다. 카테터를 신속하게 삽입하고, 출혈을 방지하기 위해 근위 말단의 느슨한 매듭을 약간 조였다. 전방 구역의 카테터의 굽힘은 좌측으로 유지하였고, 약 1 내지 1.5cm 정도에서 래트의 겨드랑이 정맥을 멀리한 채로 2cm 위치로 카테터를 더욱 삽입하여 우측 귓바퀴에 접근시켰다. 이때, 카테터는 우측 귓바퀴를 멀리한 채로 100 내지 180℃ 시계 방향으로 부드럽게 회전시켰다. 약 3cm에서 카테터의 말단이 우심방으로 들어가고, 약 4 내지 4.5cm에서 방실 구멍에 도달하도록 더욱 삽입되었다. 이때 카테터를 반시계 방향으로 90 내지 180° 부드럽게 회전시켜 방실 구멍을 걸고 우심실로 들어가게 하였고, 그 동안 상대적으로 진폭이 큰 우심실 파동이 관찰되었다. 카테터를 앞쪽으로 천천히 삽입하여 약 5cm에서 폐 동맥에 삽입하였다.
계측의 요점: 카테터는 1 내지 2cm에서 아래 대정맥에, 2 내지 3cm에서 우심방에 도달하고, 약 4cm에서 우심실 내로, 약 5cm에서 폐 동맥 내로 삽입되었다. 우심방의 압력은 0에 가까웠고, 폐 동맥의 압력이 가장 높았다.
폐 동맥 계측 후, 래트의 복강을 절개 개방하여 복부 대동맥을 조심스럽게 분리하였다. 나트륨 헤파린 용액이 침투된 5ml 시린지를 사용하여 복부 대동맥의 근위 말단을 향하도록 바늘을 삽입하여 대동맥으로부터 3ml의 혈액을 천천히 채취하였다. 혈액을 항응고관으로 옮겨 혈액 가스 분석기에 로딩하여 혈액 내 산소 분압(pO2), 이산화탄소 분압(pCO2), 혈액 산소 포화도(SaO2) 지수를 측정하였다.
실험의 종료시 래트를 희생시키고 래트의 심장을 꺼냈다. 우심실(RV) 및 좌심실과 격막(LV+S)을 별도로 분리하여 생리식염수로 세척하고 여과지로 수분을 흡수하였다. RV 및 LV+S를 각각 칭량하였다. 하기 식에 의해 얻어진 우심실 지수(RVI)를 우심실 비대의 평가 지표로서 사용하였다: RVI = RV/(LV+S).
결과는 도 2a 및 2b에 나와 있다. 도 2a는 래트 폐 고혈압(
Figure pct00071
) 모델에서 상이한 치료 그룹들에서 시간 경과에 따른 래트의 생존율 변화(도면에 상대 생존율로 표시: 실험 개시시 래트의 수를 기준으로 계산한 백분율)를 나타내고; 도 2b는 래트 폐 고혈압(
Figure pct00072
) 모델에서 상이한 치료 그룹들에서 우심실 수축기 압력을 나타낸다.
각각의 그룹의 평균 폐 동맥압(mPAP)의 유의차 분석에서 알 수 있듯이, 정상 그룹과 비교하여 비히클 그룹은 매우 유의하게 상이했고(p<0.001); mPAP가 가장 낮은 이마티닙 그룹(n = 10, 27.27+2.02)은 정상 그룹(n = 10, 18.33+0.23)의 약 1.5배였고; 비히클 그룹과 비교하여 양성 약물의 두 그룹 각각, 45mg/kg 화합물 1 그룹, 30mg/kg 화합물 1 그룹 및 15mg/kg 화합물 1 그룹은 매우 유의하게 상이했다(p<0.001). 45mg/kg 화합물 1의 고용량 그룹 및 30mg/kg 화합물 1의 중간 용량 그룹은 보센탄 그룹 및 이마티닙 그룹 각각에 비해 유의한 차이를 보이지 않았고, 다른 그룹들 각각과 비교시 매우 유의하게 상이했다(p<0.001).
각각의 그룹의 우심실 수축기압(RVSP)의 유의차 분석에서 알 수 있듯이, 정상 그룹과 비교하여 비히클 그룹은 매우 유의하게 상이했고(p<0.001); RVSP가 가장 낮은 이마티닙 그룹(n = 10, 40.84+1.49)은 정상 그룹(n = 10, 22.44+1.09)의 약 1.8배였고; 양성 약물의 두 그룹 각각, 45mg/kg 화합물 1의 고용량 그룹 및 30mg/kg 화합물 1의 중간 용량 그룹은 비히클 그룹과 비교하여 매우 유의하게 상이했다(P<0.001). 45mg/kg 화합물 1의 고용량 그룹 및 30mg/kg 화합물 1의 중간 용량 그룹은 이마티닙 그룹 및 보센탄 그룹 각각에 비해 유의한 차이를 보이지 않았고, 다른 그룹들 각각과 비교시 매우 유의하게 상이했다(p<0.001).
폐 모세혈관의 산소 섭취량을 반영하는 동맥 내의 산소 분압(pO2)은 호흡 상태를 반영하는 지표로, 신체가 저산소 상태인지 여부의 가장 민감한 지표이다. 정상 상태 하의 pO2는 80 내지 110mmHg이다. 80mmHg 미만인 pO2는 신체가 저산소 상태임을 반영한다. 동맥혈 내의 이산화탄소 분압은 호흡 산-염기 균형 상태를 반영하는 중요한 지표로 정상 상태 하에서 35 내지 45mmHg이다. 폐 기능이 비정상적이고 환기가 불충분한 경우에는 CO2의 배출이 과도하게 낮은 등의 이유로 CO2의 분압이 증가하는데 이는 호흡성 산증이다. 헤모글로빈(Hb) 산소 결합능의 총 능력을 기준으로 산소 헤모글로빈(HbO2) 능력의 백분율을 반영하는 지수인 혈액 산소 포화도(SaO2)는 호흡 순환의 중요한 생리학적 파라미터이다. 폐 기능에 병리학적 변화가 발생하면 저산소증이 발생하여 혈액 산소 포화도가 감소한다. 정상적인 조건 하에서 SaO2≥90%이다.
투여에 의한 중재 후, 산소의 분압, 이산화탄소의 분압 및 혈액 산소 포화도는 각각의 그룹에서 다양한 정도로 변화하였다. 산소의 분압의 데이터 분석은, 비히클 그룹과 비교시 양성 약물 그룹들 및 화합물 1의 고용량 그룹은 매우 유의하게 상이했고(P<0.001), 화합물 1의 중간 용량 그룹은 매우 유의하게 상이했음(P<0.01)을 나타낸다. 각각의 그룹의 래트의 비교는, 일부 그룹의 래트의 산소 분압이 정상 대조 그룹의 범위 내에 있는 것으로 나타냈으며, 이는 약물 치료가 산소의 부분압의 유지 및 회복에 일정한 역할을 함을 시사한다.
각각의 그룹에 대한 이산화탄소 분압 데이터 분석은, 비히클 그룹과 비교하여 양성 약물 그룹들 및 화합물 1의 고용량 그룹은 매우 유의하게 상이했고(P<0.001), 화합물 1의 중간 용량 그룹은 매우 유의하게 상이했음(P<0.01)을 나타낸다. 각각의 그룹의 래트의 비교는, 일부 그룹의 이산화탄소 분압이 정상 대조 그룹의 범위 내에 있는 것으로 나타냈으며, 이는 약물 치료가 폐 고혈압(
Figure pct00073
)이 있는 래트의 폐 환기의 회복에 일정한 역할을 함을 시사한다.
각각의 그룹에 대한 혈액 산소 포화도의 데이터 분석은, 비히클 그룹과 비교시 양성 약물 그룹들 및 화합물 1의 고용량 그룹이 유의한 차이를 나타냈다(p<0.05). 각각의 그룹의 래트의 비교는, 일부 그룹의 혈액 산소 포화도가 정상 대조 그룹의 범위 내에 있는 것으로 나타냈다.
RVI는 래트의 우심실 비대에 대한 지수의 계측을 나타낸다. 계측된 결과는, 투여에 의한 중재 후에 각각의 그룹에서 우심실 비대 지수가 다양한 정도로 변화했음을 나타내며, 보세탄 그룹의 RVI는 음성 대조 그룹의 RVI에 비해 15.7% 감소하였으며, 이마티닙 그룹의 RVI는 음성 대조 그룹의 RVI에 비해 17.8% 감소하였고, 45mg/kg 화합물 1의 고용량 그룹의 RVI는 음성 대조 그룹의 RVI에 비해 29.6% 감소하였고, 30mg/kg 화합물 1의 중간 용량 그룹의 RV1은 음성 대조 그룹의 RVI에 비해 9.4% 감소하였고, 15mg/kg 화합물 1의 저용량 그룹의 RVI는 음성 대조 그룹의 RVI에 비해 5.5% 감소하였다.
각각의 그룹에 대한 RVI의 유의차 분석은 정상 그룹과 비교시, 비히클 그룹이 매우 유의하게 상이하고(p<0.001); RVI가 가장 낮은 이마티닙 그룹(n = 10, 0.403+0.016)은 정상 그룹(n = 10, 0.279+0.16)의 약 1.4배였고; 양성 약물의 두 그룹 각각 및 45mg/kg 화합물 1의 고용량 그룹은 비히클 그룹과 비교하여 매우 유의하게 상이하였다(P<0.001). 45mg/kg 화합물 1의 고용량 투여 그룹은 이마티닙 그룹 및 보센탄 그룹에 비해 유의한 차이가 없었고, 다른 군과 비교하여 매우 유의하게 상이했다(p<0.001).
본 발명은 PDGFR 키나제의 활성을 억제하는데 그리고 PDGFR 키나제의 활성의 억제와 관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용한 선택적 PDGFR 키나제 억제제를 제공한다. 따라서, 상기 본 발명의 키나제 억제제는 상응하는 의약으로 제조될 수 있고 산업상 이용가능성이 있다.
본 발명을 본원 명세서에서 상세하게 설명하였지만, 본 발명은 이에 제한되지 않고, 본 발명의 원리에 기초하여 당업자에 의해 개량이 이루어질 수 있으며, 따라서 본 발명의 원리에 따른 모든 개량은 본 발명의 보호 범위 내에 있는 것으로 이해된다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭인, PDGFR 키나제 억제제.
    [화학식 I]
    Figure pct00074

    상기 화학식 I에서,
    A 환은 피리딘 환이고;
    Z는 N 및 CH로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬 C1-6 알콕시, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로스피로사이클로알킬, 헤테로스피로사이클로알킬아미노, C3-6 사이클로알킬 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬옥시로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 산소 및/또는 질소 원자(들)을 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬의 질소 원자는 C1-6 알킬로 임의로 치환되고;
    R2는 할로겐 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 A 환이
    Figure pct00075
    로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    R2가 불소, 염소 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, PDGFR 키나제 억제제.
  3. 제1항에 있어서, R3가 메틸, 불소 및 염소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, PDGFR 키나제 억제제.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭인, PDGFR 키나제 억제제.
    [화학식 Ia]
    Figure pct00076

    상기 화학식 Ia에서,
    R1은 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬 C1-6 알콕시, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로스피로사이클로알킬, 헤테로스피로사이클로알킬아미노, C3-6 사이클로알킬 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬옥시로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 산소 및/또는 질소 원자(들)를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬의 질소 원자는 C1-6 알킬로 임의로 치환되고;
    X 및 Y 중 하나는 CH이고, 다른 하나는 N이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1인 치환체가 상기 피리딘 환의 N 원자의 파라 위치 또는 메타 위치의 탄소 상에서 치환되는, PDGFR 키나제 억제제.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로사이클로알킬이 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐 및 아제티디닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로스피로사이클로알킬이 산소 및/또는 질소 헤테로원자(들)를 함유하는 6 내지 10원 스피로사이클로알킬 그룹으로부터 선택되는, PDGFR 키나제 억제제.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-6 알킬 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 C1-6 알콕시, 옥세타닐옥시, 모르폴리노 C1-6 알콕시, 테트라하이드로푸라닐 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬 C1-6 알콕시 및 옥사-아자-스피로헵틸로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, PDGFR 키나제 억제제.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 N-메틸 피페라진-1-일, N-모르폴리닐, 테트라하이드로피란-4-일 메톡시, 옥세탄-3-일옥시, 2-모르폴리노에톡시, 테트라하이드로푸란-2-일 메톡시, 사이클로펜틸 메톡시 및 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, PDGFR 키나제 억제제.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물인, PDGFR 키나제 억제제.
    Figure pct00077

    Figure pct00078
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 PDGFR 키나제 억제제, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. PDGFRα 및/또는 PDGFRβ의 활성을 억제하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 PDGFR 키나제 억제제.
  12. PDGFRα 및/또는 PDGFRβ의 활성에 의해 조절되거나, 상기 활성의 영향을 받거나, 상기 활성과 관련되는 질환, 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 경감에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 PDGFR 키나제 억제제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태가 폐 고혈압(
    Figure pct00079
    ), 고형 종양, 육종, 위장관 기질 종양, 결장직장암, 급성 골수모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 갑상선 암종, 전신 비만세포증, 호산구증가증 증후군, 만성 호산구성 백혈병, 섬유증, 홍반성 루푸스, 이식편 대 숙주 질환, 신경섬유종증, 폐 고혈압(
    Figure pct00080
    ), 알츠하이머병, 정상피종, 미분화세포종, 비만 세포 종양, 폐암, 기관지 암종, 고환 상피내 신생물, 흑색종, 유방암, 신경모세포종, 유두상/여포성 갑상선 암종, 악성 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 내분비 신생물 2형, 크롬 친화성 세포종, 갑상선 암종, 부갑상선 과형성/선종, 결장암, 결장직장 선종, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 뇌종양, 악성 신경아교종, 췌장암, 악성 흉막 중피종, 혈관모세포종, 혈관종, 신장암, 간암, 부신 암종, 방광암, 위암, 직장암, 질암, 자궁경부암, 자궁내막암, 다발성 골수종, 두경부 종양, 신생물 또는 이들의 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 증식성 질환인, PDGFR 키나제 억제제.
  14. 제12항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태가 관절염, 류마티스 관절염(rheumatic arthritis), 골관절염, 루푸스, 류마티스양 관절염(rheumatoid arthritis), 염증성 장 질환, 건선 관절염, 스틸병, 소아 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생 불량성 빈혈, 자가면역 간염, 복강 질환, 굿파스쳐 증후군, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 시신경염, 경피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 경피증, 외음부통 또는 이들의 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 자가면역 질환인, PDGFR 키나제 억제제.
  15. 제12항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태가 폐 고혈압(
    Figure pct00081
    ), 만성 호산구성 백혈병 또는 이들의 조합인, PDGFR 키나제 억제제.
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